特開 2021-17543 マイクロニードルパッチ用のベース組成物及びこのベース組成物を含むマイクロニードルパッチ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2021-17543(P2021-17543A)

(43)【公開日】2021年2月15日

(54)【発明の名称】マイクロニードルパッチ用のベース組成物及びこのベース組成物を含むマイクロニードルパッチ

(51)【国際特許分類】

   C08L 1/26 20060101AFI20210118BHJP

   A61K 8/02 20060101ALI20210118BHJP

   A61K 8/73 20060101ALI20210118BHJP

   A61K 8/81 20060101ALI20210118BHJP

   A61Q 19/00 20060101ALI20210118BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20210118BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20210118BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20210118BHJP

   C08L 39/06 20060101ALI20210118BHJP

   C08L 31/04 20060101ALI20210118BHJP

【ＦＩ】

   C08L1/26

   A61K8/02

   A61K8/73

   A61K8/81

   A61Q19/00

   A61K47/32

   A61K47/38

   A61K9/70

   C08L39/06

   C08L31/04 B

【審査請求】有

【請求項の数】8

【出願形態】ＯＬ

【全頁数】13

(21)【出願番号】特願2019-228368(P2019-228368)

(22)【出願日】2019年12月18日

(31)【優先権主張番号】108125602

(32)【優先日】2019年7月19日

(33)【優先権主張国】TW

(71)【出願人】

【識別番号】519452046

【氏名又は名称】怡定興科技股▲分▼有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】100120329

【弁理士】

【氏名又は名称】天野 一規

(72)【発明者】

【氏名】劉 大佼

(72)【発明者】

【氏名】葉 修鋒

(72)【発明者】

【氏名】林 玉晟

(72)【発明者】

【氏名】陳 允萱

(72)【発明者】

【氏名】林 宏星

【テーマコード（参考）】

4C076

4C083

4J002

【Ｆターム（参考）】

4C076AA73

4C076AA81

4C076AA94

4C076BB31

4C076CC18

4C076EE07A

4C076EE16A

4C076EE32A

4C076EE48A

4C076FF31

4C076FF68

4C083AD091

4C083AD092

4C083AD281

4C083AD282

4C083CC02

4C083DD12

4C083DD50

4C083EE01

4C083EE03

4C083EE06

4C083EE07

4J002AB03W

4J002AB03X

4J002BF023

4J002BJ003

4J002GB00

4J002GB01

4J002GB04

4J002HA07

(57)【要約】      （修正有）

【課題】製造段階においてマイクロニードルパッチがスムーズに離型できるだけでなく、使用段階において所望の柔軟性、平坦性、可撓性及び皮膚接着性を得ることができ、保管段階において耐湿性を得ることができる、マイクロニードルパッチのベース組成物及びこのベース組成物を含むマイクロニードルパッチの提供。
【解決手段】第１ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と、第２ＨＰＭＣと、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（ＰＶＰ／ＶＡ）とを含み、上記第１ＨＰＭＣの粘度が上記第２ＨＰＭＣの粘度より大きく、上記第１ＨＰＭＣの上記第２ＨＰＭＣに対する重量比が１：０．１以上１：１．２以下であり、上記ＰＶＰ／ＶＡの量が０．２５重量％以上２重量％以下であるベース組成物。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体とを含むベース組成物であって、
上記第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が、上記第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度より大きく、
上記ベース組成物の総重量基準で、上記第１ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び上記第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースの総量が、０．１重量％以上３重量％以下であり、上記第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースの上記第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、１：０．１以上１：１．２以下であり、上記ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体の量が、０．２５重量％以上２重量％以下であるベース組成物。

【請求項2】

上記第１ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び上記第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースの総量が、０．２重量％以上２．５重量％以下である請求項１に記載のベース組成物。

【請求項3】

上記第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースの上記第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重量比が、１：０．２以上１：１以下である請求項１又は請求項２に記載のベース組成物。

【請求項4】

上記第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が、１，０００センチポアズ以上８，０００センチポアズ以下であり、上記第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が、２センチポアズ以上５０センチポアズ以下であり、上記ベース組成物の粘度が、１センチポアズ以上２００，０００センチポアズ以下である請求項１から請求項３のいずれか１項に記載のベース組成物。

【請求項5】

上記ベース組成物の固形分が、０．３５重量％以上６０重量％以下である請求項１から請求項４のいずれか１項に記載のベース組成物。

【請求項6】

上記ベース組成物の表面張力が、２５ｄｙｎｅ／ｃｍ以上５０ｄｙｎｅ／ｃｍ以下である請求項１から請求項５のいずれか１項に記載のベース組成物。

【請求項7】

上記ベース組成物が、上記第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、上記第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、上記ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体と、水とからなる請求項１から請求項６のいずれか１項に記載のベース組成物。

【請求項8】

複数のマイクロニードル構造を備えるマイクロニードルパッチであって、各マイクロニードル構造が、ベース及びこのベースに形成される針先を有し、上記ベースが、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載のベース組成物から作られるマイクロニードルパッチ。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ベース組成物及びマイクロニードルパッチに関し、より詳しくは、化粧、医療、ワクチン及び監視分野に利用可能なベース組成物及びマイクロニードルパッチに関する。

【背景技術】

【0002】

マイクロニードルパッチは、近年積極的に開発が進んでいる無痛の注射システムである。マイクロニードルパッチの基材は、複数のミクロンレベルのマイクロニードル構造により覆われている。これらのマイクロニードル構造は、皮膚の角質層を穿孔することができ、かつ表皮の下の神経系統に達しないため、痛みを伴うことなく表皮に有効成分を送り、放出することができる。マイクロニードルパッチを使用して有効成分を投与することで、経口投与又は皮下注射に存在する多くの問題を解決するだけでなく、マイクロニードルパッチは、脂溶性及び水溶性のいずれの成分の放出にも使用できるため、各種有効成分を直接表皮に送り、その後マイクロニードルパッチのマイクロニードル構造を通じ、各種有効成分を放出できる。

【0003】

従来のマクロニードルパッチは、固体マイクロニードルパッチ、コーティング型マイクロニードルパッチ、中空型マイクロニードルパッチ及び溶解性マイクロニードルパッチに分類できる。

【0004】

固体マイクロニードルパッチは、金属、セラミック又はシリコン等の材料から実質的に製造される。固体マイクロニードルパッチは、十分な機械強度を有するが、破損したマクロニードルが体内に残ると副作用が生じる可能性がある。従って、固体マイクロニードルパッチは現在あまり使われていない。コーティング型マクロニードルパッチ、中空型マイクロニードルパッチ及び溶解性マイクロニードルパッチの多くは、高分子材料から作られる。上記各種マイクロニードルパッチのマイクロニードルの原材料として、造膜性及び機械強度のどちらにも優れるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が通常使用される。しかし、ＰＶＡには製造、使用及び保管のプロセスで多くの問題がある。

【0005】

具体的には、マイクロニードルパッチの作製における乾燥及び離型工程において、乾燥度合いが十分でないと、スムーズに離型ができない。一方で、一定の度合いまで乾燥が行われると、マイクロニードルが離型中に破損する傾向がある。これは、乾燥後のマイクロニードルのベースが硬脆であることに起因し、これにより使用時にマイクロニードルパッチが破損し、皮膚接着性が不足しやすくなる。そのため、マイクロニードルパッチの針先すべてを確実に皮膚の角質層に穿孔させることが難しい。特に、吸湿性が過多なＰＶＡ製のマイクロニードルパッチには、保管が難しい、保管期間が短い等、さらにいくつものデメリットがある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】中国特許出願公開明細書第１０７４１２９４３号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

上記に基づき、本発明の目的は、従来のマイクロニードルパッチを製造、使用及び保管するプロセスに存在する上述の問題を解決するため、優位性のあるマイクロニードルパッチを提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0008】

上記の目的を達成するため、本発明は、第１ヒドロキシプロピルメチルセルロース（第１ＨＰＭＣ）と、第２ヒドロキシプロピルメチルセルロース（第２ＨＰＭＣ）と、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（ＰＶＰ／ＶＡ）とを含むマイクロニードルパッチ用のベース組成物を提供する。第１ＨＰＭＣの粘度は、第２ＨＰＭＣの粘度より大きい。ベース組成物全体の総重量基準で、第１ＨＰＭＣ及び第２ＨＰＭＣの総量は、０．１重量パーセント（重量％）以上３重量％以下であり、第１ＨＰＭＣの第２ＨＰＭＣに対する重量比は、１：０．１以上１：１．２以下であり、ＰＶＰ／ＶＡの量は、０．２５重量％以上２重量％以下である。

【0009】

適量の第１ＨＰＭＣ、第２ＨＰＭＣ及びＰＶＰ／ＶＡを組み合わせて使用することで、ベース組成物から作られるベースを有するマイクロニードルパッチは、製造、使用及び保管の段階で次の効果を有する。

【0010】

（１）製造段階では、上記マイクロニードルパッチのベースを所望の通り必要限度まで乾燥し、スムーズに離型し、離型中に起こるベースの破損を防ぐことができる。

【0011】

（２）使用段階では、マイクロニードルパッチのベースが、ベースが破損しやすいという過去の問題を克服するための十分な支えを提供できるだけでなく、良好な柔軟性、平坦性、可撓性及び皮膚接着性を有することで、マイクロニードルパッチの各針先が確実に皮膚の角質層を穿孔できる。

【0012】

（３）保管段階では、マイクロニードルパッチのベースの吸湿性が小さいので、保管が難しいという問題を克服でき、保管期間を長期化できる。

【0013】

本発明によれば、上記第１ＨＰＭＣ、第２ＨＰＭＣ及びＰＶＰ／ＶＡは、溶解性又は膨潤性材料である。より具体的には、これら２つのＨＰＭＣ及びＰＶＰ／ＶＡは、生体適合性材料又は生分解性材料であってよい。

【0014】

本発明によれば、上記第１ＨＰＭＣ及び第２ＨＰＭＣの粘度は、第１ＨＰＭＣ又は第２ＨＰＭＣをそれぞれ水に溶かして配合した２％の水溶液中で、温度２０℃で計測される。この計測条件は、本書内において、単に＠２０℃、２％水溶液と示されることがある。

【0015】

２０℃、２％水溶液で計測する第１ＨＰＭＣの粘度は、好ましくは４００センチポアズ（ｃＰ）以上１０，０００ｃＰ以下であり、より好ましくは１，０００ｃＰ以上８，０００ｃＰ以下であり、さらに好ましくは１，５００ｃＰ以上６，０００ｃＰ以下であり、さらに好ましくは２，０００ｃＰ以上５，０００以下であり、さらに好ましくは３，０００ｃＰ以上４，５００ｃＰ以下である。２０℃、２％水溶液で計測する第２ＨＰＭＣの粘度は、好ましくは１ｃＰ以上１００ｃＰ以下であり、より好ましくは２ｃＰ以上５０ｃＰ以下であり、さらに好ましくは２ｃＰ以上３０ｃＰ以下であり、さらに好ましくは３ｃＰ以上２０ｃＰ以下である。

【0016】

ベース組成物全体の総重量基準で、第１ＨＰＭＣ及び第２ＨＰＭＣの総量は、好ましくは０．２重量％以上２．５重量％以下であり、より好ましくは０．２重量％以上２重量％以下であり、さらに好ましくは０．５重量％以上１．５重量％以下である。

【0017】

第１ＨＰＭＣの第２ＨＰＭＣに対する重量比は、好ましくは１：０．２以上１：１．１以下であり、より好ましくは１：０．２以上１：０．８以下であり、さらに好ましくは１：０．３以上１：０．７以下である。

【0018】

ベース組成物全体の総重量基準で、ＰＶＰ／ＶＡの量は、好ましくは０．３重量％以上２重量％以下であり、より好ましくは０．５重量％以上２重量％以下である。

【0019】

本発明によると、ベース組成物は、第１ＨＰＭＣ、第２ＨＰＭＣ及びＰＶＰ／ＶＡを溶剤（例えば水）に溶かすことで形成される混合物でよい。なお、この溶剤は本書中でベース溶液ともいう。

【0020】

実施形態の一つによると、ベース溶液は、第１ＨＰＭＣ、第２ＨＰＭＣ、ＰＶＰ／ＶＡ及び水からなる。

【0021】

ベース組成物の固形分は、好ましくは０．３５重量％以上６０重量％以下であり、これはベース組成物に４０重量％以上９９．６５重量％以下の水が含有していることを示している。

【0022】

ベース組成物の固形分は、より好ましくは０．５重量％以上３０重量％以下であり、さらに好ましくは１重量％以上３０重量％以下であり、さらに好ましくは１．５重量％以上３０重量％以下であり、さらに好ましくは１．７５重量％以上４重量％以下である。ベース組成物の固形分を調整することで、マイクロニードルパッチのベースに存在する不要な空隙構造を回避できる。さらに、マイクロニードルパッチのベースが極端に柔らかい問題や、限度を超えた外力による変形を実質的に克服することができる。

【0023】

ベース組成物の粘度は、剪断速度１ｓ^−１、２５℃で測定される。ベース組成物の粘度は、好ましくは１ｃＰ以上２００，０００ｃＰ以下であり、より好ましくは１ｃＰ以上１００，０００ｃＰ以下であり、さらに好ましくは１００ｃＰ以上５００ｃＰ以下である。

【0024】

ベース組成物のｐＨは、好ましくは４以上８以下の範囲内であり、より好ましくは４以上７以下の範囲内である。

【0025】

ベース組成物の表面張力は、好ましくは６０ｄｙｎｅ／ｃｍ以下であり、より好ましくは２５ｄｙｎｅ／ｃｍ以上５０ｄｙｎｅ／ｃｍ以下であり、さらに好ましくは４０ｄｙｎｅ／ｃｍ以上４５ｄｙｎｅ／ｃｍ以下である。ベース組成物の表面張力が大きすぎると、マイクロニードルパッチのベースにムラ、気泡又は凸凹表面等の欠陥が生じ、製造されたマイクロニードルパッチのベースの構造的欠陥につながる。

【0026】

本発明によると、マイクロニードルパッチの製造の際に本発明のベース組成物が選択された場合、上記マイクロニードルパッチを次の方法で製造してよいが、製造方法はこれに限定されない。具体的には、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）の型の複数の針穴を針先組成物で塗工するか、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）の型の複数の針穴に針先組成物を流し込み、次に針先組成物を真空状態にするか、遠心分離を行うことで、針先組成物内の気泡を除去し、針先組成物を針穴に埋め、ＰＤＭＳのマスタ型に均一に広げることができる。湿式膜の厚みは、塗工ギャップ、塗工厚さ又は針先組成物の量を変更することで調整でき、乾式膜の厚みは、乾燥工程の条件を変更することでさらに調整することができる。マイクロニードルパッチの針先を作製後、様々なニーズに基づき設計可能な中間層、及びベースを上述の方法で製造することができ、マイクロニードルパッチが完成する。

【0027】

マイクロニードルパッチを作製する上で、ベース組成物及び／又は針先組成物は、好ましくは、例えば、ブレード又はスロットダイ塗工、ブレード塗工、スライド塗工、浸漬塗布、インクジェット印刷又はノズル印刷等の方法でマスタ型の針穴に流し込んでよいが、方法はこれに限定されない。

【0028】

真空状態にして気泡を除去し組成物を埋める工程において、真空度は、０．００１トル以上９０トル以下でよい。他の実施形態では、遠心分離を行うことで気泡を除去し組成物を埋める工程において、遠心分離の回転速度は、毎分１００回転（ｒｐｍ）以上１０，０００ｒｐｍ以下に設定してよい。

【0029】

マイクロニードルパッチを作製する際、好ましくは、ベース組成物をフリーズドライで乾燥するか、室温で乾燥し、マイクロニードルパッチのベースを製造できる。乾燥工程の温度は、好ましくは−８０℃以上１６０℃以下で調整してよく、乾燥工程の相対湿度は４０％以上７５％以下で調整してよい。乾燥工程の温度は、より好ましくは−２０℃以上１００℃以下で調整してよい。

【0030】

本発明は、複数のマイクロニードル構造からなるマイクロニードルパッチをさらに提供し、各マイクロニードル構造がベース及びベースに形成される針先を有し、ベースが上述のベース組成物から作られる。

【0031】

マイクロニードルパッチの各マイクロニードル構造は、円錐形状、ピラミッド形状又は尖塔形状であってよいが、それらに限定されない。

【0032】

マイクロニードルパッチの各マイクロニードル構造の長さは、１，５００μｍ未満であってよいが、より好ましくは１，０００μｍ未満であり、さらに好ましくは２００μｍ以上９５０μｍ以下であってよい。

【0033】

マイクロニードルパッチの各マイクロニードル構造の針先の半径は、１５μｍ未満であってよいが、より好ましくは１１μｍ未満であり、さらに好ましくは５μｍ以上１０μｍ以下であってよい。また、マイクロニードルパッチの針先角度は、３０°未満であってよい。

【0034】

マイクロニードルパッチの各マイクロニードル構造の密度は、１００ニードル／ｃｍ^２以上１，０００ニードル／ｃｍ^２以下の範囲内であってよいが、より好ましくは１５０ニードル／ｃｍ^２以上７５０ニードル／ｃｍ^２以下の範囲内であってよい。

【0035】

マイクロニードルパッチの機械強度は、好ましくは０．０４５Ｎ／ニードル以上であってよいが、より好ましくは０．０５８Ｎ／ニードル以上であってよい。

【0036】

本発明の他の目的、メリット、新規性のある特色は、添付の図面と関連づけられる次の詳細な説明から、更に明らかにになるであろう。

【発明を実施するための形態】

【0037】

マイクロニードルパッチを製造するための数種のベース組成物を以下に例示し、本発明の実施例とする。本明細書に開示された内容によれば、当業者が本発明のメリット及び効果に容易に想到することができる。本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく本発明を実行又は利用するために、様々な修正及び変更を加えることができる。

【0038】

［試薬の説明］
１．第１ヒドロキシプロピルメチルセルロース（第１ＨＰＭＣ）
（１）６５ＳＨ−４００、粘度：４００ｃＰ、信越化学工業より購入
（２）６５ＳＨ−１５００、粘度：１，５００ｃＰ（＠２０℃、２％水溶液）、信越化学工業より購入
（３）９０ＳＨ−４０００、粘度：４，０００ｃＰ（＠２０℃、２％水溶液）、信越化学工業より購入
（４）９０ＳＨ−４０００ＳＲ、粘度：４，０００ｃＰ（＠２０℃、２％水溶液）、信越化学工業より購入
（５）６５ＳＨ−４０００、粘度：４，０００ｃＰ（＠２０℃、２％水溶液）、信越化学工業より購入
（６）６０ＳＨ−４０００、粘度：４，０００ｃＰ（＠２０℃、２％水溶液）、信越化学工業より購入
（７）６０ＳＨ−１００００、粘度：１０，０００ｃＰ（＠２０℃、２％水溶液）、信越化学工業より購入
２．第２ヒドロキシプロピルメチルセルロース（第２ＨＰＭＣ）
（１）ファーマコート６０３、粘度：３ｃＰ（＠２０℃、２％水溶液）、信越化学工業より購入
（２）ＳＢ−４、粘度：４ｃＰ（＠２０℃、２％水溶液）、信越化学工業より購入
（３）ファーマコート６４５、粘度：４．５ｃＰ（＠２０℃、２％水溶液）、信越化学工業より購入
（４）ファーマコート６０６、粘度：６ｃＰ（＠２０℃、２％水溶液）、信越化学工業より購入
（５）ファーマコート６１５、粘度：１５ｃＰ（＠２０℃、２％水溶液）、信越化学工業より購入
（６）メトローズ６５ＳＨ−５０、粘度：５０ｃＰ（＠２０℃、２％水溶液）、信越化学工業より購入
（７）メトローズ６０ＳＨ−５０、粘度：５０ｃＰ（＠２０℃、２％水溶液）、信越化学工業より購入
３．ポリビニルアルコール、日本合成化学工業より購入
４．ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、製品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、ＢＡＳＦ社より購入
５．トレハロース、製品名：ＴＲＥＨＡ（登録商標）、株式会社林原より購入
６．カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、シグマ・アルドリッチ社より購入
７．β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）、製品名：β−シクロデキストリン、Ｙｉｙａｎｇ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ社より購入

【0039】

［ベース溶液の調製］
実施例及び比較例の各ベース溶液は、以下の表１に示す構成に基づく上述の試薬を水と混合することで得られた。

【表1】

【0040】

上記の表において、実施例１〜実施例４の第１ＨＰＭＣ及び第２ＨＰＭＣは、上記に例示されたいずれの試薬でもよい。具体的には、第１ＨＰＭＣは、６０ＳＨ−４０００、第２ＨＰＭＣは、ファーマコート６４５であってよいが、第１ＨＰＭＣ及び第２ＨＰＭＣの組み合わせによらず、選択された第１ＨＰＭＣの粘度が、選択された第２ＨＰＭＣの粘度よりも大きいものとする。一方、比較例７〜比較例９の第１ＨＰＭＣも、上記に例示されたいずれの試薬でもよい。具体的には、上記第１ＨＰＭＣは、６０ＳＨ−４０００である。比較例２、比較例４及び比較例７〜比較例９の第２ＨＰＭＣも、上記に例示されたいずれの試薬でもよい。具体的には、第２ＨＰＭＣは、ファーマコート６４５である。

【0041】

各実施例及び比較例におけるベース溶液の固形分、粘度及び表面張力を以下の表２に示す。各ベース溶液の粘度は、粘度計（機器モデル：ＭＣＲ３０２、アントンパール社から購入）を使って、２５℃、剪断速度１ｓ^−１で計測する。各ベース溶液の表面張力は、ＦＡＣＥ自動表面張力計（機器モデル：ＣＢＶＰ−Ａ３）を使って、ウィルヘルミープレート法により２５℃で計測する。

【0042】

比較例１のベース溶液の粘度が大きすぎたため、ベース溶液の表面張力が計測不能であった。また、比較例６のベース溶液内に裸眼で晶析した結晶が観察されたため、ベース溶液の粘度及び表面張力についても追って計測しなかった。

【0043】

［マイクロニードルパッチの作製］
製造プロセスにおいて、上述の各実施例及び比較例のベース溶液を用い、マイクロニードルパッチを以下の方法で作製した。

【0044】

まず、ＰＤＭＳマスタ型の多くの針穴を、ブレード又はスロットダイ塗工を用い、塗工ギャップ１，０００μｍ、塗工速度３ｍ／分で塗工した。針先溶液は、銅ペプチドとポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−無水マレイン酸）の２０重量％水溶液であった。つまり針先溶液には８０重量％の水及び２０重量％の銅ペプチドとポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−無水マレイン酸）の混合物を含有した。２５℃、剪断速度１ｓ^−１で計測された針先溶液の粘度は４０ｃＰで、表面張力は３０ｄｙｎｅ／ｃｍであった。次に、針先溶液で塗工したＰＤＭＳマスタ型を２０トルの圧力の真空オーブンに置いた後、真空状態にし、針先溶液をマスタ型の針穴に充填した。マスタ型の針穴の密度は２８９穴／ｃｍ^２、穴の配列は１．５ｃｍ×１．５ｃｍ、穴の形状はピラミッド型、穴の深さは約６００μｍ、穴の最大幅は約３００μｍであった。その後、針先組成物の溶液を３０℃、相対湿度３０％以上５０％以下で１時間乾燥させることで、針先溶液を乾燥させ、針先を形成した。

【0045】

その後、上記実施例及び比較例のベース溶液をそれぞれ選択し、ブレード又はスロットダイ塗工を使い、塗工ギャップ１，６００μｍ、かつ塗工速度３ｍ／分にてＰＤＭＳマスタ型の多くの穴を充填した。次に、ベース溶液で塗工したＰＤＭＳマスタ型を３５トルの圧力の真空オーブンに置いた後、真空状態にし、ベース溶液をマスタ型の針穴に充填した。そしてベース溶液を３０℃、相対湿度４５％以上７５％以下で１時間乾燥させることで、ベース溶液を乾燥させ、水分含有量２０％未満のベースを形成した。そして、ベース及びベース上に形成された針先を有するマイクロニードル構造からＰＤＭＳマスタ型を離型することができ、マイクロニードルパッチの製造が完了した。

【0046】

実施例及び比較例のマイクロニードルパッチに、変位量１０ｍｍ、速度６６ｍｍ／分、毎秒受ける圧縮応力値５００を同時に設定して、万能材料試験器（機器モデル３３４３、インストロン社より購入）を用い、圧縮試験を実施し、マイクロニードルパッチの機械強度を計測した。

【0047】

比較例４のベース溶液を用いてマイクロニードルパッチの作製をする際、離型中にマイクロニードルパッチの変形が発生したため、マイクロニードルパッチの機械強度を続けて計測することができなかった。比較例５のベース溶液を用いてマイクロニードルパッチの作製をする際も、ベースが脆弱でマイクロニードルパッチが離型中に破損したため、マイクロニードルパッチの機械強度を続けて計測することができなかった。従って、実施例１〜実施例４、比較例１〜比較例３、及び比較例６〜比較例９のベース溶液を使用して製造したマイクロニードルパッチの機械強度だけを、以下の表２に記載した。

【表2】

【0048】

［試験例１：離型評価］
本試験例は、ベース及びベース上に形成された針先を有するマイクロニードル構造がＰＤＭＳマスタ型から離型される状況を観察する目的で実施された。マイクロニードルパッチを製造する段階で、ベースの構造を損傷することなくＰＤＭＳマスタ型からマイクロニードル構造をスムーズに離型できた場合、以下の表３に「○」を記載した。ＰＤＭＳマスタ型からマイクロニードル構造をスムーズに離型できなかった場合、又はベースが脆弱で離型中に破損又は損傷した場合、以下の表３に「×」と記載した。

【0049】

［試験例２：マイクロニードルパッチの性質評価］
本試験例では、マイクロニードルパッチの製造の完了後、５名による目視観察及び実体験により、各マイクロニードルパッチの柔軟性及び皮膚接着性を評価した。また、同５名による観察結果及び感覚反応も、以下の表３に記載した。

【0050】

また、マイクロニードルパッチの平坦性の評価において、離型後のマイクロニードルパッチから余分な端材を切り取った後、離型後のマイクロニードルパッチを平坦な大理石の台に平たく広げ、この大理石台に設置したカメラで撮影し、マイクロニードルパッチが大理石台上で平坦かどうかを観察した。マイクロニードルパッチが大理石台上で平坦であり、マイクロニードル構造がゆがんでいない、又は部分的にゆがんでいないと観察された場合、マイクロニードルパッチの平坦性を良とし、以下の表３に「○」と記載した。それに対して、マイクロニードルパッチを大理石台上で平坦にできず、ゆがんでいる、又は部分的にゆがんでいると観察された場合、マイクロニードルパッチの平坦性を否とし、以下の表３に「×」と記載した。

【0051】

さらに、マイクロニードルパッチの可撓性の評価において、マイクロニードルパッチを曲率半径７．５ｍｍに曲げ、破損又は変形するか観察した。曲げた後、マイクロニードルパッチが破損又は変形しなかった場合、マイクロニードルパッチの可撓性を良とし、以下の表３に「○」と記載した。それに対して、曲げた後、マイクロニードルパッチが破損又は変形した場合、マイクロニードルパッチの可撓性を否とし、以下の表３に「×」と記載した。

【0052】

マイクロニードルパッチを常温２５℃、及び相対湿度６０％の環境下に５日間晒した後、マイクロニードルパッチの機械強度が元の９０％を維持するかどうか確認し、以下の表３に耐湿性の評価を記載した。機械強度は上述の通りに計測した。マイクロニードルパッチを上述の環境下に５日間晒した後、マイクロニードルパッチの機械強度が元の９０％を維持した場合、マイクロニードルパッチの耐湿性を良とし、以下の表３に「○」と記載した。それに対して、マイクロニードルパッチを上述の環境下に５日間晒した後、マイクロニードルパッチの機械強度が元の９０％未満であった場合、マイクロニードルパッチの耐湿性を否とし、以下の表３に「×」と記載した。

【表3】

【0053】

比較例１のベース溶液の安定性が比較的乏しいため、表面乾燥及びムラの問題が発生する傾向があり、離型が困難であった。また、比較例１のベース溶液を使用することで、マイクロニードルパッチのベースの吸湿性が比較的大きく、マイクロニードルパッチの長期の保存ができなくなり、実用における使用に困難が伴う。さらに、比較例１では、マイクロニードルパッチのベースは予想通りの柔軟性を有さず、平坦性が不十分であったため、比較例１で製造されたマイクロニードルパッチは依然、使用には好ましくない。

【0054】

比較例２及び比較例３の実験結果については、ＰＶＡがＨＰＭＣ又はＰＶＰ／ＶＡに置換されても、マイクロニードルパッチのベースの吸湿性が効果的に改善しなかったため、マイクロニードルパッチの長期保存に失敗した。また、比較例３では、離型プロセス中に外力がさらに必要となった他、マイクロニードルパッチのベース構造が柔らかすぎ、かつ容易に変形したため、マイクロニードルパッチの柔軟性及び平坦性が否となった。

【0055】

比較例４及び比較例５については、ＨＰＭＣ又はＰＶＰ／ＶＡをＣＭＣと組み合わせて使用した場合、比較例４及び比較例５のベース溶液を使用することで、吸湿性が大きすぎる問題を克服できた。しかし、比較例４のベース溶液の造膜性は否であった。比較例４及び比較例５のベース溶液を使用して作製したベースは、外部からの引張力なしでは離型できず、残念ながら、比較例４のマイクロニードルパッチは離型プロセス中に変形し、さらに、比較例５のマイクロニードルパッチは、引き抜き工程中に破損した。これらの問題により、マイクロニードルパッチの品質が大幅に低下した。また、比較例４及び比較例５のベース溶液を使って製造したマイクロニードルパッチのベースがどちらも硬すぎたため、比較例４及び比較例５のマイクロニードルパッチの柔軟性、平坦性、可撓性及び皮膚接着性は、使用に適切でなかった。

【0056】

同様に、１つのＨＰＭＣとβ−ＣＤとを組み合わせて調合した比較例６のベース溶液を使って、吸湿性が大きすぎる問題を克服できたとしても、比較例５に記載した通り、比較例６には硬質構造及び脆弱性の問題も存在するため、柔軟性が否となった。さらに、比較例６のベース溶液内に結晶が晶析したため、比較例６から製造されたマイクロニードルパッチが構造的なムラの欠陥を有するという結果も生じた。

【0057】

また、１つのＨＰＭＣとＰＶＰ／ＶＡとを組み合わせて比較例７のベース溶液を調合した場合、製造プロセスでそのベース溶液をスムーズに離型することができた。しかし、加圧により構造がゆがむ問題、及びベースが極端に柔らかいという問題が発生する傾向があった。一方、比較例７に記載した通り、粘度の異なる２つのＨＰＭＣのみを混合し、比較例８のベース溶液として調合した場合、加圧により構造がゆがむ問題、及びマイクロニードルが柔らかいという問題が発生する傾向があった。その結果、比較例７又は比較例８のベース溶液によらず、比較例７及び比較例８から製造されたマイクロニードルは、どちらも所望の柔軟性及び平坦性を得ることができなかった。特に、比較例７のベース溶液を使用して製造されたマイクロニードルパッチには、吸湿性が大きすぎ長期保管ができないという問題があった。

【0058】

さらに、異なる粘度を有する２つのＨＰＭＣにＰＶＰ／ＶＡをさらに追加し、比較例９のベース組成物の溶液を調合した場合、ＰＶＰ／ＶＡ含有量が大きすぎるために、そこから製造したベースは硬く、外力に耐えることができず破損する傾向にあった。従って、２つのＨＰＭＣ及びＰＶＰ／ＶＡを混合してベース溶液を調合しても、マイクロニードルパッチの柔軟性、可撓性及び皮膚接着性は改善しなかった。

【0059】

これに対し実施例１〜実施例４では、第１ＨＰＭＣ、第２ＨＰＭＣ及びＰＶＰ／ＶＡの適量を混合することでベース溶液を調合し、マイクロニードルパッチのベースは脆弱性により破損することなく、外力に耐えることができ、そこから製造したマイクロニードルパッチは大きな機械強度を保つことができた。さらに、実施例１〜実施例４のマイクロニードルパッチのベースは、柔軟性、平坦性、可撓性及び皮膚接着性に優れ、耐湿性にも優れている。

【0060】

上記の試験結果に基づき、適量の第１ＨＰＭＣ、第２ＨＰＭＣ及びＰＶＰ／ＶＡを組み合わせて使用することで、作製中にマイクロニードルパッチをスムーズに離型することができ、硬い構造、脆弱性及び破損の傾向という問題がなくなり、マイクロニードルパッチのベースに所望の柔軟性、平坦性、可撓性、皮膚接着性及び耐湿性を持たせることができる。従って、製造段階において、ベース溶液から製造するベースを破損する傾向なくスムーズに離型できる一方で、使用段階において、十分な支持及び良好な柔軟性、平坦性、可撓性及び皮膚接着性を提供することができ、マイクロニードルパッチの保管期間を延ばすことができる。

【0061】

以上の説明において、構造及び特色の詳細と一緒に本発明の多数の特性及び利点を示したが、開示は単に例示的なものである。当業者は、特に、形状、サイズ及び部品の配列に関して、発明の主旨の範囲内かつ添付の特許請求の範囲に示される用語の広義の一般的意味によって示される全範囲内で、様々な変更を詳細に加えることができる。