特開 2021-195370 固形組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2021-195370(P2021-195370A)

(43)【公開日】2021年12月27日

(54)【発明の名称】固形組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/192 20060101AFI20211129BHJP

   A61K 31/137 20060101ALI20211129BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20211129BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20211129BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20211129BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20211129BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20211129BHJP

   A61K 31/485 20060101ALI20211129BHJP

   A61K 31/198 20060101ALI20211129BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/192

   A61K31/137

   A61K9/14

   A61K9/20

   A61K9/48

   A61P29/00

   A61P11/00

   A61K31/485

   A61K31/198

【審査請求】未請求

【請求項の数】6

【出願形態】ＯＬ

【全頁数】14

(21)【出願番号】特願2021-93325(P2021-93325)

(22)【出願日】2021年6月3日

(31)【優先権主張番号】特願2020-101852(P2020-101852)

(32)【優先日】2020年6月11日

(33)【優先権主張国】JP

(71)【出願人】

【識別番号】000002819

【氏名又は名称】大正製薬株式会社

(72)【発明者】

【氏名】東 梢

(72)【発明者】

【氏名】西島 正道

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA30

4C076AA31

4C076AA36

4C076AA53

4C076BB01

4C076CC03

4C076CC04

4C076DD67

4C076EE31

4C076FF65

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC27

4C086CB23

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA35

4C086MA41

4C086MA43

4C086MA52

4C086NA03

4C086NA05

4C086ZA07

4C086ZA08

4C086ZA21

4C086ZB11

4C206AA01

4C206AA02

4C206DA24

4C206FA10

4C206FA31

4C206JA26

4C206KA01

4C206MA03

4C206MA04

4C206MA54

4C206MA55

4C206MA57

4C206MA61

4C206MA63

4C206NA03

4C206NA05

4C206ZA07

4C206ZA08

4C206ZA21

4C206ZB11

(57)【要約】

【課題】
イブプロフェンとアンブロキソール又はその塩を含有する固形組成物であって、アンブロキソール又はその塩の経時的な含量低下及び製剤外観変化が抑制された固形組成物を提供すること。
【解決手段】
（ａ）イブプロフェン、（ｂ）アンブロキソール又はその塩、及び（ｃ）プソイドエフェドリン又はその塩を含有し、（ａ）イブプロフェンが、（ｂ）アンブロキソール又はその塩１質量部に対し、１１質量部以上であることを特徴とする固形組成物。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）イブプロフェン、（ｂ）アンブロキソール又はその塩、及び（ｃ）プソイドエフェドリン又はその塩を含有し、（ａ）イブプロフェンが、（ｂ）アンブロキソール又はその塩１質量部に対し、１１質量部以上であることを特徴とする固形組成物。

【請求項2】

さらに、（ｄ１）ジヒドロコデイン又はその塩、（ｄ２）デキストロメトルファン又はその塩及び（ｄ３）カルボシステインから選ばれる少なくとも１種を含有する請求項１に記載の固形組成物。

【請求項3】

（ｂ）アンブロキソール又はその塩がアンブロキソール塩酸塩である請求項１又は２に記載の固形組成物。

【請求項4】

（ｃ）プソイドエフェドリン又はその塩がプソイドエフェドリン塩酸塩である請求項１〜３のいずれかに記載の固形組成物。

【請求項5】

錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、又はカプセル剤である請求項１〜４のいずれかに記載の固形組成物。

【請求項6】

（ａ）イブプロフェン及び（ｂ）アンブロキソール又はその塩を含有する固形組成物において、（ｃ）プソイドエフェドリン又はその塩を含有することを特徴とする、（ｂ）アンブロキソール又はその塩の含量低下を抑制し、かつ、固形組成物の外観変化を抑制する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、イブプロフェンとアンブロキソール又はその塩を含有する固形組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

いわゆる「かぜ」の症状として、発熱、鼻炎症状及びのどの炎症を併発することは往々にして生じやすく、これらの症状を同時に改善することは患者のＱＯＬを著しく改善するものである。

【0003】

イブプロフェンは非ステロイド系抗炎症薬であり、プロスタグランジンの生成を抑制することにより抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用を有し、急性上気道炎（風邪）の解熱・鎮痛等に有効であることから、総合感冒薬の解熱鎮痛成分として配合されている（非特許文献１）。かぜ罹患時の頭痛は特に患者にとって苦痛であり、速やかに緩和することが望まれる。この方法の一つとして、解熱鎮痛成分の配合量を増やし、血中濃度を高めることが考えられる。現在、市販品には、イブプロフェンの１日服薬量として４５０ｍｇや６００ｍｇのものが存在している。
アンブロキソール塩酸塩は、気道潤滑型の去痰剤として知られており、医療用薬では急性及び慢性気管支炎や気管支喘息等の去痰の効能・効果を有する（非特許文献２）。

【0004】

これまで、イブプロフェンとアンブロキソール若しくはその塩を配合した固形製剤が知られており、特定量前記成分が共存した製剤では、外観変化が生じたり、アンブロキソールの安定性低下が生じることが知られている。しかしながら、かぜ症状の治療、緩和のため、イブプロフェン等の抗炎症・解熱鎮痛薬やアンブロキソール等の去痰薬を同時に配合することは、広く求められている。配合剤の安定性や服薬のし易さ等は技術の進歩と共に改善しているが、未だ十分とは言えず、また、症状の緩和を目的に、イブプロフェン等の抗炎症・解熱鎮痛成分をより多く含む医薬品が求められていることも事実である。

【0005】

特許文献１では、イブプロフェンとアンブロキソール塩酸塩を配合した際の配合変化（製剤外観変化）を、トラネキサム酸を共存させ，気密包装体に収容する方法で改善する方法が示されている。特許文献２では、イブプロフェンとアンブロキソール又はその塩の配合によるアンブロキソール又はその塩の安定性低下を、カルボシステインを共存させることで改善する方法が示されている。

【0006】

しかしながら、イブプロフェンとアンブロキソール又はその塩を含有した組成物において、製剤外観変化とアンブロキソール安定性低下が同時に生じた場合、製剤外観変化の改善とアンブロキソール安定性改善をともに満たす方法は知られていない。また、イブプロフェンとアンブロキソール又はその塩を含有させた組成物において、配合変化を改善できる方法が十分に存在するとは言えず、簡便に改善できる、さらなる方法が求められている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】第１７局改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 第Ｃ−６２５頁

【非特許文献2】日本薬局方外医薬品規格２００２ １５８頁

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】特開２０１９−３８８０１

【特許文献2】特許６２６０７３６

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明者らは、イブプロフェン、アンブロキソール又はその塩を含有する固形組成物を製造したところ、アンブロキソール又はその塩１質量部に対し、イブプロフェンを１１質量部以上配合すると、アンブロキソール又はその塩の含量の経時的低下と製剤の外観変化、特に色調変化が同時に生ずるという知見を得た。

【0010】

本発明は、前記背景、事情に鑑みなされたもので、イブプロフェンとアンブロキソール又はその塩を特定量含有した組成物であって、アンブロキソール又はその塩の経時的な含量低下が抑制され、かつ、組成物の外観変化が抑制された、優れた固形組成物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0011】

そこで、本発明者らが鋭意検討した結果、イブプロフェン、アンブロキソール又はその塩を含有する固形組成物にプソイドエフェドリン又はその塩を含有させると、意外にもアンブロキソール又はその塩の経時的な含量低下、及び組成物外観変化の両方が抑えられることを見出し、本発明を完成させるに至った。

【0012】

すなわち、本発明は
（１）（ａ）イブプロフェン、（ｂ）アンブロキソール又はその塩、及び（ｃ）プソイドエフェドリン又はその塩を含有し、（ａ）イブプロフェンが、（ｂ）アンブロキソール又はその塩１質量部に対し、１１質量部以上であることを特徴とする固形組成物、
（２）さらに、（ｄ１）ジヒドロコデイン又はその塩、（ｄ２）デキストロメトルファン又はその塩及び（ｄ３）カルボシステインから選ばれる少なくとも１種を含有する（１）に記載の固形組成物、
（３）（ｂ）アンブロキソール又はその塩がアンブロキソール塩酸塩である（１）又は（２）に記載の固形組成物、
（４）（ｃ）プソイドエフェドリン又はその塩がプソイドエフェドリン塩酸塩である（１）〜（３）のいずれかに記載の固形組成物、
（５）錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、又はカプセル剤である（１）〜（４）のいずれかに記載の固形組成物、
（６）（ａ）イブプロフェン及び（ｂ）アンブロキソール又はその塩を含有する固形組成物において、（ｃ）プソイドエフェドリン又はその塩を含有することを特徴とする、（ｂ）アンブロキソール又はその塩の含量低下を抑制し、かつ、固形組成物の外観変化を抑制する方法、
（７）（ａ）イブプロフェン及び（ｂ）アンブロキソール又はその塩を含有する固形組成物において、（ｃ）プソイドエフェドリン又はその塩、並びに（ｄ１）ジヒドロコデイン又はその塩、（ｄ２）デキストロメトルファン又はその塩及び（ｄ３）カルボシステインから選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする、（ｂ）アンブロキソール又はその塩の含量低下を抑制し、かつ、固形組成物の外観変化を抑制する方法、
（８）（ａ）イブプロフェン及び（ｂ）アンブロキソール又はその塩を含み、（ｂ）アンブロキソール又はその塩が安定化され、かつ、組成物外観変化が抑制された固形組成物を製造するための、（ｃ）プソイドエフェドリン又はその塩の使用、
（９）（ａ）イブプロフェン及び（ｂ）アンブロキソール又はその塩を含む固形組成物中の（ｂ）アンブロキソール又はその塩を安定化し、組成物外観変化を抑制するための、（ｃ）プソイドエフェドリン又はその塩の使用、
である。

【発明の効果】

【0013】

本発明により、イブプロフェン及びアンブロキソール及びその塩を含有し、アンブロキソール又はその塩の安定性に優れ、組成物色調の変化が抑制された固形組成物の提供が可能となった。

【発明を実施するための形態】

【0014】

本発明に用いられるイブプロフェンは、化学式Ｃ_１３Ｈ_１８Ｏ_２で示される化合物であり、医薬的に許容されるものであれば特に限定はしない。イブプロフェンは、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。

【0015】

本発明の固形組成物中におけるイブプロフェンの含有量は、その薬効を示す量であれば特に限定されないが、通常１〜９０質量％、好ましくは５〜８０質量％、より好ましくは１０〜７０質量％である。解熱鎮痛作用を十分に発揮させるという観点では、１日当たりの量としては、特に限定されないが、通常、１００ｍｇ以上、好ましくは３００ｍｇ以上、さらに好ましくは５００ｍｇ以上、特に好ましくは６００ｍｇ以上である。

【0016】

本発明に用いられるアンブロキソール又はその塩は、化学式Ｃ_１３Ｈ_１８Ｂｒ_２Ｎ_２Ｏで示される化合物又はその塩であり、これらのうちの一種を単独で用いても二種以上を組み合わせて用いてもよい。このようなアンブロキソール又はその塩としては、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。また、アンブロキソール又はその塩は医薬的に許容されるものであれば特に限定されないが、前記塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩、及び酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、特に好ましくは塩酸塩である。

【0017】

本発明の固形組成物中におけるアンブロキソール又はその塩の含有量（アンブロキソール又はその塩のうちの２種以上が含有される場合にはそれらの合計含有量、以下同じ）は、その薬効を示す量であれば特に限定されないが、通常０．０１〜５０質量％、好ましくは０．１〜３０質量％、より好ましくは０．５〜１０質量％である。

【0018】

本発明に用いられるプソイドエフェドリン又はその塩は、化学式Ｃ_１０Ｈ_１５ＮＯで示される化合物又はその塩であり、これらのうちの一種を単独で用いても二種以上を組み合わせて用いてもよい。このようなプソイドエフェドリン又はその塩としては、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。また、プソイドエフェドリン又はその塩は医薬的に許容されるものであれば特に限定されないが、前記塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩、及び酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、特に好ましくは塩酸塩である。

【0019】

本発明の固形組成物中におけるプソイドエフェドリン又はその塩の含有量（プソイドエフェドリン又はその塩のうちの２種以上が含有される場合にはそれらの合計含有量、以下同じ）は、その薬効を示す量であれば特に限定されないが、通常０．０１〜５０質量％、好ましくは０．１〜３０質量％、より好ましくは１〜２０質量％である。

【0020】

本発明に用いられるジヒドロコデイン又はその塩は、化学式Ｃ_１８Ｈ_２３ＮＯ_３で示される化合物又はその塩であり、これらのうちの一種を単独で用いても二種以上を組み合わせて用いてもよい。このようなジヒドロコデイン又はその塩としては、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。また、ジヒドロコデイン又はその塩は医薬的に許容されるものであれば特に限定されないが、前記塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩、及び酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、特に好ましくはリン酸塩である。

【0021】

本発明の固形組成物中におけるジヒドロコデイン又はその塩の含有量（ジヒドロコデイン又はその塩のうちの２種以上が含有される場合にはそれらの合計含有量、以下同じ）は、その薬効を示す量であれば特に限定されないが、通常０．００１〜３０質量％、好ましくは０．００５〜２０質量％、より好ましくは０．０１〜１０質量％である。

【0022】

本発明に用いられるデキストロメトルファン又はその塩は、化学式Ｃ_１８Ｈ_２５ＮＯで示される化合物又はその塩であり、これらのうちの一種を単独で用いても二種以上を組み合わせて用いてもよい。このようなデキストロメトルファン又はその塩としては、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。また、デキストロメトルファン又はその塩は医薬的に許容されるものであれば特に限定されないが、前記塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、フェノールフタリン酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩、及び酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、特に好ましくは臭化水素酸塩又はフェノールフタリン酸塩である。

【0023】

本発明の固形組成物中におけるデキストロメトルファン又はその塩の含有量（デキストロメトルファン又はその塩のうちの２種以上が含有される場合にはそれらの合計含有量、以下同じ）は、その薬効を示す量であれば特に限定されないが、通常０．０１〜３０質量％、好ましくは０．０５〜２０質量％、より好ましくは０．１〜１０質量％である。

【0024】

本発明に用いられるカルボシステインは、化学式Ｃ_５Ｈ_９ＮＯ_４Ｓで示される化合物であり、医薬的に許容されるものであれば特に限定はしないが、通常、Ｌ−カルボシステインが使用される。カルボシステインは、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。

【0025】

本発明の固形組成物中におけるカルボシステインの含有量は、特に限定されないが、通常１〜９０質量％、好ましくは５〜７０質量％、より好ましくは１０〜５０質量％である。

【0026】

（ａ）イブプロフェンと（ｂ）アンブロキソール又はその塩の配合比は、（ｂ）アンブロキソール又はその塩１質量部に対し、（ａ）イブプロフェンが１１質量部以上、好ましくは１２質量部以上、さらに好ましくは１３質量部以上である。また、（ａ）イブプロフェンと（ｂ）アンブロキソール又はその塩の配合比において、（ｂ）アンブロキソール又はその塩１質量部に対する（ａ）イブプロフェンの上限は、特に限定されないが、好ましくは２５質量部以下、より好ましくは２４質量部以下、さらに好ましくは２３質量部以下である。

【0027】

（ｂ）アンブロキソール又はその塩と（ｃ）プソイドエフェドリン又はその塩の配合比は、（ｂ）アンブロキソール又はその塩１質量部に対し、（ｃ）プソイドエフェドリン又はその塩が、特に限定されないが、好ましくは０．１質量部以上、より好ましくは１質量部以上、さらに好ましくは１．３質量部以上であり、上限は特に限定されないが、好ましくは５０質量部以下、より好ましくは１０質量部以下、さらに好ましくは５質量部以下である。

【0028】

（ｂ）アンブロキソール又はその塩と（ｄ１）ジヒドロコデイン又はその塩の配合比は、（ｂ）アンブロキソール又はその塩１質量部に対し、（ｄ１）ジヒドロコデイン又はその塩が、特に限定されないが、好ましくは０．０１質量部以上、より好ましくは０．０５質量部以上、さらに好ましくは０．１質量部以上であり、上限は特に限定されないが、好ましくは５０質量部以下、より好ましくは３０質量部以下、さらに好ましくは２０質量部以下である。

【0029】

（ｂ）アンブロキソール又はその塩と（ｄ２）デキストロメトルファン又はその塩の配合比は、（ｂ）アンブロキソール又はその塩１質量部に対し、（ｄ２）デキストロメトルファン又はその塩が、特に限定されないが、好ましくは０．０１質量部以上、より好ましくは０．１質量部以上、さらに好ましくは０．５質量部以上であり、上限は特に限定されないが、好ましくは５０質量部以下、より好ましくは３０質量部以下、さらに好ましくは２０質量部以下である。

【0030】

（ｂ）アンブロキソール又はその塩と（ｄ３）カルボシステインの配合比は、（ｂ）アンブロキソール又はその塩１質量部に対し、（ｄ３）カルボシステインが、特に限定されないが、好ましくは１質量部以上、より好ましくは３質量部以上、さらに好ましくは５質量部以上であり、上限は特に限定されないが、好ましくは５０質量部以下、より好ましくは３０質量部以下、さらに好ましくは２０質量部以下である。

【0031】

（ａ）イブプロフェンと（ｃ）プソイドエフェドリン又はその塩の配合比は、（ａ）イブプロフェン１質量部に対し、（ｃ）プソイドエフェドリン又はその塩が、特に限定されないが、好ましくは０．００１〜１０質量部、さらに好ましくは０．０１〜５質量部である。

【0032】

本発明の固形組成物中には本発明の効果を損なわない質的、量的範囲で、通常用いられる他の有効成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、清涼化剤、着色剤、矯味矯臭剤、香料、コーティング剤などを配合することができる。

【0033】

本発明の固形組成物に配合できる他の有効成分としては、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、生薬類、漢方処方、カフェイン類等があげられ、これらからなる群より選ばれる１種又は２種以上を含有しても良い。

【0034】

本発明の固形組成物に配合できる賦形剤としては、例えば、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、ショ糖、糖アルコール等が挙げられ、崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、アルファー化デンプン等が挙げられ、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、プルラン等が挙げられ、流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等が挙げられ、滑沢剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が挙げられ、清涼化剤としては、メントール、ハッカ油、ユーカリ油等が挙げられる。

【0035】

本発明の固形組成物は、常法により製造することができ、その方法は特に限定されるものではない。
例えば、（ａ）イブプロフェン（以下、（ａ）成分ともいう）、（ｂ）アンブロキソール又はその塩（以下、（ｂ）成分ともいう）、（ｃ）プソイドエフェドリン又はその塩（以下、（ｃ）成分ともいう）を単に混合するだけでも良く、混合後に造粒しても良く、得られた造粒物を被覆してもよい。また、（ａ）成分、（ｂ）成分又は（ｃ）成分は必ずしも同一の造粒物に含まれている必要はない。 例えば、（ａ）成分と（ｃ）成分を含有する造粒物を製造後に、（ｂ）成分を混合する、あるいは、（ａ）成分と（ｂ）成分を含有する造粒物を製造後に、（ｃ）成分を混合する、あるいは、（ａ）成分と（ｃ）成分を含有する造粒物と、（ｂ）成分と（ｃ）成分を含有する造粒物を製造後、２つの造粒物を混合する、等である。

【0036】

また、（ｄ１）ジヒドロコデイン又はその塩、（ｄ２）デキストロメトルファン又はその塩、（ｄ３）カルボシステイン（（ｄ１）（ｄ２）（ｄ３）を総称して、（ｄ）成分とも言う）を配合する場合も、特に制限はなく、例えば、単に、（ａ）成分、（ｂ）成分、（ｃ）成分、（ｄ）成分を混合するだけでも良く、混合後に造粒や被覆等しても良い。

【0037】

造粒方法も特に限定されず、湿式造粒法、乾式造粒法又は溶融造粒法などにより製造できるが、好ましくは湿式造粒法である。湿式造粒法には、例えば撹拌造粒法、流動層造粒法、練合造粒法、押し出し造粒法、転動流動造粒法、遠心流動造粒法が挙げられる。また得られた造粒物に適宜上記有効成分や賦形剤などの慣用の製剤添加剤を配合してもよい。また、このようにして得た混合物を打錠して錠剤とすることもできる。錠剤を製造する場合は、直接打錠法により製造してもよい。

【0038】

本発明の固形組成物は、通常、日本薬局方の製剤通則に規定されている剤形であれば特に限定されないが、好ましくは錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤である。日本薬局方の製剤通則に規定されている錠剤には、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠及び溶解錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、有核錠、積層錠などが含まれる。また、錠剤に割線や識別性向上のためのマーク、刻印を設けることができる。さらに、本製剤の錠剤は、丸錠であってもよいし、異型錠であってもよい。

【実施例】

【0039】

以下に実施例、対照例及び比較例を挙げ、本発明をより詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等に限定されるものではない。

【0040】

（対照例１〜２、比較例１、実施例１〜５）
表１に示す処方に従い、各成分を量り取り、混合し、これに適量の水／エタノール混液を加え混合した後、乾燥し調製物を得た。

【0041】

（試験例１）
対照例１及び２、比較例１、実施例１〜５の調製物を６５℃条件下で１２日間保存した。保存後の固形組成物について、それぞれ組成物中のアンブロキソール含量を測定し残存率（％）を求めた。結果を表１に示した。

【0042】

（試験例２）
対照例１及び２、比較例１、実施例１〜５の調製物を５℃および６５℃条件下で１２日間保存した。保存後の固形組成物について、それぞれ、５℃保存品に対する、６５℃保存品の外観変化度を目視で評価した。外観変化は、固形組成物の色調を以下の基準に従って評価した。結果を表１に示した。

【0043】

外観変化度
１：色調に変化なし
２：色調にわずかに変化あり
３：色調に変化あり

【0044】

【表1】

【0045】

表１に示すように、対照例１ではアンブロキソール含量は低下せず、組成物の色調も変化しない。対照例２については、アンブロキソールの含量は低下するが、組成物の色調は変化しない。比較例１ではアンブロキソールの含量低下及び組成物の色調変化が認められた。一方、実施例１及び２では、アンブロキソールの含量低下及び組成物の外観変化を抑制することができた。また、実施例３〜５では、実施例２と同等またはそれ以上にアンブロキソールの含量低下及び組成物の外観変化を抑制することができた。すなわち、さらにジヒドロコデイン又はその塩、デキストロメトルファン又はその塩及びカルボシステインから選ばれる少なくとも１種を含有させると、アンブロキソール又はその塩の経時的な含量低下及び組成物外観変化を、これらを含有させない場合と同等以上に抑制されることが示された。特に、カルボシステインを含有させた実施例５では、アンブロキソール含量低下及び組成物の外観変化の抑制効果が著しかった。

【0046】

以下に製剤調製例を挙げる。

【0047】

（製剤例１）
表２の分量に基づき、造粒顆粒成分を湿式造粒した後、得られた造粒顆粒と後末添加成分を混合した後、１錠あたり約２７４．５ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり９錠服用とする製剤を製造した。

【0048】

【表2】

【0049】

（製剤例２）
表３の分量に基づき、造粒顆粒Ａ成分を、湿式造粒して造粒顆粒Ａを調製した。また、造粒顆粒Ｂ成分を、湿式造粒して造粒顆粒Ｂを調製した。得られた造粒顆粒Ａ及び造粒顆粒Ｂと後末添加成分を混合した後、１錠あたり約３００ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり９錠服用とする製剤を製造した。

【0050】

【表3】

【0051】

（製剤例３及び４）
表４の分量に基づき、造粒・コーティング顆粒成分を湿式造粒及びコーティングした後、得られた造粒・コーティング顆粒と後末添加成分を混合した後、製剤例３は１包あたり約１．３４ｇ、製剤例４は１包あたり約１．４９ｇの顆粒剤を調製し、いずれも１日あたり３包服用とする製剤を製造した。

【0052】

【表4】

【0053】

（製剤例５〜２０）
表５に製剤例を挙げる。

【0054】

【表5】

【0055】

製剤例５〜２０における成分配合量、香料、包装形態、造粒方法、剤形は以下のとおりである。
各製剤例中の成分配合量は適宜増減可能である。例えば、Ｄ−マンニトールは製剤中に４０〜７０質量%が好ましく、５０〜６０質量%がより好ましい。軽質無水ケイ酸は製剤中に１〜１５質量%が好ましく、３〜１０質量%がより好ましい。有効成分は製剤中に１０〜４０質量%が好ましく、２０〜３０質量%がより好ましい。クロスポビドン、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種以上の合計は製剤中に３〜１５質量%が好ましく、５〜１０質量%がより好ましい。ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、硬化油、ステアリン酸カルシウムから選ばれる１種以上の合計は製剤中に０．５〜２質量%が好ましく、０．７〜１．８質量%がより好ましい。
香料は適宜選択し、配合可能である。有効成分の風味より、エチル−３−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドアセテート、バニラ様香料、緑茶様香料、ブラックティ様香料、チョコレート様香料、ミルク様香料が好ましい。
包装形態は医薬品に使用できるものであれば特に制限はなく、ビン等の密閉容器又はＰＴＰ等の気密容器が好ましく、ビン、ＰＴＰにピローをかけた密閉容器がより好ましい。 造粒方法は特に制限はなく、乾式造粒法、湿式造粒法でもよいが、好ましくは湿式造粒法である。湿式造粒法は撹拌造粒、流動層造粒、転動造粒、押し出し造粒が好ましく、流動層造粒がより好ましい。
剤形は固形製剤であれば特に制限はなく、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤が好ましく、錠剤が特に好ましい。錠剤はロータリー打錠機で製造できるものであれば特に制限はなく、発砲錠、多層錠、割線錠、ミニタブレット、カプレットでもよい。

【産業上の利用可能性】

【0056】

本発明により、イブプロフェン及びアンブロキソール又はその塩を含有し、アンブロキソール又はその塩の安定性に優れ、製剤外観変化が抑制された固形組成物の提供が可能となった。また、本発明により、簡便な方法で、イブプロフェン及びアンブロキソールの又はその塩を含有する固形組成物の製剤安定性を保つことが可能となった。