特開 2021-191802 眼疾患を処置するためのオキシメタゾリン組成物および方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2021-191802(P2021-191802A)

(43)【公開日】2021年12月16日

(54)【発明の名称】眼疾患を処置するためのオキシメタゾリン組成物および方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4174 20060101AFI20211119BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20211119BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20211119BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20211119BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20211119BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20211119BHJP

   C07D 233/22 20060101ALN20211119BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4174

   A61K9/08

   A61K47/02

   A61K47/12

   A61K47/38

   A61P27/02

   C07D233/22

【審査請求】未請求

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

【全頁数】46

(21)【出願番号】特願2021-155526(P2021-155526)

(22)【出願日】2021年9月24日

(62)【分割の表示】特願2020-45468(P2020-45468)の分割

【原出願日】2020年3月16日

(31)【優先権主張番号】62/843,819

(32)【優先日】2019年5月6日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/844,069

(32)【優先日】2019年5月6日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】16/715,998

(32)【優先日】2019年12月16日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】16/716,014

(32)【優先日】2019年12月16日

(33)【優先権主張国】US

(71)【出願人】

【識別番号】520091627

【氏名又は名称】アールブイエル ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ティナ デブリース

(72)【発明者】

【氏名】デイビット ジェイコブス

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB24

4C076CC10

4C076DD22Z

4C076DD23

4C076DD24Z

4C076DD25Z

4C076DD26Z

4C076DD30Z

4C076DD41Z

4C076DD42Z

4C076EE32

4C076FF11

4C076FF61

4C076FF63

4C076GG45

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC38

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA58

4C086NA03

4C086ZA33

(57)【要約】

【課題】オキシメタゾリンを含む組成物、および長期保存のためにオキシメタゾリン組成物を安定化する方法を提供すること。
【解決手段】本開示は、オキシメタゾリンを含む組成物、およびオキシメタゾリンを含む組成物を被験体に投与することを含む、被験体における下垂などの眼瞼の垂れ下がりに関連する様々な眼障害を処置する方法にも関する。一部の態様では、本開示の組成物は、約０．１重量％のオキシメタゾリン塩酸塩と；約０．２〜約１．０重量％の塩化ナトリウムと；約０．０５〜約０．１０重量％の塩化カリウムと；約０．０２〜約０．０６重量％の塩化カルシウムと；約０．０１〜約０．０５重量％の塩化マグネシウムと；１またはそれを超える適した緩衝液と；約０．１〜約０．９０重量％のヒプロメロースと；必要に応じてｐＨ調整剤とを含む、ｐＨが約６．３〜約６．５の範囲である、薬学的に安定した水性の眼科用製剤に関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

本明細書に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、眼瞼の垂れ下がり（ｄｒｏｏｐｉｎｇ）またはその状態に関連する障害を含む様々な眼の障害を処置するための組成物および方法に関する。本開示は、オキシメタゾリンを含む組成物、オキシメタゾリンの薬学的に許容される塩、ならびにそれらを調製および使用するための方法にも関する。

【背景技術】

【0002】

眼瞼下垂（一般に下垂として公知）は、上眼瞼の異常な部分的または完全な垂れ下がり（ｄｒｏｏｐｉｎｇ）であり、通常、上眼瞼を持ち上げる筋肉、つまり上眼瞼挙筋および／またはミュラー筋の部分的または完全な機能不全から起こる。下垂は、眼瞼を挙上する筋肉（上眼瞼挙筋および／またはミュラー筋）が適切に挙上するほど強くない場合に起こる。それは片目または両目で発症する可能性があり得、眼瞼の筋肉が劣化し始めるため、高齢者においてより一般的である。それは最も一般的な眼瞼の疾患の１つであり、５０歳以上の成人の約１２％に起こる（Ｇ．Ｖ．Ｓｒｉｄｈａｒａｎ，Ｒ．Ｃ．Ｔａｌｌｉｓ，Ｂ．Ｌｅａｔｈｅｒｂａｒｒｏｗ，Ｗ．Ｍ．Ｆｏｒｍａｎ，Ａ．，Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ Ｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｙｅｌｉｄ ａｎｄ Ｐｕｐｉｌ
Ｓｉｚｅ ｏｆ Ｅｌｄｅｒｌｙ Ｐｅｏｐｌｅ，Ａｇｅ ａｎｄ Ａｇｅｉｎｇ，Ｖｏｌｕｍｅ ２４，Ｉｓｓｕｅ １，Ｊａｎｕａｒｙ １９９５，ｐｐ．２１−２４）。下垂は、先天性かまたは後天性のいずれかに分類される。後天性下垂には多数の病因があるが、ほとんどの場合、腱膜性であり、挙筋腱膜に対する退行性変化の結果あるいは白内障手術、レンズ交換中、またはハードレンズとソフトレンズの両方の長期コンタクトレンズ装用の結果としての伸張または断裂の結果である。（Ｃｕｓｔｅｒ Ｐ．Ｌ．，（２００８）Ｂｌｅｐｈａｒｏｐｔｏｓｉｓ．Ｉｎ：Ｙａｎｏｆｆ Ｍ．，Ｄｕｋｅｒ Ｊ．Ｓ．，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．３ｒｄ ｅｄ．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ：Ｍｏｓｂｙ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；ｐ．１３９７−１４０３；ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ ＷＡ，Ｌｅｍｉｊ Ｈ．Ｇ．，Ｂｌｅｐｈａｒｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎｄｕｃｅｄ
ｂｙ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｈａｒｄ ｃｏｎｔａｃｔ ｌｅｎｓ ｗｅａｒ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．１９９２；９９：１７５９‐６５；Ｋｅｒｓｔｅｎ Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｎｃｉｌｉｉｓ Ｃ．，Ｋｕｌｗｉｎ Ｄ．Ｒ．，Ａｃｑｕｉｒｅｄ ｐｔｏｓｉｓ
ｉｎ ｔｈｅ ｙｏｕｎｇ ａｎｄ ｍｉｄｄｌｅ−ａｇｅｄ ａｄｕｌｔ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．１９９５；１０２：９２４‐８；Ｒｅｄｄｙ Ａ．Ｋ．，Ｆｏｒｏｏｚａｎ Ｒ．，Ａｒａｔ Ｙ．Ｏ．，Ｅｄｍｏｎｄ Ｊ．Ｃ．，Ｙｅｎ Ｍ．Ｔ．，Ｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｙｏｕｎｇ ｓｏｆｔ ｃｏｎｔａｃｔ ｌｅｎｓ ｗｅａｒｅｒｓ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２００７；１１４：２３７０）。

【0003】

下垂を有する患者は、顕著な上方視野欠損を経験することがあり、これは、運転、道路の横断、および読書などの日常活動に影響を及ぼし得る。後天性下垂の処置には、通常、感染、出血、過剰矯正または過小矯正、視力低下、および兎眼症（眼瞼を完全に閉じられない）のリスクを伴う手術が含まれる（Ｆｉｎｓｔｅｒｅｒ Ｊ．，Ｐｔｏｓｉｓ：ｃａｕｓｅｓ，ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ａｅｓｔｈｅｔｉｃ Ｐｌａｓｔ．Ｓｕｒｇ．２００３；２７（３）：１９３−２０４）。下垂の機械的処置（眼瞼を持ち上げるバー付きの強膜コンタクトレンズ、メガネに取り付けられた眼瞼下垂の支柱、または上眼瞼を眼窩上構造に貼る粘着テープまたはパテ）は、身体的外観、接触アレルギー、または皮膚刺激に対する患者の不満によって制限される。（Ｓｈａｈ−Ｄｅｓａｉ Ｓ．Ｄ．，Ａｓｌａｍ Ｓ．Ａ．，Ｐｕｌｌｕｍ Ｋ．，Ｂｅａｃｏｎｓｆｉｅｌｄ Ｍ．，Ｒｏｓｅ Ｇ．Ｅ．，Ｓｃｌｅｒａｌ ｃｏｎｔａｃｔ ｌｅｎｓ ｕｓａｇｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｏｍｐｌｅｘ ｂｌｅｐｈａｒｏｐｔｏｓｉｓ．Ｏｐｈｔｈａｌ．Ｐｌａｓｔ．Ｒｅｃｏｎｓｔｒ．Ｓｕｒｇ．２０１１ Ｍａｒ−Ａｐｒ；２７（２）：９５−８）。下垂の薬理学的処置は、評価した薬剤（例、エピネフリン、ジピベフリン、アプラクロニジン、フェニレフリン、ブリモニジン）が散瞳を引き起こし、霧視または羞明をもたらすか、または容認できない全身性副作用を引き起こすため、これまで追求されていなかった。（Ｍａｔｊｕｃｈａ Ｉ．Ｃ．，Ｔｈｅ ｎｏｎｓｕｒｇｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｔｏｓｉｓ．Ｉｎ：Ｃｏｈｅｎ Ａ．Ｊ．，Ｗｅｉｎｂｅｒｇ Ｄ．Ａ．，ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ
ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｂｌｅｐｈａｒｏｐｔｏｓｉｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２０１１．ｐｐ．１５５−６１；Ｓｃｈｅｉｎｆｅｌｄ Ｎ．，Ｔｈｅ
ｕｓｅ ｏｆ ａｐｒａｃｌｏｎｉｄｉｎｅ ｅｙｅｄｒｏｐｓ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｐｔｏｓｉｓ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｏｘｉｎ ｔｏ ｔｈｅ ｕｐｐｅｒ ｆａｃｅ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｏｎｌｉｎｅ Ｊ．２００５ Ｍａｒ １；１１（１）：９；Ｋａｓｓ Ｍ．Ａ．，Ｍａｎｄｅｌｌ Ａ．Ｉ．，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｉ．，Ｐａｉｎｅ Ｊ．Ｍ．，Ｂｅｃｋｅｒ Ｂ．，Ｄｉｐｉｖｅｆｒｉｎ ａｎｄ ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ａ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ．Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９７９ Ｏｃｔ；９７（１０）：１８６５−６；Ｆｒａｕｎｆｅｌｄｅｒ Ｆ．Ｔ．，Ｓｃａｆｉｄｉ Ａ．Ｆ．，Ｐｏｓｓｉｂｌｅ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｆｒｏｍ ｔｏｐｉｃａｌ ｏｃｕｌａｒ １０％ ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９７８；８５（４）：４４７−５３）。

【0004】

オキシメタゾリン塩酸塩、６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−イミダゾリン−２−イルメチル）−２，４−ジメチルフェノール一塩酸塩またはフェノール、３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−６−（１，１−ジメチルエチル）−２，４−ジメチル−、一塩酸塩は、α−アドレナリン作動薬である。オキシメタゾリンは、結膜および鼻粘膜の細動脈のαアドレナリン受容体に作用する直接作用性交感神経刺激アミンである。
有効性と有害事象の相対リスクのバランスを取るという継続的な課題に対処するために、オキシメタゾリン塩酸塩の新規な眼科用製剤が開発された。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Ｆｉｎｓｔｅｒｅｒ Ｊ． Ａｅｓｔｈｅｔｉｃ Ｐｌａｓｔ．Ｓｕｒｇ．（２００３）２７（３）：１９３〜２０４

【非特許文献2】Ｓｈａｈ−Ｄｅｓａｉ Ｓ．Ｄ．ら、Ｏｐｈｔｈａｌ．Ｐｌａｓｔ．Ｒｅｃｏｎｓｔｒ．Ｓｕｒｇ．（２０１１）Ｍａｒ−Ａｐｒ；２７（２）：９５〜８

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

一部の態様では、本開示の組成物は、約０．１重量％のオキシメタゾリン塩酸塩と；約０．２重量％〜約１．０重量％の塩化ナトリウムと；約０．０５重量％〜約０．１０重量％の塩化カリウムと；約０．０２重量％〜約０．０６重量％の塩化カルシウムと；約０．０１重量％〜約０．０５重量％の塩化マグネシウムと；１またはそれを超える、適した緩衝液と；約０．１重量％〜約０．９０重量％のヒプロメロースと；必要に応じて、ｐＨ調整剤と；を含む、薬学的に安定した水性の眼科用製剤であって、前記製剤のｐＨが約６．３〜約６．５の範囲である、製剤に関する。一部の態様では、前記１またはそれを超える、適した緩衝液が、約０．０５重量％〜約１．０重量％を構成する。一部の態様では、前記１またはそれを超える、適した緩衝液が、酢酸ナトリウム三水和物およびクエン酸ナトリウムを含む。一部の態様では、前記１またはそれを超える、適した緩衝液が、約０．３９重量％の酢酸ナトリウム三水和物および約０．１７重量％のクエン酸ナトリウムを含む。一部の態様では、前記製剤が、約０．６４重量％の塩化ナトリウム、約０．０７５重量％の塩化カリウム、約０．０４８重量％の塩化カルシウム二水和物、および約０．０３重量％の塩化マグネシウム六水和物を含む。一部の態様では、前記ｐＨ調整剤が、酢酸、塩酸、硫酸、フマル酸、リン酸、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、リン酸アンモニウム、およびそれらの組合せからなる群より選択される。一部の態様では、前記ｐＨ調整剤が塩酸を含む。一部の態様では、前記製剤が防腐剤を含まない。一部の態様では、前記製剤が０〜２４カ月間安定している。一部の態様では、前記製剤が少なくとも２４カ月間安定している。一部の態様では、前記製剤が２５℃および相対湿度４０％で少なくとも２４カ月間安定している。一部の態様では、組成物は、含む使い捨て容器中に製剤化される。一部の態様では、前記使い捨て容器の容積が約０．５ｍＬである。一部の態様では、前記使い捨て容器が、子供が開けられない包装に入っている。一部の態様では、前記使い捨て容器が、１滴あたり約０．０３５ｍｇのオキシメタゾリン塩酸塩を送達する。

【0007】

本開示の組成物は、約０．１重量％のオキシメタゾリン塩酸塩と；約０．２重量％〜約１．０重量％の塩化ナトリウムと；約０．０５重量％〜約０．１０重量％の塩化カリウムと；約０．０２重量％〜約０．０６重量％の塩化カルシウムと；約０．０１重量％〜約０．０５重量％の塩化マグネシウムと；１またはそれを超える、適した緩衝液と；約０．１重量％〜約０．９０重量％のヒプロメロースと；必要に応じて、ｐＨ調整剤と；からなる、薬学的に安定した水性の眼科用製剤であって、前記製剤のｐＨが約６．３〜約６．５の範囲である、製剤にも関する。一部の態様では、前記１またはそれを超える、適した緩衝液が、約０．０５重量％〜約１．０重量％を構成する。一部の態様では、前記１またはそれを超える、適した緩衝液が、酢酸ナトリウム三水和物およびクエン酸ナトリウムを含む。一部の態様では、前記１またはそれを超える、適した緩衝液が、約０．３９重量％の酢酸ナトリウム三水和物および約０．１７重量％のクエン酸ナトリウムを含む。一部の態様では、前記製剤が、約０．６４重量％の塩化ナトリウム、約０．０７５重量％の塩化カリウム、約０．０４８重量％の塩化カルシウム二水和物、および約０．０３重量％の塩化マグネシウム六水和物を含む。一部の態様では、前記ｐＨ調整剤が、酢酸、塩酸、硫酸、フマル酸、リン酸、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、リン酸アンモニウム、およびそれらの組合せからなる群より選択される。一部の態様では、前記ｐＨ調整剤が塩酸を含む。一部の態様では、前記製剤が０〜２４カ月間安定している。一部の態様では、前記製剤が少なくとも２４カ月間安定している。一部の態様では、前記製剤が２５℃および相対湿度４０％で少なくとも２４カ月間安定している。一部の態様では、組成物は、使い捨て容器中に製剤化される。一部の態様では、前記使い捨て容器の容積が約０．５ｍＬである。一部の態様では、前記使い捨て容器が、子供が開けられない包装に入っている。一部の態様では、前記使い捨て容器が、子供が開けられないパウチに入っている。一部の態様では、前記使い捨て容器が、１滴あたり約０．０３５ｍｇのオキシメタゾリン塩酸塩を送達する。

【0008】

本開示の組成物は、薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤であって：約０．１重量％のオキシメタゾリン塩酸塩と；約０．６４重量％の塩化ナトリウムと；約０．０７５重量％の塩化カリウムと；約０．０４８重量％の塩化カルシウム二水和物と；約０．０３重量％の塩化マグネシウム六水和物と；１またはそれを超える、適した緩衝液と；約０．５重量％のヒプロメロースと；必要に応じて塩酸と；を含み、前記製剤のｐＨが約６．３〜約６．５の範囲である、製剤にも関する。

【0009】

本開示の方法は、被験体の下垂を処置する方法であって、前記方法は、前記被験体の少なくとも一方の眼に、以下：約０．１重量％のオキシメタゾリン塩酸塩と；約０．２重量％〜約１．０重量％の塩化ナトリウムと；約０．０５重量％〜約０．１０重量％の塩化カリウムと；約０．０２重量％〜約０．０６重量％の塩化カルシウムと；約０．０１重量％〜約０．０５重量％の塩化マグネシウムと；１またはそれを超える、適した緩衝液と；約０．１重量％〜約０．９０重量％のヒプロメロースと；必要に応じて塩酸とを含む、治療有効量の薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤を投与することを含み、ここで前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤のｐＨ範囲が約６．３〜約６．５である、方法に関する。一部の態様では、前記下垂が、後天性腱膜下垂である。一部の態様では、前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤が、総１日用量を約０．０７ｍｇのオキシメタゾリン塩酸塩として、各眼に１滴の用量で、１日またはそれを超えて連続して前記被験体に投与される。

【0010】

一部の態様では、前記製剤の単回用量投与後の平均Ｃ_ｍａｘが約２５〜約３５ｐｇ／ｍｌである。一部の態様では、前記製剤の単回用量投与後の平均ＡＵＣ_０−∞が約３００〜約７００ｐｇ・ｈ／ｍＬである。一部の態様では、前記製剤の単回用量投与後の後のＴ_ｍａｘが約０．５〜約６時間である。一部の態様では、本開示の方法は、約０．６４重量％の塩化ナトリウムと；約０．０７５重量％の塩化カリウムと；約０．０４８重量％の塩化カルシウム二水和物と；約０．０３重量％の塩化マグネシウム六水和物と；約０．５重量％のヒプロメロースとを含む薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤を使用して下垂を処置する方法に関する。

【0011】

本開示の方法は、被験体の上瞼と下瞼との垂直分離を増大させる方法であって、前記方法は、前記被験体の少なくとも一方の眼に、以下：約０．１重量％のオキシメタゾリン塩酸塩と；約０．２重量％〜約１．０重量％の塩化ナトリウムと；約０．０５重量％〜約０．１０重量％の塩化カリウムと；約０．０２重量％〜約０．０６重量％の塩化カルシウムと；約０．０１重量％〜約０．０５重量％の塩化マグネシウムと；１またはそれを超える、適した緩衝液と；約０．１重量％〜約０．９０重量％のヒプロメロースと；必要に応じて塩酸と；を含む、薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤を投与することを含み、ここで前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤のｐＨ範囲が約６．３〜約６．５である、方法にも関する。

【0012】

一部の態様では、前記製剤が、総１日用量を約０．０３５ｍｇのオキシメタゾリン塩酸塩として、単一の眼に１滴の用量で、１日またはそれを超えて連続して前記被験体に投与される。一部の態様では、前記製剤が、総１日用量を約０．０７ｍｇのオキシメタゾリン塩酸塩として、各眼に１滴の用量で、１日またはそれを超えて連続して前記被験体に投与される。一部の態様では、前記製剤の単回用量投与後の平均Ｃ_ｍａｘが約２５〜約３５ｐｇ／ｍｌである。一部の態様では、前記製剤の単回用量投与後の平均ＡＵＣ_０−∞が約３００〜約７００ｐｇ・ｈ／ｍＬである。一部の態様では、前記製剤の単回用量投与後の後のＴ_ｍａｘが約０．５〜約６時間である。

【0013】

一部の態様では、前記薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤が、約０．６４重量％の塩化ナトリウムと；約０．０７５重量％の塩化カリウムと；約０．０４８重量％の塩化カルシウム二水和物と；約０．０３重量％の塩化マグネシウム六水和物と；約０．５重量％のヒプロメロースとを含む。

【0014】

本開示の方法は、被験体のレスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）スコアを改善する方法であって、前記方法は、前記被験体の少なくとも一方の眼に、以下：約０．１重量％のオキシメタゾリン塩酸塩と；約０．２重量％〜約１．０重量％の塩化ナトリウムと；約０．０５重量％〜約０．１０重量％の塩化カリウムと；約０．０２重量％〜約０．０６重量％の塩化カルシウムと；約０．０１重量％〜約０．０５重量％の塩化マグネシウムと；１またはそれを超える、適した緩衝液と；約０．１重量％〜約０．９０重量％のヒプロメロースと；必要に応じて塩酸と；を含む、薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤を投与することを含み、ここで 前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤のｐＨ範囲が約６．３〜約６．５であり、そして投与の約０．１〜１６時間後に平均ＬＰＦＴスコアが、約５〜１０ポイント増加する、方法にも方向付けられる。一部の態様では、前記製剤が、総１日用量を約０．０７ｍｇのオキシメタゾリン塩酸塩として、各眼に１滴の用量で、１日またはそれを超えて連続して前記被験体に投与される。一部の態様では、前記製剤の単回用量投与後の平均Ｃ_ｍａｘが約２５〜約３５ｐｇ／ｍｌである。一部の態様では、前記製剤の単回用量投与後の平均ＡＵＣ_０−∞が約３００〜約７００ｐｇ・ｈ／ｍＬである。一部の態様では、前記製剤の単回用量投与後の後のＴ_ｍａｘが約０．５〜約６時間である。一部の態様では、前記レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）のメジアンスコアが、投与の約６時間後に約５〜１０ポイント増加する。一部の態様では、タキフィラキシーが少なくとも６週間示されない。一部の態様では、前記薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤が、約０．６４重量％の塩化ナトリウムと；約０．０７５重量％の塩化カリウムと；約０．０４８重量％の塩化カルシウム二水和物と；約０．０３重量％の塩化マグネシウム六水和物と；約０．５重量％のヒプロメロースとを含む。

【0015】

本開示の方法は、被験体の瞼縁角膜反射間距離試験１（ＭＲＤ−１）スコアを改善する方法であって、前記方法は、前記被験体の少なくとも一方の眼に、以下：）約０．１重量％のオキシメタゾリン塩酸塩と；約０．２重量％〜約１．０重量％の塩化ナトリウムと；約０．０５重量％〜約０．１０重量％の塩化カリウムと；約０．０２重量％〜約０．０６重量％の塩化カルシウムと；約０．０１重量％〜約０．０５重量％の塩化マグネシウムと；１またはそれを超える、適した緩衝液と；約０．１重量％〜約０．９０重量％のヒプロメロースと；必要に応じて塩酸と；を含む、薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤を投与することを含み、ここで 前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤のｐＨ範囲が約６．３〜約６．５であり、そして投与の約１〜２０分後または投与の約１〜６時間、例えば、８時間後に平均スコアが、約０．２〜１．５ポイント増加する、方法にも関する。一部の態様では、前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤が、総１日用量を約０．０７ｍｇのオキシメタゾリン塩酸塩として、各眼に１滴の用量で、１日またはそれを超えて連続して前記被験体に投与される。一部の態様では、前記製剤の単回用量投与後の平均Ｃ_ｍａｘが約２５〜約３５ｐｇ／ｍｌである。一部の態様では、前記製剤の単回用量投与後の平均ＡＵＣ_０−∞が約３００〜約７００ｐｇ・ｈ／ｍＬである。一部の態様では、前記製剤の単回用量投与後の後のＴ_ｍａｘが約０．５〜約６時間である。一部の態様では、前記瞼縁角膜反射間距離試験１（ＭＲＤ−１）の平均スコアが、投与の約５分後に約０．２〜１．０ポイント増加する。一部の態様では、タキフィラキシーが少なくとも６週間示されない。一部の態様では、前記薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤が、約０．６４重量％の塩化ナトリウムと；約０．０７５重量％の塩化カリウムと；約０．０４８重量％の塩化カルシウム二水和物と；約０．０３重量％の塩化マグネシウム六水和物と；約０．５重量％のヒプロメロースとを含む。一部の態様では、本発明の組成物および方法の使用は、タキフィラキシーを示さない。一部の態様では、タキフィラキシーは、６週間、示されない。一部の態様では、タキフィラキシーは、６週間から３カ月の期間、示されない。一部の態様では、タキフィラキシーは、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１カ月、２カ月、または３カ月の期間、示されない。一部の態様では、タキフィラキシーは、本開示の組成物または方法の使用中には示されない。
本開示は、オキシメタゾリンを含む組成物、および長期保存のためにオキシメタゾリン組成物を安定化する方法に関する。本開示は、オキシメタゾリンを含む組成物、およびオキシメタゾリンを含む組成物を被験体に投与することを含む、被験体における下垂などの眼瞼の垂れ下がりに関連する様々な眼障害を処置する方法にも関する。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】図１は、０．１重量％の塩酸オキシメタゾリン点眼液を各眼に１滴ずつ使用する単回用量局所投与後に到達する平均濃度を示す。

【0017】

【図2】図２は、レスター周辺視野試験（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｆｉｅｌｄ Ｔｅｓｔ）の図を示す。

【0018】

【図3A】図３Ａおよび図３Ｂは、オキシメタゾリン組成バッチＲ６０６８１についての２４ヶ月および３０ヶ月の安定性データを示す。

【図3B】図３Ａおよび図３Ｂは、オキシメタゾリン組成バッチＲ６０６８１についての２４ヶ月および３０ヶ月の安定性データを示す。

【0019】

【図4A】図４Ａおよび図４Ｂは、オキシメタゾリン組成バッチＲ６０７０１についての２４ヶ月および３０ヶ月の安定性データを示す。

【図4B】図４Ａおよび図４Ｂは、オキシメタゾリン組成バッチＲ６０７０１についての２４ヶ月および３０ヶ月の安定性データを示す。

【0020】

【図5A】図５Ａおよび図５Ｂは、オキシメタゾリン組成バッチＲ６０７１１についての２４ヶ月および３０ヶ月の安定性データを示す。

【図5B】図５Ａおよび図５Ｂは、オキシメタゾリン組成バッチＲ６０７１１についての２４ヶ月および３０ヶ月の安定性データを示す。

【発明を実施するための形態】

【0021】

Ｉ．定義
別に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者が一般に理解する意味と同じ意味を有する。矛盾する場合には、定義を含む本出願が支配する。文脈で特に必要とされない限り、単数形の用語には複数形が含まれ、複数形の用語には単数形が含まれるものとする。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許および他の参考文献は、あたかも個々の刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、あらゆる目的のために参照によりその全文が組み込まれる。

【0022】

本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料を本開示の実施または試験において使用することができるが、適した方法および材料を以下に記載する。材料、方法、および例は一例にすぎず、限定することを意図するものではない。本開示の他の特徴および利点は、詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。

【0023】

本開示をさらに定義するために、以下の用語および定義が提供される。

【0024】

単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに示されている場合を除き、複数の指示対象を含む。用語「ａ」（または「ａｎ」）、ならびに用語「１またはそれを超える」、および「少なくとも１つの」は本明細書において同義的に使用することができる。特定の態様では、用語「ａ」または「ａｎ」とは、「単一」を意味する。他の態様では、用語「ａ」または「ａｎ」には「２またはそれを超える」または「複数」が含まれる。

【0025】

用語「約」は、本明細書において、約、大体、周辺、またはその領域内を意味するために使用される。用語「約」が数値範囲と共に使用される場合、それは記載された数値の上および下に境界を広げることによって、その範囲を変更する。一般に、用語「約」は、本明細書において、記載された値の上および下の数値を上または下に１０パーセントの変動分だけ（より高くまたは低く）修正するために使用される。

【0026】

本明細書で使用される「および／または」という用語は、２つの指定された特徴または成分のそれぞれが他方の有無にかかわらず具体的に開示されると解釈されるべきである。したがって、本明細書において「Ａおよび／またはＢ」などの語句で使用される「および／または」という用語は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、および「Ｂ」（単独）を含むことを意図する。同様に、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などの語句で使用される「および／または」という用語は、次の態様：Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；およびＣ（単独）の各々を包含することを意図する。

【0027】

本明細書において使用される「薬学的に許容され得る」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答、またはその他の問題または合併症なく、人間および動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。

【0028】

用語「薬学的に安定した」とは、患者による保管および使用時に物理的、化学的、治療的および微生物的特性を維持する医薬剤形の能力を意味する。

【0029】

本明細書において使用される「有効量」または「薬学的有効量」という用語は、必要なまたは望ましい治療応答を引き出すのに十分な薬物または薬学的活性物質の量（ａｍｏｕｎｔ）または分量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）、言い換えれば、患者に投与した場合に認識できる生物学的応答を引き出すのに十分な量を指す。

【0030】

本明細書において使用される「単位剤形」または「単位用量組成物」という用語は、ある分量の治療化合物を含む装置を指し、前記分量は、１またはそれを超える所定の単位が単一の治療投与として提供され得るような分量である。

【0031】

本明細書において使用される「重量％」または「重量／体積」という用語は、体積に対する成分間の比を指す。例えば、５重量％エタノール水溶液は、１００ｍＬの水ごとに５ｇのエタノールを含む溶液を表すことになる。

【0032】

本明細書において使用される「Ｃ_ｍａｘ」という用語は、被験体に投与された後の薬物の最大血漿濃度を指す。

【0033】

本明細書において使用される「Ｔ_ｍａｘ」という用語は、薬物の投与後に最大血漿濃度（「Ｃ_ｍａｘ」）に達するのに必要な時間を指す。

【0034】

本明細書において使用される「ＡＵＣ」という用語は、薬物の投与後の時間に対する血漿濃度のプロットの曲線下面積を指す。

【0035】

本明細書において使用される「ＡＵＣ_０−ｔ」という用語は、時間ゼロから最終測定可能濃度の時間（Ｃ_ｔ）までの薬物濃度−時間曲線下面積を指す。

【0036】

本明細書において使用される「ＡＵＣ_０−∞」という用語は、時間ゼロから無限大までの薬物濃度−時間曲線下面積を指す。ＡＵＣ_０−∞は、薬物の吸収の程度について、最後に測定された濃度（ＡＵＣ_０−Ｔ）に対して計算され、無限大に外挿される（ＡＵＣ_ｔ−∞）。

【0037】

本明細書において使用される「遊離塩基等価物」または「ＦＢＥ」という用語は、オキシメタゾリンまたはその塩に存在するオキシメタゾリンの量を指す。言い換えれば、「ＦＢＥ」という用語は、オキシメタゾリン遊離塩基の量、またはオキシメタゾリンの塩によって提供されるオキシメタゾリン遊離塩基の等価量のいずれかを意味する。例えば、塩酸塩の重量のために、１００ｍｇのオキシメタゾリン塩酸塩は、オキシメタゾリンの遊離塩基形態８８ｍｇと同程度のオキシメタゾリンしか提供しない。他の塩は、塩の分子量に応じて異なる変換係数を有すると予想される。

【0038】

用語「レスター周辺視野試験」または「ＬＰＦＴ」とは、下垂を評価するために特別に設計された、カスタマイズされた視野試験を指し（Ｈｏ Ｓ．Ｆ．，Ｍｏｒａｗｓｋｉ Ａ．，Ｓａｍｐａｔｈ Ｒ．，Ｂｕｒｎｓ Ｊ．，Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｖｉｓｕａｌ ｆｉｅｌｄ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｐｔｏｓｉｓ ｓｕｒｇｅｒｙ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｆｉｅｌｄ Ｔｅｓｔ）．Ｅｙｅ（Ｌｏｎｄ）．２０１１ Ｍａｒ；２５（３）：３６５−９．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｅｙｅ．２０１０．２１０．Ｅｐｕｂ ２０１１ Ｊａｎ ２１）、ハンフリー視野アナライザー（Ｈｕｍｐｈｒｅｙ Ｖｉｓｕａｌ Ｆｉｅｌｄ Ａｎａｌｙｚｅｒ）を使用して実行される。これは年齢補正されたスクリーニング試験であり、３５ポイントが上方視野で試験され、１４ポイントが下方視野で試験される。最大４８°が上方視野で試験される。固視の中心は、最大上方視野試験を可能にするために１５°下方にシフトされる。下方視野試験は基準として役立つが、分析には使用されない。

【0039】

用語「瞼縁角膜反射間距離（Ｍａｒｇｉｎａｌ Ｒｅｆｌｅｘ Ｄｉｓｔａｎｃｅ）１（ＭＲＤ）」は、２つの試験のうちの１つを指す。ＭＲＤ−１とは、中央瞳孔光反射（ｃｅｎｔｒａｌ ｐｕｐｉｌｌａｒｙ ｌｉｇｈｔ ｒｅｆｌｅｘ）から上眼瞼の中央縁（ｃｅｎｔｒａｌ ｍａｒｇｉｎ）までの距離の写真測定を使用する試験を指す。外部のデジタル写真を使用して、ＭＲＤ−１を測定する。測定は、中央瞳孔光反射から上眼瞼の中央縁までの距離、≦２ｍｍに基づいて行われる（目に見える中央瞳孔光反射は、デフォルトで０にならない）。ＭＲＤ−２は、瞳孔の中心および下眼瞼の縁からの垂直距離の測定値を指す。

【0040】

本明細書において使用される「処置する」または「処置」という用語は、治療目的のために被験体に組成物を投与することを指す。

【0041】

用語「平均」とは、患者集団の平均値を指す。例えば、「平均Ｃｍａｘ」とは、患者集団における薬物の最大血漿濃度値の平均を指す。

【0042】

用語「成人」とは、１８歳またはそれより年長の人を指す。

【0043】

ＩＩ．組成物
本開示の組成物は、眼投与用に処方された有効量のα−アドレナリン作動薬を含む。本開示は、下垂の処置において有用な組成物および方法を提供する。一部の態様では、組成物は点眼液である。一部の態様では、オキシメタゾリン塩酸塩は、無菌的に調製された、無菌で防腐剤を含まない点眼液（点眼薬）として、局所眼送達用に処方されている。点眼液は、粘度調整剤（ヒプロメロース）を添加した平衡塩類溶液中に０．１重量％のオキシメタゾリン塩酸塩を含み得る。点眼液は、透明な単位用量の０．５ｍＬ低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）ブローフィルシール（ｂｌｏｗ−ｆｉｌｌ−ｓｅａｌ）（ＢＦＳ）バイアルに充填することができ、それは箔パウチに個別に包装することができる。

【0044】

０．１重量％で投与されると、オキシメタゾリンは、ミュラー筋のα２アドレナリン受容体を刺激してミュラー筋を収縮させ、それにより上眼瞼を持ち上げ、下眼瞼を少しだけ収縮させると考えられる。

【0045】

一部の態様では、溶液は、約０．１重量％のオキシメタゾリン塩酸塩；約０．２重量％〜約１．０重量％の塩化ナトリウム；約０．０５重量％〜約０．１０重量％の塩化カリウム；約０．０２重量％〜約０．０６重量％の塩化カルシウム；約０．０１重量％〜約０．０５重量％の塩化マグネシウム；１またはそれを超える、適した緩衝液；約０．１重量％〜約０．９０重量％のヒプロメロース；および必要に応じてｐＨ調整剤からなる薬学的に安定した水性の眼科用製剤であり；製剤のｐＨ範囲は約６．３〜約６．５である。

【0046】

一部の態様では、１またはそれを超える、適した緩衝液は、約０．０５重量％〜約１．０重量％を構成する。一部の態様では、１またはそれを超える、適した緩衝液は、酢酸ナトリウム三水和物およびクエン酸ナトリウムを含む。一部の態様では、製剤は、約０．６４重量％の塩化ナトリウム、約０．０７５重量％の塩化カリウム、約０．０４８重量％の塩化カルシウム二水和物、および約０．０３重量％の塩化マグネシウム六水和物を含む。一部の態様では、ｐＨ調整剤は、酢酸、塩酸、硫酸、フマル酸、リン酸、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、リン酸アンモニウム、およびそれらの組合せからなる群より選択される。一部の態様では、ｐＨ調整剤は塩酸を含む。

【0047】

一部の態様では、溶液は、０．１重量％のオキシメタゾリン塩酸塩；０．６４重量％の塩化ナトリウム；０．０７５重量％の塩化カリウム；０．０４８重量％の塩化カルシウム二水和物；０．０３重量％の塩化マグネシウム六水和物；１またはそれを超える、適した緩衝液；０．５重量％のヒプロメロース；および必要に応じて塩酸を含む薬学的に安定した水性の眼科用製剤であり；製剤のｐＨ範囲は６．３〜６．５である。一部の態様では、１またはそれを超える、適した緩衝液は、酢酸ナトリウム三水和物、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭酸ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、および様々な混合リン酸緩衝液（Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４、およびＫＨ_２ＰＯ_４の組合せを含む）およびそれらの混合物を含む。一態様では、１またはそれを超える、適した緩衝液は、０．３９重量％の酢酸ナトリウム三水和物および０．１７重量％のクエン酸ナトリウムを含む。

【0048】

一部の態様では、溶液は、０．１重量％のオキシメタゾリン塩酸塩；０．６４重量％の塩化ナトリウム；０．０７５重量％の塩化カリウム；０．０４８重量％の塩化カルシウム二水和物；０．０３重量％の塩化マグネシウム六水和物；１またはそれを超える、適した緩衝液；０．５重量％のヒプロメロース；および必要に応じて塩酸から本質的になる薬学的に安定した水性の眼科用製剤であり；製剤のｐＨ範囲は６．３〜６．５である。一部の態様では、１またはそれを超える、適した緩衝液は、酢酸ナトリウム三水和物、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭酸ナトリウム、ＴＲＩＳ、および様々な混合リン酸緩衝液（Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４、およびＫＨ_２ＰＯ_４の組合せを含む）およびそれらの混合物を含む。一態様では、１またはそれを超える、適した緩衝液は、０．３９重量％の酢酸ナトリウム三水和物および０．１７重量％のクエン酸ナトリウムを含む。

【0049】

一部の態様では、溶液は、０．１重量％のオキシメタゾリン塩酸塩；０．６４重量％の塩化ナトリウム；０．０７５重量％の塩化カリウム；０．０４８重量％の塩化カルシウム二水和物；０．０３重量％の塩化マグネシウム六水和物；１またはそれを超える、適した緩衝液；０．５重量％のヒプロメロース；および必要に応じて塩酸からなる薬学的に安定した水性の眼科用製剤であり；製剤のｐＨ範囲は６．３〜６．５である。一部の態様では、１またはそれを超える、適した緩衝液は、酢酸ナトリウム三水和物、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭酸ナトリウム、ＴＲＩＳ、および様々な混合リン酸緩衝液（Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４、およびＫＨ_２ＰＯ_４の組合せを含む）およびそれらの混合物を含む。一態様では、１またはそれを超える、適した緩衝液は、０．３９重量％の酢酸ナトリウム三水和物および０．１７重量％のクエン酸ナトリウムを

【0050】

本開示の一態様は、被験体において下垂を処置するための方法である。この方法には、そのような処置を必要とする被験体の眼に有効量のオキシメタゾリンを投与するステップが含まれる。一部の態様では、この方法は、０．１重量％のオキシメタゾリン塩酸塩；０．６４重量％の塩化ナトリウム；０．０７５重量％の塩化カリウム；０．０４８重量％の塩化カルシウム二水和物；０．０３重量％の塩化マグネシウム六水和物；１またはそれを超える、適した緩衝液；０．５重量％のヒプロメロース；および必要に応じて塩酸を含む治療有効量の薬学的に安定した水性の眼科用製剤を被験体の少なくとも一方の眼に投与するステップを含み；製剤のｐＨ範囲は６．３〜６．５である。一部の態様では、１またはそれを超える、適した緩衝液は、酢酸ナトリウム三水和物、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭酸ナトリウム、ＴＲＩＳ、および様々な混合リン酸緩衝液（Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４、およびＫＨ_２ＰＯ_４の組合せを含む）およびそれらの混合物を含む。一態様では、１またはそれを超える、適した緩衝液は、０．３９重量％の酢酸ナトリウム三水和物および０．１７重量％のクエン酸ナトリウムを含む。

【0051】

本開示の一部の態様では、被験体は哺乳動物である。別の態様では、哺乳動物はヒトである。

【0052】

一部の態様では、製剤は、約０．０７ｍｇのオキシメタゾリン塩酸塩の総１日用量で投与される。一部の態様では、１滴の平均重量は０．０３５ｇである。一部の態様では、１滴が各眼に投与され、それぞれの１滴にはおよそ０．０３５ｍｇのオキシメタゾリン塩酸塩（０．０３０８ｍｇのオキシメタゾリン遊離塩基）が含まれる。

【0053】

一部の態様では、この方法は、０．１重量％のオキシメタゾリン塩酸塩；０．６４重量％の塩化ナトリウム；０．０７５重量％の塩化カリウム；０．０４８重量％の塩化カルシウム二水和物；０．０３重量％の塩化マグネシウム六水和物；１またはそれを超える、適した緩衝液；０．５重量％のヒプロメロース；および必要に応じて塩酸から本質的になる治療有効量の薬学的に安定した水性の眼科用製剤を被験体の少なくとも一方の眼に投与するステップを含み；製剤のｐＨ範囲は６．３〜６．５である。一部の態様では、１またはそれを超える、適した緩衝液は、酢酸ナトリウム三水和物、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭酸ナトリウム、ＴＲＩＳ、および様々な混合リン酸緩衝液（Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４、およびＫＨ_２ＰＯ_４の組合せを含む）およびそれらの混合物を含む。一部の態様では、１またはそれを超える、適した緩衝液は、０．３９重量％の酢酸ナトリウム三水和物および０．１７重量％のクエン酸ナトリウムを含む。一部の態様では、製剤は、約０．０７ｍｇの量で投与される。

【0054】

一部の態様では、この方法は、０．１重量％のオキシメタゾリン塩酸塩；０．６４重量％の塩化ナトリウム；０．０７５重量％の塩化カリウム；０．０４８重量％の塩化カルシウム二水和物；０．０３重量％の塩化マグネシウム六水和物；１またはそれを超える、適した緩衝液；０．５重量％のヒプロメロース；および必要に応じて塩酸からなる治療有効量の薬学的に安定した水性の眼科用製剤を被験体の少なくとも一方の眼に投与するステップを含み；製剤のｐＨ範囲は６．３〜６．５である。一部の態様では、１またはそれを超える、適した緩衝液は、酢酸ナトリウム三水和物、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭酸ナトリウム、ＴＲＩＳ、および様々な混合リン酸緩衝液（Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４、およびＫＨ_２ＰＯ_４の組合せを含む）およびそれらの混合物を含む。一部の態様では、１またはそれを超える、適した緩衝液は、０．３９重量％の酢酸ナトリウム三水和物および０．１７重量％のクエン酸ナトリウムを含む。

【0055】

一部の態様では、溶液は、０．１重量％のオキシメタゾリン塩酸塩；０．６４重量％の塩化ナトリウム；０．０７５重量％の塩化カリウム；０．０４８重量％の塩化カルシウム二水和物；０．０３重量％の塩化マグネシウム六水和物；１またはそれを超える、適した緩衝液；０．５重量％のヒプロメロース；および必要に応じて塩酸を含む薬学的に安定した水性の眼科用製剤であり；製剤のｐＨ範囲は６．３〜６．５である。他の態様では、１またはそれを超える、適した緩衝液は、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭酸ナトリウム、ＴＲＩＳ、および様々な混合リン酸緩衝液（Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４、およびＫＨ_２ＰＯ_４の組合せを含む）およびそれらの混合物を含む。一部の態様では、１またはそれを超える、適した緩衝液は、０．３９重量％の酢酸ナトリウム三水和物および０．１７重量％のクエン酸ナトリウムを含む。

【0056】

一部の態様では、溶液は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、または約１．０重量％メタゾリン塩酸塩を含む薬学的に安定した水性の眼科用製剤である。一部の態様では、溶液は、約０．１０重量％、約０．１２重量％、約０．１３重量％、約０．１４重量％、約０．１５重量％、約０．１６重量％、約０．１７重量％、約０．１８重量％、約０．１９重量％、または約０．２０重量％メタゾリン塩酸塩を含む薬学的に安定した水性の眼科用製剤である。一部の態様では、溶液は、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、または約０．０９重量％メタゾリン塩酸塩を含む薬学的に安定した水性の眼科用製剤である。

【0057】

一部の態様では、溶液は、０．１重量％のオキシメタゾリン塩酸塩；０．６４重量％の塩化ナトリウム；０．０７５重量％の塩化カリウム；０．０４８重量％の塩化カルシウム二水和物；０．０３重量％の塩化マグネシウム六水和物；１またはそれを超える、適した緩衝液；０．５重量％のヒプロメロース；および必要に応じて塩酸から本質的になる薬学的に安定した水性の眼科用製剤であり；製剤のｐＨ範囲は６．３〜６．５である。他の態様では、１またはそれを超える、適した緩衝液は、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭酸ナトリウム、ＴＲＩＳ、および様々な混合リン酸緩衝液（Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４、およびＫＨ_２ＰＯ_４の組合せを含む）およびそれらの混合物を含む。一部の態様では、１またはそれを超える、適した緩衝液は、０．３９重量％の酢酸ナトリウム三水和物および０．１７重量％のクエン酸ナトリウムを含む。

【0058】

一部の態様では、溶液は、０．１重量％のオキシメタゾリン塩酸塩；０．６４重量％の塩化ナトリウム；０．０７５重量％の塩化カリウム；０．０４８重量％の塩化カルシウム二水和物；０．０３重量％の塩化マグネシウム六水和物；１またはそれを超える、適した緩衝液；０．５重量％のヒプロメロース；および必要に応じて塩酸からなる薬学的に安定した水性の眼科用製剤であり；製剤のｐＨ範囲は６．３〜６．５である。他の態様では、１またはそれを超える、適した緩衝液は、酢酸ナトリウム三水和物、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭酸ナトリウム、ＴＲＩＳ、および様々な混合リン酸緩衝液（Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４、およびＫＨ_２ＰＯ_４の組合せを含む）およびそれらの混合物を含む。一部の態様では、１またはそれを超える、適した緩衝液は、０．３９重量％の酢酸ナトリウム三水和物および０．１７重量％のクエン酸ナトリウムを含む。

【0059】

一態様では、製剤は塩化ナトリウムを含み、製剤中の塩化ナトリウムの量は、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、または約１．０重量％である。

【0060】

一態様では、製剤は塩化カリウムを含み、製剤中の塩化カリウムの量は、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、または約０．５重量％である。

【0061】

一態様では、製剤は塩化カルシウムを含み、製剤中の塩化カルシウムの量は、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１重量％、または約０．２重量％である。

【0062】

一態様では、製剤は塩化マグネシウムを含み、製剤中の塩化マグネシウムの量は、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１重量％、または約０．２重量％である。

【0063】

一態様では、製剤はヒプロメロースを含み、製剤中のヒプロメロースの量は、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１．０重量％、または約２．０重量％である。

【0064】

一部の態様では、オキシメタゾリンは、オキシメタゾリンの薬学的に許容される塩として提供される。用語「薬学的に許容される塩」は、当技術分野で認識されており、本開示の組成物またはその任意の成分の比較的無毒の無機および有機酸付加塩を指し、限定されるものではないが、治療剤、賦形剤、その他の材料などが含まれる。薬学的に許容される塩の例としては、塩酸および硫酸などの鉱酸に由来するもの、ならびにエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸に由来するものが挙げられる。塩の形成に適した無機塩基の例としては、限定されるものではないが、マニア（ｍａｎｉａ）、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩が挙げられる。塩は適切な有機塩基で形成することもでき、それには、無毒で、そのような塩を形成するのに十分に強いものが挙げられる。

【0065】

ＩＩＩ．組成物安定性
本開示の組成物は安定している。長期安定性は、眼科製剤、特に防腐剤を含まない製剤を調製する際に考慮すべき重要な属性である。アッセイ、質量オスモル濃度、不純物、粘度、重量損失、および無菌性をはじめとする、組成物の長期安定性を確保するために、様々な重要な品質属性を組成物の有効期間にわたって維持する必要がある。これらの属性は、温度、相対湿度、および／またはｐＨをはじめとする様々な要因の影響を受ける。

【0066】

質量オスモル濃度は、所与重量の水中のすべての溶質の濃度であり、どちらか一方の質量オスモル濃度の単位として表され、眼科製剤の維持に重要な属性である。大部分の被験体の眼の質量オスモル濃度はおよそ３００ｍＯｓｍであるので、眼に投与されるいずれの製剤もこの範囲の近く、例えば約２９０〜約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇに維持され、製剤が十分に許容されることが重要である。

【0067】

溶液のｐＨの安定性は、快適さと安全性にとっても重要である。眼科製剤の要素が、時間をわたってｐＨを変化させると、製剤は不安定になり得る。また、ｐＨの変化は、目を損傷することがあり得る製剤の投与を引き起こす可能性がある。そのため、望ましい生理学的ｐＨが製剤の寿命全体にわたって維持されることが重要である。ｐＨを中性付近に維持し、目の自然なｐＨを維持することは安全性にとって重要である。

【0068】

粘度は、眼内の製剤の滞留時間を維持するために重要な眼科製剤の品質である。粘度が一定で、有効成分の送達および滞留時間が維持されるように、製剤の粘度は製剤の寿命にわたって維持されることが重要である。例えば、一態様では、眼内の滞留時間および眼の快適さを維持するために、粘度は約１５〜約３５ｃＰｓである。

【0069】

不安定な溶液は、時間をわたって分解し、望ましくない分解生成物を生成する可能性がある。これらの生成物は、加水分解および酸化をはじめとする、有効成分が関与する望ましくない化学反応の結果である可能性がある。分解生成物に関する溶液の不安定性は、これらの不純物の生成の結果としての毒性と、分解に起因する有効成分の濃度の低下の両方を引き起こす可能性がある。望ましくない分解生成物には、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−［４−（１，１−ジメチルエチル）−３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル］アセトアミド、ヒドロキシル化イミダゾリン誘導体、ヒドロキシルアミン、およびＮ−オキシド誘導体が含まれる。オキシメタゾリン分解から生成される分解生成物の限定されない例としては、以下が挙げられる：

【化1】

【0070】

したがって、これらの分解生成物の存在は、有効成分の活性の潜在的な損失を防ぎ、発生する分解生成物に由来する潜在的な望ましくない毒性を防ぐために、製剤が古くなるにつれて制限および監視されなければならない。

【0071】

製剤の無菌性の維持も重要である。無菌試験により、感染またはその他の合併症を引き起こす可能性があり得る微生物の眼科製剤への混入がないことが保証される。

【0072】

製剤中の水分含有量を維持することは、製剤中に存在する成分の望ましい濃度を維持するために重要である。そのため、水の重量の損失は成分の濃度に影響を及ぼすことになる。分解生成物は成分の濃度、溶液のｐＨにも影響を与える可能性があり、目の安全にリスクをもたらし得る望ましくない汚染物質を導入する可能性があるため、成分の分解の維持および監視も重要である。分解生成物の制限は、薬物製品の安全性にとって重要であり、製剤およびプロセス変数は分解生成物に影響する可能性がある。

【0073】

一部の態様では、本開示の組成物は、約３カ月、約６カ月、約９カ月、約１２カ月、約１４カ月、約１８カ月、約２１カ月、約２４カ月、約３０カ月、約３６カ月、約４２カ月、約４８カ月、約５４カ月、または約６０カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約３カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約６カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、少なくとも約９カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、少なくとも約１２カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約１４カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、少なくとも約１８カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約２１カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、少なくとも約２４カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、少なくとも約３０カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、少なくとも約３６カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、少なくとも約４２カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、少なくとも約４８カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、少なくとも約５４カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、少なくとも約６０カ月の間安定である。

【0074】

安定性は、保存の間に存在する環境条件によっても影響される。例えば、周囲温度および／または湿度は、眼科調製物の長期安定性に影響を及ぼし得る。一部の態様では、本開示の組成物は、約４℃〜約３０℃、約４℃〜約２５℃、約４℃〜約２０℃、約１０℃〜約２０℃、約１５℃〜約２０℃、または約２０℃〜約３０℃の温度で安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約１５℃、約１６℃、約１７℃、約１８℃、約１９℃、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、または約３０℃の温度で安定である。

【0075】

一部の態様では、本開示の組成物は、約１０％〜約７０％、約２０％〜約６０％、約３０％〜約５０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約６０％の相対湿度で安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約１０％〜約７０％の相対湿度で安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約４０％〜約６０％の相対湿度で安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、または約８０％の相対湿度で安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約１０％の相対湿度で安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約２０％の相対湿度で安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約３０％の相対湿度で安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約４０％の相対湿度で安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約５０％の相対湿度で安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約６０％の相対湿度で安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約７０％の相対湿度で安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約８０％の相対湿度で安定である。

【0076】

ＩＶ．処置方法
上眼瞼は、通常、上眼瞼挙筋（挙筋）およびミュラー筋の収縮によって持ち上げられる。下垂は、美容上望ましくない可能性がある、疲れた外見を作り出す；より深刻な場合には、下垂は、罹患した１または複数の眼の視力を妨げ得る。下垂の根本的な原因としての疲労および加齢に伴う挙筋およびミュラーの筋肉の衰弱に加えて、下垂を引き起こすと認識されている多数のその他の状態がある。例えば、下垂は、筋原性、神経原性、腱膜性、機械的、または外傷性の原因に起因することもある；下垂は通常、孤立して発生するが、遺伝性疾患、免疫疾患、または変性疾患、腫瘍、および感染症のような、様々なその他の状態に関連していることもある。本開示の方法は、下垂の処置に有用である。一部の態様では、治療上有効な量のオキシメタゾリン塩酸塩は、眼科的に許容され得る担体で送達される。一部の態様では、担体は、エマルジョン、懸濁物、ゲル、軟膏、または溶液である。

【0077】

特定の態様では、溶液は、点眼薬として投与される局所点眼液である。下垂の筋原性の原因には、重症筋無力症および慢性進行性外眼筋麻痺など、筋肉の衰弱または神経損傷を引き起こし得る疾患が含まれ得る。上挙筋および／またはミュラー筋のジストロフィーまたは発育不全は、先天性下垂の最も一般的な原因である。下垂は、上眼瞼を挙上する筋肉を制御する第三脳神経（動眼神経）の損傷によって引き起こされる場合がある。先天性神経原性下垂は、ミュラー筋の不全麻痺に起因する軽度の下垂が、同側縮瞳（瞳孔収縮）および無汗症に関連し得る、ホルネル（Ｈｏｒｎｅｒ）症候群（ホルネル（Ｈｏｒｎｅｒ’ｓ）症候群としても公知）によって引き起こされると考えられている。後天性のホーマー（Ｈｏｍｅｒ）症状群は、外傷、新生物侵襲の後、または血管疾患の後にさえ生じることがある。後天性下垂は、一般に腱膜下垂によって引き起こされる。これは、挙筋腱膜の老化、裂開または離断の結果として起こり得る。

【0078】

さらに、慢性炎症または眼内手術でも同じ効果を得ることができる。外傷に起因する下垂は、上眼瞼挙筋（ｅｌｅｖａｔｏｒ ｍｕｓｃｌｅ）の切断または神経入力の破壊による眼瞼裂傷の後に続いて起こり得る。下垂のその他の原因には、眼瞼新生物、神経線維腫、または炎症または手術後の瘢痕形成が含まれる。軽度の下垂は、加齢とともに起こり得る。驚くべきことに、多くの薬剤をそのような薬剤の濃度範囲にわたって評価するプロセスを通じて、特に塩酸オキシメタゾリン０．１重量％を含む特定のαアドレナリン作動薬は、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）の成績で測定されるような驚くべき処置転帰をもたらす高度に有効な組成物を提供することが見出された。この組成物は、下垂の処置に使用することができ、それは、罹患した眼にそのような薬剤を１滴局所投与した後、４〜１０時間、または一態様では６時間持続することが見出された。

【0079】

また、驚くべきことに、多くの薬剤をそのような薬剤の濃度範囲にわたって評価するプロセスを通じて、特にオキシメタゾリン塩酸塩０．１重量％を含む特定のαアドレナリン作動薬が、瞼縁角膜反射間距離試験（ＭＲＤ−１）の成績で測定されるような驚くべき処置転帰をもたらす、高度に有効な組成物を提供することも見出された。また、この組成物は、下垂の処置に使用することができ、それは、罹患した眼にそのような薬剤を１滴局所投与した後、４〜１０時間、または６時間持続することも見出された。オキシメタゾリン塩酸塩０．１重量％の効果の急速な発現も見出され、本開示の組成物の投与後５分で下垂の改善が実証された。また、ＭＲＤ−１の成績の改善が、用量投与後少なくとも６時間続いたことも見出された。また、ＭＲＤ−１の成績の改善が、少なくとも８時間続いたことも見出された。本開示の化合物および方法は、逐次用量の薬物に対する反応を急速に減少させ、薬物の効果を低下させるタキフィラキシーを示さなかった。一部の態様では、タキフィラキシーは、６週間、示されない。一部の態様では、タキフィラキシーは、６週間から３カ月の期間、示されない。一部の態様では、タキフィラキシーは、６週間、７週間、９週間、１０週間、１１週間、１カ月、２カ月、または３カ月の期間、示されない。一部の態様では、タキフィラキシーは、本開示の組成物または方法の使用中には示されない。一部の態様では、タキフィラキシーは、約１週間、約９０日、約１８０日、または約１年の期間、示されない。一部の態様では、タキフィラキシーは、約１年、約２年、約３年、約５年、または約１０年の期間、示されない。

【0080】

本開示の一態様は、被験体において下垂を処置するための方法である。この方法には、そのような処置を必要とする被験体の眼の外表面に有効量のオキシメタゾリンを局所投与することが含まれる。本明細書において使用される、「処置する」とは、たとえ一時的であっても、そのような状態または疾患を有する被験体において状態または疾患の重症度を軽減することを意味する。一態様では、たとえ一時的であっても、軽減することは除去することである。例えば、被験体の下垂は、たとえ一時的であっても、下垂が減少または除去される場合に、この方法に従って処置されると言われる。

【0081】

本開示の方法は、眼瞼を挙上することによって状態が処置される、その他の眼瞼疾患または非特異的な状態を処置することにも関連している。本開示の製剤によって処置され得るその他の状態には、ホルネル症候群および重症筋無力症が含まれる。本開示の方法は、眼障害または眼疾患などの眼に関連するその他の臨床状態を処置するために使用することができる。この方法は、そのような処置を必要とする被験体の少なくとも１つの眼に、治療有効量の本開示の組成物を投与することを含む。一部の態様では、眼に関連する臨床的状態には、ドライアイ症候群（例えば、乾性角結膜炎）、シェーグレン症候群、先天性無涙症、眼球乾燥症（ビタミンＡ欠乏によるドライアイ）、角膜軟化症、甲状腺眼疾患、眼性酒さ、眼瞼障害、マイボーム腺疾患、マイボーム腺機能不全、外反、眼瞼炎、眼瞼皮膚弛緩症、サルコイドーシス、麦粒腫（ｓｔｙｅ）、麦粒腫（ｈｏｒｄｅｏｌｕｍ）、霰粒腫、下垂、翼状片、眼瞼浮腫、眼瞼皮膚炎、睫毛乱生症、睫毛脱落、涙腺炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼移植片対宿主病、涙嚢炎、結膜炎、角結膜炎、眼瞼結膜炎、眼瞼角結膜炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、結膜充血（ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ
ｓｕｆｆｕｓｉｏｎ）、結膜弛緩症、結膜下出血、翼状片、瞼裂斑、結膜浮腫、虹彩炎、虹彩毛様体炎、緑内障、高眼圧症、赤目（ｒｅｄ ｅｙｅ）、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、末梢性潰瘍性角膜炎、神経栄養性角膜炎、神経栄養性眼疾患、角膜潰瘍、潰瘍性角膜炎、角膜擦過傷、光線角膜炎、紫外線角膜炎（ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ ｋｅｒａｔｉｔｉｓ）、兎眼性角膜炎、および角膜ジストロフィーが含まれる。

【0082】

その他の状態には、眼科手術後の術後炎症が含まれる（例えば、眼瞼手術、白内障手術、角膜手術、フォトリフラクティブケラテクトミーを含む屈折矯正手術、緑内障手術、涙腺手術、結膜手術、眼筋手術、身体的外傷、次の自己免疫または血管障害によって引き起こされる眼の状態：関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎（ａｎｋｕｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）、ライター症候群、腸炎性関節炎、乾癬性関節炎、円板状および全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、グレーブス病、抗リン脂質抗体症状群、サルコイドーシス、ウェグナー肉芽腫症、ベーチェット症候群、結節性多発動脈炎、高安動脈炎、皮膚筋炎、乾癬、再発性多発性軟骨炎、血管炎、鎌状赤血球貧血、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性網膜症、およびそれらの組み合わせ。

【0083】

Ｖ．投薬頻度および用量漸増
本開示によれば、下垂を有するまたは下垂を有するリスクのある被験体（例えば、ヒト）には、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが投与される。一部の態様では、薬学的組成物は、治療の開始から、一定の治療有効量で投与される。治療有効量は、０．１重量％の塩酸オキシメタゾリンを含み、各眼に１滴であり得る。一態様では、用量は、総用量を約０．０７ｍｇとして２滴の約０．０３５ｇ／滴の０．１重量％の溶液を含み、薬学的組成物は各滴に約０．０３５ｍｇのオキシメタゾリン塩酸塩を含む。

【0084】

薬学的組成物は、単位用量で１日３回、１日２回、または１日１回投与することができ、１日の組成物の総用量は、約０．００５ｇ、約０．０１ｇ、約０．０２ｇ、約０．０３ｇ、約０．０４ｇ、約０．０５ｇ、約０．０６ｇ、約０．０７ｇ、約０．０８ｇ、約０．０９ｇ、または約０．１０ｇである。オキシメタゾリン塩酸塩０．１重量％を含有する薬学的組成物は、単位用量で１日３回、１日２回、または１日１回投与することができ、１日のオキシメタゾリン塩酸塩の総用量は、約０．０５０ｍｇ、約０．０１０ｍｇ、約０．０２０ｍｇ、約０．０３０ｍｇ、約０．０３５ｍｇ、約０．０４０ｍｇ、約０．０５０ｍｇ、約０．０６０ｍｇ、約０．０７０ｍｇ、約０．０８０ｍｇ、約０．０９０ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．１４ｍｇまたは約０．２１ｍｇである。一部の態様では、薬学的組成物は、各眼に単位用量で１日３回、１日２回、または１日１回投与される。一部の態様では、１日の組成物の総用量は、約０．０７ｍｇ、約０．１４ｍｇ、または約０．２１ｍｇである。

【0085】

一部の態様では、製剤は、約０．０７ｍｇの量で投与される。一部の態様では、製剤は、総１日用量を約０．０３５ｍｇとして、１日またはそれを超えて連日、単一の眼に１滴の用量で投与される。一部の態様では、製剤は、総１日用量を約０．０７ｍｇのオキシメタゾリン塩酸塩として、１日またはそれを超えて連日、各眼に１滴の用量で投与される。

【0086】

一態様では、薬学的組成物は、片目または両目に１日１回投与される。一態様では、薬学的組成物は朝に投与される。一態様では、薬学的組成物は午後に投与される。一態様では、薬学的組成物は夜に投与される。一態様では、薬学的組成物は就寝の４時間前よりも前に投与される。一部の態様では、オキシメタゾリンまたはその薬学的に許容される塩を含有する薬学的組成物は、約０．０１５ｍｇ、約０．０３５ｍｇ、または約０．０７ｍｇを含む単位用量で１日２回または１日１回投与される。一部の態様では、それぞれの用量投与中に、各眼に１滴が投与される。一部の態様では、それぞれの用量投与中に、一方の眼にのみ１滴が投与される。

【0087】

ＶＩ．薬学的組成物
本開示のもう一つの態様は、オキシメタゾリン塩酸塩を含む薬学的組成物に関する。眼科適用には、好ましくは、溶液は生理食塩溶液をビヒクルとして使用して調製される。そのような点眼液のｐＨは、適当な緩衝系によって４．５から８．０に維持されることが好ましい。理想的には、そのような溶液のｐＨは、６．３から６．５に維持される。製剤は、従来の薬学的に許容され得る安定剤および界面活性剤も含むことができる。張度調整剤を、必要に応じてまたは都合よく追加することができる。これには、限定されるものではないが、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または任意のその他の適した眼科的に許容され得る張度調整剤が含まれる。得られる調製物が眼科的に許容され得る限り、様々な緩衝液およびｐＨを調整するための手段を使用することができる。したがって、緩衝液には、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液が含まれる。一部の態様では、薬学的組成物は、眼用剤形である。本開示は特定の眼用剤形に限定されず、剤形が本開示に記載される薬物動態および治療効果を達成する限り、オキシメタゾリン塩酸塩を患者に送達することの可能なあらゆる剤形が本開示に適している。

【0088】

一態様では、製剤は１または複数の防腐剤を含まない。

【0089】

一部の態様では、薬学的組成物は、吸着剤、酸化防止剤、緩衝化剤、および／または希釈剤を含む。

【0090】

本明細書において使用される、用語「吸着剤」は、物理的または化学的（化学吸着）手段によってその表面に他の分子を保持することができる薬剤を意味することを意図している。そのような化合物には、例として、限定するものではないが、粉末炭および活性炭、および当業者に公知のその他の材料が含まれる。

【0091】

本明細書において使用される、用語「酸化防止剤」は、酸化を阻害する薬剤を意味し、従って酸化プロセスによる調製物の劣化を防ぐために使用されることを意図している。そのような化合物としては、例として、限定するものではないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムおよび当業者に公知のその他の材料が挙げられる。

【0092】

本明細書において使用される、用語「緩衝化剤」は、酸またはアルカリの希釈または添加によるｐＨの変化に抵抗するために使用される化合物を意味することを意図している。そのような化合物には、例として、限定するものではないが、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基性酢酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム無水物および二水和物、ならびに当業者に公知のその他の材料が含まれる。

【0093】

ＶＩＩ．レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）
本開示の組成物の有効性は、患者の改善を評価するための多様な試験を使用して評価することができる。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）を使用して、患者の改善転帰を評価する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）は評価に使用され、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアおよびレスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）メジアンスコアが決定される。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約０．１〜１６時間後に約５〜１０ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約０．１〜１６時間後に約５．２ポイントまたは約６．３ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約６時間後に約５．２ポイントまたは約６．３ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約１０〜１５日後に約５〜１０ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約１０〜１５日後に約６ポイント〜約８ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約１０〜１５日後に約６．４ポイントまたは約７．７ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約１４日後に約６．４ポイントまたは約７．７ポイント増加する。

【0094】

一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約０．１〜１６時間後に約５〜１０ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約５〜約１０分後に約５〜１０ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約０．１〜１６時間後に約５．２ポイントまたは約６．３ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約６時間後に約５．２ポイントまたは約６．３ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約６時間後に約５．２ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約６時間後に約６．３ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約２時間後に約７．７ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約２時間後に約６．４ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約１０〜１５日後に約５〜１０ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約１０〜１５日後に約６ポイント〜約８ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約１０〜１５日後に約６．４ポイントまたは約７．７ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約１４日後に約６．４ポイントまたは約７．７ポイント増加する。

【0095】

一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）メジアンスコアは、約０．１〜１６時間後に約５〜１０ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）メジアンスコアは、約０．１〜１６時間後に約７ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）が評価のために使用され、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアおよびレスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）メジアンスコアが決定される。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約２時間後または約６時間後に約５〜１０ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）メジアンスコアは、約６時間後に約７ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）メジアンスコアは、約１０〜１５日後に約５〜１０ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）メジアンスコアは、約１０〜１５日後に約９ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）メジアンスコアは、約１４日後に約９ポイント増加する。

【0096】

一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約１〜９時間後に約５〜２０ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約０．１〜１６時間後に約５〜１５ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約０．１〜１６時間後に約１０〜１５ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約２〜約６時間後に約５〜１５ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約１〜１４日後に約５〜１５ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約１日後に約５〜１０ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約１４日後に約５〜１０ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約１４日後に約５〜１０ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約０．１〜１６時間後に約５〜１０ポイント増加する。

【0097】

一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約０．１〜１６時間後に約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約６時間後に約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約１０〜１５日後に約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）平均スコアは、約１４日後に約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０、ポイント増加する。

【0098】

一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）メジアンスコアは、約０．１〜１６時間後に約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）メジアンスコアは、約６時間後に約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）メジアンスコアは、約１０〜１５日後に約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）メジアンスコアは、約１４日後に約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０ポイント増加する。

【0099】

一部の態様では、レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）メジアンスコアは、約１０分、約２０分、約１時間、約６時間、約８時間、約１２時間、または約２４時間の期間上昇を維持する。

【0100】

ＶＩＩＩ．瞼縁角膜反射間距離１（ＭＲＤ−１）試験
瞼縁角膜反射間距離 １（ＭＲＤ−１）試験は、写真測定を使用して実施され、中央瞳孔光反射から上眼瞼の中央縁までの距離を評価する。外部のデジタル写真を使用して、ＭＲＤ−１を測定する。測定は、中央瞳孔光反射から上眼瞼の中央縁までの距離、≦２ｍｍに基づいて行われる（目に見える中央瞳孔光反射は、デフォルトで０にならない）。ＭＲＤ−１試験は、処置の有効性を評価するために有用である。

【0101】

一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１試験（ＭＲＤ−１）を使用して、患者の改善転帰を評価する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１試験（ＭＲＤ−１）は評価に使用され、瞼縁角膜反射間距離１試験（ＭＲＤ−１）平均スコアおよび瞼縁角膜反射間距離１試験（ＭＲＤ−１）メジアンスコアが決定される。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１試験（ＭＲＤ−１）が実施され、それにより、平均スコアが約１〜１０分後に約０．２〜１．０ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１試験（ＭＲＤ−１）平均スコアは、約５分後に約０．２〜１．０ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１試験（ＭＲＤ−１）平均スコアは、約５分後に約０．６ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１試験（ＭＲＤ−１）平均スコアは、約１０〜２０分後に約０．５〜１．５ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１試験（ＭＲＤ−１）平均スコアは、約１５分後に約０．５〜１．５ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１試験（ＭＲＤ−１）平均スコアは、約１５分後に約０．９ポイント増加する。

【0102】

一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１試験（ＭＲＤ−１）平均スコアは、約５分〜約１６時間後に約０．５〜１．５ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１試験（ＭＲＤ−１）平均スコアは、約１５分〜約１６時間後に約０．５〜１．５ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１試験（ＭＲＤ−１）平均スコアは、約１５分後に約０．５〜１．５ポイント増加する。一部の態様では、平均スコアは、約５分〜約１６時間後に約０．２〜１．０ポイント増加する。一部の態様では、平均スコアは、約５分〜約４２日後に約０．５〜１．５ポイント増加する。

【0103】

一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１試験（ＭＲＤ−１）平均スコアは、約５分〜約１６時間後に約１．５ポイント、約１．４ポイント、約１．３ポイント、約１．２ポイント、約１．１ポイント、約１．０ポイント、約０．９ポイント、約０．８ポイント、約０．７ポイント、約０．６ポイント、約０．５ポイント、約０．４ポイント、または約０．３ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１試験（ＭＲＤ−１）平均スコアは、約５分後に約１．５ポイント、約１．４ポイント、約１．３ポイント、約１．２ポイント、約１．１ポイント、約１．０ポイント、約０．９ポイント、約０．８ポイント、約０．７ポイント、約０．６ポイント、約０．５ポイント、約０．４ポイント、または約０．３ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１試験（ＭＲＤ−１）平均スコアは、約１５分後に約１．５ポイント、約１．４ポイント、約１．３ポイント、約１．２ポイント、約１．１ポイント、約１．０ポイント、約０．９ポイント、約０．８ポイント、約０．７ポイント、約０．６ポイント、約０．５ポイント、約０．４ポイント、または約０．３ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１試験（ＭＲＤ−１）平均スコアは、約１６時間後に約１．５ポイント、約１．４ポイント、約１．３ポイント、約１．２ポイント、約１．１ポイント、約１．０ポイント、約０．９ポイント、約０．８ポイント、約０．７ポイント、約０．６ポイント、約０．５ポイント、約０．４ポイント、または約０．３ポイント増加する。

【0104】

一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１（ＭＲＤ−１）平均スコアは、約１〜２０分後に約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２．０ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１（ＭＲＤ−１）平均スコアは、約５分後に約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２．０ポイント増加する。

【0105】

一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１（ＭＲＤ−１）平均スコアは、約１０〜２０分後に約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２．０ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１（ＭＲＤ−１）平均スコアは、約１５分後に約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２．０ポイント増加する。

【0106】

一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１（ＭＲＤ−１）平均スコアは、約２〜１２時間後に約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２．０ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１（ＭＲＤ−１）平均スコアは、約２時間後に約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２．０ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１（ＭＲＤ−１）平均スコアは、約６時間後に約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２．０ポイント増加する。

【0107】

一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１（ＭＲＤ−１）平均スコアは、約５〜２０日後に約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２．０ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１（ＭＲＤ−１）平均スコアは、約１４日後に約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２．０ポイント増加する。

【0108】

一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１（ＭＲＤ−１）平均スコアは、約３０〜６０日後に約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２．０ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１（ＭＲＤ−１）平均スコアは、約４２日後に約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２．０ポイント増加する。

【0109】

一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１（ＭＲＤ−１）メジアンスコアは、約１〜２０分後に約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２．０ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１（ＭＲＤ−１）メジアンスコアは、約０．１〜１６時間、例えば、８時間後に約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２．０ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１（ＭＲＤ−１）メジアンスコアは、約５分後に約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２．０ポイント増加する。

【0110】

一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１（ＭＲＤ−１）メジアンスコアは、約１０〜２０分後に約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２．０ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１（ＭＲＤ−１）メジアンスコアは、約１５分後に約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２．０ポイント増加する。

【0111】

一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１（ＭＲＤ−１）メジアンスコアは、約２〜１２時間後に約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２．０ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１（ＭＲＤ−１）メジアンスコアは、約２時間後に約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２．０ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１（ＭＲＤ−１）メジアンスコアは、約６時間後に約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２．０ポイント増加する。

【0112】

一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１（ＭＲＤ−１）メジアンスコアは、約５〜２０日後に約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２．０ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１（ＭＲＤ−１）メジアンスコアは、約１４日後に約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２．０ポイント増加する。

【0113】

一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１（ＭＲＤ−１）メジアンスコアは、約３０〜６０日後に約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２．０ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離１（ＭＲＤ−１）メジアンスコアは、約４２日後に約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２．０ポイント増加する。

【0114】

ＩＸ．薬物動態
一態様では、用量は、総用量を約０．０７０ｍｇとして２滴の約０．０３５ｇ／滴の０．１重量％の組成物を含み、薬学的組成物は各滴に約０．０３５ｍｇのオキシメタゾリン塩酸塩を含む。もう一つの態様では、点眼液の各滴は、０．０３５ｍｇ（０．１％オキシメタゾリン塩酸塩、これは０．０３１ｍｇ（オキシメタゾリン遊離塩基等価物の０．０８８％）に相当）を含む。

【0115】

本開示の組成物および方法は、オキシメタゾリン塩酸塩への患者の全身曝露を最小限に抑えるのに有用である。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の平均ＡＵＣ_０−∞は、約３００〜約７００ｐｇ・ｈ／ｍＬである。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の平均ＡＵＣ_０−∞は、約４６８ｐｇ・ｈ／ｍＬである。

【0116】

一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物のＴ_ｍａｘは、約０．５〜約６時間である。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物のＴ_ｍａｘは、約２〜４時間である。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物のＴ_ｍａｘは、約０．５〜４時間である。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物のＴ_ｍａｘは、約２時間である。

【0117】

一部の態様では、患者への単回用量投与後の薬学的組成物の平均Ｔ_ｍａｘは、約０．５時間〜約１２時間、約０．５時間〜約１０時間、約０．５時間〜約８時間、約０．５時間〜約６時間、約６時間〜約１２時間、約６時間〜約１０時間、約６時間〜約８時間、約７時間〜約１２時間、約７時間〜約１０時間、約７時間〜約８時間、約８時間〜約１２時間、約８時間〜約１０時間、約９時間〜約１２時間、約９時間〜約１０時間、または約１０時間〜約１２時間である。一部の態様では、薬学的組成物の平均Ｔ_ｍａｘは、約０時間〜約６時間、約１時間〜約６時間、約１時間〜約５時間、約２時間〜約５時間、約２時間〜約４時間、または約２時間〜約３時間である。一態様では、薬学的組成物の平均Ｔ_ｍａｘは、約２．５時間である。一部の態様では、薬学的組成物のメジアンＴ_ｍａｘは、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、または約１０時間である。

【0118】

一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の平均Ｃ_ｍａｘは、約２５ｐｇ／ｍｌ〜約３５ｐｇ／ｍｌである。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の平均Ｃ_ｍａｘは、約２８〜３２ｐｇ／ｍｌである。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の平均Ｃ_ｍａｘは、約３０．５ｐｇ／ｍｌである。

【0119】

一態様では、用量は、総用量を約０．０７０ｍｇとして２滴の約０．０３５ｇ／滴の０．１重量％の組成物を含み、薬学的組成物は、各滴に約０．０３５ｍｇのオキシメタゾリン塩酸塩を含む。一部の態様では、患者への単回用量投与後の薬学的組成物の平均Ｃ_ｍａｘは、約１０ｐｇ／ｍｌ〜約４０ｐｇ／ｍｌ、約１２ｐｇ／ｍｌ〜約３８ｐｇ／ｍｌ、約１４ｐｇ／ｍｌ〜約３６ｐｇ／ｍｌ、約１６ｐｇ／ｍｌ〜約３４ｐｇ／ｍｌ、約１８ｐｇ／ｍｌ〜約３２ｐｇ／ｍｌ、または約２０ｐｇ／ｍｌ〜約３０ｐｇ／ｍｌである。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の平均Ｃ_ｍａｘは、約２０ｐｇ／ｍｌ、約２１ｐｇ／ｍｌ、約２２ｐｇ／ｍｌ、約２２ｐｇ／ｍｌ、約２３ｐｇ／ｍｌ、約２４ｐｇ／ｍｌ、約２５ｐｇ／ｍｌ、約２６ｐｇ／ｍｌ、約２７ｐｇ／ｍｌ、約２８ｐｇ／ｍｌ、約２９ｐｇ／ｍｌ、約３０ｐｇ／ｍｌ、約３１ｐｇ／ｍｌ、約３２ｐｇ／ｍｌ、約３３ｐｇ／ｍｌ、約３４ｐｇ／ｍｌ、約３５ｐｇ／ｍｌ、約３６ｐｇ／ｍｌ、約３７ｐｇ／ｍｌ、約３８ｐｇ／ｍｌ、約３９ｐｇ／ｍｌ、または約４０ｐｇ／ｍｌである。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の平均Ｃ_ｍａｘは、約２５ｐｇ／ｍｌ〜約３５ｐｇ／ｍｌである。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の平均Ｃ_ｍａｘは、約２８〜３２ｐｇ／ｍｌである。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の平均Ｃ_ｍａｘは、約３０．５ｐｇ／ｍｌである。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の平均Ｃ_ｍａｘは、約３０．５ｐｇ／ｍｌであり、幾何平均Ｃｍａｘは約２８．３ｐｇ／ｍＬである。

【0120】

一部の態様では、平均血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ_０−∞）が測定される。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の平均ＡＵＣ_０−∞は、約０ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約８００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約８００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約７５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１００ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約７５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１００ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約７００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約７００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約６５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２００ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約６５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２００ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約６００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約６００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約５５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３００ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約５５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３００ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約５００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約５００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４００ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約５００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、または約４２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約４８０ｐｇ・ｈ／ｍＬである。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の平均ＡＵＣ_０−∞は、約４６８ｐｇ・ｈ／ｍＬである。

【0121】

一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の幾何平均ＡＵＣ_０−∞は、約０ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約８００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約８００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約７５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１００ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約７５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１００ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約７００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約７００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約６５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２００ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約６５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２００ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約６００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約６００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約５５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３００ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約５５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３００ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約５００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約５００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４００ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約５００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、または約４２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約４８０ｐｇ・ｈ／ｍＬである。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の幾何平均ＡＵＣ_０−∞は、約４３９ｐｇ・ｈ／ｍＬである。

【0122】

Ｘ．包装
製剤の保存型式および包装も、一貫した製品を維持および送達するために重要である。本開示の包装方法は、透明な低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）樹脂から形成された単一の単位用量容器の使用を伴い得る。一部の態様では、使い捨て容器は、ブロー／フィル／シール（「Ｂ／Ｆ／Ｓ」または「ＢＦＳ」）プロセスによって形成される。一部の態様では、ＢＦＳプロセスは、無菌環境で実行される。ＢＦＳプロセスは、１つの連続する自動システムで容器を形成、充填、密封するプロセスであり、その際、内容物は無菌状態に保たれる。ＢＦＳバイアルは、プラスチック樹脂を高温で押出する機械で連続的に製造され、樹脂を無菌状態にする。ペレットは、重力を介してＢＦＳマシンの上部のホッパーから押出機に供給される。押出機は、樹脂ペレットを約１７０℃〜約２３０℃に加熱し、プラスチック顆粒を溶融して、無菌の押出プラスチックチューブ（パリソン）を生成する。このプロセスは、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）樹脂を溶融および押出して、パリソン（中空の管状形態の熱い樹脂）を形成することによって始まる。次に、シール型が閉じてバイアルを密閉し、充填および密閉されたバイアルを型が解放する。プロセス全体が人間の介入なしに実行されるため、汚染のリスクが軽減される。ＢＦＳバイアルは、一貫した充填を確保するために上下を逆にして充填し、密封して複数のバイアルを含む「カード」を形成することができる。内容物に保存料または抗菌剤が含まれていない場合には、滅菌包装技術が重要である。一部の態様では、ＢＦＳバイアルの容積は約０．１ｍＬ、約０．２ｍＬ、約０．３ｍＬ、約０．４ｍＬ、約０．５ｍＬ、約０．６ｍＬ、約０．７ｍＬ、約０．８ｍＬ、約０．９ｍＬ、または約１．０ｍＬである。一部の態様では、ＢＦＳバイアルの容積は約１ｍＬ、約２ｍＬ、約３ｍＬ、約４ｍＬ、約５ｍＬ、約６ｍＬ、約７ｍＬ、約８ｍＬ、約９ｍＬ、または約１０ｍＬである。一部の態様では、ＢＦＳバイアルの容積は約０．５ｍＬである。一部の態様では、ＢＦＳバイアルの容積は０．３４ｍＬである。

【0123】

ＢＦＳ包装の後、個別包装用の箔ラミネートパウチ、および／または、望ましくないアクセスを防ぐための子供が開けられないジッパーバッグに容器を封入することができる。医薬品は、通常、政府の規制に準拠した製品包装が、例えば５歳以下の幼児が重篤な病気や怪我を引き起こし得る製品にアクセスすることを防ぐために、子供に安全な特徴を含めることを必要とする。あるいは、容器は、子供が開けられない箔ラミネートパウチに封入することができる。子供が開けられないパウチ材料は、耐破壊性、機械加工性、完全性、およびチャイルドレジスタンス（child resistance）を提供することのできるＰＥＴ、
アルミホイル、および／またはシーラントを含み得る。

【0124】

本開示は、さらなる限定と解釈されるべきではない以下の実施例によってさらに説明される。本出願を通して引用されるすべての参考文献の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

【実施例】

【0125】

実施例１
製剤
オキシメタゾリン塩酸塩点眼液、０．１重量％を、２００ｋｇのバッチサイズで製造した。薬物製品のバッチ処方を表１に示す。

【表1】

【0126】

眼内のオキシメタゾリンの全体的な吸収を、保存料を使用せずに改善するために、製剤の強化が追求された。ビヒクル製剤は、生理的ｐＨおよび等張性塩濃度になるように作られた、眼洗浄を目的とした平衡塩類溶液である。粘度調整剤である賦形剤ヒプロメロースの添加は、眼内での滞留時間を追加し、眼の快適さを向上させるのに役立つ。ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）かまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮＡ ＣＭＣ）のいずれかを使用して、８つの開発バッチを試験した。この変化のｐＨへの影響も測定された。安定性試験は、２５℃±２℃／４０％ＲＨ、４０℃±２℃／ＮＭＴ２５％ＲＨ、および５５℃／周囲ＲＨで実施した。３か月の安定性試験データを含むこれらの試験の組成および結果は、下の表２および表３に見ることができる。

【表2】

【表3】

【0127】

実施例２
ＰＫ分析
以下の薬物動態データは、各眼において１滴の用量に基づいて生成されたものであり、各滴はおよそ０．０３５ｍｇの塩酸オキシメタゾリン、合計０．０７ｍｇの塩酸オキシメタゾリンを含んでいた。

【0128】

パラメータＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０−∞、およびＴ_ｍａｘを、２４名の患者の試験集団に基づいて評価した。

【0129】

塩酸オキシメタゾリン点眼液、０．１重量％の単回用量投与後の平均血漿オキシメタゾリン濃度を決定するために、研究が行われた。研究の結果は、図１、表４、および表５に詳述される。

【表4】

【表5】

【0130】

実施例３
第３相データ、研究１
研究１：この研究は、後天性下垂をもつ被験体のビヒクルと比較した、オキシメタゾリン塩酸塩点眼液、０．１％による１日１回投与（ＱＤ）処置（各眼１滴）の安全性および有効性の多施設無作為化二重盲検プラセボ対照、第３相試験であった。合計１４０名の被験体を約２：１の比で無作為化した、すなわち、１６の場所でオキシメタゾリン塩酸塩０．１重量％のＱＤ（Ｎ＝９４）；ビヒクル（Ｎ＝４６）とした。オキシメタゾリン塩酸塩は、４２日間（６週間）局所投与された。この研究は２つの期間で実施された、すなわち、期間１（安全性および有効性）の持続期間は２週間であり、期間２（長期安全性および快適性）の持続期間は４週間であった。被験体の平均年齢は６４．２歳であった。

【0131】

３．２ 有効性
有効性は、ＬＰＦＴ（主要）およびＭＲＤ−１の写真測定によって評価した。主要な有効性の評価項目は、以下の被験眼のＬＰＦＴの上位４行に見られるポイント数のベースライン（１日目、時間０）からの平均増加に関して、オキシメタゾリン塩酸塩とビヒクルを比較するために階層に並べられた：
１．１日目の時間６
２．１４日目の時間２
この研究は完了しており、結果が以下に示される。両方の時点での、ビヒクル群と比較したオキシメタゾリン塩酸塩群の上方視野（ＬＰＦＴの変化）に見られるポイント数の増加は、統計的に有意であった。これは、表６の１日目の用量後６時間および１４日目の用量後２時間で、上方視野の改善が明白であることを示す。１４日目、時間６、１４日目、時間８、および４２日目の時点での視野データのベースラインからの平均変化は、表７に見ることができる。

【表6】

【表7】

【0132】

実施例４
第３相データ、研究２
研究２：この研究は、後天性下垂をもつ被験体のビヒクルと比較した、オキシメタゾリン塩酸塩による１日１回投与（ＱＤ）処置（各眼１滴）の安全性および有効性の多施設無作為化二重盲検プラセボ対照、第３相試験であった。合計１６４名の被験体を約２：１の比で無作為化した、すなわち、２７の場所でオキシメタゾリン塩酸塩０．１重量％のＱＤ（Ｎ＝１０９）；ビヒクル（Ｎ＝５５）とした。オキシメタゾリン塩酸塩０．１重量％は、４２日間（６週間）局所投与された。この研究は２つの期間で実施された、すなわち、期間１（安全性および有効性）の持続期間は２週間であり、期間２（長期安全性および快適性）の持続期間は４週間であった。被験体の平均年齢は６３．５歳であった。１名の被験体は１８歳未満であった。

【0133】

４．１ 有効性
有効性は、ＬＰＦＴ（主要）およびＭＲＤ−１の写真測定によって評価した。主要な有効性の評価項目は、以下の被験眼のＬＰＦＴの上位４行に見られるポイント数のベースライン（１日目、時間０）からの平均増加に関して、オキシメタゾリン塩酸塩とビヒクルを比較するために階層に並べられた：
１．１日目の時間６
２．１４日目の時間２
結果を下に示す。両方の時点での、ビヒクル群と比較したオキシメタゾリン塩酸塩群の上方視野（ＬＰＦＴの変化）に見られるポイント数の増加は、統計的に有意であった。これは、表８の１日目の用量後６時間および１４日目の用量後２時間で、上方視野の改善が明白であることを示す。

【0134】

ＭＲＤ−１の写真測定でも、オキシメタゾリン塩酸塩処置によるプラスの効果が示された。ＬＰＦＴの増加は、投与後のすべての時点で、オキシメタゾリン塩酸塩群がビヒクル群よりも数値的に大きかった。より大きいＭＲＤ−１の増加は、６週間の投与後のすべての時点で、ビヒクル群よりもオキシメタゾリン塩酸塩群に関して観察された、表９。用量後５分で観察されたＭＲＤ−１値の増加は、５分までに作用が開始したことを示した。

【0135】

４．２ 安全性
オキシメタゾリン塩酸塩は忍容性が高く、観察されたＡＥの強度は主に軽度であった。

【0136】

４．３ 結果
ＬＰＦＴは、ハンフリー視野アナライザーを使用して実行された。これは、３ゾーン戦略を用いる年齢補正スクリーニング試験である。３５ポイントが上方視野で試験され、１４ポイントが下方視野で試験される。最大４８°が上方視野で試験される。固視の中心は、最大上方視野試験を可能にするために１５°下方にシフトされる（Ｈｏら、２０１１）。下方視野試験は基準として役立つが、分析には使用されない。代表的なレスター周辺視野試験のグリッドは、図２に見ることができる。被験体は、頤および頤に対して前頭部を保持し、前頭部を静止させ、額を弛緩させる。被験体は、試験を通して固視標的を視る。被験体が矯正レンズなしで目標を見るのが難しい（例えば、強度近視者、強度遠視者、または強度乱視者）ということがない限り、ＬＰＦＴで矯正レンズは必要ではない。

【表8】

【表9】

【0137】

実施例５
塩酸オキシメタゾリン製剤の安定性
安定性試験を、オキシメタゾリン塩酸塩調製物に関して相対湿度４０％で２４カ月にわたって実施した。安定性試験の結果は下の表１０に示され、ビヒクル安定性データは表１１に見ることができる。

【表10】

【表11】

【0138】

オキシメタゾリン塩酸塩溶液は、０ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、および２４ヵ月の５つの測定時点にわたり安定しており、処方された調製物の良好な安定性および有効期間を示した。

【0139】

実施例６
塩酸オキシメタゾリンの臨床供給安定性の研究
オキシメタゾリン塩酸塩製剤は、表１２に従って調製した。安定性試験を、オキシメタゾリン調製物で２４カ月〜３０カ月にわたって実施した。

【表12】

【0140】

３つの商業規模の１段階プロセスバッチ（Ｒ６０６８１、Ｒ６０７０１、およびＲ６０７１１）を有効期間の終了時に試験した。結果は提案された２４か月の有効期間を裏付ける。２４か月および３０か月の安定性データは、各バッチについて図３Ａ〜図３Ｂ、図４Ａ〜図４Ｂ、および図５Ａ〜図５Ｂ（それぞれＲ６０６８１、Ｒ６０７０１、およびＲ６０７１１）に示されている。

【0141】

本出願を通して、様々な刊行物が括弧内に示されて著者名および日付、または特許番号または特許公開番号で参照されている。これらの刊行物の開示は、本明細書に記載され、特許請求される本開示の日付現在の当業者に公知の最新技術をより完全に説明するために、本明細書によって参照によりその全文が本出願に組み込まれる。しかし、本明細書中の参考文献の引用が、そのような参考文献が本開示の先行技術であることの承認として解釈されるべきではない。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ａ）約０．１重量％のオキシメタゾリン塩酸塩と；
ｂ）約０．２重量％〜約１．０重量％の塩化ナトリウムと；
ｃ）約０．０５重量％〜約０．１０重量％の塩化カリウムと；
ｄ）約０．０２重量％〜約０．０６重量％の塩化カルシウムと；
ｅ）約０．０１重量％〜約０．０５重量％の塩化マグネシウムと；
ｆ）１またはそれを超える、適した緩衝液と；
ｇ）約０．１重量％〜約０．９０重量％のヒプロメロースと；
ｈ）必要に応じて、ｐＨ調整剤と；
を含む、薬学的に安定した水性の眼科用製剤であって、
前記製剤のｐＨが約６．３〜約６．５の範囲である、製剤。
（項目２）
前記１またはそれを超える、適した緩衝液が、約０．０５重量％〜約１．０重量％を構成する、項目１に記載の製剤。
（項目３）
前記１またはそれを超える、適した緩衝液が、酢酸ナトリウム三水和物およびクエン酸ナトリウムを含む、項目２に記載の製剤。
（項目４）
前記１またはそれを超える、適した緩衝液が、約０．３９重量％の酢酸ナトリウム三水和物および約０．１７重量％のクエン酸ナトリウムを含む、項目３に記載の製剤。
（項目５）
前記製剤が、約０．６４重量％の塩化ナトリウム、約０．０７５重量％の塩化カリウム、約０．０４８重量％の塩化カルシウム二水和物、および約０．０３重量％の塩化マグネシウム六水和物を含む、項目１に記載の製剤。
（項目６）
前記ｐＨ調整剤が、酢酸、塩酸、硫酸、フマル酸、リン酸、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、リン酸アンモニウム、およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目１に記載の製剤。
（項目７）
前記ｐＨ調整剤が塩酸を含む、項目６に記載の製剤。
（項目８）
前記製剤が防腐剤を含まない項目１に記載の製剤。
（項目９）
前記製剤が０〜２４カ月間安定している、項目８に記載の製剤。
（項目１０）
前記製剤が少なくとも２４カ月間安定している、項目８に記載の製剤。
（項目１１）
前記製剤が２５℃および相対湿度４０％で少なくとも２４カ月間安定している、項目１０に記載の製剤。
（項目１２）
項目８に記載の製剤を含む使い捨て容器。
（項目１３）
前記使い捨て容器の容積が約０．５ｍＬである、項目１２に記載の使い捨て容器。
（項目１４）
前記使い捨て容器が、子供が開けられないパウチに入っている、項目１３に記載の使い捨て容器。
（項目１５）
前記使い捨て容器が、１滴あたり約０．０３５ｍｇのオキシメタゾリン塩酸塩を送達する、項目１２に記載の使い捨て容器。
（項目１６）
ａ）約０．１重量％のオキシメタゾリン塩酸塩と；
ｂ）約０．２重量％〜約１．０重量％の塩化ナトリウムと；
ｃ）約０．０５重量％〜約０．１０重量％の塩化カリウムと；
ｄ）約０．０２重量％〜約０．０６重量％の塩化カルシウムと；
ｅ）約０．０１重量％〜約０．０５重量％の塩化マグネシウムと；
ｆ）１またはそれを超える、適した緩衝液と；
ｇ）約０．１重量％〜約０．９０重量％のヒプロメロースと；
ｈ）必要に応じて、ｐＨ調整剤と；
からなる、薬学的に安定した水性の眼科用製剤であって、
前記製剤のｐＨが約６．３〜約６．５の範囲である、製剤。
（項目１７）
前記１またはそれを超える、適した緩衝液が、約０．０５重量％〜約１．０重量％を構成する、項目１６に記載の製剤。
（項目１８）
前記１またはそれを超える、適した緩衝液が、酢酸ナトリウム三水和物およびクエン酸ナトリウムを含む、項目１７に記載の製剤。
（項目１９）
前記１またはそれを超える、適した緩衝液が、約０．３９重量％の酢酸ナトリウム三水和物および約０．１７重量％のクエン酸ナトリウムを含む、項目１８に記載の製剤。
（項目２０）
前記製剤が、約０．６４重量％の塩化ナトリウム、約０．０７５重量％の塩化カリウム、約０．０４８重量％の塩化カルシウム二水和物、および約０．０３重量％の塩化マグネシウム六水和物を含む、項目１６に記載の製剤。
（項目２１）
前記ｐＨ調整剤が、酢酸、塩酸、硫酸、フマル酸、リン酸、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、リン酸アンモニウム、およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目１６に記載の製剤。
（項目２２）
前記ｐＨ調整剤が塩酸を含む、項目２１に記載の製剤。
（項目２３）
前記製剤が０〜２４カ月間安定している、項目１６に記載の製剤。
（項目２４）
前記製剤が少なくとも２４カ月間安定している、項目１６に記載の製剤。
（項目２５）
前記製剤が２５℃および相対湿度４０％で少なくとも２４カ月間安定している、項目２４に記載の製剤。
（項目２６）
項目１６に記載の製剤を含む使い捨て容器。
（項目２７）
前記使い捨て容器の容積が約０．５ｍＬである、項目２６に記載の使い捨て容器。
（項目２８）
前記使い捨て容器が、子供が開けられない包装に入っている、項目２６に記載の使い捨て容器。
（項目２９）
前記使い捨て容器が、１滴あたり約０．０３５ｍｇのオキシメタゾリン塩酸塩を送達する、項目２６に記載の使い捨て容器。
（項目３０）
薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤であって：
ａ）約０．１重量％のオキシメタゾリン塩酸塩と；
ｂ）約０．６４重量％の塩化ナトリウムと；
ｃ）約０．０７５重量％の塩化カリウムと；
ｄ）約０．０４８重量％の塩化カルシウム二水和物と；
ｅ）約０．０３重量％の塩化マグネシウム六水和物と；
ｆ）１またはそれを超える、適した緩衝液と；
ｇ）約０．５重量％のヒプロメロースと；
ｈ）必要に応じて塩酸と；を含み、
ｉ）前記製剤のｐＨが約６．３〜約６．５の範囲である、製剤。
（項目３１）
被験体の下垂を処置する方法であって、前記方法は、前記被験体の少なくとも一方の眼に、以下：
ａ）約０．１重量％のオキシメタゾリン塩酸塩と；
ｂ）約０．２重量％〜約１．０重量％の塩化ナトリウムと；
ｃ）約０．０５重量％〜約０．１０重量％の塩化カリウムと；
ｄ）約０．０２重量％〜約０．０６重量％の塩化カルシウムと；
ｅ）約０．０１重量％〜約０．０５重量％の塩化マグネシウムと；
ｆ）１またはそれを超える、適した緩衝液と；
ｇ）約０．１重量％〜約０．９０重量％のヒプロメロースと；
ｈ）必要に応じて塩酸と；
を含む、治療有効量の薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤を投与することを含み、ここで
前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤のｐＨ範囲が約６．３〜約６．５である、方法。
（項目３２）
前記下垂が、後天性腱膜下垂である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤が、総１日用量を約０．０７ｍｇのオキシメタゾリン塩酸塩として、各眼に１滴の用量で、１日またはそれを超えて連続して前記被験体に投与される、項目３１に記載の方法。
（項目３４）
前記製剤の単回用量投与後の平均Ｃ_ｍａｘが約２５〜約３５ｐｇ／ｍｌである、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記製剤の単回用量投与後の平均ＡＵＣ_０−∞が約３００〜約７００ｐｇ・ｈ／ｍＬである、項目３３に記載の方法。
（項目３６）
前記製剤の単回用量投与後の後のＴ_ｍａｘが約０．５〜約６時間である、項目３３に記載の方法。
（項目３７）
前記薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤が、
ａ）約０．６４重量％の塩化ナトリウムと；
ｂ）約０．０７５重量％の塩化カリウムと；
ｃ）約０．０４８重量％の塩化カルシウム二水和物と；
ｄ）約０．０３重量％の塩化マグネシウム六水和物と；
ｅ）約０．５重量％のヒプロメロースと
を含む、項目３１に記載の方法。
（項目３８）
被験体の少なくとも一方の眼の上瞼と下瞼との垂直分離を増大させる方法であって、前記方法は、前記被験体の少なくとも一方の眼に、以下：
ｆ）約０．１重量％のオキシメタゾリン塩酸塩と；
ｇ）約０．２重量％〜約１．０重量％の塩化ナトリウムと；
ｈ）約０．０５重量％〜約０．１０重量％の塩化カリウムと；
ｉ）約０．０２重量％〜約０．０６重量％の塩化カルシウムと；
ｊ）約０．０１重量％〜約０．０５重量％の塩化マグネシウムと；
ｋ）１またはそれを超える、適した緩衝液と；
ｌ）約０．１重量％〜約０．９０重量％のヒプロメロースと；
ｍ）必要に応じて塩酸と；
を含む、薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤を投与することを含み、ここで
前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤のｐＨ範囲が約６．３〜約６．５である、方法。
（項目３９）
前記製剤が、総１日用量を約０．０３５ｍｇのオキシメタゾリン塩酸塩として、単一の眼に１滴の用量で、１日またはそれを超えて連続して前記被験体に投与される、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記製剤が、総１日用量を約０．０７ｍｇのオキシメタゾリン塩酸塩として、各眼に１滴の用量で、１日またはそれを超えて連続して前記被験体に投与される、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記製剤の単回用量投与後の平均Ｃ_ｍａｘが約２５〜約３５ｐｇ／ｍｌである、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記製剤の単回用量投与後の平均ＡＵＣ_０−∞が約３００〜約７００ｐｇ・ｈ／ｍＬである、項目４０に記載の方法。
（項目４３）
前記製剤の単回用量投与後の後のＴ_ｍａｘが約０．５〜約６時間である、項目４０に記載の方法。
（項目４４）
前記薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤が、
ａ）約０．６４重量％の塩化ナトリウムと；
ｂ）約０．０７５重量％の塩化カリウムと；
ｃ）約０．０４８重量％の塩化カルシウム二水和物と；
ｄ）約０．０３重量％の塩化マグネシウム六水和物と；
ｅ）約０．５重量％のヒプロメロースと
を含む、項目３８に記載の方法。
（項目４５）
被験体のレスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）スコアを改善する方法であって、前記方法は、前記被験体の少なくとも一方の眼に、以下：
ａ）約０．１重量％のオキシメタゾリン塩酸塩と；
ｂ）約０．２重量％〜約１．０重量％の塩化ナトリウムと；
ｃ）約０．０５重量％〜約０．１０重量％の塩化カリウムと；
ｄ）約０．０２重量％〜約０．０６重量％の塩化カルシウムと；
ｅ）約０．０１重量％〜約０．０５重量％の塩化マグネシウムと；
ｆ）１またはそれを超える、適した緩衝液と；
ｇ）約０．１重量％〜約０．９０重量％のヒプロメロースと；
ｈ）必要に応じて塩酸と；
を含む、薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤を投与することを含み、ここで
前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤のｐＨ範囲が約６．３〜約６．５であり、そして投与の約０．１〜１６時間後に平均ＬＰＦＴスコアが、約５〜１０ポイント増加する、方法。
（項目４６）
前記製剤が、総１日用量を約０．０７ｍｇのオキシメタゾリン塩酸塩として、各眼に１滴の用量で、１日またはそれを超えて連続して前記被験体に投与される、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記製剤の単回用量投与後の平均Ｃ_ｍａｘが約２５〜約３５ｐｇ／ｍｌである、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記製剤の単回用量投与後の平均ＡＵＣ_０−∞が約３００〜約７００ｐｇ・ｈ／ｍＬである、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
前記製剤の単回用量投与後の後のＴ_ｍａｘが約０．５〜約６時間である、項目４６に記載の方法。
（項目５０）
前記レスター周辺視野試験（ＬＰＦＴ）のメジアンスコアが、投与の約６時間後に約５〜１０ポイント増加する、項目４５に記載の方法。
（項目５１）
タキフィラキシーが少なくとも６週間示されない、項目４５に記載の方法。
（項目５２）
前記薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤が、
ａ）約０．６４重量％の塩化ナトリウムと；
ｂ）約０．０７５重量％の塩化カリウムと；
ｃ）約０．０４８重量％の塩化カルシウム二水和物と；
ｄ）約０．０３重量％の塩化マグネシウム六水和物と；
ｅ）約０．５重量％のヒプロメロースと
を含む、項目４５に記載の方法。
（項目５３）
被験体の瞼縁角膜反射間距離試験１（ＭＲＤ−１）スコアを改善する方法であって、前記方法は、前記被験体の少なくとも一方の眼に、以下：
ａ）約０．１重量％のオキシメタゾリン塩酸塩と；
ｂ）約０．２重量％〜約１．０重量％の塩化ナトリウムと；
ｃ）約０．０５重量％〜約０．１０重量％の塩化カリウムと；
ｄ）約０．０２重量％〜約０．０６重量％の塩化カルシウムと；
ｅ）約０．０１重量％〜約０．０５重量％の塩化マグネシウムと；
ｆ）１またはそれを超える、適した緩衝液と；
ｇ）約０．１重量％〜約０．９０重量％のヒプロメロースと；
ｈ）必要に応じて塩酸と；
を含む、薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤を投与することを含み、ここで
前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤のｐＨ範囲が約６．３〜約６．５であり、そして投与の約１〜２０分後または投与の約０．１〜１６時間後に平均スコアが、約０．２〜１．５ポイント増加する、方法。
（項目５４）
前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤が、総１日用量を約０．０７ｍｇのオキシメタゾリン塩酸塩として、各眼に１滴の用量で、１日またはそれを超えて連続して前記被験体に投与される、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記製剤の単回用量投与後の平均Ｃ_ｍａｘが約２５〜約３５ｐｇ／ｍｌである、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記製剤の単回用量投与後の平均ＡＵＣ_０−∞が約３００〜約７００ｐｇ・ｈ／ｍＬである、項目５４に記載の方法。
（項目５７）
前記製剤の単回用量投与後の後のＴ_ｍａｘが約０．５〜約６時間である、項目５４に記載の方法。
（項目５８）
前記瞼縁角膜反射間距離試験１（ＭＲＤ−１）の平均スコアが、投与の約５分後に約０．２〜１．０ポイント増加する、項目５３に記載の方法。
（項目５９）
タキフィラキシーが少なくとも６週間示されない、項目５３に記載の方法。
（項目６０）
前記薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤が、
ａ）約０．６４重量％の塩化ナトリウムと；
ｂ）約０．０７５重量％の塩化カリウムと；
ｃ）約０．０４８重量％の塩化カルシウム二水和物と；
ｄ）約０．０３重量％の塩化マグネシウム六水和物と；
ｅ）約０．５重量％のヒプロメロースと
を含む、項目５３に記載の方法。

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【外国語明細書】

2021191802000001.pdf