特開 2021-8516 ＨＩＶウイルス感染症の予防的または治療的処置に有用な治療用化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2021-8516(P2021-8516A)

(43)【公開日】2021年1月28日

(54)【発明の名称】ＨＩＶウイルス感染症の予防的または治療的処置に有用な治療用化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20201225BHJP

   C07D 231/54 20060101ALI20201225BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20201225BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201225BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20201225BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20201225BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20201225BHJP

   A61K 39/21 20060101ALI20201225BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20201225BHJP

   A61K 31/52 20060101ALI20201225BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20201225BHJP

   A61K 31/683 20060101ALI20201225BHJP

   A61K 31/513 20060101ALI20201225BHJP

   A61K 31/537 20060101ALI20201225BHJP

   A61K 31/7076 20060101ALI20201225BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20201225BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20201225BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20201225BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20201225BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20201225BHJP

   C07C 317/08 20060101ALI20201225BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14CSP

   C07D231/54

   A61P31/18

   A61P43/00 121

   A61K31/4439

   A61K45/00

   A61K48/00

   A61K39/21

   A61K39/395 D

   A61K39/395 N

   A61K31/52

   A61K31/675

   A61K31/683

   A61K31/513

   A61K31/537

   A61K31/7076

   A61K47/10

   A61K47/02

   A61K47/22

   A61K47/20

   A61K9/08

   C07C317/08

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

【全頁数】98

(21)【出願番号】特願2020-175151(P2020-175151)

(22)【出願日】2020年10月19日

(62)【分割の表示】特願2020-48130(P2020-48130)の分割

【原出願日】2017年8月17日

(31)【優先権主張番号】62/377,312

(32)【優先日】2016年8月19日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/457,555

(32)【優先日】2017年2月10日

(33)【優先権主張国】US

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】マイケル グラウプ

(72)【発明者】

【氏名】スティーブン ジェイ． ヘンリー

(72)【発明者】

【氏名】ジョン オー． リンク

(72)【発明者】

【氏名】チャールズ ウィリアム ロー

(72)【発明者】

【氏名】ローランド ディー． サイトウ

(72)【発明者】

【氏名】スコット ディー． シュローダー

(72)【発明者】

【氏名】ディミトリオス ステファニディス

(72)【発明者】

【氏名】ウィンストン シー． ツェ

(72)【発明者】

【氏名】ジェニファー アール． ジャン

【テーマコード（参考）】

4C063

4C076

4C084

4C085

4C086

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C063AA03

4C063BB09

4C063CC22

4C063DD12

4C063EE01

4C076AA12

4C076AA13

4C076AA22

4C076AA55

4C076BB01

4C076BB15

4C076BB16

4C076CC35

4C076DD23

4C076DD23D

4C076DD30

4C076DD30Z

4C076DD37

4C076DD37A

4C076DD37E

4C076DD46

4C076DD46A

4C076DD55

4C076DD55A

4C076DD55E

4C076DD59

4C076DD60

4C076DD60A

4C076DD60E

4C076EE23

4C076EE23E

4C076EE23F

4C076EE42

4C076EE42A

4C076EE42H

4C076EE49

4C076EE49F

4C076FF11

4C084AA13

4C084AA19

4C084AA22

4C084AA23

4C084AA24

4C084MA02

4C084MA05

4C084MA17

4C084MA66

4C084NA05

4C084ZB331

4C084ZB332

4C084ZC202

4C084ZC412

4C084ZC751

4C085AA03

4C085AA13

4C085AA14

4C085BA69

4C085BB31

4C085CC22

4C085CC23

4C085EE03

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC37

4C086BC42

4C086CB07

4C086CB22

4C086DA38

4C086EA18

4C086GA05

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA13

4C086GA14

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA05

4C086MA17

4C086MA55

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB33

4C086ZC75

4H006AA03

4H006AB81

4H006TA02

(57)【要約】

【課題】ＨＩＶウイルスにより引き起こされる感染症を含む、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の処置に使用するための新規化合物を提供すること
【解決手段】
本開示は、ＨＩＶウイルスにより引き起こされる感染を含む、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染の処置に有用な式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および（ＩＩｂ）の化合物に関しているところのものである。本開示は、新規化合物に関するところのものである。加えて、本開示はまた、その調製のための中間体および前記新規化合物を含有する医薬組成物にも関しているところのものである。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

明細書に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年８月１９日に出願された米国仮出願第６２／３７７，３１２号および２０１７年２月１０日に出願された米国仮出願第６２／４５７，５５５号に対する優先権の利益を主張し、その開示は、その全体が参照により援用される。

【0002】

本開示は、ＨＩＶウイルスにより引き起こされる感染症を含むＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の処置に使用するための新規化合物に関する。本開示はまた、その調製のための中間体および前記新規化合物を含有する医薬組成物にも関する。

【背景技術】

【0003】

Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科を含む陽性一本鎖ＲＮＡウイルスは、多くのヒトおよび動物の疾患を引き起こす、亜科ＯｒｔｈｏｒｅｔｒｏｖｉｒｉｎａｅならびにＡｌｐｈａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｂｅｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｇａｍｍａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｄｅｌｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｅｐｓｉｌｏｎｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ属、およびＳｐｕｍａｖｉｒｕｓ属のウイルスを含む。Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓの中でも、ヒトにおけるＨＩＶ−１感染症は、Ｔヘルパー細胞の枯渇および免疫機能障害をもたらし、免疫不全を生じ、日和見感染しやすくする。高活性の抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）でＨＩＶ−１感染症を処置することは、ウイルス量を減少させ、疾患進行を有意に遅延させることに有効であることが証明されている（Ｈａｍｍｅｒ，
Ｓ．Ｍ．ら、ＪＡＭＡ、２００８年、３００巻：５５５〜５７０頁）。しかし、これらの処置は、現在の療法に耐性があるＨＩＶ株の出現につながる可能性がある（Ｔａｉｗｏ， Ｂ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ
Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２００９年、１３巻：５５２〜５５９頁；Ｓｍｉｔｈ， Ｒ． Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１０年、３２７巻：６９７〜７０１頁）。したがって、新たに浮上する薬物耐性ＨＩＶ変異型に対して活性のある新規抗レトロウイルス剤を発見するという切迫した必要性が存在する。

【0004】

２０１４年１０月２日に公開された米国特許公開第２０１４／０２９６２６６Ａ１号は、ＨＩＶウイルスにより引き起こされる感染症を含むＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症を処置するのに有用な化合物を開示している。米国特許公開第２０１４／０２９６２６６Ａ１号は、とりわけ、式Ｉの化合物：

【化1】

（式中、
Ａは、１つまたは２つの窒素原子を有する６員の単環式ヘテロアリールであり、６員の単環式ヘテロアリールは示されている位置において１つのＺ^１基、１つのＺ^２基で置換されており、１つまたは複数の（例えば、１つまたは２つの）Ｚ^３基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^１は、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリールまたは３〜１２員の複素環であり、Ｒ^１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリールまたは３〜１２員の複素環は、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５つの）Ｚ^４基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^２は、フェニル、５員の単環式ヘテロアリール、６員の単環式ヘテロアリールまたは（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環であり、Ｒ^２の任意のフェニル、５員の単環式ヘテロアリール、６員の単環式ヘテロアリールまたは（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環は１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５つの）Ｚ^５基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキルから選択されるか、またはＲ^３ａは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキルから選択され、Ｒ^３ｂは−ＯＨおよび−ＣＮから選択され、
Ｚ^１は、６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員の複素環から選択され、Ｚ^１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員の複素環は、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５つの）Ｚ^１ａまたはＺ^１ｂで必要に応じて置換されており、
各Ｚ^１ａは、独立して、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員の複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^ｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｑ１Ｒ^ｒ１、−ＳＲ^ｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｐ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｐ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｑ１Ｒ^ｒ１、−ＮＲ^ｑ１Ｒ^ｒ１、−ＮＲ^ｎ１ＣＯＲ^ｐ１、−ＮＲ^ｎ１ＣＯ_２Ｒ^ｐ１、−ＮＲ^ｎ１ＣＯＮＲ^ｑ１Ｒ^ｒ１、−ＮＲ^ｎ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｐ１、−ＮＲ^ｎ１Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｐ１、−ＮＲ^ｎ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｑ１Ｒ^ｒ１、ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｑ１Ｒ^ｒ１および−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｎ１ＣＯＲ^ｐ１から選択され、Ｚ^１ａの任意の（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員の複素環は、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５つの）Ｚ^１ｃまたはＺ^１ｄ基で必要に応じて置換されており、
各Ｚ^１ｂは、独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルから選択され、Ｚ^１ｂの任意の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５つの）Ｚ^１ｃ基で必要に応じて置換されており、
各Ｚ^１ｃは、独立して、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、３〜７員の複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^ｎ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｐ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｑ２Ｒ^ｒ２、−ＳＲ^ｎ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｐ２、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｐ２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｑ２Ｒ^ｒ２、−ＮＲ^ｑ２Ｒ^ｒ２、−ＮＲ^ｎ２ＣＯＲ^ｐ２、−ＮＲ^ｎ２ＣＯ_２Ｒ^ｐ２、−ＮＲ^ｎ２ＣＯＮＲ^ｑ２Ｒ^ｒ２、−ＮＲ^ｎ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｐ２、−ＮＲ^ｎ２Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｐ２、−ＮＲ^ｎ２Ｓ（Ｏ_２ＮＲ^ｑ２Ｒ^ｒ２、ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｎ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｑ２Ｒ^ｒ２、ハロフェニル、５〜６員のハロヘテロアリール、３〜７員のハロ複素環および（Ｃ_１〜Ｃ_８）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｚ^１ｄは、独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_８）ハロアルキルから選択され、
各Ｒ^ｎ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、Ｒ^ｎ１の任意の（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５つの）Ｚ^１ｃまたはＺ^１ｄ基で必要に応じて置換されており、Ｒ^ｎ１の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５つの）Ｚ^１ｃ基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^ｐ１は、独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、Ｒ^ｐ１の任意の（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５つの）Ｚ^１ｃまたはＺ^１ｄ基で必要に応じて置換されており、Ｒ^ｐ１の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５つの）Ｚ^１ｃ基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^ｑ１およびＲ^ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、Ｒ^ｑ１もしくはＲ^ｒ１の任意の（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルは、１つもしくは複数の（例えば、１、２、３、４または５つの）Ｚ^１ｃもしくはＺ^１ｄ基で必要に応じて置換されており、Ｒ^ｑ１もしくはＲ^ｒ１の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルは、１つもしくは複数の（例えば、１、２、３、４または５つの）Ｚ^１ｃ基で必要に応じて置換されているか、またはＲ^ｑ１およびＲ^ｒ１は、これらが結合している窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成し、５、６もしくは７員の複素環は、１つもしくは複数の（例えば、１、２、３、４または５つの）Ｚ^１ｃまたはＺ^１ｄ基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^ｎ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリール、フェニル、ハロフェニル、５〜６員の単環式ハロヘテロアリール、３〜７員のハロ複素環、（Ｃ_１〜Ｃ_８）ハロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_８）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒ^ｐ２は、独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリール、フェニル、ハロフェニル、５〜６員の単環式ハロヘテロアリール、３〜７員のハロ複素環、（Ｃ_１〜Ｃ_８）ハロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_８）ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ^ｑ２およびＲ^ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリール、フェニル、ハロフェニル、５〜６員の単環式ハロヘテロアリール、３〜７員のハロ複素環、（Ｃ_１〜Ｃ_８）ハロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_８）ヘテロアルキルから選択されるか、またはＲ^ｑ２およびＲ^ｒ２は、これらが結合している窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成し、
Ｚ^２は、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ結合ヘテロアリール、３〜１２員のＣ結合複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｑ３Ｒ^ｒ３から選択され、Ｚ^２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ結合ヘテロアリールおよび３〜１２員のＣ結合複素環は、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５つの）Ｚ^２ｂまたはＺ^２ｃ基で必要に応じて置換されており、Ｚ^２の任意の（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、または５つの）Ｚ^２ｃ基で必要に応じて置換されており、
各Ｚ^２ａは、独立して、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員の複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^ｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｑ４Ｒ^ｒ４、−ＳＲ^ｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｐ４、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｐ４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｑ４Ｒ^ｒ４、−ＮＲ^ｑ４Ｒ^ｒ４、−ＮＲ^ｎ４ＣＯＲ^ｐ４、−ＮＲ^ｎ４ＣＯ_２Ｒ^ｐ４、−ＮＲ^ｎ４ＣＯＮＲ^ｑ４Ｒ^ｒ４、−ＮＲ^ｎ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｐ４、−ＮＲ^ｎ４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｐ４、−ＮＲ^ｎ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｑ４Ｒ^ｒ４_、ＮＯ
_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｎ４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｑ４Ｒ^ｒ４から選択され、Ｚ^２ａの任意の（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員の複素環は、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５つの）Ｚ^２ｂまたはＺ^２ｃ基で必要に応じて置換されており、
各Ｚ^２ｂは、独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルから選択され、
各Ｚ^２ｃは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^ｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｑ４Ｒ^ｒ４、−ＳＲ^ｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｐ４、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｐ４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｑ４Ｒ^ｒ４、−ＮＲ^ｑ４Ｒ^ｒ４、−ＮＲ^ｎ４ＣＯＲ^ｐ４、−ＮＲ^ｎ４ＣＯ_２Ｒ^ｐ４、−ＮＲ^ｎ４ＣＯＮＲ^ｑ４Ｒ^ｒ４、−ＮＲ^ｎ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｐ４、−ＮＲ^ｎ４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｐ４、−ＮＲ^ｎ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｑ４Ｒ^ｒ４_、ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｎ４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｑ４Ｒ^ｒ４から選択され、
各Ｒ^ｎ３は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、３〜１２員の複素環、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１２員のアリールから選択され、Ｒ^ｎ３の任意の（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、３〜１２員の複素環、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１２員のアリールは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５つの）Ｚ^２ｂまたはＺ^２ｃ基で必要に応じて置換されており、Ｒ^ｎ３の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５つの）Ｚ^２ａ基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^ｑ３およびＲ^ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、３〜１２員の複素環、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１２員のアリールから選択され、Ｒ^ｑ３もしくはＲ^ｒ３の任意の（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、３〜１２員の複素環、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１２員のアリールは、１つもしくは複数の（例えば、１、２、３、４または５つの）Ｚ^２ｂもしくはＺ^２ｃ基で必要に応じて置換されており、Ｒ^ｑ３もしくはＲ^ｒ３の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルは、１つもしくは複数の（例えば、１、２、３、４または５つの）Ｚ^２ａ基で必要に応じて置換されているか、またはＲ^ｑ３およびＲ^ｒ３は、これらが結合している窒素と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリールを形成し、複素環もしくはヘテロアリールは、１つもしくは複数の（例えば、１、２、３、４または５つの）Ｚ^２ｂもしくはＺ^２ｃ基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^ｎ４は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒ^ｐ４は、独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ^ｑ４およびＲ^ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｚ^３は、独立して、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルから選択され、
各Ｚ^４は、独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^ｎ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｐ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｑ５Ｒ^ｒ５、−ＳＲ^ｎ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｐ５、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｐ５、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｑ５Ｒ^ｒ５、−ＮＲ^ｑ５Ｒ^ｒ５、−ＮＲ^ｎ５ＣＯＲ^ｐ５、−ＮＲ^ｎ５ＣＯ_２Ｒ^ｐ５、−ＮＲ^ｎ５ＣＯＮＲ^ｑ５Ｒ^ｒ５、−ＮＲ^ｎ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｐ５、−ＮＲ^ｎ５Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｐ５、−ＮＲ^ｎ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｑ５Ｒ^ｒ５、ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｎ５および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｑ５Ｒ^ｒ５から選択され、Ｚ^４の任意の（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環は、１つまたは複数の（例えば、１、２、３
、４または５つの）Ｚ^４ａまたはＺ^４ｂ基で必要に応じて置換されており、Ｚ^４の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５つの）Ｚ^４ａ基で必要に応じて置換されており、
各Ｚ^４ａは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^ｎ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｐ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｑ６Ｒ^ｒ６、−ＳＲ^ｎ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｐ６、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｐ６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｑ６Ｒ^ｒ６、−ＮＲ^ｑ６Ｒ^ｒ６、−ＮＲ^ｎ６ＣＯＲ^ｐ６、−ＮＲ^ｎ６ＣＯ_２Ｒ^ｐ６、−ＮＲ^ｎ６ＣＯＮＲ^ｑ６Ｒ^ｒ６、−ＮＲ^ｎ６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｐ６、−ＮＲ^ｎ６Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｐ６、−ＮＲ^ｎ６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｑ６Ｒ^ｒ６、ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｎ６および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｑ６Ｒ^ｒ６から選択され、
各Ｚ^４ｂは、独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルから選択され、
各Ｒ^ｎ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、
各Ｒ^ｐ５は、独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、
Ｒ^ｑ５およびＲ^ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、
各Ｒ^ｎ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、
各Ｒ^ｐ６は、独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、
Ｒ^ｑ６およびＲ^ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、
各Ｚ^５は、独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＲ^ｎ７から選択され、
Ｚ^５の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４または５つの）ハロゲンで必要に応じて置換されており、
各Ｒ^ｎ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキルおよび（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環から選択される）
または薬学的に許容されるその塩に関する。

【0005】

２０１４年１０月９日に公開された米国特許公開第２０１４／０３０３１６４Ａ１号は、ＨＩＶウイルスにより引き起こされる感染症を含むＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症を処置するのに有用な化合物を開示している。米国特許公開第２０１４／０３０３１６４Ａ１号は、とりわけ、式ＩＩＩｄの化合物：

【化2】

（式中、
Ａ^１は、ＣＨ、Ｃ−Ｚ^３、または窒素であり、
Ａ^２は、ＣＨまたは窒素であり、
Ｒ^１は、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環であり、Ｒ^１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５つのＺ^４基で必要に応じて置換されており、Ｚ^４基は同じまたは異なり、
各Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり、
Ｚ^１は、６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環であり、Ｚ^１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環は、１、２、３、４または５つのＺ^１ａまたはＺ^１ｂで必要に応じて置換されており、Ｚ^１ａおよびＺ^１ｂ基は同じまたは異なり、
各Ｚ^１ａは、独立して、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員の複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^ｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｑ１Ｒ^ｒ１、−ＳＲ^ｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｐ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｐ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｑ１Ｒ^ｒ１、−ＮＲ^ｑ１Ｒ^ｒ１、−ＮＲ^ｎ１ＣＯＲ^ｐ１、−ＮＲ^ｎ１ＣＯ_２Ｒ^ｐ１、−ＮＲ^ｎ１ＣＯＮＲ^ｑ１Ｒ^ｒ１、−ＮＲ^ｎ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｐ１、−ＮＲ^ｎ１Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｐ１、−ＮＲ^ｎ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｑ１Ｒ^ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｑ１Ｒ^ｒ１および−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｎ１ＣＯＲ^ｐ１であり、Ｚ^１ａの任意の（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５つのＺ^１ｃまたはＺ^１ｄ基で必要に応じて置換されており、Ｚ^１ｃおよびＺ^１ｄ基は同じまたは異なり、
各Ｚ^１ｂは、独立して、同じまたは異なる１、２、３、４または５つのハロゲンで必要に応じて置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、
各Ｚ^１ｃは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｑ２Ｒ^ｒ２、または（Ｃ_１〜Ｃ_８）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ^１ｄは、独立して（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_８）ハロアルキルであり、
各Ｒ^ｎ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒ^ｎ１の任意の（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５つのＺ^１ｃまたはＺ^１ｄ基で必要に応じて置換されており、Ｚ^１ｃおよびＺ^１ｄ基は同じまたは異なり、Ｒ^ｎ１の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルは１、２、３、４または５つのＺ^１ｃ基で必要に応じて置換されており、Ｚ^１ｃ基は同じまたは異なり、
各Ｒ^ｐ１は、独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒ^ｐ１の任意の（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５つのＺ^１ｃまたはＺ^１ｄ基で必要に応じて置換されており、Ｚ^１ｃおよびＺ^１ｄ基は同じまたは異なり、Ｒ^ｐ１の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルは１、２、３、４または５つのＺ^１ｃ基で必要に応じて置換されており、Ｚ^１ｃ基は同じまたは異なり、
各Ｒ^ｑ１およびＲ^ｒ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素
環、３〜７員の複素環、もしくは５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒ^ｑ１もしくはＲ^ｒ１の任意の（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、３〜７員の複素環、もしくは５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４もしくは５つのＺ^１ｃもしくはＺ^１ｄ基で必要に応じて置換されており、Ｚ^１ｃおよびＺ^１ｄ基は同じもしくは異なり、Ｒ^ｑ１もしくはＲ^ｒ１の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルは、１、２、３、４もしくは５つのＺ^１ｃ基で必要に応じて置換されており、Ｚ^１ｃ基は同じもしくは異なるか、またはＲ^ｑ１およびＲ^ｒ１は、これらが結合している窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成し、５、６もしくは７員の複素環は、１、２、３、４もしくは５つのＺ^１ｃもしくはＺ^１ｄ基で必要に応じて置換されており、Ｚ^１ｃおよびＺ^１ｄ基は同じもしくは異なり、
各Ｒ^ｑ２およびＲ^ｒ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環であるか、またはＲ^ｑ２およびＲ^ｒ２は、これらが結合している窒素と一緒になって、５、６、もしくは７員の複素環を形成し、
Ｚ^２は、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ結合ヘテロアリール、３〜１２員のＣ結合複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ３、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｑ３Ｒ^ｒ３であり、Ｚ^２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ結合ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ結合複素環は、１、２、３、４または５つのＺ^２ｂまたはＺ^２ｃ基で必要に応じて置換されており、Ｚ^２ｂおよびＺ^２ｃ基は同じまたは異なり、Ｚ^２の任意の（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルは、１、２、３、４、または５つのＺ^２ｃ基で必要に応じて置換されており、Ｚ^２ｃ基は同じまたは異なり、
各Ｒ^ｎ３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
各Ｒ^ｑ３およびＲ^ｒ３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
各Ｚ^２ｂは、独立して、オキソ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルであり、
各Ｚ^２ｃは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^ｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｑ４Ｒ^ｒ４、−ＳＲ^ｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｐ４、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｐ４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｑ４Ｒ^ｒ４、−ＮＲ^ｑ４Ｒ^ｒ４、−ＮＲ^ｎ４ＣＯＲ^ｐ４、−ＮＲ^ｎ４ＣＯ_２Ｒ^ｐ４、−ＮＲ^ｎ４ＣＯＮＲ^ｑ４Ｒ^ｒ４、−ＮＲ^ｎ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｐ４、−ＮＲ^ｎ４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｐ４、−ＮＲ^ｎ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｑ４Ｒ^ｒ４_、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｎ４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｑ４Ｒ^ｒ４であり、
各Ｒ^ｎ４は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、または（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルであり、
各Ｒ^ｐ４は、独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、または（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルであり、
各Ｒ^ｑ４およびＲ^ｒ４は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、または（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ^３は、独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ^４は、独立して、オキソ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^ｎ５、−ＮＲ^ｑ５Ｒ^ｒ５、−ＮＲ^ｎ５ＣＯＲ^ｐ５、−ＮＲ^ｎ５ＣＯ_２Ｒ^ｐ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｎ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｑ５Ｒ^ｒ５であり、Ｚ^４の任意の（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環または（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルは、１、２、３、４または５つのＺ^４ａ基で必要に応じて置換されており、Ｚ^４ａ基は同じまたは異なり、各Ｚ^４ａは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＲ^ｎ６であり、
各Ｒ^ｎ５、Ｒ^ｐ５、Ｒ^ｑ５、Ｒ^ｒ５、およびＲ^ｎ６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
各Ｚ^５は、独立して、同じまたは異なり得るハロゲンであり、
ｎは０、１、２、または３である）
または薬学的に許容されるその塩に関する。
上記開示にもかかわらず、強力で、安定しており、ＨＩＶウイルスにより引き起こされる感染症を含むＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の処置に対して改善された薬物
動態学的および／または薬力学的プロファイルを示す化合物に対する必要性が存在する。
ＨＩＶ療法および処置の領域ではまた、患者に提供されるレジメンの薬物動態学的特性が拡大していることにも関心がある。ＨＩＶを処置するための現在のレジメンは、患者がもはや複数の丸剤を１日複数回服用する必要はないほど十分進歩しているが、依然として現在でも患者は、患者の人生の予測できる期間の間毎日丸剤を服用する必要がある。よって、患者が１日１回未満薬物を服用することを必要とする（例えば、数日毎に１回、１週間に１回、隔週１回、１カ月に１回など）ＨＩＶ療法を有することが有益である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】米国特許出願公開第２０１４／０３０３１６４号

【特許文献2】米国特許出願公開第２０１４／０２９６２６６号

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｈａｍｍｅｒ， Ｓ．Ｍ．ら、ＪＡＭＡ、２００８年、３００巻：５５５〜５７０頁

【非特許文献2】Ｔａｉｗｏ， Ｂ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２００９年、１３巻：５５２〜５５９頁

【非特許文献3】Ｓｍｉｔｈ， Ｒ． Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１０年、３２７巻：６９７〜７０１頁

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

改善された有効性（ｐｏｔｅｎｃｙ）、改善された代謝安定性、ならびに改善された薬物動態学的および／または薬力学的プロファイルを示す新規化合物が本明細書に提供される。

【0009】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉａ）の化合物：

【化3】

または薬学的に許容されるその塩に関する。

【0010】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉｂ）の化合物：

【化4】

または薬学的に許容されるその塩に関する。

【0011】

一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＩａ）の化合物：

【化5】

または薬学的に許容されるその塩に関する。

【0012】

一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＩｂ）の化合物：

【化6】

または薬学的に許容されるその塩に関する。

【0013】

一実施形態では、本開示は、それを必要とする被験体における疾患の処置における、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。

【0014】

一実施形態では、本開示は、それを必要とする被験体における疾患の処置における、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。

【0015】

ある特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は注射用形態である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は経口投与に適している。

【0016】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は非経口の（例えば、注射用）形態である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は経口投与に適している。

【0017】

ある特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の単位投与量を含む製造物品に関する。

【0018】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の単位投与量を含む製造物品に関する。

【0019】

ある特定の実施形態では、本開示は、それを必要とする被験体においてＨＩＶ感染を処置または予防するための方法であって、被験体に式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関する。

【0020】

一部の実施形態では、本開示は、それを必要とする被験体においてＨＩＶ感染を処置または予防するための方法であって、被験体に式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関する。

【0021】

ある特定の実施形態では、本開示は、被験体においてＨＩＶ感染を予防するための方法であって、被験体に式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関する。ある特定の実施形態では、被験体は、ＨＩＶウイルスにかかるリスクがある、例えば、ＨＩＶウイルスにかかることと関連することが公知の（ｋｎｏｗｎ ｔｏ ｂｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ＨＩＶ ｖｉｒｕｓ）１つまたは複数のリスクファクターを有する被験体である。

【0022】

ある特定の実施形態では、本開示は、被験体においてＨＩＶ感染を予防するための方法であって、被験体に式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関する。ある特定の実施形態では、被験体は、ＨＩＶウイルスにかかるリスクがある、例えば、ＨＩＶウイルスにかかることと関連することが公知の１つまたは複数のリスクファクターを有する被験体である。

【0023】

ある特定の実施形態では、本開示は、それを必要とする被験体においてＨＩＶ感染を処置または予防するための方法であって、被験体に式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。

【0024】

ある特定の実施形態では、本開示は、それを必要とする被験体においてＨＩＶ感染を処置または予防するための方法であって、被験体に式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。

【0025】

ある特定の実施形態では、本開示は、医薬療法に使用するための、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。

【0026】

ある特定の実施形態では、本開示は、医薬療法に使用するための、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。

【0027】

ある特定の実施形態では、本開示は、被験体におけるＨＩＶ感染症の処置または予防に使用するための、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。

【0028】

ある特定の実施形態では、本開示は、被験体におけるＨＩＶ感染症の処置または予防に使用するための、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。

【0029】

ある特定の実施形態では、本開示は、被験体においてＨＩＶ感染を処置または予防するための医薬の製造のための、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。

【0030】

ある特定の実施形態では、本開示は、被験体においてＨＩＶ感染を処置または予防するための医薬の製造のための、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。

【0031】

別の実施形態では、本開示は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の合成に有用な中間体に関する。

【0032】

別の実施形態では、本開示は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／または（ＩＩｂ）の化合物の合成に有用な中間体に関する。

【0033】

一部の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／または（ＩＩｂ）の化合物の薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。

【0034】

本開示の追加の実施形態が本明細書で開示される。

【図面の簡単な説明】

【0035】

【図1】図１は、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミドの（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）の^１Ｈ ＮＭＲを示す。

【0036】

【図2】図２は、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミドの（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）の^１Ｈ ＮＭＲを示す。

【0037】

【図3】図３は、ラットにおける皮下（ＳＣ）単回投薬後の化合物３８の血漿中濃度（ｎＭ）を示す。

【0038】

【図4】図４は、６ｍｇ／ｋｇでイヌに皮下投薬した場合の、食塩水中２％ポロキサマー１８８中２００ｍｇ／ｍＬの式Ｉｂの血漿中濃度の時間経過によるプロットを示す。

【0039】

【図5】図５は、６ｍｇ／ｋｇでイヌに皮下投薬した場合の、食塩水中２％ポロキサマー１８８中１００ｍｇ／ｍＬの式Ｉｂの血漿中濃度の時間経過によるプロットを示す。

【0040】

【図6】図６は、６ｍｇ／ｋｇでイヌに皮下投薬した場合の、食塩水中２％ポロキサマー１８８中２００ｍｇ／ｍＬの式Ｉｂ、ナトリウム塩の血漿中濃度の時間経過によるプロットを示す。

【0041】

【図7】図７は、６ｍｇ／ｋｇでイヌに皮下投薬した場合の、ＮＭＰ中１００ｍｇ／ｍＬの式Ｉｂ、遊離酸形態の血漿中濃度の時間経過によるプロットを示す。

【0042】

【図8】図８は、６ｍｇ／ｋｇでイヌに皮下投薬した場合の、ＮＭＰ中２００ｍｇ／ｍＬの式Ｉｂ、遊離酸形態の血漿中濃度の時間経過によるプロットを示す。

【0043】

【図9】図９は、６ｍｇ／ｋｇで被験体に皮下投薬した場合の、ＮＭＰ中２００ｍｇ／ｍＬの式Ｉｂ、ナトリウム塩の血漿中濃度の時間経過によるプロットを示す。

【0044】

【図10】図１０は、６ｍｇ／ｋｇで被験体に皮下投薬した場合の、１０％エタノール、１２％水、および７８％ＰＥＧ２００中２００ｍｇ／ｍＬの式Ｉｂの血漿中濃度の時間経過によるプロットを示す。

【0045】

【図11】図１１は、６ｍｇ／ｋｇで被験体に皮下投薬した場合の、１０％エタノール、１２％水、および７７％ＰＥＧ２００中２００ｍｇ／ｍＬの式Ｉｂ、ｉｎ ｓｉｔｕの塩の血漿中濃度の時間経過によるプロットを示す。

【0046】

【図12】図１２は、６ｍｇ／ｋｇで被験体に投薬した場合の、ｉｎ ｓｉｔｕでＮａ塩を形成するための、１．２モル当量のＮａＯＨを含む、１０％エタノール、１３％水、および７７％グリコフロール中の２００ｍｇ／ｍＬの式Ｉｂの血漿中濃度の時間経過によるプロットを示す。

【0047】

【図13】図１３は、イヌにおける、１０％エタノール、２０％ビタミンＥ ＴＰＧＳ、７０％ＭＩＧＬＹＯＬ ８１２中の式Ｉｂの固定された７．５ｍｇの経口用量の血漿中濃度の時間経過によるプロットを示す。

【発明を実施するための形態】

【0048】

以下の記載は、本開示が、特許請求された主題の例証として考えられるものとされ、添付の特許請求の範囲を例示された特定の実施形態に限定することを意図しないと理解して作成されたものである。本開示全体にわたり使用されている表題は便宜上提供されるもの
であり、特許請求の範囲を限定するものと決して解釈されてはならない。任意の表題下で例示された実施形態は、任意の他の表題下で例示された実施形態と組み合わせることができる。

【0049】

他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語および科学用語は、当業者により一般的に理解されているものと同じ意味を有する。

【0050】

商標が本明細書で使用される場合、これは、商標の製品および商標の製品の活性医薬成分（複数可）を独立して含むことを意図する。

【0051】

本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他を指示していない限り、複数の指示対象を含む。よって、例えば、「その化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「そのアッセイ」への言及は、１種または複数種のアッセイへの言及を含む、などである。

【0052】

本明細書で使用される場合、「Ｃ_ｍａｘ」という用語は、薬物の観察された最大血漿／血清中濃度を指す。

【0053】

「薬学的に許容される」とは、獣医学的またはヒトの薬学的使用に対して適切な医薬組成物を調製するのに有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。

【0054】

「薬学的に許容される賦形剤」とは、限定なしで、ヒトまたは飼育動物における使用に許容されるとして米国食品医薬品局により認可された任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、香味向上剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤を含む。

【0055】

「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を保有する（または保有する形態へと変換できる）化合物の塩を指す。このような塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と共に形成される酸付加塩、または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸と共に形成される酸付加塩、および親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えばナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類イオン（例えばカルシウムまたはマグネシウム）、もしくはアルミニウムイオンのいずれかで置き換えられた場合、または、例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基を配位する場合形成される塩が挙げられる。アンモニウムおよび置換されたまたは四級化されたアンモニウム塩もまたこの定義に含まれる。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的なリストは、Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉ．、６６巻（１号）、１〜１９頁（１９７７年）、および
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｒ． Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ編、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、（２００５年）、７３２頁、表３８−５に見出すことができ、両方ともこれにより参照により本明細書に組み込まれている。

【0056】

「被験体（複数可）」とは、ヒト、飼育動物（例えば、イヌおよびネコ）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）、実験動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、イヌ、およびサル）などを指す。

【0057】

本明細書で使用される場合、「処置」または「処置すること」とは、有益なまたは所望の結果を得るための手法である。本開示の目的のため、有益なまたは所望の結果として、これらに限定されないが、症状の軽減および／または症状の範囲の減退および／または疾患もしくは状態に関連する症状の悪化の予防が挙げられる。一実施形態では、「処置」または「処置すること」は、以下のうちの１つまたは複数を含む：ａ）疾患もしくは状態を阻害する（例えば、疾患もしくは状態から生じる１つもしくは複数の症状を低減させる、および／または疾患もしくは状態の範囲を減退させる）；ｂ）疾患もしくは状態に関連する１つもしくは複数の症状の発症を遅らせるもしくは止める（例えば、疾患または状態を安定化させる、疾患または状態の悪化または進行を遅延させる）、および／またはｃ）疾患もしくは状態を緩和する、例えば、臨床症状の後退を引き起こす、病態を回復させる、疾患の進行を遅延させる、生活の質を上げる、および／もしくは延命する。

【0058】

本明細書で使用される場合、疾患または状態の発症を「遅延させること」とは、疾患または状態の発症を引き延ばす、妨害する、遅らせる、遅滞させる、安定化させるおよび／または延期することを意味する。この遅延は、病歴および／または処置されている被験体に応じて、時間の長さが異なる可能性がある。当業者にとっては明らかなように、十分なまたは有意な遅延は、被験体が疾患または状態を発症しないという点で、実際には、予防を包含することができる。例えば、ＡＩＤＳの発症を「遅延させる」方法とは、この方法を使用しない場合と比較して、所与の時間枠内で疾患の発症の確率を減少させる、および／または所与の時間枠内で疾患の範囲を減少させる方法である。このような比較は、統計学的に有意な数の被験体を使用する臨床研究に基づくことができる。例えば、ＡＩＤＳの発症は、被験体のＨＩＶ^＋状況を確認し、被験体のＴ細胞カウント数またはＡＩＤＳ発症の他の徴候、例えば、極端な疲労、体重減少、持続性の下痢、高い発熱、頸部、腋窩もしくは鼠径部リンパ節の膨張、またはＡＩＤＳに関連することが公知である日和見状態の存在（例えば、免疫系が機能している被験体においては一般的に現れず、ＡＩＤＳ患者において生じる状態）を評価することなど、公知の方法を使用して検出することができる。発症とは、最初に検出不能であり得る疾患進行を指すこともでき、出現、再発および発病を含む。

【0059】

本明細書で使用される場合、「予防」または「予防すること」とは、疾患の臨床症状が発症しないように、疾患または障害の発病を防ぐレジメンを指す。よって、「予防」は、被験体において疾患の徴候が検出可能となる前の、被験体への療法の施行（例えば、治療物質の投与）に関する（例えば、被験体に検出可能な感染因子（例えば、ウイルス）が存在しない場合の被験体への治療物質の投与）。被験体は、疾患または障害を発症するリスクがある個体、例えば、疾患または障害の発症または発病に関連することが公知の１つまたは複数のリスクファクターを有する個体であってよい。よって、「ＨＩＶ感染を予防すること」という用語は、検出可能なＨＩＶ感染を有さない被験体に抗ＨＩＶ治療物質を投与することを指す。抗ＨＩＶ予防療法の被験体は、ＨＩＶウイルスにかかるリスクがある個体であってよいことが理解されている。さらに、予防は、疾患または障害の発病に対して完全な保護をもたらし得ないことが理解されている。ある場合には、予防は、疾患または障害を発症するリスクを減少させることを含む。リスクの減少は、疾患または障害を発症するリスクの完全な排除をもたらし得ない。

【0060】

本明細書で使用される場合、「リスクがある」個体は、処置される状態を発症するリスクがある個体である。「リスクがある」個体は、検出可能な疾患または状態を有していてもいなくてもよく、本明細書に記載の方法の処置前に検出可能な疾患を示していてもいなくてもよい。「リスクがある」とは、個体が、疾患または状態の発症と相関し、当技術分野で公知の測定可能なパラメーターである１つまたは複数のいわゆるリスクファクターを有することを意味する。これらのリスクファクターのうちの１つまたは複数を有する個体
は、これらのリスクファクター（複数可）を持たない個体よりも、疾患または状態を発症する確率が高い。例えば、ＡＩＤＳのリスクがある個体はＨＩＶを有する個体である。

【0061】

本明細書で使用される場合、「治療有効量」または「有効量」という用語は、疾患を処置するために被験体に投与された場合、疾患に対するこのような処置を実行するのに十分な化合物の量を含めた、所望の生物学的もしくは医学的応答を引き出すのに有効な量、または疾患の罹患もしくは発病を防ぐのに有効な量を指す。有効量は、化合物、疾患、およびその重症度ならびに処置されるべき被験体の年齢、体重などに応じて変動する。有効量は、ある範囲の量を含むことができる。当技術分野で理解されているように、有効量は、１回または複数回の用量であってよく、すなわち、所望の処置結果を達成するために単回用量または複数回用量が必要とされ得る。有効量は１種または複数種の治療剤の投与との関連で考えることができ、単剤は、１種または複数種の他の薬剤と併せて、望ましいまたは有益な結果が達成され得る、または達成される場合、有効量で与えられたと考えることができる。任意の共投与される化合物の適切な用量は、化合物の組み合わせた作用（例えば、相加または相乗効果）により必要に応じて低下させることができる。

【0062】

「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像の一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。１：１以外の比率のエナンチオマーの混合物は「スケールミック」混合物である。

【0063】

「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも２つの非対称原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。

【0064】

絶対立体化学はＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇＲ−Ｓシステムに従い特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学はＲまたはＳのいずれかにより特定することができる。その絶対配置が未知の分割化合物は、ナトリウムＤ線の波長においてこれらが平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）と指定することができる。本明細書に記載の化合物のいくつかは、結合軸の周囲に１つまたは複数の不斉中心および／または束縛回転を含有し、よって、絶対立体化学の点から、（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義することができるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じることができる。本開示は、ラセミ混合物、スケールミック混合物、ジアステレオマー混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物を含むすべてのこのような可能な異性体を含むことを意図する。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来の技術を使用して分割することができる。

【0065】

他に明示的に定義されている場合を除いて、本開示は、１つの互変異性体のみが明示的に表されていたとしても、本明細書で詳述された化合物のすべての互変異性体を含む（例えば、２つの互変異性体の一対が存在し得る１つの互変異性形態の提示により、両方の互変異性形態が意図され、記載される）。例えば、アミドを含有する化合物について言及されている（例えば、構造または化学名により）場合、このアミドがまるで単独でまたはイミド酸と一緒に明示的に列挙されているかのように、対応するイミド酸互変異性体が本開示に含まれ、記載されていることが理解されている。２つよりも多くの互変異性体が存在し得る場合、本開示は、たとえ単一の互変異性形態のみが化学名および／または構造により示されているとしても、すべてのこのような互変異性体を含む。

【0066】

本開示はまた、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物のプロドラッグを提供する。「プロドラッグ」とは、薬学的分野において、人体への投与の際に、ある化学的または酵素的経路に従い生物活性のある親薬物へと変換される薬物の生物活性のない誘導体と定義される。

【0067】

さらに、一部の実施形態では、本開示はまた、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／または（ＩＩｂ）の化合物のプロドラッグを提供する。

【0068】

本開示はまた、ありとあらゆる原子において、天然に存在する同位体の比率よりも高い比率で、これに限定されないが、重水素（^２ＨまたはＤ）などの１つまたは複数の同位体で富化されてよい本明細書で開示されている任意の化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）を含むことが当業者により理解されている。

【0069】

炭素原子に結合している１〜ｎ個の水素原子が、重水素原子またはＤに置き換えられていてもよい（ここで、ｎは分子中の水素原子の個数である）化合物もまた開示されている。当技術分野で公知のように、重水素原子は水素原子の非放射性同位体である。このような化合物は、代謝に対する耐性を増加させることができ、よって、哺乳動物に投与された場合、化合物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段により、例えば、１つまたは複数の水素原子が重水素で置き換えられている出発材料を利用することにより合成される。

【0070】

開示された化合物に組み込むことができる同位体の例はまた、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、および^１２５Ｉを含む。陽電子放出同位体、例えば、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎによる置換は、基質受容体占有率を試験するための陽電子放射断層撮影法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）実験において有用であり得る。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の同位体標識された化合物は一般的に、当業者に公知の従来の技術により、または以前に利用されていた非標識試薬の代わりに、適当な同位体標識した試薬を使用して、以下に提示された実施例に記載されているものと類似の方法により調製することができる。

【0071】

さらに、一部の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／または（ＩＩｂ）の同位体標識された化合物は一般的に、当業者に公知の従来の技術により、または以前に利用されていた非標識試薬の代わりに、適当な同位体標識した試薬を使用して、以下に提示された実施例に記載されているものと類似の方法により調製することができる。

【0072】

本明細書に記載の化合物は、キラル中心および／または幾何異性体中心（ＥおよびＺ異性体）を有することができ、すべてのこのような光学異性体、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体が包含されることを理解されたい。化合物がこれらのキラル形態で表わされる場合、実施形態は、これらに限定されないが、特定のジアステレオマーまたはエナンチオマー富化形態を包含することが理解されている。キラリティーが特定されていないが、存在する場合、この実施形態は特定のジアステレオマーもしくはエナンチオマー富化形態、またはこのような化合物（複数可）のラセミ混合物もしくはスケールミック混合物のいずれかを対象とすることが理解されている。本明細書で使用される場合、「スケールミック混合物」とは、１：１以外の比率での立体異性体の混合物である。

【0073】

また本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される水和物、溶媒和物、互変異性形態、多形、およびプロドラッグもまた提供される。

【0074】

好ましい実施形態では、本開示は、治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＨＩＶウイルスにより引き起こされる感染症を含むＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の処置における、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の使用に関する。

【0075】

好ましい実施形態では、本開示は、治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＨＩＶウイルスにより引き起こされる感染症を含むＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の処置における、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／または（ＩＩｂ）の化合物の使用に関する。

【0076】

低いＥＣ_５０を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を発見することが望ましいゴールである。ＥＣ_５０値とは、最大効力の５０％を達成する、アッセイでの化合物の濃度を指す。より低いＥＣ_５０を有する化合物は、より高いＥＣ_５０を有する化合物と比較して、同様の効力をより低い化合物濃度で達成する。よって、より低いＥＣ_５０が創薬に対して一般的に好ましい。

【0077】

良好な物理的および／または化学的安定性を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を発見することが望ましいゴールである。化合物の全体的安定性の増加は、体内での循環時間の増加をもたらすことができる。分解性が低いと、安定した化合物は、より低い用量で、しかも依然として効力を維持しながら投与することができる。また、分解性が低いと、化合物の分解から生じる副産物についての懸念がより少ない。

【0078】

改善された薬物動態学的および／または薬力学的プロファイル、ならびに長い半減期を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を発見することが望ましいゴールである。薬物が中程度または低いクリアランスおよび長い半減期を有することが有利である。これは、良好なバイオアベイラビリティーおよび全身曝露における高い曝露をもたらすことができるからである。化合物のクリアランスの減少および半減期時間の増加は、効力に対して必要とされる１日用量を減少させ、したがってより良い効力および安全性プロファイルをもたらすことができる。よって、改善された薬物動態学的および／または薬力学的プロファイルならびに長い半減期は、より良い患者コンプライアンスを提供することができる。

【0079】

徐放性注射用製剤からの良好な薬物動態学的プロファイルを有する化合物または薬学的に許容されるその塩を発見することが望ましいゴールである。薬物が低いＥＣ_５０および長く作用する薬物動態を有することは有利である。これは、低い投与頻度をもたらすことができるからである。投与頻度の減少はより良い患者コンプライアンスを提供することができる。投与頻度の減少は、ヘルスケアへのアクセスが困難であるか、または限定されている患者に対して望ましいことであり得る。

【0080】

有利には、米国特許公開第２０１４／０２９６２６６Ａ１号および第２０１４／０３０３１６４Ａ１号に開示された構造的に近い化合物（本明細書で化合物ＡおよびＢと指定されている）と比較して、利点をもたらす本明細書の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物が発見されている：

【化7】

【化8】

【0081】

したがって、本開示は、これらに限定されないが、式（Ｉａ）の化合物

【化9】

または薬学的に許容されるその塩、およびＨＩＶウイルスにより引き起こされる感染症を含むＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の処置のために式（Ｉａ）の化合物を使用する方法の提供を含む。

【0082】

したがって、本開示は、これらに限定されないが、式（Ｉｂ）の化合物

【化10】

または薬学的に許容されるその塩、およびＨＩＶウイルスにより引き起こされる感染症を含むＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の処置のために式（Ｉｂ）の化合物を使用する方法の提供を含む。

【0083】

化合物ＡおよびＢ（上記に示されている）と比較して、利点を提供する式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物もまた本明細書で開示される。

【0084】

したがって、本開示は、これらに限定されないが、式（ＩＩａ）の化合物

【化11】

または薬学的に許容されるその塩、およびＨＩＶウイルスにより引き起こされる感染症を含むＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の処置のために式（ＩＩａ）の化合物を使用する方法の提供を含む。

【0085】

したがって、本開示は、これらに限定されないが、式（ＩＩｂ）の化合物

【化12】

または薬学的に許容されるその塩、およびＨＩＶウイルスにより引き起こされる感染症を含むＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の処置のために式（ＩＩｂ）の化合物を使用する方法の提供を含む。

【0086】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩）は、被験体においてＨＩＶ感染を予防するために使用される。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、感染のリスクがある被験体において、ＨＩＶ感染を予防するために使用される。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、性的に罹るＨＩＶ−１のリスクを減少させるための曝露前の予防法（ＰｒＥＰ）に使用される。

【0087】

本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩）は、臨床的プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、およびインテグラーゼ阻害剤（ＩＮＳＴＩ）により選択される主要なＨＩＶ−１変異体に対して活性があると考えられている。
併用療法

【0088】

ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染を処置または予防するための方法であって、ヒトに治療有効量の本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染を処置するための方法であって、ヒトに治療有効量の本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。

【0089】

一部の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染を処置または予防するための方法であって、ヒトに治療有効量の本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。一実施形
態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染を処置するための方法であって、ヒトに治療有効量の本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。

【0090】

一実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩を、１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加の治療剤、および薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。

【0091】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩を、１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加の治療剤、および薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。

【0092】

ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶ感染を処置するのに適切な、治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。

【0093】

ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶ感染を処置するのに適切な、治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。

【0094】

ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0095】

ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、１、２、３、４種またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、１種の追加の治療剤と組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、２種の追加の治療剤と組み合わせる。他の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、３種の追加の治療剤と組み合わせる。さらなる実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、４種の追加の治療剤と組み合わせる。１、２、３、４種またはそれよりも多く追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であってもよく、および／またはこれらは異なるクラスの治療剤から選択することもできる。

【0096】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、１、２、３、４種またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、１種の追加の治療剤と組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、２種の追加の治療剤と組み合わせる。他の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、３種の追加の治療剤と組み合わせる。さらなる実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、４種の追加の治療剤と組み合わせる。１、２、３、４種またはそれよりも多くの追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であってもよく、および／またはこれらは異なるクラスの治療剤から選択することもできる。
ＨＩＶ併用療法の施行

【0097】

ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、１種または複数種の追加の治療剤と共に投与される。本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩を、１種または複数種の追加の治療剤と共投与するとは一般的に、治療有効量の本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数種の追加の治療剤が両方とも被験体の体内に存在するように、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）および１種または複数種の追加の治療剤を同時または逐次投与することを指す。逐次的に投与される場合、組合せは２回またはそれよりも多くの投与で投与することができる。

【0098】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、１種または複数種の追加の治療剤と共に投与される。本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩を、１種または複数種の追加の治療剤と共投与するとは一般的に、治療有効量の本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数種の追加の治療剤が両方とも被験体の体内に存在するように、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）および１種または複数種の追加の治療剤を同時または逐次投与することを指す。逐次的に投与される場合、組合せは２回またはそれよりも多くの投与で投与することができる。

【0099】

共投与は、１種または複数種の追加の治療剤の単位投与量の投与前または投与後の、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩の単位投与量の投与を含む。例えば、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、１種または複数種の追加の治療剤の投与から数秒、数分、または数時間以内に投与することができる。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩の単位用量が最
初に投与され、数秒または数分以内に、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量の投与が続く。代わりに、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量が最初に投与され、数秒または数分以内に、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）の単位用量の投与が続く。他の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）の単位用量が最初に投与され、数時間（例えば、１〜１２時間）後に、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量の投与が続く。さらに他の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量が最初に投与され、数時間（例えば、１〜１２時間）後に、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）の単位用量の投与が続く。

【0100】

一部の実施形態では、共投与は、１種または複数種の追加の治療剤の単位投与量の投与前または投与後の、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩の単位投与量の投与を含む。例えば、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、１種または複数種の追加の治療剤の投与から数秒、数分、または数時間以内に投与することができる。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩の単位用量が最初に投与され、数秒または数分以内に、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量の投与が続く。代わりに、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量が最初に投与され、数秒または数分以内に、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）の単位用量の投与が続く。他の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）の単位用量が最初に投与され、数時間（例えば、１〜１２時間）後に、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量の投与が続く。さらに他の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量が最初に投与され、数時間（例えば、１〜１２時間）後に、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）の単位用量の投与が続く。

【0101】

念のため書き添えると、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩を、１種または複数種の追加の治療剤と共投与するとは、本明細書に記載の治療剤（ｔｈｅｒｅａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ）の１種または複数種、例えば、段落［００１１１］〜［００１６２］に列挙された薬剤と共投与することを指すことができる。

【0102】

ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、被験体への同時投与のために、１種または複数種の追加の治療剤と単一剤形内で組み合わせる。ある特定の実施形態では、このような単一剤形は、処置される状態に適当な任意の経路により投与することができる。適切な経路として、経口、直腸、経鼻、局所的（口腔内頬側（ｂｕｃｃａｌ）および舌下を含む）、経皮、経膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）などが挙げられる。ある特定の実施形態では、開示された化合物は非経口的に投薬することができる。ある特定の実施形態では、単一剤形は、静脈内、皮下、または筋肉内に投薬することができる。ある特定の実施形態では、単一剤形は、経口的に生物学的に利用可能であり、経口的に投薬することができる。ある特定の実施形態では、単一剤形は経口投与のための固体剤形であってよい。

【0103】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩
は、被験体への同時投与のために、１種または複数種の追加の治療剤と単一剤形内で組み合わせる。ある特定の実施形態では、このような単一剤形は、処置される状態に適当な任意の経路により投与することができる。適切な経路として、経口、直腸、経鼻、局所的（口腔内頬側および舌下を含む）、経皮、経膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）などが挙げられる。ある特定の実施形態では、開示された化合物は非経口的に投薬することができる。ある特定の実施形態では、単一剤形は、静脈内、皮下、または筋肉内に投薬することができる。ある特定の実施形態では、単一剤形は、経口的に生物学的に利用可能であり、経口的に投薬することができる。ある特定の実施形態では、単一剤形は経口投与のための固体剤形であってよい。

【0104】

本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩）は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて、処置される状態に適当な任意の経路により投与することができる。適切な経路として、経口、直腸、経鼻、局所的（口腔内頬側および舌下を含む）、経皮、経膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）などが挙げられる。ある特定の実施形態では、開示された化合物は非経口的に投薬することができる。ある特定の実施形態では、開示された化合物は、静脈内、皮下、または筋肉内に投薬することができる。ある特定の実施形態では、開示された化合物は、経口的に生物学的に利用可能であり、経口的に投薬することができる。

【0105】

本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩）は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて、処置される状態に適当な任意の経路により投与することができる。適切な経路として、経口、直腸、経鼻、局所的（口腔内頬側および舌下を含む）、経皮、経膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）などが挙げられる。ある特定の実施形態では、開示された化合物は非経口的に投薬することができる。ある特定の実施形態では、開示された化合物は、静脈内、皮下、または筋肉内に投薬することができる。ある特定の実施形態では、開示された化合物は、経口的に生物学的に利用可能であり、経口的に投薬することができる。

【0106】

ある特定の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有してもよい錠剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＩＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤（ＨＩＶ ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｏｒ ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ）、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤（ＨＩＶ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｏｒ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ）、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびこれらの組合せを含有してもよい。

【0107】

ある特定の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有してもよい錠剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＩＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびこれらの組合せを含有してもよい。

【0108】

ある特定の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有してもよい溶液製剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＩＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびこれらの組合せを含有してもよい。

【0109】

ある特定の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有してもよい懸濁剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＩＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびこれらの組合せを含有してもよい。

【0110】

ある特定の実施形態では、このような錠剤は毎日１回の投薬に適している。
ＨＩＶ併用療法

【0111】

上記実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶを処置するための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟化阻害剤、潜伏反転剤（ｌａｔｅｎｃｙ ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ＩＣＡＭ−３ ｇｒａｂｂｉｎｇ ｎｏｎｉｎｔｅｇｒｉｎ １）阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチン、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される抗ＨＩＶ薬剤であってよい。

【0112】

一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラ
ーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟化阻害剤、潜伏反転剤、カプシド阻害剤、免疫ベースの療法、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、および二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。
ＨＩＶ併用薬物

【0113】

併用薬物の例として、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル）；ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびコビシスタット；エファビレンツ、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルおよびラミブジン；テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩およびエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびリルピビリン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、およびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；アタザナビルおよびコビシスタット；アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット；アタザナビル硫酸塩およびリトナビル；ダルナビルおよびコビシスタット；ドルテグラビルおよびリルピビリン；ドルテグラビルおよびリルピビリン塩酸塩；カボテグラビルおよびリルピビリン；カボテグラビルおよびリルピビリン塩酸塩；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、およびラミブジン；ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン；ラルテグラビルおよびラミブジン；ドラビリン、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ドラビリン、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシル；ドルテグラビル＋ラミブジン；ラミブジン＋アバカビル＋ジドブジン；ラミブジン＋アバカビル；ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ラミブジン＋ジドブジン＋ネビラピン；ロピナビル＋リトナビル；ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル＋ラミブジン；ロピナビル＋リトナビル＋ジドブジン＋ラミブジン；テノホビル＋ラミブジン；およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン＋リルピビリン塩酸塩；ロピナビル、リトナビル、ジドブジンおよびラミブジン；Ｖａｃｃ−４ｘおよびロミデプシン；ならびにＡＰＨ−０８１２が挙げられる。
他のＨＩＶ薬物

【0114】

ＨＩＶを処置するための他の薬物の例として、アセマンナン、アリスポリビル、ＢａｎＬｅｃ、デフェリプロン、Ｇａｍｉｍｕｎｅ、メテンケファリン、ナルトレキソン、Ｐｒｏｌａｓｔｉｎ、ＲＥＰ ９、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈ１ｖｉｒａｌ、ＳＢ−７２８−Ｔ、１，５−ジカフェオイルキナ酸、ｒＨＩＶ７−ｓｈｌ−ＴＡＲ−ＣＣＲ５ＲＺ、ＡＡＶ−ｅＣＤ４−Ｉｇ遺伝子療法、ＭａｚＦ遺伝子療法、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ、ＡＢＸ−４６４、ＡＧ−１１０５、ＡＰＨ−０８１２、ＢＩＴ−２２５、ＣＹＴ−１０７、ＨＧＴ
Ｖ−４３、ＨＰＨ−１１６、ＨＳ−１０２３４、ＩＭＯ−３１００、ＩＮＤ−０２、ＭＫ−１３７６、ＭＫ−８５０７、ＭＫ−８５９１、ＮＯＶ−２０５、ＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）、ＰＧＮ−００７、ＳＣＹ−６３５、ＳＢ−９２００、ＳＣＢ−７１９、ＴＲ−４５２、ＴＥＶ−９０１１０、ＴＥＶ−９０１１２、ＴＥＶ−９０１１１、ＴＥＶ−９０１１３、ＲＮ−１８、Ｉｍｍｕｇｌｏ、およびＶＩＲ−５７６が挙げられる。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤

【0115】

ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例として、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ＤＧ−１７、ＴＭＢ−６５７（ＰＰＬ−１００）、Ｔ−１６９、ＢＬ−００８、およびＴＭＣ−３１０９１１が挙げられる。
ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤

【0116】

逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤の例として、ダピビリン、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、ＡＩＣ−２９２、ＫＭ−０２３、およびＶＭ−１５００が挙げられる。非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤のさらなる例は、米国特許公開第ＵＳ２０１６／０２５０２１５号に開示されている。

【0117】

逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤の例として、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ａｚｖｕｄｉｎｅ、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸ ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン、エルブシタビン、フェスティナビル、フォサルブジンチドキシル、ＣＭＸ−１５７、ダピビリン、ドラビリン、エトラビリン、ＯＣＲ−５７５３、テノホビルジソプロキシルオロテート、ホジブジンチドキシル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ＧＳ−９１３１、ＧＳ−９１４８、およびＫＰ−１４６１が挙げられる。

【0118】

一部の実施形態では、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤の例として、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ａｚｖｕｄｉｎｅ、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸ ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン、エルブシタビン、フェスティナビル、フォサルブジンチドキシル、ＣＭＸ−１５７、ダピビリン、ドラビリン、エトラビリン、ＯＣＲ−５７５３、テノホビルジソプロキシルオロテート、ホジブジンチドキシル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ＧＳ−９１３１、ＧＳ−９１４８、ＫＰ−１４６１、および４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン（ＥＦｄＡ）が挙げられる。
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤

【0119】

ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の例として、エルビテグラビル、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体
、カフェ酸フェネチルエステル、カフェ酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＪＴＫ−３５１、ビクテグラビル、ＡＶＸ−１５５６７、ジケトキノリン−４−１誘導体、インテグラーゼ−ＬＥＤＧＦ阻害剤、ｌｅｄｇｉｎｓ、Ｍ−５２２、Ｍ−５３２、ＮＳＣ−３１０２１７、ＮＳＣ−３７１０５６、ＮＳＣ−４８２４０、ＮＳＣ−６４２７１０、ＮＳＣ−６９９１７１、ＮＳＣ−６９９１７２、ＮＳＣ−６９９１７３、ＮＳＣ−６９９１７４、スチルベン二スルホン酸、Ｔ−１６９およびカボテグラビルが挙げられる。

【0120】

ＨＩＶ非触媒部位、またはアロステリックな、インテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）の例として、ＣＸ−０５０４５、ＣＸ−０５１６８、およびＣＸ−１４４４２が挙げられる。
ＨＩＶ侵入阻害剤

【0121】

ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤の例として、セニクリビロック、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＤ４結合阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、およびＣＸＣＲ４阻害剤が挙げられる。

【0122】

ＣＣＲ５阻害剤の例として、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロク、セニクリビロック、ＰＲＯ−１４０、アダプタビル（ＲＡＰ−１０１）、ニフェビロック（ＴＤ−０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４またはＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ−０７、ＭＢ−６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ−０６８０、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。

【0123】

ｇｐ４１阻害剤の例として、アルブビルチド、エンフビルチド、ＢＭＳ−９８６１９７、エンフビルチドバイオベター、エンフビルチドバイオシミラー、ＨＩＶ−１融合阻害剤（Ｐ２６−Ｂａｐｃ）、ＩＴＶ−１、ＩＴＶ−２、ＩＴＶ−３、ＩＴＶ−４、ＰＩＥ−１２トリマーおよびシフュービルタイドが挙げられる。

【0124】

ＣＤ４結合阻害剤の例として、イバリズマブおよびＣＡＤＡ類似体が挙げられる。

【0125】

ｇｐ１２０阻害剤の例として、Ｒａｄｈａ−１０８（ｒｅｃｅｐｔｏｌ）３Ｂ３−ＰＥ３８、ＢａｎＬｅｃ、ベントナイトベースのナノメディシン、ホステムサビルトロメタミン、ＩＱＰ−０８３１、およびＢＭＳ−６６３０６８が挙げられる。

【0126】

ＣＸＣＲ４阻害剤の例として、プレリキサフォル、ＡＬＴ−１１８８、Ｎ１５ペプチド、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
ＨＩＶ成熟化阻害剤

【0127】

ＨＩＶ成熟化阻害剤の例として、ＢＭＳ−９５５１７６およびＧＳＫ−２８３８２３２が挙げられる。
潜伏反転剤

【0128】

潜伏反転剤の例として、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、例えば、ベルケイド、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、ＢＥＴ−ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ（スベラニロヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒａｎｉｌｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）、またはスベロイル、アニリド、およびヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒｏｙｌ， ａｎｉｌｉｄｅ， ａｎｄ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ））、ＩＬ−１５、ＪＱ１、ジスルフラム（ｄｉｓｕｌｆｒａｍ）、アムホテリシンＢ、およびユビキチン阻害剤、例えば、ラルガゾール類似体、およびＧＳＫ−３４３が挙げられる。

【0129】

ＨＤＡＣ阻害剤の例として、ロミデプシン、ボリノスタット、およびパノビノスタットが挙げられる。

【0130】

ＰＫＣ活性化因子の例として、インドラクタム、プロストラチン、インゲノールＢ、およびＤＡＧ−ラクトンが挙げられる。
カプシド阻害剤

【0131】

カプシド阻害剤の例として、カプシド重合阻害剤またはカプシド破壊化合物、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、例えば、アゾジカーボンアミド、ＨＩＶｐ２４カプシドタンパク質阻害剤、ＡＶＩ−６２１、ＡＶＩ−１０１、ＡＶＩ−２０１、ＡＶＩ−３０１、およびＡＶＩ−ＣＡＮ１−１５シリーズが挙げられる。
免疫ベースの療法

【0132】

免疫ベースの療法の例として、Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター、例えば、ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２、およびｔｌｒ１３；プログラム細胞死タンパク質１（Ｐｄ−１）モジュレーター；プログラム死−リガンド１（Ｐｄ−Ｌ１）モジュレーター；ＩＬ−１５アゴニスト；ＤｅｒｍａＶｉｒ；インターロイキン−７；プラケニル（ヒドロキシクロロキン）；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ−２）；インターフェロンアルファ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ３；ペグ化インターフェロンアルファ；インターフェロンガンマ；ヒドロキシウレア；ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）；リバビリン；リンタトリモド、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；ゲポン；リンタトリモド；ＩＬ−１２；ＷＦ−１０；ＶＧＶ−１；ＭＯＲ−２２；ＢＭＳ−９３６５５９；ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−１５／Ｆｃ融合タンパク質、ノルムフェロン、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、組換え型インターロイキン−１５、ＲＰＩ−ＭＮ、ＧＳ−９６２０、およびＩＲ−１０３が挙げられる。
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤

【0133】

ＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、イデラリシブ、アルペリシブ、ブパルリシブ、ＣＡＩオロテート、コパンリシブ、デュベリシブ、ゲダトリシブ、ネラチニブ、パヌリシブ、ペリホシン、ピクチリシブ、ピララリシブ、プキチニブメシル酸塩、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ソノリシブ、タセリシブ、ＡＭＧ−３１９、ＡＺＤ−８１８６、ＢＡＹ−１０８２４３９、ＣＬＲ−１４０１、ＣＬＲ−４５７、ＣＵＤＣ−９０７、ＤＳ−７４２３、ＥＮ−３３４２、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２２６９５７７、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＩＮＣＢ−０４００９３、ＬＹ−３０２３４１４、ＭＬＮ−１１１７、ＰＱＲ−３０９、ＲＧ−７６６６、ＲＰ−６５３０、ＲＶ−１７２９、ＳＡＲ−２４５４０９、ＳＡＲ−２６０３０１、ＳＦ−１１２６、ＴＧＲ−１２０２、ＵＣＢ−５８５７、ＶＳ−５５８４、ＸＬ−７６５、およびＺＳＴＫ−４７４が挙げられる。
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質

【0134】

ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質の例として、ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ｂｎＡＢ（幅広く中和するＨＩＶ−１抗体）、ＢＭＳ−９３６５５９、ＴＭＢ−３６０、およびＨＩＶ ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的とするもの、ＨＩＶを標的とする抗体リクルート分子、抗ＣＤ６３モノクローナル抗体、抗ＧＢウイルスＣ抗体、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４、ＣＣＲ５二重特異性抗体、抗ｎｅｆ単一ドメイン抗体、抗Ｒｅｖ抗体、ラクダ類由来の抗ＣＤ１８抗体、ラク
ダ類由来の抗ＩＣＡＭ−１抗体、ＤＣＶａｘ−００１、ｇｐ１４０標的抗体、ｇｐ４１ベースのＨＩＶ治療用抗体、ヒト組換え型ｍＡｂ（ＰＧＴ−１２１）、イバリズマブ、Ｉｍｍｕｇｌｏ、ＭＢ−６６が挙げられる。

【0135】

このような方式でＨＩＶを標的とするものの例として、バビツキシマブ、ＵＢ−４２１、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、３−ＢＮＣ−１１７、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＶＲＣ０１、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８、ＶＲＣ−０７−５２３、ＶＲＣ−ＨＩＶＭＡＢ０８０−００−ＡＢ、ＭＧＤ−０１４およびＶＲＣ０７が挙げられる。
薬物動態学的賦活薬

【0136】

薬物動態学的賦活薬の例として、コビシスタットおよびリトナビルが挙げられる。
追加の治療剤

【0137】

追加の治療剤の例として、ＷＯ２００４／０９６２８６（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／０１５２６１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／１１０１５７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ
Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＵＳ２０１４／０２２１３７８（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＵＳ２０１４／０２２１３８０（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、ＵＳ２０１４０２２１３５６（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１３／０９１０９６（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）に開示された化合物が挙げられる。
ＨＩＶワクチン

【0138】

ＨＩＶワクチンの例として、ペプチドワクチン、組換え型サブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ＣＤ４由来のペプチドワクチン、ワクチン併用、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、モノマー性ｇｐ１２０ ＨＩＶ−１サブタイプＣワクチン、Ｒｅｍｕｎｅ、ＩＴＶ−１、Ｃｏｎｔｒｅ Ｖｉｒ、Ａｄ５−ＥＮＶＡ−４８、ＤＣＶａｘ−００１（ＣＤＸ−２４０１）、Ｖａｃｃ−４ｘ、Ｖａｃｃ−Ｃ５、ＶＡＣ−３Ｓ、マルチクレードＤＮＡ組換え型アデノウイルス−５（ｒＡｄ５）、Ｐｅｎｎｖａｘ−Ｇ、Ｐｅｎｎｖａｘ−ＧＰ、ＨＩＶ−ＴｒｉＭｉｘ−ｍＲＮＡワクチン、ＨＩＶ−ＬＡＭＰ−ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ
ＩＳＡ−５１、ポリ−ＩＣＬＣアジュバントワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ−ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ−０６）、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ−５９、ｒＶＳＶＩＮ ＨＩＶ−１ ｇａｇワクチン、ＳｅＶ−Ｇａｇワクチン、ＡＴ−２０、ＤＮＫ−４、ａｄ３５−Ｇｒｉｎ／ＥＮＶ、ＴＢＣ−Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ−２、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ４、ＤＮＡ−ＨＩＶ−ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１−ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ−Ｂ１１、ＧＯＶＸ−Ｂ２１、ＴＶＩ−ＨＩＶ−１、Ａｄ−４（Ａｄ４−ｅｎｖ Ｃｌａｄｅ Ｃ＋Ａｄ４−ｍＧａｇ）、ＥＮ４１−ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１−ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＡＥ−Ｈ、ＭＹＭ−Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ−Ｖ２０１、ＭＶＡ−ＣＭＤＲ、ＤＮＡ−Ａｄ
５ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）、ＭＶＡＴＧ−１７４０１、ＥＴＶ−０１、ＣＤＸ−１４０１、ｒｃＡＤ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ−Ｅｎｖ、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶワクチン、ＡＧＳ−００４、ＡＶＸ−１０１、ＡＶＸ−２０１、ＰＥＰ−６４０９、ＳＡＶ−００１、ＴｈＶ−０１、ＴＬ−０１、ＴＵＴＩ−１６、ＶＧＸ−３３００、ＩＨＶ−００１、およびウイルス様粒子ワクチン、例えば、偽ビリオンワクチン、ＣｏｍｂｉＶＩＣＨｖａｃ、ＬＦｎ−ｐ２４Ｂ／Ｃ融合ワクチン、ＧＴＵベースのＤＮＡワクチン、ＨＩＶｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｅｎｖ ＤＮＡワクチン、抗ＴＡＴ ＨＩＶワクチン、コンジュゲートポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン、ｇａｇベースのＤＮＡワクチン、ＧＩ−２０１０、ｇｐ４１ ＨＩＶ−１ワクチン、ＨＩＶワクチン（ＰＩＫＡアジュバント）、Ｉｉ−ｋｅｙ／ＭＨＣクラスＩＩエピトープハイブリッドペプチドワクチン、ＩＴＶ−２、ＩＴＶ−３、ＩＴＶ−４、ＬＩＰＯ−５、マルチクレードＥｎｖワクチン、ＭＶＡワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ−ＧＰ、ｐｐ７１欠損ＨＣＭＶベクターＨＩＶ ｇａｇワクチン、組換え型ペプチドワクチン（ＨＩＶ感染）、ＮＣＩ、ｒｇｐ１６０
ＨＩＶワクチン、ＲＮＡｃｔｉｖｅ ＨＩＶワクチン、ＳＣＢ−７０３、Ｔａｔ Ｏｙｉワクチン、ＴＢＣ−Ｍ４、治療用ＨＩＶワクチン、ＵＢＩ ＨＩＶ ｇｐ１２０、Ｖａｃｃ−４ｘ＋ロミデプシン、変異型ｇｐ１２０ポリペプチドワクチン、ｒＡｄ５ ｇａｇ−ｐｏｌ ｅｎｖ Ａ／Ｂ／Ｃワクチンが挙げられる。
ＨＩＶ併用療法

【0139】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル）；アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン）；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、およびラミブジン；ラルテグラビル；ラルテグラビルおよびラミブジン；マラビロク；エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、およびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビリン；リルピビリン塩酸塩；アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット；アタザナビルおよびコビシスタット；ダルナビルおよびコビシスタット；アタザナビル；アタザナビル硫酸塩；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；アタザナビル硫酸塩およびリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホスアンプレナビル；ホスアンプレナビルカルシウムエファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；ネルフィナビルメシル酸塩；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；インジナビル硫酸塩；テノホビルおよびラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；サキナビルメシル酸塩；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；デラビルジンメシル酸塩；Ｒａｄｈａ−１０８（ｒｅｃｅｐｔｏｌ）；ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；エファビレンツ、ラミブジン、およびテノ
ホビルジソプロキシルフマル酸塩；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン；アバカビル；ならびにアバカビル硫酸塩から選択される１、２、３、４種またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わせる。

【0140】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル）；アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン）；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、およびラミブジン；ラルテグラビル；ラルテグラビルおよびラミブジン；マラビロク；エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、およびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビリン；リルピビリン塩酸塩；アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット；アタザナビルおよびコビシスタット；ダルナビルおよびコビシスタット；アタザナビル；アタザナビル硫酸塩；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；アタザナビル硫酸塩およびリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホスアンプレナビル；ホスアンプレナビルカルシウムエファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；ネルフィナビルメシル酸塩；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；インジナビル硫酸塩；テノホビルおよびラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；サキナビルメシル酸塩；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；デラビルジンメシル酸塩；Ｒａｄｈａ−１０８（ｒｅｃｅｐｔｏｌ）；ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；エファビレンツ、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン；アバカビル；アバカビル硫酸塩；４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン（ＥＦｄＡ）；ならびにビクテグラビル、または薬学的に許容されるその塩から選択される１、２、３、４種またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わせる。

【0141】

上記に列挙された追加の治療剤は、上記に列挙された１つより多くのクラスに含まれていてもよいことは当業者により認識される。特定のクラスは、それらのクラスに列挙された化合物の機能性を限定することを意図していない。

【0142】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、１または２種の逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤
および逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と組み合わせる。別の特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わせる。追加の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態学的賦活薬と組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、少なくとも１種の逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤（ＨＩＶ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ）、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態学的賦活薬と組み合わせる。別の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、２種の逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わせる。

【0143】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、逆転写酵素の１または２種のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤および逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と組み合わせる。別の特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わせる。追加の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態学的賦活薬と組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、少なくとも１種の逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態学的賦活薬と組み合わせる。別の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、２種の逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わせる。

【0144】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせる。

【0145】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、ビクテグラビル（または薬学的に許容されるその塩）、または４’−エチニル−２−フルオ
ロ−２’−デオキシアデノシン（ＥＦｄＡ）と組み合わせる。

【0146】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩はＨＩＶインテグラーゼ阻害剤と組み合わせる。

【0147】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせる。

【0148】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、ビクテグラビル（または薬学的に許容されるその塩）、または４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン（ＥＦｄＡ）と組み合わせる。

【0149】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤と組み合わせる。

【0150】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤と組み合わせる。

【0151】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わせる。特定の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わせる。特定の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、およびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わせる。一部の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに上記に開示された第１および第２の追加の治療剤は同時に投与される。必要に応じて、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに上記に開示された第１および第２の追加の
治療剤は、被験体への同時投与のために、単一剤形内で組み合わせる。他の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに上記に開示された第１および第２の追加の治療剤は逐次的に投与される。

【0152】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わせる。特定の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わせる。特定の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、およびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わせる。一部の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに上記に開示された第１および第２の追加の治療剤は同時に投与される。必要に応じて、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに上記に開示された第１および第２の追加の治療剤は、被験体への同時投与のために、単一剤形内で組み合わせる。他の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに上記に開示された第１および第２の追加の治療剤は逐次的に投与される。

【0153】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、ビクテグラビルまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせる。

【0154】

本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の任意の化合物）は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の任意の投薬量で（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせることができる。

【0155】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の任意の化合物、または薬学的に許容されるその塩）は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／または（ＩＩｂ）の化合物の任意の投薬量で（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせることができる。

【0156】

ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、５〜１０、５〜１５、５〜２０、５〜２５、２５〜３０、２０〜３０、１５〜３０、または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。ある特定の実施形態では
、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）は、投与量の各組合せが具体的および個々に列挙されているのと同じように、化合物の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）で、本明細書に提供されている薬剤と組み合わせることができる。

【0157】

ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、５〜１０、５〜１５、５〜２０、５〜２５、２５〜３０、２０〜３０、１５〜３０、または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物）は、投与量の各組合せが具体的および個々に列挙されているのと同じように、化合物の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）で、本明細書に提供されている薬剤と組み合わせることができる。

【0158】

ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、２００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、２００〜２５０、２００〜３００、２００〜３５０、２５０〜３５０、２５０〜４００、３５０〜４００、３００〜４００、または２５０〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）は、投与量の各組合せが具体的および個々に列挙されているのと同じように、化合物の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）で、本明細書に提供されている
薬剤と組み合わせることができる。

【0159】

ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、２００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、２００〜２５０、２００〜３００、２００〜３５０、２５０〜３５０、２５０〜４００、３５０〜４００、３００〜４００、または２５０〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物）は、投与量の各組合せが具体的および個々に列挙されているのと同じように、化合物の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）で、本明細書に提供されている薬剤と組み合わせることができる。

【0160】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、２０〜８０ｍｇのビクテグラビルまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせる。本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩）は、投与量の各組合せが具体的および個々に列挙されているのと同じように、化合物の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）で、本明細書に提供されている薬剤と組み合わせることができる。

【0161】

一実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩を含むキットが、１種または複数種の（例えば、１種、２種、３種、１もしくは２種、または１〜３種の）追加の治療剤と組み合わせて提供される。

【0162】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩を含むキットが、１種または複数種の（例えば、１種、２種、３種、１もしくは２種、または１〜３種の）追加の治療剤と組み合わせて提供される。
医薬組成物

【0163】

本明細書で開示されている医薬組成物は、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩を、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤および必要に応じて他の治療剤と一緒に含む。活性成分を含有する医薬組成物は、意図する投与方法に適した任意の形態であってよい。

【0164】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩を、１種または複数種の薬学的に許容される
賦形剤および必要に応じて他の治療剤と一緒に含む。活性成分を含有する医薬組成物は、意図する投与方法に適した任意の形態であってよい。

【0165】

本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、通常の慣習に従い選択することができる従来の担体（例えば、不活性成分または賦形剤材料）を用いて調製することができる。錠剤は、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含めた賦形剤を含有することができる。水性組成物は滅菌形態で調製することができ、経口投与以外による送達を意図する場合、一般的に等張性であってよい。すべての組成物は、賦形剤、例えば、Ｒｏｗｅら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第５版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９８６年に示されたものを必要に応じて含有してもよい。賦形剤として、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ、炭水化物、例えば、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などを挙げることができる。

【0166】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、通常の慣習に従い選択することができる従来の担体（例えば、不活性成分または賦形剤材料）を用いて調製することができる。錠剤は、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含めた賦形剤を含有することができる。水性組成物は滅菌形態で調製することができ、経口投与以外による送達を意図する場合、一般的に等張性であってよい。すべての組成物は、賦形剤、例えば、Ｒｏｗｅら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第５版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９８６年に示されたものを必要に応じて含有してもよい。例えば、賦形剤として、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ、炭水化物、例えば、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などを挙げることができる。

【0167】

活性成分を単独で投与することは可能であるが、活性成分を医薬組成物として提示することが好ましいこともある。獣医学的使用とヒトへの使用の両方のための組成物は、少なくとも式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を、１種または複数種の許容される担体および必要に応じて他の治療用成分と一緒に含む。一実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される賦形剤および治療有効量の１種または複数種の（例えば、１、２、３もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）本明細書で以前に定義されたような追加の治療剤を含む。一実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される賦形剤および他の１種の治療用成分を含む。担体（複数可）は、組成物の他の成分と相容性があり、そのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で「許容される」。

【0168】

一部の実施形態では、活性成分を単独で投与することは可能でだとしも、活性成分を医薬組成物として提示することが好ましいこともある。獣医学的使用とヒトへの使用の両方のための組成物は、少なくとも式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物を、１種または複数種の許容される担体および必要に応じて他の治療用成分と一緒に含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される賦形剤および治療有効量の１種または複数種の（例えば、１、２、３もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）本明細書で以前に定義されたような追加の治療剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉａ）、（Ｉ
ｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される賦形剤および他の１種の治療用成分を含む。担体（複数可）は、組成物の他の成分と相容性があり、そのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で「許容される」。

【0169】

組成物は、様々な投与経路に適したものを含む。組成物は、単位剤形で好都合に提示することができ、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。このような方法は、活性成分（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的塩）を、１種または複数種の不活性成分（例えば、担体、医薬賦形剤など）と組み合わせるステップを含む。組成物は、活性成分を、液体担体または微細に分割された固体担体または両方と均一および密に組み合わせること、および次いで、必要な場合、製品を成形することにより調製することができる。技術および製剤は、一般的にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．、２００６年に見出される。

【0170】

一部の実施形態では、組成物は、様々な投与経路に適したものを含む。組成物は、単位剤形で好都合に提示することができ、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。このような方法は、活性成分（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的塩）を、１種または複数種の不活性成分（例えば、担体、医薬賦形剤など）と組み合わせるステップを含む。組成物は、活性成分を、液体担体または微細に分割された固体担体または両方と均一および密に組み合わせること、および次いで、必要な場合、製品を成形することにより調製することができる。技術および製剤は、一般的にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．、２００６年に見出される。

【0171】

経口投与に適した、本明細書に記載の組成物は、これらに限定されないが、それぞれが既定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤を含めた、別個の単位（単位剤形）として提示することができる。

【0172】

経口使用のために使用する場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉剤・散剤（ｐｏｗｄｅｒ）もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製することができる。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造の分野で公知の任意の方法に従い調製することができ、このような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む１種または複数種の剤を含有することができる。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有する錠剤は許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、または胃腸管での崩壊および吸着を遅延させ、これにより長期間にわたり持続作用を提供するマイクロカプセル化を含めた公知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を単独でまたはワックスと共に利用することができる。

【0173】

一部の実施形態では、ホットメルト押出しまたはスプレー乾燥分散（ＳＤＤ）技術から調製することができる経口剤形（例えば、錠剤）が本明細書で開示される。

【0174】

一部の実施形態では、硬質または軟質カプセル剤の製造に適した、無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有する粉末、ビーズ、または顆粒を充填した硬質カプセル剤が本明細書で開示される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸など；結合剤、例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。

【0175】

一部の実施形態では、硬質または軟質カプセル剤の製造に適した、無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有する液体または半固体混合物を充填した硬質または軟質カプセル剤が本明細書で開示される。これらの賦形剤は、例えば、可溶化油、例えば、トウモロコシ油、ゴマ油、またはコーン油；中鎖トリグリセリドおよび関係するエステル、例えば、変性（ｄｅｒｉｖｉｔｉｚｅｄ）パーム核油またはヤシ油；自己乳化脂質系（ＳＥＤＤＳまたはＳＭＥＤＤＳ）、例えば、カプリル酸トリグリセリドまたはプロピレングリコールモノカプリレート；粘度調整剤、例えば、セチルアルコール、ステアリル（ｓｔｅｒｙｌ）アルコール、ステアリン酸グリセロール；ならびに可溶化剤および界面活性剤、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、エタノール、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポロキサマー、またはポリソルベートであってよい。

【0176】

本開示の医薬組成物は、滅菌の注射用調製物の形態、例えば、滅菌の注射用水性または油性の懸濁剤であってよい。この懸濁剤は、本明細書中に記述されている適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従い製剤化することができる。滅菌の注射用調製物はまた、１，３−ブタン−ジオール中溶液などの、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の注射可能な滅菌溶液もしくは懸濁液であってよく、または凍結乾燥された粉末として調製することができる。利用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として慣例的に利用することができる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激の不揮発性油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製において同様に使用することができる。

【0177】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている滅菌の注射用調製物はまた、１，３−ブタン−ジオール中溶液などの、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、再構成凍結乾燥粉末から調製される無菌の注射用溶液または懸濁液であってよい。利用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として慣例的に利用することができる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激の不揮発性油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製において同様に使用することができる。

【0178】

非経口投与に適した製剤として、製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含有することができる水性および非水性の滅菌注射剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。ある特定の実施形態では懸濁剤はマイクロ懸濁剤である。ある特定の実施形態では懸濁剤はナノ懸濁剤である。

【0179】

一部の実施形態では、非経口投与（例えば、筋肉内（ＩＭ）および皮下（ＳＣ）投与）に適した製剤は、１種または複数種の賦形剤を含む。賦形剤は、製剤の他の成分と相容性があり、そのレシピエントにとって生理学的に無害であるべきである。適切な賦形剤の例は、非経口製剤の当業者には周知であり、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒｏｗｅ、ＳｈｅｓｋｅｙおよびＱｕｉｎｎ編）、第６版、２００９年に見出すことができる。

【0180】

非経口製剤（例えば、ＳＣまたはＩＭ製剤）中の可溶化賦形剤の例として、これらに限定されないが、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０または８０）およびポロキサマー（例えば、ポロキサマー３３８、１８８、または２０７）が挙げられる。一部の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的塩、ならびにポロキサマー、特にポロキサマー３３８を含む非経口投与（例えば、ＳＣまたはＩＭ製剤）が本明細書で開示される。一部の実施形態では、本明細書で開示されている非経口投与におけるポロキサマー（例えば、ポロキサマー３８８）の量は、約５％未満、例えば、約３％未満、約２％未満、約１％未満、または約０．５％未満である。

【0181】

非経口製剤（例えば、ＳＣまたはＩＭ製剤）中の可溶化賦形剤の例として、これらに限定されないが、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０または８０）、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー３３８、１８８、または２０７）が挙げられる。一部の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的塩、ならびにポロキサマーを含む非経口投与（例えば、ＳＣまたはＩＭ製剤）が本明細書で開示される。

【0182】

ある特定の実施形態では、賦形剤として、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコールおよび／またはテトラグリコール／グリコフロールが挙げられる。

【0183】

一般的に、ポロキサマーは、２つの親水性ポリプロピレンオキシドに隣接するポリオキシプロピレンの中央の疎水性鎖を有する直鎖コポリマーの合成非イオン性トリブロックであり、ある特定の場合では重量比は４：２：４である。したがって、ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている組成物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的塩、ならびに１つのポリオキシプロピレンセグメントおよび２つの親水性ポリプロピレンオキシドセグメントで構成されるブロックコポリマーを含む。ある特定の実施形態では、ポリオキシプロピレンセグメントの、２つの親水性ポリプロピレンオキシドセグメントに対する比は４：２：４（親水性ポリプロピレンオキシド：ポリオキシプロピレン：親水性ポリプロピレンオキシド）である。ポロキサマーは一般的に以下の構造を有すると理解されている：

【化13】

（ここで、ａおよびｂは整数である（例えばａは２〜１３０であり、ｂは１５〜６７である））。ポロキサマー１８８は、例えば、分子量が約７６８０〜約９５１０ダルトンの範囲であると理解されている（ここで、ａは約８０であり、ｂは約２７である）。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＰｈａｒｍＴｅｃｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１巻、２号、２９９〜３０３頁、２００９年４月〜６月。ある場合には、ポロキサマー１８８は、約８４００ダルトンの平均分子量を有する。同様に、ポロキサマー３３８は、約１２７００〜約１７４００Ｄａの範囲の分子量を有する（ここで、ａは約１４１であり、
ｂは約４４である）。

【0184】

非経口製剤（例えば、ＳＣまたはＩＭ製剤）中の賦形剤の例はまたポリエチレングリコールも含み得る。一般的に、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、一般式Ｈ−（Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｎ−ＯＨを有するポリエーテルである。ある特定の実施形態では、ＰＥＧはアルキル基で「キャップ」されていてもよい。それらの実施形態では、キャップしたＰＥＧは、式アルキル−（Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−アルキル、（例えばＣＨ_３−（Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｎ−ＯＣＨ_３である。本開示の医薬組成物は、約１００〜約１０００の平均分子量を有するＰＥＧを含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物内のＰＥＧの平均分子量は約１００〜約８００である。一部の実施形態では、医薬組成物内のＰＥＧの平均分子量は約２００〜約６００である。一部の実施形態では、医薬組成物内のＰＥＧの平均分子量は約４００である。一部の実施形態では、医薬組成物内のＰＥＧの平均分子量は約３００である。一部の実施形態では、医薬組成物内のＰＥＧの平均分子量は約２００である。医薬組成物の一部の実施形態では、異なる分子量のＰＥＧを組み合わせることによって、所望の特性（複数可）（例えば粘度）を得ることができる。ＰＥＧの具体例として、これらに限定されないがＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００などが挙げられる。ＰＥＧ１００は、例えば、約１００の平均分子量を有するポリエチレングリコールを指す。

【0185】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている非経口製剤（例えば、ＳＣまたはＩＭ製剤）は水性懸濁剤である。一部の実施形態では、本明細書で開示されている非経口製剤（例えば、ＳＣまたはＩＭ製剤）は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的塩、ならびに食塩水を含む水性懸濁剤である。一部の実施形態では、本明細書で開示されている非経口製剤（例えば、ＳＣまたはＩＭ製剤）は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、食塩水、ならびにポロキサマー（例えば、ポロキサマー３３８、１８８、または２０７）を含む水性懸濁剤である。

【0186】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている非経口製剤（例えば、ＳＣまたはＩＭ製剤）は水性懸濁剤である。一部の実施形態では、本明細書で開示されている非経口製剤（例えば、ＳＣまたはＩＭ製剤）は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的塩、ならびに食塩水を含む水性懸濁剤である。一部の実施形態では、本明細書で開示されている非経口製剤（例えば、ＳＣまたはＩＭ製剤）は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、食塩水、ならびに懸濁化剤を含む水性懸濁剤である。一部の実施形態では、本明細書で開示されている非経口製剤（例えば、ＳＣまたはＩＭ製剤）は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、食塩水、ならびにポロキサマー（例えば、ポロキサマー３３８、１８８、または２０７）を含む水性懸濁剤である。

【0187】

一部の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的塩を、ポロキサマーならびに食塩水中に含む懸濁剤が提供される。一部の実施形態では、食塩水中のポロキサマーの濃度は約０．１〜約２０％である。一部の実施形態では、食塩水中のポロキサマーの濃度は約０．１〜約１０％である。一部の実施形態では、食塩水中のポロキサマーの濃度は約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または約１０％である。ある特定の実施形態では、食塩水中のポロキサマーの濃度は約２％である。ある特定の実施形態では、ポロキサマーはポロキサマー１８８である。ある特定の実施形態では、化合物は式（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。ある特定の実施形態では、化合物は式（Ｉｂ）
の化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は式（Ｉｂ）の化合物のナトリウム塩である。

【0188】

一部の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的塩を、ポロキサマーならびにマンニトール中に含む懸濁剤が提供される。一部の実施形態では、マンニトール中のポロキサマーの濃度は約０．１〜約２０％である。一部の実施形態では、マンニトール中のポロキサマーの濃度は約０．１〜約１０％である。一部の実施形態では、マンニトール中のポロキサマーの濃度は約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または約１０％である。ある特定の実施形態では、マンニトール中のポロキサマーの濃度は約２％である。ある特定の実施形態では、ポロキサマーはポロキサマー１８８である。ある特定の実施形態では、化合物は式（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。ある特定の実施形態では、化合物は式（Ｉｂ）の化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は式（Ｉｂ）の化合物のナトリウム塩である。

【0189】

ある特定の実施形態では、組成物は、固体注射用剤形、例えば、固体デポー形態を含む固体剤形として開示される。

【0190】

ある特定の実施形態では、活性成分（例えば、式Ｉｂの化合物）は遊離酸として存在する。ある特定の実施形態では、活性成分（例えば、式Ｉｂの化合物）はナトリウム塩として存在する。

【0191】

ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は非経口製剤である。ある特定の実施形態では、製剤はそれを必要とする被験体に皮下投与される。ある特定の実施形態では、製剤はそれを必要とする被験体に筋肉内投与される。

【0192】

ある特定の実施形態では、非経口製剤はＮ−メチル−２−ピロリドンを含む。ある特定の実施形態では、非経口製剤はＮ−メチル−２−ピロリドンから本質的になる。ある特定の実施形態では、非経口製剤はジメチルスルホキシドを含む。

【0193】

ある特定の実施形態では、非経口製剤は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的塩ならびに水を含む。ある特定の実施形態では、非経口製剤は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的塩および水を含む。ある特定の実施形態では、非経口製剤はアルコールをさらに含む。ある特定の実施形態では、アルコールはエタノールである。ある特定の実施形態では、非経口製剤はポリエチレングリコールをさらに含む。ある特定の実施形態では、ポリエチレングリコールは約２００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する。（ポリエチレングリコール２００）。ある特定の実施形態では、非経口製剤は無機塩基をさらに含む。ある特定の実施形態では、無機塩基は水酸化ナトリウムである。ある特定の実施形態では、無機塩基はナトリウムエトキシドである。ある特定の実施形態では、製剤は、約０．１モル当量〜約１．５モル当量の無機塩基（例えばＮａＯＨまたはＮａＯＥｔ）を含む。ある特定の実施形態では、製剤は約０．５モル当量〜約１．５モル当量の無機塩基（例えばＮａＯＨまたはＮａＯＥｔ）を含む。ある特定の実施形態では、製剤は約１．０モル当量〜約１．２モル当量の無機塩基（例えばＮａＯＨまたはＮａＯＥｔ）を含む。ある特定の実施形態では、製剤は約１．２モル当量の無機塩基（例えばＮａＯＨまたはＮａＯＥｔ）を含む。

【0194】

ある特定の実施形態では、非経口製剤は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的塩、水、エタノール、およびポリエチレングリコール２００から本質的になる。

【0195】

ある特定の実施形態では、非経口製剤は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的塩、水、エタノール、ポリエチレングリコール２００（２００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリエチレングリコール）、およびＮａＯＨから本質的になる。ある特定の実施形態では、非経口製剤は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的塩、水、エタノール、ポリエチレングリコール２００、およびＮａＯＥｔから本質的になる。ある特定の実施形態では、製剤は、約０．１モル当量〜約１．５モル当量のＮａＯＨまたはＮａＯＥｔを含む。ある特定の実施形態では、製剤は約０．５モル当量〜約１．５モル当量のＮａＯＨまたはＮａＯＥｔを含む。ある特定の実施形態では、製剤は約１．０モル当量〜約１．２モル当量のＮａＯＨまたはＮａＯＥｔを含む。ある特定の実施形態では、製剤は約１．２モル当量のＮａＯＨまたはＮａＯＥｔを含む。

【0196】

ある特定の実施形態では、非経口製剤は、エタノール、水、およびポリエチレングリコールの混合物を含む溶液製剤である。ある特定の実施形態では、非経口製剤は、エタノール、水、およびＰＥＧ２００の混合物を含む溶液製剤である。ある特定の実施形態では、溶液製剤は、約５％〜２０％のエタノール、約５％〜２０％の水、および約６０％〜９０％のＰＥＧ２００を含む。ある特定の実施形態では、溶液製剤は、約１０％〜１５％のエタノール、約１０％〜１５％の水、および約７０％〜８０％のＰＥＧ２００を含む。ある特定の実施形態では、溶液製剤は、約１０％のエタノール、約１２％の水、および約７８％のＰＥＧ２００を含む。ある特定の実施形態では、溶液製剤は無機塩基をさらに含む。ある特定の実施形態では、溶液製剤は水酸化ナトリウムまたはナトリウムエトキシドをさらに含む。ある特定の実施形態では、溶液製剤は水酸化ナトリウムをさらに含む。ある特定の実施形態では、製剤は、約０．１モル当量〜約１．５モル当量の無機塩基（例えばＮａＯＨまたはＮａＯＥｔ）を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、約０．５モル当量〜約１．５モル当量の無機塩基（例えばＮａＯＨまたはＮａＯＥｔ）を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、約１．０モル当量〜約１．２モル当量の無機塩基（例えばＮａＯＨまたはＮａＯＥｔ）を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、約１．２モル当量の無機塩基（例えばＮａＯＨまたはＮａＯＥｔ）を含む。

【0197】

一部の実施形態では、約１０％のエタノール、約１２％の水、および約７７％のＰＥＧ中に、２００ｍｇ／ｍＬの式Ｉｂを約０．１〜約１．５当量のＮａＯＨと共に含有する溶液製剤が提供される。

【0198】

ある特定の実施形態では、少なくとも１種の賦形剤を含む、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／または（ＩＩｂ）の化合物の経口製剤が提供される。賦形剤は、エタノール、中鎖トリグリセリド（例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ８１０、ＭＩＧＬＹＯＬ８２１、ＭＩＧＬＹＯＬ８４０など）、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、グリセリン、および／または薬学的に許容される油（例えばゴマ油、ヒマシ油、ベニバナ油、植物油、ダイズ油など）を含むことができる。本明細書で開示されている経口製剤は、１種または複数種の適切な賦形剤の任意の組合せを含むことができる。賦形剤は、一緒にすると、全経口製剤の＞６５重量％、全経口製剤の＞７０重量％、全経口製剤の＞８０重量％、全経口製剤の＞９０重量％、または全経口製剤の＞９５重量％で存在することができる。

【0199】

一部の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／または（ＩＩｂ）の化合物の経口製剤が提供される。ある特定の実施形態では、経口製剤は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／または（ＩＩｂ）の化合物、約５％〜約２０％のエタノール、約１０％〜約３０％のビタミンＥ ＴＰＧＳ、ならびに約５０％〜約８５％のＭＩＧＬＹＯＬ ８１２を含む。一部の実施形態では、経口製剤は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／または（ＩＩｂ）の化合物、約８％〜約１５％のエタノール、約１５％〜約２５％のビタミンＥ ＴＰＧＳ、ならびに約６０％〜約７７％のＭＩＧＬＹＯＬ
８１２を含む。ある特定の実施形態では、経口製剤は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ
ａ）、および／または（ＩＩｂ）の化合物を、約１０％のエタノール、約２０％のビタミンＥ ＴＰＧＳ、および約７０％のＭＩＧＬＹＯＬ ８１２中に含む。ある特定の実施形態では、経口製剤は硬質ゼラチンカプセルで調製される。

【0200】

剤形を生成するために不活性成分と組み合わせることができる活性成分の量は、意図する処置被験体および特定の投与モードに応じて変動し得る。例えば、一部の実施形態では、ヒトへの経口投与のための剤形は、適当な、好都合な量の担体材料（例えば、不活性成分または賦形剤材料）と共に製剤化される約１〜１０００ｍｇの活性物質を含有し得る。ある特定の実施形態では、担体材料は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）まで変動する。

【0201】

特に上述された成分に加えて、これらの実施形態の組成物は、問題となっている組成物の種類を考慮して、当技術分野で慣習的な他の剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適したものは香味剤を含んでもよいことを理解すべきである。

【0202】

ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている活性成分（例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩）を１つの変形形態（）に含む組成物は、活性成分が代謝される速度に影響を与える剤を含有しない。よって、ある特定の実施形態の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を含む組成物は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物と別々に、逐次的にもしくは同時に投与される任意の他の活性成分の代謝に影響を与える（例えば、遅らせる、妨害するまたは遅滞させる）剤を含まないことが理解される。本明細書においてある特定の実施形態で詳述された方法、キット、製造物品などのいずれも、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のいずれか１つの化合物と別々に、逐次的にもしくは同時に投与される任意の他の活性成分の代謝に影響を与える（例えば、遅らせる、妨害するまたは遅滞させる）剤を含まないこともまた理解される。

【0203】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている活性成分（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩）を１つの変形形態に含む組成物は、活性成分が代謝される速度に影響を与える剤を含有しない。よって、ある特定の実施形態の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／または（ＩＩｂ）の化合物を含む組成物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物または式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物と別々に、逐次的にもしくは同時に投与される任意の他の活性成分の代謝に影響を与える（例えば、遅らせる、妨害するまたは遅滞させる）剤を含まないことが理解される。本明細書においてある特定の実施形態で詳述された方法、キット、製造物品などのいずれも、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物または式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）のいずれか１つの化合物と別々に、逐次的にもしくは同時に投与される任意の他の活性成分の代謝に影響を与える（例えば、遅らせる、妨害するまたは遅滞させる）剤を含まないこともまた理解される。
使用の方法

【0204】

ある特定の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）においてＨＩＶ感染を処置または予防するための方法であって、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を被験体に投与することを含む方法が開示される。一部の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）においてＨＩＶ感染を処置または予防するための方法であって、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を被験体に投与することを含む方法が開示される。ある特定の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）において、ＨＩＶウイルスの複製を阻害する、ＡＩＤＳ
を処置するまたはＡＩＤＳの発病を遅延させるための方法であって、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を被験体に投与することを含む方法が開示される。

【0205】

一部の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）において、ＨＩＶウイルスの複製を阻害する、ＡＩＤＳを処置するまたはＡＩＤＳの発病を遅延させるための方法であって、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を被験体に投与することを含む方法が開示される。
ある特定の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）においてＨＩＶ感染を予防するための方法であって、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を被験体に投与することを含む方法が開示される。ある特定の実施形態では、被験体は、ＨＩＶウイルスにかかるリスクがある、例えば、ＨＩＶウイルスにかかることと関連することが公知の１つまたは複数のリスクファクターを有する被験体である。

【0206】

一部の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）においてＨＩＶ感染を予防するための方法であって、治療有効量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を被験体に投与することを含む方法が開示される。ある特定の実施形態では、被験体は、ＨＩＶウイルスにかかるリスクがある、例えば、ＨＩＶウイルスにかかることと関連することが公知の１つまたは複数のリスクファクターを有する被験体である。

【0207】

ある特定の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）においてＨＩＶ感染を処置するための方法であって、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を被験体に投与することを含む方法が開示される。一部の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）においてＨＩＶ感染を処置するための方法であって、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を被験体に投与することを含む方法が開示される。

【0208】

ある特定の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）においてＨＩＶ感染を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤（ＨＩＶ ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ）、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤（ＨＩＶ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ）、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤（ＨＩＶ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ）、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、治療有効量の１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。ある特定の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）においてＨＩＶ感染を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟化阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害
剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、ＨＩＶ遺伝子療法、およびＨＩＶワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、治療有効量の１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。

【0209】

一部の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）においてＨＩＶ感染を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、治療有効量の１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。ある特定の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）においてＨＩＶ感染を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドもしくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟化阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの治療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤
、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、ＨＩＶ遺伝子療法、およびＨＩＶワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、治療有効量の１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。ある特定の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）において、ＨＩＶ感染（例えば、ＨＩＶ−１またはＨＩＶウイルス（例えばＨＩＶ−１）の複製またはＡＩＤＳ）の医薬療法またはＡＩＤＳの発病を遅延させることに使用するための式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が開示される。

【0210】

一部の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）において、ＨＩＶ感染（例えば、ＨＩＶ−１またはＨＩＶウイルス（例えばＨＩＶ−１）の複製またはＡＩＤＳ）の医薬療法またはＡＩＤＳの発病を遅延させることに使用するための式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が開示される。ある特定の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）において、ＨＩＶ感染もしくはＨＩＶウイルスの複製もしくはＡＩＤＳを処置する、またはＡＩＤＳの発病を遅延させるための医薬の製造に使用するための、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が開示される。一実施形態は、ＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳの予防的もしくは治療的処置に使用するための、またはＡＩＤＳの治療的処置もしくはＡＩＤＳの発病を遅延させることに使用するための、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。

【0211】

一部の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）において、ＨＩＶ感染もしくはＨＩＶウイルスの複製もしくはＡＩＤＳを処置する、またはＡＩＤＳの発病を遅延させるための医薬の製造に使用するための、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が開示される。一実施形態は、ＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳの予防的または治療的処置に使用するための、またはＡＩＤＳの治療的処置もしくはＡＩＤＳの発病を遅延させることに使用するための、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
ある特定の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）におけるＨＩＶ感染に対する医薬の製造のための、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用が開示される。ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染の予防的または治療的処置に使用するための、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩が開示される。

【0212】

一部の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）におけるＨＩＶ感染に対する医薬の製造のための、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用が開示される。ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染の予防的または治療的処置に使用するための、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）のいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩が開示される。

【0213】

ある特定の実施形態では、使用の方法において、投与は、処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に対するものである。ある特定の実施形態では、使用の方法において、投与は、ＡＩＤＳを発症するリスクがある被験体（例えば、ヒト）に対するものである。療法に使用するための、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるそ
の塩が本明細書で開示される。一実施形態では、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、被験体（例えば、ヒト）において、ＨＩＶ感染もしくはＨＩＶウイルスの複製もしくはＡＩＤＳを処置する、またはＡＩＤＳの発病を遅延させる方法に使用するためのものである。

【0214】

一部の実施形態では、療法に使用するための式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が本明細書で開示される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、被験体（例えば、ヒト）において、ＨＩＶ感染もしくはＨＩＶウイルスの複製もしくはＡＩＤＳを処置する、またはＡＩＤＳの発病を遅延させる方法に使用するためのものである。それを必要とする被験体において、ＨＩＶ感染を処置または予防する方法に使用するための式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もまた本明細書で開示される。ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体において、ＨＩＶ感染を処置する方法に使用するための、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、ＨＩＶに感染しているヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、ＨＩＶに感染しているが、ＡＩＤＳを発症していないヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、ＡＩＤＳを発症するリスクがある被験体である。ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、ＨＩＶに感染し、ＡＩＤＳを発症したヒトである。

【0215】

一部の実施形態では、それを必要とする被験体においてＨＩＶ感染を処置または予防する方法に使用するための、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が本明細書で開示される。ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体において、ＨＩＶ感染を処置する方法に使用するための、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、ＨＩＶに感染しているヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、ＨＩＶに感染しているが、ＡＩＤＳを発症していないヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、ＡＩＤＳを発症するリスクがある被験体である。ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、ＨＩＶに感染し、ＡＩＤＳを発症したヒトである。

【0216】

一実施形態では、それを必要とする被験体においてＨＩＶ感染を処置または予防する方法に使用するための、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が、１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）本明細書に記載の追加の治療剤と組み合わせて提供される。一実施形態では、前記追加の治療剤は、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟化阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻
害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、ＨＩＶ遺伝子療法、およびＨＩＶワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される。一実施形態では、前記追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。

【0217】

一部の実施形態では、それを必要とする被験体においてＨＩＶ感染を処置または予防する方法に使用するための、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が、１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）本明細書に記載の追加の治療剤と組み合わせて提供される。一実施形態では、前記追加の治療剤は、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドもしくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟化阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの治療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ
ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、ＨＩＶ遺伝子療法、およびＨＩＶワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される。一実施形態では、前記追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。
一実施形態では、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする被験体においてＨＩＶ感染を処置または予防する方法に使用するために提供される。特定の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、およびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする被験体においてＨＩＶ感染を処置または予防する方法に使用するために提供される。

【0218】

一部の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする被験体においてＨＩＶ感染を処置または予防する方法に使用するために提供される。特定の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、およびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする被験体においてＨＩＶ感染を処置または予防する方法に使用するために提供される。

【0219】

特定の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、個体がウイルスに曝露された場合、ＨＩＶ感染が定着するのを防ぐするための、および／またはウイルスが永続する感染を確立しないようにするための、および／または疾患の症状が出現するのを阻止するための、および／またはウイルスが血液中で検出可能なレベルに到達するのを阻止するための、例えば、曝露前予防法（ＰｒＥＰ）または曝露後予防法（ＰＥＰ）のための使用のために提供される。したがって、ある特定の実施形態では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に感染するリスクを減少させるための方法が提供される。例えば、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に感染するリスクを減少させるための方法は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。ある特定の実施形態では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に感染するリスクを減少させるための方法は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む。ある特定の実施形態では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に感染するリスクを減少させるための方法は、治療有効量の式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む。

【0220】

一部の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、個体がウイルスに曝露された場合、ＨＩＶ感染が定着するのを防ぐための、および／またはウイルスが永続する感染を確立しないようにするための、および／または疾患の症状が出現するのを阻止するための、および／またはウイルスが血液中で検出可能なレベルに到達するのを阻止するための、例えば、曝露前予防法（ＰｒＥＰ）または曝露後予防法（ＰＥＰ）のための使用のために提供される。したがって、ある特定の実施形態では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に感染するリスクを減少させるための方法が提供される。例えば、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に感染するリスクを減少させるための方法
は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。ある特定の実施形態では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に感染するリスクを減少させるための方法は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む。ある特定の実施形態では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に感染するリスクを減少させるための方法は、治療有効量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む。

【0221】

ある特定の実施形態では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に感染するリスクを減少させるための方法は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、より安全な性行為と組み合わせて投与することを含む。ある特定の実施形態では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に感染するリスクを減少させるための方法は、ＨＩＶに感染するリスクがある個体への投与を含む。ＨＩＶに感染するリスクの高い個体の例として、限定なしで、ＨＩＶの性的伝播のリスクがある個体が挙げられる。

【0222】

一部の実施形態では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に感染するリスクを減少させるための方法は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、より安全な性行為と組み合わせて投与することを含む。ある特定の実施形態では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に感染するリスクを減少させるための方法は、ＨＩＶに感染するリスクがある個体への投与を含む。ＨＩＶに感染するリスクの高い個体の例として、限定なしで、ＨＩＶの性的伝播のリスクがある個体が挙げられる。

【0223】

ある特定の実施形態では、ＨＩＶに感染するリスクの減少は少なくとも約４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％である。ある特定の実施形態では、ＨＩＶに感染するリスクの減少は少なくとも約７５％である。ある特定の実施形態では、ＨＩＶに感染するリスクの減少は約８０％、８５％、または９０％である。

【0224】

別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおけるＨＩＶ感染の処置のための医薬の製造のための、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用が開示される。

【0225】

一部の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおけるＨＩＶ感染の処置のための医薬の製造のための、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用が開示される。

【0226】

ＡＩＤＳの治療的処置またはＡＩＤＳ発病の遅延に使用するための、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もまた本明細書で開示される。

【0227】

一部の実施形態では、ＡＩＤＳの治療的処置またはＡＩＤＳ発病の遅延に使用するための、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が本明細書で開示される。

【0228】

ＨＩＶ感染の予防的または治療的処置に使用するための、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もまた本明細書で開示される。

【0229】

一部の実施形態では、ＨＩＶ感染の予防的または治療的処置に使用するための、式（Ｉ
ａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が本明細書で開示される。

【0230】

ある特定の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、研究ツール（例えば、被験体においてまたはｉｎ ｖｉｔｒｏでＨＩＶ逆転写酵素の阻害を試験するために）として使用することができる。

【0231】

一部の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、研究ツール（例えば、被験体においてまたはｉｎ ｖｉｔｒｏでＨＩＶ逆転写酵素の阻害を試験するために）として使用することができる。
投与経路

【0232】

式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、（本明細書では活性成分とも呼ばれる）は、処置される状態に適当な任意の経路により投与することができる。適切な経路として、経口、直腸、経鼻、局所的（口腔内頬側および舌下を含む）、経皮、経膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態により変動し得ることを認識されたい。ある特定の実施形態では、開示された化合物は、非経口的に投薬することができる。ある特定の実施形態では、開示された化合物は、静脈内、皮下、または筋肉内に投薬することができる。ある特定の実施形態では、開示された化合物は、経口的に生物学的に利用可能であり、経口的に投薬することができる。

【0233】

一部の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、（本明細書では活性成分とも呼ばれる）は、処置される状態に適当な任意の経路により投与することができる。適切な経路として、経口、直腸、経鼻、局所的（口腔内頬側および舌下を含む）、経皮、経膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態により変動し得ることを認識されたい。ある特定の実施形態では、開示された化合物は、非経口的に投薬することができる。ある特定の実施形態では、開示された化合物は、静脈内、皮下、または筋肉内に投薬することができる。ある特定の実施形態では、開示された化合物は、経口的に生物学的に利用可能であり、経口的に投薬することができる。

【0234】

一部の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、化合物の投与に適したシリンジを用いて投与してもよい。一部の実施形態では、シリンジは使い捨てである。一部の実施形態では、シリンジは再利用可能である。一部の実施形態では、シリンジは式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を予備充填している。

【0235】

一部の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、シリンジを含む自動インジェクターを用いて投与してもよい。一部の実施形態では、シリンジは使い捨てである。一部の実施形態では、シリンジは再利用可能である。一部の実施形態では、シリンジは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を予備充填している。
投与レジメン

【0236】

化合物、例えば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるそ
の塩は、有効な投与レジメンに従い、所望の期間または継続期間の間、例えば、少なくとも約１日、少なくとも約１週間、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約６カ月、または少なくとも約１２カ月もしくはそれよりも長い間、被験体に投与することができる。１つの変形形態では、化合物は毎日または断続的スケジュールで投与される。１つの変形形態では、化合物は毎月のスケジュールで投与される。１つの変形形態では、化合物は２カ月ごとに投与される。１つの変形形態では、化合物は３カ月ごとに投与される。１つの変形形態では、化合物は４カ月ごとに投与される。１つの変形形態では、化合物は５カ月ごとに投与される。１つの変形形態では、化合物は６カ月ごとに投与される。

【0237】

一部の実施形態では、化合物、例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、有効な投与レジメンに従い、所望の期間または継続期間の間、例えば、少なくとも約１日、少なくとも約１週間、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約６カ月、または少なくとも約１２カ月もしくはそれよりも長い間、被験体に投与することができる。一部の実施形態では、化合物は、毎日または断続的スケジュールで投与される。一部の実施形態では、化合物は毎月のスケジュールで投与される。一部の実施形態では、化合物は２カ月ごとに投与される。一部の実施形態では、化合物は３カ月ごとに投与される。一部の実施形態では、化合物は４カ月ごとに投与される。一部の実施形態では、化合物は５カ月ごとに投与される。一部の実施形態では、化合物は６カ月ごとに投与される。

【0238】

一部の実施形態では、化合物、例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、少なくとも約１カ月、少なくとも約４カ月、または少なくとも約６カ月、被験体に投与することができる。一部の実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩）は、少なくとも約１カ月被験体に皮下投与することができる。一部の実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩）は、少なくとも約４カ月または少なくとも約６カ月被験体に皮下または筋肉内投与することができる。一部の実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩）は、少なくとも約１カ月被験体に皮下投与することができる。一部の実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩）は、少なくとも約３カ月ごとに被験体に皮下または筋肉内投与することができる。

【0239】

式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与量または投薬頻度は、投与する医師の判断に基づき、処置の間に調整することができる。

【0240】

一部の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与量または投薬頻度は、投与する医師の判断に基づき、処置の間に調整することができる。

【0241】

化合物は、有効量で被験体（例えば、ヒト）に投与することができる。ある特定の実施形態では、化合物は毎日１回投与される。一部の実施形態では、化合物は、治療有効量で被験体（例えば、ヒト）に投与することができる。一部の実施形態では、化合物は毎日１回投与される。一部の実施形態では、化合物は毎月投与される。一部の実施形態では、化合物は３カ月ごとに投与される。一部の実施形態では、化合物は４カ月ごとに投与される。一部の実施形態では、化合物は６カ月ごとに投与される。

【0242】

本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、有効な投薬量で投与することができる。例えば、投薬量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物であることができる。ある特定の実施形態では、投薬量は約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、１００、１０５、１１０、１２０、１３０、１４０、または１５０ｍｇの化合物である。ある特定の実施形態では、投薬量は約１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００ｍｇである。

【0243】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／または（ＩＩｂ）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩は、有効な投薬量で投与することができる。例えば、投薬量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物であることができる。ある特定の実施形態では、投薬量は約１、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、１００、１０５、１１０、１２０、１３０、１４０、または１５０ｍｇの化合物である。ある特定の実施形態では、投薬量は約１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００ｍｇである。

【0244】

一部の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は１回の日用量（ａ ｏｎｃｅ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ）で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は約１ｍｇの１回の日用量で投与される。

【0245】

一部の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は毎月投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は約１００ｍｇの用量で毎月投与される。

【0246】

一部の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は６カ月ごとに投与される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は６カ月ごとに約６００ｍｇの用量で投与される。
キットおよび製造物品

【0247】

本開示は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含むキットに関する。一実施形態では、キットは、本明細書に先に記載の１種または複数種の追加の治療剤を含むことができる。キットは、例えば、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害における使用のための、例えば、ＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳの処置における使用のため、または研究ツールとしての使用のための、取扱説明書をさらに含むことができる。取扱説明書は一般的に、文書による指示であるが、指示を含有する電子的記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光学的ディスク）もまた許容される。

【0248】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含むキットに関する。一実施形態では、キットは、本明細書に先に記載の１種または複数種の追加の治療剤を含むことができる。キットは、例えば、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害における、例えば、ＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳの処置における使用のため、または研究ツールとしての使用などのための、
取扱説明書をさらに含むことができる。取扱説明書は一般的に、文書による指示であるが、指示を含有する電子的記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光学的ディスク）もまた許容される。

【0249】

本開示は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む１つまたは複数のコンテナを含む医薬キットにも関する。このようなコンテナ（複数可）に必要に応じて付随するのは、医薬品の製造、使用または販売を規制している政府機関により規定された形態の通知であり得、この通知は、ヒトへの投与のための製造、使用または販売に対する政府機関による承認を反映する。各構成成分（１つより多くの構成成分が存在する場合）は、別々のコンテナに包装することもできるし、または一部の構成成分は、交差反応性および貯蔵寿命が許容される場合、１つのコンテナ内に組み合わせることもできる。キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）またはサブユニット用量であってもよい。キットはまた複数の単位用量の化合物および取扱説明書を含むこともでき、薬局（例えば、病院薬局および調剤薬局）における貯蔵および使用に十分な量で包装され得る。

【0250】

一部の実施形態では、本開示はまた、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む１つまたは複数のコンテナを含む医薬キットにも関する。このようなコンテナ（複数可）に必要に応じて付随するのは、医薬品の製造、使用または販売を規制している政府機関により規定された形態の通知であり得、この通知は、ヒトへの投与のための製造、使用または販売に対する政府機関による承認を反映する。各構成成分（１つより多くの構成成分が存在する場合）は、別々のコンテナに包装することもできるし、または一部の構成成分は、交差反応性および貯蔵寿命が許容される場合、１つのコンテナ内に組み合わせることもできる。キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）またはサブユニット用量であってもよい。キットはまた複数の単位用量の化合物および取扱説明書を含むこともでき、薬局（例えば、病院薬局および調剤薬局）における貯蔵および使用に十分な量で包装され得る。

【0251】

本明細書に記載の方法に使用するための、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の単位投与量を適切な包装内に含む製造物品もまた開示される。適切な包装は当技術分野で公知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、ジャー、フレキシブル包装などを含む。製造物品はさらに滅菌され、および／または密閉されていてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法に使用するための、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および／もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の単位投与量を適切な包装内に含む製造物品が本明細書で開示される。適切な包装は当技術分野で公知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、ジャー、フレキシブル包装などを含む。製造物品はさらに滅菌され、および／または密閉されていてもよい。
命名法

【0252】

本開示の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の名称は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １１を使用して生成された通りである。

【化14】

は、Ｎ−（１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミドである。

【化15】

は、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミドである。

【0253】

本開示の式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物の名称は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １４を使用して生成された通りである。

【化16】

は、Ｎ−（１−（３−（４−クロロ−３−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミドである。

【化17】

は、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミドである。
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、および（ＩＩｂ）の化合物の合成

【0254】

本開示はまた、主題の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するのに有用なプロセスおよび中間体を対象とする。

【0255】

他に述べられている場合を除いて、本開示の方法および技術は、当技術分野で周知の従来の方法に従い、本明細書を通して引用され、論じられている様々な一般的およびより具体的な参考文献に記載されている通りに一般的に実施される。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、２００９年；Ｓｍｉｔｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第７版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２０１３年を参照されたい。

【0256】

ある特定の場合では、本明細書で開示されているプロセスは、本開示の化合物の塩を形成するステップを含む。

【0257】

ある特定の場合では、本開示の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を調製するのに有用な中間体が提供される。例えば、それらの中間体は、化合物１〜２３またはその塩のいずれか１つまたは組合せを含む。ある特定の実施形態では、中間体は、化合物８ａ、１２、１４、１９、２０、２１、２２、２３、および／もしくは２３ｂ、その組合せ、またはその塩から選択される。

【0258】

一部の実施形態では、本開示の式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を調製するのに有用な中間体が提供される。例えば、それらの中間体は、化合物１、１０、２０および２５〜３７またはその塩のいずれか１つまたは組合せを含む。一部の実施形態では、中間体は、化合物２０、３２、３４、３５、３６、および／もしくは３７、その組合せ、またはその塩から選択される。

【0259】

本明細書に記載の化合物は、クロマトグラフィーの手段、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、およびイオン交換クロマトグラフィーを含めた当技術分野で公知の手段のいずれかにより精製することができる。順相および逆相ならびにイオン性樹脂を含む任意の適切な固定相を使用することができる。最も典型的には、開示された化合物はシリカゲルクロマトグラフィーおよび／またはアルミナクロマトグラフィーを介して精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、第２版、Ｌ． Ｒ． ＳｎｙｄｅｒおよびＪ． Ｊ． Ｋｉｒｋｌａｎｄ編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９７９年；ならびにＴｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、Ｅ． Ｓｔａｈｌ（編）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６９年を参照されたい。

【0260】

主題の化合物の調製のためのプロセスのいずれかの間、関係する分子のいずれかの感受性基または反応性基を保護することが必要であり、および／または望ましいことがある。これは、標準作業、例えば、Ｔ．Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第４版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００６年に記載されている従来の保護基の手段により達成することができる。保護基は、当技術分野から公知の方法を使用して、好都合なその後の段階で除去することができる。

【0261】

本明細書のこれらの一般的な調製物に対する例示的合成スキームおよび以下に続く具体例を参照して、実施形態の方法において有用な例示的化学的実体 がここで記載される。当業者であれば、以下のスキームに示されている変換は、特定のペンダント基の機能性と相容性のある任意の順序で実施することができることを認識する。一般スキームに示されている反応のそれぞれは、約０℃から使用した有機溶媒の還流温度までの温度で好ましくは実行される。

【0262】

本明細書で開示されている化合物は、単結合の周りの軸回転速度に影響を与える立体障害から生じるアトロプ異性を示すことができる。生成した配座異性体は、ＮＭＲおよびＨＰＬＣなどの特徴付け技術により明確な実体としてそれぞれ観察することができる。本明細書で開示されている化合物は、アトロプ異性体の混合物として存在し得る。しかし、アトロプ異性体の検出は、温度、溶媒、精製の条件、および分光分析技術の時間尺度などの因子に依存する。室温での相互変換速度は、数分から数時間、数時間から数日、または数日から数年の半減期を有する。平衡状態でのアトロプ異性体の比率は単一でなくてよい。
本明細書で提示された特徴付けデータは、これらに限定されないが、取扱い、使用される溶媒、および温度を含み得る、単離および特徴付けの条件に応じて、平衡状態を表さないこともある。
本開示の化合物の代表的な合成は、以下のスキーム、および以下に続く特定の実施例に記載されている。以下の実施例は単に例示にすぎず、決して本開示を限定することを意図するものではない。

【実施例】

【0263】

２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（８ａ）および２−（（３ｂＲ，４ａＳ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（８ｂ）の調製：
（実施例１）

【化18】

リチウム２，２，２−トリフルオロ−１−（３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イリデン）エタン−１−オレート（２）の合成：
反応器にビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（９５．６ｇ、０．９９ｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸エチル（１１３．２ｍＬ、０．９５ｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を投入した。反応混合物を０℃に冷却した。内部温度を≦１℃で維持
する速度で、滴下ロートを介して、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）（１ＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１ｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、滴下ロートを介してヘキサン（２３５ｍＬ）を安定した流れで加え、１５分間撹拌した。生成した固体を濾過によって収集し、ヘキサン（３×４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。
エチル２−（３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（３）の合成：
反応器にリチウム２，２，２−トリフルオロ−１−（３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イリデン）エタン−１−オレート（１７７．２ｇ、０．８９ｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（エタノール）（７７９ｍＬ）を投入した。温度を０℃にし、０℃で維持した。滴下ロートを介して、ジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｎ、４４３ｍＬ）を加え、これに続いて、固体ヒドラジノ酢酸エチルＨＣｌ塩（１３８．４ｇ、０．９０ｍｏｌ）を加えた。反応温度を３５℃に調整した。１時間後、蒸留により反応容積を減圧で約４０％減少させた。激しく撹拌しながら、水（１．３Ｌ）を加え、温度を１５℃に調整した。生成した固体を濾過によって収集し、水（３×５００ｍＬ）、ヘキサン（３×４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
エチル２−（５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（４）の合成：
反応器にエチル２−（３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（２９１．２ｇ、１．０６ｍｏｌ）、アセトニトリル（１．６５Ｌ）および水（８２５ｍＬ）を投入し、これに、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１７．４ｇ、０．１０３ｍｏｌ）およびＮａＣｌＯ_２（４１．０ｇ、０．４５ｍｏｌ、添加する総量の約２０％）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、残りのＮａＣｌＯ_２（１６３．０ｇ、１．８０ｍｏｌ）を５つの部分に分けて２時間にわたり加えた。出発材料の消費後、温度を２０℃に調整し、滴下ロートを介して、水性亜硫酸水素ナトリウム（４０％ｗ／ｗ、３５０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（１．７５Ｌ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）（５００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）および１：１水／ブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、ＩＰＡｃ（酢酸イソプロピル）（３００ｍＬ）で共蒸発させた。粗製固体をＩＰＡｃ／ヘプタンの混合物から結晶化した。生成した固体を濾過によって収集し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
２−（５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（５）の合成：
エチル２−（５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（８０．４０ｇ、２７８．９５ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（２−メチルテトラヒドロフラン）（１６７ｍＬ）中溶液に、２Ｍの水性水酸化ナトリウム（１６７ｍＬ）を加えた。室温で２５分間撹拌後、反応混合物を２−ＭｅＴＨＦで希釈し、濃ＨＣｌの滴下添加によりゆっくりと酸性化した。有機層を単離し、水層を追加分の２−ＭｅＴＨＦで抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成した油を酢酸エチル中に入れた。激しく撹拌しながら、固体形成が観察されるまでヘキサンを加えた。固体を濾過により単離し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５９．００［Ｍ−Ｈ］⁻。
２−（３−（トリフルオロメチル）−４，４ａ−ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４
］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５，２’−［１，３］ジチオラン］−１（３ｂＨ）−イル）酢酸（６）の合成：
２−（５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（３．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（ジクロロメタン）（２５ｍＬ）中溶液に、１，２−エタンジチオール（１．０７ｍＬ、１２．６８ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて三フッ化ホウ素−酢酸複合体（４．０ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に、水（６０ｍＬ）および２−ＭｅＴＨＦ（６０ｍＬ）を加えた。有機層を単離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、激しく撹拌しながら、溶液をヘキサン（１２ｍＬ）で希釈することによって、固体を得た。固体を濾過により単離し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３７．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
２−（５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（７）の合成：
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１２．７５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中懸濁液に、ピリジンフッ化水素（５．０ｍＬ）を０℃で加えた。懸濁液を０℃で１０分間撹拌した。懸濁液に、２−（３−（トリフルオロメチル）−４，４ａ−ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５，２’−［１，３］ジチオラン］−１（３ｂＨ）−イル）酢酸（５．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）溶液を滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃でさらに１５分間撹拌した。激しく撹拌しながら、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を除去し、水層を濃ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化した。３分割した（ｔｈｒｅｅ ｐｏｒｔｉｏｎｓ ｏｆ）ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）で水相を抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成した固体をＭＴＢＥ（１６ｍＬ）中に入れ、濾過することによって、任意の生成した固体を除去した。次いで、溶液を２Ｎ ＮａＯＨ（１６ｍＬ）で抽出した。激しく撹拌しながら、水層を水（１６ｍＬ）で希釈し、室温で１５分間撹拌した。生成した固体を濾過により除去した。激しく撹拌しながら、濃ＨＣｌのゆっくりとした滴下添加により、水層をｐＨ約１に酸性化することによって、固体沈殿物を得た。固体を濾過により単離することによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８１．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（８ａ）および２−（（３ｂＲ，４ａＳ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（８ｂ）の合成：
２−（５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を、以下の条件下、キラルＳＦＣにより、その構成成分エナンチオマーである表題化合物に分離した：装置：Ｔｈａｒ３５０分取ＳＦＣ；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ
ＩＣ−１０ｕ、３００×５０ｍｍＩ．Ｄ；移動相：３５％イソプロパノール（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）およびＣＯ_２；流速：２００ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；試料の調製：化合物をイソプロパノールに約４５ｍｇ／ｍＬになるまで溶解した；注入：１回の注入当たり６．５ｍＬ。分析用ＳＦＣ［移動相：ＣＯ_２についてＡおよびイソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）についてＢ；勾配：Ｂ２０％；Ａ；流速：２．３５ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ−３、１５０×４．６ｍｍ、３ｕｍ；波長：２５４ｎｍ］８ａ：ｔ＝３．３９分、８ｂ：ｔ＝２．１７分。
化合物８ａ−^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５２ − ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ − １．３
８ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ （ｍ， １Ｈ）。
（実施例２）

【化19】

７−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１０）の合成：
ＥｔＯＨ（エタノール）（６０ｍＬ）中３−ブロモ−６−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（１３．９ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）にヒドラジン一水和物（５．７７ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃に３時間加熱した。周囲温度に冷却後、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加えて撹拌した。固体を濾過により単離し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２４７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
７−ブロモ−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１１）の合成：
反応器に７−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３９７．２ｇ、１．６ｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１０５２ｇ、３．２ｍｏｌ）を投入し、次いでＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（４０００ｍＬ）で希釈した。これに、滴下ロートを介して、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（４６３．２ｇ、１．９ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加が完了したら、反応混合物を１時間撹拌し、この時点で、Ｈ_２Ｏ（１６Ｌ）をゆっくりと加えた。添加が完了したら、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。スラリーを濾過し、収集した固体をＤＭＦ（８００ｍＬ）中に懸濁させた。これに、Ｈ_２Ｏ（４８００ｍＬ）を加え、生成した固体を濾過によって収集し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
４−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１２）の合成：
反応容器に、７−ブロモ−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１５．００ｇ、４５．６６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７．３９ｇ、６８．４９ｍｍｏｌ）、プロピオン酸カリウム（１５．３６ｇ、１３６．９８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（９０ｍＬ）およびＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（３０ｍＬ）を投入した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンを２分間バブリングさせることによって、反応溶液を脱気した。反応混合物を１０５℃に４時間加熱した。周囲温度に冷却後、セライトのパッドを介して、反応混合物を濾過し、シリカゲルをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を５％ＬｉＣｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を６０℃で、ＩＰＡｃ／ヘプタン（１／１０）で処理し、次いで周囲温度に冷却し、１５時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、乾燥させることによって、表題化合物を生成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３７６．７［Ｍ＋Ｈ］^＋１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．６９ （ｄ， １Ｈ）， ７．０
６ （ｄ， １Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４５ （ｑ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， １２Ｈ）。
（実施例３）

【化20】

３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン（１４）の合成：
メタンスルフィン酸ナトリウム（１８．４７ｇ、１７５．５ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（１．４５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（５０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（１５．００ｇ、１４６．３ｍｍｏｌ、１６．４ｍＬ）を滴下添加した。生成した反応混合物を４０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を水およびブラインで洗浄した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過した。溶液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を得た。Ｍｐ：１１４．８〜１１５．５℃。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， １Ｈ）， １．６７
（ｓ， ６Ｈ）。
（実施例４）

【化21】

（Ｓ）−Ｎ−（（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６）の合成：
３，６−ジブロモピコリンアルデヒド（７６．０ｇ、０．２８７ｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３６．５１ｇ、０．３０１ｍｏｌ）をＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）（２００ｍＬ）中で合わせた。反応混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４１．９４ｇ、０．３１６ｍｏｌ）を固体として一度に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで５℃に冷却した。水（１．３Ｌ）を反応混合物に加えた。生成した懸濁液を１時間撹拌し、固体を濾過により単離し、水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１７）の合成：
反応容器に、（Ｓ）−Ｎ−（（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６５．５ｇ、１７７．９５ｍｍｏｌ）を投入し、これに続いてＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（２６０ｍＬ）を投入した。均質になるまで混合物を５分間撹拌し、溶液を８℃に冷却した。反応混合物に、（３，５−ジフルオロベンジル）臭化亜鉛（ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中０．５Ｍ、５１６．０４ｍＬ）を９０分間にわたり滴下添加した。混合物をさらに２．５時間撹拌した。反応混合物に、水（６４０ｍＬ）中５％ＡｃＯＨ（酢酸）を１０分間にわたり加え、これに続いてＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）（３２０ｍＬ）を一度に加えた。混合物を５分間撹拌し、室温に温め、層を分離した。有機層を５％ＡｃＯＨ（３２０ｍＬ）で洗浄し、次いで０．５Ｍ ＮａＯＨ（３３０ｍＬ）で処理し、ブラインで洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。粗製混合物に、ＭｅＯＨ（メタノール）（３３ｍＬ）を加えた。撹拌混合物に、ＣＰＭＥ（１２８ｍＬ）中３Ｍ ＨＣｌを１５分間にわたり滴下添加した。１時間撹拌後、沈殿物を濾過により除去した。濾液をヘキサン（３００ｍＬ）で希釈し、生成物を水（４５０ｍＬ）で抽出した。水層を８Ｍ ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＰＭＥ（３７５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過することによって、溶液中で表題化合物を得、これを次の反応でそのまま使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（１８）の合成：
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの生成した溶液をＣＰＭＥで７００ｍＬの容積に希釈し、これにアセトニトリル（３５０ｍＬ）を加えた。撹拌混合物に、濃ＨＣｌ（３７％、１６．４ｍＬ）を室温で１０分間にわたり滴下添加した。厚いスラリーを４時間激しく撹拌した。固体を濾過し、２：１のＣＰＭＥ（シクロプロピルメチルエーテル）：ＡＣＮで洗浄することによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１９）の合成：
反応容器に、２−ＭｅＴＨＦ（１９０ｍＬ）、水（１９０ｍＬ）および（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（４６．９ｇ、０．１１ｍｏｌ）を投入し、これに続いてＮａＨＣＯ_３（３０．３４ｇ、０．３６ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を５℃に冷却し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２７．４７ｇ、０．１３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗製化合物をシリカによるカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ７．８５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， １Ｈ）， ６．９０ − ６．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３３ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）。
（実施例５）

【化22】

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−ブロモ−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（２０）の合成
反応器に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（５０．００ｇ、１０１．８ｍｍｏｌ）、３−メチル−３−メチルスルホニル−ブタ−１−イン（１７．８６ｇ、１２２．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（９０ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（トリメチルアミン）（４２．５ｍＬ、３０５．４ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を５０℃に加熱した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．１４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．５８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物をＭｅＣＮ（アセトニトリル）（２００ｍＬ）で希釈し、次いで７％水性ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）を滴下添加した。スラリーが形成され、周囲温度に調整した。３時間後、固体を濾過によって収集した。ケーキをＭｅＣＮ／水（１：１、７５ｍＬ）で２回洗浄し、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）（７５ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ − ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ − ６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ
， １Ｈ）， ５．５７ − ５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ − ３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９ − ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｓ， ６Ｈ）， １．４０＊ （ｓ， ７Ｈ）， １．３０＊ （ｓ， ２Ｈ）。＊は、４．６：１の比でのアトロプ異性体の存在を意味する。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−（３−アミノ−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（２１）の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−ブロモ−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１０００．０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（８０８．５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６５．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８７６．７ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、アルゴン下に配置した。ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加え、アルゴンを６０秒間バブリングさせることによって、懸濁液を脱気した。脱気後、反応フラスコに還流コンデンサーを装着し、８０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水層を除去した。有機層を真空下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７２６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．６９ − ７．５５ （ｍ）， ７．５５ − ７．４２ （ｍ）， ７．１６ − ７．０６ （ｍ）， ７．０７ − ６．９６ （ｍ）， ６．８９ （ｄ）， ６．６０ （ｔｔ）， ６．４４ （ｄｄ）， ６．２０ （ｄ）， ６．１６ （ｄ）， ６．０８ （ｓ）， ５．６９ − ５．５３ （ｍ）， ５．２９ （ｓ）， ５．２６ （ｄ）， ４．９５ − ４．８５ （ｍ）， ４．６４ （ｑ）， ４．５９ − ４．４６ （ｍ）， ４．３６ − ４．１９ （ｍ）， ３．９４ − ３．７６ （ｍ）， ３．６４ − ３．５４ （ｍ）， ３．１８ （ｓ）， ３．１７ （ｓ）， ３．０１ − ２．８４ （ｍ）， ２．７８ − ２．６８ （ｍ）， １．８６ − １．８２ （ｍ）， １．３８ （ｓ）， １．３４ （ｓ）， １．２６ （ｓ）， １．２３ （ｓ）， １．１５ （ｓ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−（４−クロロ−３−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（２２）の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−（３−アミノ−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（３７．８９ｇ、５２．１８ｍｍｏｌ）を、周囲温度で撹拌しながら塩化メチレン（３８０ｍＬ）に溶解した。これに、トリエチルアミン（２１．８２ｍＬ、１５６．５４ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化メタンスルホニル（８．０８ｍＬ、１０４．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応が完了した時点で、水（２００ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで１回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して少容積にした。ヘキサンを加えた。液体懸濁液をデカントした。残留する固体を減圧下で乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８８２．６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ７．８７ （ｄ）， ７．８３ （ｄ）， ７．７６ （ｓ）， ７．７４ （ｓ）， ７
．６９ （ｓ）， ７．６７ （ｓ）， ７．６５ （ｓ）， ７．５２ − ７．４７
（ｍ）， ７．４６ （ｓ）， ７．３７ （ｄ）， ７．３３ （ｄ）， ７．１１
− ７．０３ （ｍ）， ４．７９ − ４．５５ （ｍ）， ４．５１ （ｔ）， ４．３６ （ｄｔ）， ４．２０ − ４．０５ （ｍ）， ３．６４ （ｓ）， ３．６２ （ｓ）， ３．６０ （ｓ）， ３．５９ （ｓ）， ３．２３ （ｓ）， ３．０４ （ｄ）， ３．０１ （ｄ）， ２．９５ − ２．８３ （ｍ）， １．８１ （ｓ）， １．３４ （ｓ）， １．２９ （ｓ）， ０．９８ （ｓ）。
（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（２３）の合成：
塩化メチレン（１２０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−（４−クロロ−３−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（３９ｇ、４４ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で５０分間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、氷冷した飽和水性ＮａＨＣＯ_３にゆっくりと注ぎ入れた。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８２．８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．６１ （ｄ）， ７．５４ − ７．４４ （ｍ）， ７．４０ （ｄ）， ７．３３ （ｄ）， ７．２０ （ｄ）， ６．６６ − ６．５７ （ｍ）， ６．４４ （ｄ）， ６．３３ （ｄ）， ６．１７ （ｄ）， ４．６４ （ｓ）， ３．６８ （ｓ）， ３．６４ （ｓ）， ３．６１ （ｓ）， ３．５５ （ｓ）， ３．１９ （ｓ）， ３．０５ （ｄｄ）， ２．８５ − ２．７２ （ｍ）， １．８６ （ｓ）， １．６２ （ｓ）。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（２４）の合成：
（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１７５７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（６６６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（８５４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（１０．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）を急速な滴下速度で加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で１５分間撹拌することによって、中間体２３ｂを得、これは単離しなかった（ＭＳ（ｍ／ｚ）１０４６．６５［Ｍ＋Ｈ］^＋）。この溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を収集し、２分割した５％塩化リチウム溶液で（ｗｉｔｈ ｔｗｏ
ｐｏｒｔｉｏｎｓ ｏｆ ５％ ｌｉｔｈｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｓｏｌｕｔｉｏ
ｎ）洗浄し、これに続いてブラインで洗浄した。有機層を単離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。生成した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、アモルファス固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）９６８．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ ７．８７ − ７．５７ （ｍ）， ７．３３ − ７．０９ （ｍ）， ６．８０
− ６．７０ （ｍ）， ６．５４ （ｄ）， ６．４７ （ｄ）， ６．３７ − ６．１９ （ｍ）， ５．０２−４．９４（ｍ）， ４．９０ − ４．７０ （ｍ），
４．７０ − ４．５１ （ｍ）， ３．９４ （ｄｑ）， ３．３２−３．２８ （ｍ）， ３．２３ （ｄ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ７．６ Ｈｚ）， ２．９３ （ｄｄ）， ２．６８ − ２．３５ （ｍ）， １．８１ （ｓ），
１．４１ （ｑ）， １．１２ − １．００ （ｍ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７
ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ −６３．６５， −７１．７８ （ｔ）， −７２．３５ （ｔ）， −８２．７５ （ｄｄ）， −１０５．７０ （ｄｄｄ）， −１１１．７３ − −１１３．１０ （ｍ）。
２３ｂをより完全に特徴付けるために、その化合物を単離した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．２０ （ｄ）， ８．９９ （ｄ）， ７．９６ （ｄ）， ７．８３ （ｄ）， ７．８０ （ｄ）， ７．７６ （ｄ）， ７．４５ （ｄ）， ７．４１ （ｄ）， ７．３１ （ｄ）， ７．０２ （ｔｔ）， ６．９２ （ｍ）， ６．９１ （ｄ）， ６．４８ （ｍ）， ４．９２ （ｍ） ４．８８ （ｄ）， ４．７９ （ｄ）， ４．７３ （ｄ）， ４．７１ （ｍ）， ４．６９ （ｍ）， ４．６２ （ｍ）， ４．６０ （ｍ）， ４．３８ （ｄｑ）， ４．１２ （ｄｑ）， ３．６８ （ｓ）， ３．６６ （ｓ）， ３．６３ （ｓ）， ３．５８ （ｓ）， ３．２６ （ｓ）， ３．１２ （ｄｄ）， ３．０５ （ｄｄ）， ２．９７ （ｄｄ）， ２．７８ （ｄｄ）， ２．５９ （ｍ）， ２．５３ （ｍ）， １．７５ （ｓ）， １．３９ （ｍ）， ０．９８ （ｍ）。
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（３２）の調製
（実施例６）

【化23】

リチウム２，２−ジフルオロ−１−（３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イリデン）エタン−１−オレート（２５）の合成：
表題化合物は、２，２−ジフルオロ酢酸エチルを利用して、化合物２の合成に対して提示された方法に従い調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ６．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８−２．７３ （ｍ，
１Ｈ）， ２．４４−２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５−２．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．７０−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．２２−１．１４ （ｍ， １Ｈ）， ０．３１−０．２７ （ｍ， １Ｈ）。
ナトリウム２−（３−（ジフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（２６）の合成：
Ｍｅ−ＴＨＦ（１．３２Ｌ）を４Ｌ反応器に加え、これに続いてリチウム２，２−ジフルオロ−１−（３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イリデン）エタン−１−オレート（２４７ｇ、１．３２ｍｏｌ）を加えた。内部温度を２０℃周辺で維持しながら、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（０．６８５Ｌ、２．７４ｍｏｌ）を混合物にゆっくりと加えた。ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（２１２．０５ｇ、１．３７２ｍｏｌ）の添加後、生成した混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を５０℃に終夜加熱した。１０Ｎの水性ＮａＯＨ（０．５４８Ｌ、５．４８ｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと加え、内部温度を２０℃で維持した。添加後、３００ｍｌのＭｅＴＨＦを加え、生成した懸濁液を２０℃で３時間撹拌した。懸濁液を流出させ、濾過した。濾過ケーキをヘキサン（１Ｌ）で洗浄し、真空オーブン内、５６℃で乾燥させることによって、表題化合物を得、これを次のステップでそのまま使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２２９．１［Ｍ−Ｎａ＋Ｈ］^＋。
エチル２−（３−（ジフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シ
クロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（２７）の合成：
前のステップからのエチル２−（３−（ジフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテートを４Ｌ反応器に投入し、これに続いて、ＥｔＯＨ（３．５Ｌ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（１５２ｍｌ。２．７４ｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を還流下で２時間撹拌した。ＥｔＯＨを真空下で１５０ｍｌに減少させた。Ｈ_２Ｏ（５００ｍｌ）をゆっくりと加えた。固体を収集し、Ｈ_２ＯおよびＮａＨＣＯ_３で洗浄し、これに続いてヘキサン（５００ｍｌ）で洗浄した。固体をオーブンで、４５℃で乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
エチル２−（３−（ジフルオロメチル）−５−オキソ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（２８）の合成：
表題化合物は、エチル２−（３−（ジフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテートを利用して、化合物４の合成に対して提示された方法に従い調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
エチル２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４ａ−ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５，２’−［１，３］ジチオラン］−１（３ｂＨ）−イル）アセテート（２９）の合成：
ＤＣＭ（２．０Ｌ）中のエチル２−（３−（ジフルオロメチル）−５−オキソ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（１４８．５ｇ、０．５５ｍｏｌ）に、エタン−１，２−ジチオール（８８．０ｇ、０．９４ｍｏｌ）を一度に加え、これに続いてＢＦ_３・２ＡｃＯＨ（１７５．８ｇ、０．９４ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。システムを０℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１０００ｍｌ）でクエンチした。有機層を分離し、ブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
エチル２−（３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（３０）の合成：
ＤＢＤＭＨ（９９ｇ、０．３５ｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中溶液をテフロン（登録商標）ボトルの中で−８℃に冷却した。ＨＦ／Ｐｙ（１２０ｍＬ）を３０分間にわたり滴下添加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。エチル２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４ａ−ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５，２’−［１，３］ジチオラン］−１（３ｂＨ）−イル）アセテート（４０ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液を、−７８℃で１５分間にわたり滴下添加した。生成した混合物を３０分間撹拌し、次いで、−３０℃にゆっくりと温め、１．５時間撹拌した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れ、ＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を１０％水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を真空中で除去することによって、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製することによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
エチル２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（３１ａ）およびエチル２−（（３ｂＲ，４ａＳ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル
）アセテート（３１ｂ）の分離：
エチル２−（３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテートを、以下の条件下、キラルＨＰＬＣにより、その構成成分エナンチオマーである表題化合物に分離した：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ；移動相：Ｈｅｘ／３Ｃ ＥｔＯＨ＝９５／５；室温；ＵＶ検出：２５０ｎｍ。分析ＨＰＬＣ［移動相：Ｈｅｘ／３Ｃ ＥｔＯＨ＝９５／５；流速：０．７５ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、１５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ；波長：２２０ｎｍ］３１ａ：ｔ＝５．３０分、３１ｂ：ｔ＝７．００分。
化合物３１ａ−^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．６３
（ｔ， Ｊ ＝ ５４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８−２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８−１．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３−１．１２ （ｍ， １Ｈ）。
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（３２）の合成：
エチル２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（２６ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）および水（９０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（５．１３ｇ、２１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間撹拌した。混合物を濃縮して、大部分のＴＨＦおよびＭｅＯＨを除去し、１Ｎ ＨＣｌによりｐＨを２〜３に調整することによって、水性物（ａｑｕｅｏｕｓ）を酸性化し、次いでＥＡ（６００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を分離し、合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮することによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（実施例７）

【化24】

７−ブロモ−４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３３）の合成：
２０００ｍＬの４口丸底フラスコに、７−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１３０ｇ、５２７．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３００ｍＬ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２６０ｇ、７９７．９９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れて２０分間撹拌し、これに続いて１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（１２２ｇ、６３５．５９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。生成した混合物を６５℃で終夜撹拌し、次いで室温に冷却し、３Ｌの水／氷の添加によりクエンチし、３×１．５Ｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１×１．５ＬのＨ_２Ｏ、１×１．５Ｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮し、エタノールから再結晶化させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３４）の合成：
不活性雰囲気の窒素をパージし、これを維持した３０００ｍＬの４口丸底フラスコに、７−ブロモ−４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（８０ｇ、２５７．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（８００ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）、ＫＯＡｃ（７６ｇ、７７４．４０ｍｍｏｌ、３．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１９７ｇ、７７５．７８ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（８ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ、０．０４当量）を入れた。混合物を１１０℃で４時間撹拌し、次いで室温に冷却し、５Ｌの水／氷の添加によりクエンチし、２×２Ｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１×１ＬのＨ_２Ｏ、１×１Ｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムに残渣を適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出することによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ： （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ＭＨｚ， ｐｐｍ）： δ７．６３−７．６６ （１Ｈ， ｄ）， ７．００−７．０３ （１Ｈ， ｄ）， ６．０６−６．４３ （１Ｈ， ｔ）， ５．４６ （２Ｈ， ｓ）， ４．９０−５．０１ （２Ｈ， ｔ）， １．３４ （１２Ｈ， ｓ）。
（実施例８）

【化25】

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−（３−アミノ−４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（３５）の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−ブロモ−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、これをアルゴン下に置いた。ジメトキシエタン（２．５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を、マイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋）内で７分間１３０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと０．１Ｎ ＨＣｌの間で分配した。水層を除去し、有機層を真空下で濃縮した。生成した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７０８．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋）。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．９１ − ７．５０ （ｍ）， ７．２８ − ６．８９ （ｍ）， ６．８８ − ６．６５ （ｍ）， ６．５６ （ｄｄ）， ６．４６ − ６．１７ （ｍ）， ６．０８ − ５．６０ （ｍ）， ４．７６ − ４．４７ （ｍ）， ４．０４ − ３．７３ （ｍ）， ３．７３ − ３．４１ （ｍ）， ３．２２ （ｓ）， ３．１７ − ２．６９ （ｍ），
１．８０ （ｓ）， １．２９ （ｄ）， ０．９８ （ｄ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−（４−クロロ−３−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（３６）の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−（３−アミノ−４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（７００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、周囲温度で撹拌しながらピリジン（２ｍＬ）に溶解した。これに、シクロプロパン−１−スルホニルクロリド（２２２μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで反応混合物を７０℃で撹拌した。水を加え、１時間撹拌し、生成した沈殿物を真空濾過により収集し、次いで塩化メチレンに溶解し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１２．４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．９３ − ７．５８ （ｍ）， ７．５０ − ７．１５ （ｍ）， ７．００ （ｄｄ）， ６．８２ − ６．５１ （ｍ）， ６．４７ − ６．２９ （ｍ）， ６．１８ − ５．６５
（ｍ）， ４．７７ − ４．４３ （ｍ）， ４．３１ − ４．０８ （ｍ）， ３．９９ − ３．６３ （ｍ）， ３．２２ （ｓ）， ３．１８ − ２．７１ （ｍ）， １．８０ （ｓ）， １．２８ （ｓ）， １．２０ − ０．７６ （ｍ）。（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（３７）の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−（４−クロロ−３−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（７０５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液にゆっくりと注ぎ入れた。これをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮することによって表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１２．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．９３ − ７．５８ （ｍ）， ７．５０ − ７．１５ （ｍ）， ７．００ （ｄｄ）， ６．８２ − ６．５１ （ｍ）， ６．４７ − ６．２９ （ｍ）， ６．１８ −
５．６５ （ｍ）， ４．７７ − ４．４３ （ｍ）， ４．３１ − ４．０８ （ｍ）， ３．９９ − ３．６３ （ｍ）， ３．２２ （ｄ）， ３．１８ − ２．７１ （ｍ）， １．８０ （ｄ）， １．２８ （ｓ）， １．２０ − ０．７６
（ｍ）。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロ
パ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（３８）の合成：
（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（５１４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（１９１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ｎ−メチルモルホリン（０．２０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。水を加え、１時間撹拌した。生成した沈殿物を、真空濾過により収集し、次いで塩化メチレンに溶解し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製することによって、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）９５８．８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．９０ − ７．５６ （ｍ）， ７．３０ − ７．０７ （ｍ）， ６．９１ − ６．５４ （ｍ）， ６．５４ − ６．３９ （ｍ）， ６．３７ − ６．２１ （ｍ）， ６．１６ − ５．７０ （ｍ）， ４．８５ − ４．５７ （ｍ）， ４．３４ − ４．１２ （ｍ）， ３．８７ − ３．４１ （ｍ）， ３．２３ （ｓ）， ３．１７ − ３．０２ （ｍ），
３．００ − ２．７７ （ｍ）， ２．５７ − ２．３７ （ｍ）， １．８１ （ｓ）， １．５０ − ０．８４ （ｍ）。
生物学的実施例
実施例Ａ
試験Ａ：ＭＴ４細胞における抗ウイルスアッセイ
抗ウイルスアッセイのため、０．４μＬの１８９Ｘ試験濃度の、ＤＭＳＯ中３倍連続希釈化合物を、３８４−ウェルプレートの各ウェル内の４０μＬの細胞成長培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、１％Ｌ−グルタミン、１％ＨＥＰＥＳ）に４連で添加した（１０濃度）。
１ｍＬアリコートのＭＴ４細胞を、２５μＬの細胞成長培地（偽感染）または新鮮な１：２５０希釈のＨＩＶ−ＩＩＩｂ濃縮ＡＢＩストック（０．００４ｍ．ｏ．ｉ．）で、３７℃で３時間予め感染させた。感染および未感染細胞を細胞成長培地で希釈し、３５μＬ（２０００細胞）をアッセイプレートの各ウェルに加えた。
次いでアッセイプレートを、加湿した、５％ＣＯ_２インキュベーター内で、３７℃で維持した。５日間のインキュベーション後、２５μｌの２×濃縮ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）Ｒｅａｇｅｎｔ（カタログ＃Ｇ７５７３、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）をアッセイプレートの各ウェルに加えた。室温で１０分間インキュベートすることによって細胞溶解を行い、次いで、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して化学発光を読み取った。ＨＩＶ−１複製の尺度である、発光シグナルにおける５０％の低減を引き起こした化合物濃度として、ＥＣ_５０値を算出した。
実施例Ｂ
試験Ｂ：細胞傷害アッセイ
未感染細胞を使用したことを除いて、抗ウイルスアッセイ（試験Ａ）に記載されているものと同じプロトコールを使用して、化合物の細胞傷害および対応するＣＣ_５０値を決定した。
本開示の化合物は、化合物Ａおよび化合物Ｂと比較して、以下の表に示されているような抗ウイルス活性（試験Ａ）を実証している。

【表1-1】

【表1-2】

実施例Ｃ
試験Ｃ。スプラーグドーリーラットおよびビーグル犬およびカニクイザルへの静脈内投与後の薬物動態学的分析
試験品および製剤
化合物２４および３８のＩＶ投与は、０．５ｍｇ／ｍＬで、５％エタノール、２０％ＰＧ、４５％ＰＥＧ３００、３０％ｐＨ２の（０．０１Ｎ ＨＣｌ）水中で製剤化した。化合物Ａおよび化合物Ｂの静脈内注入用量は、０．５ｍｇ／ｍＬで、５％エタノール、４５％ＰＥＧ４００および５０％水（ｐＨ２．０）の無菌溶液中で製剤化した。すべてのＩＶ製剤は溶液であった。
使用した動物
各ラットのＩＶ投薬群は、３匹の雄のＳＤラットからなった。投薬時、動物は全般的に０．３１７〜０．３５５ｋｇの間と秤量された。動物は、用量の投与前、終夜にわたり、および投薬後４時間までの間絶食させた。各イヌのＩＶ投薬群は、３匹の雄の、実験未使用のビーグル犬からなった。投薬時、動物は約１０〜１２ｋｇと秤量された。動物は、用量投与前、終夜にわたり、および投薬後２時間までの間絶食させた。
各カニクイザル（ｃｙｎｏ）サルのＩＶ投薬群は、３匹の雄の、実験未使用のｃｙｎｏサルからなった。投薬時、動物は約３．２〜４ｋｇと秤量された。動物は、用量投与前、終夜にわたり、および投薬後２時間までの間絶食させた。
投薬
ＩＶ注入群に対して、試験化合物を静脈内注入により３０分間にわたり投与した。１ｍｇ／ｋｇの用量が２ｍＬ／ｋｇで送達されるよう、各動物の体重に従い注入速度を調整した。
試料の収集
投薬後の特定された時点において、一連の静脈血試料（それぞれ、ラットに対して約０．４ｍＬおよびイヌに対して１．０ｍＬ）を各動物から採取した。抗凝固剤としてＥＤＴＡを含有するＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（商標）管（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｓｃｋｉｎｓｏｎ Ｃｏｒｐ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）に血液試料を収集し、血漿のため遠心分離までこれを直ちに湿った氷上に乗せた。遠心分離を収集から１時間以内に開始した。すべての試料を９６ウェルチューブに入れ、貯蔵前、ドライアイス上で約−７０℃で維持した。式（Ｉ）の化合物の血漿中濃度の決定
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を使用して、試験化合物の血漿中濃度を測定した。
計算
非コンパートメント薬物動態分析を血漿中濃度−時間データに対して実施した。薬物動態パラメーターの概要が以下の表に示されている。

【表2】

【表3】

実施例Ｄ
試験Ｄ。培養ヒト肝臓肝細胞における代謝安定性
当技術分野で公知の方法に従い、１つまたは複数の水素の代わりに構造内にトリチウムが導入された、放射標識した試験化合物を調製した。
０．２５μＭの基質濃度および１０ｕＣｉ／ｍＬの放射能濃度で、放射標識された化合物をプールした凍結保存した肝細胞中でインキュベートした。最終肝細胞濃度は１００万個の細胞／ｍＬであった。肝細胞／化合物反応混合物をＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ（商標）ＫＨＢ緩衝液（カタログ＃Ｚ９９０７４、ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ，Ｉｎｃ．、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ）にｐＨ７．４で溶解した。インキュベーションを二連で実施した。細胞を含まない対照および陽性対照がインキュベーションに含まれていた。３７℃のインキュベーター内で、９５％大気／５％ＣＯ_２（ｖ／ｖ）の湿度の高い雰囲気下で、穏やかに振盪させながらインキュベーションを行った。０、１、３、および６時間後、アリコート（１００ｍＬ）を取り出し、０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡを５％水／９５％アセトニトリル（ｖ／ｖ）中に含んだ２００ｍＬのクエンチ溶液に加えた。試料を１０分間振盪機に配置し、これに続いて、３０００ｇで３０分間遠心分離した。以下に記載されているとおりＤｉｏｎｅｘ ＨＰＬＣ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒで上清の試料を分析した。
液体クロマトグラフィー−ラジオクロマトグラフィー
Ｄｉｏｎｅｘ／Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎクロマトグラフィーシステムに連結したＲａｄｉｏｍａｔｉｃ ６２５ＴＲ Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ
で測定した、放射標識した代謝産物と親ピークとの比較により定量を行った。カラムは３２℃で維持した、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ｆｕｓｉｏｎ ＲＰ（１５０×４．６ｍｍ、４ｍｍ）であった。移動相Ａは９９％水／１％アセトニトリル（ｖ／ｖ）中０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡからなった。移動相Ｂは５％水／９５％アセトニトリル（ｖ／ｖ）中０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡからなった。試料注入量１００ｍＬを使用して流速は１ｍＬ／分であった。勾配は以下の通りであった：移動相Ｂは、４７分間にわたり から７５％まで直線的に増加させ、７５％で３分間維持し、２％に戻し、２％で１０分間維持した。
代謝産物および親化合物の相対的存在量の時間の経過による変化を測定し、これから親化合物の消失速度を計算することによって、代謝安定性を決定した。安定性データを利用して、当技術分野で公知の方法に従い、ヒト肝臓クリアランス予測値を計算した。ヒト肝臓クリアランス予測値が以下の表に示されている。

【表4-1】

【表4-2】

上記比較データから以下を推定することができる：
化合物２４は、ＨＩＶ抗ウイルスアッセイにおいて、化合物ＡおよびＢと比較してより強力である（それぞれ、約９および約１６倍強力）。化合物２４は、化合物ＡおよびＢと比較して、ラットにおいてｉｎ ｖｉｖｏでより長い終末半減期を有する（それぞれ、約１４および約９倍長い）。化合物２４は、化合物ＡおよびＢと比較して、ラットにおいてｉｎ ｖｉｖｏでより低いクリアランスを有する（それぞれ約１０および約８．６倍低い）。化合物２４は、化合物ＡおよびＢと比較して、イヌにおいてｉｎ ｖｉｖｏでより長い終末半減期を有する（それぞれ約５および約４倍長い）。化合物２４は、化合物ＡおよびＢと比較して、イヌにおいてｉｎ ｖｉｖｏでより低いクリアランスを有する（それぞれ約３および約４倍低い）。化合物２４は、化合物ＡおよびＢと比較して、より低い予測肝臓クリアランスを有してヒト肝細胞においてより安定している（それぞれ約９および約４倍安定している）。
上記データは、化合物２４は、化合物ＡおよびＢと比較した場合、改善された抗ウイルス有効性および改善された薬物動態学的プロファイル（ラットおよびイヌにおいてより長い半減期ならびにより低い予測ヒトクリアランスにより実証される）を有することを実証している。
さらに、化合物３８は、化合物ＡおよびＢと比較して、ＨＩＶ抗ウイルスアッセイにおいてより強力である（それぞれ約４および約８倍強力である）。化合物３８は、化合物ＡおよびＢと比較して、ラットにおいてｉｎ ｖｉｖｏでより長い終末半減期を有する（それぞれ約９．５および約６．３倍長い）。化合物３８は、化合物ＡおよびＢと比較して、ラットにおいてｉｎ ｖｉｖｏでより低いクリアランスを有する（それぞれ約６．３および約５．４倍低い）。化合物３８は、化合物ＡおよびＢと比較して、イヌにおいてｉｎ ｖｉｖｏで同様のクリアランスおよび終末半減期を有する。化合物３８は、化合物ＡおよびＢと比較して、より低い予測肝臓クリアランスを有してヒト肝細胞においてより安定している（それぞれ約４．５および約２倍安定している）。
上記データは、化合物３８が、化合物ＡおよびＢと比較した場合、改善された抗ウイルス有効性および改善された薬物動態学的プロファイル（これは、ラットおよびイヌにおいてより長い半減期ならびにより低い予測ヒトクリアランスにより実証される）を有することを実証している。
観察される特定の薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物または薬学的担体が存在するかどうか、ならびに利用される製剤および投与モードの種類に従い、これらに応じて変動し得るので、結果において予想されるこのような変形形態または差異は、本開示の慣行に従い想定される。
本明細書で開示されている実施例は、本明細書で開示されている化合物ならびに化合物を調製するために使用される中間体の合成について記載している。本明細書に記載の個々のステップは組み合わせることができることを理解されたい。化合物の別々のバッチを組み合わせて、次いで次の合成ステップでこれを前進させることができることも理解されたい。
製剤の例
化合物３８（約３０ｍｇ／ｋｇ）を食塩水中２％ポロキサマー３３８中の水性懸濁剤として製剤化した（約１５０ｍｇ／ｍＬ）。次いでこの製剤をラットへの単回皮下（ＳＣ）注射として投与し、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図３において見られる通り、化合物３８は、単回ＳＣ注射から、＞１０週間の間ｐａＥＣ９５よりもはるか上で血漿中濃度を維持している。このデータは、化合物３８が持続放出薬物動態を示すことを実証している。
食塩水中２％ポロキサマー１８８中の式Ｉｂの化合物の懸濁液（２００ｍｇ／ｍＬ）を調製した。懸濁液を、６ｍｇ／ｋｇの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図４は、時間の関数としての、式Ｉｂの化合物の血漿中濃度のプロットを示す。図４においてデータが示す通り、式Ｉｂの化合物は、７０日目に、持続放出薬物動態を実証する測定可能な血漿中濃度を有する。
食塩水中２％ポロキサマー１８８中の式Ｉｂの化合物の懸濁液（１００ｍｇ／ｍＬ）を調製した。懸濁液を、６ｍｇ／ｋｇの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図５は、時間の関数としての、式Ｉｂの化合物の血漿中濃度のプロットを示す。図５においてデータが示す通り、式Ｉｂの化合物は、７０日目に、持続放出薬物動態を実証する測定可能な血漿中濃度を有する。
食塩水中２％ポロキサマー１８８中の式Ｉｂの化合物のナトリウム塩の懸濁液（２００ｍｇ／ｍＬ）を調製した。懸濁液を、６ｍｇ／ｋｇの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図６は、時間の関数としての、式Ｉｂの化合物の血漿中濃度のプロットを示す。図６が示す通り、式Ｉｂの化合物は、７０日目に、持続放出薬物動態を実証する測定可能な血漿中濃度を有する。
ＮＭＰ中の式Ｉｂの化合物の溶液（１００ｍｇ／ｍＬ）を調製した。溶液を、６ｍｇ／ｋｇの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図７は、時間の関数としての、式Ｉｂの化合物の血漿中濃度のプロットを示す。図７においてデータが示す通り、式Ｉｂの化合物は、７０日目に、持続放出薬物動態を実証する測定可能な血漿中濃度を有する。
ＮＭＰ中の式Ｉｂの化合物の溶液（２００ｍｇ／ｍｌ）を調製した。溶液を、６ｍｇ／ｋｇの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図８は、時間の関数としての、式Ｉｂの化合物の血漿中濃度のプロットを示す。図８においてデータが示す通り、式Ｉｂの化合物は、７０日目に、持続放出薬物動態を実証する測定可能な血漿中濃度を有する。
ＮＭＰ中の式Ｉｂの化合物のナトリウム塩の溶液（２００ｍｇ／ｍｌ）を調製した。溶液を、６ｍｇ／ｋｇの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図９は、時間の関数としての、式Ｉｂの化合物の血漿中濃度のプロットを示す。図９においてデータが示す通り、式Ｉｂの化合物は、７０日目に、持続放出薬物動態を実証する測定可能な血漿中濃度を有する。
１０％エタノール、１２％水、および７８％ＰＥＧ２００中の式Ｉｂの化合物の溶液製剤（２００ｍｇ／ｍｌ）を調製した。溶液を、６ｍｇ／ｋｇの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図１０は、時間の関数としての、式Ｉｂの化合物の血漿中濃度のプロットを示す。図１０においてデータが示す通り、式Ｉｂの化合物は、２８日目に、持続放出薬物動態を実証する測定可能な血漿中濃度を有する。
ｉｎ ｓｉｔｕでナトリウム塩を形成するために、１．２モル当量のＮａＯＨを含む、１０％エタノール、１２％水、および７７％ＰＥＧ中の２００ｍｇ／ｍＬの式Ｉｂを含有する溶液製剤が提供される。被験体には、この製剤６ｍｇ／ｋｇを経口的に投薬した。ｉｎ ｓｉｔｕでナトリウム塩を形成するために、１．２モル当量のＮａＯＨを含む、１０％エタノール、１２％水、および７％ＰＥＧ２００中の式Ｉｂの化合物の溶液（２００ｍｇ／ｍｌ）を調製した。溶液を、６ｍｇ／ｋｇの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図１１は、時間の関数としての、式Ｉｂの化合物の血漿中濃度のプロットを示す。図１１においてデータが示す通り、式Ｉｂの化合物は、２８日目に、持続放出薬物動態を実証する測定可能な血漿中濃度を有する。
ｉｎ ｓｉｔｕでナトリウム塩を形成するために、１．２モル当量のＮａＯＨを含む、１０％エタノール、１３％水、および７７％グリコフロール中の式Ｉｂの化合物の溶液製剤（２００ｍｇ／ｍＬ）を調製した。溶液を、６ｍｇ／ｋｇの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図１２は、時間の関数としての、式Ｉｂの化合物の血漿中濃度のプロットを示す。図１２においてデータが示す通り、式Ｉｂの化合物は、２８日目に、持続放出薬物動態を実証する測定可能な血漿中濃度を有する。
経口製剤の例

【0264】

１０％エタノール、２０％ビタミンＥ ＴＰＧＳ、および７０％ＭＩＧＬＹＯＬ ８１２中に式Ｉｂの化合物を含有する経口製剤を硬質ゼラチンカプセル中に調製した。７．５ｍｇの固定用量の式Ｉｂ化合物をイヌに経口的に与え、薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを決定した。図１３は、式Ｉｂの化合物の時間の経過による血漿中濃度の変化を示す。
刊行物、特許、および特許文献を含むすべての参考文献は、まるで参照により個々に組み込まれているかのように本明細書に参照により組み込まれている。本開示は、様々な実施形態および技術への参照を提供する。しかし、本開示の趣旨および範囲内にありながら、多くの変形形態および修正がなされ得ることが理解されるべきである。

【0265】

本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（Ｉａ）の化合物：

【化26】

または薬学的に許容されるその塩。
（項２）
式（Ｉｂ）の化合物

【化27】

または薬学的に許容されるその塩である、上記項１に記載の化合物。
（項３）
治療有効量の上記項１もしくは２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
（項４）
１、２、３、または４種の追加の治療剤をさらに含む、上記項３に記載の医薬組成物。（項５）
前記追加の治療剤が、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドもしくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟化阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの治療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、ＨＩＶ遺伝子療法、ならびにＨＩＶワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項４に記載の医薬組成物。
（項６）
前記追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項４に記載の医薬組成物。
（項７）
前記追加の治療剤が、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、上記項４から６に記載の医薬組成物。
（項８）
前記追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、上記項４から７に記載の医薬組成物。
（項９）
治療有効量の上記項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法。
（項１０）
前記化合物、または薬学的に許容されるその塩を、１、２、３、または４種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む、上記項９に記載の方法。
（項１１）
前記追加の治療剤が、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドもしくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟化阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの治療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、ＨＩＶ遺伝子療法、ならびにＨＩＶワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１０に記載の方法。
（項１２）
前記追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１０または１１に記載の方法。
（項１３）
前記追加の治療剤が、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、上記項１０から１２に記載の方法。
（項１４）
前記追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、上記項１０から１３に記載の方法。
（項１５）
療法に使用するための、上記項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項１６）
治療有効量の前記化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法に使用するための、上記項１もしくは２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項１７）
前記方法が、１、２、３、または４種の追加の治療剤を投与することを含む、上記項１６に記載の使用のための化合物。
（項１８）
前記追加の治療剤が、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の前記化合物、または薬学的に許容されるその塩と同時に投与される、上記項１７に記載の使用のための化合物。
（項１９）
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の前記化合物を、同時投与のために、前記追加の治療剤と単一剤形内で組み合わせる、上記項１８に記載の使用のための化合物。
（項２０）
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の前記化合物が投与され、前記追加の治療剤が逐次的に投与される、上記項１７に記載の使用のための化合物。
（項２１）
前記追加の治療剤が、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドもしくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟化阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの治療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、ＨＩＶ遺伝子療法、ならびにＨＩＶワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１７に記載の使用のための化合物。
（項２２）
前記追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１７に記載の使用のための化合物。
（項２３）
アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせる、上記項１７に記載の使用のための化合物。
（項２４）
テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせる、上記項１７に記載の使用のための化合物。（項２５）
テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩と組み合わせる、上記項１７に記載の使用のための化合物。（項２６）
アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤と組み合わせる、上記項１７に記載の使用のための化合物。
（項２７）
テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わせる、上記項１７に記載の使用のための化合物。
（項２８）
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、およびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わせる、上記項１７に記載の使用のための化合物。
（項２９）
前記追加の治療剤が４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、ビクテグラビル、または薬学的に許容されるその塩である、上記項４から６に記載の医薬組成物。
（項３０）
前記化合物、または薬学的に許容されるその塩を、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、ビクテグラビル、または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与することを含む、上記項１０から１２に記載の方法。
（項３１）
４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、ビクテグラビル、または薬学的に許容されるその塩と組み合わせる、上記項１７から２２に記載の使用のための化合物。
（項３２）
式（ＩＩａ）の化合物：

【化28】

または薬学的に許容されるその塩。
（項３３）
式（ＩＩｂ）の化合物

【化29】

または薬学的に許容されるその塩である、上記項３２に記載の化合物。
（項３４）
治療有効量の上記項３２もしくは３３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
（項３５）
１、２、３、または４種の追加の治療剤をさらに含む、上記項３４に記載の医薬組成物。
（項３６）
前記追加の治療剤が、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドもしくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟化阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの治療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、ＨＩＶ遺伝子療法、ならびにＨＩＶワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項３５に記載の医薬組成物。
（項３７）
前記追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項３５に記載の医薬組成物。
（項３８）
前記追加の治療剤が、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルまたは薬学的に許容されるその塩、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、上記項３５から３７に記載の医薬組成物。
（項３９）
前記追加の治療剤が、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルまたは薬学的に許容されるその塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、上記項３５から３８に記載の医薬組成物。
（項４０）
治療有効量の上記項３２もしくは３３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法。
（項４１）
前記化合物、または薬学的に許容されるその塩を、１、２、３、または４種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む、上記項４０に記載の方法。
（項４２）
前記追加の治療剤が、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドもしくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟化阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの治療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、ＨＩＶ遺伝子療法、ならびにＨＩＶワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項４１に記載の方法。
（項４３）
前記追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項４１または４２に記載の方法。
（項４４）
前記追加の治療剤が、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルまたは薬学的に許容されるその塩、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、上記項４１から４３に記載の方法。
（項４５）
前記追加の治療剤が、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルまたは薬学的に許容されるその塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、上記項４１から４４に記載の方法。
（項４６）
療法に使用するための、上記項３２もしくは３３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項４７）
治療有効量の前記化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法に使用するための、上記項３２もしくは３３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項４８）
前記方法が、１、２、３、または４種の追加の治療剤を投与することを含む、上記項４７に記載の使用のための化合物。
（項４９）
前記追加の治療剤が、式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の前記化合物、または薬学的に許容されるその塩と同時に投与される、上記項４８に記載の使用のための化合物。
（項５０）
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の前記化合物を、同時投与のために、前記追加の治療剤と単一剤形内で組み合わせる、上記項４９に記載の使用のための化合物。
（項５１）
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の前記化合物が投与され、前記追加の治療剤が逐次的に投与される、上記項４８に記載の使用のための化合物。
（項５２）
前記追加の治療剤が、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドもしくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟化阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの治療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、ＨＩＶ遺伝子療法、ならびにＨＩＶワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項４８に記載の使用のための化合物。
（項５３）
前記追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項４８に記載の使用のための化合物。
（項５４）
４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルもしくは薬学的に許容されるその塩、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせる、上記項４８に記載の使用のための化合物。
（項５５）
４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルもしくは薬学的に許容されるその塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせる、上記項４８に記載の使用のための化合物。
（項５６）
４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルもしくは薬学的に許容されるその塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩と組み合わせる、上記項４８に記載の使用のための化合物。
（項５７）
４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤と組み合わせる、上記項４８に記載の使用のための化合物。（項５８）
４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わせる、上記項４８に記載の使用のための化合物。
（項５９）
４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、およびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わせる、上記項４８に記載の使用のための化合物。
（項６０）
非経口製剤である、上記項３から８、２９、または３４から３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項６１）
前記非経口製剤が、それを必要とする被験体に皮下投与される、上記項６０に記載の非経口製剤。
（項６２）
前記非経口製剤が、それを必要とする被験体に筋肉内投与される、上記項６０に記載の非経口製剤。
（項６３）
食塩水を含む、上記項６０から６２のいずれか一項に記載の非経口製剤。
（項６４）
ポロキサマーを含む、上記項６０から６３のいずれか一項に記載の非経口製剤。
（項６５）
前記ポロキサマーがポロキサマー３３８である、上記項６４に記載の非経口製剤。
（項６６）

【化30】

からなる群から選択される化合物。
（項６７）

【化31】

からなる群から選択される化合物。
（項６８）
式：

【化32】

の化合物。
（項６９）
前記ポロキサマーがポロキサマー１８８である、上記項６４に記載の非経口製剤。
（項７０）
食塩水中のポロキサマー１８８の濃度が約１％〜約１０％である、上記項６９に記載の非経口製剤。
（項７１）
食塩水中のポロキサマー１８８の濃度が約１％〜約３％である、上記項６９または７０に記載の非経口製剤。
（項７２）
食塩水中のポロキサマー１８８の濃度が約２％である、上記項６９、７０、または７１に記載の非経口製剤。
（項７３）
Ｎ−メチル−２−ピロリドンを含む、上記項６０から６２のいずれか一項に記載の非経口製剤。
（項７４）
Ｎ−メチル−２−ピロリドンから本質的になる、上記項６０から６２のいずれか一項に記載の非経口製剤。
（項７５）
ジメチルスルホキシドを含む、上記項６０から６２のいずれか一項に記載の非経口製剤。
（項７６）
ジメチルスルホキシドから本質的になる、上記項６０から６２のいずれか一項に記載の非経口製剤。
（項７７）
水を含む、上記項６０から６２のいずれか一項に記載の非経口製剤。
（項７８）
アルコールをさらに含む、上記項６０から６２または７７のいずれか一項に記載の非経口製剤。
（項７９）
前記アルコールがエタノールである、上記項７８に記載の非経口製剤。
（項８０）
ポリエチレングリコールをさらに含む、上記項６０から６２または７７から７９のいずれか一項に記載の非経口製剤。
（項８１）
前記ポリエチレングリコールが、約２００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する、上記項８０に記載の非経口製剤。
（項８２）
無機塩基をさらに含む、上記項７７から８１のいずれか一項に記載の非経口製剤。
（項８３）
前記無機塩基が水酸化ナトリウムである、上記項８２に記載の非経口製剤。
（項８４）
約５％〜約２０％のエタノール、約５％〜約２０％の水、および約６０％〜約９０％のポリエチレングリコール２００を含む、上記項６０から６２、および７７から８３に記載の非経口製剤。
（項８５）
約１０％〜約１５％のエタノール、約１０％〜約１５％の水、および約７０％〜約８０％のポリエチレングリコール２００を含む、上記項６０から６２、および７７から８４に記載の非経口製剤。
（項８６）
約１０％のエタノール、約１２％の水、および約７８％のポリエチレングリコール２００を含む、上記項６０から６２、および７７から８５に記載の非経口製剤。
（項８７）
経口製剤である、上記項３から８、２９、または３４から３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項８８）
前記化合物がナトリウム塩として存在する、上記項６０から６５および６９から８７のいずれか一項に記載の製剤。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【外国語明細書】

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