2021-63122 ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与により鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎を処置する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2021-63122(P2021-63122A)

(43)【公開日】2021年4月22日

(54)【発明の名称】ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与により鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎を処置する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20210326BHJP

   A61K 31/58 20060101ALI20210326BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20210326BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20210326BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20210326BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210326BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20210326BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20210326BHJP

【ＦＩ】

   A61K39/395 UZNA

   A61K31/58

   A61P11/02

   A61P11/06

   A61P37/06

   A61P43/00 121

   A61P37/08

   C07K16/28

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

【全頁数】128

(21)【出願番号】特願2021-1858(P2021-1858)

(22)【出願日】2021年1月8日

(62)【分割の表示】特願2017-525897(P2017-525897)の分割

【原出願日】2015年11月13日

(31)【優先権主張番号】62/199,305

(32)【優先日】2015年7月31日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/083,821

(32)【優先日】2014年11月24日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/080,092

(32)【優先日】2014年11月14日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】15306632.9

(32)【優先日】2015年10月14日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】62/158,832

(32)【優先日】2015年5月8日

(33)【優先権主張国】US

(71)【出願人】

【識別番号】515337475

【氏名又は名称】サノフィ・バイオテクノロジー

(71)【出願人】

【識別番号】597160510

【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】レーダ・マネ

(72)【発明者】

【氏名】ジャンルカ・ピロッツィ

(72)【発明者】

【氏名】エヌ・ブライアン・スワンソン

(72)【発明者】

【氏名】アレン・ラディン

(72)【発明者】

【氏名】エー・ナミータ・ガンディ

(72)【発明者】

【氏名】ロバート・エヴァンス

(72)【発明者】

【氏名】デイヴィッドソン・ジェニファー・ハミルトン

【テーマコード（参考）】

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB41

4C085BB43

4C085BB50

4C085CC02

4C085DD62

4C085EE01

4C085EE03

4C085GG01

4C085GG10

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA12

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA13

4C086MA59

4C086NA05

4C086ZA34

4C086ZA59

4C086ZB07

4C086ZC75

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA20

4H045EA50

(57)【要約】      （修正有）

【課題】対象の鼻ポリープスコアを減少させる方法を提供する。
【解決手段】それを必要とする対象の鼻ポリープスコア（ＮＰＳ）を減少させるのに使用するための、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物であって、ＮＰＳが決定された対象への投与のための医薬組成物であり、該抗体またはその抗原結合断片は、特定の配列の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列対由来の、特定の配列の重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む、前記医薬組成物である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

それを必要とする対象の鼻ポリープスコア（ＮＰＳ）を減少させるのに使用するための、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物であって、
ＮＰＳが決定された対象への投与のための医薬組成物であり、
該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１および２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列対由来の、配列番号３、４および５の重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む、前記医薬組成物。

【請求項2】

対象は、各鼻腔に存在する２つまたはそれ以上の鼻ポリープを含む、合計少なくとも５つの鼻ポリープを有する、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項3】

ＮＰＳを約１０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、または約２５％〜約３０％減少させるのに使用するための、請求項１または２に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項4】

対象は、副鼻腔炎、鼻炎、喘息、アスピリン過敏症および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）過敏症からなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態をさらに有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項5】

対象は、鼻茸、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＳｗＮＰ）、両側性鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎、および鼻ポリープを伴う慢性鼻副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態を有する、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項6】

対象は喘息を有する、請求項５に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項7】

対象は喘息を有さない、請求項５に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項8】

対象は、鼻ポリープおよび慢性鼻副鼻腔炎の一方または両方のための手術を受けたことがある、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項9】

最初の機能的内視鏡下副鼻腔手術（ＦＥＳＳ）が指示されるか、修正手術が指示されるか、または手術が禁忌となる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項10】

抗体またはその抗原結合断片は、用量約１００ｍｇから約６００ｍｇの間での投与のためのものである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項11】

抗体またはその抗原結合断片は、約４００ｍｇから約６００ｍｇの間の初期用量、および各々約２００ｍｇから約４００ｍｇの間の１回またはそれ以上の後続の用量の投与のためのものである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項12】

抗体またはその抗原結合断片は、約６００ｍｇの初期用量での、および各々約３００ｍｇの１回またはそれ以上の後続の用量での投与のためのものである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項13】

１回またはそれ以上の後続の用量は、７日に１回（ＱＷ）の投与のためのものである、請求項１２に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項14】

抗体またはその抗原結合断片は、配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ配列と、配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ配列とを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項15】

抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲと配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲとを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項16】

抗体またはその抗原結合断片は、配列番号９の重鎖配列と配列番号１０の軽鎖配列とを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項17】

抗体は、デュピルマブまたはその抗原結合断片である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項18】

さらに、嗅覚の喪失、鼻水、後部鼻漏および鼻最大吸気流量（ＮＰＩＦ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の鼻茸に関連するパラメーターを改善するのに使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項19】

日中（ＡＭ）の、夜（ＰＭ）のまたはＡＭとＰＭ両方の嗅覚の喪失、鼻水、後部鼻漏および鼻最大吸気流量のうちの１つまたはそれ以上を改善するのに使用するための、請求項１８に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項20】

さらに、血清ＩｇＥレベル、血漿エオタキシン−３レベルならびに血清胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）レベルのうちの１つまたはそれ以上を減少させるのに使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項21】

さらに、対象の鼻汁における総ＩｇＥレベル、エオタキシン−３レベルおよび好酸球陽イオンタンパク質（ＥＣＰ）レベルのうちの１つまたはそれ以上を減少させるのに使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項22】

それを必要とする対象のＮＰＳを減少させるのに使用するための、ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、
ＮＰＳが決定された対象への投与のためのものであり；
約４００〜約６００ｍｇの負荷用量での投与のためのものであり；
配列番号１および２のＨＣＶＲおよびＬＣＶＲ配列対由来の重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含み；ならびに
１回またはそれ以上の各々約２００〜約３００ｍｇの維持用量での投与のためのものである、前記抗体または抗原結合断片。

【請求項23】

対象は、投与工程前に各鼻孔内に存在する２つまたはそれ以上の鼻ポリープを含む、合計少なくとも５つの鼻ポリープを有する、請求項２２に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項24】

ＮＰＳを約１０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、または約２５％〜約３０％減少させるのに使用するための、請求項２２または２３に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項25】

対象は、副鼻腔炎、鼻炎、喘息、アスピリン過敏症およびＮＳＡＩＤ過敏症からなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態をさらに有する、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項26】

対象は、鼻茸、ＣＳｗＮＰ、両側性鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎、およびＣＲＳｗＮＰからなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態を有する、請求項２５に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項27】

対象は喘息を有する、請求項２６に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項28】

対象は喘息を有さない、請求項２６に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項29】

対象は、鼻ポリープおよび慢性鼻副鼻腔炎の一方または両方のための手術を受けたことがある、請求項２２〜２８のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項30】

ＦＥＳＳが指示されるか、修正手術が指示されるか、または手術が禁忌となる、請求項２２〜２９のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項31】

負荷用量は約６００ｍｇであり、１回またはそれ以上の維持用量は各々約３００ｍｇである、請求項２２〜３０のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項32】

１回またはそれ以上の維持用量はＱＷ投与される、請求項３１に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項33】

配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ配列と、配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ配列とを含む、請求項２２〜３２のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項34】

配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲと配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲとを含む、請求項２２〜３３のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項35】

配列番号９の重鎖配列と配列番号１０の軽鎖配列とを含む、請求項２２〜３４のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項36】

抗体は、デュピルマブまたはその抗原結合断片である、請求項２２〜３５のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項37】

さらに、嗅覚の喪失、鼻水、後部鼻漏およびＮＰＩＦからなる群から選択される１つまたはそれ以上の鼻茸に関連するパラメーターを改善するのに使用するための、請求項２２〜３６のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項38】

ＡＭ、ＰＭまたはＡＭとＰＭ両方における嗅覚の喪失、鼻水、後部鼻漏および鼻最大吸気流量のうちの１つまたはそれ以上を改善するのに使用するための、請求項３７に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項39】

血清ＩｇＥレベル、血漿エオタキシン−３レベルおよび血清ＴＡＲＣレベルのうちの１つまたはそれ以上を減少させるのに使用するための、請求項２２〜３８のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項40】

対象の鼻汁における総ＩｇＥレベル、エオタキシン−３レベルおよびＥＣＰレベルのうちの１つまたはそれ以上を減少させるのに使用するための、請求項２２〜３９のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項41】

それを必要とする対象のＮＰＳを減少させるのに使用するための、ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、
ＮＰＳが決定された対象への投与のためのものであり；
ＩＣＳの１回またはそれ以上の維持用量を受けた対象への投与のためのものであり；
約４００〜約６００ｍｇの負荷用量での投与のためのものであり；
配列番号１および２のＨＣＶＲおよびＬＣＶＲ配列対由来の重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含み；
１回またはそれ以上の各々約２００〜約３００ｍｇの維持用量での投与のためのものであり；
該ＩＣＳが、該抗体またはその抗原結合断片の投与期間中の投与のためのものである、前記抗体または抗原結合断片。

【請求項42】

対象は、投与工程前に各鼻孔内に存在する２つまたはそれ以上の鼻ポリープを含む、合計少なくとも５つの鼻ポリープを有する、請求項４１に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項43】

ＮＰＳを約１０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、または約２５％〜約３０％減少させるのに使用するための、請求項４１または４２に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項44】

対象は、副鼻腔炎、鼻炎、喘息、アスピリン過敏症およびＮＳＡＩＤ過敏症からなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態をさらに有する、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項45】

対象は、鼻茸、ＣＳｗＮＰ、両側性鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎、およびＣＲＳｗＮＰからなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態を有する、請求項４４に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項46】

対象は喘息を有する、請求項４５に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項47】

対象は喘息を有さない、請求項４５に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項48】

対象は、鼻ポリープおよび慢性鼻副鼻腔炎の一方または両方のための手術を受けたことがある、請求項４１〜４７のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項49】

最初の機能的内視鏡下副鼻腔手術（ＦＥＳＳ）が指示されるか、修正手術が指示されるか、または手術が禁忌となる、請求項４１〜４８のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項50】

負荷用量は約６００ｍｇであり、１回またはそれ以上の維持用量は各々約３００ｍｇである、請求項４１〜４９のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項51】

１回またはそれ以上の維持用量はＱＷ投与される、請求項５０に記載の使用のための抗
体またはその抗原結合断片。

【請求項52】

ＩＣＳは、フランカルボン酸モメタゾンの鼻内噴霧（ＭＦＮＳ）である、請求項４１〜５１のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項53】

ＭＦＮＳは、対象の各鼻孔に用量約１００ｍｇでの１日１回または２回投与のためのものである、請求項５２に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項54】

配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ配列と配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ配列とを含む、請求項４１〜５３のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項55】

配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲと配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲとを含む、請求項４１〜５４のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項56】

配列番号９の重鎖配列と配列番号１０の軽鎖配列とを含む、請求項４１〜５５のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項57】

抗体は、デュピルマブまたはその抗原結合断片である、請求項４１〜５６のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項58】

さらに、嗅覚の喪失、鼻水、後部鼻漏およびＮＰＩＦからなる群から選択される１つまたはそれ以上の鼻茸に関連するパラメーターを改善するのに使用するための、請求項４１〜５７のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項59】

ＡＭ、ＰＭまたはＡＭとＰＭ両方における嗅覚の喪失、鼻水、後部鼻漏および鼻最大吸気流量のうちの１つまたはそれ以上を改善するのに使用するための、請求項５８に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項60】

血清ＩｇＥレベル、血漿エオタキシン−３レベルおよび血清ＴＡＲＣレベルのうちの１つまたはそれ以上を減少させるのに使用するための、請求項４１〜５９のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項61】

対象の鼻汁における総ＩｇＥレベル、エオタキシン−３レベルおよびＥＣＰレベルのうちの１つまたはそれ以上を減少させるのに使用するための、請求項４１〜６０のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項62】

それを必要とする対象の、ＮＰＳを減少させるのに使用するための、および１つまたはそれ以上のさらなる鼻茸に関連するパラメーターを改善するのに使用するための、ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって；
ＮＰＳが決定された対象への投与のためのものであり；
１つまたはそれ以上のさらなる鼻茸に関連するパラメーターのレベルが決定された対象への投与のためのものであり；
ＩＣＳの１回またはそれ以上の維持用量を受けた対象への投与のためのものであり；
約４００〜約６００ｍｇの負荷用量での投与のためのものであり；
配列番号１および２のＨＣＶＲおよびＬＣＶＲ配列対由来の重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含み；
１回またはそれ以上の各々約２００〜約３００ｍｇの維持用量での投与のためのものであり；
該ＩＣＳが、該抗体またはその抗原結合断片の投与期間中の投与のためのものである、前記抗体または抗原結合断片。

【請求項63】

１つまたはそれ以上のさらなる鼻茸に関連するパラメーターは、嗅覚の喪失、鼻水、後部鼻漏およびＮＰＩＦからなる群から選択される、請求項６２に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。

【請求項64】

それを必要とする対象の鼻茸を処置するのに使用するための、ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物であって、
該抗体またはその抗原結合部位は、配列番号１および２のＨＣＶＲおよびＬＣＶＲ配列対由来の重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む、前記医薬組成物。

【請求項65】

対象のＮＰＳを約１０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、または約２５％〜約３０％減少させるのに使用するための、請求項６４に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項66】

対象は喘息を有する、請求項６４または６５に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項67】

肺機能および喘息管理の一方または両方が改善される、請求項６６に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項68】

対象は喘息を有さない、請求項６４または６５に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項69】

内視鏡検査評価項目、Ｘ線検査評価項目および臨床評価項目からなる群から選択される１つまたはそれ以上の鼻茸評価項目を改善するのに使用するための、請求項６４〜６８のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項70】

抗体またはその抗原結合断片は、約４００ｍｇから約６００ｍｇの間の初期用量、および各々約２００ｍｇから約３００ｍｇの間の１回またはそれ以上の維持用量での投与のためのものである、請求項６４〜６９のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項71】

それを必要とする対象のＣＳｗＮＰを処置するのに使用するための、ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物であって、
該抗体またはその抗原結合部位は、配列番号１および２のＨＣＶＲおよびＬＣＶＲ配列対由来の重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む、前記医薬組成物。

【請求項72】

対象のＮＰＳを約１０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、または約２５％〜約３０％減少させるのに使用するための、請求項７１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項73】

対象は喘息を有する、請求項７１または７２に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項74】

肺機能および喘息管理の一方または両方が改善される、請求項７３に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項75】

対象は喘息を有さない、請求項７１または７２に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項76】

内視鏡検査評価項目、Ｘ線検査評価項目および臨床評価項目からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＣＳｗＮＰ評価項目を改善するのに使用するための、請求項７１〜７５のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項77】

抗体またはその抗原結合断片は、約４００ｍｇから約６００ｍｇの間の初期用量、およ
び各々約２００ｍｇから約３００ｍｇの間の１回またはそれ以上の維持用量での投与のためのものである、請求項７１〜７６のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項78】

それを必要とする対象の鼻ポリープスコア（ＮＰＳ）を減少させる方法であって：
（ｉ）該対象のＮＰＳを決定する工程と；
（ｉｉ）インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物を該対象に投与する工程であって、該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１および２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列対由来の、配列番号３、４および５の重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む、前記工程と
を含み、その結果、該対象のＮＰＳは減少される、前記方法。

【請求項79】

対象は、投与工程前に各鼻孔内に存在する２つまたはそれ以上の鼻ポリープを含む合計少なくとも５つの鼻ポリープを有する、請求項７８に記載の方法。

【請求項80】

ＮＰＳは、約１０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、または約２５％〜約３０％減少される、請求項７８または７９に記載の方法。

【請求項81】

対象は、副鼻腔炎、鼻炎、喘息、アスピリン過敏症および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）過敏症からなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態をさらに有する、請求項７８〜８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項82】

対象は、鼻茸、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＳｗＮＰ）、両側性鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎、および鼻ポリープを伴う慢性鼻副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態を有する、請求項８１に記載の方法。

【請求項83】

対象は喘息を有する、請求項８２に記載の方法。

【請求項84】

対象は喘息を有さない、請求項８２に記載の方法。

【請求項85】

対象は、鼻ポリープおよび慢性鼻副鼻腔炎の一方または両方のための手術を受けたことがある、請求項７８〜８４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項86】

最初の機能的内視鏡下副鼻腔手術（ＦＥＳＳ）が指示されるか、修正手術が指示されるか、または手術が禁忌となる、請求項７８〜８５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項87】

抗体またはその抗原結合断片は、用量約１００ｍｇから約６００ｍｇの間で投与される、請求項７８〜８６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項88】

抗体またはその抗原結合断片は、約４００ｍｇから約６００ｍｇの間の初期用量で、および各々約２００ｍｇから約４００ｍｇの間の１回またはそれ以上の後続の用量で投与される、請求項７８〜８７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項89】

抗体またはその抗原結合断片は、約６００ｍｇの初期用量で、および各々約３００ｍｇの１回またはそれ以上の後続の用量で投与される、請求項７８〜８８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項90】

１回またはそれ以上の後続の用量は７日に１回（ＱＷ）投与される、請求項８９に記載の方法。

【請求項91】

抗体またはその抗原結合断片は、配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ配列と配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ配列とを含む、請求項７８〜９０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項92】

抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲと配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲとを含む、請求項７８〜９１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項93】

抗体またはその抗原結合断片は、配列番号９の重鎖配列と配列番号１０の軽鎖配列とを含む、請求項７８〜９２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項94】

抗体は、デュピルマブまたはその抗原結合断片である、請求項７８〜９３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項95】

投与工程の後、嗅覚の喪失、鼻水、後部鼻漏および鼻最大吸気流量（ＮＰＩＦ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の鼻茸に関連するパラメーターの改善が起こる、請求項７８〜９４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項96】

嗅覚の喪失、鼻水、後部鼻漏および鼻最大吸気流量のうちの１つまたはそれ以上の改善は、日中（ＡＭ）、夜（ＰＭ）、またはＡＭとＰＭの両方に発生する、請求項９５に記載の方法。

【請求項97】

投与工程の後、血清ＩｇＥレベル、血漿エオタキシン−３レベルならびに血清胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）レベルのうちの１つまたはそれ以上の減少が起こる、請求項７８〜９６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項98】

投与工程の後、対象の鼻汁における総ＩｇＥレベル、エオタキシン−３レベルおよび好酸球陽イオンタンパク質（ＥＣＰ）レベルのうちの１つまたはそれ以上の減少が起こる、請求項７８〜９７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項99】

それを必要とする対象のＮＰＳを減少させる方法であって：
（ｉ）該対象のＮＰＳを決定する工程と；
（ｉｉ）ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の約４００〜約６００ｍｇの負荷用量を該対象に投与する工程であって、該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１および２のＨＣＶＲおよびＬＣＶＲ配列対由来の重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む、前記工程と；
（ｉｉｉ）該対象に該抗体またはその抗原結合断片の１回またはそれ以上の各々約２００〜約３００ｍｇの維持用量を投与する工程と
を含み、その結果、該対象のＮＰＳが減少される、前記方法。

【請求項100】

対象は、投与工程前に各鼻孔内に存在する２つまたはそれ以上の鼻ポリープを含む、合計少なくとも５つの鼻ポリープを有する、請求項９９に記載の方法。

【請求項101】

ＮＰＳは、約１０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、または約２５％〜約３０％減少される、請求項９９または１００に記載の方法。

【請求項102】

対象は、副鼻腔炎、鼻炎、喘息、アスピリン過敏症およびＮＳＡＩＤ過敏症からなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態をさらに有する、請求項９９〜１０１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項103】

対象は、ＣＳｗＮＰ、両側性鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎、およびＣＲＳｗＮＰからなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態を有する、請求項１０２に記載の方法。

【請求項104】

対象は喘息を有する、請求項１０３に記載の方法。

【請求項105】

対象は喘息を有さない、請求項１０３に記載の方法。

【請求項106】

対象は、鼻ポリープおよび慢性鼻副鼻腔炎の一方または両方のための手術を受けたことがある、請求項９９〜１０５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項107】

ＦＥＳＳが指示されるか、修正手術が指示されるか、または手術が禁忌となる、請求項９９〜１０６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項108】

負荷用量は約６００ｍｇであり、１回またはそれ以上の維持用量は各々約３００ｍｇである、請求項９９〜１０７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項109】

１回またはそれ以上の維持用量はＱＷ投与される、請求項１０８に記載の方法。

【請求項110】

抗体またはその抗原結合断片は、配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ配列と配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ配列とを含む、請求項９９〜１０９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項111】

抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲと配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲとを含む、請求項９９〜１１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項112】

抗体またはその抗原結合断片は、配列番号９の重鎖配列と配列番号１０の軽鎖配列とを含む、請求項９９〜１１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項113】

抗体は、デュピルマブまたはその抗原結合断片である、請求項９９〜１１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項114】

投与工程の後、嗅覚の喪失、鼻水、後部鼻漏およびＮＰＩＦからなる群から選択される１つまたはそれ以上の鼻茸に関連するパラメーターの改善が起こる、請求項９９〜１１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項115】

嗅覚の喪失、鼻水、後部鼻漏および鼻最大吸気流量のうちの１つまたはそれ以上の改善は、ＡＭ、ＰＭ、またはＡＭとＰＭの両方に発生する、請求項１１４に記載の方法。

【請求項116】

投与工程の後、血清ＩｇＥレベル、血漿エオタキシン−３レベルおよび血清ＴＡＲＣレベルのうちの１つまたはそれ以上の減少が起こる、請求項９９〜１１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項117】

投与工程の後、対象の鼻汁における総ＩｇＥレベル、エオタキシン−３レベルおよびＥＣＰレベルのうちの１つまたはそれ以上の減少が起こる、請求項９９〜１１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項118】

それを必要とする対象のＮＰＳを減少させる方法であって：
（ｉ）該対象のＮＰＳを決定する工程と；
（ｉｉ）ＩＣＳの１回またはそれ以上の維持用量を該対象に投与する工程と；
（ｉｉｉ）ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の約４００〜約６００ｍｇの負荷用量を該対象に投与する工程であって、該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１および２のＨＣＶＲおよびＬＣＶＲ配列対由来の重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む、前記工程と；
（ｉｖ）該対象に該抗体またはその抗原結合断片の１回またはそれ以上の各々約２００〜約３００ｍｇの維持用量を投与する工程であって、該抗体またはその抗原結合断片の投与期間中に該ＩＣＳが投与される、前記工程と
を含み、その結果、該対象のＮＰＳが減少される、前記方法。

【請求項119】

対象は、投与工程前に各鼻孔内に存在する２つまたはそれ以上の鼻ポリープを含む、合計少なくとも５つの鼻ポリープを有する、請求項１１８に記載の方法。

【請求項120】

ＮＰＳは、約１０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、または約２５％〜約３０％減少される、請求項１１８または１１９に記載の方法。

【請求項121】

対象は、副鼻腔炎、鼻炎、喘息、アスピリン過敏症およびＮＳＡＩＤ過敏症からなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態をさらに有する、請求項１１８〜１２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項122】

対象は、鼻茸、ＣＳｗＮＰ、両側性鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎、およびＣＲＳｗＮＰからなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態を有する、請求項１２１に記載の方法。

【請求項123】

対象は喘息を有する、請求項１２２に記載の方法。

【請求項124】

対象は喘息を有さない、請求項１２２に記載の方法。

【請求項125】

対象は、鼻ポリープおよび慢性鼻副鼻腔炎の一方または両方のための手術を受けたことがある、請求項１１８〜１２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項126】

最初の機能的内視鏡下副鼻腔手術（ＦＥＳＳ）が指示されるか、修正手術が指示されるか、または手術が禁忌となる、請求項１１８〜１２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項127】

負荷用量は約６００ｍｇであり、１回またはそれ以上の維持用量は各々約３００ｍｇである、請求項１１８〜１２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項128】

１用量またはそれ以上の維持用量はＱＷ投与される、請求項１２７に記載の方法。

【請求項129】

ＩＣＳは、フランカルボン酸モメタゾンの鼻内噴霧（ＭＦＮＳ）である、請求項１１８〜１２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項130】

ＭＦＮＳ約１００ｍｇは、対象の各鼻孔に１日１回または２回投与される、請求項１２９に記載の方法。

【請求項131】

抗体またはその抗原結合断片は、配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ配列と、配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ配列とを含む、請求項１１８〜１３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項132】

抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲと配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲとを含む、請求項１１８〜１３１のいずれか１項に
記載の方法。

【請求項133】

抗体またはその抗原結合断片は、配列番号９の重鎖配列と配列番号１０の軽鎖配列とを含む、請求項１１８〜１３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項134】

抗体は、デュピルマブまたはその抗原結合断片である、請求項１１８〜１３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項135】

投与工程の後、嗅覚の喪失、鼻水、後部鼻漏およびＮＰＩＦからなる群から選択される１つまたはそれ以上の鼻茸に関連するパラメーターの改善が起こる、請求項１１８〜１３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項136】

嗅覚の喪失、鼻水、後部鼻漏および鼻最大吸気流量のうちの１つまたはそれ以上の改善は、ＡＭ、ＰＭ、またはＡＭとＰＭの両方に発生する、請求項１３５に記載の方法。

【請求項137】

投与工程の後、血清ＩｇＥレベル、血漿エオタキシン−３レベルおよび血清ＴＡＲＣレベルのうちの１つまたはそれ以上の減少が起こる、請求項１１８〜１３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項138】

投与工程の後、対象の鼻汁における総ＩｇＥレベル、エオタキシン−３レベルおよびＥＣＰレベルのうちの１つまたはそれ以上の減少が起こる、請求項１１８〜１３７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項139】

それを必要とする対象のＮＰＳを減少させ、１つまたはそれ以上のさらなる鼻茸に関連するパラメーターを改善する方法であって、
（ｉ）該対象のＮＰＳを決定する工程と；
（ｉｉ）該対象の１つまたはそれ以上のさらなる鼻茸に関連するパラメーターのレベルを決定する工程と；
（ｉｉｉ）ＩＣＳの１回またはそれ以上の維持用量を該対象に投与する工程と；
（ｉｖ）ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の約４００〜約６００ｍｇの負荷用量を該対象に投与する工程であって、該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１および２のＨＣＶＲおよびＬＣＶＲ配列対由来の重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む、前記工程と；
（ｖ）該対象に該抗体またはその抗原結合断片の１回またはそれ以上の各々約２００〜約３００ｍｇの維持用量を投与する工程であって、該抗体またはその抗原結合断片の投与期間中に該ＩＣＳが投与される、前記工程と
を含み、その結果、該対象のＮＰＳが減少され、該対象の１つまたはそれ以上のさらなる鼻茸に関連するパラメーターが改善される、前記方法。

【請求項140】

１つまたはそれ以上のさらなる鼻茸に関連するパラメーターは、嗅覚の喪失、鼻水、後部鼻漏およびＮＰＩＦからなる群から選択される、請求項１３９に記載の方法。

【請求項141】

それを必要とする対象の鼻茸を処置する方法であって、ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物を該対象に投与する工程であって、該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１および２のＨＣＶＲおよびＬＣＶＲ配列対由来の重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む、前記工程を含み、その結果、該対象の鼻茸の１つまたはそれ以上の症状が減少される、前記方法。

【請求項142】

対象のＮＰＳは、約１０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、または約２５％〜約３０％減少される、請求項１４１に記載の方法。

【請求項143】

対象は喘息を有する、請求項１４１または１４２に記載の方法。

【請求項144】

肺機能および喘息管理の一方または両方が改善される、請求項１４３に記載の方法。

【請求項145】

対象は喘息を有さない、請求項１４１または１４２に記載の方法。

【請求項146】

内視鏡検査評価項目、Ｘ線検査評価項目および臨床評価項目からなる群から選択される１つまたはそれ以上の鼻茸評価項目が改善される、請求項１４１〜１４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項147】

抗体またはその抗原結合断片は、約４００ｍｇから約６００ｍｇの間の初期用量で、および各々約２００ｍｇから約３００ｍｇの間の１回またはそれ以上の維持用量で投与される、請求項１４１〜１４６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項148】

それを必要とする対象のＣＳｗＮＰを処置する方法であって、ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物を該対象に投与する工程であって、該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１および２のＨＣＶＲおよびＬＣＶＲ配列対由来の重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む、前記工程を含み、その結果、該対象のＣＳｗＮＰの１つまたはそれ以上の症状が減少される、前記方法。

【請求項149】

対象のＮＰＳは、約１０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、または約２５％〜約３０％減少される、請求項１４８に記載の方法。

【請求項150】

対象は喘息を有する、請求項１４８に記載の方法。

【請求項151】

肺機能および喘息管理の一方または両方が改善される、請求項１５０に記載の方法。

【請求項152】

対象は喘息を有さない、請求項１４８に記載の方法。

【請求項153】

内視鏡検査評価項目、Ｘ線検査評価項目および臨床評価項目からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＣＳｗＮＰ評価項目が改善される、請求項１４８に記載の方法。

【請求項154】

抗体またはその抗原結合断片は、約４００ｍｇから約６００ｍｇの間の初期用量で、および各々約２００ｍｇから約３００ｍｇの間の１回またはそれ以上の維持用量で投与される、請求項１４８に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０１４年１１月１４日に出願された米国特許仮出願第６２／０８０，０９２号、２０１４年１１月２４日に出願された米国特許仮出願第６２／０８３，８２１号、２０１５年５月８日に出願された米国特許仮出願第６２／１５８，８３２号、および２０１５年７月３１日に出願された米国特許仮出願第６２／１９９，３０５号、ならびに２０１５年１０月１４日に出願された欧州出願第１５３０６６３２．９号の利益を主張し、それらの各々は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み入れられる。

【0002】

本発明は、炎症状態の治療的処置の分野に関する。より詳細には、本発明は、鼻ポリープスコアを減少させるためのおよび関連する状態を処置するためのインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストの投与に関する。

【背景技術】

【0003】

副鼻腔の炎症状態である慢性副鼻腔炎（ＣＳ）はよく見られる症候群であり、欧米人の有病率の推定値は１３％に達する。この状態は、鼻詰まり、嗅覚の低下もしくは喪失、前部および／もしくは後部鼻漏、顔面痛ならびに／または頭痛およびその帰結を含む、多くの場合何年にもわたる、特異的症状の任意の組合せを特徴とする。ＣＳは、臨床的に、鼻ポリープを伴うＣＳと伴わないＣＳに分類することができる。

【0004】

鼻茸（ＮＰ）は、中鼻道自然口ルートから生じる、上部鼻腔における複数のポリープの存在を特徴とする臨床状態である。ＮＰは、鼻粘膜および副鼻腔に影響を与えるＴヘルパー細胞−２（Ｔｈ−２）により駆動される炎症プロセスである。好酸球を引きつけ、活性化させる因子である、高レベルのインターロイキン−５（ＩＬ−５；好酸球の生存および分化を促進する）、好酸球陽イオンタンパク質（ＥＣＰ）およびエオタキシン（好酸球化学誘引物質）は典型的に鼻ポリープに見られるので、好酸球およびそれらの産物は鼻ポリープに関連する炎症の特徴であると考えられる。好酸球は洞および鼻ポリープに見られる主要な炎症細胞であり、鼻ポリープはまた、高レベルのＩｇＥとも関連する。ＮＰは、鼻閉塞および詰まり、嗅覚の低下または喪失、前部および後部鼻漏、ならびに顔面痛の長期にわたる症状を特徴とする。現在の処置の選択肢は局所性または全身性コルチコステロイドから機能的内視鏡下副鼻腔手術の範囲に及ぶ。

【0005】

鼻ポリープ／鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎（ＣＳｗＮＰ）の現行の医療管理は、ポリープ量および数を減少させることを目的とする局所性および全身性コルチコステロイドの投与を含む炎症の管理に、主に重点を置いている。うまくいかない場合、外科的切除が指示される。しかし、手術後に疾患再発が報告されることは多く、組織好酸球増加症を有する患者の場合、５０％に迫る再発率がある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】米国特許第７，６０５，２３７号

【特許文献2】米国特許第７，６０８，６９３号

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

一態様において、本発明は、それを必要とする対象の鼻ポリープスコア（ＮＰＳ）を減
少させる方法であって、該対象のＮＰＳを決定する工程と、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物を該対象に投与する工程であって、該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１および２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列対由来の重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む、前記工程とを含み、その結果、該対象のＮＰＳが（例えば、約１０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、または約２５％〜約３０％）減少される、前記方法を提供する。この態様を代替的に次のように言い表すことができる：それを必要とする対象の鼻ポリープスコア（ＮＰＳ）を（例えば、約１０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、または約２５％〜約３０％）減少させるのに使用するための、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物であって、ＮＰＳが決定された対象への投与のための医薬組成物であり、該抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１および２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列対由来の重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む、前記医薬組成物。例えば、一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ配列、ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ配列を含む。例えば、一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。抗体は、例えば、配列番号９の重鎖配列および配列番号１０の軽鎖配列を有することができる。

【0008】

一実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストはデュピルマブまたはその抗原結合断片である。他の例示的な抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、例えば、特許文献１および特許文献２に記載されている。

【0009】

ＩＬ−４Ｒアンタゴニストでの処置に適した対象は、投与工程前に各鼻孔内に存在する２つまたはそれ以上の鼻ポリープを含む合計少なくとも５つの鼻ポリープを有してもよく、ならびに／または副鼻腔炎、鼻炎、喘息、アスピリン過敏症、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）過敏症およびＳａｍｔｅｒの３徴候（鼻ポリープ、喘息、ならびにアスピリンおよびＮＳＡＩＤ過敏症の存在によって定義される）からなる群から選択される１つもしくはそれ以上の状態に罹患していてもよく、ならびに／または鼻ポリープおよび慢性鼻副鼻腔炎の一方もしくは両方のための手術を受けたことがあってもよい。特定の実施形態において、処置に適した対象は、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＳｗＮＰ）、両側性鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎、および鼻ポリープを伴う鼻副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）（例えば、喘息を伴うまたは伴わない）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態を有する。処置に適した対象は、喘息を有してもよく、または有さなくてもよい。いくつかの実施形態において、処置に適した対象には、最初の機能的内視鏡下副鼻腔手術（ＦＥＳＳ）が指示されるか、修正手術が指示されるか、または手術が禁忌となる。

【0010】

いくつかの態様において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、両側性鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎を有し、鼻腔内コルチコステロイド（ＩＮＣＳ）での処置にもかかわらず持続性の兆候および症状を有する成人の長期処置に適応されるか、両側性鼻茸と関連慢性副鼻腔炎を有し、ＩＮＣＳでの処置にもかかわらず持続性の兆候および症状を有する成人の長期処置に適応されるか、両側性鼻茸を有し、鼻腔内もしくは経口コルチコステロイドでの処置にもかかわらず持続性の兆候および症状がある、または経口コルチコステロイドに不耐である成人の処置に適応されるか、両側性鼻茸を有し、鼻腔内もしくは経口コルチコステロイドでの処置にもかかわらず持続性の兆候および症状がある、または経口コルチコステロイドに不耐である成人の処置に適応される。

【0011】

いくつかの実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、用量約１００ｍｇから約６００ｍｇの間で投与される。いくつかの実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、約４００ｍｇから約６００ｍｇの間の初期用量、および各々約２００ｍｇから約４０
０ｍｇの間の１回またはそれ以上の後続の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、約６００ｍｇの初期用量で、および各々約３００ｍｇの１回またはそれ以上の後続の用量で投与される。他の実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、７日に１回（ＱＷ）投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は全身的または局所的に対象に投与される。例えば、医薬組成物は、皮下、静脈内、または鼻腔内に投与される。一実施形態において、医薬組成物は、用量３００ｍｇまたは用量６００ｍｇで対象に皮下投与される。

【0012】

いくつかの実施形態において、投与工程の後、嗅覚の喪失、鼻水、後部鼻漏および鼻最大吸気流量（ＮＰＩＦ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の鼻茸に関連するパラメーターの改善が起こる。いくつかの実施形態において、嗅覚の喪失、鼻水、後部鼻漏および鼻最大吸気流量のうちの１つまたはそれ以上の改善は、日中（ＡＭ）に、夜（ＰＭ）に、またはＡＭとＰＭの両方に発生する。いくつかの実施形態において、投与工程の後、血清ＩｇＥレベル、血漿エオタキシン−３レベルならびに血清胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）レベルのうちの１つまたはそれ以上の減少が起こる。いくつかの実施形態において、投与工程の後、対象の鼻汁中の総ＩｇＥレベル、エオタキシン−３レベルおよびＥＣＰレベルのうちの１つまたはそれ以上の減少が起こる。

【0013】

別の態様において、本発明は、それを必要とする対象のＮＰＳを減少させる方法であって、該対象のＮＰＳを決定する工程と、ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の約４００〜約６００ｍｇの負荷用量を該対象に投与する工程であって、該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１および２のＨＣＶＲおよびＬＣＶＲ配列対由来の重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む、前記工程と、該抗体またはその抗原結合断片の１回またはそれ以上の各々約２００〜約３００ｍｇの維持用量を該対象に投与する工程とを含み、その結果、該対象のＮＰＳが（例えば、約１０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、または約２５％〜約３０％）減少される、前記方法を提供する。この態様を代替的に次のように言い表すことができる：それを必要とする対象のＮＰＳを（例えば、約１０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、または約２５％〜約３０％）減少させるのに使用するための、ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、ＮＰＳが決定された対象への投与のためのものであり；約４００〜約６００ｍｇの負荷用量での投与のためのものであり；配列番号１および２のＨＣＶＲおよびＬＣＶＲ配列対由来の重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含み；ならびに１回またはそれ以上の各々約２００〜約３００ｍｇの維持用量での投与のためのものである、前記抗体または抗原結合断片。例えば、一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ配列、ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ配列を含む。例えば、一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。抗体は、例えば、配列番号９の重鎖配列および配列番号１０の軽鎖配列を有することができる。一実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、デュピルマブまたはその抗原結合断片である。

【0014】

いくつかの実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの負荷用量は、約６００ｍｇであり、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの１回またはそれ以上の維持用量は、各々約３００ｍｇである。他の実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、７日に１回（ＱＷ）投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は、対象に全身投与または局所投与される。例えば、医薬組成物は、皮下、静脈内、または鼻腔内に投与される。一実施形態において、医薬組成物は、用量３００ｍｇまたは用量６００ｍｇで対象に皮下投与される。

【0015】

ＩＬ−４Ｒアンタゴニストでの処置に適した対象は、投与工程前に各鼻孔内に存在する２つまたはそれ以上の鼻ポリープを含む、合計少なくとも５つの鼻ポリープを有してもよく、ならびに／または副鼻腔炎、鼻炎、喘息、アスピリン過敏症、ＮＳＡＩＤ過敏症およ
びＳａｍｔｅｒの３徴候からなる群から選択される１つもしくはそれ以上の状態に罹患していてもよく、ならびに／または鼻ポリープおよび慢性鼻副鼻腔炎の一方もしくは両方のための手術を受けたことがあってもよい。特定の実施形態において、処置に適した対象は、ＣＳｗＮＰ、両側性鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎、およびＣＲＳｗＮＰ（例えば、喘息を伴うまたは伴わない）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態を有する。処置に適した対象は、喘息を有してもよく、または有さなくてもよい。いくつかの実施形態において、処置に適した対象にはＦＥＳＳが指示されるか、修正手術が指示されるか、または手術が禁忌となる。

【0016】

いくつかの実施形態において、投与工程の後、嗅覚の喪失、鼻水、後部鼻漏およびＮＰＩＦからなる群から選択される１つまたはそれ以上の鼻茸に関連するパラメーターの改善が起こる。いくつかの実施形態において、嗅覚の喪失、鼻水、後部鼻漏および鼻最大吸気流量のうちの１つまたはそれ以上の改善は、ＡＭ、ＰＭ、またはＡＭとＰＭの両方に発生する。いくつかの実施形態において、投与工程の後、血清ＩｇＥレベル、血漿エオタキシン−３レベルおよび血清ＴＡＲＣレベルのうちの１つまたはそれ以上の減少が起こる。いくつかの実施形態において、投与工程の後、対象の鼻汁における総ＩｇＥレベル、エオタキシン−３レベルおよびＥＣＰレベルのうちの１つまたはそれ以上の減少が起こる。

【0017】

別の態様において、本発明は、それを必要とする対象のＮＰＳを減少させる方法であって、該対象のＮＰＳを決定する工程と、ＩＣＳの１回またはそれ以上の維持用量を該対象に投与する工程と、ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の約４００〜約６００ｍｇの負荷用量を該対象に投与する工程であって、該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１および２のＨＣＶＲおよびＬＣＶＲ配列対由来の重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む、前記工程と、該抗体またはその抗原結合断片の１回またはそれ以上の各々約２００〜約３００ｍｇの維持用量を該対象に投与する工程であって、該抗体またはその抗原結合断片の投与期間中に該ＩＣＳが投与される、前記工程とを含み、その結果、該対象のＮＰＳが（例えば、約１０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、または約２５％〜約３０％）減少される、前記方法を提供する。この態様を代替的に次のように言い表すことができる：それを必要とする対象のＮＰＳを（例えば、約１０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、または約２５％〜約３０％）減少させるのに使用するための、ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって；ＮＰＳが決定された対象への投与のためのものであり；ＩＣＳの１回またはそれ以上の維持用量を受けた対象に投与するためのものであり；約４００〜約６００ｍｇの負荷用量での投与のためのものであり；配列番号１および２のＨＣＶＲおよびＬＣＶＲ配列対由来の重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含み；１回またはそれ以上の各々約２００〜約３００ｍｇの維持用量での投与のためのものであり；該ＩＣＳが、該抗体またはその抗原結合断片の投与期間中の投与のためのものである、前記抗体または抗原結合断片。例えば、一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ配列と配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ配列とを含む。例えば、一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲと配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲとを含む。抗体は、例えば、配列番号９の重鎖配列および配列番号１０の軽鎖配列を有することができる。一実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、デュピルマブまたはその抗原結合断片である。

【0018】

いくつかの実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの負荷用量は、約６００ｍｇであり、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの１回またはそれ以上の維持用量は、各々約３００ｍｇである。他の実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、７日に１回（ＱＷ）投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は、対象に全身投与または経口投与される。例えば、医薬組成物は、皮下、静脈内、または鼻腔内に投与される。一実施形態において、医薬組成物は、用量３００ｍｇまたは用量６００ｍｇで対象に皮下投与される。い
くつかの実施形態において、ＩＣＳは、フランカルボン酸モメタゾンの鼻内噴霧（ＭＦＮＳ）である。いくつかの実施形態において、ＭＦＮＳ約１００ｍｇは、対象の各鼻孔に１日１回または２回投与される。

【0019】

ＩＬ−４Ｒアンタゴニストでの処置に適した対象は、投与工程前に各鼻孔内に存在する２つまたはそれ以上の鼻ポリープを含む、合計少なくとも５つの鼻ポリープを有してもよく、ならびに／または副鼻腔炎、鼻炎、喘息、アスピリン過敏症、ＮＳＡＩＤ過敏症およびＳａｍｔｅｒの３徴候からなる群から選択される１つもしくはそれ以上の状態に罹患していてもよく、ならびに／または鼻ポリープおよび慢性鼻副鼻腔炎の一方もしくは両方のための手術を受けたことがあってもよい。特定の実施形態において、処置に適した対象は、ＣＳｗＮＰ、両側性鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎、およびＣＲＳｗＮＰ（例えば、喘息を伴うまたは伴わない）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態を有する。処置に適した対象は、喘息を有してもよく、または有さなくてもよい。いくつかの実施形態において、処置に適した対象にはＦＥＳＳが指示されるか、修正手術が指示されるか、または手術が禁忌となる。

【0020】

いくつかの実施形態において、投与工程の後、嗅覚の喪失、鼻水、後部鼻漏およびＮＰＩＦからなる群から選択される１つまたはそれ以上の鼻茸に関連するパラメーターの改善が起こる。いくつかの実施形態において、嗅覚の喪失、鼻水、後部鼻漏および鼻最大吸気流量のうちの１つまたはそれ以上の改善は、ＡＭ、ＰＭ、またはＡＭとＰＭの両方に発生する。いくつかの実施形態において、投与工程の後、血清ＩｇＥレベル、血漿エオタキシン−３レベルおよび血清ＴＡＲＣレベルのうちの１つまたはそれ以上の減少が起こる。いくつかの実施形態において、投与工程の後、対象の鼻汁における総ＩｇＥレベル、エオタキシン−３レベルおよびＥＣＰレベルのうちの１つまたはそれ以上の減少が起こる。

【0021】

別の態様において、本発明は、それを必要とする対象のＮＰＳを減少させ、１つまたはそれ以上のさらなる鼻茸に関連するパラメーターを改善する方法であって、該対象のＮＰＳを決定する工程と、該対象の１つまたはそれ以上のさらなる鼻茸に関連するパラメーターのレベルを決定する工程と、ＩＣＳの１回またはそれ以上の維持用量を該対象に投与する工程と、ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の約４００〜約６００ｍｇの負荷用量を該対象に投与する工程であって、該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１および２のＨＣＶＲおよびＬＣＶＲ配列対由来の重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む、前記工程と、該抗体またはその抗原結合断片の１回またはそれ以上の各々約２００〜約３００ｍｇの維持用量を該対象に投与する工程であって、該抗体またはその抗原結合断片の投与期間中に該ＩＣＳが投与される、前記工程と含み、その結果、該対象のＮＰＳが（例えば、約１０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、または約２５％〜約３０％）減少され、該対象の１つまたはそれ以上のさらなる鼻茸に関連するパラメーターが改善される、前記方法を提供する。この態様を代替的に次のように言い表すことができる：それを必要とする対象の、ＮＰＳを（例えば、約１０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、または約２５％〜約３０％）減少させるのに使用するための、および１つまたはそれ以上のさらなる鼻茸に関連するパラメーターを改善するのに使用するための、ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって；ＮＰＳが決定された対象への投与のためのものであり；１つまたはそれ以上のさらなる鼻茸に関連するパラメーターのレベルが決定された対象への投与のためのものであり；ＩＣＳの１回またはそれ以上の維持用量を受けた対象への投与のためのものであり；約４００〜約６００ｍｇの負荷用量での投与のためのものであり；配列番号１および２のＨＣＶＲおよびＬＣＶＲ配列対由来の重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含み；１回またはそれ以上の各々約２００〜約３００ｍｇの維持用量での投与のためのものであり；該ＩＣＳが、該抗体またはその抗原結合断片の投与期間中の投与のためのものである、前記抗体または抗原結合断片。一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ配列と配列番号６、７
および８の軽鎖ＣＤＲ配列とを含む。例えば、一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲと配列番号２のアミノ酸配列とを有するＬＣＶＲを含む。抗体は、例えば、配列番号９の重鎖配列および配列番号１０の軽鎖配列を有することができる。一実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、デュピルマブまたはその抗原結合断片である。一実施形態において、１つまたはそれ以上のさらなる鼻茸に関連するパラメーターは、嗅覚の喪失、鼻水、後部鼻漏およびＮＰＩＦからなる群から選択される。

【0022】

別の態様において、本発明は、喘息を有するまたは有さない患者におけるＣＳｗＮＰを処置する方法であって、治療有効量の抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片を対象に投与することによる前記方法を提供する。この態様を代替的に次のように言い表すことができる：喘息を有するまたは有さない患者におけるＣＳｗＮＰの治療に使用するための、抗ＩＬ−４Ｒ抗体または抗原結合断片。抗体は、例えば、配列番号９の重鎖配列および配列番号１０の軽鎖配列を有することができる。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１および２のＨＣＶＲおよびＬＣＶＲ配列対由来の重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体または抗原結合断片は、抗体またはその抗原結合断片の約４００ｍｇ〜約６００ｍｇの初期負荷用量、続いて１回またはそれ以上の維持用量各々約２００ｍｇ〜約３００ｍｇとして投与され、その結果、ＣＳｗＮＰの１つまたはそれ以上の症状が減少される。いくつかの実施形態において、ＣＳｗＮＰの内視鏡検査評価項目、Ｘ線検査評価項目および臨床評価項目の１つまたはそれ以上が改善される。他の実施形態において、併存する喘息を有する患者における肺機能および疾患管理が改善される。他の実施形態において、ＣＳｗＮＰを有する対象のＮＰＳは、約１０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、または約２５％〜約３０％減少される。

【0023】

他の実施形態は、本出願において提供される図面、表および詳細な説明から明らかになるだろう。

【図面の簡単な説明】

【0024】

【図1】喘息患者の処置におけるバックグラウンド治療休薬期間の例を模式的に表す図である。

【図2-1】包括解析（ＩＴＴ）集団における来診ごとの両側性内視鏡的鼻ポリープスコアのベースラインからの最小二乗（ＬＳ）平均変化をグラフで示す図である。

【図2-2】図２−１の続き。

【図2-3】図２−２の続き。

【図3】ＩＴＴ集団における共存する喘息を有する患者のサブグループについての来診ごとの両側性内視鏡的鼻ポリープスコアのベースラインからのＬＳ平均変化をグラフで示す図である。

【図4】ＩＴＴ集団における共存する喘息を有さない患者のサブグループについての来診ごとの両側性内視鏡的鼻ポリープスコアのベースラインからのＬＳ平均変化をグラフで示す図である。

【図5】ＩＴＴ集団における２２項目副鼻腔評価試験（ＳＮＯＴ−２２）全スコアのベースラインからのＬＳ平均変化をグラフで示す図である。

【図6】ＩＴＴ集団における鼻副鼻腔炎症状の重症度についての視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）のベースラインからのＬＳ平均変化をグラフで示す図である。

【図7】ＩＴＴ集団における嗅覚の喪失についての日中（ＡＭ）症状スコアのベースラインからのＬＳ平均変化をグラフで示す図である。

【図8】ＩＴＴ集団における嗅覚の喪失についての夜間（ＰＭ）症状スコアのベースラインからのＬＳ平均変化をグラフで示す図である。

【図9】ＩＴＴ集団における嗅覚検査のベースラインからのＬＳ平均変化をグラフで示す図である。

【図10】ＩＴＴ集団における詰まり／閉塞についてのＡＭ症状スコアのベースラインからのＬＳ平均変化をグラフで示す図である。

【図11】ＩＴＴ集団における詰まり／閉塞についてＰＭ症状スコアのベースラインからのＬＳ平均変化をグラフで示す図である。

【図12】ＩＴＴ集団における鼻水についてのＡＭ症状スコアのベースラインからのＬＳ平均変化をグラフで示す図である。

【図13】ＩＴＴ集団における鼻水についてのＰＭ症状スコアのベースラインからのＬＳ平均変化をグラフで示す図である。

【図14】ＩＴＴ集団における後部鼻漏についてのＡＭ症状スコアのベースラインからのＬＳ平均変化をグラフで示す図である。

【図15】ＩＴＴ集団における後部鼻漏についてのＰＭ症状スコアのベースラインからのＬＳ平均変化をグラフで示す図である。

【図16】ＩＴＴ集団におけるＡＭ鼻最大吸気流量（ＮＰＩＦ）のベースラインからのＬＳ平均変化をグラフで示す図である。

【図17】ＩＴＴ集団におけるＰＭ ＮＰＩＦのベースラインからのＬＳ平均変化をグラフで示す図である。

【図18】ＩＴＴ集団における処置によるベースラインからの血清総免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）平均パーセント変化をグラフで示す図である。

【図19】ＩＴＴ集団における処置によるベースラインからの血清胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）平均パーセント変化をグラフで示す図である。

【図20】安全性集団における来診ごとのベースラインからのフリデリシア（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ）補正（ＱＴｃ）（ＭＳ）平均変化をグラフで示す図である。

【図21-1】ペンシルベニア大学嗅覚識別検査（ＵＰＳＩＴ）（Ａ）、自己報告された朝の鼻詰まり／閉塞（Ｂ）、および自己報告された朝の後部鼻漏（Ｃ）によって評価した、嗅覚を含む主観的副次的評価項目からの結果をグラフで示す図である。

【図21-2】図２１−１の続き。

【図22-1】喘息を有する患者における評価項目をグラフで示す図である。プラセボと比較して、デュピルマブは、リットルでの平均１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ１）予測パーセント（％）およびＦＥＶ１（Ｌ）（Ａ）、喘息管理調査票、５質問版（ＡＣＱ−５）（Ｂ）、ならびに内視鏡的鼻ポリープスコア（ＮＰＳ）（Ｃ）の有意な改善に関連した。

【図22-2】図２２−１の続き。

【図23-1】血清において発現された薬力学的バイオマーカーをグラフで示す図である。総ＩｇＥ（Ａ）、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）（Ｂ）、エオタキシン−３（Ｃ）ならびに血中好酸球数（Ｄ）のベースラインからの最小二乗平均パーセント変化。

【図23-2】図２３−１の続き。

【図24-1】鼻汁において発現された薬力学的バイオマーカーをグラフで示す図である。エオタキシン−３（Ａ）、ＩｇＥ（Ｂ）、好酸球陽イオンタンパク質（ＥＣＰ）（Ｃ）のベースラインからの最小二乗平均パーセント変化。

【図24-2】図２４−１の続き。

【発明を実施するための形態】

【0025】

本発明を記載する前に、本発明は、記載される特定の方法および実験条件に限定されず、したがって方法および条件は変化させてもよいことは理解される。また、本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を記載する目的のみであり、限定することを意図されないことも理解される。

【0026】

他に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明
細書で使用される場合、特定の記載される数値に関して使用される「約」という用語は、その数値が記載された値から１％以下だけ変化し得るということを意味する。例えば、本明細書で使用される場合、「約１００」という表現は、９９および１０１および間の全ての値（例えば９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。

【0027】

本明細書において言及される全ての刊行物は、あらゆる目的で参照によってそれら全体が本明細書に組み入れられる。

【0028】

鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎を処置する方法
特定の態様において、本発明は、鼻ポリープ／鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎（ＣＳｗＮＰ）を処置する方法を提供する。他の態様において、本発明は、鼻ポリープ／鼻茸を伴わない慢性副鼻腔炎を処置する方法を提供する。本明細書で使用される場合、「慢性副鼻腔炎」（「ＣＳ」）は、限定されないが、鼻閉塞、嗅覚の低下もしくは喪失、前部および／もしくは後部鼻漏、顔面痛ならびに／または頭痛およびその帰結を含む、多くの場合何年にもわたる、特異的症状の任意の組合せを特徴とする、副鼻腔の炎症状態を指す。正式な診断は、副鼻腔コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンおよび／または副鼻腔内視鏡検査に基づいて行われる。内視鏡評価に基づいて、ＣＳは、鼻ポリープ／鼻茸を伴うＣＳ（ＣＳｗＮＰ）、または鼻ポリープ／鼻茸を伴わないＣＳとして臨床的に分類することができる。

【0029】

特定の実施形態において、本明細書に記載のＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、両側性鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎を有し、鼻腔内コルチコステロイド（ＩＮＣＳ）での処置にもかかわらず持続性の兆候および症状を有する成人の長期処置に適応される。他の実施形態において、本明細書に記載のＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、両側性鼻茸と関連慢性副鼻腔炎を有し、ＩＮＣＳでの処置にもかかわらず持続性の兆候および症状を有する成人の長期処置に適応される。

【0030】

特定の態様において、本発明は、鼻ポリープを処置する方法を提供する。本明細書で使用される場合、「鼻ポリープ」は１つまたはそれ以上の鼻腔における組織の過剰増殖である。鼻ポリープを有する状態は「鼻茸」と呼ばれる。鼻ポリープの約８０％は高度に浮腫性であり、好酸球で満たされている。鼻ポリープはまた、線維状、腺状または嚢胞として存在する場合もある。鼻ポリープは、典型的に、鼻および／または副鼻腔内で形成され副鼻腔および鼻道を閉塞する涙滴形の増殖物である。

【0031】

特定の態様において、本発明は、鼻茸（ＮＰ）を処置する方法を提供する。ＮＰは、中鼻道自然口ルートから生じる、上部鼻腔における複数のポリープの存在を特徴とする臨床状態である。ＮＰは、鼻粘膜および副鼻腔に影響を与えるＴヘルパー細胞−２（Ｔｈ−２）により駆動される炎症プロセスである。好酸球を引きつけ、活性化させる因子である、高レベルのインターロイキン−５（ＩＬ−５；好酸球の生存および分化を促進する）、ＥＣＰおよびエオタキシン（好酸球化学誘引物質）は典型的に鼻ポリープに見られるので、好酸球およびそれらの産生物は鼻ポリープに関連する炎症の特徴であると考えられる。好酸球は洞および鼻ポリープに見られる主要な炎症細胞であり、鼻ポリープはまた、高レベルのＩｇＥとも関連する。

【0032】

ＮＰは、鼻閉塞および詰まり、嗅覚の低下または喪失、前部および後部鼻漏、ならびに顔面痛の長期にわたる症状を特徴とする。鼻ポリープの存在または非存在は、例えば内視鏡検査を実施することによって確認され、洞およびポリープ関与の存在および程度は、冠状コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンなどの方法によって確認される。

【0033】

本明細書で使用される場合、「両側性ＮＰ」は、鼻腔の両側の１つまたはそれ以上のＮ
Ｐの存在を指す。

【0034】

ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、様々な状態に関連する鼻茸を処置するために使用することができる。例えば、鼻茸は、副鼻腔炎（例えば、アレルギー性および非アレルギー性副鼻腔炎）、鼻炎（例えば、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎）、鼻副鼻腔炎（例えば、アレルギー性および非アレルギー性鼻副鼻腔炎）、喘息（例えば、中程度から重度の喘息）、ＮＳＡＩＤ過敏症（例えば、アスピリン過敏症）、ならびに細菌および真菌感染などの感染に関連する。両側性鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎を有する患者などの、鼻茸を有する対象は、併発するＳａｍｔｅｒの３徴候（ＮＰ、喘息、ならびにアスピリンおよびＳＮＡＩＤ過敏症の存在によって定義される）を有することがある。鼻茸を有する対象は、併発喘息、および／または他のＴｈ２併発全身性症状を有することもある。細菌感染には、例えば、ブドウ球菌感染が含まれる。鼻茸を有する対象は、慢性細菌感染、例えば、慢性黄色ブドウ球菌感染などの慢性感染を有していてもよい。いくつかの実施形態において、対象は、再発性副鼻腔炎に関連し得るものなどの再発性鼻茸を有する。他の実施形態において、対象は、嚢胞性線維症またはＮＡＲＥＳ（好酸球増多症候群を有する非アレルギー性鼻炎）を有する。他の実施形態において、対象は、ポリープを処置するための手術を受けた後、鼻茸を再発している。鼻茸についての危険因子には、遺伝的感受性、解剖学的異常、粘膜繊毛機能障害、感染および局所的免疫不均衡が含まれる。

【0035】

ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、様々な状態に関連する鼻茸を処置するために使用することができる。例えば、鼻茸は、副鼻腔炎（例えば、アレルギー性または非アレルギー性副鼻腔炎）、鼻炎（例えば、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎）、鼻副鼻腔炎（例えば、アレルギー性または非アレルギー性鼻副鼻腔炎）、喘息（例えば、中程度から重度の喘息）、ＮＳＡＩＤ過敏症（例えば、アスピリン過敏症）、ならびに細菌および真菌感染などの感染に関連する。両側性鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎を有する患者などの、鼻茸を有する対象は、併発するＳａｍｔｅｒの３徴候（ＮＰ、喘息、ならびにアスピリンおよびＳＮＡＩＤ過敏症の存在によって定義される）を有することがある。鼻茸を有する対象は、併発喘息、および／または他のＴｈ２併発全身性症状を有することもある。細菌感染には、例えば、ブドウ球菌感染が含まれる。鼻茸を有する対象は、慢性細菌感染、例えば慢性黄色ブドウ球菌感染症などの、慢性感染を有してもよい。いくつかの実施形態において、対象は、再発性副鼻腔炎に関連し得るものなどの再発性鼻茸を有する。他の実施形態において、対象は、嚢胞性線維症またはＮＡＲＥＳ（好酸球増多症候群を有する非アレルギー性鼻炎）を有する。他の実施形態において、対象は、ポリープを処置するための手術を受けた後、鼻茸を再発している。鼻茸についての危険因子には、遺伝的感受性、解剖学的異常、粘膜繊毛機能障害、感染および局所的免疫不均衡が含まれる。

【0036】

本明細書で使用される場合、「副鼻腔炎」という用語は、上顎骨、前頭骨、篩骨および／または蝶形骨副鼻腔の炎症を含む、副鼻腔の炎症を特徴とするいずれかの炎症状態を指す。ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、急性副鼻腔炎、亜急性副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎および再発性副鼻腔炎に関連している鼻茸の処置に適している。急性副鼻腔炎は、１０〜１４日後に治らない鼻水、鼻詰まりおよび顔面痛などの風邪のような症状の突然発症を特徴とする。急性副鼻腔炎は典型的に４週未満継続する。亜急性副鼻腔炎は４〜８週継続する。慢性副鼻腔炎は８週またはそれ以上継続し、再発性副鼻腔炎は、１年に３回またはそれ以上の回数、発生する副鼻腔炎症状の発現を特徴とする。ＣＳｗＮＰを有する患者の８０％より多くは好酸球性上気道炎症を有する。

【0037】

慢性副鼻腔炎を有する多くの患者は、著しい副鼻腔の炎症、増加した好酸球および混合単核細胞および比較的少量の好中球を特徴とする「慢性過形成好酸球性副鼻腔炎」を有する。これらの患者の数人は、関連する鼻ポリープ、喘息およびアスピリンまたはＮＳＡＩＤ感受性のうちの１つまたはそれ以上を有する。特定の実施形態において、ＩＬ−４Ｒア
ンタゴニストは、慢性過形成好酸球性副鼻腔炎を有する対象における鼻茸を処置するために使用される。

【0038】

本明細書で使用される場合、「アレルギー性副鼻腔炎」は、体の免疫系が、例えば、植物の花粉、カビ、イエダニ、動物の毛、工業化学物質（たばこの煙を含む）、食物、医薬および昆虫毒などの、特異的な非感染性刺激物に反応したときに発生する、副鼻腔炎を指す。

【0039】

本明細書で使用される場合、「非アレルギー性副鼻腔炎」は、例えば、風邪、アレルギーおよび組織刺激物（例えば、鼻内噴霧、コカイン、たばこの煙など）からのアレルギー性反応に起因しない、副鼻腔炎を指す。頻度は低いものの、副鼻腔が腫瘍または増殖物によって閉塞されることもある。

【0040】

「鼻炎」という用語、一般的なアレルゲン（「アレルギー性鼻炎」、例えば、通年性アレルギー性鼻炎）または環境刺激物（非アレルギー性鼻炎）などに対するアレルギー性反応を指す。アレルギー性鼻炎の症状には、くしゃみ；鼻詰まりまたは鼻水；洞の圧迫感および痛みまたは頬もしくは鼻の拍動性；ならびに鼻、喉、眼および耳のかゆみが含まれる。

【0041】

本明細書で使用される場合、「アレルギー性鼻炎」は、体の免疫系が特異的な非感染性刺激物に反応したときに発生する鼻炎を指す。

【0042】

本明細書で使用される場合、「非アレルギー性鼻炎」は、アレルギー性反応に起因しない鼻炎であって、例えば、たばこの煙および他の汚染物質、強い臭気、強い化学環境、アルコール飲料、風邪、鼻の遮断、中隔偏位、感染、ならびに充血除去剤および／または鼻内噴霧などの医薬の過剰使用のような要因によって誘発される鼻炎を指す。非アレルギー性鼻炎の症状には、アレルギー性鼻炎の多くの同じ症状を導く鼻道の狭窄または炎症が含まれる。

【0043】

本明細書で使用される場合、「鼻副鼻腔炎」という用語は、鼻炎および副鼻腔炎の両方の症状を有する状態を指す。鼻副鼻腔炎には、急性鼻副鼻腔炎および慢性鼻副鼻腔炎が含まれる。急性鼻副鼻腔炎は、細菌、ウイルスもしくは真菌感染などの感染によって、または化学刺激によって引き起こされる。たばこの煙により誘導される急性鼻副鼻腔炎および塩素ガスにより誘導される慢性鼻副鼻腔炎が急性鼻副鼻腔炎の例である。ＮＰは８週より長く継続する症状を伴う、鼻腔および副鼻腔の粘膜炎症を特徴とする慢性鼻副鼻腔炎（ＣＲＳ）と最も一般的に関連する。鼻ポリープを伴う慢性好酸球性鼻副鼻腔炎は８週より長く継続する状態である。

【0044】

慢性副鼻腔炎（ＣＳ）および慢性鼻副鼻腔炎（ＣＲＳ）は８週より長く継続する状態である。急性副鼻腔炎および急性鼻副鼻腔炎の根底にある原因は、生じる炎症が８週より長く持続する場合、慢性副鼻腔炎または慢性鼻副鼻腔炎を導く場合がある。慢性鼻副鼻腔炎には、例えば、好酸球性慢性過形成鼻副鼻腔炎が含まれる。

【0045】

慢性副鼻腔炎（および慢性鼻副鼻腔炎）のさらなる下位カテゴリーには、例えば、超抗原により誘導される好酸球性慢性副鼻腔炎（例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）などの細菌によって産生される外毒素および内毒素によって誘導される副鼻腔炎）；アレルギー性真菌性副鼻腔炎（例えば、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）またはアルテルナリア属（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ）などの真菌によって誘導される副鼻腔炎）；非アレルギー性真菌性好酸球性慢性副鼻腔炎；およびアスピリンにより悪化する好酸球性慢性副鼻腔炎が含まれる。鼻副鼻腔炎は、さらにアレルギ
ー性鼻副鼻腔炎および非アレルギー性鼻副鼻腔炎として分類される。

【0046】

本明細書で使用される場合、「アレルギー性鼻副鼻腔炎」は、１種またはそれ以上のアレルゲンへの曝露に反応して発生する鼻副鼻腔炎を指す。

【0047】

本明細書で使用される場合、「非アレルギー性鼻副鼻腔炎」は、限定されないが、妊娠；特定の血圧および／または局所ＯＴＣ充血除去薬の副作用としての甲状腺障害；鼻中隔の構造異常、鼻の濾過構造（鼻甲介）の構造異常および／または副鼻腔排液孔の構造異常；鼻ポリープ；ならびに好酸球を含む要因によって引き起こされる鼻副鼻腔炎を指す。

【0048】

ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは上記の障害のいずれかを有する対象における鼻茸を処置するために使用される。

【0049】

鼻ポリープに関連するパラメーターを改善する方法
本発明は、それを必要とする対象において１つまたはそれ以上の鼻ポリープに関連するパラメーターを改善する方法であって、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法を含む。別の言葉で表現すると、本発明は、それを必要とする対象における１つまたはそれ以上の鼻ポリープに関連するパラメーターを改善するのに使用するための、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物を含む。例えば、ＩＬ−４Ｒ受容体アンタゴニストは患者において内視鏡的鼻ポリープスコア（ＮＰＳ）を低下させることができる。０の鼻ポリープスコアはポリープの存在がないことを示す。１のＮＰＳは中鼻甲介の下縁の下に到達しない中鼻道における小さいポリープの存在を示す。３のＮＰＳは、下鼻甲介の下縁に到達する大きなポリープまたは中鼻甲介までの中間のポリープを示す。４のＮＰＳは下鼻腔の完全な閉塞を引き起こす大きなポリープを示す（以下の表１５を参照のこと）。最大スコアは８である（鼻腔ごとに４ポイント）。ＩＬ−４Ｒアンタゴニストによる処置はＮＰＳを約１〜約８ポイント減少させることができる。例えば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストによる処置は、ＮＰＳを約１ポイントもしくはそれ以上、約２ポイントもしくはそれ以上、または約３ポイントもしくはそれ以上減少させることができる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストによる処置は、ＮＰＳを約１ポイントもしくはその割合；２ポイントもしくはその割合；３ポイントもしくはその割合；４ポイントもしくはその割合；５ポイントもしくはその割合；６ポイントもしくはその割合；７ポイントもしくはその割合；または８ポイントもしくはその割合減少させることができる。

【0050】

ＩＬ−４Ｒアンタゴニストでの処置は、患者のＮＰＳを処置前のＮＰＳと比較して減少させることができる。特定の態様において、ＮＰＳは、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストでの処置後、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％、またはこれらの数の間の任意の範囲、減少される。したがって、特定の態様において、ＮＰＳは、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストでの処置後、約１％〜約９９％、または約２％〜約９８％、または約３％〜約９７％、または約４％〜約９６％、または約５％〜約９５％、または約６％〜約９０％、または約７％〜約８５％、または約８％〜約８０％、または約９％〜約７５％、または約１０％〜約７０％、または約１１％〜約６５％、または約１２％〜約６０％、または約１３％〜約５５％、または約１４％〜約５０％、または約１５％〜約４５％、または約１６％〜約４０％、または約１７％〜約３５％、または約１８％〜約３４％、または約１９％〜約３３％、または約２０％〜約３２％
、または約２１％〜約３１％、または約２２％〜約３０％、または約２３％〜約２９％、または約２４％〜約２８％、または約２５％〜約２７％、または約２５％〜約２６％減少される。

【0051】

ＮＰＳの低下は１つまたはそれ以上の他の鼻ポリープに関連するパラメーターの改善と相関し得る。しかしながら、このような相関は全ての場合において観察されるとは限らない。

【0052】

「鼻ポリープに関連するパラメーター」の他の例には、限定されないが：（ａ）２２項目副鼻腔評価試験（ＳＮＯＴ−２２）スコア；（ｂ）対象により評価される鼻詰まり／閉塞、前部鼻漏（鼻水）、後部鼻漏（後鼻漏）および嗅覚の喪失；（ｃ）夜間覚醒の回数；（ｄ）患者評価の鼻副鼻腔炎症状の重症度を評価するための視覚的アナログスコア（ＶＡＳ）；（ｅ）喘息を有する患者などにおける５項目喘息管理調査票（ＡＣＱ５）スコア；（ｆ）鼻最大吸気流量（ＮＰＩＦ）；（ｇ）嗅覚検査（ペンシルベニア大学嗅覚識別検査（ＵＰＳＩＴ））；（ｈ）鼻内視鏡検査およびＣＴスキャンなどによって測定された生理的パラメーター；（ｉ）Ｌｕｎｄ−Ｍａｃｋａｙスコア；ならびに（ｊ）上顎洞の三次元容積測定が含まれる。

【0053】

２２項目副鼻腔評価試験（ＳＮＯＴ−２２）スコア。特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、２２項目副鼻腔評価試験（ＳＮＯＴ−２２）のベースラインからの減少を生じる。ＳＮＯＴ−２２は、生活の質に対する慢性鼻副鼻腔炎（ＣＲＳ）の影響を評価するための調査票である。調査票は副鼻腔状態および外科処置に関連する項目を測定する。スコアは０〜１１０の範囲であり、より高いスコアは健康に関連する生活の質（ＨＲＱｏＬ）に対してＣＲＳの影響がより大きいことを示す（Ｈｏｐｋｉｎｓら ２００９、Ｃｌｉｎ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．３４：４４７〜４５４）。

【0054】

本発明は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与後４週から１６週において少なくとも１ポイントのベースラインからのＳＮＯＴ−２２スコアの減少を生じる治療方法を含む。別の言葉で表現すると、本発明は、４週から１６週においてベースラインからＳＮＯＴ−２２スコアを少なくとも１ポイント減少させるのに使用するための、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む。例えば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、処置の開始後４週、６週、８週、１２週または１６週においてＳＮＯＴ−２２スコアの減少を生じる。いくつかの実施形態において、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、４週、６週、８週または１２週において約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＳＮＯＴ−２２スコアの減少を引き起こす。したがって、一実施形態において、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、４週において約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＳＮＯＴ−２２スコアの減少を引き起こす。別の実施形態において、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、６週において約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＳＮＯＴ−２２スコアの減少を引き起こす。さらなる実施形態において、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、８週において約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＳＮＯＴ−２２スコアの減少を引き起こす。さらに別の実施形態において、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、１２週において約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＳＮＯＴ−２２スコアの減少を引き起こす。

【0055】

個々および全鼻症状スコア。対象により評価される症状は、０〜３の分類スケール（こ
こで、０＝症状なし、１＝軽度の症状、２＝中程度の症状および３＝重度の症状）を使用し、詰まり／閉塞、前部鼻漏、後部鼻漏および嗅覚の喪失の症状を含む、朝および夜の個々の鼻副鼻腔炎の症状の質問に答えることによってアッセイされる。鼻の症状を日中（ＡＭ）、夜（ＰＭ）、またはＡＭとＰＭの両方にアッセイしてもよい。

【0056】

嗅覚の喪失を追跡することができる。ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、例えば、抗ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物での処置の開始後４週〜１６週と比較してベースラインからの嗅覚の喪失の減少（すなわち、前記スケールでより小さい数の獲得）をもたらすことができる。例えば、ベースラインからの嗅覚の喪失の（例えば、約０．５から、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０）減少は、処置の開始後４週、６週、８週、１２週または１６週において見ることができる。したがって、例えば、ベースラインからの嗅覚の喪失の（例えば、約０．５から、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０）減少は、処置の開始後４週において見ることができる。さらなる例において、ベースラインからの嗅覚の喪失の（例えば、約０．５から、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０）減少は、処置の開始後６週において見ることができる。さらなる例において、ベースラインからの嗅覚の喪失の（例えば、約０．５から、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０）減少は、処置の開始後８週において見ることができる。さらなる例において、ベースラインからの嗅覚の喪失の（例えば、約０．５から、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０）減少は、処置の開始後１２週において見ることができる。さらなる例において、ベースラインからの嗅覚の喪失の（例えば、約０．５から、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０）減少は、処置の開始後１６週において見ることができる。それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、例えば、４週、８週、１２週または１６週においてベースラインからの嗅覚の喪失の症状スコアの約０．５、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０減少を引き起こすことができる。

【0057】

詰まりおよび／または閉塞の減少を追跡することができる。ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、例えば、抗ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物での処置の開始後４週〜１６週と比較してベースラインからの詰まりおよび／または閉塞の減少（すなわち、前記スケールでより小さい数の獲得）をもたらすことができる。例えば、ベースラインからの詰まりおよび／または閉塞の（例えば、約０．５から、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０）減少は、処置の開始後４週、６週、８週、１２週または１６週において見ることができる。したがって、例えば、ベースラインからの詰まりおよび／または閉塞の（例えば、約０．５から、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０）減少は、処置の開始後４週において見ることができる。さらなる例において、ベースラインからの詰まりおよび／または閉塞の（例えば、約０．５から、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０）減少は、処置の開始後６週において見ることができる。さらなる例において、ベースラインからの詰まりおよび／または閉塞の（例えば、約０．５から、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０）減少は、処置の開始後８週において見ることができる。さらなる例において、ベースラインからの詰まりおよび／または閉塞の（例えば、約０．５から、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０）減少は、処置の開始後１２週において見ることができる。さらなる例において、ベースラインからの詰まりおよび／または閉塞（例えば、約０．５から、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０）減少は、処置の開始後１６週において見ることができる。それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、例えば、４週、８週、１２週または１６週においてベースラインからの詰まりおよび／または閉塞症状スコアの約０．５、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０以上の減少を引き起こすことができる。

【0058】

鼻水の減少を追跡することができる。ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、例えば、抗
ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物での処置の開始後４週〜１６週と比較してベースラインからの鼻水の減少（すなわち、前記スケールでより小さい数の獲得）をもたらすことができる。例えば、ベースラインからの鼻水の（例えば、約０．５から、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０）減少は、処置の開始後４週、６週、８週、１２週または１６週において見ることができる。したがって、例えば、ベースラインからの鼻水の（例えば、約０．５から、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０）減少は、処置の開始後４週において見ることができる。さらなる例において、ベースラインからの鼻水の（例えば、約０．５から、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０）減少は、処置の開始後６週において見ることができる。さらなる例において、ベースラインからの鼻水の（例えば、約０．５から、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０）減少は、処置の開始後８週において見ることができる。さらなる例において、ベースラインからの鼻水の（例えば、約０．５から、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０）減少は、処置の開始後１２週において見ることができる。さらなる例において、ベースラインからの鼻水の（例えば、約０．５から、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０）減少は、処置の開始後１６週において見ることができる。それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、例えば、４週、８週、１２週または１６週においてベースラインからの鼻水症状スコアの約０．５、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０以上の減少を引き起こすことができる。

【0059】

後部鼻漏の減少を追跡することができる。ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、例えば、抗ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物での処置の開始後４週〜１６週と比較してベースラインからの鼻水の減少（すなわち、前記スケールでより小さい数の獲得）をもたらすことができる。例えば、ベースラインからの後部鼻漏の（例えば、約０．５から、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０）減少は、処置の開始後４週、６週、８週、１２週または１６週において見ることができる。したがって、例えば、ベースラインからの後部鼻漏の（例えば、約０．５から、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０）減少は、処置の開始後４週において見ることができる。さらなる例において、ベースラインからの後部鼻漏の（例えば、約０．５から、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０）減少は、処置の開始後６週において見ることができる。さらなる例において、ベースラインからの後部鼻漏の（例えば、約０．５から、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０）減少は、処置の開始後８週において見ることができる。さらなる例において、ベースラインからの後部鼻漏の（例えば、約０．５から、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０）減少は、処置の開始後１２週において見ることができる。さらなる例において、ベースラインからの後部鼻漏の（例えば、約０．５から、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０）減少は、処置の開始後１６週において見ることができる。それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、例えば、４週、８週、１２週または１６週においてベースラインからの後部鼻漏症状スコアの約０．５、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５または約３．０以上の減少を引き起こすことができる。

【0060】

夜間覚醒の測定も追跡される。例えば、夜間覚醒の測定は対象の自己評価に基づいた以下のスコアに従って評価される：０＝症状なし、一晩中眠れた；１＝よく眠れたが、朝にいくらかの病状がある；２＝鼻副鼻腔炎の症状のために１回目覚めた（早期の覚醒を含む）；３＝症状のために数回目覚めた（早期の覚醒を含む）；４＝安眠できなかった、症状のためにほとんど一晩中覚醒する。ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、例えば、抗ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物による処置の開始後４週から１６週において一晩に少なくとも約０．１０回のベースラインからの一晩の夜間覚醒の平均数の減少を生じる可能性がある。例えば、一晩に少なくとも約０．１０回のベースラインからの一晩の夜間覚醒の頻度の減少は、処置の開始後４週、６週、８週、１２週または１６週において見る
ことができる。それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、例えば、４週、８週、１２週または１６週において、一晩に約０．１０回、一晩に０．１５回、一晩に０．２０回、一晩に０．２５回、一晩に０．３０回、一晩に０．３５回、一晩に０．４０回、一晩に０．４５回、一晩に０．５０回、一晩に０．５５回、一晩に０．６０回、一晩に０．６５回、一晩に０．７０回、一晩に０．７５回、一晩に０．８０回、一晩に０．８５回、一晩に０．９０回、一晩に０．９５回、一晩に１．０回、一晩に２．０回またはそれ以上、ベースラインからの一晩の夜間覚醒の平均数の減少を引き起こすことができる。したがって、一例において、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、第４週においてベースラインからの一晩の夜間覚醒の平均数の一晩に約０．１０回、一晩に０．１５回、一晩に０．２０回、一晩に０．２５回、一晩に０．３０回、一晩に０．３５回、一晩に０．４０回、一晩に０．４５回、一晩に０．５０回、一晩に０．５５回、一晩に０．６０回、一晩に０．６５回、一晩に０．７０回、一晩に０．７５回、一晩に０．８０回、一晩に０．８５回、一晩に０．９０回、一晩に０．９５回、一晩に１．０回、一晩に２．０回またはそれ以上の減少を引き起こすことができる。さらなる例において、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、第８週においてベースラインからの一晩の夜間覚醒の平均数の一晩に約０．１０回、一晩に０．１５回、一晩に０．２０回、一晩に０．２５回、一晩に０．３０回、一晩に０．３５回、一晩に０．４０回、一晩に０．４５回、一晩に０．５０回、一晩に０．５５回、一晩に０．６０回、一晩に０．６５回、一晩に０．７０回、一晩に０．７５回、一晩に０．８０回、一晩に０．８５回、一晩に０．９０回、一晩に０．９５回、一晩に１．０回、一晩に２．０回またはそれ以上の減少を引き起こすことができる。さらなる例において、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、第１２週においてベースラインからの一晩の夜間覚醒の平均数の一晩に約０．１０回、一晩に０．１５回、一晩に０．２０回、一晩に０．２５回、一晩に０．３０回、一晩に０．３５回、一晩に０．４０回、一晩に０．４５回、一晩に０．５０回、一晩に０．５５回、一晩に０．６０回、一晩に０．６５回、一晩に０．７０回、一晩に０．７５回、一晩に０．８０回、一晩に０．８５回、一晩に０．９０回、一晩に０．９５回、一晩に１．０回、一晩に２．０回またはそれ以上の減少を引き起こすことができる。さらなる例において、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、第１６週においてベースラインからの一晩の夜間覚醒の平均数の一晩に約０．１０回、一晩に０．１５回、一晩に０．２０回、一晩に０．２５回、一晩に０．３０回、一晩に０．３５回、一晩に０．４０回、一晩に０．４５回、一晩に０．５０回、一晩に０．５５回、一晩に０．６０回、一晩に０．６５回、一晩に０．７０回、一晩に０．７５回、一晩に０．８０回、一晩に０．８５回、一晩に０．９０回、一晩に０．９５回、一晩に１．０回、一晩に２．０回またはそれ以上の減少を引き起こすことができる。

【0061】

視覚的アナログスコア（ＶＡＳ）。ＶＡＳは１から１０のスケールで患者評価の鼻副鼻腔炎症状の重症度を評価するための尺度である。軽度の症状は０から３のスコアによって示され、中程度の症状は３超から７のＶＡＳスコアによって示され、重度の症状は７超から１０のＶＡＳスコアによって示される。それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、４週、６週または１２週において、約０．５ポイント、１ポイント、１．５ポイント、２ポイント、２．５ポイント、３ポイント、３．５ポイント、４ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＶＡＳスコアの減少を引き起こす。したがって、一例において、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、４週において約０．５ポイント、１ポイント、１．５ポイント、２ポイント、２．５ポイント、３ポイント、３．５ポイント、４ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＶＡＳスコアの減少を引き起こす。さらなる例において、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、６週において約０．５ポイント、１ポイント、１．５ポイント、２ポイント、２．５ポイント、３ポイント、３．５ポイント、４ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＶＡＳスコアの減少を引き起こす。さらなる例において、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、１２週において約０．５ポイント、１
ポイント、１．５ポイント、２ポイント、２．５ポイント、３ポイント、３．５ポイント、４ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＶＡＳスコアの減少を引き起こす。ＶＡＳスコアの減少は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与後、早くて４週、および遅くても１２週またはそれ以降に見ることができる。

【0062】

５項目喘息管理調査票（ＡＣＱ）スコア。ＡＣＱ５は、喘息管理の妥当性および自然発生的に、または処置の結果として起こる、喘息管理の変化の両方を測定する。ＡＣＱ５の５つの質問はトップスコアの５つの喘息症状を表す：症状により夜に覚醒した、症状により朝に覚醒した、日常活動の制限、息切れおよび喘鳴。患者は７ポイントスケールで症状の質問に答えた（０＝機能障害なし、完全に管理された；６＝最大機能障害、かなり管理されていない）。

【0063】

本発明は、抗ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物による処置の開始後、１２週において少なくとも０．１０ポイントのベースラインからのＡＣＱ５スコアの減少を生じる治療方法を含む。例えば、本発明によれば、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、４週、６週または１２週において、約０．１０ポイント、０．１５ポイント、０．２０ポイント、０．２５ポイント、０．３０ポイント、０．３５ポイント、０．４０ポイント、０．４５ポイント、０．５０ポイント、０．５５ポイント、０．６０ポイント、０．６５ポイント、０．７０ポイント、０．７５ポイント、０．８０ポイント、０．８５ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＡＣＱスコアの減少を引き起こす。したがって、一例において、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、４週において約０．１０ポイント、０．１５ポイント、０．２０ポイント、０．２５ポイント、０．３０ポイント、０．３５ポイント、０．４０ポイント、０．４５ポイント、０．５０ポイント、０．５５ポイント、０．６０ポイント、０．６５ポイント、０．７０ポイント、０．７５ポイント、０．８０ポイント、０．８５ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＡＣＱスコアの減少を引き起こす。さらなる例において、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、６週において約０．１０ポイント、０．１５ポイント、０．２０ポイント、０．２５ポイント、０．３０ポイント、０．３５ポイント、０．４０ポイント、０．４５ポイント、０．５０ポイント、０．５５ポイント、０．６０ポイント、０．６５ポイント、０．７０ポイント、０．７５ポイント、０．８０ポイント、０．８５ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＡＣＱスコアの減少を引き起こす。さらなる例において、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、１２週において約０．１０ポイント、０．１５ポイント、０．２０ポイント、０．２５ポイント、０．３０ポイント、０．３５ポイント、０．４０ポイント、０．４５ポイント、０．５０ポイント、０．５５ポイント、０．６０ポイント、０．６５ポイント、０．７０ポイント、０．７５ポイント、０．８０ポイント、０．８５ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＡＣＱスコアの減少を引き起こす。ＡＣＱスコアの減少は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与後、早くて４週、および遅くても１２週またはそれ以降に見ることができる。

【0064】

鼻最大吸気流量（ＮＰＩＦ）。鼻最大吸気流量（ＮＰＩＦ）は強制吸気および／または呼気の間の両方の鼻腔を通る気流の生理学的尺度を表し、リットル／分で表現される。鼻の吸気は、大部分、閉塞の主観的感覚と相関し、鼻漏をモニターするために使用される。それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、４週、６週または１２週において、約０．１０リットル／分、０．１５リットル／分、０．２０リットル／分、０．２５リットル／分、０．３０リットル／分、０．３５リットル／分、０．４０リットル／分、０．４５リットル／分、０．５０リットル／分、０．５５リットル／分、０．６０リットル／分、０．６５リットル／分、０．７０リットル／分、０．７５リットル／分、０．８０リットル／分、０．８５リットル／分またはそれ以上のベースラインからのＮＰＩＦの増加を引き起こす。したがって、一例において、それを必要とする対象へのＩＬ−
４Ｒアンタゴニストの投与は、４週において約０．１０リットル／分、０．１５リットル／分、０．２０リットル／分、０．２５リットル／分、０．３０リットル／分、０．３５リットル／分、０．４０リットル／分、０．４５リットル／分、０．５０リットル／分、０．５５リットル／分、０．６０リットル／分、０．６５リットル／分、０．７０リットル／分、０．７５リットル／分、０．８０リットル／分、０．８５リットル／分またはそれ以上のベースラインからのＮＰＩＦの増加を引き起こす。さらなる例において、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、６週において約０．１０リットル／分、０．１５リットル／分、０．２０リットル／分、０．２５リットル／分、０．３０リットル／分、０．３５リットル／分、０．４０リットル／分、０．４５リットル／分、０．５０リットル／分、０．５５リットル／分、０．６０リットル／分、０．６５リットル／分、０．７０リットル／分、０．７５リットル／分、０．８０リットル／分、０．８５リットル／分またはそれ以上のベースラインからのＮＰＩＦの増加を引き起こす。さらなる例において、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、１２週において約０．１０リットル／分、０．１５リットル／分、０．２０リットル／分、０．２５リットル／分、０．３０リットル／分、０．３５リットル／分、０．４０リットル／分、０．４５リットル／分、０．５０リットル／分、０．５５リットル／分、０．６０リットル／分、０．６５リットル／分、０．７０リットル／分、０．７５リットル／分、０．８０リットル／分、０．８５リットル／分またはそれ以上のベースラインからのＮＰＩＦの増加を引き起こす。ＮＰＩＦスコアの増加は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与後、早くて４週、および遅くても１２週またはそれ以降に見ることができる。

【0065】

ペンシルベニア大学嗅覚識別検査（ＵＰＳＩＴ）。ＵＰＳＩＴはヒトの嗅覚機能を定量的に評価するための方法である。検査は臭気物質のサンプルから構成され、対象は臭気を記載しなければならない。スコアは正しい答えの数に基づく。この検査は、正常な嗅覚（「正常嗅覚」）を有する患者と、異なるレベルの低下（「軽度、中程度および重度のミクロスミア（ｍｉｃｒｏｓｍｉａ）」）または喪失（「無嗅覚」）を有する患者とを見分けることができる。それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、４週、６週または１２週において、約０．５ポイント、１ポイント、１．５ポイント、２ポイント、２．５ポイント、３ポイント、３．５ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＵＰＳＩＴスコアの増加を引き起こす。したがって、一例において、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、４週において約０．５ポイント、１ポイント、１．５ポイント、２ポイント、２．５ポイント、３ポイント、３．５ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＵＰＳＩＴスコアの増加を引き起こす。さらなる例において、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、６週において約０．５ポイント、１ポイント、１．５ポイント、２ポイント、２．５ポイント、３ポイント、３．５ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＵＰＳＩＴスコアの増加を引き起こす。さらなる例において、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、１２週において約０．５ポイント、１ポイント、１．５ポイント、２ポイント、２．５ポイント、３ポイント、３．５ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＵＰＳＩＴスコアの増加を引き起こす。ＵＰＳＩＴスコアの増加は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与後、早くて４週、および遅くても１２週またはそれ以降に見ることができる。

【0066】

生理的パラメーター。ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの効能は、鼻内視鏡検査またはコンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンなどによって鼻腔内などの生理的パラメーターの効果を測定することによってアッセイされる。

【0067】

Ｌｕｎｄ−Ｍａｃｋａｙスコア。Ｌｕｎｄ−Ｍａｃｋａｙスコア付けシステムは、混濁度について与えられるポイントによる局在性に基づく：０＝正常、１＝部分的混濁、２＝完全混濁。次いでこれらのポイントは、各側で上顎骨、前篩骨、後篩骨、蝶形骨および前頭洞に適用される。中鼻道自然口ルートは、０＝閉塞なし、または２＝閉塞ありと等級分
けされ、片方あたり１２の最大スコアが導き出される。（以前の手術のため）中鼻道自然口ルート（ＯＣ）が欠失している患者に関して、前のＯＣの位置が考慮され、ＯＣがそこにあるかのようにスコアが与えられる。それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、４週、６週または１２週において、約０．１０ポイント、０．１５ポイント、０．２０ポイント、０．２５ポイント、０．３０ポイント、０．３５ポイント、０．４０ポイント、０．４５ポイント、０．５０ポイント、０．５５ポイント、０．６０ポイント、０．６５ポイント、０．７０ポイント、０．７５ポイント、０．８０ポイント、０．８５ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＬｕｎｄ−Ｍａｃｋａｙスコアの減少を引き起こす。したがって、一例において、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、４週において約０．１０ポイント、０．１５ポイント、０．２０ポイント、０．２５ポイント、０．３０ポイント、０．３５ポイント、０．４０ポイント、０．４５ポイント、０．５０ポイント、０．５５ポイント、０．６０ポイント、０．６５ポイント、０．７０ポイント、０．７５ポイント、０．８０ポイント、０．８５ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＬｕｎｄ−Ｍａｃｋａｙスコアの減少を引き起こす。さらなる例において、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、６週において約０．１０ポイント、０．１５ポイント、０．２０ポイント、０．２５ポイント、０．３０ポイント、０．３５ポイント、０．４０ポイント、０．４５ポイント、０．５０ポイント、０．５５ポイント、０．６０ポイント、０．６５ポイント、０．７０ポイント、０．７５ポイント、０．８０ポイント、０．８５ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＬｕｎｄ−Ｍａｃｋａｙスコアの減少を引き起こす。さらなる例において、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、１２週において約０．１０ポイント、０．１５ポイント、０．２０ポイント、０．２５ポイント、０．３０ポイント、０．３５ポイント、０．４０ポイント、０．４５ポイント、０．５０ポイント、０．５５ポイント、０．６０ポイント、０．６５ポイント、０．７０ポイント、０．７５ポイント、０．８０ポイント、０．８５ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＬｕｎｄ−Ｍａｃｋａｙスコアの減少を引き起こす。Ｌｕｎｄ−Ｍａｃｋａｙスコアの減少は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与後、早くて４週、および遅くても１２週またはそれ以降に見ることができる。

【0068】

上顎洞の三次元容積測定。この値は、空気容積（ｍＬ）；粘膜容積（ｍＬ）；疾患によって占められる洞のパーセント；および上顎洞における側壁の厚さを算出するために使用される。それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は三次元容積測定の増加を引き起こす。

【0069】

生活の質（ＱｏＬ）の調査票。Ｓｈｏｒｔ−Ｆｏｒｍ−３６（ＳＦ−３６）調査票、Ｅｕｒｏｑｏｌ−５Ｄ（ＥＱ−５Ｄ）、鼻ポリープに関連する資料を使用する調査票および患者の定性的な自己評価を含む、様々なＱｏＬの調査票が、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの効能をモニターするために使用される。

【0070】

ＳＦ−３６は健康の８つの多項目の程度を測定する３６項目調査票である：身体機能（１０項目）、社会的機能（２項目）、身体的問題に起因する役割制限（４項目）、情緒的問題に起因する役割制限（３項目）、精神的健康（５項目）、精力／活力（４項目）、痛み（２項目）および全体的健康感（５項目）。各程度に関して、項目のスコアをコード化し、合計し、０（調査票によって測定された最悪と考えられる健康状態）から１００（最高と考えられる健康状態）のスケールに変換した。２つの標準化した要約スコアもまた、ＳＦ−３６から算出できる；身体的構成要素要約（ＰＣＳ）および精神的健康構成要素（ＭＣＳ）。

【0071】

ＥＱ−５Ｄは、臨床および経済的評価ならびに疾患間（ｉｎｔｅｒ−ｄｉｓｅａｓｅ）比較について、健康の簡単で一般的な尺度を提供するためにＥｕｒｏＱｏｌ Ｇｒｏｕｐ
によって開発された標準化された健康に関連する生活の質の調査票である。患者による自記入式用に設計されたＥＱ−５Ｄは、２つの部分である、ＥＱ−５Ｄ記述システムおよびＥＱ ＶＡＳから構成される。ＥＱ−５Ｄ記述システムは５つの程度：移動、身の回りの管理、普段の活動、痛み／不快感および不安／ふさぎ込みを含み；各程度は３つのレベルを有する：問題なし、いくらか問題あり、かなり問題あり。ＥＱ視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）は垂直の視覚的アナログスケールに対して回答者の自己に関連した健康を記録する。ＥＱ ＶＡＳ「サーモメーター」は、最高で１００（最高の考えられる健康状態）および最低で０（最悪の考えられる健康状態）の評価項目を有する。

【0072】

鼻ポリープに関連する資料を使用する調査票は、専門医来診、救急医療来診、病気休暇、休日などを含む、鼻茸についての健康管理の資料を利用する調査票である。

【0073】

鼻ポリープに関連するバイオマーカー。鼻ポリープに関連するバイオマーカーの例には、限定されないが、ＩｇＥ、ＴＡＲＣ、エオタキシン−３およびＥＣＰの１つまたは任意の組合せが含まれる。本発明の特定の実施形態において、１つまたはそれ以上の鼻ポリープに関連するバイオマーカーは、対象に由来する生体サンプルから検出される。生体サンプルには、培養物、細胞、組織、血液、唾液、鼻汁、脳脊髄液、胸腔内液、乳、リンパ液、痰、精液、針穿刺吸引液などを含む、患者から採取された物質の１つまたは任意の組合せが、限定されないが、含まれる。生体サンプルは、当該分野において公知のいずれの方法を使用して得てもよい。例えば、鼻汁は、塗沫標本、かんだ鼻汁、捺印標本、洗浄液、綿棒で採取した標本、ブラシ擦過採取物などから得られる。

【0074】

健常な対象における正常ＩｇＥレベルは、（例えば、ＩＭＭＵＮＯＣＡＰ（登録商標）アッセイ［Ｐｈａｄｉａ，Ｉｎｃ．Ｐｏｒｔａｇｅ、ＭＩ］を使用して測定して）約１００ｋＵ／Ｌ未満である。したがって、本発明は、約１００ｋＵ／Ｌ超、約１５０ｋＵ／Ｌ超、約５００ｋＵ／Ｌ超、約１０００ｋＵ／Ｌ超、約１５００ｋＵ／Ｌ超、約２０００ｋＵ／Ｌ超、約２５００ｋＵ／Ｌ超、約３０００ｋＵ／Ｌ超、約３５００ｋＵ／Ｌ超、約４０００ｋＵ／Ｌ超、約４５００ｋＵ／Ｌ超または約５０００ｋＵ／Ｌ超の血清中ＩｇＥレベルである、上昇した血清中ＩｇＥレベルを、治療有効量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を前記対象に投与することによって低下させる方法を含む。

【0075】

健常な対象におけるＴＡＲＣレベルは、１０６ｎｇ／Ｌ〜４３１ｎｇ／Ｌの範囲であり、平均値は約２３９ｎｇ／Ｌである。（ＴＡＲＣレベルを測定するための例示的アッセイ系は、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮによってカタログ番号ＤＤＮ００として提供されているＴＡＲＣ定量ＥＬＩＳＡキットである）。したがって、本発明は、約４３１ｎｇ／Ｌ超、約５００ｎｇ／Ｌ超、約１０００ｎｇ／Ｌ超、約１５００ｎｇ／Ｌ超、約２０００ｎｇ／Ｌ超、約２５００ｎｇ／Ｌ超、約３０００ｎｇ／Ｌ超、約３５００ｎｇ／Ｌ超、約４０００ｎｇ／Ｌ超、約４５００ｎｇ／Ｌ超、または約５０００ｎｇ／Ｌ超の血清中ＴＡＲＣ（例えば、血清中ＴＡＲＣ）レベルである、上昇したＴＡＲＣレベルを、治療有効量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を前記対象に投与することによって低下させる方法を含む。

【0076】

上記の鼻ポリープに関連するパラメーターなどの鼻ポリープに関連するパラメーターの改善はパーセンテージとして表現することができる。例えば、スコアは、３０％もしくはそれ以上、４０％もしくはそれ以上、５０％もしくはそれ以上、６０％もしくはそれ以上、７０％もしくはそれ以上または８０％もしくはそれ以上、改善できる。

【0077】

上で論じたようなバイオマーカー発現は、血清中のタンパク質またはＲＮＡの検出によってアッセイすることができる。いくつかの実施形態において、ＲＮＡ試料は、ＲＮＡレベルの判定（非遺伝子解析）、例えば、バイオマーカーのＲＮＡレベルを決定するために
使用され、他の実施形態において、ＲＮＡ試料は、トランスクリプトームシークエンシング（例えば遺伝子解析）に使用される。

【0078】

「鼻ポリープに関連するパラメーターの改善」は、ＮＰＩＦ、ＵＰＳＩＴのうちの１つもしくはそれ以上のベースラインからの増加、ならびに／またはＳＮＯＴ−２２スコア、対象により評価される鼻詰まり／閉塞、前部鼻漏（鼻水）、後部鼻漏（後鼻漏）および嗅覚の喪失；夜間覚醒の回数；ＶＡＳスコア；Ｌｕｎｄ−Ｍａｃｋａｙスコア；および３Ｄ容積スコア；および喘息を有する患者におけるＡＣＱ５スコアのうちの１つもしくはそれ以上のベースラインからの減少を意味する。本明細書で使用される場合、鼻ポリープに関連するパラメーターに関して、「ベースライン」という用語は、本発明の医薬組成物の投与前または投与時の患者についての鼻ポリープに関連するパラメーターの数値を意味する。

【0079】

鼻ポリープに関連するパラメーターが「改善」されたかどうかを決定するために、パラメーターは、ベースラインおよび本発明の医薬組成物の投与後の時点で定量化される。例えば、鼻ポリープに関連するパラメーターは、本発明の医薬組成物による処置の開始後、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１４日または３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週またはそれより長い時に測定される。いくつかの実施形態において、パラメーターは、毎日（例えば、１日に１回または２回）、毎週、隔週または毎月測定される。他の実施形態において、パラメーターは毎日測定され、１ヶ月の過程にわたって決定された平均値はベースラインと比較される。

【0080】

処置の開始後の特定の時点におけるパラメーターの値とベースラインにおけるパラメーターの値との差は、鼻に関連するパラメーターが「改善」している（例えば、場合によっては、測定される特定のパラメーターに応じて増加または減少し得る）かどうかを実証するために使用される。

【0081】

インターロイキン−４受容体アンタゴニスト
一実施形態において、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストを含む治療組成物を、それを必要とする対象は投与される。本明細書で使用される場合、「ＩＬ−４Ｒアンタゴニスト」は、ＩＬ−４Ｒに結合するかまたはＩＬ−４Ｒと相互作用し、ＩＬ−４Ｒがｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで細胞上に発現された場合にＩＬ−４Ｒの通常の生物学的シグナル伝達機能を阻害する任意の薬剤である。ＩＬ−４Ｒアンタゴニストのカテゴリーの非限定的な例には、小分子ＩＬ−４Ｒアンタゴニスト、ペプチドベースのＩＬ−４Ｒアンタゴニスト（例えば、「ペプチボディ（ｐｅｐｔｉｂｏｄｙ）」分子）、およびヒトＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片が含まれる。

【0082】

「ヒトＩＬ−４Ｒ」（ｈＩＬ−４Ｒ）という用語は、本明細書で使用される場合、ＩＬ−４受容体Ｉ型およびＩＩ型、ならびにＩＬ−１３受容体系の構成成分である、ＩＬ−４Ｒαサブユニットを指すことを意図する。抗ＩＬ−４Ｒα抗体またはその抗原結合断片などのＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−４およびＩＬ−１３の両方のシグナル伝達の機能を遮断する。

【0083】

「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ジスルフィド結合により相互接続された４つのポリペプチド鎖、２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにその多量体（例えば、ＩｇＭ）を指すことを意図する。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶ_Ｈと略される）および重鎖定常領域を含む
。重鎖定常領域は、３つのドメイン、Ｃ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２およびＣ_Ｈ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶ_Ｌと略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は１つのドメイン（Ｃ_Ｌ１）を含む。Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存的な領域に組み入れられている、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる、超可変性の領域にさらに細分される。各Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌは、アミノ末端からカルボキシ末端へ以下の順序で配置された３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−４Ｒ抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であるか、または天然もしくは人工的に改変される。アミノ酸コンセンサス配列は２つまたはそれ以上のＣＤＲの対照分析（ｓｉｄｅ−ｂｙ−ｓｉｄｅ ａｎａｌｙｓｉｓ）に基づいて規定される。

【0084】

「抗体」という用語はまた、本明細書で使用される場合、完全抗体分子の抗原結合断片も含む。抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、本明細書で使用される場合、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然に存在するか、酵素により入手可能か、合成または遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、タンパク質分解消化、または抗体の可変および場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含む組換え遺伝子操作技術などの任意の適切な標準的技術を使用して、例えば、完全抗体分子から誘導される。このようなＤＮＡは公知であり、および／または例えば、商業的供給源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ−抗体ライブラリーを含む）から容易に入手可能であるか、または合成される。ＤＮＡは、例えば、１つもしくはそれ以上の可変および／もしくは定常ドメインを適切な構成に配置するため、またはコドンを導入するか、システイン残基を作製するか、アミノ酸を改変、付加もしくは欠失するなどのために、化学的に、または分子生物学的技術を使用することにより配列決定され、操作される。

【0085】

抗原結合断片の非限定的な例には：（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域を模倣したアミノ酸残基からなる最少認識単位（例えば、ＣＤＲ３ペプチドなどの単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））、または制限されたＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４ペプチドが含まれる。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト化抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｉｅｓ）、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュラー免疫薬（ｓｍａｌｌ ｍｏｄｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインなどの他の操作された分子もまた、本明細書で使用される場合、「抗原結合断片」という表現内に包含される。

【0086】

抗体の抗原結合断片は典型的には少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは任意のサイズまたはアミノ酸組成のものでもよく、一般的には１つもしくはそれ以上のフレームワーク配列に隣接するか、または１つもしくはそれ以上のフレームワーク配列とインフレームの少なくとも１つのＣＤＲを含む。Ｖ_Ｌドメインに付随してＶ_Ｈドメインを有する抗原結合断片において、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌドメインは、任意の適切な配置で互いに対して位置づけられる。例えば、可変領域は二量体であってもよく、Ｖ_Ｈ−Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｈ−Ｖ_ＬまたはＶ_Ｌ−Ｖ_Ｌ二量体を含有してもよい。あるいは、抗体の抗原結合断片は単量体Ｖ_ＨまたはＶ_Ｌドメインを含有してもよい。

【0087】

特定の実施形態において、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合で連結された少なくとも１つの可変ドメインを含有してもよい。抗体の抗原結合断片内に見出される可変および定常ドメインの非限定的な例示的な構成には：（ｉ）Ｖ_Ｈ−
Ｃ_Ｈ１；（ｉｉ）Ｖ_Ｈ−Ｃ_Ｈ２；（ｉｉｉ）Ｖ_Ｈ−Ｃ_Ｈ３；（ｉｖ）Ｖ_Ｈ−Ｃ_Ｈ１−Ｃ_Ｈ２；（ｖ）Ｖ_Ｈ−Ｃ_Ｈ１−Ｃ_Ｈ２−Ｃ_Ｈ３；（ｖｉ）Ｖ_Ｈ−Ｃ_Ｈ２−Ｃ_Ｈ３；（ｖｉｉ）Ｖ_Ｈ−Ｃ_Ｌ；（ｖｉｉｉ）Ｖ_Ｌ−Ｃ_Ｈ１；（ｉｘ）Ｖ_Ｌ−Ｃ_Ｈ２；（ｘ）Ｖ_Ｌ−Ｃ_Ｈ３；（ｘｉ）Ｖ_Ｌ−Ｃ_Ｈ１−Ｃ_Ｈ２；（ｘｉｉ）Ｖ_Ｌ−Ｃ_Ｈ１−Ｃ_Ｈ２−Ｃ_Ｈ３；（ｘｉｉｉ）Ｖ_Ｌ−Ｃ_Ｈ２−Ｃ_Ｈ３；および（ｘｉｖ）Ｖ_Ｌ−Ｃ_Ｌが含まれる。上に列挙した例示的な構成のいずれかを含む、可変および定常ドメインのいずれかの構成において、可変および定常ドメインは、互いに直接連結されるか、または全長もしくは部分的ヒンジもしくはリンカー領域により連結される。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子中の隣接する可変および／または定常ドメイン間の可撓性または半可撓性の連結を生じる少なくとも２つ（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０またはそれ以上）のアミノ酸からなる。さらに、抗体の抗原結合断片は、互いと、および／または１つもしくはそれ以上の単量体Ｖ_ＨもしくはＶ_Ｌドメインと（例えば、ジスルフィド結合により）非共有結合した、上で列挙した可変および定常ドメインの構成のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含んでもよい。

【0088】

完全抗体分子と同様に、抗原結合断片は単一特異性であってもよいか、または多重特異性（例えば、二重特異性）であってもよい。抗体の多重特異性抗原結合断片は、典型的には少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、ここで各可変ドメインは別々の抗原または同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる。本明細書に開示される例示的な二重特異性抗体形式を含む、任意の多重特異性抗体形式は、当該分野で利用可能な通常の技術を使用して抗ＩＬ−４Ｒ抗体の抗原結合断片の文脈における使用のために適合される。

【0089】

抗体の定常領域は、補体を固定し、細胞依存性細胞傷害性を媒介する抗体の能力において重要である。したがって、抗体のアイソタイプは、抗体が細胞傷害性を媒介することが望ましいか否かに基づいて選択される。

【0090】

「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体を含むことが意図される。それでもなお、本発明において特徴付けられるヒト抗体は、例えばＣＤＲおよび特にＣＤＲ３において、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのランダムもしくは部位特異的変異誘発またはｉｎ ｖｉｖｏでの体細胞変異により導入された変異）を含んでもよい。しかしながら、「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上にグラフト化されている抗体を含まないことを意図する。

【0091】

「組換えヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、組換え手段により製造、発現、作製または単離される全てのヒト抗体、例えば、宿主細胞内にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現された抗体（以下でさらに記載される）、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体（以下でさらに記載される）、ヒト免疫グロブリン遺伝子に関してトランスジェニックな動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７〜６２９５を参照のこと）、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含む任意の他の手段により製造、発現、作製もしくは単離された抗体を含むことを意図する。このような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。しかしながら、特定の実施形態において、このような組換えヒト抗体はｉｎ ｖｉｔｒｏ変異誘発（または、ヒトＩｇ配列に関してトランスジェニックな動物が使用される場合、ｉｎ ｖｉｖｏ体細胞変異誘発）を受け、それ故、組換え抗体のＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ配列から誘導され、ヒト生殖系列Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ配列に関連するが、ｉｎ
ｖｉｖｏでヒト抗体生殖系列レパートリー内には天然に存在しなくてもよい配列である。

【0092】

ヒト抗体は、ヒンジ不均一性に関連する２つの形態で存在することができる。１つの形態において、免疫グロブリン分子は約１５０〜１６０ｋＤａの安定な４つの鎖の構築物を含み、ここで二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合により一緒に保持される。第二の形態において、二量体は鎖間ジスルフィド結合を介して連結されておらず、共有結合でカップリングされた軽鎖および重鎖（半抗体）から構成される約７５〜８０ｋＤａの分子が形成される。これらの形態は、アフィニティー精製後でさえ分離することが非常に困難であった。

【0093】

様々なインタクトなＩｇＧアイソタイプにおける第二の形態の出現頻度は、抗体のヒンジ領域アイソタイプに関連する構造的差異に起因するがこれに限定されない。ヒトＩｇＧ４ヒンジのヒンジ領域における単一アミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ヒンジを使用して典型的に観察されるレベルまで、第二の形態の出現を有意に低下させることができる（Ａｎｇａｌら（１９９３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３０：１０５）。本発明は、ヒンジ、Ｃ_Ｈ２またはＣ_Ｈ３領域に１つまたはそれ上の変異を有する抗体を包含し、これは例えば、製造中、所望の抗体形態の収量を改善するために望ましい。

【0094】

「単離された抗体」は、本明細書で使用される場合、同定され、その天然環境の少なくとも１つの構成成分から分離され、および／または回収された抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも１つの構成成分から、または抗体が天然に存在するかもしくは天然に産生される組織もしくは細胞から分離または除去された抗体は、「単離された抗体」である。単離された抗体はまた、組換え細胞内のインサイチュの抗体を含む。単離された抗体は、少なくとも１つの精製または単離工程を受けた抗体である。特定の実施形態によれば、単離された抗体は他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まないものであってもよい。

【0095】

「特異的に結合する」などの用語は、抗体またはその抗原結合断片が、生理条件下で比較的安定な複合体を抗原と形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するか否かを決定するための方法は当該分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、ＩＬ−４Ｒに「特異的に結合する」抗体は、本明細書で使用される場合、ＩＬ−４Ｒまたはその部分に、表面プラズモン共鳴アッセイで測定して、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満または約０．５ｎＭ未満のＫ_Ｄで結合する抗体を含む。別段の規定がない限り、Ｋ_Ｄは、特定の温度、例えば、２０℃、２５℃、３０℃、３７℃または４２℃で決定される。しかしながら、ヒトＩＬ−４Ｒに特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種由来のＩＬ−４Ｒ分子などの他の抗原に対して交差反応性を有してもよい。

【0096】

本明細書において特徴付けられる方法に有用な抗ＩＬ−４Ｒ抗体は、その抗体が由来する対応する生殖系列配列と比較して、重鎖および軽鎖可変ドメインのフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域中に、１つまたはそれ以上のアミノ酸置換、挿入、および／または欠失を含んでもよい。このような変異は、本明細書に開示されるアミノ酸配列を、例えば、公開の抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することにより容易に確認できる。本発明は、本明細書に開示されるアミノ酸配列のいずれかに由来する、抗体およびその抗原結合断片の使用を含む方法であって、ここで１つもしくはそれ以上のフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の１つまたはそれ上のアミノ酸は、その抗体が由来した生殖系列配列の対応する残基、または別のヒト生殖系列配列の対応する残基、また
は対応する生殖系列残基の保存的アミノ酸置換へと変異される（このような配列変化は本明細書で集合的に「生殖系列変異」と呼ばれる）、方法を含む。当業者は、本明細書に開示される重鎖および軽鎖可変領域配列から始めて、１つまたはそれ以上の個々の生殖系列変異またはそれらの組合せを含む多数の抗体および抗原結合断片を容易に製造することができる。特定の実施形態において、Ｖ_Ｈおよび／またはＶ_Ｌドメイン内のフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基の全ては、その抗体が由来した元の生殖系列配列において見出される残基へと逆変異される。他の実施形態において、特定の残基のみ、例えば、ＦＲ１の最初の８つのアミノ酸内もしくはＦＲ４の最後の８つのアミノ酸内に見出される変異した残基のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３内に見出される変異した残基のみが元の生殖系列配列へと逆変異される。他の実施形態において、フレームワークおよび／またはＣＤＲ残基の１つまたはそれ以上は、異なる生殖系列配列（すなわち、その抗体が元々由来した生殖系列配列とは異なる生殖系列配列）の対応する残基へと変異される。さらに、抗体は、フレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の２つまたはそれ以上の生殖系列変異の任意の組合せを含有してもよく、例えばここで特定の個々の残基は特定の生殖系列配列の対応する残基へと変異されるが、元の生殖系列配列と異なる特定の他の残基は維持されるか、または異なる生殖系列配列の対応する残基へと変異される。一旦得られれば、１つまたはそれ以上の生殖系列変異を含有する抗体および抗原結合断片は、改善された結合特異性、増加した結合親和性、改善されたまたは増強されたアンタゴニストまたはアゴニスト生物学的特性（場合によって）、低下した免疫原性などの１つまたはそれ上の所望の特性について容易に試験することができる。この一般的な様式で得られる抗体および抗原結合断片の使用は本発明内に包含される。

【0097】

本発明はまた、１つまたはそれ以上の保存的置換を有する、本明細書に開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかのバリアントを含む抗ＩＬ−４Ｒ抗体の使用を含む方法も含む。例えば、本発明は、本明細書に開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかと比較して、例えば、１０またはそれ以下、８またはそれ以下、６またはそれ以下、４またはそれ以下などの保存的アミノ酸置換を含むＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＩＬ−４Ｒ抗体の使用を含む。

【0098】

「表面プラズモン共鳴」という用語は、本明細書で使用される場合、例えばＢＩＡｃｏｒｅ（商標）システム（Ｂｉａｃｏｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化を検出することによるリアルタイム相互作用の分析を可能にする光学現象を指す。

【0099】

「Ｋ_Ｄ」という用語は、本明細書で使用される場合、特定の抗体−抗原相互作用の平衡解離定数を指すことを意図する。

【0100】

「エピトープ」という用語は、パラトープとして知られる抗体分子の可変領域における特異的抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原が１つより多くのエピトープを有してもよい。したがって、異なる抗体は抗原上の異なる領域に結合でき、異なる生物学的効果を有することができる。エピトープは立体構造的または線状のいずれでもよい。立体構造的エピトープは、線状ポリペプチド鎖の異なるセグメントからの空間的に近接したアミノ酸により生じる。線状エピトープは、ポリペプチド鎖における隣接したアミノ酸残基により生じるものである。特定の状況において、エピトープは抗原上に糖類、ホスホリル基またはスルホニル基の部分を含んでもよい。

【0101】

本発明の特定の例示的な実施形態によれば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、米国特許第７，６０８，６９３号および同第７，６０５，２３７号に記載されている抗ＩＬ−４Ｒ抗
体のアミノ酸配列のいずれかを含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗ＩＬ−４Ｒα抗体またはその抗原結合断片である。特定の例示的な実施形態において、本発明の方法の文脈において使用される抗ＩＬ−４Ｒα抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む。特定の実施形態によれば、抗ＩＬ−４Ｒα抗体またはその抗原結合断片は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態において、抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１を含むＨＣＶＲおよび配列番号２を含むＬＣＶＲを含む。本発明の特定の例示的実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、配列番号９の重鎖配列と配列番号１０の軽鎖配列とを含む抗ＩＬ−４Ｒα抗体またはその抗原結合断片である。特定の例示的な実施形態によれば、本発明の方法は、デュピルマブまたはその生物学的等価物と称され、当該分野において公知である抗ＩＬ−４Ｒα抗体の使用を含む。

【0102】

「生物学的等価物」という用語は、本明細書で使用される場合、効能および安全性の両方に関して、効果が比較分子と本質的に同じであると考えられるような、同じ分子用量の投与後、および同様の条件下（例えば、同じ投与経路）での同様の生物学的利用能（利用可能性の割合および程度）を有する分子を指す。ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む２つの医薬組成物は、それらが薬学的に等価である場合、生物学的等価物であり、それらは、同じ投与経路に関して、同じ剤形において同じ量の有効成分（例えば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニスト）を含有していることを意味し、同じまたは同等の基準を満たす。生物学的等価性は、例えば、２つの組成物についての薬物動態パラメーターを比較するｉｎ ｖｉｖｏ研究によって決定することができる。生物学的等価性研究において一般的に使用されるパラメーターには、ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）および血漿薬物濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）が含まれる。

【0103】

本発明の方法の文脈において使用される他の抗ＩＬ−４Ｒα抗体には、例えば、ＡＭＧ３１７（Ｃｏｒｒｅｎら、２０１０、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、１８１（８）：７８８〜７９６）と称され、当該分野において公知である抗体、または米国特許第７，１８６，８０９号もしくは米国特許第８，０９２，８０４号に記載されている抗ＩＬ−４Ｒα抗体のいずれかが含まれる。

【0104】

本発明の方法の文脈に使用される抗ＩＬ−４Ｒα抗体はｐＨ依存性結合特性を有していてもよい。例えば、本発明の方法に使用するための抗ＩＬ−４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてＩＬ−４Ｒαとの低下した結合を示すことができる。あるいは、本発明の抗ＩＬ−４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてその抗原との増強した結合を示すことができる。「酸性ｐＨ」という表現は、約６．２未満、例えば、約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０またはそれ以下のｐＨ値を含む。本明細書で使用される場合、「中性ｐＨ」という表現は、約７．０〜約７．４のｐＨを意味する。「中性ｐＨ」という表現は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５および７．４のｐＨ値を含む。

【0105】

特定の場合、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてＩＬ−４Ｒαとの低下した結合」
は、酸性ｐＨにおけるＩＬ−４Ｒαとの抗体結合のＫ_Ｄ値対中性ｐＨにおけるＩＬ−４Ｒαとの抗体結合のＫ_Ｄ値の比（または逆も同様）として表現される。例えば、抗体またはその抗原結合断片は、抗体またはその抗原結合断片が約３．０またはそれ以上の酸性／中性Ｋ_Ｄ比を示す場合、本発明の目的に関して「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてＩＬ−４Ｒαとの低下した結合」を示すとみなされる。特定の例示的な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片に対する酸性／中性Ｋ_Ｄ比は、約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０またはそれ以上であってもよい。

【0106】

ｐＨ依存性結合特性を有する抗体は、例えば、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいて特定の抗原との低下した（または増強した）結合について抗体の集団をスクリーニングすることによって得ることができる。さらに、アミノ酸レベルにおける抗原結合ドメインの改変はｐＨ依存性特性を有する抗体を生じさせることができる。例えば、抗原結合ドメイン（例えば、ＣＤＲ内）の１つまたはそれ以上のアミノ酸をヒスチジン残基と置換することによって、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいて低下した抗原結合を有する抗体を得ることができる。本明細書で使用される場合、「酸性ｐＨ」という表現は、６．０またはそれ以下のｐＨを意味する。

【0107】

医薬組成物
本発明は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを患者に投与する工程であって、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは医薬組成物内に含有される、工程を含む方法を含む。本発明において特徴付けられる医薬組成物は、適切な担体、賦形剤および適切な移送、送達、耐性などをもたらす他の薬剤と共に製剤化される。複数の適切な製剤は、全ての薬剤師に公知の処方集に見出すことができる：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ。これらの製剤には、例えば、粉剤、ペースト剤、軟膏、ゼリー、ワックス、オイル、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有小胞（ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標）など）、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油および油中水エマルション、カーボワックスエマルション（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固形ゲルおよびカーボワックスを含有する半固形混合物が含まれる。Ｐｏｗｅｌｌら「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ
ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ（１９９８）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２：２３８〜３１１も参照されたい。

【0108】

患者に投与される抗体の用量は、患者の年齢およびサイズ、症状、状態、投与経路などによって変えてもよい。好ましい用量は、典型的には体重または体表面積に従って計算される。状態の重症度に依存して、処置の頻度および期間は調整される。有効な投薬量および抗ＩＬ−４Ｒ抗体を含む医薬組成物を投与するスケジュールは経験的に決定され；例えば、患者の進行は定期的評価によりモニターされ、それに従って用量が調整される。さらに、投薬量の種間スケーリングは当該分野で周知の方法を使用して実施される（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉら、１９９１、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８：１３５１）。

【0109】

様々な送達系が公知であり、リポソーム封入、微小粒子、マイクロカプセル、変異ウイルスを発現できる組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシスを含む、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含有する医薬組成物を投与するために使用される（例えば、Ｗｕら、１９８７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９〜４４３２を参照のこと）。投与方法には、限定されないが、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外および経口経路が含まれる。組成物は任意の従来の経路により、例えば輸注またはボーラス注射により
、上皮または粘膜皮膚内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸管粘膜など）を通した吸収により投与され、他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与される。

【0110】

医薬組成物は、標準的な針および／または注射器（例えば、充填済みの針および／もしくは注射器、またはバイアルから充填される針および／もしくは注射器）を用いて皮下または静脈内に送達することができる。さらに、皮下送達に関して、ペン型送達デバイスが医薬組成物の送達において容易に有用性を有する。自動注入ペン型送達デバイスを含む、このようなペン型送達デバイスは再利用可能であってもよいか、または使い捨てであってもよい。再利用可能なペン型送達デバイスは、一般的には、医薬組成物を含有する交換式カートリッジを利用する。カートリッジ内の医薬組成物の全てが投与されてカートリッジが空になると、空のカートリッジは容易に廃棄され、医薬組成物を含有する新しいカートリッジに置き換えられる。次いでペン型送達デバイスは再使用される。使い捨てペン型送達デバイスにおいて、交換式カートリッジは存在しない。むしろ、使い捨てペン型送達デバイスはデバイス内のリザーバー中に保持される医薬組成物で予め充填されている状態である。リザーバーから医薬組成物が空になると、デバイス全体が廃棄される。

【0111】

多数の再利用可能なペン型および自動注入送達デバイスが医薬組成物の皮下送達において有用性を有する。例には、限定されないが、いくつか例を挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）ならびにＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が含まれる。医薬組成物の皮下送達において有用性を有する使い捨てペン型送達デバイスの例には、限定されないが、いくつか例を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）自動注入器（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ、Ｌ．Ｐ．）およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ、Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ ＩＬ）が含まれる。

【0112】

洞への直接投与については、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含有する医薬組成物は、例えば、マイクロカテーテル（例えば、内視鏡およびマイクロカテーテル）、エアロゾライザー（ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｒ）、粉末ディスペンサー、ネブライザーまたは吸入器を使用して投与される。

【0113】

特定の状況において、医薬組成物は制御放出系で送達される。一実施形態において、ポンプが使用される（Ｌａｎｇｅｒ、ｓｕｐｒａ；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１を参照のこと）。別の実施形態において、ポリマー材料が使用される；Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（編）、１９７４、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照されたい。さらに別の実施形態において、制御放出系が組成物の標的に近接して配置され、それ故全身
用量の一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４、ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、ｓｕｐｒａ、２巻、１１５〜１３８頁を参照のこと）。他の制御放出系はＬａｎｇｅｒ、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７〜１５３３による概説において説明されている。

【0114】

注射用製剤は、静脈内、皮下、皮内および筋内注射、点滴などのための剤形を含んでもよい。これらの注射用製剤は、公知の方法により製造される。例えば、注射用製剤は、例えば、上記の抗体またはその塩を、注射のために従来使用される滅菌水性媒体または油性媒体中に溶解、懸濁または乳化させることによって製造される。注射のための水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤などを含有する等張液があり、これらはアルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加体）］などのような適切な可溶化剤と組み合わせて使用される。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、大豆油などが利用され、これらは安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどのような可溶化剤と組み合わせて使用される。このようにして製造された注射剤は、通常は、適切なアンプル中に充填される。

【0115】

医薬組成物を鼻腔内に送達することができる。本明細書で使用される場合、「鼻腔内」投与は、鼻腔への医薬化合物の投与を刺す。鼻腔内送達は、限定されないが吸入、噴霧、液流洗浄、気化吸入、霧化噴霧きまたは鼻灌注を含む、当該分野において公知の任意の方法を使用して行うことができる。医薬組成物は、注射器、スポイト、スクイーズボトルまたはスプレー（アトマイザー）デバイス（例えば、注射器駆動アトマイザーまたはポンプ駆動アトマイザー）を使用して鼻腔内に送達することができる。鼻腔内送達に使用することができる適切な充填済み注射器には、限定されないが、Ｃａｒｐｕｊｅｃｔ（商標）（Ｈｏｓｐｉｒａ）、Ａｃｃｕｓｐｒａｙ（ＢＤ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｄｉｒｅｃｔ−Ｈａｌｅｒ（Ｄｉｒｅｃｔ−Ｈａｌｅｒ Ａ／Ｓ）、Ｇｏ−Ｐｕｍｐ、粘膜に霧化して吹き付けるデバイス、Ｖｅｒｉｄｏｓｅｒ（Ｍｙｓｔｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＯｐｔｉＮｏｓｅ（ＯｐｔｉＮｏｓｅ ＵＳ）、ＶｉａＮａｓｅ（商標）（Ｋｕｒｖｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、Ｎｅｂｕ−Ｌａｓｅｒなどが含まれる。

【0116】

有利には、上記の経口または非経口使用のための医薬組成物は、活性成分の用量に適合するのに適している単位用量で剤形へと製造される。このような単位用量での剤形には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル）、坐剤などが含まれる。

【0117】

投薬量
本明細書において特徴付けられる方法に従って対象に投与されるＩＬ−４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片）の量は、一般的に治療有効量である。本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、鼻ポリープに関連する１つもしくはそれ以上の症状の検出可能な改善を生じるＩＬ−４Ｒアンタゴニストの用量、または鼻ポリープもしくは鼻ポリープに関連する状態の進行を阻害、予防、軽減または遅延させるＩＬ−４Ｒアンタゴニストの用量を意味する。抗ＩＬ−４Ｒ抗体の場合、治療有効量は、約０．０５ｍｇ〜約６００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０
ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇまたは約６００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体または抗原結合断片であってもよい。例えば、治療有効量は、抗ＩＬ−４Ｒ抗体または抗原結合断片約０．１ｍｇ〜約５９０ｍｇ、または約１．０ｍｇ〜約５８０ｍｇ、または約１．５ｍｇ〜約５７０ｍｇ、または約２．０ｍｇ〜約５７０ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約５６０ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約５５０ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約５４０ｍｇ、または約４０ｍｇ〜約５３０ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約５２０ｍｇ、または約６０ｍｇ〜約５１０ｍｇ、または約７０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約８０ｍｇ〜約４９０ｍｇ、または約９０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約４７０ｍｇ、または約１１０ｍｇ〜約４６０ｍｇ、または約１２０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、または約１３０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、または約１４０ｍｇ〜約４３０ｍｇ、または約１５０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、または約１６０ｍｇ〜約４１０ｍｇ、または約１７０ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約１８０ｍｇ〜約３９０ｍｇ、または約１９０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約３８０ｍｇ、または約２１０ｍｇ〜約３７０ｍｇ、または約２２０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、または約２３０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約２４０ｍｇ〜約３４０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜約３３０ｍｇ、または約２６０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、または約２７０ｍｇ〜約３１０ｍｇ、または約２８０ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約２９０ｍｇ〜約３００ｍｇであってもよい。

【0118】

個々の用量内に含まれるＩＬ−４Ｒアンタゴニストの量は、患者の体重１キログラムあたりの抗体のミリグラムとして表現される（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）。例えば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは約０．０００１〜約１０ｍｇ／患者の体重ｋｇの用量で患者に投与される。

【0119】

組合せ治療
特定の実施形態による方法は、１つまたはそれ以上のさらなる治療剤をＩＬ−４Ｒアンタゴニストと組み合わせて対象に投与する工程を含む。言い換えると、特定の実施形態は、対象の治療に使用するためにＩＬ−４Ｒアンタゴニストと組み合わせて１つまたはそれ以上のさらなる治療剤を含む。本明細書において使用される場合、「と組み合わせて」という表現は、さらなる治療剤を、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の前、後または同時に投与することを意味する。例えば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「前」に投与される場合、さらなる治療剤は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の約７２時間、約６０時間、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分または約１０分前に投与される。ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「後」に投与される場合、さらなる治療剤は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間または約７２時間後に投与される。ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物と「同時」の投与は、さらなる治療剤が、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の５分未満以内（前、後、または同時）に別々の剤形で対象に投与されるか、またはさらなる治療剤およびＩＬ−４Ｒアンタゴニストの両方を含む単一の配合投薬製剤として対象に投与されることを意味する。

【0120】

さらなる治療剤は、例えば、別のＩＬ−４Ｒアンタゴニスト、ＩＬ−１アンタゴニスト（例えば、米国特許第６，９２７，０４４号に記載されているＩＬ−１アンタゴニストを含む）、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ−６Ｒアンタゴニスト（例えば、米国特許第７，
５８２，２９８号に記載されている抗ＩＬ−６Ｒ抗体を含む）、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ＴＮＦアンタゴニスト、ＩＬ−８アンタゴニスト、ＩＬ−９アンタゴニスト、ＩＬ−１７アンタゴニスト、ＩＬ−５アンタゴニスト、ＩｇＥアンタゴニスト、ＣＤ４８アンタゴニスト、抗生物質（例えば、ドキシサイクリン）、抗真菌薬、ロイコトリエン、抗ヒスタミン剤、α−アドレナリン作用性充血除去剤、粘液溶解薬、ＮＳＡＩＤ、長時間作用性ベータ_２アゴニスト（例えば、サルメテロールまたはホルモテロール）、短時間作用性β_２アゴニスト、ステロイド（例えば、経口ステロイド）、鼻腔内コルチコステロイド（例えば、フランカルボン酸モメタゾン（ＭＦＮＳ；例えば、Ｎａｓｏｎｅｘ（登録商標）））もしくは吸入コルチコステロイド（例えば、フルチカゾンまたはブデソニド）などのコルチコステロイド、アレルゲン免疫療法、またはそれらの組合せであってもよい。例えば、特定の実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物は、長時間作用性ベータ_２アゴニストおよび吸入コルチコステロイドを含む組合せ（例えば、フルチカゾン＋サルメテロール［例えば、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）］；またはブデソニド＋ホルモテロール［例えば、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）］）と組み合わせて投与される。

【0121】

いくつかの実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、対象が鼻茸を処置する手術を受けた後に投与される。

【0122】

投与レジメン
特定の実施形態によれば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの複数回用量は規定された時間経過にわたって対象に投与される。その方法は、例えば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの複数回用量を対象に連続投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「連続投与する」とは、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの各用量が、異なる時点、例えば、所定の間隔（例えば、時間、日、週または月）だけ隔てた異なる日に対象に投与されることを意味する。本発明は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの単回初期用量、続いてＩＬ−４Ｒアンタゴニストの１回またはそれ以上の二次用量、場合により続いてＩＬ−４Ｒアンタゴニストの１回またはそれ以上の三次用量を患者に連続投与する工程を含む方法を含む。

【0123】

「初期用量」、「二次用量」および「三次用量」という用語は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与の時系列を指す。したがって、「初期用量」は処置レジメンの初めに投与される用量であり（「ベースライン用量」とも称される）；「二次用量」は初期用量の後に投与される用量であり；「三次用量」は二次用量の後に投与される用量である。初期、二次および三次用量は全て、同じ量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含有していてもよいが、一般的には投与頻度の点から互いに異なる。しかしながら、特定の実施形態において、初期、二次および／または三次用量に含まれるＩＬ−４Ｒアンタゴニストの量は、処置の過程の間、互いに変化する（例えば、必要に応じて上方または下方に調整される）。

【0124】

１つの例示的な実施形態において、二次および／または三次用量はそれぞれ、直前の投薬の１〜１４週間（例えば、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５またはそれ以上）後に投与される。例えば、各々二次のものは、直前の投薬後、１から１４．５週間の間、または１．５から１４週間の間、または２から１３．５週間の間、または２．５から１３週間の間、または３から１２．５週間の間、または３．５から１２週間の間、または４から１１．５週間の間、または４．５から１１週間の間、または５から１０．５週間の間、または５．５から１０週間の間、または６から９．５週間の間、または６．５から９週間の間、または７から８．５週間の間、または７．５から８週間の間に投与される。例えば、各々三次用量は、直前の投薬後、１から１４．５週間の間、または１．５から１４週間の間、または２から１３．５週間の間、または２．５から１３週間の間、または３から１２．５週間の
間、または３．５から１２週間の間、または４から１１．５週間の間、または４．５から１１週間の間、または５から１０．５週間の間、または５．５から１０週間の間、または６から９．５週間の間、または６．５から９週間の間、または７から８．５週間の間、または７．５から８週間の間に投与される。「直前の投薬」という語句は、本明細書で使用される場合、一連の複数回投与で、投薬を介在させずに、その順番ですぐ次の用量の投与の前に患者に投与されるＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投薬を意味する。

【0125】

これらの方法は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの任意の数の二次および／または三次用量を患者に投与する工程を含み得る。例えば、特定の実施形態において、単回二次用量のみが患者に投与される。他の実施形態において、２回またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８またはそれ以上）の二次用量が患者に投与される。同様に、特定の実施形態において、単回の三次用量のみが患者に投与される。他の実施形態において、２回またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８またはそれ以上）の三次用量が患者に投与される。

【0126】

複数回二次用量を含む実施形態において、各二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与される。例えば、各二次用量は、直前の投薬の１〜２週間後に患者に投与される。同様に、複数回三次用量を含む実施形態において、各三次用量は他の三次用量と同じ頻度で投与される。例えば、各三次用量は、直前の投薬の２〜４週間後に患者に投与される。あるいは、二次および／または三次用量が患者に投与される頻度は、処置レジメンの過程にわたって変化させてもよい。投与頻度はまた、臨床検査後に個々の患者の必要性に依存して医師による処置の過程の間に調整される。

【0127】

特定の実施形態において、初期用量（例えば、「負荷用量」）は、二次および三次用量のいずれかまたは両方より多い。例えば、初期用量は負荷用量であってもよく、それは二次用量の１．５倍、２倍、２．５倍、３倍またはそれより多くである。

【0128】

処置集団
本発明において特徴付けられる方法は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む治療組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「それを必要とする対象」との表現は、（ｉ）鼻茸、（ｉｉ）鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎、（ｉｉｉ）アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎、または（ｉｖ）アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻副鼻腔炎の１つまたはそれ以上の症状または適応症を示すヒトまたは非ヒト動物、あるいはこれらの状態の１つと診断された対象を意味する。例えば、一実施形態において、それを必要とする対象は、両側性鼻ポリープ、および各々の鼻孔について少なくとも２のスコアで、両方の鼻孔について少なくとも４から最大８の鼻ポリープスコアを有する。特定の実施形態において、ポリープは中鼻道にある。特定の実施形態において、鼻ポリープの存在は内視鏡検査によって確認される。いくつかの実施形態において、対象はまた、ＣＴスキャンなどの方法によって確認される、両側性粘膜疾患を有する。本明細書で使用される場合、「両側性粘膜疾患」は、鼻腔、例えば、上顎鼻腔の粘膜内層の感染である。いくつかの実施形態において、両側性鼻茸（例えば、各々の鼻孔について少なくとも２のスコアで、両方の鼻孔について少なくとも４から最大８の鼻ポリープスコア）は、ＩＮＣＳが少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間またはそれ以上の間、投与された場合などの、吸入コルチコステロイド（ＩＮＣＳ）の処置レジメン後でさえも持続する。

【0129】

それを必要とする対象は、鼻茸または鼻茸に関連する状態、例えば、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎、アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎、またはアレルギー性もしくは非アレルギー性鼻副鼻腔炎とさらに診断されていてもよい。診断は、以下の１つまたはそれ以上に基づく：（ａ）２２項目副鼻腔評価試験（ＳＮＯＴ−２２）スコア；（ｂ）対象
によって評価される鼻詰まり／閉塞、前部鼻漏、後部鼻漏および嗅覚の喪失；（ｃ）夜間覚醒の回数；（ｄ）患者評価の鼻副鼻腔炎症状の重症度を評価するための視覚的アナログスコア（ＶＡＳ）；（ｅ）喘息を有する患者における５項目喘息管理調査票（ＡＣＱ５）スコア；（ｆ）鼻ポリープスコア（ＮＰＳ）；（ｇ）鼻最大吸気流量（ＮＰＩＦ）；（ｈ）嗅覚検査（ペンシルベニア大学嗅覚識別検査（ＵＰＳＩＴ））；（ｉ）鼻内視鏡検査およびＣＴスキャンなどによって測定される、生理的パラメーター；（ｊ）Ｌｕｎｄ−Ｍａｃｋａｙスコア；および（ｋ）上顎洞の三次元容積測定。

【0130】

それを必要とする対象はさらに、以下のうちの１つまたはそれ以上に基づいて鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎と診断されている：（ａ）２２項目副鼻腔評価試験（ＳＮＯＴ−２２）スコア；（ｂ）対象により評価される鼻詰まり／閉塞、前部鼻漏、後部鼻漏および嗅覚の喪失；（ｃ）夜間覚醒の回数；（ｄ）患者評価の鼻副鼻腔炎症状の重症度を評価するための視覚的アナログスコア（ＶＡＳ）；（ｅ）喘息を有する患者における５項目喘息管理調査票（ＡＣＱ５）スコア；（ｆ）鼻最大吸気流量（ＮＰＩＦ）；（ｇ）嗅覚検査（ペンシルベニア大学嗅覚識別検査（ＵＰＳＩＴ））；（ｈ）鼻内視鏡検査およびＣＴスキャンなどによって測定される、生理的パラメーター；（ｉ）Ｌｕｎｄ−Ｍａｃｋａｙスコア；および（ｋ）上顎洞の三次元容積測定。

【0131】

例えば、特定の実施形態において、「それを必要とする対象」は、以下の症状のうちの少なくとも２つが存在している副鼻腔炎の慢性症状を有するヒト患者である：鼻遮断／閉塞／詰まりまたは鼻汁（前部／後部鼻漏）；顔面痛／圧迫感；および嗅覚の低下または喪失。

【0132】

特定の実施形態において、「それを必要とする対象」は、約７超、約１０超、約１５超、約２０超、約２５超、約３０超、約３５超、約４０超、約４５超または約５０超のＳＮＯＴ−２２スコアを有するヒト患者である。「それを必要とする対象」はまた、約４超、約５超、約６超、約７超、約８超、約９超、約１０超、約１１超、約１２超または約１３超のＬｕｎｄ−Ｍａｃｋａｙスコアを示すヒト患者であってもよい。

【0133】

関連する実施形態において、「それを必要とする対象」は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを受ける前であるか、別の医薬である「バックグラウンド治療」を処方されていたか、または現在受けている対象であってもよい。バックグラウンド治療は、例えば、フランカルボン酸モメタゾンの鼻内噴霧（ＭＦＮＳ；Ｎａｓｏｎｅｘ（登録商標））などの鼻腔内コルチコステロイド（ＩＮＣＳまたはＩＣＳ）であってもよい。いくつかの実施形態において、「それを必要とする対象」は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを受ける前であるか、長時間作用性ベータ_２−アドレナリン作用性アンタゴニスト（ＬＡＢＡ）と組み合わせてＩＮＣＳを処方されていたか、または現在受けている喘息患者である。ＩＮＣＳ／ＬＡＢＡ治療の例には、フルチカゾン／サルメテロール組合せ治療およびブデソニド／ホルモテロール組合せ治療が含まれる。いくつかの実施形態において、バックグラウンド治療は、鼻用生理食塩水、局所充血除去剤、局所麻酔剤、ロイコトリエンアンタゴニストまたは全身抗ヒスタミン剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、「それを必要とする対象」は、対象がＩＬ−４Ｒアンタゴニストを受けた後、バックグラウンド治療を継続し、他の実施形態において、それを必要とする対象は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを受ける前に（例えば、一旦または徐々に）バックグラウンド治療を受けることを停止する。

【実施例】

【0134】

以下の実施例は、本発明において特徴付けられる方法および組成物を製造および使用する方法の完全な開示および記載を当業者に提供するために提示されるものであり、本発明者らが発明とみなすものの範囲を制限することは意図されない。使用される数字（例えば、量、温度など）に関して正確さを確実にするために努力がなされてきたが、いくらかの
実験誤差および偏差が考慮されなければならない。他に示されない限り、部数は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。

【0135】

実施例１：慢性肥厚性好酸球性副鼻腔炎を有する喘息患者を含む、持続性の中程度から重度の好酸球性喘息を有する患者における皮下投与された抗ＩＬ−４Ｒ抗体（ｍＡｂ１）の臨床試験
Ａ．研究目的および概要
無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群研究を、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）および長時間作用性ベータ２アゴニスト（ＬＡＢＡ）治療により部分的に管理された／管理されなかった持続性の中程度から重度の好酸球性喘息を有する患者に、３００ｍｇのデュピルマブ（「ｍＡｂ１」）またはプラセボのいずれかを１２週間、週に１回皮下投与して行った。デュピルマブは配列番号１の重鎖可変領域および配列番号２の軽鎖可変領域を有する抗ＩＬ−４Ｒ抗体である。特定の例示的な実施形態において、デュピルマブは、配列番号９の重鎖配列および配列番号１０の軽鎖配列を含む。デュピルマブは米国特許第７，６０８，６９３号に記載されている。

【0136】

研究の主目的は、持続性の中程度から重度の好酸球性喘息を有する患者において、喘息増悪の発生率の低下に対する、プラセボと比較した１２週間の週に１回皮下投与されたｍＡｂ１の効果を調べることであった。この研究の二次目的は、持続性の中程度から重度の好酸球性喘息を有する患者において１２週間の週に１回皮下投与されたｍＡｂ１の安全性および許容性を評価すること、ならびに持続性の中程度から重度の好酸球性喘息を有する患者において１２週間の週に１回の皮下投薬後のｍＡｂ１血清濃度を評価することであった。

【0137】

スクリーニングの前に、患者は少なくとも１ヶ月間、ＩＣＳ／ＬＡＢＡ組合せ治療（「バックグラウンド治療」とも呼ばれる）の以下の用量および処方のいずれかの安定用量を継続中である必要があった：
フルチカゾン／サルメテロール組合せ治療
− Ａｄｖａｉｒ（登録商標）Ｄｉｓｋｕｓ−ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）：２５０／５０μｇ ＢＩＤもしくは５００／５０μｇ ＢＩＤ；もしくは
− Ａｄｖａｉｒ（登録商標）ＨＦＡ−定量吸入器（ＭＤＩ）：２３０／４２μｇ ＢＩＤもしくは４６０／４２μｇ ＢＩＤ；または
ブデソニド／ホルモテロール組合せ治療（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）１６０／９μｇ ＢＩＤまたは３２０／９μｇ ＢＩＤ）；または
モメタゾン／ホルモテロール組合せ治療（Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）２００／１０μｇ ＢＩＤまたは４００／１０μｇ ＢＩＤ）。

【0138】

ブデソニド／ホルモテロールまたはモメタゾン／ホルモテロールを継続中であった患者を、無作為化時（１日目）に等価用量のフルチカゾン／サルメテロールに切り替えて、フルチカゾン／サルメテロールを継続中であった患者はバックグラウンド治療と同じままであった。

【0139】

組み入れ基準および除外基準（以下を参照のこと）を満たした患者を、以下の処置の１つに無作為に選んだ：ｍＡｂ１ ３００ｍｇを１２週間、週に１回皮下投与；またはプラセボを１２週間、週に１回皮下投与した。

【0140】

この研究は２週間のスクリーニング期間、無作為化後の４週間のバックグラウンド治療安定期および８週間のバックグラウンド治療休薬期を含む１２週間の処置期間、続いて８週間の処置後経過観察期間を含んでいた。

【0141】

バックグラウンド治療（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ）休薬のためのアルゴリズム：
患者は、３００ｍｇ ｍＡｂ１（またはプラセボ）の付加型治療または処置を開始した後４週間、ＢＩＤ フルチカゾン／サルメテロールバックグラウンド治療を継続したままであった。無作為化の４週後に、患者を、ＢＩＤ フルチカゾン／サルメテロール組合せ治療から等価ＩＣＳ用量のフルチカゾン単独療法（２５０ｕｇもしくは５００μｇ ＢＩＤのＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）Ｄｉｓｋｕｓ−ＤＰＩ製剤；または２２０μｇもしくは４４０μｇ ＢＩＤのＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）ＨＦＡ−ＭＤＩ製剤のいずれかを含む）に切り替えた。ＬＡＢＡ成分（すなわち、サルメテロール）を中断した。その後の来診時に、患者が喘息増悪（以下に定義される通り）についての基準をいずれも満たしていなかった場合には、６週目に開始して、フルチカゾン用量を約５０％低下させた。喘息増悪が発生しなかった場合には、ＩＣＳ休薬を表１に記載されるスケジュールに従って進めた。

【0142】

【表1】

【0143】

治験薬での１２週間の処置が完了すると（または早期中断の後）、患者を、最終安全性評価の前にさらに８週間の試験外薬物療法のために症状を管理するために、フルチカゾン／サルメテロール、ブデソニド／ホルモテロールまたはモメタゾン／ホルモテロール（研究登録時の用量）および必要に応じてアルブテロールまたはレブアルブテロールの元の用量に設定した。

【0144】

研究プロトコールの概略は図１に与えられる。

【0145】

成人患者は以下の基準に基づいて研究に含められた：（１）喘息管理に関する国際指針（Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ）（ＧＩＮＡ）２００９ガイドラインに基づいて少なくとも１２ヶ月以上の持続性喘息の医師の診断、その気道炎症は好酸球性である可能性がある；ならびに（２）その喘息が、以下の基準に従って吸入
コルチコステロイド／長時間作用性ベータ−アゴニスト組合せ治療で部分的に管理されるかまたは管理されない：（ｉ）スクリーニング前の少なくとも１ヶ月間、フルチカゾン／サルメテロール組合せ治療（ＤＰＩ製剤：２５０／５０μｇ ＢＩＤもしくは５００／５０μｇ ＢＩＤまたはＭＤＩ製剤：２３０／４２μｇ ＢＩＤもしくは４６０／４２μｇ
ＢＩＤ）、またはブデソニド／ホルモテロール組合せ治療（１６０／９μｇ ＢＩＤまたは３２０／９μｇ ＢＩＤ）、またはモメタゾン／ホルモテロール組合せ治療（２００／１０μｇ ＢＩＤまたは４００／１０μｇ ＢＩＤ）のいずれかの安定用量；（ｉｉ）スクリーニング期の間、血中好酸球≧３００細胞／μｌまたは痰中好酸球≧３％；（ｉｉｉ）スクリーニング時に１．５以上かつ３．０以下のＪｕｎｉｐｅｒ喘息管理調査票（５質問版、ＡＣＱ）スコア；（ｉｖ）スクリーニング期の間（最大３回の試行）および最初の用量の前日の無作為化時に（最大３回の試行）ＦＥＶ１ ５０％以上で正常と予測される；（ｖ）スクリーニングの前２年以内に、喘息悪化のために１回もしくはそれ以上の全身（経口および／または非経口）ステロイドバーストでの処置、または喘息悪化のために入院もしくは救急治療来診のいずれか；ならびに（ｖｉ）スクリーニングの１２ヶ月以内に、基準−スクリーニング期の間のアルブテロール２００μｇ〜４００μｇ（２〜４回の吸入）の後ＦＥＶ１において少なくとも１２％および２００ｍＬ（最大３回の試行）を満たす可逆性の文書化された履歴、またはスクリーニングの前１２ヶ月以内にポジティブメタコリン負荷（ＰＤ２０ メタコリン８ｍｇ以下）の文書化された履歴。吸入コルチコステロイドおよび長時間作用性ベータアゴニスト（ＡＤＶＡＩＲ（登録商標）、ＳＹＭＢＩＣＯＲＴ（登録商標）またはＤＵＬＥＲＡ（登録商標））での中程度から高用量の組合せ治療で部分的に管理されるかまたは管理されず、スクリーニング期の間に１マイクロリットルあたり３００個に等しいかもしくはそれ以上の細胞の血中好酸球、または３％に等しいかもしくはそれ以上の痰中好酸球を有する中程度から重度の喘息を有する患者は、研究に含められた。

【0146】

全ての組み入れ基準を満たす患者を、以下の除外基準についてスクリーニングした：（１）１８歳未満または６５歳より上の患者；（２）未知の疾患を示唆し、さらなる評価を必要とする臨床的に関連のある異常な臨床検査値；（３）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および／または肺機能試験を害する他の肺疾患；（４）何らかの理由のためにベータアドレナリン受容体遮断薬を必要とする患者；（５）現喫煙者またはスクリーニング前６ヶ月以内に禁煙；（６）年に１０箱より多い過去の喫煙歴；（７）スクリーニング前２ヶ月間に喘息増悪に起因する入院または救急治療来診；（８）研究期間内にアレルゲン免疫療法を開始する予定；（９）抗体の５半減期未満であるが３０日以上の、スクリーニング前の期間、または抗体の半減期が知られていない場合は、少なくとも６ヶ月間である、スクリーニング前の期間内に、別の試験抗体への曝露；（１０）現在の試験への以前の登録；（１１）患者が治験責任医師、患者の家族、または試験所での従業員であった；（１２）既知または疑われる非遵守、アルコールまたは薬物乱用；（１３）試験の手順に従うことができない（例えば、言語の問題または心理学的障害に起因する）；（１４）睡眠パターンの逆転（例えば、夜間労働者）；（１５）ＱＴｃ間隔を延長させることが知られている薬物での処置；（１６）ＩＣＳ（例えば、活動性または非活動性肺結核）またはＬＡＢＡ（例えば、糖尿病、心血管疾患、高血圧、甲状腺機能亢進症、甲状腺中毒症など）の使用が禁忌となっている付随する重症疾患；（１７）スクリーニング前２ヶ月以内、またはスクリーニング前６ヶ月以内の３過程より多い注射用糖質コルチコステロイドまたは経口全身糖質コルチコステロイドの使用；（１８）単独、または非ステロイド系コントローラーと組み合わせた（フルチカゾン／サルメテロール組合せ治療、ブデソニド／ホルモテロール組合せ治療またはモメタゾン／ホルモテロール組合せ治療以外）、いずれかでの可変用量のＩＣＳでの前処置；（１９）禁止された併用薬物（以下に列挙される）を投与されている患者；（２０）ドキシサイクリンまたは関連化合物に対する既知のアレルギー；（２１）妊娠または試験の過程で妊娠する意向、母乳栄養、または避妊の有効方法を使用しようとしないこと；ならびに（２２）寄生虫感染の最近の病歴またはスクリーニング前６ヶ月
以内の寄生虫流行地への旅行。

【0147】

研究の最初の４週間、患者はバックグラウンド喘息治療の一定用量を維持し、その後、バックグラウンド治療の用量を徐々に低下させる。最初に、バックグラウンド治療の長時間作用性ベータアゴニスト成分を４週目に休薬し、次いで吸入コルチコステロイド用量を１２週まで２週間ごとに半分に減らした。患者は、研究の終わりまで、または喘息増悪もしくはいずれかの他の理由に起因して休薬するまで、研究処置を継続した。

【0148】

Ｂ．研究処置
治験医薬品：デュピルマブまたは合致するプラセボ。製剤：ＳＣ注射用の滅菌デュピルマブ１５０ｍｇ／ｍＬ溶液を５ｍＬガラスバイアルで提供した。各バイアルは２ｍＬの引きぬき可能体積を含んでいた。滅菌プラセボを、完全に同じように合致するガラス製の５ｍＬバイアルで提供した。投与経路：皮下（ＳＣ）注射。用量レジメン：Ｄ１にデュピルマブ６００ｍｇ ＳＣ（負荷用量）、その後１５週間にわたって毎週３００ｍｇ ＳＣ注射。Ｄ１にプラセボＳＣ負荷用量、その後１５週間にわたって毎週ＳＣ注射。

【0149】

非治験医薬品（適用可能な場合）：製剤：フランカルボン酸モメタゾン（ＮＡＳＯＮＥＸ（登録商標））５０マイクログラム／鼻内噴霧作動がボトルに含まれ、そのボトルは製剤１８ｇ（作動１４０回）を含んだ。投与経路：鼻内噴霧。用量レジメン：スクリーニング来診（Ｖ１）後、全ての患者は、フランカルボン酸モメタゾン（ＮＡＳＯＮＥＸ（登録商標））５０μｇ／鼻内噴霧作動の２回の作動（５０μｇ／作動）を鼻孔の各々に１日２回（合計１日用量４００μｇ）または１日１回（合計１日量２００μｇ）、処置後観察期間終了まで受けた。

【0150】

以下の併用薬物療法は研究期間の間は許可されなかった：プロトコールに従って投与されるフルチカゾン／サルメテロール組合せ治療またはフルチカゾン（またはスクリーニング期間の間のブデソニド／ホルモテロールもしくはモメタゾン／ホルモテロール）以外のいずれかの他の吸入ステロイド；全身または眼ステロイド；プロトコールに従って投与されるフルチカゾン／サルメテロール組合せ治療のサルメテロール成分以外のＬＡＢＡ；上に示されるもの以外のいずれかの他のＩＣＳ／ＬＡＢＡ組合せ製品；いずれかの吸入抗コリン剤（例えば、イプラトロピウム臭化物またはチオトロピウム）；メチルキサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）；クロモン；抗ＩｇＥ治療；リポキシゲナーゼ阻害剤；およびロイコトリエン受容体アンタゴニストまたはロイコトリエン合成阻害剤。

【0151】

Ｃ．処置の効能
この研究の主要評価項目は、以下のいずれかにより定義される喘息の増悪の発生であった：（１）連続した２日間、朝の最大呼気流量（ＰＥＦ）におけるベースラインからの３０％もしくはそれ以上の低下；または（２）連続した２日間、２４時間で（ベースラインと比較して）アルブテロールもしくはレブアルブテロールの６回またはそれ以上のさらなる発作治療薬パフ；または（３）（ａ）全身（経口および／または非経口）ステロイド処置、もしくは（ｂ）研究からの中断前に受けていた最後の用量のＩＣＳの４倍以上の増加、もしくは（ｃ）入院を必要とする、治験責任医師により決定された喘息の悪化。

【0152】

研究の副次的評価項目は、以下のパラメーターのベースラインからの平均変化を含んでいた：上気道症状を評価するために、ベースラインおよび処置終点（１２週目）に評価された、（１）来診時ごとに測定されたリットルでの１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ１）；（２）毎日測定されたリットル／分での朝および夜の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦおよびＰＭ ＰＥＦ）；（３）吸入／日での毎日のアルブテロール／レブアルブテロールの使用；（４）来診時ごとの５項目喘息管理調査票（ＡＣＱ５）スコア；ならびに（５）毎日測定された夜間覚醒（一晩あたりの回数）、ならびに（６）２２項目副鼻腔評価試験（ＳＮＯ
Ｔ−２２）。副次的評価項目はまた、連続した２日間、２４時間で（ベースラインと比較して）アルブテロールまたはレブアルブテロールの６回以上のさらなる発作治療薬パフと共に、連続した２日間、朝のＰＥＦにおけるベースラインからの３０％またはそれ以上の低下により定義される複合喘息事象を有する患者の比率を含んでいた。ＰＥＦ、ＡＣＱ５、喘息症状スコア、夜間覚醒、および発作治療薬治療使用を電子日記で得た。０〜１０の範囲に及ぶ平均の毎日の夜間覚醒を前の７日間から平均した。朝および夜の喘息症状スコアは、５段階のリッカート尺度で評価された非検証の患者が報告した結果からなり、より高いスコアはより悪い結果を示す（表２）。患者はＰＥＦを測定する前に１日２回、全体症状スコアを記録した。データは特定された時点の前７日間の平均として記載した。

【0153】

【表2】

【0154】

Ｄ．有害事象モニタリング
有害事象および重篤な有害事象をモニタリングすることにより、安全性を研究全体を通じて評価した。

【0155】

有害事象（ＡＥ）は、医薬品を投与された対象または臨床検討対象におけるいずれかの有害な医療上の出来事である。したがってＡＥは、医薬（治験）品と関連するとみなされているか否かにかかわらず、医薬品の使用と時間的に関連があるいずれかの好ましくない意図せぬ兆候（異常な検査所見を含む）、症状または疾患であり得る。ＡＥはまた：研究薬の使用と時間的に関連がある、既存の状態のいずれかの悪化（すなわち、頻度および／または強度のいずれかの臨床的に有意な変化）；試験責任者により臨床的に有意とみなされた異常な検査所見；およびいずれかの有害な医療上の出来事を含む。

【0156】

重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、いずれかの用量で死亡を生じるか；生命を脅かすか；入院もしくは現在の入院の延長を必要とするか；持続性もしくは重要な能力障害／無能力を生じ；先天性の異常／先天性欠損であるか；または重大な医療事象である、いずれかの有害な医療上の出来事である。

【0157】

Ｅ．統計的方法
喘息増悪を経験した患者の比率の一次分析のために、ロジスティック回帰モデルを使用して、ＳＡＲ群をプラセボと比較した。このモデルは、処置および層別因子の項（先行するＩＣＳ／ＬＡＢＡ組合せ治療用量）を含んでいた。一次分析を修正包括解析（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）（ｍＩＴＴ）集団に基づいて行い、これは少なくとも１回の用量のｍＡｂ１を投与された全ての無作為化された患者を含んでいた。層別カイ二乗検定もまた、一次分析を裏付けるために使用した。

【0158】

ＳＮＯＴ−２２を除いて二次効能評価項目について、ベースラインからの変化を、反復測定（ＭＭＲＭ）アプローチを用いて混合効果モデルを使用して分析した。モデルは、応答変数として１２週までのベースライン値からの変化、および処置についての因子（母数効果）、層別因子、来診、来診と処置との相互作用、ベースライン値および来診とベースラインとの相互作用を含んでいた。１２週目のベースラインからの変化についての処置比較に対する統計的推定は混合効果モデルから誘導された。ＳＮＯＴ−２２のベースラインからの変化を、共分散分析を使用した分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して、欠測データを補完する（ｉｍｐｕｔｅ）ために処置の終わりの測定値を用いて分析した。薬力学的効果を、事後の方法でＭＭＲＭモデルを使用して評価した。１つの主要評価項目および分析しかなかったので、多重度について調整は行わなかった。ＡＥ、検査パラメーター、バイタルサイン、ＥＣＧ、臨床検査所見および身体検査を含む安全性変数を、記述統計学を使用してまとめた。

【0159】

人口統計および臨床特徴を、記述的特徴を使用してまとめた。二次変数および薬力学的変数のプロットを、標準誤差と共に経時的にベースラインからの平均変化として示す。ＭＭＲＭ分析からの処置効果の比較は、１２週目のベースラインからの最小二乗平均変化（９５％信頼区間［ＣＩ］）に基づく。

【0160】

Ｆ．結果
研究の処置段階を完了したか、または中断した全１０４人の無作為化した患者（４９１人からスクリーニングされた）で観察された結果を以下にまとめる。全ての無作為化した患者を、研究処置に曝露し、ｍＩＴＴ集団に含めた。ベースライン特徴は群間で同様であった。人口統計および臨床特徴も２つの群間で同様であった（表３）。上に示したように、患者を週に１回の３００ｍｇ皮下ｍＡｂ１またはプラセボのいずれかで処置した。研究処置期間を、それぞれｍＡｂ１およびプラセボ患者の８６．５％および６７．３％が完了した。中止の最も一般的な原因は効能の欠如であり、これはｍＡｂ１（１．９％）よりもプラセボ（２１．２％）でより頻繁であった。

【0161】

【表3】

【0162】

（ｉ）主要効能評価項目
プラセボおよびｍＡｂ１処置群における喘息増悪の発生率を表４に示す。

【0163】

【表4】

【0164】

処置期間の間に合計２６人の喘息増悪があり、喘息増悪のために入院した患者はいなかった。プラセボ群では２３人の患者（４４．２％）が喘息増悪を経験したが、一方でｍＡｂ１処置群では３人の患者（５．８％）しか喘息増悪を経験しなかった。オッズ比は０．０７７（ｐ＜０．０００１）であり、相対的リスク低下は約８７％であった。

【0165】

全身性コルチコステロイド、または事象の前に摂取された用量の４倍もしくはそれ以上の吸入コルチコステロイドのいずれかでの処置の形態での即時介入の必要性により実証されるように、本研究の間に経験された２６の喘息増悪のうち、９人は重度とみなされた。重度喘息増悪の発生率の概要を表５に示す。

【0166】

【表5】

【0167】

表５に示されるように、８人の重度の喘息増悪がプラセボ群において観察され、１人の重度の喘息増悪のみがｍＡｂ１処置群において観察された。プラセボ群における残りの１５人およびｍＡｂ１群における２人の喘息増悪は、減少した朝のＰＥＦおよび／または増加したアルブテロール／レブアルブテロール使用に基づいて増悪のプロトコール定義を満たす。積極的処置群内で、ベースラインに対する持続した改善が、ステロイド休薬にもかかわらず、全てのパラメーターについて研究の過程の間に観察された。

【0168】

【表6】

【0169】

ｍＡｂ１では、プラセボと比較して増悪までの時間はより長く、増悪の危険性は低下した（ハザード比０，１０；９５％ＣＩ ０．０３、０．３４；Ｐ＜０．００１）。カプラン・マイヤープロットによる喘息増悪までの時間の分析は、ｍＡｂ１での処置の効果が、患者がステロイド休薬に起因する増悪を発生する、より高いリスクにある８週間後を含めて、長い期間持続するということを明らかにした。

【0170】

プラセボ群から１人の患者のみが複合喘息事象を有していた。複合喘息事象は、連続した２日間２４時間で（ベースラインと比較して）、アルブテロールまたはレブアルブテロールの６回以上のさらなる発作治療薬パフと共に、連続した２日間、朝のＰＥＦにおけるベースラインからの３０％またはそれ以上の低下として定義される。

【0171】

（ｉｉ）他の効能評価項目
肺機能パラメーター（ＦＥＶ１、ＡＭ ＰＥＦおよびＰＭ ＰＥＦ）、喘息症状ベースの評価項目（ＡＣＱスコア、夜間覚醒）、およびアルブテロール使用を、各患者について各来診時に評価した。さらに、ＳＮＯＴ−２２スコアをベースラインおよび処置の終わりに評価した。全てのパラメーターについて、ベースラインおよび１２週（ＬＯＣＦ）の平均値を、処置群間の平均差異と共に（ＳＮＯＴ−２２についてのＡＮＯＶＡモデル）表７にまとめる。表７において、「プラセボに対する差異」と標示される列は、プラセボ処置群におけるそのパラメーターについて観察された変化と比較して、パラメーターの値において観察された変化を考慮した、ベースラインからのプラセボ補正値を示す。

【0172】

【表7】

【0173】

ｍＡｂ１での処置は、１週目にＦＥＶ１におけるベースラインからの有意な変化を生じ、これはＬＡＢＡおよびＩＣＳ休薬にもかかわらず１２週目まで維持され、ＬＡＢＡ休薬と同時に５週目にＦＥＶ１がわずかに減少した。同様の改善が朝のＰＥＦにおいて観察されたが、夜のＰＥＦではより小さいものであった。ＦＥＶ１における１２週目までのベースラインからの最小二乗（ＬＳ）平均変化はプラセボについて−０．２２Ｌであり、ｍＡｂ１群について０．０５Ｌであった（ｐ＝０．０００９）。

【0174】

ＡＣＱ５スコアは１週目に両方の処置群で改善された。しかしながら、ＡＣＱ５は１週目と４週目との間にｍＡｂ１でさらに改善したが、プラセボ効果は安定化し、１２週まで差異を維持した。

【0175】

朝の症状スコアは、ベースラインから１２週までプラセボで増加した。ｍＡｂ１では、１２週までベースラインより低いままである初期減少があった。同様のパターン（より大きな変動）が夜の喘息症状スコアで観察された。

【0176】

夜間覚醒は、プラセボ群から６週目まで安定しており、その後６週から１２週まで増加した。対照的に、夜間覚醒はｍＡｂ１群において１週目までに減少し、１２週までベースラインに対して改善したままであった。

【0177】

アルブテロール／レブアルブテロール使用の変化は他の二次評価項目と同様であった：プラセボで初期減少の後、ベースラインに戻った。ｍＡｂ１では、初期減少は時間とともに維持されていた。

【0178】

ＳＮＯＴ−２２値の間にベースラインにおいて有意でない差異があり、平均プラセボスコアは２６．２４であり、平均ｍＡｂ１スコアは３９．０２であった。１２週目に、ＬＳ平均変化はプラセボ群について０．２３ポイントのわずかな増加であり、ｍＡｂ１群について８．２６ポイントの平均減少（改善）であった。これは、ｍＡｂ１群についての８．４９ポイントの改善の大きさに相当した（ｐ＝０．００２７）。

【0179】

【表8】

【0180】

【表9】

【0181】

全ての二次評価項目について、夜のＰＥＦおよび夜間覚醒を除いて、１２週の測定値はｍＡｂ１処置で有利であり、有意であった（表７および８）。ｍＡｂ１での有意な改善は、上気道疾患に関連する３つのＳＮＯＴ−２２項目についても観察された（表９）。

【0182】

（ｉｉｉ）安全性
ｍＡｂ１は一般的に安全であり、良好な耐容性を示した。処置により発現した有害事象
（ＴＥＡＥ）が、４０人（７６．９％）のプラセボにより処置した患者および４２人（８０．８％）のｍＡｂ１により処置した患者によって同様に報告された（表１０）。ＴＥＡＥは非特異的であり、一般的には軽度から中程度の強度であり、大部分は研究の終わりまでに回復した。以下のＴＥＡＥの増加した報告がプラセボと比較してｍＡｂ１について観察された：注射部位反応が１５人（２８．８％）のｍＡｂ１患者および５人（９．６％）のプラセボ患者によって報告された；鼻咽頭炎が７人（１３．５％）のｍＡｂ１患者および２人（３．８％）のプラセボ患者によって報告された；頭痛が６人（１１．５％）のｍＡｂ１患者および３人（５．８５）のプラセボ患者によって報告され、悪心が４人（７．７％）のｍＡｂ１患者および１人（１．９％）のプラセボ患者によって報告された。

【0183】

【表10】

【0184】

研究期間の間に死亡は報告されなかった。報告された４つの治療下で発現した重篤な有害事象（ＳＡＥ）：１人のｍＡｂ１患者が双極性障害を経験し、３人のプラセボ患者が肺炎を伴う喘息、左気胸症を伴う銃創および右足首骨折のＳＡＥを経験した。これらのＳＡＥのいずれもｍＡｂ１に関連するとはみなされず、新しい足首骨折以外は全て研究の終わりまでに回復した。死亡はなかった。

【0185】

合計で６人の患者がＴＥＡＥのために研究を中止した：ｍＡｂ１群の３人の患者（双極性障害、喘鳴を伴う喘息および血管浮腫）およびプラセボ群の３人の患者（上気道感染、乾癬および喘息）。血管浮腫のＴＥＡＥは４２歳のアフリカ系アメリカ人女性において、９回目の研究処置投薬後に、注射部位でおよび注射部位から離れて観察されたそう痒性の一般的な発疹として発生した。これは１週間持続し、研究処置中止、ならびにプレドニゾンおよびジフェンヒドラミン処置後に解消した。これは処置に関連するとみなされた。こ
のＡＥは初回および６回目の研究処置投薬後の注射部位におけるより軽度な発疹の後であった。

【0186】

いずれかの処置群において３人以上の患者で発生した最も一般的なＡＥの中で（表１０）、注射部位反応、鼻咽頭炎、悪心および頭痛がプラセボよりもｍＡｂ１でより頻繁に発生した。バイタルサイン、身体検査、臨床検査またはＥＣＧ所見における臨床的に重大な変化はいずれかの群でも報告されなかった。

【0187】

Ｇ．結論
肺機能および他の喘息管理パラメーターについて有意な改善が観察された。バックグラウンド治療休薬にもかかわらず、効能が早期に、持続して観察された。好酸球増加症を有する持続性の中程度から重度の喘息患者における喘息増悪の発生率の主要評価項目における約８７％の相対的減少（ｐ＜０．０００１）が、プラセボ（４４．２％）と比較して、週に１回の３００ｍｇのｍＡｂ１での１２週間の処置後に観察された（５．８％）。表７に示されるように、プラセボと比較して処置での臨床上意味のある統計的に有意な（多重度調整無し）改善が、肺機能パラメーター（ＦＥＶ１、ＰＥＦ ＡＭ）、喘息症状スコア（ＡＣＱ）およびアルブテロール使用において観察された。有益な傾向がＰＥＦ ＰＭ（ｐ＝０．０５６７）および夜間覚醒（ｐ＝０．０５１８）について観察された。統計的に有意な（多重度調整なし）改善がＳＮＯＴ−２２スコアについても観察された。積極的処置群内で、ベースラインに対する持続した改善が、ＬＡＢＡおよびＩＣＳの休薬にもかかわらず、全てのパラメーターについての研究の過程の間に観察された。ｍＡｂ１は一般的に安全であり、良好な耐容性を示した。

【0188】

実施例２：バイオマーカー研究
バイオマーカー分析を、ｍＡｂ１の臨床試験に参加した対象（上記の実施例１を参照のこと）から得たサンプルで行った。特に、胸腺および活性化ケモカイン（ＴＡＲＣ；ＣＣＬ１７）、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）、エオタキシン−３、ペリオスチン、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＹＫＬ−４０および血中好酸球のようなＴＨ２炎症に関連する血清／血漿バイオマーカーを、ベースラインおよび研究処置の開始後の異なる時点での患者由来のサンプルにおいて測定した。これらのバイオマーカーのベースラインレベルを、処置応答についての潜在的な予測値について評価した。さらに、呼気ＮＯ濃度（ＦｅＮＯ）ならびに誘発痰中好酸球および好中球を、気管支炎症のバイオマーカーとして測定した。呼気一酸化窒素評価を肺活量測定の前および少なくとも１時間の絶食後にＮＩＯＸ機器（Ａｅｒｏｃｒｉｎｅ ＡＢ、Ｓｏｌｎａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して行った。バイオマーカーを、混合モデルを使用して分析し、モデルから誘導された最小二乗平均を以下に報告する。

【0189】

喘息対象（Ｎ＝１０４）に、ｍＡｂ１（３００ｍｇ）またはプラセボのいずれかを、研究の１、８、１５、２２、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１および７８日目（すなわち、１２回の週ごとの投薬）に皮下投与した（上記の実施例１を参照のこと）。バイオマーカー分析のためのサンプルを抗体により処置した対象およびプラセボにより処置した対象から０、１、４、８および１２週に採取した。抗原特異的ＩｇＥをＰｈａｄｉａｔｏｐ（登録商標）試験を使用して検出した。

【0190】

ＴＡＲＣ、エオタキシン−３およびＩｇＥはプラセボに応答して変化しないままであった。対照的に、ＴＡＲＣ（平均％変化 ＋０．３％に対して−２２．７％；ｐ＝０．０００３）およびエオタキシン−３（平均％変化 １２．６９％に対して−３９．６２％；ｐ＜０．０００１）の急速な低下が、ｍＡｂ１で処置された患者において１週間以内に観察され、１２週まで持続した：ＴＡＲＣ：＋７．６％プラセボに対して−２６．０％（ｐ＝０．０００５）；エオタキシン−３：＋５．１３％プラセボに対して−４５．６７％（ｐ＜０．０００１）。

【0191】

ＴＡＲＣレベルは、３００ｍｇで皮下投与されたｍＡｂ１への曝露後１週間以内に反応した。ＴＡＲＣレベルは、ＩＣＳ休薬にかかわらず、ｍＡｂ１により処置した対象におけるベースラインレベルの約５０％で一定になった。このデータは、ＴＡＲＣ発現が、ＦＥＶ１変化（これはＩＣＳ休薬と並行して低下した［４週後］）よりも直接的にＩＬ−４Ｒシグナル伝達と関係していること、およびＩＬ−４Ｒ遮断が、例えば、ＩＦＮγ投与で観察されたように、ＴＨ１特徴へのシフトを誘発する。特に、長期の処置を必要とし、ＴＨ１型免疫疾患のリスクがある患者において、ＴＡＲＣ（および例えばＣＸＣＬ１０）を使用してｍＡｂ１用量を滴定することが可能であるかもしれない。

【0192】

総血清ＩｇＥもまたｍＡｂ１処置後に減少した。総血清ＩｇＥ応答はより不均一であり、ＴＡＲＣ応答と比較して遅れた。平均（ＳＤ）ベースラインＩｇＥレベルは、プラセボ群（ｎ＝５２）について６９４．６８ＩＵ／Ｌ（１８３７．８２）、ｍＡｂ１群（ｎ＝５２）について６５７．６６（１４８２．２５）であったが、一方中央値はプラセボ群について１６９．９５であり、ｍＡｂ１群について２０６．１５であった。この不均一性にもかかわらず、プラセボと比較してｍＡｂ１曝露患者におけるＩｇＥ減少の傾向が観察されたが４週目にしか始まらなかった。血清ＩｇＥは、プラセボと比較してｍＡｂ１群において有意に減少し（平均％変化、＋１３．５％に対して１０．１％；ｐ＝０．０３２５）、これは４週目に始まって１２週まで減少し続けた（平均％変化、ｍＡｂ１について−３６．８％対プラセボについて−５．５％；ｐ＜０．０００１）。

【0193】

ＦｅＮＯ、ＴＡＲＣ、エオタキシン−３、およびＩｇＥについての１２週目のベースラインおよびプラセボからの変化は、全てｍＡｂ１に有利であった（全てＰ＜０．００１）（表１１）。ベースラインからの差異も処置間の差異もＹＫＬ−４０またはＣＥＡで観察されなかった。

【0194】

【表11】

【0195】

ペリオスチンレベルの一時的な減少があり、続いてＬＡＢＡ／ＩＣＳ休薬に伴う増加があった。ｍＡｂ１の投与は増加を遅らせたが、ベースラインを上回る増加を防止しなかった。ＣＥＡおよびＹＫＬ−４０で一貫した処置効果は観察されなかった。血中好酸球の数は６週まで変化しないままであったが、その後８週および１２週に増加した。末梢血好酸球数は、処置全体を通してプラセボでは変化しなかった。処置間の差異は有意ではなく、ｍＡｂ１で処置された数名の患者においてのみ、より大きな血中好酸球上昇により境界増加が促進された。患者の大部分ではほとんど増加が観察されないか、または全く観察されなかった。

【0196】

【表12】

【0197】

３人のｍＡｂ１患者しか研究の間に喘息増悪を経験しなかったので、ベースラインバイオマーカーレベルと喘息増悪との間の関連性に関して結論は出されなかった。

【0198】

ｍＡｂ１処置はまた、４週目のＦｅＮＯのベースラインからの有意な減少とも関連付けられ、ＩＣＳ休薬にもかかわらず、ＦｅＮｏは１２週までベースラインを下回ったままであった（１２週目の平均％変化：プラセボについての３５．０に対してｍＡｂ１について−２８．７；ｐ＜０．０００１）。対照的に、プラセボＦｅＮｏ値は８週目まで安定したままであり、その後ＩＣＳ休薬と一致して１２週目に増加した。

【0199】

１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ_１）の改善は、１２週目にＦｅＮＯ減少（ｒ＝−０．４０８、ｐ＝０．００９）と有意に相関していた。同様に、ＡＭ−ＰＥＦおよびＰＭ−ＰＥＦの改善はＦｅＮＯ低下と相関していた。ＦｅＮＯとの他の相関は有意ではなかった。表１３を参照されたい。

【0200】

【表13】

【0201】

１２週目のベースライン好酸球対ＦＥＶ１におけるベースラインからの変化の散布図分析は、研究集団におけるＦＥＶ１の１２週目のベースラインからの変化により測定して、ベースライン好酸球と処置効果との関連性を示していないようであった（ベースライン好酸球≧０．３ギガ／Ｌ）。ベースライン好酸球は減少したＡＣＱおよび減少したアルブテロール／レブアルブテロール使用と相関していた。ベースラインでのペリオスチンおよびＹＫＬ−４０は減少したＡＣＱと相関があった。

【0202】

１２週目のベースラインからのＦＥＶ１変化は、ＩＣＳの休薬（４週目に開始）により悪化した。同様の分析は、研究集団において（ベースライン好酸球≧０．３ギガ／Ｌ）、ベースラインＴＡＲＣまたはＩｇＥと１２週目のＦＥＶ１のベースラインからの変化との間の関連性を示唆しなかった。

【0203】

要約
これらの結果は、ｍＡｂ１が、成人喘息患者において、Ｔｈ２炎症（ＴＡＲＣ、エオタキシン−３およびＩｇＥ）および気管支炎症（ＦｅＮＯ）に関連する血清バイオマーカーを有意に減少させたということを示す。ＦｅＮＯ低下とＦＥＶ_１改善との間の相関は、ＩＬ−４／ＩＬ−１３媒介性抗炎症活性と中程度から重度の管理されていない喘息における肺機能の改善との間の関係を示唆する。

【0204】

実施例３．両側性鼻茸および副鼻腔炎の慢性症状を有する患者における皮下投与した抗ＩＬ−４Ｒ抗体（ｍＡｂ１）の臨床試験
Ａ．研究目的および概要
実施例１に記載されるＳＮＯＴ−２２試験に対するｍＡｂ１の陽性効果は、抗ＩＬ−４Ｒ抗体もまた、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎を処置するのに有効であり得ることを示唆した。さらに、鼻ポリープは最も一般的には好酸球性／ＴＨ２により駆動され、ｍＡｂ１はＴｈ２炎症に関連するバイオマーカーを顕著に低下させた（実施例２を参照のこと）。したがって、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎に対するｍＡｂ１の治療効果を試験するために臨床試験を設計した。

【0205】

無作為化、二重盲検、第２相、プラセボ対照の２つの治療群の研究を、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（両側性鼻茸および副鼻腔炎の慢性症状）を有する患者において１６週にわたって１週間に１回（ＱＷ）、皮下（ＳＣ）に投与したｍＡｂ１を評価するために実施した。

【0206】

主要効能評価は、ＭＭＲＭ分析を使用する、包括解析（ＩＴＴ）集団の１６週における両側性内視鏡的鼻ポリープスコア（ＮＰＳ）のベースラインからの変化であった。主な副次的効能分析は、ＳＮＯＴ−２２スコア、嗅覚の喪失（毎日のＡＭ／ＰＭ毎日評価）、嗅覚検査（ＵＰＳＩＴ）、対象によって評価される鼻炎の症状（毎日のＡＭ／ＰＭ評価）、Ｌｕｎｄ−Ｍａｃｋａｙ副鼻腔ＣＴスキャンスコア（中心読み取り）、鼻最大吸気流量（毎日のＡＭ／ＰＭ評価）および応答者分析（ベースラインと比較して１６週における全ＮＰＳの１または２ポイント改善と定義した）を含んだ。

【0207】

ｍＡｂ１をフランカルボン酸モメタゾンの鼻内噴霧（ＭＦＮＳ）（１日２回、鼻孔ごとに２回の作動のＮＡＳＯＮＥＸ（登録商標）５０マイクログラム／作動）と同時に投与した。喘息、アスピリン／非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）過敏症および以前の手術とのＮＰの高い併存罹患率が存在したので、患者は下記の除外基準のいずれかを提示しない限り、研究への登録が許可された。患者６０人を１群あたり患者３０人の２つの処置群に無作為化した。併存する喘息を有する患者少なくとも３０人がこの研究に確実に含まれるようにするために、喘息を有さない患者約３０人を無作為化するときに併存する喘息を有さないＮＰ患者の動員をやめた。最終的に、研究に参加した喘息を有する患者３５人、および参加した喘息を有さない患者２５人が存在した。患者および治験責任医師の両者を割り当てた処置群に対して盲目にした。

【0208】

研究は３つの期間から構成した：１）ＭＦＮＳでの４週のスクリーニング実施期間（来診１）；（２）１６週の無作為化ｍＡｂ１またはプラセボ処置期間（来診２〜１８）；ならびに（３）薬物動態、免疫原性、安全性および効能をアッセイするための１６週の処置後期間（来診１９〜２２）。研究の全期間は最大３６週であった。

【0209】

主要評価項目は両側性ＮＰＳにおいて１６週でベースラインから変化した。

【0210】

多くの副次的効能評価項目を測定してｍＡｂ１の効能をより包括的に評価した。研究は、ＳＮＯＴ−２２スコア、嗅覚の喪失（毎日のＡＭ／ＰＭ毎日評価）、嗅覚検査（ＵＰＳＩＴ）、対象によって評価される鼻炎の症状（毎日のＡＭ／ＰＭ評価）、Ｌｕｎｄ−Ｍａ
ｃｋａｙ副鼻腔ＣＴスキャンスコア（中心読み取り）、鼻最大吸気流量（毎日のＡＭ／ＰＭ評価）および応答者分析（ベースラインと比較して１６週における全ＮＰＳの１または２ポイント改善と定義した）の改善を調べた。

【0211】

試験的サブグループ分析およびバイオマーカーと一緒に、これらの評価項目は、鼻ポリープスコアを低下させ、ＮＰおよびそのサブセットにおける症状を改善するｍＡｂ１の治療的価値に対する情報を与えた。効果の持続性もまた、４ヶ月の処置後評価期間を通して調べた。

【0212】

３００ｍｇ ＱＷ用量レジメンは、見かけの標的媒介性クリアランスレベル（１０〜１５ｍｇ／Ｌ）を満たした。このレジメンは試験されており、喘息およびアトピー性皮膚炎においてｍＡｂ１を用いて実施した概念研究の２つの以前の証拠において統計的に有意であり、臨床的に関連する反応を提供した（例えば、上記の実施例１、ＵＳＳＮ６１／８０５７９７およびＵＳＳＮ６１／８１６１９１を参照のこと）。最初の用量は、より迅速に安定状態濃度を達成するために６００ｍｇの負荷用量を利用した。この負荷用量範囲は、日本人の健常な対象において行った以前の研究において実証された最高の負荷用量（６００ｍｇ）の許容される安全性プロファイルによって裏付けられた。

【0213】

さらに、６００ｍｇの負荷用量後のＣｍａｘが約７０ｍｇ／Ｌであり、３００ｍｇのＱＷの定常状態Ｃｔｒｏｕｇｈが約１５０ｍｇ／Ｌであり、提案された投薬レジメン（すなわち、６００ｍｇの負荷用量、続いて３００ｍｇのＱＷ）後のＣｍａｘが１２ｍｇ／ｋｇ
ＩＶ用量（４２１ｍｇ／Ｌ）の平均Ｃｍａｘ未満であることを考慮して、良好な耐容性を示す健常な対象において試験した最高の単回用量は、この用量レジメンが許容される安全性プロファイルを有するはずであるというさらなる信頼性を提供した。

【0214】

患者の組み入れ基準には、（ｉ）スクリーニングの少なくとも８週前の間の両側性鼻茸の医師による内視鏡診断（すなわち、以前の鼻腔内コルチコステロイド（ＩＮＣＳ）処置の完了にもかかわらず、各鼻孔について少なくとも２のスコアで、両方の鼻孔について最小の両側性鼻ポリープスコア５から最大スコア８）、ならびに（ｉｉ）スクリーニング前に以下の症状：鼻遮断／閉塞／詰まりまたは鼻汁（前／後鼻漏）；顔面痛／圧迫感；および嗅覚の低下または喪失のうちの少なくとも２つが存在している副鼻腔炎の慢性症状が含まれる。

【0215】

これらの基準を満たしている患者を以下の除外基準についてスクリーニングした：１８歳未満または６５歳超の年齢；研究において患者を無作為化することができなかった何らかの技術的／管理上の理由；ｍＡｂ１のいずれかの臨床試験の以前の参加；７未満のＳＮＯＴ２２スコア；任意の他の試験研究中の薬物またはスクリーニングの前２ヶ月以内もしくは５半減期のどちらか長い方でこの研究について禁止されている治療を受けていること；スクリーニングの前２ヶ月もしくは１ヶ月以内に経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）または鼻腔内コルチコステロイド滴剤を受けていること、または別の状態について研究期間の間、ＯＣＳを受けることが計画されている；ｍＡＢまたは免疫抑制療法による処置；来診１の１３０日以内の抗免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）治療（例えば、オマリズマブ）による処置；来診１の前３０日以上の間連続処置を継続しなかった患者についてのロイコトリエンアンタゴニスト／修飾因子による処置；来診１の前３ヶ月以内のアレルゲン免疫療法の開始またはスクリーニング期間もしくは無作為化処置期間の間に治療を開始する計画；スクリーニング前６ヶ月以内の任意の鼻手術または過去に５回より多い副鼻腔手術を受け、そのうち最大２回は鼻の側壁構造を変化させる手術であった；または患者が主要効能評価項目について評価できなくなる状態／合併疾患（例えば、後鼻孔鼻茸；少なくとも１つの鼻孔を閉塞する鼻中隔偏位；スクリーニング時またはスクリーニングの２週間前の急性副鼻腔炎、鼻の感染症または上気道感染；継続中の薬物性鼻炎；チャーグ・ストラウス症
候群、ヤング症候群、カルタゲナー症候群または繊毛ジスキネジー症候群、嚢胞性線維症；アレルギー性真菌性鼻副鼻腔炎の兆候またはＣＴスキャンによる示唆）。以下の場合、併存する喘息を有する患者は除外した：患者が６０％未満の努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）を有する；喘息の処置のために全身（経口および／または非経口）ステロイド処置もしくは入院（２４時間超）を必要とする憎悪が、スクリーニングの前３ヶ月以内に発生した；または患者は１０００μｇより多い用量のフルチカゾンもしくは等量の吸入コルチコステロイドを受けていた。他の除外基準には、寿命が短い（６ヶ月未満）と予測される患者；研究において禁止されている併用処置を受けている患者；妊娠しているもしくは研究の間に妊娠する意向のある女性または授乳中の女性が含まれる。他の除外基準には、同時に起こる重度の疾患（例えば、活動性および非活動性肺結核、糖尿病など）；診断された活動性寄生虫感染；寄生虫感染の疑いがあるまたは高いリスク；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の病歴または来診１時の陽性ＨＩＣスクリーニング；急性または慢性感染の証拠；感染が治癒したかにかかわらず、侵襲性日和見感染（例えば、結核、ヒストプラスマ症、リステリア症、コクシジオイデス症、ニューモシスチス症、アスペルギルス症）の病歴を含む、既知または疑いのある免疫抑制；来診１の前１２週間以内の生ワクチン接種または研究の間にワクチン接種を計画している；活動性自己免疫疾患を有する患者または自己免疫疾患（例えば、橋本甲状腺炎、グレーブス病、炎症性腸疾患、原発性胆汁性肝硬変、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、尋常性乾癬、関節リウマチ）のための免疫抑制療法を使用している患者；来診１時の陽性または不確定Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）またはＣ型肝炎抗体を有する患者；および肝臓損傷関連基準（例えば、内在する肝胆汁性疾患またはＡＬＴ＞３ＵＬＮ）を有する患者が含まれる。

【0216】

Ｂ．研究処置
治験薬：様々な濃度の滅菌ｍＡｂ１を５ｍＬガラスバイアルで提供した。各バイアルは２ｍＬの引きぬき可能体積を含んでいた：１５０ｍｇ／ｍＬ溶液（３００ｍｇ用量／２ｍＬ）。滅菌プラセボを、完全に同じように合致するガラス製の５ｍＬバイアルで提供し、各バイアルは２ｍＬの送達可能体積を含んでいた。

【0217】

ｍＡｂ１を７±２日（ＱＷ）ごとに投与した。ｍＡｂ１の投薬は５日以上間隔をあけて過剰投薬を回避した。来診２（Ｖ２）時に、２回の注射を実施した。Ｖ２後、ｍＡｂ１の１回の注射を、無作為化した処置期間を通じて治験部位において週に１回実施した。臨床処置および血液採取後にｍＡｂ１を投与した。各々の投与後、局所部位注射または過敏性反応のあらゆる兆候または症状について患者を少なくとも１時間モニターした。同じ部位が２回／週連続して注射されないように、皮下注射部位を腹部の４分の１（へそおよび腰を回避する）または大腿上部の間で交互にした。

【0218】

研究の間、毎日、対象は電子日記を使用してフランカルボン酸モメタゾン（ＭＦＮＳ）の毎日の使用を記録した。ＭＦＮＳ（ＮＡＳＯＮＥＸ（登録商標））５０マイクログラム／鼻内噴霧の作動がボトルに含まれ、そのボトルは１８ｇ（１４０回の作動）の製剤を含んだ。

【0219】

スクリーニング期間：スクリーニング前で、来診１（Ｖ１）の２ヶ月以上前に対象は安定用量の鼻腔内コルチコステロイド（ＩＮＣＳ）を継続した。患者がＶ１時でスクリーニング来診前にＭＦＮＳ以外の代替のＩＮＣＳ製剤を使用した場合、患者はＭＦＮＳに切り替えた。Ｖ１後、全ての患者は、４週間の導入期間に入り、ＢＩＤ ＩＮＣＳを寛容できない場合を除いて（その場合、患者は低用量（ＱＤ）レジメンのままであった）、ＭＦＮＳ：１日２回（ＢＩＤ）鼻孔の各々に２回の作動（５０μｇ／作動）（合計１日用量４００μｇ）を受けた。この研究に受け入れられるためには、患者は、スクリーニング前に以下の症状：鼻遮断／閉塞／詰まりまたは鼻汁（前／後鼻漏）；＋／−顔面痛／圧迫感また
は＋／−嗅覚の低下もしくは喪失のうちの少なくとも２つが存在した。

【0220】

処置期間：処置期間は表１４の研究フローチャートに示すように進めた。

【0221】

【表14】

【0222】

【表15】

【0223】

【表16】

【0224】

処置期間の間、患者はフランカルボン酸モメタゾンの安定な投薬を継続した：各々の鼻孔のＢＩＤまたはＱＤにおいてＭＦＮＳの２回の作動（患者が高用量を許容できない場合）。来診２において、患者は、喘息を有する患者におけるＳＮＯＴ−２２試験、ＶＡＳおよびＱｏＬ調査票（ＳＦ−３６、ＥＱ−５Ｄ、鼻ポリープに関連する資料を使用する調査票）、嗅覚検査およびＡＣＱ−５を受けた。

【0225】

来診２における臨床検査室検査は、血液学、薬物動態、抗薬物抗体、血清および血漿中のバイオマーカー、アレルゲン特異的ＩｇＥパネルサンプリングに制限した。血液サンプルをｍＡｂ１の投与前に得た。バイオマーカーについての鼻汁サンプリング。特定のインフォームドコンセントフォームに署名したこれらの患者については、（無作為化した処置期間の間、治験薬の投与前に）ＤＮＡおよびＲＮＡサンプリングのために血液サンプルを採取した。

【0226】

有害事象（ＡＥ）と疑われたために一時的な処置の中断が治験責任医師によって考慮された。治験責任医師が、自身の最善の医学的判断に従ってｍＡｂ１が関連事象発生の原因になる可能性が低いと考えた時点で、研究の選択基準をなお満たしていた場合には、ｍＡｂ１による処置の再開を綿密で適切な臨床／およびまたは検査室モニタリング下で行った。

【0227】

ＡＥは、医薬品が投与され、この処置との因果関係を必ずしも有さなくてもよい患者または臨床試験患者におけるいずれかの有害な医療上の出来事であった。

【0228】

重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、あらゆる投薬量において、死に至った、または生命を脅かした（「重篤」の定義における「生命を脅かす」という用語は、患者が事象の時に死のリスクがある事象を指し；より重篤であった場合に死を引き起こす可能性があると仮定される事象を指すものではない）；治療のための入院または入院加療期間の延長を必要とした、永続的または重大な障害／機能不能に陥ったあらゆる好ましくない医療上の出来事であるか、または先天的異常／出生異常であるか、医療上重大な事象であった。医学的および科学的判断は、すぐに生命を脅かすものではなく、死ぬことにも入院することにもならないが、患者を危険にさらす可能性がある、または上記の定義に記載の他の結果のうちの１つを防止するために介入（すなわち、特定の手段または矯正処置）を必要とする可能性がある重要な医学的事象などの他の状況で緊急報告が適切であるかどうかを判断する際に行った（医学的に重要な事象の以下のリストは、どの状態を医学的に重要な事象とみなされなければならないのかを決定するためのガイドラインとして役立つことを意図したものである）。リストは包括的であることを意図しなかった：緊急治療室または自宅における集中処置：アレルギー性気管支痙攣、アナフィラキシー、血液疾患（すなわち、無果粒球症、再生不良性貧血、骨髄形成不全、骨髄異形成、汎血球減少症など）、痙攣（発作、てんかん、てんかんの発作、非存在など）、薬物依存または薬物乱用の発症；ＡＬＴ＞３×ＵＬＮ＋総ビリルビン＞２×ＵＬＮまたは無症候群ＡＬＴ増加＞１０×ＵＬＮ；自殺未遂または自殺傾向の任意の事象の示唆；失神、意識消失（血液サンプリングの結果として文書化されている場合を除く）；水疱性皮膚発疹；研究の間に診断されたまたは研究の間に悪化した癌；慢性神経変性疾患（新たに診断された）または研究の間に悪化した（特にこれらの疾患の研究薬の効果を評価する研究において治験責任医師によって異常／重大と判断された場合のみ）。

【0229】

処置後期間：無作為化した処置期間の完了時（またはｍＡｂ１の早期中断後）に、患者は、無作為化した処置期間にわたって維持されるＭＦＮＳの安定な投薬による処置を継続したか、または医学的判断に基づいて処置を改変した。

【0230】

以下の併用処置は、スクリーニング期間および無作為化した処置期間の間、許可されなかった：鼻用生理食塩水を除く疾患の症状を妨げる鼻腔内医薬（抗ヒスタミン剤、鼻用アトロピン、臭化イプラトロピウム、鼻用クロモリン）の使用；ＩＮＣＳ滴剤；全身性コルチコステロイド；以前の内視鏡検査を除く充血除去剤（局所または全身）；全身抗生物質の長期間の使用（２週間またはそれ以上）；リポキシゲナーゼ阻害剤；限定されないが、メトトレキサート、シクロスポリン、ミコフェノール酸、タクロリムス（ｔａｃｒｉｌｏｍｕｓ）、金、ペニシラミン、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、シクロホスファミドを含む任意の免疫抑制処置；抗免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）治療（オマリズマブ）；およびアスピリンに対して過敏症を有する患者におけるアスピリンまたはＮＳＡＩＤ。

【0231】

以下の併用処置を許容した：スクリーニングの間および全研究にわたるＭＦＮＳ；鼻用生理食塩水；局所充血除去剤（例えば、膨張を低下させ、内視鏡のための通路を広げるための塩酸オキシメタゾリン）、および局所麻酔剤（例えば、リドカインを内視鏡検査前に
許容した）；抗生物質の短期間（２週間未満）の使用；ならびに喘息を有する患者に対するＳＡＢＡ、ＬＡＢＡおよびメチルキサンチン（例えば、テオフィリン、アミノフィリン）。以下の吸入コルチコステロイドが、１０００μｇ以下のフルチカゾン（または等しい用量の別の吸入ＣＳ；表１６を参照のこと）を安定な用量で継続している患者に許容され、来診１の前３０日以上安定な用量を継続していた患者のみについて許容された：ロイコトリエンアンタゴニスト／修飾剤が研究の間、来診１の前３０日以上連続処置を継続している患者のみに許容された；合成抗ヒスタミン；およびアレルゲン免疫療法の開始（来診１の前３ヶ月以上の間、所定のアレルゲン免疫療法が許容された）。

【0232】

Ｃ．処置の効能
この研究の主要評価項目は両側性内視鏡的鼻ポリープスコアにおける１６週でのベースラインからの変化である（表１５を参照のこと）。

【0233】

【表17】

【0234】

鼻内視鏡検査を、計画した来診の終わりに実施し、充血除去剤と組み合わせた麻酔薬の局所投与に先行した。標準的なビデオシーケンスをダウンロードしたか、または中心化リーダーに送信した。画像データについての独立した医師のレビュアーによる中心化画像データ評価およびスコアリングを全ての内視鏡検査について実施した。Ｖ２における適格性を確認するために、Ｖ１中心読み取りのみをサイトに利用可能にした。中心読み取りの最終結果を研究の後に利用可能にした。

【0235】

主要評価項目の分析について、Ｖ２の中心読み取りを処置終了時（ＥＯＴ）読み取りとの比較のために使用した。サイトは、画像データを中心リーダーに送信する前に画像データヘッダーから対象を識別する情報を除去した。

【0236】

研究の副次的評価項目は、患者が報告した症状（ＳＮＯＴ−２２を含む）；対象により評価される鼻詰まり／閉塞、前部鼻漏（鼻水）、後部鼻漏（後鼻漏）および嗅覚の喪失、（毎日のＡＭおよびＰＭの電子日記）月平均；夜間覚醒の回数；視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を使用した患者に関連した鼻副鼻腔炎症状の重症度；喘息サブグループにおける５項目喘息管理調査票（ＡＣＱ−５）；鼻最大吸気流量（ＮＰＩＦ）；嗅覚検査（ＵＰＳＩＴ）；併存する喘息を有する患者におけるＮＰＳ；ＣＴスキャン評価；肺活量測定（全体および喘息を有するサブグループ）；ＮＰＳにおける最初の反応までの時間（１ポイント以上の改善）；研究処置中断までの時間；およびＯＣＳまたは鼻手術の必要性に起因する処置中断の発生における１６週でのベースラインからの変化を含んだ。

【0237】

生活の質（ＱｏＬ）評価項目は、３６項目略式健康調査（ＳＦ３６）；欧州の生活の質のスケール（ＥＱ−５Ｄ）；および鼻ポリープに関連する資料を使用する調査票における１６週でのベースラインからの変化を含んだ。

【0238】

疾患に特有の効能測定には：コンピューター断層撮影（ＣＴ）が含まれる。洞のＣＴはＶ２の前でＥＯＴ時に実施された。上顎洞のＬｕｎｄ−Ｍａｃｋａｙスコアおよび３Ｄ容積測定の両方について、中心化画像データ評価のために同じ取得（シーケンス）を使用し、画像データについて独立した医師のレビュアーによってスコア付けした。Ｖ２の中心読み取りをＥＯＴとの比較のために使用した。中心読み取りの最終結果は研究の後に利用可能にした。

【0239】

上顎洞の三次元容積測定について、Ｖ２前の中心読み取りをＥＯＴ読み取りとの比較のために使用した。サイトは画像データを中心リーダーに送信する前に画像データヘッダーから対象を識別する情報を除去した。ＢＬからＥＯＴの混濁の％変化を算出した。

【0240】

スクリーニング（来診１）時に、患者は朝（ＡＭ）および夜（ＰＭ）のＮＰＩＦを記録するためにＮＰＩＦ測定を出した。患者は毎日の電子日記において以下の変化を記録するように指導された：ＭＦＮＳを受ける前に発生（６ａｍから１０ａｍの間）後１５分以内に実施したＡＭのＮＰＩＦ；およびＭＦＮＳを受ける前に夜（６ｐｍから１０ｐｍの間）に実施したＰＭのＮＰＩＦ。

【0241】

患者によって３回のＮＰＩＦの試みが実施された；３回全ての値が患者によって電子日記に記録され、最も高い値を評価のために使用した。ＡＭのＮＰＩＦのベースラインは治験薬の最初の投薬前の２８日の間に記録した平均ＡＭ測定であり、ＰＭのＮＰＩＦのベースラインは治験薬の最初の投薬前の２８日の間に記録した平均ＰＭ測定であった。

【0242】

疾患に特有の毎日の症状を評価するために、患者は：０〜３の分類したスケール（ここで、０＝症状なし、１＝軽度の症状、２＝中程度の症状および３＝重度の症状）を使用し、詰まりおよび／または閉塞、前部鼻漏（鼻水）、後部鼻漏（後鼻漏）ならびに嗅覚の喪失の症状を含めた、朝および夜の個々の鼻副鼻腔炎症状の質問に答えるために電子日記を使用した。夜間覚醒の回数もまた、記録した。

【0243】

同じ安全性評価を全ての治療群にわたって適用した。ＳＡＥおよび特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）を含む有害事象を毎回の来診時に収集した。

【0244】

投薬前血液サンプルを、表１４に指定した血清機能ｍＡｂ１および抗ｍＡｂ１抗体を決定するために採取した。

【0245】

別の薬理遺伝学インフォームドコンセントを必要としたＤＮＡおよびＲＮＡの予備分析のために任意選択のサンプリング。

【0246】

薬物動態。血清中の機能的ｍＡｂ１および抗ｍＡｂ１抗体をＥＬＩＳＡによりアッセイした。来診２（１日）における血清中の投薬前機能的ｍＡｂ１の濃度、２週、４週、８週、１２週、１６週におけるｍＡｂ１トラフ濃度、ならびに２０週、２４週、２８週および３２週における追跡血清ｍＡｂ１を提供した。来診２（１日）、２週、４週、８週、１２週、１６週および３２週における抗ｍＡｂ１抗体状態（陰性または力価値）も提供した。研究の来診の終わりに１０００以上のＡＤＡ力価を有する患者を、ＡＤＡ力価のさらなる評価のために約６ヶ月後に戻すように計画した。さらなる追跡を、抗体力価および臨床所見の全体の評価に基づいて考慮した。

【0247】

薬力学。特定のタンパク質の分泌は、少なくとも部分的にＴｈ２サイトカインに依存し、洞組織を含む気道粘膜の慢性炎症に関連するので、特定のバイオマーカーの発現をアッセイしてｍＡｂ１の治療効果をモニターした。これらのバイオマーカーをまた、毒性を予
測する際、および／または薬物反応の時間経過を記録する際にそれらの値について評価した。ベースラインとして使用した値は１日目（投薬前評価）に収集したものである。

【0248】

両側の鼻腔内に鼻用綿棒を５分間挿入することによって鼻汁を得た。鼻茸に関連するさらなるバイオマーカーおよびｍＡｂ１処置に対する反応の可能な分析のために鼻汁を保存した。

【0249】

選択した臨床部位において、特定のインフォームドコンセントを用いて、鼻ポリープ組織を場合により生検によって得た。ベースライン生検を研究のＶ２時に得た。無作為化後、鼻ポリープ組織の別の生検を処置来診の終わり（１６週）に得た。

【0250】

生検鼻ポリープ組織を、炎症および疾患プロセスまたは反応の様々なバイオマーカーについて評価した。例えば、ＲＮＡを抽出し、発現プロファイリング（例えば、マイクロアレイ、トランスクリプトームシークエンシングまたは定量的ＲＴ−ＰＣＲなど）のために使用した。

【0251】

ＤＮＡおよびＲＮＡサンプルを使用して、遺伝子とｍＡｂ１による処置に対する反応との間の起こり得る関係およびｍＡｂ１に対する起こり得る副作用を決定した。

【0252】

二成分事象を有する患者の割合の分析。二成分事象を有する患者の割合を評価した：１６週におけるＮＰＳの１ポイント以上の改善（低下）（中心で読み取った）；１６週におけるベースラインからのＣＴ混濁の１０％もしくはそれ以上の改善；経口ＣＳもしくは手術に起因する降下；または８週後のＩＮＣＳの増加を、反応変数および処置群、プールした国／領域および共変量として研究前の層別因子として、それぞれ、上記の反応と共にロジスティックモデルを使用して分析した。

【0253】

時間−事象変化の分析。時間−事象（例えば、ＮＰＳの１ポイント以上の改善（低下）を伴う最初の反応、研究処置中断など）を、従属変数として時間−事象および処置、プールした国／領域、共変量として研究の前の喘息併存症と共にＣｏｘ回帰モデルを使用して分析した。カプラン・マイヤー法を使用して、４、８、１２および１６週において各処置群に特有の事象を有する患者の割合を導いた。処置期間の間の分析のために、患者が処置中断／完了前に事象を有さない場合、患者は、処置期間の終わり（最後の投薬の日＋７日）まで事象がないとみなされた。

【0254】

連続変数についてのベースラインからの変化の分析。併存する喘息を有する患者についてのＮＰＳ；Ｌｕｎｄ Ｍａｃｋａｙスコア；ＳＮＯＴ−２２；対象により評価される詰まりおよび／または閉塞スコア；ＮＰＩＦ；併存する喘息を有する患者におけるＡＣＱ−５；ＱｏＬ測定（ＳＦ３６、ＥＱ−５Ｄ）およびＶＡＳにおける１６週でのベースラインからの変化を主要評価項目と同じＭＭＲＭを使用して分析した。患者の数、平均、標準誤差およびＬＳ平均を含む記述統計を提供した。さらに、ＬＳ平均、対応する９５％Ｃｌおよびｐ値の差異をプラセボに対する各用量の比較のために提供した。

【0255】

特徴が定義されたサブセットのベースラインバイオマーカーにおける効能の分析。処置反応を予測するためのそれらの潜在的な値についてのベースラインバイオマーカーを検査するために、ＮＰＳの変化の分析もまた、以下のサブセットおよび各投薬群による全ＩＴＴ集団および選択したプールした投薬群について実施した。

【0256】

サブグループ分析。サブグループレベルにわたる処置効果の一貫性を評価し、処置反応を予測するためのそれらの潜在的値についてのベースラインバイオマーカーを検査するために、予備的なサブグループ分析を、年齢群、性別、領域、人種、ＩＮＣＳ用量レベル、
ベースラインＮＰＳ、ベースラインＣＴスキャンスコア、喘息併存症および研究前に選択したバイオマーカーに対してＮＰＳにおけるベースラインからの変化について行った。

【0257】

抗ｍＡｂ１抗体結果（陰性または抗体力価）の項目を、患者、時点および処置群によって表した。ＡＤＡ力価レベルをカテゴリーに分類した：低、中および高。低レベルのＡＤＡ力価を１０００未満の力価と定義し；中レベルのＡＤＡ力価を１０００から１０，０００の間の力価と定義し；高レベルのＡＤＡ力価を１０，０００超の力価と定義した。

【0258】

抗ｍＡｂ１抗体アッセイ結果をカテゴリー別に記載した。ＴＥＡＥ期間の間にいずれかの陽性ＡＤＡアッセイ反応を有した患者；およびＴＥＡＥ期間の間に処置により誘導された陽性ＡＤＡアッセイ反応を有した患者について、以下の要旨を提供した。ＴＥＡＥ期間の間に処置により誘導された陽性ＡＤＡアッセイ反応を有した患者を、一過性陽性反応を有した患者および持続性陽性反応を有した患者とさらに記載した。ＴＥＡＥ期間の間、いずれかの陽性ＡＤＡアッセイ反応を有する患者を、ＡＤＡアッセイにおいて陽性である少なくとも１つのサンプルを有するものと定義した。

【0259】

処置により誘導された陽性ＡＤＡアッセイ反応を：ベースラインにおいて陽性アッセイ反応を有さないが、ＴＥＡＥ期間の間、陽性アッセイ反応を有する患者またはベースラインにおいて陽性ＡＤＡアッセイ反応を有し、また、ＴＥＡＥ期間の間、力価が少なくとも４倍増加した患者と定義した。

【0260】

持続性陽性反応は、患者由来の少なくとも２つの連続したベースライン後サンプルがＡＤＡアッセイにおいて陽性であったか、または採取した最後のベースライン後サンプルがＡＤＡアッセイにおいて陽性であった、処置により誘導された陽性ＡＤＡアッセイ反応であった。一過性陽性反応は、持続性とみなされないいずれかの処置により誘導された陽性ＡＤＡアッセイ反応と定義された。

【0261】

【表18】

【0262】

統計分析
事前に設定した一次分析を１６週間の処置期間の終了時に行った。効能の分析は、研究処置を受けたことのいかんを問わず、無作為化された全ての患者と事前に定義した、包括解析（ＩＴＴ）集団を使用して行った。安全性の分析は、投与した処置の量を問わず、研究対象薬物に曝露される全ての無作為化された患者と事前に定義した、安全性集団を使用して行った。

【0263】

介入期間にわたっての内視鏡的ＮＰＳの変化である主要効能変数を、反復測定による混合効果モデル（ＭＭＲＭ）アプローチを使用して分析した。このモデルは、１６週までのベースライン値からの変化を応答変数として含み、層別変数のために組み込んだ因子を含み、ならびに処置、来診、来診と処置との相互作用、ベースラインＮＰＳ値、および来診とベースラインとの相互作用を共変量として含んだ。１６週におけるＮＰＳのベースラインからの変化についての処置比較に対する統計的推定をこのモデルから導出した。ＣＴスキャンデータを除いて、全ての連続する副次的評価項目について、同様の分析アプローチを利用した。

【0264】

ＣＴスキャンデータをベースラインと１６週の両方で収集した。Ｌｕｎｄ−Ｍａｃｋａｙ全スコア（左副鼻腔と右副鼻腔の合計）のベースラインから１６週への変化を、ＡＮＣＯＶＡモデルを使用して分析した。このモデルの因子は、処置、層別因子、およびベースライン値を共変量として含んだ。鼻ポリープ疾患に対するデュピルマブの処置効果をさらに評価するために、処置および層別変数に関する項を含むロジスティック回帰分析を使用して、応答者分析を行った。応答についての２つのカテゴリーを事前に定義した；１６週においてベースラインに対して１．０単位以上または２．０単位以上のＮＰＳの低下。

【0265】

人口統計、ベースライン特徴、および安全性変数（有害事象、バイタルサイン、身体検査、臨床検査およびＥＣＧ所見を含む）に、記述統計学を使用した。二次変数および薬力学的変数のプロットを、標準誤差と共に経時的にベースラインからの平均変化またはパーセント変化として示した。ＭＭＲＭ分析からの処置効果の比較は、ベースラインから１６週までの最小二乗平均変化（９５％信頼区間［ＣＩ］およびＰ値）に基づいた。

【0266】

Ｄ．データ
人口統計学およびベースライン臨床特徴は、２つ群間で同様であった（表５１）。１６週間の処置期間を、それぞれ、プラセボ患者３０人のうちの２３人、およびデュピルマブ患者３０人のうちの２８人が完了した。プラセボ群において、患者７人のうち５人は、１つまたはそれ以上の有害事象のため、および７人のうち２人は、効能の欠如のため、研究を早期に中止した。デュピルマブ群において、患者３０人のうち２人は、両方の有害事象のため処置期間を完了しなかった。

【0267】

主要評価項目。一次分析は、デュピルマブ処置群をプラセボ群と比較した。主要効能評価は、反復測定による混合効果モデル（ＭＭＲＭ）分析を使用する、ＩＴＴ集団の両側性内視鏡的ＮＰＳの１６週におけるベースラインからの変化であった。

【0268】

１６週におけるベースラインからの最小二乗（ＬＳ）平均（ＳＥ）変化は、プラセボ群では−０．３０（０．３４）、デュピルマブ群では−１．８５（０．３０）であり、その結果、ＬＳ平均差は−１．５５（９５％ＣＩ、−２．４３〜−０．６７、ｐ＝０．０００９）となり、デュピルマブに有利であった（表１７、表５２および図２Ａ）。事前に設定した応答者分析は、ＮＰＳの１ポイント（ＮＰＳ１スコア）以上の変化が、デュピルマブを受けた患者の７０％に対してプラセボを受けた患者の２０％において観察され、オッズ比（ＯＲ）が９．５（９５％ＣＩ、２．８〜３１．８、ｐ＝０．０００３）であることを
示した。プラセボを受けた患者の１０％およびデュピルマブを受けた患者の５３．３％において２ポイント（ＮＰＳ２スコア）以上の変化が観察され、ＯＲ＝１０．６（２．６〜４３．６、ｐ＝０．００１）を得た（表１９）。ＮＰＳの変化は、患者がＭＦＮＳのみを受けた１６週間の経過観察期間の終了時に持続していた（表５３）。

【0269】

【表19】

【0270】

両側性ＮＰＳに対するデュピルマブの効果は、４週（ＬＳ平均差−１．０３；９５％ＣＩ［−１．５８、−１．０３］；ｐ＝０．００４）から１６週まで観察された。しかし、１２週において、ＮＰＳの差に関して統計的有意性は実証されなかった（ＬＳ平均［ＳＥ］−０．３０［０．３４］；−１．０８［０．３３］プラセボ対デュピルマブ；ｐ＝０．１０１１）（図２）。

【0271】

両側性ＮＰＳの１６週におけるベースラインからの平均変化を次のサブグループによって評価した：性別、人種、年齢、体重、以前の鼻ポリープ手術、ベースラインＮＰＳ、併存する喘息および地域（ヨーロッパおよび米国）（表１８）。併存する喘息を有さない患者のサブグループを除いて、大部分のサブグループ分析にわたってデュピルマブに有利な一般範囲１でのＮＰＳの平均減少が実証された。

【0272】

併存する喘息を有する患者に関して、１６週におけるＮＰＳの平均（ＳＤ）差は、プラセボおよびデュピルマブ処置群について、それぞれ、０．２７（０．８８）対−２．４０（２．０３）であった（表１８および図３）。併存する喘息を有さない患者に関して、ＮＰＳの平均（ＳＤ）差は、プラセボおよびデュピルマブ処置群について、それぞれ、−１．２５（１．４９）対−１．３６（１．２８）であった（表１８および図４）。

【0273】

ベースライン体重９０ｋｇ未満９０ｋｇ以上は、デュピルマブの処置の恩恵に影響しなかった（表１８）。

【0274】

【表20】

【0275】

【表21】

【0276】

【表22】

【0277】

【表23】

【0278】

鼻ポリープ疾患に対するデュピルマブの処置効果をさらに評価するために、応答者分析を行った。応答についての２つのカテゴリーを事前に定義した；１６週におけるベースラインから１．０（ＮＰＳ１応答）以上のＮＰＳ低下および１６週におけるベースラインからの２．０（ＮＰＳ２応答）以上のＮＰＳ低下。

【0279】

【表24】

【0280】

併存する喘息を有する患者に関して、応答者分析結果は、プラセボ（１０．５％）と比較して、デュピルマブ処置群での１６週における統計的に有意なＮＰＳ１応答（７５％）、ｐ＝０．０００９、を実証した。ＮＰＳ２応答もプラセボ（０）と比較してデュピルマ
ブ（５６．３％）に数値的に有利であった（表２０）。

【0281】

【表25】

【0282】

併存する喘息を有さない患者に関して、応答者分析は、ＮＰＳ１およびＮＰＳ２応答両方（それぞれ、６４．３％および５０％）について同様に数値的にデュピルマブに有利であったが、プラセボ群は、それぞれ、応答者率３６．４％および２７．３％を示し（表２１）、それ故、ＮＰＳ１およびＮＰＳ２応答者の２つの処置群間の数値の差は、併存する喘息を有する患者と比較して、併存する喘息を有さない患者におけるほうが小さかった。

【0283】

【表26】

【0284】

副鼻腔評価試験（ＳＮＯＴ−２２）
ＳＮＯＴ−２２は、研究中、患者によって生活の質に対する鼻副鼻腔炎の影響を評価するために使用された。スコアが高いほど悪い疾患を示し；全最大スコアは１１０であった。結果は、１６週においてデュピルマブに有利な有意差を実証した；１６週におけるベースラインからのＬＳ平均（ＳＥ）変化は、プラセボ群では−９．１７（２．９６）およびデュピルマブ群では−２７．２８（２．７１）であり、その結果、ＬＳ平均差は−１８．１１（９５％ＣＩ、−２５．６２〜−１０．６０、ｐ＜０．０００１）となった（表２２）。ＳＮＯＴ−２２スコアに対するデュピルマブの効果は、４週から１６週まで観察された（図５）。

【0285】

【表27】

【0286】

患者によって報告されたさらなる結果は、患者が、鼻副鼻腔炎症状の重症度を等級付けするために使用した視覚的アナログスケール（１〜１０ｃｍ）、毎日（ＡＭ／ＰＭ）の嗅覚の喪失の評点（０〜３ポイントスケール）、嗅覚検査（ＵＰＳＩＴ）、および典型的な鼻炎症状の評点（鼻閉塞／詰まり、鼻水および後部鼻漏）（０〜３ポイントスケール）を含んだ。

【0287】

鼻副鼻腔炎症状の重症度についての視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）の結果は、１６週における統計的有意性を実証した；１６週におけるベースラインからのＬＳ平均（ＳＥ）変化は、プラセボ群では−２．１９（０．６５）およびデュピルマブ群では−４．３２（０．５５）であり、その結果、ＬＳ平均差は−２．１３（９５％ＣＩ、−３．６８〜−０．５８、ｐ＝０．００８２）となった（表２３）。ＶＡＳスコアに対するデュピルマブの効果は、４週から１６週まで観察された（図６）。

【0288】

【表28】

【0289】

嗅覚の喪失について患者によって報告された評価（毎日のＡＭ／ＰＭ電子日記記録、およびペンシルベニア大学嗅覚識別検査（ＵＰＳＩＴ）を使用する嗅覚検査スコア）の結果は、１６週においてデュピルマブに有利な統計的有意性を実証した（表２４〜２６）。デュピルマブ処置治療群では、患者によって報告されたこれらの結果についてのこの研究各々の最も初期の評価時点で、より良好な嗅覚能力が実証された（図７〜９）。朝の前部鼻漏、主観的嗅覚、夜の症状および夜間覚醒の副次的評価項目についても有意な改善が観察された（表５４）。症状ベースの評価項目の変化は、１６週間の経過観察期間の終了時に持続していた（表５３）。

【0290】

【表29】

【0291】

【表30】

【0292】

【表31】

【0293】

鼻炎の典型的な症状（鼻閉塞／詰まり、鼻水および後部鼻漏）は患者によって毎日（ＡＭ／ＰＭ電子記録）評価された。結果は、全てのこれらの評価にわたって１６週においてデュピルマブに有利な統計的有意性を実証した（表２７〜３２）。デュピルマブ処置治療群では患者によって報告されたこれらの結果の各々について４週から１６週まで鼻副鼻腔炎症状の改善が観察された（図１０〜１５）。

【0294】

【表32】

【0295】

【表33】

【0296】

【表34】

【0297】

【表35】

【0298】

【表36】

【0299】

【表37】

【0300】

鼻最大吸気流量（ＮＰＩＦ）をＮＰＩＦメーターで評価して、鼻腔経由の強制ＡＭ／ＰＭ吸気および呼気に対する鼻茸疾患の影響を評価した（Ｌ／分）。正常ＮＰＩＦの流速は約１４０Ｌ／分以上であったが、非常に限定された流量は１１０〜１２０Ｌ／分の範囲であった。ＡＭ／ＰＭ ＮＰＩＦの流速の結果は、１６週におけるデュピルマブに有利な統計的有意性（それぞれ、ｐ＝０．００７３およびｐ＝０．００６４）を実証した（表３３および表３４）。ＡＭ／ＰＭ ＮＰＩＦに対するデュピルマブの効果は、４週から１６週まで観察された（図１６および図１７）。ＡＭ ＮＰＩＦの変化は、１６週間の経過観察期間の終了時に持続していた（表５３）。

【0301】

【表38】

【0302】

【表39】

【0303】

副鼻腔のＣＴスキャンを使用して、鼻茸および関連する副鼻腔の炎症を評価した。Ｌｕｎｄ−Ｍａｃｋａｙ全スコアは、０〜２のスケール（０＝完全透過性および２＝完全不透過性；０〜２４ポイント範囲）を使用して各々の副鼻腔の開存性を評価するものである。ＣＴの結果は、１６週においてデュピルマブに有利な統計的有意差を実証した；１６週におけるベースラインからのＬＳ平均（ＳＥ）変化は、プラセボ群では−０．２３（０．９５）およびデュピルマブ群では−９．０７（０．８１）であり、その結果、ＬＳ平均差は−８．８４（９５％ＣＩ、−１１．０７〜−６．６１、ｐ＜０．０００１）となった（表２４）。

【0304】

【表40】

【0305】

薬力学的測定値は、血清総免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、血漿エオタキシン−３、ならびに血中好酸球を含んだ。安全性および許容性評価は、有害事象（ＡＥ）および重篤なＡＥ（ＳＡＥ）の発生率、ならびにバイタルサイン、身体検査、臨床検査室評価および１２誘導心電図（ＥＣＧ）所見に基づいた。

【0306】

血清総ＩｇＥ、ＴＡＲＣおよびエオタキシン−３のレベル（図２３Ａ〜２３Ｄ）は、デュピルマブとモメタゾンを受けた患者では減少したが、プラセボとモメタゾンを受けた患者では変化がなかった。観察されたＩｇＥ低下は、１６週間の処置期間にわたって進行したが、ＴＡＲＣおよびエオタキシン−３レベルは、２週までに有意に減少し、処置期間を通して低下したままであった。平均末梢血好酸球レベルは、プラセボとデュピルマブの両方に関して処置期間を通して変化がなかった（図２３Ｄ）。

【0307】

ベースラインでの血清総ＩｇＥは、研究集団では、全般的に正常であったか、やや上昇した（平均、デュピルマブ群について１４０ＩＵ／ｍＬ対プラセボ群について１９５ＩＵ／ｍＬ）。総ＩｇＥは、デュピルマブでの処置中に漸進的に減少した（１６週におけるベースラインからの平均パーセント変化：−４８．０％デュピルマブ対＋７．６％プラセボ）（図１８）。

【0308】

プラセボおよびデュピルマブについてのベースライン平均（ＳＤ）胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）レベルは、それぞれ、４４９．３１（３７６．７７）ｐｇ／ｍＬおよび４６９．６５（２９８）ｐｇ／ｍＬであった。デュピルマブ処置中、血清ＴＡＲ
Ｃ濃度は、４週までに減少し、１６週まで抑制されたままであった（４週でのベースラインからの平均パーセント変化：−２６．５％デュピルマブ対＋５．０プラセボ、および１６週では：−２３．０％デュピルマブ対−２．５％プラセボ）（図１９）。

【0309】

鼻汁（生理食塩水溶出物）中のＴｈ２バイオマーカーは、デュピルマブ（ＤＰＬ）処置後、プラセボ（ＰＢＯ）処置後に対して有意（または境界が有意に）に低く、次の通りであった（ベースラインからの平均％変化）：８週（−３２．４ ＤＰＬ対＋７４．４ ＰＢＯ ｐ＝０．０１７）から１６週（−３８．５ ＤＰＬ対＋１８３．０ ＰＢＯ ｐ＝０．０４０）までのエオタキシン−３、１２週（−２．５ ＤＰＬ対＋１０２．６ ＰＢＯ ｐ＝０．０５５）および１６週（＋７．２ ＤＰＬ対＋１２０．２ ＰＢＯ ｐ＝０．０７２）におけるＥＣＰ、ならびに８週（−１５．７ ＤＰＬ対＋６０．１ ＰＢＯ ｐ＝０．０４３）から１６週（−１５．９ ＤＰＬ対＋４３．８ ＰＢＯ ｐ＝０．０２５）までの総ＩｇＥ（それぞれ、図２４Ａ、２４Ｃおよび２４Ｄ）。平均血清ＥＣＰは、平均ＮＳ ＥＣＰとは異なり、デュピルマブ処置中に減少を示さなかった。デュピルマブ後、血中好酸球数（Ｅｏｓ）の一時的な増加（ベースラインからの平均パーセント変化）（Ｗ４：＋４９ ＤＰＬ対＋０．２ ＰＢＯ）があり、この増加は処置中に解消された（Ｗ１６：−５．８ ＤＰＬ対＋３．８ ＰＢＯ）（図２３Ｄ）。１６週における鼻汁バイオマーカーのベースラインからの平均絶対変化を下の表５６に示す。

【0310】

試験評価項目を表５２にまとめた。

【0311】

ＡＥ報告の評価、身体検査所見、ＥＣＧおよび臨床試験結果によって、安全性を評価した。

【0312】

プラセボ群での患者３０人のうちの２５人と比較して、デュピルマブ処置群では患者３０人のうち２９人が治療下で発生した有害事象（ＴＥＴＡ）を報告し、デュピルマブ患者２人およびプラセボ患者４人がそれぞれ重篤なＴＥＡＥを報告した。処置期間中に死亡した患者はいなかった。デュピルマブ群の患者１人およびプラセボ群の患者５人は、ＴＥＡＥのため処置を中止した（表３６）。

【0313】

【表41】

【0314】

罹患頻度が最も高かった器官別大分類（ＳＯＣ）は：感染症および寄生虫症（プラセボでは５６．７％およびデュピルマブでは７０．０％）；一般・全身障害および投与部位の状態（プラセボでは６．７％およびデュピルマブでは４３．３％）；呼吸器、胸郭および縦隔障害（プラセボでは３３．３％およびデュピルマブでは４３．３％）；神経系障害（プラセボでは２０．０％およびデュピルマブでは３６．７％）；胃腸障害（プラセボおよびデュピルマブでは各々２０．０％）；ならびに骨格筋系および結合組織障害（プラセボでは３．３％およびデュピルマブでは２６．７％）であった（表３７）。

【0315】

【表42】

【0316】

【表43】

【0317】

【表44】

【0318】

【表45】

【0319】

報告頻度が最も高かったＴＥＡＥは、上咽頭炎（プラセボでは１０（３３．３％）およびデュピルマブでは１１（３６．７％））および頭痛（プラセボでは５（１６．７％）およびデュピルマブでは６（２０．０％））であり、これらは両方とも２処置群間でバランスがとれていたが、注射部位反応は、圧倒的にデュピルマブ群に関して報告された（プラセボ群では２（６．７％）およびデュピルマブ群では１２（４０．０％））。加えて、患者２人が、各々、注射および穿刺部位痛をそれぞれ報告した（全体として６．７％）。同様にプラセボ群でよりデュピルマブでのほうが高いパーセンテージで報告された、他の報告頻度が高かったＴＥＡＥは、中咽頭痛（プラセボ群では２（６．７％）およびデュピルマブ群では７（２３．３％））、鼻血（プラセボ群では２（６．７％）およびデュピルマブ群では６（２０．０％））、および上気道感染症および背部痛（両方とも、プラセボ群では０およびデュピルマブ群では３（１０．０％））であった。プラセボ群の患者によってまたは全体として患者２もしくは３人によって、より高頻度に報告された事象が、ほんの少数あった。ＴＥＡＥの大部分は、プラセボ群でもデュピルマブ群でもたった１人の患者によってしか報告されなかった。

【0320】

プラセボ群の患者４人およびデュピルマブ群の患者２人は重篤なＴＥＡＥを報告した。ＴＥＡＥのパターンはなかった。処置期間中に死亡した患者はいなかった。患者１人は、大動脈の動脈瘤破裂（非ＴＥＡＥ）のためスクリーニング中に死亡したが、研究対象薬物を受けていなかった（表３８）。

【0321】

【表46】

【0322】

【表47】

【0323】

患者合計６人（プラセボ群の５人およびデュピルマブ群の１人）がＴＥＡＥのために研究を中止した。プラセボ患者２人によって報告された喘息を除いて、他の全ての語は、１回しか報告されなかった（表３９）。

【0324】

【表48】

【0325】

【表49】

【0326】

特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）は、次のように定義した：ＡＬＴ増加；緊急処置を必要とするアナフィラキシー反応および急性アレルギー反応；２４時間より長く続く重度の注射部位反応；寄生虫感染症を含む重症感染症；妊娠；および過量投薬（表４０）。

【0327】

【表50】

【0328】

臨床的に有意である可能性がある異常の基準を満たした臨床検査値が、ほんの少数あった。２処置群間でのバランスはとれていたが、より多数の患者が好塩基球および好酸球数の上昇について記録した（表４１〜４６）。

【0329】

【表51】

【0330】

【表52】

【0331】

【表53】

【0332】

【表54】

【0333】

【表55】

【0334】

【表56】

【0335】

バイタルサイン、ＥＣＧおよび医師の所見のいずれに関しても、処置群間に臨床的に意義のある差はなかった（表４７、表４８および図２０）。

【0336】

【表57】

【0337】

【表58】

【0338】

【表59】

【0339】

ベースラインで抗薬物抗体（ＡＤＡ）結果を入手できた患者に関して、プラセボおよびデュピルマブ処置群のそれぞれ７／２８人および７／３０人は、既存のＡＤＡ力価を有した。デュピルマブ群の患者１人を除いて、既存ＡＤＡ力価は、処置期間中に増加されなかった（表４９）。

【0340】

【表60】

【0341】

研究処置期間中、プラセボを用いた患者３人、およびデュピルマブを用いた患者２人は、それぞれ、陽性の治療下で発生したＡＤＡ力価を有した。デュピルマブで処置した患者１人は、一時的にＡＤＡ陽性であり、８週間後、陰性ＡＤＡ力価を有した。プラセボ患者は、３０〜６０の範囲の低い力価を有したのに対して、デュピルマブで処置した患者の力価は、４８０から１９２０に及んだ（表５０）。

【0342】

【表61】

【0343】

【表62】

【0344】

この研究は中間解析期で進行中であったのでＡＤＡ反応に関して明確な結論を出すことができなかった。ＡＤＡ反応の最終評価は、この研究の終わりに行うことになる。

【0345】

Ｄ．結果の概要
ベースライン特徴は、群間で同様であった。ＮＰＳの最小二乗（ＬＳ）平均変化は、プラセボ／モメタゾン群で−０．３０であり、デュピルマブ／モメタゾン群で−１．８５であった（ＬＳ平均差（９５％ＣＩ）−１．５５；ｐ＝０．０００９）。デュピルマブに有利な有意な変化は、Ｌｕｎｄ−Ｍａｃｋａｙ ＣＴスコア（差−８．８４；ｐ＜０．０００１）、罹病した上顎洞容積のパーセント（差−３２．２４；ｐ＜０．０００１）、ＳＮＯＴ−２２（差−１８．１；ｐ＜０．０００１）、嗅覚、および他の全ての副次的評価項目についても観察された。喘息を有する患者（ｎ＝１６）に関して、デュピルマブは、予測ＦＥＶ１％を向上させ（７．２％増加、ｐ＝０．０４）、喘息管理を改善した（ＡＣＱ５の１．１単位低下；ｐ＜０．０００１）。注射部位反応、頭痛および上咽頭炎は、デュピルマブに関して報告頻度が最も高かった有害事象であった。

【0346】

鼻内コルチコステロイドが効かない患者に関して、デュピルマブの追加は、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＳｗＮＰ）の内視鏡検査評価項目、Ｘ線検査評価項目および臨床評価項目を改善した上に、併存する喘息を有する患者の肺機能および疾患管理も改善した。

【0347】

デュピルマブは、鼻茸と副鼻腔炎の慢性症状とを有する患者に関する概念実証に肯定的な結果をもたらした。ＣＳｗＮＰに関しては、ＮＡＳＯＮＥＸ（登録商標）に加えたときにプラセボに対してデュピルマブ３００ｍｇ ＱＷの強い効能が観察された。迅速で臨床的に有意な鼻茸サイズ縮小が観察された。ＣＴスキャンによる副鼻腔炎の測定値、鼻の空気流量、および患者によって報告された症状の一貫した改善が観察された。

【0348】

報告頻度が最も高かったＴＥＡＥは、上咽頭炎、頭痛および注射部位反応であり、注射部位反応は、デュピルマブ処置群でのほうが報告頻度が高かった。プラセボ群と比較してデュピルマブ処置群でのほうが同様に報告頻度が高かった、報告頻度が高かった他のＴＥＡＥは、中咽頭痛、鼻血、上気道感染症および背部痛であった。他の臨床的に意義のある安全性所見も、処置群間の安全性パラメーターの差もなかった。

【0349】

治療下で発生した抗薬物抗体反応の低い発生率がデュピルマブおよびプラセボ両方の処置群で観察された。この研究は中間解析期で進行中であったのでＡＤＡ反応に関して明確な結論を出さなかった。ＡＤＡ反応の最終評価は、この研究の終わりに行うことになる。

【0350】

本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態によってその範囲を限定されるものではない。実際、本明細書に記載のものに加えて本発明の様々な改変が上記説明および添付の図面から当業者には明らかとなる。そのような改変は、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。

【0351】

【表63】

【0352】

【表64】

【0353】

【表65】

【0354】

【表66】

【0355】

併存する喘息を有するおよび有さない患者における評価項目。
併存する喘息を有する患者のサブセットにおいて、デュピルマブでの処置は、肺機能（図２２Ａ）および喘息管理（図２２Ｂ）の改善に関連しており、ＦＥＶ１（％）の処置群間ＬＳ平均差は７．２％（９５％ＣＩ、０．４〜１３．９、ｐ＝０．０４）であり、ＡＣＱ−５の減少は、プラセボ群では０．３（０．３）単位およびデュピルマブ群では１．４（０．４）単位であり、結果としてＡＣＱスコアのＬＳ平均差は−１．１単位（９５％ＣＩ、−１．５〜−０．６、ｐ＜０．０００１）になった。加えて、このサブグループにおいて、ベースラインから１６週の間の両側性内視鏡的鼻ポリープスコアの平均変化は、プラセボ群では０．３（０．９）およびデュピルマブ群では−２．４（２．０）であり、その結果、ＬＳ平均差は、デュピルマブに有利な−２．３（９５％ＣＩ、−３．４〜−１．２、ｐ＝０．０００２）になった。喘息を有する患者は、デュピルマブ／ＭＦＮＳを用いてＵＰＳＩＴ、ＳＮＯＴ−２２、および詰まりの症状の改善も経験した（表５５）。

【0356】

ＮＰＳの１ポイント以上の変化がデュピルマブを受けた患者の７５％に対してプラセボを受けた患者の１０．５％において観察され、オッズ比（ＯＲ）は２６．１（９５％ＣＩ、３．８〜１７９．３、ｐ＝０．０００９）であった。２ポイント以上の変化はプラセボを受けたいずれの患者においても観察されず、デュピルマブを受けた患者の５６．３％に
おいて観察された。

【0357】

喘息を有さない患者におけるデュピルマブ／ＭＦＮＳの効果の分析は、内視鏡的ＮＰＳに関してプラセボに対するデュピルマブの有意な効果を明示しなかった。しかし、ＵＰＳＩＴ、ＳＮＯＴ−２２、詰まりの症状、および他の臨床およびＸ線検査評価項目に対するデュピルマブの効果がこのサブグループにおいて観察された（表５５）。

【0358】

【表67】

【0359】

【表68】

【0360】

安全性
有害事象は、プラセボ群の患者３０人のうちの２５人、およびデュピルマブ群の３０人のうちの２９人によって報告された（表３７）。注射部位反応（ＩＳＲ）、頭痛、および上咽頭炎は、全研究集団にわたって最も高頻度の有害事象であり、ＩＳＲは、デュピルマブ処置に関してより高頻度に見られた。これらの事象は、一般に、非特異的であり、軽度から中等度の強度であった。

【0361】

患者６人は、重篤な有害事象を有した：プラセボ群の４人（子宮がん、一過性脳虚血発作、喘息および鼻ポリープ）およびデュピルマブの２人（患者１人の帯状疱疹、ならびに他の患者の不整脈および上肢痛／しびれ）；治験責任医師によって研究対象薬物に関係するとみなされた重篤な有害事象はなかった。デュピルマブ群の患者１人も経験した（便秘）が、プラセボ群の患者５人は、研究対象薬物の中止に至る有害事象（中耳炎、気管支炎、過敏症、頭痛、高血圧、喘息および腹部痛）を経験した。バイタルサインまたは身体検査、臨床検査室検査もしくはＥＣＧに関する所見の臨床的に有意な変化は、どちらの群でも報告されなかった。

【0362】

積極的処置期間中の死亡はなく；研究処置に無作為化する前のスクリーニング期間中に大動脈瘤破裂で死亡した患者が１人いた。

【0363】

鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎を有する患者へのデュピルマブの投与によって、内視鏡検査、臨床、Ｘ線検査および薬力学的評価項目の迅速で有意な改善が観察された。これは、この疾患の発病および臨床症状に関するＩＬ−４およびＩＬ−１３の重要な役割を示す。ＣＳｗＮＰに関する結果に対するデュピルマブの有意な効能が、共存する喘息を有する患者のサブセットに限定した分析でも観察され；これらの患者は、肺機能および喘息管理の改善（重要な喘息の結果）をさらに経験した。これらのデータは、ＩＬ−４およびＩＬ−１３媒介シグナル伝達経路の減弱が、複数の併発Ｔｈ−２媒介疾患を有する患者において広範な治療効果を有することができることを示す。

【0364】

他のアプローチと比較して、デュピルマブ処置は、長い期間にわたって、全身性グルココルチコイドで観察された臨床的改善を超える持続的臨床的改善をもたらした。さらに、この試験では、デュピルマブまたはプラセボをＣＳｗＮＰおよび喘息の現行標準治療に加えた^３。現行の標準治療に加えたとき、デュピルマブ処置は、複数の臨床的に関連のあるＣＳｗＮＰおよび喘息パラメーターの広範で有意な改善に関連した。

【0365】

血清ＩｇＥ、エオタキシン−３およびＴＡＲＣを含むＴｈ２炎症のバイオマーカーのレベルはデュピルマブを用いると減少し、これは、臨床的改善と相関し、これらの経路の多くで薬物の生物学的活性を確認した。この試験において、喘息の診断も報告したＣＳｗＮＰを有した患者は、概して、肺機能障害、最適以下の疾患管理を示し、成人発症性のものである疾患を有した。ＣＳｗＮＰと喘息の両方を有する患者で観察された臨床的利点は、患者の少なくとも１つのサブセットにおいて、Ｔｈ２関連炎症経路の共通のセットが喘息とＣＳｗＮＰ間で共有されるようであることを例証し、これらの経路を標的にすることによって両方の疾患の臨床的改善に至ることができることを実証した。

【0366】

要約すると、この実施例は、鼻内コルチコステロイドが効かないＣＳｗＮＰを有する患者において、デュピルマブでの処置が疾患の内視鏡検査、Ｘ線検査および臨床測定値の改善に関連したことを明らかにする。デュピルマブの効能は、併存する喘息を有する患者において増大され、これらの患者は、肺機能および疾患管理の同時改善も経験した。さらなる研究を行って、複数の併発アトピー性疾患を有する患者においてＩＬ−４およびＩＬ−１３を標的にすることの影響を完全に解明することにする。

【図1】

【図2-1】

【図2-2】

【図2-3】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21-1】

【図21-2】

【図22-1】

【図22-2】

【図23-1】

【図23-2】

【図24-1】

【図24-2】

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]

【手続補正書】

【提出日】2021年2月5日

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

本願明細書に記載された発明。

【外国語明細書】

2021063122000001.pdf