特開 2021-46456 Ｔｏｌｌ様レセプター調節４，６−ジアミノ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2021-46456(P2021-46456A)

(43)【公開日】2021年3月25日

(54)【発明の名称】Ｔｏｌｌ様レセプター調節４，６−ジアミノ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20210226BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20210226BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20210226BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20210226BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20210226BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20210226BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20210226BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210226BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210226BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 117Z

   C07D471/04CSP

   A61K31/519

   A61K45/00

   A61P1/16

   A61P31/12

   A61P31/20

   A61P31/18

   A61P43/00

   A61P35/00

   A61P43/00 111

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【全頁数】316

(21)【出願番号】特願2021-112(P2021-112)

(22)【出願日】2021年1月4日

(62)【分割の表示】特願2017-141794(P2017-141794)の分割

【原出願日】2016年3月2日

(31)【優先権主張番号】62/128,397

(32)【優先日】2015年3月4日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/250,403

(32)【優先日】2015年11月3日

(33)【優先権主張国】US

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】エバンゲロス アクトーディアナキス

(72)【発明者】

【氏名】グレゴリー チン

(72)【発明者】

【氏名】リチャード エル． マックマン

(72)【発明者】

【氏名】サムエル イー． メトボ

(72)【発明者】

【氏名】マイケル アール． ミッシュ

(72)【発明者】

【氏名】ヒュン−ジュン ピュン

(72)【発明者】

【氏名】ジェフ ザブロッキ

【テーマコード（参考）】

4C065

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA04

4C065BB10

4C065CC01

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH01

4C065HH02

4C065HH03

4C065HH08

4C065JJ02

4C065JJ05

4C065KK01

4C065LL07

4C065PP07

4C065PP09

4C065PP12

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZA751

4C084ZA752

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZB331

4C084ZB332

4C084ZC021

4C084ZC022

4C084ZC201

4C084ZC202

4C084ZC511

4C084ZC512

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB09

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA75

4C086ZB26

4C086ZB33

4C086ZC02

4C086ZC20

4C086ZC51

(57)【要約】

【課題】Ｔｏｌｌ様レセプター調節４，６−ジアミノ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
化合物を提供すること。
【解決手段】本開示は一般に、他のもののうちでもとりわけｔｏｌｌ様レセプター（例え
ば、ＴＬＲ−８）を調節する、ジアミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン化合物などのｔ
ｏｌｌ様レセプターモジュレーター化合物および薬学的組成物、ならびにこれらの作製方
法および使用方法に関する。特定の実施形態において、ＴＬＲ−８を調節する方法が提供
され、この方法は、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、個体（例えば
、ヒト）に投与する工程を包含する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

明細書に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の引用
本願は、米国仮出願第６２／１２８３９７号（２０１５年３月４日出願）、および第６
２／２５０４０３号（２０１５年１１月３日出願）に対する優先権を主張する。これらの
仮出願の両方は、全ての目的で、その全体が本明細書中に参考として援用される。

【0002】

分野
本願は一般に、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター化合物（ジアミノピリド［３，２
Ｄ］ピリミジン化合物が挙げられる）、およびとりわけｔｏｌｌ様レセプター（例えば
、ＴＬＲ−８）を調節する薬学的組成物、ならびにこれらを作製する方法および使用する
方法に関する。

【背景技術】

【0003】

背景
ｔｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）ファミリーは、病原体認識および先天免疫の活性化に
おいて、基礎的な役割を果たす。Ｔｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ−８）は、骨髄性免疫
細胞によって優勢に発現され、そしてこのレセプターの活性化は、広範な免疫学的応答を
刺激する。ＴＬＲ−８のアゴニストは、骨髄性樹状細胞、単球、単球由来の樹状細胞およ
びクップファー細胞を活性化させて、前炎症サイトカインおよびケモカイン（例えば、イ
ンターロイキン−１８（ＩＬ−１８）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、腫瘍壊
死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、およびインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ））の
産生をもたらす。このようなアゴニストはまた、共起刺激分子（例えば、ＣＤ８^＋細胞、
主要な組織適合性複合体分子（ＭＡＩＴ、ＮＫ細胞）、およびケモカインレセプター）の
増大した発現を促進する。

【0004】

集合的に、これらの先天免疫応答および適応免疫応答の活性化は、免疫応答を誘導し、
そして自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、対宿主性移植片病（ＧｖＨＤ）
、感染、がん、および免疫欠損が関与する、種々の状態において、治療的利点を提供する
。例えば、Ｂ型肝炎に関して、プロフェッショナル抗原提示細胞（ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎ
ａｌ ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｅｌｌ）（ｐＡＰＣ）および他の肝臓
内の免疫細胞におけるＴＬＲ８の活性化は、ＩＬ−１２および前炎症サイトカインの誘導
に関連しており、これは、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞応答を増強し、肝臓内ＮＫ細胞を活性化さ
せ、そして抗ウイルス免疫の再形成を駆動すると予測される。例えば、Ｗｉｌｌｅ−Ｒｅ
ｅｃｅ，Ｕ．ら．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０３，１２４９−１２５８（２００６）；Ｐｅ
ｎｇ，Ｇ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０９，１３８０−１３８４（２００５）；Ｊｏ，Ｊ．
ら，ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ １０，ｅ１００４２１０（２０１４）およびＷａｔ
ａｓｈｉ，Ｋ．ら，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８８，３１７１５−３１７２７（２０１
３）を参照のこと。
疾患の広範なアレイを処置する可能性を考慮すると、ｔｏｌｌ様レセプター（例えば、
ＴＬＲ−８）の新規モジュレーターが依然として必要とされている。オフターゲットにな
りやすい可能性が低下した、強力かつ選択的なＴＬＲ−８のモジュレーターが、特に望ま
しい。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Ｗｉｌｌｅ−Ｒｅｅｃｅ，Ｕ．ら．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０３，１２４９−１２５８（２００６）

【非特許文献2】Ｐｅｎｇ，Ｇ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０９，１３８０−１３８４（２００５）

【非特許文献3】Ｊｏ，Ｊ．ら，ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ １０，ｅ１００４２１０（２０１４）

【非特許文献4】Ｗａｔａｓｈｉ，Ｋ．ら，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８８，３１７１５−３１７２７（２０１３）

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

要旨
本開示は、式（Ｊ）：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式（Ｊ）において：
Ｘは、ＮまたはＣＲ^１０であり；
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２
Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個の
Ｒ^２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２
Ｒ^ａおよびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ
^２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２
Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個の
Ｒ^２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^４は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたＣ_１〜１２アルキルであり、こ
の置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ
、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ
、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜６
シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリル
は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ_{６〜
１０}アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロ
アリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）
から選択され；
ここで各Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール
、および５員〜１０員のヘテロアリールは、１個〜５個のＲ^２１基で必要に応じて置換さ
れており；
Ｒ^１０は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜
２Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａから選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基
で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２０は独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｓ（Ｏ
）_１〜２Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され；
各Ｒ^２１は独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−
ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され；そして
Ｒ^ａおよびＲ^ｂの各々は独立して、水素およびＣ_１〜６アルキルからなる群より選択さ
れ；ここで各Ｃ_１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、
この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、５員〜１０員のヘテロアリー
ル（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択され
る１個〜３個のヘテロ原子を有する）、およびＣ_１〜６ハロアルキルから選択され；
ただし、ＸがＮであり、Ｒ^１がＣｌであり、Ｒ^２がＨであり、そしてＲ^３がＨである場
合、Ｒ^４はＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅでもＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｍｅでもない。

【0007】

本開示は、式（Ｉ）：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式（Ｉ）において：
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２
Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個の
Ｒ^２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２
Ｒ^ａおよびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ
^２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２
Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個の
Ｒ^２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^４は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたＣ_１〜１２アルキルであり、こ
の置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ
、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ
、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜６
シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリル
は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ_{６〜
１０}アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロ
アリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）
から選択され；
ここで各Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール
、および５員〜１０員のヘテロアリールは、１個〜５個のＲ^２１基で必要に応じて置換さ
れており；
各Ｒ^２０は独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｓ（Ｏ
）_１〜２Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され；
各Ｒ^２１は独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−
ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され；そして
Ｒ^ａおよびＲ^ｂの各々は独立して、水素およびＣ_１〜６アルキルからなる群より選択さ
れ；ここで各Ｃ_１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、
この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、５員〜１０員のヘテロアリー
ル（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択され
る１個〜３個のヘテロ原子を有する）、およびＣ_１〜６ハロアルキルから選択され；
ただし、Ｒ^１がＣｌであり、Ｒ^２がＨであり、そしてＲ^３がＨである場合、Ｒ^４はＣＨ
_２ＣＨ_２ＯＭｅでもＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｍｅでもない。

【0008】

本開示は：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を提供し、式（ＩＶ）において：
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲ^ａからなる群より選択
され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており
；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲ^ａからなる群より選択
され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており
；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲ^ａからなる群より選択
され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており
；
Ｒ^１１は、Ｃ_１〜２アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、およびＣ_１〜３ハロアルキル
からなる群より選択され；
Ｒ^１２は、Ｃ_１〜３アルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ
（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）
_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜３ハロアルキル
、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテ
ロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する
）、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０
員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子
を有する）から選択され、ここでこのＣ_１〜３アルキル基は、１個または２個の置換基で
必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ
^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、
−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、
Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここで
この３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個
のヘテロ原子を有する）、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（
ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１
個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ
（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）
_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜６ハロアルキル
、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテ
ロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する
）、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０
員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子
を有する）から選択され、ここでこのＣ_１〜６アルキルは、１個または２個の置換基で必
要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ
、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−
ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ
_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこ
の３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個の
ヘテロ原子を有する）、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（こ
こでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個
〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
各Ｒ^２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、およびＯＲ^ａからなる群より選
択され；そして
Ｒ^ａおよびＲ^ｂの各々は独立して、水素およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択さ
れ、ここで各Ｃ_１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、およびＮＨ_２から選択される。

【0009】

特定の実施形態において、本開示は、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な
塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物を提供する。特定の実施
形態において、この薬学的組成物は、１つまたはより多くのさらなる治療剤を含有する。

【0010】

特定の実施形態において、ＴＬＲ−８を調節する方法が提供され、この方法は、本開示
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、個体（例えば、ヒト）に投与する工程を
包含する。

【0011】

特定の実施形態において、ＴＬＲ−８の調節に応答性である疾患または状態を処置また
は予防する方法が提供され、この方法は、このような処置または予防の必要がある個体（
例えば、ヒト）に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投
与する工程を包含する。特定の実施形態において、このＴＬＲ−８の調節に応答性である
疾患または状態を処置または予防する方法は、１つまたはより多くのさらなる治療剤を投
与する工程を包含する。

【0012】

特定の実施形態において、ウイルス感染を処置または予防する方法が提供され、この方
法は、このような処置または予防の必要がある個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本
開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。

【0013】

特定の実施形態において、Ｂ型肝炎ウイルス感染を処置または予防する方法が提供され
、この方法は、このような処置または予防の必要がある個体（例えば、ヒト）に、治療有
効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。特
定の実施形態において、このＢ型肝炎ウイルス感染を処置または予防する方法は、１つま
たはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、こ
の個体は、Ｂ型肝炎に感染したヒトである。

【0014】

特定の実施形態において、ＨＩＶ感染を処置または予防する方法が提供され、この方法
は、その個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受
容可能な塩を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、このＨＩＶ感染を処置
または予防する方法は、１つまたはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する
。特定の実施形態において、この個体は、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）に感染したヒト
である。

【0015】

特定の実施形態において、過剰増殖性疾患（例えば、がん）を処置する方法が提供され
、この方法は、その個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本開示の化合物、またはその
薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この過剰増
殖性疾患（例えば、がん）を処置する方法は、１つまたはより多くのさらなる治療剤を投
与する工程を包含する。特定の実施形態において、この個体はヒトである。

【0016】

特定の実施形態において、医学的治療において使用するための、本開示の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩が提供される。

【0017】

特定の実施形態において、ＴＬＲ−８の調節に応答性である疾患または状態を処置また
は予防することにおいて使用するための、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能
な塩が提供される。特定の実施形態において、この疾患または状態は、ウイルス感染であ
る。

【0018】

特定の実施形態において、Ｂ型肝炎を処置または予防することにおいて使用するための
、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。

【0019】

特定の実施形態において、ＴＬＲ−８の調節に応答性である疾患または状態を処置また
は予防するための医薬の製造のための、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な
塩の使用が提供される。

【0020】

特定の実施形態において、Ｂ型肝炎を処置または予防するための医薬の製造のための、
本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用が提供される。

【0021】

本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式（Ｊ）：

【化245】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｊ）において：
Ｘは、ＮまたはＣＲ^１０であり；
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２
Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個の
Ｒ^２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２
Ｒ^ａおよびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ
^２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２
Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個の
Ｒ^２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^４は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたＣ_１〜１２アルキルであり、該
置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（
Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、
−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、
−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜６シ
クロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０員
のヘテロアリールから選択され、ここで該３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、
および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、そして該５員〜１０員のヘテ
ロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
ここでＣ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、
および５員〜１０員のヘテロアリールの各々は、１個〜５個のＲ^２１基で必要に応じて置
換されており；
Ｒ^１０は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜
２Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａから選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基
で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２０は独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｓ（Ｏ
）_１〜２Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され；
各Ｒ^２１は独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−
ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され；そして
Ｒ^ａおよびＲ^ｂの各々は独立して、水素およびＣ_１〜６アルキルからなる群より選択さ
れ；ここで各Ｃ_１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、
該置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、５員〜１０員のヘテロアリール
、およびＣ_１〜６ハロアルキルから選択され、ここで該５員〜１０員のヘテロアリールは
、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
ただし、ＸがＮであり、Ｒ^１がＣｌであり、Ｒ^２がＨであり、かつＲ^３がＨである場合
、Ｒ^４はＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅでもＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｍｅでもない、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
式（Ｉ）：

【化246】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉ）において：
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２
Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個の
Ｒ^２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２
Ｒ^ａおよびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ
^２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２
Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個の
Ｒ^２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^４は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたＣ_１〜１２アルキルであり、該
置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（
Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、
−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、
−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜６シ
クロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０員
のヘテロアリールから選択され、ここで該３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、
および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、そして該５員〜１０員のヘテ
ロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
ここでＣ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、
および５員〜１０員のヘテロアリールの各々は、１個〜５個のＲ^２１基で必要に応じて置
換されており；
各Ｒ^２０は独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｓ（Ｏ
）_１〜２Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され；
各Ｒ^２１は独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−
ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され；そして
Ｒ^ａおよびＲ^ｂの各々は独立して、水素およびＣ_１〜６アルキルからなる群より選択さ
れ、ここで各Ｃ_１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、
該置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、５員〜１０員のヘテロアリール
、およびＣ_１〜６ハロアルキルから選択され、ここで該５員〜１０員のヘテロアリールは
、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
ただし、Ｒ^１がＣｌであり、Ｒ^２がＨであり、かつＲ^３がＨである場合、Ｒ^４はＣＨ_２
ＣＨ_２ＯＭｅでもＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｍｅでもない、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３）
Ｒ^４は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたＣ_１〜８アルキルであり、該置
換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ
）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−
ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−
Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜６シク
ロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０員の
ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素
、窒素、および硫黄からなる群より選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、そして該
５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択される１
個〜３個のヘテロ原子を有し；そしてＣ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシク
リル、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールの各々は、１個〜５個
のＲ^２１基で必要に応じて置換されている、項目１または２に記載の化合物、またはその
薬学的に受容可能な塩。
（項目４）
Ｒ^４は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルであり、該置
換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ
Ｒ^ａ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、
およびＣ_６〜１０アリールからなる群より選択され；ここでＣ_３〜６シクロアルキル、３
員〜６員のヘテロシクリル、およびＣ_６〜１０アリールの各々は、１個〜５個のＲ^２１基
で必要に応じて置換されている、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学
的に受容可能な塩。
（項目５）
Ｒ^４は、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルであり、該置
換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ
Ｒ^ａ、−Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル
およびＣ_６〜１０アリールからなる群より選択され；ここでＣ_３〜６シクロアルキルおよ
びＣ_６〜１０アリールの各々は、１個〜３個のＲ^２１基で必要に応じて置換されている、
前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６）
Ｒ^４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルであり、
該置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、
−ＳＲ^ａ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリ
ルおよびＣ_６〜１０アリールからなる群より選択され；ここでＣ_３〜６シクロアルキルお
よびＣ_６〜１０アリールの各々は、１個〜３個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており
、そしてＲ^ａおよびＲ^ｂは各々独立して、水素またはＣ_１〜４アルキルであり、ここで各
Ｃ_１〜４アルキルは、−ＮＨ_２、ＯＨ、またはピリジルで必要に応じて置換されている、
前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７）
Ｒ^４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルであり、
該置換基は独立して、ＯＨ、ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）
ＮＨ_２、ＳＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−Ｃ（
Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２−ピリジル、フェニル、テトラヒドロ
フラニル、およびシクロプロピルから選択される、前出の項目のいずれかに記載の化合物
、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目８）
Ｒ^４は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたＣ_３〜８アルキルであり、該置
換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ
Ｒ^ａ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、
およびＣ_６〜１０アリールからなる群より選択され；ここでＣ_３〜６シクロアルキル、３
員〜６員のヘテロシクリル、およびＣ_６〜１０アリールの各々は、１個〜５個のＲ^２１基
で必要に応じて置換されている、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学
的に受容可能な塩。
（項目９）
Ｒ^４は、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ_３〜８アルキルであり、該置
換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ
Ｒ^ａ、−Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル
およびＣ_６〜１０アリールからなる群より選択され；ここでＣ_３〜６シクロアルキルおよ
びＣ_６〜１０アリールの各々は、１個〜３個のＲ^２１基で必要に応じて置換されている、
前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１０）
Ｒ^４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ_３〜８アルキルであり、
該置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、
−ＳＲ^ａ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリ
ルおよびＣ_６〜１０アリールからなる群より選択され；ここでＣ_３〜６シクロアルキルお
よびＣ_６〜１０アリールの各々は、１個〜３個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており
、そしてＲ^ａおよびＲ^ｂは各々独立して、水素またはＣ_１〜４アルキルであり、ここで各
Ｃ_１〜４アルキルは、−ＮＨ_２、ＯＨ、またはピリジルで必要に応じて置換されている、
前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１１）
Ｒ^４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ_３〜８アルキルであり、
該置換基は独立して、ＯＨ、ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ
_２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−ピリジル、フェニル、テトラヒドロフラニル、およびシ
クロプロピルから選択される、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的
に受容可能な塩。
（項目１２）
Ｒ^４は、ＯＨで必要に応じて置換されたＣ_３〜８アルキルである、前出の項目のいずれ
か１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１３）
Ｒ^４は、少なくとも１つのキラル中心を有する、前出の項目のいずれか１項に記載の化
合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１４）
前記少なくとも１つのキラル中心はＳ立体配置にある、項目１３に記載の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩。
（項目１５）
前記少なくとも１つのキラル中心はＲ立体配置にある、項目１３に記載の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩。
（項目１６）
Ｒ^４は、

【化247】

[この文献は図面を表示できません]

【化248】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に
受容可能な塩。
（項目１７）
Ｒ^４は、

【化249】

[この文献は図面を表示できません]

【化250】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に
受容可能な塩。
（項目１８）
Ｒ^４は、

【化251】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に
受容可能な塩。
（項目１９）
Ｒ^４は、

【化252】

[この文献は図面を表示できません]

【化253】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に
受容可能な塩。
（項目２０）
Ｒ^４は

【化254】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩
。
（項目２１）
前記化合物は、式（ＩＩ）

【化255】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（ＩＩ）において：
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群より選択され；
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群より選択されるか；またはＲ^５とＲ
^６とは一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、ＯＲ^ａおよびＮＲ^ａＲ^ｂからなる群より選択され；
Ｒ^８は、水素およびメチルからなる群より選択され；
Ｒ^９は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜５シクロアルキル、および−Ｓ−Ｃ_１〜４アルキル
からなる群より選択され；そして
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素およびＣ_１〜６アルキルからなる群より選択され；こ
こで各Ｃ_１〜６アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換
基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ピリジル、およびＣ_１〜６ハロアルキルからな
る群より選択される、
項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２２）
前記化合物は、式（ＩＩａ）

【化256】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、項目１〜３もしくは２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬
学的に受容可能な塩。
（項目２３）

【化257】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化258】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、項目２２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２４）
前記化合物は、式（ＩＩｂ）

【化259】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、項目１〜３もしくは２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬
学的に受容可能な塩。
（項目２５）

【化260】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化261】

[この文献は図面を表示できません]

および

【化262】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、項目２４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２６）
Ｒ^５は水素であり；
Ｒ^６は水素であるか；またはＲ^５とＲ^６とは一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ^７は、ＯＲ^ａまたはＮＲ^ａＲ^ｂであり；
Ｒ^８は水素であり；
Ｒ^９は、Ｃ_１〜４アルキル、シクロプロピルまたは−ＳＣＨ_３であり；そして
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素およびＣ_１〜４アルキルからなる群より選択され；こ
こで各Ｃ_１〜４アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換
基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ピリド−２−イル、およびＣＦ_３から選択され
る、
項目２１、２２および２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能
な塩。
（項目２７）
Ｒ^７は、ＯＨまたはＮＨ_２である、項目２１、２２、２４、もしくは２６のいずれか１
項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２８）
前記化合物は、式（ＩＩＩ）

【化263】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、式（ＩＩＩ）において
Ｒ^５は水素であり；
Ｒ^６は水素であるか；またはＲ^５とＲ^６とは一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ^７は、ＯＲ^ａおよびＮＲ^ａＲ^ｂからなる群より選択され；そして
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択され；こ
こで各Ｃ_１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換
基は独立して、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群より選択される、
項目１〜１５もしくは２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能
な塩。
（項目２９）
前記化合物は、式（ＩＩＩａ）

【化264】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、項目１〜１５、２１、もしくは２８のいずれか１項に記載の化合物、ま
たはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３０）
式（ＩＩＩｂ）

【化265】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、項目１〜１５、２１、もしくは２８のいずれか１項に記載の化合物、ま
たはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３１）
Ｒ^５とＲ^６との両方が水素であり、そしてＲ^７はＯＲ^ａであり、ここでＲ^ａは水素また
はＣ_１〜３アルキルである、項目２８〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ^５とＲ^６との両方が水素であり、そしてＲ^７はＯＨである、項目２８〜３１のいずれ
か１項に記載の化合物。
（項目３３）
式（ＩＶ）

【化266】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（ＩＶ）において：
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲ^ａからなる群より選択
され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており
；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲ^ａからなる群より選択
され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており
；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲ^ａからなる群より選択
され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており
；
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜２アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、およびＣ_１〜３ハロア
ルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１２は、Ｃ_１〜３アルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ
（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）
_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜３ハロアルキル
、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および
５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで該３員〜６員のヘテロシクリルは、
酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、そして該５員〜
１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ
原子を有し、ここで該Ｃ_１〜３アルキル基は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換さ
れており、該置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ
（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）
_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜３ハロアルキル
、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および
５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで該３員〜６員のヘテロシクリルは、
酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、そして該５員〜
１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ
原子を有し；
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ
（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）
_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜６ハロアルキル
、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および
５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで該３員〜６員のヘテロシクリルは、
酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、そして該５員〜
１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ
原子を有し、ここで該Ｃ_１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換され
ており、該置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（
Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１
〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、
Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５
員〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで該３員〜６員のヘテロシクリルは、酸
素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、そして該５員〜１
０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原
子を有し；
各Ｒ^２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、およびＯＲ^ａからなる群より選
択され；そして
Ｒ^ａおよびＲ^ｂの各々は独立して、水素およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択さ
れ、ここで各Ｃ_１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
該置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ_１〜６ハロアルキルか
ら選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３４）
前記化合物は、式（ＩＶａ）

【化267】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、項目３３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３５）
前記化合物は、式（ＩＶｂ）

【化268】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、項目３３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３６）
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択され、ここでＣ
_１〜３アルキルは、１個〜５個のハロゲン基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、ＣＮおよびＯＲ^ａからなる群より選択さ
れ、ここでＣ_１〜３アルキルは、１個〜５個のハロゲン基で必要に応じて置換されており
；そして
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択される、
項目３３〜３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３７）
Ｒ^１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、およびＣＦ_３からなる群より選択され；
Ｒ^２は、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ
Ｍｅ、およびＯＥｔからなる群より選択され；そして
Ｒ^３は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロからなる群より選択される、
項目３３〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３８）
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２は、水素およびフルオロからなる群より選択され；そして
Ｒ^３は、水素およびメチルからなる群より選択される、
項目３３〜３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３９）
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜２アルキルおよびＣ_１〜２ハロアルキルからなる群より選択さ
れる、項目３３〜３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩
。
（項目４０）
Ｒ^１１はメチルである、項目３３〜３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬
学的に受容可能な塩。
（項目４１）
Ｒ^１１は水素である、項目３３〜３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学
的に受容可能な塩。
（項目４２）
Ｒ^１２は、Ｃ_１〜２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、および１個〜３個の窒素ヘテロ
原子を有する５員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでＣ_１〜２アルキルは、
１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は独立して、ハロゲン、−
ＯＨ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、およびＣ_１〜３
ハロアルキルから選択され；そして
Ｒ^ａおよびＲ^ｂの各々は独立して、水素およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択さ
れ、ここで各Ｃ_１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
該置換基は独立して、ヒドロキシルおよびアミノから選択される、
項目３３〜４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４３）
Ｒ^１２は、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ_１〜２アルキルであり、該
置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜３アルキル、
−ＮＨＳ（Ｏ）_２−Ｃ_１〜３アルキル、およびＣ_１〜３ハロアルキルから選択される、項
目３３〜４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４４）
Ｒ^１２は、メチルまたはエチルであり、それぞれが必要に応じて、−ＯＨまたは−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３で置換されている、項目３３〜４３のいずれか１項に記載の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩。
（項目４５）
Ｒ^１２は、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）ＯＨ
、ＣＨ（ＣＨＦ_２）ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ_３）ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＣ（
Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ_２ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ
_２ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ピリジン−２−イルメチル）、イミダゾリル、およびトリア
ゾリルからなる群より選択される、項目３３〜４２のいずれか１項に記載の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩。
（項目４６）
Ｒ^１２は、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）ＯＨ、およびＣＨ_２ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ｍｅからなる群より選択される、項目３３〜４５のいずれか１項に記載の化合物
、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４７）
Ｒ^１２は、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３である、項目３３〜４６の
いずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４８）
Ｒ^１２は、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂで置換されたＣ_１〜２アルキルであり、ここでＲ^ａお
よびＲ^ｂの各々は独立して、水素およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択され、ここ
で各Ｃ_１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基
は独立して、ヒドロキシルおよびアミノから選択される、項目３３〜４２のいずれか１項
に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４９）
Ｒ^１３は、ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１個〜２個の置換基で必要に
応じて置換されたＣ_３〜６アルキルである、項目３３〜４８のいずれか１項に記載の化合
物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５０）
Ｒ^１３はＣ_３〜６アルキルである、項目３３〜４９のいずれか１項に記載の化合物、ま
たはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５１）
Ｒ^１３は、プロピル、ブチルまたはペンチルである、項目３３〜５０のいずれか１項に
記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５２）
Ｒ^１３は、プロピルまたはブチルである、項目３３〜５１のいずれか１項に記載の化合
物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５３）
Ｒ^１１は、メチルまたはＣＦ_３であり；
Ｒ^１２は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨまたは−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であ
り；そして
Ｒ^１３は、プロピル、ブチルおよびペンチルからなる群より選択される、
項目３３〜３９、４２〜４６、もしくは４９〜５１のいずれか１項に記載の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩。
（項目５４）
部分

【化269】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化270】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目３３、３４、または３６〜３８に記載の化合物。
（項目５５）
部分

【化271】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化272】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目３３または３５〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５６）
前記化合物は、式（ＩＶｃ）

【化273】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、式（ＩＶｃ）において、
Ｒ^２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ^１２は、−ＯＨおよび−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅから独立して選択される１個または２個の
置換基で置換されたメチルであり；そして
Ｒ^１３は、プロピルおよびブチルからなる群より選択される、
項目３３もしくは３４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５７）
前記化合物は、式（ＩＶｄ）

【化274】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、式（ＩＶｄ）において、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１１は、Ｃ_１〜２アルキルまたはＣＦ_３であり；
Ｒ^１２ａは、水素、Ｃ_１〜２アルキルおよびＣ_１〜３ハロアルキルからなる群より選択
され；
Ｒ^１３は、１個〜２個のハロゲン置換基で必要に応じて置換されたＣ_３〜６アルキルで
あり；そして
Ｒ^ａおよびＲ^ｂの各々は独立して、水素およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択さ
れ、ここで各Ｃ_１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
該置換基は独立して、ヒドロキシルおよびアミノから選択される、
項目３３もしくは３４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５８）
前記式（ＩＶｄ）の化合物は、構造：

【化275】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、
Ｒ^２は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロからなる群より選択され；
Ｒ^３は、水素およびメチルからなる群より選択され；
Ｒ^１２ａは、水素、Ｃ_１〜２アルキルおよびＣ_１〜３ハロアルキルからなる群より選択
され；
Ｒ^１３はＣ_３〜６アルキルであり；そして
Ｒ^ｂは、メチルまたはエチルであり、それぞれが必要に応じて、ヒドロキシルまたはア
ミノで置換されている、
項目３３、３４もしくは５７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可
能な塩。
（項目５９）
前記式（ＩＶｄ）の化合物は、構造：

【化276】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、
Ｒ^１３はＣ_３〜６アルキルである、
項目３３、３４もしくは５７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可
能な塩。
（項目６０）
前記式（ＩＶｄ）の化合物は、構造：

【化277】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、
Ｒ^２は、水素、Ｃｌ、およびＦからなる群より選択され；そして
Ｒ^１３はＣ_３〜６アルキルである、
項目３３、３４、５７もしくは５９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に
受容可能な塩。
（項目６１）
前記式（ＩＶｄ）の化合物は、構造：

【化278】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、
Ｒ^３は、水素およびメチルからなる群より選択され；そして
Ｒ^１３はＣ_３〜６アルキルである、
項目３３、３４、５７もしくは５９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に
受容可能な塩。
（項目６２）
構造：

【化279】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１２ａは、水素、Ｃ_１〜２アルキルおよびＣ_１〜３ハロアルキルからなる群より選択
され；
Ｒ^１３は、１個〜２個のハロゲン置換基で必要に応じて置換されたＣ_３〜６アルキルで
あり；そして
Ｒ^ａおよびＲ^ｂの各々は独立して、水素およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択さ
れ、ここで各Ｃ_１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
該置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ_１〜６ハロアルキルか
ら選択される、
項目１、２、３３、もしくは３４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６３）
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されたＣ_１
〜６アルキルである、項目１〜３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に
受容可能な塩。
（項目６４）
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ_１
〜３アルキルである、項目１〜３５もしくは６３のいずれか１項に記載の化合物、または
その薬学的に受容可能な塩。
（項目６５）
Ｒ^１は、水素、Ｃｌ、ＣＨ_３、またはＣＦ_３である、項目１〜３５、６３もしくは６４
のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６６）
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、または１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて
置換されたＣ_１〜６アルキルである、項目１〜３５もしくは６３〜６５のいずれか１項に
記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６７）
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、または１個〜５個のハロゲンで必要に応じて
置換されたＣ_１〜３アルキルである、項目１〜３５もしくは６３〜６６のいずれか１項に
記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６８）
Ｒ^２は、水素、ＣＨ_３、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、または
ＣＮである、項目１〜３５もしくは６３〜６７のいずれか１項に記載の化合物、またはそ
の薬学的に受容可能な塩。
（項目６９）
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されたＣ_１
〜６アルキルである、項目１〜３５もしくは６３〜６８のいずれか１項に記載の化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７０）
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されたＣ_１
〜３アルキルである、項目１〜３５もしくは６３〜６９のいずれか１項に記載の化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７１）
Ｒ^３は、水素、Ｃｌ、またはＣＨ_３である、項目１〜３５もしくは６３〜７０のいずれ
か１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７２）

【化280】

[この文献は図面を表示できません]

【化281】

[この文献は図面を表示できません]

【化282】

[この文献は図面を表示できません]

【化283】

[この文献は図面を表示できません]

【化284】

[この文献は図面を表示できません]

【化285】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、項目１〜３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容
可能な塩。
（項目７３）

【化286】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、項目１〜３４、５４、もしくは６３〜７１のいずれか１項に記載の化合
物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７４）
項目１〜７３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬
学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
（項目７５）
１つまたはより多くのさらなる治療剤をさらに含有する、項目７４に記載の薬学的組成
物。
（項目７６）
１つまたはより多くのさらなる治療剤は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ｔｏｌ
ｌ様レセプター７モジュレーター、ｔｏｌｌ様レセプター８モジュレーター、ｔｏｌｌ様
レセプター７および８モジュレーター、ｔｏｌｌ様レセプター３モジュレーター、インタ
ーフェロンαリガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィ
リン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、Ｎ
ＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子
干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮ
Ａ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含めたＨＢＶ抗体、チ
モシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタ
ンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、組
換えチモシンα−１およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ
）分泌またはアセンブリ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群よ
り選択される、項目７５に記載の薬学的組成物。
（項目７７）
１つまたはより多くのさらなる治療剤は、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマ
ル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン（ツルバダ（登録商標））、フマル酸
テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、エンテカビル（バラクルード（
登録商標））、ラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））、テノホビルアラフェナミ
ド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テ
ノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））、クレ
ブジン（登録商標）、エムトリシタビン（エムトリバ（登録商標））、ペグインターフェ
ロンアルファ−２ｂ（ペグ−イントロン（登録商標））、マルチフェロン（登録商標）、
インターフェロンα１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、インターフェロンα−２ｂ（イ
ントロンＡ（登録商標））、ペグ化インターフェロンα−２ａ（ペガシス（登録商標））
、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、リバビリン、
インターフェロンベータ−１ａ（アボネックス（登録商標））、ビオフェロン、インガロ
ン、インムタグ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、アルゲロン、ロフェロン−Ａ、オリゴチド、ズテク
トラ、シャフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｘｘｏ）、アルファフェロン
、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、フエロン
、インターフェロン−α２（ＣＪ）、ベバク、ラフェロナム、ビペグ、ブラウフェロン−
Ｂ、ブラウフェロン−Ａ、インターマックスα、レアルジロン、ランスチオン、ペガフェ
ロン、ＰＤフェロン−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ，Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインターフェロナ２ｂ、カルフェロン、
ペグナノ、フェロンスレ、ペギヘプ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａ
ｄｉｌａ）、オプティペグＡ、レアルファ２Ｂ、レリフェロン、インターフェロンアルフ
ァ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグイ
ンターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、レアフェロン−ＥＣ、プロキフェロン、
ユニフェロン、ウリフロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉ
ｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、アンターフェロ
ン、シャンフェロン、ＭＯＲ−２２、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、組換えヒトイ
ンターロイキン−２、ライフェロン、カ・シュ・ニン、シャン・シェン・レイ・タイ、イ
ンテフェン、シノゲン、フカンタイ、アロフェロン、およびセルモロイキン、ならびにこ
れらの組み合わせからなる群より選択される、項目７５または７６に記載の薬学的組成物
。
（項目７８）
１つまたはより多くのさらなる治療剤は、エンテカビル、アデホビル、フマル酸テノホ
ビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシ
ル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、
テルビブジンおよびラミブジンからなる群より選択される、項目７５〜７７のいずれか１
項に記載の薬学的組成物。
（項目７９）
１つまたはより多くのさらなる治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨ
ＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまた
はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロス
テリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態エンハンサー、およびこれらの組み合わせか
ら選択される、項目７５に記載の組成物。
（項目８０）
ＴＬＲ−８を調節する方法であって、項目１〜７３のいずれかに記載の化合物、または
その薬学的に受容可能な塩をヒトに投与する工程を包含する、方法。
（項目８１）
ＴＬＲ−８の調節に応答性である疾患または状態を処置または予防する方法であって、
ヒトに、治療有効量の項目１〜７３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容
可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項目８２）
１つまたはより多くのさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目８０また
は８１に記載の方法。
（項目８３）
ウイルス感染を処置または予防する方法であって、該処置または予防を必要とする個体
に、治療有効量の項目１〜７３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容
可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項目８４）
Ｂ型肝炎ウイルス感染を処置または予防する方法であって、該処置または予防を必要と
する個体に、治療有効量の項目１〜７３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学
的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項目８５）
１つまたはより多くのさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目８４に記
載の方法。
（項目８６）
ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ｔｏｌｌ様レセプター７モジュレーター、ｔｏｌ
ｌ様レセプター８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様レセプター７および８モジュレーター、Ｔ
ｏｌｌ様レセプター３モジュレーター、インターフェロンαリガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤
、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ
予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的と
するアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイ
ルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を
標的とするＨＢＶ抗体を含めたＨＢＶ抗体、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タン
パク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能
遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、組換えチモシンα−１およびＢ型肝炎ウイル
ス複製阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブリ阻害剤、ＩＤＯ阻
害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、１つ、２つ、３つ、または
４つのさらなる治療剤を投与する工程を包含する、項目８４または８５に記載の方法。
（項目８７）
アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリ
シタビン（ツルバダ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（
登録商標））、エンテカビル（バラクルード（登録商標））、ラミブジン（エピビル−Ｈ
ＢＶ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシ
ル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、
テルビブジン（タイゼカ（登録商標））、クレブジン（登録商標）、エムトリシタビン（
エムトリバ（登録商標））、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ペグ−イントロン（
登録商標））、マルチフェロン（登録商標）、インターフェロンα１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（
登録商標））、インターフェロンα−２ｂ（イントロンＡ（登録商標））、ペグ化インタ
ーフェロンα−２ａ（ペガシス（登録商標））、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕ
ｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ−１ａ（アボネッ
クス（登録商標））、ビオフェロン、インガロン、インムタグ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、アル
ゲロン、ロフェロン−Ａ、オリゴチド、ズテクトラ、シャフェロン、インターフェロンア
ルファ−２ｂ（Ａｘｘｏ）、アルファフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ、フエ
ロン、インターフェロン−α２（ＣＪ）、ベバク、ラフェロナム、ビペグ、ブラウフェロ
ン−Ｂ、ブラウフェロン−Ａ、インターマックスα、レアルジロン、ランスチオン、ペガ
フェロン、ＰＤフェロン−Ｂ、アルファインターフェロナ２ｂ、カルフェロン、ペグナノ
、フェロンスレ、ペギヘプ、オプティペグＡ、レアルファ２Ｂ、レリフェロン、ペグイン
ターフェロンアルファ−２ｂ、レアフェロン−ＥＣ、プロキフェロン、ユニフェロン、ウ
リフロン、インターフェロンアルファ−２ｂ、アンターフェロン、シャンフェロン、ＭＯ
Ｒ−２２、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈ
ｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ライフェロン、カ・シュ・ニン、シャン・シェン・
レイ・タイ、インテフェン、シノゲン、フカンタイ、アロフェロンおよびセルモロイキン
からなる群より選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのさらなる治療剤を投与する
工程を包含する、項目８４〜８６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８８）
エンテカビル、アデホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェ
ナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩
、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジンおよびラミブジンから選択さ
れる、１つ、２つ、３つ、または４つのさらなる治療剤を投与する工程を包含する、項目
８４〜８６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８９）
ＨＩＶ感染を処置または予防する方法であって、該処置または予防を必要とする個体に
、治療有効量の項目１〜７３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可
能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項目９０）
１つまたはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する、項目８９に記載の方
法。
（項目９１）
ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵
素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテ
グラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害
剤、キャプシド重合阻害剤、およびＨＩＶを処置または予防するための他の薬物、ならび
にこれらの組み合わせからなる群より選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのさら
なる治療剤を投与する工程を包含する、項目８９または９０に記載の方法。
（項目９２）
トリーメク（登録商標）（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン）、ドルテグラビ
ル＋硫酸アバカビル＋ラミブジン、ラルテグラビル、ツルバダ（登録商標）（フマル酸テ
ノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、マラビロク、エンフビ
ルチド、エプジコム（登録商標）（リベキサ（登録商標）、硫酸アバカビル＋ラミブジン
、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、トリジビル（登録商標）（硫酸アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジ
ン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、スタリビルド（
登録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋フマル酸テノホビルジソプロキシル＋
エムトリシタビン）、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、コムプレラ（登録商標）（エ
ビプレラ（登録商標）、リルピビリン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシ
タビン）、コビシスタット、アトリプラ（登録商標）（エファビレンツ＋フマル酸テノホ
ビルジソプロキシル＋エムトリシタビン）、アタザナビル、硫酸アタザナビル、ドルテグ
ラビル、エルビテグラビル、アルビア（登録商標）（カレトラ（登録商標）、ロピナビル
＋リトナビル）、リトナビル、エムトリシタビン、硫酸アタザナビル＋リトナビル、ダル
ナビル、ラミブジン、プロラスチン、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウ
ム、エファビレンツ、コンビビル（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３Ｔ
Ｃ）、エトラビリン、ネルフィナビル、メシル酸ネルフィナビル、インターフェロン、ジ
ダノシン、スタブジン、インジナビル、硫酸インジナビル、テノホビル＋ラミブジン、ジ
ドブジン、ネビラピン、サキナビル、メシル酸サキナビル、アルデスロイキン、ザルシタ
ビン、チプラナビル、アンプレナビル、デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ラーダ−
１０８（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）、Ｈｌビラル、ラミブジン＋フマル酸テノホビルジソプロキ
シル、エファビレンツ＋ラミブジン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル、フォスファジ
ド、ラミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（２，４−
ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，
１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［
２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ
）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３
，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：
４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（１
Ｓ，４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８
−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジ
ピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（１Ｒ，４Ｓ，
１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベン
ジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリ
ド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（２Ｒ，５Ｓ，１３
ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル
）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１
’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサ
ミド、および（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒ
ドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−
１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド
、アバカビル、硫酸アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノ
ホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミ
フマル酸塩から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのさらなる治療剤を投与する
工程を包含する、項目８９〜９１のいずれか１項に記載の方法。
（項目９３）
過剰増殖性疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に、治療有効量の項
目１〜７３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する
工程を包含する、方法。
（項目９４）
１つまたはより多くのさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目９３に記
載の方法。
（項目９５）
前記過剰増殖性疾患はがんである、項目９３または９４に記載の方法。
（項目９６）
前記がんは、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝細胞癌、胃がん、結腸直腸がん、また
は再発性もしくは転移性の扁平上皮癌である、項目９５に記載の方法。
（項目９７）
項目１〜７３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を備えるキ
ット。
（項目９８）
単位投薬量の、項目１〜７３のいずれかに記載の化合物を備える製品。
（項目９９）
医学的治療において使用するための、項目１〜７３のいずれかに記載の化合物、または
その薬学的に受容可能な塩。
（項目１００）
ヒトにおいてＨＢＶ感染を処置または予防することにおいて使用するための、項目１〜
７３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１０１）
医学的治療において使用するための医薬の製造のための、項目１〜７３のいずれかに記
載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
（項目１０２）
ｔｏｌｌ様レセプターをインビトロで調節することにおいて使用するための、項目１〜
７３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
上記化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは上記のものの薬学的組成物を
含有するキットもまた提供される。上記化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、ある
いは上記のものの薬学的組成物の単位用量を含む製品もまた提供される。本開示の化合物
を調製する方法もまた提供される。

【発明を実施するための形態】

【0022】

詳細な説明
以下の説明は、本開示が本願発明の主題の例示であると考えられることを理解してなさ
れるのであり、添付の特許請求の範囲を記載される具体的な実施形態に限定することは意
図されない。本開示全体にわたって使用される見出しは、簡便にするために提供されるの
であり、いかなる方法でも請求項に対する限定であると解釈されるべきではない。任意の
見出しの下に記載される実施形態は、他の任意の見出しの下に記載される実施形態と、組
み合わせられてもよい。
Ｉ．定義

【0023】

他に定義得されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、
当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。化学基の最初または最後のダッ
シュは、簡便さの問題であり、親部分への結合点を示す。化学基は、その元の意味を失う
ことなく、１つまたはより多くのダッシュありまたはなしで、描かれ得る。「Ｃ_ｕ〜ｖ」
または（Ｃ_ｕ〜Ｃ_ｖ）などの接頭辞は、その後の基がｕ個〜ｖ個の炭素原子を有すること
を示し、ここでｕおよびｖは整数である。例えば、「Ｃ_１〜６アルキル」とは、このアル
キル基が１個〜６個の炭素原子を有することを示す。

【0024】

「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の、飽和一価炭化水素である。例えば、アルキル
基は、１個〜１０個の炭素原子（すなわち、（Ｃ_１〜１０）アルキル）、または１個〜８
個の炭素原子（すなわち、（Ｃ_１〜８）アルキル）、または１個〜６個の炭素原子（すな
わち、（Ｃ_１〜６アルキル）、または１個〜４個の炭素原子（すなわち、（Ｃ_１〜４）ア
ルキル）を有し得る。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅ
ｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３
）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−
Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂ
ｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−
ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−
Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）
、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ
_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチ
ル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−Ｃ
Ｈ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ
_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル
（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３
）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ
_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３
）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチ
ル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（
−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（Ｃ
Ｈ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｃ
Ｈ_３）_３、およびオクチル（−（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３）が挙げられるが、これらに限定され
ない。

【0025】

「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝
鎖の一価炭化水素ラジカルである。例えば、アルケニル基は、２個〜８個の炭素原子（す
なわち、Ｃ_２〜８アルケニル）、または２個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜６アル
ケニル）、または２個〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜４アルケニル）を有し得る。
適切なアルケニル基の例としては、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリル（
−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、５−ヘキセニル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）
、および３−ヘキセニル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２）が挙げられるが、こ
れらに限定されない。

【0026】

「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝
鎖の一価炭化水素ラジカルである。例えば、アルキニル基は、２個〜８個の炭素原子（す
なわち、Ｃ_２〜８アルキン）、または２個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜６アルキ
ニル）、または２個〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜４アルキニル）を有し得る。ア
ルキニル基の例としては、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ
Ｈ）、および−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３が挙げられるが、これらに限定されない。

【0027】

用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、本明細書中で使用される場合、フルオロ（−Ｆ
）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）およびヨード（−Ｉ）をいう。

【0028】

用語「ハロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、アルキルの１個またはより
多くの水素原子が独立して、ハロ置換基（これは、同じであっても異なっていてもよい）
によって置き換えられている、本明細書中で定義されたようなアルキルをいう。例えば、
Ｃ_１〜８ハロアルキルは、Ｃ_１〜８アルキルの水素原子のうちの１つまたはより多くがハ
ロ置換基によって置き換えられている、Ｃ_１〜８アルキルである。ハロアルキル基の例と
しては、フルオロメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロ
メチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロ
エチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0029】

用語「ヘテロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、アルキルの炭素原子のう
ちの１つまたはより多くが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^ｑによって置き換えられており、ここで
各Ｒ^ｑは独立して、ＨまたはＣ_１〜６アルキルである、本明細書中で定義されたようなア
ルキルをいう。例えば、Ｃ_１〜８ヘテロアルキルとは、１個またはより多くの炭素原子が
ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ｑ、ＯＨ、ＳＨまたはＮ（Ｒ^ｑ）_２であり、これらは
同じであっても異なっていてもよい）によって置き換えられている、１個〜８個の炭素の
ヘテロアルキルを意図する。ヘテロアルキルの例としては、メトキシメチル、エトキシメ
チル、メトキシ、２−ヒドロキシエチルおよびＮ，Ｎ’−ジメチルプロピルアミンが挙げ
られるが、これらに限定されない。ヘテロアルキルのヘテロ原子は、必要に応じて酸化ま
たはアルキル化され得る。ヘテロ原子は、このヘテロアルキル基の任意の内部位置に、ま
たはこの基がその分子の残部に結合する位置に、位置し得る。例としては、−ＣＨ_２ＯＣ
Ｈ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＣ
Ｈ_２ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−ＣＨＣＨＯＣＨ_３
、−ＣＨ_２ＣＨＮＯＣＨ_３、−ＣＨＣＨＮ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＮＨＯＣＨ_３およ
び−ＣＨ_２ＯＳ（ＣＨ_３）_３が挙げられるが、これらに限定されない。

【0030】

用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、全て炭素である単一の芳香環、
または全て炭素である複数の縮合した環系であって、これらの環のうちの少なくとも１個
は芳香族であるものをいう。例えば、特定の実施形態において、アリール基は、６個〜２
０個の炭素原子、６個〜１４個の炭素原子、または６個〜１２個の炭素原子を有する。ア
リールとしては、フェニルラジカルが挙げられる。アリールとしてはまた、約９個〜２０
個の炭素原子を有する複数の縮合した環系（例えば、２個、３個、または４個の環を含む
環系）であって、少なくとも１個の環が芳香族であり、そして他の環は芳香族であっても
芳香族でなくても（すなわち、炭素環）よいものが挙げられる。このような複数の縮合し
た環系は、１個またはより多く（例えば、１個、２個または３個）のオキソ基で、この複
数の縮合した環系の任意の炭素環の位置で、必要に応じて置換される。この複数の縮合し
た環系の環は、原子価の要求により許容される場合、縮合結合、スピロ結合および橋架け
結合によって、互いに結合され得る。特定の原子範囲のメンバーのアリール（例えば、６
員〜１０員のアリール）が参照される場合、この原子範囲は、このアリールの全ての環原
子についてのものであることもまた理解されるべきである。例えば、６員アリールとして
は、フェニルが挙げられ、そして１０員アリールとしては、ナフチルおよび１，２，３，
４−テトラヒドロナフチルが挙げられる。アリール基の非限定的な例としては、フェニル
、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、およびアントラセニ
ルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0031】

用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中で使用される場合、炭素以外の少なくとも１
つの原子をその環内に有する、単一の芳香環をいい、ここでこの原子は、酸素、窒素およ
び硫黄からなる群より選択される。「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１つのこのよ
うな芳香環を有する、を包含し、これらの複数の縮合した環系は、以下にさらに記載され
る。従って、「ヘテロアリール」は、約１個〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素およ
び硫黄からなる群より選択される約１個〜４個のヘテロ原子の、単一の芳香環を包含する
。この硫黄原子および窒素原子はまた、その環が芳香族である限り、酸化形態で存在し得
る。例示的なヘテロアリール環系としては、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまた
はフリルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、複数の縮
合した環系（例えば、２個、３個または４個の環を含む環系）を含み得、ここで上で定義
されたようなヘテロアリール基は、ヘテロアリール（例えば、１，８−ナフチリジニルを
形成する）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル
を形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）お
よびアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１つまたはより多くの
環と縮合して、複数の縮合した環系を形成する。従って、ヘテロアリール（単一の芳香環
または複数の縮合した環系）は、約１個〜２０個の炭素原子、ならびに約１個〜６個のヘ
テロ原子を、そのヘテロアリール環内に有する。このような複数の縮合した環系は、１つ
またはより多く（例えば、１個、２個、３個または４個）のオキソ基で、その縮合環の炭
素環部分または複素環部分で必要に応じて置換され得る。複数の縮合した環系の環は、原
子価の要求により許容される場合、縮合結合、スピロ結合および橋架け結合を介して、互
いに結合し得る。複数の縮合した環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で結合し得
ることが理解されるべきである。ヘテロアリールまたはヘテロアリールの複数の縮合した
環系についての結合点は、このヘテロアリールまたはヘテロアリールの複数の縮合した環
系の任意の適切な原子（炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）が挙げられる）にあ
り得ることが、理解されるべきである。特定の原子範囲の員のヘテロアリール（例えば、
５員〜１０員のヘテロアリール）が参照される場合、この原子範囲は、このヘテロアリー
ルの全ての環原子についてであり、そして炭素原子とヘテロ原子とを含めることもまた、
理解されるべきである。例えば、５員ヘテロアリールは、チアゾリルを含み、そして１０
員ヘテロアリールは、キノリニルを含む。例示的なヘテロアリールとしては、ピリジル、
ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリ
ル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジア
ゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾ
リル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキ
ノリニル ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル、４，５，６，７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−インダゾールおよび３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロ
プロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールが挙げられるが、これらに限定
されない。

【0032】

用語「シクロアルキル」とは、３個〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３〜２０シク
ロアルキル）、例えば、３個〜１２個の環原子、例えば、３個〜１０個の環原子を有する
、飽和または部分不飽和の、全てが炭素である単一の環をいう。用語「シクロアルキル」
はまた、複数の縮合した、飽和または部分不飽和の、全てが炭素である環系（例えば、２
個、３個または４個の炭素環式環を含む環系）を含む。従って、シクロアルキルは、二環
式炭素環（例えば、約６個〜１２個の環炭素原子を有する二環式炭素環（例えば、ビシク
ロ［３．１．０］ヘキサンおよびビシクロ［２．１．１］ヘキサン））、ならびに多環式
炭素環（例えば、約２０個までの環炭素原子を有する三環式および四環式の炭素環）など
の、多環式炭素環を含む。複数の縮合した環系の環は、原子価の要求により許容される場
合、縮合結合、スピロ結合および橋架け結合を介して、互いに結合し得る。単環式シクロ
アルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１
−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−
エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニ
ルおよび１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。

【0033】

用語「ヘテロシクリル」または「複素環」とは、本明細書中で使用される場合、その環
内に少なくとも１個のヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、および硫黄から選択される、
少なくとも１個の環ヘテロ原子）を有する、飽和または部分不飽和の、非芳香族の単環ま
たは非芳香族の多環系をいう。他に特定されない限り、ヘテロシクリル基は、５個〜約２
０個の環原子、例えば、３個〜１２個の環原子、例えば、５個〜１０個の環原子を有する
。従って、この用語は、約１個〜６個の環炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から
なる群より選択される約１個〜３個のヘテロ素原子をその環内に有する、飽和または部分
不飽和の単一の環（例えば、３員、４員、５員、６員または７員の環）を包含する。複数
の縮合した環系の環は、原子価の要求により許容される場合、縮合結合、スピロ結合およ
び橋架け結合によって、互いに結合され得る。複素環としては、アゼチジン、アジリジン
、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、ピペラジン、
ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラ
ン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、キヌクリジン
、Ｎ−ブロモピロリジン、およびＮ−クロロピペリジンなどが挙げられるが、これらに限
定されない。

【0034】

用語「オキソ」とは、本明細書中で使用される場合、＝Ｏをいう。

【0035】

本明細書中で使用される場合、「処置」または「処置する」とは、有利な結果または所
望の結果を得るためのアプローチである。本開示の目的で、有利な結果または所望の結果
としては、疾患もしくは状態に関連する症状の軽減、および／または症状の程度の減少、
および／または症状の悪化の予防が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形
態において、「処置」または「処置する」は、以下のもののうちの１つまたはより多くを
包含する：ａ）疾患または状態を阻害すること（例えば、この疾患または状態から生じる
１つまたはより多くの症状を縮小すること、および／あるいはこの疾患または状態の程度
を減少させること）；ｂ）この疾患または状態に関連する１つまたはより多くの症状の発
達を遅くするかまたは止めること（例えば、この疾患または状態を安定化させること、こ
の疾患または状態の悪化または進行を遅延させること）；ならびにｃ）この疾患または状
態を軽減すること、例えば、臨床症状の後退を引き起こすこと、疾患状態を改善すること
、この疾患の進行を遅延させること、生活の質を増大させること、および／または生存を
延長させること。

【0036】

「本開示の化合物」は、本明細書中に開示される化合物を包含し、例えば、本開示の化
合物は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、
（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）の化合物、および表１に列挙される化合物を包
含する。本開示の化合物はまた、式（Ｊ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（
ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＶＩ）、（ＩＶａ
）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）の化合物、実施例１〜１１３の化合物、ならび
に表１および３に列挙される化合物を包含する。本開示の化合物はまた、実施例１〜１１
８の化合物を包含する。

【0037】

本明細書中で使用される場合、疾患または状態の発達を「遅延させる」とは、この疾患
または状態の発達を遅延させる、妨げる、遅くする、妨害する、安定化させる、そして／
または延期することを意味する。この遅延は、その疾患および／または処置される個体の
履歴に依存して、様々な長さの時間であり得る。当業者に明らかであるように、十分また
は有意な遅延は、事実上、その個体がその疾患または状態を発達しないという意味で、予
防を含み得る。例えば、ＡＩＤＳの発達を「遅延させる」方法とは、この方法を使用しな
い場合と比較して、所定の時間枠において疾患の発達の可能性を減少させ、そして／また
は所定の時間枠においてこの疾患の程度を減少させる、方法である。このような比較は、
統計学的に有意な数の被験体を使用する、臨床研究に基づき得る。例えば、ＡＩＤＳの発
達は、公知の方法（例えば、個体のＨＩＶ^＋状態を確認すること、およびその個体のＴ細
胞計数または他のＡＩＤＳ発達の指標（例えば、極度の疲労、体重損失、持続性の下痢、
高熱、頸部、腋窩もしくは鼡径部での腫脹したリンパ節、またはＡＩＤＳに関連すること
が既知である日和見性の状態（例えば、免疫系が機能している個体においては一般に存在
しないが、ＡＩＤＳ患者においては存在する状態）の存在）を評価すること）を使用して
検出され得る。発達とはまた、最初は検出不可能であり得る疾患の進行をいい得、そして
発症、再発および発病を含む。

【0038】

本明細書中で使用される場合、「予防」または「予防する」とは、疾患または障害が発
病しないように保護し、この疾患の臨床症状が発達しないようにする、養生法をいう。従
って、「予防」は、疾患の兆候が被験体において検出可能になる前に、この被験体に治療
（例えば、治療物質の投与）を施すこと（例えば、検出可能な感染性因子（例えば、ウイ
ルス）がこの被験体に存在しない状態での、被験体への治療物質の投与）に関する。この
被験体は、この疾患または障害を発達させる危険性がある個体（例えば、この疾患または
障害の発達または発病に関連することが既知である１つまたはより多くの危険因子を有す
る個体）であり得る。従って、特定の実施形態において、用語「ＨＢＶ感染を予防する」
とは、検出可能なＨＢＶ感染を有さない被験体に、抗ＨＢＶ治療物質を投与することをい
う。抗ＨＢＶ予防治療のための被験体は、ＨＢＶウイルスを獲得する危険性がある個体で
あり得ることが理解される。従って、特定の実施形態において、用語「ＨＩＶ感染を予防
する」とは、検出可能なＨＩＶ感染を有さない被験体に、抗ＨＩＶ治療物質を投与するこ
とをいう。抗ＨＩＶ予防治療のための被験体は、ＨＩＶウイルスを獲得する危険性がある
個体であり得ることが理解される。

【0039】

本明細書中で使用される場合、「危険性がある」個体とは、処置されるべき状態を発達
させる危険性がある個体である。「危険性がある」個体は、検出可能な疾患または状態を
有しても有さなくてもよく、そして本明細書中に記載される処置の方法の前に、検出可能
な疾患を示していても示していなくてもよい。「危険性がある」とは、個体が、１つまた
はより多くのいわゆる危険因子（これらは、疾患または状態の発達と相関する測定可能な
パラメータであり、当該分野において公知である）を有することを意味する。これらの危
険因子のうちの１つまたはより多くを有する個体は、その危険因子（単数または複数）を
有さない個体よりも高い、その疾患または状態を発達させる可能性を有する。例えば、Ａ
ＩＤＳの危険性がある個体とは、ＨＩＶを有する個体である。

【0040】

本明細書中で使用される場合、用語「治療有効量」または「有効量」とは、所望の生物
学的応答または医学的応答を惹起するために有効な量をいい、疾患を処置するために被験
体に投与される場合に、この疾患のこのような処置を行うために十分である、化合物の量
が挙げられる。有効量は、化合物、疾患、およびその重篤度、ならびに処置されるべき被
験体の年齢、体重などに依存して変わる。有効量は、量の範囲を含み得る。当該分野にお
いて理解されるように、有効量は、１用量またはより多くの用量であり得る。すなわち、
所望の処置の終点を達成するために、単一の用量または複数の用量が必要とされ得る。有
効量は、１つまたはより多くの治療剤を投与する文脈で考えられ得、そして１つまたはよ
り多くの他の剤と関連して、所望の結果または有利な結果が達成され得るかまたは達成さ
れる場合、単一の剤が、有効量内に与えられると考えられ得る。任意の共投与される化合
物の適切な用量は、これらの化合物の組み合わせられた作用（例えば、相加効果または相
乗効果）に起因して、必要に応じて低下され得る。

【0041】

本明細書中で使用される場合、「アゴニスト」とは、その結合パートナー（代表的には
レセプター）を刺激する物質である。刺激は、特定のアッセイの文脈で定義されるか、あ
るいは特定の結合パートナーの「アゴニスト」または「アンタゴニスト」として認容され
る因子または物質の比較を、当業者によって理解されるような実質的に類似の状況下で行
う、本明細書中の議論から文献において明らかであり得る。刺激は、このアゴニストまた
は部分アゴニストと結合パートナーとの相互作用によって誘導される特定の効果または機
能（アロステリック効果を含み得る）の増大に関して定義され得る。

【0042】

本明細書中で使用される場合、「アンタゴニスト」とは、その結合パートナー（代表的
にはレセプター）を阻害する物質である。阻害は、特定のアッセイの文脈で定義されるか
、あるいは特定の結合パートナーの「アゴニスト」または「アンタゴニスト」として認容
される因子または物質の比較を、当業者によって理解されるような実質的に類似の状況下
で行う、本明細書中の議論から文献において明らかであり得る。阻害は、このアンタゴニ
ストと結合パートナーとの相互作用によって誘導される特定の効果または機能（アロステ
リック効果を含み得る）の減少に関して定義され得る。

【0043】

本明細書中で使用される場合、「部分アゴニスト」または「部分アンタゴニスト」とは
、十分または完全には、それぞれ作用的または拮抗的ではないその結合パートナーに対し
て、あるレベルの刺激または阻害をそれぞれ提供する物質である。刺激、および従って、
阻害は、アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アゴニストとして定義されるべき任意
の物質または物質のカテゴリーについて、固有に定義されることが認識される。

【0044】

本明細書中で使用される場合、「内因性活性」または「効力」は、結合パートナー複合
体のある程度の生物学的有効性に関する。レセプターの薬理学に関して、内因性活性また
は効力が定義されるべき状況は、結合パートナー（例えば、レセプター／リガンド）複合
体の状況、および具体的な生物学的結果に関連する活性の考慮に依存する。例えば、いく
つかの状況において、内因性活性は、関与する特定の第二メッセンジャー系に依存して変
わり得る。このような前後関係上具体的な評価がどこで関連するか、および本開示の文脈
においてこれらがどのように関連し得るかは、当業者に明らかである。

【0045】

「薬学的に受容可能な賦形剤」としては、限定されないが、任意のアジュバント、キャ
リア、賦形剤、グライダント、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、香味増強剤、界
面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤であって、
米国食品医薬品局によって、ヒトまたは家庭用動物における使用について認可されたもの
が挙げられる。

【0046】

本明細書中で使用される場合、レセプターの調節は、レセプターのアゴニズム、部分ア
ゴニズム、アンタゴニズム、部分アンタゴニズム、または逆アゴニズムを含む。

【0047】

本発明の化合物を命名するために本明細書中で使用される命名法は、実施例および本明
細書中の他の箇所に説明される。

【0048】

本明細書中で使用される場合、「共投与」は、単位投薬量の本明細書中に開示される化
合物の、単位投薬量の１つまたはより多くのさらなる治療剤の投与の前または後の投与（
例えば、１つまたはより多くのさらなる治療剤の投与の数秒間、数分間、または数時間以
内での、本明細書中に開示される化合物の投与）を包含する。例えば、いくつかの実施形
態において、単位用量の本開示の化合物が最初に投与され、その後、数秒以内または数分
以内に、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤が投与される。あるいは、他の
実施形態において、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤が最初に投与され、
その後、単位用量の本開示の化合物が数秒以内または数分以内に投与される。いくつかの
実施形態において、単位用量の本開示の化合物が最初に投与され、その後、数時間（例え
ば、１〜１２時間）の後に、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤が投与され
る。他の実施形態において、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤が最初に投
与され、その後、数時間（例えば、１〜１２時間）の後に、単位用量の本開示の化合物が
投与される。

【0049】

本明細書中に記載される化合物の、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、互変異
性形態、多形、およびプロドラッグもまた、提供される。「薬学的に受容可能」または「
生理学的に受容可能」とは、獣医学またはヒトの薬学的用途に適切な薬学的組成物を調製
する際に有用な、化合物、塩、組成物、剤形および他の材料をいう。

【0050】

本明細書中に記載される化合物は、薬学的に受容可能な塩として調製および／または製
剤化され得る。薬学的に受容可能な塩とは、化合物の遊離塩基形態の、この遊離塩基の所
望の薬理学的活性を有する非毒性の塩である。これらの塩は、無機酸または無機塩基、あ
るいは有機酸または有機塩基から誘導され得る。例えば、塩基性窒素を含む化合物は、こ
の化合物を無機酸または有機酸と接触させることによって、薬学的に受容可能な塩として
調製され得る。薬学的に受容可能な塩の非限定的な例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重
硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素−リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリ
ン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デ
カン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン
酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシ
ン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸
塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキ
シ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、
プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン
酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェ
ニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、
およびマンデル酸塩が挙げられる。他の適切な薬学的に受容可能な塩の列挙は、Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａ
ｃｙ，２１^ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗ
ｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００６に見出される。

【0051】

本明細書中に開示される化合物の「薬学的に受容可能な塩」の例としてはまた、適切な
塩基（例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例
えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ_４^＋（ここでＸはＣ_１〜Ｃ_４アルキルで
ある））から誘導される塩が挙げられる。ナトリウム塩またはカリウム塩などの塩基付加
塩もまた、包含される。

【0052】

炭素原子に結合している１個〜ｎ個の水素原子が、ジュウテリウム原子すなわちＤで置
き換えられ得る、本明細書中に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、異
性体、あるいはその混合物もまた提供され、ここでｎは、この分子内の水素原子の数であ
る。当該分野において公知であるように、ジュウテリウム原子とは、水素原子の非放射性
同位体である。このような化合物は、哺乳動物に投与される場合に、代謝に対する抵抗性
を増大させ得、従って、本明細書中に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な
塩、異性体、あるいはその混合物の半減期を増大させるために有用であり得る。例えば、
Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕ
ｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｓｃｉ．，５（１２）：５２４−５２７（１９８４）を参照のこと。このような化合
物は、当該分野において周知である手段によって、例えば、１個またはより多くの水素原
子がジュウテリウムによって置き換えられている出発物質を使用することによって、合成
される。

【0053】

本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としてはまた、水素、炭素、窒素、酸素、
リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体（例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１
３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１
８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、および^１２５Ｉ）が挙げられる。陽電子放射性同位体（例え
ば、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎ）での置換は、基質レセプター占有性を試験す
るための陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式
（Ｉ）の化合物は一般に、当業者に公知である従来の技術によって、または以下に記載さ
れるような実施例に記載されるプロセスと類似のプロセスによって、以前に使用された非
標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用して、調製され得る。

【0054】

本明細書中に開示される実施形態の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩は、
１つまたはより多くの不斉中心を含み得、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー、
および他の立体異性体形態を生じ得、これらは、絶対立体化学の観点で、（Ｒ）−または
（Ｓ）−として、あるいはアミノ酸については（Ｄ）−または（Ｌ）−として、定義され
得る。本開示は、全てのこのような可能な異性体、ならびにこれらのラセミ体および光学
的に純粋な形態を包含することを意図される。光学的に活性な、（＋）および（−）異性
体、（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシ
ントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術（例えば、クロ
マトグラフィーおよび分別結晶）を使用して分割され得る。個々のエナンチオマーの調製
／単離のための従来の技術としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、あ
るいはラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の、例えば、キラル高圧液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用する分割が挙げられる。本明細書中に記載される化合
物が、オレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含む場合、他に特定されない限り
、この化合物は、ＥとＺとの両方の幾何異性体を含むことが意図される。同様に、全ての
互変異性形態もまた、包含されることが意図される。

【0055】

「立体異性体」とは、同じ結合によって結合された同じ原子から構成されるが、交換不
可能な異なる三次元構造を有する、化合物をいう。本開示は、種々の立体異性体およびそ
の混合物を想定し、そして「エナンチオマー」を包含する。エナンチオマーとは、その分
子が互いに重ね合わせられない鏡像である、２つの立体異性体をいう。

【0056】

「互変異性体」とは、ある分子の１個の原子から、同じ分子の別の原子への、プロトン
移動をいう。本開示は、任意のこれらの化合物の互変異性体を包含する。

【0057】

「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。本明細書中に記載さ
れる化合物の塩の溶媒和物もまた提供される。本明細書中に記載される化合物の水和物も
また提供される。

【0058】

「プロドラッグ」は、被験体に投与されるときに、例えば、このプロドラッグの代謝プ
ロセスの際に、本明細書中に記載される化合物になる、任意の化合物を包含する。

【0059】

用語「併用抗レトロウイルス性治療」（「ｃＡＲＴ」）とは、ヒトウイルス感染（ＨＩ
Ｖ感染が挙げられる）を処置するために使用される抗レトロウイルス薬物の組み合わせ物
または「カクテル」をいう。本明細書中で使用される場合、用語「併用抗レトロウイルス
性治療」および「ｃＡＲＴ」は、高活性抗レトロウイルス性治療（ＨＡＡＲＴ）としばし
ば称される、組み合わせ物および養生法を包含する。ＨＡＡＲＴおよびｃＡＲＴの組み合
わせ物および養生法は通常、複数（頻繁には２つまたはより多く）の薬物（例えば、ヌク
レオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ
）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合阻害剤、ＣＣＲ５アゴニスト、および／またはイ
ンテグラーゼ阻害剤）を含む。

【0060】

用語「潜在性ＨＩＶ保有宿主」、「ＨＩＶ潜在性保有宿主」、「ＨＩＶ保有宿主」、「
潜在性保有宿主」、および「潜在性ＨＩＶ感染」とは、静止ＣＤ４＋Ｔリンパ球または他
の細胞がＨＩＶに感染しているが、ＨＩＶを能動的に産生していない状態をいう。現在不
活性であるＨＩＶ感染細胞は、「潜在的に感染した細胞」と称される。抗レトロウイルス
性治療（ＡＲＴ）は、血液中のＨＩＶのレベルを検出不可能なレベルまで低下させ得、一
方で、ＨＩＶの潜在性保有宿主は、生存し続ける。潜在的に感染した細胞が再度活性化さ
れると、この細胞はＨＩＶを産生し始める（ＨＩＶ複製）。
ＩＩ．化合物

【0061】

本開示は、式（Ｊ）：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式（Ｊ）において：
Ｘは、ＮまたはＣＲ^１０であり；
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２
Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個の
Ｒ^２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２
Ｒ^ａおよびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ
^２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２
Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個の
Ｒ^２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^４は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたＣ_１〜１２アルキルであり、こ
の置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ
、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ
、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜６
シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリル
は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ_{６〜
１０}アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロ
アリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）
から選択され；
ここでＣ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、
および５員〜１０員のヘテロアリールの各々は、１個〜５個のＲ^２１基で必要に応じて置
換されており；
Ｒ^１０は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜
２Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａから選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基
で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２０は独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｓ（Ｏ
）_１〜２Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され；
各Ｒ^２１は独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−
ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され；そして
Ｒ^ａおよびＲ^ｂの各々は独立して、水素およびＣ_１〜６アルキルからなる群より選択さ
れ；ここで各Ｃ_１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、
この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、５員〜１０員のヘテロアリー
ル（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択され
る１個〜３個のヘテロ原子を有する）、およびＣ_１〜６ハロアルキルから選択され；
ただし、ＸがＮであり、Ｒ^１がＣｌであり、Ｒ^２がＨであり、そしてＲ^３がＨである場
合、Ｒ^４は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅでもＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｍｅでもない。

【0062】

式（Ｊ）の特定の実施形態において、ＸはＣＲ^１０である。式（Ｊ）の特定の実施形態
において、ＸはＮである。

【0063】

本開示は、式（Ｉ）：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式（Ｉ）において：
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２
Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個の
Ｒ^２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２
Ｒ^ａおよびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ
^２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２
Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個の
Ｒ^２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^４は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたＣ_１〜１２アルキルであり、こ
の置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ
、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ
、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜６
シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリル
は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ_{６〜
１０}アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロ
アリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）
から選択され；
ここでＣ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、
および５員〜１０員のヘテロアリールの各々は、１個〜５個のＲ^２１基で必要に応じて置
換されており；
各Ｒ^２０は独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｓ（Ｏ
）_１〜２Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され；
各Ｒ^２１は独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−
ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され；そして
Ｒ^ａおよびＲ^ｂの各々は独立して、ＨおよびＣ_１〜６アルキルからなる群より選択され
；ここで各Ｃ_１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、こ
の置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、５員〜１０員のヘテロアリール
（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される
１個〜３個のヘテロ原子を有する）、およびＣ_１〜６ハロアルキルから選択され；
ただし、Ｒ^１がＣｌであり、Ｒ^２がＨであり、そしてＲ^３がＨである場合、Ｒ^４は、Ｃ
Ｈ_２ＣＨ_２ＯＭｅでもＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｍｅでもない。

【0064】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、１個〜５個の置換
基で必要に応じて置換されたＣ_１〜８アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン
、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ
^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−
ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−
ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員の
ヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄か
ら選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１
０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、およ
び硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）からなる群より選択され；そし
てＣ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および
５員〜１０員のヘテロアリールの各々は、１個〜５個のＲ^２１基で必要に応じて置換され
ている。

【0065】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、１個〜５個の置換
基で必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン
、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、Ｃ_１〜６ハロアルキ
ル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、およびＣ_６〜１０アリール
からなる群より選択され；ここでＣ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル
、およびＣ_６〜１０アリールの各々は、１個〜５個のＲ^２１基で必要に応じて置換されて
いる。式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、１個〜５個の
置換基で必要に応じて置換されたＣ_３〜８アルキルであり、この置換基は独立して、ハロ
ゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＳＲ^ａ、Ｃ_１〜６ハロア
ルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、およびＣ_６〜１０アリ
ールからなる群より選択され；ここでＣ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシク
リル、およびＣ_６〜１０アリールの各々は、１個〜５個のＲ^２１基で必要に応じて置換さ
れている。

【0066】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、１個〜３個の置換
基で必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン
、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｃ_１〜３ハロアル
キル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリルおよびＣ_６〜１０アリール
からなる群より選択され；ここでＣ_３〜６シクロアルキルおよびＣ_６〜１０アリールの各
々は、１個〜３個のＲ^２１基で必要に応じて置換されている。式（Ｊ）または（Ｉ）の化
合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換された
Ｃ_３〜８アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
^ａ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキ
ル、３員〜６員のヘテロシクリルおよびＣ_６〜１０アリールからなる群より選択され；こ
こでＣ_３〜６シクロアルキルおよびＣ_６〜１０アリールの各々は、１個〜３個のＲ^２１基
で必要に応じて置換されている。

【0067】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、１個または２個の
置換基で必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ハロ
ゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、Ｃ_１〜３ハロア
ルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリルおよびＣ_６〜１０アリー
ルで選択され、ここでＣ_３〜６シクロアルキルおよびＣ_６〜１０アリールの各々は、１個
〜３個のＲ^２１基で必要に応じて置換されており、そしてＲ^ａおよびＲ^ｂは各々独立して
、水素またはＣ_１〜４アルキルであり、ここでこのＣ_１〜４アルキルは、−ＮＨ_２、ＯＨ
、またはピリジルで必要に応じて置換されている。式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定
の実施形態において、Ｒ^４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ_３〜
８アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−
ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＳＲ^ａ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員
〜６員のヘテロシクリルおよびＣ_６〜１０アリールからなる群より選択され；ここでＣ_３
〜６シクロアルキルおよびＣ_６〜１０アリールの各々は、１個〜３個のＲ^２０基で必要に
応じて置換されており、そしてＲ^ａおよびＲ^ｂは各々独立して、水素またはＣ_１〜４アル
キルであり、ここで各Ｃ_１〜４アルキルは、−ＮＨ_２、ＯＨ、またはピリジルで必要に応
じて置換されている。

【0068】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、１個または２個の
置換基で必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ＯＨ
、ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＳＣＨ_３、−Ｃ（
Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２−ピリジル、フェニル、テトラヒドロフラニル、およびシクロプ
ロピルからなる群より選択される。式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態にお
いて、Ｒ^４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ_３〜８アルキルであ
り、この置換基は独立して、ＯＨ、ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、ＳＣ
Ｈ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ
_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−ピリジル、フェニル、テトラヒドロフラニル、お
よびシクロプロピルから選択される。

【0069】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、１個または２個の
置換基で必要に応じて置換されたＣ_３〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ＯＨ
、ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＳＣＨ_３、−Ｃ（
Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ
、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２−ピリジルからなる群より選択される。式（Ｊ）または（
Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、１個または２個の置換基で必要に応じ
て置換されたＣ_３〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ＯＨ、ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２
ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−ピリジル、フ
ェニル、テトラヒドロフラニル、およびシクロプロピルから選択される。

【0070】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、ＯＨで必要に応じ
て置換されたＣ_１〜６アルキルである。式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態
において、Ｒ^４は、ＯＨで必要に応じて置換されたＣ_３〜８アルキルである。式（Ｊ）ま
たは（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３で必要に
応じて置換されたＣ_３〜８アルキルである。

【0071】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、ＯＨで必要に応じ
て置換されたＣ_３〜６アルキルである。式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態
において、Ｒ^４は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３で必要に応じて置換されたＣ_３〜６アルキルで
ある。

【0072】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、少なくとも１つの
キラル中心を有する。特定の実施形態において、この少なくとも１つのキラル中心は、Ｓ
立体配置にある。特定の実施形態において、この少なくとも１つのキラル中心は、Ｒ立体
配置にある。

【0073】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される。

【0074】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される。

【0075】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される。

【0076】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される。

【0077】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される。

【0078】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される。

【0079】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される。

【0080】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される。

【0081】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される。

【0082】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される。

【0083】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される。

【0084】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される。

【0085】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される。

【0086】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される。

【0087】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される。

【0088】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される。

【0089】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される。

【0090】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される。

【0091】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は、

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される。

【0092】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0093】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0094】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0095】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0096】

式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^４は

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0097】

特定の実施形態において、式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（ＩＩ）において：
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群より選択され；
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群より選択されるか；またはＲ^５とＲ
^６とは一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、ＯＲ^ａおよびＮＲ^ａＲ^ｂからなる群より選択され；
Ｒ^８は、水素およびメチルからなる群より選択され；
Ｒ^９は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜５シクロアルキル、および−Ｓ−Ｃ_１〜４アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素およびＣ_１〜６アルキルからなる群より選択され；こ
こで各Ｃ_１〜６アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置
換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、およびピリジルからなる群より選択され；そ
してＲ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、本明細書中で他に定義されたとおりである。

【0098】

例えば、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、および（ＩＩｂ）において、Ｒ^１は、水素、ハロゲ
ン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａから
なる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて
置換されており；Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−
Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａおよびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、
１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており；そしてＲ^３は、水素、ハロゲン、
Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる
群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換
されている。

【0099】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0100】

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0101】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^５
は水素であり；Ｒ^６は水素であるか；またはＲ^５とＲ^６とは一緒になって、オキソ基を形
成し；Ｒ^７は、ＯＲ^ａまたはＮＲ^ａＲ^ｂであり；Ｒ^８は水素であり；Ｒ^９は、Ｃ_１〜４ア
ルキル、シクロプロピルまたは−ＳＣＨ_３であり；Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素およ
びＣ_１〜４アルキルからなる群より選択され；ここで各Ｃ_１〜４アルキルは、１個〜３個
の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、ピリド−２−イル、およびＣＦ_３から選択され、そしてＲ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、
本明細書中で他に定義されたとおりである。特定の実施形態において、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは
水素である。特定の実施形態において、Ｒ^７は、ＯＨまたはＮＨ_２である特定の実施形態
において、Ｒ^１およびＲ^２は水素である。

【0102】

式（ＩＩａ）の化合物の特定の実施形態において、

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0103】

式（ＩＩａ）の化合物の特定の実施形態において、

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0104】

式（ＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0105】

式（ＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0106】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^５
は水素であり、Ｒ^６は水素であるか、またはＲ^５とＲ^６とは一緒になって、オキソ基を形
成し、Ｒ^７は、ＯＲ^ａまたはＮＲ^ａＲ^ｂであり、Ｒ^８は水素であり、Ｒ^９は、Ｃ_１〜４ア
ルキル、シクロプロピルまたは−ＳＣＨ３であり、そしてＲ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水
素およびＣ_１〜４アルキルからなる群より選択され；ここで各Ｃ_１〜４アルキルは、１個
〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒド
ロキシル、ピリド−２−イル、およびＣＦ_３から選択される。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、
または（ＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^７は、ＯＨまたはＮＨ_２である
。

【0107】

式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、この化合
物は、式（ＩＩＩ）

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、式（ＩＩＩ）において、
Ｒ^５は水素であり；
Ｒ^６は水素であるか；またはＲ^５とＲ^６とは一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ^７は、ＯＲ^ａおよびＮＲ^ａＲ^ｂからなる群より選択され；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択され；こ
こで各Ｃ_１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置
換基は独立して、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群より選択され、そしてＲ^１、Ｒ
^２、およびＲ^３は、本明細書中で他に定義されたとおりである。

【0108】

特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0109】

特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ）

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0110】

式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において
、Ｒ^５とＲ^６との両方が水素であり、そしてＲ^７はＯＲ^ａであり、ここでＲ^ａは、水素ま
たはＣ_１〜３アルキルである。式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合
物の特定の実施形態において、Ｒ^５とＲ^６との両方が水素であり、そしてＲ^７はＯＨであ
る。式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態におい
て、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、およびＲ^６はそれぞれ水素であり、そしてＲ^７はＯＨである。

【0111】

式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において
、Ｒ^５とＲ^６とは一緒になって、オキソ基を形成し、そしてＲ^７は、ＯＲ^ａおよびＮＲ^ａ
Ｒ^ｂからなる群より選択され、ここでＲ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素およびＣ_１〜３ア
ルキルからなる群より選択される。式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の
化合物の特定の実施形態において、Ｒ^５とＲ^６とは一緒になって、オキソ基を形成し、そ
してＲ^７は、ＯＲ^ａおよびＮＲ^ａＲ^ｂからなる群より選択され、ここでＲ^ａおよびＲ^ｂは
独立して、水素およびメチルからなる群より選択される。

【0112】

式（Ｊ）、または式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、この化合物は、式（Ｉ
Ｖ）：

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0113】

式（ＩＶ）のＲ^１基、Ｒ^２基、およびＲ^３基は、上で式（Ｊ）または（Ｉ）について定
義されたとおりである。Ｒ^１１基、Ｒ^１２基およびＲ^１３基は、上で式（Ｊ）または式（
Ｉ）においてＲ^４について定義されたとおりである。

【0114】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、
式（ＩＶａ）：

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0115】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、
式（ＩＶｂ）：

【化53】

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の化合物である。

【0116】

式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は
、上で式（Ｊ）、（Ｉ）もしくは（ＩＶ）について定義されたとおりであるか、または以
下で定義されるとおりであるか、あるいはこれらの任意の組み合わせである。

【0117】

式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のＲ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキ
ル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａから選択される任意の適
切な基であり得、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換
されている。特定の実施形態において、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ
Ｎ、およびＯＲ^ａから選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必
要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、および
Ｃ_１〜３アルキルであり得、ここでＣ_１〜３アルキルは、１個〜５個のハロゲン基で必要
に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ^１は、水素、フルオロ、クロロ、
ブロモ、メチルまたはエチルであり得、ここでメチル基またはエチル基の各々は、１個〜
５個のハロゲン基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ^１は、水
素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはエチルであり得、ここでメチル基またはエ
チル基の各々は、１個〜５個のフルオロ基で必要に応じて置換されている。特定の実施形
態において、Ｒ^１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、およびＣＦ_３であり得る。特定
の実施形態において、Ｒ^１は水素であり得る。特定の実施形態において、Ｒ^１は、水素、
ハロゲン、ＮＨ_２、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲ^ａから選択され、ここでＣ_１〜
６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されている。

【0118】

式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキ
ル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａおよびＯＲ^ａから選択される任意の適切
な基であり得、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換さ
れている。特定の実施形態において、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ
、およびＯＲ^ａから選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要
に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３
アルキル、ＣＮおよびＯＲ^ａから選択され、ここでＣ_１〜３アルキルは、１個〜５個のハ
ロゲン基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ^２は、水素、メチ
ル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、およびＯＥｔか
ら選択される。特定の実施形態において、Ｒ^２は、水素、メチル、フルオロ、およびクロ
ロから選択される。特定の実施形態において、Ｒ^２は、水素およびフルオロから選択され
る。特定の実施形態において、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＮＨ_２、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ
Ｎ、およびＯＲ^ａから選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必
要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ^２は、水素、メチル、エチル、
ＮＨ_２、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、およびＯＥｔから選
択される。

【0119】

式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のＲ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキ
ル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａから選択される任意の適
切な基であり得、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換
されている。特定の実施形態において、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ
Ｎ、およびＯＲ^ａから選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必
要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、および
Ｃ_１〜３アルキルから選択され得る。特定の実施形態において、Ｒ^３は、水素、メチル、
フルオロ、およびクロロから選択され得る。特定の実施形態において、Ｒ^３水素およびメ
チルから選択され得る。特定の実施形態において、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＮＨ_２、Ｃ
_１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲ^ａから選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜
５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されている。

【0120】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ^１が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−
ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１
〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており、Ｒ^２が、水素、
ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａおよびＯＲ^ａ
からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に応
じて置換されており、そしてＲ^３が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ
^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６
アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されている、化合物である。

【0121】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ^１が、水素、ハロゲン、およびＣ_１〜３アルキルから
なる群より選択され、ここでＣ_１〜３アルキルは、１個〜５個のハロゲン基で必要に応じ
て置換されており、Ｒ^２が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、ＣＮおよびＯＲ^ａから
なる群より選択され、ここでＣ_１〜３アルキルは、１個〜５個のハロゲン基で必要に応じ
て置換されており、そしてＲ^３が、水素、ハロゲン、およびＣ_１〜３アルキルからなる群
より選択される、化合物である。

【0122】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ^１が、水素、メチル、フルオロ、クロロ、およびＣＦ
_３からなる群より選択され、Ｒ^２が、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ
、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、およびＯＥｔからなる群より選択され、そしてＲ^３が、
水素、メチル、フルオロ、およびクロロからなる群より選択される、化合物である。

【0123】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ^１が、水素、メチル、フルオロ、クロロ、およびＣＦ
_３からなる群より選択され、Ｒ^２が、水素、メチル、エチル、ＮＨ_２、フルオロ、クロロ
、ブロモ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、およびＯＥｔからなる群より選択され、そして
Ｒ^３が、水素、メチル、フルオロ、およびクロロからなる群より選択される、化合物であ
る。

【0124】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２が、水素、メチル、エチル、フ
ルオロ、クロロ、およびブロモからなる群より選択され、そしてＲ^３が、水素およびメチ
ルからなる群より選択される、化合物である。

【0125】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ^１が水素である、化合物である。Ｒ^２は、水素および
フルオロからなる群より選択され、そしてＲ^３は、水素およびメチルからなる群より選択
される。

【0126】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のＲ^１１は、水素
、Ｃ_１〜２アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、およびＣ_１〜３ハロアルキルから選択さ
れる任意の適切な基であり得る。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もし
くは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ^１１が、水素、Ｃ_１〜
２アルキルおよびＣ_１〜２ハロアルキルからなる群より選択される、化合物である。特定
の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその
薬学的に受容可能な塩は、Ｒ^１１が、Ｃ_１〜２アルキルおよびＣ_１〜２ハロアルキルから
なる群より選択される、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ
）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ^１１が、水素、
メチル、エチルまたはＣＦ_３から選択され得る、化合物である。特定の実施形態において
、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な
塩は、Ｒ^１１が、メチル、エチルまたはＣＦ_３から選択され得る、化合物である。特定の
実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬
学的に受容可能な塩は、Ｒ^１１が、水素、メチル、またはＣＦ_３から選択され得る、化合
物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合
物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ^１１が、メチル、またはＣＦ_３から選択され
得る、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶ
ｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ^１１が、水素またはメチルから選
択され得る、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは
（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ^１１は、メチルおよ
びＣＦ_３からなる群より選択される。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）
もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ^１１がメチルであ
る、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ
）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ^１１が水素である、化合物である。

【0127】

式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のＲ^１２は、Ｃ_１〜３アルキル、ハロゲン、
−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ
Ｒ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−Ｎ
Ｒ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ
Ｒ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘ
テロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から
選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０
員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および
硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択される任意の適切な基で
あり得、ここでこのＣ_１〜３アルキル基は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換され
ており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ
（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）
_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜３ハロアルキル
、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテ
ロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する
）、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０
員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子
を有する）から選択される。

【0128】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ^１２は、Ｃ_１〜２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ
Ｒ^ｂ、および１個〜３個の窒素ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され得、
ここでＣ_１〜２アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置
換基は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ
（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、およびＣ_１〜３ハロアルキルから選択され、そしてＲ^ａおよびＲ^ｂの各々
は独立して、水素およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ_１〜３ア
ルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、
ヒドロキシルおよびアミノから選択される。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（Ｉ
Ｖａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ^１２
は、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ_１〜２アルキルであり、この置換基
は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜３アルキル、−ＮＨ
Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１〜３アルキル、およびＣ_１〜３ハロアルキルから選択される。特定の実
施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学
的に受容可能な塩において、Ｒ^１２は、メチルまたはエチルであり、それぞれが必要に応
じて、１個または２個の置換基で置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−
ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜３アルキル、およびＣ_１〜３ハロアルキルから
選択される。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化
合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ^１２は、メチルまたはエチルであり
、ここでこのメチルまたはエチルは、１個または２個の置換基で置換されており、この置
換基は独立して、−ＯＨおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される。特定の実施形態に
おいて、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容
可能な塩において、Ｒ^１２は、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、ＣＨ
（ＣＨ_２Ｆ）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨＦ_２）ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ_３）ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＮＨ_２
、ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ_２ＮＨＳ（Ｏ）_２
Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）
ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ピリジン−２−イルメチル）、イミダゾリ
ル、およびトリアゾリルから選択され得る。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（Ｉ
Ｖａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ^１２
は、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）ＯＨ、およびＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）
Ｍｅから選択され得る。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（Ｉ
Ｖｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ^１２は、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ
Ｈ（Ｍｅ）ＯＨ、およびＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅから選択され得る。特定の実施形態にお
いて、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可
能な塩において、Ｒ^１２は、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ_３である。

【0129】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩において、でＲ^１２は、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂで置換された
Ｃ_１〜２アルキルであり、ここでＲ^ａおよびＲ^ｂの各々は独立して、水素およびＣ_１〜３
アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ_１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で
必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ヒドロキシルおよびアミノから選
択される。

【0130】

式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のＲ^１３は、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、
−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ
Ｒ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−Ｎ
Ｒ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ
Ｒ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘ
テロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から
選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０
員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および
硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択される任意の適切な基で
あり得、ここでこのＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されて
おり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（
Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１
〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、
Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロ
シクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）
、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員
のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を
有する）から選択される。

【0131】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ^１３が、１個〜２個の置換基で必要に応じて置換され
たＣ_３〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択され
る、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ
）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ^１３が、１個〜２個のハロゲン置換
基で必要に応じて置換されたＣ_３〜６アルキルである、化合物である。特定の実施形態に
おいて、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容
可能な塩は、Ｒ^１３がＣ_３〜６アルキルである、化合物である。Ｒ^１３についての代表的
なＣ_３〜６アルキル基としては、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−
ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペ
ンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチルおよび３−ペンチルが挙げられるが、これらに
限定されない。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ^１３が、プロピル、ブチルまたはペンチ
ルである、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（
ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ^１３が、ｎ−プロピル、ｎ−
ブチルまたはｎ−ペンチルである、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）
、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ^１３
が、プロピルまたはブチルである、化合物である。

【0132】

式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のＲ^２０は、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルキ
ル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａから選択される任意の適切
な基であり得る。特定の実施形態において、各Ｒ^２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、−Ｎ
Ｒ^ａＲ^ｂ、およびＯＲ^ａから選択され得る。特定の実施形態において、各Ｒ^２０は独立し
て、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、およびＯＲ^ａから選択され得る。特定の実施形態に
おいて、各Ｒ^２０は独立して、ハロゲンであり得る。特定の実施形態において、各Ｒ^２０
は独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＮ、−ＮＨ_２、ＯＨ、ＯＭｅ、およびＯＥｔ
から選択され得る。特定の実施形態において、各Ｒ^２０は独立して、フルオロおよびクロ
ロから選択され得る。

【0133】

式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のＲ^ａおよびＲ^ｂは各々独立して、水素およ
びＣ_１〜６アルキルからなる群より選択される任意の適切な基であり得；ここで各Ｃ_１〜
６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立し
て、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員
〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテ
ロ原子を有する）、およびＣ_１〜６ハロアルキルから選択される。特定の実施形態におい
て、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは各々独立して、水素およびＣ_１〜３アルキルから選択され得、ここ
で各Ｃ_１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換
基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ_１〜６ハロアルキルから選択
される。特定の実施形態において、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは各々独立して、水素およびＣ_１〜３
アルキルから選択され得、ここで各Ｃ_１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応
じて置換されており、この置換基は独立して、ヒドロキシルおよびアミノから選択される
。特定の実施形態において、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは各々独立して、水素およびＣ_１〜３アルキ
ルから選択され得、ここで各Ｃ_１〜３アルキルは、ヒドロキシルおよびアミノから選択さ
れる１個の置換基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ^ａおよび
Ｒ^ｂは各々独立して、水素およびＣ_１〜３アルキルから選択され得る。特定の実施形態に
おいて、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｃ
Ｆ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ
_２、およびＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２から選択され得る。特定の実施形態において、Ｒ^ａおよび
Ｒ^ｂは各々独立して、水素、メチル、エチル、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、
ＣＨ_２ＮＨ_２、およびＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２から選択され得る。特定の実施形態において、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは各々独立して、水素、メチル、エチル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、およびＣＨ
_２ＣＨ_２ＮＨ_２から選択され得る。特定の実施形態において、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは各々独立
して、水素、メチルおよびエチルから選択され得る。特定の実施形態において、Ｒ^ａおよ
びＲ^ｂは各々独立して、水素およびメチルから選択され得る。

【0134】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩は：
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２
Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個の
Ｒ^２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２
Ｒ^ａおよびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ
^２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２
Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個の
Ｒ^２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜２アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、およびＣ_１〜３ハロア
ルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１２は、Ｃ_１〜３アルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ
（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）
_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜３ハロアルキル
、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテ
ロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する
）、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０
員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子
を有する）から選択され、ここでこのＣ_１〜３アルキル基は、１個〜５個の置換基で必要
に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、
ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａ
Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ
Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１
〜３ハロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの
３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘ
テロ原子を有する）、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここ
でこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜
３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ
（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）
_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜６ハロアルキル
、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテ
ロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する
）、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０
員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子
を有する）から選択され、ここでこのＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に
応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ
Ｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ
^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ
^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜
６ハロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３
員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテ
ロ原子を有する）、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここで
この５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３
個のヘテロ原子を有する）から選択され；
各Ｒ^２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、およびＯＲ^ａからなる群より選
択され；そして
Ｒ^ａおよびＲ^ｂの各々は独立して、水素およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択さ
れ、ここで各Ｃ_１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ_１〜６ハロアルキル
から選択される、
化合物である。

【0135】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩は：
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２
Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個の
Ｒ^２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２
Ｒ^ａおよびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ
^２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２
Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個の
Ｒ^２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^１１は、Ｃ_１〜２アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、そしてＣ_１〜３ハロアルキル
からなる群より選択され；
Ｒ^１２は、Ｃ_１〜３アルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ
（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）
_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜３ハロアルキル
、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテ
ロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する
）、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０
員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子
を有する）から選択され、ここでこのＣ_１〜３アルキル基は、１個〜５個の置換基で必要
に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、
ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａ
Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ
Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１
〜３ハロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの
３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘ
テロ原子を有する）、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここ
でこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜
３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ
（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）
_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜６ハロアルキル
、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテ
ロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する
）、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０
員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子
を有する）から選択され、ここでこのＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に
応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ
Ｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ
^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ
^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜
６ハロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３
員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテ
ロ原子を有する）、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここで
この５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３
個のヘテロ原子を有する）から選択され；
各Ｒ^２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、およびＯＲ^ａからなる群より選
択され；そして
Ｒ^ａおよびＲ^ｂの各々は独立して、水素およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択さ
れ、ここで各Ｃ_１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ_１〜６ハロアルキル
から選択される、
化合物である。

【0136】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩は：
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲ^ａからなる群より選択
され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており
；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲ^ａからなる群より選択
され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており
；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲ^ａからなる群より選択
され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており
；
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜２アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、およびＣ_１〜３ハロア
ルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１２は、Ｃ_１〜３アルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ
（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）
_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜３ハロアルキル
、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテ
ロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する
）、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０
員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子
を有する）から選択され、ここでこのＣ_１〜３アルキル基は、１個〜５個の置換基で必要
に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、
ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａ
Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ
Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１
〜３ハロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの
３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘ
テロ原子を有する）、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここ
でこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜
３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ
（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）
_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜６ハロアルキル
、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテ
ロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する
）、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０
員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子
を有する）から選択され、ここでこのＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に
応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ
Ｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ
^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ
^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜
６ハロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３
員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテ
ロ原子を有する）、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここで
この５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３
個のヘテロ原子を有する）から選択され；
各Ｒ^２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、およびＯＲ^ａからなる群より選
択され；そして
Ｒ^ａおよびＲ^ｂの各々は独立して、水素およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択さ
れ、ここで各Ｃ_１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ_１〜６ハロアルキル
から選択される、
化合物である。

【0137】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩は：
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲ^ａからなる群より選択
され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており
；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲ^ａからなる群より選択
され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており
；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲ^ａからなる群より選択
され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており
；
Ｒ^１１は、Ｃ_１〜２アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、およびＣ_１〜３ハロアルキル
からなる群より選択され；
Ｒ^１２は、Ｃ_１〜３アルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ
（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）
_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜３ハロアルキル
、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテ
ロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する
）、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０
員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子
を有する）から選択され、ここでこのＣ_１〜３アルキル基は、１個〜５個の置換基で必要
に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、
ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａ
Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ
Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１
〜３ハロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの
３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘ
テロ原子を有する）、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここ
でこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜
３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ
（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）
_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜６ハロアルキル
、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテ
ロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する
）、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０
員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子
を有する）から選択され、ここでこのＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に
応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ
Ｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ
^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ
^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、Ｃ_１〜
６ハロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３
員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテ
ロ原子を有する）、Ｃ_６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここで
この５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３
個のヘテロ原子を有する）から選択され；
各Ｒ^２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、およびＯＲ^ａからなる群より選
択され；そして
Ｒ^ａおよびＲ^ｂの各々は独立して、水素およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択さ
れ、ここで各Ｃ_１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ_１〜６ハロアルキル
から選択される、
化合物である。

【0138】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ^１１は、メチルまたはＣＦ_３であり、Ｒ^１２は
、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨまたは−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、そして
Ｒ^１３は、プロピル、ブチルおよびペンチルからなる群より選択される。

【0139】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ^１１は、メチルまたはＣＦ_３であり、Ｒ^１２は
、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＦ_３）または−Ｃ
Ｈ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、そしてＲ^１３は、プロピル、ブチルおよびペンチルから
なる群より選択される。

【0140】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ^１１はメチルであり、Ｒ^１２は、−ＣＨ_２ＯＨ
または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、そしてＲ^１３は、プロピルおよびブチルから
なる群より選択される。

【0141】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩にお
いて、部分

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0142】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩にお
いて、部分

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0143】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）もしくは（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的
に受容可能な塩において、部分

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0144】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）もしくは（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的
に受容可能な塩において、部分

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0145】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）もしくは（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的
に受容可能な塩において、部分

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0146】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）もしくは（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的
に受容可能な塩において、部分

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0147】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）もしくは（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的
に受容可能な塩において、部分

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

はまた、部分

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

と描かれ得る。

【0148】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的
に受容可能な塩において、部分

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0149】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的
に受容可能な塩において、部分

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

はまた、部分

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

と描かれ得る。

【0150】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）もしくは（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的
に受容可能な塩は、式（ＩＶｃ）

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0151】

式（ＩＶｃ）のＲ^２基、Ｒ^１２基およびＲ^１３基は、上で式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）
または（ＩＶａ）について定義されたとおりであるか、あるいはこれらの任意の組み合わ
せであり得る。例えば、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、ＣＮおよびＯＲ^ａ
から選択され得、ここでＣ_１〜３アルキルは、１個〜５個のハロゲン基で必要に応じて置
換されており、Ｒ^１２は、Ｃ_１〜２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、および１個〜３個
の窒素ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され得、ここでＣ_１〜２アルキル
は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲ
ン、−ＯＨ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、およびＣ
_１〜３ハロアルキルから選択され、そしてＲ^１３は、１個〜２個の置換基で必要に応じて
置換されたＣ_３〜６アルキルであり得、この置換基は独立して、ハロゲンおよび−ＯＨか
ら選択される。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、もしくは（ＩＶｃ）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ^２が、水素、メチル、エチル、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、およびＯＥｔから選択され得、そし
てＲ^１２が、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）ＯＨ
、ＣＨ（ＣＨＦ_２）ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ_３）ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＣ（
Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ_２ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ
_２ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ピリジン−２−イルメチル）、イミダゾリル、およびトリア
ゾリルから選択され得、そしてＲ^１３が、プロピル、ブチルまたはペンチルであり得る、
化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、もしくは（ＩＶｃ）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ^２が、水素、メチル、フルオロ、およ
びクロロから選択され得、そしてＲ^１２が、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ
_２Ｆ）ＯＨ、およびＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅから選択され得、そしてＲ^１３が、プロピル
、ブチルまたはペンチルであり得る、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ
）、（ＩＶａ）、もしくは（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ
^２が、水素またはフルオロであり、Ｒ^１２が、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）
ＣＨ_３であり、そしてＲ^１３が、プロピルおよびブチルから選択される、化合物である。
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、もしくは（ＩＶｃ）の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ^２が、水素、クロロ、またはフルオロであり、Ｒ^１２
が、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、そしてＲ^１３が、ブチルま
たはペンチルから選択される、化合物である。

【0152】

特定の実施形態において、式（ＩＶ）もしくは（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的
に受容可能な塩は、式（ＩＶｄ）

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0153】

式（ＩＶｄ）のＲ^１基、Ｒ^２基、Ｒ^３基、Ｒ^１１基、Ｒ^１３基、Ｒ^ａ基およびＲ^ｂ基は
、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、もしくは（ＩＶａ）について上で定義されたとおりであ
り得るか、またはその任意の組み合わせであり得る。Ｒ^１２ａは、水素、Ｃ_１〜２アルキ
ルおよびＣ_１〜３ハロアルキルから選択される任意の適切な基であり得る。特定の実施形
態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に
受容可能な塩は、Ｒ^１２ａが、水素、Ｃ_１〜２アルキルおよびＣ_１〜３ハロアルキルから
選択され得る、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしく
は（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ^１２ａが、水素、メチル
、エチルおよびＣＦ_３から選択され得る、化合物である。特定の実施形態において、式（
ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、
Ｒ^１２ａが水素であり得る、化合物である。

【0154】

特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は
、Ｒ^１が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲ^ａからなる群より選択
され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており
、Ｒ^２が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲ^ａからなる群より選択
され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており
、Ｒ^３が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲ^ａからなる群より選択
され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており
、Ｒ^１１が、Ｃ_１〜２アルキルまたはＣＦ_３であり、Ｒ^１２ａが、水素、Ｃ_１〜２アルキ
ルおよびＣ_１〜３ハロアルキルからなる群より選択され、Ｒ^１３が、１個〜２個のハロゲ
ン置換基で必要に応じて置換されたＣ_３〜６アルキルであり、各Ｒ^２０が独立して、ハロ
ゲン、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａ
からなる群より選択され、そしてＲ^ａおよびＲ^ｂの各々が独立して、水素およびＣ_１〜３
アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ_１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で
必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ
、およびＣ_１〜６ハロアルキルから選択される、化合物である。

【0155】

特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は
、Ｒ^１が、水素、ハロゲン、およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択され、Ｒ^２が、
水素、ハロゲン、およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択され、Ｒ^３が、水素、ハロ
ゲン、およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択され、Ｒ^１１が、Ｃ_１〜２アルキルま
たはＣＦ_３であり、Ｒ^１２ａが、水素、Ｃ_１〜２アルキルおよびＣ_１〜３ハロアルキルか
らなる群より選択され、Ｒ^１３が、１個〜２個のハロゲン置換基で必要に応じて置換され
たＣ_３〜６アルキルであり、そしてＲ^ａおよびＲ^ｂの各々が独立して、水素およびＣ_１〜
３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ_１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基
で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミ
ノ、およびＣ_１〜６ハロアルキルから選択される、化合物である。

【0156】

特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は
、構造：

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、ここでＲ^２は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロからなる群より選択され
、Ｒ^３は、水素およびメチルからなる群より選択され、Ｒ^１２ａは、水素、Ｃ_１〜２アル
キルおよびＣ_１〜３ハロアルキルからなる群より選択され、Ｒ^１３は、Ｃ_３〜６アルキル
であり、そしてＲ^ｂは、メチルまたはエチルであり、それぞれが必要に応じて、ヒドロキ
シルまたはアミノで置換されている。

【0157】

特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は
、構造：

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、ここでＲ^２は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロからなる群より選択され
、Ｒ^１２ａは、水素、Ｃ_１〜２アルキルおよびＣ_１〜３ハロアルキルからなる群より選択
され、Ｒ^１３は、Ｃ_３〜６アルキルであり、そしてＲ^ｂは、メチルまたはエチルであり、
それぞれが必要に応じて、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている。特定の実施形態
において、Ｒ^２およびＲ^１３は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）につい
て上で定義されたとおりであり得るか、あるいはその任意の組み合わせであり得る。

【0158】

特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は
、構造：

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、ここでＲ^３は、水素およびメチルからなる群より選択され、Ｒ^１２ａは、水素、
Ｃ_１〜２アルキルおよびＣ_１〜３ハロアルキルからなる群より選択され、Ｒ^１３は、Ｃ_３
〜６アルキルであり、そしてＲ^ｂは、メチルまたはエチルであり、それぞれが必要に応じ
て、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている。

【0159】

特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は
、構造：

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、ここでＲ^１３は、Ｃ_３〜６アルキルである。Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、式（Ｊ）
、（Ｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｄ）について上で定義されたとおりであり
得る。

【0160】

特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は
、構造：

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、ここでＲ^２は、水素およびＦからなる群より選択され、そしてＲ^１３はＣ_３〜６
アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^２およびＲ^１３は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（
ＩＶ）、または（ＩＶａ）について上で定義されたとおりであり得るか、あるいはその任
意の組み合わせであり得る。

【0161】

特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は
、構造：

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、ここでＲ^２は、水素、Ｃｌ、およびＦからなる群より選択され、そしてＲ^１３は
Ｃ_３〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^２およびＲ^１３は、式（Ｊ）、（
Ｉ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）について上で定義されたとおりであり得るか、あるい
はその任意の組み合わせであり得る。

【0162】

特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は
、構造：

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、ここでＲ^３は、水素およびメチルからなる群より選択され、そしてＲ^１３はＣ_３
〜６アルキルである。

【0163】

特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、または（ＩＶ）の化合物は：

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

；あるいはその薬学的に受容可能な塩から選択される。

【0164】

特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、または（ＩＶ）の化合物は：

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

；あるいはその薬学的に受容可能な塩から選択される。

【0165】

特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその
薬学的に受容可能な塩は、以下の式：

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、ここでＲ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲ
^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に
応じて置換されており、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲ
^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に
応じて置換されており、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲ
^ａからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ^２０基で必要に
応じて置換されており、Ｒ^１２ａは、水素、Ｃ_１〜２アルキルおよびＣ_１〜３ハロアルキ
ルからなる群より選択され、Ｒ^１３は、１個〜２個のハロゲン置換基で必要に応じて置換
されたＣ_３〜６アルキルであり、各Ｒ^２０は独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルキル
、ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、およびＯＲ^ａからなる群より選択され、そ
してＲ^ａおよびＲ^ｂの各々は独立して、水素およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択
され、ここで各Ｃ_１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており
、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ_１〜６ハロアルキ
ルから選択される。

【0166】

特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその
薬学的に受容可能な塩は、以下の式：

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、ここでＲ^１は、水素、ハロゲン、およびＣ_１〜３アルキルからなる群よ
り選択され、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択され
、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選択され、Ｒ^１２ａ
は、水素、Ｃ_１〜２アルキルおよびＣ_１〜３ハロアルキルからなる群より選択され、Ｒ^１
３は、１個〜２個のハロゲン置換基で必要に応じて置換されたＣ_３〜６アルキルであり、
そしてＲ^ａおよびＲ^ｂの各々は独立して、水素およびＣ_１〜３アルキルからなる群より選
択され、ここで各Ｃ_１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されてお
り、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ_１〜６ハロアル
キルから選択される。

【0167】

特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその
薬学的に受容可能な塩は、以下の式：

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、ここでＲ^１３は、Ｃ_３〜６アルキルである。Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｄ）について上で定義されたとお
りであり得る。

【0168】

式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、
または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、また
は１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルである。式（Ｊ）、
（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）
、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態にお
いて、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換された
Ｃ_１〜６アルキルである。

【0169】

式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、
または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、また
は１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ_１〜３アルキルである。式（Ｊ）、
（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）
、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態におい
て、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ
_１〜３アルキルである。

【0170】

式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、
または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^１は、水素、Ｃｌ、ＣＨ_３、
またはＣＦ_３である。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ
）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）または（ＩＶｄ）
の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^１は、水素、Ｃｌ、ＣＨ_３、またはＣＦ_３である
。

【0171】

式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、
または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＣＮ
、または１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルである。式（
Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩ
Ｉｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物の
特定の実施形態において、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、または１個〜５個のＲ^２０基
で必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルである。

【0172】

式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、
または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＣＮ
または１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ_１〜３アルキルである。式（Ｊ
）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩ
ｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物の特
定の実施形態において、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＣＮまたは１個〜５個のハロゲンで必
要に応じて置換されたＣ_１〜３アルキルである。

【0173】

式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、
または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^２は、水素、ＣＨ_３、−ＣＨ
_２ＣＨ_３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＣＮである。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ
）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（
ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^２は、
水素、ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＣＮである。

【0174】

式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、
または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、また
は１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルである。式（Ｊ）、
（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）
、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態におい
て、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されたＣ
_１〜６アルキルである。

【0175】

式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、
または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、また
は１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されたＣ_１〜３アルキルである。式（Ｊ）、
（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）
、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態におい
て、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されたＣ
_１〜３アルキルである。

【0176】

式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、
または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^３は、水素、Ｃｌ、またはＣ
Ｈ_３である。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ
ＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）または（ＩＶｄ）の化合物
の特定の実施形態において、Ｒ^３は、水素、Ｃｌ、またはＣＨ_３である。

【0177】

式（Ｊ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^１０は、水素、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ
_３である。

【0178】

式（Ｊ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^１０は水素である。

【0179】

式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、
または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は水素
である。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ
ａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（（ＩＶｃ）、または（ＩＶ
ｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は水素である。

【0180】

式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、
または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^１およびＲ^３は水素であり、
そしてＲ^２はＦである。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ
Ｉ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、
または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ^１およびＲ^３は水素であり、そ
してＲ^２はＦである。

【0181】

可変物（例えば、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４）の各々は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、
（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）についての他の任意の可変物（例えば、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、
Ｒ^４）と組み合わせられ得ることが理解される。さらに、式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物
を記載する例において、これらの可変物はまた、他の式（例えば、式（ＩＩ）、（ＩＩａ
）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＩＩｂ））の化合物を記載し、
これらは式（Ｊ）または（Ｉ）の範囲に入ることが理解される。

【0182】

式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、
または（ＩＩＩｂ）のＲ^１についての任意の可変物は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（
ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）におけるＲ^４の
任意の可変物と、各全ての組み合わせが具体的に個々に列挙されていると同程度に、組み
合わせられ得ることが理解される。例えば、式（Ｊ）または（Ｉ）の１つのバリエーショ
ンにおいて、Ｒ^１は、水素、Ｃｌ、ＣＨ_３またはＣＦ_３であり、そしてＲ^４は、１個また
は２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルであり、この置換基は独立し
て、ＯＨ、ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＳＣＨ_３
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２Ｃ
Ｈ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２−ピリジル、フェニル、テトラヒドロフラニル、および
シクロプロピルから選択される。

【0183】

式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、
または（ＩＩＩｂ）のＲ^２についての任意の可変物は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（
ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）におけるＲ^４の
任意の可変物と、各全ての組み合わせが具体的に個々に列挙されていると同程度に、組み
合わせられ得ることが理解される。例えば、式（Ｊ）または（Ｉ）の１つのバリエーショ
ンにおいて、Ｒ^２は、水素、ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＣＮであ
り、そしてＲ^４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキル
であり、この置換基は独立して、ＯＨ、ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＳＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ
_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２−ピリジル、フェニル、テ
トラヒドロフラニル、およびシクロプロピルから選択される。

【0184】

式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、
または（ＩＩＩｂ）のＲ^３についての任意の可変物は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（
ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）におけるＲ^４の
任意の可変物と、各全ての組み合わせが具体的に個々に列挙されていると同程度に、組み
合わせられ得ることが理解される。例えば、式（Ｊ）または（Ｉ）の１つのバリエーショ
ンにおいて、Ｒ^３は、水素、Ｃｌ、またはＣＨ_３であり、そしてＲ^４は、１個または２個
の置換基で必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルであり、この置換基は独立して、Ｏ
Ｈ、ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＳＣＨ_３、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ
Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２−ピリジル、フェニル、テトラヒドロフラニル、およびシクロ
プロピルから選択される。

【0185】

特定の実施形態において、式（Ｊ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容
可能な塩は：
（ａ）Ｒ^４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルで
あり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ
^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテ
ロシクリルおよびＣ_６〜１０アリールから選択され；ここでＣ_３〜６シクロアルキルおよ
びＣ_６〜１０アリールの各々は、１個〜３個のＲ^２１基で必要に応じて置換されており、
そしてＲ^ａおよびＲ^ｂは各々独立して、水素またはＣ_１〜４アルキルであり、ここで各Ｃ
_１〜４アルキルは、−ＮＨ_２、ＯＨ、またはピリジルで必要に応じて置換されている；
（ｂ）Ｒ^１は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換され
たＣ_１〜６アルキルである；
（ｃ）Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、または１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置
換されたＣ_１〜６アルキルである；ならびに
（ｄ）Ｒ^３は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換され
たＣ_１〜３アルキルである
から選択される１つまたはより多くの特徴を有する。
特定の実施形態において、式（Ｊ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容
可能な塩は、上に列挙されるような（ａ）〜（ｄ）から選択される２つまたはより多くの
特徴を有する。特定の実施形態において、式（Ｊ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその
薬学的に受容可能な塩は、上に列挙されるような（ａ）〜（ｄ）から選択される３つまた
はより多くの特徴を有する。特定の実施形態において、式（Ｊ）もしくは（Ｉ）の化合物
、またはその薬学的に受容可能な塩は、上に列挙されるような（ａ）〜（ｄ）から選択さ
れる４つの特徴を有する。

【0186】

特定の実施形態において、式（Ｊ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容
可能な塩は：
（ｅ）Ｒ^４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルで
あり、この置換基は独立して、ＯＨ、ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−
Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＳＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２−ピリジル、フェニル、テト
ラヒドロフラニル、およびシクロプロピルから選択される、
（ｆ）Ｒ^１は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換され
たＣ_１〜３アルキルである；
（ｇ）Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＣＮまたは１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換
されたＣ_１〜３アルキルである；ならびに
（ｈ）Ｒ^３は、水素、ハロゲン、またはＣ_１〜３アルキルである、
から選択される１つまたはより多くの特徴を有する。
特定の実施形態において、式（Ｊ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容
可能な塩は、上に列挙されるような（ｅ）〜（ｈ）から選択される２つまたはより多くの
特徴を有する。特定の実施形態において、式（Ｊ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその
薬学的に受容可能な塩は、上に列挙されるような（ｅ）〜（ｈ）から選択される３つまた
はより多くの特徴を有する。特定の実施形態において、式（Ｊ）もしくは（Ｉ）の化合物
、またはその薬学的に受容可能な塩は、上に列挙されるような（ｅ）〜（ｈ）から選択さ
れる２つまたはより多くの特徴を有する。

【0187】

特定の実施形態において、式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物は：

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

；またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。

【0188】

特定の実施形態において、式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物は：

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

および

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

；またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。

【0189】

特定の実施形態において、式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物は：

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

；またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。

【0190】

特定の実施形態において、式（Ｊ）の化合物は：

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

；またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。

【0191】

特定の実施形態において、式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物は：

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

；またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。

【0192】

特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は
：

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

；またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。

【0193】

特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は
：

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

；またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。

【0194】

特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は
：

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

；またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。

【0195】

特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は
：

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

；またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。

【0196】

特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は
：

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

；またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。

【0197】

本明細書中で使用される場合、「式（Ｉ）の化合物」は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（
ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ
）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）についての化合物を包含する。
ＩＩＩ．組成物

【0198】

特定の実施形態において、本開示は、本開示の化合物（例えば、式（Ｊ）、（Ｉ）、（
ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）
、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）の化合物）、またはその薬
学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物を提供
する。

【0199】

特定の実施形態において、この薬学的組成物は、以下により完全に記載されるような、
１つまたはより多くのさらなる治療剤を含有する。

【0200】

本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組
成物は、通常の実施に従って選択され得る、１つまたはより多くの薬学的に受容可能な賦
形剤を用いて調製され得る。錠剤は、グライダント、充填剤、および結合剤などが挙げら
れる、賦形剤を含有し得る。水性組成物は、滅菌形態で調製され得、そして経口投与以外
による送達を意図される場合、一般に、等張性であり得る。全ての組成物は、Ｒｏｗｅ
ｅｔ ａｌ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅ
ｎｔｓ，６^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ Ａｓｓ
ｏｃｉａｔｉｏｎ，２００９に記載されるもののような賦形剤を、必要に応じて含有し得
る。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート剤（例えばＥＤＴ
Ａ）、炭水化物（例えば、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシア
ルキルメチルセルロース）、ならびにステアリン酸などが挙げられ得る。特定の実施形態
において、この組成物は、固体剤形（固体経口剤形が挙げられる）として提供される。

【0201】

これらの組成物は、種々の投与経路（経口投与が挙げられる）のために適切なものを包
含する。これらの組成物は、単位剤形で提示され得、そして製剤学の分野において周知で
ある方法のいずれかによって、調製され得る。このような方法は、活性成分（例えば、本
開示の化合物またはその薬学的な塩）を、１つまたはより多くの薬学的に受容可能な賦形
剤と混ぜ合わせる工程を包含する。これらの組成物は、この活性成分を、液体賦形剤また
は微細に分割した固体賦形剤、あるいはその両方と、均一に緊密に混ぜ合わせ、次いで、
必要であれば、その生成物を成型することによって、調製され得る。技術および製剤は一
般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｉａｍ
ｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００６に見出され
る。

【0202】

経口投与に適した、本明細書中に記載される組成物は、不連続な単位（単位剤形）とし
て提示され、これらとしては、予め決定された量の活性成分を各々が含有する、カプセル
剤、カシェ剤、または錠剤が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態にお
いて、この薬学的組成物は錠剤である。

【0203】

本明細書中に記載される薬学的組成物は、１つまたはより多くの本明細書中に開示され
る化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能な賦形剤、および必要
に応じて、他の治療剤と一緒に含有する。この活性成分を含有する薬学的組成物は、意図
される投与方法に適した任意の形態であり得る。例えば、経口用途のために使用される場
合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁物、分散性の粉末もしくは顆粒
、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル剤、シロップまたはエリキシルが、調製され得る
。経口用途を意図される組成物は、薬学的組成物の製造についての分野に公知である任意
の方法に従って調製され得、そしてこのような組成物は、口当たりの良い調製物を提供す
る目的で、１つまたはより多くの賦形剤（甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および防腐剤が挙
げられる）を含有し得る。活性成分を、錠剤の製造に適切である非毒性の薬学的に受容可
能な賦形剤との混合物中に含有する錠剤は、認容可能である。これらの賦形剤は、例えば
、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクト
ース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムもしくはリ
ン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、またはアル
ギン酸）；結合剤（例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまた
はアカシア）；ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸また
は滑石）であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または公知の技術（
マイクロカプセル化が挙げられる）によってコーティングされて、胃腸管内での崩壊およ
び吸収を遅延させ、これによって長期間にわたり持続された作用を提供してもよい。例え
ば、時間遅延材料（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリ
ル）が、単独でか、あるいは蝋と一緒に、使用され得る。

【0204】

剤形を製造するために不活性成分と合わせられ得る活性成分の量は、意図される処置対
象および特定の投与様式に依存して、変わり得る。例えば、いくつかの実施形態において
、ヒトへの経口投与のための剤形は、適切な簡便な量の薬学的に受容可能な賦形剤と一緒
に製剤化された、およそ１〜１０００ｍｇの活性物質を含有し得る。特定の実施形態にお
いて、この薬学的に受容可能な賦形剤は、組成物全体の約５〜約９５％（重量：重量）ま
で変わる。

【0205】

特定の実施形態において、本開示の化合物（例えば、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（
ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ
）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）の化合物）、またはその薬学的に受容
可能な塩を含有する組成物は、１つのバリエーションにおいて、活性成分が代謝される割
合に影響を与える剤を含有しない。従って、本開示の化合物を含有する組成物は、１つの
局面において、本開示の化合物、または他の任意の活性成分（本開示の化合物と別々にか
、順番にか、もしくは同時に投与される）の代謝に影響を与える（例えば、遅くする、妨
げるもしくは妨害する）剤を含有しないことが理解される。本明細書中で詳述される方法
、キット、および製品などのいずれも、１つの局面において、本開示の化合物、または他
の任意の活性成分（本開示の化合物と別々にか、順番にか、もしくは同時に投与される）
の代謝に影響を与える（例えば、遅くする、妨げるもしくは妨害する）剤を含有しないこ
ともまた理解される。
ＩＶ．方法

【0206】

本開示は、ｔｏｌｌ様レセプター（例えば、ＴＬＲ−８レセプター）の調節に応答性で
ある疾患または状態を処置する方法を提供する。いずれの１つの理論によっても束縛され
ることを望まないが、本開示の化合物は、ＴＬＲ−８レセプターを、アゴニストとして調
節すると考えられる。当業者によって理解されるように、ＴＬＲ−８のモジュレーターは
、ある程度まで、他のｔｏｌｌ様レセプター（例えば、ＴＬＲ−７）を調節し得る。従っ
て、特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物はまた、ＴＬＲ−７を、測
定可能な程度まで調節し得る。特定の実施形態において、ＴＬＲ−８を、ＴＬＲ−７より
高い程度まで調節する化合物が、ＴＬＲ−８の選択的モジュレーターとみなされる。各化
合物の、それぞれＴＬＲ−７とＴＬＲ−８との調節を測定する例示的な方法は、本明細書
中に提供される実施例に記載されている。特定の実施形態において、本明細書中に開示さ
れる化合物は、ＴＬＲ−８の選択的モジュレーターである。

【0207】

特定の実施形態において、ＴＬＲ−８を調節する方法が提供され、この方法は、本開示
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、個体（例えば、ヒト）に投与する工程を
包含する。

【0208】

特定の実施形態において、インビトロでＴＬＲ−８を調節する方法が提供される。

【0209】

特定の実施形態において、本開示は、研究ツールとして使用するための、例えば、ＴＬ
Ｒ−８のモジュレーターを同定することにおいて使用するための、本開示の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩を提供する。

【0210】

特定の実施形態において、本開示は、処置または予防を必要とする個体（例えば、ヒト
）における、疾患または状態の処置または予防のための方法を提供し、この方法は、本開
示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。特定の実施形態
において、これらの方法は、１つまたはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含
する。本開示の化合物での処置は代表的に、処置される特定の疾患または状態に対する免
疫応答の刺激をもたらす。本開示により想定される疾患または状態としては、ｔｏｌｌ様
レセプター（例えば、ＴＬＲ−８）の調節によって影響を受けるものが挙げられる。特定
の実施形態において、ＴＬＲ−８の調節に応答性である疾患または状態を処置または予防
する方法が提供され、この方法は、ヒトに、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬
学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。例示的な疾患、障害および状態としては
、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、対宿主性移植片病（ＧｖＨＤ）、感
染症、がん、および免疫欠損が関与する状態が挙げられるが、これらに限定されない。

【0211】

特定の実施形態において、感染症としては、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎
（ＨＣＶ）、Ｄ型肝炎（ＨＤＶ）、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ＲＳウ
イルス（ＲＳＶ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、インフルエンザ、パラインフル
エンザ、サイトメガロウイルス、デング熱、単純疱疹ウイルス−１、単純疱疹ウイルス−
２、リーシュマニア感染、およびＲＳウイルスなどの疾患が挙げられる。特定の実施形態
において、感染症としては、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、Ｄ型肝炎（ＨＤＶ）、ＨＩ
Ｖ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、重症急性呼吸器症候
群（ＳＡＲＳ）、インフルエンザ、パラインフルエンザ、サイトメガロウイルス、デング
熱、単純疱疹ウイルス−１、単純疱疹ウイルス−２、リーシュマニア感染、およびＲＳウ
イルスなどの疾患が挙げられる。

【0212】

特定の実施形態において、ウイルス感染を処置または予防する方法が提供され、この方
法は、個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容
可能な塩を投与する工程を包含する。１つの実施形態において、この方法は、ヒトにおけ
るウイルス感染の複数のエピトープに対して免疫応答を誘導するために使用され得る。ウ
イルス感染に対する免疫応答の誘導は、免疫応答が起こったか否かを決定するために、当
業者によって公知である任意の技術を使用して評価され得る。本開示のために免疫応答を
検出する適切な方法としては、とりわけ、被験体の血清中のウイルス負荷または抗原の減
少を検出すること、ＩＦＮ−ガンマ分泌ペプチド特異的Ｔ細胞の検出、ならびに１つまた
はより多くの肝臓酵素（例えば、アラニントランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラ
ギン酸トランスフェラーゼ（ＡＳＴ））の上昇レベルの検出が挙げられる。１つの実施形
態において、ＩＦＮ−ガンマ分泌ペプチド特異的Ｔ細胞の検出は、ＥＬＩＳＰＯＴアッセ
イを使用して達成される。別の実施形態は、ＨＢＶ感染に関連するウイルス負荷を減少さ
せること（ＰＣＲ試験により測定されるような減少が挙げられる）を包含する。

【0213】

特定の実施形態において、本発明は、ワクチンの効力を、このワクチンと一緒に治療有
効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を個体（例えば、ヒト）に供投
与することによって、増強するための方法を提供する。特定の実施形態において、本開示
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、より高い量の抗体の産生を可能にすること
によって、またはより長く続く保護を可能にすることによって、免疫応答をブーストする
ために、ワクチンと共投与され得る。特定の実施形態において、本開示の化合物、または
その薬学的に受容可能な塩は、効力を増大させるため、および特定の抗原での免疫に応答
するための、ワクチンアジュバントとして使用され得る。特定の実施形態において、本開
示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、ワクチンと共投与することによって、
ワクチンの抗原がその免疫系に提示されてこのワクチンの効力を増強する方法に影響が与
えられ得る。

【0214】

特定の実施形態において、医学的治療において使用するための、本開示の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、ＴＬＲ−８の調節
に応答性である疾患または状態を処置または予防することにおいて使用するための、本開
示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、こ
の疾患または状態は、本明細書中に記載されるようなウイルス感染である。

【0215】

特定の実施形態において、ＴＬＲ−８の調節に応答性である疾患または状態を処置また
は予防するための医薬の製造のための、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な
塩の使用が提供される。

【0216】

特定の実施形態において、本開示はまた、Ｂ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供
し、この方法は、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の、
本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。代表的に、
この個体は慢性的なＢ型肝炎感染に悩まされるが、ＨＢＶに急性に感染したヒトを処置す
ることは、本開示の範囲内である。

【0217】

本開示はまた、Ｃ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、Ｃ型肝炎
ウイルスに感染した個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の、本開示の化合物またはその
薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。代表的に、この個体は慢性的なＣ型肝
炎感染に悩まされるが、ＨＣＶに急性に感染したヒトを処置することは、本開示の範囲内
である。

【0218】

本開示によるＨＢＶまたはＨＣＶの処置は代表的に、ＨＢＶまたはＨＣＶに感染した個
体（例えば、ヒト）において、それぞれＨＢＶまたはＨＣＶに対する免疫応答の刺激、お
よびその後、この感染した個体におけるＨＢＶまたはＨＣＶのウイルス負荷の減少をもた
らす。免疫応答の例としては、抗体（例えば、ＩｇＧ抗体）の産生および／またはこの免
疫系の活性を調節するサイトカイン（例えば、インターフェロン）の産生が挙げられる。
この免疫系応答は、新たに誘導された応答であり得るか、または既存の免疫応答のブース
トであり得る。具体的には、この免疫系応答は、１つまたはより多くのＨＢＶ抗原または
ＨＣＶ抗原に対するセロコンバージョンであり得る。

【0219】

本明細書中により十分に記載されるように、本開示の化合物は、１つまたはより多くの
さらなる治療剤と一緒に、ＨＢＶまたはＨＣＶに感染した個体（例えば、ヒト）に投与さ
れ得る。このさらなる治療剤（単数または複数）は、この感染した個体（例えば、ヒト）
に、本開示の化合物と同時にか、または本開示の化合物の投与前もしくは投与後に投与さ
れ得る。例えば、特定の実施形態において、ＨＣＶを処置または予防するために使用され
る場合、本開示の化合物は、インターフェロン、リバビリンまたはそのアナログ、ＨＣＶ
ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ３／Ｎ
Ｓ４プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒ
ｏｔｅｃｔａｎｔ）、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド
阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害
剤、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態
エンハンサー、およびＨＣＶを処置するための他の薬物、またはこれらの組み合わせから
なる群より選択される、１つまたはより多くのさらなる治療剤と一緒に投与され得る。具
体的な例は、以下により完全に記載される。

【0220】

さらに、特定の実施形態において、ＨＢＶを処置または予防するために使用される場合
、本開示の化合物は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ｔｏｌｌ様レセプター７モジ
ュレーター、ｔｏｌｌ様レセプター８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様レセプター７および８
モジュレーター、Ｔｏｌｌ様レセプター３モジュレーター、インターフェロンαリガンド
、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治
療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイル
スｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｈｏｒ
ｔ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ）（ｓｉＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤
、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的
とするＨＢＶ抗体が挙げられる）、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻
害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１
の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、組換えチモシンα−１およびＢ型肝炎ウイルス複製阻
害剤、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される、１つまたはより多くのさ
らなる治療剤と一緒に投与され得る。具体的な例は、以下により完全に記載される。

【0221】

特定の実施形態において、本開示は、ＨＢＶ感染またはＨＣＶ感染に関連する症状を改
善する方法を提供し、ここでこの方法は、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスに感
染した個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容
可能な塩を投与する工程を包含し、ここでこの治療有効量は、このＨＢＶ感染またはＨＣ
Ｖ感染に関連する症状を改善するために十分である。このような症状としては、血液中で
のＨＢＶウイルス粒子（またはＨＣＶウイルス粒子）の存在、肝臓の炎症、黄疸、筋肉痛
、衰弱および疲労が挙げられる。

【0222】

特定の実施形態において、本開示は、個体（例えば、ヒト）におけるＢ型肝炎ウイルス
感染またはＣ型肝炎ウイルス感染の進行の速度を低下させる方法を提供し、ここでこの方
法は、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスに感染した個体（例えば、ヒト）に、治
療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、
ここでこの治療有効量は、Ｂ型肝炎ウイルス感染またはＣ型肝炎ウイルス感染の進行の速
度を低下させるために十分である。この感染の進行の速度は、血液中のＨＢＶウイルス粒
子またはＨＣＶウイルス粒子の量を測定することによって、追跡され得る。

【0223】

特定の実施形態において、本開示は、ＨＢＶ感染またはＨＣＶ感染に関連するウイルス
負荷を減少させる方法を提供し、ここでこの方法は、ＨＢＶまたはＨＣＶに感染した個体
（例えば、ヒト）に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を
投与する工程を包含し、ここでこの治療有効量は、この個体におけるＨＢＶウイルス負荷
またはＨＣＶウイルス負荷を減少させるために十分である。

【0224】

特定の実施形態において、本開示は、個体（例えば、ヒト）において、Ｂ型肝炎ウイル
スまたはＣ型肝炎ウイルスに対する免疫応答を誘導またはブーストする方法を提供し、こ
こでこの方法は、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩をこの
個体に投与する工程を包含し、ここでＢ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスに対する
新たな免疫応答がこの個体において誘導されるか、あるいはＢ型肝炎ウイルスまたはＣ型
肝炎ウイルスに対してあらかじめ存在する免疫応答がこの個体においてブーストされる。
ＨＢＶまたはＨＣＶに関するセロコンバージョンが、この個体において誘導され得る。免
疫応答の例としては、抗原（例えば、ＩｇＧ抗体分子）の産生、および／またはヒト免疫
系の１つもしくはより多くの構成要素の活性を調節するサイトカイン分子の産生が挙げら
れる。

【0225】

特定の実施形態において、免疫応答は、ＨＢＶまたはＨＣＶの１つまたはより多くの抗
原に対して誘導され得る。例えば、免疫応答は、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）に対して
、またはＨＢＶ表面抗原の小型形態（小Ｓ抗原）に対して、またはＨＢＶ表面抗原の中型
形態（中Ｓ抗原）に対して、またはこれらの組み合わせに対して、誘導され得る。再度例
として、免疫応答は、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）に対して、およびまた、他のＨＢＶ
由来抗原（例えば、コアポリメラーゼまたはｘ−タンパク質）に対して誘導され得る。

【0226】

ＨＣＶまたはＨＢＶに対する免疫応答の誘導は、免疫応答が起こったか否かを決定する
ための、当業者によって公知である任意の技術を使用して評価され得る。本開示のための
、免疫応答を検出する適切な方法としては、とりわけ、個体の血清中のウイルス負荷の減
少を検出すること（例えば、被験体の血液中のＨＢＶ ＤＮＡまたはＨＣＶ ＤＮＡの量
を、ＰＣＲアッセイを使用して測定することによる、および／あるいは被験体の血液中の
抗ＨＢＶ抗体または抗ＨＣＶ抗体の量を、ＥＬＩＳＡなどの方法を使用して測定すること
による）が挙げられる。

【0227】

特定の実施形態において、ＨＢＶ感染を処置または予防することにおいて使用するため
の、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の化合物、またはその薬学的に受容可
能な塩が提供される。特定の実施形態において、ＨＣＶ感染を処置または予防することに
おいて使用するための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学
的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、ＨＢＶ感染を処置または予防
するための医薬の製造のための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、または
その薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、ＨＣＶ感染を処置ま
たは予防するための医薬の製造のための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）
、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。

【0228】

特定の実施形態において、本開示はまた、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染（例
えば、ＨＩＶウイルス感染）を個体（例えば、ヒト）において処置する方法を提供し、こ
の方法は、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、この個体に投与する工
程を包含する。

【0229】

特定の実施形態において、本開示はまた、ＨＩＶ感染（例えば、ＨＩＶ−１感染）を処
置する方法を提供し、この方法は、ＨＩＶウイルスに感染した個体（例えば、ヒト）に、
治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含す
る。特定の実施形態において、その必要がある個体は、ＨＩＶに感染したことがあるヒト
である。特定の実施形態において、その必要がある個体は、ＨＩＶに感染したことがある
が、ＡＩＤＳを発達させていないヒトである。特定の実施形態において、その必要がある
個体は、ＡＩＤＳを発達させる危険性がある個体である。特定の実施形態において、その
必要がある個体は、ＨＩＶに感染したことがあり、そしてＡＩＤＳを発達させているヒト
である。

【0230】

特定の実施形態において、ＨＩＶウイルス感染を個体（例えば、ヒト）において処置ま
たは予防する方法であって、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、この
個体に投与する工程を包含する、方法が提供される。

【0231】

特定の実施形態において、個体（例えば、ヒト）において、ＨＩＶウイルスの複製を阻
害するか、ＡＩＤＳを処置するか、またはＡＩＤＳの発病を遅延させる方法であって、本
開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、この個体に投与する工程を包含する
、方法が提供される。

【0232】

特定の実施形態において、ＨＩＶ感染を個体（例えば、ヒト）において予防する方法で
あって、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、この個体に投与する工程
を包含する、方法が提供される。特定の実施形態において、この個体は、ＨＩＶウイルス
に罹患する危険性がある個体（例えば、ＨＩＶウイルスに罹患することに関連することが
既知である１つまたはより多くの危険因子を有する個体）である。

【0233】

特定の実施形態において、ＨＩＶ感染を個体（例えば、ヒト）において処置する方法で
あって、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、この個体に投与する工程
を包含する、方法が提供される。

【0234】

特定の実施形態において、ＨＩＶ感染を個体（例えば、ヒト）において処置する方法で
あって、その必要がある個体に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容
可能な塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤
、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、Ｈ
ＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｃ
ＣＲ５阻害剤、キャプシド重合阻害剤、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならび
にこれらの組み合わせからなる群より選択される、治療有効量の１つまたはより多くのさ
らなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する、方法が提供される。

【0235】

特定の実施形態において、本発明の化合物は、能動的なＨＩＶ遺伝子発現が、抗レトロ
ウイルス性治療（「併用抗レトロウイルス性治療」または「ｃＡＲＴ」が挙げられる）を
施すことによって抑制されている患者に、投与される。

【0236】

特定の実施形態において、潜在性ＨＩＶ保有宿主を、ＨＩＶに感染しているヒトにおい
て減少させる方法が提供され、この方法は、このヒトに、薬学的有効量の本開示の化合物
を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この方法は、１つまたはより多く
の抗ＨＩＶ抗原を投与する工程をさらに包含する。特定の実施形態において、この方法は
、抗レトロウイルス性治療（「併用抗レトロウイルス性治療」または「ｃＡＲＴ」が挙げ
られる）を施す工程をさらに包含する。特定の実施形態において、このヒトにおける能動
的なＨＩＶ遺伝子発現が、抗レトロウイルス性治療（「併用抗レトロウイルス性治療」ま
たは「ｃＡＲＴ」が挙げられる）を施すことによって、抑制されている。

【0237】

特定の実施形態において、ＨＩＶウイルス感染（例えば、ＨＩＶ−１またはＨＩＶウイ
ルス（例えば、ＨＩＶ−１）の複製またはＡＩＤＳ、あるいは個体（例えば、ヒト）にお
けるＡＩＤＳの発病の遅延）の医学的治療において使用するための、本開示の化合物、ま
たはその薬学的に受容可能な塩が提供される。

【0238】

特定の実施形態において、個体（例えば、ヒト）において、ＨＩＶウイルス感染、また
はＨＩＶウイルスの複製またはＡＩＤＳを処置するか、あるいはＡＩＤＳの発病を遅延さ
せるための医薬の製造において使用するための、本開示の化合物、またはその薬学的に受
容可能な塩。１つの実施形態は、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提
供し、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの予防処置または治療処置において使用するため、ある
いはＡＩＤＳの発病の治療処置または遅延において使用するためのものが提供される。

【0239】

特定の実施形態において、個体（例えば、ヒト）におけるＨＩＶウイルス感染のための
医薬の製造のための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的
に受容可能な塩の使用が提供される。特定の実施形態において、ＨＩＶウイルス感染の予
防処置または治療処置において使用するための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化
合物）、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。

【0240】

特定の実施形態において、使用の方法において、投与は、処置の必要がある個体（例え
ば、ヒト）に対してである。特定の実施形態において、使用の方法において、投与は、Ａ
ＩＤＳを発達させる危険性がある個体（例えば、ヒト）に対してである。

【0241】

治療において使用するための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、または
その薬学的に受容可能な塩が、本明細書中に提供される。１つの実施形態において、本開
示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、個体（例えば、ヒト）において、ＨＩ
Ｖウイルス感染、またはＨＩＶウイルスの複製またはＡＩＤＳを処置するか、あるいはＡ
ＩＤＳの発病を遅延させるために、使用するためのものである。

【0242】

その必要がある個体において、ＨＩＶを処置または予防する方法において使用するため
の本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩もま
た、本明細書中に提供される。特定の実施形態において、その必要がある個体は、ＨＩＶ
に感染したことがあるヒトである。特定の実施形態において、その必要がある個体は、Ｈ
ＩＶに感染したことがあるが、ＡＩＤＳを発達させていないヒトである。特定の実施形態
において、その必要がある個体は、ＡＩＤＳを発達させる危険性がある個体である。特定
の実施形態において、その必要がある個体は、ＨＩＶに感染したことがあり、ＡＩＤＳを
発達させているヒトである。

【0243】

ＡＩＤＳの発病の治療処置または遅延において使用するための本開示の化合物（例えば
、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩もまた、本明細書中に提供され
る。

【0244】

ＨＩＶ感染の予防処置または治療処置において使用するための本開示の化合物（例えば
、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩もまた、本明細書中に提供され
る。

【0245】

特定の実施形態において、このＨＩＶ感染はＨＩＶ−１感染である。

【0246】

さらに、本開示の化合物は、がんまたは腫瘍（卵巣形成異常症などの形成異常症が挙げ
られる）の処置において有用である。これらとしては、血液学的悪性疾患、口の癌腫（例
えば、唇、舌または咽頭）、消化器官（例えば、食道、胃、小腸、結腸、大腸、または直
腸）、腹膜、肝臓および胆汁通路、膵臓、呼吸器系（例えば、喉頭または肺（小細胞およ
び非小細胞））、骨、結合組織、皮膚（例えば、黒色腫）、乳房、生殖器官（ファローピ
ウス管、子宮、子宮頸部、精巣、卵巣、または前立腺）、尿路（例えば、膀胱または腎臓
）、脳、ならびに内分泌腺（例えば、甲状腺）が挙げられる。要約すると、本開示の化合
物は、血液学的悪性疾患のみでなく、全ての種類の固形腫瘍もまた含めた、任意の新生物
を処置するために使用される。特定の実施形態において、これらの化合物は、卵巣がん、
乳がん、頭頚部がん、腎臓がん、膀胱がん、肝細胞がん、および結腸直腸がんから選択さ
れるがんの形態を処置するために有用である。

【0247】

血液学的悪性疾患は、血液細胞および／またはその先祖の増殖性障害と広く定義され、
ここでこれらの細胞は、制御されない様式で増殖する。解剖学的に、血液学的悪性疾患は
、２つの主要な群に分割される。すなわち、リンパ腫（排他的ではないが主としてリンパ
節における、リンパ系細胞の悪性の塊）ならびに白血病（リンパ系細胞または骨髄性細胞
に代表的に由来する新生物であり、主として骨髄および末梢血に影響を与える）である。
これらのリンパ腫は、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）に細分され得る。
後者の群は、数個の異なる実体を含み、これらは、臨床的に（例えば、侵攻性リンパ腫（
ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、緩慢性リンパ腫（ｉｎｄｏｌｅｎｔ ｌｙ
ｍｐｈｏｍａ））、組織学的に（例えば、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫）、ま
たは悪性細胞の起源（例えば、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球）に基づいて、区別され得る。白
血病および関連する悪性疾患としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病
（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）が
挙げられる。他の血液学的悪性疾患としては、形質細胞異形成（多発性骨髄腫、および骨
髄異形成症候群が挙げられる）が挙げられる。

【0248】

特定の実施形態において、本開示の化合物は、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リン
パ腫（ｌｙｍｐｈｏｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、ファローピウス管
がん、頭頚部がん、卵巣がん、および腹膜がんの処置において有用である。

【0249】

特定の実施形態において、本開示の化合物は、肝細胞癌、胃がん、および／または結腸
直腸がんの処置において有用である。特定の実施形態において、本開示の化合物は、前立
腺がん、乳がん、および／または卵巣がんの処置において有用である。特定の実施形態に
おいて、本開示の化合物は、再発性または転移性の扁平上皮癌の処置において有用である
。

【0250】

特定の実施形態において、過剰増殖性疾患を処置する方法であって、その必要がある個
体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩
を投与する工程を包含する、方法が提供される。特定の実施形態において、この過剰増殖
性疾患はがんである。特定の実施形態において、このがんは固形腫瘍である。特定の実施
形態において、このがんは、卵巣がん、乳がん、頭頚部がん、腎臓がん、膀胱がん、肝細
胞がん、および結腸直腸がんから選択される。特定の実施形態において、このがんはリン
パ腫である。特定の実施形態において、このがんはホジキンリンパ腫である。特定の実施
形態において、このがんは非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態において、このが
んはＢ細胞リンパ腫である。特定の実施形態において、このがんは、Ｂ細胞リンパ腫；フ
ァローピウス管がん、頭頚部がん、卵巣がんおよび腹膜がんから選択される。特定の実施
形態において、この方法は、本明細書中により十分に記載されるような、１つまたはより
多くのさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する。

【0251】

特定の実施形態において、このがんは、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝細胞癌、胃
がん、結腸直腸がんおよび／または再発性もしくは転移性の扁平上皮癌である。特定の実
施形態において、このがんは、前立腺がん、乳がん、および／または卵巣がんである。特
定の実施形態において、このがんは、肝細胞癌、胃がん、および／または結腸直腸がんで
ある。特定の実施形態において、このがんは、再発性または転移性の扁平上皮癌である。
Ｖ．投与

【0252】

いくつかの実施形態において、使用の方法において、その投与は、処置を必要とする個
体（例えば、ヒト）に対してである。

【0253】

疾患、障害、または状態のさらなる例としては、乾癬、全身性エリテマトーデス, およ
びアレルギー性鼻炎.が挙げられる。

【0254】

１つの実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、個体
（例えば、ヒト）における過剰増殖性疾患（例えば、がん）を処置する方法において使用
するためのものである。

【0255】

過剰増殖性疾患（例えば、がん）を処置するための医薬の製造のための、本開示の化合
物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に受容可能な塩の使用もまた、本明細
書中に提供される。
ＶＩ．投与

【0256】

本開示の化合物（本明細書中で活性成分とも称される）のうちの１つまたはより多くは
、処置されるべき状態のために適切な任意の経路によって、投与され得る。適切な経路と
しては、経口、経直腸、経鼻、局所（頬および舌下が挙げられる）、経皮、経膣ならびに
非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内および硬膜外が挙げられる）などが挙げられ
る。好ましい経路は、例えばそのレシピエントの状態によって変わり得ることが理解され
る。本明細書中に開示される特定の化合物の利点は、これらの化合物が経口で生体適合性
であり、そして経口投与され得ることである。

【0257】

本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、個体に、有効な投薬養生法に従って
、所望の期間または持続時間（例えば、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少な
くとも約３か月、少なくとも約６か月、または少なくとも約１２か月、またはより長期間
）にわたって投与され得る。１つのバリエーションにおいて、この化合物は、その個体の
寿命にわたって、毎日、または断続的な計画で、投与される。

【0258】

本開示の化合物の投薬量または投薬頻度は、その処置の経過にわたって、投与する医師
の判断に基づいて、調節され得る。

【0259】

この化合物は、個体（例えば、ヒト）に有効量で投与され得る。特定の実施形態におい
て、この化合物は、１日１回投与される。

【0260】

特定の実施形態において、ヒトにおいて疾患または状態を処置または予防する方法が提
供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受
容可能な塩を、治療有効量の１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１
つもしくは２つ、１つ〜３つ、または１つ〜４つ）のさらなる治療剤と組み合わせて投与
する工程を包含する。ＴＬＲ−８のモジュレーターは、種々の疾患または状態の処置にお
いて使用され得るので、このさらなる治療剤の具体的な正体は、処置される特定の疾患ま
たは状態に依存する。

【0261】

式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、
（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化
合物は、任意の有用な経路および手段によって（例えば、経口または非経口（例えば、静
脈内）投与によって）、投与され得る。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（Ｉ
Ｉｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）
、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物の治療有効量は、約０．００００１ｍｇ／体重
のｋｇ／日〜約１０ｍｇ／体重のｋｇ／日、例えば、約０．０００１ｍｇ／体重のｋｇ／
日〜約１０ｍｇ／体重のｋｇ／日、または例えば、約０．００１ｍｇ／体重のｋｇ／日〜
約１ｍｇ／体重のｋｇ／日、または例えば、約０．０１ｍｇ／体重のｋｇ／日〜約１ｍｇ
／体重のｋｇ／日、または例えば、約０．０５ｍｇ／体重のｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／体
重のｋｇ／日、または例えば、約０．３μｇ〜約３０ｍｇ／日、または例えば、約３０μ
ｇ〜約３００μｇ／日である。

【0262】

本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の任意の化合物）は、１つまたはより多くのさらな
る治療剤と、本開示の化合物の任意の投薬量で（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物
）組み合わせられ得る。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ
Ｉ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、
または（ＩＶｄ）の化合物の治療有効量は、１用量あたり約０．０１ｍｇ〜１用量あたり
約１０００ｍｇ、例えば、１用量あたり約０．０１ｍｇ〜１用量あたり約１００ｍｇ、ま
たは例えば、１用量あたり約０．１ｍｇ〜１用量あたり約１００ｍｇ、または例えば、１
用量あたり約１ｍｇ〜１用量あたり約１００ｍｇ、または例えば、１用量あたり約１ｍｇ
〜１用量あたり約１０ｍｇである。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ
）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（
ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物の他の治療有効量は、１用量あたり約１ｍｇ、ある
いは１用量あたり約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８
ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３
５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、
約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、または約
１００ｍｇである。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）
、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、また
は（ＩＶｄ）の化合物の他の治療有効量は、１用量あたり約１００ｍｇ、あるいは１用量
あたり約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２
５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、
または約５００ｍｇである。単一用量は、時間単位で、日数単位で、または週単位で、投
与され得る。例えば、単一用量は、１時間ごと、２時間ごと、３時間ごと、４時間ごと、
６時間ごと、８時間ごと、１２時間ごと、１６時間ごと、または２４時間とごに、１回投
与され得る。単一用量はまた、１日ごと、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６
日ごと、または７日ごとに、１回投与され得る。単一用量はまた、１週間ごと、２週間ご
と、３週間ごと、または４週間ごとに、１回投与され得る。特定の実施形態において、単
一用量は、毎週１回投与され得る。単一用量はまた、毎月１回投与され得る。

【0263】

式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、
（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化
合物の投薬の頻度は、個々の患者の必要性によって決定され、そして例えば、１日あたり
１回もしくは２回、または１日あたりより多くの回数であり得る。化合物の投与は、ＨＢ
Ｖ感染またはＨＣＶ感染を処置するために必要なだけ長期間にわたって続く。例えば、化
合物Ｉは、ＨＢＶまたはＨＣＶに感染しているヒトに、２０日間〜１８０日間の期間、ま
たは例えば、２０日間〜９０日間の期間、または例えば、３０日間〜６０日間の期間にわ
たって投与され得る。

【0264】

投与は断続的であり得、数日間またはより多くの日数の期間の間、患者は、式（Ｊ）、
（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）
、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物の１日の
用量を受け、その後、数日間またはより多くの日数の期間の間、患者は、この化合物の１
日の用量を受けない。例えば、患者は、１用量の化合物を、１日置き、または１週間あた
り３回受け得る。再度例として、患者は、１用量の化合物を、１日〜１４日間の期間に毎
日受け得、その後、７日〜２１日間の期間の間、患者は、１用量の化合物を受けず、その
後、引き続く期間（例えば、１日〜１４日間）の間、患者は再度、この化合物の１日の用
量を受ける。化合物の投与とその後の非投与との交互の期間は、この患者を処置するため
に臨床的に必要とされる限り、繰り返され得る。

【0265】

１つの実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、１つ
またはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、１つ〜３つ、ま
たは１つ〜４つ）のさらなる治療剤、および薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせて含
有する薬学的組成物が、提供される。

【0266】

１つの実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、１つ
またはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、１つ〜３つ、ま
たは１つ〜４つ）のさらなる治療剤と組み合わせて備えるキットが、提供される。

【0267】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１つ
、２つ、３つ、４つ、またはより多くのさらなる治療剤と合わせられる。特定の実施形態
において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、２つのさらなる治療剤
と合わせられる。他の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能
な塩は、３つのさらなる治療剤と合わせられる。さらなる実施形態において、本開示の化
合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、４つのさらなる治療剤と合わせられる。この
１つ、２つ、３つ、４つまたはより多くのさらなる治療剤は、同じクラスの治療剤から選
択される異なる治療剤であり得、そして／またはこれらは、異なるクラスの治療剤から選
択され得る。

【0268】

特定の実施形態において、本開示の化合物が、本明細書中に記載されるような１つまた
はより多くのさらなる治療剤と組み合わせられる場合、この組成物の成分は、同時の養生
法または順番の養生法として投与される。順番に投与される場合、この組み合わせ物は、
２回またはより多くの投与で投与され得る。

【0269】

特定の実施形態において、本開示の化合物は、患者への同時の投与のためのユニタリ剤
形に、例えば、経口投与のための固形剤形として、１つまたはより多くのさらなる治療剤
と組み合わせられる。

【0270】

特定の実施形態において、本開示の化合物は、１つまたはより多くのさらなる治療剤と
一緒に投与される。本開示の化合物と、１つまたはより多くのさらなる治療剤との共投与
は一般に、治療有効量の本明細書中に開示される化合物と、１つまたはより多くのさらな
る治療剤との両方が、患者の身体内に存在するような、本開示の化合物と、１つまたはよ
り多くのさらなる治療剤との、同時または順番の投与をいう。

【0271】

共投与は、単位投薬量の本明細書中に開示される化合物の、単位投薬量の１つまたはよ
り多くのさらなる治療剤の投与前または投与後の投与（例えば、１つまたはより多くのさ
らなる治療剤の投与の数秒以内、数分以内、または数時間以内での、本明細書中に開示さ
れる化合物の投与）を包含する。例えば、いくつかの実施形態において、単位用量の本開
示の化合物が最初に投与され、その後、数秒以内または数分以内に、単位用量の１つまた
はより多くのさらなる治療剤が投与される。あるいは、他の実施形態において、単位用量
の１つまたはより多くのさらなる治療剤が最初に投与され、その後、単位用量の本開示の
化合物が、数秒以内または数分以内に投与される。いくつかの実施形態において、単位用
量の本開示の化合物が最初に投与され、その後、数時間（例えば、１〜１２時間）の後に
、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤が投与される。他の実施形態において
、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤が最初に投与され、その後、数時間（
例えば、１〜１２時間）の後に、単位用量の本開示の化合物が投与される。
ＶＩＩ．ＨＢＶのための併用療法

【0272】

特定の実施形態において、ＨＢＶ感染を、この感染を有するかまたは有する危険性があ
るヒトにおいて処置または予防する方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効
量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の１つまたはより
多く（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、１つ〜３つ、または１つ〜
４つ）のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。１つの実施形態におい
て、ＨＢＶ感染を、この感染を有するかまたは有する危険性があるヒトにおいて処置する
方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬
学的に受容可能な塩を、治療有効量の１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、
４つ、１つもしくは２つ、１つ〜３つ、または１つ〜４つ）のさらなる治療剤と組み合わ
せて投与する工程を包含する。

【0273】

特定の実施形態において、本開示は、ＨＢＶ感染を処置する方法を提供し、この方法は
、その必要がある患者に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な
塩を、ＨＢＶ感染を処置するために適切である、治療有効量の１つまたはより多くのさら
なる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。特定の実施形態において、１つまた
はより多くのさらなる治療剤は、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、
１つ〜３つ、または１つ〜４つの、さらなる治療剤を包含する。

【0274】

上記実施形態において、このさらなる治療剤は抗ＨＢＶ剤であり得る。例えば、いくつ
かの実施形態において、このさらなる治療剤は、ＨＢＶ併用薬物、ＨＢＶ ＤＮＡポリメ
ラーゼ阻害剤、免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ＴＬＲ−１、ＴＬＲ
−２、ＴＬＲ−３、ＴＬＲ−４、ＴＬＲ−５、ＴＬＲ−６、ＴＬＲ−７、ＴＬＲ−８、Ｔ
ＬＲ−９、ＴＬＲ−１０、ＴＬＲ−１１、ＴＬＲ−１２およびＴＬＲ−１３のモジュレー
ター）、インターフェロンαセレプターリガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えＩＬ
−７、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨｂｃＡｇ）を標的
とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢ
Ｖウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ（Ｎａ＋−タウロコール酸塩共輸送ポリペプチド）阻害
剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ
（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌ
クレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換えスカベンジャ
ーレセプターＡ（ＳＲＡ）タンパク質、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤ
ＮＡ阻害剤、ショート合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｈｏｒｔ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｈａｉｒ
ｐｉｎ ＲＮＡ）（ｓｓｈＲＮＡ）、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的と
するＨＢＶ抗体ならびに二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ダ
ート（ＤＡＲＴ）（登録商標）、デュオボディ（Ｄｕｏｂｏｄｙ）（登録商標）、バイト
（Ｂｉｔｅ）（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、タンダブ（ＴａｎｄＡｂ）（登録商
標）、Ｆａｂ誘導体）が挙げられる）、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンア
ゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質
阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の
刺激物質、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホト
キシンベータレセプターアクチベーター、ナチュラルキラー細胞レセプター２Ｂ４阻害剤
、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連タン
パク質４阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様レセプターサブファミリーＧ
メンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、Ｂ−およびＴ−リンパ球アテニュエーター阻害剤
、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラ
ムダ、組換えチモシンα−１、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７の
モジュレーター、ＳＩＲＰαのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７の
モジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄの
モジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ
３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１
６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａ
ｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、遺伝子修
飾因子またはエディター（例えば、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９が挙げられる
）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮｓ））、Ｂ型肝
炎ウイルス複製阻害剤、米国公開第２０１０／０１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ）、米国公開第２０１１／００９８２４８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ）、米国公開第２００９／００４７２４９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米
国特許第８７２２０５４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公開第２０１４／
００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国公開第２０１４／００７３６４２号（Ｊａｎ
ｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２
２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国公開第
２０１４／０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎ
ｓｓｅｎ）、米国公開第２００８／０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ
）、米国公開第２００８／０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国
公開第２０１０／００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国公開第２０
１１／００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１／０１１８２
３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国公開第２０１２／００８２６５８号（Ｖｅ
ｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国公開第２０１２／０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ
Ｐｈａｒｍａ）、米国公開第２０１４／００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒ
ｍａ）、米国公開第２０１４／００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米
国公開第２０１４／０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米
国公開第２０１３／０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ） 、
米国特許第８５１３１８４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公開第２０１４
／００３０２２１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公開第２０１３／０３４
４０３０号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公開第２０１３／０３４４０２９
号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公開第２０１４／０３４３０３２号（Ｒｏ
ｃｈｅ）、ＷＯ２０１４０３７４８０（Ｒｏｃｈｅ）、米国公開第２０１３／０２６７５
１７号（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４１３１８４７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０
３３１７６（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２
０１４０３３１６７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国公開第２０１４／０３３００１５号（Ｏｎ
ｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、米国公開第２０１３／００７９３２７号（Ｏｎｏ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、米国公開第２０１３／０２１７８８０号（Ｏｎｏ
ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）に開示されるもののような化合物、およびＨＢＶを処置
するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつか
の実施形態において、このさらなる治療剤はさらに、Ｂ型肝炎表面抗原 （ＨＢｓＡｇ）
分泌またはアセンブリ阻害剤、ＴＣＲ様抗体、ＩＤＯ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ エピゲノ
ム修飾因子（ｃｃｃＤＮＡ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）、ＩＡＰｓ阻害
剤、ＳＭＡＣ模倣物、およびＵＳ２０１０００１５１７８（Ｉｎｃｙｔｅ）に開示される
もののような化合物から選択される。

【0275】

特定の実施形態において、このさらなる治療剤は、ＨＢＶ併用薬物、ＨＢＶ ＤＮＡポ
リメラーゼ阻害剤、ｔｏｌｌ様レセプター７モジュレーター、ｔｏｌｌ様レセプター８モ
ジュレーター、Ｔｏｌｌ様レセプター７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様レセプター
３モジュレーター、インターフェロンαセレプターリガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、Ｈｂｃ
Ａｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワク
チン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアン
チセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗
原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗
原を標的とするＨＢＶ抗体が挙げられる）、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タン
パク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能
遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、組換えチモシンα−１
、ＢＴＫ阻害剤、およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤、ならびにこれらの組み合わせから
なる群より選択される。特定の実施形態において、このさらなる治療剤は、Ｂ型肝炎表面
抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブリ阻害剤およびＩＤＯ阻害剤から選択される。

【0276】

特定の実施形態において、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、錠剤とし
て製剤化され、この錠剤は、ＨＢＶを処置するために有用な、１つまたはより多くの他の
化合物を必要に応じて含有し得る。特定の実施形態において、この錠剤は、ＨＢＶを処置
するための別の活性成分（例えば、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節薬、ｔ
ｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ＴＬＲ−１、ＴＬＲ−２、ＴＬＲ−３、ＴＬＲ−４
、ＴＬＲ−５、ＴＬＲ−６、ＴＬＲ−７、ＴＬＲ−８、ＴＬＲ−９、ＴＬＲ−１０、ＴＬ
Ｒ−１１、ＴＬＲ−１２およびＴＬＲ−１３のモジュレーター）、ｔｌｒ７のモジュレー
ター、ｔｌｒ８のモジュレーター、ｔｌｒ７およびｔｌｒ８のモジュレーター、インター
フェロンαセレプターリガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡ
ｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨｂｃＡｇ）を標的とする化合物、シクロフィリン阻害
剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ（Ｎａ＋−タウロコール酸塩共輸送ポリペプチ
ド）阻害剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害
剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮ
Ａ阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、核タンパク質阻害
剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の
刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩ
ＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータレセプターアクチベーター、ナ
チュラルキラー細胞レセプター２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６
０阻害剤、細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー
細胞レクチン様レセプターサブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、Ｂお
よびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ
１阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、Ｓ
ＩＲＰαのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、Ｃ
Ｄ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔ
ｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター
、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレータ
ー、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレータ
ー、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、およびＢ型肝炎ウイルス複製
阻害剤、ならびにこれらの組み合わせ）を含有し得る。特定の実施形態において、この錠
剤は、ＨＢＶを処置するための別の活性成分（例えば、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）
分泌またはアセンブリ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡエピゲノム修飾因子、ＩＡＰｓ阻害剤、ＳＭ
ＡＣ模倣物、およびＩＤＯ阻害剤）を含有し得る。

【0277】

特定の実施形態において、このような錠剤は、１日１回の投薬に適切である。

【0278】

特定の実施形態において、さらなる治療剤は：
（１）フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン（ツルバダ（登録商標）
）；アデホビル＋クレブジンおよびＧＢＶ−０１５からなる群より選択される併用薬物、
ならびにＡＢＸ−２０３＋ラミブジン＋ＰＥＧ−ＩＦＮα、ＡＢＸ−２０３＋アデホビル
＋ＰＥＧ−ＩＦＮα、およびＩＮＯ−９１１２＋ＲＧ７９４４（ＩＮＯ−１８００）から
選択される併用薬物；
（２）ベシフォビル（ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ）、エンテカビル（バラクルード（登録商標
））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリ
アード（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキ
シル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩
、テノホビルジピボキシル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）、テノホビルジ
ピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、テルビブジン（
タイゼカ（Ｔｙｚｅｋａ）（登録商標））、プラデフォビル（ｐｒａｄｅｆｏｖｉｒ）、
クレブジン、エムトリシタビン（エムトリバ（登録商標））、リバビリン、ラミブジン（
エピビル−ＨＢＶ（登録商標））、フォスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ファム
シクロビル、ＳＮＣ−０１９７５４、ＦＭＣＡ、フソリン（ｆｕｓｏｌｉｎ）、ＡＧＸ−
１００９およびメタカビル（ｍｅｔａｃａｖｉｒ）からなる群より選択されるＨＢＶ Ｄ
ＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびにＡＲ−ＩＩ−０４−２６およびＨＳ−１０２３４から
選択されるＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤；
（３）リンタトロミド（ｒｉｎｔａｔｏｌｉｍｏｄ）、イミドール塩酸塩、インガロン
（Ｉｎｇａｒｏｎ）、デルマビル（ｄｅｒｍａＶｉｒ）、プラケニル（ｐｌａｑｕｅｎｉ
ｌ）（ヒドロキシクロロキン）、プロリューキン（ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）、ヒドロキシ尿
素、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸
モフェチル（ＭＭＦ）、ＷＦ−１０、リバビリン、ＩＬ−１２、ポリマーポリエチレンイ
ミン（ＰＥＩ）、ゲポン（Ｇｅｐｏｎ）、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５
５９およびＩＲ−１０３からなる群より選択される免疫調節薬、ならびにＩＮＯ−９１１
２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ゲポン、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭ
Ｓ−９３６５５９、ＲＯ−７０１１７８５、ＲＯ−６８７１７６５およびＩＲ−１０３か
ら選択される免疫調節薬；
（４）ＧＳ−９６２０、ＧＳＫ−２２４５０３５、イミキモッド、レシキモッド、ＤＳ
Ｒ−６４３４、ＤＳＰ−３０２５、ＩＭＯ−４２００、ＭＣＴ−４６５、３Ｍ−０５１、
ＳＢ−９９２２、３Ｍ−０５２、リムトップ（Ｌｉｍｔｏｐ）、ＴＭＸ−３０Ｘ、ＴＭＸ
−２０２ ＲＧ−７８６３およびＲＧ−７７９５からなる群より選択されるＴｏｌｌ様レ
セプター７モジュレーター；
（５）モトリモッド（ｍｏｔｏｌｉｍｏｄ）、レシキモッド、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０
５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ−４２００、ＶＴＸ−７６３、ＶＴＸ−１４６３からなる
群より選択されるＴｏｌｌ様レセプター８モジュレーター；
（６）リンタトロミド、ポリ−ＩＣＬＣ、ＭＣＴ−４６５、ＭＣＴ−４７５、リボキソ
ン（Ｒｉｂｏｘｘｏｎ）、リボキシム（Ｒｉｂｏｘｘｉｍ）およびＮＤ−１．１からなる
群より選択されるＴｏｌｌ様レセプター３モジュレーター；
（７）インターフェロンα−２ｂ（イントロンＡ（登録商標））、ペグ化インターフェ
ロンα−２ａ（ペガシス（登録商標））、インターフェロンα１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録
商標））、ベルドナ（Ｖｅｌｄｏｎａ）、インフラデュア（Ｉｎｆｒａｄｕｒｅ）、ロフ
ェロン−Ａ、ＹＰＥＧ−インターフェロンアルファ−２ａ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮα−２
ａ）、Ｐ−１１０１、アルゲロン（Ａｌｇｅｒｏｎ）、アルファロナ（Ａｌｆａｒｏｎａ
）、インガロン（インターフェロンガンマ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ（組換えスーパー化合物
インターフェロン）、Ｙペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮα
−２ｂ）、ＭＯＲ−２２、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ペグ−イントロン（登
録商標））、ビオフェロン（Ｂｉｏｆｅｒｏｎ）、ノバフェロン（Ｎｏｖａｆｅｒｏｎ）
、インムタグ（Ｉｎｍｕｔａｇ）（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、マルチフェロン（登録商標）、イ
ンターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、インターフェロン
ベータ−１ａ（アボネックス（Ａｖｏｎｅｘ）（登録商標））、シャフェロン（Ｓｈａｆ
ｅｒｏｎ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＸＸＯ）、アルファフェロン（Ａｌｆ
ａｆｅｒｏｎｅ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒ
ｍａ）、インターフェロン−α２（ＣＪ）、ラフェロナム（Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ）、ビペ
グ（Ｖｉｐｅｇ）、ブラウフェロン（ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ）−Ｂ、ブラウフェロン−Ａ、
インターマックスα（Ｉｎｔｅｒｍａｘ Ａｌｐｈａ）、レアルジロン（Ｒｅａｌｄｉｒ
ｏｎ）、ランスチオン（Ｌａｎｓｔｉｏｎ）、ペガフェロン（Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ）、Ｐ
Ｄフェロン−Ｂ（ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ）ＰＤフェロン−Ｂ、インターフェロンアルファ−
２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインタ
ーフェロナ２ｂ（ａｌｆａｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａ ２ｂ）、カルフェロン（Ｋａｌｆｅ
ｒｏｎ）、ペグナノ（Ｐｅｇｎａｎｏ）、フェロンスレ（Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ）、ペギヘ
プ（ＰｅｇｉＨｅｐ）、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、
オプティペグＡ（Ｏｐｔｉｐｅｇ Ａ）、レアルファ２Ｂ（Ｒｅａｌｆａ ２Ｂ）、レリ
フェロン（Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、イ
ンターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２
ｂ（Ａｍｅｇａ）、レアフェロン−ＥＣ（Ｒｅａｆｅｒｏｎ−ＥＣ）、プロキフェロン（
Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ）、ユニフェロン（Ｕｎｉｆｅｒｏｎ）、ウリフロン（Ｕｒｉｆ
ｒｏｎ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、アンターフェロン（Ａｎｔｅｒｆ
ｅｒｏｎ）、シャンフェロン（Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ）、ライフェロン（Ｌａｙｆｆｅｒｏ
ｎ）、シャン・シェン・レイ・タイ（Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ Ｔａｉ）、イン
テフェン（ＩＮＴＥＦＥＮ）、シノゲン（ＳＩＮＯＧＥＮ）、フカンタイ（Ｆｕｋａｎｇ
ｔａｉ）、ペグスタット（Ｐｅｇｓｔａｔ）、ｒＨＳＡ−ＩＦＮα−２ｂおよびインテラ
ポ（Ｉｎｔｅｒａｐｏ）（Ｉｎｔｅｒａｐａ）からなる群より選択されるインターフェロ
ンαセレプターリガンド；
（８）アストドリマー（ａｓｔｏｄｒｉｍｅｒ）からなる群より選択されるヒアルロニ
ダーゼ阻害剤；
（９）ＩＬ−１０の調節因子；
（１０）ＨＢＦ−０２５９、ＰＢＨＢＶ−００１、ＰＢＨＢＶ−２−１５、ＰＢＨＢＶ
−２−１、ＲＥＰ ９ＡＣ、ＲＥＰ−９ＣおよびＲＥＰ ９ＡＣ’からなる群より選択さ
れるＨＢｓＡｇ阻害剤、ならびにＲＥＰ−９、ＲＥＰ−２１３９、ＲＥＰ−２１３９−Ｃ
ａ、ＲＥＰ−２１６５、ＲＥＰ−２０５５、ＲＥＰ−２１６３、ＲＥＰ−２１６５、ＲＥ
Ｐ−２０５３、ＲＥＰ−２０３１およびＲＥＰ−００６およびＲＥＰ−９ＡＣ’から選択
されるＨＢｓＡｇ阻害剤、
（１１）ＣＹＴ００３から選択されるＴｏｌｌ様レセプター９モジュレーター、ならび
にＣＹＴ−００３、ＩＭＯ−２０５５、ＩＭＯ−２１２５、ＩＭＯ−３１００、ＩＭＯ−
８４００、ＩＭＯ−９２００、アガトリモッド（ａｇａｔｏｌｉｍｏｄ）、ＤＩＭＳ−９
０５４、ＤＶ−１１７９、ＡＺＤ−１４１９、ＭＧＮ−１７０３、およびＣＹＴ−００３
−ＱｂＧ１０から選択されるＴｏｌｌ様レセプター９モジュレーター；
（１２）ＯＣＢ−０３０、ＳＣＹ−６３５およびＮＶＰ−０１８からなる群より選択さ
れるシクロフィリン阻害剤；
（１３）ヘキサキシム（Ｈｅｘａｘｉｍ）、ヘプリサブ（Ｈｅｐｌｉｓａｖ）、モスキ
リックス（Ｍｏｓｑｕｉｒｉｘ）、ＤＴｗＰ−ＨＢＶワクチン、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｄ
／Ｔ／Ｐ／ＨＢＶ／Ｍ（ＬＢＶＰ−０１０１；ＬＢＶＷ−０１０１）、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐ
ｂ−Ｈｉｂ−ＩＰＶワクチン、ヘベルペンタＬ（Ｈｅｂｅｒｐｅｎｔａ Ｌ）、ＤＴｗＰ
−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、Ｖ−４１９、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００１、テトラブハイ、Ｂ型肝炎予
防ワクチン（Ａｄｖａｘ Ｓｕｐｅｒ Ｄ）、ヘパトロール−０７（Ｈｅｐａｔｒｏｌ−
０７）、ＧＳＫ−２２３１９２Ａ、エンゲリックスＢ（Ｅｎｇｅｒｉｘ Ｂ）（登録商標
）、組換えＢ型肝炎ワクチン（筋肉内、Ｋａｎｇｔａｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏ
ｄｕｃｔｓ）、組換えＢ型肝炎ワクチン（Ｈａｎｓｅｎｕａｌ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ酵
母、筋肉内、Ｈｕａｌａｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、ビーム
ゲン、ユーフォラバク（Ｅｕｆｏｒａｖａｃ）、ユートラバク（Ｅｕｔｒａｖａｃ）、ア
ンリックス−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ（ａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ
Ｂ）、インファンリックス−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈｉｂ（Ｉｎｆａｎｒｉｘ
−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈｉｂ）、ペンタビオバクシン（Ｐｅｎｔａｂｉｏ
Ｖａｋｓｉｎ）ＤＴＰ−ＨＢ−Ｈｉｂ、コンバク（Ｃｏｍｖａｃ）４、ツインリックス（
Ｔｗｉｎｒｉｘ）、ユーバックス−Ｂ（Ｅｕｖａｘ−Ｂ）、トリタンリックス（Ｔｒｉｔ
ａｎｒｉｘ）ＨＢ、インファンリックスＨｅｐ Ｂ、コンバックス（Ｃｏｍｖａｘ）、Ｄ
ＴＰ−Ｈｉｂ−ＨＢＶワクチン、ＤＴＰ−ＨＢＶワクチン、イ・タイ（Ｙｉ Ｔａｉ）、
ヘベルビオバク（Ｈｅｂｅｒｂｉｏｖａｃ）ＨＢ、トリバク（Ｔｒｉｖａｃ）ＨＢ、ゲル
バックス（ＧｅｒＶａｘ）、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈｉｂワクチン、ビリベ（Ｂｉｌｉ
ｖｅ）、ヘパバックス−ジーン（Ｈｅｐａｖａｘ−Ｇｅｎｅ）、スーパーバックス（ＳＵ
ＰＥＲＶＡＸ）、コンバク５、シャンバク−Ｂ（Ｓｈａｎｖａｃ−Ｂ）、ヘブスリン（Ｈ
ｅｂｓｕｌｉｎ）、レコンビバックス（Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ）ＨＢ、レバク（Ｒｅｖａ
ｃ）Ｂ ｍｃｆ、レバクＢ＋、フェンドリックス（Ｆｅｎｄｒｉｘ）、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐ
Ｂ−Ｈｉｂ、ＤＮＡ−００１、Ｓｈａｎ６、ｒｈＨＢｓＡＧワクチン、およびＤＴａＰ−
ｒＨＢ−Ｈｉｂワクチンからなる群より選択されるＨＢＶ予防ワクチン；
（１４）ＨＢｓＡＧ−ＨＢＩＧ複合体、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、ＮＡＳＶＡＣ、アビ−Ｈ
Ｂ（ａｂｉ−ＨＢ）（静脈内）、ＡＢＸ−２０３、テトラブハイ、ＧＸ−１１０Ｅ、ＧＳ
−４７７４、ペプチドワクチン（イプシロンＰＡ−４４）、ヘパトロール−０７、ＮＡＳ
ＶＡＣ（ＮＡＳＴＥＲＡＰ）、ＩＭＰ−３２１、ベバク（Ｂｅｖａｃ）、レバクＢ ｍｃ
ｆ、レバクＢ＋、ＭＧＮ−１３３３、ＫＷ−２、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００２、ＡｌｔｒａＨ
ｅｐＢ、ＶＧＸ−６２００、ＦＰ−０２、ＴＧ−１０５０、ＮＵ−５００、ＨＢＶａｘ、
ｉｍ／ＴｒｉＧｒｉｄ／抗原ワクチン、Ｍｅｇａ−ＣＤ４０Ｌ−アジュバントワクチン、
ＨｅｐＢ−ｖ、ＮＯ−１８００、組換えＶＬＰベースの治療ワクチン（ＨＢＶ感染、ＶＬ
Ｐ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＡｄＴＧ−１７９０９、ＡｄＴＧ−１７９１０ ＡｄＴＧ−１８
２０２、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｂ、およびＬｍ ＨＢＶからなる群より選択されるＨＢＶ治
療ワクチン、ならびにＦＰ−０２．２およびＲＧ７９４４（ＩＮＯ−１８００）から選択
されるＨＢＶ治療ワクチン；
（１５）ミルクルデックス（Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ）Ｂからなる群より選択されるＨＢＶ
ウイルス侵入阻害剤；
（１６）ＩＳＩＳ−ＨＢＶＲｘからなる群より選択される、ウイルスｍＲＮＡを標的と
するアンチセンスオリゴヌクレオチド；
（１７）ＴＫＭ−ＨＢＶ（ＴＫＭ−ＨｅｐＢ）、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＳＲ−００８、ｄｄ
ＲＮＡｉおよびＡＲＣ−５２０からなる群より選択される低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ
）；
（１８）ＰＧＮ−５１４からなる群より選択されるエンドヌクレアーゼモジュレーター
；
（１９）トリミドックス（Ｔｒｉｍｉｄｏｘ）からなる群より選択されるリボヌクレオ
チドレダクターゼの阻害剤；
（２０）オウゴニンからなる群より選択されるＢ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤；
（２１）ＧＣ−１１０２、ＸＴＬ−１７、ＸＴＬ−１９、ＸＴＬ−００１、ＫＮ−００
３および完全ヒトモノクローナル抗体療法（Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｈｕｍａｂｓ Ｂｉ
ｏＭｅｄ）からなる群より選択される、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ
抗体、ならびにＩＶヘパブリンＳＮ（ＩＶ Ｈｅｐａｂｕｌｉｎ ＳＮ）から選択される
、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体；
（２２）ズテクトラ（Ｚｕｔｅｃｔｒａ）、シャン・シェン・ガン・ディ（Ｓｈａｎｇ
Ｓｈｅｎｇ Ｇａｎ Ｄｉ）、ユーマンビッグ（Ｕｍａｎ Ｂｉｇ）（Ｂ型肝炎超免疫
）、オムリ−Ｈｅｐ−Ｂ（Ｏｍｒｉ−Ｈｅｐ−Ｂ）、ナビ−ＨＢ（Ｎａｂｉ−ＨＢ）、ヘ
パテクト（Ｈｅｐａｔｅｃｔ）ＣＰ、ヘパガム（ＨｅｐａＧａｍ）Ｂ、イガンチベ（ｉｇ
ａｎｔｉｂｅ）、ニウリバ（Ｎｉｕｌｉｖａ）、ＣＴ−Ｐ２４、Ｂ型肝炎免疫グロブリン
（静脈内、ｐＨ４、ＨＢＶ感染、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＲＡＡＳ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｏｄｕ
ｃｔｓ）およびフォベプタ（Ｆｏｖｅｐｔａ）（ＢＴ−０８８）からなる群より選択され
る、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含めたＨＢＶ抗体；
（２３）プロパゲルマニウムからなる群より選択されるＣＣＲ２ケモカインアンタゴニ
スト；
（２４）シマルファシン（Ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）からなる群より選択されるチモシ
ンアゴニスト；
（２５）組換えＩＬ−７、ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍ
ｕｎｅｘ）；組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）
およびセルモロイキンからなる群より選択されるサイトカイン、ならびにＩＬ−１５、Ｉ
Ｌ−２１、ＩＬ−２４から選択されるサイトカイン；
（２６）ＮＶＲ−１２２１、ＮＶＲ−３７７８、ＢＡＹ ４１−４１０９、メシル酸モ
ルホチアジンおよびＤＶＲ−２３からなる群より選択される核タンパク質阻害剤（ＨＢＶ
コアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）；
（２７）ＳＢ−９２００、ＳＢ−４０、ＳＢ−４４、ＯＲＩ−７２４６、ＯＲＩ−９３
５０、ＯＲＩ−７５３７、ＯＲＩ−９０２０、ＯＲＩ−９１９８およびＯＲＩ−７１７０
からなる群より選択される、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質；
（２８）ＳＢ−９２００からなる群より選択されるＮＯＤ２の刺激物質；
（２９）ＮＬ−００４およびペグ化サイモシンα１からなる群より選択される組換えチ
モシンα−１；
（３０）イソチアフルジン（ｉｓｏｔｈｉａｆｌｕｄｉｎｅ）、ＩＱＰ−ＨＢＶ、ＲＭ
−５０３８およびキシンガンチー（Ｘｉｎｇａｎｔｉｅ）からなる群より選択されるＢ型
肝炎ウイルス複製阻害剤；
（３１）イデラリシブ（ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）、ＡＺＤ−８１８６、ブパルリシブ（
ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）、ＣＬＲ−４５７、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ネ
ラチニブ（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）、リゴセルチブ（ｒｉｇｏｓｅｒｔｉｂ）、リゴセルチ
ブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−１２０２、アルペリシブ（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ
）、デュベリシブ、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ（ｔａｓｅｌｉｓｉｂ）、ＸＬ−７６
５、ゲダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ（ｃｏｐ
ａｎｌｉｓｉｂ）、ＣＡＩオロテート（ＣＡＩ ｏｒｏｔａｔｅ）、ペリホシン（ｐｅｒ
ｉｆｏｓｉｎｅ）、ＲＧ−７６６６、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ−７４２３、パヌリ
シブ（ｐａｎｕｌｉｓｉｂ）、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＣＵ
ＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−０４００９３、ピララリシブ（ｐｉｌａｒａ
ｌｉｓｉｂ）、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブメシレート（ｐｕｑｕｉｔｉｎｉｂ
ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ＳＡＲ−２４５４０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳ
ＴＫ−４７４、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ（ｓｏ
ｎｏｌｉｓｉｂ）、ＬＹ−３０２３４１４、ＳＡＲ−２６０３０１およびＣＬＲ−１４０
１からなる群より選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤；
（３２）ＢＳＢＩ−２５からなる群より選択されるｃｃｃＤＮＡ阻害剤；
（３３）ＭＥＤＩ−０６８０、ＲＧ−７４４６、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａ
ｂ）、ＫＹ−１００３、ＫＤ−０３３、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、ＴＳＲ−０４２、Ａ
ＬＮ−ＰＤＬ、ＳＴＩ−Ａ１０１４およびＢＭＳ−９３６５５９からなる群より選択され
るＰＤ−Ｌ１阻害剤；
（３４）ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚ
ｕｍａｂ）、ピジリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、ＢＧＢ−１０８およびｍＤＸ−
４００からなる群より選択されるＰＤ−１阻害剤；
（３５）ＡＣＰ−１９６、ダサチニブ、イブルチニブ（ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ＰＲＮ
−１００８、ＳＮＳ−０６２、ＯＮＯ−４０５９、ＢＧＢ−３１１１、ＭＳＣ−２３６４
４４７、Ｘ−０２２、スペブルチニブ（ｓｐｅｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ＴＰ−４２０７、Ｈ
Ｍ−７１２２４、ＫＢＰ−７５３６、ＡＣ−００２５からなる群より選択されるＢＴＫ阻
害剤；
（３６）ゲンチオピクリン（ｇｅｎｔｉｏｐｉｃｒｉｎ）（ゲンチオピクロシド（ｇｅ
ｎｔｉｏｐｉｃｒｏｓｉｄｅ））、ニタゾキサニド、ビリナパント（ｂｉｒｉｎａｐａｎ
ｔ）、ＮＯＶ−２０５（Ｍｏｌｉｘａｎ；ＢＡＭ−２０５）、オリゴチド（Ｏｌｉｇｏｔ
ｉｄｅ）、ミボチレート（Ｍｉｖｏｔｉｌａｔｅ）、フエロン、レバミゾール、カ・シュ
・ニン（Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ）、アロフェロン（Ａｌｌｏｆｅｒｏｎ）、ＷＳ−００
７、Ｙ−１０１（Ｔｉ Ｆｅｎ Ｔａｉ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ、ＰＥＧ−ＩＩＦＮｍ、Ｋ
Ｗ−３、ＢＰ−Ｉｎｔｅｒ−０１４、オレアノール酸（ｏｌｅａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）
、ＨｅｐＢ−ｎＲＮＡ、ｃＴＰ−５（ｒＴＰ−５）、ＨＳＫ−ＩＩ−２、ＨＥＩＳＣＯ−
１０６−１、ＨＥＩＳＣＯ−１０６、ヘプバルナ（Ｈｅｐｂａｒｎａ）、ＩＢＰＢ−００
６ＩＡ、ヘプインフェン（Ｈｅｐｕｙｉｎｆｅｎ）、ダスクロスター（ＤａｓＫｌｏｓｔ
ｅｒ）００１４−０１、ジアンガンタイ（Ｊｉａｎｇａｎｔａｉ）（Ｇａｎｘｉｋａｎｇ
）、ピクロシド（ｐｉｃｒｏｓｉｄｅ）、ＧＡ５ ＮＭ−ＨＢＶ、ダスクロスター−００
３９、ヘプランタイ（ｈｅｐｕｌａｎｔａｉ）、ＩＭＢ−２６１３、ＴＣＭ−８００Ｂお
よびＺＨ−２Ｎからなる群より選択される、ＨＢＶを処置するための他の薬物、ならびに
還元グルタチオン、およびＲＯ−６８６４０１８から選択される、ＨＢＶを処置するため
の他の薬物；ならびに
（３７）ＵＳ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０
１１００９８２４８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２００９００４７２４９
（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ８７２２０５４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ）、ＵＳ２０１４００４５８４９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４００７３６４
２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４
／０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、
ＵＳ２０１４０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎ
ｓｓｅｎ）、ＵＳ２００８０２３４２５１（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２
００８０３０６０５０（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１０００２９５８
５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１００９２４８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ
Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１０１１８２３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ
２０１２００８２６５８（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２０２１９６１
５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００６６４３２（Ｖｅｎｔｉｒｘ
Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００８８０８５（ＶｅｎｔｉｒｘＰｈａｒｍａ）、ＵＳ２
０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１３０２
５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ８５１３１８４（Ｇｉｌ
ｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４００３０２２１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ）、ＵＳ２０１３０３４４０３０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０
１３０３４４０２９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４０３４３０３２
（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４０３７４８０（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１３０２６７５１
７（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４１３１８４７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３
１７６（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１
４０３３１６７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３３００１５（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＵＳ２０１３００７９３２７（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ）、およびＵＳ２０１３０２１７８８０（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
）に開示される化合物、ならびにＵＳ２０１０００１５１７８（Ｉｎｃｙｔｅ）に開示さ
れる化合物
のうちの１つまたはより多くから選択される。

【0279】

上記リストにはまた：
（３８）エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）（ＩＮＣＢ２４３６０）、Ｆ−
００１２８７、レスミノスタット（ｒｅｓｍｉｎｏｓｔａｔ）（４ＳＣ−２０１）、ＳＮ
−３５８３７、ＮＬＧ−９１９、ＧＤＣ−０９１９、およびインドキシモド（ｉｎｄｏｘ
ｉｍｏｄ）からなる群より選択されるＩＤＯ阻害剤；
（３９）ＣＢ−１１５８、Ｃ−２０１、およびレスミノスタットから選択されるアルギ
ナーゼ阻害剤；ならびに
（４０）イピルミマブ（ｉｐｉｌｕｍｉｍａｂ）、ベラタセプト（ｂｅｌａｔａｃｅｐ
ｔ）、ＰＳＩ−００１、ＰＲＳ−０１０、トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）
、およびＪＨＬ−１１５５から選択される細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４（ｉ
ｐｉ４）阻害剤
が含まれる。

【0280】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１つ
、２つ、３つ、４つ、またはより多くのさらなる治療剤と合わせられる。特定の実施形態
において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、２つのさらなる治療剤
と合わせられる。他の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能
な塩は、３つのさらなる治療剤と合わせられる。さらなる実施形態において、本開示の化
合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、４つのさらなる治療剤と合わせられる。この
１つ、２つ、３つ、４つまたはより多くのさらなる治療剤は、同じクラスの治療剤から選
択される異なる治療剤であり得、そして／またはこれらは、異なるクラスの治療剤から選
択され得る。

【0281】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＢ
Ｖ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と合わせられる。別の特定の実施形態において、本開示の
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、なら
びに：免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ＴＬＲ−１、ＴＬＲ−２、Ｔ
ＬＲ−３、ＴＬＲ−４、ＴＬＲ−５、ＴＬＲ−６、ＴＬＲ−７、ＴＬＲ−８、ＴＬＲ−９
、ＴＬＲ−１０、ＴＬＲ−１１、ＴＬＲ−１２およびＴＬＲ−１３のモジュレーター）、
インターフェロンαセレプターリガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えＩＬ−７、Ｈ
ＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワ
クチン、ＨＢＶ予防ワクチンＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲ
ＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、
ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチドレダク
ターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換えスカベンジャーレセプターＡ（
ＳＲＡ）タンパク質、ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ショ
ート合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を
標的とするＨＢＶ抗体、ならびに二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例
えば、ダート（登録商標）、デュオボディ（登録商標）、バイト（登録商標）、ＸｍＡｂ
（登録商標）、タンダブ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）が挙げられる）、ＣＣＲ２ケモカ
インアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶ
コアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、
ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニ
スト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータレセプターアクチベーター、ナチュラルキ
ラー細胞レセプター２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、
細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチ
ン様レセプターサブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリン
パ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、
ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、組換えチモシンα−１、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴの
モジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰαのモジュレーター、ＩＣＯＳの
モジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモ
ジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４
のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴ
Ｒのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ
１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏ
のモジュレーター、遺伝子修飾因子またはエディター（例えば、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳ
ＰＲ Ｃａｓ９が挙げられる）））、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレア
ーゼ（ＴＡＬＥＮｓ）、およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群より選択される少
なくとも１つのさらなる治療剤と合わせられる。特定の実施形態において、この少なくと
も１つのさらなる治療剤はさらに、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブ
リ阻害剤、ＴＣＲ様抗体、ｃｃｃＤＮＡエピゲノム修飾因子、ＩＡＰｓ阻害剤、ＳＭＡＣ
模倣物、およびＩＤＯ阻害剤から選択される。

【0282】

別の特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびに：ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻
害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨ
ＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ショート合成ヘ
アピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、および核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシ
ドタンパク質阻害剤）からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる治療剤と合わ
せられる。

【0283】

別の特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、
ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびに免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュ
レーター（ＴＬＲ−１、ＴＬＲ−２、ＴＬＲ−３、ＴＬＲ−４、ＴＬＲ−５、ＴＬＲ−６
、ＴＬＲ−７、ＴＬＲ−８、ＴＬＲ−９、ＴＬＲ−１０、ＴＬＲ−１１、ＴＬＲ−１２お
よびＴＬＲ−１３のモジュレーター）、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ
抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体ならびに二重特異性抗体およ
び「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ダート（登録商標）、デュオボディ（登録商標
）、バイト（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、タンダブ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体
）が挙げられる）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、
ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ−１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＮ
ＯＤ２の刺激物質からなる群より選択される１つもしくは２つのさらなる治療剤、ならび
に：ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、
Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）
、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ショート合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、および核タ
ンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）からなる群より選択さ
れる１つもしくは２つのさらなる治療剤と合わせられる。特定の実施形態において、１つ
もしくは２つのさらなる治療剤はさらに、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはア
センブリ阻害剤、ＴＣＲ様抗体、およびＩＤＯ阻害剤から選択される。

【0284】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、アデ
ホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビ
ン（ツルバダ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商
標））、エンテカビル（バラクルード（登録商標））、ラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（
登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テ
ノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビ
ブジン（タイゼカ（登録商標））、クレブジン（登録商標）、エムトリシタビン（エムト
リバ（登録商標））、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ペグ−イントロン（登録商
標））、マルチフェロン（登録商標）、インターフェロンα１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商
標））、インターフェロンα−２ｂ（イントロンＡ（登録商標））、ペグ化インターフェ
ロンα−２ａ（ペガシス（登録商標））、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆ
ｅｒｏｎ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ−１ａ（アボネックス（
登録商標））、ビオフェロン、インガロン、インムタグ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、アルゲロン
、ロフェロン−Ａ、オリゴチド、ズテクトラ、シャフェロン、インターフェロンアルファ
−２ｂ（ＡＸＸＯ）、アルファフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅ
ｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、フエロン、インターフェロン−α２（ＣＪ）、ベバク、ラ
フェロナム、ビペグ、ブラウフェロン−Ｂ、ブラウフェロン−Ａ、インターマックスα、
レアルジロン、ランスチオン、ペガフェロン、ＰＤフェロン−Ｂ、インターフェロンアル
ファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファ
インターフェロナ２ｂ、カルフェロン、ペグナノ、フェロンスレ、ペギヘプ、インターフ
ェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、オプティペグＡ、レアルファ２Ｂ、
レリフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアル
ファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、
レアフェロン−ＥＣ、プロキフェロン、ユニフェロン、ウリフロン、インターフェロンア
ルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、アンターフェロン、シャンフェロン、ＭＯＲ−２２、インターロ
イキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎ
ｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ライフェロン、カ・シュ・ニン、シャン・シェン・レイ
・タイ、インテフェン、シノゲン、フカンタイ、アロフェロンおよびセルモロイキンから
選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、またはより多くの、さらなる治療剤と合わせられ
る。

【0285】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、エン
テカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル
酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、
テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホ
ビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））またはラミ
ブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））と合わせられる。

【0286】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、エン
テカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル
酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミドヘ
ミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））またはラミブジン（エピビル−Ｈ
ＢＶ（登録商標））と合わせられる。

【0287】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＰＤ
−１阻害剤と合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学
的に受容可能な塩は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤と合わせられる。特定の実施形態において、本開
示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＤＯ阻害剤と合わせられる。特定の
実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＤＯ阻害剤
およびＰＤ−１阻害剤と合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩は、ＩＤＯ阻害剤およびＰＤ−Ｌ１阻害剤と合わせられる。
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＧＳ−
９６２０などのＴＬＲ７モジュレーターと合わせられる。

【0288】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＴＬ
Ｒ７モジュレーターおよびＩＤＯ阻害剤と合わせられる。特定の実施形態において、本開
示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＧＳ−９６２０などのＴＬＲ７モジュ
レーター、およびエパカドスタットなどのＩＤＯ阻害剤と合わせられる。

【0289】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、（４
−アミノ−２−ブトキシ−８−（｛３−［（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝
メチル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン）またはその薬学的に受容可
能な塩と合わせられる。

【0290】

本明細書中で使用される場合、ＧＳ−９６２０（４−アミノ−２−ブトキシ−８−（｛
３−［（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−７，８−ジヒドロプテリ
ジン−６（５Ｈ）−オン）は、その薬学的に受容可能な塩を包含する。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．，２０１３，５６（１８），ｐｐ７３２４−７３３３。

【0291】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：エン
テカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル
酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、
テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホ
ビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））またはラミ
ブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第一のさらなる治療
剤、ならびに免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ＴＬＲ−１、ＴＬＲ−
２、ＴＬＲ−３、ＴＬＲ−４、ＴＬＲ−５、ＴＬＲ−６、ＴＬＲ−７、ＴＬＲ−８、ＴＬ
Ｒ−９、ＴＬＲ−１０、ＴＬＲ−１１、ＴＬＲ−１２およびＴＬＲ−１３のモジュレータ
ー）、インターフェロンαセレプターリガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えＩＬ−
７、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ
治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイ
ルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲ
ＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチ
ドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換えスカベンジャーレセプ
ターＡ（ＳＲＡ）タンパク質、ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害
剤、ショート合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表
面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ならびに二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパ
ク質（例えば、ダート（登録商標）、デュオボディ（登録商標）、バイト（登録商標）、
ＸｍＡｂ（登録商標）、タンダブ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）が挙げられる）、ＣＣＲ
２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤
（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺
激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、組換えチモシンα−１、アルギナー
ゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータレセプタ
ーアクチベーター、ナチュラルキラー細胞レセプター２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝
子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４阻害剤、ＣＤ
１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様レセプターサブファミリーＧメンバー１阻害剤、Ｔ
ＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ
−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩ
ＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰαのモジュレーター、Ｉ
ＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ
４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ
７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター
、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレータ
ー、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、
Ｔｙｒｏのモジュレーター、遺伝子修飾因子またはエディター（例えば、ＣＲＩＳＰＲ（
ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９が挙げられる））、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌ
クレアーゼ（ＴＡＬＥＮｓ）、およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群より選択さ
れる少なくとも１つのさらなる治療剤と合わせられる。特定の実施形態において、この少
なくとも１つのさらなる治療剤はさらに、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはア
センブリ阻害剤、ＴＣＲ様抗体、ＩＤＯ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡエピゲノム修飾因子、ＩＡ
Ｐｓ阻害剤、およびＳＭＡＣ模倣物から選択される。

【0292】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：エン
テカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル
酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、
テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホ
ビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））またはラミ
ブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第一のさらなる治療
剤、ならびにペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ペグ−イントロン（登録商標））、
マルチフェロン（登録商標）、インターフェロンα１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、
インターフェロンα−２ｂ（イントロンＡ（登録商標））、ペグ化インターフェロンα−
２ａ（ペガシス（登録商標））、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ
（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ−１ａ（アボネックス（登録商標
））、ビオフェロン、インガロン、インムタグ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、アルゲロン、ロフェ
ロン−Ａ、オリゴチド、ズテクトラ、シャフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（
ＡＸＸＯ）、アルファフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉ
ｃ Ｐｈａｒｍａ）、フエロン、インターフェロン−α２（ＣＪ）、ベバク、ラフェロナ
ム、ビペグ、ブラウフェロン−Ｂ、ブラウフェロン−Ａ、インターマックスα、レアルジ
ロン、ランスチオン、ペガフェロン、ＰＤフェロン−Ｂ、インターフェロンアルファ−２
ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインター
フェロナ２ｂ、カルフェロン、ペグナノ、フェロンスレ、ペギヘプ、インターフェロンア
ルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、オプティペグＡ、レアルファ２Ｂ、レリフェ
ロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２
ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、レアフェ
ロン−ＥＣ、プロキフェロン、ユニフェロン、ウリフロン、インターフェロンアルファ−
２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏ
ｄｕｃｔｓ）、アンターフェロン、シャンフェロン、ＭＯＲ−２２、インターロイキン−
２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ
Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ライフェロン、カ・シュ・ニン、シャン・シェン・レイ・タイ、
インテフェン、シノゲン、フカンタイ、アロフェロンおよびセルモロイキンからなる群よ
り選択される少なくとも１つのさらなる治療剤と合わせられる。

【0293】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：エン
テカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル
酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、
テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホ
ビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））またはラミ
ブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第一のさらなる治療
剤、ならびにＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ
阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉ
ＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ショート合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、お
よび核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）からなる群よ
り選択される少なくとも１つのさらなる治療剤と合わせられる。

【0294】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：エン
テカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル
酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、
テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホ
ビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））またはラミ
ブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第一のさらなる治療
剤、免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ＴＬＲ−１、ＴＬＲ−２、ＴＬ
Ｒ−３、ＴＬＲ−４、ＴＬＲ−５、ＴＬＲ−６、ＴＬＲ−７、ＴＬＲ−８、ＴＬＲ−９、
ＴＬＲ−１０、ＴＬＲ−１１、ＴＬＲ−１２およびＴＬＲ−１３のモジュレーター）、Ｈ
ＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的
とするＨＢＶ抗体、ならびに二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば
、ダート（登録商標）、デュオボディ（登録商標）、バイト（登録商標）、ＸｍＡｂ（登
録商標）、タンダブ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）が挙げられる）、シクロフィリン阻害
剤、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ア
ルギナーゼ−１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＮＯＤ２の刺激物質からなる群より選択さ
れる１つもしくは２つのさらなる治療剤、ならびにＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ
阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とする
ＨＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ショート合成
ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、および核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプ
シドタンパク質阻害剤）からなる群より選択される１つもしくは２つのさらなる治療剤と
合わせられる。特定の実施形態において、この１つもしくは２つのさらなる治療剤はさら
に、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブリ阻害剤、ＴＣＲ様抗体、およ
びＩＤＯ阻害剤から選択される。

【0295】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、５〜
３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル
酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと合わせられる。特定の実施形態において、本開
示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、５〜１０ｍｇ；５〜１５ｍｇ；５〜２
０ｍｇ；５〜２５ｍｇ；２５〜３０ｍｇ；２０〜３０ｍｇ；１５〜３０ｍｇ；または１０
〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマ
ル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと合わせられる。特定の実施形態において、本
開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミ
ドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナ
ミドと合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受
容可能な塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナ
ミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと合わせられる。本開示の化合物
（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的に個々に列挙されると
同程度に、本明細書中に提供される剤と、この化合物の任意の投薬量（例えば、５０ｍｇ
〜５００ｍｇの化合物）で合わせられ得る。本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物
）は、投薬量の各組み合わせが具体的に個々に列挙されると同程度に、本明細書中に提供
される剤と、この化合物の任意の投薬量（例えば、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇの化合物）で
合わせられ得る。

【0296】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１０
０〜４００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフ
マル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと合わせられる。特定の実施形態において、
本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１００〜１５０ｍｇ；１００〜２
００ｍｇ、１００〜２５０ｍｇ；１００〜３００ｍｇ；１００〜３５０ｍｇ；１５０〜２
００ｍｇ；１５０〜２５０ｍｇ；１５０〜３００ｍｇ；１５０〜３５０ｍｇ；１５０〜４
００ｍｇ；２００〜２５０ｍｇ；２００〜３００ｍｇ；２００〜３５０ｍｇ；２００〜４
００ｍｇ；２５０〜３５０ｍｇ；２５０〜４００ｍｇ；３５０〜４００ｍｇまたは３００
〜４００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマ
ル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと合わせられる。特定の実施形態において、本
開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、３００ｍｇのフマル酸テノホビルジ
ソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキ
シルと合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受
容可能な塩は、２５０ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキ
シルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと合わせられる。特定の実施形態
において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１５０ｍｇのフマル酸
テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビ
ルジソプロキシルと合わせられる。本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投
薬量の各組み合わせが具体的に個々に列挙されると同程度に、本明細書中に提供される剤
と、この化合物の任意の投薬量（例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で合わせられ
得る。本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的
に個々に列挙されると同程度に、本明細書中に提供される剤と、この化合物の任意の投薬
量（例えば、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇの化合物）で合わせられ得る。

【0297】

ＨＢＶを処置または予防する方法において使用するための、本開示の化合物（例えば、
式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩、およびＨＢＶを処置するための
１つまたはより多くのさらなる活性成分もまた、本明細書中に提供される。

【0298】

ＨＢＶを処置または予防する方法において使用するための本開示の化合物（例えば、式
（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩もまた、本明細書中に提供され、こ
こでこの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＢＶを処置するための１つまたは
より多くのさらなる治療剤と同時にか、別々にか、または順番に投与される。
ＶＩＩＩ．ＨＣＶのための併用療法

【0299】

特定の実施形態において、ＨＣＶ感染を、この感染を有するかまたは有する危険性があ
るヒトにおいて処置または予防する方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効
量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の１つまたはより
多く（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ）のさらなる治
療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。１つの実施形態において、ＨＣＶ感染を、
この感染を有するかまたは有する危険性があるヒトにおいて処置する方法が提供され、こ
の方法は、このヒトに、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩
を、治療有効量の１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、
または１つ〜３つ）のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。

【0300】

特定の実施形態において、本開示は、ＨＣＶ感染を処置する方法を提供し、この方法は
、その必要がある患者に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な
塩を、ＨＣＶ感染を処置するために適切である、治療有効量の１つまたはより多くのさら
なる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。

【0301】

上記実施形態において、このさらなる治療剤は抗ＨＣＶ剤であり得る。例えば、いくつ
かの実施形態において、このさらなる治療剤は、インターフェロン、リバビリンまたはそ
のアナログ、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤、
ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤
、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ Ｎ
Ｓ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７アゴ
ニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ ＩＲＥＳ阻害剤、および薬物動態エンハンサー
、ＵＳ２０１０／０３１０５１２、ＵＳ２０１３／０１０２５２５、およびＷＯ２０１３
／１８５０９３に開示されるもののような化合物、あるいはこれらの組み合わせからなる
群より選択される。

【0302】

特定の実施形態において、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、錠剤とし
て製剤化され、この錠剤は、ＨＣＶを処置するために有用な、１つまたはより多くの他の
化合物を必要に応じて含有し得る。特定の実施形態において、この錠剤は、ＨＣＶを処置
するための別の活性成分（例えば、インターフェロン、リバビリンまたはそのアナログ、
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ
３／ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶ Ｎ
Ｓ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメ
ラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７アゴニスト、シク
ロフィリン阻害剤、ＨＣＶ ＩＲＥＳ阻害剤、および薬物動態エンハンサー、あるいはこ
れらの組み合わせ）を含有し得る。

【0303】

特定の実施形態において、このような錠剤は、１日１回の投薬に適切である。

【0304】

特定の実施形態において、このさらなる治療剤は：
（１）ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ（ペグ−イントロン）、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ（ペガ
シス）、ｒＩＦＮ−α２ｂ（イントロンＡ）、ｒＩＦＮ−α２ａ（ロフェロン−Ａ）、イ
ンターフェロンα（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、アルファフェロン、アルファナチブ（
Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ）、マルチフェロン、スバリン（ｓｕｂａｌｉｎ））、インターフ
ェロンアルファコン−１（インフェルゲン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ））、インターフェロンα
−ｎ１（ウェルフェロン（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ））、インターフェロンα−ｎ３（アルフ
ェロン（Ａｌｆｅｒｏｎ））、インターフェロン−ベータ（アボネックス、ＤＬ−８２３
４）、インターフェロン−オメガ（オメガＤＵＲＯＳ、Ｂｉｏｍｅｄ ５１０）、アルブ
インターフェロンα−２ｂ（ａｌｂｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ α−２ｂ）（アルブフェロン
（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ））、ＩＦＮαＸＬ、ＢＬＸ−８８３（ロクテロン（Ｌｏｃｔｅｒ
ｏｎ））、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ（ＡＶＩ−００５）
、ＰＥＧ−インフェルゲン、ペグ化インターフェロンラムダ（ペグ化ＩＬ−２９）、また
はベレロフォン（ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ）、ＩＦＮα−２ｂ ＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コ
ンセンサスＩＦＮα、インフェルゲン、レビフ（ｒｅｂｉｆ）、ペグ化ＩＦＮ−ベータ、
経口インターフェロンα、フエロン、レアフェロン、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−
ベータ、ならびにインフェルゲン＋アクチムネリバビリン（ａｃｔｉｍｍｕｎｅｒｉｂａ
ｖｉｒｉｎ）およびリバビリンアナログ（例えば、レベトール、コペガス、ＶＸ−４９７
、およびビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）（タリバビリン（ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ
）））からなる群より選択されるインターフェロン；
（２）リバビリン（レベトール、コペガス）、およびタリバビリン（ビラミジン）から
なる群より選択されるリバビリンおよびそのアナログ；
（３）化合物Ａ．１（下に記載される）、化合物Ａ．２（下に記載される）、化合物Ａ
．３（下に記載される）、ＡＢＴ−２６７、化合物Ａ．４（下に記載される）、ＪＮＪ−
４７９１０３８２、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ＡＢＴ−２６７、サマタ
スビル（Ｓａｍａｔａｓｖｉｒ）、ＭＫ−８７４２、ＭＫ−８４０４、ＥＤＰ−２３９、
ＩＤＸ−７１９、ＰＰＩ−６６８、ＧＳＫ−２３３６８０５、ＡＣＨ−３１０２、Ａ−８
３１、Ａ−６８９、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＡＺＤ−７２９５（Ａ−６８９）
、およびＢＭＳ−７９００５２からなる群より選択されるＮＳ５Ａ阻害剤；
（４）ソホスブビル（ＧＳ−７９７７）、化合物Ａ．５（下に記載される）、化合物Ａ
．６（下に記載される）、ＡＢＴ−３３３、化合物Ａ．７（下に記載される）、ＡＢＴ−
０７２、化合物Ａ．８（下に記載される）、テゴブビル（ｔｅｇｏｂｕｖｉｒ）（ＧＳ−
９１９０）、ＧＳ−９６６９、ＴＭＣ６４７０５５、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、
セトロブビル（ｓｅｔｒｏｂｕｖｉｒ）（ＡＮＡ−５９８）、ＩＤＸ−２１４３７、フィ
リブビル（ｆｉｌｉｂｕｖｉｒ）（ＰＦ−８６８５５４）、ＶＸ−２２２、ＩＤＸ−３７
５、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、ＢＩ−２０７１２７、バロピシタビン（ｖａｌｏ
ｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＮＭ−２８３）、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＰＳＩ−
７８５１、ＢＣＸ−４６７８、ネスブビル（ｎｅｓｂｕｖｉｒ）（ＨＣＶ−７９６）、Ｂ
ＩＬＢ １９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＧＳ
Ｋ６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１
、ＶＢＹ−７０８、Ａ８４８８３７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３
、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＢＭＳ−７９１３２５、ＢＩＬＢ−１９４１、ＡＬ
−３３５、ＡＬ−５１６およびＡＣＨ−３４２２からなる群より選択されるＮＳ５Ｂポリ
メラーゼ阻害剤；
（５）化合物Ａ．９、化合物Ａ．１０、化合物Ａ．１１、ＡＢＴ−４５０、化合物Ａ．
１２（下に記載される）、シメプレビル（ｓｉｍｅｐｒｅｖｉｒ）（ＴＭＣ−４３５）、
ボセプレビル（ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル（ｎ
ａｒｌａｐｒｅｖｉｒ）（ＳＣＨ−９００５１８）、バニプレビル（ＭＫ−７００９）、
ＭＫ−５１７２、ダノプレビル（ｄａｎｏｐｒｅｖｉｒ）（ＩＴＭＮ−１９１）、ソバプ
レビル（ｓｏｖａｐｒｅｖｉｒ）（ＡＣＨ−１６２５）、ネセプレビル（ｎｅｃｅｐｒｅ
ｖｉｒ）（ＡＣＨ−２６８４）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＶＸ−８１３、ＶＸ−
５００、ファルダプレビル（ｆａｌｄａｐｒｅｖｉｒ）（ＢＩ−２０１３３５）、アスナ
プレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ＢＭＳ−６０５３３９、ＶＢＹ−３７６、ＰＨＸ−
１７６６、ＹＨ５５３１、ＢＩＬＮ−２０６５、およびＢＩＬＮ−２０６１からなる群よ
り選択されるプロテアーゼ（ＮＳ３、ＮＳ３−ＮＳ４）阻害剤；
（６）セルゴシビル（ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ）（ＭＸ−３２５３）、ミグリトール、お
よびＵＴ−２３１Ｂからなる群より選択されるα−グルコシダーゼ１阻害剤；
（７）エメリカサン（ｅｍｅｒｉｃａｓａｎ）（ＩＤＮ−６５５６）、ＭＥ−３７３８
、ＧＳ−９４５０（ＬＢ−８４４５１）、シリビリン（ｓｉｌｉｂｉｌｉｎ）、およびミ
トＱ（ＭｉｔｏＱ）からなる群より選択される肝臓保護剤；
（８）イミキモッド、８５２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、
ＡＺＤ−８８４８（ＤＳＰ−３０２５）、およびＳＭ−３６０３２０からなる群より選択
されるＴＬＲ−７アゴニスト；
（９）ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５、およびＮＩＭ８１１からなる群より選択
されるサイクロフィリン（Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｌｉｎ）阻害剤；
（１０）ＭＣＩ−０６７からなる群より選択されるＨＣＶ ＩＲＥＳ阻害剤；
（１１）ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２
９、ＧＳ−９３５０、ＧＳ−９５８５、およびロキシスロマイシン（ｒｏｘｙｔｈｒｏｍ
ｙｃｉｎ）からなる群より選択される薬物動態エンハンサー；ならびに
（１２）サイモシンα１（ザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ））、ニタゾキサニド（アリネ
ア（Ａｌｉｎｅａ）、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４０１（ｖｉｒｏｓｔａｔ）、ＰＹＮ−１７
（アルチレックス（ａｌｔｉｒｅｘ））、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ａｃｔ
ｉｌｏｎ）（ＣＰＧ−１０１０１）、ＧＳ−９５２５、ＫＲＮ−７０００、シバシル（ｃ
ｉｖａｃｉｒ）、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、
ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン（ｔａ
ｒｖａｃｉｎ）、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ ４０６５
、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−７９１３２５、バビツキシマブ（Ｂａｖｉｔｕｘｉｍ
ａｂ）、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、オグルファニド（Ｏｇｌｕｆａｎｉｄ
ｅ）、ＶＸ−４９７（メリメポジブ（ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ））ＮＩＭ８１１、ベンゾ
イミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニ
ン誘導体からなる群より選択される他の抗ＨＣＶ剤；
のうちの１つまたはより多くから選択される。

【0305】

化合物Ａ．１は、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質の阻害剤であり、そして以下の化学構造
：

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

によって表される（例えば、米国出願公開第２０１００３１０５１２ Ａ１号を参照のこ
と）。

【0306】

化合物Ａ．２は、ＮＳ５Ａ阻害剤であり、そして以下の化学構造：

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

によって表される。

【0307】

化合物Ａ．３は、ＮＳ５Ａ阻害剤であり、そして以下の化学構造：

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

によって表される。

【0308】

化合物Ａ．４は、ＮＳ５Ａ阻害剤であり、そして以下の化学構造：

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

によって表される（米国出願公開第２０１３／０１０２５２５号およびその中の参考文献
を参照のこと）。

【0309】

化合物Ａ．５は、ＮＳ５Ｂ Ｔｈｕｍｂ ＩＩポリメラーゼ阻害剤であり、そして以下
の化学構造：

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

によって表される。

【0310】

化合物Ａ．６は、ＨＣＶ ＮＳ５ＢポリメラーゼによるウイルスＲＮＡの複製を阻害す
るように設計された、ヌクレオチド阻害剤プロドラッグであり、そして以下の化学構造：

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

によって表される。

【0311】

化合物Ａ．７は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤であり、そして以下の構造：

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

によって表される（米国出願公開第２０１３／０１０２５２５号およびその中の参考文献
を参照のこと）。

【0312】

化合物Ａ．８は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤であり、そして以下の構造：

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

によって表される（米国出願公開第２０１３／０１０２５２５号およびその中の参考文献
を参照のこと）。

【0313】

化合物Ａ．９は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、そして以下の化学構造：

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

によって表される。

【0314】

化合物Ａ．１０は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、そして以下の化学構造：

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

によって表される。

【0315】

化合物Ａ．１１は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、そして以下の化学構造：

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

によって表される。

【0316】

化合物Ａ．１２は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、そして以下の化学構造：

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

によって表される（米国出願公開第２０１３／０１０２５２５号およびその中の参考文献
を参照のこと）。

【0317】

１つの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物と組み合わせて使用さ
れるさらなる治療剤は、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。非限定的な例として
は、以下のもの：

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。

【0318】

別の実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物と組み合わせて使用され
るさらなる治療剤は、サイクロフィリン阻害剤（例えば、ＷＯ２０１３／１８５０９３に
開示されるシクロフィリン阻害剤が挙げられる）である。上に列挙されたものに加えて、
非限定的な例としては、以下のもの：

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

、ならびにその立体異性体および立体異性体の混合物が挙げられる。

【0319】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＣ
Ｖ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤と合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化
合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤および
ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤と合わせられる。別の特定の実施形態において、本開示の化合物
、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ
ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤と合わせられる。別の特定の実
施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＣＶ ＮＳ５
Ｂポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害
剤と合わせられる。別の特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に
受容可能な塩は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４プロテ
アーゼ阻害剤およびＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤と合わせられる。別の特定の実施形態におい
て、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ
阻害剤およびＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤と合わせられる。別の特定の実施形態において、本
開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＣＶ ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤
およびＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤と合わせられる。別の特定の実施形態において、本開示の
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼ阻害
剤およびＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤と合わせられる。別の特定の実施形態において、本開示
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、薬
物動態エンハンサーおよびＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤と合わせられる。別の特定の実施形態
において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＣＶ ＮＳ４プロテ
アーゼ阻害剤、薬物動態エンハンサーおよびＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤と合わせられる。別
の特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＣ
Ｖ ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤、薬物動態エンハンサーおよびＨＣＶ ＮＳ５Ａ
阻害剤と合わせられる。

【0320】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、シメ
プレビル、ＭＫ−８７４２、ＭＫ−８４０８、ＭＫ−５１７２、ＡＢＴ−４５０、ＡＢＴ
−２６７、ＡＢＴ−３３３、ソホスブビル、ソホスブビル＋レジパスビル（ｌｅｄｉｐａ
ｓｖｉｒ）、ソホスブビル＋ＧＳ−５８１６、ソホスブビル＋ＧＳ−９８５７＋レジパス
ビル、ＡＢＴ−４５０＋ＡＢＴ−２６７＋リトナビル、ＡＢＴ−４５０＋ＡＢＴ−２６７
＋リバビリン＋リトナビル、ＡＢＴ−４５０＋ＡＢＴ−２６７＋リバビリン＋ＡＢＴ−３
３３＋リトナビル、ＡＢＴ−５３０＋ＡＢＴ−４９３、ＭＫ−８７４２＋ＭＫ−５１７２
、ＭＫ−８４０８＋ＭＫ−３６８２＋ＭＫ−５１７２、ＭＫ−８７４２＋ＭＫ−３６８２
＋ＭＫ−５１７２、ダクラタスビル、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバ
ビリン、サマタスビル、ＭＫ−３６８２、ＡＣＨ−３４２２、ＡＬ−３３５、ＩＤＸ−２
１４３７、ＩＤＸ−２１４５９、テゴブビル、セトロブビル、バロピシタビン、ボセプレ
ビル、ナルラプレビル、バニプレビル、ダノプレビル、ソバプレビル、ネセプレビル、テ
ラプレビル、ファルダプレビル、アスナプレビル、レジパスビル、ＧＳ−５８１６、ＧＳ
−９８５７、ＡＣＨ−３１０２、ＡＣＨ−３４２２＋ＡＣＨ−３１０２、ＡＣＨ−３４２
２＋ソバプレビル＋ＡＣＨ−３１０２、アスナプレビル、アスナプレビル＋ダクラタスビ
ル、ＡＬ−５１６、およびベドロプレビル（ｖｅｄｒｏｐｒｅｖｉｒ）から選択される、
１つ、２つ、３つ、４つ、またはより多くの、さらなる治療剤と合わせられる。

【0321】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、シメ
プレビルと共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的
に受容可能な塩は、ＭＫ−８７４２またはＭＫ−８４０８と共投与される。特定の実施形
態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＭＫ−５１７２と共
投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な
塩は、ＡＢＴ−４５０、ＡＢＴ−２６７、またはＡＢＴ−３３３と共投与される。特定の
実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ビーキラト（
Ｖｉｅｋｉｒａｔ）（ＡＢＴ−４５０と、ＡＢＴ−２６７と、リトナビルとの組み合わせ
物）と共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受
容可能な塩は、ダクラタスビルと共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合
物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ソホスブビルと共投与される。特定の実施形態
において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ハーボニー（ソホスブ
ビル＋レジパスビル）と共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩は、ソホスブビルおよびＧＳ−５８１６と共投与される。特
定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ソホスブ
ビル＋ＧＳ−９８５７＋レジパスビルと共投与される。特定の実施形態において、本開示
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＡＢＴ−４５０＋ＡＢＴ−２６７＋リバ
ビリン＋リトナビルと共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、または
その薬学的に受容可能な塩は、ＡＢＴ−４５０＋ＡＢＴ−２６７＋リバビリン＋ＡＢＴ−
３３３＋リトナビルと共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、または
その薬学的に受容可能な塩は、ＡＢＴ−５３０＋ＡＢＴ−４９３と共投与される。特定の
実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＭＫ−８４０
８＋ＭＫ−３６８２＋ＭＫ−５１７２と共投与される。特定の実施形態において、本開示
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＭＫ−８７４２＋ＭＫ−５１７２と共投
与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩
は、ＭＫ−３６８２と共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、または
その薬学的に受容可能な塩は、ＡＣＨ−３４２２と共投与される。特定の実施形態におい
て、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＡＬ−３３５と共投与される
。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＡＣ
Ｈ−３４２２＋ＡＣＨ−３１０２と共投与される。特定の実施形態において、本開示の化
合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＡＣＨ−３４２２＋ソバプレビル＋ＡＣＨ−
３１０２と共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的
に受容可能な塩は、ＧＳ−５８１６と共投与される。特定の実施形態において、本開示の
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＧＳ−９８５７と共投与される。特定の実
施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＤＸ−２１４
５９と共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受
容可能な塩は、ボセプレビルと共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物
、またはその薬学的に受容可能な塩は、レジパスビルと共投与される。特定の実施形態に
おいて、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＡＬ−５１６と共投与さ
れる。

【0322】

種々の方法において、化合物Ａ．１は、約１０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日の範囲の量
で投与される。例えば、化合物Ａ．１の量は、約３０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約６０
ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１３５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、
約１８０ｍｇ／日であり得る。いくつかの方法において、化合物Ａ．１は、約９０ｍｇ／
日で投与される。種々の方法において、化合物Ａ．２は、約５０ｍｇ／日〜約８００ｍｇ
／日の範囲の量で投与される。例えば、化合物Ａ．２の量は、約１００ｍｇ／日、約２０
０ｍｇ／日、または約４００ｍｇ／日であり得る。いくつかの方法において、化合物Ａ．
３の量は、約１０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日である。例えば、化合物Ａ．３の量は、約
２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日であり得る。

【0323】

種々の方法において、ソホスブビルは、約１０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の範囲の
量で投与される。例えば、ソホスブビルの量は、約１００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、
約３００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約７００
ｍｇ／日、約８００ｍｇ／日であり得る。いくつかの方法において、ソホスブビルは、約
４００ｍｇ／日で投与される。

【0324】

ＨＣＶを処置または予防する方法において使用するための、本開示の化合物（例えば、
式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩、およびＨＣＶを処置するための
１つまたはより多くのさらなる治療剤もまた、本明細書中に提供される。

【0325】

ＨＣＶを処置または予防する方法において使用するための本開示の化合物（例えば、式
（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩もまた、本明細書中に提供され、こ
こでこの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＣＶを処置するための１つまたは
より多くのさらなる治療剤と同時にか、別々にか、または順番に投与される。
ＩＸ．ＨＩＶのための併用療法

【0326】

特定の実施形態において、ＨＩＶ感染を、この感染を有するかまたは有する危険性があ
るヒトにおいて処置または予防する方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効
量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の１つまたはより
多く（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ）のさらなる治
療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。１つの実施形態において、ＨＩＶ感染を、
この感染を有するかまたは有する危険性があるヒトにおいて処置する方法が提供され、こ
の方法は、このヒトに、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩
を、治療有効量の１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、
または１つ〜３つ）のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。

【0327】

特定の実施形態において、本開示は、ＨＩＶ感染を処置する方法を提供し、この方法は
、その必要がある患者に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な
塩を、ＨＩＶ感染を処置するために適切である、治療有効量の１つまたはより多くのさら
なる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。特定の実施形態において、１つまた
はより多くのさらなる治療剤は、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、
１つ〜３つ、または１つ〜４つの、さらなる治療剤を包含する。

【0328】

上記実施形態において、このさらなる治療剤は抗ＨＩＶ剤であり得る。例えば、いくつ
かの実施形態において、このさらなる治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素
のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド
またはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはア
ロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤（例えば、ＣＣＲ５阻害剤、ｇ
ｐ４１阻害剤（すなわち、融合阻害剤）およびＣＤ４結合阻害剤）、ＣＸＣＲ４阻害剤、
ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＨＩＶワクチン、Ｈ
ＩＶ成熟阻害剤、潜伏逆転剤（ｌａｔｅｎｃｙ ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例
えば、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プロテインキナーゼＣ（
ＰＫＣ）活性化因子、およびＢＲＤ４阻害剤）、ＨＩＶキャプシドを標的とする化合物（
「キャプシド阻害剤」；例えば、キャプシド重合阻害剤またはキャプシド破壊化合物、Ｈ
ＩＶヌクレオキャプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶ ｐ２４キャプシドタンパク質
阻害剤）、薬物動態エンハンサー、免疫ベースの治療薬（例えば、Ｐｄ−１モジュレータ
ー、Ｐｄ−Ｌ１モジュレーター、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター、ＩＬ−１５アゴ
ニスト）、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ダ
ート（登録商標）、デュオボディ（登録商標）、バイト（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商
標）、タンダブ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）（ＨＩＶ ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標
的とするものが挙げられる）、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶ ｐ１７基質タンパク質
阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルｃｉｓ−ｔｒａｎｓイソメラ
ーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａレセプ
ターアンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モ
ジュレーター、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤（ＨＩＶ−１ ｖｉｒａｌ ｉｎｆ
ｅｃｔｉｖｉｔｙ ｆａｃｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩ
Ｖ−１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナ
ーゼ−３（ｍｉｘｅｄ ｌｉｎｅａｇｅ ｋｉｎａｓｅ−３）（ＭＬＫ−３）阻害剤、Ｈ
ＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト
、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タン
パク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリン（Ｒｅｔ
ｒｏｃｙｃｌｉｎ）モジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンイン
テグリン１阻害剤（Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ＩＣＡＭ−３ ｇｒａｂｂｉｎｇ ｎｏｎｉｎ
ｔｅｇｒｉｎ １ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ
ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオ
キシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤プロタンパク質コンバタ
ーゼＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プラ
イミング複合体阻害剤（ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｐｒｉｍｉｎｇ
ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＷＯ ２０１３／００６７
３８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖ
ｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＷＯ ２０１３／０９１０９６Ａ１
（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ ２００９／０６２２８５（Ｂｏ
ｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＵＳ２０１４０２２１３８０（Ｊａｐａｎ
Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＵＳ２０１４０２２１３７８（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ
２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ ２０
１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ ２０１２／１４５７２
８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／１
５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ ２０１２／００３４９８（
Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ
Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）に開示されるもののような化合物、ならびにＨＩＶを処置するた
めの他の薬物、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの実施
形態において、このさらなる治療剤はさらに、Ｖｉｆ二量化アンタゴニストおよびＨＩＶ
遺伝子療法から選択される。

【0329】

特定の実施形態において、このさらなる治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写
酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオ
シドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（また
はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態エンハンサー、およびこれらの組み
合わせからなる群より選択される。

【0330】

特定の実施形態において、本開示の化合物は、錠剤として製剤化され、この錠剤は、Ｈ
ＩＶを処置するために有用な、１つまたはより多くの他の化合物を必要に応じて含有し得
る。特定の実施形態において、この錠剤は、ＨＩＶを処置するための別の活性成分（例え
ば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチ
ド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグ
ラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物
動態エンハンサー、およびこれらの組み合わせ）を含有し得る。

【0331】

特定の実施形態において、このような錠剤は、１日１回の投薬に適切である。

【0332】

特定の実施形態において、このさらなる治療剤は：
（１）アトリプラ（登録商標）（エファビレンツ＋フマル酸テノホビルジソプロキシル
＋エムトリシタビン）、コムプレラ（登録商標）（エビプレラ（Ｅｖｉｐｌｅｒａ）（登
録商標）、リルピビリン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン）、ス
タリビルド（登録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋フマル酸テノホビルジソ
プロキシル＋エムトリシタビン）、ドルテグラビル＋硫酸アバカビル＋ラミブジン、トリ
ーメク（登録商標）（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン）、ラミブジン＋ネビラ
ピン＋ジドブジン、ドルテグラビル＋リルピビリン、硫酸アタザナビル＋コビシスタット
、ダルナビル＋コビシスタット、エファビレンツ＋ラミブジン＋フマル酸テノホビルジソ
プロキシル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩＋エムトリシタビン＋コビシスタ
ット＋エルビテグラビル、Ｖａｃｃ−４ｘ＋ロミデプシン（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、ダ
ルナビル＋テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩＋エムトリシタビン＋コビシスタッ
ト、ＡＰＨ−０８１２、ラルテグラビル＋ラミブジン、カレトラ（登録商標）（アルビア
（ＡＬＵＶＩＡ）（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、硫酸アタザナビル＋リトナ
ビル、コンビビル（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、エプジコ
ム（登録商標）（リベキサ（Ｌｉｖｅｘａ）（登録商標）、硫酸アバカビル＋ラミブジン
、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、トリジビル（登録商標）（硫酸アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジ
ン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、ツルバダ（登録商標）（フマル酸テノホビルジソプロキ
シル＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、テノホビル＋ラミブジンおよびラミブジン
＋フマル酸テノホビルジソプロキシルからなる群より選択される併用薬物、ならびにドル
テグラビル＋リルピビリン塩酸塩、アタザナビル＋コビシスタット、テノホビルアラフェ
ナミドヘミフマル酸塩＋エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミド＋エムトリシタビ
ン、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩＋エムトリシタビン＋リルピビリン、テノ
ホビルアラフェナミド＋エムトリシタビン＋リルピビリン、ドラビリン（ｄｏｒａｖｉｒ
ｉｎｅ）＋ラミブジン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル、ドラビリン＋ラミブジン＋
テノホビルジソプロキシルから選択される併用薬物；
（２）アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカル
シウム、インジナビル、硫酸インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、
メシル酸ネルフィナビル、サキナビル、メシル酸サキナビル、チプラナビル、ブレカナビ
ル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）、ダルナビル、ＤＧ−１７、ＴＭＢ−６５７（ＰＰＬ−１０
０）およびＴＭＣ−３１０９１１からなる群より選択されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；
（３）デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ネビラピン、エトラビリン、ダピビリン
（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ）、ドラビリン、リルピビリン、エファビレンツ、ＫＭ−０２３
、ＶＭ−１５００、レンチナンおよびＡＩＣ−２９２からなる群より選択される、逆転写
酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤；
（４）ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸ（登録商標）ＥＣ（ジダノシン、ｄｄ
ｌ）、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブ
ジン、センサブジン（ｃｅｎｓａｖｕｄｉｎｅ）、アバカビル、硫酸アバカビル、アモド
キソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）、アロ
ブジン（ａｌｏｖｕｄｉｎｅ）、フォスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄ）、フォジブジ
ンチドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）、アプリシタビン（ａｐｒｉｃ
ｉｔａｂｉｎｅ）、アモドキソビル、ＫＰ−１４６１、フォサルブジンチドキシル（ｆｏ
ｓａｌｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマ
ル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビル
アラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド
フマル酸塩、アデホビル、アデホビルジピボキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ ｄｉｐｉｖｏｘ
ｉｌ）、およびフェスチナビル（ｆｅｓｔｉｎａｖｉｒ）からなる群より選択される、逆
転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤；
（５）クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸（ｃｈｉｃｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、
チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸（３，５−ｄｉｃａｆｆｅｏｙｌｑｕ
ｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、オーリントリカルボン
酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェ
ネチルエステルの誘導体、チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）、チルホスチンの誘導
体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラ
ビルおよびカボテグラビル（ｃａｂｏｔｅｇｒａｖｉｒ）からなる群より選択されるＨＩ
Ｖインテグラーゼ阻害剤、ならびにＪＴＫ−３５１から選択されるＨＩＶインテグラーゼ
阻害剤；
（６）ＣＸ−０５１６８、ＣＸ−０５０４５およびＣＸ−１４４４２からなる群より選
択される、ＨＩＶ非触媒部位またはアロステリックの、インテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮ
Ｉ）；
（７）エンフビルチド、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）およびアルブビルチ
ド（ａｌｂｕｖｉｒｔｉｄｅ）からなる群より選択されるＨＩＶ ｇｐ４１阻害剤；
（８）セニクリビロク（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）からなる群より選択されるＨＩＶ
侵入阻害剤；
（９）ラーダ−１０８（Ｒａｄｈａ−１０８）（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）およびＢＭＳ−６
６３０６８からなる群より選択されるＨＩＶ ｇｐ１２０阻害剤；
（１０）アプラビロク（ａｐｌａｖｉｒｏｃ）、ビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ
）、マラビロク、セニクリビロク、ＰＲＯ−１４０、アダプタビル（Ａｄａｐｔａｖｉｒ
）（ＲＡＰ−１０１）、ＴＢＲ−２２０（ＴＡＫ−２２０）、ニフェビロク（ｎｉｆｅｖ
ｉｒｏｃ）（ＴＤ−０２３２）、ＴＤ−０６８０、およびｖＭＩＰ（ハイミプ（Ｈａｉｍ
ｉｐｕ））からなる群より選択されるＣＣＲ５阻害剤；
（１１）イバリツマブ（ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ）からなる群より選択されるＣＤ４結合
阻害剤；
（１２）プレリキサフォル（ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ）、ＡＬＴ−１１８８、ｖＭＩＰお
よびハイミプからなる群より選択されるＣＸＣＲ４阻害剤；
（１３）コビシスタットおよびリトナビルからなる群より選択される薬物動態エンハン
サー；
（１４）デルマビル、インターロイキン−７、プラケニル（ヒドロキシクロロキン）、
プロリューキン（アルデスロイキン、ＩＬ−２）、インターフェロンアルファ、インター
フェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ３、ペグ化インターフェロンア
ルファ、インターフェロンガンマ、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰ
Ａ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＷＦ−１０、リ
バビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ゲポン、Ｖ
ＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９、ｔｏｌｌ様レセプタージュレーター（
ＴＬＲ−１、ＴＬＲ−２、ＴＬＲ−３、ＴＬＲ−４、ＴＬＲ−５、ＴＬＲ−６、ＴＬＲ−
７、ＴＬＲ−８、ＴＬＲ−９、ＴＬＲ−１０、ＴＬＲ−１１、ＴＬＲ−１２およびＴＬＲ
−１３）、リンタトロミドならびにＩＲ−１０３からなる群より選択される免疫ベースの
治療薬；
（１５）ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワク
チン、ＤＮＡワクチン、ウイルス様粒子ワクチン（ｐｓｅｕｄｏｖｉｒｉｏｎ ｖａｃｃ
ｉｎｅ）、ＣＤ４由来ペプチドワクチン、ワクチン組み合わせ物、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤ
ＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ Ｂ／Ｅ（ｇｐ１
２０）（ＲＶ１４４）、レミューン（Ｒｅｍｕｎｅ）、ＩＴＶ−１、コントレビル（Ｃｏ
ｎｔｒｅ Ｖｉｒ）、Ａｄ５−ＥＮＶＡ−４８、ＤＣＶａｘ−００１（ＣＤＸ−２４０１
）、ＰＥＰ−６４０９、Ｖａｃｃ−４ｘ、Ｖａｃｃ−Ｃ５、ＶＡＣ−３Ｓ、マルチクレー
ド（ｍｕｌｔｉｃｌａｄｅ）ＤＮＡ組換えアデノウイルス−５（ｒＡｄ５）、ペンバック
ス−Ｇ（Ｐｅｎｎｖａｘ−Ｇ）、ＶＲＣ−ＨＩＶ ＭＡＢ０６０−００−ＡＢ、ＡＶＸ−
１０１、Ｔａｔ Ｏｙｉワクチン、ＡＶＸ−２０１、ＨＩＶ−ＬＡＭＰ−ｖａｘ、Ａｄ３
５、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ ＩＳＡ−５１、ポリ−ＩＣＬＣアジ
ュバントワクチン、タットイミューン（ＴａｔＩｍｍｕｎｅ）、ＧＴＵ−マルチＨＩＶ（
ＦＩＴ−０６）、ＡＧＳ−００４、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ−５９、ｒ
ＶＳＶＩＮ ＨＩＶ−１ ｇａｇワクチン、ＳｅＶ−Ｇａｇワクチン、ＡＴ−２０、ＤＮ
Ｋ−４、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ／ＥＮＶ、ＴＢＣ−Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ−２、Ｎ
ＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ４、ＤＮＡ−ＨＩＶ−ＰＴ１２３
、ビクレポル（Ｖｉｃｈｒｅｐｏｌ）、ｒＡＡＶ１−ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ−Ｂ１１、Ｇ
ＯＶＸ−Ｂ２１、ＴｈＶ−０１、ＴＵＴＩ−１６、ＶＧＸ−３３００、ＴＶＩ−ＨＩＶ−
１、Ａｄ−４（Ａｄ４−ｅｎｖ Ｃｌａｄｅ Ｃ＋Ａｄ４−ｍＧａｇ）、ＥＮ４１−ＵＧ
Ｒ７Ｃ、ＥＮ４１−ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＴＬ−０１、ＳＡＶ−００１、ＡＥ
−Ｈ、ＭＹＭ−Ｖ１０１、コンビＨＩＶｖａｃ（ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ）、ＡＤＶＡＸ
、ＭＹＭ−Ｖ２０１、ＭＶＡ−ＣＭＤＲ、ＥＴＶ−０１およびＤＮＡ−Ａｄ５ ｇａｇ／
ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）からなる群より選択されるＨＩＶワクチン、
ならびに単量体ｇｐ１２０ ＨＩＶ−１サブタイプＣワクチン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｈ
ＩＶ−ＴｒｉＭｉｘ−ｍＲＮＡ、ＭＶＡＴＧ−１７４０１、ＥＴＶ−０１、ＣＤＸ−１４
０１、およびｒｃＡｄ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ−Ｅｎｖから選択されるＨＩＶワクチン；
（１６）バビツキシマブ、ＵＢ−４２１、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ
５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、３−ＢＮＣ−１１７、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＭＤ
Ｘ０１０（イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ））、ＶＲＣ０１、Ａ３２、７Ｂ２、１
０Ｅ８およびＶＲＣ０７からなる群より選択される、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および
「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ダート（登録商標）、デュオボディ（登録商標）
、バイト（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、タンダブ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）
（ＢＭＳ−９３６５５９、ＴＭＢ−３６０、およびＨＩＶ ｇｐ１２０またはｇｐ４１を
標的化するものが挙げられる）、ならびにＶＲＣ−０７−５２３などのＨＩＶ抗体；
（１７）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン、ボリノスタット、パ
ノビノスタット）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ベルケード）；プロテインキナーゼ
Ｃ（ＰＫＣ）活性化因子（例えば、インドラクタム（Ｉｎｄｏｌａｃｔａｍ）、プロスト
ラチン、インゲノールＢ（Ｉｎｇｅｎｏｌ Ｂ）およびＤＡＧ−ラクトン、イオノマイシ
ン、ＧＳＫ−３４３、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ、ＢＲＤ４阻害剤、ＩＬ−１５、ＪＱ１、ジスル
フラム（ｄｉｓｕｌｆｒａｍ）、およびアンホテリシンＢ）からなる群より選択される潜
伏逆転剤；
（１８）アゾジカーボンアミドからなる群より選択されるＨＩＶヌクレオキャプシドｐ
７（ＮＣｐ７）阻害剤；
（１９）ＢＭＳ−９５５１７６およびＧＳＫ−２８３８２３２からなる群より選択され
るＨＩＶ成熟阻害剤；
（２０）イデラリシブ、ＡＺＤ−８１８６、ブパルリシブ、ＣＬＲ−４５７、ピクチリ
シブ、ネラチニブ、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−
１２０２、アルペリシブ、デュベリシブ、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ、ＸＬ−７６５
、ゲダトリシブ、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ、ＣＡＩオロテート、ペリホシン、ＲＧ
−７６６６、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ、ＧＳＫ−２２６９
５５７、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−０４
００９３、ピララリシブ、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブメシレート、ＳＡＲ−２
４５４０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳＴＫ−４７４、ＭＬＮ−１１１７、
ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ、ＬＹ−３０２３４１４、ＳＡＲ−２６０
３０１およびＣＬＲ−１４０１からなる群より選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤；
（２１）ＷＯ ２００４／０９６２８６（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ
２００６／１１０１５７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ ２００６／０１５
２６１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅ
ａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＵＳ２０１４０２２１３８０（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂ
ａｃｃｏ）、ＵＳ２０１４０２２１３７８（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ ２０
１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、ＷＯ ２００９／０６２２
８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ ２０１０／１３００３４（
Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ ２０１３／０９１０９６Ａ１（Ｂ
ｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅ
ａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０
１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８
（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ）に開示される化合物；ならびに
（２２）ＢａｎＬｅｃ、ＭＫ−８５０７、ＡＧ−１１０５、ＴＲ−４５２、ＭＫ−８５
９１、ＲＥＰ ９、ＣＹＴ−１０７、アリスポリビル（ａｌｉｓｐｏｒｉｖｉｒ）、ＮＯ
Ｖ−２０５、ＩＮＤ−０２、メトエンケファリン（ｍｅｔｅｎｋｅｆａｌｉｎ）、ＰＧＮ
−００７、アセマンナン、ガミムン（Ｇａｍｉｍｕｎｅ）、プロラスチン、１，５−ジカ
フェオイルキナ酸、ＢＩＴ−２２５、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈｌビラル（Ｈｌｖｉｒ
ａｌ）、ＩＭＯ−３１００、ＳＢ−７２８−Ｔ、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＩＲ−５７６、ＨＧＴ
Ｖ−４３、ＭＫ−１３７６、ｒＨＩＶ７−ｓｈｌ−ＴＡＲ−ＣＣＲ５ＲＺ、ＭａｚＦ遺伝
子療法、ブロックエイド（ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ）、ＡＢＸ−４６４、ＳＣＹ−６３５、ナ
ルトレキソンおよびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群より選択される、
ＨＩＶを処置するための他の薬物；ならびにＡＡＶ−ｅＣＤ４−Ｉｇ遺伝子療法、ＴＥＶ
−９０１１０、ＴＥＶ−９０１１２、ＴＥＶ−９０１１１、ＴＥＶ−９０１１３、デフェ
リプロン（ｄｅｆｅｒｉｐｒｏｎｅ）、およびＨＳ−１０２３４から選択される、ＨＩＶ
を処置するための他の薬物
のうちの１つまたはより多くから選択される。

【0333】

特定の実施形態において、このさらなる治療剤は、ＵＳ ２０１４−０２２１３５６（
Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）に開示される化合物（例えば、（２Ｒ，５
Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオ
キソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［
１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキ
サミド、（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロ
キシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，
５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピ
ン−１０−カルボキサミド、（１Ｓ，４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベン
ジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−
オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−
カルボキサミド、（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−
（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オク
タヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カル
ボキサミド、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２
，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒ
ドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］
オキサゼピン−１０−カルボキサミド、および（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４
−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８
，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ
］ピラジン−９−カルボキサミド）、ＵＳ２０１５−００１８２９８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）およびＵＳ２０１５−００１８３５９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）に開示される化合物である。

【0334】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１つ
、２つ、３つ、４つ、またはより多くのさらなる治療剤と合わせられる。特定の実施形態
において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、２つのさらなる治療剤
と合わせられる。他の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能
な塩は、３つのさらなる治療剤と合わせられる。さらなる実施形態において、本開示の化
合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、４つのさらなる治療剤と合わせられる。この
１つ、２つ、３つ、４つまたはより多くのさらなる治療剤は、同じクラスの治療剤から選
択される異なる治療剤であり得、そして／またはこれらは、異なるクラスの治療剤から選
択され得る。

【0335】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、逆転
写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、および逆転写酵素のＨＩＶ非ヌ
クレオシド阻害剤と合わせられる。別の特定の実施形態において、本開示の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻
害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と合わせられる。さらなる実施形態において
、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシ
ドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＩＶ
プロテアーゼ阻害化合物と合わせられる。さらなる実施形態において、本開示の化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチ
ド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態エンハンサーと合
わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な
塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態
エンハンサーから選択される、１つまたはより多くのさらなる治療剤と合わせられる。別
の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、２つの逆転
写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と合わせられる。

【0336】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、トリ
ーメク（登録商標）（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン）、ドルテグラビル＋硫
酸アバカビル＋ラミブジン、ラルテグラビル、ツルバダ（登録商標）（フマル酸テノホビ
ルジソプロキシル＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、マラビロク、エンフビルチド
、エプジコム（登録商標）（リベキサ（登録商標）、硫酸アバカビル＋ラミブジン、ＡＢ
Ｃ＋３ＴＣ）、トリジビル（登録商標）（硫酸アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン、Ａ
ＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、スタリビルド（登録商
標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムト
リシタビン）、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、コムプレラ（登録商標）（エビプレ
ラ（登録商標）、リルピビリン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン
）、コビシスタット、アトリプラ（登録商標）（エファビレンツ＋フマル酸テノホビルジ
ソプロキシル＋エムトリシタビン）、アタザナビル、硫酸アタザナビル、ドルテグラビル
、エルビテグラビル、アルビア（登録商標）（カレトラ（登録商標）、ロピナビル＋リト
ナビル）、リトナビル、エムトリシタビン、硫酸アタザナビル＋リトナビル、ダルナビル
、ラミブジン、プロラスチン、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、エ
ファビレンツ、コンビビル（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、
エトラビリン、ネルフィナビル、メシル酸ネルフィナビル、インターフェロン、ジダノシ
ン、スタブジン、インジナビル、硫酸インジナビル、テノホビル＋ラミブジン、ジドブジ
ン、ネビラピン、サキナビル、メシル酸サキナビル、アルデスロイキン、ザルシタビン、
チプラナビル、アンプレナビル、デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ラーダ−１０８
（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）、Ｈｌビラル、ラミブジン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル、
エファビレンツ＋ラミブジン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル、フォスファジド、ラ
ミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、アバカビル、硫酸アバカビル、テノホビル、テノホ
ビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドお
よびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、１つ、２つ、３つ、４つ
、またはより多くの、さらなる治療剤と合わせられる。特定の実施形態において、この１
つ、２つ、３つ、４つ、またはより多くの、さらなる治療剤は、ラルテグラビル＋ラミブ
ジン、硫酸アタザナビル＋コビシスタット、アタザナビル＋コビシスタット、ダルナビル
＋コビシスタット、ダルナビル＋コビシスタット、硫酸アタザナビル＋コビシスタット、
アタザナビル＋コビシスタットからさらに選択される。

【0337】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、トリ
ーメク（登録商標）（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン）、ドルテグラビル＋硫
酸アバカビル＋ラミブジン、ラルテグラビル、ツルバダ（登録商標）（フマル酸テノホビ
ルジソプロキシル＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、マラビロク、エンフビルチド
、エプジコム（登録商標）（リベキサ（登録商標）、硫酸アバカビル＋ラミブジン、ＡＢ
Ｃ＋３ＴＣ）、トリジビル（登録商標）（硫酸アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン、Ａ
ＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、スタリビルド（登録商
標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムト
リシタビン）、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、コムプレラ（登録商標）（エビプレ
ラ（登録商標）、リルピビリン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン
）、コビシスタット、アトリプラ（登録商標）（エファビレンツ＋フマル酸テノホビルジ
ソプロキシル＋エムトリシタビン）、アタザナビル、硫酸アタザナビル、ドルテグラビル
、エルビテグラビル、アルビア（登録商標）（カレトラ（登録商標）、ロピナビル＋リト
ナビル）、リトナビル、エムトリシタビン、硫酸アタザナビル＋リトナビル、ダルナビル
、ラミブジン、プロラスチン、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、エ
ファビレンツ、コンビビル（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、
エトラビリン、ネルフィナビル、メシル酸ネルフィナビル、インターフェロン、ジダノシ
ン、スタブジン、インジナビル、硫酸インジナビル、テノホビル＋ラミブジン、ジドブジ
ン、ネビラピン、サキナビル、メシル酸サキナビル、アルデスロイキン、ザルシタビン、
チプラナビル、アンプレナビル、デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ラーダ−１０８
（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）、Ｈｌビラル、ラミブジン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル、
エファビレンツ＋ラミブジン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル、フォスファジド、ラ
ミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフル
オロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，
１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１
−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ
−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，
５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５
］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（１Ｓ，４
Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオ
キソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド
［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（１Ｒ，４Ｓ，１２ａ
Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）
−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１
，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）
−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２
，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２
’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、
および（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキ
シ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４
−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド アバ
カビル、硫酸アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビル
ジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル
酸塩から選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、またはより多くの、さらなる治療剤と合
わせられる。

【0338】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、硫酸
アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシ
ル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドまたはテノホ
ビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と合わせられる。

【0339】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、テノ
ホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルア
ラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と合わせられる。

【0340】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：硫酸
アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシ
ル、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からな
る群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジン
からなる群より選択される第二のさらなる治療剤と合わせられる。

【0341】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：テノ
ホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルア
ラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択され
る第一のさらなる治療剤、ならびに第二のさらなる治療剤と合わせられ、ここでこの第二
のさらなる治療剤はエムトリシタビンである。

【0342】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、５〜
３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル
酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと合わせ
られる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は
、５〜１０ｍｇ；５〜１５ｍｇ；５〜２０ｍｇ；５〜２５ｍｇ；２５〜３０ｍｇ；２０〜
３０ｍｇ；１５〜３０ｍｇ；または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸
塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、およ
び２００ｍｇのエムトリシタビンと合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化
合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル
酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、お
よび２００ｍｇのエムトリシタビンと合わせられる。特定の実施形態において、本開示の
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマ
ル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、
および２００ｍｇのエムトリシタビンと合わせられる。本開示の化合物（例えば、式（Ｉ
）の化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的に個々に列挙されると同程度に、本明細
書中に提供される剤と、この化合物の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜５００ｍｇの化合
物）で合わせられ得る。

【0343】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、２０
０〜４００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフ
マル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと合
わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な
塩は、２００〜２５０ｍｇ；２００〜３００ｍｇ；２００〜３５０ｍｇ；２５０〜３５０
ｍｇ；２５０〜４００ｍｇ；３５０〜４００ｍｇ；３００〜４００ｍｇ；または２５０〜
４００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル
酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと合わせ
られる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は
、３００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマ
ル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと合わ
せられる。本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投薬量の各組み合わせが具
体的に個々に列挙されると同程度に、本明細書中に提供される剤と、この化合物の任意の
投薬量（例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で合わせられ得る。本開示の化合物（
例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的に個々に列挙されると同
程度に、本明細書中に提供される剤と、この化合物の任意の投薬量（例えば、約１ｍｇ〜
約１５０ｍｇの化合物）で合わせられ得る。

【0344】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、（２
Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９
−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピ
リド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カ
ルボキサミド、（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−
ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ
−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキ
サゼピン−１０−カルボキサミド、（１Ｓ，４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオ
ロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１
２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン
−９−カルボキサミド、（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ
−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ
−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９
−カルボキサミド、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ
−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オ
クタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１
，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、または（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（
２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，
６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２
’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミドと合わせられる。

【0345】

ＨＩＶを処置または予防する方法において使用するための、本開示の化合物（例えば、
式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩、および１つまたはより多くの、
ＨＩＶを処置するためのさらなる治療剤もまた、本明細書中に提供される。

【0346】

ＨＩＶを処置または予防する方法において使用するための本開示の化合物（例えば、式
（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩もまた、本明細書中に提供され、こ
こでこの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＩＶを処置するための１つまたは
より多くのさらなる治療剤と同時にか、別々にか、または順番に投与される。

【0347】

特定の実施形態において、がんなどの過剰増殖性障害をヒトにおいて処置する方法が提
供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受
容可能な塩を、治療有効量の１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもし
くは２つ、または１つ〜３つ）のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する
。１つの実施形態において、がんなどの過剰増殖性障害をヒトにおいて処置する方法が提
供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受
容可能な塩を、治療有効量の１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもし
くは２つ、または１つ〜３つ）のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する
。
Ｘ．がんについての併用療法

【0348】

特定の実施形態において、本開示は、がんなどの過剰増殖性障害を処置する方法を提供
し、この方法は、その必要がある患者に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学
的に受容可能な塩を、治療有効量の、がんなどの過剰増殖性障害を処置するために適切な
１つまたはより多くのさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。

【0349】

上記実施形態において、このさらなる治療剤は抗がん剤であり得る。例えば、いくつか
の実施形態において、このさらなる治療剤は、化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤、
抗腫瘍剤、抗ホルモン剤、抗脈管形成剤、抗線維症剤、治療用抗体、チロシンキナーゼ阻
害剤、ＪＡＫ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ジスコイジン（Ｄｉｓｃｏ
ｉｄｉｎ）ドメインレセプター（ＤＤＲ）阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、ＬＯＸＬ阻害剤、Ａ
ＳＫ１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＫＴ
阻害剤、マイトジェンまたは細胞外制御キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、Ｒａｆキナーゼ（ｒ
ａｆｋ）の遮断薬、ＣＤＫ阻害剤、ＪＮＫ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＲＯ
ＣＫ阻害剤、Ｔｉｅ２阻害剤、ミオイノシトールシグナル伝達阻害剤、ホスホリパーゼＣ
遮断薬、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＭＮ−１４抗体、抗ＴＲＡＩＬ ＤＲ４お
よびＤＲ５抗体、抗ＣＤ７４抗体、個々の患者の腫瘍の遺伝構成に基づくがんワクチン、
ＩＤＨ１阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤；Ａ２Ｂ阻害剤；ＴＢＫ１阻害剤；Ｉ
ＫＫ阻害剤；ＢＣＲ阻害剤、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＥＲＫ経路を阻害する剤、プロテインキナ
ーゼＣ（ＰＫＣ）モジュレーター、増殖因子レセプター（例えば、上皮増殖因子レセプタ
ー（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子レセプター（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ
４、ｒｅｔ、血管内皮細胞増殖因子レセプター（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および
上皮増殖因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン増殖因
子−Ｉ（ＩＧＦＩ）レセプター、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ
、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）レセプター、Ｔｒｋレセプター（
ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）レセプター、およびＲＥＴ
プロトオンコジーン）のモジュレーター、チロシンキナーゼ（ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ
、Ｙｅｓ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（フォーカルアドヒージョンキナーゼ）およびＢｃｒ−Ａｂ
ｌが挙げられる）のモジュレーター、ＰＫＢファミリーキナーゼのモジュレーター、ＴＧ
Ｆベータレセプターキナーゼのモジュレーター、Ｒａｓオンコジーンの阻害剤（ファルネ
シルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロ
テアーゼの阻害剤が挙げられる）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、Ｂｃ
ｌ−２ファミリータンパク質阻害剤、プロテアソーム阻害剤、熱ショックタンパク質ＨＳ
Ｐ９０阻害剤、併用薬物および免疫療法、ならびにがんなどの過剰増殖性障害を処置する
ための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される。

【0350】

特定の実施形態において、本開示の化合物は、錠剤として製剤化され、この錠剤は、が
んを処置するために有用な、１つまたはより多くの他の化合物を必要に応じて含有し得る
。特定の実施形態において、この錠剤は、がんを処置するための別の活性成分（例えば、
化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤、抗腫瘍剤、抗線維症剤、抗ホルモン剤、抗脈管
形成剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤
、ジスコイジンドメインレセプター（ＤＤＲ）阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、ＬＯＸＬ阻害剤
、ＡＳＫ１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａ
ＫＴ阻害剤、マイトジェンまたは細胞外制御キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、Ｒａｆキナーゼ
（ｒａｆｋ）の遮断薬、ＣＤＫ阻害剤、ＪＮＫ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、
ＲＯＣＫ阻害剤、Ｔｉｅ２阻害剤、ミオイノシトールシグナル伝達阻害剤、ホスホリパー
ゼＣ遮断薬、ＩＤＨ１阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤；Ａ２Ｂ阻害剤；ＴＢＫ
１阻害剤；ＩＫＫ阻害剤；ＢＣＲ阻害剤、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＥＲＫ経路を阻害する剤、プ
ロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）モジュレーター、増殖因子レセプター（例えば、上皮増殖
因子レセプター（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子レセプター（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ
２、ｅｒｂＢ４、ｒｅｔ、血管内皮細胞増殖因子レセプター（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブ
リン様および上皮増殖因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、イン
スリン増殖因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）レセプター、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍ
ｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）レセプター、Ｔｒｋ
レセプター（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）レセプター、
ならびにＲＥＴプロトオンコジーン）のモジュレーター、チロシンキナーゼ（ｃＳｒｃ、
Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（フォーカルアドヒージョンキナーゼ）およ
びＢｃｒ−Ａｂｌが挙げられる）のモジュレーター、ＰＫＢファミリーキナーゼのモジュ
レーター、ＴＧＦベータレセプターキナーゼのモジュレーター、Ｒａｓオンコジーンの阻
害剤（ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ、およ
びＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤が挙げられる）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リ
ボザイム、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤、プロテアソーム阻害剤、熱ショック
タンパク質ＨＳＰ９０阻害剤、併用薬物および免疫療法、ならびにがんなどの過剰増殖性
障害を処置するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせ）を含有し得る。

【0351】

特定の実施形態において、このような錠剤は、１日１回の投薬に適切である。特定の実
施形態において、このさらなる治療剤は：
（１）代謝拮抗物質／抗がん剤（例えば、ピリミジンアナログ（フロクスウリジン、カ
ペシタビン、およびシタラビン）；プリンアナログ、フォレートアンタゴニストおよび関
連する阻害剤）、抗増殖／抗有糸分裂剤剤（天然産物（例えば、ビンカアルカロイド（ビ
ンブラスチン、ビンクリスチン）ならびに微小管（例えば、タキサン（パクリタキセル、
ドセタキセル）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ）、ノコダゾール、エポチロン
およびナベルビン）、エピジポドフィロトキシン（ｅｐｉｄｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏ
ｘｉｎ）（エトポシド、テニポシド）が挙げられる）；ＤＮＡ損傷剤（アクチノマイシン
、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シク
ロホスファミド、サイトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、
エピルビシン、イフォスファミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メルファラン、メクロ
レタミン（ｍｅｒｃｈｌｏｒｅｈｔａｍｉｎｅ）、マイトマイシン、ミトキサントロン、
ニトロソ尿素、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、
トリエチレンチオホスホルアミド）；抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマ
イシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、ア
ントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシ
ン）およびマイトマイシン）；酵素（Ｌ−アスパラギンを全身代謝して、その独自のアス
パラギンを合成する能力を有さない細胞を剥奪するＬ−アスパラギナーゼ）；抗血小板剤
；抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタードのシクロホスフ
ァミドおよびアナログ、メルファラン、クロラムブシル）、および（ヘキサメチルメラミ
ンおよびチオテパ）、アルキルニトロソ尿素（ＢＣＮＵ）およびアナログ、ストレプトゾ
シン、トラゼン−ダカルバジニン（ｔｒａｚｅｎｅｓ−ｄａｃａｒｂａｚｉｎｉｎｅ）（
ＤＴＩＣ））；抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗物質（例えば、葉酸アナログ（メトトレキサ
ート））；白金配位錯体（シスプラチン、オキシロプラチニム（ｏｘｉｌｏｐｌａｔｉｎ
ｉｍ）、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトーテン、アミノグル
テチミド；ホルモン、ホルモンアナログ（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、
ビカルタミド、ニルタミド）およびアロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾー
ル）；抗血液凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩および他のトロンビンの阻害剤）；フィ
ブリン溶解剤（例えば、組織プラスミノゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼおよび
ウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル；抗遊走
剤（ａｎｔｉｍｉｇｒａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）；抗分泌剤（ブレデルジン（ｂｒｅｖｅ
ｌｄｉｎ））；免疫抑制剤のタクロリムス、シロリムス アザチオプリン、ミコフェノー
レート；化合物（ＴＮＰ−４７０、ゲニステイン）および増殖因子阻害剤（血管内皮細胞
増殖因子阻害剤、線維芽細胞増殖因子阻害剤）；アンギオテンシンレセプター遮断薬、一
酸化窒素供与体；アンチセンスオリゴヌクレオチド；細胞周期阻害剤および分化誘発因子
（トレチノイン）；阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン（アドリアマイシ
ン）、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド（ｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、エピル
ビシン、イダルビシン、イリノテカンおよびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカ
ン）、コルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプ
レドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾン、およびプレドニ
ゾロン）；増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；機能不全誘導因子（ｄｙｓｆｕｎｃｔ
ｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｒ）、毒素（例えば、コレラ毒素、リシン、緑膿菌外毒素、百日咳
菌アデニレートシクラーゼ毒素、またはジフテリア毒素）、およびカスパーゼアクチベー
ター、クロマチン、アルキル化剤（例えば、チオテパおよびシクロホスファミド（サイト
キサン、エンドキサン、エンドキサナ（Ｅｎｄｏｘａｎａ）、シクロスチン（Ｃｙｃｌｏ
ｓｔｉｎ）））、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン、イムプロスルファンお
よびピポスルファン）；アジリジン（例えば、ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カル
ボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ））；
エミレルミン（ｅｍｙｌｅｒｕｍｉｎｅ）およびメチルメラミン（ｍｅｍｙｌａｍｅｌａ
ｍｉｎｅ）（アルフレタミン（ａｌｆｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン（ｔｒ
ｉｅｍｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオ
ホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｍｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎ
ｅ）が挙げられる）；アセトゲニン（ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎ）（特にブラタシンおよびブ
ラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；カンプトテシン（合成アナログトポテカ
ンが挙げられる）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−
１０６５（そのアドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅ
ｓｉｎ）およびビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）合成アナログが挙げられる）；クリプ
トフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィ
シン８）；ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）；デュオカルマイシン（その合成アナ
ログ、ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩが挙げられる）；エレウテロビン（ｅｌｅｕ
ｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジ
クチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンギスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ
）；ナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロフ
ォスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミ
ド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎ
ｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムス
チン、トロホスファミド、ウラシルマスタード）；ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン
、クロロゾトシン、フォレムスチン（ｆｏｒｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチ
ン、ラニムスチン）；抗生物質（例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン
、特にカリケアミシンガンマＩＩおよびカリケアミシンファイＩ１、例えば、Ａｇｎｅｗ
，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ，３３：１８３−１８６（１９９４）を参照のこ
と））；ディネミシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）（ディネミシンＡが挙げられる）；ビホス
ホネート（例えば、クロドロネート）；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン
発色団および関連色素蛋白エンジイン抗生物質発色団（ｃｈｒｏｍｏｍｏｐｈｏｒｅ））
、アクラシノマシイン、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ
）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ
）、カルニノマイシン（ｃａｒｒｎｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン、クロモマイ
シン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ
−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ド
キソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシンおよび
デオキシドキソルビシンが挙げられる）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、
マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（例えば、マイトマ
イシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポト
フィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕ
ｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ルベルシ
ジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン）；代謝拮抗
物質（例えば、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ））；葉酸アナ
ログ（例えば、デモプテリン（ｄｅｍｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート、プテロプテ
リン、トリメトレキサート）；プリンアナログ（例えば、フルダラビン、６−メルカプト
プリン、チアミプリン、チオグアニン）；ピリミジンアナログ（例えば、アンシタビン、
アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジ
ン、エノシタビン、フロクスウリジン）；アンドロゲン（例えば、カルステロン、プロピ
オン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン）；抗
副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）（例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリ
ロスタン）；葉酸補充剤（ｒｅｐｌｉｎｉｓｈｅｒ）（例えば、フロリン酸（ｆｒｏｌｉ
ｎｉｃ ａｃｉｄ））；アセグラトン；アルドフォスファミドグリコシド（ａｌｄｏｐｈ
ｏｓｐｈａｍｉｄｅ ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）；アミノレブリン酸；エニルウラシル（ｅｎ
ｉｌｕｒａｃｉｌ）；アムサクリン；ヘストラブシル（ｈｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサ
ントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン
；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフォルムチン（ｅｌｆｏｒｍｔｈｉｎｅ）
；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レ
ンチナン；ロイコボリン；ロニダミン；マイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）
（例えば、メイタンシンおよびアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ））；ミトグア
ゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット
（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）
；フルオロピリミジン；フォリン酸；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカル
バジン；ＰＳＫ（ｒ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；
テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン（２，２
’，２’’−ｔｒｉｃＵｏｒｏｔｒｉｅｍｙｌａｍｉｎｅ）；トリコテセン（ｔｒｉｃｈ
ｏｔｈｅｃｅｎｅ）（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリ
ジン（ｒｏｒｉｄｉｎ）Ａおよびアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビ
ンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブ
ロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シク
ロホスファミド；チオテパ；タキソイド（ｔａｘｏｉｄ）、パクリタキセル（タキソール
）およびドセタキセル（タキソテール）；クロラムブシル；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ
）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（例えば、
シスプラチンおよびカルボプラチン）；白金；イホスファミド；ミトロキサントロン（ｍ
ｉｔｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；バンクリスチン（ｖａｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）；ビノレルビ
ン（ナベルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；ア
ミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ−１１
；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）
；レチノイド（例えば、レチノイン酸）；カペシタビンおよびＦＯＬＦＩＲＩ（フルオロ
ウラシル、ロイコボリン、およびイリノテカン）からなる群より選択される化学療法剤；
（２）抗エストロゲンおよび選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ
）（例えば、タモキシフェン（ノルバデックスが挙げられる）、ラロキシフェン、ドロロ
キシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフ
ェン、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、お
よびトレミフェンが挙げられる）；酵素アロマターゼ（これは、副腎でのエストロゲン産
生を調節する）の阻害剤（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸
メゲストロール、エキセメスタン、フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロ
ゾール、ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、レトロゾールおよびアナストロゾール）、な
らびに抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド
、およびゴセレリン）からなる群より選択される抗ホルモン剤；
（３）レチノイド酸（ｒｅｔｉｎｏｉｄ ａｃｉｄ）およびその誘導体、２−メトキシ
エストラジオール、アンギオスタチン、エンドスタチン、スラミン、スクアラミン、メタ
ロプロテアーゼ−１の組織阻害剤、メタロプロテアーゼ−２の組織阻害剤、プラスミノゲ
ン活性化因子阻害剤−１、プラスミノゲン活性化因子阻害剤−２、軟骨由来阻害剤、パク
リタキセル（ナブ−パクリタキセル（ｎａｂ−ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ））、血小板第４因
子、硫酸プロタミン（クルペイン（ｃｌｕｐｅｉｎｅ））、硫酸化キチン誘導体（クイー
ンクラブ（ｑｕｅｅｎ ｃｒａｂ）の殻から調製）、硫酸化多糖類ペプチドグリカン複合
体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、基質代謝のモジュレーター（例えば、プロリンア
ナログ（（１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、ｃｉｓヒドロキシプロリン、
ｄ，Ｉ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン、．α．−ジピリジル，β−アミノプ
ロピオニトリルフマレート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３ｈ）−オキ
サゾロン；メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マク
ログロブリン−血清、チンプ−３（ｃｈｉｍｐ−３）、キモスタチン、β−シクロデキス
トリンテトラデカスルフェート、エポネマイシンが挙げられる）；フマギリン、金チオリ
ンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、β−１−抗コラーゲナーゼ−血清、
α−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−２−カルボキ
シフェニル−４−クロロアントロニル酸二ナトリウムまたは「ＣＣＡ」、サリドマイド；
アンギオスタチックステロイド（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ ｓｔｅｒｏｉｄ）、カルグボ
キシンアミノルミダゾール（ｃａｒｇｂｏｘｙｎａｍｉｎｏｌｍｉｄａｚｏｌｅ）；メタ
ロプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＢＢ９４）、抗体（好ましくは、脈管形成増殖因子：ベ
ータ−ＦＧＦ、α−ＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧ
Ｆ／ＳＦ、Ａｎｇ−１／Ａｎｇ−２およびＦｅｒｒａｒａ Ｎ．ａｎｄ Ａｌｉｔａｌｏ
，Ｋ．「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｇ
ｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」（１９９９
）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５：１３５９−１３６４に開示される化合物に対す
るモノクローナル抗体）からなる群より選択される抗脈管形成剤；
（４）β−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）、リジルオキシダーゼの活性部位のカ
ルボニル基と反応する第一級アミン、およびより特定すると、このカルボニルと結合した
後に、共鳴により安定化された生成物を生成する第一級アミン（例えば、以下：エチレン
アミン（ｅｍｙｌｅｎｅｍａｍｉｎｅ）、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、およびそれ
らの誘導体、セミカルバジド、および尿素誘導体、アミノニトリル（例えば、β−アミノ
プロピオニトリル（ＢＡＰＮ）、または２−ニトロエチルアミン）、不飽和または飽和ハ
ロアミン（例えば、２−ブロモ−エチルアミン、２−クロロエチルアミン、２−トリフル
オロエチルアミン、３−ブロモプロピルアミン、ｐ−ハロベンジルアミン）、セレノホモ
システインラクトンの第一級アミン）、銅キレート剤、間接的阻害剤（例えば、リジルオ
キシダーゼによるリジル残基およびヒドロキシリジル残基の酸化的脱アミノ化から発生す
るアルデヒド誘導体を遮断する化合物であって、例えば、チオールアミン、特に、Ｄ−ペ
ニシラミンまたはそのアナログ（例えば、２−アミノ−５−メルカプト−５−メチルヘキ
サン酸、Ｄ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アセトアミドエチル）ジチオ）ブタ
ン酸、ｐ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、硫
酸ナトリウム−４−（（ｐ−１−ジメチル−２−アミノ−２−カルボキシエチル）ジチオ
）ブタン、２−アセトアミドエチル−２−アセトアミドエタンチオールスルファネート、
ナトリウム−４−メルカプトブタンスルフィネート三水和物、米国特許第４，９６５，２
８８号、米国特許第４，９９７，８５４号、米国特許第４，９４３，５９３号、米国特許
第５，０２１，４５６号；米国特許第５，５０５９，７１４号；米国特許第５，１２０，
７６４号；米国特許第５，１８２，２９７号；米国特許第５，２５２，６０８および米国
特許出願第２００４／０２４８８７１号に開示される化合物））からなる群より選択され
る抗線維症剤；
（５）アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕ
ｍａｂ）、アフツズマブ（ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、アルツモマブ（ａ
ｌｔｕｍｏｍａｂ）、アマツキシマブ（ａｍａｔｕｘｉｍａｂ）、アナツモマブ（ａｎａ
ｔｕｍｏｍａｂ）、アルシツモマブ（ａｒｃｉｔｕｍｏｍａｂ）、バビツキシマブ、ベク
ツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベバシズマブ、ビバツズマブ（ｂｉｖａｔｕｚｕｍ
ａｂ）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ブレンツキシマブ（ｂｒｅｎｔ
ｕｘｉｍａｂ）、カンツズマブ（ｃａｎｔｕｚｕｍａｂ）、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍ
ａｘｏｍａｂ）、セツキシマブ、シタツズマブ（ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ）、シクスツム
マブ（ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ）、クリバツズマブ（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、コナ
ツムマブ（ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、ダラツムマブ（ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ）、ドロ
ジツマブ（ｄｒｏｚｉｔｕｍａｂ）、ヅリゴツマブ（ｄｕｌｉｇｏｔｕｍａｂ）、ヅシギ
ツマブ（ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ）、デツモマブ（ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）、ダセツズマブ
（ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、エクロメキシ
マブ（ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ）、エロツズマブ（ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、エンシツキ
シマブ（ｅｎｓｉｔｕｘｉｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エ
タラシツマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、ファリエツズマブ（ｆａｒｉｅｔｕｚｕｍ
ａｂ）、フィクラツズマブ（ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ）、フィギツムマブ（ｆｉｇｉｔ
ｕｍｕｍａｂ）、フランボツマブ（ｆｌａｎｖｏｔｕｍａｂ）、フツキシマブ（ｆｕｔｕ
ｘｉｍａｂ）、ガニツマブ（ｇａｎｉｔｕｍａｂ）、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ（
ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、グレムバツムマブ（ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ）、イブ
リツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、イムガツズ
マブ（ｉｍｇａｔｕｚｕｍａｂ）、インダツキシマブ（ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ）、イノ
ツズマブ（ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ）、インテツムマブ（ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ）、イピ
リムマブ、イラツムマブ（ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ（ｌａｂｅｔｕｚｕｍ
ａｂ）、レキサツムマブ（ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ）、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍ
ａｂ）、ロルボツズマブ（ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ）、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍ
ｕｍａｂ）、マパツムマブ（ｍａｐａｔｕｍｕｍａｂ）、マツズマブ（ｍａｔｕｚｕｍａ
ｂ）、ミラツズマブ（ｍｉｌａｔｕｚｕｍａｂ）、ミンレツモマブ（ｍｉｎｒｅｔｕｍｏ
ｍａｂ）、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モキセツモマブ（ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａ
ｂ）、ナルナツマブ（ｎａｒｎａｔｕｍａｂ）、ナプツモマブ（ｎａｐｔｕｍｏｍａｂ）
、ネシツムマブ（ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）
、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂｎ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕ
ｍａｂ）、オファツムマブ、オララツマブ（ｏｌａｒａｔｕｍａｂ）、オナルツズマブ（
ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ）、オポルツズマブ（ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ）、オレゴボマブ
（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、パニツムマブ、パルサツズマブ（ｐａｒｓａｔｕｚｕｍａｂ
）、パトリツマブ（ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ）、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、
ペルツズマブ、ピンツモマブ（ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕ
ｍａｂ）、ラコツモマブ（ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）、ラドレツマブ（ｒａｄｒｅｔｕｍ
ａｂ）、リロツムマブ（ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ）、リツキシマブ、ロバツムマブ（ｒｏ
ｂａｔｕｍｕｍａｂ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒ
ｏｔｕｚｕｍａｂ）、シルツキシマブ（ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ）、シムツズマブ（ｓｉｍ
ｔｕｚｕｍａｂ）、ソリトマブ（ｓｏｌｉｔｏｍａｂ）、タカツズマブ（ｔａｃａｔｕｚ
ｕｍａｂ）、タプリツモマブ（ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ）、テナツモマブ（ｔｅｎａｔ
ｕｍｏｍａｂ）、テプロツムマブ（ｔｅｐｒｏｔｕｍｕｍａｂ）、チガツズマブ（ｔｉｇ
ａｔｕｚｕｍａｂ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラスツズマブ、ツコ
ツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）、ウブリツキシマブ（ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）、
ベルツズマブ（ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ）、ボルセツズマブ（ｖｏｒｓｅｔｕｚｕｍａｂ）
、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、アレ
ムツズマブ、ベルツズマブ、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ、エ
プラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、トシツモマブ、ガリキシマブ（ｇａｌｉｘｉ
ｍａｂ）、イブリツモマブ、ルミリキシマブ（ｌｕｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、ミラツズマブ
、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、ＣＣ４９および３Ｆ
８からなる群より選択される治療用抗体であって、ここでこの抗体は、放射性同位体粒子
（例えば、インジウムＩｎ １１１、イットリウムＹ ９０、ヨウ素Ｉ−１３１）でさら
に標識または結合され得る、治療用抗体；
（６）；ルキソリチニブ、フェドラチニブ（ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ）、トファシチニブ
（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、バリシチニブ（ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）、レスタウルチ
ニブ（ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ）、パクリチニブ（ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）、モメロチ
ニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０
、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、およびＮＳ０１８からなる群より選択され
るＪＡＫ阻害剤；
（７）サリデギブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ）からなる群より選択されるヘッジホッグ阻害
剤；
（８）プラシノスタット（ｐｒａｃｉｎｏｓｔａｔ）、ロミデプシン、ボリノスタット
およびパノビノスタットからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）
阻害剤；
（９）レスタウルチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）および
スニチニブからなる群より選択されるチロシンキナーゼ阻害剤；
（１０）ＵＳ２００９／０１４２３４５、ＵＳ２０１１／０２８７０１１、ＷＯ２０１
３／０２７８０２、ＷＯ２０１３／０３４９３３、および米国仮出願第６１／７０５，０
４４号に開示される阻害剤からなる群より選択される、ジスコイジンドメインレセプター
（ＤＤＲ）阻害剤；
（１１）マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）（ＢＢ−２５１６）、シペマスタッ
ト（ｃｉｐｅｍａｓｔａｔ）（Ｒｏ ３２−３５５５）、およびＷＯ２０１２／０２７７
２１に開示される阻害剤からなる群より選択されるＭＭＰ９阻害剤；
（１２）ＷＯ２００９／０１７８３３に記載される抗体、ＷＯ２００９／０１７８３３
、ＷＯ２００９／０３５７９１およびＷＯ／２０１１／０９７５１３に記載される抗体か
らなる群より選択されるＬＯＸＬ阻害剤；
（１３）ＷＯ２０１１／００８７０９およびＷＯ／２０１３／１１２７４１に記載され
る化合物からなる群より選択されるＡＳＫ１阻害剤；
（１４）米国特許第７，９３２，２６０号、米国仮出願第６１／５４３，１７６号；同
第６１／５８１，５２８号；同第６１／７４５，４２９号；同第６１／７４５，４３７号
；および同第６１／８３５，３３３号に記載される化合物、ＰＩ３Ｋ ＩＩ、ＴＧＲ−１
２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９
０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、デュベリシブ、ＩＰＩ−４４３、Ｇ
ＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ １０８２４３９１、ＴＧＸ２２１、ＲＧ−７６６６、ＣＵ
ＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ、ＡＺＤ−８１８６、ＣＬ
Ｒ−４５７、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ＥＮ
−３３４２、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ、ＩＮＣＢ−０４００９３、ピララリシブ、
ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブメシレート、ＸＬ−７６５、ゲダトリシブ、ＶＳ−
５５８４、コパンリシブ、ＣＡＩオロテート、アルペリシブ、ブパルリシブ、ＢＡＹ ８
０−６９４６、ＢＹＬ７１９、ＰＸ−８６６、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０
３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＺＳＴＫ４７４、ＲＰ−６５３０、ＡＳ２５２４
２４、ＬＹ２９４００２、ＴＧ１００１１５、ＬＹ２９４００２、ＢＥＺ２３５、ＸＬ１
４７（ＳＡＲ２４５４０８）、ＳＡＲ−２４５４０９、ＧＤＣ−０９４１、ＢＫＭ１２０
、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２
９、ソノリシブ、ＧＤＣ−０９８０、ＣＬＲ−１４０１、ペリホシンおよびウォルトマン
ニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）からなる群より選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤；
（１５）イブルチニブ、ＨＭ７１２２４、ＯＮＯ−４０５９およびＣＣ−２９２からな
る群より選択されるＢＴＫ阻害剤；
（１６）タマチニブ（ｔａｍａｔｉｎｉｂ）（Ｒ４０６）、フォスタマチニブ（ｆｏｓ
ｔａｍａｔｉｎｉｂ）（Ｒ７８８）、ＰＲＴ０６２６０７、ＢＡＹ−６１−３６０６、Ｎ
ＶＰ−ＱＡＢ ２０５ ＡＡ、Ｒ１１２、Ｒ３４３、および米国特許第８，４５０，３２
１号に記載される化合物からなる群より選択されるＳＹＫ阻害剤；
（１７）テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス（ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍ
ｕｓ）、デフォロリムス（ｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ２０１４
、ＣＣ−２２３、ＲＡＤ００１、ＬＹ２９４００２、ＢＥＺ２３５、ラパマイシン、Ｋｕ
−００６３７９４、およびＰＰ２４２からなる群より選択されるｍＴＯＲ阻害剤；
（１８）ペリホシン、ＭＫ−２２０６、ＧＤＣ−００６８およびＧＳＫ７９５からなる
群より選択されるＡＫＴ阻害剤；
（１９）トラメチニブ、セルメチニブ（ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）、コビメチニブ、Ｍ
ＥＫ１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−０３５９０１、ＡＺＤ６２４４、およびＣＩ−
１０４０からなる群より選択されるＭＥＫ阻害剤；
（２０）ＡＴ−７５１９、アルボシジブ（ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）、パルボシクリブ（ｐ
ａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）およびＳＮＳ−０３２からなる群より選択されるＣＤＫ阻害剤；
（２１）ＣＣ−４０１からなる群より選択されるＪＮＫ阻害剤；
（２２）ＶＸ−７０２、ＳＢ２０３５８０およびＳＢ２０２１９０からなる群より選択
されるＭＡＰＫ阻害剤；
（２３）ＰＬＸ４７２０からなる群より選択されるＲａｆ阻害剤；
（２４）Ｒｈｏ−１５からなる群より選択されるＲＯＣＫ阻害剤；
（２５）ＡＭＧ−Ｔｉｅ２−１からなる群より選択されるＴｉｅ２阻害剤；
（２６）Ｐｏｗｉｓ，Ｇ．，ａｎｄ Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ Ａ．，（１９９４）Ｎｅ
ｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ
ａｐｙ ｅｄ．，Ｐａｕｌ Ｗｏｒｋｍａｎ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｋｅｒｒ，ＣＲＣ
ｐｒｅｓｓ １９９４，Ｌｏｎｄｏｎに記載されるホスホリパーゼＣ遮断薬およびミオイ
ノシトールアナログなどの、ミオイノシトールシグナル伝達阻害剤；
（２７）ＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−１９９およびＡＢＴ−７３７からなる群より選択さ
れるＢｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤；
（２８）ＢＭＳ−３４５５４１からなる群より選択されるＩＫＫ阻害剤；
（２９）ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）からなる群より選択されるプロテアソ
ーム阻害剤；
（３０）ブリオスタチン１およびエンザスタウリンからなる群より選択されるプロテイ
ンキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤；
（３１）ゲルダナマイシン（Ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）からなる群より選択される熱
ショックタンパク質ＨＳＰ９０阻害剤；
（３２）ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスフ
ァミド、リツキシマブ）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブプラスＣＨＯＰ）、Ｒ−ＣＶＰ（
リツキシマブプラスＣＶＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブプラスＦＣＭ）、Ｒ−ＩＣＥ（
リツキシマブ−ＩＣＥ）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリス
チン、プレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾ
ン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ハイパーＣＶ
ＡＤ（ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ）（過剰分画シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソル
ビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン）、ＩＣＥ（イフォスファミド
、カルボプラチンおよびエトポシド）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシル、お
よびプレドニゾロン）、ならびにＲ ＭＣＰ（Ｒ ＭＣＰ）からなる群より選択される併
用薬物；ならびに
（３３）アルデスロイキン、アルボシジブ、ＣＨＩＲ−１２．１２、ｈａ２０、チウキ
セタン（ｔｉｕｘｅｔａｎ）、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＧＮ−４０、ＷＴ−１アナログペ
プチドワクチン、ＷＴ１ １２６−１３４ペプチドワクチン、自己由来ヒト腫瘍由来ＨＳ
ＰＰＣ−９６、ＧＴＯＰ−９９（ＭｙＶａｘ（登録商標））、アンチネオプラストンＡＳ
２−１、アンチネオプラストンＡ１０、抗胸腺細胞グロブリン、ベータアレチン（ｂｅｔ
ａ ａｌｅｔｈｉｎｅ）、三酸化ヒ素、アミホスチン、アミノカンプトテシン、レナリド
ミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、カスポフンギン（ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ）、クロ
ファラビン（ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）、イキサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、
クラドリビン、クロラムブシル、クルクミン、ビノレルビン、チピファルニブ（ｔｉｐｉ
ｆａｒｎｉｂ）、タネスピマイシン、クエン酸シルデナフィル、デニロイキンジフチトク
ス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、シンバスタチン、エポエチンアルファ
、フェンレチニド、フィルグラスチム、メスナ、ミトキサントロン、レナリドミド、フル
ダラビン、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、オクト
レオチド、オキサリプラチン、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、
組換えインターロイキン−１２、組換えインターロイキン−１１、組換えｆｌｔ３リガン
ド、組換えヒトトロンボポエチン、サルグラモスチン、リンホカイン活性化キラー細胞、
ω−３脂肪酸、組換えインターフェロンアルファ、治療用同種異系リンパ球およびシクロ
スポリンアナログからなる群より選択されるがんを処置するための他の薬物
のうちの１つまたはより多くから選択される。

【0352】

特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、イブ
ルチニブ、アルデスロイキン、アルボシジブ、アンチネオプラストンＡＳ２−１、アンチ
ネオプラストンＡ１０、抗胸腺細胞グロブリン、アミホスチン三水和物、アミノカンプト
テシン、三酸化ヒ素、ベータアレチン、ＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３
７、ＢＭＳ−３４５５４１、ボルテゾミブ、ブリオスタチン１、ブスルファン、カルボプ
ラチン、カンパス−１Ｈ（ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ）、ＣＣ−５１０３、カルムスチン、酢
酸カスポフンギン、クロファラビン、シスプラチン、クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅ
ｕｓｔａｒｉｎ））、クロラムブシル（リューケラン）、クルクミン、シクロスポリン、
シクロホスファミド（サイロキサン（Ｃｙｌｏｘａｎ）、エンドキサン、エンドキサナ、
シクロスチン）、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ＤＴ ＰＡＣＥ、ドセタ
キセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標）、アドリブ
ラスチン（Ａｄｒｉｂｌａｓｔｉｎｅ））、ドキソルビシン塩酸塩、エンザスタウリン、
エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フェンレチニド、フ
ィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ
）、フルダラビン（フルダラ）、ゲルダナマイシン（１７ ＡＡＧ）、イホスファミド、
イリノテカン塩酸塩、イキサベピロン、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））
、リンホカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキサート、塩酸ミトキサント
ロン、モテキサフィンガドリニウム（ｍｏｔｅｘａｆｉｎ ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ）、ミ
コフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセンオバトクラクス（ｏｂｌｉｍｅ
ｒｓｅｎ Ｏｂａｔｏｃｌａｘ）、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、ω−３脂肪酸
、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＰＤ０３３２９９１、ペグ化リポソームドキソル
ビシン塩酸塩、ペグフィルグラスチム、ペンタスタチン（Ｐｅｎｔｓｔａｔｉｎ）（Ｎｉ
ｐｅｎｔ）、ペリホシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、セリシリブ（ｓｅｌｉｃｉｌ
ｉｂ）、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン−１２、組換えイン
ターロイキン−１１、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、リツキシ
マブ、サルグラモスチン、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スチ
リルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス、サリドマイド、治療
用同種異系リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン
、ジ酒石酸ビノレルビン、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、ボリノスタット、ＦＲ（フルダ
ラビン、リツキシマブ）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリス
チン、プレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾ
ン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ＦＣＲ（フル
ダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、ハイパーＣＶＡＤ（過剰分画シクロホ
スファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シ
タラビン）、ＩＣＥ（イフォスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド）、ＭＣＰ（
ミトキサントロン、クロラムブシル、およびプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシ
マブプラスＣＨＯＰ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブプラスＣＶＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキ
シマブプラスＦＣＭ）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）、およびＲ ＭＣＰ（Ｒ
ＭＣＰ）から選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、またはより多くの、さらなる治療剤
と合わせられる。

【0353】

提供される処置方法の任意のものが、種々の段階のがんを処置するために使用され得る
。例として、このがんの段階としては、早期、進行、局所的進行、寛解期、難治性、寛解
期後の再発、および進行性が挙げられるが、これらに限定されない。

【0354】

さらに、被験体は、１つまたはより多くの標準的な治療（例えば、化学療法、放射線治
療、免疫療法、外科手術、またはこれらの組み合わせ）を受けているヒトであり得る。従
って、１つまたはより多くの抗がん剤は、化学療法、放射線治療、免疫療法、外科手術ま
たはこれらの組み合わせを施す前、施している最中、または施した後に、投与され得る。

【0355】

これらの治療処置は、幹細胞移植または処置を用いる上記治療のいずれかを補われ得る
か、または組み合わせられ得る。改変されたアプローチの１つの例は、放射線免疫療法で
あり、ここでモノクローナル抗体が、放射性同位体粒子（例えば、インジウムＩｎ １１
１、イットリウムＹ ９０、ヨウ素Ｉ−１３１）と組み合わせられる。併用療法の例とし
ては、ヨウ素−１３１トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））、イッ
トリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（登録商標）
）、ベキサール（登録商標）とＣＨＯＰが挙げられるが、これらに限定されない。

【0356】

他の治療手順としては、末梢血幹細胞移植、自己由来造血幹細胞移植、自己由来骨髄移
植、抗体療法、生物学的治療、酵素阻害剤治療、全身照射、幹細胞の注入、幹細胞支持を
用いる骨髄切除、インビトロで処理された末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素法、
薬理学的研究、低ＬＥＴコバルト−６０γ線療法、ブレオマイシン、従来の外科手術、放
射線治療、および骨髄非破壊的同種造血幹細胞移植が挙げられる。

【0357】

がんを処置する方法において使用するための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化
合物）、またはその薬学的に受容可能な塩、およびがんを処置するための１つまたはより
多くのさらなる治療剤もまた、本明細書中に提供される。

【0358】

がんを処置する方法において使用するための本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合
物）、またはその薬学的に受容可能な塩もまた、本明細書中に提供され、ここでこの化合
物またはその薬学的に受容可能な塩は、がんを処置するための１つまたはより多くのさら
なる治療剤と同時にか、別々にか、または順番に投与される。
ＸＩ．キット

【0359】

本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を備えるキットを提供する
。このキットは、使用説明書（例えば、ｔｏｌｌ様レセプター（例えば、ＴＬＲ−８）を
調節するときの使用、例えば、疾患、障害、または状態を処置するときの使用のため）を
さらに備え得る。特定の実施形態において、この使用は、ＨＩＶ感染、ＨＢＶ感染、また
はＨＣＶ感染を処置するためである。特定の実施形態において、この使用は、ＨＢＶ感染
を処置するためである。これらの使用説明書は一般に、記載された情報であるが、情報を
含む電子格納媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光学ディスク）もまた認容可能であ
る。

【0360】

本開示はまた、本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む１つまたはより
多くのコンテナを備える、薬学的キットを提供する。このようなコンテナ（単数または複
数）には、製薬の製造、使用または販売を規制する政府の機関により処方された形態の注
意が、必要に応じて付随し得、この注意は、ヒトへの投与についての製造、使用または販
売に関する、この機関による認可を反映する。各構成要素（１つより多くの構成要素が存
在する場合）は、別々のコンテナにパッケージされ得るか、またはいくつかの成分は、交
差反応性および貯蔵寿命が許容する場合、１つのコンテナ内に合わせられ得る。これらの
キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、多用量パッケージ）または部分単位用
量であり得る。キットはまた、複数の単位用量の化合物および使用説明書を備え得、そし
て薬局（例えば、病院の薬局および調合する薬局）における貯蔵および使用のために十分
な量で、パッケージされ得る。
ＸＩＩ．化合物の調製

【0361】

本明細書中に記載される方法において使用するための、単位投薬量の本開示の化合物ま
たはその薬学的に受容可能な塩を適切なパッケージ内に備える製品もまた、提供される。
適切なパッケージは、当該分野において公知であり、そして例えば、バイアル、容器、ア
ンプル、瓶、ジャー、および可撓性パッケージなどが挙げられる。製品はさらに、滅菌お
よび／または密封され得る。

【0362】

これらの実施形態はまた、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を調製する
ために有用なプロセスおよび中間体に関する。

【0363】

本開示の化合物を合成するために有用な、一般的に公知である化学合成スキームおよび
条件を提供する、多くの一般の参考文献が、利用可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍａ
ｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏ
ｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，７^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，
Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３）を参照のこと。

【0364】

本明細書中に記載されるような化合物は、当該分野において公知である手段（高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロ
マトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー手段が挙
げられる）のいずれかによって、精製され得る。任意の適切な固定相（順相および逆相、
ならびにイオン性樹脂が挙げられる）が使用され得る。もっとも代表的には、本開示の化
合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーによって精製される。例
えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔ
ｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ ｅｄ．，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｊ．Ｋｉ
ｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７９；およびＴｈｉｎ
Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｅ．Ｓｔａｈｌ（ｅｄ．），Ｓｐｒｉｎｇ
ｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６９を参照のこと。

【0365】

本発明の化合物の調製のためのプロセスのいずれかの間に、問題の分子のいずれかの感
受性基または反応性基を保護することが、必要および／または望ましくあり得る。このこ
とは、標準的な著作（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，
「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」
，４^ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００６）に記載されるような、従
来の保護基によって達成され得る。保護基は、当該分野から公知である方法を使用して、
その後の簡便な段階で除去され得る。

【実施例】

【0366】

ＸＩＩＩ．実施例
上記実施形態の方法において有用な、例示的な化学実体が、ここで本明細書中のそれら
の一般的な調製のための説明的合成スキーム、およびその後の具体的な実施例を参照する
ことによって、記載される。当業者は、本明細書中の種々の化合物を得るために、出発物
質は、最終的に望ましい置換基がその反応スキームを、適切な保護ありまたはなしで切り
抜けて、所望の生成物を得るように、適切に選択され得ることを認識する。あるいは、最
終的に望ましい置換基の代わりに、その反応スキームを切り抜けることができ、この望ま
しい置換基で適切に置き換えられ得る、適切な基を使用することが必要であるまたは望ま
しいかもしれない。さらに、当業者は、以下のスキームに示される転換が、特定のペンダ
ント基の機能性と適合性である任意の順序で行われ得ることを認識する。これらの一般ス
キームに図示される反応の各々は、好ましくは、約０℃から、使用される有機溶媒の還流
温度までの温度で行われる。他に特定されない限り、可変物は、式（Ｉ）または（Ｊ）に
関して上で定義されたとおりである。

【0367】

本開示の化合物の代表的な合成が、以下のスキーム、およびその後の具体的な実施例に
記載される。

【0368】

スキーム１は、上記実施形態の化合物の代表的な合成を示す。その方法は、広範な種々
の官能基に適合する。

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

【0369】

スキーム１において、式Ａ１の化合物（ここでＲ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、本明細書中
で定義されるとおりであるか、またはＲ^１、Ｒ^２、およびＲ^３の適切に保護された誘導体
である）は、適切な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下室温での求核アミンとの反応に
よって、対応する４−アミノ，２−クロロ複素環に転換される。次いで、式Ａ２の化合物
は、２，４−ジメトキシベンジルアミンで高温で処理されて、式Ａ３の２，４−ジアミノ
ピリミジンを与える。Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３が、ＣｌまたはＢｒなどの多様化可能な化
学基である場合、種々の反応（シアン化、求核芳香族置換、およびＳｕｚｕｋｉカップリ
ングなどの金属触媒クロスカップリング反応が挙げられる）によるＲ^１、Ｒ^２、およびＲ
^３のさらなる置き換えが行われて、式Ａ４の生成物を与える。適切な酸（例えば、トリフ
ルオロ酢酸）での処理は、式（Ｉ）または（Ｊ）の特定の化合物をもたらす。適切である
場合、他の脱離基が、Ａ１のＣｌ基（単数または複数）の代わりに使用され得る。

【0370】

スキーム２は、式（Ｉ）または（Ｊ）の特定の化合物を調製するために使用される一般
経路を記載する。

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

【0371】

式Ａ１の２，４−ジクロロピリド−ピリミジン（ここでＲ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、本
明細書中で定義されるとおりであるか、またはＲ^１、Ｒ^２、およびＲ^３の適切に保護され
た誘導体である）は、適切な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下室温での、アミノ酸エ
ステル（例えば、Ｌ−ノルバリンメチルエステル）との反応によって、対応する４−アミ
ノ，２−クロロ複素環に転換されて、式Ｂ１の化合物（ここでＧは、アミノ酸の側鎖であ
る）を与える。次いで、式Ｂ１の化合物は、マイクロ波反応器内で適切な温度（例えば、
約１３５℃）で２，４−ジメトキシベンジルアミンで処理されて、式Ｂ２の２，４−ジア
ミノピリミジンを与える。適切な塩基（例えば、水性ＫＯＨ／ＴＨＦ）での処理によるこ
のエステルの加水分解は、式Ｂ３の生成物（ここでＺはヒドロキシルである）を与える。
得られたカルボン酸のさらなる反応は、種々のアミンとのＨＡＴＵ促進アミド形成によっ
て、Ｚの修飾をもたらす。次いで、室温での適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）での
保護基の除去は、式（Ｊ）または（Ｉ）の特定の化合物をもたらす。

【0372】

スキーム３は、上記実施形態の化合物の代表的な合成を示す。その方法は、広範な種々
の官能基に適合する。

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

【0373】

式Ｃ１のアミド（ここでＲ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、本明細書中で定義されるとおりで
あるか、またはＲ^１、Ｒ^２、およびＲ^３の適切に保護された誘導体であり、そしてＺ^１は
、ＮＨ^２またはＯ−アルキルである）は、適切な反応条件下で式Ｃ２の化合物に転換され
る。例えば、式Ｃ１の化合物は、適切な条件下でクロロホルムアミジン塩酸塩と接触させ
られて、Ｃ２を与える。そのヒドロキシル基は、例えば、任意の適切な脱離基（例えば、
トシル基）を導入することによってさらに修飾され得、その後、Ｒ^４−ＮＨ_２と接触させ
られる。あるいは、適切なカップリング剤（例えば、ＢＯＰ試薬）の存在下で適切な条件
下で、Ｒ^４−ＮＨ_２がＣ２に直接カップリングされてもよい。

【0374】

さらに、式Ａ１の化合物（ここでＲ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、本明細書中で定義される
とおりであるか、またはＲ^１、Ｒ^２、およびＲ^３の適切に保護された誘導体である）は、
以下のスキームに記載されるように調製され得る。本明細書中により完全に記載されるよ
うに、Ａ１は、式（Ｉ）の化合物を調製するためにさらに修飾され得ることが理解される
。

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

【0375】

上記のように、Ｃ１は、適切な剤（例えば、トリホスゲンおよびジオキサン）と接触さ
せられて、Ｄ１の化合物を与える。化合物Ｄ１は、適切な条件下（例えば、ＰＯＣｌ_３お
よびＰＣｌ_５を用いる処理）でさらにハロゲン化されて、式Ａ１の化合物を与え得る。

【0376】

特定の例において、上記プロセスは、本開示の化合物の塩を形成する工程をさらに包含
する。実施形態は、本明細書中に記載される他のプロセス、および本明細書中に記載され
るプロセスのうちのいずれかによって調製される生成物に関する。

【0377】

他に記載される場合を除いて、本実施形態の方法および技術は一般に、当該分野におい
て周知である従来の方法に従って、そして本明細書全体で引用および議論される種々の一
般的な参考文献およびより特定の参考文献に記載されるように、行われる。例えば、Ｌｏ
ｕｄｏｎ， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ５^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ： Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ２００９；Ｓｍ
ｉｔｈ， Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ７
^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ２０１３を参照の
こと。

【0378】

本明細書中に提供される実施例は、本明細書中に開示される化合物、およびこれらの化
合物を調製するために使用される中間体の合成を記載する。本明細書中に記載される個々
の工程は、組み合わせられてもよいことが理解されるべきである。ある化合物の別々のバ
ッチが組み合わせられ得、次いで、その次の合成工程に進められてもよいこともまた、理
解されるべきである。

【0379】

以下の実施例の記載において、特定の実施形態が記載される。これらの実施形態は、当
業者が本開示の特定の実施形態を実施することを可能にするために十分に詳細に記載され
る。本開示の範囲から逸脱することなく、他の実施形態が利用され得、そして論理的変更
および他の変更がなされ得る。従って、以下の説明は、本開示の範囲を限定することを意
図していない。

【0380】

本発明の方法は一般に、特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーを、所望の生成
物として提供するが、このエナンチオマーまたはジアステレオマーの立体化学は、全ての
場合において決定されたわけではない。このエナンチオマーまたはジアステレオマーの特
定の立体中心の立体化学が決定されない場合、この化合物がエナンチオマー的またはジア
ステレオマー的に実質的に純粋であり得る場合でさえも、この化合物は、その特定の立体
中心におけるいかなる立体化学も示さずに、図示される。
実施例１

【化122】

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【0381】

Ｎ^４−ブチル−Ｎ^２−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−２，４−ジアミン（１Ａ）の合成：２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジ
ン（ＣＡＳ＃ ３９５５１−５４−７，Ａｓｔａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．により供給される）
（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ブタン−１−アミン（
０．０３ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１
３ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後に、２，４−ジメト
キシベンジルアミン（０．１９ｍｌ，１．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（０．１３ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００
℃まで加熱した。１６時間後、この反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水お
よびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物
（１Ａ）を、フラッシュクロマトグラフィーの後に得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．１４
［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0382】

Ｎ^４−ブチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１Ｂ）の合成：１
Ａをトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解させた。３０分後、この反応物を水およびメタノ
ールで希釈した。６０分後、この混合物を減圧中で濃縮した。次いで、その残渣をメタノ
ールと３回共エバポレートし、そしてメタノール中で濾過して、表題生成物１Ｂをトリフ
ルオロ酢酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ
８．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ
ｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８
．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ
）， １．７８ − １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４
．７， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ
）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ，
メタノール−ｄ４） δ −７７．６。
実施例２

【化123】

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【0383】

Ｎ^２−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ^４−（ペンタン−２−イル）ピリド［３，
２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（２Ａ）の合成：２Ａを、１Ａの調製について上
に記載された手順に従って、ブタン−１−アミンを２−アミノペンタンで置き換えて合成
した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３８２．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0384】

Ｎ^４−（ペンタン−２−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（
２Ｂ）の合成：２Ｂを、１Ｂについて記載された手順に従って調製して、表題化合物（２
Ｂ）をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４
） δ ８．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４
（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ
＝ ８．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．４６ （ｍ， １Ｈ），
１．７４ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．５， ８．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ），
１．６８ − １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ
， ２Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｔ
， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２３２．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１９
Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．５。
実施例３

【化124】

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【0385】

（Ｓ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルペンタン−１−オール（３Ａ）の合成：
３Ａを、１Ａについての上記手順に従って、ブタン−１−アミンを（Ｓ）−（＋）−ロイ
シノールで置き換えて合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１２．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0386】

（Ｓ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−
４−メチルペンタン−１−オール（３Ｂ）の合成：３Ｂを、１Ｂの調製について上に記載
された手順を使用して合成して、表題化合物（３Ｂ）をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝
４．４， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）
， ４．７４ − ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｈ， Ｊ ＝ ６．２
Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ − １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｔｑ，
Ｊ ＝ １０．６， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４
Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６２．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７
ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．６。
実施例４

【化125】

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【0387】

（Ｓ）−３−シクロプロピル−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ
）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−１−オール（４Ａ）
の合成：４Ａを、１Ａの調製について上に記載された手順を使用して、（２Ｓ）−２−ア
ミノ−３−シクロプロピルプロパン−１−オールＨＣｌ塩でブタン−１−アミンを置き換
えて調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１０．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0388】

（Ｓ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−
３−シクロプロピルプロパン−１−オール（４Ｂ）の合成：４Ｂを、１Ｂについて上に記
載された手順に従って合成して、表題化合物（４Ｂ）をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝
４．４， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）
， ４．６３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．３， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （
ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ （ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ，
２Ｈ）， ０．７８ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， １０．１， ５．１， ２
．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．４５ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ９．４， ７
．９， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．１９ − ０．０７ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ（
ｍ／ｚ）２６０．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール
−ｄ４） δ −７７．６。
実施例５

【化126】

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【0389】

（Ｓ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン酸メチル（５Ａ）の合成：５Ａを、１Ａにつ
いて上に記載された一般手順に従って、ブタン−１−アミンを（Ｓ）−２−アミノペンタ
ン酸メチルで置き換えて調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0390】

（Ｓ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペ
ンタン酸メチル（５Ｂ）の合成：５Ｂを、１Ｂについて上に記載された手順に従って調製
して、表題化合物（５Ｂ）をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ
， メタノール−ｄ_４） δ ８．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．７， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３
− １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ − １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．
９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７６．１３［Ｍ＋Ｈ
］^＋。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．８。
実施例６

【化127】

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【0391】

（Ｓ）−２−（（８−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−
メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（６
Ａ）の合成：６Ａを、１Ａについて上に記載された手順に従って、ブタン−１−アミンを
（Ｓ）−２−アミノペンタン酸メチルで置き換え、そして２，４−ジクロロピリド［３，
２−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４，８−トリクロロ−６−メチルピリド［３，２−ｄ
］ピリミジンから出発して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0392】

（Ｓ）−２−（（２−アミノ−８−クロロ−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（６Ｂ）の合成：６Ｂを、１Ｂについて上
に記載された手順に従って調製して、表題化合物（６Ｂ）をそのＴＦＡ塩として得た。^１
Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ７．８４ （ｓ， １Ｈ）
， ４．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ７．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ），
３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７９ − １．６７ （
ｍ， ３Ｈ）， １．５１ − １．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ
＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）２９６．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１９Ｆ Ｎ
ＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．６。
実施例７

【化128】

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【0393】

化合物７（（Ｓ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）
アミノ）−２−フェニルエタノール）を、上に報告された化合物１Ｂについての手順に従
って、ブタン−１−アミンを（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールで置き換えて
調製して、表題化合物（７）をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨ
ｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １．５ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ − ７．
４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ −
７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ４．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．１２ − ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ Ｍ
Ｈｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．７。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
。
実施例８

【化129】

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【0394】

化合物８（（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）
アミノ）ペンタン−１−オール）を、上に報告された化合物１Ｂの合成のための手順に従
って、ブタン−１−アミンを（Ｒ）−２−アミノペンタン−１−オールで置き換えて調製
して、表題化合物（８）をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
メタノール−ｄ４） δ ８．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７
６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄｑ， Ｊ
＝ ７．４， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ − ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）
， １．７７ − １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ − １．３６ （ｍ， ２
Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７
６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．５６。ＭＳ（ｍ／ｚ）２４８．１［Ｍ
＋Ｈ］^＋。
実施例９

【化130】

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【0395】

化合物９（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４
−イル）アミノ）−３−メチルペンタン−１−オール）を、上に報告された化合物１Ｂに
ついての手順に従って、ブタン−１−アミンを（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル
ペンタン−１−オールで置き換えて調製して、表題化合物（９）をそのＴＦＡ塩として得
た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６４ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ４．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５
， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４ Ｈｚ
， １Ｈ）， ４．３９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．１， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３
．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ − １．８２ （ｍ，
１Ｈ）， １．５８ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １１．２， ７．６， ３
．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３ − １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｄ
， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，
３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．７１
。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例１０

【化131】

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【0396】

化合物１０（（Ｓ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル
）アミノ）−４−（メチルチオ）ブタン−１−オール）を、上に報告された化合物１Ｂに
ついての２工程手順に従って、ブタン−１−アミンを（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチル
チオ）ブタン−１−オールで置き換えて調製して、表題化合物（１０）をそのＴＦＡ塩と
して得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６４ （
ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．１， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）
， ３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ − ２．５２
（ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ − １．９８ （ｍ， ５Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７
６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．６３。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８０．１［Ｍ
＋Ｈ］^＋。
実施例１１

【化132】

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【0397】

化合物１１（Ｎ^４−ペンチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン）を
、上に報告された化合物１Ｂについての手順に従って、ブタン−１−アミンをｎ−ペンチ
ルアミンで置き換えて調製して、表題化合物（１１）をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝
４．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）
， ３．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ −
１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ − １．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９９
− ０．８５ （ｍ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メタノール−
ｄ４） δ −７７．５８。ＭＳ（ｍ／ｚ）２３２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例１２

【化133】

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【0398】

化合物１２（２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ
）エタノール）を、上に報告された化合物１Ｂについての手順に従って、ブタン−１−ア
ミンをエタノールアミンで置き換えて調製して、表題化合物（１２）をそのＴＦＡ塩とし
て得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６４ （ｄ
ｄ， Ｊ ＝ ４．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ − ７．７２ （ｍ，
２Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ４Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （
３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．５８。ＭＳ（ｍ／ｚ）２０６．０
［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例１３

【化134】

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【0399】

化合物１３（３−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ
）プロパン−１−オール）を、上に報告された化合物１Ｂについての２工程手順に従って
、ブタン−１−アミンをプロパノールアミンで置き換えて調製して、表題化合物（１３）
をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４）
δ ８．６２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ −
７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．７， ６．８ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ −
１．８８ （ｍ， ２Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４
） δ −７７．５８。ＭＳ（ｍ／ｚ）２２０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例１４

【化135】

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【0400】

化合物１４（（Ｓ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル
）アミノ）ヘキサン−１−オール）を、上に報告された化合物１Ｂについての手順に従っ
て、ブタン−１−アミンを（Ｓ）−２−アミノヘキサン−１−オールで置き換えて調製し
て、表題化合物（１４）をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
メタノール−ｄ４） δ ８．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７
６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄｑ， Ｊ
＝ ８．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ − ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）
， １．８７ − １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ − １．３１ （ｍ， ４
Ｈ）， １．０１ − ０．８５ （ｍ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ
， メタノール−ｄ４） δ −７７．６３。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例１５

【化136】

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【0401】

化合物１５（（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル
）アミノ）ヘキサン−１−オール）を、上に報告された化合物１Ｂについての手順に従っ
て、ブタン−１−アミンを（Ｒ）−２−アミノヘキサン−１−オールで置き換えて調製し
て、表題化合物（１５）をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
メタノール−ｄ４） δ ８．６６ − ８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （
ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｔｄ， Ｊ ＝
８．８， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３
．８１ − ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ − １．６５ （ｍ， ２Ｈ），
１．４９ − １．３５ （ｍ， ４Ｈ）， １．０３ − ０．８２ （ｍ， ３Ｈ
）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．６０。Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）２６２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例１６

【化137】

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【0402】

化合物１６（Ｎ^４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−２，４−ジアミン）を、上に報告された化合物１Ｂについての手順に従っ
て、ブタン−１−アミンを（テトラヒドロフラン−２−イル）−メタンアミンで置き換え
て調製して、表題化合物（１６）をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ），
７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｑ
ｄ， Ｊ ＝ ６．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８
．３， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ − ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．
１６ − １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １１．６，
８．０， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メタノール
−ｄ４） δ −７７．５０。ＭＳ（ｍ／ｚ）２４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例１７

【化138】

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【0403】

化合物１７（２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ
）プロパン−１，３−ジオール）を、上に報告された化合物１Ｂについての手順に従って
、ブタン−１−アミンを２−アミノプロパン−１，３−ジオールで置き換えて調製して、
表題化合物（１７）をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メ
タノール−ｄ４） δ ８．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７
（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｐ， Ｊ ＝
５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）。^１９
Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．６６。ＭＳ（ｍ／
ｚ）２３６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例１８

【化139】

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【0404】

３−アミノ−５−ブロモピコリンアミド（１８Ｂ）の合成：３−アミノ−５−ブロモピ
コリン酸１８Ａ（３００ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）のＤＭＦ中の溶液（
１１ｍｌ，０．１Ｍ）に、ＨＡＴＵ（５９８ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ
．）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ，２．７６ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．
）および水酸化アンモニウム（０．８ｍＬ，５．５５ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）を添加
した。この混合物を一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、次いでこの混合物をＥｔＯ
Ａｃで抽出した（３回）。その有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そし
て減圧下で濃縮した。その生成物（１８Ｂ）を、フラッシュクロマトグラフィーの後に得
た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0405】

２−アミノ−７−ブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（１８Ｃ）の合
成：３−アミノ−５−ブロモピコリンアミド（１８Ｂ）（２０５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，
１ｅｑｕｉｖ．）を含むフラスコに、クロロホルムアミジン（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｍ
ａｄｉｎｅ）塩酸塩（１４０ｍｇ，１．３ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この混合物を１６
５℃で一晩加熱した。これを室温まで冷却し、次いで濾過し、そして水およびエチルエー
テルで洗浄した。その残渣を風乾させて、２−アミノ−７−ブロモピリド［３，２−ｄ］
ピリミジン−４−オール（１Ｃ）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ
）：２３９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0406】

Ｎ−（７−ブロモ−４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセ
トアミド（１８Ｄ）の合成：２−アミノ−７−ブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−
４−オール（１Ｃ）（１５５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を含むフラスコ
に、無水酢酸（３ｍＬ）を添加した。この混合物を１１５℃で４時間加熱した。これを減
圧下で濃縮した。これを濾過し、そしてジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、そし
て風乾させて、Ｎ−（７−ブロモ−４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２
−イル）アセトアミド（１８Ｄ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0407】

Ｎ−（７−ブロモ−４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトア
ミド（１８Ｅ）の合成：Ｎ−（７−ブロモ−４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミ
ジン−２−イル）アセトアミド（１８Ｄ）（２００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉ
ｖ．）の溶液に、アセトニトリル（２ｍｌ）およびＰＯＣｌ_３（１ｍｌ）を添加し、その
後、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ．，１ｅｑｕｉｖ．）を添加した。こ
の混合物を６時間還流した。この混合物を減圧下で濃縮した。これに水（２０ｍＬ）を添
加し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。その有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題生成物Ｎ−（７−ブロモ−４−クロロピリ
ド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（１８Ｅ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ
）：２９８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0408】

（Ｓ）−２−（（２−アミノ−７−ブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル
）アミノ）ペンタン−１−オール（１８Ｆ）の合成：Ｎ−（７−ブロモ−４−クロロピリ
ド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（１８Ｅ）（２１５ｍｇ，０．７
１ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）を添加し、その後、ＤＩ
ＰＥＡ（０．３８ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）および（Ｓ）−（＋）−２−
アミノ−１−ペンタノール（５５ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ，５ｅｑｕｉｖ．）を添加した。
この反応物を一晩撹拌した。これを減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して
、表題化合物（１８Ｆ）をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
メタノール−ｄ４） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８
．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ − ３．５３ （ｍ， ３Ｈ）， １．
６７ − １．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ − １．２４ （ｍ， ３Ｈ），
０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ５Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨ
ｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ −７７．５２。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１９

【化140】

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【0409】

２，４，７−トリクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１９Ｂ）の合成：マイクロ
波バイアル内に、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（１９Ａ）（２０
０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を添加した。これにＰＯＣｌ_３（２．５ｍＬ
）およびＰＣｌ_５（１．５３ｇ，７．４ｍｍｏｌ，６ｅｑｕｉｖ．）を添加する。この混
合物をマイクロ波反応器内で１６０℃で３時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮
し、そしてＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとの間で分配した。その有機物を分離し、乾燥させ、そし
て減圧中で除去した。その残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、
表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３６．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0410】

（Ｓ）−２−（（２，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミ
ノ）ペンタン−１−オール（１９Ｃ）の合成：２，４，７−トリクロロピリド［３，２−
ｄ］ピリミジン（１９Ｂ）（１６０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に
、ジオキサン（４ｍｌ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ
，１．５ｅｑｕｉｖ．）および（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ペンタノール（８５ｍ
ｇ，０．８２ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この反応物を１時間撹拌した
。これを減圧下で濃縮し、そしてそのまま使用して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）
：３０１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0411】

（Ｓ）−２−（（７−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（１９Ｄ）の合成
：（Ｒ）−２−（（２，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミ
ノ）ペンタン−１−オール（１９Ｃ）（２０６ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．
）の溶液に、ジオキサン（４ｍｌ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ，１．
４ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．３０ｍＬ
，２．０ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この反応物を１２０℃で一晩加熱した
。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとの間で分配した。その有機物を分離し、乾燥さ
せ、そして減圧中で除去した。その残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精
製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0412】

（Ｓ）−２−（（２−アミノ−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル
）アミノ）ペンタン−１−オール（１９Ｅ）の合成：（Ｓ）−２−（（７−クロロ−２−
（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル
）アミノ）ペンタン−１−オール（１９Ｄ）（３５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉ
ｖ．）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。３時間後、
この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１
９Ｅ）をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ
４） δ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ，
Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．３
Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ − ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ
＝ ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７７ − １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５
０ − １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｔ，
Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール
−ｄ４） δ −７７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８０．２ Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２
８２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例２０〜２２についての一般スキーム

【化141】

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実施例２０

【化142】

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【0413】

（Ｓ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−メチルピリド
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（１９Ｆ）の合成
：（Ｓ）−２−（（７−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（１９Ｄ）（２５
ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を含むバイアル内に、メチルボロン酸（８ｍ
ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．）、リン酸三カリウム（３７ｍｇ，０．１７
ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）、パラジウム（０）−テトラキス（トリフェニルホスフィン
）（７ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ．）を、ジオキサン（２ｍＬ）およ
び水（２ｍＬ）と一緒に添加した。この混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で１時間加
熱する。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとの間で分配した。その有機物を分離し、
乾燥させ、そして減圧中で除去して、表題化合物を得、これを直接使用した。ＭＳ（ｍ／
ｚ）：４７４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0414】

（Ｓ）−２−（（２−アミノ−７−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル
）アミノ）ペンタン−１−オール（２０）の合成：１９Ｆを含むフラスコ内に、ＴＨＦ（
２ｍＬ）、水（２ｍＬ）を添加し、その後、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾ
キノン（２６ｍｇ，２０．１１ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）を添加した。一晩撹拌した後
に、この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとの間で分配した。その有機物を分離し、乾燥
させ、そして減圧中で除去した。精製を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用し
て行って、表題化合物（２０）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール
−ｄ４） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ
， １Ｈ）， ４．５４ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝
５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４ − １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６
− １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）
。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例２１

【化143】

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【0415】

（Ｓ）−２−（（２−アミノ−７−エチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル
）アミノ）ペンタン−１−オール（２１）の合成を、２０について使用した手順に従って
、エチルボロン酸をメチルボロン酸の代わりに使用して調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４０
０ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６５ − ８．３０ （ｍ， １Ｈ），
７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ − ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０
− ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）
， １．７１ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．５， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ），
１．４３ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ７．４， ５．１， ２．５ Ｈｚ，
２Ｈ）， １．３９ − １．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７
．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例２２

【化144】

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【0416】

（Ｓ）−２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）アミノ）ピリド［
３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（２２）の合成を、２０について使用した
２工程の手順に従って、Ｚｎ（ＣＮ）_２をメチルボロン酸の代わりに使用して調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝
１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ），
２．９５ − ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ
， ２Ｈ）， ０．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．０２ （ｔ
， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例２３

【化145】

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【0417】

（Ｒ）−２−（（２，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミ
ノ）ヘキサン−１−オール（２３Ａ）の合成：２，４，７−トリクロロピリド［３，２−
ｄ］ピリミジン（１９Ｂ）（４５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、
ジオキサン（４ｍｌ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（４１μＬ，０．２３ｍｍｏｌ，１
．２ｅｑｕｉｖ．）および（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ヘキサノール９７％（２４
．７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この反応物を１時間撹
拌した。これを減圧下で濃縮し、そしてそのまま使用して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ
／ｚ）：３１６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0418】

（Ｒ）−２−（（７−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（２３Ｂ）の合成
：（Ｒ）−２−（（２，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミ
ノ）ヘキサン−１−オール（２３Ａ）（６０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）
の溶液に、ジオキサン（４ｍｌ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（６８μＬ，０．３８ｍ
ｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（８５μＬ，３．０
ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この反応物を１２０℃で一晩加熱した。この反
応混合物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとの間で分配した。その有機物を分離し、乾燥させ、そし
て減圧中で除去した。その残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、
表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0419】

（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル
）アミノ）ヘキサン−１−オール（２３Ｃ）の合成：（Ｒ）−２−（（７−クロロ−２−
（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル
）アミノ）ヘキサン−１−オール（２０Ｂ）（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉ
ｖ．）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。３時間後、
この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２
３Ｃ）をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ
４） δ ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ，
Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ − ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．
７９ − ３．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６ − １．６１ （ｍ， ２Ｈ），
１．５２ − １．２４ （ｍ， ５Ｈ）， １．０１ − ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）
。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．６１。ＭＳ
（ｍ／ｚ）：２９６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例２４

【化146】

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【0420】

３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸メチル（２４Ｂ）の合成：３−アミ
ノ−５−フルオロピコリン酸メチル（２４Ａ）（２７０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１ｅｑ
ｕｉｖ．）の溶液に、アセトニトリル（５ｍＬ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（３１
０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この反応物を室温で一晩
撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとの間で分配した。その有機物を分離し
、乾燥させ、そして減圧中で除去した。その残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー
により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0421】

２−アミノ−６−クロロ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール
（２４Ｃ）の合成：３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸メチル（２４Ｂ）
（２００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を含むフラスコに、クロロホルムア
ミジン（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｍａｄｉｎｅ）塩酸塩（１８５ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ
，２ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この混合物を１６５℃で一晩加熱した。これを室温まで
冷却し、これを濾過し、そして水およびエチルエーテルで洗浄した。その残渣を風乾させ
て、表題化合物（２４Ｃ）を得た。この生成物のおよそ２５％は、対応する副生成物の２
−アミノ−６−ブロモ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オールであ
る。この物質をさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0422】

２−アミノ−６−クロロ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール
（２４Ｄ）の合成：フラスコの２−アミノ−６−クロロ−７−フルオロピリド［３，２−
ｄ］ピリミジン−４−オール（２４Ｃ）（５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．
）に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート９７％（ＢＯＰ試薬）（１２３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１
．２ｅｑｕｉｖ．）、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ペンタノール，９７％（４８ｍ
ｇ，０．４７ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）およびＤＢＵ（１０５μＬ，０．７０ｍｍｏｌ
，３ｅｑｕｉｖ．）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を添加する。この混合物を室温で一晩撹拌し
、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２４Ｄ）をそのＴＦＡ塩として得た
。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．８６ − ７．６
３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ − ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ，
Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ − １．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １
．５６ − １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，
３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．５
４， −１１０．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．２
［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例２５

【化147】

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【0423】

Ｎ^４−ブチル−８−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（２５
Ｅ）の合成。中間体２５Ａから開始して、ＴＨＦ／ＤＩＰＥＡ中１．０５ｅｑｕｉｖのブ
タン−１−アミンでの室温での処理により、２５Ｂを得、これを濃縮して残渣にし、そし
て直接先に進めた。ＴＨＦ／ＤＩＰＥＡ中の過剰な２，４−ジメトキシベンジルアミンと
一緒に加熱して、化合物２５Ｃをもたらし、これは、特徴的なＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．
２［Ｍ＋Ｈ］^＋を有する。ＨａｓｎｉｋらによりＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００９，１３０
９−１３１７に報告された手順に従ったものの、トリフルオロホウ酸メチルカリウムでの
予測された６−メチル化の代わりに、この中間体ヘテロアリール−Ｐｄ錯体の光分解によ
り、主として２５Ｄの単離がもたらされ、そして最終的に、過剰なＴＦＡ中の２５Ｄで処
理すると、Ｎ^４−ブチル−８−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミ
ン２５Ｅをもたらし、そしてＨＰＬＣでの最後の精製により、表題化合物（２５Ｅ）をそ
のＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ
８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １
．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５
２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ − １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ − １
．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９
Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．６。ＭＳ（ｍ／ｚ
）：２３２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例２６

【化148】

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【0424】

（Ｓ）−２−（（２−アミノ−８−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル
）アミノ）ペンタン−１−オール（２６Ｅ）の合成：中間体２５Ａから開始し、そして２
５Ｅの合成について上に報告された合成手順に従って、ただし、Ｌ−ノルバリノールをブ
タン−１−アミンの代わりに使用して、２６ＥをそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ４．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ），
４．６０ − ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ − ３．７０ （ｍ， ２Ｈ
）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ − １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．
５２ − １．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，
３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．７。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例２７

【化149】

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【0425】

（Ｓ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペ
ンタン−１−オール（２７Ｃ）の合成：２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジ
ン（１６０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、ＴＨＦ（４ｍｌ）を添
加し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ．）およ
び（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ペンタノール（８５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，１．
１ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この反応物を１時間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮
し、そしてそのまま使用して、２７Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
。

【0426】

（Ｓ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（２７Ｂ）の合成：（Ｓ）−２
−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−
オール（２７Ａ）（２０６ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、ＴＨＦ
（４ｍｌ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉ
ｖ．）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．３０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ，３ｅ
ｑｕｉｖ．）を添加する。この反応物をマイクロ波反応器により１３５℃で３０分間加熱
した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとの間で分配した。その有機物を分離し、乾
燥させ、そして減圧中で除去した。その残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、２７Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0427】

（Ｓ）−２−（（２−アミノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタ
ン−１−オール（２７Ｃ）の合成：（Ｓ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジ
ル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オー
ル（２７Ｂ）（３５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍ
Ｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮
し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２７Ｃ）をそのＴＦＡ塩として得
た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６５ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ４．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ − ７．７３ （ｍ， ２
Ｈ）， ４．５５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６ − ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １
．７７ − １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．３， ４
．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ
ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．６。ＭＳ（ｍ／ｚ）
：２４８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例２８

【化150】

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【0428】

１Ｂの合成について上に記載された一般手順に従って、２，４−ジクロロピリド［３，
２−ｄ］ピリミジンを、１−ブタン−アミンの代わりに１．１ｅｑｕｉｖの（Ｓ）−１，
１，１−トリフルオロペンタン−２−アミンと反応させ、次いで実施例１において上に報
告されたような手順をやり遂げて、（Ｓ）−Ｎ^４−（１，１，１−トリフルオロペンタン
−２−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（２８）を得た。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８７ （ｓ， １Ｈ），
８．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ − ７
．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２
．２１ − ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１，
７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ − １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （
ｄｑ， Ｊ ＝ １３．７， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝
７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４）
δ −７３．９， −７４．１。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例２９

【化151】

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【0429】

１Ｂの合成について上に記載された一般手順に従って、２，４−ジクロロピリド［３，
２−ｄ］ピリミジンを、１−ブタン−アミンの代わりに１．１ｅｑｕｉｖの４，４，４−
トリフルオロブチルアミンと反応させ、次いで次いで実施例１において上に報告されたよ
うな工程をやり遂げて、ＨＰＬＣ精製後に、Ｎ^４−（４，４，４−トリフルオロブチル）
ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（２９）をそのＴＦＡ塩として得た
。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７４ （ｔ， Ｊ
＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．４ Ｈｚ
， １Ｈ）， ８．１８ − ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｑ， Ｊ ＝
６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ − ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．９３
− １．８４ （ｍ， １Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ
４） δ −６５．５， ７５．６。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例３０

【化152】

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【0430】

（Ｓ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペ
ンタンアミド（３０Ｂ）の合成。上で先に記載された５０ｍｇの中間体化合物５Ａから開
始して、１ｅｑｕｉｖ．のＴＨＦ／ＭＥＯＨ中ａｑ．ＫＯＨ（４ｍＬ）で１時間処理し、
溶媒を除去すると、中間体３０Ａ（ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋）が得られ
た。３０Ａを、２ｍＬのＤＭＦ中の１．５ｅｑｕｉｖのＨＡＴＵおよび３ｅｑｕｉｖのＤ
ＩＰＥＡで処理し、過剰な２，４−ジメトキシベンジルアミン（ＤＭＢ）でクエンチして
、中間体アミドを得た。ＴＦＡでの処理による全体的なＤＭＢの除去後、その生成物残渣
のＨＰＬＣ精製により、表題化合物３０ＢをそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （
４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．６７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．２，
４．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ − ７．７３ （ｍ， ２Ｈ），
４．００ − ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２２
− １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．８， ７．４ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ
（３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．６。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１
．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例３１

【化153】

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【0431】

（Ｓ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−
Ｎ−メチルペンタンアミド（３１）の合成。５０ｍｇの３０Ａを、２ｍＬのＤＭＦ中の１
．５ｅｑｕｉｖのＨＡＴＵおよび３ｅｑｕｉｖのＤＩＰＥＡで処理し、ＴＨＦ中１．０Ｍ
のメチルアミンによりクエンチして、中間体メチルアミドを得た。ＴＦＡ処理による標準
的なＤＭＢ除去の後、生成物残渣のＨＰＬＣ精製により、表題化合物３１をそのＴＦＡ塩
として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．６８
（ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ − ７．７６ （
ｍ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８
− １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， １
３．８， １１．５， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４
Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −
７７．９。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例３２

【化154】

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【0432】

Ｎ^４−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４
−ジアミン（３２）の合成。１０ｍｇの化合物１Ｂ（これの合成は、実施例１に報告され
ている）から開始し、そしてＹｉｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ，２０１１，１０８，
１４４１１により記載される化学を用いて進行して、１ＢをＤＭＳＯ中で、１０当量のト
リフルオロメタンスルフィン酸亜鉛および１０ｅｑｕｉｖのｔ−ブチルヒドロペルオキシ
ドの７０％の水溶液の存在下５５℃で加熱した。２４時間後、この反応混合物を、最後の
精製のためにＨＰＬＣに直接注入して、表題化合物（３２）を対応するＴＦＡ塩として得
た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．１５ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ０．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ − ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ − １．６
１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ − １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｔ，
Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール
−ｄ_４） δ − ６９．０ ， −７７．６。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６．１［Ｍ＋Ｈ］
^＋。
実施例３３

【化155】

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【0433】

（Ｓ）−２−（（２−アミノ−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル
）アミノ）ペンタン−１−オール（３３）の合成。１０ｍＬの（１：１のＥｔＯＨ／Ｅｔ
ＯＡｃ）中の５０ｍｇの化合物６Ｂ（０．１１ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）を、２８ｍｇの
５％Ｐｄ／Ｃと、７０℃で１ａｔｍのＨ_２下で反応させた。一晩の後に、この反応物を濾
過して触媒を除去し、そしてその生成物を、２５％のＭｅＯＨ／７５％のＥｔＯＡｃで溶
出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、表題化合物（３３）をそのＴＦＡ
塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ７．７４
（ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ７．３， ５．２ Ｈｚ
， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ
， ３Ｈ）， １．７３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ
ｄｔ， Ｊ ＝ １４．６， ７．４， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｔ，
Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール
−ｄ４） δ −７７．７。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６２．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例３４

【化156】

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【0434】

（Ｓ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ペンタンアミド（３４）の合成：表題化合物を、３０Ｂと
類似の様式で、実施例３０に報告されるように、ただし、メタノール性アンモニアをエタ
ノールアミンで置き換えて合成して、表題化合物（３４）をそのＴＦＡ塩として得た。^１
Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．６８ （ｄｄ， Ｊ
＝ ４．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １
．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４ Ｈｚ， １
Ｈ）， ４．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ − ３．２
２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ − １．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ − １
．４０ （ｍ， ５Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９
Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．５。ＭＳ（ｍ／ｚ
）３０５．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例３５

【化157】

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【0435】

（Ｓ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ペンタンアミド（３５）の合成：化合物（
３５）を、３０Ｂと類似の様式で、実施例３０に報告されるように、ただし、メタノール
性アンモニアを１−アミノ−２−メチル−２−プロパノールで置き換えて合成して、表題
化合物（３５）をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノ
ール−ｄ_４） δ ８．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ），
７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ
ｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ − ４．７８ （ｍ，
１Ｈ）， ３．６１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．９， ５．５， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ
）， ２．０９ − １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝
１８．０， １３．７， ９．７， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６
Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７
７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．５。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３３．２５［Ｍ
＋Ｈ］^＋。
実施例３６

【化158】

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【0436】

（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）アミノ）ペンタンアミド（３６）の合成：化合物３６を、３０Ｂと類似
の様式で、ただし、メタノール性アンモニアをＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンで置き換え
て合成した。ＴＦＡでの全体的な脱保護により、表題化合物（３６）をそのビス−ＴＦＡ
塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．６８
（ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ
＝ ８．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４
．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．１ Ｈｚ， １
Ｈ）， ３．５６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １２．８， ６．７ Ｈｚ， １
Ｈ）， ３．４５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０
８ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ − ２．００ （ｍ
， １Ｈ）， ２．００ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ − １．４１
（ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭ
Ｒ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．６。ＭＳ（ｍ／ｚ）３０４
．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例３７

【化159】

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【0437】

（Ｓ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−
Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ペンタンアミド（３７）の合成：化合物３７を、３０
Ｂと類似の様式で、ただし、メタノール性アンモニアを２−ピコリルアミンで置き換えて
合成して、表題化合物（３７）をそのビスＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．５
Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ − ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ （ｔｄ，
Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５
， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ
ｄ， Ｊ ＝ ７．５， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８
．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１３ − １．
９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７ − １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．００ （ｔ
， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノー
ル−ｄ４） δ −７７．８。ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２．０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例３８

【化160】

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【0438】

（Ｒ）−２−（（８−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−
メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（３
８Ａ）の合成：３８Ａを、６Ａと類似の様式で、ただし、（Ｓ）−ノルバリノールを（Ｒ
）−２−アミノペンタノールで置き換え、そして２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］
ピリミジンを２，４，８−トリクロロ−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジンで置
き換えて合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0439】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリド
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（３８Ｂ）の合成
：３８Ｂを、６Ｂと類似の様式で合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１２．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0440】

（Ｒ）−２−（（２−アミノ−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル
）アミノ）ペンタン−１−オール（３８Ｃ）の合成：化合物３８Ｃを、３３と類似の様式
で合成して、表題化合物（３８Ｃ）をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｑｄ，
Ｊ ＝ ７．９， ６．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝
５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６８ （ｑ， Ｊ ＝
７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ − １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （
ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノ
ール−ｄ４） δ −７７．３。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６２．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例３９

【化161】

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【0441】

（Ｒ）−２−（（８−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−
メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（３
９Ａ）の合成：３９Ａを、１Ａと類似の様式で、ただし、ブタン−１−アミンを（Ｒ）−
２−アミノヘキサノールで置き換え、そして２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリ
ミジンを２，４，８−トリクロロ−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジンで置き換
えて合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６０．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0442】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリド
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（３９Ｂ）の合成
：３９Ｂを、３３と類似の様式で合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0443】

（Ｒ）−２−（（２−アミノ−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル
）アミノ）ヘキサン−１−オール（３９Ｃ）の合成：化合物３９Ｃを、１Ｂと類似の様式
で合成して、表題化合物（３９Ｃ）をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄｔ，
Ｊ ＝ ８．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ − １．６７ （ｍ， ２Ｈ
）， １．４４ − １．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９３ − ０．８６ （ｍ，
３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．３。
ＭＳ（ｍ／ｚ）２７６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例４０

【化162】

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【0444】

（Ｓ）−２−（（８−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−
メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（４
０Ａ）の合成：４０Ａを、１Ａと類似の様式で、ブタン−１−アミンを（Ｓ）−２−アミ
ノヘキサノールで置き換え、そして２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを
２，４，８−トリクロロ−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジンで置き換えて合成
した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６０．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0445】

（Ｓ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリド
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（４０ｂ）の合成
：４０ｂを、３３と類似の様式で合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0446】

（Ｓ）−２−（（２−アミノ−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル
）アミノ）ヘキサン−１−オール（４０Ｃ）の合成：化合物４０Ｃを、１Ｂと類似の様式
で合成して、表題化合物（４０Ｃ）をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｑ，
Ｊ ＝ ８．５， ６．１， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝
５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ − １．６５ （
ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｑｄ， Ｊ ＝ ８．０， ６．４， ２．９ Ｈｚ，
５Ｈ）， ０．９５ − ０．８７ （ｍ， ４Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨ
ｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．６。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７６．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋
。
実施例４１

【化163】

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【0447】

Ｎ^４−ブチル−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（４１
）。化合物４１を、１９Ｅの調製について上に記載された手順に従って、ただし、中間体
１９Ｂを１−ブタン−アミンで置き換え、そして報告された手順で進行して合成して、最
後のＨＰＬＣ精製後に、表題化合物（４１）をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （
ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ − １．６４ （ｍ， ２Ｈ），
１．５９ （ｓ， ０Ｈ）， １．４３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．７， ７．４ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ
（３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．５５。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５２
．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例４２

【化164】

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【0448】

（Ｓ）−２−（（２−アミノ−７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）アミノ）ペンタン−１−オール（４２Ｂ）を、以下のスキームに従って調製した：

【化165】

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【0449】

（Ｓ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−メトキシピリ
ド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（４２Ａ）：（
Ｓ）−２−（（７−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３
，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（１９Ｄ）（５０ｍｇ
，０．１１ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を含むバイアル内に、ＮａＯＭｅ（６５μＬ，１
．１ｍｍｏｌ，１０ｅｑｕｉｖ．）およびメタノール（２ｍＬ）を添加した。この混合物
をマイクロ波反応器内１５０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ_２
Ｏとの間で分配した。その有機層を分離し、乾燥させ、そして減圧中で除去した。その残
渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ
／ｚ）：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0450】

化合物４２Ｂを、４２ＡのＴＦＡ処理により合成して、最後のＨＰＬＣ精製後に表題化
合物（４２Ｂ）をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノ
ール−ｄ４） δ ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１
（ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ − ４．４５ （ｍ， １Ｈ）
， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ − ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８
０ − １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ − １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ０
．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ
， メタノール−ｄ４） δ −７７．５２。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例４３

【化166】

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【0451】

（Ｓ）−２−（（２−アミノ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）アミノ）ペンタン−１−オール（４３Ｃ）の合成：

【化167】

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【0452】

３−アミノ−５−フルオロピコリン酸メチル（４３Ａ）（８３０ｍｇ，４．８８ｍｍｏ
ｌ）、クロロホルムアミジン塩酸塩（１１２１．６４ｍｇ，９．７６ｍｍｏｌ）、ジメチ
ルスルホン（４５９２．０９ｍｇ，４８．７８ｍｍｏｌ）および撹拌棒を密封耐圧チュー
ブに入れ、そして１６０℃で１時間加熱した。この時点で、反応物を冷却し、５０ｍＬの
水を添加し、そしてこの溶液を加熱しながら３０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、そして
その母液を、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）を溶出液として使用する、Ｈｙ
ｄｒｏ−ＲＰカラムでの、２から５％のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し
た。溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を、メタノールで２回、ＤＣＭで２回共沸し
、その後、エーテル中で超音波処理した。沈殿物を濾過し、そして風乾させて、２１０ｍ
ｇ（２３．９％）の２−アミノ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オ
ール（４３Ｂ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−
ｄ６） δ ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ
， Ｊ ＝ １０．１， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， ２Ｈ）。^１９
Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７５．１５ ， −１１９
．９６。ＭＳ（ｍ／ｚ）１８１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0453】

化合物４３Ｃを、４３Ｂと（Ｓ）−ノルバリノールとのＢＯＰ−Ｃｌ促進カップリング
により合成し、これにより、最後のＨＰＬＣ精製後に表題化合物（４３Ｃ）をそのＴＦＡ
塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．５６
（ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８，
２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．７， ６．４， ６
．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ − ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｄ
ｄｄ， Ｊ ＝ １８．８， １１．４， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３ −
１．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１
９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．６４ ， −１
１８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
。
実施例４４

【化168】

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【0454】

（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）アミノ）ヘキサン−１−オール（４４）。化合物４４を、４３Ｃの調製について上に
記載された手順に従って、ただし、中間体４３Ｂを（Ｒ）−ノルロイシノールと反応させ
、そして上で報告した手順で進行して合成して、最後のＨＰＬＣ精製後に表題化合物（４
４）をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４
） δ ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．７，
５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ），
１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ − １．２８ （ｍ， ４Ｈ）， １．０４
− ０．８２ （ｍ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ
４） δ −７７．６０， −１１８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）。ＭＳ（
ｍ／ｚ）２８０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例４５

【化169】

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【0455】

（Ｓ）−２−（（２−アミノ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）アミノ）ヘキサン−１−オール（４５）。化合物４５を、４３Ｃの調製について上に
記載された手順に従って、ただし、中間体４３Ｂを（Ｓ）−ノルロイシノールと反応させ
、そして上で報告した手順で進行して合成して、最後のＨＰＬＣ精製後に表題化合物（４
５）をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４
） δ ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．７，
５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ），
１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ − １．２８ （ｍ， ４Ｈ）， １．０４
− ０．８２ （ｍ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ
４） δ −７７．６０ ， −１１８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）。ＭＳ
（ｍ／ｚ）２８０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例４６

【化170】

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【0456】

（Ｒ）−２−（（２−アミノ−６，７−ジフルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘ
キサン−１−オール（４６Ｃ）の合成：

【化171】

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【0457】

２−アミノ−６，７−ジフルオロキナゾリン−４−オール（４６Ｂ）を、４３Ｂの調製
について上に記載された手順に従って、ただし、中間体４６Ａを４３Ａの代わりに反応さ
せ、そして上で報告した手順で進行して合成して、最後のＨＰＬＣ精製後に表題化合物（
４６Ｃ）をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ
６） ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．８３ （ｔ，
Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ − ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．
１９ （ｓ， １Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ
−７４．９３， −１２８．７８ ， −１４４．３５。ＭＳ（ｍ／ｚ）１９８．０［Ｍ
＋Ｈ］^＋。

【0458】

化合物（４６Ｃ）を、４６Ｂと（Ｒ）−ノルロイシノールとのＢＯＰ−Ｃｌ促進カップ
リングにより合成し、これにより、最後のＨＰＬＣ精製後に表題化合物（４６Ｃ）をその
ＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８
．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ
， Ｊ ＝ １０．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ − ４．５３ （ｍ，
１Ｈ）， ３．８０ − ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ − １．６３ （
ｍ， ２Ｈ）， １．４９ − １．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９１ （ｔｄ， Ｊ
＝ ７．０， ６．３， ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨ
ｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．７１ ， −１２７．９７ （ｄｄｄ， Ｊ
＝ ２１．５， １０．６， ７．９ Ｈｚ）， −１４２．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝
２１．４， １１．０， ６．９ Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例４７

【化172】

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【0459】

（Ｒ）−２−（（２−アミノキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（
４７Ｂ）を、４７Ａと（Ｒ）−ノルロイシノールとのＢＯＰ−Ｃｌ促進カップリングによ
り合成し、これにより、最後のＨＰＬＣ精製後に表題化合物（４７Ｂ）をそのＴＦＡ塩と
して得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．２２ （
ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．３， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ
ｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．３， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．３
３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１ − ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ − ３
．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ − １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ −
１．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９２ （ｈ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．６９。ＭＳ（
ｍ／ｚ）２６１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例４８

【化173】

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【0460】

（Ｓ）−２−（（２−アミノキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（
４８）の合成を、４７Ｂと類似の様式で、ただし、（Ｓ）−ノルロイシノールを（Ｒ）−
ノルロイシノールの代わりに使用して調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メ
タノール−ｄ４） δ ８．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．３， ０．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．３， １．３ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．５０ − ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１ − ４．５６
（ｍ， １Ｈ）， ３．８０ − ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ − １．６
４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ − １．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９２ （ｈ，
Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メタノール
−ｄ４） δ −７７．６９。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例４９

【化174】

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【0461】

（Ｓ）−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−
ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９Ａ
）の合成。２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．５ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を、（Ｓ）−（２−アミノプロピル）カルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル塩酸塩ブタン−１−アミン（ＣＡＳ＃ ９５９８３３−７０−６，Ｆｌｕ
ｏｒｏｃｈｅｍ Ｌｔｄ．ＵＫ）（０．０３ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物
を室温で３０分間撹拌し、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１９ｍｌ，１．２５
ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７５ｍｍｏ
ｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃まで加熱した。１６時間後、この反応物を室
温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥さ
せ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中０〜１００％のＥｔ
ＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、減圧中での揮発性物質の除去
後に、化合物４９Ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0462】

（Ｓ）−Ｎ^４−（１−アミノプロパン−２−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−
２，４−ジアミン（４９）の合成。４９Ａ（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３
ｍＬ）に溶解させた。３０分後、この反応物を水およびメタノールで希釈した。６０分後
、この混合物を減圧中で濃縮した。次いで、その残渣をメタノールに溶解させ、そして濾
過して、減圧中での揮発性物質の除去後に、化合物４９をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．６７ （ｄｄｄ， Ｊ
＝ ９．０， ４．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ − ７．６８ （ｍ，
２Ｈ）， ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｄ， ２Ｈ）， １．３９ （
ｄ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７
．８。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９．０３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．２９ ｍｉｎ．
（ＬＣ／ＭＳ ＨＰＬＣ方法Ｂ）。
実施例５０

【化175】

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【0463】

（Ｒ）−２−（２−アミノヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（５０ａ
）の合成。フタルイミド５１ｃ（１８０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４Ｎ
のＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で６時間撹拌し、次いでその揮発性
物質を減圧中で除去して、粗製の５０ａを得、これをさらに精製せずに次の工程に直接持
ち越した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６．９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0464】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン酸メチル（５０ｂ）の合成。２，４−ジクロ
ロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）
中の溶液を、５０ａ（１５０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（０．２５ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で３０分
間撹拌し、そして２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．３８ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）
およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加
し、そしてこの混合物を１２５℃まで加熱した。２４時間後、この反応物を室温まで冷却
し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し
、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサ
ン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、減圧
中での揮発性物質の除去後に、化合物５０ｂを得た。

【0465】

（Ｒ）−Ｎ^４−（１−アミノヘキサン−２−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−
２，４−ジアミン（５０）の合成。５０ｂ（１５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３
ｍＬ）に溶解させた。６０分後、この混合物を減圧中で濃縮して残渣にし、その後、Ｍｅ
ＯＨと共エバポレーションして、表題化合物５０をそのビス−ＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ ８．６８ （ｍ， １Ｈ），
７．８１ − ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１
（ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｍ，１Ｈ） １．９２ − １．７９ （ｍ， ２Ｈ）
， １．５５−１．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ
， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ −７７．９
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．３０ ｍｉｎ。
実施例５１

【化176】

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【0466】

（Ｒ）−ノルロイシノール（０．５ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の
Ｂｏｃ_２Ｏ（１．２ｅｑｕｉｖ，５．２ｍｍｏｌ）および過剰なＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミンで処理した。この反応混合物を３時間撹拌し、次いで、シリカゲルプラグで
濾過した。その揮発性物質の除去により、５１ｂを粗製残渣として得、これをさらに精製
せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0467】

化合物５１ｂ（０．７ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＰＰｈ_３（
１．１ｇ，３．９ｍｍｏｌ）、フタルイミド（５７３ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）、およびＤ
ＩＡＤ（８１０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）と反応させた。この混合物を３時間撹拌し、次い
でＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。その有機層を分離し
、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で
濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロ
マトグラフィーに供して、５１ｃを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．２４［Ｍ＋Ｈ］
^＋。

【0468】

イミド５１ｃ（３００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の過剰な
ヒドラジン水和物（０．２ｍＬ，６．２５ｍｍｏｌ）で処理し、そして１６時間還流させ
た。この混合物を減圧中で濃縮して、中間体５１ｄを粗製残渣として得、これを直接持ち
越した。中間体５１ｄ（０．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＡ
ｃＣｌ（０．１ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）で処理し、その後、ＴＥＡ（０．２６ｍＬ，１．
８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を３時間撹拌し、次いで、この反応物をＤＣＭ（５
０ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗
浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、５１ｅを得た。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0469】

中間体５１ｅ（０．３ｇ）をジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理し、そして
室温で４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、塩酸塩５１ｆを得、これをさら
に精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５９．４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0470】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，
２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキシル）アセトアミド（５１ａ）の合成。２
，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（２ｍＬ中の溶液を、５１ｆ（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を３
０分間撹拌した後に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．３８ｍＬ，２．５ｍｍｏ
ｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を
添加し、そしてこの混合物を１１５℃まで加熱した。１６時間加熱した後に、この反応物
を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（
１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得
られた残渣を、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーに供して、５１ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３．３３［Ｍ＋Ｈ
］^＋。

【0471】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミ
ノ）ヘキシル）アセトアミド（５１）の合成。５１ａ（６０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）
をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解させた。６０分後、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣
をＭｅＯＨに溶解させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物５１をそのＴＦＡ
塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） ８．６５ （ｄ
ｄ， Ｊ ＝ ４．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ − ７．７３ （ｍ，
２Ｈ）， ４．６８ − ４．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝
１３．９， ４．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３４ − ３．２３ （ｍ， ３Ｈ），
１．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ − １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９
（ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ５．１， ２．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９１ （
ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ４．７， ３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （
３７７ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ −７７．７。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３．
１５［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．６８ ｍｉｎ． （ＬＣ／ＭＳ ＨＰＬＣ方法Ｂ）。
実施例５２

【化177】

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【0472】

Ｎ−Ｂｏｃ保護中間体５１ｄ（１８８ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）
に溶解させ、そしてメタンスルホニルクロリド（０．７８μＬ，１１４ｍｇ，１ｍｍｏｌ
）およびＴＥＡ（０．２６ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、ＥｔＯＡｃ（
１００ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍ
Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、５２ｂを得
た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0473】

５１ｅからの５１ｆの合成の後に、中間体５２ｂ（０．８７ｍｍｏｌ）をその粗製塩酸
塩５２ｃに転換し、次いで、これを精製せずに持ち越した。

【0474】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，
２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキシル）メタンスルホンアミド（５２Ａ）の
合成。２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を、粗製の５２ｃ（８５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）および
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）で処理した。
この混合物を室温で３０分間撹拌し、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１９ｍＬ
，１．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．
７５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１１５℃まで加熱した。１６時間後、この
反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、脱イオン水（１００ｍＬ
）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中
で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルク
ロマトグラフィーに供して、５２Ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．２５［Ｍ＋Ｈ
］^＋。

【0475】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミ
ノ）ヘキシル）メタンスルホンアミド（５２）の合成。５２Ａ（３０ｍｇ，０．０６ｍｍ
ｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解させた。６０分後、この混合物を減圧中で濃縮した。次
いで、その残渣をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題生成物５２
をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ
８．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ
ｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８
．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ
）， ３．５２ − ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．
７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｔｄ，
Ｊ ＝ ８．５， ７．６， ３．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９１ （ｍ，３Ｈ）。^１
９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ −７７．７。ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）：３３９．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．８３ ｍｉｎ． （ＬＣ／ＭＳ Ｈ
ＰＬＣ方法Ｂ）。
実施例５３

【化178】

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【0476】

化合物６１Ｃ（０．２２ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を、６１Ｄの形成のための手順に従っ
て、ただし、塩化アセチルの代わりにメタンスルホニルクロリド（０．０６ｍＬ，０．８
ｍｍｏｌ）を用いてメシル化して、定量的収率の対応するメシル化中間体を得た。次いで
、得られたスルホンアミドを、６１Ｄからの６１Ｅの調製において記載されるように、Ｐ
ｄ／Ｃ水素化に供し、その後、Ｎ−ＢＯＣ除去に供して、粗製生成物５３Ａをその塩酸塩
として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0477】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，
２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）メタンスルホンアミド
（５３Ｂ）の合成。２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０
．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液を、粗製の５３Ａ（０．６９ｍｍｏｌ）、お
よびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）で処理した。
７５℃で４時間加熱した後に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．４ｍＬ，２．５
ｍｍｏｌ）およびさらなるＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．５
ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１１５℃まで加熱した。１６時間後、この反応
物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、脱イオン水（１００ｍＬ）、
ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃
縮した。その残渣を、０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ
ーに供して、５３Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0478】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミ
ノ）−２−メチルヘキシル）メタンスルホンアミド（５３）の合成。５３Ｂ（７５ｍｇ，
０．１５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解させた。６０分後、この混合物を減圧中で
濃縮した。その残渣をＭｅＯＨに溶解させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去し
て、表題生成物５３をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍ
ｅＯＨ−ｄ_４） δ ８．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （
ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ２Ｈ），
２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｍ，１Ｈ）， １．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝
９．６， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｔ
ｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．５， ３．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９３ （ｍ，３Ｈ
）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ −７７．６． ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．８３ ｍｉｎ． （ＬＣ／
ＭＳ ＨＰＬＣ方法Ｂ）。
実施例５４

【化179】

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【0479】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン酸メチル（５４Ａ）の合成。２，４−ジクロ
ロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃ ３９５５１−５４−７，Ａｓｔａｔｅｃ
ｈ，Ｉｎｃ．により供給される）（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）
中の溶液に、Ｄ−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩（４５４ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）お
よびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を添加した。
室温で３０分間撹拌した後に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（１．９ｍＬ，１２．
５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ
）を添加し、そしてこの混合物を１００℃まで加熱した。１６時間後、この反応物を室温
まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００
ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣
を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、５４Ａを
得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３３ （ｄｄ
， Ｊ ＝ ４．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）
， ６．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （
ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，
２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （
ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ − １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄｑ， Ｊ
＝ １４．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ２６
．８， １５．８， ６．９， ２．６ Ｈｚ， ５Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝
７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．４９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝
０．７７ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0480】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン酸（５４Ｂ）の合成。５４Ａ（７５０．７ｍ
ｇ，１．７１ｍＬ）の、ＴＨＦ（３．６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）中の溶液に
、１ＮのＫＯＨ_（ａｑ）（３．６ｍＬ）を添加した。４時間後、この反応物を、１ＭのＨ
Ｃｌ_（ａｑ）を使用してｐＨ７まで中和した。この混合物を減圧中で濃縮して、粗製生成
物５４Ｂを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．３４
（ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１
（ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５，
４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝
２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （
ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｓ， ２Ｈ）， １．３０
（ｓ， ４Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．１６［
Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．６７ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0481】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサンアミド（５
４Ｃ）の合成。粗製の５４Ｂ（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（０．１５ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）、および２−アミノエタノール（０．
０５ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１２ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（９６ｍｇ，
０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、この混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇ
ｉ ４ｕ Ｐｏｌａｒ−ＲＰ ８０Ａ，Ａｘｉａ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜７０
％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供して、５
４ＣをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ
＝ ０．７０ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0482】

（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサンアミド（５４）の合成。５４Ｃ（１０ｍｇ，０．
０２ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。４時間後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水
（２ｍＬ）をこの混合物に添加した。１６時間後、この混合物を減圧中で濃縮し、次いで
ＭｅＯＨと３回共エバポレートした。その残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ
Ｐｏｌａｒ−ＲＰ ８０Ａ，Ａｘｉａ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜６０％のａｑ．
アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供して、５４をＴＦＡ
塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ ８．６８
（ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．
４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ
）， ３．６６ − ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ − ３．３２ （ｍ，
２Ｈ）， ２．１２ − １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ − １．３６ （ｍ
， ４Ｈ）， ０．９８ − ０．８９ （ｍ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７
ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ −７７．８３。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９．２３［
Ｍ＋Ｈ］^＋−；ｔ_Ｒ ＝ ０．４９ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
実施例５５

【化180】

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【0483】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（５５Ａ）の合成。２，４−ジ
クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５
ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−ノルロイシノール（２９３ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびＮ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で
３０分間撹拌した後に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（１．９ｍＬ，１２．５ｍｍ
ｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を添
加し、そしてこの混合物を１００℃まで加熱した。１６時間後、この反応物を室温まで冷
却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）
で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘ
キサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、５５Ａを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３２ （ｓ， １Ｈ
）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ − ６．
３７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．
８６ （ｓ， ５Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ５Ｈ）， １．５５ （ｓ， ２Ｈ），
１．４５ − １．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ
， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．８９ ｍ
ｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0484】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサナール（５５Ｂ）の合成。５５Ａ（１００ｍｇ
，０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペ
ルヨージナン（２４８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温め
、そして２４時間撹拌した。この反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、次いで、ｓａｔ．
Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_{３（ａｑ）}（５ｍＬ）とｓａｔ．ＮａＨＣＯ_{３（ａｑ）}（５ｍＬ）との混合
物でクエンチした。その有機層を分離し、そしてその水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、
濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ
ゲルクロマトグラフィーに供して、５５Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．１９［
Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．９７ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0485】

（Ｒ）−Ｎ^４−（１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ペンチル）−Ｎ^２−（２，４
−ジメトキシベンジル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（５５Ｃ）
の合成。５５Ｂ（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、グリ
オキサール三量体二水和物（１２ｍｇ，０．０６ｍｇ）およびＭｅＯＨ中のアンモニア（
２Ｍ，０．２８ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、さらなるグリオキサ
ール三量体二水和物（１２ｍｇ，０．０６ｍｇ）およびＭｅＯＨ中のアンモニア（２Ｍ，
０．２８ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、この混合物を減圧中で濃縮
した。その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製
の５５Ｃを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．６２
ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0486】

（Ｒ）−Ｎ^４−（１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ペンチル）ピリド［３，２−
ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（５５）の合成。５５Ｃ（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏ
ｌ）にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。９０分後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）
をこの混合物に添加した。１６時間後、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてＭｅＯＨと
共エバポレートした（３回）。その残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｐｏｌ
ａｒ−ＲＰ ８０Ａ，Ａｘｉａ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜６０％のａｑ．アセト
ニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供して、５５をＴＦＡ塩とし
て得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ ８．７０ （ｄｄ
， Ｊ ＝ ４．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．
５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ − ５．７１ （ｍ， １Ｈ
）， ２．３０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．３， ８．７， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ），
１．６４ − １．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ
， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ −７７．７
３。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．４６ ｍｉｎ．
ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
実施例５６

【化181】

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【0487】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサンアミド（５６Ａ）の合成。５４Ｂ（５０ｍｇ
，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．５７ｍ
ｍｏｌ）、およびジオキサン中のアンモニア（０．５Ｍ，１．２ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ
）の、ＮＭＰ（６ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１７４ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加
した。４時間後、この混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｐｏｌａｒ−ＲＰ
８０Ａ，Ａｘｉａ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜７０％のａｑ．アセトニトリル（
０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供して、５６ＡをＴＦＡ塩として得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．６９ ｍｉｎ． ＬＣ
／ＭＳ方法Ａによる。

【0488】

（Ｒ）−Ｎ^４−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンチル）−Ｎ
^２−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミ
ン（５６Ｂ）の合成。５６Ａ（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドジメチルアセタール（２ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）との混合物を１２０℃まで加熱した
。２時間後、この混合物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をＡ
ｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、そしてヒドラジン一水和物（０．０２ｍＬ，０．４２ｍｍ
ｏｌ）で処理した。この混合物を９０℃で２４時間加熱した。この混合物を減圧中で濃縮
して、粗製の５６Ｂを得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４
９．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．８３ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0489】

（Ｒ）−Ｎ^４−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンチル）ピリ
ド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（５６）の合成。粗製の５６ＢにＴＦＡ
（３ｍＬ）を添加した。６０分後、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＭｅ
ＯＨ（３．５ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）で希釈した。９０分後、この混合物を濃縮し
、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｐｏｌａｒ−ＲＰ ８０Ａ，Ａｘｉａ；
１０％のａｑ．アセトニトリル〜６０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含
む）、２０分間の勾配）に供して、５６をＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ ８．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５
， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４ Ｈｚ
， １Ｈ）， ５．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２
．３０ − ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ − １．３４ （ｍ， ４Ｈ），
０．９６ − ０．８９ （ｍ， ３Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ，
ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ −７７．９８。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋
；ｔ_Ｒ ＝ ０．６２ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
実施例５７

【化182】

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【0490】

２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（１０．０ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）をＥ
ｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、そしてＲａｎｅｙニッケル（３ｇ）を添加した。この
反応混合物をＨ_２下で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、減圧中で濃縮し、そして石油
エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１（５０ｍＬ）で洗浄して、粗製の６−クロロ−４−メチル
ピリジン−３−アミンを得た。

【0491】

６−クロロ−４−メチルピリジン−３−アミン（２２．０ｇ，１５４．９ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、そしてＮＩＳ（４１．８ｇ，１８５．９ｍｍｏｌ）で
処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）を添加し、そし
てこの混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を減圧中で濃
縮し、そしてその残渣を、Ｅｔ_２Ｏ−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーに供して、６−クロロ−２−ヨード−４−メチルピリジン−３−アミンを得
た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．１１ （ｓ，
１Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ。

【0492】

６−クロロ−２−ヨード−４−メチルピリジン−３−アミン（３０．０ｇ，１１１．７
ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４．０９ｇ
，５．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（４５．１ｇ，４４７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反
応混合物を室温で一晩撹拌した。その残渣を、Ｅｔ_２Ｏ−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲ
ルクロマトグラフィーに供して、６−クロロ−２−ヨード−４−メチルピリジン−３−ア
ミンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．３３
（ｄ， Ｊ ＝ ０．８， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ，
３Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．４， ３Ｈ） ｐｐｍ。

【0493】

６−クロロ−２−ヨード−４−メチルピリジン−３−アミン（１８．８ｇ，９４ｍｍｏ
ｌ）のＮＨ_４ＯＨ（１８０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、そしてこ
の反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、そして集めた固体を石油エー
テル／ＥｔＯＡｃ（５：１，５０ｍＬ）で洗浄して、３−アミノ−６−クロロ−４−メチ
ルピコリンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ
７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ，１Ｈ）
， ６．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。

【0494】

３−アミノ−６−クロロ−４−メチルピコリンアミド（１０ｇ，５４．１ｍｍｏｌ）お
よびＣＤＩ（８．０２ｇ；２７．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中
の溶液を１１０℃で３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、そして集めた固体をＥｔＯ
Ａｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機物を減圧中で濃縮して、粗製の６−クロロ−８−
メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。^１Ｈ
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。

【0495】

２，４，６−トリクロロ−８−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２５Ａ）の合
成。６−クロロ−８−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ジオン（３２ｇ，１５１．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５
０ｍＬ）のＰＯＣｌ_３（３２０ｍＬ）中の溶液を１２５℃で一晩撹拌した。この混合物を
減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、Ｅｔ_２Ｏ−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィーに供して、２５Ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４０
０ ＭＨｚ） δ ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６
（ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。

【化183】

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【0496】

（Ｒ）−２−（（６−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−８−
メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（５
７Ａ）の合成。２５Ａ（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に
、Ｄ−ノルロイシノール（２４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（１．１ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後に
、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．２ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）およびさらなるＮ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして
この混合物を１００℃まで加熱した。１６時間後、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯ
Ａｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎ
ａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣を、ヘキサン−
ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、５７Ａを得た。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．
２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．
０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４
１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ
）， ４．５７（ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ４Ｈ）
， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ４Ｈ）
， ３．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ
， ３Ｈ）， １．７２ − １．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ − １．３０
（ｍ， ５Ｈ）， ０．９５ − ０．８６ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４
６０．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋−；ｔ_Ｒ ＝ １．２６ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0497】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−８−メチルピリド
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（５７Ｂ）の合成
。５７Ａ（３５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４
ｍＬ）中の溶液をＡｒでパージし、次いでＰｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ １０ｗｔ％，２５
ｍｇ）を添加した。次いで、この混合物をＨ_２でパージし、そして７０℃まで加熱した。
１時間後、この反応物を冷却し、Ａｒでパージし、セライトで濾過し、そしてこのセライ
トをＥｔＯＡｃですすいだ。その有機物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、ＥｔＯＡ
ｃ−ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、５７Ｂを得た。ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）：４２６．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋−；ｔ_Ｒ ＝ １．１８ ｍｉｎ． ＬＣ／Ｍ
Ｓ方法Ａによる。

【0498】

（Ｒ）−２−（（２−アミノ−８−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル
）アミノ）ヘキサン−１−オール（５７）の合成。５７Ｂ（２１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ
）にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。６０分後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を
この混合物に添加した。４時間後、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてＭｅＯＨと共エ
バポレートした（３回）。その残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｐｏｌａｒ
−ＲＰ ８０Ａ，Ａｘｉａ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜７０％のａｑ．アセトニト
リル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供して、５７をＴＦＡ塩として得
た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ ８．５０ （ｄ， Ｊ
＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．０ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．６， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ），
３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ０
．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８３ − １．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ −
１．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９７ − ０．８７ （ｍ， ４Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭ
Ｒ （３７７ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ −７７．７８。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：
２７６．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．８８ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
実施例５８

【化184】

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【0499】

（Ｓ）−２−（（２−アミノ−８−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル
）アミノ）ヘキサン−１−オール（５８）の合成。５８を、実施例５７について記載され
た手順と類似の３工程手順で、ただし、Ｄ−ノルロイシノールの代わりにＬ−ノルロイシ
ノール（２４ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）を用いて合成して、５８をＴＦＡ塩として得た
。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ ８．４８ （ｄ， Ｊ
＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．０ Ｈｚ
， １Ｈ）， ４．５２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３
．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．
８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８６ − １．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ − １
．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９５ − ０．８６ （ｍ， ４Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ
（３７７ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ −７７．６４。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２
７６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．８８ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
実施例５９

【化185】

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【0500】

（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルヘキサン−１−オール（５９Ａ）の合成。ＴＨＦ（５
ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチルヘキサン酸塩酸塩（２５０ｍｇ，１．４ｍ
ｍｏｌ，Ａｓｔａｔｅｃｈにより供給される）に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体のＴ
ＨＦ中の溶液（１Ｍ，５．５ｍＬ）を滴下により５分間かけて添加した。２４時間後、こ
の反応をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ
で希釈し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製の５９Ａを得、これを次の工程に直接
持ち越した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１３１．９２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．５８ ｍ
ｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0501】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール（５９Ｂ）の合成
。２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、５９Ａ（５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で
１８時間撹拌した後に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１９ｍＬ，１．２５ｍ
ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃まで加熱した。１８時間後、この反応物
を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾
燥させ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで
溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、５９Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：
４２６．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．９１ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0502】

（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−
２−メチルヘキサン−１−オール（５９）の合成。５９ＢにＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した
。２時間後、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒ
ｇｉ ４ｕ Ｐｏｌａｒ−ＲＰ ８０Ａ，Ａｘｉａ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜７
０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供して、
５９をＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４）
δ ８．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （
ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．５， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ − ２
．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （
ｓ， ３Ｈ）， １．４１ − １．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ
＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４）
δ −７７．９８。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．
６５ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
実施例６０

【化186】

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【0503】

（Ｓ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−
２−メチルヘキサン−１−オール（６０）の合成。化合物６０を、５９について報告され
た手順と類似の手順で、（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチルヘキサン酸塩酸塩の代わりに
（２Ｓ）−２−アミノ−２−メチルヘキサン酸塩酸塩（２５０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ，
Ａｓｔａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．により供給される）を用いて合成した。分取ＨＰＬＣ（Ｓｙ
ｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｐｏｌａｒ−ＲＰ ８０Ａ，Ａｘｉａ；１０％のａｑ．アセトニトリ
ル〜７０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）での
最後の精製により、６０をＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メ
タノール−ｄ_４） δ ８．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７
（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝
１１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ），
２．１９ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ − １．８８ （ｍ， １Ｈ
）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ − １．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．
９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ，
ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ −７７．９８。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６．１０［Ｍ＋Ｈ］
^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．６５ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
実施例６１

【化187】

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【0504】

（Ｒ）−（１−ヒドロキシ−２−メチルヘキサン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（６１Ａ）の合成。５９Ａ（１ｇ，７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の溶
液に、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_{３（ａｑ）}（３５ｍＬ）を添加し、その後、ジ炭酸ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチル（３．３３ｇ，１５．２４ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、その有機溶媒
を減圧中で除去した。得られたスラリーを水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００
ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧
中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するＥＬＳＤを使用するシリカ
ゲルクロマトグラフィーに供して、６１Ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１．６１［
Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ −１．０９ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0505】

（Ｒ）−（２−メチル−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（６１Ｂ）の合成。６１Ａ（２．１ｇ，９．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の
溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５．７ｇ，１４ｍｍｏｌ）を添加した
。２時間後、この反応をｓａｔ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_{３（ａｑ）}（７５ｍＬ）でクエンチした。
この混合物を分離し、そしてその水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ
、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出す
るＥＬＳＤを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、６１Ｂを得た。ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）：１７３．７５［Ｍ＋Ｈ−（ｔ−Ｂｕ）］^＋；ｔ_Ｒ ＝ −１．１８ ｍｉｎ
． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0506】

（Ｒ）−（１−（ベンジルアミノ）−２−メチルヘキサン−２−イル）カルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（６１Ｃ）の合成。６１Ｂ（１．９ｇ，８．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ
（５０ｍＬ）中の溶液に、ベンジルアミン（１．０ｍＬ，８．３５ｍｍｏｌ）を添加した
。１８時間後、水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ，１３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し
た。６０分の時点で、この混合物を減圧中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０
ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＮａＯＨ_（ａｑ）（５０ｍＬ）、１０％のロシェル塩水溶液（
５０ｍＬ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより供給される固体）、およびブライン（５０
ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮して、６
１Ｃを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１．０３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ −０．９４
ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0507】

（Ｒ）−（１−（Ｎ−ベンジルアセトアミド）−２−メチルヘキサン−２−イル）カル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１Ｄ）の合成。６１Ｃ（２．２ｇ，６．９ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ，１４
ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化アセチル（０．７５ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を添加した
。６０分後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_{３（
ａｑ）}（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ
、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出す
るシリカゲルクロマトグラフィーに供して、６１Ｄを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２
．８２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ −１．３２ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0508】

（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−メチルヘキシル）アセトアミド（６１Ｅ）の合成。Ａ
ｒでパージした、６１Ｄ（２．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（５５ｍＬ）および
ジオキサン中の塩酸溶液（４Ｍ，２ｍＬ）中の溶液に、炭素担持水酸化パラジウム（２０
ｗｔ％，２．０ｇ）を添加した。この混合物をＨ_２でパージし、そして６０℃まで加熱し
た。２４時間後、この反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、そして減圧
中で濃縮して、６１ＥをＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２．９２［Ｍ＋
Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ −０．５０ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0509】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−フルオ
ロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセト
アミド（６１Ｆ）の合成。２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ
，０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、６１Ｅ（２５ｍｇ，０．１５ｍ
ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ
）を添加した。８０℃で１８時間撹拌した後に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０
．１ｍＬ，０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃まで加熱した。１
８時間後、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄
し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ−Ｍｅ
ＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、６１Ｆを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）：４６７．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ −１．０２ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａ
による。

【0510】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−
４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（６１）の合成。６１Ｆ（３３
ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。６０分後、この混合物を減圧
中で濃縮し、そしてＭｅＯＨと共エバポレートした（３回）。その残渣をＭｅＯＨに懸濁
させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、６１をＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （
４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ ８．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １
．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．４ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５
（ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ − ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｓ，
３Ｈ）， １．９５ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ），
１．４１ − １．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９５ − ０．９０ （ｍ， ３Ｈ）
。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ −７７．７７。ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）：３１７．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ −０．７１ ｍｉｎ． ＬＣ／Ｍ
Ｓ方法Ａによる。
実施例６２

【化188】

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【0511】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（（６−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）
−８−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシ
ル）アセトアミド（６２Ａ）の合成。２５Ａ（３７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
５ｍＬ）中の溶液に、６１Ｅ（２５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（０．４ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１８時間撹拌
した後に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加
し、そしてこの混合物を１００℃まで加熱した。１８時間後、この反応物を室温まで冷却
し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２
ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ−
ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、６２Ａ（４９ｍｇ，７５％
）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．８６ ｍｉ
ｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0512】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−８−メチル
ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトア
ミド（６２Ｂ）の合成。Ａｒでパージした、６２Ａ（４９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＥｔ
ＯＡｃ（４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ １
０ｗｔ％，２５ｍｇ）を添加した。次いで、この混合物をＨ_２でパージし、そして７０℃
まで加熱した。１時間後、この反応物を室温まで冷却し、Ａｒでパージし、セライトで濾
過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）ですすぎ、そして減圧中で濃縮して、６２Ｂ（４６ｍｇ，
１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．１
０ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0513】

（Ｒ）−２−（（２−アミノ−８−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル
）アミノ）ヘキサン−１−オール（６２）の合成。６２Ｂ（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）
にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。１８時間後、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてＭｅ
ＯＨ（３×１０ｍＬ）と共エバポレートした。その残渣を１０ｍＬのＭｅＯＨに懸濁させ
、濾過し、そして減圧中で濃縮して、６２をＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４０
０ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５
（ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１８
（ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， １１．３， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５
（ｓ， ３Ｈ）， １．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， １１．６， ４．８
Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ − １．３１ （ｍ，
５Ｈ）， ０．９６ − ０．８９ （ｍ， ４Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨ
ｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ −７７．８５。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１．１６［Ｍ＋
Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．７９ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
実施例６３

【化189】

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【0514】

２−アミノ−２−メチルヘキサン酸メチル（６３Ａ）の合成。（２Ｒ）−２−アミノ−
２−メチルヘキサン酸塩酸塩（５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）と（２Ｓ）−２−アミノ−
２−メチルヘキサン酸塩酸塩（５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）との、ＭｅＯＨ（５．０ｍ
Ｌ）中の混合物に、ヘキサン中の（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２Ｍ，０．４１ｍ
Ｌ，０．８３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。６時間後、この反応をＡｃＯＨ（１００
μＬ）でクエンチした。この混合物を減圧中で濃縮して、６３Ａを得、これをさらに単離
せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５９．９１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ −０．５
７ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0515】

２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−フルオロピリド［３，
２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン酸メチル（６３Ｂ）の合
成。８４Ｅ（１２０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、６３Ａ（
８８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ
，１．７ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１８時間撹拌した後に、この反応物を室温まで
冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）
で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。次いで、
その粗製残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、そして２，４−ジメトキシベンジルアミン
（０．４ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍ
Ｌ，１．７ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で１８時間撹拌した後に、この反応物を室温
まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ
_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯ
Ａｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、６３Ｂを得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ
）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄｄ， Ｊ
＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２，
２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ），
３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ − ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２
（ｓ， １Ｈ）， １．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ − １．２３ （ｍ，
５Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３
７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１２１．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４２２．
９ Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ −０．９１
ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0516】

２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−フルオロピリド［３，
２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール（６３Ｃ）
の合成。６３Ｂ（１０４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ
_２Ｏ中の水素化アルミニウムリチウム（２Ｍ，０．３０ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加
した。５時間後、この反応をＨ_２Ｏ（１ｍＬ）および２ＭのＮａＯＨ_（ａｑ）でクエンチ
し、次いで濾過した。次いで、その母液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ロ
シェル塩溶液（２５ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）、およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し
、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキ
サン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、６３Ｃを得た。^１
Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝
２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）
， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， Ｊ
＝ ８．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ − ４．５２ （ｍ， ２Ｈ），
３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ
）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｔ， Ｊ
＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ − １．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．
３２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．４， １２．４， ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９
１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ，
クロロホルム−ｄ） δ −１２１．３４。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．２０［Ｍ＋Ｈ
］^＋；ｔ_Ｒ ＝ −０．９４ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0517】

２−（（２−アミノ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミ
ノ）−２−メチルヘキサン−１−オール（６３）の合成。６３Ｃ（２２ｍｇ，０．０５ｍ
ｍｏｌ）にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。３０分後、この反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ
）で希釈した。１８時間撹拌した後に、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。
ＭｅＯＨとの共エバポレーション（３回）により、６３をＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．
８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ
＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １０
．９， ５．３Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．５
３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ − １．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９５ − ０
．８７ （ｍ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ
−７７．４７， −１１８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）：２９４．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ −０．６８ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａ
による。
実施例６４

【化190】

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【0518】

（Ｓ）−２−アミノ−２−メチルヘキサン−１−オール（６４Ａ）の合成。ＴＨＦ（５
ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−アミノ−２−メチルヘキサン酸塩酸塩（２５０ｍｇ，１．４ｍ
ｍｏｌ，Ａｓｔａｔｅｃｈにより供給される）に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体のＴ
ＨＦ中の溶液（１Ｍ，５．５ｍＬ）を滴下により５分間かけて添加した。２４時間後、こ
の反応をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ
（１０ｍＬ）に溶解させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製の６４Ａを得た。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３１．９２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．５７ ｍｉｎ． ＬＣ／Ｍ
Ｓ方法Ａによる。

【0519】

（Ｓ）−２−（（２−アミノ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール（６４）の合成。４３Ｂ（１４０ｍｇ，
７８ｍｍｏｌ）および６４Ａ（１２５ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（７．５ｍＬ）
中の溶液に、ＤＢＵ（０．３５ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＢＯＰ（４１
９ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、この反応混合物をｐｒｅｐ ＨＰ
ＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ，ＡＸＩＡ；１０％のａｑ．アセトニト
リル〜５０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に
供して、減圧中での揮発性物質の除去後に、６４をＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ
， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７，
２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ），
３．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｄｄ， Ｊ
＝ １３．９， １０．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｄｄｄ， Ｊ
＝ １３．６， １０．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ４Ｈ），
１．４０ − １．３１ （ｍ， ５Ｈ）， １．００ − ０．８５ （ｍ， ３Ｈ
）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ −７７．６２， −
１１８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９４．０９［Ｍ
＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．７９ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
実施例６５

【化191】

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【0520】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノ−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４
−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（６５Ａ）の合成。１９Ｂ（１１
２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、６１Ｅ（１００ｍｇ，０．
４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．４ｍｍ
ｏｌ）を添加した。８０℃で１８時間撹拌した後に、２，４−ジメトキシベンジルアミン
（０．７５ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃まで加熱した
。１８時間後、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５
０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し
、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルク
ロマトグラフィーに供して、６５Ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９．３０［Ｍ＋Ｈ
］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．８９ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0521】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノ−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４
−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（６５）の合成。６５Ａ（２１ｍ
ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。３０分後、この混合物を減圧中
で濃縮し、そしてその残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）と共エバポレートした。得られた
残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、６５をＴＦ
Ａ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ ８．５９
（ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１
（ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２
− ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ − １．
８７ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝
７．５， ３．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， ０．９４ − ０．８９ （ｍ， ３Ｈ）。^１９
Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ −７７．９１。ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）：３５１．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．６９ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａ
による。
実施例６６

【化192】

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【0522】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−メチル
ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトア
ミド（６６Ａ）の合成。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の６５
Ａ（１２８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）に、メチルボロン酸（６１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）
、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５１ｍｇ，０．０５ｍｍｏ
ｌ）、およびリン酸三カリウム（１６３ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応
混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を水（５０ｍ
Ｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（５
０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中
で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ
ーに供して、６６Ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝
０．８９ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0523】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノ−７−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４
−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（６６）の合成。６６Ａ（５４ｍ
ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。６０分後、この混合物を減圧中
で濃縮し、そしてＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）と共エバポレートした。得られた残渣をＭｅ
ＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、６６をＴＦＡ塩として
得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ ８．４８ （ｄ，
Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ，
Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ，
１Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４，
１１．４， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ （ｄ
ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ８．９， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ，
３Ｈ）， １．３９ − １．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７ − ０．８６ （
ｍ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ −７７．
８６。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１．３４［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．９３ ｍｉｎ．
ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
実施例６７

【化193】

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【0524】

３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸メチル（６７Ｂ）の合成。３−アミ
ノ−５−フルオロピコリン酸メチル６７Ａ（２７０ｍｇ，２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ
．，Ａｓｔａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．により供給される）のアセトニトリル中の溶液（２ｍＬ
，０．１Ｍ溶液）に、ＮＢＳ（３１１ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ．）を室
温で２分間かけて添加した。１８時間後、この反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そし
てこの混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０
ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧中で濃縮した。そ
の残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグ
ラフィーに供して、６７Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ
＝ ０．７１ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0525】

３−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピコリン酸メチル（６７Ｃ）の合成。３−アミ
ノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸メチル６７Ｂ（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，１
ｅｑｕｉｖ．）をマイクロ波バイアル内で、ジオキサン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）で
、メチルボロン酸（３６．０５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）、リン酸三カ
リウム（８５．２３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）およびパラジウム（０）テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）（４６．４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，０．２ｅｑｕ
ｉｖ．）と一緒に処理した。この混合物を１２０℃で２０分間加熱し、そしてこの反応混
合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を合
わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。得
られた残渣を、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラ
フィーに供して、６７Ｃを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８４．８８［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ
＝ ０．５４ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0526】

２−アミノ−７−フルオロ−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール
（６７Ｄ）の合成。３−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピコリン酸メチル６７Ｃ（９
５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を含むフラスコをクロロホルムアミジン塩酸塩（１１８ｍｇ
，１．０３ｍｍｏｌ，Ｏａｋｗｏｏｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．により供給され
る）で処理した。この混合物を１６０℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、次いで集めた固体を水（５０ｍＬ）および
ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。この固体を風乾させて、６７Ｄを得、これを
さらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５．０３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝
０．３１ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0527】

（Ｓ）−２−（（２−アミノ−７−フルオロ−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（６７）の合成。２−アミノ−７−フル
オロ−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール６７Ｄ（５ｍｇ，０．０
２６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＤＭＦ（２ｍＬ）を、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エンのＴＨＦ中１Ｍの溶液（０．０１ｍＬ，０．０８ｍｍｏｌ）
、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート（２２．７８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−
２−アミノ−１−ペンタノール（１０．６３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）と一緒に添加した。
この反応物を一晩撹拌し、次いでＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅＣＮ（０．１％
のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、減圧中での揮発性物質の
除去後に、６７をそのＴＦＡ塩として得た；ｔ_Ｒ ＝ ０．５７ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ
方法Ａによる。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ ７．５２
（ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３
（ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ
， ３Ｈ）， １．７１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９ −
１．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｓ， ５Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝
７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４）
δ −７７．４２；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例６８

【化194】

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【0528】

（Ｒ）−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−４−（（１−ヒドロキシヘ
キサン−２−イル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−オール（６８Ａ）の
合成。（Ｒ）−２−（（７−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピ
リド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール７０Ｂ（２２
ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を含むマイクロ波バイアルに、２−（ジシ
クロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２．３５
ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０
．９ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，２０ｍｏｌ％）を、ジオキサン（２．５ｍＬ）およびＫ
ＯＨ_（ａｑ）（１ｍＬ，０．０８Ｍ）と一緒に添加した。この混合物をマイクロ波反応器
内１５０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）とＨ_２Ｏ（５
０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そし
て減圧中で濃縮した。この粗製物質６８Ａを、さらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．７８ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａに
よる。

【0529】

（Ｒ）−２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）ピリド［
３，２−ｄ］ピリミジン−７−オール（６８）の合成。（Ｒ）−２−（（２，４−ジメト
キシベンジル）アミノ）−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）ピリド
［３，２−ｄ］ピリミジン−７−オール６８Ａ（２１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１ｅｑｕ
ｉｖ．）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間後、こ
の反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％
のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生
成物画分の収集および減圧中での揮発性物質の除去後に、６８をそのＴＦＡ塩として得た
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．５５ ｍｉｎ． ＬＣ
／ＭＳ方法Ａによる。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ ８．
６１ − ８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ − ７．９８ （ｍ， １Ｈ），
４．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， ９．２， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３
．７７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ − １．
５０ （ｍ， ６Ｈ）， １．３４ − １．０９ （ｍ， １０Ｈ）， ０．７９ （
ｔｔ， Ｊ ＝ ６．９， １．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５
．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ
−７７．５５。
実施例６９

【化195】

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【0530】

２−アミノ−７−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オー
ル（６９Ｂ）の合成。３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸メチル６９Ａ
（３００ｍｇ，０．００１ｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．，Ｊ＆Ｗ Ｐｈａｒｍｌａｂ，ＬＬＣ
により供給される）を、クロロホルムアミジン（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｍａｄｉｎｅ）
塩酸塩（３９０ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．）およびジメチルスルホ
ン（１．２８ｇ，０．０１４ｍｏｌ，１０ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この混合物を２０
０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして水（５０ｍＬ）
およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。その残渣を風乾させて、６９Ｂを得、
これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝
０．４８ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0531】

（Ｓ）−２−（（２−アミノ−７−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（６９）の合成。２−アミノ−７−（
トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール６９Ｂ（１００ｍｇ
，０．４４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
カ−７−エンのＴＨＦ中１Ｍの溶液（０．１９ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）
で処理した。（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホ
ニウムヘキサフルオロホスフェート（２４９．８３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ
ｕｉｖ．）を添加し、その後、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ペンタノール（１１２
．０６ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．））、およびＤＭＦ（５ｍＬ）を添
加した。１６時間撹拌した後に、この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、そして逆相Ｈ
ＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−Ｒ
Ｐカラムを使用）に供して、生成物画分の収集および減圧中での揮発性物質の除去後に、
表題化合物６９をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６．１６［Ｍ＋Ｈ
］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．５９ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。^１Ｈ ＮＭＲ （４０
０ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ ８．９４ − ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８
．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｔ，
Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ − ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．
４２ − ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ − ２．５５ （ｍ， ２Ｈ），
１．５９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ − １
．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）。^１９
Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ −６４．８３， −７７．６
９。
実施例７０および実施例７１

【化196】

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【0532】

（Ｒ）−２−（（２，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミ
ノ）ヘキサン−１−オール（７０Ａ）の合成。２，４，７−トリクロロピリド［３，２−
ｄ］ピリミジン１９Ｂ（２５０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）のジオキサン
（４ｍＬ）中の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２ｍ
ｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ．）および（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ヘキサノール（
３１２．３８ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応物を
１時間撹拌し、そして形成した生成物７０Ａを、単離せずにその後の反応に直接持ち越し
た。

【0533】

（Ｒ）−２−（（７−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（７０Ｂ）の合成
。記載されたように調製した（Ｒ）−２−（（２，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピ
リミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール７０Ａ（３１５ｍｇ，１．０６ｍｍ
ｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液をジオキサン（４ｍＬ）で処理し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ，２ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）および２，４−
ジメトキシベンジルアミン（０．４７ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）で処理し
た。この反応物を１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と
Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機物の層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥さ
せ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１００％
のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、表題化合物７０Ｂを得
た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．７８ ｍｉｎ． Ｌ
Ｃ／ＭＳ方法Ａによる。

【0534】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ビニルピリド
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（７０Ｃ）の合成
。（Ｒ）−２−（（７−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール７０Ｂ（５０ｍｇ
，０．１１ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を含むマイクロ波バイアルを、ビニルトリフルオ
ロホウ酸カリウム（２６．５９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．）、リン酸
三カリウム（７１．４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）、パラジウム（０）テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）（２５．９１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ
ｕｉｖ．）、ジオキサン（２．０ｍＬ）、および水（２ｍＬ）で処理した。この混合物を
マイクロ波反応器内１５０℃で６０分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍ
Ｌ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質７０Ｃを得、これをさらに精製せずに
使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．８２ ｍｉ
ｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0535】

（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−ビニルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル
）アミノ）ヘキサン−１−オール（７０）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジ
メトキシベンジル）アミノ）−７−ビニルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）
アミノ）ヘキサン−１−オール７０Ｃ（４９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）
のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間後、この反応混
合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅＣ
Ｎ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生成物画分
を集めて揮発性物質を減圧中で除去した後に、７０をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ
（ｍ／ｚ）：２８８．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．６１ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方
法Ａによる。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ ８．６１ （
ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ − ７．６２ （ｍ， １Ｈ），
６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．７， １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５
（ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ − ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ − ３．５
１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ − １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ − １
．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９３ − ０．７１ （ｍ， ４Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ
（３７７ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ −７７．６０。

【0536】

（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−エチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル
）アミノ）ヘキサン−１−オール（７１）の合成。（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−ビ
ニルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール７０（
２５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＰｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ １０ｗｔ
％，５０ｍｇ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）で処理し、そしてこの混合物を水素下で撹拌し
た。数時間後、その固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相
ＨＰＬＣ（水中１０％から５０％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｇｅｍｉｎｉ
Ｃ１８カラムを使用）に供して、生成物画分を集めて揮発性物質を減圧中で除去した後
に、７１をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０．４２［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ｔ_Ｒ ＝ ０．７０ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｍ
Ｈｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ ８．６０ − ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３
（ｔｄ， Ｊ ＝ １．６， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ − ４．４４
（ｍ， １Ｈ）， ３．８２ − ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｑ， Ｊ
＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４ − １．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４
６ − １．１５ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９７ − ０．８１ （ｍ， ４Ｈ）。^１９
Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ −７７．４７。
実施例７２

【化197】

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【0537】

（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（ブタ−３−エン−１−イル）−２−オキソ−５，６−ジ
フェニルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２Ｂ）の合成。（２Ｓ，３Ｒ
）−６−オキソ−２，３−ジフェニルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７２
Ａ（１５００ｍｇ，４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより供
給される）および４−ヨードブテン（３８６２．４１ｍｇ，０．０２ｍｏｌ，５ｅｑｕｉ
ｖ．，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより供給される）の、無水ＴＨＦ（２４ｍＬ）およ
びＨＭＰＡ（２．５ｍＬ）中の、−７８℃に冷却した撹拌溶液から出発して、ＴＨＦ中１
Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．３７ｍＬ，６．３７ｍｍｏｌ，１
．５ｅｑｕｉｖ．）をアルゴン下で滴下により添加した。１０分後、この反応混合物を−
４０℃で４時間撹拌した。この反応をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔ
ＯＡｃ（５０ｍＬ）と１ＭのＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）との混合物に注いだ。その有
機層を分離し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾
燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去して、残渣を得た。その残渣を、ヘキ
サン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して
、表題化合物７２Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７．９８［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋；
ｔ_Ｒ ＝ １．２８ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0538】

（Ｒ）−２−アミノヘキサ−５−エン酸メチル（７２Ｃ）の合成。リチウム（９１．９
８ｍｇ，１３．２５ｍｍｏｌ，１５ｅｑｕｉｖ．）を含む２つ口フラスコを−４０℃まで
冷却し、その後、液体アンモニア（１５ｍＬ）をこのフラスコに、凝縮器を通して指型冷
却装置を使用して添加した。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体７２Ｂ（３６０ｍｇ，
０．８８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この反応物を−４０℃で１時間維持し
、次いでＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、この時間の後に、これを室
温まで温めた。次いで、この反応物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ
）で希釈し、そしてこのジエチルエーテル層を分離した。次いで、この水層に１ＮのＨＣ
ｌを、ｐＨ５になるまで添加し、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。これらの
有機層の各々を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で別々に洗浄し、次いで合わせ、ＭｇＳＯ_４
で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）をその残渣に添加し
、その後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０
Ｍの溶液）（０．２９ｍＬ，２．２０ｍｍｏｌ，１２ｅｑｕｉｖ．）を添加した。１時間
撹拌した後に、この反応物を減圧下で濃縮した。その粗製残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）および
ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。２時間撹拌した後に、この反応物を減圧下で濃縮して、７
２Ｃを得、これをさらに精製せずに使用した。

【0539】

（Ｒ）−２−（（２，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミ
ノ）ヘキサン−１−オール（７２Ｄ）の合成。２，４，−ジクロロピリド［３，２−ｄ］
ピリミジン（１１０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ）のジオキサン（４ｍＬ
）中の溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ，２
ｅｑｕｉｖ．）で処理し、次いで、粗製の（Ｒ）−２−アミノペンタ−４−エン酸メチル
７２Ｃ（１１２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応物を１
時間撹拌して７２Ｄを得、これを溶液中で直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７．
８０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．０９ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0540】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサ−５−エン酸メチル（７２Ｅ）の合成。（Ｒ）
−２−（（２，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキ
サン−１−オール７２Ｄ（１２８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を含む粗製
溶液をさらなるＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ
，２ｅｑｕｉｖ．）で処理し、次いで２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．４７ｍＬ
，０．８５ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応物を１２０℃で一晩加熱し
た。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分
配した。その有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧中で濃縮し
た。その残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマ
トグラフィーに供して、表題化合物７２Ｅを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．５２［
Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．９１ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0541】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサ−５−エン−１−オール（７２Ｆ）の合成。（
Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピ
リミジン−４−イル）アミノ）ヘキサ−５−エン酸メチル７２Ｅ（４３ｍｇ，０．１ｍｍ
ｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてジエチルエーテル中１Ｍ
の水素化アルミニウムリチウム（０．２９ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）を
添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で
クエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾
燥させ、濾過し、次いで減圧中で濃縮した。次いで、その粗製残渣の７２Ｆ（４０ｍｇ）
をさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．５２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ
＝ ０．８５ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0542】

（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘ
キサ−５−エン−１−オール（７２）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメト
キシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサ−
５−エン−１−オール７２Ｆ（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＤＣＭ
（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間後、この反応混合物を減圧下
で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを
含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生成物画分の収集および揮発性物質
の減圧中での除去後、７２をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０．１
４［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．５８ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ ８．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０
．３， ４．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ − ７．６５ （ｍ， ２Ｈ
）， ５．８６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．９， １０．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ
）， ５．１５ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ − ４．４３ （ｍ，
１Ｈ）， ２．２９ − ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ − １．７１ （ｍ
， ２Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ −７７．
３１， −７７．６９。
実施例７３

【化198】

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【0543】

（２Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−
ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロヘキサン酸メチル（７３Ａ）の合成
。シュウ酸鉄（ＩＩＩ）六水和物（１７２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）を
水（１０ｍＬ）中で、完全に溶解するまで（代表的に１〜２時間）撹拌した。この透明な
黄色溶液を０℃まで冷却し、そして１０分間脱気した。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１２６
ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）をこの反応混合物
に添加した。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［
３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサ−５−エン酸メチル７２Ｅ（７８ｍ
ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の溶液をこの反応混合
物に添加し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（２３．６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，３．
５ｅｑｕｉｖ．）を０℃で添加した。２分後、この反応混合物をさらなるＮａＢＨ_４（２
４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，３．５ｅｑｕｉｖ．）で処理した。得られた混合物を３０分
間撹拌し、次いで２８〜３０％の水性ＮＨ_４ＯＨ（４ｍＬ）の添加によりクエンチした。
この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％のＭｅＯＨで抽出し、そしてその有機層をＮａ_２ＳＯ
_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１０
０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、７３Ａを得た。Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．６３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．９１ ｍｉｎ． ＬＣ／
ＭＳ方法Ａによる。

【0544】

（２Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−
ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロヘキサン−１−オール（７３Ｂ）の
合成。（２Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，
２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロヘキサン酸メチル７３Ａ（４３
ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）、およびエーテル中１Ｍ
の水素化アルミニウムリチウム（０．２９ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）で
処理した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で
クエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機物を合わせ、Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この粗製物質７３Ｂをさらに精製せずに使用
した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．８２ ｍｉｎ．
ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0545】

（２Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）
−５−フルオロヘキサン−１−オール（７３）の合成。（２Ｒ）−２−（（２−（（２，
４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ
）−５−フルオロヘキサン−１−オール７３Ｂ（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕ
ｉｖ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間後、この反
応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭ
ｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生成物
画分の収集および揮発性物質の減圧中での除去後、７３をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．５９ ｍｉｎ． ＬＣ／Ｍ
Ｓ方法Ａによる。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．６
４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ
＝ ８．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ − ４．５０ （ｍ， １Ｈ）
， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｔ， Ｊ ＝
６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ），
１．８９ − １．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ − １．３９ （ｍ， ２Ｈ）
。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ −７７．６６， −
２２０．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４７．６， ２５．５， ２２．１ Ｈｚ）。
実施例７４

【化199】

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【0546】

（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−フルオロブチル）−２−オキソ−５，６−ジフェニ
ルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４Ｂ）の合成。（２Ｓ，３Ｒ）−６
−オキソ−２，３−ジフェニルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７２Ａ（１
０００ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）および１−ブロモ−４−フルオロブタン
（２．５７ｇ，１３．５ｍｍｏｌ，４．５ｅｑｕｉｖ．，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈに
より供給される）の、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨＭＰＡ（１ｍＬ）中の撹拌溶液を
−７８℃まで冷却し、そしてＴＨＦ中１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（
４．２ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ．）のアルゴン下での滴下により処理し
た。１０分後、この反応混合物を−４０℃で４時間撹拌した。この反応をＥｔＯＡｃでク
エンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＮＨ_４Ｃｌの水溶液（５０ｍＬ，１Ｍ）との
混合物に注いだ。その有機層を分離し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得、これを
、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに
供して、表題化合物７４Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８．９［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］
^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．３８ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0547】

（Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロヘキサン酸メチル（７４Ｃ）の合成。リチウム（１
７０ｍｇ，２４．５ｍｍｏｌ，１５ｅｑｕｉｖ．）を含む２つ口フラスコを−４０℃で冷
却し、その後、液体アンモニア（１５ｍＬ）を指型冷却器を通して添加した。この深青色
混合物に、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−フルオロブチル）−２−オキソ−５，６−
ジフェニルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７４Ｂ（７００ｍｇ，１．６ｍ
ｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この反応混合物をこの温度で１時間維持し、次い
で室温まで温めた。この反応をＮＨ_４Ｃｌ溶液でゆっくりとクエンチし、そしてジエチル
エーテルで希釈し、そしてその有機層を分離した。その水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ５に調
整し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４
で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その有機残渣を合わせ、そしてＤＣＭ（
１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン
中２．０Ｍの溶液，０．５０ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）と一緒に処理した
。１時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その粗製残渣物質をＤＣＭ（５ｍＬ）
およびＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。この混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し
て、粗製の７４Ｃを得、これをさらに精製せずに使用した。

【0548】

（Ｒ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−
６−フルオロヘキサン酸メチル（７４Ｄ）の合成。２，４，−ジクロロピリド［３，２−
ｄ］ピリミジン（１６３ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ．）を、ジオキサン
（６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ，４
ｅｑｕｉｖ．）および（Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロヘキサン酸メチル７４Ｃ（２０
５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）に溶解させた。この反応混合物を１時間撹
拌し、次いで７４Ｄの混合物を直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６．８０［Ｍ＋
Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．０４ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0549】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−フルオロヘキサン酸メチル（７４Ｅ）の合成。
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］
ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−フルオロヘキサン酸メチル７４Ｄ（２４３ｍｇ，
０．７４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液（記載されたように調製した）を２，４−ジ
メトキシベンジルアミン（０．２２ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）で処理し
た。この反応物を１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と
Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、
そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出
するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、７４Ｅを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４
５．６１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．８７ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0550】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−フルオロヘキサン−１−オール（７４Ｆ）の合
成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−
ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−フルオロヘキサン酸メチル７４Ｅ（２３６ｍ
ｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）をＴＨＦ（５ｍＬ）、およびエーテル中１Ｍの水
素化アルミニウムリチウム（１．５ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）で処理し
た。この反応物を室温で撹拌した。２時間後、この反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、
そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そし
て減圧中で濃縮した。この粗製物質７４Ｆをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）：４３０．５２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．７９ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａに
よる。

【0551】

（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−
６−フルオロヘキサン−１−オール（７４）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−
ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−
６−フルオロヘキサン−１−オール７４Ｆ（８０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ
．）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間後、この反応
混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅＣＮ（０．
１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生成物画分の収集お
よび揮発性物質の減圧中での除去後、７４をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）：２８０．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．５６ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによ
る。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．６４ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ４．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５
， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ − ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７
（ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ −
１．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ − １．３９ （ｍ， ２Ｈ）。^１９Ｆ Ｎ
ＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．６６， −２２０．８５
（ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４７．６， ２５．５， ２２．１ Ｈｚ）。
実施例７５

【化200】

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【0552】

（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−オキソ−３−ペンチル−５，６−ジフェニルモルホリン−
４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５Ｂ）の合成。（２Ｓ，３Ｒ）−６−オキソ−２，
３−ジフェニルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７２Ａ（１０００ｍｇ，２
．８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより供給される）および
１−ヨードペンタン（１．８ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ，５ｅｑｕｉｖ．，Ｓｉｇｍａ−Ａ
ｌｄｒｉｃｈにより供給される）の、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨＭＰＡ（１．５ｍ
Ｌ）中の、−７８℃まで冷却した撹拌溶液を、ＴＨＦ中１Ｍのリチウムビス（トリメチル
シリル）アミド（４．２ｍｌ，１．５ｅｑｕｉｖ．）をアルゴン下で滴下することにより
処理した。１０分後、この反応混合物を−４０℃で４時間撹拌した。この反応混合物をＥ
ｔＯＡｃでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＮＨ_４Ｃｌの水溶液（５０ｍＬ
，１Ｍ）との混合物に注いだ。その有機層を分離し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣
を得、これを、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマト
グラフィーに供して、７５Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０．０８［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ｔ_Ｒ ＝ ０．１．３３ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0553】

（Ｒ）−２−アミノヘプタン酸メチル（７５Ｃ）の合成。リチウム（１１０ｍｇ，１５
．９ｍｍｏｌ，１５ｅｑｕｉｖ．）を含む２つ口フラスコを−４０℃で冷却し、その後、
液体アンモニア（１５ｍＬ）を指型冷却器を通して添加した。この深青色混合物に、（３
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−オキソ−３−ペンチル−５，６−ジフェニルモルホリン−４−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７５Ｂ（４５０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を
添加した。この反応物をこの温度で１時間維持し、次いで室温まで温めた。この反応をＮ
Ｈ_４Ｃｌ（５ｍＬ）溶液でゆっくりとクエンチし、そしてエーテル（５０ｍＬ）で希釈し
、そして分離した。この水層に１ＮのＨＣｌを添加してｐＨを５にし、次いでこれをＥｔ
ＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。次いで、これらの有機層をそれぞれ、飽和ＮＨ_４Ｃｌで
別々に洗浄し、次いで合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した
。その残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）で、（トリメチルシリル）ジ
アゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍの溶液）（１．１ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ
．）と一緒に処理した。１時間後、この反応物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をＤＣ
Ｍ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解させた。この混合物を２時間撹拌し、次いで
減圧下で濃縮して粗製の７５Ｃを得、これをさらに精製せずに使用した。

【0554】

（Ｒ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘ
プタン酸メチル（７５Ｄ）の合成。２，４，−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
（８９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ．）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ
．）および（Ｒ）−２−アミノヘプタン酸メチル７５Ｃ（７１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，
１ｅｑｕｉｖ．，ＴＦＡ塩）で処理した。この反応物を１時間撹拌し、次いで７５Ｄを含
む混合物を精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３．８［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ
＝ １．３２ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0555】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン酸メチル（７５Ｅ）の合成。（Ｒ）−２−（
（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン酸メチル７
５Ｄ（１２０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を含む溶液（記載されたように
調製した）に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１７ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ，３
ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物
をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を分離し
、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔ
ＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、表題化合物７５Ｅを得た。Ｌ
ＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．６［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．０２ ｍｉｎ． ＬＣ／Ｍ
Ｓ方法Ａによる。

【0556】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン−１−オール（７５Ｆ）の合成。（Ｒ）−２
−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−４−イル）アミノ）ヘプタン酸メチル７５Ｅ（１６９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１ｅｑ
ｕｉｖ．）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてエーテル中１Ｍの水素化アルミニウム
リチウム
（１．１ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応混合物を室温で
撹拌した。２時間後、この反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有
機物を分離し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物７５Ｆをさらに精製
せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．９５
ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0557】

（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘ
プタン−１−オール（７５）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベン
ジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン−１−オ
ール７５Ｆ（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）および
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶解させた。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そし
てその残渣を逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む
）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生成物画分の収集および揮発性物質の減
圧中での除去後、７５をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６．４［Ｍ
＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．７１ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。^１Ｈ ＮＭＲ （
４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３，
１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ − ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６ −
４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ），
１．８１ − １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ − １．２０ （ｍ， ９Ｈ
）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７
ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ −７７．５５。
実施例７６および実施例７７

【化201】

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【0558】

（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパン酸メ
チル（７６Ｂ）の合成。（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３
−ヒドロキシプロパン酸メチル７６Ａ（６ｇ，２７．３７ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄ
ｒｉｃｈにより供給される）をＤＭＦ（１００ｍＬ）で処理し、そして０℃まで冷却し、
その後、メチルトリフェノキシホスホニウムヨージド（１６．１ｇ，３５．５８ｍｍｏｌ
，１．３ｅｑｕｉｖ．，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより供給される）をゆっくりと添
加した。この反応混合物を一晩撹拌し、そして固体のＮａＨＣＯ_３（１４ｇ）および水（
１００ｍＬ）をこの反応物に添加した。この反応混合物を１５分間撹拌し、次いでこの混
合物を、ジエチルエーテル中のヘキサン（１：１）（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機抽出物を０．５ＭのＮａＯＨ溶液（３×７５ｍＬ）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ（７５
ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物
７６Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．１６
ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0559】

（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルヘキサ−５−
エン酸メチル（７６Ｃ）の合成。亜鉛粉末（２．４ｇ，３６．４ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ
．）を、三つ口丸底フラスコ内でヨウ素（９３ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，０．０４ｅｑｕ
ｉｖ．）に添加し、そして減圧下で１０分間加熱した。このフラスコを窒素でフラッシュ
して排気することを３回行った。（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ）−３−ヨードプロパン酸メチル７６Ｂ（３０００ｍｇ，９．１１ｍｍｏｌ）を乾燥Ｄ
ＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、そして上記亜鉛スラリーに０℃で添加した。この反応混合物
を室温で１時間撹拌した。臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体（１８７．３９ｍｇ，
０．９１ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ．，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより供給される
）を別の三つ口フラスコに入れ、そして白色から緑色への色の変化が観察されるまで、減
圧下で穏やかに乾燥させた。乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）および３−クロロ−２−メチルプロペ
ン（１．３４ｍＬ，１３．６７ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより供給される
）を添加し、そしてこの反応物を−１５℃まで冷却した。一旦、最初の工程での亜鉛挿入
が完了したら、撹拌を止め、そして亜鉛を沈降させた。その上清をシリンジにより除去し
、そして上記求電子試薬とＣｕ触媒との混合物に−１５℃で滴下により添加した。その冷
却浴を外し、そしてこの反応混合物を室温で２日間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）
を添加し、そしてこの反応物を１５分間撹拌した。この反応混合物を１ＭのＮａ_２Ｓ_２Ｏ
_３（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％か
ら１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、７６Ｃを得
た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５７．９５［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．１６ ｍ
ｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0560】

（Ｒ）−２−アミノ−５−メチルヘキサ−５−エン酸メチル（７６Ｄ）の合成。（Ｒ）
−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプタン酸メチル７６Ｃ（６５５ｍ
ｇ，３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）で処理し、そして２時間撹
拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して、７６Ｄを得、これをさらに精製せずに
使用した。

【0561】

（Ｒ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−
５−メチルヘキサ−５−エン酸メチル（７６Ｅ）の合成。２，４，−ジクロロピリド［３
，２−ｄ］ピリミジン（４６６ｍｇ，２ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＴＨＦ（１０ｍＬ
）で処理し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６６ｍＬ，９ｍｍｏｌ
，４ｅｑｕｉｖ．）で処理し、次いで（Ｒ）−２−アミノ−５−メチルヘキサ−５−エン
酸メチル７６Ｄ（５９３ｍｇ，２ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．，ＴＦＡ塩）で処理した。こ
の反応混合物を１時間撹拌し、次いで生成物７６Ｅを直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
：３２１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．１９ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0562】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルヘキサ−５−エン酸メチル（７６Ｆ）の
合成。（Ｒ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ
）−５−メチルヘキサ−５−エン酸メチル７６Ｅ（７４８ｍｇ，２ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉ
ｖ．）の溶液（記載されたように調製した）を２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．
６９ｍＬ，５ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（
１．６６ｍＬ，９ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応混合物を１２０℃で
一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）との間で
分配した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その
残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフ
ィーに供して、表題化合物７６Ｆを得た。（ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．５５［Ｍ＋Ｈ
］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．９７ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0563】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルヘキサン酸メチル（７６Ｇ）の合成。（
Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピ
リミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルヘキサ−５−エン酸メチル７６Ｆ（３５ｍｇ
，０．０８ｍｍｏｌ）をＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）で処理し、次い
で水素下で撹拌した。４時間後、その固体を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧下
で濃縮した。得られた７６Ｇの残渣をさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：
４５４．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．０６ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0564】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルヘキサン−１−オール（７６Ｈ）の合成
。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルヘキサン酸メチル７６Ｇ（３２ｍｇ，０
．３７ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびエーテル中１Ｍの水素化
アルミニウムリチウム（０．２ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）で処理した。こ
の反応混合物を２時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（
５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃
縮した。その粗製物質７６Ｈをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６
．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．９６ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0565】

（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−
５−メチルヘキサン−１−オール。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジ
ル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルヘキサ
ン−１−オール（７６）の合成。化合物７６Ｈ（２５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１ｅｑｕ
ｉｖ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間後、この反
応混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅＣＮ（０
．１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰを使用）に供して、生成物画分の収集および
揮発性物質の減圧中での除去後、７６を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６．１３［Ｍ＋
Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．７０ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0566】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルヘキサ−５−エン−１−オール（７７Ａ
）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３
，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルヘキサ−５−エン酸メチル７６
Ｆ（４０ｍｇ，９０ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびエーテル中
１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（０．２７ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．
）で処理した。この反応混合物を２時間撹拌し、次いで水（５０ｍｌ）でクエンチし、そ
してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機物を分離し、乾燥させ、そして減圧中
で濃縮して、７７Ａの残渣を得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
：４２４．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．８８ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる
。

【0567】

（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−
５−メチルヘキサ−５−エン−１−オール（７７）の合成。７７Ａ（４０ｍｇ，０．０９
５ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し
た。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から
７０％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供し
て、生成物画分の収集および揮発性物質の減圧中での除去後、表題化合物７７をそのＴＦ
Ａ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．４３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．６５
ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール
−ｄ_４） δ ８．５９ − ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ − ７．５２
（ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ − ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ − ３．６
９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ − ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｄｑ
， Ｊ ＝ １５．０， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ − １．７３ （ｍ，
２Ｈ）， １．６８ − １．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ − １．０５ （
ｍ， ６Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７
．５２。
実施例７８

【化202】

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【0568】

（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソヘキサン酸メ
チル（７８Ａ）の合成。（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５
−メチルヘキサ−５−エン酸メチル７６Ｃ（７７５ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（
２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）で処理し、その後、−７８℃まで冷却した。オゾン
をこの反応混合物に吹き込んだ。１０分後、この混合物をジメチルスルフィド（０．９０
ｍＬ，１２ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）でクエンチし、そして室温まで温めた。ＥｔＯＡ
ｃ（１００ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を１５分間撹拌した。この混合物を１Ｍの
Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）
で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた。その有機溶液を濾過して減圧下で濃縮し、そ
して得られた残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルク
ロマトグラフィーに供して、７８Ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロ
ホルム−ｄ） δ ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３
− ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６３ − ２．４
２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１２ − ２．０５ （ｍ，
１Ｈ）， １．９４ − １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， １３Ｈ）
。

【0569】

（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５，５−ジフルオロヘキ
サン酸メチル（７８Ｂ）の合成。（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ）−５−オキソヘキサン酸メチル７８Ａ（２３５ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（
１０ｍＬ）に溶解させ、次いでＤＡＳＴ ９５％（０．３６ｍＬ，２．７２ｍｍｏｌ）で
処理した。この反応物を１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３
溶液（５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を５分間撹拌した。この反応混合物を１Ｍの
Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）
で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣
を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー
に供して、７８Ｂを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ
５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ５Ｈ
）， ２．１６ − １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ − １．７５ （ｍ，
５Ｈ）， １．６９ − １．５２ （ｍ， ７Ｈ）， １．４４ （ｓ， １６Ｈ），
１．３４ − １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ − ０．８０ （ｍ， １Ｈ
）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −９２．１４ （
ｄｑ， Ｊ ＝ ５０．１， １７．０ Ｈｚ）。

【0570】

（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサン酸メチル（７８Ｃ）の合成。（Ｒ）
−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５，５−ジフルオロヘキサン酸メ
チル７８Ｂ（３６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）および
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして
その粗製生成物７８Ｃをさらに精製せずに使用した。

【0571】

（Ｒ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−
５，５−ジフルオロヘキサン酸メチル（７８Ｄ）の合成。２，４，−ジクロロピリド［３
，２−ｄ］ピリミジン（３３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１．２５ｅｑｕｉｖ．）をＴＨＦ
（１０ｍＬ）で処理し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ，
１．０ｍｍｏｌ，８ｅｑｕｉｖ．）、および（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロヘ
キサン酸メチル７８Ｃ（３６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．，ＴＦＡ塩）で処
理した。この反応混合物を１時間撹拌して７８Ｄを生成し、次いでこの混合物を直接使用
した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．０８ ｍｉｎ．
ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0572】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジフルオロヘキサン酸メチル（７８Ｅ）の
合成。記載されたような（Ｒ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−
４−イル）アミノ）−５，５−ジフルオロヘキサン酸メチル７８Ｄ（４５ｍｇ，０．１３
ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）溶液を２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．０７７ｍＬ
，０．５２ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応物を１２０℃で一晩加熱し
た。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配し
た。その有機物を分離し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中
０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、表題
化合物７８Ｅを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．
９９ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0573】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジフルオロヘキサン−１−オール（７８Ｆ
）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３
，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジフルオロヘキサン酸メチル７８
Ｅ（２６ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびエー
テル中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（０．２ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ
．）で処理した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでこの反応を水（５０ｍＬ
）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機物を分離し、乾燥
させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質７８Ｅをさらに精製せずに使用した。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．９１ ｍｉｎ． ＬＣ／Ｍ
Ｓ方法Ａによる。

【0574】

（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−
５，５−ジフルオロヘキサン−１−オール（７８）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２
，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミ
ノ）−５，５−ジフルオロヘキサン−１−オール７８Ｆ（２４ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ
，１ｅｑｕｉｖ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間
後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭ
ｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生成物
画分の収集および揮発性物質の減圧中での除去後、７８を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２
９８．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．６０ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。^１
Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．６６ （ｄｄ， Ｊ
＝ ４．３， １．５ Ｈｚ， ５Ｈ）， ７．８６ − ７．７３ （ｍ， １０Ｈ）
， ４．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．７ Ｈｚ， ５Ｈ）， ４．３０ （
ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈ
ｚ， １２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ − １．８５ （ｍ， ２
３Ｈ）， １．５８ （ｔ， Ｊ ＝ １８．５ Ｈｚ， １７Ｈ）， １．４１ −
１．２６ （ｍ， １７Ｈ）， １．１４ （ｓ， １Ｈ）， ０．９６ − ０．８８
（ｍ， ４Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ２Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ，
メタノール−ｄ_４） δ −７７．６７， −９２．９６ （ｐ， Ｊ ＝ １７．４
Ｈｚ）。
実施例７９

【化203】

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【0575】

（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソヘキサン酸メ
チル（７９Ａ）の合成。亜鉛粉末（１．５８ｇ，２４．３ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）を
三つ口丸底フラスコ内でヨウ素（６１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，０．０４ｅｑｕｉｖ．）
に添加し、そして減圧下で１０分間加熱した。このフラスコを窒素でフラッシュして排気
することを３回行った。冷却後、ベンゼン（１０ｍＬ）およびＤＭＡ（１ｍＬ）を添加し
た。次いで、１，２−ブロモエタン（０．０５ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）およびクロロト
リメチルシラン（３３．０１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を連続して添加し、そしてこのプロ
セスを１時間にわたって３回繰り返した。（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ）−３−ヨードプロパン酸メチル７６Ｂ（２４００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，１
ｅｑｕｉｖ．）をベンゼン（１０ｍＬ）およびＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解させ、そして上記
亜鉛スラリーに添加した。約１時間後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ
Ｉ）ジクロリド（１０６．６２ｍｇ，０．０２５ｅｑｕｉｖ．）およびテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７５．６８ｍｇ，０．０２５ｅｑｕｉｖ．）
を添加し、その後、塩化プロピオニル（０．８ｍＬ，０．０１ｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ
．）を添加した。この反応混合物を７０℃まで温め、そして１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ
（１００ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物をセライトのパッドで濾過した。その濾
液を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、
濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡ
ｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、７９Ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （
４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ
， １Ｈ）， ４．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３
．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， ４．５ Ｈｚ，
１Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．９， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２
．４０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ，
１０Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0576】

（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４−ジフルオロヘキ
サン酸メチル（７９Ｂ）の合成。（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ）−４−オキソヘキサン酸メチル７９Ａ（４７５ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ
．）をＤＡＳＴ（０．９７ｍＬ，７．３ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反
応混合物を１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍＬ
）を添加し、そしてこの反応物を５分間撹拌した。この反応混合物を１ＭのＮａ_２Ｓ_２Ｏ
_３（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ
_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１０
０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、７９Ｂを得た。^１
Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝
８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ），
３．８２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．５ Ｈｚ， ５Ｈ），
３．３５ − ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ
， ２Ｈ）， ２．５２ − ２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９ （ｄｄｔ， Ｊ
＝ ２４．１， １６．８， ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝
０．６ Ｈｚ， １５Ｈ）， １．２３ − １．１３ （ｍ， ４Ｈ）， １．００
（ｄｔ， Ｊ ＝ １０．７， ７．５ Ｈｚ， ６Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７
ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −９３．５６ − −１０９．２８ （ｍ）。

【0577】

（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサン酸メチルの合成。（Ｒ）−２−（（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４−ジフルオロヘキサン酸メチル（７９
Ｃ）。化合物７９Ｂ（９８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＤＣＭ（２ｍＬ
）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し
、そしてその粗製生成物７９ＣをそのＴＦＡ塩として、さらに精製せずに使用した。

【0578】

（Ｒ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−
４，４−ジフルオロヘキサン酸メチル（７９Ｄ）の合成。２，４，−ジクロロピリド［３
，２−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＴＨＦ（１０
ｍｌ）で処理し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ，１．５
ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）、次いで（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサン
酸メチル７９Ｃ（１１０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．，ＴＦＡ塩）で処理し
た。この反応混合物を１時間撹拌して７９Ｄを形成し、次いでこの溶液を直接使用した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．０９ ｍｉｎ． ＬＣ
／ＭＳ方法Ａによる。

【0579】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジフルオロヘキサン酸メチル（７９Ｅ）の
合成。（Ｒ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ
）−５，５−ジフルオロヘキサン酸メチル７９Ｄ溶液（記載されたように調製した）を２
，４−ジメトキシベンジルアミン（０．０７７ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．
）で処理した。この反応物を１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５
０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機物を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾
燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡ
ｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、７９Ｅを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）：４７６．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．９６ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによ
る。

【0580】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジフルオロヘキサン−１−オール（７９Ｆ
）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３
，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジフルオロヘキサン酸メチル７９
Ｅ（３５ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびエー
テル中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（０．２９ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ，４ｅｑｕ
ｉｖ．）で処理した。この反応混合物を２時間撹拌し、次いでこの反応を水（５０ｍＬ）
でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を分離し、ＭｇＳ
Ｏ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質７９Ｆをさらに精製せずに使用
した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．８６ ｍｉｎ．
ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0581】

（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−
４，４−ジフルオロヘキサン−１−オール（７９）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２
，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミ
ノ）−４，４−ジフルオロヘキサン−１−オール７９Ｆ（２４ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ
，１ｅｑｕｉｖ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間
後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭ
ｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生成物
画分の収集および揮発性物質の減圧中での除去後、７９をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．６３ ｍｉｎ． ＬＣ／Ｍ
Ｓ方法Ａによる。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．５
１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ − ７．５４
（ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７
− ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ − １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．
８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ，
メタノール−ｄ_４） δ −７７．８０， −９８．１５， −１０５．４５ （ｍ）
。
実施例８０および実施例８１

【化204】

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【0582】

（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルペンタ−４−エン酸メチル（８０Ｂ）の合成。（Ｒ）
−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−メ
チルペンタ−４−エン酸８０Ａ（１ｇ，２．８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．，Ｏｋｅａｎｏ
ｓ Ｉｎｃ．により提供される）をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）で、（
トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍの溶液，２．３ｍＬ，５．６ｍｍ
ｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．）と一緒に処理した。１時間後、この反応混合物を減圧下で濃
縮して、残渣を得た。その残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）で処理し、その後、ピペリジン（０
．５６ｍＬ，０．００６ｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この混合物を２時間撹拌
し、次いで減圧下で濃縮して、８０Ｂを得、これをさらに精製せずに使用した。

【0583】

（Ｒ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−
２−メチルペンタ−４−エン酸メチル（８０Ｃ）の合成。２，４，−ジクロロピリド［３
，２−ｄ］ピリミジン（５４０ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をジオキサン
（１５ｍｌ）で処理し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ，１
０．８ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）、次いで（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルペンタ−４
−エン酸メチル８０Ｂ（４８６ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）で処理した。
この反応混合物を８０℃で１５分間撹拌し、次いでさらなる２，４，−ジクロロピリド［
３，２−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８
０℃で一晩撹拌して８０Ｃを形成し、次いで、これを直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
：３０７．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．１４ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる
。

【0584】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルペンタ−４−エン酸メチル（８０Ｄ）の
合成。（Ｒ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ
）−２−メチルペンタ−４−エン酸メチル８０Ｃ溶液（記載されたように調製した）を２
，４−ジメトキシベンジルアミン（０．８０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）で
処理した。この反応物を１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍ
Ｌ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機物を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥さ
せ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで
溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、８０Ｄを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：
４３８．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．０４ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0585】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルペンタ−４−エン−１−オール（８０Ｅ
）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３
，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルペンタ−４−エン酸メチル８０
Ｄ（６３４ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびエ
ーテル中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（３．６ｍＬ，３．６２ｍｍｏｌ，２．５ｅ
ｑｕｉｖ．）で処理した。この反応混合物を２時間撹拌し、次いでこの反応を水（１００
ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を分離し
、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１
００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、８０Ｅを得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．９７ ｍｉｎ． ＬＣ
／ＭＳ方法Ａによる。

【0586】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルペンタン−１−オール（８０Ｆ）の合成
。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルヘキサ−５−エン酸メチル８０Ｅ（３５
ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）で処理し、
次いで水素下で撹拌した。２４時間後、その固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃
縮した。得られた残渣の８０Ｆをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５
４．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．０６ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0587】

（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−
２−メチルペンタン−１−オール（８０）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジ
メトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２
−メチルペンタン−１−オール８０Ｆ（３５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）
をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間後、この反応混合物
を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅＣＮ（０．１％の
ＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生成物画分の収集および揮
発性物質の減圧中での除去後、８０をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２
６２．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．６４ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0588】

（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−
２−メチルペンタ−４−エン−１−オール（８１）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２
，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミ
ノ）−５−メチルヘキサ−５−エン酸メチル８０Ｅ（４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，１ｅ
ｑｕｉｖ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。４時間後、こ
の反応混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅＣＮ
（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生成物画分の
収集および揮発性物質の減圧中での除去後、８１をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（
ｍ／ｚ）：２６０．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．６３ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法
Ａによる。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．５９ （
ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．５， １０．１， ７．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ − ４．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｄ，
Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ，
１Ｈ）， ２．９７ − ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄｄｔ， Ｊ ＝
１３．９， ７．３， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）。^１９
Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ −７７．５６。
実施例８２

【化205】

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【0589】

２−アミノ−７−ブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（８２Ａ）の合
成。密封チューブ内の、３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボキサミド（３．０
ｇ，１３．９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．，Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．により供
給される）、クロロホルムアミジン塩酸塩（３１９２．９ｍｇ，２７．８ｍｍｏｌ，２ｅ
ｑｕｉｖ．）、メチルスルホン（１３．１ｇ，１３９ｍｍｏｌ，１０ｅｑｕｉｖ．）の、
スルホラン（１ｍＬ）中の混合物を１６５℃で加熱した。２４時間後、この混合物を水で
希釈し、次いで室温まで冷却した。この反応物を、ＮＨ_４ＯＨを使用してｐＨ１２に調整
し、そして２０分間撹拌した。次いで、その沈殿物を濾過し、水、ヘキサン、およびエー
テルですすぎ、そして真空オーブン内１００℃で一晩乾燥させて、８２Ａを得、これをさ
らに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２．９２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝
０．５５ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0590】

４−メチルベンゼンスルホン酸２−アミノ−７−ブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル（８２Ｂ）の合成。２−アミノ−７−ブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−４−オール８２Ａ（１０００ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をアセトニト
リル（４０ｍＬ）で処理し、その後、炭酸カリウム（１４３３．４ｍｇ，１０．３７ｍｍ
ｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１８６．３８ｍ
ｇ，６．２２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応混合物を１００℃ま
で加熱し、そして一晩撹拌した。この混合物を冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水お
よび飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減
圧下で濃縮して、８２Ｂを得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：
３９６．９８［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．１５ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0591】

（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−ブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル
）アミノ）ヘキサン−１−オール（８２）の合成。４−メチルベンゼンスルホン酸２−ア
ミノ−７−ブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル８２Ｂ（５０ｍｇ，０．１
３ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を、アセトニトリル（５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（０．０７ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）および（Ｒ）−（−
）−２−アミノ−１−ヘキサノール（４４．４８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ
．）で処理した。１６時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（
水中１０％から７０％のＭｅＣＮ、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生成物画
分の収集および揮発性物質の減圧中での除去後、８２をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）：３４２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．９０ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方
法Ａによる。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．６９
（ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ
， １Ｈ）， ４．５２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．７， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３
．８６ − ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ − １．６３ （ｍ， ２Ｈ），
１．５７ − １．２９ （ｍ， ５Ｈ）， １．１１ − ０．７６ （ｍ， ３Ｈ
）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ −７７．４２。
実施例８３

【化206】

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【0592】

（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルヘキサ−５−エン酸メチル（８３Ｂ）の合成。（Ｒ）
−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−メ
チルヘキサ−５−エン酸メチル８３Ａ（２ｇ，５．５ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．，Ｏｋｅ
ａｎｏｓ Ｉｎｃ．により提供される）をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）
で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍの溶液，４．４ｍＬ，１１
．０ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．）と一緒に処理した。３０分後、この反応混合物を減
圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をＴＨＦ（３３ｍＬ）で処理し、その後、ピペリ
ジン（１．９ｍＬ，０．０２ｍｏｌ，３．５ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この混合物を３
日間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ中０％から２０％のＭｅＯＨ
で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、８３Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）
：１５７．９１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．５９ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる
。

【0593】

（Ｒ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−
２−メチルヘキサ−５−エン酸メチル（８３Ｃ）の合成。２，４，−ジクロロピリド［３
，２−ｄ］ピリミジン（５５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をジオキサン（
１５ｍｌ）で処理し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ，１
．４ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）、次いで（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルヘキサ−５−
エン酸メチル８３Ｂ（４７．６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）で処理した。
この混合物を８０℃で一晩撹拌して８３Ｃを形成し、これを直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）：３２１．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．２１ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａ
による。

【0594】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサ−５−エン酸メチル（８３Ｄ）の
合成。（Ｒ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ
）−２−メチルヘキサ−５−エン酸メチル８３Ｃ溶液（記載されたように調製した）を２
，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１０ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ
．）で処理した。この反応物を１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（
５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機物を分離し、ＭｇＳＯ_４で
乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯ
Ａｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、８３Ｄを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）：４５２．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．２２ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａに
よる。

【0595】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサ−５−エン−１−オール（８３Ｅ
）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３
，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサ−５−エン酸メチル８３
Ｄ（２５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびエー
テル中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（０．１４ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ，２．５ｅ
ｑｕｉｖ．）で処理した。この反応混合物を２時間撹拌し、次いでこの反応を水（１００
ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を分離し
、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、８３Ｅを得、これをさらに精製せず
に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．１２ ｍ
ｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0596】

（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−
２−メチルヘキサ−５−エン−１−オール（８３）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２
，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミ
ノ）−２−メチルヘキサ−５−エン−１−オール８３Ｅ（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，
１ｅｑｕｉｖ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間後
、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅ
ＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生成物画
分の収集および揮発性物質の減圧中での除去後、８３（１０ｍｇ，６５％）をそのＴＦＡ
塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．７［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．７３ ｍ
ｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ
_４） δ ９．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ − ８．
０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．４， １１．０， ５
．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４
．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ − ４．０３ （ｍ
， ２Ｈ）， ２．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２９．２， １４．７， ８．４ Ｈｚ
， ３Ｈ）， ２．４２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．９， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ），
１．９６ （ｓ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４）
δ −７７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １４４．５ Ｈｚ）。
実施例８４
中間体化合物８４Ｅの合成

【化207】

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【0597】

３−アミノ−５フルオロピコリノニトリル（８４Ｂ）の合成。３−アミノ−２−ブロモ
−５−フルオロピリジン８４Ａ（２５ｇ，１３１ｍｍｏｌ，Ａｓｔａｔｅｃｈ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ，Ｉｎｃ）を、ＺｎＣＮ_２（１６．９ｇ，１．１ｅｑｕｉｖ．，１４４ｍｍｏｌ
）、Ｐｄ（Ｐｈ_３）_４（１１．３ｇ，０．０７５ｅｑｕｉｖ．，９．８ｍｍｏｌ）および
ＤＭＦ（２００ｍＬ）で処理し、次いで１１５℃まで加熱した。６時間後、この反応混合
物を冷却し、次いで減圧下で濃縮して固体にした。この固体をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍ
Ｌ）で洗浄した。その有機層を合わせ、そして水（３×１００ｍＬ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶
液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、
８４Ｂを得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１３８．８７［Ｍ
＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．５９ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0598】

３−アミノ−５−フルオロピコリンアミド（８４Ｃ）の合成。化合物８４Ｂ（２．６ｇ
，１９．０ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）で処理し、そして０℃ま
で冷却し、その後、Ｋ_２ＣＯ_３（５２４ｍｇ，０．２ｅｑｕｉｖ．，３．８ｍｍｏｌ）を
添加した。次いで、Ｈ_２Ｏ_２（２．３ｍＬ，１．２ｅｑｕｉｖ．，２２．８ｍｍｏｌ，３
０％の水）をゆっくりと添加した。その冷却浴を外し、そしてこの反応物を１時間撹拌し
た。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００）で抽
出した。合わせた有機層を水（３×５００）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）で
洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質８４Ｃ
をさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５５．８７［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ
＝ ０．６２ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0599】

以下の手順を、Ｄｅ Ｊｏｎｇｈｅ，ＷＯ ２００６／１３５９９３１から適合させた
。

【0600】

７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（８４Ｄ）の合成。
カルボキサミド８４Ｃ（１ｇ，１ｅｑｕｉｖ．，６．４ｍｍｏｌ）をトリホスゲン（１．
９ｇ，１．０ｅｑｕｉｖ．，６．４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）で処理した
。この反応混合物を１１０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして減圧
下で濃縮した。その粗製固体残渣をＤＣＭおよびジエチルエーテルで洗浄し、そして風乾
させて、８４Ｄを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８１．９５［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０
．６２ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0601】

２，４−ジクロロ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（８４Ｅ）の合成。
ジオン８４Ｄ（１３．７ｇ，７５．６ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を五塩化リン（６３．
０ｇ，３０２．６ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）およびオキシ塩化リン（Ｖ）（１４１ｍＬ
，２０ｅｑｕｉｖ．）で処理し、そして還流冷却器下１１０℃で８時間加熱した。この反
応混合物を減圧下で濃縮し、そしてトルエンと共沸させた。得られた固体をＥｔＯＡｃ（
５００ｍＬ）および氷水（５００ｍＬ）で処理した。その有機層を分離し、そして飽和Ｎ
ａＨＣＯ_３溶液（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、および飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５００ｍＬ
）で洗浄した。その有機溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して
、粗製生成物８４Ｅを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１３．９［Ｍ＋Ｈ＋２（ＯＭｅ）−
２Ｃｌ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．８２ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）。^１
９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１１１．７９ （ｄ，
Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）。
化合物８４の合成

【化208】

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【0602】

（Ｒ）−２−（（２−クロロ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）アミノ）−２−メチルヘキサ−５−エン酸メチル（８４Ｆ）の合成。２，４−ジクロ
ロ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン８４Ｅ（７５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ
，１ｅｑｕｉｖ．）をジオキサン（１５ｍｌ）で処理し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（０．３１ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ，５ｅｑｕｉｖ．）、次いで（Ｒ）−２
−アミノ−２−メチルヘキサ−５−エン酸メチル８３Ｂ（５９．５ｍｇ，０．３８ｍｍｏ
ｌ，１ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この混合物を８０℃で一晩撹拌して８４Ｆを溶液中に
形成し、次いで、これを直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ｔ_Ｒ ＝ １．２３ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0603】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−フルオロピリ
ド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサ−５−エン酸メチ
ル（８４Ｇ）の合成。（Ｒ）−２−（（２−クロロ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］
ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサ−５−エン酸メチル８４Ｆ溶液（記
載されたように調製した）を２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１０ｍＬ，０．６
９ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応物を１２０℃で一晩加熱した。
この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。その
有機物を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサ
ン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、
８４Ｇを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．１２
ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0604】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−フルオロピリ
ド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサ−５−エン−１−
オール（８４Ｈ）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミ
ノ）−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル
ヘキサ−５−エン酸メチル８３Ｇ（８５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を、
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびエーテル中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（０．５４ｍＬ，
０．５４ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応混合物を２時間撹拌し、次い
でこの反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し
た。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、８４Ｈを得
、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ｔ_Ｒ ＝ １．０７ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0605】

（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）アミノ）−２−メチルヘキサ−５−エン−１−オール（８４）の合成。（Ｒ）−２−
（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−フルオロピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサ−５−エン−１−オール８４Ｈ（
３５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．
５ｍＬ）で処理した。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ
（水中１０％から７０％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラ
ムを使用）に供して、生成物画分の収集および減圧中での揮発性物質の除去後に、そのＴ
ＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．６
２ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノー
ル−ｄ_４） δ ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （
ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ），
５．８３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．６， １０．２， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ），
５．０２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １７．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ
ｄｔ， Ｊ ＝ １０．２， ２．１， １．１ Ｈｚ， ８Ｈ）， ４．０８ − ３
．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ），
２．３４ − １．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭ
Ｒ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ −７７．５４， −１１８．１７
（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．３ Ｈｚ）。
実施例８５

【化209】

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【0606】

２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−エチ
ルヘキサン酸エチル（８５Ｂ）の合成。２，４，−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミ
ジン（１０６８ｍｇ，５．３４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をジオキサン（１０ｍｌ）で
処理し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍＬ，３２．０ｍｍｏｌ
，６ｅｑｕｉｖ．）、次いで２−アミノ−２−エチル−ヘキサン酸エチルエステル８５Ａ
（１０００ｍｇ，５．３４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．，Ｊ＆Ｗ Ｐｈａｒｍｌａｂ，ＬＬ
Ｃにより供給される）で処理した。この混合物を８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物
をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機物を分離し
、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、８５Ｂを得、次いで、これを直接使
用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．４３ ｍｉｎ
． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0607】

２−（（２−（（２，４−ジエチルベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル）アミノ）−２−エチルヘキサン酸エチル（８５Ｃ）の合成。２−（（２−
クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−エチルヘキサン酸エ
チル８５Ｂ（記載されたように調製した）を、ジオキサン（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（１．７ｍＬ，９．５ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）、および２，４
−ジメトキシベンジルアミン（０．９４ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）で処理
した。この反応物を１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）
とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機物を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、
そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出
するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、８５Ｃを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８
２．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．０２ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0608】

２−（（２−（（２，４−ジエチルベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル）アミノ）−２−エチルヘキサン−１−オール（８５Ｄ）の合成。２−（（
２−（（２，４−ジエチルベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）アミノ）−２−エチルヘキサン酸エチル８５Ｃ（１１１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１
ｅｑｕｉｖ．）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびエーテル中１Ｍの水素化アルミニウムリチ
ウム（０．９２ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応混合物
を２時間撹拌し、次いでこの反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（
１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で
濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル
クロマトグラフィーに供して、８５Ｄを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．２４［Ｍ＋
Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．９４ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0609】

２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−エチ
ルヘキサン−１−オール（８５）の合成。２−（（２−（（２，４−ジエチルベンジル）
アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−エチルヘキサン−
１−オール８５Ｄ（１６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）
およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。６時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、
そして逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｈ
ｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生成物画分の収集および揮発性物質の減圧中で
の除去後、８５をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０．１５［Ｍ＋Ｈ
］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．７３ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。^１Ｈ ＮＭＲ （４０
０ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．
４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ − ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ，
３Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０ − １．８２ （ｍ， ４Ｈ），
１．４６ − １．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．１０ − ０．７１ （ｍ， ５Ｈ
）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ −７７．６９ （
ｄ， Ｊ ＝ ２３１．２ Ｈｚ）。
実施例８６

【化210】

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【0610】

（Ｒ）−２−（ジベンジルアミノ）ヘキサン−１−オール（８６ｂ）の合成。（Ｒ）−
ノルロイシノール（８６ａ，２０４６．４ｍｇ，１７．４６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
（４０ｍＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（４８４２．４ｍｇ，３５．０４ｍｍｏｌ）で処理し、そ
の後、臭化ベンジル（６．２２２ｍＬ，５２．３９ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。得られ
た混合物を室温で撹拌した。１８時間後、その沈殿物を濾過し、そしてその固体をＥｔＯ
Ａｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣を、ヘキサン
中０〜７０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、８６ｂを
得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ
_２０Ｈ_２８ＮＯ： ２９８．２２；ｆｏｕｎｄ： ２９８．１６；ｔ_Ｒ ＝ ０．８２
ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0611】

（Ｒ）−２−（ジベンジルアミノ）ヘキサナール（８６ｃ）の合成。ＤＣＭ（３ｍＬ）
中の塩化オキサリル（０．１８ｍＬ，２．１０ｍｍｏｌ）をアセトン−ドライアイス浴内
で冷却し、次いでＤＣＭ（１ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．３ｍＬ，４．２２ｍｍｏｌ）で滴
下により２分間かけて処理した。１０分後、化合物８６ｂ（５０３．５ｍｇ，１．６９ｍ
ｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液を添加し、そして得られた混合物を３０分間撹拌し
、その後、トリエチルアミン（１．２ｍＬ，８．６１ｍｍｏｌ）を添加した。−７０〜−
５５℃で１時間後、この反応混合物を室温まで温め、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、
そして水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。その水性画分をＥｔＯＡｃで抽出し（１回）、次
いで合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、そしてその残渣を減
圧乾燥させて、化合物８６ｃを得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２６ＮＯ： ２９
６．２０；ｆｏｕｎｄ： ２９６．１６；ｔ_Ｒ ＝ １．１２ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法
Ａで）。

【0612】

（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）ヘプタン−２−オール（８６ｄ）および（
２Ｒ，３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）ヘプタン−２−オール（８６ｅ）の合成。ジエ
チルエーテル（４ｍＬ）中の化合物８６ｃ（１３４．８７ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）を
−１５℃で撹拌し、そしてジエチルエーテル中１．６Ｍのメチルリチウムの溶液（４．２
ｍＬ，６．７２ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、この反応混合物を飽和水性塩化ア
ンモニウム（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてその生成物をＥｔＯ
Ａｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。その有機抽出物を水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、合わ
せ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、次いで減圧下で濃縮した。その粗製残渣を、ヘキサン中５
〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、８６ｄ（最初
に溶出する化合物）および化合物８６ｅ（２番目に溶出する化合物）を得た。

【0613】

（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）ヘプタン−２−オール（８６ｄ）：^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３７ − ７．１７ （ｍ
， １０Ｈ）， ４．３３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３
Ｈｚ， １．９Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ０．１Ｈ），
３．６７ − ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ０．０５Ｈ）， ２．３
３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．３， ５．５ Ｈｚ， ０．９５Ｈ）， １．７２ （ｄｄ
ｄ， Ｊ ＝ １４．８， １２．０， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ − １
．２０ （ｍ， ６Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ０．１５Ｈ）
， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２．８５Ｈ）， ０．９６ （ｔ，
Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌ
ｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_３０ＮＯ： ３１２．２３；ｆｏｕｎｄ： ３１２．
１６；ｔ_Ｒ ＝ ０．９８ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0614】

（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）ヘプタン−２−オール（８６ｅ）：^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４４ − ７．１３ （ｍ
， １０Ｈ）， ３．８８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ），
３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝
１３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．５， ４．３ Ｈｚ，
１Ｈ）， ２．３１ （ｓ， １Ｈ）， １．７３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．０，
９．８， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ − １．２２ （ｍ， ６Ｈ）， １
．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．
０ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅ
ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_３０ＮＯ： ３１２．２３；ｆｏｕｎｄ： ３１２．１６；ｔ_Ｒ
＝ ０．９３ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0615】

（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノヘプタン−２−オール（８６ｆ）の合成。ＥｔＯＨ（４ｍ
Ｌ）中のジアステレオマー８６ｄ（１０８．９ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）および２０％
の炭素担持水酸化パラジウム（２５．３ｍｇ）をＨ_２雰囲気下で１６時間撹拌した。得ら
れた混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、いくらかのＥｔＯＨで汚染さ
れた化合物８６ｆを得、これをさらに精製せずに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｍ
Ｈｚ， メタノール−ｄ_４） δ ３．５１ （ｐ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）
， ２．４９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ），
１．５７ − １．２０ （ｍ， ６Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ
， ３Ｈ）， ０．９７ − ０．８７ （ｍ， ３Ｈ）。

【0616】

（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３
，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン−２−オール（８６ｇ）の合成。Ｔ
ＨＦ（３ｍＬ）中の、記載されたように調製した化合物８６ｆおよび２，４−ジクロロピ
リド［３，２−ｄ］ピリミジン（７３．２ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ，Ａｓｔａｔｅｃｈ
，Ｉｎｃ．）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ，１．０９１ｍｍ
ｏｌ）で処理し、そして得られた混合物を１．５時間撹拌した。さらなるＴＨＦ（３ｍＬ
）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ，１．０９１ｍｍｏｌ）、およ
び２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．２７ｍＬ，１．７９７ｍｍｏｌ）を添加した
。この反応混合物を１００℃で１５．５時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。この反応
混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。次いで、その水
性画分をＤＣＭ（２０ｍＬ×１）で抽出し、そして合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ_４）、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ中０〜２０％のメタノールで溶出
するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、粗製の８６ｇを得た。この粗製の８６ｇを
さらに、分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ，ＡＸＩＡ；１０％の
ａｑ．アセトニトリル〜８０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２
０分間の勾配）に供した。集めた画分をＮａＨＣＯ_３で中和し、その後、濃縮した。その
残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で濃
縮して、化合物８６ｇを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕ
ｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_５Ｏ_３： ４２６．２５；ｆｏｕｎｄ： ４２６．
１４；ｔ_Ｒ ＝ １．２３ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0617】

（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミ
ノ）ヘプタン−２−オール（８６）の合成。化合物８６ｇ（７６．０ｍｇ，０．１７９ｍ
ｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応混合物
を濃縮し、そしてメタノール（１０ｍＬ×１）と共エバポレートした。得られた残渣をメ
タノール（２ｍＬ）に溶解させ、そして濃水酸化アンモニウム（０．２ｍＬ）をこの溶液
に添加した。室温で１０分後、この混合物を濃縮乾固させ、そしてその残渣をメタノール
（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解させた。その不溶性物質を濾過により除去し、そし
てその濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ，ＡＸＩＡ；１０
％のａｑ．アセトニトリル〜７０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）
、２０分間の勾配）に供して、生成物画分を集めて揮発性物質を減圧中で除去した後に、
化合物８６をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール
−ｄ_４） δ ８．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．２
， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．４， ３．４ Ｈｚ
， １Ｈ）， １．７６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８ −
１．２６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ），
０．９７ − ０．８２ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ： ２７６．１８；ｆｏｕｎｄ：
２７６．１５；ｔ_Ｒ ＝ ０．６７ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。
実施例８７

【化211】

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【0618】

（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−アミノ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−４−イル）アミノ）ヘプタン−２−オール（８７）の合成。２−アミノ−７−フルオロ
ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（４３Ｂ，２０．０ｍｇ，０．０６８ｍｍ
ｏｌ）、化合物８６ｆ（２７．２ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）、および（ベンゾトリアゾ
ール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート（ＢＯＰ，５８．９ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を室温
で撹拌し、そして１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ，
０．０５ｍＬ，０．３３３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後に、この反
応混合物を水（２ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液を
濾過した。その濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ，ＡＸＩ
Ａ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜７０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡ
を含む）、２０分間の勾配）に供した。生成物を含む濃縮した画分を濃縮し、メタノール
（１０ｍＬ×３）と共エバポレートし、次いで減圧中で乾燥させて、化合物８７をそのＴ
ＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．
５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．
８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．２， ３．６ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ４．０３ − ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ − １．６９
（ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｔｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， １０．３， ７．
７， ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）
， ０．９４ − ０．８５ （ｍ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，
メタノール−ｄ_４） δ −７７．８２， −１１７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８
Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ
Ｃ_１４Ｈ_２１ＦＮ_５Ｏ： ２９４．１７；ｆｏｕｎｄ： ２９４．１３；ｔ_Ｒ ＝ ０．
７１ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。
実施例８８

【化212】

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【0619】

（３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）−１−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）ヘ
プタン−２−オール（８８ａ）の合成。フルオロメチルフェニルスルホン（９３５．６ｍ
ｇ，５．３７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液をアセトン−ドライアイス浴内で
撹拌し、そしてヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（２．１５ｍＬ）を添加した。
３０分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の粗製化合物８６ｃ（３９３．９ｍｇ，１．３３３ｍｍｏ
ｌ）を添加し、そして得られた溶液を、アセトン−ドライアイス浴により冷却しながら撹
拌した。３０分後、この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯ
Ａｃ（３０ｍＬ）で希釈し、そして室温まで温め、その後、２つの画分を分離した。その
水性画分をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×１）で抽出し、次いで、その有機画分を水（３０ｍＬ
×１）で洗浄し、その後合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で濃縮した。そ
の残渣を、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー
に供して、化合物８８ａを、４つのジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３３ＦＮＯ_３
Ｓ： ４７０．２２；ｆｏｕｎｄ： ４７０．２４；ｔ_Ｒ ＝ １．４０ − １．４５
ｍｉｎ。

【0620】

（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）−１−フルオロヘプタン−２−オールおよ
び（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）−１−フルオロヘプタン−２−オール（８
８ｂおよび８８ｃ）の合成。化合物８８ａ（６３５．４ｍｇ，１．３３３ｍｍｏｌ）およ
びＮａ_２ＨＰＯ_４（１３２５．９ｍｇ，９．３４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）
中の懸濁物を、−３０〜−４０℃の浴内で、ナトリウム−水銀アマルガム（１８５３．９
ｍｍｏｌ，８．０６０ｍｍｏｌ）を添加しながら撹拌した。この反応混合物を２時間かけ
て約５℃までゆっくりと温め、次いで約５℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物をセ
ライトパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃおよ
び水（２０ｍＬずつ）に溶解させ、そして２つの画分を分離した。その水性画分をＥｔＯ
Ａｃ（２０ｍＬ×１）で抽出した。その有機画分を水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、次いで
合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中５
〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出する繰り返しのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、化
合物８８ｂを最初に溶出する画分として、そして化合物８８ｃを２番目に溶出する画分と
して得た。

【0621】

化合物８８ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．６
３ − ６．９１ （ｍ， １０Ｈ）， ４．５３ − ４．２７ （ｍ， ２Ｈ），
４．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ），
３．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．５， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （
ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２，
５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ − １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （
ｔｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ８．２， ５．５ Ｈｚ， ５Ｈ）， ０．９７ （ｔ
， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホ
ルム−ｄ） δ −２３０．５９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４７．８， ２３．５ Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ
_２９ＦＮＯ： ３３０．２２；ｆｏｕｎｄ： ３３０．１７；ｔ_Ｒ ＝ ０．９６ ｍｉ
ｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0622】

化合物８８ｃ：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．５
４ − ６．９４ （ｍ， １０Ｈ）， ４．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４７．２，
９．４， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４８．２， ９
．４， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １８．６ Ｈｚ， １
Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６８ （ｑ， Ｊ
＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， １Ｈ）， １．８８ − １．７
０ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ − １．２１ （ｍ， ５Ｈ）， １．００ − ０
．８０ （ｍ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）
δ −２２８．２１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４７．７， １８．４ Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２９ＦＮＯ：
３３０．２２；；ｆｏｕｎｄ： ３３０．１３；ｔ_Ｒ ＝ １．０７ ｍｉｎ（ＬＣ／
ＭＳ方法Ａで）。

【0623】

（３Ｒ）−３−アミノ−１−フルオロヘプタン−２−オール（８８ｄ）の合成。化合物
８８ｂ（３８．２５ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）と２０％の炭素担持水酸化パラジウム（
１５．６１ｍｇ）とのＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の混合物をＨ_２雰囲気下で撹拌した。２０．
５時間後、この反応混合物を濾過し、そしてその固体をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した
。その濾液および洗浄液を濃縮した後に、その残渣をトルエン（５ｍＬ×２）と共エバポ
レートして、化合物８８ｄを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌ
ｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_７Ｈ_１７ＦＮＯ： １５０．１３；ｆｏｕｎｄ： １４９．
９７；ｔ_Ｒ ＝ ０．４０ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0624】

（３Ｒ）−３−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）
−１−フルオロヘプタン−２−オール（８８ｅ）の合成。化合物８８ｄ（１４．９ｍｇ，
０．１００ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１１．
６ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（０．１ｍＬ，０．５７４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１．
５時間、および５０℃で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮し、
そしてその残渣を、ヘキサン中２０〜７０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマト
グラフィーに供して、化合物８８ｅを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_１９ＣｌＦＮ_４Ｏ： ３１３．１２；ｆｏｕ
ｎｄ： ３１３．１４；ｔ_Ｒ ＝ １．０６ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0625】

（３Ｒ）−３−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−
ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−フルオロヘプタン−２−オール（８８ｆ）の
合成。化合物８８ｅ（２２．０ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の
溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．３４４ｍｍｏｌ）、
および２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．０４ｍＬ，０．２６６ｍｍｏｌ）を添加
した。得られた溶液を１１０℃で１９時間還流させた。この反応混合物を濃縮した後に、
その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、
粗製生成物８８ｆを得た。次いで、この粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ １０
ｕ Ｃ１８ １１０Ａ，ＡＸＩＡ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜８０％のａｑ．アセ
トニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供した。合わせた生成物画
分を、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１ｍＬ）の添加により中和し、濃縮してアセトニトリルを
除去し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。その有機抽出物を水で洗浄し（
１回）、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で濃縮して、化合物８８ｆを得
た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ−Ｃ_２Ｈ_４］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆ
ｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３１ＦＮ_５Ｏ_３： ４４４．２４；ｆｏｕｎｄ： ４４４．１８；ｔ_Ｒ
＝ ０．９５ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0626】

（３Ｒ）−３−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）
−１−フルオロヘプタン−２−オール（８８）の合成。化合物８８ｆ（８．７ｍｇ，３０
．４４ｕｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反
応混合物を減圧中で濃縮し、そしてメタノール（１０ｍＬ）と共エバポレートした。その
残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、そして濃水酸化アンモニウム（０．１ｍＬ）を
添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。その残渣を１Ｎ
のＨＣｌ（０．５ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中で摩砕し、濾過し、そして水（３
ｍＬ）で希釈し、その後、分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ，Ａ
ＸＩＡ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜７０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴ
ＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供した。生成物の画分を合わせ、減圧中で濃縮し、メ
タノール（１０ｍＬ×３）と共エバポレートし、そして減圧中で乾燥させて、化合物８８
をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４）
δ ８．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （
ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ６．
５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ − ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３
８ − ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．２，
６．１， ４．９， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ − １．７３ （ｍ， ２
Ｈ）， １．３９ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．９， ６．３， ３．４ Ｈ
ｚ， ４Ｈ）， ０．９６ − ０．８４ （ｍ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６
ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ −７７．５６， −２３１．２６ （ｔｄ， Ｊ
＝ ４７．３， １６．２ Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃ
ａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_２１ＦＮ_５Ｏ： ２９４．１７；ｆｏｕｎｄ：
２９４．１５；ｔ_Ｒ ＝ ０．６９ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。
実施例８９

【化213】

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【0627】

（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）−１，１，１−トリフルオロヘプタン−２
−オール（８９ａ）および（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）−１，１，１−ト
リフルオロヘプタン−２−オール（８９ｂ）の合成。化合物８６ｃ（４９２．７ｍｇ，１
．６６８ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ，２１．８ｍ
ｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液を０℃で撹拌し、そしてトリメチ
ル（トリフルオロメチル）シラン（０．７６ｍＬ，５．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得ら
れた混合物を０℃で３０分間撹拌した後に、さらなるＴＢＡＦ（８７．２ｍｇ，０．３３
４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物
を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍ
Ｌ）で希釈し、そして２つの層を分離した。その水性画分をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）
で抽出し、そしてその有機画分をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、合わせ、乾燥させ
（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮した。次いで、その残渣をヘキサン中０〜２０％の
ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、化合物８９ａを最初に溶
出する生成物として、そして化合物８９ｂを２番目に溶出する生成物として得た。

【0628】

化合物８９ａ：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３
６ − ７．２６ （ｍ， １０Ｈ）， ５．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ
， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ − ３．６４ （ｍ， １Ｈ），
３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝
９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ − １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６０
− １．４４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）
， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６
ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −７６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ
_２７Ｆ_３ＮＯ： ３６６．２０；ｆｏｕｎｄ： ３６６．１５；ＴＲ ＝ １．４６ ｍ
ｉｎ。

【0629】

化合物８９ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３
２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １０Ｈ）， ４．２２ （ｓ， １Ｈ）， ３．
８２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １３
．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．
６６ （ｓ， １Ｈ）， １．７９ （ｑ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．
４９ （ｓ， ２Ｈ）， １．３５ − １．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８７ （ｔ
， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホ
ルム−ｄ） δ −７６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２７Ｆ_３ＮＯ： ３
６６．２０；ｆｏｕｎｄ： ３６６．１５；ｔ_Ｒ ＝ １．４９ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方
法Ａで）。

【0630】

（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロヘプタン−２−オール（８９
ｃ）の合成。化合物８９ａ（１２１．３５ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍ
Ｌ）中の撹拌溶液に、２０％の炭素担持水酸化パラジウム（５２ｍｇ，０．０７４ｍｍｏ
ｌ）を添加した。得られた混合物をＨ_２雰囲気下で２０時間撹拌した。次いで、この反応
混合物を濾過し、そしてエタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、その濾液を減圧中
で濃縮して、化合物８９ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌ
ｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_７Ｈ_１５Ｆ_３ＮＯ： １８６．１１；ｆｏｕｎｄ： １８５
．９６；ｔ_Ｒ ＝ ０．５５ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0631】

（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ア
ミノ）−１，１，１−トリフルオロヘプタン−２−オール（８９ｄ）の合成。化合物８９
ｃ（５３．４ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］
ピリミジン（５７．６８ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５１ｍＬ，０．８６５ｍｍｏｌ）を添加し、
そしてこの混合物を８０℃まで加熱した。２時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、
次いで減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出
するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、化合物８９ｄを得た。

【0632】

（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３
，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１，１，１−トリフルオロヘプタン−２−
オール（８９ｅ）の合成。化合物８９ｄ（１０６．７ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）のジオ
キサン（３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６０ｍＬ，
０．９１８ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．２３０ｍＬ，１．
５３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１１０℃で還流させ、そして２０時間撹拌
した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈
し、水（２０ｍＬ×３）およびブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
_４）、濾過し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯ
Ａｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、化合物８９ｅを得た。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ−Ｃ_２Ｈ_４］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２３
Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３： ４８０．２２；ｆｏｕｎｄ： ４８０．１７；ｔ_Ｒ ＝ １．０
３ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0633】

（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ア
ミノ）−１，１，１−トリフルオロヘプタン−２−オール（８９）の合成。化合物８９ｅ
（１２ｍｇ，２５．０ｕｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹
拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてメタノール（１０ｍＬ）と共エバポレ
ートした。得られた残渣を水性メタノール（１ｍＬ）に溶解させ、セライト膜フィルター
で濾過して不溶性物質を除去し、そしてその濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ
Ｃ１８ １１０Ａ，ＡＸＩＡ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜７０％のａｑ．アセト
ニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供した。集めた生成物画分を
減圧中で濃縮し、そしてその残渣をメタノール（１０ｍＬ×３）と共エバポレートし、そ
して減圧中で一晩乾燥させて、化合物８９をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （
４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４，
１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８
２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２
（ｑｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ − １．７４ （
ｍ， ２Ｈ）， １．５０ − １．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９６ − ０．８７
（ｍ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ −
７７．５６， −７９．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_５Ｏ： ３
３０．１５；ｆｏｕｎｄ： ３３０．１５；ｔ_Ｒ ＝ ０．７７ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方
法Ａで）。
実施例９０

【化214】

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【0634】

（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）−１，１−ジフルオロ−１−（フェニルス
ルホニル）ヘプタン−２−オールおよび（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）−１
，１−ジフルオロ−１−（フェニルスルホニル）ヘプタン−２−オール（９０ａおよび９
０ｂ）の合成。化合物８６ｃ（２３５．６ｍｇ，０．７９８ｍｍｏｌ）およびジフルオロ
メチルフェニルスルホン（１５３．３ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の
溶液を−７８℃で撹拌し、次いでＴＨＦ中１．０ＭのＬＨＭＤＳ（１．６０ｍＬ，１．６
０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、そして
室温まで温め、その後、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた
溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、そして２つの層を分離した。分離した水性画分
をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で逆抽出した。分離した有機画分を水（２５ｍＬ×２）、
ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして
減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲ
ルクロマトグラフィーに供して、化合物９０ａを最初に溶出する異性体として、そして化
合物９０ｂを２番目に溶出する異性体として得た。

【0635】

化合物９０ａ。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ
ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３２Ｆ_２ＮＯ_３Ｓ： ４８８．２１；ｆｏｕｎｄ： ４８８．２０；ｔ
_Ｒ ＝ １．５０ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0636】

化合物９０ｂ。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ
ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３２Ｆ_２ＮＯ_３Ｓ： ４８８．２１；ｆｏｕｎｄ： ４８８．２３；ｔ
_Ｒ ＝ １．５２ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0637】

（３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）−１，１−ジフルオロヘプタン−２−オール（９
０ｃ）の合成。化合物９０ａ（１３２．９ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）のメタノール（２
ｍＬ）中の溶液に、−４０℃でＮａ_２ＨＰＯ_４（２３６．３ｍｇ，１．６６４ｍｍｏｌ）
および５％のナトリウム水銀−アマルガムビーズ（６４６．１ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）
を添加した。得られた混合物を冷却浴内で２時間撹拌し、次いでセライトパッドで濾過し
た。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２
０ｍＬ）で処理した。２つの層を分離し、そしてその水性画分をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×
２）で抽出した。その有機画分を水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、次いで合わせ、乾燥させ
（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０〜３０％
のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、化合物９０ｃを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ
_２８Ｆ_２ＮＯ： ３４８．２１；ｆｏｕｎｄ： ３４８．１６；ｔ_Ｒ ＝ １．２６ ｍ
ｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0638】

（３Ｒ）−３−アミノ−１，１−ジフルオロヘプタン−２−オール（９０ｄ）の合成。
化合物９０ｃ（２７．２ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、
２０％の炭素担持水酸化パラジウム（１５．９ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を添加した。
得られた混合物をＨ_２雰囲気下で２０時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、
そしてＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、化合物９０ｄを得
た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_７
Ｈ_１１６Ｆ_２ＮＯ： １６８．１２；ｆｏｕｎｄ： １６７．９４；ｔ_Ｒ ＝ ０．４９
ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0639】

（３Ｒ）−３−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−
ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１，１−ジフルオロヘプタン−２−オール（９０
ｅ）の合成。化合物９０ｄ（１２．４ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロ
ロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１１．８ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３９ｍＬ，０．２２２
ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いでさらなるＴＨＦ（１ｍ
Ｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３９ｍＬ，０．２２２ｍｍｏｌ）、
および２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．０５６ｍＬ，０．３７１ｍｍｏｌ）を添
加し、そして得られた混合物を１００℃で２０時間加熱した。この反応混合物を室温まで
冷却し、ＥｔＯＡｃ（約２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×３）およびブライン（２０
ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その
残渣を、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー
に供して、不純な９０ｅを単離した。次いで、この不純な物質を分取ＨＰＬＣ精製（カラ
ム，Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ，ＡＸＩＡ；１０％のａｑ．アセトニトリ
ル〜８０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供
して、化合物９０ｅを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌ
ａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３： ４６２．２３；ｆｏｕｎｄ： ４６２
．１７；ｔ_Ｒ ＝ １．００ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0640】

（３Ｒ）−３−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）
−１，１−ジフルオロヘプタン−２−オール（９０）の合成。化合物９０ｅ（１６ｍｇ，
３４．６７ｕｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解させ、そして室温で撹拌した。１時間後
、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をメタノール（１ｍＬ×３）中で摩砕し
、濾過し、そして水（約６ｍＬ）で希釈した。この混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ
１０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ，ＡＸＩＡ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜７０％のａｑ
．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供した。集めた生成
物画分を減圧中で濃縮し、メタノール（１０ｍＬ×３）と共エバポレートし、そして減圧
中で乾燥させて、化合物９０をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨ
ｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １．４ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｔｄ，
Ｊ ＝ ５５．６， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ − ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ − １．
７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ − １．３１ （ｍ， ４Ｈ）， １．００ −
０．８２ （ｍ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４）
δ −７７．７８， −１２９．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２８９．８， ５５．１
， ８．６ Ｈｚ）， −１３２．４２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２９０．１， ５６．０
， １２．５ Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔ
ｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_５Ｏ： ３１２．１６；ｆｏｕｎｄ： ３１２．１５
；ｔ_Ｒ ＝ ０．７４ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。
実施例９１

【化215】

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【0641】

（３Ｒ）−３−アミノ−１−フルオロヘプタン−２−オール（９１ａ）の合成。化合物
８８ｂ（３００．１ｍｇ，０．９１１ｍｍｏｌ）および２０％の炭素担持水酸化パラジウ
ム（３０．９ｍｇ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の混合物をＨ_２下で撹拌した。この反応混合
物を２０時間撹拌し、濾過し、そしてその固体をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。その
濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をトルエン（１０ｍＬ×２）と共エバポレートし
て、化合物９１ａを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａ
ｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_７Ｈ_１７ＦＮＯ： １５０．１３；ｆｏｕｎｄ： １４９．９５；ｔ
_Ｒ ＝ ０．４７ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0642】

（３Ｒ）−３−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）
−１−フルオロヘプタン−２−オール（９１ｂ）の合成。９１ａ（１３３．７ｍｇ，０．
８９６ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２０１．６
ｍｇ，１．００８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（０．４８ｍＬ，２．７５６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で２．７
５時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン中２０
〜７０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、溶媒を減圧中
で除去した後に、化合物９１ｂを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ−Ｃ_２
Ｈ_４］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_１９ＣｌＦＮ_４Ｏ： ３１３．１２；
ｆｏｕｎｄ： ３１３．１４；ｔ_Ｒ ＝ １．０４ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0643】

（３Ｒ）−３−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−
ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−フルオロヘプタン−２−オール（９１ｃ）の
合成。化合物９１ｂ（２３３．６ｍｇ，０．７４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（７ｍＬ）中
の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６４ｍＬ，３．６７４ｍｍｏｌ）
、および２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．４５ｍＬ，２．９９５ｍｍｏｌ）を添
加した。得られた溶液を１１０℃の浴で２４時間還流させた。この反応混合物を減圧中で
濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、そして水（３０ｍＬ×１）で
洗浄した。その水性画分をＤＣＭ（３０ｍＬ×１）で抽出し、そしてその有機画分を合わ
せ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン
中２０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。集め
た画分を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１
８ １１０Ａ，ＡＸＩＡ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜８０％のａｑ．アセトニトリ
ル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供した。集めた生成物画分を合わせ
、飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液（１ｍＬ）により中和し、減圧中で部分的に濃縮してアセト
ニトリルを除去し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。その有機抽出物を水
（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮し
て、化合物９１ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ−Ｃ_２Ｈ_４］^＋ｃａ
ｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３１ＦＮ_５Ｏ_３： ４４４．２４；ｆｏｕｎｄ：
４４４．１９；ｔ_Ｒ ＝ ０．９７ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0644】

２−（（３Ｒ）−３−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３
，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−フルオロヘプタン−２−イル）イソイ
ンドリン−１，３−ジオン（９１ｄ）の合成。化合物９１ｃ（６５４ｍｇ，１．４７５ｍ
ｍｏｌ）、フタルイミド（３４７．１ｍｇ，２．３５９ｍｍｏｌ）、およびトリフェニル
ホスフィン（８７４．８ｍｇ，３．３５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）中の溶液に、
０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６９７ｍＬ，３．５３９ｍｍｏｌ）を添加
した。この反応混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下
で濃縮した後に、その残渣を、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲ
ルクロマトグラフィーに供して、減圧中での揮発性物質の除去後に、化合物９１ｄを得た
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_３１
Ｈ_３４ＦＮ_６Ｏ_４： ５７３．２６；ｆｏｕｎｄ： ５７３．２０；ｔ_Ｒ ＝ １．２７
ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0645】

Ｎ^４−（（３Ｒ）−２−アミノ−１−フルオロヘプタン−３−イル）−Ｎ^２−（２，４
−ジメトキシベンジル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（９１ｅ）
の合成。化合物９１ｄ（４８９．３ｍｇ，０．８５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中
の溶液に、ヒドラジン水和物（０．０７ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。こ
の反応混合物を３．５時間還流させ、その沈殿物を濾過により除去し、次いでその固体を
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭ
（３０ｍＬ）に溶解させ、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し
、そして減圧中で濃縮して、化合物９１ｅを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３２ＦＮ_６Ｏ_２： ４４３．２６；ｆ
ｏｕｎｄ： ４４３．２０；ｔ_Ｒ ＝ ０．７９ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0646】

Ｎ−（（３Ｒ）−３−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３
，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−フルオロヘプタン−２−イル）アセト
アミド（９１ｆ）の合成。９１ｅ（３９５．３ｍｇ，０．８９３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１１ｍＬ，１．７８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍ
Ｌ）中の溶液に、無水酢酸（０．１２７ｍＬ，１．３４０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこ
の反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希
釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０〜１００
％のＥｔＯＡｃで溶出、その後、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％のメタノールで溶出するシリカ
ゲルクロマトグラフィーに供した。集めた生成物画分を減圧中で濃縮し、次いで分取ＨＰ
ＬＣ精製（Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ，ＡＸＩＡ；１０％のａｑ．アセト
ニトリル〜７０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配
）に供して、減圧中での揮発性物質の除去後に、化合物９１ｆを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_３４ＦＮ_６Ｏ_３：
４８５．２７；ｆｏｕｎｄ： ４８５．２３；ｔ_Ｒ ＝ １．２８ ｍｉｎ（ＬＣ／Ｍ
Ｓ方法Ａで）。

【0647】

Ｎ−（（３Ｒ）−３−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ア
ミノ）−１−フルオロヘプタン−２−イル）アセトアミド（９１）の合成。化合物９１ｆ
（５０ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１１時
間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をメタノール（１ｍＬ×３）
と共に摩砕した。その不溶性物質を濾過により除去し、そしてその濾液を水（３ｍＬ）で
希釈した後に、得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ
，ＡＸＩＡ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜７０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％
のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃
縮乾固させ、メタノールと共エバポレートし（３回）、そして最後に高真空下で乾燥させ
て、９１をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−
ｄ_４） δ ８．６７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １．４， ０．６ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．９６ − ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２ − ４．６７ （ｍ，
１Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ，
Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ２１．７， ５．
１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７
８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ − １．２４
（ｍ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５．５， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１６
Ｈ_２７ＦＮ_６Ｏ： ３３５．１９；ｆｏｕｎｄ： ３３５．１９；ｔ_Ｒ ＝ ０．８２
ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。
実施例９２

【化216】

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【0648】

（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルヘキサン酸メ
チル（９２ｂ）の合成。（Ｓ）−２−アミノ−２−メチルヘキサン酸９２ａ（２０１８．
９ｍｇ，１１．１１ｍｍｏｌ，Ａｓｉｂａ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）のメタノ
ール（３０ｍＬ）中の懸濁物に、塩化チオニル（１．６２ｍＬ）を滴下により添加し、そ
して得られた溶液を４１時間還流させた。この溶液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を
メタノール（３０ｍＬ×２）と共エバポレートした。その残渣を水（３０ｍＬ）およびメ
タノール（５ｍＬ）中のＮａＨＣＯ_３（４．６９６４ｇ，５５．９０ｍｍｏｌ）で処理し
、そして室温で撹拌した。ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２９３２ｍｇ，１３．４３ｍｍ
ｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を４時間撹拌した。次いで、さらなるＮａＨＣＯ_３（
１０１４．６ｍｇ，１２．０８ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２３４
．０ｍｇ，５．６５４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた懸濁物を室温で一晩撹拌した
。次いで、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ
×２）で抽出した。その有機抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで合わせ、ＭｇＳ
Ｏ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０〜２０％
のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、化合物９２ｂを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ−Ｃ_４Ｈ_８］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ
Ｃ_９Ｈ_１８ＮＯ_４： ２０４．１２；ｆｏｕｎｄ： ２０３．６８；ｔ_Ｒ ＝ １．２
４ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0649】

（Ｓ）−（１−ヒドロキシ−２−メチルヘキサン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（９２ｃ）の合成。化合物９２ｂ（２５１５．４ｍｇ，９．６９９ｍｍｏｌ）の、
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびメタノール（２．８ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＴＨＦ中２
．０ＭのＬｉＢＨ_４（９．７ｍＬ，１９．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で５
時間撹拌し、次いで０℃で水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×
２）で抽出した。合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、
濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃで溶
出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、化合物９２ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ−Ｃ_４Ｈ_８］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_２６Ｎ
Ｏ_３： ２３２．１９；ｆｏｕｎｄ： ２３１．６０；ｔ_Ｒ ＝ １．０７ ｍｉｎ（Ｌ
Ｃ／ＭＳ方法Ａで）。

【0650】

（Ｓ）−（２−メチル−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（９２ｄ）の合成。化合物９２ｃ（５４３．３ｍｇ，２．３４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（
２０ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１４９５．１ｍｇ，３
．５２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を３時間撹拌した。この反応混合物
をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてセライトのパッドで濾過した。その濾液を飽和水
性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し
た。その水性画分をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で再度抽出し、そして合わせた有機画分をＮ
ａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０〜
７０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、化合物９２ｄを
得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ−Ｃ_４Ｈ_８］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ
ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_１６ＮＯ_３： １７４．１１；ｆｏｕｎｄ： １７４．７６， ｔ_Ｒ ＝
１．２８ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0651】

（（３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルヘプタン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（９２ｅ）の合成。氷塩浴（−１５℃）内で冷却した化合物９２ｄ（５１１．８
ｍｇ，２．２３２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）中の溶液に、ジエチルエーテ
ル中１．６ＭのＭｅＬｉの溶液（５．５８ｍＬ，８．９２７ｍｍｏｌ）を滴下により５分
間かけて添加した。３０分後、この反応混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）で
クエンチした。得られた混合物を水で希釈し、そしてその生成物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ
×２）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃
縮した。次いで、その残渣をヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルク
ロマトグラフィーに供して、化合物９２ｅを２つのジアステレオマーの混合物として得た
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１３
Ｈ_２８ＮＯ_３： ２４６．２１；ｆｏｕｎｄ： ２４５．６３；ｔ_Ｒ ＝ １．２８ ｍ
ｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0652】

（３Ｓ）−３−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）
−３−メチルヘプタン−２−オール（９２ｆ）の合成。化合物９２ｅ（３４７ｍｇ，１．
４１４ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３．１ｍＬ）に溶解させ、そして室温で
４時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮した。ＴＨＦ（１０．５ｍＬ）
中のその残渣を２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２５９．１ｍｇ，１
．２９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１８ｍＬ，６．７
７ｍｍｏｌ）で処理し、そして８０℃の浴に１時間入れた。この反応混合物を室温まで冷
却し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃで溶出す
るシリカゲルクロマトグラフィーに供して、化合物９２ｆを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ： ３
０９．１５；ｆｏｕｎｄ： ３０９．１２；ｔ_Ｒ ＝ １．３２ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方
法Ａで）。

【0653】

（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３
，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メチルヘプタン−２−オールおよび（
２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２
−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メチルヘプタン−２−オール（９２ｇおよ
び９２ｈ）の合成。化合物９２ｆ（３３１．８ｍｇ，１．０７４ｍｍｏｌ）のジオキサン
（１１ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６１ｍＬ，３．
２２３ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．８０７ｍＬ，５．３７
２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃の浴で１７時間還流させた。次いで
、この混合物を減圧中で濃縮し、そして得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解さ
せ、そして水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機画分を
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧中で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン
中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。次いで
、集めた生成物を減圧中で濃縮し、そしてＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨで溶出するシリ
カゲルでのカラムクロマトグラフィーに再度供して、化合物９２ｇと９２ｈとの混合物を
得た。次いで、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を分取キラルＳＦＣ（ＳＦ
Ｃ ＩＣ−５ ｕｍ−４．６Ｘ１００ ｍｍ，４０％のＥｔＯＨ−アンモニア）に供して
、揮発性物質を減圧中で除去した後に、最初に溶出する化合物９２ｇ、および２番目に溶
出する化合物９２ｈを得た。

【0654】

化合物９２ｇ：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．２
９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ
＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．３ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ
， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．
４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８
４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｔ， Ｊ ＝ １２
．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １
．４５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ９．７， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．
３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ − １．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｄ
， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，
３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ
Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_５Ｏ_３： ４４０．２７；ｆｏｕｎｄ： ４４０．１８；ｔ_Ｒ ＝ １．
２９ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0655】

化合物９２ｈ：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．２
９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ
＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．３ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ
， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ
ｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．
７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， １
．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝
１３．９， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｑ
ｄ， Ｊ ＝ ７．２， ６．７， ４．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ
＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）
， ０．９７ − ０．９０ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_５Ｏ_３： ４４０．２７；ｆｏｕ
ｎｄ： ４４０．１８；ｔ_Ｒ ＝ １．２８ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0656】

（３Ｓ）−３−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）
−３−メチルヘプタン−２−オール（９２）の合成。化合物９２ｇ（７４．１ｍｇ，０．
１６９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解させ、そして室温で０．７５時間撹拌した。
この反応混合物を減圧下で注意深く濃縮乾固させた。その残渣を５０％のａｑ．メタノー
ルと共に摩砕し、そしてセライト膜フィルタで濾過した。次いで、その濾液を分取ＨＰＬ
Ｃ（Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ，ＡＸＩＡ；１０％のａｑ．アセトニトリ
ル〜７０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供
した。生成物の画分を合わせ、減圧中で濃縮し、次いでメタノール（１０ｍＬ×３）と共
エバポレートし、そして減圧下で乾燥させて、化合物９２をそのＴＦＡ塩として得た。^１
Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．６１ （ｄｄ， Ｊ
＝ ４．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １
．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４ Ｈｚ， １
Ｈ）， ４．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｄｔ，
Ｊ ＝ １６．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ − １．７８ （ｍ， １
Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ − １．２９ （ｍ， ４Ｈ）， １
．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ − ０．８５ （ｍ，
３Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ −７７．
６０。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ
_１５Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ： ２９０．２０；ｆｏｕｎｄ： ２９０．１４；ｔ_Ｒ ＝ ０．８２
ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。
実施例９３

【化217】

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【0657】

（４Ｒ）−４−フェニル−２−（トリフルオロメチル）オキサゾリジン−２−カルボン
酸エチル（９３ｃ）の合成。（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルグリシノール９３ａ（５２２
．４ｍｇ，２．２４９ｍｍｏｌ，Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．）、トリフルオロ
ピルビン酸エチル９３ｂ（０．３２８ｍＬ，２．４７４ｍｍｏｌ，Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒ
ｏｄｕｃｔｓ）、およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１１３．１ｍｇ，０．４
５０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて
２０時間還流させた。次いで、この反応混合物を氷水浴を使用して０℃まで冷却し、そし
てセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した後に、その残渣を、ヘキサ
ン中０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、化合物
９３ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆ
ｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１５Ｆ_３ＮＯ_３： ２９０．１０；ｆｏｕｎｄ： ２８９．８４；ｔ_Ｒ
＝ １．２１ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0658】

（（４Ｒ）−４−フェニル−２−（トリフルオロメチル）オキサゾリジン−２−イル）
メタノール（９３ｄ）の合成。化合物９３ｃ（３８４．９ｍｇ，１．３３１ｍｍｏｌ）の
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（５０．３ｍｇ，１．３
３１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして３０分間撹拌し、そ
の後、水性飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチした。メタノールを減圧下で除去した
後に、得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。その有機抽出物を水（
２５ｍＬ×２）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、
濾過し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃで溶
出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、化合物９３ｄを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１３Ｆ_３ＮＯ_２：
２４８．０９；ｆｏｕｎｄ： ２４７．９０；ｔ_Ｒ ＝ ０．９６ ｍｉｎ（ＬＣ／Ｍ
Ｓ方法Ａで）。

【0659】

（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−２−（ト
リフルオロメチル）ヘキサン−１−オール（９３ｅ）の合成。化合物９３ｄ（２６４．７
ｍｇ，１．０７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリ
チウム（ヘキサン中２．５Ｍ，１．７１３ｍＬ，４．２８３ｍｍｏｌ）を滴下により添加
した。得られた溶液を冷却浴内で２時間撹拌し、その後、水性飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ
）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、そしてこの抽出
物を水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄した。その有機画分を合
わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン
中０〜７０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、化合物９
３ｅを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏ
ｒ Ｃ_１５Ｈ_２３Ｆ_３ＮＯ_２： ３０６．１７；ｆｏｕｎｄ： ３０５．９０， ｔ_Ｒ
＝ １．１３ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0660】

（Ｒ）−２−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサン−１−オール塩酸塩（９３
ｆ）の合成。化合物９３ｅ（１４６．５ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１ｍ
Ｌ）および濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）中の溶液に、炭素担持水酸化パラジウム（６７．４ｍ
ｇ）を添加し、そして得られた混合物をＨ_２雰囲気下で２４時間撹拌した。この反応混合
物をセライトのパッドで濾過し、次いでその固体をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）ですすいだ。そ
の溶出物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２
）で抽出した。その有機抽出物を合わせ、そして減圧下で濃縮して、化合物９３ｆをその
ＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅ
ｄ ｆｏｒ Ｃ_７Ｈ_１５Ｆ_３ＮＯ： １８６．１１；ｆｏｕｎｄ： １８５．９５；ｔ_Ｒ
＝ ０．５１ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0661】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ヘキサン−１−オール
（９３ｈ）の合成。化合物９３ｆ（１２３．８４ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）および２，
４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（９６．０ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５１ｍＬ，
１．４３９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を撹拌し、そして８０℃で１８時間加
熱した。この反応混合物を冷却し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン
中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、化合物
９３ｇ（１０９．９ｍｇ，６６％）を得た。化合物９３ｇ（１０９．９ｍｇ，０．３１５
ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（０．１６５ｍＬ，０．９４５ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（
０．２３７ｍＬ，１．５７６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１１０℃で２０時間還
流させ、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×３）および
ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮し
た。得られた残渣を、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマ
トグラフィーに供した。集めた画分を減圧中で濃縮して残渣にし、これを分取ＨＰＬＣ精
製（Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ，ＡＸＩＡ；１０％のａｑ．アセトニトリ
ル〜８０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供
して、化合物９３ｈを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌ
ａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３： ４８０．２２；ｆｏｕｎｄ： ４８０
．１７；ｔ_Ｒ ＝ ０．９６ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0662】

（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−
２−（トリフルオロメチル）ヘキサン−１−オール（９３）の合成。化合物９３ｈ（７．
８ｍｇ，１６．２７ｕｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌
した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をメタノール（５ｍＬ
×３）と共エバポレートした。その残渣を５０％のａｑ．メタノールと共に摩砕し、そし
てセライト膜フィルタで濾過した。その濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ
１８ １１０Ａ，ＡＸＩＡ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜７０％のａｑ．アセトニト
リル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供した。生成物の画分を合わせ、
減圧下で濃縮し、メタノール（１０ｍＬ×３）と共エバポレートし、そして減圧下で乾燥
させて、化合物９３をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メ
タノール−ｄ_４） δ ８．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２
（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝
１２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ − ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１
（ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １１．０， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９
− １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ
＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ
_４） δ −７５．９６ （ｓ， ３Ｆ）， −７７．３９（ｓ， ３Ｆ）。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ
_５Ｏ： ３３０．１５；ｆｏｕｎｄ： ３３０．１６；ｔ_Ｒ ＝ ０．７６ ｍｉｎ（Ｌ
Ｃ／ＭＳ方法Ａで）。
実施例９４

【化218】

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【0663】

（Ｒ）−３−メチル−５−フェニル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−
２−オン（９４ｃ）および３−メチル−５−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−オキサジン−２−オン（９４ｄ）の合成。（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール
９４ａ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，９８％，９９％ｅｅ，３．６２９６ｇ，１７２．
２５ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（８６．０３ｇ）の２，２，２−トリフルオロ
エタノール（５００ｍＬ）中の混合物に、ピルビン酸エチル９４ｂ（１９．２ｍＬ，１７
２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を還流温度まで加熱した。２４時間
後、この混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドで濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（５０
ｍＬ）で洗浄した。その橙色の濾液およびＥｔＯＡｃ洗浄液を２つのフラスコに分け、そ
してそれぞれを減圧下で濃縮した。得られた残渣の各々を、ヘキサン中０〜４０％のＥｔ
ＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。これらの２つのクロマトグラ
フィーから得られた生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮し、そして減圧中で乾燥させて、
化合物９４ｃ、および後に溶出する化合物９４ｄを得た。

【0664】

化合物９４ｃ：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４
５ − ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ − ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ４
．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ４．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．
５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ，
Ｊ ＝ １１．６， １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．
４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅ
ｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１２ＮＯ_２： １９０．０９；ｆｏｕｎｄ： １８９．９２；ｔ_Ｒ
＝ ０．８８ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0665】

化合物９４ｄ：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８
１ − ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ − ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ５
．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄｄ
， Ｊ ＝ １６．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｑｄｄ， Ｊ ＝
７．１， ３．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３
Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ
ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１２ＮＯ_２： １９０．０９；ｆｏｕｎｄ： １８９．９４；ｔ_Ｒ ＝
０．８３ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0666】

（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−メチル−５−フェニルモルホリン−２−オン（９４
ｅ）の合成。化合物９４ｃ（１４．８４ｇ，７８．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ
）中の溶液を−７８℃の浴でアルゴン下で撹拌し、そして三フッ化ホウ素ジエチルエーテ
ラート（２０．５ｍＬ，１６１．１１ｍｍｏｌ）を３０分間かけてゆっくりと添加した。
この反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。２Ｍのブチルマグネシウムクロリド溶
液（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（８３．０ｍＬ）を約３０分間かけてゆっくりと添加し、そして
この反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム（３００ｍＬ
）を添加し、その後、室温まで温めた。この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そして
ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。その有機抽出物を水（５００ｍＬ×３）、ブ
ライン（３００ｍＬ）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして減圧下で濃
縮した。その残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ，加熱）に溶解させた後に、その不溶性物質を濾
過により除去した。その濾液を減圧下で濃縮して小さい体積にし、そしてヘキサン中０〜
２０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、化合物９４ｅを
得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ
_１５Ｈ_２２ＮＯ_２： ２４８．１７；ｆｏｕｎｄ： ２４８．０２；ｔ_Ｒ ＝ １．０７
ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0667】

（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−２−メチ
ルヘキサン−１−オール（９４ｆ）の合成。化合物９４ｅ（１４．０１ｇ，５６．６４ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＴＨＦ中２．０ＭのＬｉＢＨ_４
（５７ｍＬ，１１４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で２時間撹拌し、氷浴で冷却
し、そして水（５００ｍＬ）でクエンチした。その生成物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３
）で抽出し、そしてこの抽出物を水（５００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄
した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして減圧下で濃縮して、９４ｆを
得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ
_１５Ｈ_２６ＮＯ_２： ２５２．２０；ｆｏｕｎｄ： ２５２．０５；ｔ_Ｒ ＝ ０．６８
ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0668】

（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルヘキサン−１−オール塩酸塩（９４ｇ）の合成。化合
物９４ｆ（１４．２４ｇ，５６．６５ｍｍｏｌ）および２０％の炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）_２
（２．８４７ｇ）のＥｔＯＨ（２１０ｍＬ）中の混合物に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（
２１．５ｍＬ，８６．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＨ_２ガスでパージし（
３回）、次いでＨ_２雰囲気下７０℃で８時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして
さらなる２０％の炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．７１ｇ）を添加した。得られた混合物を
Ｈ_２ガスでパージし（３回）、次いでＨ_２雰囲気下７０℃で２時間撹拌した。この反応混
合物を冷却し、そしてセライトパッドで濾過し、そして除去した固体をＥｔＯＨ（５０ｍ
Ｌ）で洗浄した。その濾液およびＥｔＯＨ洗浄液を合わせ、そして減圧下で濃縮した。そ
の残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）と共エバポレートし、そして減圧下で乾燥させて、化
合物９４ｇを得た。その残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）と共に摩
砕し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣をトルエン（５０ｍＬ×１）と共エバポレート
し、そして減圧下４０℃で１時間、および室温で一晩乾燥させて、化合物９４ｇをそのＨ
Ｃｌ塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ
ｆｏｒ Ｃ_７Ｈ_１８ＮＯ： １３２．１４；ｆｏｕｎｄ： １３１．９０；ｔ_Ｒ ＝
０．４２ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0669】

（Ｒ）−（１−ヒドロキシ−２−メチルヘキサン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（９４ｈ）の合成。９４ｇ（３．１４０３ｇ，１６．０１ｍｍｏｌ）のメタノール
（７ｍＬ）および水（４５ｍＬ）中の溶液に、重炭酸ナトリウム（４．０５ｇ，４８．２
１ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ_２Ｏ，４．２５ｇ，１９．４７
ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、さらなる重炭酸
ナトリウム（０．６８ｇ，８．０９５ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１
．７５２ｇ，８．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４８時間撹拌し、次いで、
さらなる重炭酸ナトリウム（０．８０８ｇ，９．６１８ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル（１．９２ｇ，８．７９７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４時間
撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。
この抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下
で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロ
マトグラフィーに供して、化合物９４ｈを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_２６ＮＯ_３： ２３２．１９；ｆｏｕｎ
ｄ： ２３１．６５；ｔ_Ｒ ＝ １．０８ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0670】

（Ｒ）−（２−メチル−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（９４ｉ）の合成。化合物９４ｈ（４４６．７ｍｇ，１．９３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（
１５ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１２３０．６ｍｇ，２
．９０１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を３時間撹拌した。この反応混合物
をセライトのパッドで濾過し、次いで、その濾液を飽和水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（３０ｍＬ）
で洗浄し、その後、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。その水性画分をＤＣＭ（３０ｍＬ）
で逆抽出し、次いで、全ての有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして
減圧中で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリ
カゲルクロマトグラフィーに供して、化合物９４ｉを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ−Ｃ_４Ｈ_８］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_１６ＮＯ_３： １７
４．１１；ｆｏｕｎｄ： １７３．７７；ｔ_Ｒ ＝ １．１７ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法
Ａで）。

【0671】

（（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルヘプタン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（９４ｊ）の合成。化合物９４ｉ（３２２．４ｍｇ，１．４０６ｍｍｏｌ）のジ
エチルエーテル（５ｍＬ）中の溶液に、氷−ＮａＣｌ浴内で、ジエチルエーテル中１．６
ＭのＭｅＬｉ（３．６ｍＬ，５．７６ｍｍｏｌ）を滴下により２分間かけて添加した。３
０分後、この反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。
その２つの相を分離し、そしてその水性画分をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。その有機
画分を水（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧中
で濃縮した。次いで、その残渣をヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲ
ルクロマトグラフィーに供して、化合物９４ｊを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：
［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_２８ＮＯ_３： ２４６．２１；ｆ
ｏｕｎｄ： ２４５．７０；ｔ_Ｒ ＝ １．１４ ｍｉｎ． ａｎｄ ｔ_Ｒ ＝ １．１
６ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0672】

（３Ｒ）−３−（（２−クロロ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−
イル）アミノ）−３−メチルヘプタン−２−オール（９４ｋ）の合成。化合物９４ｊ（１
１９．８ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）に溶解させ
、そして室温で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いで、その残渣を
ＴＨＦ（１０．５ｍＬ）で処理し、その後、２，４−ジクロロ−７−フルオロピリド［３
，２−ｄ］ピリミジン８４Ｅ（１１０．９ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ，２．０６７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合
物を８０℃の浴内で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧中で濃縮し
、そしてその残渣を、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマ
トグラフィーに供して、化合物９４ｋを、２つのジアステレオマーの混合物（約２：３の
比）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．５
５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ
＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１
Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ３．９１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ２
．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １２．３， ４．４ Ｈｚ， ０．６Ｈ），
２．０３ − １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．２
， ７．０ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， １．５１ （ｓ， １．２Ｈ）， １．４３ （ｓ
， １．８Ｈ）， １．４９ − １．１３６ （ｍ， ４Ｈ）， １．２２ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １．８Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ，
１．２Ｈ）， ０．９９ − ０．９１ （ｍ， １．２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ
＝ ７．３ Ｈｚ， １．８Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホル
ム−ｄ） δ −１１７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２１ＣｌＦＮ_４Ｏ：
３２７．１４；ｆｏｕｎｄ： ３２７．１１；ｔ_Ｒ ＝ １．２３ ｍｉｎ（ＬＣ／Ｍ
Ｓ方法Ａで）。

【0673】

（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−フル
オロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メチルヘプタン−２−
オールおよび（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）
−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メチルヘプ
タン−２−オール（９４ｌおよび９４ｍ）の合成。化合物９４ｋ（１２８．５ｍｇ，０．
４１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（０．２２ｍＬ，１．２６３ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（
０．１６ｍＬ，１．０６５ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を１１０℃の浴内
で２０時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希
釈し、次いで水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。次いで、その水性画分をＥｔＯＡｃ（３０
ｍＬ）で逆抽出した。その有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃
縮した。次いで、その残渣をヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル
クロマトグラフィーに供して、化合物９４ｌと９４ｍとの混合物を得た。この化合物混合
物を、分取キラルＳＦＣ（ＳＦＣ ＩＣ−５ ｕｍ−４．６Ｘ１００ｍｍ，３０％ Ｅｔ
ＯＨ−アンモニア，流量＝３ｍＬ／ｍｉｎ）にさらに供して、最初に溶出する化合物９４
ｌ、および２番目に溶出する化合物９４ｍを得た。

【0674】

化合物９４ｌ：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１
４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２
８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ），
４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ），
３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０−３．７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｓ，
１Ｈ）， １．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （
ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，
３Ｈ）， １．００ − ０．８９ （ｍ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ Ｍ
Ｈｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１２１．４１。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［
Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_３３ＦＮ_５Ｏ_３： ４５８．２６；
ｆｏｕｎｄ： ４５８．１７；ｔ_Ｒ ＝ １．１９ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0675】

化合物９４ｍ：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１
４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２
８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ），
４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝
１．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９−３．６ （ｍ， １
Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ （ｓ，
１Ｈ）， １．５７ （ｓ， １Ｈ）， １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ
， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ
， ３Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ
（３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１２１．４０。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_３３ＦＮ_５Ｏ_３： ４
５８．２６；ｆｏｕｎｄ： ４５８．１６；ｔ_Ｒ ＝ １．２２ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方
法Ａで）。

【0676】

（３Ｒ）−３−（（２−アミノ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−
イル）アミノ）−３−メチルヘプタン−２−オール（９４）の合成。化合物９４ｍ（９．
０ｍｇ，２０．５ｕｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌し
た。この反応混合物を減圧下で注意深く濃縮乾固させ、次いで、その残渣を５０％のａｑ
．メタノールと共に摩砕し、そしてセライト膜フィルタで濾過した。その濾液を分取ＨＰ
ＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ，ＡＸＩＡ；１０％のａｑ．アセトニト
リル〜７０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に
供した。生成物の画分を合わせ、減圧下で濃縮し、メタノール（１０ｍＬ×３）と共エバ
ポレートし、そして減圧下で乾燥させて、化合物９４をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２
．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ − ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２
．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．７， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｄｔ
， Ｊ ＝ １６．０， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １
．４４ − １．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ，
３Ｈ）， ０．９６ − ０．８４ （ｍ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ Ｍ
Ｈｚ， メタノール−ｄ_４） δ −７７．５３ （ｓ， ３Ｆ）， −１１８．１９
（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２３ＦＮ_５Ｏ： ３０８．１９
；ｆｏｕｎｄ： ３０８．１２；ｔ_Ｒ ＝ １．４６ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。
実施例９５

【化219】

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【0677】

（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２−アミノ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−４−イル）アミノ）−３−メチルヘプタン−２−オール（９５）の合成。化合物９４ｌ
（１０．３ｍｇ，２３．４ｕｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時
間撹拌した。この反応混合物を減圧中で注意深く濃縮乾固させた後に、その残渣を５０％
のａｑ．メタノールと共に摩砕し、そしてセライト膜フィルタで濾過した。その濾液を分
取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ，ＡＸＩＡ；１０％のａｑ．アセ
トニトリル〜７０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾
配）に供した。生成物の画分を合わせ、減圧下で濃縮し、メタノール（１０ｍＬ×３）と
共エバポレートし、そして減圧下で一晩乾燥させて、化合物９５をそのＴＦＡ塩として得
た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．５３ （ｄ，
Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， １１．３， ４．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．３， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）
， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ − １．２４ （ｍ， ４Ｈ）， １．２
２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０
Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ −７
７．５２ （ｓ， ３Ｆ）， −１１８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．１
Ｈｚ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ
ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２３ＦＮ_５Ｏ： ３０８．１９；ｆｏｕｎｄ： ３０８．１２；ｔ_Ｒ
＝ １．４７ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。
実施例９６

【化220】

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【0678】

（３Ｒ）−３−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）
−３−メチルヘプタン−２−オール（９６ａ）の合成。化合物９４ｊ（１９５．７ｍｇ，
０．７９８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）に溶解させ、そして室温
で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を２−メチル
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１
６０ｍｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５７
ｍＬ，３．２７２ｍｍｏｌ）で処理し、そして８０℃の浴で３時間加熱した。この反応混
合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン中０〜１００％の
ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、化合物９６ａを２つのジ
アステレオマーの混合物（約２：３の比）として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：
［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２２ＣｌＮ_４Ｏ： ３０９．１５
；ｆｏｕｎｄ： ３０９．０８；ＴＲ ＝ １．４１ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0679】

（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３
，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メチルヘプタン−２−オールおよび（
２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２
−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メチルヘプタン−２−オール（９６ｂおよ
び９６ｃ）の合成。化合物９６ａ（１３２．６ｍｇ，０．４２９ｍｍｏｌ）のジオキサン
（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ，１．３２
０ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１６ｍＬ，１．０６５ｍｍ
ｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を１１０℃で２０時間還流させた。この反応混合
物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、そして水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。その水性
画分をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。その有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥
させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯ
Ａｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、化合物９６ｂと９６ｃとの混合
物を得た。この混合物をキラルＳＦＣ（ＳＦＣ ＩＣ−５ ｕｍ−４．６Ｘ１００ｍｍ，
４０％ ＥｔＯＨ−アンモニア，流量＝３ｍＬ／ｍｉｎ）にさらに供して、最初に溶出す
る化合物９６ｂ、および２番目に溶出する化合物９６ｃを得た。

【0680】

化合物９６ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．２
８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ
＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．３ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ
， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ
ｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３ （ｂｒ， １Ｈ）， ４
．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３
．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Ｈ），
１．６６ − １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４
− １．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ
）， ０．９８ − ０．８９ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_５Ｏ_３： ４４０．２７；ｆｏ
ｕｎｄ： ４４０．２５；ＴＲ ＝ ０．９９ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0681】

化合物９６ｃ：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．２
９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ
＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．２ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ
， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ
ｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４
．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３
．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ − ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （
ｔ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ − １．７９ （ｍ， １Ｈ）
， １．５２ − １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３
５ − １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３
Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_５Ｏ_３： ４４０
．２７；ｆｏｕｎｄ： ４４０．２５；ｔ_Ｒ ＝ １．００ ｍｉｎ（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ
で）。

【0682】

（３Ｒ）−３−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）
−３−メチルヘプタン−２−オール（９６）の合成。化合物９６ｂ（８．７ｍｇ，１９．
７９ｕｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応
混合物を減圧下で濃縮乾固させ、次いでメタノール（１０ｍＬ）と共エバポレートした。
得られた残渣をメタノール（１ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（０．１ｍＬ）に溶解
させた。この反応混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させ、そしてメタノ
ール（１０ｍＬ）と共エバポレートした。その残渣を５０％のａｑ．ＭｅＯＨ（１０ｍＬ
）と共に摩砕し、そしてセライト膜フィルタで濾過した。その濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅ
ｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ，ＡＸＩＡ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜７０
％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供した。生
成物の画分を合わせ、減圧下で濃縮し、メタノール（１０ｍＬ×３）と共エバポレートし
、そして高真空下で乾燥させて、化合物９６をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４，
１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．５ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．
３６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６
．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ − １．７８ （ｍ，１Ｈ）， １．５
６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ − １．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２３ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ − ０．８５ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２４
Ｎ_５Ｏ： ２９０．２０；ｆｏｕｎｄ： ２９０．１１；ｔ_Ｒ ＝ ０．７４ ｍｉｎ（
ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。
実施例９７

【化221】

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【0683】

（３Ｒ）−３−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）
−３−メチルヘプタン−２−オール（９７）の合成。化合物９６ｃ（９．０ｍｇ，２０．
５ｕｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応混
合物を減圧下で注意深く濃縮乾固させ、そしてメタノール（１０ｍＬ）と共エバポレート
した。その残渣をメタノール（１ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（０．１ｍＬ）に溶
解させた。この反応混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させ、次いでメタ
ノール（１０ｍＬ）と共エバポレートした。得られた残渣を５０％のａｑ．メタノールと
共に摩砕し、そしてセライト膜フィルタで濾過した。次いで、その濾液を分取ＨＰＬＣ（
Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ，ＡＸＩＡ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜
７０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供した
。生成物の画分を合わせ、減圧下で濃縮し、メタノール（１０ｍＬ×３）と共エバポレー
トし、そして高真空下で乾燥させて、化合物９７をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．
３， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．４ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ），
４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄｄｄｄ， Ｊ
＝ ２４．９， １９．８， １２．８， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ
， ３Ｈ）， １．４０ − １．２４ （ｍ， ４Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝
６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２
４Ｎ_５Ｏ： ２９０．２０；ｆｏｕｎｄ： ２９０．１０；ｔ_Ｒ ＝ ０．７４ ｍｉｎ
（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。
実施例９８

【化222】

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【0684】

（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール（９８）の合成。中間体４３Ｂ（１０１
ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−α−Ｍｅ−ノルロイシノール５９Ａ（１０９ｍ
ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５．５ｍＬ）に添加し、その後、ＢＯＰ試薬（０．３
６ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．２５ｍＬ，１．６７ｍｍｏｌ）を添加した
。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ
）で希釈した。得られた混合物をＨＰＬＣ精製（Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０
Ａ，ＡＸＩＡ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜８０％のａｑ．アセトニトリル（０．１
％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に直接供して、生成物画分を集めて減圧中で溶媒
を除去した後に、化合物９８をＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
メタノール−ｄ４） δ ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８
．２２ （ｓ，１Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．５ Ｈｚ， １
Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄ，
Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ，
１Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ − １．３１ （ｍ， ４Ｈ），
１．００ − ０．８５ （ｍ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メ
タノール−ｄ４） δ −７７．６８， −１１８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈ
ｚ）． ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ
Ｃ_１４Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ： ２９３．３４；ｆｏｕｎｄ： ２９４．１；ｔ_Ｒ ＝ ０．６
８ ｍｉｎ。
実施例９９

【化223】

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【0685】

（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−オキソ−５，６−ジフェニル−３−（４，４，４−トリフ
ルオロブチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９ａ）の合成。イミダ
ゾール（１．７５ｇ，０．０３ｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン，９９＋％（６
．０８ｇ，０．０２ｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中アルゴン下で撹拌し、そして０℃
まで１０分間冷却した。ヨウ素（５．９４ｇ，０．０２ｍｏｌ）を５分間かけて添加し、
そしてこの反応物を０℃で２０分間撹拌した。４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノー
ルの溶液，９７％（２．４８ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応物
を撹拌し、そして室温まで温めた。１６時間後、ペンタン（２００ｍＬ）を添加し、そし
て生じた固体を濾別した。溶媒を減圧下で部分的に除去し、次いで、さらなる冷ペンタン
（５０ｍＬ）を添加した。その固体を濾別し、そしてその溶出物を減圧下で濃縮して、１
，１，１−トリフルオロ−４−ヨードブタンを得た。

【0686】

（２Ｓ，３Ｒ）−６−オキソ−２，３−ジフェニルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル７２Ａ（１ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−４−ヨ
ードブタン（２．０２ｇ，８．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２４ｍＬ）およびＨＭＰＡ（２
．５ｍＬ）に溶解させ、次いでこの混合物をアルゴン下で−７８℃まで冷却した。１Ｍの
リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０ＭのＴＨＦ，４．２４ｍＬ）を添加し
、そしてこの反応物を−４０℃の浴に移した。この冷却浴にドライアイスを補充し、そし
てこの反応物を撹拌しながら一晩で周囲温度まで温めた。この反応をＥｔＯＡｃ（２５ｍ
Ｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍ
Ｌ）との混合物に注いだ。その有機層を分離し、そして水（１００ｍＬ）、ブライン（１
００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その
残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、（３
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−オキソ−５，６−ジフェニル−３−（４，４，４−トリフルオロ
ブチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル９９ａを得た。

【0687】

（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６，６，６−トリフルオ
ロヘキサン酸（９９ｂ）の合成。リチウム（顆粒状）、（１５７．２４ｍｇ，２２．６５
ｍｍｏｌ）を−４０℃の浴内で冷却した。アンモニアガスを、指型冷却器を通してこの反
応物に１５〜２０分間でゆっくりと凝縮させた。さらに２０分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）お
よびＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−オキソ−５，６−ジフェ
ニル−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチル９９ａ（７００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温め
、そして液体アンモニアを、一晩撹拌しながら蒸発させた。得られた残渣をＴＨＦ（５０
ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で処理し、そして全ての固体が溶解するまで撹拌した。飽和
ａｑ．塩化アンモニウム（５０ｍＬ）溶液を添加し、その後、１ＮのＮａＯＨを添加して
そのｐＨを塩基性に調整した。この反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄
し、次いでその水層のｐＨを、１ＮのＨＣｌで約ｐＨ４に調整した。次いで、その水層を
ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機物を塩化アンモニウム（
５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、９９ｂを得た。

【0688】

（Ｒ）−２−アミノ−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸メチル（９９ｃ）の合成。
化合物９９ｂ（２３０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（
１ｍＬ）に溶解させた。２Ｍの（トリメチルシリル）ジアゾメタンの溶液（ヘキサン中２
Ｍの溶液）（０．６ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を２０分
間撹拌し、次いで２滴の酢酸を添加した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得ら
れた残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。この混合物を９０分間
撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）と共エバポレート
して、９９ｃをそのＴＦＡ塩として得た。

【化224】

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【0689】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸メチル（９９
ｄ）の合成。９９ｄを、化合物６３Ｂと類似の様式で、ただし、６３Ａの代わりに（Ｒ）
−２−アミノ−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸メチルＴＦＡ塩９９ｃ（１００ｍｇ
，０．７５ｍｍｏｌ）を用いて合成して、９９ｄを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９４．２［Ｍ
＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．９５ ｍｉｎ。

【0690】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６，６−トリフルオロヘキサン−１−オール（
９９ｅ）の合成。化合物９９ｄ（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）で
処理し、そしてアルゴン下で０℃まで冷却した。この溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＬｉＡｌＨ
_４（０．６１ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で撹拌し
た。完了したところで、この反応物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（
５０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、合わせた有機物をａｑ．塩化アンモニウム（５０ｍ
Ｌ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過
し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ
ゲルクロマトグラフィーに供して、９９ｅを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６６．１［Ｍ＋
Ｈ］^＋。ｔ_Ｒ ＝ １．１４ ｍｉｎ。

【0691】

（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−
６，６，６−トリフルオロヘキサン−１−オール（９９）の合成。化合物９９ｅ（７５ｍ
ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解させ、そして１時間撹拌した。このＴ
ＦＡを減圧下で除去し、そしてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を１時間撹
拌し、次いで濾過した。その溶出物を減圧中で除去し、そしてその残渣をＭｅＯＨ（１０
ｍＬ）で処理した。この混合物を１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣を
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ，３回）と共エバポレートし、そして得られた残渣を高真空下で乾燥
させて、化合物９９をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メ
タノール−ｄ_４） δ ８．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７
（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄｄｔ， Ｊ
＝ １０．９， ５．５， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５
．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ − ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ −
１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．０， １６．１
， ８．７， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メタノ
ール−ｄ_４） δ −６８．４９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ）， −７７．９１
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１３
Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ： ３１５．２９；ｆｏｕｎｄ： ３１６．２；ｔ_Ｒ ＝ ０．８２
ｍｉｎ．。
実施例１００

【化225】

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【0692】

（Ｅ）−ヘプタ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ａ）の合成。バレルアルデヒド
（２．８２ｍＬ，２６．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（１０ｇ，２６．５７ｍｍｏｌ）
を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、その溶媒を減圧下
で除去し、そしてその残渣をジエチルエーテル中にスラリー化し、そして濾過した。その
濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル
クロマトグラフィーに供して、１００ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メ
タノール−ｄ４） δ ６．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．５， ７．０ Ｈｚ， １
Ｈ）， ５．７３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２
６ − ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ − １．２５ （ｍ， １３Ｈ），
０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0693】

（Ｒ）−３−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ヘプタン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（１００ｂ）の合成。２．５Ｍのブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，１４．
３３ｍＬ）を、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン（７．９９ｍ
Ｌ，３８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に−７８℃で添加した。こ
の反応混合物を３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１００ａ（４．４ｇ，２
３．８８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物にゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を
−７８℃で２時間撹拌し、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、
そして室温まで温めた。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加し、そ
してその有機層を分離した。その水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして合
わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そ
して減圧中で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルク
ロマトグラフィーに供して、１００ｂを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタ
ノール−ｄ４） δ ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６
− ７．１０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．８７ − ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．
５０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９
．４， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ３．６
Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ
）， １．５７ − １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ８Ｈ）， １．
３３ − １．１２ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，
３Ｈ）。

【0694】

（Ｒ）−３−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ヘプタン酸（１００
ｃ）の合成。（Ｒ）−３−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ヘプタン
酸ｔｅｒｔ−ブチル１００ｂ（６．４ｇ，１６．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に
溶解させ、そしてＴＦＡ（２０ｍＬ）で処理した。この反応混合物を４０℃で２４時間撹
拌し、次いで減圧下で濃縮して、１００ｃを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４０．０［Ｍ＋
Ｈ］^＋。ｔ_Ｒ ＝ ０．９４ ｍｉｎ。

【0695】

（Ｒ）−３−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ヘプタン−１−オー
ル（１００ｄ）の合成。（Ｒ）−３−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ
）ヘプタン酸１００ｃ（５．５ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＴＨＦ（１００ｍ
Ｌ）に溶解させ、そしてＴＨＦ中１Ｍのボラン−テトラヒドロフラン（６４．８１ｍＬ，
６４．８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応物を室温で数時間撹拌した。Ｍｅ
ＯＨをゆっくりと添加してこの反応をクエンチし、そしてこの混合物をさらに２０分間撹
拌した。約２ＮのＨＣｌ（ａｑ）（１４ｍＬ）溶液を添加し、そしてこの混合物を減圧下
で濃縮して、白色固体を得た。この固体物質をＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁させ、濾過し
た。そのフィルターケーキをＤＣＭ（２５ｍＬ）ですすいだ。その母液を減圧下で濃縮し
て、明黄色油状物を得、これを、ＤＣＭ−ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフ
ィーに供して、１００ｄを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３２６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝０．
８２ ｍｉｎ。

【0696】

（Ｒ）−３−アミノヘプタン−１−オール（１００ｅ）の合成。（Ｒ）−３−（ベンジ
ル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ヘプタン−１−オール１００ｄ（０．７８ｇ
，２．４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）および２０％のＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（３０
０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応容器をＨ_２ガスで３回パージし、次い
でＨ_２下で２日間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、
１００ｅを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ３．９
０ − ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ − ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， １
．９８ − １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ − １．５７ （ｍ， ３Ｈ），
１．３９ （ｈ， Ｊ ＝ ４．５， ４．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０３ − ０
．８６ （ｍ， ３Ｈ）。

【化226】

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【0697】

（Ｒ）−３−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘ
プタン−１−オール（１００）の合成。２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジ
ン（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を１００ｅ（６５．６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と反応
させ、その後、５９Ａからの５９Ｂの合成について記載されたように、２，４−ジメトキ
シベンジルアミン（１５０．２１μｌ，１ｍｍｏｌ）と反応させて、１００ｆを調製した
。次いで、５９Ｂからの化合物５９の調製において記載されたように、化合物１００ｆを
ＴＦＡ（３ｍＬ）に１時間供して、１００をそのＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２
７６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．６４ ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ
， メタノール−ｄ４） δ ８．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．５ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｔｔ，
Ｊ ＝ ７．９， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ − ３．５９ （ｍ， ２Ｈ
）， １．９９ − １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ − １．６６ （ｍ，
２Ｈ）， １．４６ − １．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７ − ０．８２ （ｍ
， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．
５６。
実施例１０１

【化227】

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【0698】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−
４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（１０１）の合成。化合物１０
１を、実施例８４に記載された手順に従って、２，４−ジクロロ−７−フルオロピリド［
３，２−ｄ］ピリミジン８４Ｅ（３０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）−Ｎ
−（２−アミノ−２−メチルヘキシル）アセトアミド塩酸塩６１Ｅ（２８．７２ｍｇ，０
．１４ｍｍｏｌ）、その後、２，４−ジメトキシベンジルアミン（８２．６９μｌ，０．
５５ｍｍｏｌ）と順番に反応させて、調製した。次いで、得られた生成物を、８４Ｇから
の８４の調製において記載されたようなＴＦＡ処理に供して、１０１をそのＴＦＡ塩とし
て得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝０．６４ ｍｉｎ；^１Ｈ Ｎ
ＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．
９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ
）， ３．９９ − ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．
０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｓ，
４Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ − １．２７ （ｍ， ４Ｈ），
０．９９ − ０．８０ （ｍ， ３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メ
タノール−ｄ４） δ −７８．０４ ， −１１８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８
Ｈｚ）。
実施例１０２

【化228】

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【0699】

（３Ｒ）−３−（（２−アミノ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−
イル）アミノ）−１−フルオロヘプタン−２−オール（１０２）の合成。化合物４３Ｂ（
１３１．５ｍｇ，０．７３０ｍｍｏｌ）、化合物８８ｄ（２１２．２ｍｇ，１．４１５ｍ
ｍｏｌ）、およびＢＯＰ（３９２．７ｍｇ，０．８８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中
の溶液を、ＤＢＵ（０．３３ｍＬ，２．２０９ｍｍｏｌ）を添加しながら室温で撹拌した
。この反応混合物を室温で１７．５時間撹拌し、水（７ｍＬ）で希釈し、次いでこの混合
物を濾過した。その濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ，Ａ
ＸＩＡ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜７０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴ
ＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供し、そして生成物の画分を合わせ、減圧下で濃縮し
て、粗製生成物を得た。この粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８
１１０Ａ，ＡＸＩＡ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜７０％のａｑ．アセトニトリル
（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に再度供し、そして合わせた生成物画分
を減圧下で濃縮して、メタノール（１０ｍＬ×４）と共エバポレートし、そして乾燥させ
て、化合物１０２をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタ
ノール−ｄ_４） δ ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ０Ｈ）， ８．５５
（ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８，
２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ − ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ −
４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ −４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３
（ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ６．０， ４．９， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ），
１．８７ − １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ −１．２８ （ｍ， ４Ｈ），
０．９８ − ０．８３ （ｍ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メ
タノール−ｄ_４） δ −７７．７１， −１１７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈ
ｚ）， −２３１．３７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４７．３， １６．５ Ｈｚ）。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_２０Ｆ_２
Ｎ_５Ｏ： ３１２．１６；ｆｏｕｎｄ： ３１２．１６；ｔ_Ｒ ＝ ０．７０ ｍｉｎ．
。
実施例１０３

【化229】

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【0700】

（Ｒ）−（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（１０３ａ）の
合成。（Ｒ）−２−アミノヘキサン−１−オール（１．８５３ｇ，１５．８１ｍｍｏｌ）
および重炭酸ナトリウム（１９６１．６ｍｇ，３１．６３ｍｍｏｌ）の水（８０ｍＬ）中
の溶液を室温で撹拌し、そしてクロロギ酸ベンジル（２．７ｍＬ，純度９５％，１８．９
８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００
ｍＬ×１，８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（
Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０〜１００
％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、１０３ａを得た。^１
Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ７．４４ − ７．１８
（ｍ， ５Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ０Ｈ）， ５．０７
（ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．１，
５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ），
１．５８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．０， ８．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．
３５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．３， ７．４， ６．４ Ｈｚ， ５Ｈ）， ０．９１
（ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_２２ＮＯ_３： ２５２．１６；ｆｏｕｎｄ
： ２５１．８０；ｔ_Ｒ ＝ ０．９０ ｍｉｎ．。

【0701】

（１−オキソヘキサン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（１０３ｂ）の合成。−７８
℃の浴で冷却している、塩化オキサリル（０．１２５ｍＬ，１．４３２ｍｍｏｌ）のＤＣ
Ｍ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．２０３ｍＬ，２．
８６５ｍｍｏｌ）を８分間かけて添加した。１５分後、化合物１０３ａ（３００ｍｇ，１
．１９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液をこの反応混合物に添加した。この混合
物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．８３２ｍＬ，５．９６８
ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら添加した。得られた混合物を室温まで温め、ＤＣＭ（２
０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０〜５０％のＥ
ｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、１０３ｂを得た。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ９．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８０
．７ Ｈｚ， ０Ｈ）， ７．５１ − ７．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０８ （ｄ
， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６
５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ − １．２
０ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_２０ＮＯ
_３： ２５０．１４；ｆｏｕｎｄ： ２４９．８３；ｔ_Ｒ ＝ ０．９３ ｍｉｎ．。

【0702】

（２−ヒドロキシヘプタン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（１０３ｃ）の合成。ジ
エチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解させ、そして−７８℃まで冷却した、化合物１０３ｂ
（２７７．０ｍｇ，１．１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中１．５７Ｍのメ
チルリチウム（１．５５７ｍＬ，２．４４４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１０分後
、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そして得られた混合物
を室温で４５分間温めた。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた
有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮し
た。その残渣を、ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラ
フィーに供して、化合物１０３ｃを４つのジアステレオマーの混合物として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ７．４４ − ７．１９ （ｍ
， ５Ｈ）， ５．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ −
３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ − ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．７６
− １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ − １．２４ （ｍ， ６Ｈ）， １．１
２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｄｄ， Ｊ
＝ ７．９， ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２４ＮＯ_３： ２６６．１８；ｆｏｕｎｄ：
２６５．８１；ｔ_Ｒ ＝ ０．９３ ｍｉｎ．。

【0703】

３−アミノヘプタン−２−オール（１０３ｄ）の合成。化合物１０３ｃ（５９．６ｍｇ
，０．２２５ｍｍｏｌ）および２０％の炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）_２（１５．２ｍｇ）をＥｔ
ＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、そしてＨ_２雰囲気下で撹拌した。２時間後、この反応混合物
をセライトパッドで濾過し、そして除去した固体をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。そ
の濾液および洗浄液を減圧下で濃縮し、そしてその粗製化合物１０３ｄをさらに精製せず
に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏ
ｒ Ｃ_７Ｈ_１８ＮＯ： １３２．１４；ｆｏｕｎｄ： １３１．９１；ｔ_Ｒ ＝ ０．３
７ ｍｉｎ．。

【0704】

３−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）アミノ）ヘプタン−２−オール（１０３ｅ）の合成。化合物１０３ｄ（
２９．５ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリ
ミジン（３７．４ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ，０．２８１ｍｍｏｌ）を添加した。２
０分後、さらなるＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８０ｍＬ，０．４４９ｍ
ｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１０ｍＬ，０．６７４ｍｍｏｌ
）を添加し、そして得られた混合物を１１５℃の浴で７時間加熱した。この反応混合物を
室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで減
圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲ
ルクロマトグラフィーに供して、化合物１０３ｅを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨ
ｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．３， １．０ Ｈｚ
， ０．８５Ｈ）， ８．０５ （ｓ， ０．１５Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ），
７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ
ｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．
３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ − ６．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ − ４
．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ − ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ −
３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｔｗｏ ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｔ
ｗｏ ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｓ， １Ｈ）， １．９０ − １．５２ （ｍ，
２Ｈ）， １．３３ （ｍ， ４Ｈ）， １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７ −
０．７８ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕ
ｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３４Ｎ_５Ｏ_３： ４２６．２５；ｆｏｕｎｄ： ４２６．
１７；ｔ_Ｒ ＝ １．００ ｍｉｎ．。

【0705】

３−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン−
２−オール（１０３）の合成。化合物１０３ｅ（１７．４ｍｇ，４０．９ｕｍｏｌ）をＴ
ＦＡ（１ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃
縮し、そしてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と共エバポレートした。得られた残渣をＭｅＯＨ（１
ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（０．１ｍＬ）に溶解させた。この混合物を室温で１
０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。その残渣をＤＭＦ−水（１：１，５ｍＬ
）に溶解させ、そしてセライト／膜フィルタで濾過した。その濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅ
ｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ，ＡＸＩＡ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜７０
％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供した。生
成物の画分を合わせ、減圧下で濃縮し、メタノール（１０ｍＬ×３）と共エバポレートし
、そして高真空下で乾燥させて、化合物１０３をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．６４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．４
， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， １．４ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４， １．５ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．４７ − ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｔｑ， Ｊ ＝
６．５， ３．５ Ｈｚ，０．５Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ５．
５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， １．９５ − １．８２ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．８２
− １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ − １．６３ （ｍ， ０．５Ｈ），
１．４８ − １．２５ （ｍ， ４Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ
， １．５Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ０．８
９ （ｔｗｏ ｄ， Ｊ ＝ ６．９， Ｈｚ ｅａｃｈ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ： ２
７６．１８；ｆｏｕｎｄ： ２７６．１５；ｔ_Ｒ ＝ ０．６８ ｍｉｎ．。
実施例１０４

【化230】

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【0706】

（Ｓ）−（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（１０４ａ）の
合成。（Ｓ）−２−アミノヘキサン−１−オール（５０４．４ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）
および重炭酸ナトリウム（５３３．９ｍｇ，８．６１ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中の混
合物に、クロロギ酸ベンジル（０．７４ｍＬ，純度９５％，５．１７ｍｍｏｌ）を添加し
た。得られた混合物を室温で一晩激しく撹拌した。その固体をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に
溶解させ、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ×２）で抽出した。その有機抽出物
を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、白色固体を得た
。この固体を、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラ
フィーに供して、化合物１０４ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノー
ル−ｄ_４） δ ７．４２ − ７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ
＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ），
３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝
１０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １５．４， １１．８，
７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_２２
ＮＯ_３： ２５２．１６；ｆｏｕｎｄ： ２５１．７８；ｔ_Ｒ ＝ ０．８８ ｍｉｎ．
。

【0707】

（１−オキソヘキサン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（１０４ｂ）の合成。塩化オ
キサリル（０．０５２ｍＬ，０．６０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の撹拌溶液
に、−７８℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．０８６ｍＬ，１．２０５ｍｍｏｌ
）を８分間かけて添加した。１５分後、化合物１０４ａ（１０８．１ｍｇ，０．４３０ｍ
ｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液をこの反応混合物に添加した。この混合物を−
７８℃で３０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１７４ｍＬ，１．２４８ｍｍｏ
ｌ）を激しく撹拌しながら添加した。得られた混合物を４５分間かけて室温まで温めた。
この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×３）、ブライン（２５ｍＬ）
で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、混合物１０４ｂを
得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ
_１４Ｈ_２０ＮＯ_３： ２５０．１４；ｆｏｕｎｄ： ２４９．７９；ｔ_Ｒ ＝ ０．９１
ｍｉｎ．。

【0708】

（２−ヒドロキシヘプタン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（１０４ｃ）の合成。ジ
エチルエーテル（４ｍＬ）に溶解させ、そして−７８℃まで冷却した、化合物１０４ｂ（
１０７．３ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中１．５７Ｍのメチ
ルリチウム（０．６８５ｍＬ，１．０７６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１０分後、
飽和ａｑ．塩化アンモニウム（７ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そして得られた混合
物を４５分間で室温へと温めた。この混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出し、そ
して合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減
圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル
クロマトグラフィーに供して、化合物１０４ｃを４つのジアステレオマーの混合物として
得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ７．４２ − ７
．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０２．５， ９．６ Ｈｚ
， １Ｈ）， ５．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ −
３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ − ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．７５
− １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ − １．２７ （ｍ， ５Ｈ）， １．１
２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ
＝ ３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕ
ｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２４ＮＯ_３： ２６６．１８；ｆｏｕｎｄ： ２６５．８
１；ｔ_Ｒ ＝ １．０６ ｍｉｎ．。

【0709】

３−アミノヘプタン−２−オール（１０４ｄ）の合成。化合物１０４ｃ（７１．６８ｍ
ｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）および２０％の炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）_２（１９ｍｇ）をＥｔＯ
Ｈ（２ｍＬ）に溶解させ、そしてＨ_２雰囲気下で撹拌した。２時間後、この反応混合物を
セライトパッドで濾過し、そして除去した固体をＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。その濾
液および洗浄液を減圧下で濃縮して、１０４ｄを得、これをさらに精製せずに使用した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_７Ｈ_１
８ＮＯ： １３２．１４；ｆｏｕｎｄ： １３１．９１；ｔ_Ｒ ＝ ０．５１ ｍｉｎ．
。

【0710】

３−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）アミノ）ヘプタン−２−オール（１０４ｅ）の合成。化合物１０４ｄ（
３５．４５ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピ
リミジン（５．０２ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．３３８ｍｍｏｌ）を添加した。
２０分後、さらなるＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９６ｍＬ，０．５４０
ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１２０ｍＬ，０．８１１ｍｍ
ｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を１１５℃の浴で６時間加熱した。この反応混合
物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し
た。その有機抽出物を合わせ、水（３０ｍＬ×２）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０〜１
００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、化合物１０４ｅ
を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．３１ （ｄ
ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ − ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０ − ６．３
７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．
３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ − ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ，
Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７９ − ３．７３ （ｍ， ３Ｈ），
１．８８ − １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ − １．２８ （ｍ， ４Ｈ）
， １．２３ − １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０
， ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕ
ｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３４Ｎ_５Ｏ_３： ４２６．２５；ｆｏｕｎｄ： ４２６．
１９；ｔ_Ｒ ＝ ０．９７ ｍｉｎ．。

【0711】

３−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン−
２−オール（１０４）の合成。化合物１０４ｅ（２７．３ｍｇ，６４．２ｕｍｏｌ）をＴ
ＦＡ（１ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃
縮し、そしてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と共エバポレートした。得られた残渣をＭｅＯＨ（１
ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（０．１ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を室温
で撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。その残渣をＤＭＦ−水（１：１，５ｍＬ）で
処理した。その不溶性物質をセライト／膜フィルタでの濾過により除去し、そしてその濾
液を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ，ＡＸＩＡ；１０％のａｑ
．アセトニトリル〜７０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分
間の勾配）に供した。その画分を合わせ、減圧下で濃縮し、メタノール（１０ｍＬ×３）
と共エバポレートし、そして減圧中で一晩乾燥させて、１０４をそのＴＦＡ塩として得た
。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．６４ （ｄｔ，
Ｊ ＝ ４．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５，
１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４， １
．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ − ４．４０ （ｍ，０．５Ｈ）， ４．３７ （
ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．９７ − ３．８８ （ｍ，
０．５Ｈ）， １．８８ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．８２ − １．７２ （ｍ， １
Ｈ）， １．７２ − １．６２ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．４８ − １．２５ （
ｍ， ４Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １．５Ｈ）， １．１９
（ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ０．８９ （ｔｗｏ ｔ， Ｊ ＝
６．８ Ｈｚ ｅａｃｈ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃ
ａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ： ２７６．１８；ｆｏｕｎｄ： ２
７６．１５；ｔ_Ｒ ＝ ０．６８ ｍｉｎ．。
実施例１０５

【化231】

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【0712】

２，４，７−トリクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１０５ａ）の合成。密封し
た厚壁反応チューブ内の、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン１９Ａ（Ａｓｔａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．により供給される，２．００ｇ，１２．２６ｍ
ｍｏｌ）、五塩化リン（１５．３２ｇ，７３．５６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２
２．８６ｍＬ，２４５．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で５時間撹拌した。この混
合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させた。その有機
溶液を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾
過し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出
するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、化合物１０５ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （
４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ
， ２１Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２１Ｈ）。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ^＋（ｍ／ｚ）： ｔ_Ｒ ＝ ０．８６ ｍｉｎ．。

【0713】

（Ｒ）−２−（（７−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（１０５ｂ）の合
成。化合物１０５ａ（３３６ｍｇ，１．０６６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノヘキ
サン−１−オール８６ａ（１３７．５ｍｇ，１．１７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ
）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ，１．２９２ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この混合物を４０分間撹拌し、次いで、さらなるＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（０．３８ｍＬ，２．１３２ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジ
ルアミン（０．４７３ｍＬ，３．１９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１５
℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、そし
てＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍ
Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、
ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して
、化合物１０５ｂを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａ
ｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２９ＣｌＮ_５Ｏ_３： ４４６．２０；ｆｏｕｎｄ： ４４６．
２３， ｔ_Ｒ ＝ ０．８０ ｍｉｎ．。

【0714】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−メトキシピリ
ド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（１０５ｃ）の
合成。マイクロ波バイアル内で、化合物１０５ｂ（５０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）のジ
オキサン（２ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムメトキシド（２５ｗｔ．％，０．０６４ｍＬ
，０．２８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で４
５分間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をメタノール（２ｍ
Ｌ）およびナトリウムメトキシド（２５ｗｔ．％，０．２ｍＬ，０．８７４ｍｍｏｌ）に
溶解させた。得られた混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で１時間加熱した。この反応
混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わ
せた抽出物を飽和水性塩化アンモニウム（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、
濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物１０５ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_５Ｏ_４： ４４２
．２５；ｆｏｕｎｄ： ４４２．２３；ｔ_Ｒ ＝ ０．８２ ｍｉｎ．。

【0715】

（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）アミノ）ヘキサン−１−オール（１０５）の合成。上記化合物１０５ｃをＴＦＡ（１
ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そ
してＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と共エバポレートした。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍ
ｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ，ＡＸＩＡ；５％のａｑ．アセトニトリル〜５０％の
ａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供した。その生
成物画分を減圧中で濃縮し、メタノール（１０ｍＬ×３）と共エバポレートし、そして減
圧下で乾燥させて、化合物１０５をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ − ４．３９
（ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７７ − ３．６０ （ｍ，
３Ｈ）， １．７２ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．５， ８．０， ５．４
Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ − １．２２ （ｍ， ５Ｈ）， １．００ − ０．８
０ （ｍ， ４Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ
−７７．５１． ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ
ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ_２： ２９２．１８；ｆｏｕｎｄ： ２９２．１９；ｔ_Ｒ
＝ ０．４５ ｍｉｎ．。
実施例１０６

【化232】

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【0716】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−エトキシピリ
ド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（１０６ａ）の
合成。マイクロ波バイアル内で、化合物１０５ｃ（４０ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）のＥ
ｔＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムエトキシド（２１ｗｔ．％，０．３３５ｍＬ，
０．８９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で４５
分間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いで、その残渣を水（２５ｍＬ）お
よびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解させた。その有機層を分離し、そして飽和水性塩化ア
ンモニウムで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧中で濃縮して、粗製化
合物１０６ａを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅ
ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_５Ｏ_４： ４５６．２６；ｆｏｕｎｄ： ４５６．２３；ｔ
_Ｒ ＝ ０．７６ ｍｉｎ．。

【0717】

（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−エトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）アミノ）ヘキサン−１−オール（１０６）の合成。上記化合物１０６ａをＴＦＡ（１
ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そ
してＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と共エバポレートした。得られた残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）お
よび濃水酸化アンモニウム（０．１ｍＬ）に溶解させた。この混合物を５０℃で１０分間
撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ
Ｃ１８ １１０Ａ，ＡＸＩＡ；５％のａｑ．アセトニトリル〜５０％のａｑ．アセトニ
トリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供した。その生成物画分を減圧
中で濃縮し、メタノール（１０ｍＬ×３）と共エバポレートし、次いで高真空下で乾燥さ
せて、化合物１０６をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メ
タノール−ｄ_４） δ ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８
３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０
Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３３
（ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３０ − １．１５ （ｍ， ４Ｈ）
， ０．９１ − ０．６３ （ｍ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ，
メタノール−ｄ_４） δ −７７．５０． ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_２： ３０６．１９；ｆｏｕｎｄ
： ３０６．２０；ｔ_Ｒ ＝ ０．５１ ｍｉｎ．。
実施例１０７

【化233】

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【0718】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−メチルピリド
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（１０７ａ）の合
成。化合物１０５ｃ（３５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１８．８ｍｇ
，０．３１４ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（５０．０ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）、お
よびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン（１８．１４ｍｇ，０．０１６ｍｍ
ｏｌ）の、水（２ｍＬ）およびジオキサン（２ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器内
１５０℃で４５分間撹拌した。この反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯ
Ａｃ（２５ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗
浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗製化合物１０７ａを
得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ
_２３Ｈ_３２Ｎ_５Ｏ_３： ２９２．１８；ｆｏｕｎｄ： ４２６．２２；ｔ_Ｒ ＝ ０．７
０ ｍｉｎ．。

【0719】

（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル
）アミノ）ヘキサン−１−オール（１０７）の合成。上記化合物１０７ａをＴＦＡ（１ｍ
Ｌ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そし
てその残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と共エバポレートした。得られた残渣をＭｅＯＨ（１
ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（０．１ｍＬ）に溶解させた。この混合物を５０℃で
１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ
１０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ，ＡＸＩＡ；５％のａｑ．アセトニトリル〜５０％のａｑ．
アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供した。その生成物画
分を減圧中で濃縮し、メタノール（１０ｍＬ×３）と共エバポレートし、そして高真空下
で乾燥させて、化合物１０７をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨ
ｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．５３ − ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２
（ｔｔ， Ｊ ＝ １．９， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｔｄ， Ｊ
＝ ９．０， ５．５， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５
．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．
８３ − １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ − １．２９ （ｍ， ４Ｈ），
０．９８ − ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メタ
ノール−ｄ_４） δ −７７．５２。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａ
ｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ： ２７６．１８；ｆｏｕｎｄ： ２７
６．１６；ｔ_Ｒ ＝ ０．５０ ｍｉｎ．。
実施例１０８

【化234】

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【0720】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタ−４−エン−１−オール（１０８ｂ）の合成。
２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）お
よび（Ｒ）−２−アミノペンタ−４−エン−１−オール塩酸塩１０８ａ（２６．６ｍｇ，
０．２８０ｍｍｏｌ，Ｃｈｉｒａｌｉｘ Ｂ．Ｖ．，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄ）のジオキサ
ン（２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．５
００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩撹拌し、次いで、さらなるＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．５００ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシ
ベンジルアミン（０．４０３ｍＬ，２．７２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を
１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、
そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。その有機抽出物を水（２５ｍＬ）、ブラ
イン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ）で乾燥させ、濾過し、次いで減圧中で濃縮して、
粗製化合物１０８ｂを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌ
ａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_３： ３９６．２０；ｆｏｕｎｄ： ３９６．１
４， ｔ_Ｒ ＝ ０．６９ ｍｉｎ．。

【0721】

（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペ
ンタ−４−エン−１−オール（１０８）の合成。上記化合物１０８ｂ（９９ｍｇ）をＴＦ
Ａ（３ｍＬ）に溶解させ、そして室温で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮
し、そしてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と共エバポレートした。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（
Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ，ＡＸＩＡ；５％のａｑ．アセトニトリル〜５
０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供した。
その生成物画分を減圧中で濃縮し、メタノール（１０ｍＬ×３）と共エバポレートし、そ
して高真空下で乾燥させて、化合物１０８をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （
４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３，
１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ − ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０２ −
５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ − ５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１
− ４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ − ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．
７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ − ２．３５ （ｍ，
２Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ −７７．４９
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１２
Ｈ_１６Ｎ_５Ｏ： ２４６．１４；ｆｏｕｎｄ： ２４６．０９， ｔ_Ｒ ＝ ０．４５
ｍｉｎ．。
実施例１１０

【化235】

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【0722】

（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）アミノ）−２−メチルヘプタン−１−オール（１１０）の合成。７７Ａ（４０ｍｇ，
０．０９ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を２時間撹拌した。
この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ ４
ｕ Ｐｏｌａｒ−ＲＰ ８０Ａ，Ａｘｉａ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜７０％のａ
ｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供して、１１０を
そのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝
０．５０ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メ
タノール−ｄ_４） δ ８．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６
（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ − ４．３４ （
ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ −
１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ − １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９
（ｓ， ６Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ −
７７．５２。
実施例１１１

【化236】

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【0723】

（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−３−ペンチル−５−フェニルモルホリン−２−オン（１
１１Ａ）の合成。９４ｃ（２ｇ，１０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の溶液に
、−７８℃でＴＨＦ中２Ｍの三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２．７６ｍｌ，２２
．３９ｍｍｏｌ，２．１ｅｑｕｉｖ．）を１０分間かけて添加した。９０分後、ＴＨＦ中
２Ｍのペンチルマグネシウムクロリド溶液（１１．１９ｍｌ，２２．３８ｍｍｏｌ，２．
１ｅｑｕｉｖ．）をゆっくりと添加した。この反応物を２時間撹拌し、次いでｓａｔ．Ｎ
Ｈ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を室温まで温め、次いで水（２００
ｍＬ）で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、そして合わせ
た抽出物を水（３×５００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ_４で乾燥
させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲ
ルクロマトグラフィーに供して、１１１Ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２．０６［
Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．１４ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0724】

（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−２−メチ
ルヘプタン−１−オール（１１１Ｂ）の合成。１１１Ａ（１．６５ｇ，６．３１ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の溶液に、０℃でＴＨＦ中２Ｍの水素化ホウ素リチウム（６
．３５ｍｌ，１２．７ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この反応物を室温まで温
め、そして一晩撹拌した。次いで、この混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、そして
ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（５００ｍＬ）、ブライ
ン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１１１
Ｂを得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６．０５［Ｍ＋Ｈ
］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．６４ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0725】

（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルヘプタン−１−オール（１１１Ｃ）の合成。１１１Ｂ
（１．６６ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２
／Ｃ（２０％ｗｔ％，０．９２ｇ）およびジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２．３７ｍｌ，９
．５０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この混合物をＨ_２の雰囲気下７０℃
で一晩撹拌した。次いで、この反応物をセライトで濾過し、そして濃縮して、１１１Ｃを
得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１４５．９５［Ｍ＋Ｈ］^＋
；ｔ_Ｒ ＝ ０．５７ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0726】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘプタン−１−オール（１１１Ｄ）の合
成。ジオキサン（１２ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１
１８．８９ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）に、１１１Ｃ（１３５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，１
．２５ｅｑｕｉｖ．）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｍｌ，４
．４６ｍｍｏｌ，７．５ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この反応混合物を８０℃で一晩撹拌
した。２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．２７ｍｌ，１．８５ｍｍｏｌ，３．１ｅ
ｑｕｉｖ．）を添加し、そしてこの混合物を１００℃で６時間加熱した。この反応混合物
を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、
ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、１１１Ｄを得
た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．９３ ｍｉｎ．
ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0727】

（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）アミノ）−２−メチルヘプタン−１−オール（１１１）の合成。１１１Ｄ（１５５ｍ
ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。１時間後、この反応物を減圧下
で濃縮し、そしてその残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｐｏｌａｒ−ＲＰ
８０Ａ，Ａｘｉａ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜７０％のａｑ．アセトニトリル（０
．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供して、１１１をそのＴＦＡ塩として得た
。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．７２ ｍｉｎ． Ｌ
Ｃ／ＭＳ方法Ａによる。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ
８．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ − ７
．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．３ Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ，
Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ），
１．９２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．１， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ
， ３Ｈ）， １．４２ − １．２８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９３ − ０．８５
（ｍ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ −７
７．５８。
実施例１１２

【化237】

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【0728】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−フルオロピリ
ド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘプタン−１−オール（
１１２Ａ）の合成。８４Ｅ（１１９．９８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０
ｍＬ）中の溶液に、１１１Ｃ（１２５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，１．２５ｅｑｕｉｖ．）
およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍｌ，４．１３ｍｍｏｌ，６ｅｑ
ｕｉｖ．）を添加した。この混合物を８０℃で一晩撹拌した。２，４−ジメトキシベンジ
ルアミン（０．２ｍｌ，１．３８ｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．）を添加し、そしてこの反
応物を１００℃で６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で
希釈し、水（５０ｍＬ）、ｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥
させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出する
シリカゲルクロマトグラフィーに供して、１１２Ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８
．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．００ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0729】

（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）アミノ）−２−メチルヘプタン−１−オール（１１２）の合成。１１２Ａ（１０５ｍ
ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。１時間後、この反応混合物を減
圧下で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｐｏｌａｒ−ＲＰ ８０Ａ
，Ａｘｉａ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜７０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％
のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供して、１１２をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．７５ ｍｉｎ． ＬＣ／Ｍ
Ｓ方法Ａによる。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．５
４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６
２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６
（ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｓ， １
Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ − １．２８ （ｍ， ７Ｈ）， ０
．９３ − ０．８４ （ｍ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノ
ール−ｄ_４） δ −７７．５６， −１１８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４
．２ Ｈｚ。
実施例１１３

【化238】

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【0730】

Ｎ−（７−フルオロ−４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ア
セトアミド（１１３ａ）の合成。無水酢酸を窒素下で０℃まで冷却し、そして２−アミノ
−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール４３Ｂ（２００ｍｇ，１．
１１ ｍｍｏｌ；Ｍｅｄｉｃｉｌｏｎ，Ｓｈａｎｇｈａｉにより供給される）を添加した
。次いで、この反応混合物を１１０℃で４時間加熱した。この混合物を冷却し、そして減
圧下で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）と共に摩砕し、そしてその固体を濾過に
より除去し、そして風乾させて、化合物１１３ａを固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_７ＦＮ_４Ｏ_２： ２２
３．０６；ｆｏｕｎｄ： ２２２．９６ ；ｔ_{Ｒ ＝} ０．５８ ｍｉｎ．。

【0731】

Ｎ^４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４
−ジアミン（１１３）の合成。１１３ａをＰＯＣｌ_３（５ｍＬ）に懸濁させ、そして１１
０℃で１時間加熱した。次いで、この反応物を冷却し、そしてＰＯＣｌ_３を減圧下で除去
した。その残渣をトルエン（１５ｍＬ）と共エバポレートし、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）で
処理した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（７０μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこ
の混合物を室温で１５分間撹拌した。メタノール中２５％のナトリウムメトキシド（１０
０μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を密封容器内で８０℃で加
熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ
Ｐｏｌａｒ−ＲＰ ８０Ａ，Ａｘｉａ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜７０％のａｑ
．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に直接供した。その生
成物画分を減圧中で濃縮して、１１３をそのＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４０
０ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ９Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ
（３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ −７７．５１。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ： ２４８．
１４；ｆｏｕｎｄ： ２４８．０９；ｔ_Ｒ ＝ ０．８１ ｍｉｎ．。
実施例１１４

【化239】

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【0732】

（Ｒ）−２−（（２，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミ
ノ）−２−メチルヘキサン−１−オール（１１４Ａ）の合成。９４Ｇ（７５ｍｇ，０．３
０ｍｍｏｌ）および１９Ｂ（５１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液
に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）を添加し
た。８０℃で２３時間撹拌した後に、この反応物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５
０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４
で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡ
ｃ（０〜７５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、１１４Ａを得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．２７ ｍｉｎ． ＬＣ
／ＭＳ方法Ａによる。

【0733】

（Ｒ）−２−（（７−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール（１
１４Ｂ）の合成。１１４ＡのＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（０．１６ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２，４−ジメトキシベ
ンジルアミン（０．２５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で１８時間撹拌し
た後に、この反応物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１
００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾
過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１５〜１００％）
で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、１１４Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ
）：４６０．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．９４ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによ
る。

【0734】

（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル
）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール（１１４）の合成。１１４Ｂ（１１ｍｇ，
０．０２ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。４時間後、この反応混合物を減圧中
で濃縮し、そしてＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）と共エバポレートした。その残渣をＭｅＯＨ
（２０ｍＬ）に懸濁させ、そして濾過した。一晩撹拌した後に、この溶液を減圧中で濃縮
して、１１４をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ｔ_Ｒ ＝ ０．９８ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｍ
Ｈｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）
， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１Ｈｚ， １Ｈ），
３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝
１１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １０．９
， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ − １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．５４
（ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｑｔ， Ｊ ＝ ６．８， ２．８ Ｈｚ， ４Ｈ）
， ０．９５ − ０．８８ （ｍ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ，
メタノール−ｄ_４） δ −７７．６１。
実施例１１５

【化240】

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【0735】

（Ｒ）−２−（（２−クロロ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール（１１５Ａ）の合成。９４Ｇ（５５ｍｇ
，０．３０ｍｍｏｌ）および８４Ｅ（６５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）
中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）
を添加した。８０℃で１８時間撹拌した後に、この反応物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯ
Ａｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ
_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン−
ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、１１５Ａを得た。ＬＣＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）：３１３．０８［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．１９ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ
方法Ａによる。

【0736】

（Ｒ）−２−（（２，７−ビス（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３
，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール（１１５
Ｂ）の合成。１１５ＡのＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（０．１６ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２，４−ジメトキシベンジ
ルアミン（０．２５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。１４０℃で１８時間撹拌した後
に、この反応物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００
ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し
、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）で溶出
するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、１１５Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４
４４．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．９０ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0737】

（Ｒ）−２−（（２，７−ジアミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミ
ノ）−２−メチルヘキサン−１−オール（１１５）の合成。１１５Ｂ（１４ｍｇ，０．０
２ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。４時間後、この反応混合物を減圧中で濃縮
し、そしてＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）と共エバポレートした。その残渣をＭｅＯＨ（２０
ｍＬ）に懸濁させ、そして濾過した。一晩撹拌した後に、この溶液を減圧中で濃縮して、
１１５をビス−ＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ｔ_Ｒ ＝ ０．９３ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｍ
Ｈｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）
， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝
１１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）
， ２．０６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， １１．０， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）
， １．９１ − １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３
５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， ４．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ
＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４
） δ −７７．５８。
実施例１１６

【化241】

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【0738】

（Ｒ）−（１−ヒドロキシ−２−メチルヘプタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（１１６Ａ）の合成。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１１１Ｃ（３１５ｍｇ，２．１７ｍ
ｍｏｌ）に、１Ｍの水性ＮａＯＨ（２．２ｍＬ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（１．７
ｍＬ，９．７６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（２．１７ｇ，９．９４ｍｍｏｌ）を添加し
た。１８時間後、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾
燥させ、そして減圧中で濃縮した。この物質を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（０〜５０％）を
使用する、ＥＬＳＤを備え付けたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１１６
Ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．７７［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．１５ ｍｉ
ｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0739】

（Ｒ）−（２−メチル−１−オキソヘプタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（１１６Ｂ）の合成。１１６Ａ（３７８ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ
）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９８１ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）
を添加した。９０分後、この反応をｓａｔ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_{３（ａｑ）}（２０ｍＬ）でクエ
ンチした。その層を分離し、そしてその水性物質をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機物を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
させ、そして減圧中で濃縮した。この物質を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（０〜５０％）を使
用する、ＥＬＳＤを備え付けたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１１６Ｂ
を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１４３．９５［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．２３ ｍｉｎ
． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0740】

（Ｒ）−（１−（ベンジルアミノ）−２−メチルヘプタン−２−イル）カルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（１１６Ｃ）の合成。１１６Ｂ（３５１ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）のＭｅ
ＯＨ（６ｍＬ）中の溶液に、ベンジルアミン（０．１６ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）を添加
した。１８時間後、水素化ホウ素ナトリウム（９１ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）をこの反応
物に添加した。９０分後、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（２５
ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ_（ａｑ）（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥さ
せ、そして減圧中で濃縮して、粗製の１１６Ｃを得、これをさらに精製せずに使用した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５．０２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．９５ ｍｉｎ． ＬＣ
／ＭＳ方法Ａによる。

【0741】

（Ｒ）−（１−（Ｎ−ベンジルアセトアミド）−２−メチルヘプタン−２−イル）カル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１６Ｄ）の合成。１１６Ｃ（５１９ｍｇ，１．５５ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４
ｍＬ，３．１０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化アセチル（０．１７ｍＬ，２．３３ｍ
ｍｏｌ）を添加した。６０分後、この反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３
０ｍＬ）、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_{３（ａｑ）}（３０ｍＬ）、およびブライン（３０ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この物質を、ヘキサン−Ｅ
ｔＯＡｃ（０〜１００％）を使用する、ＥＬＳＤを備え付けたフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製して、１１６Ｄを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．８２［Ｍ＋Ｈ］^＋
；ｔ_Ｒ ＝ １．３６ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0742】

（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−メチルヘプチル）アセトアミド（１１６Ｅ）の合成。
１１６Ｄ（５８４ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ
溶液（０．７８ｍＬ，３．１０ｍｍｏｌ，２，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。次い
で、この溶液をＡｒでパージし、そしてＰｄ（ＯＨ）_２（４４１ｍｇ）を添加した。この
混合物をＨ_２でパージし、そして７５℃まで加熱した。１８時間後、この混合物を周囲温
度まで冷却し、Ａｒでパージし、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製の１１６Ｅ（２
８８ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８６．９６［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ
_Ｒ ＝ ０．５２ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0743】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミ
ノ）−２−メチルヘプチル）アセトアミド（１１６Ｆ）の合成。１１６Ｅ（５０ｍｇ，０
．２２ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（４５ｍｇ，
０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（０．１２ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１８時間撹拌した後に、こ
の反応物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）およ
びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。
その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラ
フィーに供して、１１６Ｆを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．０６［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ
_Ｒ ＝ １．０９ ｍｉｎ．（ＬＣ／ＭＳ方法Ａで）。

【0744】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，
２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘプチル）アセトアミド（１１６
Ｇ）の合成。１１６Ｆ（５８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（３ｍＬ）中の
溶液に、炭酸カリウム（４６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２，４−ジメ
トキシベンジルアミン（０．０５ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。８５℃で１８時
間撹拌した後に、この反応物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、
水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで
濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２０〜１００％
）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、１１６Ｇを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／
ｚ）：４８１．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．９４ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａに
よる。

【0745】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミ
ノ）−２−メチルヘプチル）アセトアミド（１１６）の合成。１１６Ｇ（５３ｍｇ，０．
１１ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。２時間後、この反応混合物を減圧中で濃
縮し、そしてＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）と共エバポレートした。その残渣をＭｅＯＨに懸
濁させ、そして濾過した。この溶液を減圧中で濃縮して、１１６をＴＦＡ塩として得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．７２ ｍｉｎ． ＬＣ
／ＭＳ方法Ａによる。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８
．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．
５， ４．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２
− ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ − １．８
５ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ − １．３０ （ｍ，
６Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （
３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ −７７．８６。
実施例１１７

【化242】

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【0746】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル
）アミノ）−２−メチルヘプチル）アセトアミド（１１７Ａ）の合成。１１６Ｅ（５０ｍ
ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および１９Ｂ（５３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ
）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ
）を添加した。８０℃で１８時間撹拌した後に、この反応物を周囲温度まで冷却し、Ｅｔ
ＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎ
ａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン
−ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、１１
７Ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．０１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．７７ ｍ
ｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0747】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（（７−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）
ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘプチル）アセトア
ミド（１１７Ｂ）の合成。１１７Ａ（３３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（
３ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、
２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．０５ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。８
５℃で１８時間撹拌した後に、この反応物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ
）で希釈し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
させ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（０
〜１００％）、次いでＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（０〜２５％）で溶出するシリカゲルクロマ
トグラフィーに供して、１１７Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．２６［Ｍ＋Ｈ］
^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．０６ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0748】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノ−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４
−イル）アミノ）−２−メチルヘプチル）アセトアミド（１１７）の合成。１１７Ｂ（３
８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。２時間後、この反応混合物
を減圧中で濃縮し、そしてＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）と共エバポレートした。その残渣を
ＭｅＯＨに懸濁させ、そして濾過した。この溶液を減圧中で濃縮して、１１７をＴＦＡ塩
として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６３２．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ ０．８９ ｍ
ｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ
_４） δ ８．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９
２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２
１ − ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ − １
．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝
１７．６， ５．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，
３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ −７７．８
０。
実施例１１８

【化243】

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【0749】

（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサナール（１１８Ａ）の合成。５９
Ｂ（５４８ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａ
ｒｔｉｎペルヨージナン（８２９ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。６０分後、この
反応をｓａｔ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_{３（ａｑ）}（２０ｍＬ）でクエンチし、その層を分離し、そ
してその水性物質をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（５０ｍＬ）、
ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_{３（ａｑ）}（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎ
ａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この物質を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（
２５〜１００％）、その後、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（０〜２０％）を使用するフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して、１１８Ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．１
８［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．０４ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。

【0750】

Ｎ^２−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ^４−（（Ｒ）−２−メチル−１−（（（Ｓ
）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）ヘキサン−２−イル）ピリ
ド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１１８Ｂ）の合成。１１８Ａ（７０ｍ
ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−１，１，１−トリフ
ルオロ−２−プロピルアミン（３９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，Ｏａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌにより供給される）を添加した。５時間後、この反応物を減圧中で濃縮した。そ
の残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈し、そして水素化アルミニウムリチウム溶液（０．８２
ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。３０分後、この反応を水（２０ｍ
Ｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮ
ａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗製の１１８Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ
／ｚ）：５２１．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．２６ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａ
による。

【0751】

Ｎ^４−（（Ｒ）−２−メチル−１−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−
２−イル）アミノ）ヘキサン−２−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジ
アミン（１１８）の合成。１１８Ｂ（６６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（３ｍＬ）
を添加した。４時間後、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を５０％のＥｔＯ
Ｈ_（ａｑ）（６ｍＬ）に懸濁させ、そして濾過した。その溶液を分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅ
ｒｇｉ ４ｕ Ｐｏｌａｒ−ＲＰ ８０Ａ，Ａｘｉａ；２０％のａｑ．アセトニトリル〜
６０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）により精
製して、１２２をビス−ＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１．１０［Ｍ＋
Ｈ］^＋；ｔ_Ｒ ＝ １．１４ ｍｉｎ． ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。^１Ｈ ＮＭＲ （４
００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ８．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １
．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．４ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５
（ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １２
．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２
．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， １１．４， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １
．９５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， １２．３， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １
．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １
．４０ − １．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ，
３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ −７６．４
７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， −７７．８７。

【0752】

他に記載されない限り、上に報告されるＬＣ／ＭＳの保持時間（ｔ_Ｒ）は、ＬＣ／ＭＳ
方法Ａを使用して測定された。

【0753】

ＬＣ／ＭＳ ＨＰＬＣの方法（方法Ａ）：ＨＰＬＣ ＬＣ／ＭＳクロマトグラムを、Ｔ
ｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＬＣＱ ＬＣ／ＭＳシステムを使用して、Ｋｉｎｅ
ｔｅｘ ２．６ｕ Ｃ１８ １００ Ａ，５ｘ３０ｍｍ ＨＰＬＣカラムで溶出して、２
％のａｑ．アセトニトリル〜９８％ａｑ．アセトニトリル（０．１％のギ酸改質剤を含む
）の１．８５分間の勾配溶出を使用して、作成した。

【0754】

ＬＣ／ＭＳ ＨＰＬＣの方法（方法Ｂ）：ＨＰＬＣ ＬＣ／ＭＳクロマトグラムを、Ｔ
ｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＬＣＱ ＬＣ／ＭＳシステムを使用して、Ｋｉｎｅ
ｔｅｘ ２．６ｕ Ｃ１８ １００ Ａ，５ｘ３０ｍｍ ＨＰＬＣカラムで溶出して、２
％のａｑ．アセトニトリル〜９８％ａｑ．アセトニトリル（０．１％のギ酸改質剤を含む
）の２．８５分間の勾配溶出を使用して、作成した。
生物学的実施例１ − ＰＢＭＣ ＩＦＮα、ＩＬ１２−ｐ４０およびＴＮＦαアッセ
イ

【0755】

本明細書中に開示される特定の化合物を、本発明者らは、以下に記載される手順に従っ
て試験した。さらに、特定の参照化合物を調製し、そして本開示の化合物と一緒に試験し
た。例えば、化合物Ｘを、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１２／１５６４９８号（この文献に
おいてこの化合物は化合物７２と同定される）に開示される様式と類似の様式で調製した
。化合物Ｙを、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１５／０１４８１５号（この文献においてこの
化合物は化合物６と同定される）に開示される様式と類似の様式で調製した。

【化244】

[この文献は図面を表示できません]

【0756】

化合物を１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ
，ＭＯ）に溶解させ、そしてその中で貯蔵した。
細胞および試薬

【0757】

健常なドナーから単離した、低温保存したヒトＰＢＭＣを、ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，Ｃａｎａｄａ）から購入した。使用した細胞
培養培地は、１０％のウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ，ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｌ
ｏｇａｎ，ＵＴ）およびペニシリン−ストレプトマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）を補充
した、Ｌ−グルタミン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）を含むＲＰＭＩ
であった。ヒトＴＮＦα、ＩＬ１２ｐ４０、およびＩＦＮα２ａ、３８４ウェルのアッセ
イ捕捉プレート、標準物質、バッファならびにプロセシング試薬を、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＭＳＤ；Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ
）から入手した。

【0758】

低温保存したヒトＰＢＭＣ（１×１０ｅ８個の細胞／ｍｌ）を３７℃で解凍し、そして
２５ｍＬの温かい細胞培養培地に再懸濁させた。これらの細胞を２００×ｇ（Ｂｅｃｋｍ
ａｎ Ａｖａｎｔｉ Ｊ−Ｅ）で５分間ペレット化し、そして２０ｍＬの新鮮な培養培地
に再懸濁させた。細胞をＣｅｌｌｏｍｅｔｅｒ（Ｎｅｘｃｅｌｃｏｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎ
ｃｅ）を使用して計数し、２×１０ｅ６個の細胞に調整し、そして３７℃、５％ＣＯ_２に
設定したインキュベーター内で２時間インキュベートして、低温保存から回復させた。化
合物をＤＭＳＯ中で半ｌｏｇステップで系列希釈して、１０点の用量範囲を生成した。３
８４ウェルヘッドを備えるＢｒａｖｏピペット（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用して、０．４μ
Ｌの化合物を、３８４ウェルの黒色透明底のプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ
，Ｇｅｒｍａｎｙ）の各ウェル（３０μＬの細胞培養培地を含む）に移した。次いで、回
収したＰＢＭＣを、ＭｉｃｒｏＦｌｏｗマルチチャネルディスペンサー（Ｂｉｏｔｅｋ）
を使用して、１ウェルあたり５０μＬ（１００ｋ個の細胞／ウェル）でこのアッセイプレ
ートに分配した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％であった。ＤＭＳＯをネガティブコントロ
ールとして使用した。これらのプレートを３７℃で２４時間インキュベートした。このア
ッセイプレート内のＰＢＭＣを、２００×ｇで５分間の遠心分離（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｖ
ａｎｔｉ Ｊ−Ｅ）によりペレット化した。

【0759】

Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸ ３８４ウェルピペッティングステーション（Ｂｅｃｋｍａｎ）を
使用して、アッセイプレートからの順化培養培地（ＣＣＭ）を、各サイトカインに対して
誂えたＭＳＤ捕捉プレートに移した。ＩＦＮαおよびＩＬ１２−ｐ４０の検出のために、
それぞれ２５μＬおよび２０μＬのＣＣＭを、各捕捉プレートに直接添加した。ＴＮＦα
の検出のために、ＣＣＭを新鮮な培養培地中で１：９に希釈し、そして２０μＬの希釈Ｃ
ＣＭを使用した。系列希釈した、各サイトカインに対する校正標準物質を使用して、標準
曲線を作成し、そしてアッセイの直線性を確立した。これらのプレートを密封し、そして
２００ｒｐｍに設定したプレートシェーカー（Ｔｉｔｅｒ Ｐｌａｔｅ）内４℃で一晩イ
ンキュベートした。翌日、各サイトカインに特異的な抗体を、ＭＳＤ希釈剤１００抗体希
釈バッファ中で１：５０に希釈した。希釈した抗体を対応する捕捉プレートに１０μＬ／
ウェルで添加し、そしてこのシェーカー内で室温で１〜２時間インキュベートした。これ
らのプレートをＰＢＳＴバッファ（３×、６０μｌ／ウェル）で、Ｂｉｏｔｅｋ Ｍｕｌ
ｔｉｆｌｏｗプレート洗浄機を使用して洗浄した。脱イオン水中で２倍に希釈したＭＳＤ
読み取りバッファを３５μＬ／ウェルで、Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸ機器を通して添加した。こ
れらのプレートを即座に、ＭＳＤ６０００リーダーで読み取った。データを、各アッセイ
プレート内のポジティブコントロールおよびネガティブコントロールに対して正規化した
。ＡＣ_５０値は、正規化された活性化の百分率に基づいて、Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏ
ｔソフトウェア（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して非線形回帰
により計算された、最大の半分の効果（ｈａｌｆ−ｍａｘｉｍａｌ ｅｆｆｅｃｔ）の化
合物濃度を表す。

【0760】

このサイトカインプロファイリングアッセイの結果を、以下の表１、表２、および表３
に報告する。

【表1-1】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-2】

[この文献は図面を表示できません]

【表2】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-1】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0761】

特定の実施形態において、本明細書中に開示される特定の化合物は、約１００μＭ未満
、約５０μＭ未満、約４０μＭ未満、約３０μＭ未満、約２５μＭ未満、約２０μＭ未満
、約１５μＭ未満、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約４μＭ未満、約３μＭ未満、約２
μＭ未満、または約１μＭ未満である、ＴＮＦαについてのＡＣ_５０を有する。特定の実
施形態において、本明細書中に開示される特定の化合物は、約２５μＭより高い、または
約５０μＭより高い、ＴＮＦαについてのＡＣ_５０を有する。特定の実施形態において、
本明細書中に開示される特定の化合物は、約０．７５μＭ未満、約０．５μＭ未満、また
は約０．２５μＭ未満である、ＴＮＦαについてのＡＣ_５０を有する。当業者によって理
解されるように、ＴＮＦαの誘導は、ＴＬＲ８のアゴニズムに関連する。

【0762】

特定の実施形態において、本明細書中に開示される特定の化合物は、約１００μＭ未満
、約５０μＭ未満、約４０μＭ未満、約３０μＭ未満、約２５μＭ未満、約２０μＭ未満
、約１５μＭ未満、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約４μＭ未満、約３μＭ未満、約２
μＭ未満、約１μＭ未満、または約０．５μＭ未満である、ＩＬ１２ｐ４０についてのＡ
Ｃ_５０を有する。特定の実施形態において、本明細書中に開示される特定の化合物は、約
２５μＭより高い、または約５０μＭより高い、ＩＬ１２ｐ４０についてのＡＣ_５０を有
する。当業者によって理解されるように、ＩＬ１２ｐ４０の誘導は、ＴＬＲ８のアゴニズ
ムに関連する。

【0763】

特定の実施形態において、本明細書中に開示される特定の化合物は、約２００μＭ未満
、約１００μＭ未満、約５０μＭ未満、約４０μＭ未満、約３０μＭ未満、約２５μＭ未
満、約２０μＭ未満、約１５μＭ未満、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約４μＭ未満、
約３μＭ未満、約２μＭ未満、または約１μＭ未満である、ＩＦＮαについてのＡＣ_５０
を有する。特定の実施形態において、本明細書中に開示される特定の化合物は、約２５μ
Ｍより高い、約５０μＭより高い、約１００μＭより高い、約１５０μＭより高いまたは
、約２００μＭより高い、ＩＦＮαについてのＡＣ_５０を有する。当業者によって理解さ
れるように、ＩＦＮαの誘導は、ＴＬＲ７のアゴニズムに関連する。

【0764】

特定の実施形態において、本開示の化合物は、選択的なＴＬＲ８アゴニストである。選
択的なＴＬＲ８アゴニストである化合物は、ＴＬＲ８誘導に関連するサイトカイン効果（
例えば、ＴＮＦαおよびＩＬ１２ｐ４０）を、ＴＬＲ７誘導に関連するサイトカイン効果
（例えば、ＩＦＮα）より低い濃度で生成する。特定の実施形態において、上記サイトカ
インプロファイリングアッセイにおいて分析される場合、これらの化合物は、ＴＮＦαお
よび／またはＩＬ１２ｐ４０が誘導される濃度より少なくとも約２倍高い濃度で、ＩＦＮ
αを誘導する。特定の実施形態において、これらの化合物は、ＴＮＦαおよび／またはＩ
Ｌ１２ｐ４０が誘導される濃度より少なくとも約４倍高い濃度で、ＩＦＮαを誘導する。
特定の実施形態において、これらの化合物は、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ１２ｐ４０が
誘導される濃度より少なくとも約６倍高い濃度で、ＩＦＮαを誘導する。特定の実施形態
において、これらの化合物は、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ１２ｐ４０が誘導される濃度
より少なくとも約８倍高い濃度で、ＩＦＮαを誘導する。特定の実施形態において、これ
らの化合物は、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ１２ｐ４０が誘導される濃度より少なくとも
約１０倍高い濃度で、ＩＦＮαを誘導する。特定の実施形態において、これらの化合物は
、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ１２ｐ４０が誘導される濃度より少なくとも約２０倍高い
濃度で、ＩＦＮαを誘導する。特定の実施形態において、これらの化合物は、ＴＮＦαお
よび／またはＩＬ１２ｐ４０が誘導される濃度より少なくとも約３０倍高い濃度で、ＩＦ
Ｎαを誘導する。特定の実施形態において、これらの化合物は、ＴＮＦαおよび／または
ＩＬ１２ｐ４０が誘導される濃度より少なくとも約４０倍高い濃度で、ＩＦＮαを誘導す
る。特定の実施形態において、これらの化合物は、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ１２ｐ４
０が誘導される濃度より少なくとも約５０倍高い濃度で、ＩＦＮαを誘導する。特定の実
施形態において、これらの化合物は、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ１２ｐ４０が誘導され
る濃度より少なくとも約７５倍高い濃度で、ＩＦＮαを誘導する。特定の実施形態におい
て、これらの化合物は、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ１２ｐ４０が誘導される濃度より少
なくとも約１００倍高い濃度で、ＩＦＮαを誘導する。特定の実施形態において、これら
の化合物は、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ１２ｐ４０が誘導される濃度より少なくとも約
１２５倍高い濃度で、ＩＦＮαを誘導する。特定の実施形態において、これらの化合物は
、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ１２ｐ４０が誘導される濃度より少なくとも約１５０倍高
い濃度で、ＩＦＮαを誘導する。特定の実施形態において、これらの化合物は、ＴＮＦα
および／またはＩＬ１２ｐ４０が誘導される濃度より少なくとも約１７５倍高い濃度で、
ＩＦＮαを誘導する。そして特定の実施形態において、これらの化合物は、ＴＮＦαおよ
び／またはＩＬ１２ｐ４０が誘導される濃度より少なくとも約２００倍高い濃度で、ＩＦ
Ｎαを誘導する。

【0765】

当業者によって理解されるように、本開示の各化合物は、試験された各サイトカイン（
例えば、ＴＮＦα、ＩＬ１２ｐ４０、およびＩＦＮα）について、上に開示された範囲の
種々の組み合わせを含むＡＣ_５０値を有し得る。従って、本開示は、このような組み合わ
せを提供する。さらに、任意の特定の化合物または化合物の群が、特定のレセプターを選
択的に調節する能力は、本明細書中に開示されるＡＣ_５０データから外挿され得る。当業
者は必然的に、任意の特定の化合物または化合物の群の種々の選択性を理解する。
生物学的実施例２ − ＷＨＶ感染ウッドチャックにおける効力研究

【0766】

本明細書中に開示される化合物のインビボ抗ウイルス効力を、ＣＨＢのウッドチャック
モデルにおいて評価した。ウッドチャック肝炎ウイルス（ＷＨＶ）で慢性的に感染させた
ウッドチャック（ｎ＝２３）を、性別およびベースライン抗ウイルスパラメータに基づい
て、プラシーボ群（ｎ＝１１）、１ｍｇ／ｋｇの用量群（ｎ＝６）、および３ｍｇ／ｋｇ
の用量群（ｎ＝６）の階層に分けた。高いガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ
）レベル（これは、肝細胞癌（ＨＣＣ）の増大した危険性に相関する）を有する動物、お
よび／または研究前の生検スクリーニングにおいて肝腫瘍が観察された動物を、このプラ
シーボ群に含めた。この階層化を、ＨＣＣに関連する有害事象（死亡を含む）が本明細書
中に開示される化合物を受ける投与群の安全評価を混乱させないように行った。この進行
中の研究についての計画は、以下の通りであった：動物に、化合物またはビヒクルを、８
週間にわたって１週間に１回ＰＯ投与し、その後、２４週間の追跡期間を設けた。これら
の動物を、安全および生存中のパラメータ（血液化学／血液学／体温）、薬物動態（血清
ＰＫ）、薬力学（全血ＭＡＲＣＯ ｍＲＮＡおよびＷＨＶ特異的Ｔ細胞応答）ならびに抗
ウイルス効力（血清ＷＨＶ ＤＮＡ、ウッドチャック肝炎表面抗原（ＷＨｓＡｇ）および
抗ｓＡｇ抗体、ならびに肝臓ＷＨＶ ｃｃｃＤＮＡ、ＤＮＡおよびｍＲＮＡ）について監
視した。

【0767】

この進行中の研究の中間分析は、ビヒクルまたは１ｍｇ／ｋｇを８週間にわたり投与さ
れた動物が、血清ＷＨＶ ＤＮＡレベルにもＷＨｓＡｇレベルにも、いかなる変化も有さ
ないことを明らかにした。逆に、３ｍｇ／ｋｇの用量群においては、４／６の動物におい
て、両方のウイルス終点の強い低下が存在した。これらの動物のうちの３匹について、血
清ＷＨＶ ＤＮＡレベルおよびＷＨｓＡｇレベルは、第１２週（処置の中止の４週間後）
に戻らなかった。留意点として、３匹の動物は、第４週に開始する検出可能なレベルの抗
ＷＨｓＡｇを有し、これは、第１２週までに依然として増大していたか、安定化したか、
または減少していた。これらの中間データは、本開示の化合物が、ＣＨＢのウッドチャッ
クモデルにおいてインビボで、抗ウイルス活性および抗ＨＢｓＡｇ活性、ならびに抗ＨＢ
ｓＡｇ抗体を誘導する能力を有することを示す。
生物学的実施例３ − オフターゲット毒性

【0768】

本明細書中に開示される特定の化合物の潜在的なオフターゲット毒性を評価するために
、これらの化合物のインビトロ細胞傷害性を、種々の組織を起源とする５つの細胞株のパ
ネルを使用してプロファイルした。化合物の細胞傷害性を、ヘパトーム由来のＨｕｈ−７
細胞およびＨｅｐＧ２細胞、前立腺癌腫由来のＰＣ−３細胞、リンパ腫由来のＭＴ−４細
胞、ならびに正常二倍体肺細胞株ＭＲＣ−５において試験した。使用したＨｅｐＧ２細胞
およびＰＣ−３細胞を、グルコースを含まない、ガラクトースを含む培地中で増殖するよ
うに適合させた。これらの細胞は、標準的なグルコース含有培養培地中で維持された同じ
細胞と比較して、ミトコンドリアの酸化的リン酸化の阻害剤に対する、比較的高い感受性
を有する（Ｍａｒｒｏｑｕｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００７；９
７（２）：５３９−４７）。試験化合物との５日間の連続インキュベーション後に、細胞
内ＡＴＰレベルを測定することによって、細胞の生存能を決定した。
細胞培養物

【0769】

ヒトヘパトームＨｕｈ−７細胞株を、ＲｅＢＬｉｋｏｎ ＧｍｂＨ（Ｍａｉｎｚ，Ｇｅ
ｒｍａｎｙ）｛２０８７９｝から入手した。ＭＴ−４細胞株（ＨＴＬＶ−１形質転換、ヒ
トＴリンパ芽球様細胞）を、ＮＩＨ ＡＩＤＳ Ｒｅａｇｅｎｔ ｐｒｏｇｒａｍ（Ｂａ
ｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）から入手した。ヒト肝芽腫細胞株ＨｅｐＧ２、ヒト前立腺癌腫細胞
株ＰＣ−３、および正常胎児肺由来のＭＲＣ−５細胞を、アメリカンタイプカルチャーコ
レクション（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した。

【0770】

Ｈｕｈ−７細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ，Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，Ｕ
Ｔ）、１％の非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を補充したダルベ
ッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に維持した。ＰＣ−３細胞およびＨｅｐＧ２細胞を
、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ，Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、１％の非必須
アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、１％のピルベート（Ｃｅｌｌｇｒｏ
）、１％のＧｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を補充
し、０．２％のガラクトースを含み、グルコースを含まないダルベッコ改変イーグル培地
（ＤＭＥＭ）中で増殖するように適合させた。ガラクトースに適合させた細胞を、同じ培
養培地で維持した。ＭＲＣ−５細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ，Ｈｙｃｌｏｎｅ
，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）を補充したイーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）中で維持した。ＭＴ
−４細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ，Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）を補
充したＲＰＭＩ−１６４０中で維持した。全ての細胞培養培地に、１００単位／ｍＬのペ
ニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）もまた補充した。
細胞傷害性アッセイ

【0771】

Ｂｉｏｔｅｋ ｕＦｌｏｗ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（Ｂｉｏｔｅｋ，Ｗｉｎｏｏｓｋ
ｉ，ＶＴ）を使用して、９０μＬの培養培地中の１５００個のＨｅｐＧ２細胞、１５００
個のＰＣ−３細胞、５００個のＨｕｈ７細胞、または１５００個のＭＲＣ−５細胞を、黒
色ポリスチレン組織培養処理３８４ウェルプレートの各ウェル内に分配した。プレーティ
ングした細胞を、３７℃、５％のＣＯ_２および９０％の湿度のインキュベーター内で、２
４時間インキュベートした。化合物の系列希釈を、１００％のＤＭＳＯにおいて、３８４
ウェルのポリプロピレン（高回収率）プレート内で、Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸ Ｗｏｒｋｓｔ
ａｔｉｏｎ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）で行った。
３倍系列希釈後、０．４μＬの化合物を、細胞を含む３８４ウェルプレートに、Ｂｒａｖ
ｏ ３８４ウェルピペッターを備え付けたＶｅｌｏｃｉｔｙ １１システムを使用して移
した。最終アッセイプレート内のＤＭＳＯ濃度は、０．４４％（ｖ／ｖ）であった。細胞
を、化合物（単数または複数）と一緒に３７℃で５日間インキュベートした。ピューロマ
イシン（４４μＭの最終濃度）およびＤＭＳＯ（０．４４％，ｖ／ｖ）を、それぞれポジ
ティブコントロールおよびネガティブコントロールとして使用した。

【0772】

インキュベーション時間の終了時に、細胞傷害性アッセイを以下のように行った：３８
４ウェルの細胞培養プレートからの培地を、Ｂｉｏｔｅｋ ＥＬ４０５プレート洗浄機（
Ｂｉｏｔｅｋ）で吸引し、そして細胞を１００μＬのＰＢＳで１回洗浄した。２０マイク
ロリットルのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）
を、これらのプレートの各ウェルに、Ｂｉｏｔｅｋ ｕＦｌｏｗ液体ディスペンサーを用
いて添加した。プレートを室温で１５分間インキュベートし、その後、ルミネッセンスを
、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋ
ｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を用いて測定した。

【0773】

ＭＴ−４細胞傷害性アッセイのために、０．４μＬの系列希釈した化合物を、３８４ウ
ェルの黒色固体底プレート内の４０μｌの細胞維持培地に、Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸ ｗｏｒ
ｋｓｔａｔｉｏｎ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して添加した。３５μＬ中
の２０００個の細胞を、各ウェルに、Ｂｉｏｔｅｋ ｕＦｌｏｗ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏ
ｎ（Ｂｉｏｔｅｋ）を使用して添加した。各アッセイプレートは、ＲＰＭＩ−１６４０中
１０μＭのピューロマイシン（最終濃度）および０．５％のＤＭＳＯを、それぞれポジテ
ィブコントロールおよびネガティブコントロールとして含んだ。アッセイプレートを、５
％のＣＯ２および９０％の湿度に設定したインキュベーター内で、３７℃で５日間インキ
ュベートした。５日後、２２μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ
）をこれらのアッセイプレートに、Ｂｉｏｔｅｋ ｕＦｌｏｗ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ
を用いて添加した。その後、プレートをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ
Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒに５分間置き、その後、ルミネッセンスシグナルを読み取った
。
データ解析

【0774】

ＣＣ_５０値を、ルミネッセンスシグナルの５０％の低下を引き起こした化合物濃度とし
て定義し、そして非線形回帰によって、Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔソフトウェアを使
用して、４パラメータの当てはめ式（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を
適用することによって、計算した。結果を以下の表に要約する。個々のＣＣ５０値を、μ
Ｍ濃度として列挙する。

【表4】

[この文献は図面を表示できません]

当業者によって理解されるように、これらの細胞傷害性アッセイから得られたＣＣ_５０
と、ＡＣ_５０との高い比（例えば、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ１２ｐ４０の値）は、イ
ンビボで潜在的に良好な安全の余地を示す。

【0775】

全ての参考文献（刊行物、特許、および特許文献を含めて）は、個々に参考として援用
されているかのように、本明細書中に参考として援用される。本開示は、種々の実施形態
および技術に対する参照を提供する。しかし、本開示の趣旨および範囲内に留まりながら
、多くのバリエーションおよび改変がなされ得ることが理解されるべきである。