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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】特開2021-183643(P2021-183643A)
(43)【公開日】2021年12月2日
(54)【発明の名称】多形
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20211105BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20211105BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20211105BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 140
C07D487/04CSP
A61K31/519
A61P35/00
【審査請求】有
【請求項の数】21
【出願形態】ＯＬ
【全頁数】51
(21)【出願番号】特願2021-142843(P2021-142843)
(22)【出願日】2021年9月2日
(62)【分割の表示】特願2020-7484(P2020-7484)の分割
【原出願日】2020年1月21日
(31)【優先権主張番号】62/795631
(32)【優先日】2019年1月23日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】62/872802
(32)【優先日】2019年7月11日
(33)【優先権主張国】US
(71)【出願人】
【識別番号】593141953
【氏名又は名称】ファイザー・インク
(74)【代理人】
【識別番号】100133927
【弁理士】
【氏名又は名称】四本 能尚
(74)【代理人】
【識別番号】100147186
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 眞紀
(74)【代理人】
【識別番号】100174447
【弁理士】
【氏名又は名称】龍田 美幸
(74)【代理人】
【識別番号】100185960
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 理愛
(72)【発明者】
【氏名】ブライアン サマズ
(72)【発明者】
【氏名】ウェズリー クラーク
【テーマコード（参考）】
4C050
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050BB04
4C050CC08
4C050EE03
4C050FF02
4C050GG01
4C050HH04
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA02
4C086NA03
4C086NA05
4C086NA11
4C086ZB21
4C086ZB26
(57)【要約】
【課題】容易に製造し、加工し、製剤することのできる、固体形態の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を特定すること。【解決手段】本発明は、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物、ならびにその組成物および治療用途に関する。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物。
【請求項2】
ＣｕＫ−アルファ放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、５．８、１０．５、１０．７、１１．５、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）から選択される少なくとも３つのピークを含むことを特徴とする、請求項１に記載の結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物。
【請求項3】
ＣｕＫ−アルファ放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、５．８、１０．５、および１０．７度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）の箇所にピークを含むことを特徴とする、請求項２に記載の結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物。
【請求項4】
ＣｕＫ−アルファ放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、５．８、１１．５、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）の箇所にピークを含むことを特徴とする、請求項２に記載の結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物。
【請求項5】
ＣｕＫ−アルファ放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、５．８、１０．５、１０．７、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）の箇所にピークを含むことを特徴とする、請求項３に記載の結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物。
【請求項6】
ＣｕＫ−アルファ放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、５．８、１０．５、１０．７、１１．５、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）の箇所にピークを含むことを特徴とする、請求項２に記載の結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物。
【請求項7】
ＣｕＫ−アルファ放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、５．８、８．９、１０．５、１０．７、１１．５、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）の箇所にピークを含むことを特徴とする、請求項６に記載の結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物。
【請求項8】
１２３．５および１４９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所にピークを含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物。
【請求項9】
４０．１、１２３．５、および１４９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所にピークを含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項８に記載の結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物。
【請求項10】
４０．１、１２１．３、１２３．５、および１４９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所にピークを含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項９に記載の結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物。
【請求項11】
４０．１、１２１．３、１２３．５、１４９．３、および１５１．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所にピークを含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項１０に記載の結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物。
【請求項12】
−１２９．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所にピークを含む１９Ｆ−ｓｓＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物。
【請求項13】
−１２９．６および−１２８．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所にピークを含む１９Ｆ−ｓｓＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項１２に記載の結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物。
【請求項14】
７０２および１６３０ｃｍ−１±２ｃｍ−１の箇所にピークを含むＦＴラマンスペクトルを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物。
【請求項15】
７０２、１６０４、および１６３０ｃｍ−１±２ｃｍ−１の箇所にピークを含むＦＴラマンスペクトルを特徴とする、請求項１４に記載の結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物。
【請求項16】
実質的に純粋な形態である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物であって、「実質的に純粋」が、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物が、他のいずれかの物理形態の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物に比べて、重量／重量で９０％以上存在することを意味する、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物。
【請求項17】
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩１モルあたり１．０〜１．４モル当量の水が存在する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物。
【請求項18】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項19】
哺乳動物における異常細胞増殖の治療において使用するための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項20】
異常細胞増殖ががんである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項21】
別の抗がん薬と組合せて用いるための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールまたは薬学的に許容できるその塩の新規な結晶質形態に関する。より詳細には、本発明は、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの薬学的に許容できる塩の新規な結晶質形態に関する。本発明はまた、そのような多形の製剤および治療用途に関する。
【背景技術】
【0002】
化合物（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールは、以下の式（Ｉ）によって表される。
【0003】
【化1】
【0004】
化合物（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの塩酸塩の調製は、ＷＯ２０１７／２１２３８５の実施例１９０に記載されており、次のように示される。
【0005】
【化2】
【0006】
この手順では、最初に、ｔｅｒｔ−ブチル６−（ジフルオロメチル）−８−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを、ジクロロメタンとジオキサン／ＨＣｌの混合物中で脱保護する。沈殿した固体を分離し、乾燥させ、凍結乾燥して、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの塩酸塩を「淡黄色の固体」として得る。調製される（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの塩酸塩の詳細な固体形態は、指定されない。（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールは、この塩から、標準の塩基性化技術によって調製することができる。
【0007】
ＷＯ２０１７／２１２３８５の実施例１９０に記載されているとおりの、化合物（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの塩酸塩としての調製は、本明細書における参考実施例１において、可能な限り厳密に再現した。ＰＸＲＤおよび元素分析により、実施例１９０において得られた生成物は、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール１ｍｏｌあたりおよそ１ｍｏｌの水を有する非晶質の二塩酸塩であることが示される。
【0008】
ＷＯ２０１７／２１２３８５において、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールは、哺乳動物、特にヒトにおける異常細胞増殖の処置において、特に、がんの治療に有用なＰＲＭＴ５阻害剤として記載されている。
【0009】
ヒトのがんは、一括して世界中の先進国における主要な死因の一つとされる、多種多様な疾患を含む（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｃａｎｃｅｒ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｆｉｇｕｒｅｓ ２００５．Ａｔｌａｎｔａ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ；２００５）。がんの進行は、遺伝子突然変異、染色体転座、および核型異常を始めとする、複雑に連なるいくつもの遺伝子および分子事象によって引き起こされる（Ｈａｎａｈａｎ＆Ｗｅｉｎｂｅｒｇ、Ｔｈｅ ｈａｌｌｍａｒｋｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ、Ｃｅｌｌ ２０００；１００：５７〜７０）。がんの根源的な遺伝学的原因は、多様かつ複雑であるものの、各がんタイプは、その進行を促進する、共通の形質および獲得能力を示すことが観察されている。こうした獲得性能には、細胞増殖の調節不全、血管補充能の維持（すなわち、血管新生）、および腫瘍細胞が局所的に広がることに加えて二次的な臓器部位に転移しうる能力が含まれる（Ｈａｎａｈａｎ＆Ｗｅｉｎｂｅｒｇ ２０００ 前掲書）。したがって、がん進行の間に変更される分子ターゲットを阻害し、または様々な腫瘍におけるがん進行に共通する複数の過程をターゲットとする新規治療薬を特定できることは、まだ対処されていない重要な要求となっている。
【0010】
メチル化によるアルギニン残基の翻訳後修飾は、クロマチンリモデリング、遺伝子転写、タンパク質翻訳、シグナル伝達、ＲＮＡスプライシング、および細胞増殖を始めとする、多くの肝要な細胞プロセスにとって重要である。アルギニンメチル化は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ（ＰＲＭＴ）酵素によって触媒される。ＰＲＭＴメンバーは、全部で９種であり、８種は、ターゲット基質に対する酵素活性が報告されている。
【0011】
タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ（ＰＲＭＴ）ファミリーの酵素は、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）を利用して、ターゲットタンパク質上のアルギニン残基にメチル基を移す。Ｉ型ＰＲＭＴは、モノメチルアルギニンおよび不斉ジメチルアルギニンの生成を触媒し、ＩＩ型ＰＲＭＴは、モノメチルアルギニンおよび対称ジメチルアルギニンを触媒する。ＰＲＭＴ５は、ＳＡＭからのメチル基を、アルギニンの２個のω−グアニジノ窒素原子へと２回移して、タンパク質基質のω−ＮＧ，Ｎ’Ｇ二対称メチル化をもたらすＩＩ型酵素である。
【0012】
ＰＲＭＴ５タンパク質は、核および細胞質の両方において見出され、ヒストン、転写因子、スプライセオソームタンパク質などの多数のタンパク質基質を有する。ＰＲＭＴ５は、結合パートナーであるＭｅｐ５０（メチロソームタンパク質５０）を伴い、いくつものタンパク質複合体として機能する。ＰＲＭＴ５は、クロマチンリモデリング複合体（ＳＷＩ／ＳＮＦ、ＮｕＲＤ）と会合し、ヒストンのメチル化を介して、腫瘍抑制因子を始めとする、発生、細胞増殖、および分化に関与する遺伝子を後成的に制御する（Ｋａｒｋｈａｎｉｓ，Ｖ．ら、Ｖｅｒｓａｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ＰＲＭＴ５ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｇｒｏｗｔｈ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ ３６（１２）６３３〜６４１（２０１１））。ＰＲＭＴ５は、いくつかの転写因子−ｐ５３（Ｊａｎｓｓｏｎ，Ｍ．ら、Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｐ５３ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ、Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１０、１４３１〜１４３９（２００８））、Ｅ２Ｆ１（Ｚｈｅｎｇ，Ｓ．ら、Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｒｅａｄｅｒ−Ｗｒｉｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｐｌａｙ Ｇｏｖｅｒｎｓ Ｇｒｏｗｔｈ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｂｙ Ｅ２Ｆ−１、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ５２（１）、３７〜５１（２０１３））、ＨＯＸＡ９（Ｂａｎｄｙｏｐａｄｈｙａｙ，Ｓ．ら、ＨＯＸＡ９ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｂｙ ＰＲＭＴ５ ｉｓ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．３２（７）：１２０２〜１２１３（２０１２））；およびＮＦκＢ（Ｗｅｉ，Ｈ．ら、ＰＲＭＴ５ ｄｉｍｅｔｈｙｌａｔｅｓ Ｒ３０ ｏｆ ｔｈｅ ｐ６５ Ｓｕｂｕｎｉｔ ｔｏ Ａｃｔｉｖａｔｅ ＮＦκＢ、ＰＮＡＳ １１０（３３）、１３５１６〜１３５２１（２０１３））をメチル化するためにＰＲＭＴ５を動員するタンパク質複合体との会合によっても、遺伝子発現を制御する。細胞質では、ＰＲＭＴ５は、ＲＮＡスプライシング（Ｓｍタンパク質）、ゴルジ組立て（ｇｍ１３０）、リボソームバイオジェネシス（ＲＰＳ１０）、ｐｉＲＮＡが介在する遺伝子サイレンシング（Ｐｉｗｉタンパク質）、およびＥＧＦＲシグナル伝達を始めとする、他の細胞機能に関与する多様な一式の基質を有する（Ｋａｒｋｈａｎｉｓ、２０１１）。
【0013】
ＰＲＭＴ５に関する追加の論文として、Ａｇｇａｒｗａｌ，Ｐ．ら（２０１０）、Ｎｕｃｌｅａｒ Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１／ＣＤＫ４ Ｋｉｎａｓｅ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＣＵＬ４Ｂ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｉｇｇｅｒｓ Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ Ｇｒｏｗｔｈ ｖｉａ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＰＲＭＴ５ Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １８：３２９〜３４０；Ｂａｏ，Ｘ．ら、Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＰＲＭＴ５ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｐｏｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ、Ｊ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ Ｃｙｔｏｃｈｅｍ ６１：２０６〜２１７（２０１３）；Ｃｈｏ Ｅ．ら、Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｓ Ｇｒｏｗｔｈ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ Ｅ２Ｆ１、ＥＭＢＯ Ｊ．３１（７）１７８５〜１７９７（２０１２）；Ｇｕ，Ｚ．ら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ５ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｐｐｏｓｉｔｅ Ｗａｙｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｙｔｏｐｌａｓｍ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｕｓ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ７（８）ｅ４４０３３（２０１２）；Ｇｕ，Ｚ．ら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ５ ｉｓ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．４４６：２３５〜２４１（２０１２）；Ｋｉｍ，Ｊ．ら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｇｅｎｅｓ Ｕｓｉｎｇ ａ ｃＤＮＡ Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｎｏｖｅｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｔａｇｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１１（２）４７３〜４８２（２００５）；Ｎｉｃｈｏｌａｓ，Ｃ．ら、ＰＲＭＴ５ ｉｓ Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｉｎ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ ａｎｄ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｍｅｌａｎｏｍａ ａｎｄ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＭＩＴＦ ａｎｄ ｐ２７（Ｋｉｐ１）、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ８（９）ｅ７４７１０（２０１２）；Ｐｏｗｅｒｓ、Ｍ．ら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ５ Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ｂｙ Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｕｍｏｒ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ４、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７１（１６）５５７９〜５５８７（２０１１）；Ｗａｎｇ，Ｌ．ら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ５ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｔｈｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＲＢ Ｆａｍｉｌｙ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ ｉｎ Ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｃｅｌｌｓ、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２８（２０）、６２６２〜６２７７（２００８）が挙げられる。
【0014】
ＰＲＭＴ５は、多くのがんにおいて過剰発現され、Ｂ細胞リンパ腫および白血病（Ｗａｎｇ、２００８）、ならびに次の固形腫瘍、すなわち、胃（Ｋｉｍ ２００５）、食道（Ａｇｇａｒｗａｌ、２０１０）、乳房（Ｐｏｗｅｒｓ、２０１１）、肺（Ｇｕ、２０１２）、前立腺（Ｇｕ、２０１２）、黒色腫（Ｎｉｃｈｏｌａｓ ２０１２）、結腸（Ｃｈｏ、２０１２）、および卵巣（Ｂａｏ、２０１３）を含む、患者検体および細胞株において観察されている。これらのがんの多くにおいて、ＰＲＭＴ５の過剰発現は、不良な予後との相互関係が示されている。ＰＲＭＴ５基質の異常なアルギニンメチル化は、がんに加えて、代謝障害、炎症および自己免疫疾患、異常ヘモグロビン症などの他の適応症とも関連付けられている。
【0015】
種々の生物学的過程の調節におけるその役割を考えると、ＰＲＭＴ５は、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールなどの低分子阻害剤を用いた変調の魅力的なターゲットである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0016】
【特許文献1】ＷＯ２０１７／２１２３８５
【特許文献2】米国特許第６，１０６，８６４号
【特許文献3】ＷＯ００／３５２９８
【特許文献4】ＷＯ９１／１１１７２
【特許文献5】ＷＯ９４／０２５１８
【特許文献6】ＷＯ９８／５５１４８
【非特許文献】
【0017】
【非特許文献1】Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｃａｎｃｅｒ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｆｉｇｕｒｅｓ ２００５．Ａｔｌａｎｔａ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ；２００５
【非特許文献2】Ｈａｎａｈａｎ＆Ｗｅｉｎｂｅｒｇ、Ｔｈｅ ｈａｌｌｍａｒｋｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ、Ｃｅｌｌ ２０００；１００：５７〜７０
【非特許文献3】Ｋａｒｋｈａｎｉｓ，Ｖ．ら、Ｖｅｒｓａｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ＰＲＭＴ５ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｇｒｏｗｔｈ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ ３６（１２）６３３〜６４１（２０１１）
【非特許文献4】Ｊａｎｓｓｏｎ，Ｍ．ら、Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｐ５３ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ、Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１０、１４３１〜１４３９（２００８）
【非特許文献5】Ｚｈｅｎｇ，Ｓ．ら、Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｒｅａｄｅｒ−Ｗｒｉｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｐｌａｙ Ｇｏｖｅｒｎｓ Ｇｒｏｗｔｈ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｂｙ Ｅ２Ｆ−１、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ５２（１）、３７〜５１（２０１３）
【非特許文献6】Ｂａｎｄｙｏｐａｄｈｙａｙ，Ｓ．ら、ＨＯＸＡ９ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｂｙ ＰＲＭＴ５ ｉｓ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．３２（７）：１２０２〜１２１３（２０１２）
【非特許文献7】Ｗｅｉ，Ｈ．ら、ＰＲＭＴ５ ｄｉｍｅｔｈｙｌａｔｅｓ Ｒ３０ ｏｆ ｔｈｅ ｐ６５ Ｓｕｂｕｎｉｔ ｔｏ Ａｃｔｉｖａｔｅ ＮＦκＢ、ＰＮＡＳ １１０（３３）、１３５１６〜１３５２１（２０１３）
【非特許文献8】Ａｇｇａｒｗａｌ，Ｐ．ら（２０１０）、Ｎｕｃｌｅａｒ Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１／ＣＤＫ４ Ｋｉｎａｓｅ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＣＵＬ４Ｂ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｉｇｇｅｒｓ Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ Ｇｒｏｗｔｈ ｖｉａ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＰＲＭＴ５ Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １８：３２９〜３４０
【非特許文献9】Ｂａｏ，Ｘ．ら、Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＰＲＭＴ５ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｐｏｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ、Ｊ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ Ｃｙｔｏｃｈｅｍ ６１：２０６〜２１７（２０１３）
【非特許文献10】Ｃｈｏ Ｅ．ら、Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｓ Ｇｒｏｗｔｈ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ Ｅ２Ｆ１、ＥＭＢＯ Ｊ．３１（７）１７８５〜１７９７（２０１２）
【非特許文献11】Ｇｕ，Ｚ．ら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ５ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｐｐｏｓｉｔｅ Ｗａｙｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｙｔｏｐｌａｓｍ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｕｓ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ７（８）ｅ４４０３３（２０１２）
【非特許文献12】Ｇｕ，Ｚ．ら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ５ ｉｓ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．４４６：２３５〜２４１（２０１２）
【非特許文献13】Ｋｉｍ，Ｊ．ら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｇｅｎｅｓ Ｕｓｉｎｇ ａ ｃＤＮＡ Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｎｏｖｅｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｔａｇｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１１（２）４７３〜４８２（２００５）
【非特許文献14】Ｎｉｃｈｏｌａｓ，Ｃ．ら、ＰＲＭＴ５ ｉｓ Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｉｎ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ ａｎｄ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｍｅｌａｎｏｍａ ａｎｄ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＭＩＴＦ ａｎｄ ｐ２７（Ｋｉｐ１）、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ８（９）ｅ７４７１０（２０１２）
【非特許文献15】Ｐｏｗｅｒｓ、Ｍ．ら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ５ Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ｂｙ Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｕｍｏｒ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ４、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７１（１６）５５７９〜５５８７（２０１１）
【非特許文献16】Ｗａｎｇ，Ｌ．ら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ５ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｔｈｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＲＢ Ｆａｍｉｌｙ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ ｉｎ Ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｃｅｌｌｓ、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２８（２０）、６２６２〜６２７７（２００８）
【非特許文献17】「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）
【非特許文献18】ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）
【非特許文献19】Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０（ＩＳＢＮ ０−８２４７−６９１８−Ｘ）
【非特許文献20】Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）
【非特許文献21】ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0018】
多形は、同じ化合物の異なる結晶質形態である。多形という用語は、同じ化合物の水和物（たとえば、結晶質構造中に結合水が存在する）および溶媒和物（たとえば、結晶質構造中に水以外の結合溶媒が存在する）を含む、他の結晶質固体状態分子形態を包含する場合もあれば、包含しない場合もある。多形は、通常、格子への分子の充填が異なるために、異なる結晶構造を有する。そのため、その物理的性質、たとえば、結晶または粉末のＸ線回折特性に直接影響を及ぼす、異なる結晶対称および／または単位胞パラメーターがもたらされる。
【0019】
多形体は、医薬品業界、特に、適切な剤形の開発に携わる業界の関心の的である。臨床または安定性研究の際に多形体が一定に維持されなければ、使用または研究する正確な剤形を、ロット間で相互に比較可能にすることができない。また、化合物を臨床研究または市販用の製品において使用するとき、不純物が存在すれば、望ましくない毒物学的影響が生じかねないため、選択された多形体である化合物を高い純度で製造する方法を手にすることが望ましい。ある特定の多形体は、（たとえば熱力学的）安定性の向上を示す場合もあり、または高純度で大量に製造することがより容易になる場合があり、したがって、医薬製剤に含めるのにより適する。ある特定の多形は、格子エネルギーが異なるために、吸湿性の傾向がないこと、溶解性の改善、溶解速度の向上などの、他の有利な物理的性質を示しうる。
【0020】
医薬品開発および製品化のために、容易に製造し、加工し、製剤することのできる、固体形態の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を特定することが求められている。したがって、所望の物理化学的性質および製造特性を有する固体形態の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を特定することが求められている。
【課題を解決するための手段】
【0021】
本発明は、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの薬学的に許容できる塩の新規な結晶質形態を提供する。より詳細には、本発明は、高い結晶化度、高い純度、ならびに好都合な物理的安定性、化学的安定性、溶解および機械特性などの所望の特性を有する、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物に関する。詳細には、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物では、ＷＯ２０１７／２１２３８５において開示されている（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの塩酸塩に比べて、物理的安定性の向上（低い吸湿性を含む）が実現される。
【図面の簡単な説明】
【0022】
【図1】結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物のＰＸＲＤパターンを示す。
【図2】結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを示す。
【図3】結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物の１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを示す。
【図4】結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物のＦＴラマンスペクトルを示す。
【図5】単結晶Ｘ線回折を使用して明らかにした、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物の構造を示す（図５におけるＯＷ３上のプロトンは示されていない）。
【図6】実施例１Ａにおいて合成した、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩のＰＸＲＤパターンを示す。
【図7】参考実施例１において合成し、参考実施例２および３においてさらに考察する、非晶質の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（二）塩酸塩のＰＸＲＤパターンを示す。
【図8】参考実施例１において合成した（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（二）塩酸塩の、８０％ＲＨに曝す前（非晶質、１本の明確なピークは、おそらくは試料調製の人為結果である）（Ａ）、および８０％を超えるＲＨで貯蔵後（結晶質）（Ｂ）のＰＸＲＤパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【0023】
本発明は、本発明の実施形態の詳細な説明ならびに本明細書に含まれる実施例および図を参照することで、より容易に理解することができる。本明細書で使用する専門用語は、詳細な実施形態について述べる目的のものに過ぎず、限定する意図はないと理解される。さらに、本明細書において別段詳細に定義しない限り、本明細書で使用する専門用語には、関連業界で公知のとおりのその伝統的な意味が当てられると理解される。
【0024】
一実施形態では、本発明は、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0025】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、約５．８、１０．５、１０．７、１１．５、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）から選択される少なくとも３つの特徴的なピークを含むことを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0026】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫアルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、約５．８、１０．５、および１０．７度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）の箇所に特徴的なピークを含むことを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0027】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、約５．８、１１．５、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）の箇所に特徴的なピークを含むことを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0028】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、約５．８、１０．５、１０．７、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）の箇所に特徴的なピークを含むことを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0029】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、約５．８、１０．５、１０．７、１１．５、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）の箇所に特徴的なピークを含むことを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0030】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、約５．８、８．９、１０．５、１０．７、１１．５、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）の箇所に特徴的なピークを含むことを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0031】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、図１に示すのと本質的に同じであることを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0032】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、表１にあるのと本質的に同じＰＸＲＤピークのリストを有することを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0033】
一実施形態では、本発明は、約１２３．５および１４９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0034】
一実施形態では、本発明は、約４０．１、１２３．５、および１４９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0035】
一実施形態では、本発明は、約４０．１、１２１．３、１２３．５、および１４９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0036】
一実施形態では、本発明は、約４０．１、１２１．３、１２３．５、１４９．３、および１５１．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0037】
一実施形態では、本発明は、図２に示すのと本質的に同じ１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0038】
一実施形態では、本発明は、表２にあるのと本質的に同じ１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルピークのリストを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0039】
一実施形態では、本発明は、約−１２９．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１９Ｆ−ｓｓＮＭＲスペクトルを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0040】
一実施形態では、本発明は、約−１２９．６および−１２８．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１９Ｆ−ｓｓＮＭＲスペクトルを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0041】
一実施形態では、本発明は、図３に示すのと本質的に同じ１９Ｆ−ｓｓＮＭＲスペクトルを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0042】
一実施形態では、本発明は、表３にあるのと本質的に同じ１９Ｆ−ｓｓＮＭＲスペクトルピークのリストを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0043】
一実施形態では、本発明は、約７０２および１６３０ｃｍ−１±２ｃｍ−１の箇所に特徴的なピークを含むＦＴラマンスペクトルを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0044】
一実施形態では、本発明は、約７０２、１６０４、および１６３０ｃｍ−１±２ｃｍ−１の箇所に特徴的なピークを含むＦＴラマンスペクトルを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0045】
一実施形態では、本発明は、図４に示すのと本質的に同じＦＴラマンスペクトルを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0046】
一実施形態では、本発明は、表４にあるのと本質的に同じＦＴラマンスペクトルピークのリストを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0047】
上述した本発明の実施形態はそれぞれ、その実施形態と相反さない、本明細書に記載の他のいずれかの本発明の実施形態と組み合わせることができる。そのような組合せの例を以下に示す。
【0048】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、約５．８、１０．５、１０．７、１１．５、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）から選択される少なくとも３つの特徴的なピークを含むことと、約１２３．５および１４９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルとを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0049】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、約５．８、１０．５、１０．７、１１．５、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）から選択される少なくとも３つの特徴的なピークを含むことと、約−１２９．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１９Ｆ−ｓｓＮＭＲスペクトルとを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0050】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、約５．８、１０．５、１０．７、１１．５、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）から選択される少なくとも３つの特徴的なピークを含むことと、約７０２および１６３０ｃｍ−１±２ｃｍ−１の箇所に特徴的なピークを含むＦＴラマンスペクトルとを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0051】
一実施形態では、本発明は、約１２３．５および１４９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルと、約−１２９．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１９Ｆ−ｓｓＮＭＲスペクトルとを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0052】
一実施形態では、本発明は、約１２３．５および１４９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルと、約７０２および１６３０ｃｍ−１±２ｃｍ−１の箇所に特徴的なピークを含むＦＴラマンスペクトルとを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0053】
一実施形態では、本発明は、約−１２９．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１９Ｆ−ｓｓＮＭＲスペクトルと、約７０２および１６３０ｃｍ−１±２ｃｍ−１の箇所に特徴的なピークを含むＦＴラマンスペクトルとを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0054】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、約５．８、１０．５、１０．７、１１．５、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）から選択される少なくとも３つの特徴的なピークを含むことと、約１２３．５および１４９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルと、約−１２９．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１９Ｆ−ｓｓＮＭＲスペクトルとを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0055】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、約５．８、１０．５、１０．７、１１．５、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）から選択される少なくとも３つの特徴的なピークを含むことと、約１２３．５および１４９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルと、約７０２および１６３０ｃｍ−１±２ｃｍ−１の箇所に特徴的なピークを含むＦＴラマンスペクトルとを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0056】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、約５．８、１０．５、１０．７、１１．５、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）から選択される少なくとも３つの特徴的なピークを含むことと、約−１２９．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１９Ｆ−ｓｓＮＭＲスペクトルと、約７０２および１６３０ｃｍ−１±２ｃｍ−１の箇所に特徴的なピークを含むＦＴラマンスペクトルとを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0057】
一実施形態では、本発明は、約１２３．５および１４９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルと、約−１２９．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１９Ｆ−ｓｓＮＭＲスペクトルと、約７０２および１６３０ｃｍ−１±２ｃｍ−１の箇所に特徴的なピークを含むＦＴラマンスペクトルとを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0058】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、約５．８、１０．５、１０．７、１１．５、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）から選択される少なくとも３つの特徴的なピークを含むことと、約１２３．５および１４９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルと、約−１２９．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１９Ｆ−ｓｓＮＭＲスペクトルと、約７０２および１６３０ｃｍ−１±２ｃｍ−１の箇所に特徴的なピークを含むＦＴラマンスペクトルとを特徴とする、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0059】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、約５．８、１０．５、１０．７、１１．５、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）から選択される少なくとも３つの特徴的なピークを含むことを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0060】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、約５．８、１０．５、および１０．７度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）の箇所に特徴的なピークを含むことを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0061】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、約５．８、１１．５、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）の箇所に特徴的なピークを含むことを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0062】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、約５．８、１０．５、１０．７、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）の箇所に特徴的なピークを含むことを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0063】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、約５．８、１０．５、１０．７、１１．５、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）の箇所に特徴的なピークを含むことを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0064】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、約５．８、８．９、１０．５、１０．７、１１．５、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）の箇所に特徴的なピークを含むことを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0065】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、図１に示すのと本質的に同じであることを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0066】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、表１にあるのと本質的に同じＰＸＲＤピークのリストを有することを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0067】
一実施形態では、本発明は、約１２３．５および１４９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0068】
一実施形態では、本発明は、約４０．１、１２３．５、および１４９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0069】
一実施形態では、本発明は、約４０．１、１２１．３、１２３．５、および１４９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0070】
一実施形態では、本発明は、約４０．１、１２１．３、１２３．５、１４９．３、および１５１．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0071】
一実施形態では、本発明は、図２に示すのと本質的に同じ１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0072】
一実施形態では、本発明は、表２にあるのと本質的に同じ１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルピークのリストを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0073】
一実施形態では、本発明は、約−１２９．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１９Ｆ−ｓｓＮＭＲスペクトルを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0074】
一実施形態では、本発明は、約−１２９．６および−１２８．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１９Ｆ−ｓｓＮＭＲスペクトルを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0075】
一実施形態では、本発明は、図３に示すのと本質的に同じ１９Ｆ−ｓｓＮＭＲスペクトルを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0076】
一実施形態では、本発明は、表３にあるのと本質的に同じ１９Ｆ−ｓｓＮＭＲスペクトルピークのリストを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0077】
一実施形態では、本発明は、約７０２および１６３０ｃｍ−１±２ｃｍ−１の箇所に特徴的なピークを含むＦＴラマンスペクトルを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0078】
一実施形態では、本発明は、約７０２、１６０４、および１６３０ｃｍ−１±２ｃｍ−１の箇所に特徴的なピークを含むＦＴラマンスペクトルを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0079】
一実施形態では、本発明は、図４に示すのと本質的に同じＦＴラマンスペクトルを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0080】
一実施形態では、本発明は、表４にあるのと本質的に同じＦＴラマンスペクトルピークのリストを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0081】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、約５．８、１０．５、１０．７、１１．５、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）から選択される少なくとも３つの特徴的なピークを含むことと、約１２３．５および１４９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルとを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0082】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、約５．８、１０．５、１０．７、１１．５、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）から選択される少なくとも３つの特徴的なピークを含むことと、約−１２９．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１９Ｆ−ｓｓＮＭＲスペクトルとを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0083】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、約５．８、１０．５、１０．７、１１．５、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）から選択される少なくとも３つの特徴的なピークを含むことと、約７０２および１６３０ｃｍ−１±２ｃｍ−１の箇所に特徴的なピークを含むＦＴラマンスペクトルとを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0084】
一実施形態では、本発明は、約１２３．５および１４９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルと、約−１２９．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１９Ｆ−ｓｓＮＭＲスペクトルとを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0085】
一実施形態では、本発明は、約１２３．５および１４９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルと、約７０２および１６３０ｃｍ−１±２ｃｍ−１の箇所に特徴的なピークを含むＦＴラマンスペクトルとを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0086】
一実施形態では、本発明は、約−１２９．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１９Ｆ−ｓｓＮＭＲスペクトルと、約７０２および１６３０ｃｍ−１±２ｃｍ−１の箇所に特徴的なピークを含むＦＴラマンスペクトルとを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0087】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、約５．８、１０．５、１０．７、１１．５、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）から選択される少なくとも３つの特徴的なピークを含むことと、約１２３．５および１４９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルと、約−１２９．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１９Ｆ−ｓｓＮＭＲスペクトルとを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0088】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、約５．８、１０．５、１０．７、１１．５、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）から選択される少なくとも３つの特徴的なピークを含むことと、約１２３．５および１４９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルと、約７０２および１６３０ｃｍ−１±２ｃｍ−１の箇所に特徴的なピークを含むＦＴラマンスペクトルとを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0089】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、約５．８、１０．５、１０．７、１１．５、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）から選択される少なくとも３つの特徴的なピークを含むことと、約−１２９．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１９Ｆ−ｓｓＮＭＲスペクトルと、約７０２および１６３０ｃｍ−１±２ｃｍ−１の箇所に特徴的なピークを含むＦＴラマンスペクトルとを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0090】
一実施形態では、本発明は、約１２３．５および１４９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルと、約−１２９．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１９Ｆ−ｓｓＮＭＲスペクトルと、約７０２および１６３０ｃｍ−１±２ｃｍ−１の箇所に特徴的なピークを含むＦＴラマンスペクトルとを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0091】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）放射線を使用して測定されたＰＸＲＤパターンが、約５．８、１０．５、１０．７、１１．５、および１７．５度２−シータ（＋／−０．２度２−シータ）から選択される少なくとも３つの特徴的なピークを含むことと、約１２３．５および１４９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルと、約−１２９．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に特徴的なピークを含む１９Ｆ−ｓｓＮＭＲスペクトルと、約７０２および１６３０ｃｍ−１±２ｃｍ−１の箇所に特徴的なピークを含むＦＴラマンスペクトルとを特徴とする、実質的に純粋な結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を提供する。
【0092】
本明細書で使用するとき、用語：・「異常細胞増殖」とは、別段指摘しない限り、正常な調節機序と無関係である細胞増殖を指す（たとえば、接触阻害の喪失）。異常細胞増殖は、良性である（がん性でない）、または悪性である（がん性である）場合がある。本明細書で提供する方法の頻出する実施形態では、異常細胞増殖は、がんである。
【0093】
・「がん」とは、異常細胞増殖によって引き起こされる、いずれかの悪性および／または浸潤性増殖または腫瘍を指す。用語「がん」は、限定はしないが、身体の特定の部位に端を発する原発がん、がんが生じた場所から身体の他の部分に広がってしまった転移がん、寛解後の元の原発がんからの再発、および以前のがんが後のがんとは異なるタイプであるという病歴を有する者におけるその新たな原発がんである、第２の原発がんを包含する。
【0094】
・「約」は、当業者が考えて、容認される、標準誤差内にある値を有することを意味する。
【0095】
・「結晶質」とは、三次元秩序を有する、すなわち、分子または外表面（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｆａｃｅ ｐｌａｎｅ）の配置が規則的に繰り返されていることを意味する。諸結晶質形態（多形）は、熱力学的安定性、物理的パラメーター、Ｘ線構造および特性、ならびに調製方法の点で相違する場合がある。
【0096】
・「本質的に同じ」とは、特定の方法に典型的な、変動性が考慮に入れられていることを意味する。たとえば、Ｘ線回折ピーク位置に関して、用語「本質的に同じ」とは、ピーク位置および強度の典型的な変動性が考慮に入れられていることを意味する。当業者なら、ピーク位置（２θ）が、通常は±０．２°の多少の変動性を示すことは理解されよう。さらに、当業者なら、相対ピーク強度は、装置間の変動性、ならびに結晶化度の程度、好ましい配向、調製試料表面、および当業者公知の他の要素による変動性を示し、定性的な測定値とみなすにとどめるべきであることも理解されよう。同様に、ラマンスペクトル波数（ｃｍ−１）値も、通常は±２ｃｍ−１程度の変動性を示し、１３Ｃおよび１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルピーク（ｐｐｍ）も、通常は±０．２ｐｐｍの変動性を示す。
【0097】
・「哺乳動物」とは、ヒトまたは動物対象を指す。ある特定の好ましい実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
【0098】
・「水和物」とは、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物の文脈では、非共有結合性の分子間結合によって結晶格子中に拘束された、化学量論量または非化学量論量の水を有することを意味する。この多形について存在することが観察されている水和物状態は、２５℃で１０％ＲＨ〜９０％ＲＨの間において、活性部分１モルあたり水約１．０〜約１．４モル当量の範囲にある化学量論性を含む。例として、これは、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物の、単結晶Ｘ線回折を使用する分子構造決定（図５を参照されたい）によって例証され、分子構造決定からは、分析された材料が、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの一リン酸塩の水和物であることが示唆される。図５の構造を生成するのに使用した（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物の結晶について、水の化学量論性は、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩１モルに対して約１．１モルの水である。構造中に低い占有率で水分子（図５における「Ｏ３Ｗ」、プロトンは示していない）が存在する。実施例９も参照されたい。
【0099】
・「薬学的に許容できる」「担体」、「希釈剤」、「媒体」、または「賦形剤」とは、特定の活性医薬品と共に含まれて医薬組成物をなすことができ、固体でも液体でもよい、（１種または複数の）材料を指す。典型的な固体賦形剤または担体は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。典型的な液体担体は、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤には、当業界で公知の時間遅延または持効性材料、たとえば、単独のモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル、またはこれにワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどが加えられたものも含めてよい。
【0100】
・「実質的に純粋」とは、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物が、他のいずれかの物理形態の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物に比べて、重量／重量で９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上存在することであると解釈される。
【0101】
・「治療有効量」とは、治療対象である障害の症状の１つまたは複数をある程度解消する、投与される化合物の量を指す。がんの治療に関して、治療有効量は、（１）腫瘍の大きさを縮小する、（２）腫瘍転移を抑制する（すなわち、ある程度緩慢にする、好ましくは阻止する）、（３）腫瘍成長もしくは腫瘍浸潤性をある程度抑制する（すなわち、ある程度緩慢にする、好ましくは阻止する）、および／または（４）がんと関連する１つまたは複数の徴候もしくは症状をある程度軽減する（もしくは好ましくは解消する）効果を有する量を指す。
【0102】
・本明細書で使用する用語「治療する」とは、別段指摘しない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状を、後退させ、軽減し、進行を阻害し、または予防する（すなわち、予防的治療）ことを意味する。本明細書で使用する用語「治療」とは、別段指摘しない限り、治療する行為を指し、「治療する」は、直前で定義している。用語「治療する」は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療も包含する。特にがんに関して、こうした用語は、ただ単に、がんに罹患した個体の平均余命が延びること、または疾患の症状の１つまたは複数が軽減することを意味する。
【0103】
・用語「２−シータ値」または「２θ」とは、Ｘ線回折実験の実験的な構成に基づく、度によるピーク位置を指し、回折パターンにおける一般的な横座標単位である。実験の構成では、反射が回折される場合、入射ビームが、ある特定の格子面に対して角シータ（θ）をなすとき、反射されたビームは、角２−シータ（２θ）にあると記録される必要がある。本明細書における、特定の多形体についての詳細な２θ値への言及は、本明細書に記載するとおりのＸ線回折実験条件を使用して測定される（度による）２θ値を意味するものであることを理解すべきである。たとえば、本明細書に記載する限り、Ｃｕ Ｋ−アルファ１（波長１．５４Å）を放射線源として使用した。
【0104】
本明細書に記載するとおりの結晶質形態と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物も、本発明によって提供される。
【0105】
加えて、哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法であって、哺乳動物に、治療有効量の本明細書に記載するとおりの結晶質形態またはその組成物を投与することを含む方法も、本発明によって提供される。
【0106】
さらに、医薬として使用するための、または哺乳動物における異常細胞増殖の治療において使用するための、本明細書に記載するとおりの結晶質形態またはその組成物も、本発明によって提供される。
【0107】
さらにまた、本発明は、哺乳動物における異常細胞増殖の治療において有用な医薬を調製するための、本明細書に記載するとおりの結晶質形態またはその組成物の使用も提供する。
【0108】
異常細胞増殖は、がんである場合がある。本明細書において参照がなされるがんは、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍（ｓｐｉｎａｌ ａｘｉｓ ｔｕｍｏｒ）、脳幹神経膠腫、または下垂体腺腫である場合がある。
【0109】
本明細書に記載するとおりの結晶質形態は、単独で、または薬学的に許容できる１種または複数の担体もしくは賦形剤と共同した製剤として投与することができる。賦形剤の選択は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の性質などの要素に応じて決まるところが大きい。
【0110】
本明細書に記載するとおりの結晶質形態を製剤化するために溶解させると、結晶格子が存在しなくなることが理解されよう。この状況において、以下では、本明細書に記載するとおりの結晶質形態の活性化合物への言及は、本明細書に記載するとおりの結晶質形態の（治療活性のある）化合物を意味する。
【0111】
本明細書に記載するとおりの結晶質形態の送達に適する医薬組成物およびその調製は、当業者に容易に明白となる。そのような組成物およびその調製方法は、たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見ることができ、この開示の全体を参照により本明細書に援用する。
【0112】
本明細書に記載するとおりの結晶質形態は、経口的に投与することができる。経口投与は、結晶質形態が消化管に入るように嚥下するものでもよいし、または結晶質形態が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
【0113】
経口投与に適する製剤には、固体製剤、たとえば、錠剤、微粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤、口中錠（液体充填型を含める）、チュアブル剤（ｃｈｅｗ）、多重粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜付着性を含める）、腔坐剤、スプレー、ならびに液体製剤が含まれる。
【0114】
液体製剤には、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような製剤は、軟または硬カプセルの中に充填剤として使用される場合もあり、通常、担体、たとえば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、たとえばサシェ剤から、固体の復元によって調製される場合もある。
【0115】
本明細書に記載するとおりの結晶質形態は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載のものなどの急速溶解急速崩壊型剤形において使用してもよい。
【0116】
錠剤剤形について、本明細書に記載するとおりの結晶質形態は、用量に応じて、剤形の０．５ｗｔ（重量）％〜８０ｗｔ％、より典型的な例では、剤形の０．５ｗｔ％〜２０ｗｔ％を占める場合がある。錠剤は、薬物に加えて、一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の１ｗｔ％〜２５ｗｔ％、好ましくは、２ｗｔ％〜１０ｗｔ％を占める。
【0117】
結合剤は一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を付与するのに使用される。適切な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸水素カルシウム二水和物などの希釈剤を含有する場合もある。
【0118】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの流動促進剤も場合により含んでよい。存在するとき、界面活性剤は通常、錠剤の０．２ｗｔ％〜５ｗｔ％、流動促進剤は通常、錠剤の０．２ｗｔ％〜１ｗｔ％の量になる。
【0119】
錠剤は、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は、一般に、錠剤の０．２５ｗｔ％〜１０ｗｔ％、好ましくは、０．５ｗｔ％〜３ｗｔ％の量で存在する。
【0120】
他の常套的な成分として、酸化防止剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が挙げられる。
【0121】
典型的な錠剤は、約８０ｗｔ％までの本明細書に記載するとおりの結晶質形態、約１０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の結合剤、約０ｗｔ％〜約８５ｗｔ％の希釈剤、約２ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の崩壊剤、および約０．２５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の滑沢剤を含有する。
【0122】
錠剤ブレンドは、直接またはローラーによって圧縮して錠剤にすることができる。別法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの割当て分を、湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出しにかけた後で打錠してもよい。最終製剤は、１または複数の層を含む場合があり、コーティングされていてもされていなくてもよく、またはカプセル化されていてもよい。
【0123】
錠剤の製剤は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０（ＩＳＢＮ ０−８２４７−６９１８−Ｘ）において詳細に論述されている。
【0124】
経口投与用の固体製剤は、即時および／または変更型放出がなされるように製剤してもよい。変更型放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的化、およびプログラム放出が含まれる。
【0125】
適切な変更型放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液や、浸透圧粒子および被覆粒子などの適切な他の放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）において見ることができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【0126】
本明細書に記載するとおりの結晶質形態は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与してもよい。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する装置には、（微細針を含めた）有針注射器、無針注射器、および注入技術が含まれる。
【0127】
非経口製剤は、通常は、塩、炭水化物、緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９とする）などの賦形剤を含有しうる水溶液であるが、一部の用途については、非水性滅菌溶液として、または滅菌無パイロジェン水などの適切な媒体と合わせて使用される乾燥形態として、より適切に製剤される場合もある。
【0128】
たとえば凍結乾燥法による、滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者周知の標準の製薬技術を使用して容易に実現することができる。
【0129】
非経口溶液の調製において使用される本明細書に記載するとおりの結晶質形態の溶解性は、溶解性改善剤を混ぜるなどの適切な製剤技術の使用によって、増大させることができる。非経口投与用の製剤は、即時および／または変更型放出がなされるように製剤してもよい。変更型放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的化、およびプログラム放出が含まれる。したがって、本明細書に記載するとおりの結晶質形態は、活性化合物の変更型放出をもたらす移植デポー剤として投与される固体、半固体、または揺変性液体として製剤される場合もある。そのような製剤の例としては、薬物でコーティングされたステントやＰＧＬＡマイクロスフェアが挙げられる。
【0130】
本明細書に記載するとおりの結晶質形態は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚上に（ｄｅｒｍａｌｌｙ）または経皮的に（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）投与してもよい。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルションが挙げられる。リポソームが使用される場合もある。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよく、たとえば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。他の局所投与手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法、および微細針または無針（たとえば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【0131】
局所投与用の製剤は、即時および／または変更型放出がなされるように製剤してもよい。変更型放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的化、およびプログラム放出が含まれる。
【0132】
本明細書に記載するとおりの結晶質形態は、通常、乾燥粉末吸入器から、乾燥粉末（単独、またはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合型成分粒子として）の形で、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーから、エアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用し、または使用せずに、鼻腔内に、または吸入によって投与することもできる。鼻腔内の使用について、粉末は、生体接着剤、たとえば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【0133】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、エタノール、エタノール水溶液、または活性物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を遅らせるのに適する別の薬剤、溶媒としての噴射剤、および任意選択の界面活性剤、たとえば、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸を含む、本明細書に記載するとおりの結晶質形態の溶液または懸濁液を含有する。
【0134】
乾燥粉末または懸濁液製剤への使用前に、薬物製品は、吸入による送達に適する大きさ（通常は５ミクロン未満）に微粒子化される。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧均質化、噴霧乾燥などの適切ないずれかの微粉砕法によって実現することができる。
【0135】
吸入器または注入器に入れて使用されるカプセル（たとえば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスター、およびカートリッジは、本明細書に記載するとおりの結晶質形態と、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤と、ｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能改良剤とからなる粉末混合物を含有するように製剤されるものでよい。ラクトースは、無水、または一水和物の形態である場合があり、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。
【0136】
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーへの使用に適する溶液製剤は、１作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本明細書に記載するとおりの結晶質形態を含有するものでよく、作動体積は、１μＬ〜１００μＬの間で様々となりうる。典型的な製剤は、本明細書に記載するとおりの結晶質形態、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含む。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる別の溶媒としては、グリコールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【0137】
吸入／鼻腔内投与が企図されるこうした本発明の製剤に、メントールやレボメントールなどの適切な着香剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤が加えられる場合もある。
【0138】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、たとえばポリ（ＤＬ−乳酸−ｃｏグリコール酸）（ＰＧＬＡ）を使用して、即時および／または変更型放出がなされるように製剤してもよい。変更型放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的化、およびプログラム放出が含まれる。
【0139】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合では、投与量単位は、計量された量を送達する弁によって決定される。本発明に従う単位は、通常、所望の量の本明細書に記載するとおりの結晶質形態を含有する計量された用量または「一吹き」が投与されるように整えられている。全日用量は、単一用量で、またはより普通には、１日を通して分割された用量として投与される場合がある。
【0140】
本明細書に記載するとおりの結晶質形態は、たとえば、坐剤、膣坐剤、または浣腸の形で、直腸または経膣投与することができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、適宜種々の代用品を使用してもよい。直腸／経膣投与用の製剤は、即時および／または変更型放出がなされるように製剤してもよい。変更型放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的化、およびプログラム放出が含まれる。
【0141】
本明細書に記載するとおりの結晶質形態は、通常はｐＨ調製された等張性滅菌食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液の液滴の形で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏、生分解性（たとえば、被吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（たとえば、シリコーン）植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびに微粒子系またはベシクル系、たとえば、ニオソームやリポソームが挙げられる。架橋ポリアクリル酸などのポリマー、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばゲランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達してもよい。
【0142】
眼および耳に投与される製剤は、即時および／または変更型放出がなされるように製剤してもよい。変更型放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的化、またはプログラム放出が含まれる。
【0143】
本明細書に記載するとおりの結晶質形態は、前述の投与方式のいずれかにおいて使用すべく、溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用能、および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体やポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子実体と組み合わせることができる。
【0144】
たとえば、薬物−シクロデキストリン複合体は、一般に、ほとんどの剤形および投与経路に有用であることがわかっている。包接および非包接両方の複合体を使用することができる。薬物との直接の錯形成に代わるものとして、シクロデキストリンを、補助添加剤として、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することもできる。こうした目的に最も一般に使用されるのは、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−シクロデキストリンであり、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８においてその例を見ることができる。
【0145】
本明細書に記載するとおりの結晶質形態の活性化合物の投与量は、治療を受ける対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の素質、および処方を出す医師の裁量に応じて決まる。しかし、有効投与量は、通常、単一または分割用量として、体重１ｋｇあたり１日約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは、約０．０１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。これは、７０ｋｇのヒトでは、約０．０７〜約７０００ｍｇ／日、好ましくは、約０．７〜約２５００ｍｇ／日の量となる。ある場合では、前述の範囲の下限を下回る投与量レベルで十分すぎることもあり、他の場合では、さらに多い用量が、通常は、１日を通して投与されるいくつかのより少ない用量に分けられて、有害な副作用を引き起こすことなく使用されることもある。
【0146】
本明細書に記載するとおりの結晶質形態と別の抗がん化合物の組合せを投与することが、たとえば、特定の疾患または状態を治療する目的のために望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本明細書に記載するとおりの結晶質形態の活性化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせてもよいことは、本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が本明細書に記載するとおりの結晶質形態を含有する２種以上の別個の医薬組成物と、容器、分割ボトル、分割されたホイルパケットなどの、前記組成物を別々に保持する手段とを含む。そのようなキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される、馴染みあるブリスターパックである。
【0147】
本発明のキットは、たとえば経口と非経口という異なる剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物の用量を互いに対して漸増するのに特に適する。服薬遵守を助けるために、キットは通常、投与に関する指示を含み、メモリーエイドを添えて提供される場合がある。
【0148】
本発明について、以下の実施例に関連して説明する。本発明の範囲は、以下の実施例の範囲によって限定されないことを理解されたい。
【実施例】
【0149】
（実施例１Ａ）結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物の合成
反応器に、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（６．５３ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）に続いて２−プロパノール（９．３ｍＬ／ｇ、６１ｍＬ）を装入した。次いで、周囲温度（約２５℃）で水（４．１４ｍＬ／ｇ、２７．０ｍＬ）を装入し、得られる溶液を４０℃に温めた。リン酸（水中８５％ｗｔ／ｗｔ、１．１ｍｏｌ当量、１６．０２ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ）の２−プロパノール（３ｍＬ／ｇ、１９．６ｍＬ）溶液を、少なくとも１０分かけてゆっくりと装入した。次いで、溶液を７０℃に温め、２−プロパノール（８．７８ｍＬ／ｇ、５７．３ｍＬ）を付加漏斗で少なくとも１０分かけて装入した。この時点で、結晶化が自動的に始まり、混合物を２時間約６５℃に保った。次いで、これを４時間かけて約１０℃に冷却し、２時間かけて約５０℃に温め、２時間約５０℃に保ち、最後に、−０．１℃／分の傾斜で１０℃に冷却した。約１０℃で少なくとも２時間撹拌した後、スラリーを濾過し、ケークを冷２−プロパノール／水 ９５：５ｖ／ｖ（２ｍＬ／ｇ、１３．１ｍＬ）で洗浄した。次いで、ケークを、減圧下にて少なくとも１時間フィルター上で乾燥させると、表題化合物がオフホワイト色の固体（７．７３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、９４％）として得られた。
【0150】
（実施例１Ｂ）結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物のＰＸＲＤ分析
Ｃｕ放射線源、固定スリット（発散＝０．２）、およびＬｙｎｘｅｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ２回折計を使用して実施した粉末回折によって、材料の特徴付けを行った。シータ−シータゴニオメーターにおいて、０．０１４１度のステップサイズおよび０．５秒のステップ時間を使用して、２−シータ角３．０度から４０．０度まで、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）でデータを収集した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ３０ｋＶおよび１０ｍＡに設定した。試料を、Ｂｒｕｋｅｒが提供するアクリル試料保持器に入れて準備し、データ収集の間回転させた（３０ＲＰＭ）。ＰＸＲＤデータを、Ｅｖａ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎソフトウェア バージョン４．２．１において読み取り、分析した。２〜２５ ２−シータの範囲にある強力なすべてのピークについて、手作業でピーク検索を行った。ピーク選択を慎重にチェックして、すべての主要なピークが取り込まれたこと、およびピーク位置がピークの中心点を表すことを確認した。ピークの肩は、ピーク選択から省いた。実施例１Ａの結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を、ＰＸＲＤ分析によって特徴付けており、パターンおよび特徴的なピークのリストが、それぞれ図１および表１（実施例４を参照されたい）と本質的に一致していた。この実施例についてのＰＸＲＤパターンは、詳細には、図６に示している。ピーク一覧は、表５に示す。
【0151】
【表1】
【0152】
（実施例２）結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物の医薬製剤
結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を含む試作品製剤ブレンドは、錠剤医薬製剤中に一般に使用される従来の賦形剤を使用して調製することができる。錠剤は、通常、０．５〜３０％ｗｔ／ｗｔの結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物を含有する。微結晶性セルロースおよびリン酸水素カルシウム無水物を錠剤充填剤として使用することができ、デンプングリコール酸ナトリウムを崩壊剤として使用することができる。ステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として使用してもよい。
【0153】
典型的な錠剤製剤を表Ａに示す。
【0154】
【表2】
【0155】
（実施例３）結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物の合成
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（２．３０Ｋｇ、１．０当量、５．１３ｍｏｌ）を２−プロパノール（９．３Ｌ／Ｋｇ、２１．３Ｌ）および水（４．１４Ｌ／Ｋｇ、９．５Ｌ）に溶かした周囲溶液を、４０℃に温めた。この温溶液に、リン酸（水中８５％ｗ／ｗ、０．６４Ｋｇ、１．１当量）の２−プロパノール（３Ｌ／Ｋｇ、６．９Ｌ）溶液を、ヘッドタンクから、少なくとも１０分かけて装入した。リン酸溶液の容器を２−プロパノール（０．５Ｌ）ですすぎ、このすすぎ液を反応器に装入した。この時点で、溶液のｐＨは、３．５〜４．５の範囲内にあった。次いで、得られた溶液を７０℃に温め、２−プロパノール（８．７８Ｌ／Ｋｇ、２０Ｌ）を、ヘッドタンクから、少なくとも４５分かけて装入した。この時点で、粒状化が起こり、混合物を２時間約６５℃に保った。次いで、これを少なくとも４時間かけて約１０℃に冷却し、少なくとも２時間かけて約５０℃に温め、少なくとも２時間５０℃に保ち、最後に、−０．１℃／分の傾斜で１０℃に冷却した。１０℃で少なくとも７時間撹拌した後、スラリーをＮｕｔｓｃｈｅ（商標）フィルターで濾過し、ケークを冷２−プロパノール／水（９５：５ｖ／ｖ、４．６３Ｌ）で洗浄した。次いで、ケークを、減圧下にて少なくとも１時間フィルター上で乾燥させた。その間に、２−プロパノール（２．１７Ｌ／Ｋｇ、５Ｌ）および水（２．１７Ｌ／Ｋｇ、５Ｌ）を続けて反応器に装入し、混合物を少なくとも３０分間８０℃で加熱して、反応器の壁に付いた固体の可溶化を助けた。溶液を少なくとも１時間８０℃に保ち、次いで、少なくとも３０分かけて２０℃に冷却した。この時点で、反応器に２−プロパノール（４．３５Ｌ／Ｋｇ、１０Ｌ）をヘッドタンクから装入した後、湿った固体のケークおよび２−プロパノール（２．１７Ｌ／Ｋｇ、５Ｌ）を装入して壁をすすいだ。混合物を、少なくとも３０分間５０℃で加熱し、少なくとも１時間５０℃に保ち、少なくとも２時間かけて１０℃に冷却し、少なくとも３０分間かけて５０℃に加熱し、少なくとも１時間５０℃に保ち、少なくとも２時間かけて１０℃に冷却し、少なくとも３０分間かけて元通り５０℃に加熱し、少なくとも２時間５０℃に保ち、最後に、少なくとも５時間かけて１０℃に冷却した。混合物を少なくとも５時間１０℃に保った後、反応器に水（３．０４Ｌ／Ｋｇ、７Ｌ）を装入し、混合物を少なくとも４５分間７５℃で加熱し、少なくとも１５分間その温度に保った。次いで、混合物を少なくとも１５分間かけて６５℃に冷却し、少なくとも１時間６５℃に保ち、少なくとも２時間かけて２０℃に冷却した。次いで、２−プロパノール（１２．１７Ｌ／Ｋｇ、２８Ｌ）を、ヘッドタンクから少なくとも３０分間かけて装入し、撹拌を少なくとも１時間継続し、次いで、混合物を少なくとも２時間５０℃で加熱し、少なくとも１時間５０℃に保ち、少なくとも５時間かけて１０℃に冷却した。１０℃で少なくとも５時間撹拌した後、スラリーをＮｕｔｓｃｈｅ（商標）フィルターで濾過し、ケークを冷２−プロパノール／水（９５：５ｖ／ｖ、２．５Ｌ）で洗浄した。ケーク洗浄液を使用して反応器をすすいだ。固体を３枚のオーブントレーに載せた。トレーを、周囲温度の密閉された真空オーブンに（加湿乾燥および完全な再水和を可能にするための、オーブンの底部に置かれた、水を張ったトレーと共に）１７時間入れておくと、表題化合物（２．６０Ｋｇ、４．６１ｍｏｌ、９０％、オフホワイト色の固体）が得られた。
【0156】
（実施例４）結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物のＰＸＲＤ分析
自動試料交換器、シータ−２シータゴニオメーター、電動式ビーム発散スリット、およびＰＳＤ Ｖａｎｔｅｃ−１検出器を取り付けたＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．Ｄ４粉末Ｘ線回折計（商標）において、実施例３の方法によって調製した結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物の試料を、ＰＸＲＤによって分析し、データを収集した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ３５ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データは、ＣｕＫ−アルファ（波長１．５４Å）で、０．０１８°のステップサイズおよび１１．３時間の走査時間を使用し、２．０〜６５．０°２θを走査して収集した。粉末を低バックグラウンドＳｉキャビティー保持器に入れることにより試料を準備した。試料粉末をガラススライドで押し付けて、試料の高さが適正になったことを確認した。Ｂｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣソフトウェア（商標）を使用してデータを収集し、ＤＩＦＦＲＡＣ ＥＶＡソフトウェア（バージョン３．１）（商標）によって分析を行った。収集されたＰＸＲＤパターンを、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ ＥＶＡソフトウェア（商標）にインポートした。手作業で行ったピーク選択をチェックして、２５度２−シータ未満のすべてのピークが取り込まれていること、およびすべてのピーク位置が正確に割り当てられていることを確認した。ピーク位置の±０．２°２−シータという典型的な誤差が、これらデータに適用される。この測定に伴う±０．２°２−シータ誤差は、（ａ）試料調製（たとえば、試料の高さ）、（ｂ）計器、（ｃ）較正、（ｄ）操作者（ピーク位置を決める際に存在する誤差を含める）、および（ｅ）材料の性質（たとえば、好ましい配向および透明性の誤差）を始めとする様々な要素の結果として生じうる。したがって、ピークは、±０．２°２−シータの典型的な関連誤差を有するとみなされる。一覧で２つのピークが重なるとみなされるとき、強度が小さい方のピークをリストから除外した。強度のより大きい近傍ピークに肩として存在するピークも、ピーク一覧から除外した。近傍ピークの位置から０．２°２−シータ未満に肩がある場合もあるが、それらは、近接するピークと識別可能とはみなされない。絶対ピーク位置を得るために、粉末パターンは、基準と対照して並べるべきである。基準は、室温で解明された同じ化合物についての単結晶構造決定からの計算によるＰＸＲＤパターン、または内部標準、たとえば、シリカやコランダムとすることができる。
【0157】
実施例３の結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物についてのＰＸＲＤパターンは、図１に示している。特徴的なピーク一覧は、表１に示す。いくらかのピークが、実施例１の表題化合物についての特徴的なピークとして選択されている。実施例１の表題化合物について、表１に示した特徴的なピークの２つが、１０．５および１０．７°２−シータの箇所に存在することを留意されたい。これらのピーク位置の分離点は、上述のとおりのピーク位置における０．２°２−シータの許容される誤差の境界にあるが、これらのピークは、別々のピークであるとみなされる。
【0158】
【表3】
【0159】
表１におけるデータを、単結晶構造決定から得られた、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物の計算によるＰＸＲＤパターンについての表１Ａに示すデータ（実施例５を参照されたい）と比較すると、試料が結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物であることを示唆する特徴的なピークの良好な相関が示される。図１における一部のピークの分解の（表１Ａと比べた）欠如または減少が見込まれるが、それは、（ａ）試料調製（たとえば、試料の高さおよび質量）、（ｂ）計器、（ｃ）較正、（ｄ）操作者、および／または（ｅ）材料の性質（たとえば、好ましい配向）と関連する、実験データの固有の不備のせいである場合がある。
【0160】
（実施例５）結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物の計算によるＰＸＲＤパターン
結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物の計算によるＰＸＲＤパターンを、単結晶構造決定から取得した。単結晶を、２−プロパノール／水中で成長させ、この結晶から、実施例９に記載するとおりに結晶構造を解明した。計算によるＰＸＲＤ粉末パターンは、解明された結晶構造から、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｔｕｄｉｏ ２０１８ソフトウェアパッケージ（商標）の中のＲｅｆｌｅｘ／Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｔｏｏｌｂｏｘを使用して取得した。結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物についての単結晶構造決定は、図５に示している。単結晶構造決定から得られた、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物の計算によるＰＸＲＤパターンについてのピークのリストを、表１Ａに示す。結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物の計算によるＰＸＲＤパターンは、この多形についてのＰＸＲＤパターンにおいて、もしかすると観察されうる、考えられるすべてのピークを含んでいる。実験によって求められるＰＸＲＤパターンにおいて、考えられるピークがすべて検出されるのではないことが見込まれる。これは、（ａ）試料調製（たとえば、試料の高さおよび質量）、（ｂ）計器、（ｃ）較正、（ｄ）操作者、および（ｅ）材料の性質（たとえば、好ましい配向）と関連する、実験データの固有の不備のせいである場合がある。したがって、計算によるＰＸＲＤについてのピーク表は、一般に、実験によるＰＸＲＤパターンより多くのピークを有する。
【0161】
【表4】
【0162】
（実施例６）結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物の固体１３Ｃ−ＮＭＲ（１３Ｃ−ｓｓＮＭＲ）
実施例３の方法によって調製した結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物の試料を、１３Ｃ−ｓｓＮＭＲによって分析した。１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルは、図２に示している。ピーク一覧は、表２に示す。１３Ｃ−ｓｓＮＭＲ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚ（１Ｈ振動数）ＮＭＲ分光計（商標）において行った。データは、４ｍｍ ＭＡＳプローブで、マジック角回転速度を１０ｋＨｚとして収集した。温度は２０℃に調節した。ＴＯＳＳスピニングサイドバンド抑制を用いた交差分極（ＣＰ）スペクトルを、ＣＰ接触時間を１ｍｓとし、リサイクルディレイを３秒として記録した。スペクトルを取得する際、約７０ｋＨｚの位相変調プロトンデカップリング場を適用した。妥当なシグナル対ノイズ比が得られるように走査数を調整し、３６００の走査データを収集した。結晶質アダマンタン外部標準を使用し、その低磁場共鳴を３８．５ｐｐｍに設定している１３Ｃ化学シフト尺度を参考にした。Ｂｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎ ＴｏｐＳｐｉｎバージョン３．２ソフトウェア（商標）を使用して、自動ピーク選出を実施した。一般に、相対強度３％という閾値を使用して、予備的にピークを選択した。自動化されたピーク選出の出力を目視によってチェックして確実性を確かなものにし、必要なら、調整を手作業で行った。本明細書において詳細な１３Ｃ−ｓｓＮＭＲピーク値が報告されるとしても、こうしたピーク値には、計器、試料、および試料調製の違いによる幅が存在する。１３Ｃ化学シフトｘ軸値の典型的な変動性は、結晶質固体については、プラスまたはマイナス０．２ｐｐｍ程度のものである。本明細書で報告する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲピーク高さは、相対強度である。１３Ｃ−ｓｓＮＭＲ強度は、実験パラメーターの実際の設定および試料の熱履歴に応じて一様でないことがある。
【0163】
【表5】
【0164】
（実施例７）結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物の固体１９Ｆ−ＮＭＲ（１９Ｆ−ｓｓＮＭＲ）
実施例３の方法によって調製した結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物の試料を、１９Ｆ−ｓｓＮＭＲによって分析した。１９Ｆ−ｓｓＮＭＲスペクトルは、図３に示している。ピーク一覧は、表３に示す。１９Ｆ−ｓｓＮＭＲ分析は、上で１３Ｃ−ｓｓＮＭＲ分析について使用したのと同じ分光計を使用して行った。データは、３．２ｍｍ ＭＡＳプローブで、マジック角回転速度を２０ｋＨｚとして収集した。温度は２０℃に調節した。交差分極（ＣＰ）スペクトルを、ＣＰ接触時間を４００μｓとし、リサイクルディレイを３秒として記録した。スペクトルを取得する際、約６５ｋＨｚの位相変調プロトンデカップリング場を適用した。妥当なシグナル対ノイズ比が得られるように走査数を調整し、２５６の走査データを収集した。トリフルオロ酢酸および水（５０／５０体積／体積）外部標準を使用し、その共鳴を（ＣＦＣｌ３を基準として）−７６．５４ｐｐｍに設定している１９Ｆ化学シフト尺度を参考にした。Ｂｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎ ＴｏｐＳｐｉｎバージョン３．２ソフトウェア（商標）を使用して、自動ピーク選出を実施した。一般に、相対強度３％という閾値を使用して、予備的にピークを選択した。自動化されたピーク選出の出力を目視によってチェックして確実性を確かなものにし、必要なら、調整を手作業で行った。本明細書において詳細な１９Ｆ−ｓｓＮＭＲピーク値が報告されるとしても、こうしたピーク値には、計器、試料、および試料調製の違いによる幅が存在する。１９Ｆ化学シフトｘ軸値の典型的な変動性は、結晶質固体については、プラスまたはマイナス０．２ｐｐｍ程度のものである。本明細書で報告する１９Ｆ−ｓｓＮＭＲピーク高さは、相対強度である。１９Ｆ−ｓｓＮＭＲ強度は、実験パラメーターの実際の設定および試料の熱履歴に応じて一様でないことがある。
【0165】
【表6】
【0166】
（実施例８）結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物のＦＴラマン分光法
実施例３の方法によって調製した結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物の試料を、ＦＴラマン分光法によって分析した。ＦＴラマンスペクトルは、図４に示している。ピーク一覧は、表４に示す。ラマンスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｖｅｒｔｅｘ７０ ＦＴＩＲ分光計（商標）に取り付けたＲＡＭ ＩＩ ＦＴ−ラマンモジュールを使用して収集した。この計器は、１０６４ｎｍ Ｎｄ：ＹＡＧレーザーと液体窒素で冷却されたゲルマニウム検出器とを備えている。データ取得の前に、白色光源、ポリスチレンおよびナフタレン基準物質を使用して、計器性能および較正検証を行った。切り詰めたＮＭＲ管（直径５ｍｍ）において試料を準備し、分析した。測定の際に試料回転体（Ｖｅｎｔａｃｏｎ）を使用して、データ収集の間にレーザーに曝される材料の体積を最大化した。５００ｍＷのレーザー出力を使用して、試料からの後方散乱によるラマンシグナルを最適化し、２ｃｍ−１のスペクトル分解能でデータを収集した。Ｂｌａｃｋｍａｎｎ−Ｈａｒｒｉｓ ４項アポダイゼーション関数を適用して、スペクトル収差を最小限に抑えた。スペクトルを３５００〜２００ｃｍ−１の間で生成し、走査数は、それに応じて調整して、シグナル対ノイズが確実に妥当になるようにした。最も強いピークの強度を１．００に設定することにより、スペクトルを正規化した。次いで、ＧＲＡＭＳ／ＡＩ ｖ９．２ソフトウェア（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）において自動ピーク選出機能を使用し、閾値を０．０５に設定して、ピークを特定した。ピーク位置および相対ピーク強度を抽出し、表にしており、そこで、ピークは、強度範囲１．００〜０．７５、０．７４〜０．５０、０．４９〜０．２５、および０．２５未満について、それぞれ、非常に強い（ｖｓ）、強い（ｓ）、中程度（ｍ）、および弱い（ｗ）として分類されている。この実験構成でのピーク位置の変動性は、±２ｃｍ−１内である。ＦＴ−ラマンと分散ラマンは、類似した技術であるので、計器較正が適切であると仮定すれば、ＦＴ−ラマンスペクトルについて本文書で報告するピーク位置は、分散ラマン測定を使用して観察されるであろうピーク位値と一致することが見込まれる。
【0167】
【表7】
【0168】
（実施例９）結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物についての単結晶構造決定
データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｖｅｎｔｕｒｅ回折計において室温で行った。データ収集は、オメガおよびファイ走査からなるものとした。構造は、次のセルパラメーター：ａ＝１５．３５７２（６）Å、ｂ＝８．１０８０（３）Å、ｃ＝１９．９０１４（８）Å、アルファ＝９０°、ベータ＝９１．４４７（２）°、ガンマ＝９０°を用い、単斜晶空間群Ｐ２１において、ＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用する固有位相決定法によって解明した。引き続いて、完全行列最小二乗法によって構造を精密化した。異方性変位パラメーターを使用して、すべての非水素原子を見出し、精密化した。差フーリエマップから窒素および酸素の上に位置する水素原子を見出し、距離に制約をかけた状態で精密化した。残りの水素原子を計算された位置に置き、その担体原子上に乗るようにした。最終精密化には、すべての水素原子についての等方性変位パラメーターを含めた。図において注目されるとおり、水分子の１つが、水素原子に結合されない状態で示されている。格子は、非対称単位中に２つの水分子、すなわち、完全な占有率を有する１つの水、および占有率がおよそ０．２である１つの水位置を含んでいる。全体として、ＡＰＩ対水の比は、およそ１対１．１である。尤度法（Ｈｏｏｆｔ ２００８）を使用する絶対構造の分析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ ２０１０）を使用して行った。委ねられた試料が鏡像異性体に関して純粋であると仮定すると、結果から、絶対構造が正確に割り当てられたことが示唆される。最終Ｒ指数は、３．９％であった。最終差フーリエによって、見つかっていないまたは置き違えられた電子密度は存在しないことが明らかになった。図５は、５０％の確率で得られた変位パラメーターを用いた、結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物の非対称単位を示す。水分子Ｏ３Ｗ上の水素は省いている。
【0169】
（参考実施例１）ＷＯ２０１７／２１２３８５の実施例１９０に記載されているとおりの、塩酸塩としての化合物（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（ＺＺＺ−１６）の調製の再現
【0170】
【化3】
6.87 (m, 3H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 1H),
4.40 (br. s., 2H), 4.36 - 4.33 (m, 1H), 3.53 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.16 - 3.03 (m,
3H), 2.91 (s, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H)ppm.［ＷＯ２０１７／２１２３８５の実施例１９０において生成されたＺＺＺ−１６と同等：LCMS [M+1] 449; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.93 (s, 1H), 7.91 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.24 - 6.88 (m, 3H), 5.41
(q, J=9.0 Hz, 1H), 4.87 (br dd, J=2.4, 4.4 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=5.0, 8.8 Hz,
1H), 4.45 (s, 2H), 4.39 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 3.58 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.19 -
3.07 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 1H).］
【0171】
（参考実施例２）参考実施例１の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール塩酸塩の元素分析
参考実施例１の生成物は、元素分析に基づき、１モルあたり２モルのＨＣｌおよび約１モルのＨ２Ｏを含んでいることが示され、元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．（ジョージア州Ｎｏｒｃｒｏｓｓ）が行った。試料秤量前に毎日較正されている電子微量てんびん（Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒモデルＡＤ４またはモデルＡＤ６、ＭｅｔｔｌｅｒモデルＭＴ５、Ｃａｈｎモデル３０、モデル３１、モデル３３、またはモデル３４）において、試料を秤量した。炭素、水素、および窒素分析は、古典的なＰｒｅｇｌおよびＤｕｍａｓ法の変法に基づく技術を利用する自動分析計において行った。分析装置は、試料分析前に超高純度標準物質で毎日較正されている、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒモデル２４００シリーズＩＩ自動分析計またはＣａｒｌｏ Ｅｒｂａモデル１１０８分析計とした。計器仕様書には、＋／−０．３パーセントの精度が記載されている。試料を秤量し、次いで、ヘリウムキャリヤーガスで陽圧に保たれている自動分析計に導入した。フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素は、Ｓｃｈｏｎｉｇｅｒフラスコ燃焼法に続き、イオンクロマトグラフィーを使用する分析によって行った。試料を希釈し、濾過し、ＩＣに注入した。データを加工して、各ハロゲンのＰＰＭを得、次いで、次の計算：ＰＰＭ×体積（Ｌ）／試料重量（ＫＧ）×１００００（１００００ＰＰＭ＝１％）によって百分率に変換した。元素分析の結果を表６に示す。
【0172】
【表8】
【0173】
この元素分析から、生成物は、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの二塩酸塩１．０〜１．２８水和物であることが示される。
【0174】
（参考実施例３）参考実施例１の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール塩酸塩のＰＸＲＤ分析
参考実施例１生成物のＰＸＲＤ分析からは、これが非晶質であることが示される。Ｒｉｇａｋｕ Ｍｉｎｉｆｌｅｘ６００回折計を使用して分析を行った。１５ｍＡおよび４０ｋＶの出力でＣｕ放射線を使用して、４〜４０度の範囲にかけてデータを収集した。ＰＸＲＤパターンから、非晶質の生成物が得られたことが示唆される。図７を参照されたい。
【0175】
（比較実施例１）結晶質（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール一リン酸塩水和物と比較した、塩酸塩としての（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの吸湿性
参考実施例１および実施例３の生成物の吸湿性を、動的蒸気吸着（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＤＶＳ）を使用して試験した。Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ．Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｕｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔを使用し、２５℃で１０％のＲＨ変化を用い、４０％ＲＨで出発し、０％ＲＨから９０％ＲＨとして０％ＲＨに戻すのを２回繰り返した。参考実施例１ ２ＨＣｌ塩材料を、漸増する相対湿度に段階的に曝し、試料質量を記録した。０％ＲＨから９０％ＲＨへの完全なサイクルを２回実施した。最初の０％ＲＨへの暴露の試料質量（乾燥重量）を基準として質量増加パーセントを算出しており、表７に示す。参考実施例１材料の結晶化度を、ＤＶＳ実施後にＰＸＲＤによって確認し、材料が結晶質の固体に変換されていたことが示された。実施例３リン酸塩水和物についてのＤＶＳデータも同じように生成しており、同様に表７に示す。ＤＶＳデータから、２ＨＣｌ塩は、その質量が７０％ＲＨで１４．７％増加しており、非常に吸湿性であることが示唆される。また、８０％ＲＨでは、こうした条件で生じる固体状態変化と一致して、質量の減少が認められる。これは、ＤＶＳ実施後のＰＸＲＤ分析（図８）によって裏付けられ、２ＨＣＬ塩が、物理的に安定しておらず、非常に吸湿性であり、ＲＨ８０％以上のＲＨに曝されると結晶化することが確認される。２ＨＣｌ塩とは対照的に、実施例３リン酸塩は、その質量が７０％ＲＨで４．５７％しか増加しない（一水和物化学量論性は、３．３％に関係する）。水和（１モルの水と同等）は、１０％ＲＨで起こり、質量増加は、水分吸着によって引き起こされる構造変化がないことと一致して、１０％ＲＨから９０％ＲＨまで徐々に進む。
【0176】
【表9】
【0177】
前記事項には、本発明の基本的な態様から逸脱することなく、変更を加えてもよい。本発明について、１つまたは複数の詳細な実施形態に関連して十分に詳しく述べてきたが、当業者なら、本出願において詳細に開示した実施形態には変化を添えることができ、そうした変更形態および改良形態も、本発明の範囲および真意の範囲内にあると認識されよう。