特開 2021-176902 ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2021-176902(P2021-176902A)

(43)【公開日】2021年11月11日

(54)【発明の名称】ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20211015BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20211015BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20211015BHJP

   A61P 29/00 20060101ALN20211015BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20211015BHJP

   A61P 3/00 20060101ALN20211015BHJP

   A61P 1/04 20060101ALN20211015BHJP

   A61K 31/5025 20060101ALN20211015BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALN20211015BHJP

   A61K 31/506 20060101ALN20211015BHJP

   A61K 31/541 20060101ALN20211015BHJP

   A61K 31/538 20060101ALN20211015BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALN20211015BHJP

   A61K 31/5386 20060101ALN20211015BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 140

   C07D519/00 301

   C07D519/00CSP

   C07D519/00 311

   A61P43/00 111

   A61P29/00

   A61P35/00

   A61P3/00

   A61P1/04

   A61K31/5025

   A61K31/5377

   A61K31/506

   A61K31/541

   A61K31/538

   A61K31/5383

   A61K31/5386

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【全頁数】543

(21)【出願番号】特願2021-125416(P2021-125416)

(22)【出願日】2021年7月30日

(62)【分割の表示】特願2019-543909(P2019-543909)の分割

【原出願日】2018年2月15日

(31)【優先権主張番号】62/460,013

(32)【優先日】2017年2月16日

(33)【優先権主張国】US

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

２．Ｓｐａｎ

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】エリザベス エム． ベーコン

(72)【発明者】

【氏名】ジェディミナス ブリズジス

(72)【発明者】

【氏名】エルバート チン

(72)【発明者】

【氏名】チェンフン チョウ

(72)【発明者】

【氏名】ジェロミー ジェイ． コッテル

(72)【発明者】

【氏名】ジョン オー． リンク

(72)【発明者】

【氏名】ジェイムズ ジー． テイラー

(72)【発明者】

【氏名】ウィンストン シー． ツェ

(72)【発明者】

【氏名】ネイサン イー． ライト

(72)【発明者】

【氏名】ゼン−ユー ヤン

(72)【発明者】

【氏名】ジェニファー アール． チャン

(72)【発明者】

【氏名】シェイラ エム． ジプフェル

【テーマコード（参考）】

4C050

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB04

4C050CC08

4C050EE02

4C050FF10

4C050GG01

4C050HH04

4C072MM02

4C072MM08

4C072MM10

4C072UU01

4C086AA03

4C086CB05

4C086CB17

4C086CB22

4C086NA14

4C086ZA66

4C086ZB11

4C086ZB26

4C086ZC20

4C086ZC21

(57)【要約】

【課題】ＩＲＡＫ４の阻害剤として有用な化合物および薬学的組成物を提供すること
【解決手段】 式（Ｉ）の化合物（式中、可変基は本明細書中で定義される）が提供される。ＩＲＡＫ４の阻害剤として有用な化合物および薬学的組成物が本明細書中に提供される。本開示のいくつかの化合物には、それを必要とする被験体を処置するための、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とともに薬学的組成物における用途を見出し得る。本開示の化合物は、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−１βおよびＩＬ−２３（これらはすべて、炎症のメディエーターである）の産生を阻害することも見出されている。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

明細書に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
本出願は、２０１７年２月１６日に出願された米国仮出願第６２／４６０，０１３号への利益を主張し、その開示は、その全体が参考として援用される。

【0002】

分野
本開示は、キナーゼＩＲＡＫ４の阻害剤である新規化合物に関する。本開示は、それらの化合物を調製するための方法およびそのような化合物を含む薬学的組成物にも関する。

【背景技術】

【0003】

背景
インターロイキン−１レセプター関連キナーゼ−４（ＩＲＡＫ４）は、インターロイキン−１／Ｔｏｌｌ様レセプター（ＩＬ−１／ＴＬＲ）シグナル伝達カスケードにおけるメディエーターとして作用するセリン−トレオニンキナーゼである。より詳細には、ＩＲＡＫ４は、アダプタータンパク質であるミエロイド分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）のシグナル伝達カスケードの活性化に関与し、炎症関連障害ならびに腫瘍学および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）において役割を果たすと仮定されている。ＩＬ−１Ｒ／ＴＬＲを介したシグナル伝達は、ＭｙＤ８８の活性化をもたらし、ＩＲＡＫ４およびＩＲＡＫ１をリクルートしてシグナル伝達複合体を形成する。次いで、この複合体は、一連のキナーゼ、アダプタータンパク質およびリガーゼと相互作用し、最終的には、活性化Ｂ細胞の核内因子カッパー−軽鎖−エンハンサー（ＮＦ−κＢ）および活性化タンパク質−１が活性化され、炎症性サイトカインの産生が誘導される。

【0004】

ゆえに、ＩＲＡＫ４の阻害剤は、自己免疫障害を含む炎症性障害（例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、痛風、ライム関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群およびウイルス性心筋炎）（Ｊｏｏｓｔｅｎ，Ｌ．Ａ．Ｂら、ＴＯＬＬ−ＬＩＫＥ ＲＥＣＥＰＴＯＲＳ ＡＮＤ ＣＨＲＯＮＩＣ ＩＮＦＬＡＭＭＡＴＩＯＮ ＩＮ ＲＨＥＵＭＡＴＩＣ ＤＩＳＥＡＳＥＳ：ＮＥＷ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴＳ， Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，３４６｜ＪＵＮＥ ２０１６ １２；３４４−３５７ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ １２ Ｍａｙ ２０１６）（Ｖａｌａｐｅｒｔｉ，Ａ．ら、ＩＮＮＡＴＥ ＩＭＭＵＮＥ ＩＮＴＥＲＬＥＵＫＩＮ−１ＲＥＣＥＰＴＯＲ−ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ ＫＩＮＡＳＥ ４ ＥＸＡＣＥＲＢＡＴＥＳ ＶＩＲＡＬ ＭＹＯＣＡＲＤＩＴＩＳ ＢＹ ＲＥＤＵＣＩＮＧ ＣＣＲ５^＋ＣＤ１１ｂ^＋ ＭＯＮＯＣＹＴＥ ＭＩＧＲＡＴＩＯＮ ＡＮＤ ＩＭＰＡＩＲＩＮＧ ＩＮＴＥＲＦＥＲＯＮ ＰＲＯＤＵＣＴＩＯＮ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１２８｜ＳＥＰＴＥＭＢＥＲ ２０１３ １４；１５４２−１５５４）、ならびにＩ型インターフェロン症（例えば、エカルディ・グティエール症候群、家族性凍瘡状狼瘡、および大脳白質萎縮症を伴う網膜脈管障害（Ｌｅｅ−Ｋｉｒｓｃｈら、ＴＹＰＥ Ｉ ＩＮＴＥＲＦＥＲＯＮＯＰＡＴＨＩＥＳ−ＡＮ ＥＸＰＡＮＤＩＮＧ ＤＩＳＥＡＳＥ ＳＰＥＣＴＲＵＭ ＯＦ
ＩＭＭＵＮＯＤＹＳＲＥＧＵＬＡＴＩＯＮ，Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．（２０１５）３７：３４９−３５７）の処置において有用であり得る。

【0005】

さらに、リンパ腫を含むある特定のがんが、腫瘍細胞の生存を促進し得る構造的に活性なシグナル伝達カスケードをもたらす１つまたはそれを超える変異をＭＹＤ８８アダプタータンパク質に含むことがある（Ｋｅｌｌｙら、ＩＲＡＫ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｎｄ ｌｙｍｐｈｏｍａ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１５ Ｖｏｌ．２１２ Ｎｏ．１３ ２１８９−２２０１）。

【0006】

ゆえに、ＩＲＡＫ４の阻害剤は、リンパ腫を含むがんの処置において有用であり得る。

【0007】

現在のところ、ＩＲＡＫ４を阻害する承認された医薬品は存在しない。ゆえに、医薬品として哺乳動物、特にヒトに投与するのに適した特性を有するＩＲＡＫ４阻害化合物を提供することが有用だろう。
ＷＯ２０１６２１００３４、ＷＯ２０１６２１００３６、ＷＯ２０１５１５０９９５、ＷＯ２０１６１２７０２４およびＷＯ２０１６２１００３７には、ＩＲＡＫ４阻害剤として有用であると言われる化合物が列挙されている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ｊｏｏｓｔｅｎ，Ｌ．Ａ．Ｂら、ＴＯＬＬ−ＬＩＫＥ ＲＥＣＥＰＴＯＲＳ ＡＮＤ ＣＨＲＯＮＩＣ ＩＮＦＬＡＭＭＡＴＩＯＮ ＩＮ ＲＨＥＵＭＡＴＩＣ ＤＩＳＥＡＳＥＳ：ＮＥＷ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴＳ， Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，３４６｜ＪＵＮＥ ２０１６ １２；３４４−３５７ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ １２ Ｍａｙ ２０１６

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0009】

発明の要旨
ＩＲＡＫ４の阻害剤として有用な化合物および薬学的組成物が本明細書中に提供される。本開示のいくつかの化合物には、それを必要とする被験体を処置するための、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とともに薬学的組成物における用途を見出し得る。本開示の化合物は、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−１βおよびＩＬ−２３（これらはすべて、炎症のメディエーターである）の産生を阻害することも見出されている。本開示は、薬学的組成物を含む組成物、本化合物を含むキット、ならびに本化合物を使用する方法および生成する方法も提供する。

【0010】

本開示の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、
必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_１−１０アルキル；
必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_３−１０シクロアルキル；
必要に応じてＺ^１で置換される５〜１０員のヘテロアリール；
必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_６−１０アリール；
必要に応じてＺ^１で置換される４〜７員の単環式テロシクリル；
必要に応じてＺ^１で置換される６〜１２員の二環式ヘテロシクリル；または
−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）もしくは−Ｈ
から選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、
Ｈ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）；
必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_１−９アルキル；
必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_２−９アルキニル；
必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_２−９アルケニル；
必要に応じてＺ^１で置換される５〜１０員のヘテロアリール；
必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_６−１０アリール；
必要に応じてＺ^１で置換される４〜１２員のヘテロシクリル；または
必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_３−１０シクロアルキル
から選択され；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、各々独立して、
Ｈ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２もしくは−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２；
必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_１−５アルキル；または
必要に応じてＺ^１で置換される、シクロプロピル、オキセタニルもしくはアゼチジニル
から選択され；
Ｚ^１は、独立して、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）であり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ^１ａで置換され；
各Ｚ^１ａは、独立して、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）であり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ^１ｂで置換され；
各Ｒ^１２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ^１ａで置換され；
各Ｚ^１ｂは、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ_２−６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ_２−６アルキニル）、−Ｏ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_２−６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ_２−６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_２−６アルケニル）_２、−Ｎ（Ｃ_２−６アルキニル）_２、−Ｎ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−８ハロアルキル）_２、−Ｎ（アリール）_２、−Ｎ（ヘテロアリール）_２、−Ｎ（ヘテロシクリル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（Ｃ_２−６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（Ｃ_２−６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_２−６アルケニル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_２−６アルキニル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−８ハロアルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｓ（Ｃ_２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ_２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）
（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−９アルキル）または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）_２であり；
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて１つまたはそれを超えるハロ、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ_１−９アルキル）、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）_２、−Ｏ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）または−Ｏ（Ｃ_１−９アルキル）で置換されるが；
ただし、Ｒ^１が、Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^２が、Ｆおよびヒドロキシルで置換されたＣ_５アルキルであり、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７が、Ｈであり、Ｒ^４が、ＣＮであるとき、Ｒ^１は、Ｚ^１で置換される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログが提供される。

【0011】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_１−１０アルキルであるが、ただし、Ｒ^１が、Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^２が、Ｆおよびヒドロキシルで置換されるＣ_５アルキルであり、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７が、Ｈであり、Ｒ^４が、ＣＮであるとき、Ｒ^１は、Ｚ^１で置換される。

【0012】

別の実施形態において、Ｒ^１またはＲ^２が、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_６−１０アリール、４〜７員の単環式ヘテロシクリルまたは６〜１２員の二環式ヘテロシクリルであるとき、Ｒ^１もしくはＲ^２基上の同じ原子に結合した２つのＺ^１基またはＲ^１もしくはＲ^２基上の隣接する原子に結合した２つのＺ^１基は、共に付加して、３〜６員のシクロアルキルまたは３〜６員のヘテロシクリルを形成する。

【0013】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、

【化2】

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である。

【0014】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、メチルである。

【0015】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_６−１０アルキルである。

【0016】

別の実施形態、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、−Ｃｌ、オキソ、−ＣＮ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロプロピル、ナフチル、ヘテロアリール、窒素もしくは硫黄を含む単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、Ｃ_７−１５シクロアルキル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）から選択される１つまたはそれを超える置換基で置換されたＣ_１−５アルキルであり；
各存在におけるＲ^９は、独立して、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、必要に応じてＺ^１ａで置換され；
前記Ｃ_１−５アルキルは、必要に応じてＺ^１でも置換され；
前記Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロプロピル、ナフチル、ヘテロアリール、窒素もしくは硫黄を含む単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリルまたはＣ_７−１５シクロアルキルの各々は、必要に応じてＺ^１ａで置換される。

【0017】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、

【化3】

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である。

【0018】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_１−５アルキルであり；
前記Ｃ_１−５アルキルは、１つまたはそれを超えるＣ_４−６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルで置換され；
前記Ｃ_４−６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルは、必要に応じてＺ^１ａで置換され；
前記Ｃ_４−６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルは、１つまたはそれを超えるハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｃ_２−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）によって置換され；前記Ｃ_２−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じてＺ^１ｂで置換される。

【0019】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、Ｆまたは−ＯＨで必要に応じて置換されるＣ_１−５アルキルであって、Ｃ_４−６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルから選択される１つまたはそれを超える置換基で置換されたＣ_１−５アルキルであり；前記Ｃ_４−６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルは、−ＯＨおよび−ＣＨ_３から選択される２つまたはそれを超える置換基で置換され、かつ必要に応じてＺ^１ａで置換される。

【0020】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_３−１０シ
クロアルキルである。

【0021】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、

【化4-1】

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【化4-2】

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である。

【0022】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0023】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_３−１０シクロアルキルである。

【0024】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_７−１０シクロアルキルであり、前記Ｃ_７−Ｃ_１０シクロアルキルが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであるとき、前記Ｃ_７−１０シクロアルキルは、オキソ、−Ｃｌ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_５−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_７−１５シクロアルキル、Ｃ_５−８ハロアルキル、アリール、ピラゾリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ
（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）のうちの少なくとも１つで置換される。

【0025】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、

【化6】

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である。

【0026】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、必要に応じて１つまたはそれを超えるＺ^１基で置換される３〜１０員の架橋二環式基である。そのような３〜１０員の架橋二環式基の例は、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0027】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、必要に応じて１つまたはそれを超えるＺ^１基で置換される３〜１０員の架橋ヘテロ二環式基である。そのような３〜１０員の架橋二環式基の例は、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0028】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、１つまたはそれを超える−Ｏ−Ｒ^１６で置換されたＣ_３−６シクロアルキルであり；前記Ｃ_３−６シクロアルキルは、必要に応じてＺ^１で置換され；
各存在におけるＲ^１６は、独立して、Ｃ_５−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；Ｃ_５−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、必要に応じてＺ^１ａで置換される。

【0029】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、１つまたはそれを超える−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１で置換されたＣ_３−６シクロアルキルであり；前記Ｃ_３−６シクロアルキルは、必要に応じてＺ^１で置換され；
各存在におけるＲ^１１は、独立して、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６
アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
各Ｃ_１−９アルキルは、必要に応じて、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_４−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
前記Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、必要に応じてＺ^１ａで置換される。

【0030】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、１つまたはそれを超えるオキソ、Ｃ_５−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^９）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換されたＣ_３−６シクロアルキルであり；
前記Ｃ_５−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリール）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）は、必要に応じてＺ^１ａで置換され；前記Ｃ_３−６シクロアルキルは、必要に応じてＺ^１で置換され；Ｃ_３−６シクロアルキルが、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルであるとき、前記ビシクロ［１．１．１］ペンタニルは、１つまたはそれを超えるオキソ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、Ｃ_５−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_７−１５シクロアルキル、Ｃ_５−８ハロアルキル、アリール、ピラゾリル、−Ｏ−Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^９）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１６）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換される。

【0031】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0032】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、Ｃ_４アルキルで置換されたＣ_３−６シクロアルキルであり、前記Ｃ_４アルキルは、必要に応じて、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
前記Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換され；
前記Ｃ_３−６シクロアルキルは、必要に応じてＺ^１で置換され；
前記Ｃ_３−６シクロアルキルが、Ｃ_４アルキルで置換されたビシクロ［１．１．１］ペンタニルであるとき、前記Ｃ_４アルキルは、オキソ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、Ｃ_５−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_７−１５シクロアルキル、Ｃ_５−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）でさらに置換される。

【0033】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_３−６シクロアルキルであり；前記Ｃ_３−６シクロアルキルは、Ｆ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）；および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３フルオロアルキル）からなる群より選択される４つまたはそれを超える置換基で置換される。

【0034】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、Ｃ_１−３フルオロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３フルオロアルキル）で置換されたＣ_３−６シクロアルキルであり、前記Ｃ_３−６シクロアルキルは、必要に応じてＺ^１でも置換され；前記Ｃ_１−３フルオロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３フルオロアルキル）は、少なくとも１つのオキソ、−Ｃｌ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_３−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテ
ロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）でさらに置換され；
前記Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_３−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ｂで置換される。

【0035】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、少なくとも１つのＣ_１−３アルキルまたはＣ_１−４ヒドロキシアルキルで置換されたＣ_３−６シクロアルキルであり、前記Ｃ_３−６シクロアルキルは、必要に応じてＺ^１で置換され；
前記Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−４ヒドロキシアルキルは、オキソ、クロロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）でさらに置換され；
前記Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ｂで置換される。

【0036】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、少なくとも１つのＣ_１−４アルコキシまたはＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）で置換されたＣ_３−６シクロアルキルであり；前記Ｃ_３−６シクロアルキルは、必要に応じてＺ^１で置換され、前記Ｃ_１−４アルコキシまたはＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）は、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）でさらに置換され；前記Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ｂで置換される。

【0037】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物も
しくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、必要に応じてＺ^１で置換される５〜１０員のヘテロアリールである。

【0038】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、必要に応じてＺ^１で置換される５〜１０員のヘテロアリールであり、前記５〜１０員のヘテロアリールが、フラニル、ピラニル、ピラオリル（ｐｙｒｒａｏｌｙｌ）、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾイル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアフェニル（ｔｈｉａｐｈｅｎｙｌ）、オキサゾイル、チアゾイルであるとき、前記５〜１０員のヘテロアリールは、必要に応じて、５〜１２員の二環式環または５〜１２員のヘテロ二環式環で置換され、その二環式環およびヘテロ二環式環は、縮合環、スピロ環または架橋環であり得る。

【0039】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、

【化10】

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である。

【0040】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、必要に応じてＺ^１で置換される、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、トリアジニルまたは８〜１０員のヘテロアリールである。

【0041】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、

【化11-1】

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【化11-2】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0042】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0043】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、必要に応じてＺ^１で置換される６員ヘテロアリールである。

【0044】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、ピリジンである。

【0045】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、必要に応じてＺ^１で置換される４〜７員の単環式ヘテロシクリルである。

【0046】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、

【化13】

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である。

【0047】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、必要に応じてＺ^１で置換される、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、４〜７員のスルタム、４〜７員の環状カルバメート、４〜７員の環状カーボネートまたは４〜７員の環式スルフィドである。

【0048】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0049】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、必要に応じてＺ^１で置換される６〜１２員の二環式ヘテロシクリルであり；前記６〜１２員の二環式ヘテロシクリルが、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニルであるとき、前記６〜１２員の二環式ヘテロシクリルは、少なくとも１つのオキソ、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはＣ（Ｏ）（Ｃ_１−５アルキル）で置換される。

【0050】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、必要に応じてＺ^１で置換される６〜１２員の二環式であり；前記６〜１２員の二環式が、ビシクロ［２．２．２］オクタンであるとき、前記６〜１２員の二環式は、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル（ａｌｋｙｎｌ）、３〜６員のシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のアリール、５〜６員のヘテロアリールで置換され、そのＣ_１−３アルキル、Ｃ_２−６
アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のアリール、５〜６員のヘテロアリール基はさらに、１つまたはそれを超えるＺ^１ａ基で置換され得る。

【0051】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、必要に応じてＺ^１で置換される６〜１２員の二環式ヘテロシクリルであり；前記６〜１２員の二環式ヘテロシクリルが、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタンであるとき、前記６〜１２員の二環式ヘテロシクリルは、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のアリール、５〜６員のヘテロアリールで置換され、そのＣ_１−３アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のアリール、５〜６員のヘテロアリール基はさらに、１つまたはそれを超えるＺ^１ａ基で置換され得る。

【0052】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、

【化15】

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である。

【0053】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0054】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり；前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、−Ｃｌ、オキソ、−ＣＮ、Ｃ_５−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_７−１０シクロアルキル、アリール、ピリジニル、ピリジジニル、５〜１０員の二環式ヘテロアリール、５員ヘテロアリール、窒素もしくは硫黄を含む単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２
、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）から選択される１つまたはそれを超える置換基で置換され；前記Ｃ_５−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_７−１０シクロアルキル、アリール、ピリジニル、ピリジジニル、５〜１０員の二環式ヘテロアリール、５員のヘテロアリール、窒素もしくは硫黄を含む単環式ヘテロシクリルまたは二環式ヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換され；前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリルは、必要に応じてＺ^１で置換される。

【0055】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり；前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、必要に応じてＺ^１で置換され；
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリルは、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ_２）_１−３Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３フルオロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−３アルキル）、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６フルオロシクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニルまたはメトキシピリミジニル（ｍｅｔｈｏｘｙｐｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）から選択される３つまたはそれを超える置換基で置換される。

【0056】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり；前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、
必要に応じてＺ^１で置換され；前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、−（ＣＨ_２）_１−３Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−３アルキル）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはＣＨ_２（Ｃ_３−６シクロアルキル）から独立して選択される１つまたはそれを超える置換基で置換され；前記−（ＣＨ_２）_１−３Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−３アルキル）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはＣＨ_２（Ｃ_３−６シクロアルキル）は、独立して、１つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；前記Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ｂで置換される。

【0057】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり；前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、必要に応じて−Ｆまたは−ＯＨで置換され、かつＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−３ヒドロキシアルキルから独立して選択される１つまたはそれを超える置換基で置換され；
前記Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−３ヒドロキシアルキルは、１つまたはそれを超えるオキソ、−Ｃｌ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_７−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
ここで、いずれのアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ^１ｂで置換される。

【0058】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、
Ｒ^１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり；前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、必要に応じて−Ｆまたは−ＯＨで置換され、かつＣ_１−４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３フルオロアルキル）、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６フルオロシクロアルキルおよびフルオロピリミジニルから独立して選択される１つまたはそれを超える置換基で置換され；
前記Ｃ_１−４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３フルオロアルキル）、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６フルオロシクロアルキルまたはフルオロピリミジルは、１つまたはそれを超えるオキソ、−Ｃｌ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ^１ｂで置換される。

【0059】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_６−１０アリールである。

【0060】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、

【化17】

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である。

【0061】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0062】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、１つまたはそれを超えるＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_４−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換されたＣ_６−１０アリールであり；
前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_４−６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換され；
前記Ｃ_６−１０アリールは、必要に応じてＺ^１で置換される。

【0063】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、１つまたはそれを超える−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）で置換されたＣ_６−１０アリールであって、必要に応じてＺ^１ａで置換されるＣ_６−１０アリールであり；
前記−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）は、１つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
前記Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ｂで置換される。

【0064】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、１つまたはそれを超える−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３フルオロアルキル）で置換されたＣ_６−１０アリールであり；前記−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３フルオロアルキル）は、１つまたはそれを超えるオキソ、−Ｃｌ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_３−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
前記Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_３−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ｂで置換され；
前記Ｃ_６−１０アリールは、必要に応じてＺ^１で置換される。

【0065】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）または−Ｈである。

【0066】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^１は、

【化19】

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である。

【0067】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_１−１０アルキルである。

【0068】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、Ｃ_１−１０アルキルである。

【0069】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、メチルである。

【0070】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_７−１０アルキルである。

【0071】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、１つまたはそれを超える−Ｏ（Ｃ_１−２アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）または−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−３アルキル）で置換されたＣ_１−６アルキルであり；前記−Ｏ（Ｃ_１−２アルキル）は、１つまたはそれを超えるオキソ、−Ｃｌ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_２−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_２−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；前記−Ｏ（Ｃ_１−２アルキル）は、必要に応じて−Ｆで置換され；前記−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）または−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−３アルキル）は、１つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
前記Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じてＺ^１ａで置換され；前記Ｃ_２−９アルキル、Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_２−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じてＺ^１ｂで置換される。

【0072】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、

【化20】

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である。

【0073】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、−Ｃｌ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ_３−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロアリール）または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）から選択される１つまたはそれを超える置換基で置換されたＣ_４−６アルキルであり；前記Ｃ_４−６アルキルは、必要に応じてＺ^１でも置換され；
前記Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ_３−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）または−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−３アルキル）は、必要に応じてＺ^１ａで置換される。

【0074】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、１つまたはそれを超える−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｒ^１７または−Ｏ（ＣＨ_２）Ｒ^１７で置換されたＣ_４−６アルキルであり；各存在におけるＲ^１７は、独立して、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）であり；
前記Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、必要に応じてＺ^１ｂで置換され；前記Ｃ_４−６アルキルは、必要に応じてＺ^１でも置換される。

【0075】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、Ｆ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＤ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−３アルキル）またはＣ_１−２フルオロアルコキシから選択される５つまたはそれを超える置換基で置換されたＣ_４−６アルキルであり；前記Ｃ_４−６アルキルは、必要に応じてＺ^１で置換される。

【0076】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、−Ｃｌ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロプロピル、ナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、二環式ヘテロシクリル、Ｃ_７−１５シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｒ^１７、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｒ^１７、−Ｏ（Ｃ_３−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロアリール）または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１２）から選択される１つまたはそれを超える置換基で置換されたＣ_１−３アルキルであり；
前記Ｃ_１−３アルキルは、必要に応じてＺ^１でも置換され；
前記Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロプロピル、ナフチル、二環式ヘテロシクリル、Ｃ_７−１５シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ_３−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロシクリル）または−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロアリール）は、必要に応じてＺ^１ａで置換される。

【0077】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、

【化21】

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である。

【0078】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオモルホリニル、４〜７員のスルタム、４〜７員の環状カルバメート、４〜７員の環状カーボネート、４〜７員の環式スルフィドまたは８〜１０員のヘテロアリールから選択される１つまたはそれを超える置換基で置換されたＣ_１−３アルキルであり；それらのいずれもが必要に応じてＺ^１ａで置換され；前記Ｃ_１−３アルキルは、必要に応じてＺ^１でも置換される。

【0079】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、

【化22】

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である。

【0080】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはＣ_４−６シクロアルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ_１−３アルキルであり；
前記フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはＣ_４−６シクロアルキルは、１つまたはそれを超えるオキソ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ_３−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ_３−６シクロアルキル）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１２）で置換され；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ^１ａで置換される。

【0081】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_１−３アルキルであり、フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはＣ_４−６シクロアルキルから選択される１つの置換基で置換され；
前記フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはＣ_４−６シクロアルキルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−２アルキル）または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２から選択される４つまたはそれを超える置換基で置換される。

【0082】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、オキソで置換されたＣ_１−３アルキルであって、ハロ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、−ＣＮ、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロプロピル、Ｃ_７−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１２）から選択される１つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換されるＣ_１−３アルキルであり；前記Ｃ_１−３アルキルは、必要に応じてＺ^１で置換され；
前記Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロプロピル、Ｃ_７−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルまたはチオモルホリニルは、必要に応じてＺ^１ａで置換される。

【0083】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、Ｃ_１−２フルオロアルコキシまたは−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−３アルキル）から選択される５つまたはそれを超える置換基で置換されたＣ_３アルキルである。

【0084】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_３−１０シクロアルキルである。

【0085】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、

【化23】

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である。

【0086】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、

【化24】

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である。

【0087】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、必要に応じてＺ^１で置換されるシクロプロピルである。

【0088】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_７−１０シクロアルキルである。

【0089】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、

【化25】

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である。

【0090】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、−ハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_５−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_５−９アルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）
（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ^１２）（アリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｃ_５−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｃ_７−１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^９）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）から選択される１つまたはそれを超える置換基で置換されたＣ_４−６シクロアルキルであり；前記Ｃ_４−６シクロアルキルは、必要に応じてＺ^１でも置換され；前記Ｃ_１−４アルキルは、必要に応じて、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１６、−Ｏ（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；前記Ｃ_５−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_５−９アルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ^１２）（アリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｃ_５−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｃ_７−１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（ヘテロアリール）、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じてＺ^１ａで置換される。

【0091】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、

【化26】

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である。

【0092】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−（ＣＨ_２）_１−３Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル）から選択される１つまたはそれを超える置換基で置換されたＣ_４−６シクロアルキルであり；前記Ｃ_４−６シクロアルキルは、必要に応じてＺ^１で置換され；
前記−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_３−６シクロアルキル）は、Ｚ^１ａで置換され；前記Ｃ_１−４ヒドロキシアルキルまたは−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル）は、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
前記Ｃ_１−３アルコキシ、−（ＣＨ_２）_１−３Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）は、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；前記−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）は、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ
）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；前記Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じてＺ^１ｂで置換される。

【0093】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、

【化27】

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である。

【0094】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、１つまたはそれを超える−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）で置換されたＣ_４−６シクロアルキルであり；ここで、少なくとも１つの−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）は、１つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；前記Ｃ_４−６シクロアルキルは、必要に応じてＺ^１で置換され；
前記Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換される。

【0095】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、

【化28】

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である。

【0096】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、−ＯＨ、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−（ＣＨ_２）_１−３Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）または−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル）から選択される３つまたはそれを超える置換基で置換されたＣ_４−６シクロアルキルであり；前記Ｃ_４−６シクロアルキルは、必要に応じてＺ^１で置換される。

【0097】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、必要に応じてＺ^１で置換される５〜１０員のヘテロアリールである。

【0098】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾール、チアゾール、オキサジアゾール、イソチアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニルまたは６〜１０員のヘテロアリールであり；それらのいずれもが必要に応じてＺ^１で置換される。

【0099】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、必要に応じてＺ^１で置換される４〜７員の単環式ヘテロシクリルである。

【0100】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0101】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、４〜７員の（４−７ ｍｅｍｂｅｒｅｄｅｄ）スルタム、４〜７員の環状カルバメート、４〜７員の環状カーボネートまたは４〜７員の環式スルフィドであり；それらのいずれもが必要に応じてＺ^１で置換される。

【0102】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0103】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり；
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_２−４アルキル、Ｃ_５−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）_２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）から選択される１つまたはそれを超える置換基で置換され；
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換され；
前記Ｃ_２−４アルキルは、必要に応じて、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
前記Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_５−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）_２（アリール）または−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロアリール）の各々は、必要に応じてＺ^１ａで置換される。

【0104】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物も
しくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、

【化31】

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である。

【0105】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり；
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、１つまたはそれを超えるＣ_１アルキルで置換され；
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、必要に応じてＺ^１で置換され；前記Ｃ_１アルキルは、必要に応じて、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^９）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；前記Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（ヘテロアリール）は、必要に応じてＺ^１ａで置換される。

【0106】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり；それらのいずれもが必要に応じてＺ^１で置換され；前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、１つまたはそれを超えるＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−３アルキル）で置換され；前記Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−３アルキル）は、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２
、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；前記Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ｂで置換される。

【0107】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり；それらのいずれもが必要に応じてＺ^１で置換され；前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、１つまたはそれを超えるＣ_１−４ヒドロキシアルキルで置換され；前記Ｃ_１−４ヒドロキシアルキルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；前記Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ｂで置換される。

【0108】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり；それらのいずれもが必要に応じてＺ^１で置換され；前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、１つまたはそれを超える−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）で置換され；前記−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）は、オキソ、−Ｃｌ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_６−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；前記−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）は、必要に応じてＺ^１ａで置換され；前記Ｃ_６−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ｂで置換される。

【0109】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり；
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、１つまたはそれを超える−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_４−６アルキル）で置換され；前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、必要に応じてＺ^１で置換される。

【0110】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_６−１０アリールである。

【0111】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、必要に応じてＺ^１で置換される６〜１２員の二環式ヘテロシクリルであり；前記６〜１２員の二環式ヘテロシクリルが、１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルであるとき、前記１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルは、１つまたはそれを超えるＺ^１で置換される。

【0112】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、

【化32】

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である。

【0113】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）；または−Ｈである。

【0114】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^２は、

【化33】

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または−Ｈである。

【0115】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２）、−ＳＲ^１２および−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）から選択される。

【0116】

別の実施形態、その薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物または
重水素化アナログにおいて、Ｒ^３は、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^９）、−ＮＨ（Ｒ^９）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｓ−Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）から選択され；
前記−Ｎ（Ｈ）（Ｒ^９）が、ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）であるか、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ^９）が、ＮＨ（Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル）であるか、または−Ｏ−Ｒ^１２が、−Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）であるとき、前記ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル）または−Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）は、１つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）でさらに置換され；
前記Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換される。

【0117】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^３は、

【化34】

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である。

【0118】

別の実施形態、その薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物または重水素化アナログにおいて、Ｒ^３は、−Ｏ（Ｃ_４アルキル）または−Ｎ（Ｈ）（Ｃ_４アルキル）から選択され；前記−Ｏ（Ｃ_４アルキル）は、必要に応じてＺ^１ａで置換され；前記−Ｎ（Ｈ）（Ｃ_４アルキル）は、必要に応じて、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ
（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
前記Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換される。

【0119】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^３は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_１−９アルキルである。

【0120】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^３は、必要に応じてＦで置換されるＣ_１−２アルキルであって、１つまたはそれを超えるオキソ、−Ｃｌ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）でさらに置換されたＣ_１−２アルキルであり；
前記Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換される。

【0121】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^３は、

【化35】

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である。

【0122】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^３は、１つまたはそれを超えるＺ^１で置換されたＣ_３アルキルである。

【0123】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^３は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_４−９アルキルである。

【0124】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^３は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_２−９アルキニルである。

【0125】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^３は、

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0126】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^３は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_２−９アルケニルである。

【0127】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^３は、必要に応じてＺ^１で置換される５〜１０員のヘテロアリールである。

【0128】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^３は、必要に応じてＺ^１で置換される５〜１０員のヘテロアリールであり；前記５〜１０員のヘテロアリールが、ピリジニルである場合、前記ピリジニルは、１つまたはそれを超えるＺ^１でさらに置換される。

【0129】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^３は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_６−１０アリールである。

【0130】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^３は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_６−１０アリールであり；
前記Ｃ_６−１０アリールが、シアノフェニルであるとき、前記シアノフェニルは、１つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）でさらに置換され；前記Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換される。

【0131】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^３は、必要に応じてＺ^１で置換される４〜１２員のヘテロシクリルである。

【0132】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^３は、必要に応じてＺ^１で置換される４〜１２員のヘテロシクリルであり；前記４〜１２員のヘテロシクリルが、ヒドロキシピロリジニルで
あるとき、前記ヒドロキシピロリジニルは、１つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）でさらに置換され；
前記Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換される。

【0133】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^３は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_３−１０シクロアルキルである。

【0134】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^３は、１つまたはそれを超えるＺ^１で置換されたＣ_３−６シクロアルキルである。

【0135】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^３は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_７−１０シクロアルキルである。

【0136】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２）、−ＳＲ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）である。

【0137】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^４は、

【化37】

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である。

【0138】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^４は、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^９）、−ＮＨ（Ｒ^９）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｓ−Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）であり；前記−Ｎ（Ｈ）（Ｒ^９）が、ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）であるか、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ^９）が、ＮＨ（Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル）であるか、または−Ｏ−Ｒ^１２が、−Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）である
とき、前記ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル）または−Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）は、１つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）でさらに置換され；前記Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換される。

【0139】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^４は、−Ｏ（Ｃ_４アルキル）または−Ｎ（Ｈ）（Ｃ_４アルキル）から選択され；前記−Ｏ（Ｃ_４アルキル）は、必要に応じてＺ^１ａで置換され；
前記−Ｎ（Ｈ）（Ｃ_４アルキル）は、必要に応じて、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｖ）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
前記Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換される。

【0140】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^４は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_１−９アルキルである。

【0141】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^４は、必要に応じてＦで置換されるＣ_１−２アルキルであって、１つまたはそれを超えるオキソ、−Ｃｌ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）でさらに
置換されたＣ_１−２アルキルであり；前記Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換される。

【0142】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^４は、１つまたはそれを超えるＺ^１で置換されたＣ_３アルキルである。

【0143】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^４は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_４−９アルキルである。

【0144】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^４は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_２−９アルキニルである。

【0145】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^４は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_２−９アルケニルである。

【0146】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^４は、必要に応じてＺ^１で置換される５〜１０員のヘテロアリールである。

【0147】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^４は、

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0148】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^４は、必要に応じてＺ^１で置換される５〜１０員のヘテロアリールであり；前記５〜１０員のヘテロアリールが、ピリジニルであるとき、前記ピリジニルは、１つまたはそれを超えるＺ^１でさらに置換される。

【0149】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^４は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_６−１０アリールである。

【0150】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^４は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_６−１０アリールであり；
前記Ｃ_６−１０アリールが、シアノフェニルであるとき、前記シアノフェニルは、１つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ
^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）でさらに置換され；前記Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換される。

【0151】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^４は、必要に応じてＺ^１で置換される４〜１２員のヘテロシクリルである。

【0152】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^４は、必要に応じてＺ^１で置換される４〜１２員のヘテロシクリルであり；前記４〜１２員のヘテロシクリルが、ヒドロキシピロリジニルであるとき、前記ヒドロキシピロリジニルは、１つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）でさらに置換され；
前記Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換される。

【0153】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^４は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_３−１０シクロアルキルである。

【0154】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^４は、１つまたはそれを超えるＺ^１で置換されたＣ_３−６シクロアルキルである。

【0155】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^４は、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_７−１０シクロアルキルである。

【0156】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７のうちの少なくとも１つは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^９）、ＮＨ（Ｒ^９）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２または−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）から選択される。

【0157】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７のうちの少なくとも１つは、独立して、−ＮＯ_２、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^９）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２または−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）から選択される。

【0158】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７のうちの少なくとも１つは、独立して、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_１−５アルキルである。

【0159】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７のうちの少なくとも１つは、独立して、必要に応じてＦで置換されるＣ_１−２アルキルであって、１つまたはそれを超えるオキソ、−Ｃｌ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換されたＣ_１−２アルキルであり；ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ^１ａで置換される。

【0160】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７のうちの少なくとも１つは、独立して、１つまたはそれを超えるＺ^１で置換されたＣ_３アルキルである。

【0161】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７のうちの少なくとも１つは、独立して、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_４−５アルキルである。

【0162】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７のうちの少なくとも１つは、独立して、必要に応じてＺ^１で置換される、シクロプロピル、オキセタニルまたはアゼチジニルである。

【0163】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７のうちの少なくとも１つは、独立して、シクロプロピル、オキセタニルまたはアゼチジニルであり；前記シクロプロピルは、１つまたはそれを超えるＺ^１で置換され；前記オキセタニルまたはアゼチジニルは、必要に応じてＺ^１で置換される。

【0164】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７の２つ以下が、Ｈである。

【0165】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物も
しくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^３は、ＨまたはＦである。

【0166】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、−ＣＮまたはＣｌである。

【0167】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^５は、ＨまたはＦである。

【0168】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^６は、ＨまたはＦである。

【0169】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｒ^７は、ＨまたはＦである。

【0170】

別の実施形態またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログにおいて、Ｚ^１は、選択されたＨ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）であり；
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ^１ａで置換される。

【0171】

本開示の別の実施形態は、本開示の化合物を、薬学的に許容され得るキャリアおよび必要に応じて希釈剤とともに含む薬学的組成物を提供する。

【0172】

本開示の別の実施形態は、炎症関連疾患または炎症関連障害の処置を必要とする患者において炎症関連疾患または炎症関連障害を処置する方法を提供し、その方法は、本開示の化合物またはその薬学的組成物を前記患者に投与することを含む。

【発明を実施するための形態】

【0173】

発明の詳細な説明
定義
以下の記載は、例示的な方法、パラメータなどを説明する。しかしながら、そのような記載は、本開示の範囲に対する限定として意図されておらず、その代わりに、例示的な実施形態の記載として提供されていることを認識するべきである。

【0174】

２つの文字または符号の間に存在するものではないダッシュ（「−」）は、置換基に対する結合点を示すために使用されている。例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２は、炭素原子を介して結合される。化学基の最前部または最後部におけるダッシュは、便宜上の事であり；化学基は、それらの通常の意味を失わなければ、１つまたはそれを超えるダッシュを伴って表されてもよいし、伴わずに表されてもよい。構造において線を通って描かれる波線は、基の結合点を示す。化学的にまたは構造的に必要とされない限り、方向性は、化学基が記載もしくは命名される順序によって、示されることも暗示されることもない。

【0175】

接頭辞「Ｃ_ｕ−ｖ」は、次に続く基がｕ〜ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ_１−６アルキル」は、そのアルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示す。

【0176】

本明細書中での「約」ある値（a value）またはパラメータへの言及は、その値自体ま
たはそのパラメータ自体に関する実施形態を含む（および記載する）。ある特定の実施形態において、用語「約」は、示される量±１０％を含む。他の実施形態において、用語「約」は、示される量±５％を含む。ある特定の他の実施形態において、用語「約」は、示される量±１％を含む。また、用語「約Ｘ」は、「Ｘ」の記載を含む。また、単数形「ａ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「その化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「そのアッセイ（ｔｈｅ ａｓｓａｙ）」への言及は、１つまたはそれを超えるアッセイおよび当業者に公知のその等価物への言及を含む。

【0177】

「アルキル」とは、非分枝状または分枝状の飽和炭化水素鎖のことを指す。本明細書中で使用されるとき、アルキルは、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１−２０アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１−８アルキル）、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１−６アルキル）または１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１−４アルキル）を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチルが挙げられる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が、化学名によって命名されるか、または分子式によって特定されるとき、その数の炭素を有するすべての位置異性体が包含され得る；したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル（すなわち、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３）、ｓｅｃ−ブチル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、イソブチル（すなわち、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）およびｔｅｒｔ−ブチル（すなわち、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）を含み；「プロピル」は、ｎ−プロピル（すなわち、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３）およびイソプロピル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）を含む。

【0178】

「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２−２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２−８アルケニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２−６アルケニル）または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２−４アルケニル）を有するアルキル基のことを指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２−ブタジエニルおよび１，３−ブタジエニルを含む）が挙げられる。

【0179】

「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２−２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２−８アルキニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２−６アルキニル）または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２−４アルキニル）を有するアルキル基のことを指す。用語「アルキニル」は、１つの三重結合および１つの二重結合を有するそれらの基も含む。

【0180】

「アルコキシ」とは、基「アルキル−Ｏ−」のことを指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシが挙げられる。

【0181】

「ハロアルコキシ」とは、１つまたはそれを超える水素原子がハロゲンによって置き換えられた、上で定義されたようなアルコキシ基のことを指す。

【0182】

「アルキルチオ」とは、基「アルキル−Ｓ−」のことを指す。

【0183】

「アミノ」とは、基−ＮＲ^ｙＲ^ｙのことを指し、ここで、各Ｒ^ｙは、独立して、本明細書中で定義されるような、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルまたはヘテロアリールからなる群より選択され、それらの各々
は、必要に応じて置換される。

【0184】

「アリール」とは、単一の環（例えば、単環式）、または縮合系を含む複数の環（例えば、二環式または三環式）を有する芳香族炭素環式基のことを指す。本明細書中で使用されるとき、アリールは、６〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_６−２０アリール）、６〜１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ_６−１２アリール）または６〜１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ_６−１０アリール）を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニルおよびアントリルが挙げられる。しかしながら、アリールは、下記に定義されるヘテロアリールを決して包含しないし、該ヘテロアリールと重複もしない。１つまたはそれを超えるアリール基が、ヘテロアリールと縮合する場合、得られる環系は、ヘテロアリールである。１つまたはそれを超えるアリール基が、ヘテロシクリルと縮合する場合、得られる環系は、ヘテロシクリルである。

【0185】

「シアノ」とは、基−ＣＮのことを指す。

【0186】

「ケト」または「オキソ」とは、基＝Ｏのことを指す。

【0187】

「カルバモイル」とは、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚのことを指す「Ｏ−カルバモイル」基と、基−ＮＲ^ｙＣ（Ｏ）ＯＲ^ｚのことを指す「Ｎ−カルバモイル」基の両方のことを指し、ここで、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは、独立して、水素、アルキル、アリール、ハロアルキルまたはヘテロアリールからなる群より選択され；それらの各々は、必要に応じて置換され得る。

【0188】

「カルボキシル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨのことを指す。

【0189】

「エステル」とは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒと−Ｃ（Ｏ）ＯＲの両方のことを指し、ここで、Ｒは、置換基であり；それらの各々は、本明細書中で定義されるように必要に応じて置換され得る。

【0190】

「シクロアルキル」とは、単一の環または複数の環（縮合環系、架橋環系およびスピロ環系を含む）を有する飽和または部分不飽和の環式アルキル基のことを指す。用語「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環式基）を含む。本明細書中で使用されるとき、シクロアルキルは、３〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３−２０シクロアルキル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３−１２シクロアルキル）、３〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３−１０シクロアルキル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３−８シクロアルキル）または３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３−６シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。

【0191】

「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。「ハロアルキル」とは、１つまたはそれを超える水素原子がハロゲンによって置き換えられた、上で定義されたような非分枝状または分枝状のアルキル基のことを指す。例えば、ある残基が、１つより多いハロゲンで置換されている場合、それは、結合したハロゲン部分の数に対応する接頭辞を用いることによって呼ばれることがある。ジハロアルキルおよびトリハロアルキルとは、２つの（「ジ」）または３つの（「トリ」）ハロ基で置換されたアルキルのことを指し、そのハロ基は、同じハロゲンであってもよいが必ずしも同じとは限らない。ハロアルキルの例としては、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ_２）およびトリフルオロメチル（−ＣＦ_３）が挙げられる。

【0192】

「ヘテロアルキル」とは、１つまたはそれを超える炭素原子（および任意の会合している水素原子）が各々独立して同じまたは異なるヘテロ原子団（heteroatomic group）で
置き換えられているアルキル基のことを指す。用語「ヘテロアルキル」は、炭素およびヘテロ原子を有する非分枝状または分枝状の飽和鎖を含む。例として、１、２または３つの炭素原子が、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子団で置き換えられ得る。ヘテロ原子団としては、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−などが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それらの各々が、必要に応じて置換され得る。ヘテロアルキル基の例としては、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＮＲＣＨ_３および−ＣＨ_２ＮＲＣＨ_３が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、それらの各々が、必要に応じて置換され得る。本明細書中で使用されるとき、ヘテロアルキルは、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子または１〜４個の炭素原子；および１〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子または１個のヘテロ原子を含む。

【0193】

「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１つまたはそれを超える環ヘテロ原子を有する、単一の環、複数の環または複数の縮合環を有する芳香族基のことを指す。本明細書中で使用されるとき、ヘテロアリールは、１〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_１−２０ヘテロアリール）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３−１２ヘテロアリール）または３〜８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ_３−８ヘテロアリール）；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子または１個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリルおよびピラゾリルが挙げられる。縮合ヘテロアリール環の例としては、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルおよびイミダゾ［１，５−ａ］ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、そのヘテロアリールは、縮合系のいずれかの環を介して結合し得る。少なくとも１つのヘテロ原子を含む単一または複数の縮合環を有するいずれの芳香環も、その分子の残部への結合に関係なくヘテロアリールとみなされる（すなわち、縮合環のいずれか１つを介する）。ヘテロアリールは、上で定義されたようなアリールを包含しないし、該アリールと重複もしない。

【0194】

「ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１つまたはそれを超える環ヘテロ原子を有する飽和または不飽和の環式アルキル基のことを指す。用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクリル基）、二環式ヘテロシクリル基、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基およびスピロ−ヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは、単一の環であっても複数の環であってもよく、その複数の環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であり得る。少なくとも１つのヘテロ原子を含むいずれの非芳香環も、結合に関係なくヘテロシクリルとみなされる（すなわち、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合され得る）。さらに、ヘテロシクリルという用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む任意の非芳香環を包含すると意図されており、その環は、その分子の残部への結合に関係なく、アリール環またはヘテロアリール環に縮合され得る。本明細書中で使用されるとき、ヘテロシクリルは、２〜２０個の環原子（すなわち、４〜２０員のヘテロシクリル）、２〜個の環原子（2 to ring atoms）（すなわち、４〜１２員のヘテロシクリル）、４〜１０個の環原子（すなわち、４〜１０員のヘテロシクリル）、４〜８個の環原子（すなわち、４〜８員のヘテロシクリル）または４〜６個の環炭素原子（すなわち、４〜６員のヘテロシクリル）を有し、窒素、硫黄または酸素から独立して選択される１〜５個の環ヘテロ原子、
１〜４個の環ヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子または１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリルは、１つまたはそれを超えるオキソおよび／またはチオキソ基を含み得る。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、４〜７員のスルタム、４〜７員の環状カルバメート、４〜７員の環状カーボネート、４〜７員の環状スルフィドおよびモルホリニルが挙げられる。本明細書中で使用されるとき、用語「架橋ヘテロシクリル」とは、そのヘテロシクリルの隣接していない２つの原子において、少なくとも１つのヘテロ原子（ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される）を有する１つまたはそれを超える（例えば、１つまたは２つの）４〜１０員の環式部分と接続されている４〜１０員の環式部分のことを指す。本明細書中で使用されるとき、架橋ヘテロシクリルには、二環式環系および三環式環系が含まれる。用語「スピロ−ヘテロシクリル」も本明細書中で使用され、この用語は、３〜１０員のヘテロシクリルが１つまたはそれを超えるさらなる環を有する環系のことを指し、ここで、その１つまたはそれを超えるさらなる環は、３〜１０員のシクロアルキルまたは３〜１０員のヘテロシクリルであり、その１つまたはそれを超えるさらなる環の単一の原子が、その３〜１０員のヘテロシクリルの原子でもある。スピロ−ヘテロシクリル環の例としては、二環式環系および三環式環系（例えば、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルおよび６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニル）が挙げられる。縮合ヘテロシクリル環の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、インドリニルおよびイソインドリニル（ここで、このヘテロシクリルは、その縮合系のいずれかの環を介して結合され得る）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用されるとき、二環式ヘテロシクリル基は、別の環式基に２点において結合したヘテロシクリル基であり、ここで、その他方の環式基は、それ自体が複素環式基または炭素環式基であり得る。

【0195】

本明細書中で使用されるとき、用語「窒素または硫黄を含むヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素原子もしくは少なくとも１つの硫黄原子または窒素原子と硫黄原子の両方をその環状構造内に含むヘテロシクリル部分を意味する。酸素をはじめとした他のヘテロ原子が、窒素、硫黄またはそれらの組み合わせに加えて存在し得ることが理解されるべきである。窒素または硫黄を含むヘテロシクリルの例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリジノン１，２ジチオリル、ピペリジニル、ピペラジニルなどが挙げられる。

【0196】

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、基−ＯＨのことを指す。「ヒドロキシアルキル」とは、１つまたはそれを超える水素原子がヒドロキシルによって置き換えられた、上で定義されたような非分枝状または分枝状のアルキル基のことを指す。

【0197】

「ニトロ」とは、基−ＮＯ_２のことを指す。

【0198】

「スルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ（ここで、Ｒは、置換基または規定の基である）のことを指す。

【0199】

「アルキルスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ（ここで、Ｒは、置換基または規定の基である）のことを指す。

【0200】

「アルキルスルフィニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、置換基または規定の基である）のことを指す。

【0201】

「チオシアネート」−ＳＣＮ。

【0202】

「チオール」とは、基−ＳＲ（ここで、Ｒは、置換基または規定の基である）のことを指す。

【0203】

「チオキソ」または「チオン」とは、基（＝Ｓ）または（Ｓ）のことを指す。

【0204】

通常使用されるある特定の代替の化学名を使用してもよい。例えば、二価の基、例えば、二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基などは、それぞれ、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基とも呼ばれ得る。また、別段明示的に示されない限り、基の組み合わせが、１つの部分、例えば、アリールアルキルとして本明細書中で呼ばれる場合、最後に述べられる基が、その部分がその分子の残部に結合する原子を含む。

【0205】

用語「随意の」または「必要に応じて」は、その後に記載される事象または状況が、生じてもよいし、生じなくてもよいこと、ならびにその記載には、前記事象または状況が生じる場合およびそれらが生じない場合が含まれることを意味する。また、用語「必要に応じて置換される」とは、指定の原子または基におけるいずれか１つまたはそれを超える水素原子が、水素以外の部分によって置き換えられてもよいし、置き換えられなくてもよいことを指す。「必要に応じて置換される」は、ゼロから、考えられる最大数までの置換であり得、その発生の各々は、独立している。用語「置換される」が使用されるとき、その置換は、示されている置換基の置換可能な水素原子において行われる必要がある。随意の置換は、（必要とされる）置換と同じであってもよいし、異なってもよい。

【0206】

ある部分が、「必要に応じて置換される」とき、かつ任意の「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ハロアルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」または「ヘテロアリール」などの一般用語について言及するとき、その一般用語は、具体的に列挙される任意の先の用語（例えば、（Ｃ_１−３アルキル）、（Ｃ_４−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ_３−１０シクロアルキル）など）のことを指し得る。例えば、「任意のアリール」には、「アリール」と「−Ｏ（アリール）」の両方、ならびにアリールの例（例えば、フェニルまたはナフチルなど）が含まれる。また、用語「任意のヘテロシクリル」には、用語「ヘテロシクリル」と「Ｏ−（ヘテロシクリル）」の両方、ならびにヘテロシクリルの例（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、ピペリジニルなど）が含まれる。同様に、用語「任意のヘテロアリール」には、用語「ヘテロアリール」および「Ｏ−（ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏｒｙｌ））」ならびに特定のヘテロアリール（例えば、ピリジンなど）が含まれる。

【0207】

上記化合物のいくつかは、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いと平衡している。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡して存在し得る。どの互変異性体が示されているかに関係なく、および互変異性体の間の平衡の性質に関係なく、それらの化合物は、アミド互変異性体とイミド酸互変異性体の両方を含むと当業者によって理解される。したがって、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。

【0208】

本明細書中に与えられる任意の式または構造は、本化合物の未標識の形態ならびに同位体標識された形態を表すとも意図されている。同位体標識された化合物は、１つまたはそれを超える原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられ
ていること以外は本明細書中に与えられる式によって表される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）、フッ素および塩素の同位体（例えば、^２Ｈ（ジュウテリウム、Ｄ）、^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌおよび^１２５Ｉであるがこれらに限定されない）が挙げられる。様々な同位体標識された本開示の化合物、例えば、^３Ｈ、^１３Ｃおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物。そのような同位体標識された化合物は、代謝研究、反応動態研究、検出もしくはイメージング技術（例えば、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）（薬物または基質の組織分布アッセイを含む））または患者の放射線処置において有用であり得る。

【0209】

本開示は、炭素原子に結合した１〜ｎ個の水素がジュウテリウムによって置き換えられた式Ｉの化合物の「重水素化アナログ」も含む（ｎは、当該分子における水素の数である）。そのような化合物は、代謝に対して高い抵抗性を示すので、哺乳動物、特にヒトに投与されたとき、式Ｉの任意の化合物の半減期を延長するために有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，“Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，”Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４−５２７（１９８４）を参照のこと。そのような化合物は、当該分野で周知の手段によって、例えば、１つまたはそれを超える水素がジュウテリウムによって置き換えられた出発原料を使用することによって、合成される。

【0210】

ジュウテリウムで標識または置換された本開示の治療的化合物は、分布、代謝および排出（ＡＤＭＥ）に関する改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。ジュウテリウムなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝的安定性、例えば、インビボ半減期の延長、必要投与量の減少および／または治療指数の改善に起因する、ある特定の治療上の利点をもたらし得る。^１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用であり得る。同位体標識された本開示の化合物およびそのプロドラッグは、通常、同位体標識されていない試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いて、下記に記載されるスキームまたは実施例および調製法に開示されている手順を行うことによって調製され得る。この文脈におけるジュウテリウムは、式Ｉの化合物における置換基とみなされると理解される。

【0211】

そのようなより重い同位体、詳細にはジュウテリウムの濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として明確に指定されていないいずれの原子も、その原子の任意の安定な同位体であると意味されている。別段述べられない限り、ある位置が、「Ｈ」または「水素」として明確に指定されているとき、その位置は、その天然存在度の同位体組成の水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物において、ジュウテリウム（Ｄ）として明確に指定されているいずれの原子も、ジュウテリウムであると意味される。

【0212】

多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれらに似ている基が存在することにより、酸塩および／または塩基塩を形成することができる。

【0213】

本明細書中に記載される化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形およびプロドラッグも提供される。「薬学的に許容され得る」または「生理的に許容され得る」とは、動物またはヒトにおける薬学的使用に適した薬学的組成物の調製において有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料のことを指す。

【0214】

所与の化合物の「薬学的に許容され得る塩」という用語は、所与の化合物の生物学的有
効性および特性を保持しており、生物学的に望ましいかまたは別の理由で望ましい塩のことを指す。「薬学的に許容され得る塩」または「生理的に許容され得る塩」には、例えば、無機酸との塩および有機酸との塩が含まれる。さらに、本明細書中に記載される化合物が、酸付加塩として得られる場合、その酸塩の溶液を塩基性化することによって、遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が、遊離塩基である場合、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解し、その溶液を酸で処理することによって、付加塩、特に、薬学的に許容され得る付加塩が生成され得る。当業者は、無毒性の薬学的に許容され得る付加塩を調製するために使用してもよい様々な合成方法を認識している。薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から得られる塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸から得られる塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸，シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。同様に、薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から得られる塩としては、単なる例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から得られる塩としては、第一級、第二級および第三級アミンの塩（例えば、アルキルアミン（すなわち、ＮＨ_２（アルキル））、ジアルキルアミン（すなわち、ＨＮ（アルキル）_２）、トリアルキルアミン（すなわち、Ｎ（アルキル）_３）、置換アルキルアミン（すなわち、ＮＨ_２（置換アルキル））、ジ（置換アルキル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルキル）_２）、トリ（置換アルキル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルキル）_３）、アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ_２（アルケニル））、ジアルケニルアミン（すなわち、ＨＮ（アルケニル）_２）、トリアルケニルアミン（すなわち、Ｎ（アルケニル）_３）、置換アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ_２（置換アルケニル））、ジ（置換アルケニル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルケニル）_２）、トリ（置換アルケニル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルケニル）_３、モノ−、ジ−もしくはトリ−シクロアルキルアミン（すなわち、ＮＨ_２（シクロアルキル）、ＨＮ（シクロアルキル）_２、Ｎ（シクロアルキル）_３）、モノ−、ジ−もしくはトリ−アリールアミン（すなわち、ＮＨ_２（アリール）、ＨＮ（アリール）_２、Ｎ（アリール）_３）または混合アミンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミンの具体例としては、単なる例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（ｉｓｏ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。

【0215】

用語「置換される」は、指定の原子または基におけるいずれか１つまたはそれを超える水素原子が水素以外の１つまたはそれを超える置換基で置き換えられるが、ただし、その指定の原子の通常の原子価を超えないことを意味する。その１つまたはそれを超える置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオンまたはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。無限に付加されるさらなる置換基を有する置換基を定義することによって到達するポリマーまたは類似の不確定の構造（例えば、置換アルキルを有する置換アリールであって、その置換アルキル自体が置換アリール基で置換され、その置換アリール基がさらに置換ヘテロアルキル基などによって置換される、置換アリール）は、本明細書中における包含に対して意図されていない。別段述べられない限り、本明細書中に記載される化合物における連続置換の最大数は、３である。例えば、他の２つの置換アリール基による置換アリール基の連続置換は、（（
置換アリール）置換アリール）置換アリールまでに限定される。同様に、上記の定義は、容認できない置換パターン（例えば、５つのフッ素で置換されるメチルまたは隣接した２つの酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むと意図されない。そのような容認できない置換パターンは、当業者に周知である。用語「置換される」は、化学基を修飾するために使用されるとき、本明細書中に定義される他の化学基を説明することがある。別段特定されない限り、ある基が、必要に応じて置換されると記載される場合、その基のいずれの置換基も、それ自体が非置換である。例えば、いくつかの実施形態において、用語「置換アルキル」とは、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールを含む１つまたはそれを超える置換基を有するアルキル基のことを指す。他の実施形態において、その１つまたはそれを超える置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール（これらの各々が置換される）でさらに置換され得る。他の実施形態において、上記の置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール（これらの各々は、非置換である）でさらに置換され得る。当業者は、本明細書中の一般式の化合物の置換基および他の部分が、許容可能な程度に安定な薬学的組成物に製剤化され得る薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定な化合物を提供するように選択されるべきであることを認識する。そのような安定性を有する化合物は、本発明の範囲内に入ると企図される。上に記載された定義および置換基の任意の組み合わせは、実行できない種または化合物をもたらすべきでないことが、当業者によって理解されるべきである。

【0216】

本明細書中で使用されるとき、「薬学的に許容され得るキャリア」または「薬学的に許容され得る賦形剤」には、任意のおよびあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質のためにそのような媒体および作用物質を使用することは、当該分野で周知である。任意の従来の媒体または作用物質が、活性成分と不適合である場合を除いて、治療的組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分も、組成物に組み込まれ得る。

【0217】

本明細書中で使用されるとき、「薬学的に許容され得るキャリア」または「薬学的に許容され得る賦形剤」には、任意のおよびあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質のためにそのような媒体および作用物質を使用することは、当該分野で周知である。任意の従来の媒体または作用物質が、活性成分と不適合である場合を除いて、治療的組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分も、組成物に組み込まれ得る。

【0218】

「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。本明細書中に記載される化合物の塩の溶媒和物も提供される。本明細書中に記載される化合物の水和物も提供される。
併用

【0219】

本開示のＩＲＡＫ４阻害剤の投与によって処置される患者は、他の治療薬による処置の恩恵を受ける疾患または状態を示していることが多い。これらの疾患または状態は、炎症性の性質であり得るか、またはがん、代謝障害、胃腸障害などに関連し得る。したがって、本開示の１つの態様は、炎症関連疾患もしくは炎症関連状態、または代謝障害、胃腸障害もしくはがんなどを処置する方法であり、その方法は、化合物をそのような疾患の処置に有用な１つまたはそれを超える化合物とともに、それを必要とする被験体、特にヒト被験体に投与することを含む。

【0220】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、さらなる１つまたはそれを超える活性成分と共製剤化される。いくつかの実施形態において、他の活性成分は、別個の剤形と
してほぼ同時に投与される。いくつかの実施形態において、他の活性成分は、順次投与され、本開示の化合物に対して異なる時点において投与され得る。
炎症性疾患および炎症性状態に対する併用

【0221】

例えば、本開示の化合物は、１つまたはそれを超える５−リポキシゲナーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＡＣＴＨレセプターアゴニスト、アクチビンレセプターアンタゴニスト、アシルトランスフェラーゼ阻害剤、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、ＡＫＴ１遺伝子阻害剤、アルカリホスファターゼ調節物質、アルカリホスファターゼ刺激物質、アンドロゲンレセプターアゴニスト、アポリポタンパク質Ｃ３アンタゴニスト、殺菌性透過性タンパク質刺激物質、ベータアドレノセプターアンタゴニスト、ベータ−グルクロニダーゼ阻害剤、Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ２０阻害剤、ブラジキニンレセプター調節物質、ＢＴＫキナーゼ阻害剤、カルシニューリン阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、カンナビノイドＣＢ１レセプター調節物質、カンナビノイドＣＢ２レセプター調節物質、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、カンナビノイドレセプター調節物質、カテプシンＳ阻害剤、ＣＣＮタンパク質刺激物質、ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ９ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ３調節物質、ＣＤ４０リガンド阻害剤、ＣＤ４０リガンドレセプターアンタゴニスト、ＣＤ４９ｂアンタゴニスト、ＣＤ４９ｄアンタゴニスト、ＣＤ８９アゴニスト、細胞接着分子阻害剤、ケモカインＣＸＣリガンド阻害剤、ＣＨＳＴ１５遺伝子阻害剤、コラーゲン調節物質、ＣＳＦ−１アゴニスト、ＣＳＦ−１アンタゴニスト、ＣＸＣ１０ケモカインリガンド阻害剤、ＣＸＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、サイクリックＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ刺激物質、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４阻害剤、細胞傷害性Ｔ−リンパ球タンパク質−４刺激物質、ジヒドロセラミドデルタ４デサチュラーゼ阻害剤、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼレセプター調節物質、好酸球ペルオキシダーゼ阻害剤、エオタキシンリガンド阻害剤、ＥＰ４プロスタノイドレセプターアゴニスト、上皮成長因子アゴニスト、上皮成長因子リガンド、エストロゲンレセプターベータアゴニスト、第ＸＩＩＩ因子アゴニスト、ＦＧＦ−１０リガンド、ＦＧＦ２レセプターアゴニスト、フラクタルカインリガンド阻害剤、遊離脂肪酸レセプター２アンタゴニスト、ＧＡＴＡ３転写因子阻害剤、グルカゴン様ペプチド２アゴニスト、糖質コルチコイドアゴニスト、ＧＭ−ＣＳＦレセプターアゴニスト、Ｇタンパク質共役レセプター８４アンタゴニスト、グアニル酸シクラーゼレセプターアゴニスト、ヒスタミンＨ２レセプターアンタゴニスト、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ＨＬＡクラスＩＩ抗原調節物質、ヒドロラーゼ阻害剤、ＩＣＡＭ１遺伝子阻害剤、ＩＣＡＭ−１阻害剤、ＩＬ１遺伝子阻害剤、ＩＬ−１０アゴニスト、ＩＬ１０遺伝子刺激物質、ＩＬ−１１アゴニスト、ＩＬ−１２アンタゴニスト、ＩＬ１２遺伝子阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ＩＬ−１７アンタゴニスト、ＩＬ−２アンタゴニスト、ＩＬ−２レセプターアルファサブユニット阻害剤、ＩＬ−２１アンタゴニスト、ＩＬ−２３アンタゴニスト、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ６遺伝子阻害剤、ＩＬ−６レセプター調節物質、ＩＬ−７アンタゴニスト、ＩＬ−８アンタゴニスト、免疫グロブリンＧ１アゴニスト、免疫グロブリンＧ２調節物質、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インテグリンアルファ−４／ベータ−１アンタゴニスト、インテグリンアルファ−４／ベータ−７アンタゴニスト、インテグリンアルファ−Ｅアンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、インテグリンベータ−７アンタゴニスト、インターフェロンベータリガンド、インターロイキン１７Ｅリガンド阻害剤、インターロイキンリガンド阻害剤、インターロイキンレセプター１７Ａアンタゴニスト、インターロイキンレセプター１７Ｂアンタゴニスト、インターロイキン−１ベータリガンド、インターロイキン−１ベータリガンド調節物質、インターロイキン−６リガンド阻害剤、ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤、Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤、ＪＡＫ２遺伝子阻害剤、Ｊａｋ３チロシンキナーゼ阻害剤、Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ阻害剤、ＬａｎＣ様タンパク質
２調節物質、ロイコトリエンＢＬＴレセプターアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ調節物質、Ｌ−セレクチンアンタゴニスト、ＭＡｄＣＡＭ阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ調節物質、メラノコルチン（Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ）アゴニスト、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ−２阻害剤、メタロプロテアーゼ−９阻害剤、ＭＩＰ３アルファリガンド阻害剤、ミトコンドリア１０ｋＤａ熱ショックタンパク質刺激物質、単球分化抗原ＣＤ１４阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ムチン刺激物質、ＮＡＤ依存性脱アセチル化酵素サーチュイン−１刺激物質、ナトリウム利尿ペプチドレセプターＣアゴニスト、ニューレグリン−４リガンド、ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニスト、ニコチン性ＡＣｈレセプターアルファ４サブユニット調節物質、ニコチン性ＡＣｈレセプターアルファ７サブユニット刺激物質、ニコチン性ＡＣｈレセプターベータ２サブユニット調節物質、ＮＫ１レセプターアンタゴニスト、ＮＫＧ２ Ｄ活性化ＮＫレセプターアンタゴニスト、核内因子カッパーＢ阻害剤、オピオイド成長因子レセプターアゴニスト、オピオイドレセプターアンタゴニスト、オピオイドレセプターデルタアンタゴニスト、オキシドレダクターゼ阻害剤、Ｐ２Ｘ７プリン受容体アゴニスト、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＧＦレセプターアゴニスト、食作用刺激ペプチド調節物質、ホスホＭｕｒＮＡｃペンタペプチドトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト、カリウムチャネル阻害剤、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、タンパク質ＣＹＲ６１刺激物質、タンパク質ｆｉｍＨ阻害剤、タンパク質キナーゼＣアルファ阻害剤、タンパク質キナーゼＣベータ阻害剤、タンパク質キナーゼＣデルタ阻害剤、タンパク質キナーゼＣイプシロン阻害剤、タンパク質キナーゼＣエータ阻害剤、タンパク質キナーゼＣシータ阻害剤、タンパク質キナーゼＧ阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、Ｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド−１阻害剤、ＰｕｒＨプリン生合成タンパク質阻害剤、レチノイン酸レセプターアルファアゴニスト、レチノイン酸レセプターベータアゴニスト、レチノイドレセプターアゴニスト、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＳＭＡＤ−７阻害剤、ナトリウムチャネル阻害剤、ソマトスタチンレセプターアゴニスト、スフィンゴシン１リン酸ホスファターゼ１刺激物質、スフィンゴシン１リン酸ホスファターゼ調節物質、スフィンゴシンキナーゼ１阻害剤、スフィンゴシンキナーゼ２阻害剤、スフィンゴシン−１−リン酸レセプター−１アゴニスト、スフィンゴシン−１−リン酸レセプター−１アンタゴニスト、スフィンゴシン−１−リン酸レセプター−１調節物質、スフィンゴシン−１−リン酸レセプター−５調節物質、ＳＴＡＴ３遺伝子阻害剤、ＳＴＡＴ−３阻害剤、ＳＴＡＴ−４阻害剤、幹細胞抗原−１阻害剤、スーパーオキシドジスムターゼ調節物質、スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質、ＳＹＫキナーゼ阻害剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤、ＴＧＦベータ１リガンド阻害剤、サイミュリンアゴニスト、ＴＬＲ−２アンタゴニスト、ＴＬＲ−４アンタゴニスト、ＴＬＲ−９アゴニスト、ＴＮＦアルファリガンド阻害剤、ＴＮＦアルファリガンド調節物質、ＴＮＦアンタゴニスト、ＴＰＬ２キナーゼ阻害剤、トレフォイルファクター調節物質、トリプターゼ阻害剤、トリプトファン５−ヒドロキシラーゼ阻害剤、腫瘍壊死因子１４リガンド調節物質、ＴＹＫ２キナーゼ阻害剤、Ｉ型ＴＮＦレセプターアンタゴニスト、ＩＩ型ＴＮＦレセプター調節物質、不特定の（Unspecified）成長因子レセプター調節物質、
バニロイドＶＲ１アゴニスト、ビタミンＤ３レセプターアゴニスト、ゾヌリン阻害剤、アバタセプト；アセマンナン（ａｃｅｍａｎｎａｎ）；アダリムマブ；ＤＣＣＴ−１０；アプレミラスト（ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ）；ＡＳＴ−１２０；バルサラジド；バルサラジドナトリウム；バシリキシマブ；ジプロピオン酸ベクロメタゾン；ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）；Ｄ−９４２１；ブデソニドＭＭＸ；カトリデカコグ；セルトリズマブペゴル；酪酸菌；エタネルセプト；フィンゴリモド（ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ）；酢酸グラチラマー；ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）；インフリキシマブ；インフリキシマブバイオシミラー；インフリキシマブ後継生物製剤；インターフェロンベータ−１ａ，Ｂｉｏｇｅｎ；レナリドミド；メサラジン；ＧＥＤ−０００１；ＡＪＧ−５０１；ｍｅｔエンケファリン酢酸塩併用トリデカクチド酢酸塩（ｔｒｉｄｅｃａｃｔｉｄｅ ａｃｅｔａｔ）、ミ
コフェノール酸モフェチル；ナルトレキソン；ナタリズマブ；ニタゾキサニド（ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ）；オルサラジン；オプレルベキン；プロピオニル−Ｌ−カルニチン；組換えインターフェロンベータ−１ａ，Ｓｅｒｏｎｏ；レメステムセル（ｒｅｍｅｓｔｅｍｃｅｌ）−Ｌ；リファキシミン；リツキシマブ；ロピバカイン；ロシグリタゾン；サルグラモスチン（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）；セクキヌマブ；ＳＰＤ−４８０；タクロリムス；タミバロテン；テデュグルチド；サリドマイド；トシリズマブ；ＲＯ−４８７７５３３；トファシチニブ；ＣＰ−６９０５５０；ブタ鞭虫卵（Trichuris suis ova）；ＡＳＰ−１００２；ウステキヌマブ；バルガンシクロビル；ベドリズマブ；ジロートン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）；抗ＣＤ３造影剤（抗体フラグメント、がん／自己免疫疾患），ＩｍａｇｉｎＡｂ；ＡＶＸ−４７０；シクロスポリン；ＣＸＣＲ１／２リガンドｍＡｂ（免疫学），Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ；ＦＦＰ−１０２；ＧＳＫ−３０５０００２；ＩＮＮ−１０８；ＩＲ−７７７；ＳＧＭ−１０１９；ｐｅｇ−イロデカキン（ｉｌｏｄｅｃａｋｉｎ）；ＰＦ−０６４８０６０５；ＰＦ−０６６５１６００；ＳＥＲ−２８７；Ｓｙｎ−１００２；Ｔｈｅｔａｎｉｘ；寛容原性樹状細胞治療（注射剤、クローン病），Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｃｌｉｎｉｃ ｏｆ Ｂａｒｃｅｌｏｎａ／Ｆｕｎｄａｃｉｏ Ｃｌｉｎｉｃ；ＴＯＰ−１２８８；ＶＢＹ−０３６；ＶＢＹ−１２９；９４６４１４−９８−８；ＢＭＳ−９３６５５７；９９ｍＴｃ−アネキシンＶ−１２８；ＡＢＣ−２９４６４０；アブリルマブ（ａｂｒｉｌｕｍａｂ）；Ａｌｅｑｕｅｌ；ＡＭＧ−１３９；アミセリモド（ａｍｉｓｅｌｉｍｏｄ）；ＡＰＤ−３３４；ＡＳＰ−３２９１；ジプロピオン酸ベクロメタゾン；ベルチリムマブ（ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）；シクロスポリン；クラザキズマブ（ｃｌａｚａｋｉｚｕｍａｂ）；ＤＬＸ−１０５；ドルカナチド（ｄｏｌｃａｎａｔｉｄｅ）；Ｅ−６０１１；ＥＴＸ−２０１；ＦＦＰ−１０４；フィルゴチニブ；フォラルマブ（ｆｏｒａｌｕｍａｂ）；ＧＥＤ−０５０７−３４−Ｌｅｖｏ；ジビノスタット（ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ）；ＧＬＰＧ−０９７４；ＧＬＰＧ−１２０５；イベロガスト（ｉｂｅｒｏｇａｓｔ）Ｎ（潰瘍性大腸炎），Ｂａｙｅｒ；ＢＡＹ９８−７４１０；ＩＮＶ−１０３；ＪＮＪ−４０３４６５２７；Ｋ（Ｄ）ＰＴ；ＫＡＧ−３０８；ＫＨＫ−４０８３；ＫＲＰ−２０３；ララゾチド酢酸塩；ＣＢ−０１−０５−ＭＭＸ；ＬＹ−３０７４８２８；メサラミン併用Ｎ−アセチルシステイン；ミジスマーゼ；モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）後継生物製剤併用ホスホマイシン併用カルバペネム（小腸内、クローン病），Ｒｅｐｏｎｅｘ；多分化能成体前駆細胞治療（虚血／脳性麻痺），Ａｔｈｅｒｓｙｓ／Ｈｅａｌｉｏｓ；ＮＮ−８８２８；オロキズマブ（ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ）；ＯｖａＳａｖｅ；Ｐ−２８−ＧＳＴ；ＰＤＡ−００２；ＰＦ−４２３６９２１；ＰＦ−５４７６５９；プレドニゾ
ロン；ＰＵＲ−０１１０；ＱＢＥＣＯ；ＲＢＸ−２６６０；別の目的でのナルトレキソン（低用量、肝疾患、クローン病），ＴａｉｗａｎＪ；ＪＫＢ−１２２；ＳＢ−０１２；ソトラスタウリン（ｓｏｔｒａｓｔａｕｒｉｎ）；ＳＴＮＭ−０１；ＴＡＫ−１１４；テトミラスト（ｔｅｔｏｍｉｌａｓｔ）；Ｄｅｂｉｏ−０５１２；ＴＲＫ−１７０；ＴＲＸ−３１８；バテリズマブ（ｖａｔｅｌｉｚｕｍａｂ）；ＶＢ−２０１；ＺＰ−１８４８；ズカプサイシン（ｚｕｃａｐｓａｉｃｉｎ）；ＡＢＴ−４９４；アリカホルセン；Ａｍｐｉｏｎ；ＢＩ−６５５０６６；ブリアキヌマブ；カンナビジオール；カロテグラストメチル（ｃａｒｏｔｅｇａｓｔ ｍｅｔｈｙｌ）；コビトリモド（ｃｏｂｉｔｏｌｉｍｏｄ）；デキサメタゾンリン酸ナトリウム；エラフィブラノール；エトロリズマブ（ｅｔｒｏｌｉｚｕｍａｂ）；ＧＳ−５７４５；ＨＭＰＬ−００４；ＬＰ−０２；メサラジン；メトロニダゾールモンゲルセン（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ ｍｏｎｇｅｒｓｅｎ）；オクレリズマブ（ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ）；オザニモド；ペフィシチニブ；ＲＨＢ−１０４；リファキシミン；チルドラキズマブ；トラロキヌマブ；ブロダルマブ；ラキニモド；プレカナチド；テロトリスタットエチプレート；インフリキシマブバイオシミラー，Ｓａｍｓｕｎｇ Ｂｉｏｅｐｉｓ；ＡＺＤ−０５８；ならびにクラリスロマイシン併用、さらにはクロファジミン併用のリファブチンと併用され得る。

【0222】

以下の化合物クラスおよび化合物の非網羅的リストも、本開示の化合物と併用され得る：５−リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ジロートン、エタロシブム（ｅｔａｌｏｃｉｂｍ）ＦＰＬ−６４１７０、Ｅ−３０４０およびＢＵ−４６０１Ａ）；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ＢＬ−７０４０）；ＡＣＴＨレセプターアゴニスト（例えば、ｍｅｔエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド、およびＦＡＲ−４０４）；アクチビンレセプターアンタゴニスト（例えば、フォリスタチン）；アシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ−０５８５）；副腎皮質刺激ホルモンリガンド（例えば、ｍｅｔエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド、およびＦＡＲ−４０４）；ＡＫＴ１遺伝子阻害剤（例えば、ビドフルジムス（ｖｉｄｏｆｌｕｄｉｍｕｓ））；アルカリホスファターゼ調節物質（例えば、組換えヒトアルカリホスファターゼ（経口、潰瘍性大腸炎）、ＡＭ−Ｐｈａｒｍａ）；アルカリホスファターゼ刺激物質（例えば、ウシアルカリホスファターゼ）；アンドロゲンレセプターアゴニスト（例えば、ＰＢ−００５）；アポリポタンパク質Ｃ３アンタゴニスト（例えば、ＡＺＤ−０５８５）；殺菌性透過性タンパク質刺激物質（例えば、オペバカン（ｏｐｅｂａｃａｎ））；ベータアドレノセプターアンタゴニスト（例えば、ＮＭ−００１）；ベータ−グルクロニダーゼ阻害剤（例えば、ＫＤ−０１８）；Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ２０阻害剤（例えば、オクレリズマブ、リツキシマブ）；ブラジキニンレセプター調節物質（例えば、ジビノスタット）；カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス、シクロスポリン）；カルシウムチャネル阻害剤（例えば、クロトリマゾール）；カンナビノイドＣＢ１レセプター調節物質（例えば、ＧＷＰ４２００３−Ｐ、カンナビジオール）；カンナビノイドＣＢ２レセプター調節物質（例えば、ＧＷＰ４２００３−Ｐ、カンナビジオール）；カンナビノイドレセプターアンタゴニスト（例えば、フィンゴリモド）；カンナビノイドレセプター調節物質（例えば、ＧＷＰ４２００３−Ｐ、カンナビジオール）；カテプシンＳ阻害剤（例えば、ＶＢＹ−１２９、ＶＢＹ−０３６）；ＣＣＮタンパク質刺激物質（例えば、ＣＳＡ−１３）；ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト（例えば、ベルチリムマブ）；ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト（例えば、ＨＧＳ−１０２５）；ＣＣＲ９ケモカインアンタゴニスト（例えば、ＭＬＮ−３１２６、ベルシルノン（ｖｅｒｃｉｒｎｏｎ）、ＣＣＸ−０２５）；ＣＤ３調節物質（例えば、ビジリズマブ（ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ））；ＣＤ４０リガンド阻害剤（例えば、ＦＦＰ−１０４）；ＣＤ４０リガンドレセプターアンタゴニスト（例えば、ＦＦＰ−１０４、ＦＦＰ−１０２、トラリズマブ（ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ））；ＣＤ４９ｂアンタゴニスト（例えば、バテリズマブ）；ＣＤ４９ｄアンタゴニスト（例えば、ＥＬＮＤ−００４）；ＣＤ８９アゴニスト（例えば、ＨＦ−１０２０）；細胞接着分子阻害剤（例えば、ナタリズマブ、アリカホルセン（静脈内）、ＡＳＰ−２００２、ＩＳＩＳ−２３０２）；ケモカインＣＸＣリガンド阻害剤（例えば、ＣＸＣＲ１／２リガンドｍＡｂ（免疫学），Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；ＣＨＳＴ１５遺伝子阻害剤（例えば、ＳＴＮＭ−０１）；コラーゲン調節物質（例えば、脂肪由来幹細胞治療（Ｃｅｌｕｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）、Ｃｙｔｏｒｉ、ＤＣＣＴ−１０）；ＣＳＦ−１アゴニスト（例えば、サルグラモスチン、モルグラモスチム後継生物製剤併用ホスホマイシン併用カルバペネム（小腸内、クローン病），Ｒｅｐｏｎｅｘ）；ＣＳＦ−１アンタゴニスト（例えば、ＪＮＪ−４０３４６５２７）；ＣＸＣ１０ケモカインリガンド阻害剤（例えば、９４６４１４−９８−８、ＢＭＳ−９３６５５７）；ＣＸＣＲ２ケモカインアンタゴニスト（例えば、エルブリキシン（ｅｌｕｂｒｉｘｉｎ））；サイクリックＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ＣＥＬ−０３１）；シクロオキシゲナーゼ２阻害剤（例えば、Ｐ−５４）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、メサラジン、４−アミノサリチル酸ナトリウム、ＡＪＧ−５０１、ＡＧＩ−０２２）；シクロオキシゲナーゼ刺激物質（例えば、ニコチンポラクリレックス）；シトクロムＰ４５０ ３Ａ４阻害剤（例えば、ＫＤ−０１８）；細胞傷害性Ｔ−リンパ球タンパク質−４刺激物質（例えば、アバタセプト）；ジヒドロセラミドデルタ４デサチュラーゼ阻害剤（例えば、ＡＢＣ−２９４６４０）；ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ビドフルジムス）；ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤（例えば、バルガンシクロビル）；ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼレセプター調節物質（例えば、ニューレグリン４（
クローン病／潰瘍性大腸炎／壊死性腸炎），Ａｖｅｘｅｇｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ）；好酸球ペルオキシダーゼ阻害剤（例えば、ＡＷＥＰＯＰＤ−０１、ＡＷＥＰＯ−００３）；エオタキシンリガンド阻害剤（例えば、ベルチリムマブ）；ＥＰ４プロスタノイドレセプターアゴニスト（例えば、ＫＡＧ−３０８）；上皮成長因子アゴニスト（例えば、ヘパリン−ＥＧＦ様因子，Ｓｃｉｏｓ Ｎｏｖａ）；上皮成長因子リガンド（例えば、Ｈｅｂｅｒｖｉｓ）；エストロゲンレセプターベータアゴニスト（例えば、プリナベレル（ｐｒｉｎａｂｅｒｅｌ））；第ＸＩＩＩ因子アゴニスト（例えば、カトリデカコグ）；ＦＧＦ−１０リガンド（例えば、レピフェルミン（ｒｅｐｉｆｅｒｍｉｎ））；ＦＧＦ２レセプターアゴニスト（例えば、Ｆ２Ａ）；フラクタルカインリガンド阻害剤（例えば、Ｅ−６０１１）；遊離脂肪酸レセプター２アンタゴニスト（例えば、ＧＬＰＧ−０９７４）；ＧＡＴＡ３転写因子阻害剤（例えば、ＳＢ−０１２）；グルカゴン様ペプチド２アゴニスト（例えば、テデュグルチド、ＺＰ−１８４８、ＮＢ−１００２）；糖質コルチコイドアゴニスト（例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、ＡＪＧ−５１１、ＤＯＲ−２０１、Ｄ−９４２１−Ｃ）；ＧＭ−ＣＳＦレセプターアゴニスト（例えば、サルグラモスチン、モルグラモスチム後継生物製剤併用ホスホマイシン併用カルバペネム（小腸内、クローン病），Ｒｅｐｏｎｅｘ）；Ｇタンパク質共役レセプター８４アンタゴニスト（例えば、ＧＬＰＧ−１２０５）；グアニル酸シクラーゼレセプターアゴニスト（例えば、ドルカナチド、ＳＰ−３３３）；ヒスタミンＨ２レセプターアンタゴニスト（例えば、ビスマス，Ｍｅｄｅｖａ）；ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ＴＩＰ６０阻害剤（潰瘍性大腸炎／炎症性腸疾患／自己免疫疾患），Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（例えば、ジビノスタット）；ＨＬＡクラスＩＩ抗原調節物質（例えば、ＨＬＡクラスＩＩタンパク質調節物質（クローン病），Ｎｅｘｔｅｒａ ＡＳ）；ヒドロラーゼ阻害剤（例えば、ＳＣ−５６９３８）；ＩＣＡＭ１遺伝子阻害剤（例えば、アリカホルセン）；ＩＣＡＭ−１阻害剤（例えば、アリカホルセン（静脈内）、ＩＳＩＳ−２３０２）；ＩＬ１遺伝子阻害剤（例えば、ＰＬＲ−１４）；ＩＬ−１０アゴニスト（例えば、ｐｅｇ−イロデカキン、ＡＭ−００１０）；ＩＬ１０遺伝子刺激物質、例えば、遺伝子治療（ＩＬ−１０），Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）；ＩＬ−１１アゴニスト（例えば、オプレルベキン、ＹＭ−２９４）；ＩＬ−１２アンタゴニスト（例えば、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ、アピリモド（ａｐｉｌｉｍｏｄ））；ＩＬ１２遺伝子阻害剤（例えば、ＲＤＰ−５８）；ＩＬ−１３アンタゴニスト（例えば、トラロキヌマブ、アンルキンズマブ（ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ））；ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ、ビドフルジムス）；ＩＬ−２アンタゴニスト（例えば、ダクリズマブ）；ＩＬ−２レセプターアルファサブユニット阻害剤（例えば、バシリキシマブ、ダクリズマブ、ＢＳＸ−００３、Ｒｏ−３４−７３７５）；ＩＬ−２１アンタゴニスト（例えば、ＮＮ−８８２８、ＡＴＲ−１０７）；ＩＬ−２３アンタゴニスト（例えば、チルドラキズマブ、ウステキヌマブ、ＢＩ−６５５０６６、ＡＭＧ−１３９、ブリアキヌマブ、ＬＹ−３０７４８２８、アピリモド）；ＩＬ−６アンタゴニスト（例えば、トシリズマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、ＨＭＰＬ−００４、ＡＭＧ−２２０、ＦＭ−１０１）；ＩＬ６遺伝子阻害剤（例えば、ＹＳＩＬ６−Ｔ−ＰＳ）；ＩＬ−６レセプター調節物質（例えば、トシリズマブ）；ＩＬ−７アンタゴニスト（例えば、インターロイキン−７レセプター調節物質（潰瘍性大腸炎／Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病），Ｅｆｆｉｍｕｎｅ）；ＩＬ−８アンタゴニスト（例えば、エルブリキシン、クロトリマゾール）；免疫グロブリンＧ１アゴニスト（例えば、ＨＦ−１０２０）；免疫グロブリンＧ２調節物質（例えば、ＰＦ−５４７６５９）；イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ミコフェノール酸モフェチル）；インスリン感作物質（例えば、エラフィブラノール、ロシグリタゾン、ＨＥ−３２８６、ＥＧＳ−２１）；インテグリンアルファ−４／ベータ−１アンタゴニスト（例えば、ナタリズマブ、ＴＲＫ−１７０、フィラテグラスト）；インテグリンアルファ−４／ベータ−７アンタゴニスト（例えば、エトロリズマブ、ベドリズマブ、アブリルマブ、カ
ロテグラストメチル、ＴＲＫ−１７０、フィラテグラスト）；インテグリンアルファ−Ｅアンタゴニスト（例えば、エトロリズマブ）；インテグリンアンタゴニスト（例えば、バテリズマブ、ＡＳＰ−２００２）；インテグリンベータ−７アンタゴニスト（例えば、エトロリズマブ）；インターフェロンベータリガンド（例えば、インターフェロンベータ−１ａ、組換えインターフェロンベータ−１ａ，Ｓｅｒｏｎｏ）；インターロイキン１７Ｅリガンド阻害剤（例えば、抗ＩＬ−１７ＢＲヒト化抗体（肺線維症／喘息／潰瘍性大腸炎），Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；インターロイキンリガンド阻害剤（例えば、ＨＥ−３２８６）；インターロイキンレセプター１７Ａアンタゴニスト（例えば、ブロダルマブ）；インターロイキンレセプター１７Ｂアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ−１７ＢＲヒト化抗体（肺線維症／喘息／潰瘍性大腸炎），Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；インターロイキン−１ベータリガンド（例えば、Ｋ（Ｄ）ＰＴ、ＰＵＲ−０１１０、ＨＭＰＬ−００４）；インターロイキン−１ベータリガンド調節物質（例えば、ＰＵＲ−０１１０、ＨＭＰＬ−００４）；インターロイキン−６リガンド阻害剤（例えば、ＰＦ−４２３６９２１）；ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、トファシチニブ、ペフィシチニブ）；Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＢＴ−４９４、トファシチニブ、フィルゴチニブ、ペフィシチニブ、ＧＬＰＧ−０５５５、ソルシチニブ（ｓｏｌｃｉｔｉｎｉｂ））；ＪＡＫ２遺伝子阻害剤（例えば、ビドフルジムス）；Ｊａｋ３チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、トファシチニブ、ペフィシチニブ）；Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ阻害剤（例えば、セマピモド（ｓｅｍａｐｉｍｏｄ））；ＬａｎＣ様タンパク質２調節物質（例えば、ＢＴ−１１）；ロイコトリエンＢＬＴレセプターアンタゴニスト（例えば、ＯＮＯ−４０５７、エタロシブ（ｅｔａｌｏｃｉｂ）、ＳＣ−５３２２８、ＳＣ−５２７９８）；リポキシゲナーゼ調節物質（例えば、メサラジン）；Ｌ−セレクチンアンタゴニスト（例えば、ＢＮＰ−００１）；ＭＡｄＣＡＭ阻害剤（例えば、ベドリズマブ、ＰＦ−５４７６５９）；マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤（例えば、Ｄ−５４１０）；マトリクスメタロプロテアーゼ調節物質（例えば、Ｄ−５４１０）；メラノコルチンアゴニスト（例えば、ＡＳＰ−３２９１）；膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、ベパリモマブ（ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ））；メタロプロテアーゼ−２阻害剤（例えば、ＫＤ−０１８、ＲＷＪ
−６８３５４）；メタロプロテアーゼ−９阻害剤（例えば、ＧＳ−５７４５）；ＭＩＰ３アルファリガンド阻害剤（例えば、ＧＳＫ−３０５０００２）；ミトコンドリア１０ｋＤａ熱ショックタンパク質刺激物質（例えば、ＩＮＶ−１０３）；単球分化抗原ＣＤ１４阻害剤（例えば、ＣＤ１４抗炎症薬，Ｃｏｒｎｅｌｌ）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、Ｐ−２２８１）；ムチン刺激物質（例えば、レバミピド）；ＮＡＤ依存性脱アセチル化酵素サーチュイン−１刺激物質（例えば、ＳＲＴ−２１０４）；ナトリウム利尿ペプチドレセプターＣアゴニスト（例えば、プレカナチド）；ニューレグリン−４リガンド（例えば、ニューレグリン４（クローン病／潰瘍性大腸炎／壊死性腸炎），Ａｖｅｘｅｇｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ）；ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニスト（例えば、ＴＣ−２４０３、ニコチンポラクリレックス、ニコチン）；ニコチン性ＡＣｈレセプターアルファ４サブユニット調節物質（例えば、ＴＣ−２４０３）；ニコチン性ＡＣｈレセプターアルファ７サブユニット刺激物質（例えば、ＧＴＳ−２１）；ニコチン性ＡＣｈレセプターベータ２サブユニット調節物質（例えば、ＴＣ−２４０３）；ＮＫ１レセプターアンタゴニスト（例えば、ＫＤ−０１８、ベシル酸ノルピタンチウム（ｎｏｌｐｉｔａｎｔｉｕｍ ｂｅｓｉｌａｔｅ））；ＮＫＧ２ Ｄ活性化ＮＫレセプターアンタゴニスト（例えば、ＮＮＣ−０１４２−００２）；核内因子カッパーＢ阻害剤（例えば、ＫＤ−０１８、コビトリモド、ＣＳＡ−１３、ＨＥ−３２８６、ＨＭＰＬ−００４、Ａｖｒｉｎａ、メサラミン併用Ｎ−アセチルシステイン、Ｐ−５４）；オピオイド成長因子レセプターアゴニスト（例えば、ｍｅｔエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド、ＦＡＲ−４０４）；オピオイドレセプターアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン、ＩＲＴ−１０３）；オピオイドレセ
プターデルタアンタゴニスト（例えば、ＫＤ−０１８）；オキシドレダクターゼ阻害剤（例えば、オルサラジン）；Ｐ２Ｘ７プリン受容体アゴニスト（例えば、ジビノスタット）；ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤（例えば、ＲＤＰ−５８、ドラマピモド（ｄｏｒａｍａｐｉｍｏｄ）、セマピモド、ＲＷＪ−６８３５４）；ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ＥＢ−４７、ＩＮＯ−１００３）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、アプレミラスト、テトミラスト、ＣＣ−１０８８）；ＰＤＧＦレセプターアゴニスト（例えば、オプレルベキン、ＹＭ−２９４）；食作用刺激ペプチド調節物質（例えば、９９ｍＴｃ−ＲＰ−１２８）；ホスホＭｕｒＮＡｃペンタペプチドトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ＳＱ−６４１）；ホスホリパーゼＡ２阻害剤（例えば、バレスプラジブ（ｖａｒｅｓｐｌａｄｉｂ）メチル）；血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト（例えば、デルサラジン（ｄｅｒｓａｌａｚｉｎｅ）ナトリウム）；カリウムチャネル阻害剤（例えば、クロトリマゾール）；ＰＰＡＲアルファアゴニスト（例えば、エラフィブラノール（ＧＦＴ−１００７））；ＰＰＡＲデルタアゴニスト（例えば、エラフィブラノール（ＧＦＴ−１００７））；ＰＰＡＲガンマアゴニスト（例えば、ロシグリタゾン、ＧＥＤ−０５０７−３４−Ｌｅｖｏ、エタロシブ）；タンパク質ＣＹＲ６１刺激物質（例えば、ＣＳＡ−１３）；タンパク質ｆｉｍＨ阻害剤（例えば、ＥＢ−８０１８）；タンパク質キナーゼＣアルファ阻害剤（例えば、ソトラスタウリン（ＡＥＢ−０７１））；タンパク質キナーゼＣベータ阻害剤（例えば、ソトラスタウリン（ＡＥＢ−０７１））；タンパク質キナーゼＣデルタ阻害剤（例えば、ソトラスタウリン（ＡＥＢ−０７１））；タンパク質キナーゼＣイプシロン阻害剤（例えば、ソトラスタウリン（ＡＥＢ−０７１））；タンパク質キナーゼＣエータ阻害剤（例えば、ソトラスタウリン（ＡＥＢ−０７１））；タンパク質キナーゼＣシータ阻害剤（例えば、ソトラスタウリン（ＡＥＢ−０７１））；タンパク質キナーゼＧ阻害剤（例えば、ＣＥＬ−０３１）；タンパク質キナーゼ阻害剤（例えば、ＴＯＰ−１２８８）；Ｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド−１阻害剤（例えば、ＳＥＬ−Ｋ２）；ＰｕｒＨプリン生合成タンパク質阻害剤（例えば、ミコフェノール酸モフェチル）；レチノイン酸レセプターアルファアゴニスト（例えば、タミバロテン）；レチノイン酸レセプターベータアゴニスト（例えば、タミバロテン）；レチノイドレセプターアゴニスト（例えば、タミバロテン）；ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤（例えば、リファキシミン）；ＳＭＡＤ−７阻害剤（例えば、モンゲルセン（ＧＥＤ−０３０１））；ナトリウムチャネル阻害剤（例えば、ロピバカイン）；ソマトスタチンレセプターアゴニスト（例えば、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ））；スフィンゴシン１リン酸ホスファターゼ１刺激物質（例えば、ＡＰＤ−３３４）；スフィンゴシン１リン酸ホスファターゼ調節物質（例えば、Ｓ１Ｐ調節物質（経口、多発性硬化症／潰瘍性大腸炎／関節リウマチ），Ａｋａａｌ Ｐｈａｒｍａ）；スフィンゴシンキナーゼ１阻害剤（例えば、ＡＢＣ−２９４６４０）；スフィンゴシンキナーゼ２阻害剤（例えば、ＡＢＣ−２９４６４０）；スフィンゴシン−１−リン酸レセプター−１アゴニスト（例えば、オザニモド（ＲＰＣ−１０６３）、ＫＲＰ−２０３）；スフィンゴシン−１−リン酸レセプター−１アンタゴニスト（例えば、アミセリモド（ＭＴ−１３０３））；スフィンゴシン−１−リン酸レセプター−１調節物質（例えば、フィンゴリモド（ＦＴＹ−７２０）、オザニモド（ＲＰＣ−１０６３）、アミセリモド（ＭＴ−１３０３））；スフィンゴシン−１−リン酸レセプター−５調節物質（例えば、オザニモド）；ＳＴＡＴ３遺伝子阻害剤（例えば、ビドフルジムス）；ＳＴＡＴ−３阻害剤（例えば、ＴＡＫ−１１４）；ＳＴＡＴ−４阻害剤（例えば、ＳＴＡＴ−４アンチセンスオリゴヌクレオチド（クローン病／大腸炎），ＮＩＡＩＤ）；幹細胞抗原−１阻害剤（例えば、Ａｍｐｉｏｎ、ＤＭＩ−９５２３）；スーパーオキシドジスムターゼ調節物質（例えば、ミジスマーゼ、ＬＴ−００１１）；スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質（例えば、スーパーオキシドジスムターゼ）；Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤（例えば、アバタセプト）；ＴＧＦベータ１リガンド阻害剤（例えば、モンゲルセン、ＧＥＤ−０３０１）；サイミュリンアゴニスト（例えば、Ｓｙｎ−１００２）；ＴＬＲ−２アンタゴニスト（例えば、ＶＢ−２０１）；ＴＬＲ−４アンタゴニスト（例えば、ＪＫＢ−１２２、ＶＢ−２０１）；ＴＬＲ−９アゴニスト（例えば、ＢＬ−７０４０、コビトリモド）；ＴＮＦアルファリガン
ド阻害剤（例えば、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、インフリキシマブバイオシミラー、インフリキシマブ、ゴリムマブ、ＩＳＩＳ−１０４８３８、ＣＳＡ−１３、ＤＬＸ−１０５、アダリムマブバイオシミラー、デルサラジンナトリウム、Ｄｅｂｉｏ−０５１２、ＨＭＰＬ−００４、ＤＬＸ−１０５、インフリキシマブ後継生物製剤、ＡＺＤ−９７７３、ＣＹＴ−０２０−ＴＮＦＱｂ、ＤＯＭ−０２００）；ＴＮＦアルファリガンド調節物質（例えば、ＰＵＲ−０１１０、ＣＤＰ−５７１）；ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ＡＶＸ−４７０、オネルセプト（ｏｎｅｒｃｅｐｔ））；トレフォイルファクター調節物質（例えば、ＡＧ−０１２）；トリプターゼ阻害剤（例えば、ＡＰＣ−２０５９）；トリプトファン５−ヒドロキシラーゼ阻害剤（例えば、テロトリスタットエチプレート）；腫瘍壊死因子１４リガンド調節物質（例えば、ＳＡＲ−２５２０６７）；Ｉ型ＴＮＦレセプターアンタゴニスト（例えば、ＤＯＭ−０１００）；ＩＩ型ＴＮＦレセプター調節物質（例えば、エタネルセプト）；不特定の成長因子レセプター調節物質（例えば、ＡＰ−００５）；バニロイドＶＲ１アゴニスト（例えば、ズカプサイシン）；ビタミンＤ３レセプターアゴニスト（例えば、カルシトリオール）；ならびにゾヌリン阻害剤（例えば、ララゾチド酢酸塩、ＡＴ−１００１）。

【0223】

以下の化合物クラスおよび化合物の非網羅的リストも、本開示の化合物と併用され得る：１４−３−３タンパク質エータ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ＡＣＴＨレセプターアゴニスト、アデノシンＡ３レセプターアゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、ＡＤＰリボシルシクラーゼ−１調節物質、ＡＤＰリボシル化因子６阻害剤、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、アグリカナーゼ−２阻害剤、アルブミン調節物質、ＡＰ１転写因子阻害剤、バシギン（Ｂａｓｉｇｉｎ）阻害剤、Ｂｃｒタンパク質阻害剤、Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ１９阻害剤、Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ２０阻害剤、Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ２０調節物質、Ｂ−リンパ球刺激物質リガンド阻害剤、ブラジキニンレセプター調節物質、ＢＲＡＦ遺伝子阻害剤、分枝アミノ酸アミノトランスフェラーゼ１阻害剤、ブロモドメイン含有タンパク質阻害剤、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、カドヘリン−１１アンタゴニスト、カルシニューリン阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、炭酸脱水酵素阻害剤、カテプシンＫ阻害剤、カテプシンＳ阻害剤、ＣＣＲ１ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ３遺伝子調節物質、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ１２６アンタゴニスト、ＣＤ２９調節物質、ＣＤ３調節物質、ＣＤ３９アゴニスト、ＣＤ４アゴニスト、ＣＤ４アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンド阻害剤、ＣＤ４０リガンドレセプターアンタゴニスト、ＣＤ４０リガンドレセプター調節物質、ＣＤ５２アンタゴニスト、ＣＤ７３アゴニスト、ＣＤ７９ｂ調節物質、ＣＤ８０アンタゴニスト、ＣＤ８６アンタゴニスト、ＣＤ９５アンタゴニスト、細胞接着分子阻害剤、コリンキナーゼ阻害剤、クラスタリン刺激物質、補体Ｃ５因子阻害剤、補体因子刺激物質、Ｃ反応性タンパク質阻害剤、ＣＳＦ−１アンタゴニスト、ＣＸＣ１０ケモカインリガンド阻害剤、ＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤１阻害剤（Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 inhibitors）、サイクリン依存性キナーゼ−２阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ−４阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ−５阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ−６阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ−７阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ−９阻害剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、シクロオキシゲナーゼ２調節物質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、サイトゾルホスホリパーゼＡ２阻害剤、細胞傷害性Ｔ−リンパ球タンパク質−４調節物質、細胞傷害性Ｔ−リンパ球タンパク質−４刺激物質、ＤＨＦＲ阻害剤、ジアミンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、伸長因子２阻害剤、エオタキシン２リガンド阻害剤、ＥＰ４プロスタノイドレセプターアンタゴニスト、エリトロポイエチンレセプターアゴニスト、Ｆａｓリガンド、ＦＧＦ−２リガンド阻害剤、ＦＫ５０６結合タンパク質−１２調節物質、葉酸アンタゴニスト、葉酸レセプターアゴニスト、葉酸レセプターベータアンタゴニスト、葉酸レセプター調節物質、フラクタルカインリガンド阻害剤、Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、Ｇタンパク質共役レセプター１５アンタゴニスト、ＧＡＢＡ Ａレセ
プター調節物質、糖質コルチコイドアゴニスト、糖質コルチコイドアンタゴニスト、糖質コルチコイド誘導性ロイシンジッパー刺激物質、ＧＭ−ＣＳＦリガンド阻害剤、ＧＭ−ＣＳＦレセプターアンタゴニスト、ＧＭ−ＣＳＦレセプター調節物質、成長制御タンパク質アルファリガンド阻害剤、Ｈｗｉｔｈ Ｋｗｉｔｈ ＡＴＰアーゼ阻害剤、ヒスタミンＨ４レセプターアンタゴニスト、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素−６阻害剤、ＨＩＶ−１ ｇｐ１２０タンパク質阻害剤、ＨＬＡクラスＩＩ抗原ＤＱ−２アルファ調節物質、ＨＬＡクラスＩＩ抗原阻害剤、ＨＬＡクラスＩＩ抗原調節物質、Ｈｓｐ７０ファミリー阻害剤、低酸素誘導因子−１阻害剤、ＩＦＮＢ遺伝子刺激物質、Ｉ−カッパーＢキナーゼベータ阻害剤、Ｉ−カッパーＢキナーゼ阻害剤、ＩＬ−１アンタゴニスト、ＩＬ−１０アゴニスト、ＩＬ−１１アゴニスト、ＩＬ−１２アンタゴニスト、ＩＬ−１５アンタゴニスト、ＩＬ−１７アンタゴニスト、ＩＬ−１７レセプター調節物質、ＩＬ−２アゴニスト、ＩＬ−２アンタゴニスト、ＩＬ−２１アンタゴニスト、ＩＬ−２３アンタゴニスト、ＩＬ−３アンタゴニスト、ＩＬ−４アゴニスト、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ−６レセプター調節物質、免疫グロブリンアンタゴニスト、免疫グロブリンＧ１アゴニスト、免疫グロブリンＧ１アンタゴニスト、免疫グロブリンＧ１調節物質、免疫グロブリンＧ２アンタゴニスト、免疫グロブリンＧ２調節物質、免疫グロブリンガンマＦｃレセプターＩＩ調節物質、免疫グロブリンガンマＦｃレセプターＩＩＢアンタゴニスト、免疫グロブリンカッパー調節物質、免疫グロブリンＭアンタゴニスト、誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インテグリンアルファ−１／ベータ−１アンタゴニスト、インテグリンアルファ−４／ベータ−１アンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、インターフェロンベータリガンド、インターフェロンガンマリガンド、インターロイキン１７Ａリガンド阻害剤、インターロイキン１７Ｆリガンド阻害剤、インターロイキン２３Ａ阻害剤、インターロイキンリガンド、インターロイキンレセプター１７Ａアンタゴニスト、インターロイキン−１ベータリガンド阻害剤、インターロイキン−１０リガンド、インターロイキン−２リガンド、インターロイキン−４リガンド、インターロイキン−６リガンド阻害剤、Ｉｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤、Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤、Ｊａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤、ＪＡＫ３遺伝子阻害剤、Ｊａｋ３チロシンキナーゼ阻害剤、Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ阻害剤、ＫＣＮＡ電位開口型カリウムチャネル−３調節物質、Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ関連タンパク質１調節物質、Ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、ＬａｎＣ様タンパク質２調節物質、ＬＩＴＡＦ遺伝子阻害剤、リンパ球機能抗原−３レセプターアンタゴニスト、Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、マクロファージマンノースレセプター１調節物質、ＭＡｄＣＡＭ阻害剤、ＭＡＰキナーゼ調節物質、ＭＡＰ３Ｋ２遺伝子阻害剤、ＭＡＰＫＡＰＫ５阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、ＭＣＬ１遺伝子阻害剤、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、ＭＥＫ−１タンパク質キナーゼ阻害剤、ＭＥＫ−２タンパク質キナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ−２阻害剤、メタロプロテアーゼ−９阻害剤、ミッドカインリガンド阻害剤、ミトコンドリア１０ｋＤａ熱ショックタンパク質刺激物質、ｍＴＯＲ複合体１阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＮＡＤ ＡＤＰリボシルトランスフェラーゼ刺激物質、ＮＡＭＰＴ遺伝子阻害剤、ＮＦカッパーＢ阻害剤刺激物質、ＮＦＡＴ遺伝子阻害剤、ＮＦＥ２Ｌ２遺伝子刺激物質、ニコチン性アセチルコリンレセプターアンタゴニスト、ＮＫ細胞レセプター調節物質、ＮＫＧ２ Ａ Ｂ活性化ＮＫレセプターアンタゴニスト、ＮＫＧ２ Ｄ活性化ＮＫレセプターアンタゴニスト、核赤血球２−関連因子２刺激物質、核内因子カッパーＢ阻害剤、核内因子カッパーＢ調節物質、核内因子カッパーＢ ｐ１０５阻害剤、オピオイド成長因子レセプターアゴニスト、オピオイドレセプターデルタアンタゴニスト、破骨細胞分化因子アンタゴニスト、破骨細胞分化因子リガンド阻害剤、オキシドレダクターゼ阻害剤、Ｐ２Ｘ７プリン受容体アゴニスト、ｐ３８ＭＡＰキナーゼアルファ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＧＦレセプターアゴニスト、ＰＤＧＦレセプターアンタゴニスト、ＰＤＧＦ−Ｂリガンド阻害剤、ＰＥＲＫ遺伝子阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼデルタ阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼガンマ阻害剤、ホスホリ
パーゼＡ２阻害剤、血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、プログラム細胞死タンパク質１調節物質、プロスタグランジンＤシンターゼ刺激物質、タンパク質アルギニンデイミナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、ＰｕｒＨプリン生合成タンパク質阻害剤、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ２阻害剤、セプラーゼ阻害剤、シグナル伝達物質ＣＤ２４調節物質、シグナル伝達阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター−２阻害剤、スフィンゴシン１リン酸ホスファターゼ調節物質、ＳＴＡＴ３遺伝子阻害剤、スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質、ＳＹＫファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤、シンデカン−１阻害剤、Ｔ細胞レセプターアンタゴニスト、Ｔ細胞レセプター調節物質、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８刺激物質、ＴＡＫ１結合タンパク質調節物質、タリン調節物質、Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６阻害剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８阻害剤、テネイシン調節物質、ＴＧＦベータアゴニスト、サイミュリンアゴニスト、ＴＬＲ−２アンタゴニスト、ＴＬＲ−４アンタゴニスト、ＴＬＲ−９アンタゴニスト、ＴＮＦアルファリガンド阻害剤、ＴＮＦアルファリガンド調節物質、ＴＮＦアンタゴニスト、ＴＮＦ遺伝子阻害剤、ＴＮＦレセプター調節物質、ＴＮＦＳＦ１１遺伝子阻害剤、転写因子ｐ６５阻害剤、転写因子ＲｅｌＢ阻害剤、トランスフェリン調節物質、腫瘍壊死因子１３Ｃレセプターアンタゴニスト、腫瘍壊死因子１５リガンド阻害剤、腫瘍壊死因子リガンド１３阻害剤、腫瘍壊死因子リガンド阻害剤、Ｉ型ＩＬ−１レセプターアンタゴニスト、Ｉ型ＴＮＦレセプターアンタゴニスト、ＩＩ型ＴＮＦレセプター調節物質、不特定のＧＰＣＲアゴニスト、ＶＥＧＦレセプターアンタゴニスト、ＶＥＧＦ−２レセプターアンタゴニスト、ＶＥＧＦ−２レセプター調節物質、ＶＥＧＦ−Ｂリガンド阻害剤、アポトーシスタンパク質阻害剤のＸ連鎖阻害剤、Ｚａｐ７０チロシンキナーゼ阻害剤、９９ｍＴｃ標識アネキシンＶ−１２８、アバタセプト、アバタセプトバイオシミラー、ＡＢＢＶ−２５７、ＡＢＴ−１２２、ＡＢＴ−４９４、アカラブルチニブ、アセクロフェナク、アクタリット、ＭＳ−３９２、アダリムマブ、アダリムマブバイオシミラー、アダリムマブ後継生物製剤、ＡＫ−１０６、ＡＬＸ−００６１、アミノプテリン、アナキンラ、アナキンラバイオシミラー、アナキンラ後継生物製剤、ＡＲＧ−３０１、ＡＳＬＡＮ−００３、ＡＳＰ−５０９４、ＡＴ−１３２、ＡＺＤ−９５６７、バリシチニブ、ＢＩ−６５５０６４、ビメキズマブ（ｂｉｍｅｋｉｚｕｍａｂ）、ＢｉＰ（関節リウマチ）、Ｋｉｎｇｓ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｌｏｎｄｏｎ、ＢＬＨＰ−００６、ブリシビモド（ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ）、ＢＭＳ−９８６１０４、ＢＭＳ−９８６１４２、ＡＢＢＶ−１０５、ＢＴＴ−１０２３、カナキヌマブ、Ｃａｒｔｉｓｔｅｍ、ＣＣＸ−３５４、ＣＤ２４−ＩｇＦｃ、セレコキシブ、セルデュラチニブ（ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ）、セルトリズマブペゴル、ＣＦ−１０１、ＣＦＺ−５３３、ＣＨＲ−５１５４、シビネチド（ｃｉｂｉｎｅｔｉｄｅ）、シクロスポリン、クラザキズマブ、ＣＮＴＯ−６７８５、コルチコトロピン、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ、ＣＲ−６０８６、ＣｒｅａＶａｘ−ＲＡ、ＣＷＧ−９２、ＣＷＧ−９４０、Ｃｘ−６１１、ＤＥ−０９８、デフラザコート、Ｒｈｅｕｍａｖａｘ、デノスマブ、ジアセレイン、ジクロフェナク、Ｅ−６０１１、エイコサペンタエン酸モノグリセリド、エタネルセプト、エタネルセプトバイオシミラー、エタネルセプト後継生物製剤、エトドラク、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、フィルゴチニブ、フォスダグロコラト（ｆｏｓｄａｇｒｏｃｏｒａｔ）、ゲリリムズマブ（ｇｅｒｉｌｉｍｚｕｍａｂ）、ジンセノサイドＣ−Ｋ、ジビノスタット、ヤギポリクローナル抗体、ゴリムマブ、ＧＳ−５７４５、ＧＳ−９８７６、ＧＳＫ−３１９６１６５、ＨＭ−７１２２４、ＨＭＰＬ−５２３、ヒアルロン酸ナトリウム、ＩＢ−ＲＡ（注射剤、関節リウマチ），Ｉｎｎｏｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＢ
−ＲＡ（経口、関節リウマチ），Ｉｎｎｏｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、イグラチモド、ＩＭＤ−２５６０、サリチル酸イミダゾール、インフリキシマブ、インフリキシマブバイオベター、インフリキシマブバイオシミラー、ＩＮＳＩＸ ＲＡ、インターフェロンガンマ後継生物製剤、インターロイキン−２（注射剤）、インターロイキン−２後継生物製剤、ＩＮＶ−１０３、ＩＲ−５０１、イトリズマブ、ＪＮＪ−４０３４６５２７、Ｋａ Ｓｈｕ
Ｎｉｎｇ、ＫＤ−０２５、ケトプロフェン併用オメプラゾール、レフルノミド、レンジルマブ（ｌｅｎｚｉｌｕｍａｂ）、ＬＬＤＴ−８、ルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）、ＬＹ−３０９０１０６、マシチニブ（ｍａｓｉｔｉｎｉｂ）、マブリリムマブ（ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）、ＭＢＳ−２３２０、ＭＥＤＩ−５１１７、メロキシカム、メトトレキサート、ＭＧＤ−０１０、ミソプロストール併用ジクロフェナク、ＭＭ−Ａ０１−０１、モナリズマブ（ｍｏｎａｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＯＲＡｂ−０２２、ＭＰＣ−３００−ＩＶ、ＭＲＣ−３７５、ナブメトン、ナミルマブ（ｎａｍｉｌｕｍａｂ）、ナプロキセン併用エソメプラゾール、ナプロキセン併用エソメプラゾールストロンチウム、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、ＯＨＲ−１１８、オロキズマブ、ＯＭ−８９、毎日１回のナプロキセン（経口制御放出、疼痛），Ａｌｖｏｇｅｎ、ＯＮＯ−４０５９、Ｏｒａｌｇａｍ、オゾラリズマブ（ｏｚｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ペフィシチニブ、ペルビプロフェン（ｐｅｌｕｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ＰＦ−０６６８７２３４、ピペリドンヒドロクロリズム（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｕｍ）、ピロキシカム、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｐｒｏｓｏｒｂａ、ＰＲＴ−２６０７、ＰＲＴＸ−１００、ＰＲＸ−１６７７００、ＱＢＳＡＵ、ラベキシモド（ｒａｂｅｘｉｍｏｄ）、ＲＣＴ−１８、組換えヒトＣＤ２２モノクローナル抗体（ｉｖ注入），Ｌｏｎｎ Ｒｙｏｎｎ Ｐｈａｒｍａ／ＳｉｎｏＭａｂ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ）、組換えヒトインターロイキン−１レセプターアンタゴニスト（関節リウマチ），Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｆｕｄａｎ−Ｚｈａｎｇｊｉａｎｇ Ｂｉｏ−Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、組換えヒトインターロイキン−２組換えＴＮＦレセプター２−Ｆｃ融合タンパク質変異体、ＲＧ−６１２５、ＲｈｕＤｅｘ、リファブチン併用クラリスロマイシン併用クロファジミン、リツキシマブ、リツキシマブバイオシミラー、リツキシマブ後継生物製剤、ＲＰＩ−７８、ＳＡＮ−３００、サリルマブ、ＳＢＩ−０８７、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）、ＳＨＲ−０３０２、シルクマブ、スペブルチニブ（ｓｐｅｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ＳＳＳ−０７、ＫＤＤＦ−２０１１１０−０６、Ｓｙｎ−１００２、Ｔ−５２２４、ＴＡＢ−０８、タクロリムス、ＴＡＫ−０２０、ＴＡＫ−０７９、タレンフルルビル（ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ）（経皮スプレーゲル、皮膚疾患／関節リウマチ），ＭＩＫＡ Ｐｈａｒｍａ／ＧＡＬＥＮｐｈａｒｍａ、テクネチウムＴｃ９９ｍチルマノセプト、メチレンジホスホン酸テクネチウム［９９Ｔｃ］、テノキシカム、Ｄｅｂｉｏ−０５１２、トシリズマブ、トファシチニブ、ブタ鞭虫卵、臍帯由来間葉系幹細胞（ｉｖ、ＲＡ／肝疾患），Ａｌｌｉａｎｃｅｌｌｓ／Ｚｈｏｎｇｙｕａｎ
Ｕｎｉｏｎ、ウステキヌマブ、ＶＡＹ−７３６、ＶＢ−２０１、ＷＦ−１０、ＸｍＡｂ−５８７１、ＹＨＢ−１４１１−２；１４−３−３タンパク質エータ阻害剤（例えば、抗ＡＧＸ−０２０ｍＡｂ（関節リウマチ），Ａｕｇｕｒｅｘ）；５−リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、テノキシカム、ダルブフェロン、テブフェロン（ｔｅｂｕｆｅｌｏｎｅ）、リコフェロン（ｌｉｃｏｆｅｌｏｎｅ）、ＺＤ−２１３８、エタロシブ、テニダプ、テポキサリン（ｔｅｐｏｘａｌｉｎ）、フロブフェン（ｆｌｏｂｕｆｅｎ）、ＳＫＦ−８６００２、ＰＧＶ−２０２２９、Ｌ−７０８７８０、ＷＹ−２８３４２、Ｔ−０７５７、Ｔ−０７９９、ＺＭ−２１６８００、Ｌ−６９９３３３、ＢＵ−４６０１Ａ、ＳＫＦ−１０４３５１、ＣＩ−９８６）；Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ）；ＡＣＴＨレセプターアゴニスト（例えば、ＦＡＲ−４０４、ｍｅｔエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド）；アデノシンＡ３レセプターアゴニスト（例えば、ＣＦ−１０１）；アデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えば、クラドリビン、ペントスタチン、ＦＲ−２２１６４７）；ＡＤＰリボシルシクラーゼ−１調節物質（例えば、インダツキシマブ（ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ）ラブタンシン（ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ））；ＡＤＰリボシル化因子６阻害剤（例えば、ＮＡＶ−２７２９）；副腎皮質刺激ホルモンリガンド（例えば、コルチコトロピン、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ、ＦＡＲ−４０４、ｍｅｔエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド）；アグリカナーゼ−２阻害剤（例えば、ＧＩＢＨ−Ｒ−００１−２）；アルブミン調節物質（例えば、ＡＬＸ−００６１、ＯＮＳ−１２１０）；ＡＰ１転写因子阻害剤（例えば、Ｔ−５２２４、タレンフルルビル、ＳＰ−１００３０）；バ
シギン（Ｂａｓｉｇｉｎ）阻害剤（例えば、ＥＲＧ−２４０）；Ｂｃｒタンパク質阻害剤（例えば、イマチニブ）；Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ１９阻害剤（例えば、ＸｍＡｂ−５８７１、ＭＤＸ−１３４２）；Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ２０阻害剤（例えば、オクレリズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、リツキシマブバイオシミラー、ベルツズマブ（ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ）、リツキシマブ後継生物製剤、オカラツズマブ、ＢＬＸ−３０１、ＩＤＥＣ−１０２、ＡＢＰ−７９８、ＧＰ−２０１３、ＭＫ−８８０８、ＨＬＸ−０１、ＣＴ−Ｐ１０、ＴＬ−０１１、ＰＦ−０５２８０５８６、ＩＢＰＭ−００１ＲＸ、ＩＢＩ−３０１、ＡＭＥ−１３３ｖ、ＢＣＤ−０２０、ＢＴ−Ｄ００４、ＳＡＩＴ−１０１）；Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ２０調節物質（例えば、リツキシマブバイオシミラー、ＳＢＩ−０８７、ＴＲＵ−０１５、ＤＸＬ−６２５）；Ｂ−リンパ球刺激物質リガンド阻害剤（例えば、ベリムマブ（ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）、ＲＣＴ−１８、ブリシビモド、タバルマブ（ｔａｂａｌｕｍａｂ）、アタシセプト、ブリオバセプト（ｂｒｉｏｂａｃｅｐｔ））；ブラジキニンレセプター調節物質（例えば、ジビノスタット）；ＢＲＡＦ遺伝子阻害剤（例えば、ビニメチニブ（ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ））；分枝アミノ酸アミノトランスフェラーゼ１阻害剤（例えば、ＥＲＧ−２４０）；ブロモドメイン含有タンパク質阻害剤（例えば、ＲＶＸ−２９７、ＺＥＮ−００３６９４）；Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アカラブルチニブ、ＨＭ−７１２２４、スペブルチニブ、ＢＴＫ阻害剤（関節リウマチ），Ｈｕｍａｎｗｅｌｌ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ／Ｗｕｘｉ ＡｐｐＴｅｃｈ、ＢＭＳ−９８６１４２、ＴＡＫ−０２０、ＯＮＯ−４０５９、ＴＡＳ−５３１５、ＡＢＢＶ−１０５、ＡＣ−００２５、ＲＮ−４８６、ＣＧ−０２６８０６、ＧＤＣ−０８３４）；カドヘリン−１１アンタゴニスト（例えば、ＲＧ−６１２５）；カルシニューリン阻害剤（例えば、ＨＳ−３７８、シクロスポリン）；カルシウムチャネル阻害剤（例えば、ＲＰ−３１２８）；炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ポルマコキシブ（ｐｏｌｍａｃｏｘｉｂ））；カテプシンＫ阻害剤（例えば、ＣＲＡ−０１３７８３、Ｔ−５２２４、ＡＭ−３８７６、ＶＥＬ−０２３０、ＮＰＩ−２０１９）；カテプシンＳ阻害剤（例えば、ＭＩＶ−２４７、ＡＭ−３８７６、ＲＷＪ−４４５３８０、ＮＰＩ−２０１９）；ＣＣＲ１ケモカインアンタゴニスト（例えば、ＢＸ−４７１、ＢＭＳ−８１７３９９、ＢＩ−６３８６８３、ＣＣＸ−３５４、ＭＬＮ−３７０１、ＭＬＮ−３８９７、ＣＰ−４８１７１５、ＰＳ−３７５１７９）；ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト（例えば、ＭＫ−０８１２、ＡＺＤ−６９４２）；ＣＣＲ３遺伝子調節物質（例えば、ＣＭ−１０２）；ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト（例えば、マラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）、ＯＨＲ−１１８、ＮＩＢＲ−６４６５、ＡＺＤ−５６７２、ＡＺＤ−８５６６）；ＣＤ１２６アンタゴニスト（例えば、サリルマブ）；ＣＤ２９調節物質（例えば、ＰＦ−０６６８７２３４）；ＣＤ３調節物質（例えば、オテリキシズマブ（ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ））；ＣＤ３９アゴニスト（例えば、ＡＡＶ５−ＣＤ３９／ＣＤ７３（関節リウマチ），Ａｒｔｈｒｏｇｅｎ）；ＣＤ４アゴニスト（例えば、マラビロク）；ＣＤ４アンタゴニスト（例えば、トレガリズマブ（ｔｒｅｇａｌｉｚｕｍａｂ）、ザノリムマブ、ＭＴＲＸ−１０１１Ａ、ＢＷ−４１６２Ｗ９４、ＥＰ−１６４５、クレノリキシマブ）；ＣＤ４０リガンド阻害剤（例えば、ダピロリズマブ（ｄａｐｉｒｏｌｉｚｕｍａｂ）ペゴル）；ＣＤ４０リガンドレセプターアンタゴニスト（例えば、ＢＩ−６５５０６４、抗ＣＤ４０−ＸＴＥＮ、テネリキシマブ（ｔｅｎｅｌｉｘｉｍａｂ））；ＣＤ４０リガンドレセプター調節物質（例えば、ＣＦＺ−５３３）；ＣＤ５２アンタゴニスト（例えば、アレムツズマブ）；ＣＤ７３アゴニスト（例えば、ＡＡＶ５−ＣＤ３９／ＣＤ７３（関節リウマチ），Ａｒｔｈｒｏｇｅｎ）；ＣＤ７９ｂ調節物質（例えば、ＭＧＤ−０１０）；ＣＤ８０アンタゴニスト（例えば、ＲｈｕＤｅｘ、ＸＥＮＰ−９５２３、ＡＳＰ−２４０８、アバタセプトバイオベター）；ＣＤ８６アンタゴニスト（例えば、ＥＳ−２１０、アバタセプトバイオスペリオル（ｂｉｏｓｕｐｅｒｉｏｒ）、ＡＳＰ−２４０８、ＸＥＮＰ−９５２３）；ＣＤ９５アンタゴニスト（例えば、ＤＥ−０９８、ＣＳ−９５０７）；細胞接着分子阻害剤（例えば、ナタリズマブ、アリカホルセン、ＮＰＣ−１７９２３、ＴＫ−２８０、ＰＤ−１４４７９５）；コリンキナーゼ阻害剤（例えば、コリンキナーゼ阻害剤（関節リウマチ），ＵＣ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）；ク
ラスタリン刺激物質（例えば、アレムツズマブ）；補体Ｃ５因子阻害剤（例えば、エクリズマブ、アンチセンスオリゴヌクレオチド（関節リウマチ），Ｌｅｉｄｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）；補体因子刺激物質（例えば、ＣＭ−１０１）；Ｃ反応性タンパク質阻害剤（例えば、ＩＢ−ＲＡ（経口、関節リウマチ），Ｉｎｎｏｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＩＳ−３５３５１２）；ＣＳＦ−１アンタゴニスト（例えば、マシチニブ、ＦＰＡ−００８、ＪＮＪ−２７３０１９３７、ＪＮＪ−４０３４６５２７、ＰＬＸ−５６２２、ＣＴ−１５７８、ＰＤ−３６０３２４、ＪＮＪ−２８３１２１４１）；ＣＸＣ１０ケモカインリガンド阻害剤（例えば、９４６４１４−９８−８、ＢＭＳ−９３６５５７）；ＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト（例えば、プレリキサホル）；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤１阻害剤（例えば、ＣＤＫ−１／２／５／７／９阻害剤（がん／腫瘍形成／関節リウマチ），ＢｉｏＰａｔｔｅｒｎｓ）；サイクリン依存性キナーゼ−２阻害剤（例えば、セリシクリブ、ＢＰ−１４）；サイクリン依存性キナーゼ−４阻害剤（例えば、ＣＤＫ−４／６阻害剤（関節リウマチ），Ｔｅｉｊｉｎ）；サイクリン依存性キナーゼ−５阻害剤（例えば、ＢＰ−１４）；サイクリン依存性キナーゼ−６阻害剤（例えば、ＣＤＫ−４／６阻害剤（関節リウマチ），Ｔｅｉｊｉｎ）；サイクリン依存性キナーゼ−７阻害剤（例えば、ＢＰ−１４、セリシクリブ）；サイクリン依存性キナーゼ−９阻害剤（例えば、ＢＰ−１４、セリシクリブ）；シクロオキシゲナーゼ２阻害剤（例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ポルマコキシブ、ラフルニムス（ｌａｆｌｕｎｉｍｕｓ）、エトドラク、メロキシカム、ＩＢ−ＲＡ（注射剤、関節リウマチ），Ｉｎｎｏｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＢ−ＲＡ（経口、関節リウマチ），Ｉｎｎｏｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＳＫＬＢ−０２３、メロキシカム、ルミラコキシブ）；シクロオキシゲナーゼ２調節物質（例えば、ＤＲＧＴ−４６）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、アセクロフェナク、ジクロフェナク、サリチル酸イミダゾール、ナプロキシノド、ナプロキセンエテ
メシル、ミソプロストール併用ジクロフェナク、ナブメトン、ナプロキセン併用エソメプラゾール、ナプロキセン併用エソメプラゾールストロンチウム、毎日１回のナプロキセン（経口制御放出、疼痛），Ａｌｖｏｇｅｎ、ペルビプロフェン、ＬＹ−２１００７３、テノキシカム、リコフェロン、ＮＳ−３９８、ブロムフェナク、Ｌ−７４６４８３、ＬＹ−２５５２８３、テニダプ、テポキサリン、フロブフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ＳＫＦ−８６００２、ＳＣ−５７６６６、ＷＹ−２８３４２、ＣＩ−９８６、ベルモプロフェン（ｂｅｒｍｏｐｒｏｆｅｎ））；サイトゾルホスホリパーゼＡ２阻害剤（例えば、ＡＶＸ−００２）；細胞傷害性Ｔ−リンパ球タンパク質−４調節物質（例えば、ベラタセプト、ＥＳ−２１０）；細胞傷害性Ｔ−リンパ球タンパク質−４刺激物質（例えば、アバタセプト、アバタセプトバイオシミラー、ＢＭＳ−１８８６６７）；ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、メトトレキサート、ＭＰＩ−２５０５、ＭＢＰ−Ｙ００３）；ジアミンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ジミナゼンアセチュレート）；ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ＤＨＯＤＨ阻害剤（関節リウマチ／自己免疫疾患），Ｅａｓｔ Ｃｈｉｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＡＳＬＡＮ−００３、ラフルニムス、レフルノミド、ＨＷＡ−４８６、ＡＢＲ−２２４０５０）；伸長因子２阻害剤（例えば、デニロイキンジフチトクス）；エオタキシン２リガンド阻害剤（例えば、ＣＭ−１０２）；ＥＰ４プロスタノイドレセプターアンタゴニスト（例えば、ＣＲ−６０８６）；エリトロポイエチンレセプターアゴニスト（例えば、シビネチド）；Ｆａｓリガンド（例えば、ＡＰ−３００）；ＦＧＦ−２リガンド阻害剤（例えば、ＲＢＭ−００７）；ＦＫ５０６結合タンパク質−１２調節物質（例えば、テムシロリムス）；葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート、ＭＢＰ−Ｙ００３）；葉酸レセプターアゴニスト（例えば、葉酸レセプター調節物質（キメラタンパク質、がん／関節リウマチ），Ｐｒｏｄａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）；葉酸レセプター調節物質（例えば、テクネチウム（９９ｍＴｃ）エタルフォラチド（ｅｔａｒｆｏｌａｔｉｄｅ））；フラクタルカインリガンド阻害剤（例えば、Ｅ−６０１１）；Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、マシチニブ、ラフルニムス）；Ｇタンパク質共役レセプター１５
アンタゴニスト（例えば、ＧＰＲ１５アンタゴニスト（関節リウマチ／ＨＩＶ媒介性腸疾患），Ｏｍｅｒｏｓ）；ＧＡＢＡ Ａレセプター調節物質（例えば、ラフルニムス）；糖質コルチコイドアゴニスト（例えば、プレドニゾロン、フォスダグロコラト）；糖質コルチコイドアンタゴニスト（例えば、ＲＥＣ−２００）；糖質コルチコイド誘導性ロイシンジッパー刺激物質（例えば、ＡＲＴ−Ｇ０１）；ＧＭ−ＣＳＦリガンド阻害剤（例えば、ナミルマブ、ＭＯＲＡｂ−０２２、レンジルマブ）；ＧＭ−ＣＳＦレセプターアンタゴニスト（例えば、マブリリムマブ）；ＧＭ−ＣＳＦレセプター調節物質（例えば、ＧＳＫ−３１９６１６５）；成長制御タンパク質アルファリガンド阻害剤（例えば、Ｔ−５２２４）；Ｈｗｉｔｈ Ｋｗｉｔｈ ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えば、ナプロキセン併用エソメプラゾール、ナプロキセン併用エソメプラゾールストロンチウム、ケトプロフェン併用オメプラゾール、ＫＥＯ−２５００１、ＨＣ−１００４、ＰＮ−４００２０）；ヒスタミンＨ４レセプターアンタゴニスト（例えば、トレホラント（ｔｏｒｅｆｏｒａｎｔ）、ＧＤ−４８）；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（例えば、ジビノスタット、ＣＨＲ−５１５４）；ヒストン脱アセチル化酵素−６阻害剤（例えば、ＣＫＤ−５０６）；ＨＩＶ−１ｇｐ１２０タンパク質阻害剤（例えば、マラビロク）；ＨＬＡクラスＩＩ抗原ＤＱ−２アルファ調節物質（例えば、ＮｅｘＶａｘ２）；ＨＬＡクラスＩＩ抗原阻害剤（例えば、ＨＬＡ−ＤＲ１／ＤＲ４阻害剤（関節リウマチ）、Ｐｒｏｖｉｄ）；ＨＬＡクラスＩＩ抗原調節物質（例えば、ＡＲＧ−３０１、組換えＴ細胞レセプターリガンド（関節リウマチ），Ａｒｔｉｅｌｌｅ）；Ｈｓｐ７０ファミリー阻害剤（例えば、グスペリムス三塩酸塩）；低酸素誘導因子−１阻害剤（例えば、２−メトキシエストラジオール）；ＩＦＮＢ遺伝子刺激物質（例えば、ＡＲＴ−１０２）；Ｉ−カッパーＢキナーゼベータ阻害剤（例えば、ＩＭＤ−２５６０、ＩＭＤ−０５６０）；Ｉ−カッパーＢキナーゼ阻害剤（例えば、バルドキソロンメチル）；ＩＬ−１アンタゴニスト（例えば、リロナセプト、ＩＢＰＢ−００７−ＩＬ、アンチセンスオリゴヌクレオチド（関節リウマチ），Ｌｅｉｄｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ、組換えヒトインターロイキン−１レセプターアンタゴニスト（関節リウマチ），Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｆｕｄａｎ−Ｚｈａｎｇｊｉａｎｇ Ｂｉｏ−Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）；ＩＬ−１０アゴニスト（例えば、ｐｅｇ−イロデカキン）；ＩＬ−１１アゴニスト（例えば、オプレルベキン）；ＩＬ−１２アンタゴニスト（例えば、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ、ｄｄＲＮＡｉ治療（関節リウマチ），Ｍｅｄｉｓｔｅｍ／Ｂｅｎｉｔｅｃ）；ＩＬ−１５アンタゴニスト（例えば、ＡＭＧ−７１４、ＢＮＺ−１３２−２）；ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、イキセキズマブ、セクキヌマブ、ＫＤ−０２５）；ＩＬ−１７レセプター調節物質（例えば、ＣＮＴＯ−６７８５）；ＩＬ−２アゴニスト（例えば、インターロイキン−２後継生物製剤）；ＩＬ−２アンタゴニスト（例えば、ＩＢ−ＲＡ（注射剤、関節リウマチ），Ｉｎｎｏｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＢ−ＲＡ（経口、関節リウマチ），Ｉｎｎｏｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＢＮＺ−１３２−２）；ＩＬ−２１アンタゴニスト（例えば、ＮＮ−８８２８、ＢＮＺ−１３２−２）；ＩＬ−２３アンタゴニスト（例えば、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ）；ＩＬ−３アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ−３ｍＡｂ（関節リウマチ），Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｒｅｇｅｎｓｂｕｒｇ）；ＩＬ−４アゴニスト（例えば、ＳＥＲ−１３０−ＡＭＩ）；ＩＬ−６アンタゴニスト（例えば、オロキズマブ、クラザキズマブ、シルクマブ、ＳＡ−２３７、トシリズマブ、ＡＬＸ−００６１、ＦＢ−７０４Ａ、ＯＰ−Ｒ００３、ペプチドＩＬ−６アンタゴニスト、ＭＥＤＩ−５１１７、Ｔ−５２２４、ヒト化抗ＩＬ−６ｍＡｂ、トシリズマブバイオシミラー、ＩＬ−６中和ヒト抗体、抗ＩＬ６抗体、ＲＮ−４８６、ＢＬＸ−１００２、ＡＭＧ−２２０、ＦＭ−１０１、Ｋ−８３２、ＢＬＸ−１０２５、エソナリモド、ＴＡ−３８３）；ＩＬ−６レセプター調節物質（例えば、トシリズマブ、トシリズマブバイオシミラー、ＲＯ−４８７７５３３）；免疫グロブリンアンタゴニスト（例えば、イグラチモド）；免疫グロブリンＧ１アゴニスト（例えば、カナキヌマブ、インフリキシマブバイオベター、インフリキシマブバイオシミラー、ＢＸ−２９２２、ＳＴＩ−００２、ＨＦ−１０２０）；免疫グロブリンＧ１アンタゴニスト（例えば、ＹＨＢ−１４１１−２）；免疫グロブリンＧ１調節物質（例えば、ＣＦＺ−５３３
、レンジルマブ）；免疫グロブリンＧ２アンタゴニスト（例えば、デノスマブ）；免疫グロブリンＧ２調節物質（例えば、ＰＦ−５４７６５９）；免疫グロブリンガンマＦｃレセプターＩＩ調節物質（例えば、ＭＧＤ−０１０）；免疫グロブリンガンマＦｃレセプターＩＩＢアンタゴニスト（例えば、ＸｍＡｂ−５８７１）；免疫グロブリンカッパー調節物質（例えば、レンジルマブ）；免疫グロブリンＭアンタゴニスト（例えば、ＩＢ−ＲＡ（注射剤、関節リウマチ），Ｉｎｎｏｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＢ−ＲＡ（経口、関節リウマチ），Ｉｎｎｏｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）；誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤（例えば、ＳＫＬＢ−０２３）；イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ミコフェノール酸モフェチル）；インスリン感作物質（例えば、ロシグリタゾン、ＴＨＲ−０９２１、ＨＥ−３２８６、ＢＬＸ−１００２）；インテグリンアルファ−１／ベータ−１アンタゴニスト（例えば、ＳＡＮ−３００）；インテグリンアルファ−４／ベータ−１アンタゴニスト（例えば、ナタリズマブ）；インテグリンアンタゴニスト（例えば、ＰＥＧ−ＨＭ−３、ＣＹ−９６５２）；インターフェロンベータリガンド（例えば、組換えインターフェロンベータ−１ａ、ＴＡ−３８３）；インターフェロンガンマリガンド（例えば、インターフェロンガンマ後継生物製剤）；インターロイキン１７Ａリガンド阻害剤（例えば、ＡＢＴ−１２２、ビメキズマブ、ＡＢＢＶ−２５７）；インターロイキン１７Ｆリガンド阻害剤（例えば、ビメキズマブ）；インターロイキン２３Ａ阻害剤（例えば、グセルクマブ）；インターロイキンリガンド（例えば、ＩＢＰＢ−００７−ＩＬ）；インターロイキンレセプター１７Ａアンタゴニスト（例えば、ブロダルマブ）；インターロイキン−１ベータリガンド阻害剤（例えば、カナキヌマブ、リロナセプト、Ｔ−５２２４、ゲボキズマブ、ＢＬＸ−１００２、ＬＹ−２１８９１０２、ＰＭＩ−００１、Ｋ−８３２、ＣＤＰ−４８４）；インターロイキン−１０リガンド（例えば、ＰＦ−０６６８７２３４）；インターロイキン−２リガンド（例えば、デニロイキンジフチトクス、組換えインターロイキン−２、インターロイキン−２後継生物製剤、組換えヒトインターロイキン−２、インターロイキン−２（注射剤））；インターロイキン−４リガンド（例えば、Ｔｅｔｒａｖｉｌ）；インターロイキン−６リガンド阻害剤（例えば、ゲリリムズマブ、ＰＦ−４２３６９２１）；Ｉｔｋチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＲＮ−４０７９）；ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、トファシチニブ、ＳＨＲ−０３０２、セルデュラチニブ、ペフィシチニブ、重水素化トファシチニブアナログ、ＳＤ−９００、ＣＶＸＬ−００７４）；Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＢＴ−４９４、バリシチニブ、ルキソリチニブ、フィルゴチニブ、トファシチニブ、イタシチニブ（ｉｔａｃｉｔｉｎｉｂ）、ペフィシチニブ、ＮＩＰ−５８５、ＣＳ−９４４Ｘ、ＹＪＣ−５００１８、ＧＬＰＧ−０５５５、ＭＲＫ−１２）；Ｊａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、バリシチニブ、ルキソリチニブ、ＣＴ−１５７８）；ＪＡＫ３遺伝子阻害剤（例えば、ＧＢＬ−５ｂ）；Ｊａｋ３チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、デセルノチニブ（ｄｅｃｅｒｎｏｔｉｎｉｂ）、トファシチニブ、ペフィシチニブ、ＡＣ−００２５、ＣＳ−９４４Ｘ、ＤＮＸ−０４０４２、ＭＴＦ−００３、ＡＲＮ−４０７９、ＰＳ−０２０６１３）；Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＱ−１Ｓ）；ＫＣＮＡ電位開口型カリウムチャネル−３調節物質（例えば、ＭＲＡＤ−Ｐ１）；Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ関連タンパク質１調節物質（例えば、フマル酸ジメチル）；Ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ、マシチニブ）；ＬａｎＣ様タンパク質２調節物質（例えば、ＢＴ−１１）；ＬＩＴＡＦ遺伝子阻害剤（例えば、ＧＢＬ−５ｂ）；リンパ球機能抗原−３レセプターアンタゴニスト（例えば、アレファセプト（ａｌｅｆａｃｅｐｔ））；Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、マシチニブ）；マクロファージマンノースレセプター１調節物質（例えば、テクネチウムＴｃ９９ｍチルマノセプト）；ＭＡｄＣＡＭ阻害剤（例えば、ＰＦ−５４７６５９）；ＭＡＰキナーゼ調節物質（例えば、ＳＫＬＢ−０２３）；ＭＡＰ３Ｋ２遺伝子阻害剤（例えば、ＧＢＬ−５ｂ）；ＭＡＰＫＡＰＫ５阻害剤（例えば、ＧＬＰＧ−０２５９）；マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＧＬＰＧ−０２５９）；ＭＣＬ１遺伝子阻害剤（例えば、セリシクリブ）；ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤（例えば、ビニメチニブ、ＡＤ−ＧＬ０００１）；ＭＥＫ−１タンパク質キナーゼ阻害剤（例えば、ビニメチニブ）；ＭＥ
Ｋ−２タンパク質キナーゼ阻害剤（例えば、ビニメチニブ）；膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、ＢＴＴ−１０２３、ＰＲＸ−１６７７００、ベパリモマブ）；メタロプロテ
アーゼ−２阻害剤（例えば、ＥＲＧ−２４０）；メタロプロテアーゼ−９阻害剤（例えば、ＧＳ−５７４５、ＥＲＧ−２４０）；ミッドカインリガンド阻害剤（例えば、ＣＡＢ−１０２）；ミトコンドリア１０ｋＤａ熱ショックタンパク質刺激物質（例えば、ＩＮＶ−１０３）；ｍＴＯＲ複合体１阻害剤（例えば、エベロリムス）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、テムシロリムス）；ＮＡＤ ＡＤＰリボシルトランスフェラーゼ刺激物質（例えば、デニロイキンジフチトクス）；ＮＡＭＰＴ遺伝子阻害剤（例えば、ＡＲＴ−Ｄ０１）；ＮＦカッパーＢ阻害剤刺激物質（例えば、デノスマブ）；ＮＦＡＴ遺伝子阻害剤（例えば、Ｔ−５２２４）；ＮＦＥ２Ｌ２遺伝子刺激物質（例えば、バルドキソロンメチル）；ニコチン性アセチルコリンレセプターアンタゴニスト（例えば、ＲＰＩ−７８、ＲＰＩ−ＭＮ）；ＮＫ細胞レセプター調節物質（例えば、マシチニブ）；ＮＫＧ２ Ａ Ｂ活性化ＮＫレセプターアンタゴニスト（例えば、モナリズマブ）；ＮＫＧ２ Ｄ活性化ＮＫレセプターアンタゴニスト（例えば、ＮＮＣ−０１４２−００２）；核赤血球２−関連因子２刺激物質（例えば、フマル酸ジメチル）；核内因子カッパーＢ阻害剤（例えば、バルドキソロンメチル、ＩＢ−ＲＡ（注射剤、関節リウマチ），Ｉｎｎｏｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、デヒドロキシメチルエポキシキノマイシン（ｄｅｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｐｏｘｙｑｕｉｎｏｍｉｃｉｎ）、ＨＥ−３２８６、ＩＭＤ−０５６０、ＭＰ−４２、タレンフルルビル、ＶＧＸ−１０２７、ＳＫＬＢ−０２３、ＳＰ−６５０００３、ＭＧ−１３２、ＳＩＭ−９１６、ＶＧＸ−３５０、ＶＧＸ−３００、ＧＩＴ−０２７、ＳＰ−１０００３０、ＭＬＮ−１１４５、ＮＶＰ−ＩＫＫ−００５）；核内因子カッパーＢ調節物質（例えば、ＲＥＭ−１０８６）；核内因子カッパーＢ ｐ１０５阻害剤（例えば、ＲＥＭ−１０８６）；オピオイド成長因子レセプターアゴニスト（例えば、ｍｅｔエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド、ＦＡＲ−４０４）；オピオイドレセプターデルタアンタゴニスト（例えば、ＨＳ−３７８）；破骨細胞分化因子アンタゴニスト（例えば、デノスマブ、環状ペプチド模倣物（関節リウマチ／骨粗鬆症），Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ
Ｍｉｃｈｉｇａｎ）；破骨細胞分化因子リガンド阻害剤（例えば、デノスマブ）；オキシドレダクターゼ阻害剤（例えば、エトドラク、サリチル酸イミダゾール）；Ｐ２Ｘ７プリン受容体アゴニスト（例えば、ジビノスタット）；ｐ３８ ＭＡＰキナーゼアルファ阻害剤（例えば、ＶＸ−７４５、ＢＭＳ−５８２９４９プロドラッグ、ＢＭＳ−７５１３２４）；ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＣＴ−１９７、ロスマピモド（ｌｏｓｍａｐｉｍｏｄ）、ＡＲＲＹ−７９７）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、アプレミラスト）；ＰＤＥ５阻害剤（例えば、ＰＤＥ５阻害剤（関節リウマチ），Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ）；ＰＤＧＦレセプターアゴニスト（例えば、オプレルベキン）；ＰＤＧＦレセプターアンタゴニスト（例えば、イマチニブ、マシチニブ）；ＰＤＧＦ−Ｂリガンド阻害剤（例えば、ＳＬ−１０２６）；ＰＥＲＫ遺伝子阻害剤（例えば、ビニメチニブ）；ホスホイノシチド−３キナーゼデルタ阻害剤（例えば、デュベリシブ、ＲＰ−６５０３、ＣＴ−７３２、ＩＮＫ−００７、ＧＮＥ−２９３）；ホスホイノシチド−３キナーゼガンマ阻害剤（例えば、デュベリシブ、ＲＰ−６５０３）；ホスホリパーゼＡ２阻害剤（例えば、ＡＶＸ−００２、ヒト分泌型ホスホリパーゼＡ２タイプＩＩＡ−インテグリン結合阻害ペプチド（関節リウマチ／喘息／アルツハイマー病／がん），Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、Ｄａｖｉｓ、ＡＫ−１０６、バレスプラジブメチル、Ｒｏ−３１−４４９３、ＢＭ−１６２３５３、Ｒｏ−２３−９３５８、ＹＭ−２６７３４）；血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト（例えば、ピペリドンヒドロクロリズム）；ＰＰＡＲガンマアゴニスト（例えば、ロシグリタゾン、ＴＨＲ−０９２１、ロシグリタゾンＸＲ、エタロシブ）；プログラム細胞死タンパク質１調節物質（例えば、ＩＮＳＩＸ ＲＡ）；プロスタグランジンＤシンターゼ刺激物質（例えば、ＨＦ−０２２０）；タンパク質アルギニンデイミナーゼ阻害剤（例えば、ＰＡＤ阻害剤（関節リウマチ），Ｌｅｉｄｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ／ＬＵＲＩＳ）
；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、レフルノミド）；ＰｕｒＨプリン生合成タンパク質阻害剤（例えば、ミコフェノール酸モフェチル）；Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ２阻害剤（例えば、ＫＤ−０２５）；セプラーゼ阻害剤（例えば、抗線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）抗体放射性トレーサー（関節リウマチ），Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ／Ｒａｄｂｏｕｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；シグナル伝達物質ＣＤ２４調節物質（例えば、ＣＤ２４−ＩｇＦｃ）；シグナル伝達阻害剤（例えば、イマチニブ）；ナトリウムグルコーストランスポーター−２阻害剤（例えば、ＴＨＲ−０９２１）；スフィンゴシン１リン酸ホスファターゼ調節物質（例えば、Ｓ１Ｐ調節物質（経口、多発性硬化症／潰瘍性大腸炎／関節リウマチ），Ａｋａａｌ Ｐｈａｒｍａ）；ＳＴＡＴ３遺伝子阻害剤（例えば、バルドキソロンメチル、ビドフルジムス）；スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質（例えば、イミソパセム（ｉｍｉｓｏｐａｓｅｍ）マンガン）；ＳＹＫファミリーチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＫ−８４５７）；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ホスタマチニブ（Ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）、エントスプレチニブ（ｅｎｔｏｓｐｌｅｔｉｎｉｂ）、ＫＤＤＦ−２０１１１０−０６、ＨＭＰＬ−５２３、セルデュラチニブ、ＡＢ−８７７９、ＧＳ−９８７６、ＰＲＴ−２６０７、ＣＶＸＬ−００７４、ＣＧ−１０３０６５およびＣＧ−０２６８０６）；シンデカン−１阻害剤（例えば、インダツキシマブラブタンシン）；Ｔ細胞レセプターアンタゴニスト（例えば、ＴＣＲ阻害ＳＣＨＯＯＬペプチド（全身／局所、関節リウマチ／皮膚炎／強皮症），ＳｉｇｎａＢｌｏｋ、ＣＩＩ改変ペプチド（関節リウマチ），Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；Ｔ細胞レセプター調節物質（例えば、ＡＲＧ−３０１）；Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤（例えば、アバタセプト、ベラタセプト、アバタセプトバイオシミラー、ＲｈｕＤｅｘ、ＢＭＳ−１８８６６７）；Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８刺激物質（例えば、ＴＡＢ−０８）；ＴＡＫ１結合タンパク質調節物質（例えば、エピガロカテキン３−没食子酸）；タリン調節物質（例えば、短型タリン制御物質（関節リウマチ），ＫａｙｔｅｅＢｉｏ）；Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６阻害剤（例えば、イトリズマブ）；Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８阻害剤（例えば、トレガリズマブ）；テネイシン調節物質（例えば、Ｔｅｔｒａｖｉｌ）；ＴＧＦベータアゴニスト（例えば、トレガリズマブ）；サイミュリンアゴニスト（例えば、Ｓｙｎ−１００２）；ＴＬＲ−２アンタゴニスト（例えば、ＶＢ−２０１、Ｐ−１３）；ＴＬＲ−４アンタゴニスト（例えば、ＶＢ−２０１、Ｐ−１３）；ＴＬＲ−９アンタゴニスト（例えば、Ｐ−１３）；ＴＮＦアルファリガンド阻害剤（例えば、アダリムマブバイオシミラーＹＨＢ−１４１１−２、アダリムマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブバイオシミラー、組換えヒト化抗ＴＮＦ−アルファモノクローナル抗体、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、オゾラリズマブ、ＡＴ−１３２、エタネルセプトバイオシミラー、ＩＳＩＳ−１０４８３８、ＩＳＵ−２０２、ＣＴ−Ｐ１７、ＭＢ−６１２、Ｄｅｂｉｏ−０５１２、抗ＴＮＦアルファヒトモノクローナル抗体、インフリキシマブバイオベター、ＵＢ−７２１、ＫＮ−００２、ＤＡ−３１１３、ＢＸ−２９２２、Ｒ−ＴＰＲ−０１５、ＢＯＷ−０５０、ＰＦ−０６４１０２９３、ＣＫＤ−７６０、ＣＨＳ−１４２０、ＧＳ−０７１、ＡＢＰ−７１０、ＳＴＩ−００２、ＢＯＷ−０１５、ＦＫＢ−３２７、ＢＡＸ−２２００、ＨＬＸ−０３、ＢＩ−６９５５０１、ＣＮＴＯ−１４８、ＭＹＬ−１４０１ＡＡＢＰ−５０１、ＨＯＴ−３０１０、ＢＡＸ−２９２３、ＳＣＨ−２１５５９６、ＡＢＴ−Ｄ２Ｅ７、ＢＡＴ−１４０６、ＸＰｒｏ−１５９５、Ａｔｓｔｔｒｉｎ、ＳＳＳ−０７、ゴリムマブバイオシミラー、ＴＡ−１０１、アダリムマブ後継生物製剤、ＢＬＸ−１００２、ＡＢＸ−０４０１、ＴＡＱ−５８８、ゴリムマブバイオシミラー、ＴｅＨＬ−１、プラクルマブ（ｐｌａｃｕｌｕｍａｂ）、ＰＭＩ−００１、ｔｇＡＡＶ−ＴＮＦＲ：Ｆｃ、Ｋ−８３２、ＣＹＴ−００７−ＴＮＦＱｂ、ＳＳＲ−１５０１０６、ＰａｓｓＴＮＦ、Ｖｅｒｉｇｅｎ、ＤＯＭ−０２００、ＤＯＭ−０２１５、ＡＭＥ−５２７、抗ＴＮＦ−アルファｍＡｂ、ＧＥＮＺ−３８１６７、ＢＬＸ−１０２８、ＣＹＴ−０２０−ＴＮＦＱｂ、ＣＣ−１０８０、ＣＣ−１０６９）；ＴＮＦアルファリガンド調節物質（例えば、ＭＭ−Ａ０１−０１、ＣＤＰ−５７１、カモブコール（ｃａｍｏｂｕｃｏｌ））；ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、エタ
ネルセプト後継生物製剤、エタネルセプトバイオシミラー、ＤＮＸ−１１４、ＴＮＦアンタゴニスト併用ＩＬ−１２アンタゴニスト（関節リウマチ），Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｏｘｆｏｒｄ、ＢＮ−００６、ＳＣＢ−１３１、ペグスネルセプト（ｐｅｇｓｕｎｅｒｃｅｐｔ）、ＧＢＬ−５ｂ、ＡＣＥ−７７２、オネルセプト、ＤＥ−０９６、ＰＮ−０６１５、レネルセプト、ＩＴＦ−１７７９、ＭＤＬ−２０１１１２、ＢＡＸ−２２００、ＳＣＢ−８０８、ＤＡ−３８５３、ＨＤ−２０３）；ＴＮＦ遺伝子阻害剤（例えば、ＧＩＢＨ−Ｒ−００１−２）；ＴＮＦレセプター調節物質（例えば、組換えＴＮＦレセプター２−Ｆｃ融合タンパク質変異体、Ｔ−０００１、ｔｇＡＡＶ−ＴＮＦＲ：Ｆｃ）；ＴＮＦＳＦ１１遺伝子阻害剤（例えば、デノスマブ）；転写因子ｐ６５阻害剤（例えば、ＲＥＭ−１０８６）；転写因子ＲｅｌＢ阻害剤（例えば、ＲＥＭ−１０８６）；トランスフェリン調節物質（例えば、メトトレキサート、ＭＢＰ−Ｙ００３）；腫瘍壊死因子１３Ｃレセプターアンタゴニスト（例えば、ＶＡＹ−７３６）；腫瘍壊死因子１５リガンド阻害剤（例えば、抗ＴＬ１Ａ抗体（関節リウマチ／炎症性腸疾患）、ＮＩＡＭＳ）；腫瘍壊死因子リガンド１３阻害剤（例えば、アタシセプト）；腫瘍壊死因子リガンド阻害剤（例えば、ＡＢＢＶ−２５７、エタネルセプトバイオシミラー、ＡＢＴ−１２２）；Ｉ型ＩＬ−１レセプターアンタゴニスト（例えば、アナキンラ、アナキンラバイオシミラー、アナキンラ後継生物製剤，ＡＸＸＯ）；Ｉ型ＴＮＦレセプターアンタゴニスト（例えば、ＮＭ−９４０５）；ＩＩ型ＴＮＦレセプター調節物質（例えば、エタネルセプト、ＳＣＢ−１３１、エタネルセプトバイオシミラー、エタネルセプト後継生物製剤、ＢＡＸ−２２００、ＳＣＢ−８０８、ＬＢＥＣ−０１０１、ＤＭＢ−３８５３、ＤＷＰ−４２２、ＢＴ−Ｄ００１、ＤＡ−３８５３）；不特定のＧＰＣＲアゴニスト（例えば、ＮＣＰ−７０Ｘ）；ＶＥＧＦレセプターアンタゴニスト（例えば、２−メトキシエストラジオールおよびＮＳＣ−６５０８５３、ＳＬ−１０２６）；ＶＥＧＦ−２レセプターアンタゴニスト（例えば、ＣＧ−０２６８０６）；ＶＥＧＦ−２レセプター調節物質（例えば、ＶＥＧＦＲ２中和抗体（関節リウマチ），Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ）；ＶＥＧＦ−Ｂリガンド阻害剤（例えば、ＣＳＬ−３４６）；アポトーシスタンパク質阻害剤のＸ連鎖阻害剤（例えば、ＩＡＰ阻害剤（経口），Ｐｈａｒｍａｓｃｉｅｎｃｅ）；およびＺａｐ７０チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＫ−８４５７、ＣＴ−５３３２）。
代謝疾患または代謝状態に対する併用

【0224】

代謝障害の例としては、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含む）、代謝症候群、異脂肪血症、肥満症、グルコース不耐性、高血圧症、高血清コレステロールおよび高トリグリセリドが挙げられるがこれらに限定されない。

【0225】

代謝障害を処置するために用いられる治療薬の例としては、血圧降下薬および脂質低下薬が挙げられる。代謝障害を処置するために用いられるさらなる治療薬としては、インスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤およびインクレチン模倣物が挙げられる。したがって、本開示の１つの態様は、代謝疾患を処置する方法であり、その方法は、それを必要とする被験体、特にヒト被験体に本開示の化合物を、代謝疾患の処置に有用な１つまたはそれを超える化合物と併用して投与することを含む。
薬学的組成物

【0226】

活性成分を単独で投与することは可能であるが、それらを薬学的製剤（組成物）として提供することが好ましい場合がある。獣医学的な使用とヒトにおける使用の両方に向けた本発明の製剤は、上記で定義されたような少なくとも１つの活性成分を、それらに対する１つまたはそれを超える許容され得るキャリアおよび必要に応じて他の治療的成分とともに含む。そのキャリア（複数可）は、その製剤の他の成分と適合性であるという意味およびそのレシピエントにとって生理的に無害であるという意味において、「許容され得る」ものでなければならない。

【0227】

製剤には、前述の投与経路に適した製剤が含まれる。製剤は、好都合にも単位剤形で提供され得、薬学分野で周知の任意の方法によって調製され得る。技法および製剤化は、通常、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見られる。そのような方法は、１つまたはそれを超える副成分を構成する不活性成分（例えば、キャリア、薬学的賦形剤など）と活性成分を合わせる工程を含む。一般に、製剤は、液体キャリアもしくは微粉化固体キャリアまたはその両方と活性成分を均一かつ密接に合わせ、次いで、必要であれば生成物を成形することによって、調製される。

【0228】

ある特定の実施形態において、経口投与に適した製剤は、各々が所定の量の活性成分を含む個別単位（例えば、カプセル剤、カシェ剤または錠剤）として提供される。

【0229】

ある特定の実施形態において、薬学的製剤は、１つまたはそれを超える本発明の化合物を、１つまたはそれを超える薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤および必要に応じて他の治療薬とともに含む。活性成分を含む薬学的製剤は、意図される投与方法に適した任意の形態であってよい。経口で使用されるとき、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性懸濁剤もしくは油性懸濁剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤が、調製され得る。経口使用が意図された組成物は、薬学的組成物の製造のための当該分野で公知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤をはじめとした１つまたはそれを超える作用物質を含み得る。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容され得る賦形剤と混合された状態で活性成分を含む錠剤が、許容され得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）；および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされなくてもよいし、消化管における崩壊および吸着を遅らせることにより、より長期間にわたって持続作用を提供するための、マイクロカプセル化を含む公知の技法によってコーティングされてもよい。例えば、時間遅延（ｔｉｍｅ ｄｅｌａｙ）材料（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル）は、単独でまたはろうとともに使用され得る。

【0230】

剤形を作製するために不活性成分と併用される活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。例えば、いくつかの実施形態において、ヒトへの経口投与用の剤形は、適切かつ好都合な量のキャリア材料（例えば、不活性成分または賦形剤材料）を用いて製剤化された、およそ１〜１０００ｍｇの活性材料を含む。ある特定の実施形態において、キャリア材料は、全組成の約５〜約９５％（重量：重量）で変動する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、約１〜８００ｍｇ、１〜６００ｍｇ、１〜４００ｍｇ、１〜２００ｍｇ、１〜１００ｍｇまたは１〜５０ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、約４００ｍｇ以下の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、約１００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。

【0231】

特に上で述べた成分に加えて、本明細書中に開示される製剤は、対象の製剤のタイプを考慮して当該分野における従来の他の作用物質も含み得ること、例えば、経口投与に適した製剤は香味剤を含み得ることが理解されるべきである。

【0232】

上で定義されたような少なくとも１つの活性成分を獣医学的キャリアとともに含む獣医学的組成物がさらに提供される。

【0233】

獣医学的キャリアは、組成物を投与する目的のために有用な材料であり、不活性であるかまたは獣医学分野において許容され得、かつ活性成分と適合性である、固体、液体または気体の材料であり得る。これらの獣医学的組成物は、経口的に、非経口的に、または他の任意の所望の経路によって投与され得る。

【0234】

活性成分の有効用量は、少なくとも、処置される状態の性質、毒性、当該化合物が予防的に使用される（低用量）かどうか、送達の方法および薬学的製剤に依存し、従来の用量漸増研究を用いて臨床医によって決定される。
投与経路

【0235】

１つまたはそれを超える式Ｉの化合物（本明細書中で活性成分と呼ばれる）またはその薬学的に許容され得る塩は、処置される状態に適切な任意の経路によって投与される。好適な経路としては、経口、直腸、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内（intrathecal）および硬膜外を含む）などが挙
げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって異なり得ることが理解される。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物利用可能であり、経口的に投与できる点である。したがって、１つの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、経口剤形である。ある特定の実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、経口固形剤形である。
製剤例１

【0236】

以下の成分を含む硬ゼラチンカプセル剤を調製する：
量
成分 （ｍｇ／カプセル）
活性成分 ３０．０
デンプン ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム ５．０

【0237】

上記の成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに詰める。
製剤例２

【0238】

下記の成分を用いて、錠剤処方（Formula）を調製する：
量
成分 （ｍｇ／錠剤）
活性成分 ２５．０
微結晶性セルロース ２００．０
コロイド状二酸化ケイ素 １０．０
ステアリン酸 ５．０

【0239】

これらの構成要素をブレンドし、圧縮して、錠剤を形成する。
製剤例３

【0240】

以下の構成要素を含む乾燥粉末吸入器用の製剤を調製する：
成分 重量％
活性成分 ５
ラクトース ９５

【0241】

活性成分をラクトースと混合し、その混合物を乾燥粉末吸入器具に加える。
製剤例４

【0242】

各々３０ｍｇの活性成分を含む錠剤を、以下のとおり調製する：
量
成分 （ｍｇ／錠剤）
活性成分 ３０．０ｍｇ
デンプン ４５．０ｍｇ
微結晶性セルロース ３５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン
（滅菌水における１０％溶液として） ４．０ｍｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
タルク １．０ｍｇ
合計 １２０ｍｇ

【0243】

活性成分、デンプンおよびセルロースを、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、十分に混合する。得られた粉末とポリビニルピロリドンの溶液を混合し、次いでそれを１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。そのように作製された顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥させ、１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。次いで、予めＮｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通しておいた、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをその顆粒に加え、混合した後、錠剤機において圧縮して、各々１２０ｍｇの重量の錠剤を得る。
製剤例５

【0244】

各々２５ｍｇの活性成分を含む坐剤を、以下のとおり作製する：
成分 量
活性成分 ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド ２，０００ｍｇになるまで

【0245】

活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、必要最小限の熱を用いて予め融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、その混合物を、２．０ｇという名目上の容量の坐剤型に注ぎ込み、冷却する。
製剤例６

【0246】

５．０ｍＬ用量につき各々５０ｍｇの活性成分を含む懸濁剤を、以下のとおり作製する：
成分 量
活性成分 ５０．０ｍｇ
キサンタンガム ４．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）
微結晶性セルロース（８９％） ５０．０ｍｇ
スクロース １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム １０．０ｍｇ
香料および着色料 ｑ．ｖ．
精製水 ５．０ｍＬになるまで

【0247】

活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの予め作製しておいた水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料および着色料を
いくらかの水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、必要な体積が得られるまで十分な水を加える。
製剤例７

【0248】

皮下製剤を以下のとおり調製し得る：
成分 量
活性成分 ５．０ｍｇ
トウモロコシ油 １．０ｍＬ
製剤例８

【0249】

以下の組成を有する注射可能な調製物を調製する：
成分 量
活性成分 ２．０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール，ＵＳＰ ５０ｍｇ／ｍＬ
グルコン酸，ＵＳＰ ｑ．ｓ．（ｐＨ５〜６）
水（滅菌蒸留水） １．０ｍＬまでｑ．ｓ．
窒素ガス，ＮＦ ｑ．ｓ．
製剤例９

【0250】

以下の組成を有する局所調製物を調製する：
成分 グラム
活性成分 ０．２〜１０
Ｓｐａｎ６０ ２．０
Ｔｗｅｅｎ６０ ２．０
鉱油 ５．０
ペトロラタム ０．１０
メチルパラベン ０．１５
プロピルパラベン ０．０５
ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール） ０．０１
水 １００までｑ．ｓ．

【0251】

水以外のすべての上記成分を合わせ、撹拌しながら６０℃に加熱する。次いで、６０℃の十分量の水を激しく撹拌しながら加えて、成分を乳化し、次いで、水を適量加えて１００ｇにする。
製剤例１０

【0252】

徐放組成物
成分 重量範囲％
活性成分 ５０〜９５
微結晶性セルロース（充填剤） １〜３５
メタクリル酸コポリマー １〜３５
水酸化ナトリウム ０．１〜１．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．５〜５．０
ステアリン酸マグネシウム ０．５〜５．０

【0253】

本開示の徐放製剤は、以下のとおり調製され得る：化合物およびｐＨ依存性結合剤および任意の随意の賦形剤を密接に混合する（乾式ブレンド）。次いで、乾式ブレンドした混合物を、ブレンドされた粉末に噴霧される強塩基の水溶液の存在下において造粒する。顆粒を乾燥させ、ふるいにかけ、随意の滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）と混合し、錠剤に圧縮する。好ましい強塩基の水溶液は、アルカリ金属水酸化物
（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは、水酸化ナトリウム）の水溶液（必要に応じて、低級アルコールなどの水混和性溶媒を最大２５％含む）である。

【0254】

得られた錠剤は、識別、テイストマスキングの目的のため、および容易な嚥下を改善するために、随意のフィルム形成剤でコーティングされ得る。そのフィルム形成剤は、通常、錠剤重量の２％〜４％の範囲の量で存在する。好適なフィルム形成剤は、当該分野で周知であり、それらとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリレート共重合体（ジメチルアミノエチルメタクリレート／メチル−ブチルメタクリレート共重合体−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ−Ｒｏｅｈｍ．Ｐｈａｒｍａ）などが挙げられる。これらのフィルム形成剤は、必要に応じて、着色料、可塑剤および他の補助的成分を含み得る。

【0255】

圧縮錠は、好ましくは、８Ｋｐの圧縮に耐えるのに十分な硬度を有する。錠剤サイズは、主にその錠剤中の化合物の量に依存する。錠剤は、３００〜１１００ｍｇの化合物遊離塩基を含む。好ましくは、錠剤は、４００〜６００ｍｇ、６５０〜８５０ｍｇおよび９００〜１１００ｍｇの範囲の量の化合物遊離塩基を含む。

【0256】

溶解速度に影響するために、化合物を含む粉末を湿式混合する間の時間が制御される。好ましくは、粉末混合の総時間、すなわち、粉末が水酸化ナトリウム溶液に曝露される間の時間は、１〜１０分、好ましくは、２〜５分の範囲である。造粒の後、粒子を造粒機から取り出し、乾燥のために約６０℃の流動床乾燥機に入れる。
製剤例１１

【0257】

錠剤処方を、下記の成分を用いて調製する：
量
成分 （ｍｇ／錠剤）
活性成分 ３００．０
微結晶性セルロース １００．０
コロイド状二酸化ケイ素 １０．０
ステアリン酸 ５．０

【0258】

上記構成要素をブレンドし、圧縮して、錠剤を形成する。

【実施例】

【0259】

以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を実証するために含められる。この後の実施例に開示される技法は、本開示の実施において十分機能する技法であること、およびゆえにそれらは、その実施のための特定の様式を構成するとみなされ得ることが、当業者によって理解されるべきである。しかしながら、当業者は、開示されるそれらの特定の実施形態において多くの変更が行われ得ること、ならびにその変更が本開示の趣旨および範囲から逸脱することなくなおも同様または類似の結果をもたらすことを、本開示に鑑みて理解するはずある。
省略形および頭字語のリスト
省略形 意味
℃ 摂氏温度
Ａｃ アセチル
ａｑ． 水性
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
Ｂ_２Ｐｉｎ_２ ビス（ピナコラト）ジボロン
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｒ ブロード
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
Ｄ ダブレット
ＤＣＭ ジクロロメタン
ｄｄ ダブレットのダブレット
ｄｄｄ ダブレットのダブレットのダブレット
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｄｔ ダブレット−トリプレット
ＤＴＴ ジチオトレイトール（クリーランド試薬）ＥＣ_５０ 半数効果濃度
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＦＲ 上皮成長因子レセプター
Ｅｑ 当量
ＥＳ／ＭＳ エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール（エチルアルコール）
ＦＢＳ ウシ胎仔血清
Ｇ グラム
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド（ｏｘｉｄ）ヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸
ＨＣｌ 塩酸
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
Ｈｒｓ 時間
ＨＴＲＦ（登録商標） 均一時間分解蛍光、Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，ｐａｒｃ ｍａｒｃｅｌ ｂｏｉｔｅｕｘ ３０２００ ｃｏｄｏｌｅｔ，Ｆｒａｎｃｅの登録商標
Ｈｚ ヘルツ
ＩＢＤ 炎症性腸疾患
ＩＣ_５０ 半数阻害濃度
ｉ−ｐｒ イソプロピル
Ｊ 結合定数（ＭＨｚ）
Ｋ_３ＰＯ_４ リン酸三カリウム（Ｔｒｉｐｏｔａｓｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）
ＫＯｔＢｕ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミドＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＬｉＩ ヨウ化リチウム
ＬＰＳ リポ多糖
Ｍ モル濃度
Ｍ マルチプレット
Ｍ＋ 質量ピーク
Ｍ＋Ｈ＋ 質量ピーク＋水素
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール（メチルアルコール）
ＭｅＬｉ メチルリチウム
ＭｅＭｇＸ ハロゲン化メチルマグネシウム（グリニャール試薬）（Ｘは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）
Ｍｅ_６Ｓｎ_２ ヘキサメチルジスタンナン（ヘキサメチル二スズ）
Ｍｇ ミリグラム
ＭｇＳＯ_４ 硫酸マグネシウム
ＭＨｚ メガヘルツ
Ｍｉｎ 分
ｍｌ／ｍＬ ミリリットル
ｍＭ ミリモル濃度
Ｍｍｏｌ ミリモル
ＭＳ 質量分析
ＭｓＣｌ 塩化メシル
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎ− ノルマル
ｎＢｕ／Ｂｕ ｎ−ブチル（ノルマルブチル）
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３ 炭酸水素ナトリウム
ＮａＮ_３ アジ化ナトリウム
Ｎａ_３ＰＯ_４ リン酸三ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
ｎＬ ナノリットル
Ｎｍ ナノメートル
ＮＭＰ １−メチルピロリジン−２−オン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＮＰ−４０ ノニルフェノキシポリエトキシルエタノールＰｄ−ＰＥＰＰＳＩ^ＴＭ−ＩＰｅｎｔ ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ ペニシリン−ストレプトマイシン（５，０００単位のペニシリンＧナトリウム塩および５，０００μｇの硫酸ストレプトマイシンを含む０．８５％食塩水）
Ｐｈ フェニル
Ｑ カルテット
ｑ．ｓ． 述べている機能を達成するために十分な量
ＲＰ 逆相
ＲＰＭＩ ロズウェルパーク記念研究所培地
Ｒｔ 室温
Ｓ シングレット
ｓａｔ． 飽和
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標） １−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（Ａｉｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓの登録商標）
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）Ｔｈｉｏｌ シリカベースのパラジウムスカベンジャー、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅの登録商標
Ｔ トリプレット
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３ （２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート

【0260】

１．一般スキーム
スキーム１：

【化39】

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【0261】

スキーム１に概説される方法に従えば、式１．５の化合物に到達し得る。好適な触媒（例えば、ＨＣｌなど）および好適な溶媒（例えば、ＥｔＯＨなど）を用いて、１−アミノピロール１．１を好適なカップリングパートナーと縮合することにより、置換ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン１．２が生成され得る。公知のハロゲン化試薬（例えば、ＮＢＳなど）を用いた、示される位置におけるハロゲン化によって、中間体１．３が形成され得（ここで、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードである）、中間体１．３を、Ｃ−Ｈ活性化または求電子芳香族置換を介して好適な試薬（例えば、セレクトフルオルなど）でさらに置換することにより、中間体１．４が生成され得る。次いで、好適な試薬（例えば、ｎ−ＢｕＬｉなど）を用いて−Ｘから−Ｍへのハロゲン金属交換を達成するか、またはパラジウム触媒および金属源（例えば、Ｂ_２Ｐｉｎ_２、Ｍｅ_６Ｓｎ_２など）を用いて遷移金属の結合を達成することにより、中間体１．５が生じ得る（ここで、Ｍは、スズまたはホウ素などの金属である）。あるいは、上に記載された縮合によって、置換１−アミノピロール１．６が、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン複素環１．７に変換され得る。複素環１．７は、ハロゲン化によってタイプ１．４の中間体に変換され得る。
スキーム２：

【化40】

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【0262】

まず、中間体２．１とアミンをＣ−４において反応させて中間体２．２を生じることによって、式（Ｉ）の化合物がアセンブルされ得る。好適な試薬（例えば、ＬｉＯＨ、ＬｉＩおよびピリジンなど）を用いて酸２．３に変換した後、標準的なアミド結合形成条件（例えば、ＨＡＴＵと併用のＤＩＰＥＡなど）を用いて第２のアミンを導入することにより、アミド２．４が生じ得る。パラジウム触媒などの好適な触媒を用いて金属含有種（１．５）を中間体２．４と結合させることにより、式（Ｉ）の化合物がもたらされ得る。
スキーム３：

【化41】

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【0263】

あるいは、まず、標準的なアミド結合形成（例えば、ＨＡＴＵと併用のＤＩＰＥＡなど）を用いてアミンをカルボン酸３．１に付加してアミド３．２を生じることによって、式（Ｉ）の化合物がアセンブルされ得る。３．２のＣ−４位にアミンを付加することにより、中間体２．４が生成され得、次にそれを、パラジウム触媒などの好適な触媒を用いて中間体１．５と結合させることにより、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
スキーム４：

【化42】

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【0264】

式（Ｉ）の化合物は、パラジウム触媒などの好適な触媒を用いた中間体２．２と複素環１．５との結合によって化合物４．１を得ることから開始するスキーム４に示されているようにも調製され得る。エステル４．１からカルボン酸４．２への変換は、公知の条件（
例えば、ピリジンと併用のＬｉＯＨ、ＬｉＩなど）を用いて達成され得る。標準的なアミド結合形成条件（例えば、ＤＩＰＥＡと併用のＨＡＴＵなど）を用いてアミンを中間体４．２に付加することによって、式（Ｉ）の化合物に到達し得る。
スキーム５：

【化43】

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【0265】

スキーム５に示されているように、塩基（例えば、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳなど）を用いて化合物３．１のＣ−４にアミンを付加することにより、中間体２．３を直接得てもよい。これは、スキーム２に図示されたのと同じ様式で化合物（Ｉ）に変換され得る。
スキーム６：

【化44】

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【0266】

中間体２．４から開始して、その化合物を適切な試薬（例えば、ヘキサメチル二スズなど）と反応させることにより、化合物６．１がもたらされ得る。これを、適切な触媒（例えば、パラジウム触媒など）を用いてハロゲン化複素環１．４と結合することにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。
スキーム７：

【化45】

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【0267】

上記合成の代替の順序では、まず、パラジウム触媒などの好適な触媒を用いて化合物２．１を中間体１．５と結合させることにより、モノハロゲン化生成物７．１が生じ得る。アミンの付加によって、中間体エステル７．２が生成し得、その後、カルボン酸に変換することにより、中間体７．３を得ることができる。アミド結合形成条件（例えば、ＨＡＴＵと併用のＤＩＰＥＡなど）を用いてアミドを付加することにより、化合物（Ｉ）が生成し得る。
スキーム８：

【化46】

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【0268】

さらに、スキーム８に示されているように、エステル７．１は、公知の加水分解条件（例えば、ＬｉＯＨ、ピリジンと併用のＬｉＩなど）によって、対応するカルボン酸８．１に変換され得る。次いで、中間体８．２を生成するための、標準的な条件（例えば、ＨＡＴＵと併用のＤＩＰＥＡなど）を用いたアミド結合の形成に続いて、Ｃ−４位にアミンを導入することにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。
スキーム９：

【化47】

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【0269】

アミド中間体３．２から開始して、好適な触媒（例えば、パラジウム触媒など）を用いた複素環１．５との結合により、モノハロゲン化中間体９．２が得られ得、それは、スキーム８に記載されているように化合物（Ｉ）に変換することができる。
スキーム１０：

【化48】

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【0270】

組み込まれたＲ基の合成操作は、それらの組み込み後も可能であることにも注意されたい。Ｒ^１基への変更の例証的な具体例がスキーム１０に示されており、ここで、第二級アミン１０．１が反応して、メチルスルホンアミド１０．２が形成される。他の官能基もＲ^１に存在し得、操作され得る。これらの基および操作としては、当業者に公知の好適な試薬を用いた酸化、脱離または置換が挙げられ得るが、これらに限定されない。合成操作の順序は、スキーム１〜９に概説された方法と一致した形式で行われてもよく、化合物調製の最後の工程に限定されるべきでない。
スキーム１１：

【化49】

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【0271】

Ｒ^２基の変更は、アミドの形成後にも行われ得る。例証的な例をスキーム１１に示すが、存在している基または行われる合成操作は、メチルエステル１１．１がＭｅＭｇＸまたはＭｅＬｉと反応して、示されている第３級アルコール１１．２が生じる、スキーム１１に示されるものに限定されない。合成操作の順序は、スキーム１〜９に概説された方法と一致した形式で行われてもよく、化合物調製の最後の工程に限定されるべきでない。
スキーム１２：

【化50】

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【0272】

ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン複素環上に存在するＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７基の操作は、ピリジンコアへの結合の後に行われてもよい。例証的な例をスキーム１２に示すが、存在している基および行われる操作は、そのスキームに示されるものに限定されない。シアノ基を有する１２．１などの化合物は、対応するカルボキサミド１２．２に変換され得る。合成操作の順序は、スキーム１〜９に概説された方法と一致した形式で行われてもよく、化合物調製の最後の工程に限定されるべきでない。
２．中間体の合成
中間体Ｉ−１の調製：

【化51】

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３，３−ジエトキシ−２−ホルミルプロピオニトリルカリウム塩（Ｉ−１Ｃ）：

【0273】

１０℃の無水ＴＨＦ（１．１Ｌ）中の、３，３−ジエトキシプロパン−ニトリル（Ｉ−１Ａ，２８３．８０ｇ，１．９８モル）およびギ酸メチル（Ｉ−１Ｂ，１４８．８０ｇ，２．４８モル）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２Ｌ，２．２モル）を加えた。４５分間の添加中にわたって、その温度を１０℃〜１５℃の範囲内で維持した。添加後、得られたスラリーを周辺温度で２時間撹拌した。次いで、ヘキサン（４００ｍＬ）を加え、さらに２０分間、撹拌を続けた。そのスラリーを濾過し、ケークを１／１ヘキサン／ＴＨＦで洗浄し、真空オーブンにおいて６０℃で一晩乾燥させ
ることにより、Ｉ−１Ｃを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）は、所望の構造と一致した。
ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−１Ｅ）：

【0274】

３，３−ジエトキシ−２−ホルミルプロピオニトリルカリウム塩（Ｉ−１Ｃ，５．１０ｇ，２４．３６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（７．１１ｍＬ，８５．２６ｍｍｏｌ）を、反応物の内部温度が２０℃より高くならないような速度で滴下添加した。滴下添加が完了した後、反応物を室温で２０分間撹拌した。この反応混合物に、メタノール（４．０ｍＬ）中の１−アミノピロール（Ｉ−１Ｄ，１．００ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。添加後、その反応混合物を９０℃で２時間還流した。加熱が完了したら、反応物を室温に冷却し、元の体積の約半分まで濃縮した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を、発泡が止むまで慎重に加えた。その溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、Ｉ−１Ｅを得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.16 - 8.03 (m, 2H), 7.93 (ddd, J
= 2.6, 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 4.5, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H).
７−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−１Ｆ）：

【0275】

室温のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−１Ｅ，８４０．０ｍｇ，５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミドを一度に加えた。その反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ込んだ。その溶液を真空中で濃縮して、アセトニトリルを除去した。得られた水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、Ｉ−１Ｆを得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.8
Hz, 1H).
７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−１）：

【0276】

マイクロ波用バイアルに、７−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−１Ｆ，４１６．５ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７６２．１ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５５２．３ｍｇ，５．６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６５．８ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を投入した。ジオキサン（８．０ｍＬ）およびＤＭＦ（４．０ｍＬ）を加え、アルゴンを２分間バブリングして、反応混合物を脱気した。バイアルを密封し、その反応物をマイクロ波反応器において６０分間、１２０℃で加熱した。冷却後、その反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層を第２の部分のＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトのプラグで濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、Ｉ−１を得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.6
Hz, 1H), 1.41 (s, 12H).
中間体Ｉ−２の調製：

【化52】

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【0277】

３−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン（Ｉ−２）：１−アミノピロール（０．５０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を室温の３：１ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（１６ｍＬ）に溶解し、その後、２−クロロマロンアルデヒド（０．７８ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、１６時間、８０℃に加熱した。溶媒を回転蒸発によって除去し、粗残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、生成物３−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン（Ｉ−２）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 -
7.70 (m, 1H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 4.3, 2.8
Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 4.3, 1.4 Hz, 1H).
中間体Ｉ−３の調製：

【化53】

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【0278】

メチル４，６−ジブロモニコチネート（Ｉ−３）：メチル４，６−ジクロロニコチネート（５．０ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）を臭化水素（酢酸中３３％，２４ｍＬ）に懸濁した。反応容器を密封し、４時間、６０℃に加熱した。その反応物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏで希釈した。得られた固体を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。次いで、固体をＨ_２Ｏに懸濁し、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。得られた水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。得られた有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することにより、メチル４，６−ジブロモニコチネートを得た。
ＥＳ／ＭＳ：２９６．１８２（Ｍ＋Ｈ^＋）．
中間体Ｉ−４の調製：

【化54】

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【0279】

メチル６−ブロモ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチネート（Ｉ−４）：アセトニトリル（１２５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中のメチル４，６−ジブロモニコチネート（７．１６ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアミン（１５．３ｍＬ，１７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密封し、２時間、８０℃に加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、濃縮乾固した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、メチル６−ブロモ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチネートを得た。
ＥＳ／ＭＳ：２７３．５６９（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.60 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (dq, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
中間体Ｉ−５の調製：

【化55】

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【0280】

６−ブロモ−４−クロロニコチン酸。メタノール（２４０ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−４−クロロニコチネート（１５ｇ，５９．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２．９３ｇ，１１９．７７ｍｍｏｌ）を含む水（６８ｍＬ）を加えた。その溶液を一晩４３℃に加熱し、続いて、室温に冷却した。塩酸水溶液（１Ｍ，１２０ｍＬ）を加え、揮発性物質を真空中で除去した。得られたスラリーを濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄することにより、６−ブロモ−４−クロロニコチン酸を得た。
ＥＳ／ＭＳ：２３７．９６７（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.03 (s, 1H).

【0281】

（Ｒ）−６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド。ＤＭＦ（４２ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロニコチン酸（３ｇ，１２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６．２７ｇ，１６．４９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール塩酸塩（２．４ｇ，１５．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６２ｍｌ，３２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、続いて、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を塩化リチウム飽和水溶液で洗浄し（３回）、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、（Ｒ）−６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドを得た。
ＥＳ／ＭＳ：３４１．０８９（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.88 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.28 (ddd, J = 49.3, 9.4, 2.0 Hz,
1H), 3.84 - 3.63 (m, 1H), 3.40 - 3.22 (m, 1H), 1.13 (d, J = 7.0
Hz, 6H).

【0282】

（Ｒ）−４−クロロ−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（Ｉ−５）。ＤＭＥ（３．９ｍＬ）中の（Ｒ）−６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（０．２ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（０．２４ｇ，０．９ｍｍｏｌ
）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０５ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム水溶液（２Ｍ、０．５９ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をアルゴンで脱気し、マイクロ波反応器において１２分間、１２０℃に加熱した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、（Ｒ）−４−クロロ−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ：４０２．２２０（Ｍ＋Ｈ^＋）．
中間体Ｉ−６の調製：

【化56】

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【0283】

エチル６−クロロ−４−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）ニコチネート：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、エチル４−アミノ−６−クロロニコチネート（３３４ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ，５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．３９ｍＬ，５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その混合物を一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。その混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0284】

６−クロロ−４−（メチルスルホンアミド）ニコチン酸（Ｉ−６）：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ／０．５ｍＬ）中のエチル６−クロロ−４−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）ニコチネート（６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加えた。それを３時間、５０℃に加熱した。ＨＣｌ（１Ｎ）によって酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮することにより、Ｉ−６を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：２５１［Ｍ＋Ｈ］^＋
中間体Ｉ−７の調製：

【化57】

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メチル（２−（４−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）カルバメート（Ｉ−７Ｂ）：

【0285】

０度のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、２−（４−ニトロフェニル）プロパン−２−アミン（Ｉ−７Ａ，２５０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２５ｍｌ，３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸メチル（０．１１ｍｌ，１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温に徐々に加温し、２日間撹拌した。その反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで３回洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させることにより、Ｉ−７Ｂを得た。
ＥＳ／ＭＳ：２３９．０（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.66 (s, 6H).
メチル（２−（４−アミノフェニル）プロパン−２−イル）カルバメート（Ｉ−７）：

【0286】

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル（２−（４−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）カルバメート（Ｉ−７Ｂ，１０１ｍｇ，０．４２４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンおよび真空によって脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０％，２６ｍｇ，０．０２４８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、Ｈ_２のバルーンを用いて一晩撹拌した。その反応物をセライトプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスし、濾液を濃縮することにより、Ｉ−７を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.21 - 7.16 (m, 2H), 6.70 - 6.57
(m, 2H), 5.03 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 1.63 (s, 6H).
中間体Ｉ−８の調製：

【化58】

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メチル（１−（４−ニトロフェニル）シクロプロピル）カルバメート（Ｉ−８Ｂ）：

【0287】

０度のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、１−（４−ニトロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（Ｉ−８Ａ，２５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３ｍｌ，３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸メチル（０．１ｍｌ，１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温に徐々に加温し、２日間撹拌した。その反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで３回洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させることにより、Ｉ−８Ｂを得た。
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.14 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 (d,J
= 8.9 Hz, 2H), 5.44 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.40 (m, 4H).
メチル（１−（４−アミノフェニル）シクロプロピル）カルバメート（Ｉ−８）：

【0288】

ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のメチル（１−（４−ニトロフェニル）シクロプロピル）カルバメート（Ｉ−８Ｂ，２２７ｍｇ，０．９６１ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンおよび真空によって脱気した。これに、Ｐｄ／Ｃ（１０％，６０ｍｇ，０．０５６４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＨ_２のバルーンを用いて一晩撹拌した。その反応物をセライトプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスし、濾液を濃縮することにより、Ｉ−８を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.08 (dd, J = 33.4, 8.0 Hz, 2H),
6.72 - 6.56 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 3.62 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.09 (d, J = 47.9 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 4H).
中間体Ｉ−９の調製：

【化59】

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メチル（１−（４−ニトロフェニル）シクロプロピル）アセトアミド（Ｉ−９Ｂ）：

【0289】

０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、１−（４−ニトロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（Ｉ−９Ａ，２５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３ｍｌ，３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．１２ｍｌ，１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。その反
応物を室温に徐々に加温し、２日間撹拌した。その反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで３回洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、Ｉ−９Ｂを得た。
ＥＳ／ＭＳ：２２１．０（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.40 (s, 4H).
メチル（１−（４−アミノフェニル）シクロプロピル）アセトアミド（Ｉ−９）：

【0290】

ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のメチル（１−（４−ニトロフェニル）シクロプロピル）アセトアミド（Ｉ−９Ｂ，２１７ｍｇ，０．９８５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンおよび真空によって脱気し、次いで、Ｐｄ／Ｃ（１０％，６０ｍｇ，０．０５６４ｍｍｏｌ）を加え、Ｈ_２のバルーンを用いて一晩撹拌した。その反応物をセライトプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスし、濾液を濃縮することにより、Ｉ−９を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.38 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 4H).
中間体Ｉ−１０の調製：

【化60】

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１０Ｃ）：

【0291】

０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｉ−１０Ａ，２５０ｍｇ，２．２１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム，６０％油分散液（６０％，１３３ｍｇ，３．３１６ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間撹拌した後、５ｍＬのＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１０Ｂ，７０４ｍｇ，２．６５３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その混合物を９５℃で一晩加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、Ｉ−１０Ｃを得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.16 (s, 1H), 8.13 - 8.01 (m, 1H), 4.89 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.0, 6.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.60 - 2.34 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
（Ｓ）−４−ニトロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（Ｉ−１０Ｄ）：

【0292】

ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１０Ｃ，２４８．３ｍｇ，０．８８０ｍｍｏｌ）の溶液に、７５０ｕＬのＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ）を加えた。４時間後、ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。その反応物を４０℃で一晩加熱した。その反応混合物を濃縮乾固することにより、Ｉ−１０Ｄを得た。
ＥＳ／ＭＳ：１８３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）．
（Ｓ）−４−ニトロ−１−（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｉ−１０Ｅ）：

【0293】

ＤＣＥ（５ｍＬ）中の、（Ｓ）−４−ニトロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（Ｉ−１０Ｄ，１８６ｍｇ，０．８５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８６１ｍｍｏｌ）および３−オキセタノン（０．２５０ｍＬ，４．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（２５０ｕＬ）を加えた。その反応物を室温で３時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７０ｍｇ，４．２９６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５５℃で一晩加熱した。その反応物をＤＣＭとブラインとに分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、Ｉ−１０Ｅを得た。
ＥＳ／ＭＳ：２３９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.39 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.01 - 4.86 (m, 1H), 4.72 (td, J = 6.6, 2.8
Hz, 2H), 4.67 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.77 (tt, J = 6.8, 5.8 Hz, 1H), 2.98 (ddd, J = 17.9, 9.1, 3.8 Hz,
2H), 2.86 (dd, J = 10.2, 6.7 Hz, 1H), 2.63 - 2.45 (m, 2H), 2.30
- 2.05 (m, 1H).
（Ｓ）−１−（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｉ−１０）：

【0294】

ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ニトロ−１−（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｉ−１０Ｅ，８２．８ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンおよび真空によって脱気し、次いで、Ｐｄ／Ｃ（１０％，２２ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＨ_２のバルーンを用いて一晩撹拌した。その反応物をセライトプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスし、濾液を濃縮することにより、Ｉ−１０を得た。
ＥＳ／ＭＳ：２０９．１（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.77 (ddt, J = 9.4, 7.2, 4.7 Hz, 1H), 4.69 (td, J = 6.6, 2.7 Hz, 2H), 4.63 (dt, J = 10.4, 6.0 Hz, 2H), 3.82 - 3.62 (m, 1H), 2.82 (pd, J = 8.8, 7.9, 3.9 Hz, 3H), 2.53 (td, J
= 8.5, 6.3 Hz, 1H), 2.41 (dtd, J = 13.8, 8.6, 5.4 Hz, 1H), 2.25
- 2.04 (m, 1H).
中間体Ｉ−１１の調製：

【化61】

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（Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−イルアセテート：

【0295】

（Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール（８００．０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．２７６ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１６．２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５６ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。出発原料の完全な消費が質量分析によって観察さ
れるまで、その反応混合物を１００℃に加熱した。完了したら、その反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３４４．２（Ｍ＋Ｈ^＋）．
（Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−イルアセテート（Ｉ−１１）：

【0296】

ＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８．０ｍＬ）中のＲ）−４−（ジベンジルアミノ）−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−イルアセテート（７４８．０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）_２を加えた。大気を排気し、水素を３回バックフラッシュし、次いで、反応の経過中は水素環境下で維持した。３時間後、その反応混合物を濾過し、真空中で濃縮することにより、Ｉ−１１を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：１６４．０（Ｍ＋Ｈ^＋）．
中間体Ｉ−１２の調製：
Ｔｅｒｔ−ブチル（３−アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート

【化62】

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【0297】

Ｔｅｒｔ−ブチル（３−アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート：０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（７．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（３０３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）および無水酢酸（０．７３ｍＬ，７．７ｍｍｏｌ）を加えた。その二相溶液を室温に加温し、２４時間撹拌した。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固した。得られた物質をさらに精製せずに使用した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 5.80 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.94 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
中間体Ｉ−１３の調製：

【化63】

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【0298】

エチル６−クロロ−４−（（（１Ｓ）−３−フルオロシクロヘキシル）アミノ）ニコチネート：エチル６−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ニコチネート（０．１３ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、０℃にした。次いで、ＤＡＳＴ（０．０６９ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を１分間にわたっ
て滴下添加した。５分後、その反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１ｍＬ）を加えることによってクエンチし、水（５ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、粗残渣を得て、それをさらにシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３０１．４［Ｍ＋Ｈ^＋］．
中間体Ｉ−１４の調製

【化64】

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【0299】

（１ｒ，４ｒ）−４−（オキサゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−１４）：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（５００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（４３０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６５℃で１２時間加熱した。その混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ込み、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、純粋なｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（オキサゾール−５−イル）シクロヘキシル）カルバメートを得た。次いで、これをＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，４ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で３時間撹拌し、その後、その反応混合物を濃縮乾固することにより、直接、Ｉ−１４をＨＣｌ塩として得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：１６７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
中間体Ｉ−１５の調製

【化65】

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【0300】

（１ｒ，４ｒ）−４−（４−メチルオキサゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−１５）：ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドを１−メチル−１−トシルメチルイソシアニドで置き換えて、Ｉ−１４に対して記載したのと全く同じに、（１ｒ，４ｒ）−４−（４−メチルオキサゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩を調製した。
ＥＳ／ＭＳ：１８１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
中間体Ｉ−１６の調製

【化66】

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【0301】

１−（オキサゾール−５−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−アミン塩酸塩（Ｉ−１６）：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（１−ホルミル−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）カルバメートで置き換えて、Ｉ−１４に対して記載したのと
全く同じに、１−（オキサゾール−５−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−アミン塩酸塩を調製した。
ＥＳ／ＭＳ：１９５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
中間体Ｉ−１７の調製

【化67】

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【0302】

１−（４−メチルオキサゾール−５−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−アミン塩酸塩（Ｉ−１７）：ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドを１−メチル−１−トシルメチルイソシアニドで置き換えて、Ｉ−１６に対して記載したのと全く同じに、１−（４−メチルオキサゾール−５−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−アミン塩酸塩を調製した。
ＥＳ／ＭＳ：２０９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
中間体Ｉ−１８の調製

【化68】

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【0303】

５−（５−ニトロピリジン−２−イル）オキサゾール：ＤＭＥ（２．５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ニトロピリジン（１２５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４３ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾール（１３２ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（０．５Ｍ水溶液，１．５ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波反応器において２０分間、１２０℃で加熱し、その後、それを水（５ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ））。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、５−（５−ニトロピリジン−２−イル）オキサゾールを得た。
ＥＳ／ＭＳ：１９２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0304】

６−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン（Ｉ−１８）：５−（５−ニトロピリジン−２−イル）オキサゾール（１７８ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、その後、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（１ｍＬ）および鉄（３１２ｍｇ，５．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間、加熱還流した。次いで、その混合物をセライトのパッドで濾過し、それをＭｅＯＨ（５ｍＬ）でリンスし、水（５ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、Ｉ−１８を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：１６２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
中間体Ｉ−１９の調製

【化69】

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【0305】

４−メチル−５−（５−ニトロピリジン−２−イル）オキサゾール：ＭｅＯＨ（１０ｍ
Ｌ）中の５−ニトロピコリンアルデヒド（５００ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−１−トシルメチルイソシアニド（８２５ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６５℃で１２時間加熱した。その混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ込み、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：２０６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0306】

６−（４−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン（Ｉ−１９）：４−メチル−５−（５−ニトロピリジン−２−イル）オキサゾール（２００ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、その後、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（１ｍＬ）および鉄（３２７ｍｇ，５．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間、加熱還流した。次いで、その混合物をセライトのパッドで濾過し、それをＭｅＯＨ（５ｍＬ）でリンスし、水（５ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、Ｉ−１９を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：１７６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
中間体Ｉ−２０の調製

【化70】

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【0307】

５−エトキシ−６−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン（Ｉ−２０）：ＤＭＥ（２ｍＬ）中の６−ブロモ−５−エトキシピリジン−３−アミン（１００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３３ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾール（９９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（０．５Ｍ水溶液，１．２ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波反応器において２０分間、１２０℃で加熱し、その後、それを水（５ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ））。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、所望の生成物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：２０６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
中間体Ｉ−２１の調製

【化71】

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【0308】

ベンジル（２−ホルミルピリミジン−５−イル）カルバメート：１：１ＴＨＦ：水（１２ｍＬ）中の２−（ジエトキシメチル）ピリミジン−５−アミン（１．００ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．４０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（０．７９ｍＬ，５．５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。その反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得て、次いでそれをアセトン（１０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（
６ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。アセトンを回転蒸発によって除去し、得られた混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに分配し、水相をもう一度、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物（organic）をＭ
ｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、ベンジル（２−ホルミルピリミジン−５−イル）カルバメートを得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：２５８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0309】

ベンジル（２−（オキサゾール−５−イル）ピリミジン−５−イル）カルバメート：ＢｎＯＨ（４ｍＬ）中のベンジル（２−ホルミルピリミジン−５−イル）カルバメート（２２５ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１７１ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６５℃で１６時間加熱した。その混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ込み、２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣は、なおもかなりの量のＢｎＯＨを含み、それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：２９７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0310】

２−（オキサゾール−５−イル）ピリミジン−５−アミン（Ｉ−２１）：５０ｍＬ丸底フラスコ内のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジル（２−（オキサゾール−５−イル）ピリミジン−５−イル）カルバメート（２２５ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３２３ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。ヘッドスペースにＨ_２ガスを流し、次いで、Ｈ_２バルーンを反応フラスコに適用した。１３時間後、その反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨでリンスし（２×１５ｍＬ）、得られたＥｔＯＨ溶液を濃縮乾固することにより、粗Ｉ−２１を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：１６３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
中間体Ｉ−２２の調製

【化72】

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【0311】

３−（オキサゾール−５−イルメチル）シクロブタン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−２２）：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバメートを公知の化合物であるｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−オキソエチル）シクロブチル）カルバメートで置き換えて、Ｉ−１４に対して記載したのと全く同じに、３−（オキサゾール−５−イルメチル）シクロブタン−１−アミン塩酸塩を調製した。
ＥＳ／ＭＳ：１５３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
中間体Ｉ−２３の調製

【化73】

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【0312】

ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドラジンカルボニル）シクロヘキシル）カルバメート：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸（１．５ｇ，６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１．２５ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を単一の固体部分として加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、水和ヒドラジン（１．０５ｇ，２１ｍｍｏｌ）
を一度に加え、３０分間撹拌したままにしておき、その後、その反応混合物を濾過し、濾過ケークをＴＨＦで洗浄し（１×５０ｍＬ）、真空下で乾燥させることにより、所望の生成物を得て、それをさらに精製せずに進めた。
ＥＳ／ＭＳ：２５８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0313】

ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバメート：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドラジンカルボニル）シクロヘキシル）カルバメート（５５６ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリメチル（１．３ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）およびＢＦ_３・ＯＥｔ_２（０．０１ｍＬ，０．０１１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。その反応混合物を４時間、５０℃に加熱し、その後、それを室温に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１２時間撹拌した。完了したら、その反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：２６８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0314】

（１ｒ，４ｒ）−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−２３）：次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバメート（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，４ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で３時間撹拌し、その後、その反応混合物を濃縮乾固することにより、直接、Ｉ−２３をＨＣｌ塩として得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：１６８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
中間体Ｉ−２４の調製

【化74】

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【0315】

ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−ホルミルヒドラジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）カルバメート：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸（２５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸ヒドラジド（８０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）および最後にＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。完了したら、その反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：２８５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0316】

ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバメート：ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−ホルミルヒドラジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）カルバメート（１９３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（３０１ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を３時間、１００℃に加熱した。完了したら、その反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）
。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：２８４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0317】

（１ｒ，４ｒ）−４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−２４）：次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバメート（５９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，４ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で７時間撹拌し、その後、その反応混合物を濃縮乾固することにより、直接、Ｉ−２４をＨＣｌ塩として得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：１８４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
中間体Ｉ−２５の調製

【化75】

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【0318】

ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：−１０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（２００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を一度に加えた後、ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中のピリジン−ＳＯ_３（１：１）複合体（２．１ｇ，１３ｍｍｏｌ）の溶液を２分間にわたって滴下添加した。反応容器を０℃の浴に移し、１．５時間撹拌し、次いで、２．５時間にわたって室温に加温した。次いで、反応混合物を−１０℃にし、ピリジン−ＳＯ_３（１：１）複合体（４００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、その反応混合物を２時間にわたって室温に加温した。完了したら、反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄し（２×３０ｍＬ）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた粗アルデヒドをさらに精製せずに進めた。
ＥＳ／ＭＳ：２３０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0319】

ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（オキサゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（２００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１７０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６５℃で１４時間加熱した。その混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ込み、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：２６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0320】

（３Ｒ，６Ｓ）−６−（オキサゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン塩酸塩（Ｉ−２５）：次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（オキサゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（７３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、４ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で６時間撹拌し、その後、その反応混合物を濃縮乾固することにより、直接、Ｉ−
２５をＨＣｌ塩として得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：１６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
中間体Ｉ−２６の調製

【化76】

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【0321】

ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルバメート：ＤＭＥ（３ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１８ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾール（１０９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（０．５Ｍ水溶液，１．３ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波反応器において２０分間、１２０℃で加熱し、その後、それを水（５ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ））。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：２７９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0322】

ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）シクロヘキシル）カルバメート：５０ｍＬ丸底フラスコ内のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルバメート（１４０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。ヘッドスペースにＨ_２ガスを流し、次いで、Ｈ_２バルーンを反応フラスコに適用した。２時間後、その反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨでリンスし（２×１５ｍＬ）、得られたＥｔＯＨ溶液を濃縮乾固することにより、所望の生成物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：２８１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0323】

４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−２６）：次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）シクロヘキシル）カルバメート（１４１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，４ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で２時間撹拌し、その後、その反応混合物を濃縮乾固することにより、直接、Ｉ−２６をＨＣｌ塩として得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：１８１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
中間体Ｉ−２７の調製

【化77】

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【0324】

メチルＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｌ−セリネート：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチルジベンジル−Ｌ−セリネート（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳ−Ｃｌ（１．７ｇ，１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６１ｍｇ，０．５
０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。完了したら、その反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：４１４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0325】

（Ｓ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ジベンジルアミノ）エチル）シクロプロパン−１−オール：０℃のＴＨＦ（８ｍＬ）中のメチルＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｌ−セリネート（５００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（０．１１ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、総体積が４ｍＬになるまで、ＴＨＦで希釈されたＥｔＭｇＢｒ（Ｅｔ_２Ｏ中３．０Ｍ，１．２ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下した。１６時間撹拌した後、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（０．２９ｍＬ，０．９７ｍｍｏｌ）を加え、その後、総体積が４ｍＬになるまで、ＴＨＦで希釈されたＥｔＭｇＢｒ（Ｅｔ_２Ｏ中３．０Ｍ，１．２ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。２０分後、出発エステルが完全に消費され、その反応物を、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）を慎重に加えることによってクエンチし、ＥｔＯＡｃを加え（２０ｍＬ）、その反応混合物を２０分間激しく撹拌した。その反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×４０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：４１２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0326】

（Ｓ）−２−（１−（ベンジルオキシ）シクロプロピル）−２−（ジベンジルアミノ）エタン−１−オール：０℃のＴＨＦ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ジベンジルアミノ）エチル）シクロプロパン−１−オール（３４９ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％鉱油分散物，１０２ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、次いで臭化ベンジル（０．１２ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、その反応混合物を２時間にわたって室温に加温した。臭化ベンジル（１．０ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（６３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた反応混合物を１６時間撹拌した。完了したら、その反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×４０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−（１−（ベンジルオキシ）シクロプロピル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタン−１−アミン（４２５ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を得て、次いでそれを室温のＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間後、その反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３８８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0327】

（Ｒ）−１−（２−アミノ−１−フルオロエチル）シクロプロパン−１−オール（Ｉ−２７）：テフロン（登録商標）バイアル内のＴＨＦ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１−（ベンジルオキシ）シクロプロピル）−２−（ジベンジルアミノ）エタン−１−オール（３２８ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（０．１４ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を０℃において滴下添加した。その反応混合物を４時間にわたって室温に加温し、その後、それをＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ込み、
ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−（１−（ベンジルオキシ）シクロプロピル）−２−フルオロエタン−１−アミンを得た。５０ｍＬ丸底フラスコ内のＥｔＯＨ（８ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−（１−（ベンジルオキシ）シクロプロピル）−２−フルオロエタン−１−アミン（３３０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２７０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。ヘッドスペースにＨ_２ガスを流し、次いで、Ｈ_２バルーンを反応フラスコに適用した。１６時間後、その反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨでリンスし（２×１５ｍＬ）、得られたＥｔＯＨ溶液を濃縮乾固することにより、Ｉ−２７を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：１２０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
中間体Ｉ−２８の調製

【化78】

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ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２８Ｂ）：

【0328】

−１０℃のＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２８Ａ，９３９ｍｇ，４．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２．２ｍｌ，２１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（塩化メチレン中１Ｍ，１０．５ｍｌ）を、滴下漏斗を介して約１０分間にわたって加えた。−１０℃でさらに２時間撹拌した。その反応物を１Ｍクエン酸でｐＨ４．５になるまで（約５ｍＬ）クエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させることにより、Ｉ−２８Ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 5.16 (s, 1H), 4.05 - 3.65 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)
19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -75.01 (d, J = 33.7 Hz), -78.87,
-108.16 (dd, J = 246.8, 81.5 Hz), -120.31 (dd, J = 308.9, 247.6 Hz).
ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２８Ｃ）：

【0329】

０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｉ−２８Ｃ，２５０ｍｇ，２．２１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム，６０％油分散物（１３８ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、５ｍＬのＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２８Ｂ，９４３ｍｇ，２．６５３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、
９５℃で一晩加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、Ｉ−２８Ｃを得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.16 (s, 1H), 8.13 - 8.01 (m, 1H), 4.89 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.0, 6.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.60 - 2.34 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２８）：

【0330】

ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２８Ｃ，１６５ｍｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンおよび真空によって脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０％，２８ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、水素のバルーンを用いて２日間撹拌した。その反応物をセライトプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスし、濾液を濃縮することにより、Ｉ−２８を得た。
ＥＳ／ＭＳ：２８８．９（Ｍ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.92 - 4.69 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 13.6, 6.5 Hz, 2H), 3.95 - 3.76 (m, 2H), 1.47 (d, J = 3.8 Hz, 9H).
中間体Ｉ−２９の調製

【化79】

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【0331】

Ｉ−２８と同様であるが、第１の工程においてｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートで置き換えて、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを調製した。
ＥＳ／ＭＳ：２７０．９（Ｍ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.29 (s, 1H), 7.13 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 50.9, 21.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.0 Hz,
1H), 4.06 - 3.38 (m, 6H), 1.49 (s, 9H).
19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -177.64, -182.29 (m)
中間体Ｉ−３０の調製

【化80】

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【0332】

Ｉ−２８と同様であるが、第１の工程においてｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートで置き換えて、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−フ
ルオロピロリジン−１−カルボキシレートを調製した。
ＥＳ／ＭＳ：２７１．９（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.21 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 5.23 (ddd, J = 53.9, 7.0, 3.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 27.9 Hz, 1H), 4.04
(dt, J = 15.3, 9.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.59 (m, 3H), 2.73 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).
19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -179.08. -204.08 (m)
中間体Ｉ−３１の調製

【化81】

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【0333】

Ｉ−２８と同様であるが、第１の工程においてｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートで置き換えて、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを調製した。
ＥＳ／ＭＳ：２７０．９（Ｍ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.21 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 5.47 - 5.04 (m, 1H), 5.00 - 4.71 (m, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 1H), 3.99 -
3.52 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).
19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -193.69 (ddd, J = 60.6, 32.8, 24.6 Hz).
中間体Ｉ−３２の調製

【化82】

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２−クロロエチル（２−（４−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）カルバメート（ＥＣ−Ｉ−５Ｂ）：

【0334】

０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の、２−（４−ニトロフェニル）プロパン−２−アミン（２５０ｍｇ，１．１５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ，２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロエチルカルボノクロリデート（０．１５ｍｌ，１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物をｒｔに徐々に加温し、２時間撹拌した。その反応物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させることにより、Ｉ−３２Ｂを得た。
３−（２−（４−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（Ｉ−３２Ｃ）：

【0335】

ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の２−クロロエチル（２−（４−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）カルバメート（Ｉ−３２Ｂ，３３０．８ｍｇ，１．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．８５ｍｌ，５．６９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を８０℃で３時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させることにより、Ｉ−３２Ｃを得た。
ＥＳ／ＭＳ：２５１．０（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.24 - 8.15 (m, 2H), 7.60 - 7.51
(m, 2H), 4.34 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 1.74 (s, 6H).
３−（２−（４−アミノフェニル）プロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（Ｉ−３２）：

【0336】

ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の３−（２−（４−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（Ｉ−３２Ｃ，２７８ｍｇ，１．１１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化カルシウム（１８５ｍｇ，１．６６７ｍｍｏｌ）および鉄粉（３２６ｍｇ，５．８３８ｍｍｏｌ）を加えた。２ｍＬの水を加え、その反応混合物を一晩６０℃に加熱した。その反応物をセライトプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させることにより、生成物Ｉ−３２を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.26 - 4.07 (m, 2H), 3.47 - 3.23 (m, 2H), 1.74 (s, 6H).
中間体Ｉ−３３の調製

【化83】

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３−（１−（４−アミノフェニル）シクロプロピル）オキサゾリジン−２−オン（Ｉ−３３）：

【0337】

Ｉ−３２と同様であるが、第１の工程において２−（４−ニトロフェニル）プロパン−２−アミンを１−（４−ニトロフェニル）シクロプロパン−１−アミンで置き換えて、３−（１−（４−アミノフェニル）シクロプロピル）オキサゾリジン−２−オンを調製した。
ＥＳ／ＭＳ：２１９．１（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.23 - 7.17 (m, 2H), 6.68 - 6.58
(m, 2H), 4.21 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 2H), 1.20 - 1.06 (m, 2H).
中間体Ｉ−３４の調製

【化84】

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１−（２−（４−アミノフェニル）プロパン−２−イル）ピロリジン−２−オン（Ｉ−３４）：

【0338】

Ｉ−３２と同様であるが、第１の工程において２−クロロエチルカルボノクロリデートを４−クロロブタノイルクロリドで置き換えて、１−（２−（４−アミノフェニル）プロパン−２−イル）ピロリジン−２−オンを調製した。
ＥＳ／ＭＳ：２１８．９（Ｍ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.0
Hz, 2H), 2.36 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.89 (tt, J = 7.7, 6.8 Hz, 2H), 1.72 (s, 6H).
中間体Ｉ−３５の調製

【化85】

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３−（５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ｉ−３５Ｃ）：

【0339】

２Ｍｅ−ＴＨＦ（６ｍＬ）中の、２−クロロ−５−ニトロピリミジン（０．２００ｇ，１．２５４ｍｍｏｌ）および６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン４−メチルベンゼンスルホネート（０．３９４ｇ，１．４５２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４ｍｌ，２．８７０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物をｒｔで一晩撹拌した。その反応物をＤＣＭと水とに分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させることにより、Ｉ−３５Ｃを得た。
ＥＳ／ＭＳ：２２３．０．９（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.18 (s, 1H), 4.80 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.37 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
２−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリミジン−５−アミン（Ｉ−３５）

【0340】

ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の３−（５−ニトロピリミジン−２−イル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ｉ−３５Ｃ，２６４ｍｇ，１．２６３ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンおよび真空によって脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０％，６６ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、水素のバルーンを用いて一晩撹拌した。その反応物をセライトプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスし、濾液を濃縮することにより、Ｉ−３５を得た。
ＥＳ／ＭＳ：１９３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.05 (s, 2H), 4.74 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.98 - 3.69 (m, 5H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.18 (s,
2H), 1.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
中間体Ｉ−３６の調製

【化86】

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３−（５−ニトロピリジン−２−イル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ｉ−３６Ｃ）：

【0341】

２Ｍｅ−ＴＨＦ（６ｍＬ）中の、２−クロロ−５−ニトロピリジン（Ｉ−３６Ａ，０．２００ｇ，１．２６１ｍｍｏｌ）および６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン４−メチルベンゼンスルホネート（Ｉ−３６Ｂ，０．３９６ｇ，１．４６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４ｍｌ，２．８７０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物をｒｔで撹拌した。３２１ｍｇのＩ−３６Ｂおよびトリメチルアミン（０．４ｍＬ）を加え、５０℃で２日間加熱した。

【0342】

その反応物をＤＣＭと水とに分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させることにより、Ｉ−３６Ｃを得た。
ＥＳ／ＭＳ：２２２．１（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.34 - 3.52 (m, 4H), 3.37 (dt, J = 9.4, 6.8 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
６−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−アミン（Ｉ−３６）：

【0343】

ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の３−（５−ニトロピリジン−２−イル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ｉ−３６Ｃ，２４５ｍｇ，１．１０８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンおよび真空によって脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０％，６０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、水素のバルーンを用いて一晩撹拌した。その反応物をセライトプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスし、濾液を濃縮することにより、Ｉ−３６を得た。
ＥＳ／ＭＳ：１９２．２（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 - 3.61 (m, 5H), 3.26 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
中間体Ｉ−３７の調製

【化87】

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【0344】

ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン：酢酸（４ｍＬ）中の１Ｈ−ピロール−１−アミン（５００ｍｇ，６．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリルアルデヒド（０．７ｍＬ，７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。有機層を水および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で逆抽出し、得られた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、慎重に濃縮した。得られた黄色油状物をバルブ−トゥ−バルブ蒸留（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）によって精製することにより、生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：１１９．０（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.81 - 7.69
(m, 2H), 6.88 (dd, J = 4.3, 2.7 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 9.2, 4.3
Hz, 2H).

【0345】

７−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン（Ｉ−３７）：０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）中のピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で１０分間撹拌し、精製用のＳｉＯ_２カラム（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に直接ロードすることにより、所望の生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ：１９９．０（Ｍ＋Ｈ^＋）．
中間体Ｉ−３８の調製

【化88】

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【0346】

メチル６−クロロ−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチネート（Ｉ−３８）：ブチロニトリル（１２ｍＬ）中の、メチル４，６−ジクロロニコチネート（８７０ｍｇ，４．２２ｍｍｏｌ）および１−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−４−オール塩酸塩（５００ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．９８ｇ，６．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを２４時間、１２０℃に加熱した。その混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍｏｔｏｇｒａｐｈｙ）（溶離剤：２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３１１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）．
中間体Ｉ−３９の調製

【化89】

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４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−３９）：

【0347】

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＤＣＥ（６ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（０．５ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（０．３７ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。さらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：２０５（Ｍ＋Ｈ^＋）．
中間体Ｉ−４０の調製

【化90】

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ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，３ｒ）−３−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）シクロブチル）カルバメート：

【0348】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，３ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバメート（０．６２ｇ，３ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（０．８６ｍＬ，６ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸無水物（０．６４ｇ，４ｍｍｏｌ）をその溶液に加えた。それを１６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３（飽和）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗混合物および２−ヒドロキシピリジンおよび炭酸カリウム（０．７４ｇ，５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯに溶解した。それを７０℃で１６時間加熱した。それを冷却し、濾過した。濾液をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）において精製することにより、生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：２７９（Ｍ＋Ｈ^＋）．
１−（（（１ｒ，３ｒ）−３−アミノシクロブチル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（Ｉ−４０）：

【0349】

ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，３ｒ）−３−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）シクロブチル）カルバメート（２５０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の３ｍＬの４Ｍ ＨＣｌに溶解した。２時間後、溶媒を除去した。さらに精製せずに使用した。
中間体Ｉ−４１の調製

【化91】

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−フルオロ−３−（（メチルカルバモイル）オキシ）プロピル）カルバメート：

【0350】

ＤＣＭ（５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（１７０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（７１０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４３０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒ．ｔ．で一晩撹拌した。その混合物にメチルアミンを加え、得られた混合物を撹拌した。完了したら、溶媒を除去し、粗製物質（crude material）をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．
１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：２５１（Ｍ＋Ｈ^＋）．
（Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピルメチルカルバメート塩酸塩（Ｉ−４１）：

【0351】

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−フルオロ−３−（（メチルカルバモイル）オキシ）プロピル）カルバメートをジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌに溶解し、２時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた物質をさらに精製せずに使用した。
中間体Ｉ−４２の調製

【化92】

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ｔｅｒｔ−ブチル（３−（アジドメチル）−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート：

【0352】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバメート（１．８ｇ，８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（３．６ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）のフラスコに、メタンスルホン酸無水物（１．５９ｇ，９ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。その混合物をＤＭＦに溶解し、その懸濁液にアジ化ナトリウム（１．５８ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加えた。それを６５℃で８時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。さらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：２４３（Ｍ＋Ｈ^＋）．
メチル（（３−アミノ−１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）カルバメート塩酸塩：

【0353】

ＴＨＦ（１５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（アジドメチル）−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（２ｇ，８．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．２ｇ，１２ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（４．６ｍＬ，３３ｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を
濃縮した。残渣を２０ｍＬのＤＣＭに溶解し、その混合物にトリメチルアミン（４．８ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（１．１ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を加えた。それを１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、溶媒を除去した。その混合物をＳｉＯ_２フラッシュカラム（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。生成物を２ｍＬのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解した。１時間後、溶媒を除去した。さらに精製せずに使用した。
メチル（（（１Ｓ，３ｓ）−３−（（２−クロロ−５−（（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）カルバメート：
メチル（（（１Ｒ，３ｒ）−３−（（２−クロロ−５−（（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）カルバメート：

【0354】

１ｍＬのＭｅＣＮ中の、（Ｒ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（２５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびメチル（（３−アミノ−１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）カルバメート塩酸塩（３６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０６ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）。その混合物を８０℃で２４時間加熱した。溶媒を除去し、次いで、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。
ＥＳ／ＭＳ：４３３．４（Ｍ＋Ｈ^＋）．
ＥＳ／ＭＳ：４３３．４（Ｍ＋Ｈ^＋）．
中間体Ｉ−４３の調製

【化93】

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エチル６−クロロ−４−（（３−ヒドロキシ−３−（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロブチル）アミノ）ニコチネート：

【0355】

１０ｍＬのＭｅＣＮ中の、エチル４，６−ジクロロニコチネート（０．８ｇ，３．６ｍｍｏｌおよびメチル（（３−アミノ−１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）カルバメート塩酸塩（１．２５ｇ，５．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．９ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）のフラスコに。その混合物を６０℃で２４時間加熱した。溶媒を除去し、次いで、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物の画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和することにより、生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３５８．７（Ｍ＋Ｈ^＋）．
エチル６−クロロ−４−（（３−フルオロ−３−（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロブチル）アミノ）ニコチネート（Ｉ−４３）：

【0356】

５ｍＬのＤＣＭ中のエチル６−クロロ−４−（（３−ヒドロキシ−３−（（（メトキシ
カルボニル）アミノ）メチル）シクロブチル）アミノ）ニコチネート（５００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）のフラスコに、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（０．３ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）をその溶液に加えた。それを２０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、次いで、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。
ＥＳ／ＭＳ：３６０．３（Ｍ＋Ｈ^＋）．
中間体Ｉ−４４の調製

【化94】

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エチル６−クロロ−４−（（３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）ニコチネート：

【0357】

５ｍＬのＭｅＣＮ中の、エチル４，６−ジクロロニコチネート（０．５８ｇ，２．６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−オール（０．８１ｇ，５．３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．８ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）のフラスコに。その混合物を８０℃で４８時間加熱した。溶媒を除去し、次いで、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物の画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和することにより、生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３０１．２（Ｍ＋Ｈ^＋）．
エチル４−（（３−（アジドメチル）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−６−クロロニコチネート：

【0358】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、エチル６−クロロ−４−（（３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）ニコチネート（０．７５ｇ，２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．１ｍＬ，６ｍｍｏｌ）のフラスコに、ｐ−トルエンスルホン酸無水物（１．６３ｇ，５ｍｍｏｌ）をその溶液に加えた。それを一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＭＦに溶解し、その懸濁液にアジ化ナトリウム（０．５３ｇ，８ｍｍｏｌ）を加えた。それを６５℃で８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。さらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：３２６．３（Ｍ＋Ｈ^＋）．
エチル６−クロロ−４−（（６−オキソ−５−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）ニコチネート（Ｉ−４４）：

【0359】

ＴＨＦ（５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の、エチル４−（（３−（アジドメチル）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−６−クロロニコチネート（
０．６ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．７３ｇ，２．８ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（１ｍＬ，７ｍｏｌ）の溶液を、一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、その混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール（２７２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。それを１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌで２回洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。その混合物をフラッシュカラム（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）において精製した。
ＥＳ／ＭＳ：３２６．２（Ｍ＋Ｈ^＋）．
中間体Ｉ−４５の調製

【化95】

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ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（トリメチルシリル）イソオキサゾール−３−イル）シクロヘキシル）カルバメート：

【0360】

メタノール（１０ｍＬ）および水（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（０．５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_２ＯＨ−ＨＣｌ（０．２ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、２．９ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。その反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、沈殿物を濾別し、水で洗浄することにより、白色固体を得た。ＴＨＦ中の固体およびトリメチルシリルアセチレン（０．６２ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）、２．１ｍＬの１３％次亜塩素酸ナトリウム溶液をその溶液に加えた。それを１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラム（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。
ＥＳ／ＭＳ：３３８．９（Ｍ＋Ｈ^＋）．
（１ｒ，４ｒ）−４−（イソオキサゾール−３−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−４５）：

【0361】

４ｍＬのＥｔＯＨおよび１．５ｍＬの２８％ＮＨ４ＯＨ中の、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（トリメチルシリル）イソオキサゾール−３−イル）シクロヘキシル）カルバメート（０．４５ｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間撹拌した。溶媒を除去し、フラッシュカラム（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。生成物を回収し、５ｍＬのジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌに溶解した。その混合物を３時間撹拌した。溶媒を除去し、真空中で乾燥させた。さらに精製せずに使用した。
中間体Ｉ−４６の調製

【化96】

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エチル６−クロロ−４−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）ニコチネート：

【0362】

５ｍＬのＭｅＣＮ中の、エチル４，６−ジクロロニコチネート（０．４５ｇ，２ｍｍｏｌ）および（（１ｒ，３ｒ）−３−アミノシクロブチル）メタノール（０．５６ｇ，４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．４ｍＬ，８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を除去し、次いで、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。
ＥＳ／ＭＳ：２８５．３（Ｍ＋Ｈ^＋）．
エチル６−クロロ−４−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（（トシルオキシ）メチル）シクロブチル）アミノ）ニコチネート：

【0363】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、エチル６−クロロ−４−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）ニコチネート（０．５８ｇ，２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．８９ｍＬ，５ｍｍｏｌ）のフラスコに、ｐ−トルエンスルホン酸無水物（１．３３ｇ，４ｍｍｏｌ）をその溶液に加えた。それを一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。溶媒を除去し、次いで、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物の画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和することにより、生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：４３９．５（Ｍ＋Ｈ^＋）．
エチル４−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）シクロブチル）アミノ）−６−クロロニコチネート（Ｉ−４６）：

【0364】

１０分後に、１ｍＬのＮＭＰ中の、１，２，４−トリアゾール（２８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および６０％の水素化ナトリウム（１４．６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチル６−クロロ−４−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（（トシルオキシ）メチル）シクロブチル）アミノ）ニコチネート（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をその懸濁液に加えた。その混合物を１６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。その混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。
ＥＳ／ＭＳ：３３６．２（Ｍ＋Ｈ^＋）．
中間体Ｉ−４７の調製

【化97】

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エチル４−（（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−６−クロロニコチネート塩酸塩：

【0365】

３ｍＬのＮＭＰ中の、エチル４，６−ジクロロニコチネート（１ｇ，５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（２．１８ｇ，９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．５８ｍＬ，９ｍｍｏｌ）のフラスコに。その混合物を９０℃で１６時間加熱した。溶媒を除去し、フラッシュカラム（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。生成物を回収し、２０ｍＬのジオキサン中４Ｍ ＨＣｌに溶解した。その混合物を２時間撹拌した。溶媒を除去し、さらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：３２４．３（Ｍ＋Ｈ^＋）．
エチル６−クロロ−４−（（４−モルホリノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチネート（Ｉ−４７）：

【0366】

ＡＣＮ中の、エチル４−（（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−６−クロロニコチネート塩酸塩（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３２ｍＬ，１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモエチルエーテル（２１５ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）をその溶液に加えた。それを１１０℃封管に１６時間加熱した。溶媒を除去し、次いで、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。
ＥＳ／ＭＳ：３９４．７（Ｍ＋Ｈ^＋）．
３．手順例および化合物例
手順１：実施例１：
（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）ニコチンアミド

【化98】

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【0367】

エチル６−クロロ−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）ニコチネート：
ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中の、エチル４，６−ジクロロニコチネート（１５０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、３−メチルオキセタン−３−アミン塩酸塩（１０１ｍｇ，０．８１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ，１．７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間加熱した。その反応物を室温に冷却した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の濾過および蒸発により、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。
ＥＳ／ＭＳ：２７１．４（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0368】

６−クロロ−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）ニコチン酸：エチル６−クロロ−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）ニコチネート（１１３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのエタノールに溶解した。水（１ｍＬ）を加えた後、水酸化リチウム（３０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で撹拌した。完了したら、エタノールを減圧下で除去し、２Ｎ ＨＣｌを加えた。生成物を酢酸エチルに抽出した。減圧下で溶媒を除去すると、粗生成物が得られ、さらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：２４３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0369】

（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）ニコチンアミド：０．６ｍＬのＤＭＦ中の、６−クロロ−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）ニコチン酸（４０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール塩酸塩（３１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（７５．２１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍｌ，０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。その酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。
ＥＳ／ＭＳ：３４６．２（Ｍ＋Ｈ^＋）．
（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）ニコチンアミド（実施例１）：

【0370】

１ｍＬのＤＭＥ中の、（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）ニコチンアミド（１５ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−１）（１８ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４ｍｇ）および２Ｍリン酸三カリウム（０．０７ｍｌ）の混合物をアルゴンで３分間脱気し、次いで、キャップをかぶせ、１２０℃のマイクロ波条件下で２０分間加熱した。粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：４５３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Acetonitrile-d3) δ 9.76 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.27 (d, J = 2.0 Hz, 6H).
あるいは、ホウ素化（ｂｏｒｙｌａｔｉｏｎ）および鈴木クロスカップリングを続けて行うことができる：

【化99】

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（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）ニコチンアミド（実施例１）：

【0371】

７−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−１Ｆ）（３２ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．３２ｍｌ）およびＤＭＦ（０．１６ｍｌ）の混合物をアルゴンで３分間脱気した。バイアルにキャップをかぶせ、その混合物を１２０℃のマイクロ波条件下で２０分間加熱した。そのバイアルのキャップを開け、（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）ニコチンアミド（２８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１１ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、２Ｍリン酸三カリウム（０．１３ｍｌ）および０．８ｍＬのＤＭＥを加えた。その混合物をアルゴンで３分間脱気し、次いで、キャップをかぶせ、１２０℃のマイクロ波条件下で２０分間加熱した。粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
手順２：実施例２：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド

【化100】

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【0372】

（Ｒ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：４，６−ジクロロニコチン酸（３．０ｇ，１６ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ（ｆｌｕｏｒ）−２−メチルブタン−２−オールのＨＣｌ塩（２．７ｇ，１７ｍｍｏｌ）を室温のＤＭＦ（６０ｍＬ）に懸濁した。得られた懸濁液に、ＨＡＴＵ（７．１３ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた後、ＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を一度に加え、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。次いで、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、得られた粗残渣とともに濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：２９５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0373】

６−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド：（Ｒ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（０．５３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキサン−１−オールをマイクロ波用バイアルに加えた後、ＤＭＡ（５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．８０ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をマイクロ波反応器において４０分間、１６０℃に加熱した。次いで、その反応混合物を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。次いで、有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、得られた粗残渣とともに濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ）によって精製することにより、所望の生成物を得た。注意：場合によっては、マイクロ波反応器において３時間、１６０℃に加熱する必要がある。
ＥＳ／ＭＳ：３７４．３（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0374】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド（実施例２）：６−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド（０．０１８ｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）および７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（０．０２３ｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）をマイクロ波用バイアルに加えた後、ＤＭＥ（０．８ｍＬ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４．１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（０．５Ｍ水溶液，０
．１９ｍＬ，０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物にアルゴンを２分間パージし、密封し、マイクロ波反応器において１０分間、１２０℃に加熱した。その反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥することにより、最終生成物をＴＦＡ塩として得た。ＥＳ／ＭＳ：４８１．４（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.61 - 4.28 (m, 1H), 4.14 -
3.75 (m, 3H), 3.48 (td, J = 15.6, 15.2, 9.4 Hz, 1H), 2.32 (d, J
= 12.5 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 37.3 Hz, 3H), 1.70 - 1.34 (m, 4H),
1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).

【0375】

あるいは、最後の工程を、上記の手順１に記載されたように、７−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−１Ｆ）のホウ素化に続いて終結の鈴木カップリングをタンデムで行うことができる。
手順３：実施例３：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド

【化101】

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【0376】

メチル６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチネート：ＭｅＣＮ（４０．０ｍＬ）および水（１．１２ｍＬ）中のメチル４，６−ジクロロニコチネート（２．０ｇ，９．７ｍｍｏｌ）に、イソプロピルアミン（４．１７ｍＬ，４８．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１８時間、５０℃に加熱し、次いで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、ブラインで洗浄した。有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：２２９．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．

【0377】

メチル６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチネート：マイクロ波用バイアルに、メチル６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチネート（３００．０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、Ｉ−１（４５９．０ｍｍｏｌ、１．７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１１１．０ｍｇ，０．１３ｍ
ｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（５５７．０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を投入し、アルゴン下に置いた。そのバイアルに、ＤＭＥ（６．０ｍＬ）および水（５．２ｍＬ）を加え、アルゴンを６０秒間バブリングしてその懸濁液を脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波反応器において１０分間、１２０℃で加熱した。冷却後、その反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、セライトのパッドで濾過した。その溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３３６．２［Ｍ＋Ｈ^＋］．

【0378】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸：マイクロ波用バイアルに、メチル６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチネート（１００．０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（３９９．１ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を投入し、次いで、ピリジン（３．０ｍＬ）を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波反応器において６０分間、１５０℃に加熱した。冷却後、その反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水に取り込み、２Ｎ ＨＣｌをゆっくり加えることによって、ｐＨ約４に酸性化した。得られた固体を濾過により単離し、水および最小量のＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を真空下で乾燥させることにより、所望の化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：３２２．２［Ｍ＋Ｈ^＋］．

【0379】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド（実施例３）：丸底フラスコに、６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸（１５．０ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−プロパン−２−オール（７．７ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８．６ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を投入した。固体をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ（１７．５μＬ，０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で６０分間撹拌した。その反応物を濾過し、直接、逆相高圧液体クロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、最終化合物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：４６１．４［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10
(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.93 (h, J = 6.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 2.08 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.40 - 1.21 (m, 3H), 1.19 (s, 6H).
手順４：実施例４：
（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド

【化102】

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【0380】

６−クロロ−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ニコチン酸：３−アミノピリジン（０．４１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、−７８℃にした。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，６．３ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（３ｍＬ）に懸濁した４，６−ジクロロニコチン酸（０．４０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を−７８℃で５分間撹拌し、その後、冷浴を除去し、その反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。次いで、その反応物を１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、有機溶媒を回転蒸発によって除去した。得られた水性残渣を水で希釈し、１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液および１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨをｐＨ４〜５に調整し、その時点において固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させることにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：２５０．０［Ｍ＋Ｈ^＋］．

【0381】

（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド：６−クロロ−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ニコチン酸（０．０５０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オールのＨＣｌ塩（０．０６３ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を室温のＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁した。得られた懸濁液に、ＨＡＴＵ（０．１６ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を一度に加えた後、ＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を一度に加え、その反応混合物を室温で２０分間撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。次いで、有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、得られた粗残渣とともに濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３５３．１［Ｍ＋Ｈ^＋］．

【0382】

（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド（実施例４）：（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド（２５ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）および７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（３４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をマイクロ波用バイアルに加えた後、ＤＭＥ（０．８ｍＬ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６．０ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（０．５Ｍ水溶液，０．２８ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物にアルゴンを２分間パージし、密封し、マイクロ波反応器において１０分間、１２０℃に加熱した。その反
応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥することにより、最終生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：４６０．２［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H),
8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.2, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.47 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 36.4, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.45 (m, 1H), 1.30 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順５：実施例５：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド

【化103】

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【0383】

６−クロロ−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド：メチル６−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（手順２の工程１および２において概説したように得た）（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、氷／水浴を用いて０℃にした。次いで、ＭｅＭｇＩ（エーテル中３．０Ｍ，０．１４ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、さらにＭｅＭｇＩ（エーテル中３．０Ｍ，０．２７ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、得られた混合物を３０分間撹拌し、その時点においてそれを、水の滴下を用いてクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３６６．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．

【0384】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド（実施例５）：６−クロロ−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド（０．０２４ｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）および７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（０．０３２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をマイクロ波用バイアルに加えた後、ＤＭＥ（０．８ｍＬ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５．６ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）およびＮａ_３ＰＯ_４（０．５Ｍ水溶液，０．２６ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）
を加えた。得られた混合物にアルゴンを２分間パージし、密封し、マイクロ波反応器において１０分間、１２０℃に加熱した。その反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥することにより、最終生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：４７３．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.81
(s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 1H), 4.13 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.62 - 2.48 (m, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 2H), 2.18 - 1.93 (m, 5H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.08 (s, 3H), 1.07 (s, 3H).
手順６：実施例６：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド

【化104】

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【0385】

６−ブロモ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸：メタノール（１６ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチネート（１．２５ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（２．５Ｍ，３．７ｍＬ，９．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を２．５時間、４５℃に加熱し、室温に冷却した。塩酸水溶液（１Ｍ，９．１ｍＬ）を加え、揮発性物質（ｖｏｌｉｔｉｌｅ）を真空中で除去した。得られたスラリーを濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄することにより、６−ブロモ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸を得た。
ＥＳ／ＭＳ：２５９．４１９（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0386】

６−ブロモ−４−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の６−ブロモ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン−４−アミン塩酸塩（３２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。有機溶液を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し（２回）、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することにより、６−ブロモ−４−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミドを得た。
ＥＳ／ＭＳ：３４４．１３９（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0387】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド：ＤＭＥ（２
．５ｍＬ）中の６−ブロモ−４−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド（６６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（７３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ
Ｐｄ Ｇ３（１５ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２Ｍ、０．２５ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をアルゴンで脱気し、３０分間、１５０℃に加熱した。その反応混合物に、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）Ｔｈｉｏｌ（５０ｍｇ）を加え、得られたスラリーを濾過し、ＤＭＦで洗浄した。粗溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミドをＴＦＡ塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：４０５．３７９（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84
(s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.12 (ddt, J = 15.2, 11.0, 5.3 Hz, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.53 (td, J = 11.8, 2.1 Hz, 2H),
1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.67 (qd, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順７：実施例７：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ニコチンアミド

【化105】

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【0388】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ニコチンアミド。ブロモ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸（Ｉ−４）（３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）から出発し、テトラヒドロピラン−４−アミン塩酸塩の代わりにオキセタン−３−アミン（１４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を用いる実施例６の手順に従って、６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ニコチンアミドを調製した。得られたＴＦＡ塩を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ）によって精製することにより、生成物を遊離塩基として得た。
ＥＳ／ＭＳ：３７７．２３５（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.63 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (d, J = 4.8
Hz, 1H), 7.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.09 (dt, J = 7.7, 6.7 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.87 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
手順８：実施例８：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（５−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ニコチンアミド

【化106】

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【0389】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（５−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ニコチンアミド（実施例８）：６−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（５−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ニコチンアミド（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキサン−１−オールを４−アミノピロリジン−２−オンで置き換えて手順２に記載されているように得た）（３０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）、（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）ボロン酸（１９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ−ＰＥＰＰＳＩ^ＴＭ−ＩＰｅｎｔ触媒（６．６ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）をマイクロ波用チューブに投入した。ジメトキシエタン（１ｍＬ）およびリン酸三カリウム水溶液（１Ｍ，０．２５ｍＬ）を加えた。その反応混合物をマイクロ波反応器において２０分間、１２０℃に加熱し、次いで室温冷却した。それをＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：４６６．２８［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87
(s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.68 (m, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.72 (m, 2H), 3.61 - 3.40
(m, 2H), 2.99 (dd, J = 17.1, 8.0 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 17.1, 4.7 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順９：実施例９：
７−（５−（（（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

【化107】

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【0390】

７−（５−（（（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例９）：ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の、６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）メチル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド（手順１に記載されている方法に従って得た）（５ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、８滴の３０％過酸化水素溶液を加えた。周辺温度で１０分間撹拌した後、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＥＳ／ＭＳ：４７１．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.80
(s, 1H), 7.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.54 (qd, J = 13.7, 6.4 Hz, 2H), 3.26 - 3.02 (m, 2H), 2.97 - 2.73
(m, 2H), 2.50 - 2.29 (m, 1H), 2.08 - 1.81 (m, 1H), 1.40 (d, J =
6.4 Hz, 6H).
手順１０：実施例１０：
（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（メチルスルホンアミド）ニコチンアミド

【化108】

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【0391】

（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（メチルスルホンアミド）ニコチンアミド（実施例１０）：６−クロロ−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）ニコチン酸を６−クロロ−４−（メチルスルホンアミド）ニコチン酸（Ｉ−６）で置き換えて手順１に示されているように、（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（メチルスルホンアミド）ニコチンアミド（実施例１０）を調製した。

【0392】

実施例１０：ＥＳ／ＭＳ：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.55 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.25 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 35.5, 14.9 Hz, 1H), 3.50 (td, J = 14.8, 9.4 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.27 (s, 7H).
手順１１：実施例１１：
（Ｒ）−４−アミノ−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド

【化109】

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【0393】

（Ｒ）−４−アミノ−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例１１）：エチル６−クロロ−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）ニコチネートを４−アミノ−６−クロロニコチネートで置き換えて手順１に示されているように、（Ｒ）−４−アミノ−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例１１）を調製した。

【0394】

実施例１１：ＥＳ／ＭＳ：３８３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (d
, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.0
Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.1, 9.3, 2.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.80 (m, 1H), 3.60 - 3.38 (m, 1H), 1.28 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順１２：実施例１２：
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド

【化110】

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【0395】

Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド（実施例１２）：Ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド）シクロヘキシル）カルバメート（ｔｒａｎｓ−２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−プロパン−２−オールをｔｒａｎｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−１，４−シクロヘキサンジアミンで置き換えて手順３に記載されているように得た）（５７．５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かし、次いで、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、逆相高圧液体クロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、最終化合物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：４１８．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.15 (hept, J = 6.2 Hz, 1H),
3.89 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.15 (d, J = 10.2 Hz, 4H), 1.69 - 1.45 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
手順１３：実施例１３
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド

【化111】

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【0396】

Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド：Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド（手順１２に記載されているように得た）（１５．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）に取り込んだ。トリエチルアミン（０．０１５ｍＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた
後、塩化アセチル（３μＬ，０．０４ｍｍｏｌ）を迅速に滴下添加した。その反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、逆相高圧液体クロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、最終化合物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：４６０．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.15 (hept, J = 6.9, 6.4 Hz,
1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 4H), 1.93 (s, 3H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 8H).
手順１４：実施例１４：
４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド

【化112】

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【0397】

４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキサン−１−オールをＮ−Ｂｏｃ−ｅｎｄｏ−３−アミノトロパンで置き換えて手順２に記載されているように得た）（７０．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に取り込み、次いで、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、逆相高圧液体クロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、最終化合物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：４９２．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.1, 9.3, 2.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.93 (ddd, J = 36.2, 14.6, 2.2 Hz, 1H), 3.64 - 3.49 (m, 1H), 2.62 - 2.50
(m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 4H), 1.30 (d, J =
1.7 Hz, 6H).
手順１５：実施例１５：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）ニコチンアミド

【化113】

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【0398】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）ニコチンアミド：４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（手順１４に記載されているように得た）（７．０ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に取り込んだ。トリエチルアミン（９．９μＬ，０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化メシル（１．１μＬ，０．０１４ｍｍｏｌ）を迅速に滴下添加した。その反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、逆相高圧液体クロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、最終化合物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：５７０．２［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.78
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.31 (m, 3H), 4.24 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 36.2, 14.6, 2.2 Hz, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.48 (dd, J = 13.0, 7.7 Hz, 2H), 2.31 - 2.11 (m, 4H), 2.05 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順１６：実施例１６：
（Ｒ）−４−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド

【化114】

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【0399】

（Ｒ）−４−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５
−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えて手順１４に記載されているように得た）（１０．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に取り込んだ。トリエチルアミン（０．０１５ｍＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アセチル（１．５μＬ，０．０２ｍｍｏｌ）を迅速に滴下添加した。その反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、逆相高圧液体クロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、最終化合物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：５０８．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91
(s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 2H), 4.22 -
4.11 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 34.6, 14.4 Hz, 2H), 3.58 - 3.38 (m,
2H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.16 (s, 4H), 1.80 - 1.53 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順１７：実施例１７
（Ｒ）−６−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド

【化115】

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【0400】

（Ｒ）−６−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド（実施例１７）：０．１３ｍＬのＤＭＦ中の（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド（２８ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、次いでアジ化ナトリウム（５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１２０℃で１時間加熱した。その反応物を室温に冷却した。その反応混合物を水およびメタノールで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ ４６８．３０（Ｍ＋Ｈ^＋）．
¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 9.13 (s, 1H), 8.81 - 8.75 (m, 1H),
8.53 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.16 (p,
J = 6.3 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 36.3, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 15.3, 9.3 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.29 (d, J
= 1.6 Hz, 6H).
手順１８：実施例１８（異性体１）および１９（異性体２）：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド

【化116】

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【0401】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド異性体１（実施例１８）および異性体２（実施例１９）：ｔｒａｎｓラセミ６−クロロ−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド（（Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オールの代わりにｔｒａｎｓラセミ（２−アミノシクロプロピル）メタノールを用いて手順１に記載されているように得た）を２つの異なるエナンチオマー（ｔｒａｎｓ異性体１およびｔｒａｎｓ異性体２）に分離した。
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）ニコチンアミドの代わりに６−クロロ−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミドを用いて手順１の最終工程に記載されているように、各異性体を別々に最終化合物（実施例１８および実施例１９）へと作り上げた。

【0402】

実施例１８：ＥＳ／ＭＳ：３９１．１［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.84
(s, 1H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 0.94 - 0.79 (m, 2H).

【0403】

実施例１９：ＥＳ／ＭＳ：３９１．２［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84
(s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.77 (dt, J = 7.6, 4.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.36 - 1.29 (m, 1H), 0.95 - 0.82 (m, 2H).
手順１９：実施例１５２：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（６−オキソスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ニコチンアミド

【化117】

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【0404】

６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（６−オキソスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ニコチンアミド：６−クロロ−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド（０．２５ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、その後、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．３９ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で撹拌した。３０分後、その反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（２×２５ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３２２．４［Ｍ＋Ｈ^＋］．

【0405】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（６−オキソスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ニコチンアミド（実施例１５２）：６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（６−オキソスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ニコチンアミド（０．０２０ｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）および７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（０．０２１ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）をマイクロ波用バイアルに加えた後、ＤＭＥ（０．８ｍＬ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５．３ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）およびＮａ_３ＰＯ_４（０．５Ｍ水溶液，０．２５ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物にアルゴンを２分間パージし、密封し、マイクロ波反応器において１０分間、１２０℃に加熱した。その反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥することにより、最終生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：４２９．３［Ｍ＋Ｈ^＋］
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 2.2, 0.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 5.0, 0.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.66 (ddd, J = 9.3, 7.7, 2.8 Hz, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 1.40
(d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順２０：実施例１５３：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−６−メチルスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド

【化118】

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【0406】

６−クロロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−６−メチルスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド：６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（６−オキソスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ニコチンアミド（０．１０ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、氷／水浴を用いて０℃にした。次いで、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３．０Ｍ，０．３６ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。３０分後、その反応混合物を慎重に水（１ｍＬ）でクエンチし、室温に加温し、水（１０ｍＬ）に注ぎ込んだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２５ｍＬ）、合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた物質をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３３８．５［Ｍ＋Ｈ^＋］

【0407】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−６−メチルスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド（実施例１５３）：６−クロロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−６−メチルスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド（０．０２０ｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）および７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（０．０２１ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）をマイクロ波用バイアルに加えた後、ＤＭＥ（０．８ｍＬ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５．０ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）およびＮａ_３ＰＯ_４（０．５Ｍ水溶液，０．２４ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物にアルゴンを２分間パージし、密封し、マイクロ波反応器において１０分間、１２０℃に加熱した。その反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥することにより、最終生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：４４５．３［Ｍ＋Ｈ^＋］
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.69 -
8.59 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.04 - 7.91 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.36 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 4.13 (p, J =
6.4 Hz, 1H), 2.52 (ddd, J = 11.8, 7.4, 5.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.37
(m, 1H), 2.31 - 1.97 (m, 6H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.31 (s, 3H).
手順２１：実施例１４６：
（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）ニコチンアミド

【化119】

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【0408】

（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）ニコチンアミド：１−メチルピロリジン−２−オン（０．４ｍＬ）中の２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（０．０３ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、０．０１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を室温において加えた。（Ｒ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（０．０５ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を１−メチルピロリジン−２−オン（０．４ｍＬ）で希釈し、脱プロトン化アミン溶液に加えた。その混合物を室温で数時間撹拌した。
粗反応混合物をシリカゲルのプラグ（溶離剤：酢酸エチル）で濾過し、濃縮し、さらにＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。合わせた生成物の画分を炭酸水素ナトリウム溶液（ａｑ）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３７４．１（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0409】

（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）ニコチンアミド（実施例１４６）：（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）ニコチンアミド（０．０２ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）および７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（０．０２ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をマイクロ波用バイアルに加えた後、ＤＭＥ（０．３ｍＬ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．００５ｇ，０．００６ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（２Ｍ水溶液，０．０５８ｍＬ，０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物にアルゴンを２分間パージし、密封し、マイクロ波反応器において１５分間、１２０℃に加熱した。その反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥することにより、最終生成物をＴＦＡ塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：４８１．１（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 9.42 (d, J = 22.2 Hz,
1H), 9.19 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.80
(s, 1H), 7.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.12 (d, J = 1.8 Hz, 3H).

【0410】

あるいは、最後の工程を、上記の手順１に記載されたように、７−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−１Ｆ）のホウ素化に続いて終結の鈴木カップリングをタンデムで行うことができる。
手順２２：実施例１３４：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド）シクロヘキシル）ニコチンアミド

【化120】

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【0411】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド）シクロヘキシル）ニコチンアミド（実施例１３４）：３−メチルオキセタン−３−カルボン酸（７．２ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４．９ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に取り込ませた。ＤＩＰＥＡ（１６．７μＬ，０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で５分間撹拌した。５分後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２２．２μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）中のＮ−（（１ｒ，４ｒ）−４
−アミノシクロヘキシル）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド（手順１２に記載されているように得た）（１３．０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液を迅速に滴下添加した。その反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、濾過し、逆相高圧液体クロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、最終化合物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：５１６．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.84
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.91 - 4.85 (m, 2H), 4.39 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 2.13 - 1.93 (m, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.55 - 1.38
(m, 9H).
手順２３：実施例１２２：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）メチル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド

【化121】

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【0412】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）メチル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド（実施例１２２）：６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸（１０．０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）（手順３に記載されているように得た）、３−（アミノメチル）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド塩酸塩（６．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７．５ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、次いで、Ｎ−メチルモルホリン（８μＬ，０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応物を濾過し、直接、逆相高圧液体クロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、最終化合物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：４６９．１３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
¹H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.86
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.50 - 3.09 (m, 4H), 2.46 - 2.19 (m, 2H), 1.40 (d, J
= 6.4 Hz, 6H)
手順２４：実施例１４０：
（Ｒ）−４−（（４−シアノフェニル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド

【化122】

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【0413】

（Ｒ）−６−クロロ−４−（（４−シアノフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：（Ｒ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ｐ−アミノベンゾニトリル（９０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３３１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、１．５ｍＬのＤＭＦを加えた。その反応混合物を９０℃で５時間撹拌し、室温に冷却した。その反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相高圧液体クロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、表題化合物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３７７．１６［Ｍ＋Ｈ^＋］．

【0414】

（Ｒ）−４−（（４−シアノフェニル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例１４０）：（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）ニコチンアミドの代わりに（Ｒ）−６−クロロ−４−（（４−シアノフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドを用いて、手順１の最終工程に記載されたのと同一の様式で、（Ｒ）−４−（（４−シアノフェニル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドを合成した。
ＥＳ／ＭＳ：４８４．１７［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 8.51 (dd, J = 21.6, 2.2 Hz, 2H), 7.96 - 7.68 (m, 3H), 7.61 - 7.37 (m, 2H), 7.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 49.0, 9.1, 2.2 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 35.8, 14.5, 2.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.41 (m, 1H),
1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順２５：実施例２４５：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）アミノ）ニコチンアミド：

【化123】

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６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）アミノ）ニコチンアミ
ド：

【0415】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）アミノ）ニコチンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（３０．５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３．０ｍＬ）に取り込み、次いで、ホルムアルデヒド溶液（０．０４０ｍｌ，０．４０２ｍｍｏｌ）および酢酸（５滴）を加えた。その反応混合物を１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．１８ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を２時間撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、逆相高圧液体クロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、最終化合物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：５０６．３（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.0
Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 49.3, 9.4, 2.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.83 (m,
2H), 3.64 - 3.44 (m, 3H), 3.16 - 3.07 (m, 0H), 2.97 (d, J = 10.7 Hz, 6H), 2.25 (s, 2H), 2.02 (t, J = 18.2 Hz, 2H), 1.28 (d, J =
1.6 Hz, 6H).
手順２６：実施例２０６：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（１−（（Ｒ）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ニコチンアミド：

【化124】

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６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（１−（（Ｒ）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ニコチンアミド：

【0416】

ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の、６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ニコチンアミド（４１．１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびオキセタノン（０．０２ｍｌ，０．３４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（５滴）を加えた。５時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を一晩撹拌した。その反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、逆相高圧液体クロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、最終化合物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：５７４．３（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 2H), 7.85 (d, J
= 5.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.39 (s,
1H), 4.96 (td, J = 7.7, 3.2 Hz, 2H), 4.83 - 4.72 (m, 2H), 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 49.1, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.10
- 3.70 (m, 3H), 3.66 - 3.42 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 14.7, 7.7 Hz, 1H), 2.61 - 2.45 (m, 1H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順２７：実施例２２６：
（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：

【化125】

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（Ｒ）−６−クロロ−４−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：

【0417】

Ｒ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（０．０５０ｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）および５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（０．０４６ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた後、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１１ｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を一晩９０℃に加熱した。次いで、その反応混合物を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、得られた粗残渣とともに濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：４０３．１（Ｍ＋）．
（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：

【0418】

（Ｒ）−６−クロロ−４−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（０．０２０ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（０．０２７ｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）をマイクロ波用バイアルに加えた後、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５．８ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（０．５Ｍ水溶液，０．２５ｍＬ，０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物にアルゴンを２分間パージし、密封し、マイクロ波反応器において１０分間、１２０℃に加熱した。その反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥することにより、最終生成物をＴＦＡ塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：５１０．２（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.91 - 8.84 (m, 1H), 8.78 (s, 2H),
8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1
H), 8.22 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz,
1H), 7.06 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.47 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 36.5, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.54 (ddd, J = 16.2, 14.6, 9.3 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順２８：実施例３１６：
４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド塩酸塩

【化126】

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【0419】

４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド塩酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキサン−１−オールをｔｒａｎｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−１，４−シクロヘキサンジアミンで置き換えて手順２に記されているように得た）（４９３．８ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ，３．０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を４０℃で１５分間撹拌した。完了したら、反応物を真空中で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルを用いて１時間磨砕し（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、得られた固体を真空濾過によって単離することにより、所望の生成物を得た。その後の反応のための材料をさらに精製せずに使用した。生物学的試験用の材料を逆相高圧液体クロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、最終化合物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：４８０．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87
(s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.81 (m, 2H), 3.50 (ddd, J = 16.1, 14.5, 9.4 Hz, 1H), 3.23 (tt, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 2.24
- 2.14 (m, 2H), 1.79 - 1.54 (m, 4H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順２９：実施例３２６：
４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド

【化127】

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【0420】

４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の粗４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド塩酸塩（手順２８に記載されているように得た）（３０．０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５２．３μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アセチル（３５．７μＬ．０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、濾過し、直接、逆相高圧液体クロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、最終化合物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：５２２．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02
(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.80 (m, 2H), 3.79 -
3.67 (m, 1H), 3.57 - 3.41 (m, 1H), 2.22 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.65 - 1.45 (m, 4H), 1.29
(d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順３０：実施例３１５：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド

【化128】

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【0421】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド：塩化アセチルを塩化メタンスルホニルで置き換えて手順２９に記載されているように、６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミドを調製した。
ＥＳ／ＭＳ：５５８．２［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87
(s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 49.0, 7.6 Hz,
1H), 4.02 - 3.79 (m, 2H), 3.58 - 3.41 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.30 - 2.09 (m, 4H), 1.68 - 1.48 (m, 4H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順３１：実施例２８６：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（３，３−ジメチルウレイド）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド

【化129】

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【0422】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（３，３−ジメチルウレイド）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：塩化アセチルを塩化ジメチルカルバモイルで置き換えて手順２９に記載されているように、６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（３，３−ジメチルウレイド）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドを調製した。
ＥＳ／ＭＳ：５５１．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.90
(s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.1, 9.2, 2.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.86 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.69 - 3.57
(m, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.33 - 2.16 (m, 2H),
2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 4H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz,
6H).
手順３２：実施例２８５：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド

【化130】

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【0423】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：塩
化アセチルを塩化ジメチルスルファモイルで置き換えて手順２９に記載されているように、６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドを調製した。
ＥＳ／ＭＳ：５８７．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.86
(s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.27 (m, 1H), 4.03 -
3.71 (m, 2H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.28 - 2.07 (m,
4H), 1.67 - 1.49 (m, 4H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順３３：実施例２８２：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド

【化131】

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【0424】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド：フラスコに、４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド塩酸塩（手順２８に記載されたように調製した）（８．０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）、３−メチルオキセタン−３−カルボン酸（３．９ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３．３ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を投入した。固体をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ（８．９μＬ，０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、濾過し、直接、逆相高圧液体クロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、最終化合物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：５７８．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88
(s, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.86 (m, 2H), 4.52 -
4.33 (m, 3H), 4.03 - 3.73 (m, 3H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.69 - 1.48 (m, 7H), 1.30 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順３４：実施例２８９：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド

【化132】

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【0425】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド：ＤＭＦ中の４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド塩酸塩（手順２８に記載されたように調製した）（８．０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９．３μＬ，０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた後、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを加えた。その反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、濾過し、直接、逆相高圧液体クロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、最終化合物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：５６２．２［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88
(s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.28 (m, 1H), 4.03 -
3.81 (m, 2H), 3.82 - 3.65 (m, 2H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 4H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順３５：実施例２９３：
（Ｒ）−４−（６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド）−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−イルアセテート

【化133】

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【0426】

（Ｒ）−４−（６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド）−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−イルアセテート：ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）ニコチンアミド）−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−イルアセテート（（Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オールを（Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−イルアセテートで置き換えて手順２に記されているように得た）（１０３．０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温で１５分間撹拌し、真空中
で濃縮乾固した。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の粗残渣の溶液に、トリエチルアミン（１３８．６μＬ，０．９９ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロギ酸メチル（３８．４μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、濾過し、直接、逆相高圧液体クロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、最終化合物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：５８０．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88
(s, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.83 (ddd, J = 49.0, 9.3, 1.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.79 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.59 - 3.42 (m, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.66 -
1.44 (m, 10H).
手順３６：実施例３０１：
Ｎ−（（１ｓ，４Ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）ニコチンアミド

【0427】

【化134】

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Ｎ−（（１ｓ，４Ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）ニコチンアミド：ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（５−（（（１ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）−２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（（Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オールをｔｒａｎｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−１，４−シクロヘキサンジアミンで置き換えて手順２に記されているように得た）（７５．５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温で１５分間撹拌し、真空中で濃縮乾固した。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の粗残渣の溶液に、トリエチルアミン（６１．４μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アセチル（１５．７μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、濾過し、直接、逆相高圧液体クロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、最終化合物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：５５７．２［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.79 - 8.72 (m, 1H), 8.64 (dd, J = 2.2, 0.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1, 0.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 2H), 2.25 - 2.19 (m, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 3H), 1.99
(d, J = 14.0 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.65 - 1.29 (m, 8H).
手順３７：実施例３０２（異性体１）および実施例３０３（異性体２）：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（２−（ヒドロキシメチル）シ
クロプロピル）アミノ）ニコチンアミド

【化135】

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【0428】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アミノ）ニコチンアミド異性体１（実施例３０２）および異性体２（実施例３０３）：ｔｒａｎｓラセミ６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アミノ）ニコチンアミド（（Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オールをｔｒａｎｓラセミ（２−アミノシクロプロピル）メタノールで置き換えて手順２に記されているように得た）を、逆相高圧液体クロマトグラフィー（溶離剤：ＩＰＡ／ＭｅＣＮ）によって２つの異なるエナンチオマー（ｔｒａｎｓ異性体１およびｔｒａｎｓ異性体２）に分離することにより、最終化合物を得た。

【0429】

実施例３０２：ＥＳ／ＭＳ：４５３．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.0
Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.1, 9.3, 2.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.4, 4.9 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 36.4,
14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 11.4, 9.2
Hz, 1H), 2.73 (dt, J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 1.14 - 0.99 (m, 2H).

【0430】

実施例３０３：ＥＳ／ＭＳ：４５３．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.1
Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.4, 4.9 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 36.4,
14.6, 2.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 11.4, 9.2
Hz, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 1.47 - 1.34 (m, 1H), 1.29 (d, J =
1.7 Hz, 6H), 1.14 - 0.99 (m, 2H).
手順３８：実施例３２５：
（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド

【化136】

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【0431】

（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の、粗（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド（手順１４に記載されているように得た）（１６．０ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、３−メチルオキセタン−３−カルボン酸（８．０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７．４ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４３．０μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、濾過し、直接、逆相高圧液体クロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、最終化合物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：５６４．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91
(s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.52 - 4.33 (m, 4H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 36.2, 14.4
Hz, 1H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 5H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順３９：実施例２６９：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド

【化137】

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【0432】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−イソチオシアナトシクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド：ＤＣＭ（１．０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１．０ｍＬ）との二相溶液中の４−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド塩酸塩（手順２８に記載されているように得た）（２０．０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、チオホスゲン（３．３μＬ，０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応
混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮することにより、所望の粗生成物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：５２２．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．

【0433】

４−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−アセチルヒドラジン−１−カルボチオアミド）シクロヘキシル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：ＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の粗６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−イソチオシアナトシクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド（２０．２ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、アシルヒドラジン（４．８ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮することにより、所望の粗生成物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：５９６．１［Ｍ＋Ｈ^＋］．

【0434】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の粗４−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−アセチルヒドラジン−１−カルボチオアミド）シクロヘキシル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（２３．１ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（２４．１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４３．３μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で６０時間撹拌し、次いで、濾過し、直接、逆相高圧液体クロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、最終化合物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：５６２．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87
(s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.2, 9.5, 2.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.81 (m, 2H), 3.59 - 3.41 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 - 2.15 (m, 4H), 1.72 - 1.53 (m, 4H), 1.30 (d, J = 1.6 Hz,
6H).
手順４０：実施例２６８：
メチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−（（シアノメチル）カルバモイル）−２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化138】

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【0435】

４−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（シアノメチル）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）ニコチンアミド：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−（（シアノメチル）カルバモイル）−２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．１ｍＬ）に溶かした。その反応混合物を１５０℃で４時間、熱的に加熱した。その反応物を冷却し、真空中で濃縮することにより、所望の粗生成物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：４１５．２［Ｍ＋Ｈ^＋］．

【0436】

メチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−（（シアノメチル）カルバモイル）−２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート：４−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド塩酸塩を４−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（シアノメチル）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）ニコチンアミドで置き換え、塩化アセチルをクロロギ酸メチルで置き換えて、手順２９に記載されているように、メチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−（（シアノメチル）カルバモイル）−２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートを調製した。
ＥＳ／ＭＳ：４７３．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (499 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92
(s, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 2.22 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.56 (tt, J = 24.3, 12.1 Hz, 4H).
手順４１：実施例３７７：
（Ｒ）−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド

【化139】

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【0437】

（Ｒ）−４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）中の、（Ｒ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、２−アミノベンゾチアゾール（７７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、固体をセライトでの濾過によって除去した。濾液を濃縮し、得られた油状物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。所望の画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解した。飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することにより、生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：４０９．３（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0438】

（Ｒ）−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：１ｍＬのＤＭＥ中の、（Ｒ）−４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（２９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−１）（２５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ
Ｇ３（６ｍｇ）および２Ｍリン酸三カリウム（０．１５ｍｌ）の混合物をアルゴンで３分間脱気し、次いで、キャップをかぶせ、１２０℃のマイクロ波条件下で２０分間加熱した。粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：５１６．１（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.66 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50
(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.49 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J =
36.0, 14.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 15.3, 9.4 Hz, 1H), 1.32 (d, J
= 1.6 Hz, 6H).
手順４２：実施例３７３：
（Ｒ）−４−（（３−カルバモイルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド

【化140】

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【0439】

（Ｒ）−６−クロロ−４−（（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：（Ｒ）−６−クロロ−４−（（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドを、適切な出発原料（複数可）を使用して実施例２に従って調製した。

【0440】

（Ｒ）−４−（（３−カルバモイルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の、（Ｒ）−６−クロロ−４−（（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（３６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３５ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）および過酸化水素３０％水溶液（０．１ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥することにより、生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３８５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0441】

（Ｒ）−４−（（３−カルバモイルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：１ｍＬのＤＭＥ中の、（Ｒ）−４−（（３−カルバモイルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（３５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−１）（２５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５ｍｇ）および２Ｍリン酸三カリウム（０．０６４ｍｌ）の混合物をアルゴンで３分間脱気し、次いで、キャップをかぶせ、１２０℃のマイクロ波条件下で２０分間加熱した。粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：４９２．１（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.1
Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.4, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 36.5, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.47 (td, J =
15.8, 9.4 Hz, 1H), 2.61 (s, 6H), 1.28 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順４３：実施例３６９：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−イソプロピル−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド

【化141】

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【0442】

６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸：６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸を、適切な出発原料（複数可）を使用して手順１に従って調製した。

【0443】

Ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチネート：トルエン（１１ｍＬ）中の６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸（１．３５ｇ，６．２３ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に加熱した。トルエン（１１ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｄｉｅｍｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（７．６３ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を２時間にわたって滴下添加した。得られた溶液を９０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％塩化リチウム水溶液で洗浄した（３回）。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＳｉＯ_２クロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望のエステルを得た。
ＥＳ／ＭＳ：２７１．４（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0444】

Ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチネート：１０ｍＬのＤＭＥ中の、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチネート（３００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−１）（３７４ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７６ｍｇ）および２Ｍリン酸三カリウム（１．０ｍｌ）の混合物をアルゴンで３分間脱気し、次いで、キャップをかぶせ、１２０℃のマイクロ波条件下で２０分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＳｉＯ_２クロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望のエステルを得た。
ＥＳ／ＭＳ：３７８．０（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0445】

Ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチネート：ＤＣＥ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチネート（３９９ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（０．８ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を６時間、８０℃に加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水で希釈し、濃縮した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、ジクロロメタンとメタノールの混合物に溶解し
た。次いで、その溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。次いで、得られた粗生成物をさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：３２２．２（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0446】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−イソプロピル−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド：ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチネート（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１４．６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（０．０２ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：３６３．３（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 2.2, 0.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 5.1, 0.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.21
(td, J = 7.4, 6.6, 5.6 Hz, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 1.40 (d, J
= 6.4 Hz, 6H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
手順４４：実施例３５１：
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブチルメチルカルバメート

【化142】

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【0447】

メチル６−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）ニコチネート：メチル６−クロロ−４−（（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）ニコチネートを、適切な出発原料（複数可）を使用して手順１に従って調製した。

【0448】

メチル６−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）シクロブチル）アミノ）ニコチネート：ＤＣＥ（３ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）中のメチル６−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）ニコチネート（１５１ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１４２ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１８時
間撹拌し、次いで、セライトで濾過した。次いで、濾液を濃縮し、得られた物質をＳｉＯ_２クロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望のカーボネートを得た。
ＥＳ／ＭＳ：４２２．２（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0449】

メチル６−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（メチルカルバモイル）オキシ）シクロブチル）アミノ）ニコチネート：ＤＣＥ（１ｍＬ）中のメチル６−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）シクロブチル）アミノ）ニコチネート（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液、０．１５ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で４８時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層をＮｓ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をＳｉＯ_２クロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望のカルバメートを得た。
ＥＳ／ＭＳ：３１４．２（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0450】

（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブチルメチルカルバメート：メチル６−クロロ−４−（（（１ｓ，３ｓ）−３−（（メチルカルバモイル）オキシ）シクロブチル）アミノ）ニコチネートから出発して、（１Ｓ，３ｓ）−３−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブチルメチルカルバメートを、適切な出発原料（複数可）を使用して手順１に従って調製した。
ＥＳ／ＭＳ：５１０．３（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.77
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.07 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.83 (m, 1H), 3.58 -
3.40 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.19 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).（溶媒によって不明瞭な１Ｈ）
手順４５：実施例３４５：
Ｎ−（３−アミノ−３−メチルブチル）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド

【化143】

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【0451】

Ｔｅｒｔ−ブチル（４−（６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド）−２−メチルブタン−２−イル）カルバメート：Ｔｅｒｔ−ブチル（４−（６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド）−２−メチルブタン−２−イル）カルバメートを、適切な出発原料（複数可）を使用して手順１に従って調製した。

【0452】

Ｎ−（３−アミノ−３−メチルブチル）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド：ＤＣＥ（１．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド）−２−メチルブタン−２−イル）カルバメート（２０５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，０．９ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で３時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：４８８．６（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.0
Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 2.32 -
2.18 (m, 6H), 2.02 - 1.83 (m, 8H), 1.41 (s, 6H).
手順４６：実施例３４３：
メチル（４−（６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド）−２−メチルブタン−２−イル）カルバメート

【化144】

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【0453】

メチル（４−（６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド）−２−メチルブタン−２−イル）カルバメート：ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の、Ｎ−（３−アミノ−３−メチルブチル）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド（２５ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０７５ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．００６ｍＬ，０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：５４６．４（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.1
Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 2.25 (t, J = 7.8 Hz, 6H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.90 (dd, J = 10.3, 5.7 Hz, 6H), 1.31 (s, 6H).
手順４７：実施例３３７：
（Ｒ）−４−（（４−ベンジルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド

【化145】

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【0454】

（Ｒ）−４−（（４−ベンジルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：ブチロニトリル（２ｍＬ）中の（Ｒ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ベンジルチアゾール−２−アミン（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを１８時間、１２０℃に加熱した。冷却したら、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固した。次いで、粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。得られた生成物の画分を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ３−ＭＰ ＳＰＥカラムによって中和した。濾液を濃縮することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：４５０．０（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0455】

メチル（４−（６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド）−２−メチルブタン−２−イル）カルバメート：１ｍＬのＤＭＥ中の、（Ｒ）−４−（（４−ベンジルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（２９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−１）（２３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４ｍｇ）および２Ｍリン酸三カリウム（０．１ｍｌ）の混合物をアルゴンで３分間脱気し、次いで、キャップをかぶせ、１２０℃のマイクロ波条件下において２０分間加熱し、ＭｅＯＨで希釈し、濃縮乾固した。粗生成物をＳｉＯ_２クロマトグラフィー（溶離剤：ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製した。次いで、得られた物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：５６６．２（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.68 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32 (d, J = 3.4 Hz, 4H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.47 (ddd, J = 48.9, 9.2, 2.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.98 (ddd, J
= 36.1, 14.5, 2.3 Hz, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 1.31 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順４８：実施例３３８：
（Ｒ）−２−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５
−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド

【0456】

【化146】

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メチル（Ｒ）−２−（（２−クロロ−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキシレート：メチル（Ｒ）−２−（（２−クロロ−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキシレートを、適切な出発原料（複数可）を使用して手順４８に従って調製した。

【0457】

（Ｒ）−２−（（２−クロロ−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド：ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−２−（（２−クロロ−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキシレート（４４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，０．３ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水溶液（２．５Ｍ，０．１ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製し、所望の画分を濃縮乾固した。得られたトリフルオロ酢酸塩を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮することにより、所望のアミドを得た。

【0458】

（Ｒ）−２−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド：０．５ｍＬのＤＭＥ中の、（Ｒ）−２−（（２−クロロ−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−１）（１２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３ｍｇ）および２Ｍリン酸三カリウム（０．０５ｍｌ）の混合物をアルゴンで３分間脱気し、次いで、キャップをかぶせ、１２０℃のマイクロ波条件下において２０分間加熱し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、濃縮乾固した。次いで、得られた物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：５２３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.78 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.0
Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.32 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 35.4, 13.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.39 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.31 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順４９：実施例３３４：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ニコチンアミド

【化147】

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【0459】

エチル６−クロロ−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチネート：ブチロニトリル（ｂｕｔｒｙｏｎｉｔｒｉｌｅ）（２４ｍＬ）中のエチル４，６−ジクロロニコチネート（１．８６ｇ，８．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−４−オール塩酸塩（１ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．６７ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを密封し、２４時間、１２０℃に加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗製物質をＳｉＯ_２クロマトグラフィー（溶離剤：ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３２５．６（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0460】

６−クロロ−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチン酸：ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のエチル６−クロロ−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチネート（１．３７ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２．５ＭのＨ_２Ｏ溶液，４．２５ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を３時間、５０℃に加熱し、室温に冷却し、２Ｍ塩酸（５．３ｍＬ）で中和した。得られた溶液を濃縮乾固し、０℃の水で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。得られた生成物を真空中で乾燥させ、さらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：２９７．５（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0461】

メチル（６−クロロ−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチノイル）グリシネート：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−クロロ−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチン酸（３
００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、グリシンメチルエステル塩酸塩（１９０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を５０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した（２回）。得られた水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗製物質をＳｉＯ_２クロマトグラフィー（溶離剤：ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３６８．６（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0462】

６−クロロ−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ニコチンアミド：ＭｅＯＨ（９ｍＬ）中のメチル（６−クロロ−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチノイル）グリシネート（３４３ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．９５ｍＬ，２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、２Ｍ塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｃｉｄ）で中和した（ｎｅｕｔｒａｉｌｉｚｅｄ）。得られた溶液を濃縮乾固し、さらに精製せずに使用した。

【0463】

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のその粗酸（crude acid）（３８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の
溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した（２回）。得られた水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗製物質をＳｉＯ_２クロマトグラフィー（溶離剤：ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３６７．１（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0464】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ニコチンアミド：０．７５ｍＬのＤＭＥ中の、６−クロロ−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ニコチンアミド（１５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−１）（１０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３ｍｇ）および２Ｍリン酸三カリウム（０．０４ｍｌ）の混合物をアルゴンで３分間脱気し、次いで、キャップをかぶせ、１２０℃のマイクロ波条件下において２０分間加熱し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、濃縮乾固した。次いで、得られた物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：４７４．２（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.0
Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.30 - 2.17 (m, 6H), 1.90 (dd, J = 10.1, 5.9 Hz, 6H).
手順５０：実施例３９９：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド

【化148】

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２−クロロエチル（Ｒ）−（４−（（２−クロロ−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート：

【0465】

ＭｅＣＮ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の、（Ｒ）−４−（（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド塩酸塩（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５７ｍＬ，９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、クロロギ酸２−クロロエチル（９８．５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮することにより、所望の生成物を得て、それをさらに精製せずに使用した。ＥＳ／ＭＳ：５０５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）．
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド：

【0466】

２−クロロエチル（Ｒ）−（４−（（２−クロロ−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（４０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（６０．３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）をその溶液に加えた。次いで、それを３時間、１００℃に加熱し、室温に冷却し、濾過した。粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：４６９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）．
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド

【0467】

１ｍＬのＤＭＥ中の、（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド（３７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−１）（４３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７ｍｇ）および２Ｍリン酸三カリウム（０．０８ｍｌ）の混合物をアルゴンで３分間脱気し、次いで、キャップをかぶせ、１２０℃のマイクロ波条件下で２０分間加熱した。粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：４５３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.32 -
8.25 (m, 2H), 8.19 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 4.8, 1.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 4.8, 0.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.24 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 8.9, 6.8 Hz, 2H), 3.85 (ddd, J = 30.8, 14.6, 3.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 2.11 (s, 12H), 1.28 - 1.19 (m, 6H).
手順５１：実施例４１６：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（４−（メチルカルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド

【化149】

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（Ｒ）−４−（（２−クロロ−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸：

【0468】

メチル（Ｒ）−４−（（２−クロロ−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。水酸化リチウム（４３．５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で撹拌した。完了したら、溶媒を減圧下で除去し、１Ｎ ＨＣｌを加えた。生成物を酢酸エチルに抽出した。減圧下で溶媒を除去して、粗生成物を得て、さらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：４２８．４（Ｍ＋Ｈ^＋）．
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（４−（メチルカルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド：

【0469】

１ｍＬのＤＭＦ中の、（Ｒ）−４−（（２−クロロ−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（５３．３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍｌ，０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した（２×）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗製物質を直接、次の工程で使用した。
ＥＳ／ＭＳ：４４１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）．
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（４−（メチルカルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド

【0470】

１ｍＬのＤＭＥ中の、（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（４−（メチルカルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド（３１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−１）（３８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７ｍｇ）および２Ｍリン酸三カリウム（０．０７ｍｌ）の混合物をアルゴンで３分間脱気し、次いで、キャップをかぶせ、１２０℃のマイクロ波条件下で２０分間加熱した。粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：５４８．４（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40
(dd, J = 48.7, 9.0 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 36.5, 14.5 Hz, 1H), 3.72 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 1H), 2.73 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 2.18 (t, J = 7.8 Hz, 6H), 2.02 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順５２：実施例４０５：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（４−（２−オキソアゼチジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド

【化150】

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（Ｒ）−３−（（４−（（２−クロロ−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）プロパン酸：

【0471】

ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド塩酸塩（３００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸（４９７ｍｇ，６．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８９１ｍｇ，６．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を４時間、８０℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、粗製物質を高真空によって一晩乾燥させることにより、所望の生成物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：４７１．２（Ｍ＋Ｈ^＋）．
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（４−（２−オキソアゼチジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド：

【0472】

ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の、（Ｒ）−３−（（４−（（２−クロロ−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）プロパン酸（２５０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１６４６ｍｇ，２６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化メタンスルホニル（６０８ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一晩加熱還流し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：４５３．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（４−（２−オキソアゼチジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド：

【0473】

１ｍＬのＤＭＥ中の、（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（４−（２−オキソアゼチジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド（１２ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−１）（１４．３ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３ｍｇ）および２Ｍリン酸三カリウム（０．０３ｍｌ）の混合物をアルゴンで３分間脱気し、次いで、キャップをかぶせ、１２０℃のマイクロ波条件下で２０分間加熱した。粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：５６０．４（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.85 - 8.69 (m, 2H), 8.54 (s, 1H),
8.35 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J = 36.5, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 15.7, 14.6, 9.4 Hz, 1H), 2.79 (t,
J = 4.0 Hz, 2H), 2.19 (dt, J = 24.1, 6.2 Hz, 12H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順５３：実施例４１７および実施例４１８：

【0474】

４−（（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルアセテートおよび４−（（５−（（（Ｒ）−３−アセトキシ−２−フルオロ−３−メチルブチル）カルバモイル）−２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルアセテート

【化151】

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【0475】

４−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルアセテートおよび４−（（５−（（（Ｒ）−３−アセトキシ−２−フルオロ−３−メチルブチル）カルバモイル）−２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルアセテート：

【0476】

無水酢酸（３ｍＬ）中の６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（４−
ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド（１３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を８時間、１００℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
４−（（５−（（（Ｒ）−３−アセトキシ−２−フルオロ−３−メチルブチル）カルバモイル）−２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルアセテート：

【0477】

実施例４１７：ＥＳ／ＭＳ：５９１．４（Ｍ＋Ｈ＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.1
Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 3.88 (ddd, J = 36.8, 14.6, 2.0 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 16.3,
14.6, 9.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 12H), 2.01 (s, 3H), 1.56 (d, J = 1.7
Hz, 6H).
４−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルアセテート：

【0478】

実施例４１８：ＥＳ／ＭＳ：５４８．４（Ｍ＋Ｈ＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.0
Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 36.5, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 1H), 2.28 (s, 12H), 1.97 (s, 3H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順５４：実施例４１４：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（４−メトキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド

【化152】

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６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（４−メトキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド：

【0479】

アセトニトリル（１ｍＬ）中の６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド（２５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨードメタン（７０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および酸化銀（Ｉ）（２２．９，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一晩撹拌し、濾過し、濃縮した。粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：５２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.38 -
8.23 (m, 2H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 4.9, 2.2
Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.74 - 4.41 (m, 1H), 4.13 -
3.91 (m, 1H), 3.73 - 3.39 (m, 1H), 2.30 - 2.11 (m, 6H), 1.88 (dq, J = 7.5, 4.5, 4.0 Hz, 6H), 1.33 - 1.22 (m, 6H).
手順５５：実施例３８６：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド

【化153】

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６−クロロ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド

【0480】

ＴＨＦ（１ｍＬ）中の、メチル６−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ニコチネート（７８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および６−アミノニコチノニトリル（３３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３．８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、真空中で濃縮した。粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：３７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド：

【0481】

１ｍＬのＤＭＥ中の、（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（４−（２−オキソアゼチジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド（１３ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−１）（１８．８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５ｍｇ）および２Ｍリン酸三カリウム（０．０３５ｍｌ）の混合物をアルゴンで３分間脱気し、次いで、キャップをかぶせ、１２０℃のマイクロ波条件下で２０分間加熱した。粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：４７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.80 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
8.38 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H),
8.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.18 - 1.84 (m,
2H), 1.83 - 1.68 (m, 4H), 1.46 - 1.23 (m, 2H).
手順５６：実施例４１２：
（Ｒ）−４−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルメチルカルバメート

【化154】

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（Ｒ）−４−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルメチルカルバメート：

【0482】

ＤＣＭ（１ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）中の、（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（１２０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒ．ｔ．で一晩撹拌した。その混合物にメチルアミンを加えた。溶媒を除去し、粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：５６４．５（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40
(ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 36.4, 14.6, 2.2
Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 16.0, 14.5, 9.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.26 (s, 12H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順５７：実施例５２８および５２９：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド

【化155】

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【0483】

６−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（Ｓ）−３−オキソシクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド：６−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド（０．３０ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、その後、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．４１ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で撹拌した。３０分後、その反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（２×２５ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３７２．２［Ｍ＋Ｈ^＋］．

【0484】

６−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド：６−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（Ｓ）−３−オキソシクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド（０．２０ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、氷／水浴を用いて０℃にした。次いで、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３．０Ｍ，０．７２ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を０℃において滴下添加した。３０分後、その反応混合物を慎重に水（１ｍＬ）でクエンチし、室温に加温し、水（１０ｍＬ）に注ぎ込んだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２５ｍＬ）、合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、未反応の出発ケトンとの混合物として溶出する１つのジアステレオマーおよび純粋に分離された第２のジアステレオマーとを含む所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３８８．３［Ｍ＋Ｈ^＋］

【0485】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド（実施例５２８および５２９）：（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）ニコチンアミドの代わりに６−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミドを用いて手順１の最終工程に記載されているように、６−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミドの各異性体を別々に、最終化合物（実施例５２８および
実施例５２９）へと仕上げた。

【0486】

実施例５２８：ＥＳ／ＭＳ：４９５．４［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.80
(s, 1H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 1H), 4.04 - 3.81 (m, 1H), 3.52 - 3.36
(m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.65 (m, 3H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).

【0487】

実施例５２９：ＥＳ／ＭＳ：４９５．４［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.89
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 1H), 4.01 - 3.79 (m, 1H), 3.58 - 3.40
(m, 1H), 2.22 - 2.02 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.53 - 1.32 (m, 3H), 1.30 - 1.25 (m, 9H).
手順５８：実施例５２４：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド

【0488】

【化156】

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６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド：４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（２７ｍｇ，ＴＦＡ塩，０．０４５ｍｍｏｌ）（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートを用いて手順１４に記されているように得た）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、その後、炭酸カリウム（３１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１３ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルを密封し、１８時間、８０℃に加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。次いで、有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、得られた粗残渣とともに濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）に
よって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥することにより、最終生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ：５５０．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88
(s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.0 Hz, 1H), 4.23 - 3.98 (m, 4H), 3.99 - 3.83 (m, 1H), 3.82 - 3.70
(m, 4H), 3.58 - 3.42 (m, 3H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.79 - 1.38 (m, 4H), 1.28 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順５９：実施例５１５、５１６および５１７：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（３−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド

【化157】

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【0489】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（３−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド：４つのジアステレオマーの混合物としての６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（３−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド（１４０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミドの代わりに６−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（３−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミドを用いて手順２に記されているように得た）を、キラルＳＦＣを用いて精製することにより、２つの純粋なジアステレオマーおよび混合物としての２つのジアステレオマーを得た。

【0490】

実施例５１５：ＥＳ／ＭＳ：５４３．５［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.33 (m, 2H), 3.94 (ddd, J = 36.6, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.43 (m, 1H), 3.41 - 3.31
(m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 1H),
2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 3H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).

【0491】

実施例５１６：ＥＳ／ＭＳ：５４３．４［Ｍ＋Ｈ^＋］．

【0492】

実施例５１７：ＥＳ／ＭＳ：５４３．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.94
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.30 (m, 1H), 4.06 -
3.83 (m, 2H), 3.62 - 3.41 (m, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 2.96 (s,
3H), 2.70 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.01 (m, 3H), 1.80 - 1.4
1 (m, 4H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順６０：実施例５１０：
（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（６−ヒドロキシ−６−メチルスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アミノ）ニコチンアミド

【0493】

【化158】

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（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（６−オキソスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アミノ）ニコチンアミド：（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アミノ）ニコチンアミド（０．２０ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、その後、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．２６ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で撹拌した。３０分後、その反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（２×２５ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３８４．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．

【0494】

（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（６−ヒドロキシ−６−メチルスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アミノ）ニコチンアミド：（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（６−オキソスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アミノ）ニコチンアミド（０．１４ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、氷／水浴を用いて０℃にした。次いで、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３．０Ｍ，０．４３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を０℃において滴下添加した。３０分後、その反応混合物を慎重に水（１ｍＬ）でクエンチし、室温に加温し、水（１０ｍＬ）に注ぎ込んだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２５ｍＬ）、合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：４００．４［Ｍ＋Ｈ^＋］

【0495】

（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（６−ヒドロキシ−６−メチルスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アミノ）ニコチンアミド（実施例５１０）：（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）ニコチンアミドの代わりに（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（６−ヒドロキシ−６−メチルスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アミノ）ニコチンアミドを用いて手順１の最終工程に記載されているように、（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（６−ヒドロキシ−６−メチルスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アミノ）ニコチンアミドを、最終化合物（実施例５１０）に仕上げた。
ＥＳ／ＭＳ：５０７．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 1H), 4.32 -
4.22 (m, 1H), 4.03 - 3.82 (m, 1H), 3.59 - 3.37 (m, 1H), 2.82 - 2.62 (m, 2H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 2.24 - 2.05 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順６１：実施例５０５：
Ｎ−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アクリルアミドシクロヘキシル）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド

【化159】

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【0496】

Ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（４，６−ジクロロニコチンアミド）シクロヘキシル）カルバメート：４，６−ジクロロニコチノイルクロリド（１１．０ｇ，５２．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）カルバメート（１１．７ｇ，５４．７ｍｍｏｌ）の溶液に１時間にわたって滴下添加した。１０分後、その反応混合物を分液漏斗に加え、０．１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン／ＤＣＭ（１：１）を用いて磨砕することにより、所望の化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。

【0497】

Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−アクリルアミドシクロヘキシル）−４，６−ジクロロニコチンアミド：Ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（４，６−ジクロロニコチンアミド）シクロヘキシル）カルバメート（０．３０ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、２５℃で撹拌した。１０分後、その反応（ｒｅａｔｉｏｎ）混合物を直接、濃縮乾固した。次いで、アミン中間体をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶かし、その後、トリメチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４．７ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃にした。次いで、３−クロロプロパノイルクロリド（０．０８１ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）を加え、その後、冷浴を除去し、その反応混合物を１時間にわたって２５℃まで加温した。その反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３４２．１［Ｍ＋Ｈ^＋］．

【0498】

Ｎ−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アクリルアミドシクロヘキシル）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド（実施例５０５）：（Ｒ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドの代わりにＮ
−（（１ｒ，４ｒ）−４−アクリルアミドシクロヘキシル）−４，６−ジクロロニコチンアミドを用いて手順２の最終２工程に記載されているように、Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−アクリルアミドシクロヘキシル）−４，６−ジクロロニコチンアミドを、最終化合物（実施例５０５）に仕上げた。
ＥＳ／ＭＳ：５２８．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.90
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.28 - 6.14 (m, 2H), 5.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 6H), 1.97
- 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 4H), 1.62 - 1.30 (m, 4H).
手順６２：実施例５０１：
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシルアセテート

【化160】

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【0499】

Ｎ−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アクリルアミドシクロヘキシル）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド（実施例５０１）：６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド（実施例２、４８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を２５℃のＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた後、無水酢酸（０．０９４ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、その反応混合物を水（３ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：５２３．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.79
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.20 - 5.05 (m, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.1, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.30 - 4.11 (m, 1H), 3.93 (ddd, J
= 36.4, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m,
1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.95 - 1.70 (m, 5H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.28 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順６３：実施例４９３：
Ｎ−（２−アセトアミドチアゾール−４−イル）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド

【0500】

【化161】

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Ｎ−（２−アミノチアゾール−４−イル）−６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド：２０ｍＬのＤＭＦ中の、６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸（０．１５ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、２，４−ジアミノチアゾール塩酸塩（０．２１ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．３２ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍｌ，２．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。その酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。
ＥＳ／ＭＳ：３１２．１（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0501】

Ｎ−（２−アセトアミドチアゾール−４−イル）−６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド：Ｎ−（２−アミノチアゾール−４−イル）−６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を２５℃のＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８４ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アセチル（０．０１３ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、その反応混合物を水（３ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３５４．３（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0502】

Ｎ−（２−アセトアミドチアゾール−４−イル）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド（実施例４９３）：（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）ニコチンアミドの代わりにＮ−（２−アセトアミドチアゾール−４−イル）−６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミドを用いて手順１の最終工程に記載されているように、Ｎ−（２−アセトアミドチアゾール−４−イル）−６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミドを、最終化合物（実施例４９３）に仕上げた。
ＥＳ／ＭＳ：４６１．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.81 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.28 - 4.08 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順６４：実施例４７９：
４−（（３−アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−６
−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルカルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド

【化162】

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【0503】

（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（３−アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−６−クロロニコチンアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸：メチル（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（３−アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−６−クロロニコチンアミド）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（０．０９７ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）（３−メチルオキセタン−３−アミンの代わりにＮ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミドを用い、（Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール塩酸塩の代わりにメチル（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキサン−１−カルボキシレートを用いて手順１の工程１〜３に記載されているように得た）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、その後、水酸化リチウム（１６ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を水溶液（０．８ｍＬ）として加えた。得られた溶液を２時間撹拌し、この時点において、エタノールを除去し、残りの水溶液を、１．０Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ３〜４に調整し、所望の生成物を濾過により回収した。ＥＳ／ＭＳ：４２１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0504】

４−（（３−アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−６−クロロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルカルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド：１ｍＬのＤＭＦ中の、（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（３−アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−６−クロロニコチンアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸（２３ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（４．４ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（２５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍｌ，０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。その酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。
ＥＳ／ＭＳ：４３４．２（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0505】

４−（（３−アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルカルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミド（実施例４７９）：（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）ニコチンアミドの代わりに４−（（３−アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−６−クロロ−Ｎ−（（１
ｒ，４ｒ）−４−（メチルカルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミドを用いて手順１の最終工程に記載されているように、４−（（３−アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−６−クロロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルカルバモイル）シクロヘキシル）ニコチンアミドを、最終化合物（実施例４７９）に仕上げた。
ＥＳ／ＭＳ：５４１．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.2
Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.97 - 3.79 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.09 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.92 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.73 - 1.54 (m, 2H), 1.50 - 1.31 (m, 2H).
手順６５：実施例３８１：
（Ｒ）−４−（（４−（（アミノオキシ）カルボニル）フェニル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド

【化163】

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【0506】

（Ｒ）−４−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：（Ｒ）−６−クロロ−４−（（４−シアノフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）（手順２４に記載されているように合成した）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。次いで、炭酸カリウム（０．２９ｇ，２．１ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ_２Ｏ_２（０．２２ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過濃縮し、逆相高圧液体クロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、表題化合物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３９５．１７［Ｍ＋Ｈ^＋］．

【0507】

（Ｒ）−４−（（４−（（アミノオキシ）カルボニル）フェニル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例３８１）：（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）ニコチンアミドの代わりに（Ｒ）−４−（（４−カルバモイルフェニル）アミノ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドを用いて手順１の最終工程に記載されたのと同一の様式で、（Ｒ）−４−（（４−（（アミノオキシ）カルボニル）フェニル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドを合成した。
ＥＳ／ＭＳ：５０２．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5
Hz, 2H), 7.84 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 49.1, 7.4 Hz, 1H), 3.98 (
dd, J = 36.2, 15.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.35 (m, 1H), 1.30 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順６６：実施例５３５：
（Ｒ）−４−（（４−アミノ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド

【化164】

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【0508】

ｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノ−４−（ジアリルアミノ）シクロヘキシル）カルバメート：０℃の０．５Ｍ ＤＣＥ（３３ｍｌ）中の、Ｎ−４−ｂｏｃ−アミノシクロヘキサノン（３．５４ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）およびジアリルアミン（２．０４ｍｌ，１６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、チタン（ｉｖ）エトキシド（３．７９ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を撹拌し、２１時間、室温にゆっくり加温した。赤褐色の透明溶液を０℃に再冷却し、トルエン中１．０Ｍである１Ｍジエチルアルミニウムシアニド溶液（１９．９２ｍｌ）を、激しく撹拌しながら加えた。この混合物を室温に加温し、この温度で５時間撹拌した。その反応混合物を４０ｍＬのジクロロメタンおよび４０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。セライト（４ｇ）を加え、その混合物を０℃に再冷却した。水（１０ｍＬ）を、激しく撹拌しながらゆっくり加えた。室温で５分間撹拌した後、無水硫酸ナトリウムを加え、その混合物をセライトのパッドで濾過し、次いで、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。
¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 5.87 (dtt, J = 16.7, 10.3, 6.2 Hz, 2H), 5.30 - 5.06 (m, 4H), 4.46 (s, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.32 (tt,
J = 6.3, 1.4 Hz, 4H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 2H),
1.84 (dddd, J = 31.7, 11.2, 8.7, 3.6 Hz, 1H), 1.72 - 1.46 (m, 3H), 1.42 (s, 9H).

【0509】

ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ジアリルアミノ）−４−メチルシクロヘキシル）カルバメート：ｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノ−４−（ジアリルアミノ）シクロヘキシル）カルバメート（０．２ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を０．２Ｍ ２−メチルテトラヒドロフラン（ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｈｙｒｏｆｕｒａｎ）（３．２ｍｌ）に溶解し、氷水浴において冷却した後、臭化メチルマグネシウム（ＭｅＴＨＦ中３．４Ｍ，０．５８ｍｌ，１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温に加温し、この時点において、ＬＣ／ＭＳは、ほぼ完了を示した。室温で１４時間撹拌し続けた後、混合物を氷水浴において冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、粗生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３０９．１［Ｍ＋Ｈ^＋］．

【0510】

（Ｒ）−６−クロロ−４−（（４−（ジアリルアミノ）−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ジアリルアミノ）−４−メチルシクロヘキシル）カルバメート（０．１４ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を、０．２Ｍ １，４−ジオキサン（２．３３ｍｌ）中の塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ，１．１７ｍｌ，４．６８ｍｍｏｌ）で室温において１６時間処理した。その反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿した生成物を真空濾過によって単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で１時間乾燥させることにより、Ｎ１，Ｎ１−ジアリル−１−メチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン塩酸塩（１１９．４４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を得た。これに、ＤＭＡ（０．４ｍｌ）中の、（Ｒ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（１２０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍｌ，１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をマイクロ波照射下において１６０℃で３０分間加熱した。粗反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶出した生成物溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、生成物を遊離塩基として得た。
ＥＳ／ＭＳ：４６７．５［Ｍ＋Ｈ^＋］．
（Ｒ）−４−（（４−アミノ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド

【0511】

（Ｒ）−６−クロロ−４−（（４−（ジアリルアミノ）−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（９０ｍｇ）、ボロン酸エステル（７８ｍｇ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１７ｍｇ）、２Ｍリン酸三カリウム（０．２ｍｌ）および０．１５Ｍ ＤＭＥ（１．２２ｍｌ）の混合物を１分間脱気し、次いで、マイクロ波照射下において１２５℃で２５分間加熱した。粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：４９４．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.1, 9.5, 2.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.91 (ddd, J = 36.5, 14.6, 2.2 Hz, 1H), 3.61 -
3.43 (m, 1H), 2.23 - 1.71 (m, 8H), 1.45 (s, 3H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順６７：実施例５４２：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）シクロブチル）アミノ）ニコチンアミド

【化165】

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【0512】

４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（アミノメチル）シクロブチル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：６ｍＬの１，４−ジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｒ，３ｒ）−３−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピ
リダジン−７−イル）−５−（（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）メチル）カルバメート（４７５ｍｇ，実施例５４９）の溶液を、３．５ｍＬの１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液で処理した。その混合物を７時間撹拌した。ジエチルエーテルを加えることにより、塩を十分に沈殿させ、それを真空濾過により回収し、真空下で乾燥させた。この生成物をほとんどの実施例でさらに精製せずに使用したが、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によるさらなる精製も可能であり、それにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：４６６．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67
(s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.29 (m, 2H), 3.92 (ddd, J = 36.4, 14.7, 2.1 Hz, 1H), 3.51 (ddd, J = 16.0, 14.5, 9.4 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.74 (tt, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 2.55 (ddd, J = 12.7, 7.4, 4.3 Hz, 2H), 2.41 (ddd, J = 13.2, 9.2, 6.4 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).

【0513】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）シクロブチル）アミノ）ニコチンアミド：ＤＭＦ（０．１５ｍＬ）中の、４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（アミノメチル）シクロブチル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（１３．５ｍｇ）、無水トリフルオロ酢酸（０．０１２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ）の混合物を室温で撹拌した。反応を完了させるためには、さらなる無水トリフルオロ酢酸が必要であった。粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：５６２．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.56
- 4.31 (m, 2H), 3.94 (ddd, J = 36.6, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.61 - 3.40 (m, 3H), 2.65 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 1H), 2.48 (ddd, J = 11.8, 7.7, 3.8 Hz, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順６８：実施例５４５：
メチル（（（１Ｒ，３ｒ）−３−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）メチル）カルバメート

【化166】

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【0514】

メチル（（（１Ｒ，３ｒ）−３−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）メチル）カルバメート：１７ｍＬのジクロロメタン中の４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（アミノメチル）シクロブチル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（
（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（４３０ｍｇ）の懸濁液を、室温で激しく撹拌しながら、８．５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで、クロロギ酸メチル（２．６５ｍｌ，ＤＣＭ中５％溶液）で処理した。その反応は、１０分以内に完了する。その混合物をＤＣＭで希釈した。水相を除去し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：５２４．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.82
(s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.31 (m, 2H), 3.92 (ddd, J = 36.6, 14.5, 2.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.49 (ddd, J = 16.1, 14.5, 9.4 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 2.34 - 2.15 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順６９：実施例５５１：
Ｎ−（３−アセトアミド−２，２−ジフルオロプロピル）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド

【化167】

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【0515】

Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピル）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミドトリフルオロアセテート：３ｍＬのＤＣＭおよび１ｍＬのトリフルオロ酢酸中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド）−２，２−ジフルオロプロピル）カルバメート（１７２ｍｇ）の溶液を室温で１時間撹拌した。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。水相を凍結乾燥し、その後、固体をメタノールで抽出することによって、さらなる生成物を得た。無機塩の混入に起因して質量が高くなるので、このようにして得られた粗生成物をさらに精製せずに１００％の仮定収率で使用した。生成物の画分をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：４１４．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.60 - 8.51 (m, 2H), 8.47 (d, J =
2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J
= 4.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 3H), 2.97 (t, J = 14.0 Hz, 2H),
1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

【0516】

Ｎ−（３−アセトアミド−２，２−ジフルオロプロピル）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド：Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピル）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド（５０％純度，３３ｍｇ，）、１．１Ｍ炭酸水素ナトリウム（１８１．４１μｌ）および０．１Ｍ ＤＣＭ（３９９．１μｌ）の混合物を、塩化アセチル（４．２７μｌ）を加えるとき、激しく撹拌した。さらなる部分の塩化アセチルによって、反応を完了させた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：４５６．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.84
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 1H), 3.85 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順７０：実施例６２０：
メチル（（（１Ｒ，３ｒ）−３−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）メチル）（メチル）カルバメート

【化168】

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【0517】

メチル（（（１Ｒ，３ｒ）−３−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）メチル）（メチル）カルバメート（実施例６２０）：室温のＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（（メチルアミノ）メチル）シクロブチル）アミノ）ニコチンアミド（１２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ、ＣＦ_３ＣＨ_２ＮＨ_２の代わりにＴＨＦ中の２．０Ｍ ＣＨ_３ＮＨ_２を用いて手順７５に記載されているように調製した）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（４７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、その反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、最終生成物をＴＦＡ塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：５３８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.75
(s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.25 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 36.3, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.60 - 3.43 (m, 1H), 3.39 (d, J = 7.0
Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.58 - 2.41 (m, 1H),
2.05 - 1.79 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 7H).
手順７１：実施例６２２：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−２−イル）メチル）ニコチンアミド

【化169】

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【0518】

６−クロロ−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−２−イル）メチル）ニコチンアミド：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２−（（６−クロロ−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド）メチル）オキサゾール−４−カルボキシレート（８８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ、適切な出発原料を用いて手順１に記載されているように調製した）の溶液に、塩化メチルマグネシウム（Ｅｔ_２Ｏ中３．０Ｍ，０．３４ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。１５分後、水（５ｍＬ）をゆっくり加えることによって、その反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：４３５．６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0519】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−２−イル）メチル）ニコチンアミド（実施例６２２）：６−クロロ−Ｎ（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミドを６−クロロ−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−２−イル）メチル）ニコチンアミドで置き換えて手順２の最終工程に記載されているように、６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキサゾール−２−イル）メチル）ニコチンアミドを調製した。
ＥＳ／ＭＳ：５４２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.1
Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.34 - 2.16 (m, 6H), 2.09 - 1.82 (m, 6H), 1.50 (s, 6H).
手順７２：実施例６３８および実施例６４０：
（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（３−（オキサゾール−５−イルメチル）シクロブチル）アミノ）ニコチンアミド

【化170】

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【0520】

（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（３−（オキサゾール−５−イルメチル）シクロブチル）アミノ）ニコチンアミド：２つの異性体の混合物としての（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（３−（オキサゾール−５−イルメチル）シクロブチル）アミノ）ニコチンアミド（２０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ ＯＪ−Ｈカラム，共溶媒：３０％ＭｅＯＨ／ＤＥＡを用いて分離した。

【0521】

ジアステレオマー１ 実施例６３８：
ＥＳ／ＭＳ：５１８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.1
Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.57 - 4.30 (m, 2H), 4.08 - 3.83 (m, 1H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.59 - 2.43 (m, 2H), 2.42
- 2.30 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).

【0522】

ジアステレオマー２ 実施例６４０：
ＥＳ／ＭＳ：５１８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.1
Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.33 (m, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 1H), 4.08 - 3.79 (m, 1H), 3.65 - 3.41 (m, 1H), 2.91 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.89 -
2.77 (m, 2H), 2.68 - 2.48 (m, 1H), 1.95 - 1.76 (m, 2H), 1.29 (d,
J = 1.6 Hz, 6H).
手順７３：実施例６４５および実施例６４６：
（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド

【化171】

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【0523】

（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド：２つの異性体の混合物としての（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド（４９ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ ＯＤ−Ｈカラム，共溶媒：３０％ＥｔＯＨを用いて分離した。

【0524】

ジアステレオマー１ 実施例６４５：
ＥＳ／ＭＳ：５４６．５［Ｍ＋Ｈ］^＋
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.86
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.05 -
3.82 (m, 1H), 3.59 - 3.42 (m, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.42 (s,
3H), 2.17 - 1.90 (m, 6H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.28 (d, J = 1.7
Hz, 6H).

【0525】

ジアステレオマー２ 実施例６４６：
ＥＳ／ＭＳ：５４６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d
, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.29 (m, 1H), 4.04 - 3.82 (m, 2H), 3.60 - 3.42 (m, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32 - 2.13 (m, 4H), 1.83 - 1.52
(m, 4H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順７４：実施例６９４：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）メチル）シクロブチル）アミノ）ニコチンアミド

【化172】

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【0526】

ＤＭＦ（２００μｌ）中の、４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（アミノメチル）シクロブチル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド塩酸塩（３３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（６．５８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８．７μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３０．５３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、その反応混合物を冷水に加え、酢酸エチルに抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。
ＥＳ／ＭＳ：５４８．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.58 - 4.31 (m, 2H), 3.93 (ddd, J = 36.5, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.57 - 3.36 (m, 3H), 2.76 - 2.61
(m, 1H), 2.50 (ddd, J = 12.4, 7.4, 3.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順７５：実施例７００：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）シクロブチル）アミノ）ニコチンアミド

【化173】

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【0527】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−ホルミルシクロブチル）アミノ）ニコチンアミド。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の、手順２によって調製した６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）ニコチンアミド（１２０ｍｇ，０．２５７ｍｏｌ）の懸濁液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１３０．９２ｍｇ，０．３１ｍｏｌ）を加えた。数分間の超音波処理によって、溶液を生じた。３０分間室温で撹拌した後、ＬＣＭＳによると反応は完了した。その反応物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで、酢酸エチルで逆抽出した。乾燥させ、濃縮した粗生成物を、１００％酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーを行うことにより、生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：４６５．４（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0528】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）シクロブチル）アミノ）ニコチンアミド（実施例７００）。ＤＣＭ（０．３３ｍＬ）中の、６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−ホルミルシクロブチル）アミノ）ニコチンアミド（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（７．１４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（２滴）を加えた。１時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を一晩撹拌し、次いで、ジクロロメタン中の酢酸エチルを増加させるグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：５４８．３（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.32 (m, 2H), 3.94 (qd, J = 9.1, 4.0 Hz, 3H), 3.59 - 3.41 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.67 - 2.51 (m, 2H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 1.99 (q, J
= 10.0, 8.3 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 1.5 Hz, 6H).
手順７６：実施例７０２：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（（オキセタン−３−イルアミノ）メチル）シクロブチル）アミノ）ニコチンアミド

【化174】

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【0529】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（（オキセタン−３−イルアミノ）メチル）シクロブチル）アミノ）ニコチンアミド。０．２Ｍ
ＤＣＥ（０．３２ｍｌ）および０．２Ｍ ＴＨＦ（０．３２ｍｌ）中の、４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（アミノメチル）シクロブチル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド塩酸塩（３１．９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、３−オキセタノン（０．０２ｍｌ，０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１ｍｌ，０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、氷酢酸（０．０２ｍｌ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０．１７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５５℃で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、生成物をＤＣＭに抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。
ＥＳ／ＭＳ：５２２．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.24
(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.36 (m, 3H), 4.07 - 3.84 (m, 2H), 3.72 - 3.39 (m, 2H), 3.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.67 - 2.39 (m, 4H), 1.32 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順７７：実施例７０４：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド

【化175】

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【0530】

４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（アジドメチル）シクロブチル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３
−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド。０．９ｍＬのアセトニトリル中の、４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（アミノメチル）シクロブチル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド塩酸塩（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１４．６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（３４．７μｌ，０．２ｍｍｏｌ）の、氷水浴で冷却した混合物に、ヘキサフルオロ−ｌ６−ホスファン，２−アジド−１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム塩（ＡＤＭＰ、３４．０８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３０℃に加温し、一晩撹拌し、次いで、４０℃で１時間撹拌した。この溶液を室温に冷却し、さらに処理せず使用した。

【0531】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例７０４）。上記工程からの４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（アジドメチル）シクロブチル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドを含む溶液の半分を１ｍＬのＴＨＦで希釈した。この溶液に、０．５Ｍ １０％ＣｕＳＯ４（０．１ｍｌ）、銅（９ｍｇ）、および最後にＴＨＦ中０．４Ｍのエチニルシクロプロパン（０．１２ｍｌ）を加えた。一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、次いで、ＲＰ−ＨＰＬＣ ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）による精製に向けて１．８ｍＬのメタノールで希釈した。
ＥＳ／ＭＳ：５５８．２［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Acetonitrile-d3) δ 8.68 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.9
Hz, 2H), 8.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.42 - 4.21 (m, 1H), 3.61 - 3.39 (m, 1H), 1.27 (m, 7H), 1.02 - 0.87 (m, 2H), 0.87 - 0.70 (m, 2H).
手順７８：実施例７０６：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシメチル）シクロブチル）アミノ）ニコチンアミド

【化176】

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【0532】

ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，３ｒ）−３−（メトキシメチル）シクロブチル）カルバメート：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，３ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバメート（２３０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、１１ｍＬのアセトニトリル、酸化銀（１４１．５５ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１１．４９ｍｌ，９７．１４ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で２６時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、次いで、さらに減圧下で乾燥させることにより、粗生成物を得て、それをさらに精製せずに使用した。

【0533】

（１ｒ，３ｒ）−３−（メトキシメチル）シクロブタン−１−アミン塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，３ｒ）−３−（メトキシメチル）シクロブチル）カルバメート（２４６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ中の１．２５Ｍ ＨＣｌ（４．５７ｍｌ）を一晩撹拌した。その混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを加えた。その混合物を手短に超音波処理し、得られた固体を濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄することにより、生成物を得た。

【0534】

６−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシメチル）シクロブチル）アミノ）ニコチンアミド． （Ｒ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド１（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、（１ｒ，３ｒ）−３−（メトキシメチル）シクロブタン−１−アミン塩酸塩（７０％純度、４４．０４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ，０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（０．１７ｍｌ）をマイクロ波において１６０℃で１０分間加熱した。その反応混合物を、ヘキサン中の２５〜１００％酢酸エチルのグラジエントを用いてクロマトグラフィーを行うことにより、生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３７４．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．

【0535】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシメチル）シクロブチル）アミノ）ニコチンアミド（実施例７０６）。６−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシメチル）シクロブチル）アミノ）ニコチンアミド（１９ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（２０．５２ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４．４４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、２Ｍリン酸三カリウム（０．０５ｍｌ）および０．１５Ｍ ＤＭＥ（０．３２ｍｌ）を共に１分間脱気し、次いで、マイクロ波において１２０℃で１５分間加熱した。粗混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。
ＥＳ／ＭＳ：４８１．３［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.24
(d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.35 (m,
2H), 4.07 - 3.87 (m, 1H), 3.59 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.16 (s, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.54 (d, J = 11.7 Hz, 2H),
2.33 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.33 - 1.31 (m, 6H).
手順７９：実施例８３０：
メチル（（（１Ｒ，３ｒ）−３−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（シクロプロパンカルボキサミド）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）メチル）カルバメート

【化177】

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【0536】

ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４ｒ）−４−（６−クロロ−４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロブチル）アミノ）ニコチンアミド）シクロヘキシル）カルバメート：マイクロ波用バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（４，６−ジクロロニコチンアミド）シクロヘキシル）カルバメート（手順６１に記載されているように得た）（６０．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、メチル（（（１ｒ，３ｒ）−３−アミノシクロブチル）メチル）カルバメート塩酸塩（４５．１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２０１．４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を投入した。そのバイアルに、ブチロニトリル（１．０ｍＬ）を加え、そのバイアルを密封し、１００℃で１５時間、熱的に加熱した。その反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、セライトのプラグで濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することにより、生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：５１０．２［Ｍ＋Ｈ^＋］．
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４ｒ）−４−（６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロブチル）アミノ）ニコチンアミド）シクロヘキシル）カルバメート：

【0537】

マイクロ波用バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４ｒ）−４−（６−クロロ−４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロブチル）アミノ）ニコチンアミド）シクロヘキシル）カルバメート（４４．５ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（３０．５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７．４ｍｇ，０．００８７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３７．０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を投入した。ＤＭＥ（１．５ｍＬ）および水（０．３５ｍＬ）を加え、アルゴンを６０秒間バブリングして、溶液を脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波反応器において１２５℃で２５分間加熱した。完了したら、その反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、セライトのプラグで濾過し、真空中で濃縮することにより、粗生成物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：６１７．４［Ｍ＋Ｈ^＋］．

【0538】

メチル（（（１Ｒ，３ｒ）−３−（（５−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）カルバモイル）−２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）メチル）カルバメート塩酸塩：粗ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４ｒ）−４−（６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−
７−イル）−４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロブチル）アミノ）ニコチンアミド）シクロヘキシル）カルバメート（５３．５ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌに取り込んだ。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｅｔ_２Ｏ（３．０ｍＬ）を加え、その反応混合物を室温で１５分間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮することにより、粗生成物を得て、それを精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：５１７．４［Ｍ＋Ｈ^＋］．

【0539】

メチル（（（１Ｒ，３ｒ）−３−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（シクロプロパンカルボキサミド）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）メチル）カルバメート（実施例８３０）：粗メチル（（（１Ｒ，３ｒ）−３−（（５−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）カルバモイル）−２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）メチル）カルバメート塩酸塩（４４．８ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に取り込んだ。トリエチルアミン（４８．４μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた後、シクロプロパンカルボニルクロリド（１２．６μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を濾過し、直接、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：５８５．８［Ｍ＋Ｈ^＋］．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.85 - 8.71 (m, 2H), 8.56 (s, 1H),
7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 1H), 4.05 - 3.81 (m, 1H), 3.82 - 3.58 (m, 4H), 3.36 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 - 2.52 (m, 1H), 2.53 - 2.41 (m,
2H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 2.17 - 1.89 (m, 4H), 1.67 - 1.29 (m, 5H), 0.90 - 0.79 (m, 2H), 0.78 - 0.67 (m, 2H).
手順８０：実施例８８８：
メチル（Ｒ）−（５−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバメート：

【化178】

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（Ｒ）−４−（（６−アミノピリジン−３−イル）アミノ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド

【0540】

（Ｒ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（５０ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）およびメチル（５−アミノピリジン−２−イル）カルバメート（３８ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた後、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍＬ，０．４３１ｍｍｏｌ）を加えた
。得られた溶液を４時間、１６０℃に加熱した。次いで、その反応混合物を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物の画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和することにより、生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：３６８．１（Ｍ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.39 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
6.56 (s, 1H), 4.45 (ddd, J = 49.1, 9.2, 2.2 Hz, 1H), 3.92 (ddd, J = 35.9, 14.5, 2.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 1H), 1.30 (d, J = 1.7 Hz, 6H).

【0541】

中間体８０Ａ：ＴＨＦ（２ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（（６−アミノピリジン−３−イル）アミノ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（５０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．５８ｍｇ，６０％０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、クロロギ酸メチル（０．０１ｍｌ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、所望の生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：４８４．１（Ｍ^＋）．
メチル（Ｒ）−（５−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバメート（実施例８８８）：

【0542】

中間体８０Ａ（０．０１４ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（０．０１３ｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）をマイクロ波用バイアルに加えた後、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２．６ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（０．５Ｍ水溶液，０．１５ｍＬ，０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物にアルゴンを２分間パージし、密封し、２時間、１００℃に加熱した。その反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥することにより、最終生成物をＴＦＡ塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：５３３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 48.9, 9.3 Hz, 1H), 4.12 - 3.89 (m, 1H),
3.83 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.61 - 3.43 (m, 1H), 1.32 (d, J = 9.6 Hz, 6H).
手順８１：実施例７９３：
Ｎ−（（（１Ｒ，３ｒ）−３−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）メチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド

【化179】

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【0543】

Ｎ−（（（１Ｒ，３ｒ）−３−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）メチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（実施例７９３）：０℃のＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（アミノメチル）シクロブチル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドビス−塩酸塩（１４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のスラリーに、クロロギ酸４−ニトロフェニル（８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０４ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した後、１−メチルピペラジン（１５ｕＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で４時間撹拌し、ＤＭＦで希釈した。揮発性物質を真空中で除去し、得られた溶液をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：５９２．４（Ｍ＋Ｈ^＋）．
H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.78 - 8.70 (m, 2H), 8.59 (s, 1H),
7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.92 (ddd, J = 36.4, 14.5,
2.1 Hz, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.27 - 3.02 (m, 6H), 2.92 (s, 3H), 2.57 (td, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 2.47 (ddt, J = 11.3, 7.6, 3.5 Hz, 2H), 2.25 (dtd, J = 12.7, 7.1, 2.3 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
19F NMR (376 MHz, Methanol-d4) δ -195.76 (ddd, J = 51.1, 36.6, 16.3
Hz).
手順８２：実施例８０３：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）ニコチンアミド

【化180】

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【0544】

エチル３−（６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド）プロパノエート：エチル３−（６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド）プロパノエートを、適切な出発原料を使用して手順３に従って調製した。

【0545】

３−（６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸：エチル３−（６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド）プロパノエート（１８０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（４８２ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）をピリジン（３．５ｍＬ）中で合わせ、４５分間１８０℃に加熱し（ＭＷ）、次いで、３０分間加熱した。得られた溶液を１Ｎ塩酸水溶液で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１０：１）で３回抽出した。次いで、得られた水層を濾過し、得られたｐｐｔを、回収した有機層と合わせ、濃縮乾固した。得られた粗塩酸塩をさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：４７５．４（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0546】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）ニコチンアミド（実施例８０３）：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸塩酸塩（４７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，０．２３ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、その混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：４８８．５（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.1
Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.53 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.27 (dd, J = 10.4, 5.7 Hz, 6H), 1.93 (dd, J = 10.3, 5.7 Hz, 6H).
手順８３：実施例９６５：
（Ｒ）−４−（（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド

【化181】

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【0547】

（Ｒ）−６−ブロモ−４−（（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：（Ｒ）−６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−３−アミン（４９ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０ｍＬのＡＣＮを加えた。その反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、その後、それを室温に冷却した。その反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過し、濃縮した。粗製物質を逆相高圧液体クロマトグラフィー（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物の画分を合わせ、濃縮し、次いで、炭酸水素ナトリウム溶液によって塩基性化し、酢酸エチルで抽出することにより（３×）、表題化合物を遊離塩基として得た。
ＥＳ／ＭＳ：４３３．１および４３１．５［Ｍ＋Ｈ^＋］．

【0548】

（Ｒ）−４−（（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例９６５）：１．３ｍＬのＤＭＥ中の、（Ｒ）−６−ブロモ−４−（（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（５７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−１）（５１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１１ｍｇ）および２Ｍリン酸三カリウム（０．１４ｍｌ）の混合物をアルゴンで３分間脱気し、次いで、キャップをかぶせ、５０℃のマイクロ波条件下で２０分間加熱した。粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：４９４．３（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 2.8, 0.7 Hz, 1H),
8.12 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.1
Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.46 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 36.4, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 16.2, 14.6, 9.3 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順８４：実施例９７２：
（Ｒ）−４−（（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ
−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド

【0549】

【化182】

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（Ｒ）−４−（（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例９７２）：０．３ｍＬのＤＭＥ中の、（Ｒ）−４−（（５−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（１５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３ｍｇ）および２Ｍリン酸三カリウム（０．０３ｍｌ）の混合物をアルゴンで３分間脱気し、次いで、キャップをかぶせ、１２０℃のマイクロ波条件下で３０分間加熱した。粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：５２７．２（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 10.04 (s, 1H), 8.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.1
Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.49 (ddd, J = 49.3, 9.1,
1.9 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 36.1, 14.7, 1.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.48
(m, 1H), 1.32 (s, 6H).
手順８５：実施例９６２：

【化183】

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【0550】

３−（６−クロロ−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド）−２，２−ジフルオロプロパン酸：メチル３−アミノ−２，２−ジフルオロプロパノエートを置き換えて手順４９における（６−クロロ−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチノイル）グリシンと同じ様式で生成した。

【0551】

３−（６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド）−２，２−ジフルオロプロパン酸：１．７ｍＬのＤＭＥ中の、３−（６−クロロ−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド）−２，２−ジフルオロプロパン酸（１４０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−１）（１２６ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２９ｍｇ）および２Ｍリン酸三カリウム（０．３４ｍｌ）の混合物をアルゴンで３分間脱気し、次いで、キャップをかぶせ、１２０℃のマイクロ波条件下で２０分間加熱した。粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：５１１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）．

【0552】

７−（５−（（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジフルオロ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例９６２）：ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中の３−（６−（３−カルバモイルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド）−２，２−ジフルオロプロパン酸（８３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍジメチルアミン（０．１５ｍｌ）、ＨＡＴＵ（８５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃで希釈した。予想さ
れるＨＡＴＵカップリングに加えて、ニトリル基の加水分解も観察されたので、その生成物を単離した。得られた溶液を５０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した（２回）。得られた水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固した。次いで、粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ^＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：５５６．２（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.2
Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 3.48 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.85
(s, 1H), 2.26 (t, J = 7.9 Hz, 6H), 2.02 (s, 1H), 1.90 (t, J = 7.9 Hz, 6H), 1.36 (dd, J = 6.7, 3.2 Hz, 2H), 1.28 (s, 1H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 5H), 0.92 - 0.84 (m, 1H).
手順８６：実施例７５６および実施例７５７：

【化184】

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メチル（Ｒ）−（６−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）カルバメート：

【0553】

２つの異性体の混合物としてのメチル（Ｒ）−（６−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）カルバメート（１４ｍｇ）を、ＳＦＣ ＡＤ−Ｈカラム，共溶媒：３０％ＩＰＡ／ＤＥＡを用いて分離した。

【0554】

ジアステレオマー１ 実施例７５６：
ＥＳ／ＭＳ：５５０．３（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.69
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.83 (m, 2H), 3.61 (s, 3H),
3.58 - 3.37 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, J = 11.4 Hz, 1H), 2.60 (ddt, J = 17.5, 11.8, 6.7 Hz, 2H), 2.35 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 2.24 - 1.96 (m, 4H), 1.28 (d, J = 1.6 Hz, 6H).

【0555】

ジアステレオマー２ 実施例７５７：
ＥＳ／ＭＳ：５５０．３（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d
, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.69
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.27 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 4.12 - 3.83 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.57 - 3.36 (m, 2H), 2.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.60 (ddt,
J = 17.2, 11.7, 6.5 Hz, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.24 - 2.06 (m, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順８７：実施例７６４および実施例７６５：

【化185】

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メチル（Ｒ）−（（３−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１−フルオロシクロブチル）メチル）カルバメート：

【0556】

２つの異性体の混合物としてのメチル（Ｒ）−（（３−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１−フルオロシクロブチル）メチル）カルバメート（１６０ｍｇ）を、ＩＣ ＳＦＣカラム，共溶媒：５０％ＥｔＯＨ／ＤＥＡを用いて分離した。

【0557】

ジアステレオマー１ 実施例７６４：
ＥＳ／ＭＳ：５４２．４（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.9
Hz, 1H), 4.55 - 4.31 (m, 1H), 4.09 - 3.81 (m, 2H), 3.75 (s, 3H),
3.53 (dt, J = 24.8, 7.7 Hz, 3H), 2.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.51
- 2.16 (m, 2H), 1.29 (s, 6H).

【0558】

ジアステレオマー２ 実施例７６５：
ＥＳ／ＭＳ：５４２．４（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.73
(s, 1H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.33 (m, 2H), 3.94 (ddd, J = 36.2, 14.6, 2.2 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.53 - 3.40 (m, 3H), 2.89 (ddd, J = 19.0, 14.3, 8.4 Hz, 2H), 2.42 (ddd, J = 19.8, 14.1, 5.7 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順８８：実施例６７６および実施例６７７：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド

【化186】

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【0559】

６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：２つの異性体の混合物としての６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（７５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ ＯＤ−Ｈカラム，共溶媒：３０％ＭｅＯＨ／ＤＥＡを用いて分離した。

【0560】

ジアステレオマー１ 実施例６７６：
ＥＳ／ＭＳ：５００．４（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.83 - 8.73 (m, 2H), 8.72 - 8.59 (m, 3H), 8.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 2H), 7.23 (d,
J = 5.1 Hz, 1H), 5.04 (tt, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 4.38 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.73 (m, 3H), 3.58 - 3.35 (m, 3H), 1.25 (d, J = 1.7 Hz, 6H).;

【0561】

ジアステレオマー２ 実施例６７７：
ＥＳ／ＭＳ：５００．３（Ｍ＋Ｈ^＋）．
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.84 - 8.71 (m, 2H), 8.71 - 8.58 (m, 3H), 8.15 - 7.88 (m, 3H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.03 (ddd, J = 12.3, 7.4, 5.0 Hz, 1H), 4.38 (ddd, J = 49.0, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.73 (m, 3H), 3.60 - 3.33 (m, 3H), 1.25 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
化合物の表

【0562】

本明細書中に記載される（および実施例／手順の下の表１に示される）実施例および手順に従って、適切な出発原料（複数可）および必要に応じて適切な保護基化学を使用して、以下の化合物を調製した。
表１

【表1-1】

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【表1-2】

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【表1-3】

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【表1-4】

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【表1-5】

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【表1-6】

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【表1-7】

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【表1-8】

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【表1-9】

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【表1-10】

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【表1-224】

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１Ｈ ＮＭＲ

【0563】

プロトンＮＭＲデータを表２に示す。
表２

【表2-1】

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【表2-2】

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【表2-3】

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【表2-52】

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【表2-54】

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【表2-56】

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【表2-65】

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【表2-66】

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【表2-67】

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【0564】

生物学的アッセイ
ＴＮＦαおよびＩＲＡＫ４に対する活性を測定するために生物学的アッセイを行った。表３に要約されているように、試験化合物は、ＩＲＡＫ４の阻害剤である。
ＩＲＡＫ４単球ＴＮＦα細胞ベースアッセイの手順：

【0565】

凍結保存ヒト単球（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を解凍し、１０％ＦＢＳを含みＧｌｕｔａＭＡＸ^ＴＭ（Ｇｉｂｃｏ（登録商標）２００ｍＭ Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン）を補充したＲＰＭＩ培地（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１Ｘ Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ、５５μＭ β−メルカプトエタノール、１ｍＭピルビン酸ナトリウム）中で０．１２５×１０^６細胞／ｍｌに希釈し、３７℃で２時間回復させた。次いで、その細胞懸濁液を、５，０００細胞／ウェルの密度で黒色３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ透明ボトムプレートにプレーティングした。プレートには、予め試験化合物をスポットしておき、ＤＭＳＯで段階希釈した。ＤＭＳＯの最終濃度が０．５％となるように、Ｅｃｈｏ ５５０音響液体ディスペンサー（acoustic liquid dispenser）（Ｌａｂｃｙｔｅ（登録商標
））を用いて２００ｎＬ／ウェルを送達した。プレーティングした細胞を３７℃において１時間、化合物で処置した。次いで、無刺激細胞コントロールのウェルに使用されたプレートの外側の列を除いて、細胞を５０ｐｇ／ｍｌのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ）で刺激した。細胞を、３７℃でさらに４時間インキュベートした。次いで、細胞を培地から遠心し、５μｌのサンプルを採取し、ＴＲ−ＦＲＥＴヒトＴＮＦα検出システム（ＣｉｓＢｉｏ）を用いてＴＮＦα総含有量について解析した。このシステムでは、ＴＮＦα分子の２つの異なるエピトープに結合し、サンプル中のＴＮＦα濃度に比例するＦＲＥＴシグナルを生成する、２種の標識抗体（クリプテートおよびＸＬ６６５）を使用する。検出抗体を５０：５０混合し、５μＬを各ウェルに分注した。プレートを透明のシールで覆い、室温で一晩インキュベートした。翌朝、３４０ｎｍ／６１５ｎｍ／６６５ｎｍにおけるそれぞれ励起／発光／ＦＲＥＴ発光を用いるＥｎｖｉｓｉｏｎ２１０３ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌｅｄリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、プレートを読み出した。６１５ｎｍおよび
６６５ｎｍ発光波長における蛍光強度を、比（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）として表現した。コントロールに対するパーセントを以下のとおり計算した：
％コントロール＝１００×（比_サンプル−比_０％刺激）／（比_{１００％刺激}−比_０％刺激）
ここで、刺激されなかった細胞（０％刺激）が、ネガティブコントロールであり、刺激された細胞（１００％刺激）をポジティブコントロールとして使用した。
ＩＲＡＫ４生化学的アッセイの手順：

【0566】

ＩＲＡＫ４酵素（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃｈｕｏ−ｋｕ，Ｋｏｂｅ，Ｊａｐａｎ）の活性を、リン酸化されたペプチド基質に対する抗体を用いて、そのリン酸化されたペプチド基質の形成を検出することによって測定した。これは、ＳＴＫ１ ＫｉｎＥＡＳＥ Ａｓｓａｙ（Ｃｉｓｂｉｏ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）に基づく時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）イムノアッセイである。このアッセイは、ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ−３８４ Ｐｌｕｓプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）において行われる、単純な２工程のエンドポイントアッセイ（５μｌの酵素反応溶液に続き、５μｌの停止・検出溶液）としてデザインされた。非選択的キナーゼ阻害剤であるスタウロスポリンをポジティブコントロールとして使用した。ＤＭＳＯに希釈された化合物を、Ｌａｂｃｙｔｅ（登録商標）Ｅｃｈｏ ５５０ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍを用いて３８４ウェルプレートにスポットした後、ＩＲＡＫ４酵素およびペプチド基質を加えた。Ｍｕｌｔｉ−Ｆｌｏ（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、反応溶液を送達した。その酵素およびペプチド溶液を、化合物とともに室温で１５分間インキュベートした後、ＡＴＰを加えることによって、反応を惹起した。標準的な５μｌの反応混合物は、反応緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．０、０．０２％ＮａＮ_３、０．０１％ＢＳＡ、０．１ｍＭオルトバナジン酸塩、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０２５％ＮＰ−４０、１ｍＭ ＤＴＴ）中に５００□Ｍ ＡＴＰ、２□Ｍペプチド（ＳＴＫ１ペプチド）、０．７５ｎＭのＩＲＡＫ４を含んだ。室温で１２０分間インキュベーションした後、５□ｌの停止・検出溶液（十分なＥＤＴＡを含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０検出緩衝液中の、１：１００クリプテート標識抗リン酸化ペプチド抗体溶液および１２５ｎＭトレーサー）を加えた。次いで、そのプレートをさらに室温で６０分間インキュベートし、３４０ｎｍ／６１５ｎｍ／６６５ｎｍにおけるそれぞれ励起／発光／ＦＲＥＴ発光を用いるＥｎｖｉｓｉｏｎ ２１０３ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌｅｄリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において読み出した。６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ発光波長における蛍光強度を比（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）として表現した。阻害のパーセンテージを下記のとおり計算した：
％阻害＝１００×（比_サンプル−比_０％阻害）／（比_{１００％阻害}−比_０％阻害）

【0567】

０％阻害値は、阻害剤を欠くコントロールのウェルに由来する。１００％阻害値は、飽和量の公知の阻害剤スタウロスポリンを含むコントロールのウェルに由来する。
表３

【表3-1】

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【表3-2】

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【表3-3】

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【表3-4】

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【表3-5】

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【表3-6】

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【表3-7】

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【表3-8】

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【表3-9】

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【表3-10】

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【表3-11】

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【表3-12】

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【表3-13】

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【表3-14】

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【表3-15】

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【表3-16】

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【表3-17】

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【表3-18】

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【0568】

本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（Ｉ）の化合物

【化187】

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（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、
ａ）必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_１−１０アルキル；
ｂ）必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_３−１０シクロアルキル；
ｃ）必要に応じてＺ^１で置換される５〜１０員のヘテロアリール；
ｄ）必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_６−１０アリール；
ｅ）必要に応じてＺ^１で置換される４〜７員の単環式ヘテロシクリル；
ｆ）必要に応じてＺ^１で置換される６〜１２員の二環式ヘテロシクリル；または
ｇ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）もしくは−Ｈ
から選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、
ａ）Ｈ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）；
ｂ）必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_１−９アルキル；
ｃ）必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_２−９アルキニル；
ｄ）必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_２−９アルケニル；
ｅ）必要に応じてＺ^１で置換される５〜１０員のヘテロアリール；
ｆ）必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_６−１０アリール；
ｇ）必要に応じてＺ^１で置換される４〜１２員のヘテロシクリル；または
ｈ）必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_３−１０シクロアルキル
から選択され；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、各々独立して、
ａ）Ｈ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２もしくは−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２；
ｂ）必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_１−５アルキル；または
ｃ）必要に応じてＺ^１で置換される、シクロプロピル、オキセタニルもしくはアゼチジニル
から選択され；
Ｚ^１は、独立して、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）
Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）であり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ^１ａで置換され；
各Ｚ^１ａは、独立して、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）であり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ^１ｂで置換され；
各Ｒ^１２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ^１ａで置換され；
各Ｚ^１ｂは、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ_２−６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ_２−６アルキニル）、−Ｏ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_２−６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ_２−６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_２−６アルケニル）_２、−Ｎ（Ｃ_２−６アルキニル）_２、−Ｎ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−８ハロアルキル）_２、−Ｎ（アリール）_２、−Ｎ（ヘテロアリール）_２、−Ｎ（ヘテロシクリル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（Ｃ_２−６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（Ｃ_２−６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ
_３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_２−６アルケニル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_２−６アルキニル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−８ハロアルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｓ（Ｃ_２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ_２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−９アルキル）または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）_２であり；
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて１つまたはそれを超えるハロ、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ_１−９アルキル）、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）_２、−Ｏ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、または−Ｏ（Ｃ_１−９アルキル）で置換されるが；
ただし、Ｒ^１が、Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^２が、Ｆおよびヒドロキシルで置換されたＣ_５
アルキルであり、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７が、Ｈであり、Ｒ^４が、ＣＮであるとき、Ｒ^１は、Ｚ^１で置換される）；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項２）
Ｒ^１が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_１−１０アルキルであるが、ただし、Ｒ^１が、Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^２が、Ｆおよびヒドロキシルで置換されたＣ_５アルキルであり、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７が、Ｈであり、Ｒ^４が、ＣＮであるとき、Ｒ^１は、Ｚ^１で置換される、上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項３）
Ｒ^１が、メチルである、上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項４）
Ｒ^１が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_６−１０アルキルである、上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項５）
Ｒ^１が、−Ｃｌ、オキソ、−ＣＮ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロプロピル、ナフチル、ヘテロアリール、窒素もしくは硫黄を含む単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、Ｃ_７−１５シクロアルキル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）から選択される１つまたはそれを超える置換基で置換されたＣ_１−５アルキルであり；
各存在におけるＲ^９は、独立して、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、必要に応じてＺ^１ａで置換され；
前記Ｃ_１−５アルキルは、必要に応じてＺ^１でも置換され；
前記Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロプロピル、ナフチル、ヘテロアリール、窒素もしくは硫黄を含む単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリルまたはＣ_７−１５シクロアルキルの各々は、必要に応じてＺ^１ａで置換される、
上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項６）
Ｒ^１が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_１−５アルキルであり；
前記Ｃ_１−５アルキルは、１つまたはそれを超えるＣ_４−６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルで置換され；
前記Ｃ_４−６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルは、必要に応じてＺ^１ａで置換され；
前記Ｃ_４−６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルは、１つまたはそれを超えるハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｃ_２−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）によって置換され；前記Ｃ_２−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ｂで置換される、
上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項７）
Ｒ^１が、Ｆまたは−ＯＨで必要に応じて置換されるＣ_１−５アルキルであって、Ｃ_４−６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルから選択される１つまたはそれを超える置換基で置換されたＣ_１−５アルキルであり；前記Ｃ_４−６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルは、−ＯＨおよび−ＣＨ_３から選択される２つまたはそれを超える置換基で置換され、かつ必要に応じてＺ^１ａで置換される、
上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項８）
Ｒ^１が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_３−１０シクロアルキルである、上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項９）
Ｒ^１が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_７−１０シクロアルキルであり、前記Ｃ_７−１０シクロアルキルが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであるとき、前記Ｃ_７−Ｃ_１０シクロアルキルは、オキソ、−Ｃｌ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_５−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_７−１５シクロアルキル、Ｃ_５−８ハロアルキル、アリール、ピラゾリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）のうちの少なくとも１つで置換される、
上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１０）
Ｒ^１が、１つまたはそれを超える−Ｏ−Ｒ^１６で置換されたＣ_３−６シクロアルキルであり；
前記Ｃ_３−６シクロアルキルは、必要に応じてＺ^１で置換され；
各存在におけるＲ^１６は、独立して、Ｃ_５−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ_５−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、必要に応じてＺ^１ａで置換される、
上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１１）
Ｒ^１が、１つまたはそれを超える−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１で置換されたＣ_３−６シクロアルキルであり；
前記Ｃ_３−６シクロアルキルは、必要に応じてＺ^１で置換され；
各存在におけるＲ^１１は、独立して、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
各Ｃ_１−９アルキルは、必要に応じて、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_４−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
前記Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、必要に応じてＺ^１ａで置換される、
上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１２）
Ｒ^１が、１つまたはそれを超えるオキソ、Ｃ_５−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^９）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換されたＣ_３−６シクロアルキルであり；
前記Ｃ_５−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリール）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）は、必要に応じてＺ^１ａで置換され；前記Ｃ_３−６シクロアルキルは、必要に応じてＺ^１で置換され；
Ｃ_３−６シクロアルキルが、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルであるとき；前記ビシクロ［１．１．１］ペンタニルは、１つまたはそれを超えるオキソ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、Ｃ_５−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_７−１５シクロアルキル、Ｃ_５−８ハロアルキル、アリール、ピラゾリル、−Ｏ−Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^９）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１６）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）
、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換される、
上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１３）
Ｒ^１が、Ｃ_４アルキルで置換されたＣ_３−６シクロアルキルであり、前記Ｃ_４アルキルは、必要に応じてハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
前記Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換され；
前記Ｃ_３−６シクロアルキルは、必要に応じてＺ^１で置換され；
前記Ｃ_３−６シクロアルキルが、Ｃ_４アルキルで置換されたビシクロ［１．１．１］ペンタニルであるとき、前記Ｃ_４アルキルは、オキソ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、Ｃ_５−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_７−１５シクロアルキル、Ｃ_５−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）でさらに置換される、
上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１４）
Ｒ^１が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_３−６シクロアルキルであり；
前記Ｃ_３−６シクロアルキルは、Ｆ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）；および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３フルオロアルキル）からなる群より選択される４つまたはそれを超える置換基で置換される、
上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１５）
Ｒ^１が、Ｃ_１−３フルオロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３フルオロアルキル）で置換されたＣ_３−６シクロアルキルであり、
前記Ｃ_３−６シクロアルキルは、必要に応じてＺ^１でも置換され；
前記Ｃ_１−３フルオロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３フルオロアルキル）は、少なくとも１つのオキソ、−Ｃｌ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_３−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（
Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）でさらに置換され；
前記Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_３−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ｂで置換される、
上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１６）
Ｒ^１が、少なくとも１つのＣ_１−３アルキルまたはＣ_１−４ヒドロキシアルキルで置換されたＣ_３−６シクロアルキルであり、前記Ｃ_３−６シクロアルキルは、必要に応じてＺ^１で置換され；
前記Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−４ヒドロキシアルキルは、オキソ、クロロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）でさらに置換され；
前記Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ｂで置換される、
上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１７）
Ｒ^１が、少なくとも１つのＣ_１−４アルコキシまたはＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）で置換されたＣ_３−６シクロアルキルであり；
前記Ｃ_３−６シクロアルキルは、必要に応じてＺ^１で置換され、前記Ｃ_１−４アルコキシまたはＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）は、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）でさらに置換され；
前記Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に
応じてＺ^１ｂで置換される、
上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１８）
Ｒ^１が、必要に応じてＺ^１で置換される５〜１０員のヘテロアリールである、上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１９）
Ｒ^１が、必要に応じてＺ^１で置換される、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、トリアジニルまたは８〜１０員のヘテロアリールである、上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項２０）
Ｒ^１が、必要に応じてＺ^１で置換される６員ヘテロアリールである、上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項２１）
Ｒ^１が、必要に応じてＺ^１で置換される４〜７員の単環式ヘテロシクリルである、上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項２２）
Ｒ^１が、必要に応じてＺ^１で置換される、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、４〜７員のスルタム、４〜７員の環状カルバメート、４〜７員の環状カーボネートまたは４〜７員の環状スルフィドである、上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項２３）
Ｒ^１が、必要に応じてＺ^１で置換される６〜１２員の二環式ヘテロシクリルであり；
前記６〜１２員の二環式ヘテロシクリルが、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニルであるとき、前記６〜１２員の二環式ヘテロシクリルは、少なくとも１つのオキソ、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはＣ（Ｏ）（Ｃ_１−５アルキル）で置換される、
上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項２４）
Ｒ^１が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり；
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、−Ｃｌ、オキソ、−ＣＮ、Ｃ_５−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_７−１０シクロアルキル、アリール、ピリジニル、ピリジジニル、５〜１０員の二環式ヘテロアリール、５員ヘテロアリール、窒素もしくは硫黄を含む単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）から選択される１つまたはそれを
超える置換基で置換され；
前記Ｃ_５−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_７−１０シクロアルキル、アリール、ピリジニル、ピリジジニル、５〜１０員の二環式ヘテロアリール、５員ヘテロアリール、窒素もしくは硫黄を含む単環式ヘテロシクリルまたは二環式ヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換され；
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリルは、必要に応じてＺ^１で置換される、
上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項２５）
Ｒ^１が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり；
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、必要に応じてＺ^１で置換され；
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリルは、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ_２）_１−３Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３フルオロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−３アルキル）、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６フルオロシクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニルまたはメトキシピリミジニルから選択される３つまたはそれを超える置換基で置換される、
上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項２６）
Ｒ^１が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり；
前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、必要に応じてＺ^１で置換され；
前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、−（ＣＨ_２）_１−３Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−３アルキル）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはＣＨ_２（Ｃ_３−６シクロアルキル）から独立して選択される１つまたはそれを超える置換基で置換され；
前記−（ＣＨ_２）_１−３Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−３アルキル）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはＣＨ_２（Ｃ_３−６シクロアルキル）は、独立して、１つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
前記Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ｂで置換される、
上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項２７）
Ｒ^１が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり；前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、必要に応じて−Ｆまたは−ＯＨで置換され、かつＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−３ヒドロキシアルキルから独立して選択される１つまたはそれを超える置換基で置換され；
前記Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−３ヒドロキシアルキルは、１つまたはそれを超えるオキソ、−Ｃｌ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_７−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
ここで、いずれのアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ^１ｂで置換される、
上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項２８）
Ｒ^１が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり；
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、必要に応じて−Ｆまたは−ＯＨで置換され、かつＣ_１−４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３フルオロアルキル）、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６フルオロシクロアルキルおよびフルオロピリミジニルから独立して選択される１つまたはそれを超える置換基で置換され；
前記Ｃ_１−４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３フルオロアルキル）、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６フルオロシクロアルキルまたはフルオロピリミジルは、１つまたはそれを超えるオキソ、−Ｃｌ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ^１ｂで置換される、
上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項２９）
Ｒ^１が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_６−１０アリールである、上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは
重水素化アナログ。
（項３０）
Ｒ^１が、１つまたはそれを超えるＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_４−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換されたＣ_６−１０アリールであり；
前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_４−６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換され；
前記Ｃ_６−１０アリールは、必要に応じてＺ^１で置換される、
上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項３１）
Ｒ^１が、１つまたはそれを超える−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）で置換されたＣ_６−１０アリールであって、必要に応じてＺ^１ａで置換されるＣ_６−１０アリールであり；
前記−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）は、１つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
前記Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ｂで置換される、
上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項３２）
Ｒ^１が、１つまたはそれを超える−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３フルオロアルキル）で置換されたＣ_６−１０アリールであり；
前記−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３フルオロアルキル）は、１つまたはそれを超えるオキソ、−Ｃｌ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_３−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ
^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
前記Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_３−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ｂで置換され；
前記Ｃ_６−１０アリールは、必要に応じてＺ^１で置換される、
上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項３３）
Ｒ^１が、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）または−Ｈである、上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項３４）
Ｒ^２が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_１−１０アルキルである、上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項３５）
Ｒ^２が、Ｃ_１−１０アルキルである、上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項３６）
Ｒ^２が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_７−１０アルキルである、上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項３７）
Ｒ^２が、１つまたはそれを超える−Ｏ（Ｃ_１−２アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）または−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−３アルキル）で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
前記−Ｏ（Ｃ_１−２アルキル）は、１つまたはそれを超えるオキソ、−Ｃｌ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_２−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_２−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；前記−Ｏ（Ｃ_１−２アルキル）は、必要に応じて−Ｆで置換され；
前記−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）または−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−３アルキル）は、１つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ
（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
前記Ｃ_１−６アルキルは、必要に応じてＺ^１ａで置換され；
前記Ｃ_２−９アルキル、Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_２−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じてＺ^１ｂで置換される、
上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項３８）
Ｒ^２が、−Ｃｌ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ_３−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロアリール）または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）から選択される１つまたはそれを超える置換基で置換されたＣ_４−６アルキルであり；
前記Ｃ_４−６アルキルは、必要に応じてＺ^１でも置換され；
前記Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ_３−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）または−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−３アルキル）は、必要に応じてＺ^１ａで置換される、
上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項３９）
Ｒ^２が、１つまたはそれを超える−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｒ^１７または−Ｏ（ＣＨ_２）Ｒ^１７で置換されたＣ_４−６アルキルであり；
各存在におけるＲ^１７は、独立して、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ
（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）であり；
前記Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、必要に応じてＺ^１ｂで置換され；
前記Ｃ_４−６アルキルは、必要に応じてＺ^１でも置換される、
上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項４０）
Ｒ^２が、Ｆ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＤ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−３アルキル）またはＣ_１−２フルオロアルコキシから選択される５つまたはそれを超える置換基で置換されたＣ_４−６アルキルであり；
前記Ｃ_４−６アルキルは、必要に応じてＺ^１で置換される、
上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項４１）
Ｒ^２が、−Ｃｌ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロプロピル、ナフチル、二環式ヘテロシクリル、Ｃ_７−１５シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｒ^１７、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｒ^１７、−Ｏ（Ｃ_３−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロアリール）または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１２）から選択される１つまたはそれを超える置換基で置換されたＣ_１−３アルキルであり；
前記Ｃ_１−３アルキルは、必要に応じてＺ^１でも置換され；
前記Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロプロピル、ナフチル、二環式ヘテロシクリル、Ｃ_７−１５シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ_３−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロシクリル）または−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロアリール）は、必要に応じてＺ^１ａで置換される、
上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項４２）
Ｒ^２が、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオモルホリニル、４〜７員のスルタム、４〜７員の環状カルバメート、４〜７員の環状カーボネート、４〜７員の環状スルフィドまたは８〜１０員のヘテロアリールから選択される１つまたはそれを超える置換基で置換されたＣ_１−３アルキルであり；それらのいずれもが必要に応じてＺ^１ａで置換され
；
前記Ｃ_１−３アルキルは、必要に応じてＺ^１でも置換される、
上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項４３）
Ｒ^２が、フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはＣ_４−６シクロアルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ_１−３アルキルであり；
前記フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはＣ_４−６シクロアルキルは、１つまたはそれを超えるオキソ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ_３−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ_３−６シクロアルキル）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１２）で置換され；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ^１ａで置換される、上記項１〜３３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項４４）
Ｒ^２が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_１−３アルキルであり、かつフェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはＣ_４−６シクロアルキルから選択される１つの置換基で置換され；
前記フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはＣ_４−６シクロアルキルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−２アルキル）または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２から選択される４つまたはそれを超える置換基で置換される、
上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項４５）
Ｒ^２が、オキソで置換されたＣ_１−３アルキルであって、必要に応じてハロ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、−ＣＮ、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロプロピル、Ｃ_７−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１２）から選択される１つまたはそれを超える置換基で置換されるＣ_１−３アルキルであり；
前記Ｃ_１−３アルキルは、必要に応じてＺ^１で置換され；
前記Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロプロピル、Ｃ_７−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルまたはチオモルホリニルは、必要に応じてＺ^１ａで置換される、
上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項４６）
Ｒ^２が、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、Ｃ_１−２フルオロアルコキシまたは−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−３アルキル）から選択される５つまたはそれを超える置換基で置換されたＣ_３アルキルである、上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項４７）
Ｒ^２が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_３−１０シクロアルキルである、上記項１〜３３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項４８）
Ｒ^２が、必要に応じてＺ^１で置換されるシクロプロピルである、上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項４９）
Ｒ^２が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_７−１０シクロアルキルである、上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項５０）
Ｒ^２が、−ハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_５−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_５−９アルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ^１２）（アリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｃ_５−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｃ_７−１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^９）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）から選択される１つまたはそれを超える置換基で置換されたＣ_４−６シクロアルキルであり；
前記Ｃ_４−６シクロアルキルは、必要に応じてＺ^１でも置換され；
前記Ｃ_１−４アルキルは、必要に応じて、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル
、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１６、−Ｏ（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
前記Ｃ_５−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_５−９アルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ^１２）（アリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｃ_５−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｃ_７−１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（ヘテロアリール）、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じてＺ^１ａで置換される、
上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項５１）
Ｒ^２が、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−（ＣＨ_２）_１−３Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル）から選択される１つまたはそれを超える置換基で置換されたＣ_４−６シクロアルキルであり；
前記Ｃ_４−６シクロアルキルは、必要に応じてＺ^１で置換され；
前記−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_３−６シクロアルキル）は、Ｚ^１ａで置換され；
前記Ｃ_１−４ヒドロキシアルキルまたは−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル）は、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；前記Ｃ_１−３アルコキシ、−（ＣＨ_２）_１−３Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）は、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（
Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
前記−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）は、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
前記Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じてＺ^１ｂで置換される、
上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項５２）
Ｒ^２が、１つまたはそれを超える−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）で置換されたＣ_４−６シクロアルキルであり；
少なくとも１つの−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）は、１つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
前記Ｃ_４−６シクロアルキルは、必要に応じてＺ^１で置換され；
前記Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換される、
上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項５３）
Ｒ^２が、−ＯＨ、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−（ＣＨ_２）_１−３Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）または−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル）から選択される３つまたはそれを超える置換基で置換されたＣ_４−６シクロアルキルであり；
前記Ｃ_４−６シクロアルキルは、必要に応じてＺ^１で置換される、
上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項５４）
Ｒ^２が、必要に応じてＺ^１で置換される５〜１０員のヘテロアリールである、上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項５５）
Ｒ^２が、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾール、チアゾール、オキサジアゾール、イソチアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニルまたは６〜１０員のヘテロアリールであり；それらのいずれもが、必要に応じてＺ^１で置換される、上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項５６）
Ｒ^２が、必要に応じてＺ^１で置換される４〜７員の単環式ヘテロシクリルである、上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項５７）
Ｒ^２が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、４〜７員のスルタム、４〜７員の環状カルバメート、４〜７員の環状カーボネートまたは４〜７員の環状スルフィドであり；それらのいずれもが、必要に応じてＺ^１で置換される、上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項５８）
Ｒ^２が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり；
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_２−４アルキル、Ｃ_５−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）_２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）から選択される１つまたはそれを超える置換基で置換され；
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換され；
前記Ｃ_２−４アルキルは、必要に応じて、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、
−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
前記Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_５−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）_２（アリール）または−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロアリール）の各々は、必要に応じてＺ^１ａで置換される、
上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項５９）
Ｒ^２が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり；
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、１つまたはそれを超えるＣ_１アルキルで置換され；
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、必要に応じてＺ^１で置換され；前記Ｃ_１アルキルは、必要に応じて、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^９）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｃ_４−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
前記Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｃ_３−１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（ヘテロアリール）は、必要に応じてＺ^１ａで置換される、
上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項６０）
Ｒ^２が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり；それらのいずれもが必要に応じてＺ^１で置換され；
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、１つまたはそれを超えるＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−３アルキル）で置換され；
前記Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−３アルキル）は、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（
Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
前記Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ｂで置換される、
上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項６１）
Ｒ^２が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり；それらのいずれもが必要に応じてＺ^１で置換され；
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、１つまたはそれを超えるＣ_１−４ヒドロキシアルキルで置換され；
前記Ｃ_１−４ヒドロキシアルキルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
前記Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ｂで置換される、
上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項６２）
Ｒ^２が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり；それらのいずれもが必要に応じてＺ^１で置換され；
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、１つまたはそれを超える−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）で置換され；
前記−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）は、オキソ、−Ｃｌ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_６−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−
ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
前記−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）は、必要に応じてＺ^１ａで置換され；
前記Ｃ_６−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ｂで置換される、
上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項６３）
Ｒ^２が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり；
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、１つまたはそれを超える−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_４−６アルキル）で置換され；
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、必要に応じてＺ^１で置換される、
上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項６４）
Ｒ^２が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_６−１０アリールである、上記項１〜３３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項６５）
Ｒ^２が、必要に応じてＺ^１で置換される６〜１２員の二環式ヘテロシクリルであり；
前記６〜１２員の二環式ヘテロシクリルが、１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルであるとき、前記１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルは、１つまたはそれを超えるＺ^１で置換される、
上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項６６）
Ｒ^２が、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）；または−Ｈである、上記項１〜３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項６７）
Ｒ^３が、Ｈ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２）、−ＳＲ^１２および−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）から選択される、
上記項１〜６６に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項６８）
Ｒ^３が、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^９）、−ＮＨ（Ｒ^９）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｓ−Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）から選択され；
前記−Ｎ（Ｈ）（Ｒ^９）が、ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）であるか、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ^９）が
、ＮＨ（Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル）であるか、または−Ｏ−Ｒ^１２が、−Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）であるとき、前記ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル）または−Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）は、１つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）でさらに置換され；
前記Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換される、
上記項１〜６６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項６９）
Ｒ^３が、−Ｏ（Ｃ_４アルキル）または−Ｎ（Ｈ）（Ｃ_４アルキル）から選択され；前記−Ｏ（Ｃ_４アルキル）は、必要に応じてＺ^１ａで置換され；前記−Ｎ（Ｈ）（Ｃ_４アルキル）は、必要に応じて、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
前記Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換される、
上記項１〜６６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項７０）
Ｒ^３が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_１−９アルキルである、上記項１〜６６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項７１）
Ｒ^３が、必要に応じてＦで置換されるＣ_１−２アルキルであって、１つまたはそれを超えるオキソ、−Ｃｌ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ
^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）でさらに置換されるＣ_１−２アルキルであり；
前記Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換される、
上記項１〜６６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項７２）
Ｒ^３が、１つまたはそれを超えるＺ^１で置換されたＣ_３アルキルである、上記項１〜６６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項７３）
Ｒ^３が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_４−９アルキルである、上記項１〜６６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項７４）
Ｒ^３が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_２−９アルキニルである、上記項１〜６６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項７５）
Ｒ^３が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_２−９アルケニルである、上記項１〜６６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項７６）
Ｒ^３が、必要に応じてＺ^１で置換される５〜１０員のヘテロアリールである、上記項１〜６６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項７７）
Ｒ^３が、必要に応じてＺ^１で置換される５〜１０員のヘテロアリールであり；
前記５〜１０員のヘテロアリールが、ピリジニルである場合、前記ピリジニルは、１つまたはそれを超えるＺ^１でさらに置換される、
上記項１〜６６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項７８）
Ｒ^３が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_６−１０アリールである、上記項１〜６６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項７９）
Ｒ^３が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_６−１０アリールであり；
前記Ｃ_６−１０アリールが、シアノフェニルであるとき、前記シアノフェニルは、１つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ
^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）でさらに置換され；
前記Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換される、
上記項１〜６６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項８０）
Ｒ^３が、必要に応じてＺ^１で置換される４〜１２員のヘテロシクリルである、上記項１〜６６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項８１）
Ｒ^３が、必要に応じてＺ^１で置換される４〜１２員のヘテロシクリルであり；
前記４〜１２員のヘテロシクリルが、ヒドロキシピロリジニルであるとき、前記ヒドロキシピロリジニルは、１つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）でさらに置換され；
前記Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換される、
上記項１〜６６に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項８２）
Ｒ^３が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_３−１０シクロアルキルである、上記項１〜６６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項８３）
Ｒ^３が、１つまたはそれを超えるＺ^１で置換されるＣ_３−６シクロアルキルである、上記項１〜６６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項８４）
Ｒ^３が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_７−１０シクロアルキルである、上記項１〜６６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項８５）
Ｒ^４が、Ｈ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２）、−ＳＲ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）である、上記項１〜８４に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナロ
グ。
（項８６）
Ｒ^４が、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^９）、−ＮＨ（Ｒ^９）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｓ−Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）であり；
前記−Ｎ（Ｈ）（Ｒ^９）が、ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）であるか、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ^９）が、ＮＨ（Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル）であるか、または−Ｏ−Ｒ^１２が、−Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）であるとき、前記ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル）または−Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）は、１つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）でさらに置換され；
前記Ｃ_４−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換される、
上記項１〜８４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項８７）
Ｒ^４が、−Ｏ（Ｃ_４アルキル）または−Ｎ（Ｈ）（Ｃ_４アルキル）から選択され；前記−Ｏ（Ｃ_４アルキル）は、必要に応じてＺ^１ａで置換され；
前記−Ｎ（Ｈ）（Ｃ_４アルキル）は、必要に応じて、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｖ）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換され；
前記Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換される、
上記項１〜８４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項８８）
Ｒ^４が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_１−９アルキルである、上記項１〜８４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項８９）
Ｒ^４が、必要に応じてＦで置換されるＣ_１−２アルキルであって、１つまたはそれを超えるオキソ、−Ｃｌ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）でさらに置換されるＣ_１−２アルキルであり；
前記Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換される、
上記項１〜８４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項９０）
Ｒ^４が、１つまたはそれを超えるＺ^１で置換されたＣ_３アルキルである、上記項１〜８４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項９１）
Ｒ^４が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_４−９アルキルである、上記項１〜８４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項９２）
Ｒ^４が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_２−９アルキニルである、上記項１〜８４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項９３）
Ｒ^４が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_２−９アルケニルである、上記項１〜８４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項９４）
Ｒ^４が、必要に応じてＺ^１で置換される５〜１０員のヘテロアリールである、上記項１〜８４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項９５）
Ｒ^４が、必要に応じてＺ^１で置換される５〜１０員のヘテロアリールであり；
前記５〜１０員のヘテロアリールが、ピリジニルであるとき、前記ピリジニルは、１つまたはそれを超えるＺ^１でさらに置換される、
上記項１〜８４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項９６）
Ｒ^４が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_６−１０アリールである、上記項１〜８４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項９７）
Ｒ^４が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_６−１０アリールであり；
前記Ｃ_６−１０アリールが、シアノフェニルであるとき、前記シアノフェニルは、１つま
たはそれを超えるオキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）でさらに置換され；
前記Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換される、
上記項１〜８４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項９８）
Ｒ^４が、必要に応じてＺ^１で置換される４〜１２員のヘテロシクリルである、上記項１〜８４に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項９９）
Ｒ^４が、必要に応じてＺ^１で置換される４〜１２員のヘテロシクリルであり；前記４〜１２員のヘテロシクリルが、ヒドロキシピロリジニルであるとき、前記ヒドロキシピロリジニルは、１つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）でさらに置換され；
前記Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてＺ^１ａで置換される、
上記項１〜８４に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１００）
Ｒ^４が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_３−１０シクロアルキルである、上記項１〜８４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１０１）
Ｒ^４が、１つまたはそれを超えるＺ^１で置換されたＣ_３−６シクロアルキルである、上記項１〜８４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１０２）
Ｒ^４が、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_７−１０シクロアルキルである、上記項１〜８４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合
物もしくは重水素化アナログ。
（項１０３）
Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７のうちの少なくとも１つが、独立して、Ｈ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^９）、ＮＨ（Ｒ^９）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２または−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）から選択される、上記項１〜１０２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１０４）
Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７のうちの少なくとも１つが、独立して、−ＮＯ_２、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^９）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２または−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）から選択される、上記項１〜１０２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１０５）
Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７のうちの少なくとも１つが、独立して、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_１−５アルキルである、上記項１〜１０２に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１０６）
Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７のうちの少なくとも１つが、独立して、必要に応じてＦで置換されるＣ_１−２アルキルであって、１つまたはそれを超えるオキソ、−Ｃｌ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、Ｃ_３−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）で置換されたＣ_１−２アルキルであり；ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ^１ａで置換される、上記項１〜１０２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１０７）
Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７のうちの少なくとも１つが、独立して、１つまたはそれを超えるＺ^１で置換されたＣ_３アルキルである、上記項１〜１０２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１０８）
Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７のうちの少なくとも１つが、独立して、必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_４−５アルキルである、上記項１〜１０２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１０９）
Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７のうちの少なくとも１つが、独立して、必要に応じてＺ^１で置換される、シクロプロピル、オキセタニルまたはアゼチジニルである、上記項１〜１０２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１１０）
Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７のうちの少なくとも１つが、独立して、シクロプロピル、オキセ
タニルまたはアゼチジニルであり；前記シクロプロピルは、１つまたはそれを超えるＺ^１で置換され；前記オキセタニルまたはアゼチジニルは、必要に応じてＺ^１で置換される、上記項１〜１０２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１１１）
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７のうちの２つ以下が、Ｈである、上記項１〜１１０に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１１２）
Ｒ^３が、ＨまたはＦである、上記項１〜１１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１１３）
Ｒ^４が、Ｈ、Ｆ、−ＣＮまたはＣｌである、上記項１〜１１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１１４）
Ｒ^５が、ＨまたはＦである、上記項１〜１１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１１５）
Ｒ^６が、ＨまたはＦである、上記項１〜１１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１１６）
Ｒ^７が、ＨまたはＦである、上記項１〜１１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１１７）
Ｚ^１が、選択されたＨ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）であり；
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ^１ａで置換される、
上記項１〜１１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１１８）
上記項１〜１１７のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容され得るキャリアおよび必要に応じて希釈剤とともに含む、薬学的組成物。
（項１１９）
炎症関連疾患または炎症関連障害の処置を必要とする患者において炎症関連疾患または炎症関連障害を処置する方法であって、上記項１〜１１７のいずれかに記載の化合物または上記項１１８に記載の薬学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
（項１２０）
上記項１〜１１７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１２１）
Ｒ^１が、必要に応じてＺ^１で置換される５〜１０員のヘテロアリールであり、前記５〜１０員のヘテロアリールが、フラニル、ピラニル、ピラオリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾイル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアフェニル、オキサゾイル、チアゾイルであるとき、前記５〜１０員のヘテロアリールは、必要に
応じて５〜１２員の二環式環または５〜１２員のヘテロ二環式環で置換され、該二環式環および該ヘテロ二環式環は、縮合環、スピロ環または架橋環であり得る、上記項１〜１１７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１２２）
Ｒ^１が、必要に応じてＺ^１で置換される５〜１２員の二環式である、上記項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１２３）
Ｒ^１が、必要に応じてＣ_１−３アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のアリールまたは５〜６員のヘテロアリールで置換される５〜１２員の二環式であり、該Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のアリールまたは５〜６員のヘテロアリール基は、１つまたはそれを超えるＺ^１ａ基でさらに置換され得る、上記項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１２４）
Ｒ^１が、必要に応じてＺ^１で置換される５〜１２員の二環式ヘテロシクリルである、上記項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１２５）
Ｒ^１が、必要に応じてＣ_１−３アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のアリールまたは５〜６員のヘテロアリールで置換される５〜１２員の二環式ヘテロシクリルであり、該Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のアリールまたは５〜６員のヘテロアリール基は、１つまたはそれを超えるＺ^１ａ基でさらに置換され得る、上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項１２６）
式（Ｉ）の化合物

【化188】

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（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、
ｈ）必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_１−１０アルキル；
ｉ）必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_３−１０シクロアルキル；
ｊ）必要に応じてＺ^１で置換される５〜１０員のヘテロアリール；
ｋ）必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_６−１０アリール；
ｌ）必要に応じてＺ^１で置換される４〜７員の単環式ヘテロシクリル；
ｍ）必要に応じてＺ^１で置換される６〜１２員の二環式ヘテロシクリル；または
ｎ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１
２）もしくは−Ｈ
から選択され；
Ｒ^１またはＲ^２が、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_６−１０アリール、４〜７員の単環式ヘテロシクリル、６〜１２員の二環式ヘテロシクリルであるとき、Ｒ^１もしくはＲ^２上の同じ原子に結合した２つのＺ^１基またはＲ^１もしくはＲ^２上の隣接する原子に結合した２つのＺ^１基は、共に付加して、３〜６員のシクロアルキルまたは３〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、
ｉ）Ｈ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２もしくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）；
ｊ）必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_１−９アルキル；
ｋ）必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_２−９アルキニル；
ｌ）必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_２−９アルケニル；
ｍ）必要に応じてＺ^１で置換される５〜１０員のヘテロアリール；
ｎ）必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_６−１０アリール；
ｏ）必要に応じてＺ^１で置換される４〜１２員のヘテロシクリル；または
ｐ）必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_３−１０シクロアルキル
から選択され；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、各々独立して、
ｄ）Ｈ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２もしくは−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２；
ｅ）必要に応じてＺ^１で置換されるＣ_１−５アルキル；または
ｆ）必要に応じてＺ^１で置換される、シクロプロピル、オキセタニルもしくはアゼチジニル
から選択され；
Ｚ^１は、独立して、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）であり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ^１ａで置換され；
各Ｚ^１ａは、独立して、オキソ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）_２（Ｒ^１２）^＋、−Ｎ（Ｒ^１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ（Ｒ^１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ
（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）、−Ｓｉ（Ｒ^１２）_３、−Ｓ−Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１２）であり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ^１ｂで置換され；
各Ｒ^１２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、該Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じて１つまたはそれを超えるＺ^１ａ基でさらに置換され得；
各Ｚ^１ｂは、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ_２−６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ_２−６アルキニル）、−Ｏ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_２−６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ_２−６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_２−６アルケニル）_２、−Ｎ（Ｃ_２−６アルキニル）_２、−Ｎ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−８ハロアルキル）_２、−Ｎ（アリール）_２、−Ｎ（ヘテロアリール）_２、−Ｎ（ヘテロシクリル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（Ｃ_２−６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（Ｃ_２−６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_２−６アルケニル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_２−６アルキニル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−８ハロアルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（
Ｃ_２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｓ（Ｃ_２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ_２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−９アルキル）または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）_２であり；
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて１つまたはそれを超えるハロ、Ｃ_１−９アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ_１−９アルキル）、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）_２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−９アルキル）_２、−Ｏ（Ｃ_３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ_１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、または−Ｏ（Ｃ_１−９アルキル）で置換されるが；
ただし、Ｒ^１が、Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^２が、Ｆおよびヒドロキシルで置換されたＣ_５アルキルであり、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７が、Ｈであり、Ｒ^４が、ＣＮであるとき、Ｒ^１は、Ｚ^１で置換される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。