特開 2021-91663 １−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの組み合わせおよび経口剤形

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2021-91663(P2021-91663A)

(43)【公開日】2021年6月17日

(54)【発明の名称】１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの組み合わせおよび経口剤形

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4725 20060101AFI20210521BHJP

   A61K 9/36 20060101ALI20210521BHJP

   A61K 9/32 20060101ALI20210521BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20210521BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20210521BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210521BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20210521BHJP

   A61K 9/22 20060101ALI20210521BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20210521BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20210521BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20210521BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20210521BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20210521BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20210521BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20210521BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4725

   A61K9/36

   A61K9/32

   A61P19/02

   A61P29/00 101

   A61P43/00 105

   A61P43/00 111

   A61P43/00 121

   A61K31/519

   A61K9/22

   A61K47/02

   A61K47/26

   A61K47/38

   A61K47/04

   A61K47/32

   A61K47/12

   A61K47/10

【審査請求】未請求

【請求項の数】16

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

【全頁数】166

(21)【出願番号】特願2020-189237(P2020-189237)

(22)【出願日】2020年11月13日

(31)【優先権主張番号】62/935,450

(32)【優先日】2019年11月14日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】63/024,174

(32)【優先日】2020年5月13日

(33)【優先権主張国】US

(71)【出願人】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100107386

【弁理士】

【氏名又は名称】泉谷 玲子

(72)【発明者】

【氏名】アラン・ジョセフ・ハッチンス

(72)【発明者】

【氏名】ブルース・クリントン・マクドナルド

(72)【発明者】

【氏名】ビクラム・ラマ・ラオ

(72)【発明者】

【氏名】デグイ・タン

(72)【発明者】

【氏名】ウィーリー・ユー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076AA44

4C076AA94

4C076BB01

4C076CC05

4C076CC09

4C076DD23D

4C076DD29

4C076DD38D

4C076DD41C

4C076DD47C

4C076EE16

4C076EE23H

4C076EE32F

4C076EE33H

4C076EE48

4C076FF01

4C076FF09

4C076FF21

4C076FF31

4C076FF70

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC30

4C086CB05

4C086GA07

4C086GA16

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA05

4C086NA12

4C086NA20

4C086ZA96

4C086ZB15

4C086ZB21

4C086ZC41

4C086ZC75

(57)【要約】      （修正有）

【課題】関節リウマチ等の疾患の治療に有用な、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドのより高い単位有効成分含有量を含む経口投与製剤を提供する。
【解決手段】活性コアとしての１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド（ＰＦ−０６６５０８３３）又は当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、１以上のオスモゲン、懸濁化剤、滑剤、打錠助剤、１以上の潤滑剤、及び前記活性コアに施されるコーティングとを含み、前記コーティングが浸透膜と可塑剤とを含む、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤とする。また、併用療法も提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

活性コアとしての１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド（ＰＦ−０６６５０８３３）または当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、１つまたは複数のオスモゲン、懸濁化剤、滑剤、打錠助剤、および１つまたは複数の潤滑剤と、前記活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、前記コーティングが、浸透膜と、可塑剤とを含む、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤。

【請求項2】

前記オスモゲンがデキストレート類および塩化ナトリウムであり、前記懸濁化剤がヒドロキシエチルセルロースであり、前記滑剤がコロイド状二酸化ケイ素であり、前記打錠助剤がコポビドンであり、前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムであり、前記浸透膜が酢酸セルロースであり、前記可塑剤がポリエチレングリコールである、請求項１に記載の経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤。

【請求項3】

前記デキストレート類量が２７５〜３８５ｍｇであり、前記塩化ナトリウム量が１５０〜２５０ｍｇであり、前記ヒドロキシエチルセルロース量が４５〜１００ｍｇであり、前記コロイド状二酸化ケイ素量が１〜５ｍｇであり、前記コポビドン量が６０〜１２０ｍｇであり、前記ステアリン酸マグネシウム量が１〜１０ｍｇであり、前記フマル酸ステアリルナトリウム量が１〜１０ｍｇであり、前記酢酸セルロース量が１０〜４５ｍｇであり、前記ポリエチレングリコール量が１〜２０ｍｇである、請求項２に記載の経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤。

【請求項4】

前記デキストレート類量が３２０〜３４０ｍｇであり、前記塩化ナトリウム量が１９５〜２１５ｍｇであり、前記ヒドロキシエチルセルロース量が７０〜７４ｍｇであり、前記コロイド状二酸化ケイ素量が２〜２．５ｍｇであり、前記コポビドン量が７９〜８３ｍｇであり、前記ステアリン酸マグネシウム量が４〜５ｍｇであり、前記フマル酸ステアリルナトリウム量が４〜５ｍｇであり、前記酢酸セルロース量が２６〜３０ｍｇであり、前記ポリエチレングリコール量が７〜９ｍｇであり、前記ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕である、請求項２に記載の経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤。

【請求項5】

前記デキストレート類量が３３０ｍｇであり、前記塩化ナトリウム量が２０５ｍｇであり、前記ヒドロキシエチルセルロース量が７２ｍｇであり、前記コロイド状二酸化ケイ素量が２．２５ｍｇであり、前記コポビドン量が８１ｍｇであり、前記ステアリン酸マグネシウム量が４．５ｍｇであり、前記フマル酸ステアリルナトリウム量が４．５ｍｇであり、前記酢酸セルロース量が２８ｍｇであり、前記ポリエチレングリコール量が８ｍｇであり、前記ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕である、請求項２に記載の経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤。

【請求項6】

活性コアとしての２０〜２４％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３４〜３９％のデキストレート類、２０〜２４％の塩化ナトリウム、７〜９％のヒドロキシエチルセルロース、０．２０〜０．３０％のコロイド状二酸化ケイ素、７〜１１％のコポビドン、０．４０〜０．６０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．４０〜０．６０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、前記活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、前記コーティングが、７５〜８１％の酢酸セルロースと、２０〜２４％のポリエチレングリコールとを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤。

【請求項7】

活性コアとしての２２．２２％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３６．７５％のデキストレート類、２２．７８％の塩化ナトリウム、８．００％のヒドロキシエチルセルロース、０．２５％のコロイド状二酸化ケイ素、９．００％のコポビドン、０．５０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．５０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、前記活性コアに施されるコーティングとを含み、前記コーティングが、７８．００％の酢酸セルロースと、２２．００％のポリエチレングリコールとを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕である、請求項６に記載の経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤。

【請求項8】

患者の化膿性汗腺炎を治療または予防する方法であって、治療上有効量の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を、このような治療を必要とする前記患者に経口投与するステップを含む方法。

【請求項9】

前記治療上有効量が、１日１回、経口摂取される１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤である、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記治療上有効量が、１日１回、同時にまたは順に、経口摂取される２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤である、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と１つの１１ｍｇのトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせ。

【請求項12】

患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、同時にまたは順に、摂取される、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と１つの１１ｍｇのトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、このような治療を必要とする前記患者に経口投与するステップを含み、自然免疫系および適応免疫系からの炎症活性が低下する、方法。

【請求項13】

単球およびＢ細胞のレベルが前記炎症部位で低下する、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

ＩＬ−８レベルが前記炎症部位で低下する、請求項１２に記載の方法。

【請求項15】

好中球レベルが前記炎症部位で低下する、請求項１２に記載の方法。

【請求項16】

単球、Ｂ細胞、好中球およびＩＬ−８のレベルが前記炎症部位で低下する、請求項１２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、患者の免疫疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患を治療または予防するための、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド（ＰＦ−０６６５０８３３）のための新たな経口投与製剤の発見に関する。本発明はまた、患者の免疫疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患を治療または予防するための、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドを含む併用療法に関する。

【背景技術】

【0002】

１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドは、インターロイキン（ＩＬ）−１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）の阻害によって改善される状態を治療するために開発されている、ＩＲＡＫ４の選択的な可逆的阻害剤である。ＩＲＡＫ４は、ＩＬ−１ファミリー受容体（ＩＬ−１Ｒ、ＩＬ−１８ＲおよびＩＬ−３３Ｒ）ならびにＴｏｌｌ様受容体によって活性化される。ＩＲＡＫ４の阻害は、自己免疫疾患および炎症性疾患の重要な駆動因子であるＩ型インターフェロン、腫瘍壊死因子、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−１２などの炎症性サイトカインの産生を遮断する。したがって、ＩＲＡＫ４阻害剤は、免疫疾患、自己免疫疾患および炎症疾患の魅力的な治療標的である。

【0003】

関節リウマチ（ＲＡ）を治療するための第ＩＩ相試験で使用された１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの製剤は、膨潤性コア技術（ＳＣＴ）修飾放出（ＭＲ）錠剤（ＭＲ−ＦＯＲＭ１）であった。ＳＣＴ錠剤は、ＰＦ−０６６５０８３３を含有する一方の層とコーティングされている錠剤の外にＰＦ−０６６５０８３３を放出する／押し出す賦形剤を含有する他方の層の２つの層で構成されていた。ＳＣＴを使用して達成可能な単位有効成分含有量は、２０ｍｇおよび１００ｍｇに制限され、より高い投与量を達成するためには複数の錠剤を患者に投与することを必要とする。そのため、患者への複数の錠剤の投与を減少させて、それによって患者のコンプライアンスを改善する可能性を提供するためにより高い単位有効成分含有量（ｄｏｓａｇｅ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）のＰＦ−０６６５０８３３を含む製剤を発見することが必要であった。

【0004】

本発明は、ＰＦ−０６６５０８３３と、錠剤の外にＰＦ−０６６５０８３３を放出する／押し出す賦形剤が、コーティングされている活性コア中に合わせてブレンドされている、新たな押出し可能なコアシステム（ＥＣＳ）単層ＭＲ錠剤に関する。ＥＣＳの単層構造は（ＳＣＴの二層と対照的に）、より高い２００ｍｇ単位有効成分含有量のＰＦ−０６６５０８３３を含む錠剤の製造を可能にしながら、より低い投与量のＳＣＴ ＭＲ−ＦＯＲＭ１錠剤と同等の溶解速度を維持する。ＥＣＳ ２００ｍｇ錠剤は、錠剤負荷を減少させ、それによって、より高用量のＰＦ−０６６５０８３３を必要とする治療について患者のコンプライアンスを向上させることができる。

【0005】

本発明はまた、免疫疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患を治療するための、ＩＲＡＫ４阻害剤と、ＪＡＫ阻害剤とを含む医薬組み合わせに関する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】米国特許第９９３７１８１号

【特許文献2】国際公開第２０１５／１５０９９５号

【特許文献3】国際公開第２０１５／０８３０２８号

【特許文献4】国際公開第０１／０４２２４６号

【特許文献5】国際公開第０２／０９６９０９号

【特許文献6】国際公開第０３／０４８１６２号

【特許文献7】米国特許出願第２００５−０１８１０６２号

【特許文献8】米国特許出願第２００８−０１９９５２７号

【特許文献9】米国特許出願第２００５−０１８６２８５号

【特許文献10】米国特許第５，６９８，２２０号

【特許文献11】米国特許第５，６１２，０５９号

【特許文献12】米国特許出願公開第２００７／０２４８６７１号

【特許文献13】米国特許第４，５１９，８０１号

【特許文献14】国際公開第２００５／０５３６５３号

【特許文献15】欧州特許明細書第０３５７３６９号

【特許文献16】米国特許第３，９５２，７４１号

【特許文献17】米国特許第３，２４７，０６６号

【特許文献18】米国特許第５，３５８，５０２号

【特許文献19】米国特許出願第０８／０２３，２２７号

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】ＦｉｒｅｓｔｅｉｎおよびＭｃｌｎｎｅｓ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、２０１７年２月２１日、４６（２）、１８３〜１９６

【非特許文献2】Ｎ．ＳｕｚｕｋｉおよびＴ．Ｓａｉｔｏ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００６、２７、５６６

【非特許文献3】Ｔ．Ｋａｗａｇｏｅ、Ｓ．Ｓａｔｏ、Ａ．Ｊｕｎｇ、Ｍ．Ｙａｍａｍｏｔｏ、Ｋ．Ｍａｔｓｕｉ、Ｈ．Ｋａｔｏ、Ｓ．Ｕｅｍａｔｓｕ、Ｏ．ＴａｋｅｕｃｈｉおよびＳ．Ａｋｉｒａ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００７、２０４、１０１３

【非特許文献4】Ｊ．Ｆｒａｃｚｅｋ、Ｔ．Ｗ．Ｋｉｍ、Ｈ．Ｘｉａｏ、Ｊ．Ｙａｏ、Ｑ．Ｗｅｎ、Ｙ．Ｌｉ、Ｊ．−Ｌ．Ｃａｓａｎｏｖａ、Ｊ．ＰｒｙｊｍａおよびＸ．Ｌｉ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、２８３、３１６９７

【非特許文献5】Ｔ．Ｗ．Ｋｉｍ、Ｋ．Ｓｔａｓｃｈｋｅ、Ｋ．Ｂｕｌｅｋ、Ｊ．Ｙａｏ、Ｋ．Ｐｅｔｅｒｓ、Ｋ．−Ｈ．Ｏｈ、Ｙ．Ｖａｎｄｅｎｂｕｒｇ、Ｈ．Ｘｉａｏ、Ｗ．Ｑｉａｎ、Ｔ．Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｂ．Ｍｉｎ、Ｇ．Ｓｅｎ、Ｒ．ＧｉｌｍｏｕｒおよびＸ．Ｌｉ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００７、２０４、１０２５

【非特許文献6】Ｍ．Ｋｏｚｉｃｚａｋ−Ｈｏｌｂｒｏ、Ａ．Ｌｉｔｔｌｅｗｏｏｄ−Ｅｖａｎｓ、Ｂ．Ｐｏｌｌｉｎｇｅｒ、Ｊ．Ｋｏｖａｒｉｋ、Ｊ．Ｄａｗｓｏｎ、Ｇ．Ｚｅｎｋｅ、Ｃ．Ｂｕｒｋｈａｒｔ、Ｍ．ＭｕｌｌｅｒおよびＨ．Ｇｒａｍ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、２００９、６０、１６６１

【非特許文献7】Ｍ．ＨｅｒｎａｎｄｅｚおよびＪ．Ｆ．Ｂａｓｔｉａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ａｓｔｈｍａ Ｒｅｐｏｒｔｓ、２００６、６、４６８

【非特許文献8】Ｅ．Ｌａｖｉｎｅ、Ｒ．Ｓｏｍｅｃｈ、Ｊ．Ｙ．Ｚｈａｎｇ、Ａ．Ｐｕｅｌ、Ｘ．Ｂｏｓｓｕｙｔ、Ｃ．Ｐｉｃａｒｄ、Ｊ．Ｌ．ＣａｓａｎｏｖａおよびＣ．Ｍ．Ｒｏｉｆｍａｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００７、１２０、９４８

【非特許文献9】Ｍ．Ｒｅｋｈｔｅｒ、Ｋ．Ｓｔａｓｃｈｋｅ、Ｔ．Ｅｓｔｒｉｄｇｅ、Ｐ．Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ、Ｎ．Ｊａｃｋｓｏｎ、Ｄ．Ｇｉｆｆｏｒｄ−Ｍｏｏｒｅ、Ｐ．Ｆｏｘｗｏｒｔｈｙ、Ｃ．Ｒｅｉｄｙ、Ｘ．−ｄ．Ｈｕａｎｇ、Ｍ．Ｋａｌｂｆｌｅｉｓｃｈ、Ｋ．Ｈｕｉ、Ｍ．−Ｓ．Ｋｕｏ、Ｒ．ＧｉｌｍｏｕｒおよびＣ．Ｊ．Ｖｌａｈｏｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２００８、３６７、６４２

【非特許文献10】Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｌ．Ａ．（２００３）．「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅｓ．」 Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３（４）：３９６

【非特許文献11】Ｋａｎｚｌｅｒ，Ｈら（２００７）「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｗｉｔｈ ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．」 Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３：５５２

【非特許文献12】Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．（２００６）「Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ＴＬＲ ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ」 Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ９１：１５９

【非特許文献13】Ｎｇｏ，Ｖ．Ｎ．ら（２０１１）「Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ＭｙＤ８８ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ」 Ｎａｔｕｒｅ ４７０：１１５

【非特許文献14】Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１８、２２、１８３５〜１８４５

【非特許文献15】ＩＰ．ＣＯＭ開示番号：ＩＰＣＯＭ０００２５６０８０Ｄ（２０１８年１１月２日）

【非特許文献16】Ｔｈｏｒａｒｅｎｓｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７、６０、１９７１〜１９９３

【非特許文献17】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２０００

【非特許文献18】Ｌｅｆｅｂｖｒｅ、Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｐｒａｙｓ（１９８９）

【非特許文献19】Ｐｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（第７版 １９９７）

【非特許文献20】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、２００６ 第４７章；９５０−１頁

【非特許文献21】Ｃ．−Ｍ．Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ、Ａ．ＨａｌｌｂｅｒｇおよびＴ．Ｈｏｅｇｂｅｒｇ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２８：６５〜１８０、１９９６

【非特許文献22】Ｈｅｒｂｉｇら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、３５、１９９５、１２７〜１３６

【非特許文献23】Ｗａｔｅｒｍａｎら、「Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓ．ＡｊｉｒａおよびＫ．Ｍ．Ａｌｓａｎｔｅ編、２００３、７５〜８５頁

【非特許文献24】Ｇ．Ｍ．Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ、「Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｅｒｏｘｉｄｅ」 Ｉｎｄ．Ｅｎｇ．Ｃｈｅｍ．（Ａｎａｌ．編）、１９４３、１５、３２７〜３２８

【非特許文献25】Ｍ．Ａｓｈｒａｆ−Ｋｈｏｒａｓｓａｎｉら、「Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｌｕｉｄ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ」 Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｖ． Ｔｅｃｈ．２００５、１０、１〜１０

【非特許文献26】Ｙｏｓｈｉｎｏ（Ｃａｐｓｕｇｅｌ Ｓｙｍｐｏｓｉａ Ｓｅｒｉｅｓ；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ｏｎ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ；１９９３；１８５〜１９０頁）

【非特許文献27】ＫｈｏｓｌａおよびＤａｖｉｓ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．６２（１９９０）Ｒ９〜Ｒ１１

【発明の概要】

【0008】

本発明は、２００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む経口投与製剤を提供する。

【0009】

別の態様では、本発明は、患者の免疫疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患を治療または予防する方法であって、１つまたは複数の錠剤を、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、錠剤が、１日１回服用される２００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含み、２つ以上の錠剤が同時にまたは順に服用される、方法を提供する。

【0010】

別の態様では、本発明は、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを提供する。

【0011】

別の態様では、本発明は、患者の免疫疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患を治療または予防する方法であって、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、組み合わせが、１日１回、同時にまたは順次に投与される、方法を提供する。

【0012】

別の態様では、本発明は、免疫疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患の治療または予防に使用するために、１日１回、同時投与または順次投与するための、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを提供する。

【0013】

別の態様では、本発明は、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（トファシチニブ）またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを提供する。

【0014】

別の態様では、本発明は、患者の免疫疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患を治療または予防する方法であって、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、トファシチニブまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、組み合わせが、１日１回、同時にまたは順次に投与される、方法を提供する。

【0015】

別の態様では、本発明は、免疫疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患の治療または予防に使用するために、１日１回、同時経口投与または順次経口投与するための、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、トファシチニブまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを提供する。

【0016】

別の態様では、本発明は、免疫疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患の治療または予防に使用するための、１日１回、経口投与するための１つまたは複数の１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤であって、２つ以上の錠剤が同時にまたは順に服用される、錠剤を提供する。

【0017】

別の態様では、本発明は、免疫疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患の治療または予防に使用するための、１日１回、経口投与するための１つまたは複数の２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤であって、２つ以上の錠剤が同時にまたは順に服用される、錠剤を提供する。

【0018】

別の態様では、本発明は、免疫疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患の治療または予防に使用するために、１日１回、同時投与または順次投与するための、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを提供する。

【0019】

別の態様では、本発明は、免疫疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患の治療または予防に使用するために、１日１回、同時経口投与または順次経口投与するための、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、トファシチニブまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを提供する。

【図面の簡単な説明】

【0020】

【図1A】図１Ａは、２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤についての溶解プロファイルを示す図である。図１Ｂは、１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ１錠剤についての溶解プロファイルを示す図である。

【図1B】図１Ａは、２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤についての溶解プロファイルを示す図である。図１Ｂは、１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ１錠剤についての溶解プロファイルを示す図である。

【図2】１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＰＦ−０６６５１６００）を共投与したおよびしていない１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド（ＰＦ−０６６５０８３３）についての血漿濃度−時間プロファイルを示す図である。

【図3】１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ１錠剤（絶食時）対１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤（絶食時）；４つの１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ１錠剤（絶食時）対２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤（絶食時）；および１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤（摂食時）対２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤（摂食時）の健康なヒトでの経口投与後の中央血漿濃度−時間プロファイルを比較する図である。

【図4】１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ１錠剤（絶食時）対１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤（絶食時）の健康なヒトでの経口投与後の中央血漿濃度−時間プロファイルを比較する図である。

【図5】４つの１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ１錠剤（絶食時）対２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤（絶食時）の健康なヒトでの経口投与後の中央血漿濃度−時間プロファイルを比較する図である。

【図6】１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤（絶食時）対１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤（摂食時）の健康なヒトでの経口投与後の中央血漿濃度−時間プロファイルを比較する図である。

【図7】２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤（絶食時）対２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤（摂食時）の健康なヒトでの経口投与後の中央血漿濃度−時間プロファイルを比較する図である。

【図8】ＢｉｏＭＡＰ用語、図形およびグラフ表示の説明を示す図である。

【図9】ＢｉｏＭＡＰ用語、図形およびグラフ表示の説明を示す図である。

【図10】ＢｉｏＭＡＰ用語、図形およびグラフ表示の説明を示す図である。

【図11-1】１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンおよびトファシチニブの生物学的活性を評価するために使用されるＢｉｏＭＡＰ系の説明を示す図である。

【図11-2】１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンおよびトファシチニブの生物学的活性を評価するために使用されるＢｉｏＭＡＰ系の説明を示す図である。

【図12】５００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５００ｎＭ）、１７０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１７０ｎＭ）、５６ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５６ｎＭ）および１９ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１９ｎＭ）の濃度の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドのＢｉｏＭＡＰ分析を示す図である。

【図13】５４００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５４００ｎＭ）、１６００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１６００ｎＭ）、６００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（６００ｎＭ）および２００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（２００ｎＭ）の濃度の１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンのＢｉｏＭＡＰ分析を示す図である。

【図14】１０００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１０００ｎＭ）、３３０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３３０ｎＭ）、１１０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１１０ｎＭ）および３７ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３７ｎＭ）の濃度のトファシチニブのＢｉｏＭＡＰ分析を示す図である。

【図15】５００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５００ｎＭ）、１７０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１７０ｎＭ）、５６ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５６ｎＭ）および１０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１０ｎＭ）の濃度の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドについての３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＢｉｏＭＡＰ分析を示す図である。

【図16】１０００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１０００ｎＭ）、３３０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３３０ｎＭ）、１１０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１１０ｎＭ）および３７ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３７ｎＭ）の濃度のトファシチニブについての３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＢｉｏＭＡＰ分析を示す図である。

【図17】１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド（５００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５００ｎＭ））；トファシチニブ（１０００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１０００ｎＭ））；およびこれらの組み合わせについての３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＢｉｏＭＡＰ比較分析を示す図である。

【図18】１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド（５００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５００ｎＭ））；トファシチニブ（３３０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３３０ｎＭ））；およびこれらの組み合わせについての３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＢｉｏＭＡＰ比較分析を示す図である。

【図19】１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド（５００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５００ｎＭ））；トファシチニブ（１１０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１１０ｎＭ））；およびこれらの組み合わせについての３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＢｉｏＭＡＰ比較分析を示す図である。

【図20】１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド（５００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５００ｎＭ））；トファシチニブ（３７ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３７ｎＭ））；およびこれらの組み合わせについての３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＢｉｏＭＡＰ比較分析を示す図である。

【図21】１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド（１７０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１７０ｎＭ））；トファシチニブ（１０００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１０００ｎＭ））；およびこれらの組み合わせ（１６７ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１６７ｎＭ）＋１０００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１０００ｎＭ））についての３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＢｉｏＭＡＰ比較分析を示す図である。

【図22】１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド（１７０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１７０ｎＭ））；トファシチニブ（３３０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３３０ｎＭ））；およびこれらの組み合わせ（１６７ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１６７ｎＭ）＋３３０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３３０ｎＭ））についての３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＢｉｏＭＡＰ比較分析を示す図である。

【図23】１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド（１７０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１７０ｎＭ））；トファシチニブ（１１０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１１０ｎＭ））；およびこれらの組み合わせ（１６７ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１６７ｎＭ）＋１１０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１１０ｎＭ））についての３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＢｉｏＭＡＰ比較分析を示す図である。

【図24】１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド（１７０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１７０ｎＭ））；トファシチニブ（３７ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３７ｎＭ））；およびこれらの組み合わせ（１６７ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１６７ｎＭ）＋３７ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３７ｎＭ））についての３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＢｉｏＭＡＰ比較分析を示す図である。

【図25】１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド（５６ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５６ｎＭ））；トファシチニブ（１０００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１０００ｎＭ））；およびこれらの組み合わせについての３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＢｉｏＭＡＰ比較分析を示す図である。

【図26】１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド（５６ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５６ｎＭ））；トファシチニブ（３３０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３３０ｎＭ））；およびこれらの組み合わせについての３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＢｉｏＭＡＰ比較分析を示す図である。

【図27】１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド（５６ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５６ｎＭ））；トファシチニブ（１１０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１１０ｎＭ））；およびこれらの組み合わせについての３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＢｉｏＭＡＰ比較分析を示す図である。

【図28】１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド（５６ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５６ｎＭ））；トファシチニブ（３７ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３７ｎＭ））；およびこれらの組み合わせについての３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＢｉｏＭＡＰ比較分析を示す図である。

【図29】１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド（１９ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１９ｎＭ））；トファシチニブ（１０００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１０００ｎＭ））；およびこれらの組み合わせについての３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＢｉｏＭＡＰ比較分析を示す図である。

【図30】１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド（１９ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１９ｎＭ））；トファシチニブ（３３０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３３０ｎＭ））；およびこれらの組み合わせについての３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＢｉｏＭＡＰ比較分析を示す図である。

【図31】１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド（１９ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１９ｎＭ））；トファシチニブ（１１０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１１０ｎＭ））；およびこれらの組み合わせについての３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＢｉｏＭＡＰ比較分析を示す図である。

【図32】１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド（１９ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１９ｎＭ））；トファシチニブ（３７ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３７ｎＭ））；およびこれらの組み合わせについての３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＢｉｏＭＡＰ比較分析を示す図である。

【図33】５００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５００ｎＭ）、１７０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１７０ｎＭ）、５６ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５６ｎＭ）および１９ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１９ｎＭ）の濃度の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド；１０００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１０００ｎＭ）、３３０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３３０ｎＭ）、１１０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１１０ｎＭ）および３７ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３７ｎＭ）の濃度のトファシチニブ；ならびにこれらの組み合わせについての３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＬｏｇ_１０比を示す図である。

【図34】５００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５００ｎＭ）、１７０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１７０ｎＭ）、５６ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５６ｎＭ）および１９ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１９ｎＭ）の濃度の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド；１０００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１０００ｎＭ）、３３０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３３０ｎＭ）、１１０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１１０ｎＭ）および３７ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３７ｎＭ）の濃度のトファシチニブ；ならびにこれらの組み合わせについての３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＬｏｇ_１０比を示す図である。

【図35】５００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５００ｎＭ）、１７０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１７０ｎＭ）、５６ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５６ｎＭ）および１９ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１９ｎＭ）の濃度の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド；１０００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１０００ｎＭ）、３３０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３３０ｎＭ）、１１０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１１０ｎＭ）および３７ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３７ｎＭ）の濃度のトファシチニブ；ならびにこれらの組み合わせについての３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＬｏｇ_１０比を示す図である。

【図36】５００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５００ｎＭ）、１７０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１７０ｎＭ）、５６ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５６ｎＭ）および１９ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１９ｎＭ）の濃度の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド；１０００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１０００ｎＭ）、３３０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３３０ｎＭ）、１１０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１１０ｎＭ）および３７ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３７ｎＭ）の濃度のトファシチニブ；ならびにこれらの組み合わせについての３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＬｏｇ_１０比を示す図である。

【図37】５００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５００ｎＭ）、１７０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１７０ｎＭ）、５６ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５６ｎＭ）および１９ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１９ｎＭ）の濃度の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド；１０００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１０００ｎＭ）、３３０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３３０ｎＭ）、１１０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１１０ｎＭ）および３７ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３７ｎＭ）の濃度のトファシチニブ；ならびにこれらの組み合わせについての３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＬｏｇ_１０比を示す図である。

【図38】５００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５００ｎＭ）、１７０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１７０ｎＭ）、５６ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５６ｎＭ）および１９ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１９ｎＭ）の濃度の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド；１０００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１０００ｎＭ）、３３０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３３０ｎＭ）、１１０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１１０ｎＭ）および３７ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３７ｎＭ）の濃度のトファシチニブ；ならびにこれらの組み合わせについての３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＬｏｇ_１０比を示す図である。

【図39】５００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５００ｎＭ）、１７０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１７０ｎＭ）、５６ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５６ｎＭ）および１９ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１９ｎＭ）の濃度の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド；１０００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１０００ｎＭ）、３３０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３３０ｎＭ）、１１０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１１０ｎＭ）および３７ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（３７ｎＭ）の濃度のトファシチニブ；ならびにこれらの組み合わせについての３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＬｏｇ_１０比を示す図である。

【図40】３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系についての有意性包絡線（Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ Ｅｎｖｅｌｏｐｅ）Ｌｏｇ_１０比を示す図である。

【図41】４５％超の相対湿度での１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤の不安定性を示す図である。

【図42】予測できない／一貫性のない溶解プロファイルをもたらす６０％酢酸セルロースおよび４０％ヒドロキシプロピルセルロースを含む活性層に施されたコーティングを有する、２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２活性層と同一の活性層を含む錠剤の不安定性を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0021】

別の態様では、本発明は、１〜４００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド（ＰＦ−０６６５０８３３）または当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とを含む経口投与製剤錠剤またはカプセル剤を提供する。

【0022】

別の態様では、本発明は、５０〜３００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とを含む経口投与製剤錠剤またはカプセル剤を提供する。

【0023】

別の態様では、本発明は、１００〜２００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とを含む経口投与製剤錠剤またはカプセル剤を提供する。

【0024】

別の態様では、本発明は、１００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とを含む経口投与製剤錠剤またはカプセル剤を提供する。

【0025】

別の態様では、本発明は、２００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とを含む経口投与製剤錠剤またはカプセル剤を提供する。

【0026】

別の態様では、本発明は、２００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドと、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とを含む経口投与製剤錠剤またはカプセル剤を提供する。

【0027】

別の態様では、本発明は、活性コアと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、活性コアが１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３と、１つまたは複数のオスモゲン（ｏｓｍｏｇｅｎ）と、懸濁化剤と、滑剤と、打錠助剤と、１つまたは複数の潤滑剤とを含み、コーティングが、浸透膜と、可塑剤とを含む、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0028】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、１つまたは複数のオスモゲン、懸濁化剤、滑剤、打錠助剤、および１つまたは複数の潤滑剤と、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、浸透膜と、可塑剤とを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0029】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、１つまたは複数のオスモゲン、懸濁化剤、滑剤、打錠助剤、および１つまたは複数の潤滑剤と、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、浸透膜と、可塑剤とを含み、錠剤の溶解が、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0030】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、１つまたは複数のオスモゲン、懸濁化剤、滑剤、打錠助剤、および１つまたは複数の潤滑剤と、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、浸透膜と、可塑剤とを含み、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0031】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、１つまたは複数のオスモゲン、懸濁化剤、滑剤、打錠助剤、および１つまたは複数の潤滑剤と、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、浸透膜と、可塑剤とを含み、錠剤が、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0032】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、１つまたは複数のオスモゲン、懸濁化剤、滑剤、打錠助剤、および１つまたは複数の潤滑剤と、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、浸透膜と、可塑剤とを含み、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0033】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、１つまたは複数のオスモゲン、懸濁化剤、滑剤、打錠助剤、および１つまたは複数の潤滑剤と、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、浸透膜と、可塑剤とを含み、錠剤が、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0034】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、１つまたは複数のオスモゲン、懸濁化剤、滑剤、打錠助剤、および１つまたは複数の潤滑剤と、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、浸透膜と、可塑剤とを含み、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0035】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、１つまたは複数のオスモゲン、懸濁化剤、滑剤、打錠助剤、および１つまたは複数の潤滑剤と、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、浸透膜と、可塑剤とを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕であり、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８０％±５％であり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0036】

別の態様では、本発明は、活性コアと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、活性コアが１〜４００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３と、１つまたは複数のオスモゲンと、懸濁化剤と、滑剤と、打錠助剤と、１つまたは複数の潤滑剤とを含み、コーティングが、浸透膜と、可塑剤とを含む、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0037】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１〜４００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、１つまたは複数のオスモゲン、懸濁化剤、滑剤、打錠助剤、および１つまたは複数の潤滑剤と、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、浸透膜と、可塑剤とを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0038】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１〜４００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、１つまたは複数のオスモゲン、懸濁化剤、滑剤、打錠助剤、および１つまたは複数の潤滑剤と、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、浸透膜と、可塑剤とを含み、錠剤の溶解が、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0039】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１〜４００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、１つまたは複数のオスモゲン、懸濁化剤、滑剤、打錠助剤、および１つまたは複数の潤滑剤と、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、浸透膜と、可塑剤とを含み、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0040】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１〜４００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、１つまたは複数のオスモゲン、懸濁化剤、滑剤、打錠助剤、および１つまたは複数の潤滑剤と、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、浸透膜と、可塑剤とを含み、錠剤が、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0041】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１〜４００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、１つまたは複数のオスモゲン、懸濁化剤、滑剤、打錠助剤、および１つまたは複数の潤滑剤と、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、浸透膜と、可塑剤とを含み、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0042】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１〜４００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、１つまたは複数のオスモゲン、懸濁化剤、滑剤、打錠助剤、および１つまたは複数の潤滑剤と、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、浸透膜と、可塑剤とを含み、錠剤が、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0043】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１〜４００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、１つまたは複数のオスモゲン、懸濁化剤、滑剤、打錠助剤、および１つまたは複数の潤滑剤と、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、浸透膜と、可塑剤とを含み、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0044】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１〜４００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、１つまたは複数のオスモゲン、懸濁化剤、滑剤、打錠助剤、および１つまたは複数の潤滑剤と、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、浸透膜と、可塑剤とを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕であり、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８０％±５％であり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0045】

別の態様では、本発明は、活性コアと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、活性コアが、５０〜３００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３と、デキストレート類（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）と、塩化ナトリウムと、ヒドロキシエチルセルロースと、コロイド状二酸化ケイ素と、コポビドンと、ステアリン酸マグネシウムと、フマル酸ステアリルナトリウムとを含み、コーティングが、酢酸セルロースと、ポリエチレングリコールとを含む、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0046】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての５０〜３００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、デキストレート類、塩化ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、コポビドン、ステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、酢酸セルロースと、ポリエチレングリコールとを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0047】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての５０〜３００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、デキストレート類、塩化ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、コポビドン、ステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、酢酸セルロースと、ポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0048】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての５０〜３００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、デキストレート類、塩化ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、コポビドン、ステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、酢酸セルロースと、ポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±５％、好ましくは８時間後に８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0049】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての５０〜３００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、デキストレート類、塩化ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、コポビドン、ステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、酢酸セルロースと、ポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0050】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての５０〜３００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、デキストレート類、塩化ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、コポビドン、ステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、酢酸セルロースと、ポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0051】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての５０〜３００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、デキストレート類、塩化ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、コポビドン、ステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、酢酸セルロースと、ポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％であり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0052】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての５０〜３００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、デキストレート類、塩化ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、コポビドン、ステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、酢酸セルロースと、ポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、４０％／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0053】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての５０〜３００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、デキストレート類、塩化ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、コポビドン、ステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、酢酸セルロースと、ポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0054】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての５０〜３００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、デキストレート類、塩化ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、コポビドン、ステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、酢酸セルロースと、ポリエチレングリコールとを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕であり、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％であり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0055】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１００〜２００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、２７５〜３８５ｍｇのデキストレート類、１５０〜２５０ｍｇの塩化ナトリウム、４５〜１００ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、６０〜１２０ｍｇのコポビドン、１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび１〜１０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、１０〜４５ｍｇの酢酸セルロースと、１〜２０ｍｇのポリエチレングリコールとを含む、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0056】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１００〜２００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、２７５〜３８５ｍｇのデキストレート類、１５０〜２５０ｍｇの塩化ナトリウム、４５〜１００ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、６０〜１２０ｍｇのコポビドン、１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび１〜１０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、１０〜４５ｍｇの酢酸セルロースと、１〜２０ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0057】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１００〜２００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、２７５〜３８５ｍｇのデキストレート類、１５０〜２５０ｍｇの塩化ナトリウム、４５〜１００ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、６０〜１２０ｍｇのコポビドン、１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび１〜１０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、１０〜４５ｍｇの酢酸セルロースと、１〜２０ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0058】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１００〜２００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、２７５〜３８５ｍｇのデキストレート類、１５０〜２５０ｍｇの塩化ナトリウム、４５〜１００ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、６０〜１２０ｍｇのコポビドン、１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび１〜１０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、１０〜４５ｍｇの酢酸セルロースと、１〜２０ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0059】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１００〜２００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、２７５〜３８５ｍｇのデキストレート類、１５０〜２５０ｍｇの塩化ナトリウム、４５〜１００ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、６０〜１２０ｍｇのコポビドン、１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび１〜１０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、１０〜４５ｍｇの酢酸セルロースと、１〜２０ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0060】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１００〜２００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、２７５〜３８５ｍｇのデキストレート類、１５０〜２５０ｍｇの塩化ナトリウム、４５〜１００ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、６０〜１２０ｍｇのコポビドン、１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび１〜１０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、１０〜４５ｍｇの酢酸セルロースと、１〜２０ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0061】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１００〜２００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、２７５〜３８５ｍｇのデキストレート類、１５０〜２５０ｍｇの塩化ナトリウム、４５〜１００ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、６０〜１２０ｍｇのコポビドン、１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび１〜１０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、１０〜４５ｍｇの酢酸セルロースと、１〜２０ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％であり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0062】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１００〜２００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、２７５〜３８５ｍｇのデキストレート類、１５０〜２５０ｍｇの塩化ナトリウム、４５〜１００ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、６０〜１２０ｍｇのコポビドン、１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび１〜１０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、１０〜４５ｍｇの酢酸セルロースと、１〜２０ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0063】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１００〜２００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、２７５〜３８５ｍｇのデキストレート類、１５０〜２５０ｍｇの塩化ナトリウム、４５〜１００ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、６０〜１２０ｍｇのコポビドン、１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび１〜１０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、１０〜４５ｍｇの酢酸セルロースと、１〜２０ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0064】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１００〜２００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、２７５〜３８５ｍｇのデキストレート類、１５０〜２５０ｍｇの塩化ナトリウム、４５〜１００ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、６０〜１２０ｍｇのコポビドン、１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび１〜１０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、１０〜４５ｍｇの酢酸セルロースと、１〜２０ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕であり、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％であり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0065】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、１つまたは複数のオスモゲン、懸濁化剤、滑剤、打錠助剤、および１つまたは複数の潤滑剤と、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、浸透膜と、可塑剤とを含む、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0066】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、デキストレート類、塩化ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、コポビドン、ステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤またはカプセル剤であって、コーティングが、酢酸セルロースと、ポリエチレングリコールとを含む、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0067】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、２７５〜３８５ｍｇのデキストレート類、１５０〜２５０ｍｇの塩化ナトリウム、４５〜１００ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、６０〜１２０ｍｇのコポビドン、１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび１〜１０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、１０〜４５ｍｇの酢酸セルロースと、１〜２０ｍｇのポリエチレングリコールとを含む、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0068】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、２７５〜３８５ｍｇのデキストレート類、１５０〜２５０ｍｇの塩化ナトリウム、４５〜１００ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、６０〜１２０ｍｇのコポビドン、１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび１〜１０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、１０〜４５ｍｇの酢酸セルロースと、１〜２０ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0069】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、２７５〜３８５ｍｇのデキストレート類、１５０〜２５０ｍｇの塩化ナトリウム、４５〜１００ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、６０〜１２０ｍｇのコポビドン、１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび１〜１０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、１０〜４５ｍｇの酢酸セルロースと、１〜２０ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0070】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、２７５〜３８５ｍｇのデキストレート類、１５０〜２５０ｍｇの塩化ナトリウム、４５〜１００ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、６０〜１２０ｍｇのコポビドン、１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび１〜１０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、１０〜４５ｍｇの酢酸セルロースと、１〜２０ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0071】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、２７５〜３８５ｍｇのデキストレート類、１５０〜２５０ｍｇの塩化ナトリウム、４５〜１００ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、６０〜１２０ｍｇのコポビドン、１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび１〜１０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、１０〜４５ｍｇの酢酸セルロースと、１〜２０ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0072】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、２７５〜３８５ｍｇのデキストレート類、１５０〜２５０ｍｇの塩化ナトリウム、４５〜１００ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、６０〜１２０ｍｇのコポビドン、１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび１〜１０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、１０〜４５ｍｇの酢酸セルロースと、１〜２０ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0073】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、２７５〜３８５ｍｇのデキストレート類、１５０〜２５０ｍｇの塩化ナトリウム、４５〜１００ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、６０〜１２０ｍｇのコポビドン、１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび１〜１０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、１０〜４５ｍｇの酢酸セルロースと、１〜２０ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％であり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0074】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、２７５〜３８５ｍｇのデキストレート類、１５０〜２５０ｍｇの塩化ナトリウム、４５〜１００ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、６０〜１２０ｍｇのコポビドン、１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび１〜１０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、１０〜４５ｍｇの酢酸セルロースと、１〜２０ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0075】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、２７５〜３８５ｍｇのデキストレート類、１５０〜２５０ｍｇの塩化ナトリウム、４５〜１００ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、６０〜１２０ｍｇのコポビドン、１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび１〜１０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、１０〜４５ｍｇの酢酸セルロースと、１〜２０ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0076】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、２７５〜３８５ｍｇのデキストレート類、１５０〜２５０ｍｇの塩化ナトリウム、４５〜１００ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、６０〜１２０ｍｇのコポビドン、１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび１〜１０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、１０〜４５ｍｇの酢酸セルロースと、１〜２０ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕であり、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％であり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0077】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての７〜１５％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３５〜５０％のデキストレート類、２２〜３２％の塩化ナトリウム、４〜１２％のヒドロキシエチルセルロース、０．１０〜０．４０％のコロイド状二酸化ケイ素、５〜１３％のコポビドン、０．２５〜０．７５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．２５〜０．７５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７３〜８３％の酢酸セルロースと、１７〜２７％のポリエチレングリコールとを含む、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0078】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての７〜１５％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３５〜５０％のデキストレート類、２２〜３２％の塩化ナトリウム、４〜１２％のヒドロキシエチルセルロース、０．１０〜０．４０％のコロイド状二酸化ケイ素、５〜１３％のコポビドン、０．２５〜０．７５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．２５〜０．７５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７３〜８３％の酢酸セルロースと、１７〜２７％のポリエチレングリコールとを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0079】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての７〜１５％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３５〜５０％のデキストレート類、２２〜３２％の塩化ナトリウム、４〜１２％のヒドロキシエチルセルロース、０．１０〜０．４０％のコロイド状二酸化ケイ素、５〜１３％のコポビドン、０．２５〜０．７５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．２５〜０．７５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７３〜８３％の酢酸セルロースと、１７〜２７％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0080】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての７〜１５％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３５〜５０％のデキストレート類、２２〜３２％の塩化ナトリウム、４〜１２％のヒドロキシエチルセルロース、０．１０〜０．４０％のコロイド状二酸化ケイ素、５〜１３％のコポビドン、０．２５〜０．７５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．２５〜０．７５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７３〜８３％の酢酸セルロースと、１７〜２７％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0081】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての７〜１５％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３５〜５０％のデキストレート類、２２〜３２％の塩化ナトリウム、４〜１２％のヒドロキシエチルセルロース、０．１０〜０．４０％のコロイド状二酸化ケイ素、５〜１３％のコポビドン、０．２５〜０．７５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．２５〜０．７５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７３〜８３％の酢酸セルロースと、１７〜２７％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0082】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての７〜１５％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３５〜５０％のデキストレート類、２２〜３２％の塩化ナトリウム、４〜１２％のヒドロキシエチルセルロース、０．１０〜０．４０％のコロイド状二酸化ケイ素、５〜１３％のコポビドン、０．２５〜０．７５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．２５〜０．７５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７３〜８３％の酢酸セルロースと、１７〜２７％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0083】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての７〜１５％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３５〜５０％のデキストレート類、２２〜３２％の塩化ナトリウム、４〜１２％のヒドロキシエチルセルロース、０．１０〜０．４０％のコロイド状二酸化ケイ素、５〜１３％のコポビドン、０．２５〜０．７５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．２５〜０．７５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７３〜８３％の酢酸セルロースと、１７〜２７％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％であり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0084】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての７〜１５％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３５〜５０％のデキストレート類、２２〜３２％の塩化ナトリウム、４〜１２％のヒドロキシエチルセルロース、０．１０〜０．４０％のコロイド状二酸化ケイ素、５〜１３％のコポビドン、０．２５〜０．７５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．２５〜０．７５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７３〜８３％の酢酸セルロースと、１７〜２７％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0085】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての７〜１５％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３５〜５０％のデキストレート類、２２〜３２％の塩化ナトリウム、４〜１２％のヒドロキシエチルセルロース、０．１０〜０．４０％のコロイド状二酸化ケイ素、５〜１３％のコポビドン、０．２５〜０．７５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．２５〜０．７５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７３〜８３％の酢酸セルロースと、１７〜２７％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0086】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての７〜１５％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３５〜５０％のデキストレート類、２２〜３２％の塩化ナトリウム、４〜１２％のヒドロキシエチルセルロース、０．１０〜０．４０％のコロイド状二酸化ケイ素、５〜１３％のコポビドン、０．２５〜０．７５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．２５〜０．７５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７３〜８３％の酢酸セルロースと、１７〜２７％のポリエチレングリコールとを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕であり、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％であり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0087】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての９〜１３％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、４０〜４７％のデキストレート類、２５〜３０％の塩化ナトリウム、６〜１０％のヒドロキシエチルセルロース、０．２０〜０．３０％のコロイド状二酸化ケイ素、７〜１１％のコポビドン、０．３５〜０．６５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．３５〜０．６５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７６〜８０％の酢酸セルロースと、２０〜２４％のポリエチレングリコールとを含む、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0088】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての９〜１３％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、４０〜４７％のデキストレート類、２５〜３０％の塩化ナトリウム、６〜１０％のヒドロキシエチルセルロース、０．２０〜０．３０％のコロイド状二酸化ケイ素、７〜１１％のコポビドン、０．３５〜０．６５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．３５〜０．６５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７６〜８０％の酢酸セルロースと、２０〜２４％のポリエチレングリコールとを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0089】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての９〜１３％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、４０〜４７％のデキストレート類、２５〜３０％の塩化ナトリウム、６〜１０％のヒドロキシエチルセルロース、０．２０〜０．３０％のコロイド状二酸化ケイ素、７〜１１％のコポビドン、０．３５〜０．６５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．３５〜０．６５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７６〜８０％の酢酸セルロースと、２０〜２４％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0090】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての９〜１３％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、４０〜４７％のデキストレート類、２５〜３０％の塩化ナトリウム、６〜１０％のヒドロキシエチルセルロース、０．２０〜０．３０％のコロイド状二酸化ケイ素、７〜１１％のコポビドン、０．３５〜０．６５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．３５〜０．６５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７６〜８０％の酢酸セルロースと、２０〜２４％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0091】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての９〜１３％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、４０〜４７％のデキストレート類、２５〜３０％の塩化ナトリウム、６〜１０％のヒドロキシエチルセルロース、０．２０〜０．３０％のコロイド状二酸化ケイ素、７〜１１％のコポビドン、０．３５〜０．６５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．３５〜０．６５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７６〜８０％の酢酸セルロースと、２０〜２４％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0092】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての９〜１３％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、４０〜４７％のデキストレート類、２５〜３０％の塩化ナトリウム、６〜１０％のヒドロキシエチルセルロース、０．２０〜０．３０％のコロイド状二酸化ケイ素、７〜１１％のコポビドン、０．３５〜０．６５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．３５〜０．６５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７６〜８０％の酢酸セルロースと、２０〜２４％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0093】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての９〜１３％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、４０〜４７％のデキストレート類、２５〜３０％の塩化ナトリウム、６〜１０％のヒドロキシエチルセルロース、０．２０〜０．３０％のコロイド状二酸化ケイ素、７〜１１％のコポビドン、０．３５〜０．６５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．３５〜０．６５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７６〜８０％の酢酸セルロースと、２０〜２４％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％であり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0094】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての９〜１３％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、４０〜４７％のデキストレート類、２５〜３０％の塩化ナトリウム、６〜１０％のヒドロキシエチルセルロース、０．２０〜０．３０％のコロイド状二酸化ケイ素、７〜１１％のコポビドン、０．３５〜０．６５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．３５〜０．６５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７６〜８０％の酢酸セルロースと、２０〜２４％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0095】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての９〜１３％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、４０〜４７％のデキストレート類、２５〜３０％の塩化ナトリウム、６〜１０％のヒドロキシエチルセルロース、０．２０〜０．３０％のコロイド状二酸化ケイ素、７〜１１％のコポビドン、０．３５〜０．６５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．３５〜０．６５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７６〜８０％の酢酸セルロースと、２０〜２４％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0096】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての９〜１３％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、４０〜４７％のデキストレート類、２５〜３０％の塩化ナトリウム、６〜１０％のヒドロキシエチルセルロース、０．２０〜０．３０％のコロイド状二酸化ケイ素、７〜１１％のコポビドン、０．３５〜０．６５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．３５〜０．６５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７６〜８０％の酢酸セルロースと、２０〜２４％のポリエチレングリコールとを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕であり、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％であり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0097】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１１．１１％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、４３．６１％のデキストレート類、２７．０３％の塩化ナトリウム、８．００％のヒドロキシエチルセルロース、０．２５％のコロイド状二酸化ケイ素、９．００％のコポビドン、０．５０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．５０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７８．００％の酢酸セルロースと、２２．００％のポリエチレングリコールとを含む、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0098】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１１．１１％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、４３．６１％のデキストレート類、２７．０３％の塩化ナトリウム、８．００％のヒドロキシエチルセルロース、０．２５％のコロイド状二酸化ケイ素、９．００％のコポビドン、０．５０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．５０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７８．００％の酢酸セルロースと、２２．００％のポリエチレングリコールとを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0099】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１１．１１％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、４３．６１％のデキストレート類、２７．０３％の塩化ナトリウム、８．００％のヒドロキシエチルセルロース、０．２５％のコロイド状二酸化ケイ素、９．００％のコポビドン、０．５０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．５０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７８．００％の酢酸セルロースと、２２．００％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0100】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１１．１１％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、４３．６１％のデキストレート類、２７．０３％の塩化ナトリウム、８．００％のヒドロキシエチルセルロース、０．２５％のコロイド状二酸化ケイ素、９．００％のコポビドン、０．５０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．５０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７８．００％の酢酸セルロースと、２２．００％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0101】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１１．１１％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、４３．６１％のデキストレート類、２７．０３％の塩化ナトリウム、８．００％のヒドロキシエチルセルロース、０．２５％のコロイド状二酸化ケイ素、９．００％のコポビドン、０．５０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．５０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７８．００％の酢酸セルロースと、２２．００％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0102】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１１．１１％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、４３．６１％のデキストレート類、２７．０３％の塩化ナトリウム、８．００％のヒドロキシエチルセルロース、０．２５％のコロイド状二酸化ケイ素、９．００％のコポビドン、０．５０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．５０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７８．００％の酢酸セルロースと、２２．００％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0103】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１１．１１％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、４３．６１％のデキストレート類、２７．０３％の塩化ナトリウム、８．００％のヒドロキシエチルセルロース、０．２５％のコロイド状二酸化ケイ素、９．００％のコポビドン、０．５０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．５０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７８．００％の酢酸セルロースと、２２．００％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％であり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0104】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１１．１１％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、４３．６１％のデキストレート類、２７．０３％の塩化ナトリウム、８．００％のヒドロキシエチルセルロース、０．２５％のコロイド状二酸化ケイ素、９．００％のコポビドン、０．５０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．５０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７８．００％の酢酸セルロースと、２２．００％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0105】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１１．１１％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、４３．６１％のデキストレート類、２７．０３％の塩化ナトリウム、８．００％のヒドロキシエチルセルロース、０．２５％のコロイド状二酸化ケイ素、９．００％のコポビドン、０．５０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．５０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７８．００％の酢酸セルロースと、２２．００％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0106】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１１．１１％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、４３．６１％のデキストレート類、２７．０３％の塩化ナトリウム、８．００％のヒドロキシエチルセルロース、０．２５％のコロイド状二酸化ケイ素、９．００％のコポビドン、０．５０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．５０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７８．００％の酢酸セルロースと、２２．００％のポリエチレングリコールとを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕であり、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％であり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0107】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１７５〜２２５ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３１０〜３５０ｍｇのデキストレート類、１８５〜２２５ｍｇの塩化ナトリウム、６６〜８０ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、７４〜８８ｍｇのコポビドン、２〜７．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび２〜７．５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、２１〜３５ｍｇの酢酸セルロースと、５〜１４ｍｇのポリエチレングリコールとを含む、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0108】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１７５〜２２５ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３１０〜３５０ｍｇのデキストレート類、１８５〜２２５ｍｇの塩化ナトリウム、６６〜８０ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、７４〜８８ｍｇのコポビドン、２〜７．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび２〜７．５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、２１〜３５ｍｇの酢酸セルロースと、５〜１４ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0109】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１７５〜２２５ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３１０〜３５０ｍｇのデキストレート類、１８５〜２２５ｍｇの塩化ナトリウム、６６〜８０ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、７４〜８８ｍｇのコポビドン、２〜７．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび２〜７．５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、２１〜３５ｍｇの酢酸セルロースと、５〜１４ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0110】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１７５〜２２５ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３１０〜３５０ｍｇのデキストレート類、１８５〜２２５ｍｇの塩化ナトリウム、６６〜８０ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、７４〜８８ｍｇのコポビドン、２〜７．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび２〜７．５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、２１〜３５ｍｇの酢酸セルロースと、５〜１４ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0111】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１７５〜２２５ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３１０〜３５０ｍｇのデキストレート類、１８５〜２２５ｍｇの塩化ナトリウム、６６〜８０ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、７４〜８８ｍｇのコポビドン、２〜７．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび２〜７．５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、２１〜３５ｍｇの酢酸セルロースと、５〜１４ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0112】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１７５〜２２５ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３１０〜３５０ｍｇのデキストレート類、１８５〜２２５ｍｇの塩化ナトリウム、６６〜８０ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、７４〜８８ｍｇのコポビドン、２〜７．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび２〜７．５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、２１〜３５ｍｇの酢酸セルロースと、５〜１４ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0113】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１７５〜２２５ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３１０〜３５０ｍｇのデキストレート類、１８５〜２２５ｍｇの塩化ナトリウム、６６〜８０ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、７４〜８８ｍｇのコポビドン、２〜７．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび２〜７．５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、２１〜３５ｍｇの酢酸セルロースと、５〜１４ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％であり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0114】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１７５〜２２５ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３１０〜３５０ｍｇのデキストレート類、１８５〜２２５ｍｇの塩化ナトリウム、６６〜８０ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、７４〜８８ｍｇのコポビドン、２〜７．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび２〜７．５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ修飾放出錠剤であって、コーティングが、２１〜３５ｍｇの酢酸セルロースと、５〜１４ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ修飾放出錠剤を提供する。

【0115】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１７５〜２２５ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３１０〜３５０ｍｇのデキストレート類、１８５〜２２５ｍｇの塩化ナトリウム、６６〜８０ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、７４〜８８ｍｇのコポビドン、２〜７．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび２〜７．５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ修飾放出錠剤であって、コーティングが、２１〜３５ｍｇの酢酸セルロースと、５〜１４ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ修飾放出錠剤を提供する。

【0116】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１７５〜２２５ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３１０〜３５０ｍｇのデキストレート類、１８５〜２２５ｍｇの塩化ナトリウム、６６〜８０ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、１〜４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、７４〜８８ｍｇのコポビドン、２〜７．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび２〜７．５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、２１〜３５ｍｇの酢酸セルロースと、５〜１４ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕であり、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％であり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0117】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１９０〜２１０ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３２０〜３４０ｍｇのデキストレート類、１９５〜２１５ｍｇの塩化ナトリウム、７０〜７４ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、２〜２．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、７９〜８３ｍｇのコポビドン、４〜５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび４〜５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、２６〜３０ｍｇの酢酸セルロースと、７〜９ｍｇのポリエチレングリコールとを含む、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0118】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１９０〜２１０ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３２０〜３４０ｍｇのデキストレート類、１９５〜２１５ｍｇの塩化ナトリウム、７０〜７４ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、２〜２．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、７９〜８３ｍｇのコポビドン、４〜５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび４〜５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、２６〜３０ｍｇの酢酸セルロースと、７〜９ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0119】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１９０〜２１０ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３２０〜３４０ｍｇのデキストレート類、１９５〜２１５ｍｇの塩化ナトリウム、７０〜７４ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、２〜２．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、７９〜８３ｍｇのコポビドン、４〜５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび４〜５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、２６〜３０ｍｇの酢酸セルロースと、７〜９ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0120】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１９０〜２１０ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３２０〜３４０ｍｇのデキストレート類、１９５〜２１５ｍｇの塩化ナトリウム、７０〜７４ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、２〜２．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、７９〜８３ｍｇのコポビドン、４〜５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび４〜５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、２６〜３０ｍｇの酢酸セルロースと、７〜９ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0121】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１９０〜２１０ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３２０〜３４０ｍｇのデキストレート類、１９５〜２１５ｍｇの塩化ナトリウム、７０〜７４ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、２〜２．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、７９〜８３ｍｇのコポビドン、４〜５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび４〜５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、２６〜３０ｍｇの酢酸セルロースと、７〜９ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0122】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１９０〜２１０ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３２０〜３４０ｍｇのデキストレート類、１９５〜２１５ｍｇの塩化ナトリウム、７０〜７４ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、２〜２．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、７９〜８３ｍｇのコポビドン、４〜５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび４〜５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、２６〜３０ｍｇの酢酸セルロースと、７〜９ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0123】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１９０〜２１０ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３２０〜３４０ｍｇのデキストレート類、１９５〜２１５ｍｇの塩化ナトリウム、７０〜７４ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、２〜２．５ｍｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、７９〜８３ｍｇのコポビドン、４〜５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび４〜５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、２６〜３０ｍｇの酢酸セルロースと、７〜９ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％であり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0124】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１９０〜２１０ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３２０〜３４０ｍｇのデキストレート類、１９５〜２１５ｍｇの塩化ナトリウム、７０〜７４ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、２〜２．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、７９〜８３ｍｇのコポビドン、４〜５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび４〜５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ修飾放出錠剤であって、コーティングが、２６〜３０ｍｇの酢酸セルロースと、７〜９ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ修飾放出錠剤を提供する。

【0125】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１９０〜２１０ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３２０〜３４０ｍｇのデキストレート類、１９５〜２１５ｍｇの塩化ナトリウム、７０〜７４ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、２〜２．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、７９〜８３ｍｇのコポビドン、４〜５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび４〜５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ修飾放出錠剤であって、コーティングが、２６〜３０ｍｇの酢酸セルロースと、７〜９ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ修飾放出錠剤を提供する。

【0126】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１９０〜２１０ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３２０〜３４０ｍｇのデキストレート類、１９５〜２１５ｍｇの塩化ナトリウム、７０〜７４ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、２〜２．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、７９〜８３ｍｇのコポビドン、４〜５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび４〜５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、２６〜３０ｍｇの酢酸セルロースと、７〜９ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕であり、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％であり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0127】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３３０．７５ｍｇのデキストレート類、２０５ｍｇの塩化ナトリウム、７２ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、２．２５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、８１ｍｇのコポビドン、４．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび４．５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、２８．８６ｍｇの酢酸セルロースと、８．１４ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、総錠剤重量が９３７．００ｍｇである、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0128】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３３０．７５ｍｇのデキストレート類、２０５ｍｇの塩化ナトリウム、７２ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、２．２５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、８１ｍｇのコポビドン、４．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび４．５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、２８．８６ｍｇの酢酸セルロースと、８．１４ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、総錠剤重量が９３７．００ｍｇであり、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0129】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３３０．７５ｍｇのデキストレート類、２０５ｍｇの塩化ナトリウム、７２ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、２．２５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、８１ｍｇのコポビドン、４．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび４．５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、２８．８６ｍｇの酢酸セルロースと、８．１４ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、総錠剤重量が９３７．００ｍｇであり、錠剤の溶解が、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0130】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３３０．７５ｍｇのデキストレート類、２０５ｍｇの塩化ナトリウム、７２ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、２．２５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、８１ｍｇのコポビドン、４．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび４．５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、２８．８６ｍｇの酢酸セルロースと、８．１４ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、総錠剤重量が９３７．００ｍｇであり、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0131】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３３０．７５ｍｇのデキストレート類、２０５ｍｇの塩化ナトリウム、７２ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、２．２５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、８１ｍｇのコポビドン、４．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび４．５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、２８．８６ｍｇの酢酸セルロースと、８．１４ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、総錠剤重量が９３７．００ｍｇであり、錠剤が、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0132】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３３０．７５ｍｇのデキストレート類、２０５ｍｇの塩化ナトリウム、７２ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、２．２５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、８１ｍｇのコポビドン、４．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび４．５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、２８．８６ｍｇの酢酸セルロースと、８．１４ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、総錠剤重量が９３７．００ｍｇであり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0133】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３３０．７５ｍｇのデキストレート類、２０５ｍｇの塩化ナトリウム、７２ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、２．２５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、８１ｍｇのコポビドン、４．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび４．５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、２８．８６ｍｇの酢酸セルロースと、８．１４ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、総錠剤重量が９３７．００ｍｇであり、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％であり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0134】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３３０．７５ｍｇのデキストレート類、２０５ｍｇの塩化ナトリウム、７２ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、２．２５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、８１ｍｇのコポビドン、４．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび４．５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ修飾放出錠剤であって、コーティングが、２８．８６ｍｇの酢酸セルロースと、８．１４ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、総錠剤重量が９３７．００ｍｇであり、錠剤が、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ修飾放出錠剤を提供する。

【0135】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３３０．７５ｍｇのデキストレート類、２０５ｍｇの塩化ナトリウム、７２ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、２．２５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、８１ｍｇのコポビドン、４．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび４．５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ修飾放出錠剤であって、コーティングが、２８．８６ｍｇの酢酸セルロースと、８．１４ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、総錠剤重量が９３７．００ｍｇであり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ修飾放出錠剤を提供する。

【0136】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３３０．７５ｍｇのデキストレート類、２０５ｍｇの塩化ナトリウム、７２ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、２．２５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、８１ｍｇのコポビドン、４．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび４．５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、２８．８６ｍｇの酢酸セルロースと、８．１４ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、総錠剤重量が９３７．００ｍｇであり、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕であり、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％であり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0137】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１７〜２８％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３１〜４２％のデキストレート類、１７〜２８％の塩化ナトリウム、５〜１１％のヒドロキシエチルセルロース、０．１０〜０．４０％のコロイド状二酸化ケイ素、５〜１３％のコポビドン、０．２５〜０．７５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．２５〜０．７５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７３〜８３％の酢酸セルロースと、１７〜２７％のポリエチレングリコールとを含む、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0138】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１７〜２８％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３１〜４２％のデキストレート類、１７〜２８％の塩化ナトリウム、５〜１１％のヒドロキシエチルセルロース、０．１０〜０．４０％のコロイド状二酸化ケイ素、５〜１３％のコポビドン、０．２５〜０．７５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．２５〜０．７５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７３〜８３％の酢酸セルロースと、１７〜２７％のポリエチレングリコールとを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0139】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１７〜２８％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３１〜４２％のデキストレート類、１７〜２８％の塩化ナトリウム、５〜１１％のヒドロキシエチルセルロース、０．１０〜０．４０％のコロイド状二酸化ケイ素、５〜１３％のコポビドン、０．２５〜０．７５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．２５〜０．７５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７３〜８３％の酢酸セルロースと、１７〜２７％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0140】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１７〜２８％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３１〜４２％のデキストレート類、１７〜２８％の塩化ナトリウム、５〜１１％のヒドロキシエチルセルロース、０．１０〜０．４０％のコロイド状二酸化ケイ素、５〜１３％のコポビドン、０．２５〜０．７５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．２５〜０．７５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７３〜８３％の酢酸セルロースと、１７〜２７％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0141】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１７〜２８％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３１〜４２％のデキストレート類、１７〜２８％の塩化ナトリウム、５〜１１％のヒドロキシエチルセルロース、０．１０〜０．４０％のコロイド状二酸化ケイ素、５〜１３％のコポビドン、０．２５〜０．７５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．２５〜０．７５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７３〜８３％の酢酸セルロースと、１７〜２７％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0142】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１７〜２８％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３１〜４２％のデキストレート類、１７〜２８％の塩化ナトリウム、５〜１１％のヒドロキシエチルセルロース、０．１０〜０．４０％のコロイド状二酸化ケイ素、５〜１３％のコポビドン、０．２５〜０．７５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．２５〜０．７５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７３〜８３％の酢酸セルロースと、１７〜２７％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0143】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１７〜２８％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３１〜４２％のデキストレート類、１７〜２８％の塩化ナトリウム、５〜１１％のヒドロキシエチルセルロース、０．１０〜０．４０％のコロイド状二酸化ケイ素、５〜１３％のコポビドン、０．２５〜０．７５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．２５〜０．７５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７３〜８３％の酢酸セルロースと、１７〜２７％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％であり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0144】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１７〜２８％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３１〜４２％のデキストレート類、１７〜２８％の塩化ナトリウム、５〜１１％のヒドロキシエチルセルロース、０．１０〜０．４０％のコロイド状二酸化ケイ素、５〜１３％のコポビドン、０．２５〜０．７５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．２５〜０．７５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７３〜８３％の酢酸セルロースと、１７〜２７％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0145】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１７〜２８％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３１〜４２％のデキストレート類、１７〜２８％の塩化ナトリウム、５〜１１％のヒドロキシエチルセルロース、０．１０〜０．４０％のコロイド状二酸化ケイ素、５〜１３％のコポビドン、０．２５〜０．７５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．２５〜０．７５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７３〜８３％の酢酸セルロースと、１７〜２７％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0146】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての１７〜２８％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３１〜４２％のデキストレート類、１７〜２８％の塩化ナトリウム、５〜１１％のヒドロキシエチルセルロース、０．１０〜０．４０％のコロイド状二酸化ケイ素、５〜１３％のコポビドン、０．２５〜０．７５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．２５〜０．７５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７３〜８３％の酢酸セルロースと、１７〜２７％のポリエチレングリコールとを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕であり、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％であり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0147】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２０〜２４％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３４〜３９％のデキストレート類、２０〜２４％の塩化ナトリウム、７〜９％のヒドロキシエチルセルロース、０．２０〜０．３０％のコロイド状二酸化ケイ素、７〜１１％のコポビドン、０．４０〜０．６０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．４０〜０．６０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７５〜８１％の酢酸セルロースと、２０〜２４％のポリエチレングリコールとを含む、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0148】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２０〜２４％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３４〜３９％のデキストレート類、２０〜２４％の塩化ナトリウム、７〜９％のヒドロキシエチルセルロース、０．２０〜０．３０％のコロイド状二酸化ケイ素、７〜１１％のコポビドン、０．４０〜０．６０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．４０〜０．６０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７５〜８１％の酢酸セルロースと、２０〜２４％のポリエチレングリコールとを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0149】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２０〜２４％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３４〜３９％のデキストレート類、２０〜２４％の塩化ナトリウム、７〜９％のヒドロキシエチルセルロース、０．２０〜０．３０％のコロイド状二酸化ケイ素、７〜１１％のコポビドン、０．４０〜０．６０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．４０〜０．６０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７５〜８１％の酢酸セルロースと、２０〜２４％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0150】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２０〜２４％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３４〜３９％のデキストレート類、２０〜２４％の塩化ナトリウム、７〜９％のヒドロキシエチルセルロース、０．２０〜０．３０％のコロイド状二酸化ケイ素、７〜１１％のコポビドン、０．４０〜０．６０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．４０〜０．６０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７５〜８１％の酢酸セルロースと、２０〜２４％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0151】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２０〜２４％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３４〜３９％のデキストレート類、２０〜２４％の塩化ナトリウム、７〜９％のヒドロキシエチルセルロース、０．２０〜０．３０％のコロイド状二酸化ケイ素、７〜１１％のコポビドン、０．４０〜０．６０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．４０〜０．６０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７５〜８１％の酢酸セルロースと、２０〜２４％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0152】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２０〜２４％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３４〜３９％のデキストレート類、２０〜２４％の塩化ナトリウム、７〜９％のヒドロキシエチルセルロース、０．２０〜０．３０％のコロイド状二酸化ケイ素、７〜１１％のコポビドン、０．４０〜０．６０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．４０〜０．６０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７５〜８１％の酢酸セルロースと、２０〜２４％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0153】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２０〜２４％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３４〜３９％のデキストレート類、２０〜２４％の塩化ナトリウム、７〜９％のヒドロキシエチルセルロース、０．２０〜０．３０％のコロイド状二酸化ケイ素、７〜１１％のコポビドン、０．４０〜０．６０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．４０〜０．６０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７５〜８１％の酢酸セルロースと、２０〜２４％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％であり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0154】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２０〜２４％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３４〜３９％のデキストレート類、２０〜２４％の塩化ナトリウム、７〜９％のヒドロキシエチルセルロース、０．２０〜０．３０％のコロイド状二酸化ケイ素、７〜１１％のコポビドン、０．４０〜０．６０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．４０〜０．６０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７５〜８１％の酢酸セルロースと、２０〜２４％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0155】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２０〜２４％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３４〜３９％のデキストレート類、２０〜２４％の塩化ナトリウム、７〜９％のヒドロキシエチルセルロース、０．２０〜０．３０％のコロイド状二酸化ケイ素、７〜１１％のコポビドン、０．４０〜０．６０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．４０〜０．６０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７５〜８１％の酢酸セルロースと、２０〜２４％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0156】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２０〜２４％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３４〜３９％のデキストレート類、２０〜２４％の塩化ナトリウム、７〜９％のヒドロキシエチルセルロース、０．２０〜０．３０％のコロイド状二酸化ケイ素、７〜１１％のコポビドン、０．４０〜０．６０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．４０〜０．６０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７５〜８１％の酢酸セルロースと、２０〜２４％のポリエチレングリコールとを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕であり、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％であり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0157】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２２．２２％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３６．７５％のデキストレート類、２２．７８％の塩化ナトリウム、８．００％のヒドロキシエチルセルロース、０．２５％のコロイド状二酸化ケイ素、９．００％のコポビドン、０．５０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．５０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７８．００％の酢酸セルロースと、２２．００％のポリエチレングリコールとを含む、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0158】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２２．２２％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３６．７５％のデキストレート類、２２．７８％の塩化ナトリウム、８．００％のヒドロキシエチルセルロース、０．２５％のコロイド状二酸化ケイ素、９．００％のコポビドン、０．５０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．５０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７８．００％の酢酸セルロースと、２２．００％のポリエチレングリコールとを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0159】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２２．２２％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３６．７５％のデキストレート類、２２．７８％の塩化ナトリウム、８．００％のヒドロキシエチルセルロース、０．２５％のコロイド状二酸化ケイ素、９．００％のコポビドン、０．５０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．５０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７８．００％の酢酸セルロースと、２２．００％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0160】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２２．２２％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３６．７５％のデキストレート類、２２．７８％の塩化ナトリウム、８．００％のヒドロキシエチルセルロース、０．２５％のコロイド状二酸化ケイ素、９．００％のコポビドン、０．５０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．５０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７８．００％の酢酸セルロースと、２２．００％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％である、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0161】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２２．２２％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３６．７５％のデキストレート類、２２．７８％の塩化ナトリウム、８．００％のヒドロキシエチルセルロース、０．２５％のコロイド状二酸化ケイ素、９．００％のコポビドン、０．５０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．５０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７８．００％の酢酸セルロースと、２２．００％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0162】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２２．２２％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３６．７５％のデキストレート類、２２．７８％の塩化ナトリウム、８．００％のヒドロキシエチルセルロース、０．２５％のコロイド状二酸化ケイ素、９．００％のコポビドン、０．５０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．５０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７８．００％の酢酸セルロースと、２２．００％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0163】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２２．２２％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３６．７５％のデキストレート類、２２．７８％の塩化ナトリウム、８．００％のヒドロキシエチルセルロース、０．２５％のコロイド状二酸化ケイ素、９．００％のコポビドン、０．５０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．５０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７８．００％の酢酸セルロースと、２２．００％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％であり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、２５℃／６０％ＲＨで１３カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0164】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２２．２２％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３６．７５％のデキストレート類、２２．７８％の塩化ナトリウム、８．００％のヒドロキシエチルセルロース、０．２５％のコロイド状二酸化ケイ素、９．００％のコポビドン、０．５０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．５０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７８．００％の酢酸セルロースと、２２．００％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0165】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２２．２２％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３６．７５％のデキストレート類、２２．７８％の塩化ナトリウム、８．００％のヒドロキシエチルセルロース、０．２５％のコロイド状二酸化ケイ素、９．００％のコポビドン、０．５０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．５０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７８．００％の酢酸セルロースと、２２．００％のポリエチレングリコールとを含み、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0166】

別の態様では、本発明は、活性コアとしての２２．２２％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３、３６．７５％のデキストレート類、２２．７８％の塩化ナトリウム、８．００％のヒドロキシエチルセルロース、０．２５％のコロイド状二酸化ケイ素、９．００％のコポビドン、０．５０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．５０％のフマル酸ステアリルナトリウムと、活性コアに施されるコーティングとを含む経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、コーティングが、７８．００％の酢酸セルロースと、２２．００％のポリエチレングリコールとを含み、ＰＦ−０６６５０８３３が未粉砕であり、錠剤の溶解が、３７℃±０．５℃で、ｐＨ６．８の５０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｎＭ）リン酸二水素ナトリウム一水和物および０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む水性媒体中、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％であり、錠剤が、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム、移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸、４６分実行時間および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器を備えるＵＰＬＣにより、４０℃／７５％ＲＨで６カ月後、ＮＭＴ０．０５％総分解生成物を有する、経口投与ＥＣＳ単層修飾放出錠剤を提供する。

【0167】

別の態様では、本発明は、患者の化膿性汗腺炎を治療する方法であって、治療上有効量の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0168】

別の態様では、本発明は、患者の化膿性汗腺炎を治療または予防する方法であって、１日１回、１つの１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤を、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0169】

別の態様では、本発明は、患者の化膿性汗腺炎を治療または予防する方法であって、１日１回、１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤を、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0170】

別の態様では、本発明は、患者の化膿性汗腺炎を治療または予防する方法であって、１日１回、１つの１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤および１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤を、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0171】

別の態様では、本発明は、患者の化膿性汗腺炎を治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤を、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0172】

別の態様では、本発明は、患者の化膿性汗腺炎を治療または予防する方法であって、１日１回、１つまたは複数の２０ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ１錠剤および１つの１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤を、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0173】

別の態様では、本発明は、患者の化膿性汗腺炎を治療または予防する方法であって、１日１回、１つまたは複数の２０ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ１錠剤および１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤を、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0174】

別の態様では、本発明は、患者の化膿性汗腺炎を治療または予防する方法であって、１日１回、１つまたは複数の２０ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ１錠剤、１つの１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤、および１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤を、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0175】

別の態様では、本発明は、患者の化膿性汗腺炎を治療または予防する方法であって、１日１回、１つまたは複数の２０ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ１錠剤および２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤を、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0176】

別の態様では、本発明は、患者の化膿性汗腺炎を治療または予防する方法であって、１日１回、１つの１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤を、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0177】

別の態様では、本発明は、患者の化膿性汗腺炎を治療または予防する方法であって、１日１回、１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤を、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0178】

別の態様では、本発明は、患者の化膿性汗腺炎を治療または予防する方法であって、１日１回、１つの１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤および１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤を、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0179】

別の態様では、本発明は、患者の化膿性汗腺炎を治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤を、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0180】

別の態様では、本発明は、患者の化膿性汗腺炎を治療または予防する方法であって、１日１回、１つまたは複数の２０ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ１錠剤および１つの１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤を、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0181】

別の態様では、本発明は、患者の化膿性汗腺炎を治療または予防する方法であって、１日１回、１つまたは複数の２０ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ１錠剤および１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤を、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0182】

別の態様では、本発明は、患者の化膿性汗腺炎を治療または予防する方法であって、１日１回、１つまたは複数の２０ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ１錠剤、１つの１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤、および１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤を、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0183】

別の態様では、本発明は、患者の化膿性汗腺炎を治療または予防する方法であって、１日１回、１つまたは複数の２０ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ１錠剤および２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤を、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0184】

本発明はまた、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、関節リウマチ（ＲＡ）、アトピー性皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、うっ滞性皮膚炎、ループス、強直性脊椎炎、脱毛症、白斑および化膿性汗腺炎（ＨＳ）などの免疫疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患を治療することに関する。このような疾患を治療するための本発明の組み合わせは、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩；および１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩とトファシチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。特に、関節リウマチが、本発明の併用療法で治療され得る。

【0185】

関節リウマチは、個々の患者で多様な経路から生じる共通の臨床表現型を有する自然免疫系および適応免疫系の調節不全を特徴とする。前ＲＡ段階は数カ月〜数年間続き、循環自己抗体の存在、炎症性サイトカインおよびケモカインの濃度および範囲の増加、ならびに代謝変化を特徴とする。最終的に、ＲＡ患者は、関節損傷をもたらす明白な炎症、間質コンパートメントの変化および組織修飾を特徴とする滑膜炎を発症する。

【0186】

近年のデータは、前ＲＡ患者に一般的に見られる翻訳後修飾タンパク質に対する適応免疫系によって産生される自己抗体が、最終的に破骨細胞を認識する能力を拡大することを示唆する。自己抗体−破骨細胞相互作用の１つの結果は、疼痛の誘発、ならびにその後の白血球動員および関節炎症への経路を提供するＩＬ−８の放出である。新たな自然免疫細胞および適応免疫細胞の動員は、追加のサイトカインおよびケモカインの産生をもたらす間質細胞活性化を促進して、終了に必要とされる不十分な負の調節因子による正のフィードバックループおよび自己永続的プロセスを作り出す。現在、ＲＡの治療法はない。（ＦｉｒｅｓｔｅｉｎおよびＭｃｌｎｎｅｓ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、２０１７年２月２１日、４６（２）、１８３〜１９６）。

【0187】

別の態様では、本発明は、１つの１〜４００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３の錠剤またはカプセル剤と、１つの１〜２００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＰＦ−０６６５１６００）または当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを提供する。

【0188】

別の態様では、本発明は、１つの１００〜３００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３の錠剤またはカプセル剤と、１つの５０〜１５０ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを提供する。

【0189】

別の態様では、本発明は、１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを提供する。

【0190】

別の態様では、本発明は、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを提供する。

【0191】

別の態様では、本発明は、１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを提供する。

【0192】

別の態様では、本発明は、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを提供する。

【0193】

別の態様では、本発明は、患者の免疫疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患を治療または予防する方法であって、１日１回、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0194】

別の態様では、本発明は、患者の炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、関節リウマチ（ＲＡ）、アトピー性皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、うっ滞性皮膚炎、ループス、強直性脊椎炎、脱毛症、白斑または化膿性汗腺炎（ＨＳ）を治療または予防する方法であって、１日１回、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0195】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0196】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの０．５〜２００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0197】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの０．５〜２００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0198】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの０．５〜２００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0199】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの５０〜１５０ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0200】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの５０〜１５０ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0201】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの５０〜１５０ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0202】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0203】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0204】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0205】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0206】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの０．５〜２００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0207】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの０．５〜２００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0208】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの０．５〜２００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0209】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの５０〜１５０ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0210】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの５０〜１５０ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0211】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの５０〜１５０ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0212】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0213】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0214】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0215】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0216】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、自然免疫系および適応免疫系からの炎症活性が低下する、方法を提供する。

【0217】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、単球およびＢ細胞のレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0218】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＴＮＦαレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0219】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＴＮＦαレベルが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0220】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＴＮＦαおよびＩＬ−１７Ｆのレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0221】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＴＮＦαおよびＩＬ−１７Ｆのレベルが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0222】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＴＮＦαおよびＩＬ−６のレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0223】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＴＮＦαおよびＩＬ−６のレベルが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0224】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチンおよびＩＬ−６のレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0225】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＥセレクチンおよびＩＬ−６のレベルが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0226】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチンおよびＩＬ−１７Ｆのレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0227】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチンおよびＩＬ−１７Ｆのレベルが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0228】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８およびＩＬ−６のレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0229】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８およびＩＬ−６のレベルが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0230】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８およびＩＬ−１７Ｆのレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0231】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８およびＩＬ−１７Ｆのレベルが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0232】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＴＮＦαおよびＩＬ−６のレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0233】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＴＮＦαおよびＩＬ−６のレベルが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0234】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＴＮＦαおよびＩＬ−１７Ｆのレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0235】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＴＮＦαおよびＩＬ−１７Ｆのレベルが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0236】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＴＮＦαおよびＩＬ−６のレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0237】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＴＮＦαおよびＩＬ−６のレベルが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0238】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＴＮＦαおよびＩＬ−１７Ｆのレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0239】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＴＮＦαおよびＩＬ−１７Ｆのレベルが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0240】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＴＮＦαおよびＩＬ−６のレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0241】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＴＮＦαおよびＩＬ−６のレベルが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0242】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＴＮＦαおよびＩＬ−１７Ｆのレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0243】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＴＮＦαおよびＩＬ−１７Ｆのレベルが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0244】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、、ＩＬ−８、ＴＮＦαおよびＩＬ−６のレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0245】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＴＮＦαおよびＩＬ−６のレベルが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0246】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＴＮＦαおよびＩＬ−１７Ｆのレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0247】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＴＮＦαおよびＩＬ−１７Ｆのレベルが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0248】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８およびＴＮＦαのレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0249】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８およびＴＮＦαのレベルが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0250】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８およびＴＮＦαのレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0251】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８およびＴＮＦαのレベルが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0252】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＰＡＩ−Ｉ、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−１α、ＰＧＥ_２およびＴＮＦαのレベルのうちの１つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0253】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＰＡＩ−Ｉ、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−１α、ＰＧＥ_２およびＴＮＦαのレベルのうちの２つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0254】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＰＡＩ−Ｉ、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−１α、ＰＧＥ_２およびＴＮＦαのレベルのうちの３つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0255】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＰＡＩ−Ｉ、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−１α、ＰＧＥ_２およびＴＮＦαのレベルのうちの４つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0256】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＰＡＩ−Ｉ、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−１α、ＰＧＥ_２およびＴＮＦαのレベルのうちの５つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0257】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＰＡＩ−Ｉ、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−１α、ＰＧＥ_２およびＴＮＦαのレベルのうちの６つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0258】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＰＡＩ−Ｉ、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−１α、ＰＧＥ_２およびＴＮＦαのレベルのうちの７つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0259】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＰＡＩ−Ｉ、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−１α、ＰＧＥ_２およびＴＮＦαのレベルのうちの８つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0260】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＰＡＩ−Ｉ、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−１α、ＰＧＥ_２およびＴＮＦαのレベルのうちの９つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0261】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＰＡＩ−Ｉ、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−１α、ＰＧＥ_２およびＴＮＦαのレベルのうちの１０個が炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0262】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＰＡＩ−Ｉ、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−１α、ＰＧＥ_２およびＴＮＦαのレベルのうちの１１個が炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0263】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＰＡＩ−Ｉ、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−１α、ＰＧＥ_２およびＴＮＦαのレベルのうちの１２個が炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0264】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＰＡＩ−Ｉ、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−１α、ＰＧＥ_２およびＴＮＦαのレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0265】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＰＡＩ−Ｉ、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−１α、ＰＧＥ_２およびＴＮＦαのレベルのうちの１つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0266】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＰＡＩ−Ｉ、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−１α、ＰＧＥ_２およびＴＮＦαのレベルのうちの２つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0267】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＰＡＩ−Ｉ、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−１α、ＰＧＥ_２およびＴＮＦαのレベルのうちの３つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0268】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＰＡＩ−Ｉ、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−１α、ＰＧＥ_２およびＴＮＦαのレベルのうちの４つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0269】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＰＡＩ−Ｉ、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−１α、ＰＧＥ_２およびＴＮＦαのレベルのうちの５つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0270】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＰＡＩ−Ｉ、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−１α、ＰＧＥ_２およびＴＮＦαのレベルのうちの６つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0271】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＰＡＩ−Ｉ、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−１α、ＰＧＥ_２およびＴＮＦαのレベルのうちの７つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0272】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＰＡＩ−Ｉ、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−１α、ＰＧＥ_２およびＴＮＦαのレベルのうちの８つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0273】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＰＡＩ−Ｉ、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−１α、ＰＧＥ_２およびＴＮＦαのレベルのうちの９つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0274】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＰＡＩ−Ｉ、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−１α、ＰＧＥ_２およびＴＮＦαのレベルのうちの１０個が炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0275】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＰＡＩ−Ｉ、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−１α、ＰＧＥ_２およびＴＮＦαのレベルのうちの１１個が炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0276】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＰＡＩ−Ｉ、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−１α、ＰＧＥ_２およびＴＮＦαのレベルのうちの１２個が炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0277】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１００ｍｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５１６００の錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６、ＰＡＩ−Ｉ、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−１α、ＰＧＥ_２およびＴＮＦαのレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0278】

別の態様では、本発明は、１つの１〜４００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３の錠剤またはカプセル剤と、１つの１〜２０ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを提供する。

【0279】

別の態様では、本発明は、１つの１００〜３００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３の錠剤またはカプセル剤と、１つの５〜１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを提供する。

【0280】

別の態様では、本発明は、１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを提供する。

【0281】

別の態様では、本発明は、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを提供する。

【0282】

別の態様では、本発明は、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブの錠剤とを含む医薬組み合わせを提供する。
別の態様では、本発明は、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせであって、トファシチニブがクエン酸の塩である、医薬組み合わせを提供する。

【0283】

別の態様では、本発明は、１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを提供する。

【0284】

別の態様では、本発明は、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを提供する。

【0285】

別の態様では、本発明は、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブの錠剤とを含む医薬組み合わせを提供する。
別の態様では、本発明は、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせであって、トファシチニブがクエン酸の塩である、医薬組み合わせを提供する。

【0286】

別の態様では、本発明は、患者の免疫疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患を治療または予防する方法であって、１日１回、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３と、トファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブとを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0287】

別の態様では、本発明は、患者の炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、関節リウマチ（ＲＡ）、アトピー性皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、うっ滞性皮膚炎、ループス、強直性脊椎炎、脱毛症、白斑または化膿性汗腺炎（ＨＳ）を治療または予防する方法であって、１日１回、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３と、トファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブとを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0288】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のＰＦ−０６６５０８３３と、トファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブとを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0289】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１〜２２ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0290】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１〜２２ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0291】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１〜２２ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0292】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの５〜１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0293】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの５〜１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0294】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの５〜１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0295】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0296】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0297】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0298】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0299】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0300】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0301】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0302】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇの、クエン酸塩であるトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0303】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１〜２２ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0304】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１〜２２ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0305】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１〜２２ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0306】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの５〜１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0307】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの５〜１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0308】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの５〜１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0309】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0310】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0311】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの錠剤またはカプセル剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0312】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0313】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、１つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0314】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0315】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0316】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇの、クエン酸塩であるトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含む方法を提供する。

【0317】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、自然免疫系および適応免疫系からの炎症活性が低下する、方法を提供する。

【0318】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、単球およびＢ細胞のレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0319】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８レベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0320】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＶＣＡＭ−１レベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0321】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＭＩＧレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0322】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、好中球レベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0323】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、自然免疫系および適応免疫系からの炎症活性が低下する、方法を提供する。

【0324】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、単球およびＢ細胞のレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0325】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８レベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0326】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＶＣＡＭ−１レベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0327】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＭＩＧレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0328】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、好中球レベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0329】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＶＣＡＭ−１、ＭＩＧおよび好中球のレベルのうちの２つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0330】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＶＣＡＭ−１、ＭＩＧおよび好中球のレベルのうちの３つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0331】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＶＣＡＭ−１、ＭＩＧおよび好中球のレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0332】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＴＮＦαレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0333】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＴＮＦαレベルが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0334】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＶＣＡＭ−１、ＭＩＧおよび好中球のレベルのうちの２つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0335】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＶＣＡＭ−１、ＭＩＧおよび好中球のレベルのうちの３つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0336】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−８、ＶＣＡＭ−１、ＭＩＧおよび好中球のレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0337】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＴＮＦαレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0338】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＴＮＦαレベルが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0339】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルのうちの２つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0340】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルのうちの２つが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0341】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルのうちの２つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0342】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルのうちの２つが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0343】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルのうちの３つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0344】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルのうちの３つが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0345】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルのうちの４つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0346】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルのうちの４つが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0347】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルのうちの５つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0348】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルのうちの５つが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0349】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルのうちの６つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0350】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルのうちの６つが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0351】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルのうちの７つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0352】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルのうちの７つが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0353】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0354】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0355】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−８、ＩＬ−１α、ＩＬ−１７Ｆ、ＰＧＥ_２、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、Ｐ−セレクチン、ＣＤ３８、ＩＬ−２、ＭＩＧ、ＩＴＡＣ、単球、好酸球、好塩基球、Ｂ細胞およびＴ細胞のレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0356】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルのうちの３つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0357】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルのうちの３つが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0358】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルのうちの４つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0359】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルのうちの４つが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0360】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルのうちの５つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0361】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルのうちの５つが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0362】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルのうちの６つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0363】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルのうちの６つが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0364】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルのうちの７つが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0365】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルのうちの７つが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0366】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0367】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６のレベルが炎症部位で５０％以上低下する、方法を提供する。

【0368】

別の態様では、本発明は、患者の関節リウマチを治療または予防する方法であって、１日１回、２つの２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤と、１つの１１ｍｇのトファシチニブまたは当量のその薬学的に許容される塩の形態のトファシチニブの持続放出錠剤とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に経口投与するステップを含み、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−８、ＩＬ−１α、ＩＬ−１７Ｆ、ＰＧＥ_２、ＴＮＦα、Ｅｔｏ３、Ｐ−セレクチン、ＣＤ３８、ＩＬ−２、ＭＩＧ、ＩＴＡＣ、単球、好酸球、好塩基球、Ｂ細胞およびＴ細胞のレベルが炎症部位で低下する、方法を提供する。

【0369】

プロテインキナーゼは、チロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼに広く分類される、タンパク質中の特定の残基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。様々な機構による一定のキナーゼの調節不全から生じる不適切な活性は、それだけに限らないが、がん、心血管疾患、アレルギー、喘息、呼吸器疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、ならびに神経疾患および神経変性疾患を含む多くの疾患の原因の根底にあると考えられている。よって、キナーゼの強力で選択的な阻害剤が、様々なヒト疾患のための潜在的な治療として求められている。

【0370】

免疫疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療で自然免疫系を標的化することに相当の関心がある。自然免疫系の受容体は、細菌およびウイルスによる傷害に対する防御の第一線を提供する。これらの受容体は、細菌およびウイルス産物ならびに炎症性サイトカインを認識し、それによって、ＴＮＦα、ＩＬ６およびインターフェロンなどの炎症性サイトカインの上方制御を最終的にもたらすシグナル伝達カスケードを開始する。近年、核酸などの自己産生リガンドならびに高移動度タンパク質Ｂ１（ＨＭＧＢ１）および終末糖化産物（ＡＧＥ）などの炎症産物が、自然免疫系の重要な受容体であるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のリガンドであることが明らかになった（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ ２００３、Ｋａｎｚｌｅｒら ２００７、Ｗａｇｎｅｒ ２００６）。このことは、自己免疫による炎症の開始および持続におけるＴＬＲの役割を実証する。

【0371】

インターロイキン−１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）は、自然免疫の調節に関与する普遍的に発現されるセリン／トレオニンキナーゼである（Ｓｕｚｕｋｉ＆Ｓａｉｔｏ ２００６）。ＩＲＡＫ４は、ＴＬＲおよびＩＬ−１／１８受容体ファミリーのメンバーからのシグナル伝達の開始を担う。マウスにおけるＩＲＡＫ４のキナーゼ不活性ノックインおよび標的化欠失が、ＴＬＲおよびＩＬ−１誘導炎症性サイトカインの減少を引き起こすことが報告された（Ｋａｗａｇｏｅら ２００７；Ｆｒａｃｚｅｋら ２００８；Ｋｉｍら ２００７）。ＩＲＡＫ４キナーゼデッドノックインマウスが、抗原誘導関節炎（ＡＩＡ）および血清移入誘導（Ｋ／ＢｘＮ）関節炎モデルで誘導関節炎に抵抗性であることも示された（Ｋｏｚｉｃｚａｋ−Ｈｏｌｂｒｏ ２００９）。同様に、ヒトＩＲＡＫ４欠損も、ＴｏｌｌリガンドおよびＩＬ−１による曝露に応答することができないことを示すように思われる（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ＆Ｂａｓｔｉａｎ ２００６）。しかしながら、ＩＲＡＫ４−ヌル個体の免疫不全表現型は、グラム陽性菌による曝露に狭く制限されるが、グラム陰性菌、ウイルスまたは真菌による曝露には制限されない。このグラム陽性感受性は年齢によっても減少し、ＩＲＡＫ４の非存在下での自然免疫の重複性または代償性の機構を意味する（Ｌａｖｉｎｅら ２００７）。

【0372】

これらのデータは、ＩＲＡＫ４キナーゼ活性の阻害剤が、最小限の免疫抑制副作用で、サイトカインによって駆動される免疫疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療において治療的価値を有し得ることを示する。追加の近年の研究は、ＩＲＡＫ４の標的化が、粥状動脈硬化およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫などの他の炎症性病態で有用となり得ることを示唆する（Ｒｅｋｈｔｅｒら ２００８；Ｎｇｏら ２０１１）。そのため、ＩＲＡＫ４キナーゼ活性の阻害剤は、それだけに限らないが、自己免疫疾患、炎症疾患、心血管疾患、がんおよび代謝疾患を含む多種多様な疾患の潜在的な治療法となる。追加の情報については以下の参考文献を参照されたい：Ｎ．ＳｕｚｕｋｉおよびＴ．Ｓａｉｔｏ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００６、２７、５６６． Ｔ．Ｋａｗａｇｏｅ、Ｓ．Ｓａｔｏ、Ａ．Ｊｕｎｇ、Ｍ．Ｙａｍａｍｏｔｏ、Ｋ．Ｍａｔｓｕｉ、Ｈ．Ｋａｔｏ、Ｓ．Ｕｅｍａｔｓｕ、Ｏ．ＴａｋｅｕｃｈｉおよびＳ．Ａｋｉｒａ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００７、２０４、１０１３． Ｊ．Ｆｒａｃｚｅｋ、Ｔ．Ｗ．Ｋｉｍ、Ｈ．Ｘｉａｏ、Ｊ．Ｙａｏ、Ｑ．Ｗｅｎ、Ｙ．Ｌｉ、Ｊ．−Ｌ．Ｃａｓａｎｏｖａ、Ｊ．ＰｒｙｊｍａおよびＸ．Ｌｉ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、２８３、３１６９７． Ｔ．Ｗ．Ｋｉｍ、Ｋ．Ｓｔａｓｃｈｋｅ、Ｋ．Ｂｕｌｅｋ、Ｊ．Ｙａｏ、Ｋ．Ｐｅｔｅｒｓ、Ｋ．−Ｈ．Ｏｈ、Ｙ．Ｖａｎｄｅｎｂｕｒｇ、Ｈ．Ｘｉａｏ、Ｗ．Ｑｉａｎ、Ｔ．Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｂ．Ｍｉｎ、Ｇ．Ｓｅｎ、Ｒ．ＧｉｌｍｏｕｒおよびＸ．Ｌｉ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００７、２０４、１０２５． Ｍ．Ｋｏｚｉｃｚａｋ−Ｈｏｌｂｒｏ、Ａ．Ｌｉｔｔｌｅｗｏｏｄ−Ｅｖａｎｓ、Ｂ．Ｐｏｌｌｉｎｇｅｒ、Ｊ．Ｋｏｖａｒｉｋ、Ｊ．Ｄａｗｓｏｎ、Ｇ．Ｚｅｎｋｅ、Ｃ．Ｂｕｒｋｈａｒｔ、Ｍ．ＭｕｌｌｅｒおよびＨ．Ｇｒａｍ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、２００９、６０、１６６１． Ｍ．ＨｅｒｎａｎｄｅｚおよびＪ．Ｆ．Ｂａｓｔｉａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ａｓｔｈｍａ Ｒｅｐｏｒｔｓ、２００６、６、４６８． Ｅ．Ｌａｖｉｎｅ、Ｒ．Ｓｏｍｅｃｈ、Ｊ．Ｙ．Ｚｈａｎｇ、Ａ．Ｐｕｅｌ、Ｘ．Ｂｏｓｓｕｙｔ、Ｃ．Ｐｉｃａｒｄ、Ｊ．Ｌ．ＣａｓａｎｏｖａおよびＣ．Ｍ．Ｒｏｉｆｍａｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００７、１２０、９４８． Ｍ．Ｒｅｋｈｔｅｒ、Ｋ．Ｓｔａｓｃｈｋｅ、Ｔ．Ｅｓｔｒｉｄｇｅ、Ｐ．Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ、Ｎ．Ｊａｃｋｓｏｎ、Ｄ．Ｇｉｆｆｏｒｄ−Ｍｏｏｒｅ、Ｐ．Ｆｏｘｗｏｒｔｈｙ、Ｃ．Ｒｅｉｄｙ、Ｘ．−ｄ．Ｈｕａｎｇ、Ｍ．Ｋａｌｂｆｌｅｉｓｃｈ、Ｋ．Ｈｕｉ、Ｍ．−Ｓ．Ｋｕｏ、Ｒ．ＧｉｌｍｏｕｒおよびＣ．Ｊ．Ｖｌａｈｏｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２００８、３６７、６４２． Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｌ．Ａ．（２００３）．「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅｓ．」 Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３（４）：３９６． Ｋａｎｚｌｅｒ，Ｈら（２００７）「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｗｉｔｈ ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．」 Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３：５５２． Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．（２００６）「Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ＴＬＲ ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ」 Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ９１：１５９． Ｎｇｏ，Ｖ．Ｎ．ら（２０１１）「Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ＭｙＤ８８ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ」 Ｎａｔｕｒｅ ４７０：１１５。

【0373】

別の態様では、本発明は、患者の多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ギランバレー症候群、自己免疫性脳脊髄炎、アルツハイマー病、大うつ病、外傷性脳損傷、てんかん、パーキンソン病または双極性疾患などの神経変性疾患または神経炎症疾患を治療または予防する方法であって、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0374】

別の態様では、本発明は、患者の多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ギランバレー症候群、自己免疫性脳脊髄炎、アルツハイマー病、大うつ病、外傷性脳損傷、てんかん、パーキンソン病または双極性疾患などの神経変性疾患または神経炎症疾患を治療または予防する方法であって、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、トファシチニブまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0375】

別の態様では、本発明は、患者の若年性関節炎、若年性関節リウマチ、全身性発症関節リウマチ、少関節型関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、腸炎性関節炎、若年性ライター症候群、若年性強直性脊椎炎、ＳＥＡ症候群、反応性関節炎（反応性関節症）、乾癬性関節症、若年性腸炎性関節炎、リウマチ性多発筋痛症、腸炎性脊椎炎、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、若年性乾癬性関節炎、巨細胞性動脈炎、または炎症性疾患からの続発性骨関節炎を治療または予防する方法であって、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0376】

別の態様では、本発明は、患者の若年性関節炎、若年性関節リウマチ、全身性発症関節リウマチ、少関節型関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、腸炎性関節炎、若年性ライター症候群、若年性強直性脊椎炎、ＳＥＡ症候群、反応性関節炎（反応性関節症）、乾癬性関節症、若年性腸炎性関節炎、リウマチ性多発筋痛症、腸炎性脊椎炎、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、若年性乾癬性関節炎、巨細胞性動脈炎、または炎症性疾患からの続発性骨関節炎を治療または予防する方法であって、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、トファシチニブまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0377】

別の態様では、本発明は、患者の全身性エリテマトーデス、若年性全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、強皮症（全身性強皮症）、レイノー現象、若年性強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性筋炎−皮膚筋炎、混合性結合組織病、サルコイドーシス、線維筋痛症、顕微鏡的多発血管炎、血管炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（以前はチャーグ・ストラウス症候群として知られていた）、多発血管炎性肉芽腫症（以前はウェゲナー肉芽腫症として知られていた）、結節性多発動脈炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、特発性血小板減少性血栓性紫斑病、若年性血管炎、結節性多発動脈炎（結節性汎動脈炎、結節性動脈周囲炎、クスマウル病、クスマウル−マイアー病またはＰＡＮとしても知られている）、血清病、重症筋無力症、高安動脈炎、ベーチェット症候群、川崎病（皮膚粘膜リンパ節症候群）、バージャー病（閉塞性血栓血管炎）、フォークト・小柳・原田症候群、アジソン病、橋本甲状腺炎、硬化性胆管炎、膜性糸球体症、多発性筋炎、筋炎、粥状動脈硬化、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性精巣炎またはグッドパスチャー病を治療または予防する方法であって、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0378】

別の態様では、本発明は、患者の全身性エリテマトーデス、若年性全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、強皮症（全身性強皮症）、レイノー現象、若年性強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性筋炎−皮膚筋炎、混合性結合組織病、サルコイドーシス、線維筋痛症、顕微鏡的多発血管炎、血管炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（以前はチャーグ・ストラウス症候群として知られていた）、多発血管炎性肉芽腫症（以前はウェゲナー肉芽腫症として知られていた）、結節性多発動脈炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、特発性血小板減少性血栓性紫斑病、若年性血管炎、結節性多発動脈炎（結節性汎動脈炎、結節性動脈周囲炎、クスマウル病、クスマウル−マイアー病またはＰＡＮとしても知られている）、血清病、重症筋無力症、高安動脈炎、ベーチェット症候群、川崎病（皮膚粘膜リンパ節症候群）、バージャー病（閉塞性血栓血管炎）、フォークト・小柳・原田症候群、アジソン病、橋本甲状腺炎、硬化性胆管炎、膜性糸球体症、多発性筋炎、筋炎、粥状動脈硬化、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性精巣炎またはグッドパスチャー病を治療または予防する方法であって、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、トファシチニブまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0379】

別の態様では、本発明は、患者のセリアックスプルー、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、悪性貧血を伴う自己免疫性萎縮性胃炎、または肥満細胞症を治療または予防する方法であって、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0380】

別の態様では、本発明は、患者のセリアックスプルー、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、悪性貧血を伴う自己免疫性萎縮性胃炎、または肥満細胞症を治療または予防する方法であって、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、トファシチニブまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0381】

別の態様では、本発明は、患者の尋常性乾癬、滴状乾癬、乾癬性表皮過形成、逆乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、アトピー性皮膚炎、湿疹皮膚炎、皮膚炎、掻痒、自己免疫性脱毛症、表皮過形成、若年性皮膚筋炎または皮膚筋炎を治療または予防する方法であって、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0382】

別の態様では、本発明は、患者の尋常性乾癬、滴状乾癬、乾癬性表皮過形成、逆乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、アトピー性皮膚炎、湿疹皮膚炎、皮膚炎、掻痒、自己免疫性脱毛症、表皮過形成、若年性皮膚筋炎または皮膚筋炎を治療または予防する方法であって、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、トファシチニブまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0383】

別の態様では、本発明は、患者の自己免疫性肝炎、慢性活動性肝炎または原発性硬化性胆管炎を治療または予防する方法であって、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0384】

別の態様では、本発明は、患者の自己免疫性肝炎、慢性活動性肝炎または原発性硬化性胆管炎を治療または予防する方法であって、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、トファシチニブまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0385】

別の態様では、本発明は、患者のグレーブス病、非伝染性ブドウ膜炎、ドライアイ症候群、交感性眼炎、コーガン症候群、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎および水晶体原性ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎、角膜炎、角膜ヘルペス、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、眼血管新生または増殖性糖尿病性網膜症を治療または予防する方法であって、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0386】

別の態様では、本発明は、患者のグレーブス病、非伝染性ブドウ膜炎、ドライアイ症候群、交感性眼炎、コーガン症候群、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎および水晶体原性ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎、角膜炎、角膜ヘルペス、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、眼血管新生または増殖性糖尿病性網膜症を治療または予防する方法であって、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、トファシチニブまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0387】

別の態様では、本発明は、患者の喘息、アレルギー、慢性閉塞性肺疾患または急性呼吸器疾患を治療または予防する方法であって、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0388】

別の態様では、本発明は、患者の喘息、アレルギー、慢性閉塞性肺疾患または急性呼吸器疾患を治療または予防する方法であって、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、トファシチニブまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0389】

別の態様では、本発明は、患者の消化管／胃腸管がん、結腸がん、肝臓がん、皮膚がん（肥満細胞腫瘍および扁平上皮癌を含む）、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、白血病、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病または成人Ｔ細胞白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎がん、肺がん、筋がん、骨がん、膀胱がん、脳がん、黒色腫（口腔および転移性黒色腫を含む）、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、膵がん、脳腫瘍、または神経膠腫（星細胞腫を含む）を治療または予防する方法であって、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0390】

別の態様では、本発明は、患者の消化管／胃腸管がん、結腸がん、肝臓がん、皮膚がん（肥満細胞腫瘍および扁平上皮癌を含む）、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、白血病、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病または成人Ｔ細胞白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎がん、肺がん、筋がん、骨がん、膀胱がん、脳がん、黒色腫（口腔および転移性黒色腫を含む）、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、膵がん、脳腫瘍、または神経膠腫（星細胞腫を含む）を治療または予防する方法であって、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、トファシチニブまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0391】

別の態様では、本発明は、患者のＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または若年型糖尿病を治療または予防する方法であって、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0392】

別の態様では、本発明は、患者のＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または若年型糖尿病を治療または予防する方法であって、治療上有効量の、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、トファシチニブまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせを、同時にまたは順に、このような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。
定義
本明細書で使用される「錠剤の平均溶解」という用語は、温度、ＲＨおよび持続時間などの一定の条件下での、少なくとも２０個の錠剤についての、溶解した錠剤の平均百分率、または錠剤溶解プロファイルを意味する。

【0393】

本明細書で使用される「修飾放出」または「制御放出」という用語は、溶解が、８時間後に８０％±１０％、好ましくは８時間後に８０％±５％である図１Ａと同様の錠剤溶解プロファイルを意味する。錠剤製造プロセスが、個々の錠剤に８時間後に７０％〜９０％、好ましくは８時間後に７５％〜８５％の個々の溶解プロファイルを与え得ることが理解されるべきである。

【0394】

「ＮＭＴ」という用語は、以下を意味する。
本明細書で使用される「２０ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ１」という用語は、活性層として２０ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド、ポリエチレンオキシド（分子量２００，０００）およびステアリン酸マグネシウムを含むＳＣＴ二層修飾放出錠剤を意味する。ポリエチレンオキシド（分子量５，０００，０００）、塩化ナトリウム、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびＦＤ＆Ｃブルーアルミニウムレーキ２号が膨潤層を構成する。コーティングとしての酢酸セルロースおよびポリエチレングリコール中、アセトンおよび精製水が加工中の溶媒として使用された。

【0395】

本明細書で使用される「１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ１」という用語は、活性層と、膨潤性層と、二層（すなわち、活性層および膨潤性層）に施されるコーティングとを含むＳＣＴ二層修飾放出錠剤を意味する。活性層は、１００．００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドと、３９５．００ｍｇのポリエチレンオキシド（分子量２００，０００）と、５．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含み、総活性層重量は５００．００ｍｇとなる。膨潤性層は、１３８．２１ｍｇのポリエチレンオキシド（分子量５，０００，０００）と、７６．５０ｍｇの塩化ナトリウムと、３８．２５ｍｇの微結晶セルロースと、１．２７５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、０．７６５ｍｇのＦＤ＆Ｃブルーアルミニウムレーキ２号とを含み、総膨潤性層重量は２５５．００ｍｇとなる。二層（すなわち、活性層および膨潤性層）を囲むコーティングは、３９．００ｍｇの酢酸セルロースと、１１．００ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、総コーティング重量は５０．００ｍｇとなり、総錠剤重量は８０５．００ｍｇとなる。適切な生理学的条件下で、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドが錠剤を出ることを可能にする錠剤中のレーザー穿孔吐出口を除く、二層のほぼ１００％をコーティングが覆うことが理解されるべきである。

【0396】

本明細書で使用される「１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２」という用語は、活性コアと、活性コアに施されるコーティングとを含むＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、活性コアが、１００．０００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドと、３１６．０００ｍｇのソルビトールと、２４０．０００ｍｇの塩化ナトリウムと、６４．０００ｍｇのヒドロキシエチルセルロースと、７２．０００ｍｇのコポビドンと、４．０００ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、４．０００ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含み、総活性コア重量が８００．０００ｍｇとなるＥＣＳ単層修飾放出錠剤を意味する。活性コアに施されるコーティングは、４４．１００ｍｇの酢酸セルロースと、１８．９００ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、総コーティング重量が６３．０００ｍｇとなり、総錠剤重量が８６３．０００ｍｇとなる。１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤は、水和物、溶媒和物、共結晶、塩およびこれらの組み合わせを含む任意の薬学的に許容される結晶形態または非晶質形態の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドを含むことができ、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの総量は１００ｍｇである。適切な生理学的条件下で、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドが錠剤を出ることを可能にする錠剤中のレーザー穿孔吐出口を除く、活性コアのほぼ１００％をコーティングが覆うことが理解されるべきである。

【0397】

本明細書で使用される「２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２」という用語は、活性コアと、活性コアに施されるコーティングとを含むＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、活性コアが、２００．０００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドと、２１６．０００ｍｇのソルビトールと、２４０．０００ｍｇの塩化ナトリウムと、６４．０００ｍｇのヒドロキシエチルセルロースと、７２．０００ｍｇのコポビドンと、４．０００ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、４．０００ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含み、総活性コア重量が８００．０００ｍｇとなるＥＣＳ単層修飾放出錠剤を意味する。活性コアに施されるコーティングは、４４．１００ｍｇの酢酸セルロースと、１８．９００ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、総コーティング重量が６３．０００ｍｇとなり、総錠剤重量が８６３．０００ｍｇとなる。２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤は、水和物、溶媒和物、共結晶、塩およびこれらの組み合わせを含む任意の薬学的に許容される結晶形態または非晶質形態の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドを含むことができ、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの総量は２００．０００ｍｇである。適切な生理学的条件下で、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドが錠剤を出ることを可能にする錠剤中のレーザー穿孔吐出口を除く、活性コアのほぼ１００％をコーティングが覆うことが理解されるべきである。

【0398】

本明細書で使用される「１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３」という用語は、活性コアと、活性コアに施されるコーティングとを含むＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、活性コアが、１００．０００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドを含み、３９２．４８０ｍｇのデキストレート類と、２４３．２７０ｍｇの塩化ナトリウムと、７２．００ｍｇのヒドロキシエチルセルロースと、２．２５０ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、８１．００ｍｇのコポビドンと、４．５０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、４．５０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとをさらに含み、総活性コア重量が９００．００ｍｇとなるＥＣＳ単層修飾放出錠剤を意味する。活性コアに施されるコーティングは、２８．８６０ｍｇの酢酸セルロースと、８．１４０ｍｇのポリエチレングリコールとを含む。１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤は、水和物、溶媒和物、共結晶、塩およびこれらの組み合わせを含む任意の薬学的に許容される結晶形態または非晶質形態の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドを含むことができ、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの総量は１００ｍｇである。適切な生理学的条件下で、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドが錠剤を出ることを可能にする錠剤中のレーザー穿孔吐出口を除く、活性コアのほぼ１００％をコーティングが覆うことが理解されるべきである。

【0399】

本明細書で使用される「２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３」という用語は、活性コアと、活性コアに施されるコーティングとを含むＥＣＳ単層修飾放出錠剤であって、活性コアが、２００．０００ｍｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドと、３３０．７５０ｍｇのデキストレート類と、２０５．０００ｍｇの塩化ナトリウムと、７２．０００ｍｇのヒドロキシエチルセルロースと、２．２５０ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、８１．０００ｍｇのコポビドンと、４．５００ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、４．５００ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含み、総活性コア重量が９００．０００ｍｇとなるＥＣＳ単層修飾放出錠剤を意味する。活性コアに施されるコーティングは、２８．８６０ｍｇの酢酸セルロースと、８．１４０ｍｇのポリエチレングリコールとを含み、総コーティング重量が３７．０００ｍｇとなり、総錠剤重量が９３７．０００ｍｇとなる。２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤は、水和物、溶媒和物、共結晶、塩およびこれらの組み合わせを含む任意の薬学的に許容される結晶形態または非晶質形態の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドを含むことができ、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの総量は２００．０００ｍｇである。適切な生理学的条件下で、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドが錠剤を出ることを可能にする錠剤中のレーザー穿孔吐出口を除く、活性コアのほぼ１００％をコーティングが覆うことが理解されるべきである。

【0400】

本明細書で使用される「１１ｍｇのトファシチニブの錠剤または１１ｍｇのトファシチニブの持続放出錠剤」という用語は、米国特許第９９３７１８１号に記載される製剤を意味し、当量のクエン酸塩としてのトファシチニブを含む。

【0401】

本明細書で使用される「炎症部位で」という用語は、１つまたは複数の炎症部位を意味する。
本明細書で使用される「患者」または「対象」という用語は、本明細書に記載される治療または療法を必要とするヒトを意味する。

【0402】

本明細書で使用される「ＰＦ−０６６５０８３３−００、ＰＦ−０６６５０８３３、‘８３３および８３３」という用語は、構造

【0403】

【化1】

【0404】

を有する１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドを意味し、水和物、溶媒和物、共結晶、塩およびこれらの組み合わせを含む任意の薬学的に許容される結晶形態または非晶質形態を含む。１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの一定の形態は、３つの文献全てが、全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１５／１５０９９５号、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１８、２２、１８３５〜１８４５およびＩＰ．ＣＯＭ開示番号：ＩＰＣＯＭ０００２５６０８０Ｄ（２０１８年１１月２日）に開示される実験手順に従って調製され得る。

【0405】

本明細書で使用される「ＰＦ−０６６５１６００−００、ＰＦ−０６６５１６００、‘６００および６００」という用語は、構造

【0406】

【化2】

【0407】

を有する１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを意味し、水和物、溶媒和物、共結晶、塩およびこれらの組み合わせを含む任意の薬学的に許容される結晶形態または非晶質形態を含む。１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの一定の形態は、両文献とも全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１５／０８３０２８号およびＴｈｏｒａｒｅｎｓｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７、６０、１９７１〜１９９３に開示される実験手順に従って調製され得る。

【0408】

本明細書で使用される「ＰＦ−０４５２４４７７−００、ＰＦ−０４５２４４７７、４７７、‘４７７、トファシチニブまたはｔｏｆａ」という用語は、構造

【0409】

【化3】

【0410】

を有する３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを意味し、水和物、溶媒和物、共結晶、塩およびこれらの組み合わせを含む任意の薬学的に許容される結晶形態または非晶質形態を含む。好ましい塩は、商標ＸＥＬＪＡＮＺ（商標）およびＸＥＬＪＡＮＺ ＸＲ（商標）で、米国で承認されているクエン酸塩である。トファシチニブの一定の形態は、３つの文献全てが、全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第０１／０４２２４６号、国際公開第０２／０９６９０９号および国際公開第０３／０４８１６２号に開示される実験手順に従って調製され得る。

【0411】

本明細書で使用される「単層」という用語は、均質な混合物に合わせてブレンドされた１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と賦形剤とを含むＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤の活性コアを意味し、好ましい賦形剤は、１つまたは複数のオスモゲンと、懸濁化剤と、滑剤と、打錠助剤と、１つまたは複数の潤滑剤とを含む。デキストレート類および塩化ナトリウムが好ましいオスモゲンであり、ヒドロキシエチルセルロースが好ましい懸濁化剤であり、コロイド状二酸化ケイ素が好ましい滑剤であり、コポビドンが好ましい打錠助剤であり、ステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムが好ましい潤滑剤である。

【0412】

本明細書で使用される「活性コアに施されるコーティング」という用語は、ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤の活性コアが、吐出口を除いて、コーティングによって包含されているまたは囲まれていることを意味し、コーティングは、浸透膜と、可塑剤とを含む。酢酸セルロースが好ましい浸透膜であり、ポリエチレングリコールが好ましい可塑剤である。コーティングは、当技術分野で公知の手段によって活性コアに施され得る。

【0413】

本明細書で使用される「吐出口」という用語は、錠剤の外側への活性コアの送達を可能にする、コーティングを通るレーザー穿孔口を意味する。
別の態様では、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドが、侵食性または非侵食性ポリマーマトリックス錠剤に組み込まれる。侵食性マトリックスとは、純水に侵食性もしくは膨潤性もしくは可溶性である、または侵食もしくは溶解を引き起こすのに十分にポリマーマトリックスをイオン化するために酸もしくは塩基の存在を要するという意味で、水侵食性または水膨潤性または水溶性であることを意味する。水性使用環境と接触すると、侵食性ポリマーマトリックスは、水を吸収し、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドを捕捉した水膨潤ゲルまたは「マトリックス」を形成する。水膨潤マトリックスは、使用環境中で徐々に侵食、膨潤、崩壊、分散または溶解し、それによって、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの使用環境への放出を制御する。このような剤形の例は当技術分野で周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２０００を参照されたい。

【0414】

水膨潤マトリックスの重要な成分は、水膨潤性、侵食性または可溶性ポリマーであり、これは一般に、オスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）、ヒドロゲルまたは水膨潤性ポリマーとして記載され得る。このようなポリマーは、直鎖であっても、分岐であっても、架橋されていてもよい。これらはホモポリマーであっても、コポリマーであってもよい。例示的なポリマーは、キチン、キトサン、デキストランおよびプルランなどの天然に存在する多糖類；寒天ガム、アラビアゴム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガントガム、カラギーナン、ガティガム、グアーガム、キサンタンガムおよびスクレログルカン；デキストリンおよびマルトデキストリンなどのデンプン；ペクチンなどの親水性コロイド；アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、カリウムまたはカルシウム、プロピレングリコールアルギネートなどのアルギン酸塩；ゼラチン；コラーゲン：ならびにセルロース系を含む。「セルロース系」とは、糖反復単位上のヒドロキシル基の少なくとも一部と化合物が反応して、エステル連結またはエーテル連結置換基を形成することによって修飾されたセルロースポリマーを意味する。例えば、セルロース系エチルセルロースは、糖反復単位に結合したエーテル連結エチル置換基を有し、セルロース系酢酸セルロースは、エステル連結アセテート置換基を有する。

【0415】

侵食性マトリックスのためのセルロース系は、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）などの水溶性および水侵食性セルロース系を含む。

【0416】

このようなセルロース系の特に好ましいクラスは、様々なグレードの低粘度（５０，０００ダルトン以下のＭＷ）および高粘度（５０，０００ダルトン超のＭＷ）ＨＰＭＣを含む。商業的に入手可能な低粘度ＨＰＭＣポリマーは、Ｄｏｗ ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）シリーズＥ３、Ｅ５、Ｅ１５ＬＶ、Ｅ５０ＬＶおよびＫ１００ＬＶを含み、高粘度ＨＰＭＣポリマーは、Ｅ４ＭＣＲ、Ｅ１０ＭＣＲ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５ＭおよびＫ１００Ｍを含む；このグループで特に好ましいのはＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋシリーズである。他の商業的に入手可能な種類のＨＰＭＣは、Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ ＭＥＴＯＬＯＳＥ（商標）９０ＳＨシリーズを含む。一態様では、ＨＰＭＣが低粘度を有し、これはＨＰＭＣの水中２％（ｗ／ｖ）溶液の粘度が約０．１２０Ｐａ・ｓ（１２０ｃｐ）未満であることを意味する。好ましいＨＰＭＣは、ＨＰＭＣの水中２％（ｗ／ｖ）溶液の粘度が、０．０８０〜０．１２０Ｐａ・ｓ（８０〜１２０ｃＰ）に及ぶものである（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ１００ＬＶなど）。

【0417】

侵食性マトリックス材料として有用な他の材料は、それだけに限らないが、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．、ピスカタウェイ、ニュージャージー州）および他のアクリル酸誘導体、例えばブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートおよび（トリメチルアミノエチル）メタクリレートクロリドのホモポリマーおよびコポリマーを含む。

【0418】

侵食性マトリックスポリマーはまた、オスモポリマー、オスモゲン、溶解促進剤または溶解遅延剤、および剤形の安定性または加工を促進する賦形剤を含む、製薬分野で知られている添加剤および賦形剤を含有し得る。

【0419】

非侵食性マトリックス系では、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドが不活性材料に分配される。薬物は、不活性マトリックスを通した拡散によって放出される。不活性マトリックスに適した材料の例は、エチレンと酢酸ビニルのコポリマー、メチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、ポリ塩化ビニルおよびポリエチレンなどの不溶性プラスチック；エチルセルロース、酢酸セルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドンとしても知られている）などの親水性ポリマー；ならびにカルナウバ蝋、ミクロクリスタリンワックスおよびトリグリセリドなどの脂肪化合物を含む。このような剤形は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版（２０００）にさらに記載されている。

【0420】

別の態様では、マトリックス多粒子が、複数の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有粒子を含み、各粒子が１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドと、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの水性媒体への溶解速度を制限することができるマトリックスを形成するように選択される１つまたは複数の賦形剤の混合物を含む。この態様に有用なマトリックス材料は、一般に、ワックス、セルロースまたは他の水不溶性ポリマーなどの水不溶性材料である。必要であれば、マトリックス材料は、場合によりバインダーまたは透過性修正剤として使用され得る水溶性材料を用いて製剤化され得る。これらの剤形の製造に有用なマトリックス材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのバインダーが添加された微結晶セルロースのグレードを含むＡｖｉｃｅｌ（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．、フィラデルフィア、Ｐａ．の登録商標）などの微結晶セルロース、パラフィン、修飾植物油、カルナウバ蝋、硬化ヒマシ油、蜜蝋などのワックス、ならびにポリ（塩化ビニル）、ポリ（酢酸ビニル）、酢酸ビニルとエチレンのコポリマー、ポリスチレンなどの合成ポリマーを含む。場合によりマトリックスに製剤化され得る水溶性バインダーまたは放出修正剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン）（ＰＶＰ）、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、キサンタンガム、カラギーナンならびに他のこのような天然および合成材料などの水溶性ポリマーを含む。さらに、放出修正剤として機能する材料は、糖または塩などの水溶性材料を含む。好ましい水溶性材料は、ラクトース、スクロース、グルコースおよびマンニトール、ならびにＨＰＣ、ＨＰＭＣおよびＰＶＰを含む。

【0421】

マトリックス多粒子を製造するプロセスは、押出し／球形化プロセスである。このプロセスのために、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドが、バインダーで湿式集塊され、穿孔プレートまたはダイを通して押し出され、回転ディスクに置かれる。押出成形物は、理想的には粉砕して、回転プレート上で球、スフェロイドまたは円形ロッドに丸められる。この方法のための別のプロセスおよび組成は、ブレンドを湿式集塊するために水を使用することを伴う。

【0422】

マトリックス多粒子を製造する別のプロセスは、ワックス顆粒の調製である。このプロセスでは、所望の量の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドが、液体ワックスと攪拌されて均質な混合物を形成し、冷却され、次いで、スクリーンに押し通されて、顆粒を形成する。好ましいマトリックス材料は、蝋様物質である。いくつかの好ましい蝋様物質は、硬化ヒマシ油およびカルナウバ蝋およびステアリルアルコールである。

【0423】

マトリックス多粒子を製造するさらなるプロセスは、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドとマトリックス材料の混合を助けるために有機溶媒を使用することを伴う。不適切に高い融点を有するマトリックス材料を利用することが望ましい場合、材料を溶融状態で使用すると、薬物もしくはマトリックス材料の分解を引き起こす、または許容できない融解粘度をもたらし、それによって１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドとマトリックス材料の混合が妨げられる場合に、この技術が使用され得る。１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドおよびマトリックス材料が適度な量の溶媒と合わせられて、ペーストを形成し、次いで、スクリーンに押し通されて顆粒を形成し、次いで、そこから溶媒が除去される。あるいは、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドおよびマトリックス材料が、マトリックス材料を完全に溶解するのに十分な溶媒と合わせられ、得られた溶液（固体薬物粒子を含有し得る）が噴霧乾燥されて、粒子状剤形を形成し得る。マトリックス材料がセルロースエーテルまたはセルロースエステルなどの高分子量合成ポリマーである場合に、この技術が好ましい。プロセスに典型的に使用される溶媒は、アセトン、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチルおよび２種以上の混合物を含む。

【0424】

別の態様では、マトリックス多粒子が融解噴霧凝固造粒（ｓｐｒａｙ ｃｏｎｇｅａｌ）プロセスによって形成される。融解凝固コアは、マトリックス材料を含む。マトリックス材料は２つの機能を果たす。第１に、マトリックス材料は、コーティングを行いやすい比較的滑らかな、丸いコアの形成を可能にする。第２に、マトリックス材料は、コアに組み込まれ得る任意の賦形剤および／または薬物に結合する。マトリックス材料は、以下の物理特性を有する：以下に詳述されるように、多粒子を形成するための溶融状態で十分に低い粘度；および融点未満に冷却されると、急速に固体に凝固する。薬物をコアに組み込む多粒子のために、マトリックスは、好ましくは薬物の融点または分解点未満の融点を有し、薬物を実質的に溶解しない。

【0425】

融解凝固コアは、マトリックス材料と、場合により任意の薬物粒子および任意の膨潤剤粒子が中にカプセル化された他の賦形剤との連続相から本質的になる。このため、コーティングするのに十分大きい滑らかなコアを形成するために十分な量のマトリックス材料が存在しなければならない。薬物または膨潤剤などの固体粒子を含有するコアの場合、コアは、不規則な形状のコアよりも、従来の噴霧コーティングプロセスによって、より容易にコーティングされる比較的滑らかで球状のコアを形成するために、薬物および膨潤剤をカプセル化するのに十分な量のマトリックス材料を含有しなければならない。

【0426】

小さく、滑らかな丸いコアを形成するために、マトリックス材料は、融解し、次いで、微粒化することができなければならない。マトリックス材料または材料の混合物は、２５℃で固体である。しかしながら、マトリックス材料は、以下に記載される融解凝固加工に適するために、２００℃未満の温度で、任意の加工助剤の添加によって融解するまたは融解することができる。好ましくは、マトリックス材料は、５０℃〜１５０℃の間の融点を有する。「融解」という用語は、一般的に、融点で起こる、結晶から液体状態への結晶性材料の移行を指し、「溶融」という用語は、一般的に、流体状態のこのような結晶性材料を指し、本明細書で使用される場合、これらの用語はより広義に使用される。「融解」の場合、この用語は、流体状態の結晶性材料と同様にポンピングするまたは微粒化することができるという意味で、十分に流体になる任意の材料または材料の混合物の加熱を指すために使用される。同様に、「溶融」は、このような流体状態の任意の材料または材料の混合物を指す。

【0427】

マトリックス材料は、ワックス、長鎖アルコール（Ｃｉ_２以上）、脂肪酸エステル、グリコール化（ｇｌｙｃｏｌｉｚｅｄ）脂肪酸エステル、ホスホグリセリド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、長鎖カルボン酸（Ｃｉ_２以上）、糖アルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される。例示的なマトリックス材料は、カルナウバ蝋、白蝋および黄蝋、セレシン蝋、ミクロクリスタリンワックスおよびパラフィンワックスなどの高度に精製された形態のワックス；ステアリルアルコール、セチルアルコールおよびポリエチレングリコールなどの長鎖アルコール；イソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルモノ−、ジ−およびトリベヘネートの混合物を含むモノ−、ジ−およびトリアルキルグリセリドの混合物、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリパルミテートならびに硬化綿実油を含む硬化植物油などの脂肪酸エステル（脂肪またはグリセリドとしても知られている）；ポリエチレングリコールステアレートおよびポリエチレングリコールジステアレートなどのグリコール化脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体；ステアリン酸などの長鎖カルボン酸；ならびにマンニトールおよびエリスリトールなどの糖アルコールを含む。マトリックス材料は、前記のいずれかの混合物などの材料の混合物を含み得る。

【0428】

コアはまた、様々な他の賦形剤を含有し得る。１つの好ましい賦形剤は、コアによる水の取り込みおよび結果として生じる膨潤剤の膨張の速度を増加させるために使用され得る、溶解促進剤である。溶解促進剤は、マトリックス材料とは異なる材料である。溶解促進剤は、マトリックス材料と別の相にあっても、単一相にあってもよい。好ましくは、溶解促進剤の少なくとも一部が、マトリックス材料から離れた相である。水がコアに侵入すると、溶解促進剤が溶解し、チャネルを出て、水がコアにより急速に侵入することを可能にする。一般に、溶解促進剤は、両親媒性化合物であり、一般に、マトリックス材料よりも親水性である。溶解促進剤の例は、ポロキサマー、ドクサート塩、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノエステルなどの界面活性剤；グルコース、キシリトール、ソルビトールおよびマルチトールなどの糖；塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウムおよびリン酸カリウムなどの塩；ならびにアラニンおよびグリシンなどのアミノ酸；ならびにこれらの混合物を含む。１つの界面活性剤型溶解促進剤は、ｐｏｌｏｘａｍｂｅｔａｒ（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．からＬＵＴＲＯＬまたはＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）シリーズとして商業的に入手可能）である。

【0429】

コアはまた、多粒子からの薬物の放出を阻害するまたは遅延させる薬剤などの他の任意の賦形剤を含有し得る。このような溶解阻害剤は、一般的に、疎水性であり、ジブチルフタレートなどのジアルキルフタレート、ならびにミクロクリスタリンワックスおよびパラフィンワックスなどの炭化水素ワックスを含む。別の有用なクラスの賦形剤は、コアを形成するために使用される溶融フィードの粘度を調整するために使用され得る材料を含む。このような粘度調整賦形剤は、一般的に、コアの０〜２５重量％を構成する。溶融フィードの粘度は、狭い粒径分布を有するコアを得る重要な変数である。例えば、回転盤噴霧器が使用される場合、溶融混合物の粘度が少なくとも約０．００１Ｐａ・ｓ（１ｃｐ）かつ約１０Ｐａ・ｓ（１０，０００ｃｐ）未満、好ましくは少なくとも０．０５０Ｐａ・ｓ（５０ｃｐ）かつ約１Ｐａ・ｓ（１０００ｃｐ）未満であることが好ましい。溶融混合物がこれらの範囲外の粘度を有する場合、粘度範囲内の溶融混合物を得るために、粘度調整剤が添加され得る。粘度低下賦形剤の例は、ステアリルアルコール、セチルアルコール、低分子量ポリエチレングリコール（すなわち、約１０００ダルトン未満）、イソプロピルアルコールおよび水を含む。粘度増加賦形剤の例は、ミクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス、合成ワックス、高分子量ポリエチレングリコール（すなわち、約５０００ダルトン超）、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、二酸化ケイ素、微結晶セルロース、ケイ酸マグネシウム、糖および塩を含む。

【0430】

コア中に薬物を含有する態様では、コアからの薬物の放出特色を調整するために他の賦形剤が添加され得る。例えば、薬物が水性使用環境中に放出される速度を修正するために、酸または塩基が組成物に含められ得る。組成物に含められ得る酸または塩基の例は、クエン酸、アジピン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、第二リン酸ナトリウムおよび第三リン酸ナトリウム、第二リン酸カルシウムおよび第三リン酸カルシウム、モノ−、ジ−およびトリエタノールアミン、重炭酸ナトリウムならびにクエン酸ナトリウム二水和物を含む。

【0431】

コア上の静電荷を減少させるため、またはマトリックス材料の融解温度を低下させるための賦形剤などの、さらに他の賦形剤が、加工を改善するために添加され得る。このような帯電防止剤の例は、タルクおよび二酸化ケイ素を含む。香味剤、着色剤および他の賦形剤も、その通常目的のための通常の量で添加され得る。

【0432】

多粒子は、（ａ）薬物、グリセリド（または他のワックス）、および任意の放出修正剤を含む溶融混合物を形成するステップと；（ｂ）ステップ（ａ）の溶融混合物を微粒化手段に送達して、溶融混合物から液滴を形成するステップと；（ｃ）ステップ（ｂ）からの液滴を凝固して多粒子を形成するステップとを含む融解凝固プロセスを介して製造される。

【0433】

加工条件は、薬物の結晶化度を維持するように選択される。溶融混合物の温度は、薬物の融点未満に保たれる。好ましくは、薬物の少なくとも７０重量％、より好ましくは、少なくとも８０重量％、最も好ましくは少なくとも９０重量％が溶融フィード中で結晶のままである。

【0434】

本明細書で使用される「溶融混合物」という用語は、混合物が液滴に形成され得るまたは微粒化され得るのに十分に流体になるのに十分に加熱されることを要する、薬物、グリセリド（または他のワックス）および任意の放出修正剤の混合物を指す。溶融混合物の微粒化は、以下に記載される微粒化方法のいずれかを使用して行われ得る。一般に、混合物は、遠心噴霧器または回転盤噴霧器によって及ぼされるような圧力、せん断および遠心力などの１つまたは複数の力に供されると、流動するという意味で溶融している。よって、薬物／グリセリド／放出修正剤混合物は、薬物／グリセリド／放出修正混合物のいずれかの部分が、混合物が全体として微粒化され得るのに十分に流体となる場合に、「溶融している」とみなされ得る。一般に、混合物は、溶融混合物の粘度が約２０Ｐａ・ｓ（２０，０００ｃｐ）未満である場合に、微粒化のために十分に流体である。多くの場合、混合物がグリセリド／放出修正剤混合物の融点より上に加熱される場合、グリセリド／放出修正剤混合物が比較的鋭い融点を有するのに十分に結晶性である場合；またはグリセリド／放出修正剤混合物が、グリセリド／放出修正剤混合物の軟化点より上で非晶質である場合に、混合物が溶融となる。したがって、溶融混合物は、多くの場合、固体粒子の流体マトリックス中懸濁液である。１つの好ましい態様では、溶融混合物が、実質的に流体であるグリセリド／放出修正剤混合物に懸濁した実質的に結晶性の薬物粒子の混合物を含む。このような場合、薬物の一部がグリセリド／放出修正剤混合物に溶解され得、グリセリド／放出修正剤混合物の一部が固体のままであり得る。

【0435】

溶融混合物を形成するために、事実上任意のプロセスが使用され得る。１つの方法は、グリセリド／放出修正剤混合物を、流体になるまで、タンク内で加熱し、次いで、薬物を溶融グリセリド／放出修正剤混合物に添加することを伴う。一般に、グリセリド／放出修正剤混合物が約１０℃の温度、またはこれが流体になる温度より上に加熱される。グリセリド／放出修正剤成分のうちの１つまたは複数が結晶性である場合、これは一般的に約１０℃または混合物の最低融点材料の融点より上となる。プロセスは、フィードの少なくとも一部が微粒化されるまで流体のままであるように行われる。いったんグリセリド／放出修正剤混合物が流体になると、薬物が流体担体または「融解」に添加され得る。「融解」という用語は、一般的に、融点で起こる、結晶から液体状態への結晶性材料の移行を指し、「溶融」という用語は、一般的に、流体状態のこのような結晶性材料を指し、本明細書で使用される場合、これらの用語はより広義に使用され、「融解」の場合、流体状態の結晶性材料と同様にポンピングするまたは微粒化することができるという意味で、十分に流体になる任意の材料または材料の混合物の加熱を指す。同様に、「溶融」は、このような流体状態の任意の材料または材料の混合物を指す。あるいは、薬物、グリセリド（または他のワックス）および放出修正剤がタンクに添加され、混合物が、流体になるまで加熱され得る。

【0436】

いったんグリセリド／放出修正剤混合物が流体になり、薬物が添加されると、溶融混合物が、薬物が確実その中に均一に分配されるように混合される。混合は、一般的に、オーバーヘッドミキサー、磁気駆動ミキサーおよび攪拌棒、遊星型ミキサー、およびホモジナイザーなどの機械的手段を使用して行われる。場合により、タンクの内容物が、タンクの外に押し出され、インライン静的ミキサーまたは押し出し機を通り、次いで、タンクに戻され得る。溶融フィードを混合するために使用されるせん断の量は、薬物の溶融担体中への均一な分配を確保するのに十分高くなければならない。せん断の量は、薬物の形態が変化しないように、すなわち、非晶質薬物の量の増加または薬物の結晶形態の変化を引き起こさないように十分低く保たれる。せん断が薬物結晶の粒径を減少させるほど高くないことも好ましい。溶融混合物は、数分〜数時間混合され得、混合時間は、フィードの粘度ならびに担体中での薬物および任意の賦形剤の溶解度に依存する。

【0437】

溶融混合物を調製する代替方法は、２つのタンクを使用することであり、グリセリド（もしくは他のワックス）または放出修正剤を一方のタンクで融解し、他の成分を他方のタンクで融解する。薬物はこれらのタンクの一方に添加され、上記のように混合される。次いで、２つの融解物がインライン静的ミキサーまたは押し出し機を通して押し出され、単一溶融混合物を生成し、これが以下に記載される微粒化プロセスに向けられる。

【0438】

溶融混合物を調製するために使用され得る別の方法は、連続攪拌タンクシステムを使用することである。このシステムでは、薬物、グリセリド（または他のワックス）および放出修正剤が、連続攪拌手段を備えた加熱タンクに連続的に添加され、溶融フィードがタンクから連続的に取り出される。タンクの内容物は、内容物の温度が約１０℃または担体の融点より上になるように加熱される。薬物、グリセリド（または他のワックス）および放出修正剤は、タンクから取り出される溶融混合物が所望の組成を有するような割合で添加される。薬物は、典型的には固体形態で添加され、タンクに添加される前に予熱され得る。グリセリド（または他のワックス）および放出修正剤も、連続攪拌タンクシステムに添加される前に予熱されても、または事前融解さえされてもよい。

【0439】

溶融混合物を形成する別の方法は、押し出し機による。「押し出し機」とは、熱および／またはせん断力により溶融押出成形物を作り出す、ならびに／あるいは固体および／または液体（例えば、溶融）フィードから均一に混合された押出成形物を製造する装置または装置の集合を意味する。このような装置は、それだけに限らないが、単軸押し出し機；共回転、逆回転、噛み合いおよび非噛み合い押し出し機を含む二軸押し出し機；多軸押し出し機；加熱シリンダーと、溶融フィードを押し出すためのピストンとからなるラム押し出し機；溶融フィードを同時に加熱し、押し出す、一般的に逆回転の加熱歯車ポンプからなる歯車ポンプ押し出し機；ならびにコンベヤ押し出し機を含む。コンベヤ押し出し機は、スクリューコンベヤまたは空気コンベヤおよびポンプなどの、固体フィードおよび／または粉末状フィードを輸送するためのコンベヤ手段を備える。

【0440】

コンベヤ手段の少なくとも一部は、溶融混合物を製造するのに十分に高温に加熱される。溶融混合物は、場合により蓄積タンクに向けられた後、溶融混合物を噴霧器に向けるポンプに向けられ得る。場合により、確実に溶融混合物を実質的に均質にするためにポンプの前後にインラインミキサーが使用され得る。これらの押し出し機の各々では、溶融混合物が混合されて、均一に混合された押出成形物を形成する。このような混合は、混合要素、混錬要素および逆流によるせん断混合を含む様々な機械的手段および加工手段によって達成され得る。よって、このような装置では、組成物が押し出し機に供給され、押し出し機が噴霧器に向けられ得る溶融混合物を製造する。

【0441】

別の態様では、組成物が、固体粉末の形態で押し出し機に供給される。粉末状フィードは、高い内容物均一性を有する粉末状混合物を得るための当技術分野で周知の方法を使用して調製され得る。一般に、実質的に均一なブレンドを得るために、薬物、グリセリド（または他のワックス）および放出修正剤の粒径が類似していることが望ましい。しかしながら、これは本発明の実施の成功に必須ではない。

【0442】

実質的に均一なブレンドを調製するプロセスの例は以下の通りである。最初に、グリセリド（または他のワックス）および放出修正剤が、これらの粒径が薬物の粒径とほぼ同じになるように粉砕される；次に、薬物、グリセリド（または他のワックス）および放出修正剤がＶ−ブレンダー中で２０分間ブレンドされる；次いで、得られたブレンドが砕塊（ｄｅｌｕｍｐ）されて、大きな粒子が除去される；得られたブレンドが最終的にさらに４分間ブレンドされる。場合によっては、グリセリド（または他のワックス）および放出修正剤の多くが蝋様物質である傾向があり、粉砕プロセス中に生成される熱が粉砕機器をべとべとにするおそれがあるために、これらの材料を所望の粒径に粉砕することが困難である。このような場合、グリセリド（または他のワックス）および放出修正剤の小粒子が、以下に記載されるように、融解−または噴霧−凝固造粒プロセスを使用して形成され得る。次いで、得られたグリセリド（または他のワックス）および放出修正剤の凝固粒子が薬物とブレンドされて、押し出し機のためのフィードをもたらすことができる。

【0443】

押し出し機へのフィードを製造する別の方法は、グリセリド（または他のワックス）および放出修正剤をタンク内で融解し、タンクシステムについて上に記載されるように薬物中に混合し、次いで、溶融混合物を冷却し、薬物および担体の凝固混合物を製造することである。次いで、この凝固混合物が均一な粒径に粉砕され、押し出し機に供給され得る。

【0444】

溶融混合物を製造するために、二フィード押し出しシステムも使用され得る。このシステムでは、全て粉末形態の、薬物、グリセリド（または他のワックス）および放出修正剤が、同じまたは異なる供給口を通して押し出し機に供給される。このようにして、成分をブレンドする必要性が排除される。

【0445】

あるいは、粉末形態のグリセリド（または他のワックス）および放出修正剤がある時に押し出し機に供給され、押し出し機がグリセリド（または他のワックス）および放出修正剤を融解することを可能にし得る。次いで、薬物が、押し出し機の長さに沿って第２の供給吐出口部分を通して溶融グリセリド（または他のワックス）および放出修正剤に添加され、よって、薬物と溶融グリセリド（または他のワックス）および放出修正剤の接触時間が最小化される。第２の供給吐出口が押し出し機出口に近いほど、薬物の押し出し機中での滞留時間が短くなる。任意の賦形剤が多粒子に含められる場合、複数供給押し出し機が使用され得る。

【0446】

別の方法では、組成物が、押し出し機に供給される際、粉末ではなくむしろ大きな固体粒子または固体塊の形態である。例えば、凝固混合物が上記のように調製され、次いで、ラム押し出し機のシリンダーにはまるように成形され、粉砕することなく直接使用され得る。

【0447】

別の方法では、グリセリド（または他のワックス）および放出修正剤が最初に、例えばタンク中で融解され、溶融形態で押し出し機に供給され得る。次いで、典型的には粉末状形態の薬物が、グリセリン（または他のワックス）および放出修正剤を押し出し機に供給するために使用されるのと同じまたは異なる吐出口を通して押し出し機に導入され得る。このシステムは、グリセリド（または他のワックス）および放出修正剤についての融解ステップを混合ステップと分離し、薬物と溶融グリセリド（または他のワックス）および放出修正剤の接触を最小化するという利点を有する。

【0448】

上記方法の各々では、押し出し機が、薬物結晶がグリセリド／放出修正剤混合物中に均一に分配された溶融混合物を製造するように設計されるべきである。一般に、押出成形物の温度は、約１０℃または薬物および担体混合物が流体となる温度より上であるべきである。押し出し機中の様々な区域が、当技術分野で周知の手順を使用して、所望の押出成形物温度ならびに所望の混合またはせん断の程度を得るために適切な温度に加熱されるべきである。機械的混合について上に論じられるように、薬物の結晶形態が変化せず、非晶質薬物の溶解または形成が最小化されるように、均一な溶融混合物を製造するために最小限のせん断が使用されるべきである。

【0449】

フィードは、好ましくは薬物／グリセリド／放出修正剤融解物の十分な均質性を確保するために、少なくとも５秒間、より好ましくは少なくとも１０秒間、最も好ましくは少なくとも１５秒間、凝固前に溶融される。薬物の溶融混合物への曝露を制限するために、溶融混合物が溶融したままであるのが２０分以下であることも好ましい。上記のように、選択されるグリセリド／放出修正剤混合物の反応性に応じて、薬物分解を許容されるレベルに制限するために、混合物が溶融する時間を２０分よりずっと下にさらに減少させることが好ましくなり得る。このような場合、このような混合物は、１５分未満、ある場合には、さらには１０分未満の間、溶融状態に維持され得る。溶融フィードを製造するために押し出し機が使用される場合、上記の時間は、材料が押し出し機に導入される時から溶融混合物が凝固される時までの平均時間を指す。このような平均時間は、当技術分野で周知の手順によって決定され得る。１つの例示的な方法では、押し出し機が基準条件下で作動している間に、少量の色素または他の類似の化合物がフィードに添加される。次いで、凝固された多粒子が時間とともに回収され、色素について分析され、そこから平均時間が決定される。

【0450】

いったん溶融混合物が形成されると、溶融混合物は、溶融フィードを小液滴に破壊する噴霧器に送達される。ポンプおよび様々な種類の空気装置（例えば、加圧容器、ピストンポット）の使用を含む、事実上任意の方法が、溶融混合物を噴霧器に送達するために使用され得る。溶融混合物を形成するために押し出し機が使用される場合、溶融混合物を噴霧器に送達するために押し出し機自体が使用され得る。典型的には、混合物の凝固を防ぎ、溶融混合物を流動状態に保つために、混合物を噴霧器に送達している間、溶融混合物が高温で維持される。

【0451】

一般に、微粒化は、（１）「圧力」または一流体ノズル；（２）二流体ノズル；（３）遠心噴霧器または回転盤噴霧器、（４）超音波ノズル；および（５）機械振動ノズルを含むいくつかの方法のうちの１つで起こる。微粒化プロセスの詳細な説明は、Ｌｅｆｅｂｖｒｅ、Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｐｒａｙｓ（１９８９）またはＰｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（第７版 １９９７）に見出され得る。好ましくは、Ｎｉｒｏ Ａ／Ｓ（セーボー、デンマーク）によって製造されるＦＸ１ １００ｍｍ回転噴霧器などの遠心噴霧器または回転盤噴霧器が使用される。

【0452】

いったん溶融混合物が微粒化されると、典型的には液滴の凝固温度より低い温度のガスまたは液体との接触によって、液滴が凝固される。典型的には、液滴が、約６０秒未満、好ましくは約１０秒未満、より好ましくは約１秒未満で凝固されることが望ましい。多くの場合、周囲温度での凝固が、液滴の十分に迅速な凝固をもたらす。しかしながら、凝固ステップは、多くの場合、多粒子の回収を単純化するために閉鎖空間で起こる。このような場合、液滴が多粒子の形成または薬物の化学的安定性を潜在的にもたらす閉鎖空間に導入されるので、凝固媒体（ガスまたは液体）の温度が時間とともに上昇する。よって、一定の凝固温度を維持するために、多くの場合、冷却ガスまたは液体が閉鎖空間を通して循環させられる。例えば分解を防ぐために、薬物が高温に曝露される時間を最小化することが望ましい場合、急速な凝固を促進し、よって分解物の形成を最小化するために、冷却ガスまたは液体が周囲温度未満に冷却され得る。

【0453】

多粒子の形成後、薬物の結晶化度および／または多粒子の安定性を改善するために、多粒子を後処理することが望まれる場合がある。
適切な剤形を形成するために、多粒子はまた、１つまたは複数の薬学的に許容される材料と混合またはブレンドされ得る。適切な剤形は、錠剤、カプセル剤、サシェ、構成用の経口散剤などを含む。

【0454】

融解噴霧凝固造粒多粒子の形成後、多粒子は、場合により追加の外部コーティングでコーティングされ得る。外部コーティングは、保護フィルムコーティング、薬物の遅延放出もしくは徐放を提供する、または味のマスキングを提供するためのコーティングなどの任意の従来コーティングであり得る。

【0455】

別の態様では、コーティングが、薬物の遅延放出を提供するための腸溶コーティングである。「腸溶コーティング」とは、約４未満のｐＨでインタクトなままであり、溶解しない酸耐性コーティングを意味する。腸溶コーティングは、固体非晶質分散層が胃で溶解も侵食もしないように、多粒子を囲む。腸溶コーティングは、腸溶コーティングポリマーを含み得る。腸溶コーティングポリマーは、一般的に、ｐＫ_ａが約３〜５であるポリ酸である。腸溶コーティングポリマーの例は、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートスクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、メチルセルロースフタレートおよびエチルヒドロキシセルロースフタレートなどのセルロース誘導体；ポリビニルアセテートフタレート、酢酸ビニル−無水マレイン酸コポリマーなどのビニルポリマー；ポリアクリレート；ならびにメチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、メタクリレート−メタクリル酸−オクチルアクリレートコポリマーなどのポリメタクリレート；ならびにスチレン−マレイン酸モノエステルコポリマーを含む。これらは、単独で、または上述のもの以外の他のポリマーと組み合わせてもしくは一緒に使用され得る。

【0456】

腸溶コーティング材料の１つのクラスは、メタクリル酸およびメチルメタクリレートに基づく、アニオン特性のコポリマーである薬学的に許容されるメタクリル酸コポリマーである。これらのポリマーのいくつかは知られており、ジメチルアミノエチルメタクリレートから合成されたポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＳおよびＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳなどの商業的に入手可能なＥＵＤＲＡＧＩＴ腸溶ポリマーなどの、例えばｐＨ５．５以上の水性媒体中で溶解性を有する腸溶ポリマーとして販売されている。

【0457】

外部コーティングは、ジブチルフタレート；ジブチルセバケート；ジエチルフタレート；ジメチルフタレート；トリエチルシトレート；ベンジルベンゾエート；脂肪酸のブチルおよびグリコールエステル；鉱油；オレイン酸；ステアリン酸；セチルアルコール；ステアリルアルコール；ヒマシ油；コーン油；ヤシ油；およびショウノウ油を含む従来の可塑剤；ならびに粘着防止剤、滑剤などの他の賦形剤を含み得る。可塑剤については、トリエチルシトレート、ヤシ油およびジブチルセバケートが特に好ましい。

【0458】

外部コーティングは、溶媒型およびホットメルトコーティングプロセスを使用して形成され得る。溶媒型プロセスでは、コーティングが、最初に溶媒、コーティング材料および任意のコーティング添加剤を含む溶液または懸濁液を形成することによって調製される。コーティング材料は、コーティング溶媒に完全に溶解され得る、またはエマルジョンもしくは懸濁液もしくは２つの組み合わせとして溶媒中に分散されるだけであり得る。ラテックス分散液は、溶媒型コーティングプロセスで有用となり得るエマルジョンまたは懸濁液の例である。一側面では、溶媒が室温で液体である。

【0459】

コーティングは、パンコーター、ロータリー造粒機、およびトップスプレー、接線スプレーまたはボトムスプレーなどの流動層コーター（Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング）などの従来技術によって行われ得る。コーティングを施すためにトップスプレー法も使用され得る。この方法では、コーティング溶液が流動コア上に噴霧される。溶媒がコーティングされたコアから蒸発し、コーティングされたコアが装置中で再流動化される。所望のコーティング厚さが達成されるまで、コーティングが続く。この態様の多粒子を調製するための組成物および方法は、全体が参照として本明細書に組み込まれる以下の米国特許出願、米国特許出願第２００５−０１８１０６２号、米国特許出願第２００５−０１８１０６２号、米国特許出願第２００８−０１９９５２７号、米国特許出願第２００５−０１８６２８５号に詳述されている。

【0460】

本発明の多粒子は、使用環境に導入される場合の制御放出もしくは遅延放出またはこれら２つの放出プロファイルの任意の組み合わせに特に適している。本明細書で使用される場合、「使用環境」は、胃腸（ＧＩ）管のインビボ環境または本明細書に記載されるインビトロ溶解試験であり得る。インビボ放出速度についての情報は、当業者に容易に知られるはずであるデータの標準的なデコンボリューションまたはＷａｇｎｅｒ−Ｎｅｌｓｏｎ処理を使用して、薬物動態プロファイルから決定され得る。

【0461】

いったん１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドマトリックス多分子が上記の方法を通して形成されると、これらは、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸二カルシウムなどの圧縮性賦形剤とブレンドされて、ブレンドが圧縮されて錠剤またはカプセル剤を形成し得る。デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋ポリ（ビニルピロリドン）などの崩壊剤も有用に使用される。この方法によって調製された錠剤またはカプセル剤は、水性媒体中（ＧＩ管など）に置かれると崩壊し、それによって多粒子マトリックスを露出して、そこから１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドを放出する。

【0462】

例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版（２０００）に記載される当技術分野で周知の賦形剤を含む、他の従来の製剤賦形剤が本発明の制御放出部分に使用され得る。一般に、界面活性剤、ｐＨ修正剤、充填剤、マトリックス材料、錯化剤、可溶化剤、顔料、潤滑剤、滑剤、香味剤などの賦形剤が、慣用的な目的で、組成物の特性に悪影響を及ぼすことのない典型的な量で使用され得る。

【0463】

例のマトリックス材料、充填剤または希釈剤は、ラクトース、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、圧縮糖、微結晶セルロース、粉末状セルロース、デンプン、アルファ化デンプン、デキストレート類、デキストラン、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポロキサマー、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびこれらの混合物を含む。

【0464】

別の態様では、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドが、当技術分野で知られているように、浸透圧送達装置または「浸透圧ポンプ」に組み込まれる。浸透圧ポンプは、半透膜によって囲まれた浸透圧的に有効な組成物を含有するコアを含む。本文脈における「半透性」という用語は、水が膜を通して容易に拡散することができるが、水に溶解した溶質が、典型的には、膜を通した水の拡散速度と比較して、膜を通して容易には拡散できないことを意味する。使用時、水性環境中に置かれると、装置は、コア組成物の浸透活性により水を吸収する。周囲の膜の半透性の性質のために、（１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドおよび任意の賦形剤を含む）装置の内容物は、膜の非多孔質領域を通過することができず、浸透圧によって、剤形中に予め製造された、または代わりに浸透圧の影響下でコーティング中に意図的に組み込まれた弱い点を破裂させることなどによって、ＧＩ管内でその場で形成された、開口部または通路を通して、装置を出るよう駆動される。浸透圧的に有効な組成物は、コロイド浸透圧を生成する水溶性種、および水膨潤性ポリマーを含む。このような剤形の例は当技術分野で周知である。例えば、参照として本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、２００６ 第４７章；９５０−１頁を参照されたい。

【0465】

本発明の一態様では、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドが、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物が水膨潤性ポリマーの形態の連行剤（ｅｎｔｒａｉｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、水膨潤性ポリマーおよび／または浸透圧的に活性な薬剤を含有するが、いずれの活性剤も含有しない第２のプッシュ層または水膨潤層とを必然的に含むように、二層浸透圧送達装置に組み込まれる。二層錠剤またはカプセル剤は、レーザー穿孔のような技術を通して剤形中に製造される１つまたは複数の開口部を含有する半透膜によって囲まれる。このような水膨潤性ポリマーは、多くの場合、製薬分野で、「オスモポリマー」または「ヒドロゲル」と呼ばれる。連行剤は、吐出口（複数可）を通した薬物の送達を助けるために、薬物を懸濁または連行する。特定の理論によって拘束されることを望むものではないが、水が剤形に吸収されると、連行剤は、薬物を懸濁または連行することを可能にするのに十分な粘度を有しながら、同時に、連行剤が薬物と一緒に吐出口（複数可）を通過することを可能にするのに十分に流体のままであると考えられる。連行剤は単一材料であってもよいし、材料の混合物であってもよい。非架橋ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）が連行剤として使用され得る。他の適切な連行剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ならびにこれらのポリマーとＰＥＯの混合物を含む。

【0466】

ＰＥＯについての分子量の選択は、部分的には、ＰＥＯが１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物の非１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド部分のバルクを構成するかどうか、または有意な量の他の低分子量水溶性賦形剤が含まれるかどうかに依存する；すなわち、ＰＥＯ分子量選択は、ＰＥＯである１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物の割合に依存する。１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物が急速に流体にならなかったら、剤形は膨潤し、コアを囲むコーティングを破裂させ、剤形の破損を潜在的に引き起こし得る。１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物の賦形剤は主にＰＥＯである。好ましい流動化剤は、３０ｍｇ／ｍＬ以上の水溶解度を有する非還元糖および有機酸などの低分子量水溶性溶質である。適切な糖は、キシリトール、マンニトール、ソルビトールおよびマルチトールを含む。流動化剤として有用な塩は、塩化ナトリウム、乳酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウムを含む。流動化剤として有用な有機酸は、アジピン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸および酒石酸を含む。

【0467】

１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物はまた、他の水膨潤性ポリマーを含有し得る。例えば、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物は、比較的少量の、水の存在下で大いに膨張する水膨潤性ポリマーを含有し得る。このような水膨潤性ポリマーは、商品名ＥＸＰＬＯＴＡＢで販売されているデンプングリコール酸ナトリウム、および商品名ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬで販売されているクロスカルメロースナトリウムを含む。

【0468】

１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物は、場合により、多くの場合「オスモゲン」または「オスマゲント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）」と呼ばれる、浸透圧的に有効な溶質を含み得る。適切なオスモゲンの典型的なクラスは、水溶性の塩、糖、有機酸、および水を吸収して、それによって周囲のコーティングのバリアを横切る浸透圧勾配を確立することができる他の低分子量有機化合物である。典型的な有用な塩は、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウムおよび硫酸ナトリウムを含む。慣用的に、塩化ナトリウムなどの塩化物塩がオスモゲンとして利用される。

【0469】

１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物は、薬物の水溶解度を促進する溶解促進剤または可溶化剤をさらに含み得る。１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドで有用な可溶化剤は、有機酸および有機酸塩、部分グリセリド、例えばグリセリド、モノグリセリド、ジグリセリド、グリセリド誘導体を含むグリセリンの完全未満のエステル化誘導体、ポリエチレングリコールエステル、ポリプロピレングリコールエステル、多価アルコールエステル、ポリオキシエチレンエーテル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステルならびに炭酸塩を含む。

【0470】

可溶化剤の好ましいクラスは有機酸である。浸透圧剤形の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドで可溶化剤として使用するために適した有機酸を選択する場合に考慮される様々な因子が存在する。酸は、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドと有害に相互作用すべきでなく、適切な水溶解度を有するべきであり、優れた製造特性を提供するべきである。

【0471】

水膨潤性組成物はまた、場合により着色剤を含有し得る。着色剤の目的は、コーティングを通したレーザー穿孔などによって吐出口を提供する目的で、錠剤面の薬物含有側の特定を可能にすることである。許容される着色剤は、それだけに限らないが、赤色レーキ４０号、ＦＤ Ｃ青色２およびＦＤ Ｃ黄色６を含む。

【0472】

１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有層および／または水膨潤性組成物層および／または機能的速度制御膜は、場合により、それだけに限らないが、ＢＨＴ、ＢＨＡ、二亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、グリセリン、ビタミンＥ、クエン酸またはパルミチン酸アスコルビルなどの抗酸化剤を含有し得る。抗酸化剤の追加の例については、Ｃ．−Ｍ．Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ、Ａ．ＨａｌｌｂｅｒｇおよびＴ．Ｈｏｅｇｂｅｒｇ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２８：６５〜１８０、１９９６を参照されたい。

【0473】

水膨潤性組成物はまた、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＨＥＣ、ＭＣおよびＰＶＰを含むバインダー、微結晶セルロースなどの打錠助剤、ならびにステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤などの他の従来の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。

【0474】

水膨潤性組成物は、水膨潤性ポリマーと他の賦形剤を混合して均一なブレンドを形成することによって調製される。均一なブレンドを得るために、当業者に公知の種類のプロセスを使用して、類似の粒径を有する成分を湿式もしくは乾式造粒、または乾式ブレンドすることが望ましい。

【0475】

コアは、最初に１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物の混合物を打錠機に入れ、次いで、穏やかな圧縮によって混合物をレベリングすることによって調製される。次いで、水膨潤性組成物が、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物の上に置かれ、コアの形成を完了するために圧縮される。あるいは、水膨潤性組成物が最初に打錠機に入れられ、引き続いて１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物が入れられ得る。

【0476】

１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物および水膨潤性組成物のそれぞれの量は、満足な１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの放出をもたらすように選択される。

【0477】

コアの形成後、半透性コーティングが施される。コーティングは、高い水透過性および高い強度を有しながら、同時に容易に製作され、施されるべきである。高い水透過性は、水が十分な体積でコアに侵入することを可能にするために要求される。高い強度は、コアが水を吸収するにつれて膨潤した場合に、コーティングが破裂して、コア内容物の制御されない送達をもたらさないことを確保するために要求される。最終的に、コーティングは、高い再現性および収率を有さなければならない。

【0478】

コーティングが、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物を送達するためにコーティングの内側および外側と連通した少なくとも１つの吐出口を有することが必須である。さらに、コーティングは、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物の放出中、非溶解性および非侵食性でなければならず、これは一般に、コーティングを通した透過を介する送達と対照的に、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドが吐出口（複数可）を通して実質的に完全に送達されるようにコーティングが水不溶性であることを意味する。

【0479】

これらの特色を有するコーティングは、可塑化および非可塑化セルロースエステル、エーテルならびにエステル−エーテルなどの親水性ポリマーを使用して得られ得る。特に適したポリマーは、酢酸セルロース（ＣＡ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）およびエチルセルロース（ＥＣ）を含む。ポリマーの１つのセットは、アセチル含有量２５〜４２％を有する酢酸セルロースである。１つの典型的なポリマーは、アセチル含有量３９．８％を有するＣＡ、具体的には、ＣＡ３９８−１０（Ｅａｓｔｍａｎ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、キングスポート、Ｔｅｎｎ．）である。ＣＡ３９８−１０は、平均分子量約４０，０００ダルトンを有することが報告されている。アセチル含有量３９．８％を有する別の典型的なＣＡは、平均分子量約４５，０００超を有する高分子量ＣＡ、具体的には、平均分子量５０，０００ダルトンを有することが報告されているＣＡ３９８−３０（Ｅａｓｔｍａｎ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）である。

【0480】

コーティングは、最初にコーティング溶液を形成し、次いで、浸漬、流動層コーティングまたはパンコーティングによってコーティングすることによって従来様式で行われる。これを達成するために、ポリマーおよび溶媒を含むコーティング溶液が形成される。上記のセルロース系ポリマーで有用な典型的な溶媒は、アセトン、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、メチレンジクロリド、エチレンジクロリド、プロピレンジクロリド、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリムおよびこれらの混合物を含む。コーティング溶液は、典型的には２〜１５重量％のポリマーを含有する。

【0481】

コーティング溶液はまた、ポリマーがコーティングを形成するために使用される条件で可溶性のままである限り、およびコーティングが水透過性のままであり、十分な強度を有する限り、任意の量の細孔形成剤または無溶媒を含み得る。細孔形成剤およびコーティングの製作におけるその使用は、その関連する開示が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，６９８，２２０号および同第５，６１２，０５９号に記載されている。本明細書で使用される「細孔形成剤」という用語は、コーティングプロセス後にコーティングの一部として残るように溶媒に対して揮発性が低いまたはないが、水性使用環境中で、水の通過を可能にし、それによってコーティングの水透過性を促進するための水充填もしくは水膨潤チャネルまたは「細孔」を提供するように、十分に水膨潤性または水溶性である、コーティング溶液に添加される材料を指す。適切な細孔形成剤は、それだけに限らないが、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、ＰＶＰおよびＰＥＯを含む。高い水透過性と高い強度の組み合わせを得るために、ＰＥＧまたはＨＰＣが細孔形成剤として使用される場合、ＣＡ：ＰＥＧまたはＣＡ：ＨＰＣの重量比は、約６：４〜約９：１に及ぶべきである。

【0482】

水などの無溶媒をコーティング溶液に添加することにより、例外的な性能が得られる。「無溶媒」とは、コーティング溶液に実質的に溶解し、溶媒中のコーティングポリマー（複数可）の溶解度を低下させる、コーティング溶液に添加される任意の材料を意味する。一般に、無溶媒の機能は、得られるコーティングに多孔性を付与することである。以下に記載されるように、多孔性コーティングは、多孔性でない当重量の同じ組成のコーティングよりも高い水透過性を有し、この多孔性はコーティングの密度（質量／体積）の減少によって示される。細孔形成のいずれか特定の機構に拘束されることを望むものではないが、無溶媒の添加が、コーティング溶液に凝固前に液体および液相分離を受けさせることによって、溶媒の蒸発中にコーティングに多孔性を付与すると一般的に考えられる。特定の候補材料の適切性および量は、候補無溶媒をコーティング溶液に、溶液が濁るまで進行的に添加することによって、無溶媒としての使用について評価され得る。コーティング溶液の最大約５０重量％のいずれかの添加レベルでこれが起こらない場合、この候補材料は一般的に無溶媒としての使用に適していない。「曇点」と呼ばれる、濁りが観察されたら、最大多孔性にとって適切なレベルの無溶媒はこの曇点の真下の量である。７重量％のＣＡおよび３重量％のＰＥＧを含むアセトン溶液については、曇点が約２３重量％の水である。より低い多孔性が望まれる場合、無溶媒の量を所望通り低く減少させることができる。

【0483】

適切な無溶媒は、溶媒への明らかな溶解度を有し、溶媒へのコーティングポリマーの溶解度を低下させる任意の材料である。好ましい無溶媒は、選択される溶媒およびコーティングポリマーに依存する。アセトンなどの揮発性極性コーティング溶媒を使用する場合、適切な無溶媒は、水、グリセロール、メタノールまたはエタノールなどのアルコールを含む。

【0484】

ＣＡ３９８−１０を使用する場合、ＣＡ：ＰＥＧ３３５０：水のコーティング溶液重量比は、２．４：１．６：５、２．８：１．２：５、３．２：０．８：５および３．６：０．４：５であり、溶液の残りはアセトンなどの溶媒を含む。よって、例えば、ＣＡ：ＰＥＧ３３５０：水の重量比２．８：１．２：５を有する溶液では、ＣＡが溶液の２．８重量％を構成し、ＰＥＧ３３５０が溶液の１．２重量％を構成し、水が溶液の５重量％を構成し、アセトンが残りの９１重量％を構成する。同様に、ＣＡ：ＨＰＣ：水のコーティング溶液重量比は、１．２：０．８：９．８、２．４：１．６：１９．６、１．６：０．４：４．９および３．２：０．８：９．８であり、溶液の残りはアセトンなどの溶媒を含む。よって、例えば、ＣＡ：ＨＰＣ：水の重量比１．２：０．８：１０を有する溶液では、ＣＡが溶液の１．２重量％を構成し、ＨＰＣが溶液の０．８重量％を構成し、水が溶液の１０重量％を構成し、アセトンが残りの８８重量％を構成する。さらに、ＣＡ：ＨＰＣ：メタノールのコーティング溶液重量比は、１．８：１．２：１９．６、２．４：１．６：１９．６、１．６：０．４：４．９および３．２：０．８：９．８であり、溶液の残りはアセトンなどの溶媒を含む。よって、例えば、ＣＡ：ＨＰＣ：メタノールの重量比１．８：１．２：１９．６を有する溶液では、ＣＡが溶液の１．８重量％を構成し、ＨＰＣが溶液の１．２重量％を構成し、メタノールが溶液の１９．６重量％を構成し、アセトンが残りの７７．４重量％を構成する。

【0485】

抗酸化剤をコーティング溶液に組み込む場合、抗酸化剤のコーティングへの良好な分散を確保するために第３の溶媒が必要とされ得る。例えば、溶液の０．０５重量％を含むＣＡ：ＰＥＧ：水組成２．４：１．６：５は、５重量％のメタノールおよび８６重量％のアセトンを要する。

【0486】

これらのコーティング溶液から形成されるコーティングは、一般的に多孔質である。「多孔質」とは、乾燥状態のコーティングが、非多孔質形態の同じ材料の密度未満の密度を有することを意味する。「非多孔質形態」とは、無溶媒を含有しない、または均質なコーティング溶液を製造するために必要な最小量の無溶媒を含有するコーティング溶液を使用することによって形成されるコーティング材料を意味する。コーティングの乾燥状態密度は、コーティング重量（コーティング前後の錠剤の重量増加から決定される）をコーティング体積（光学または走査型電子顕微鏡法によって決定されるコーティング厚さに錠剤表面積を掛けることによって計算される）で割ることによって計算され得る。コーティングの多孔性は、コーティングの高い水透過性と高い強度の組み合わせをもたらす因子の１つである。

【0487】

上記のＣＡ、ＰＥＧまたはＨＰＣ、および水に基づく多孔質コーティングは優れた結果になるが、コーティングが高い水透過性、高い強度ならびに製作および施用の容易さの必要な組み合わせを有する限り、コーティング中に他の薬学的に許容される材料が使用され得るだろう。さらに、このようなコーティングは、その関連する開示が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，６１２，０５９号および同第５，６９８，２２０号に開示されるものなどの、１つまたは複数の高密度層および１つまたは複数の多孔質層を有する、高密度、多孔質または「非対称」であり得る。

【0488】

コーティングはまた、剤形の外側への薬物含有組成物の放出を可能にするためにコーティングの内側および外側と連通した少なくとも１つの吐出口を含有しなければならない。吐出口は、サイズが、ほぼ薬物粒子のサイズから、よって直径１〜１００μｍ（１〜１００ミクロン）と小さくなり得、細孔と呼ばれ、直径最大約５０００μｍ（５０００ミクロン）に及び得る。吐出口の形状は実質的に円形、スリットの形態、または製造および加工を容易にするための他の簡便な形状であり得る。吐出口（複数可）は、コーティング後機械的もしくは熱手段、または光ビーム（例えば、レーザー）、粒子ビームもしくは他の高エネルギー源によって形成され得る、あるいはコーティングのほんの一部分の破裂によってその場で形成され得る。このような破裂は、比較的小さな弱い部分をコーティングに意図的に組み込むことによって制御され得る。吐出口はまた、水溶性材料のプラグの侵食、またはコア中の圧入上のコーティングのより薄い部分の破裂によってその場で形成され得る。吐出口は、１つまたは複数の小さな領域が未コーティングのままであるようにコアをコーティングすることによって形成され得る。さらに、吐出口は、本明細書により詳細に記載され、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，６１２，０５９号および同第５，６９８，２２０号に開示される種類の非対称膜コーティングの場合のように、コーティング中に形成され得る多数の孔または細孔であり得る。送達経路が細孔である場合、サイズが１μｍ（１ミクロン）〜１００μｍ（１００ミクロン）超に及ぶ多数のこのような細孔が存在し得る。作動中、１つまたは複数のこのような細孔が、作動中に生成される静水圧の影響下で膨張し得る。水膨潤性組成物の膨潤作用によって１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物が吐出口から押し出されるように、少なくとも１つの吐出口が１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物に隣接するコーティングの側に形成されるべきである。吐出口を形成するためのいくつかのプロセスが水膨潤性組成物に隣接するコーティング中の孔または細孔を形成することもできることが認識される。

【0489】

コーティングは、場合により水膨潤性組成物と連通した口を含み得る。このような吐出口は、典型的には剤形の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド放出特色を変化させないが、製造上の利点を提供し得る。分子量３，０００，０００〜８，０００，０００ダルトンのＰＥＯを含有する組成物などの水膨潤性組成物は、吐出口から明らかに出るには粘着性すぎると考えられる。吐出口が機械的にまたはレーザーによって穿孔される剤形では、少なくとも１つの吐出口が１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物に隣接するコーティング中に形成されるように錠剤が配向されなければならない。製造における穿孔ステップ中にコア剤形を配向させるために、水膨潤性組成物内の着色剤が使用される。剤形の両面に吐出口を用意することによって、剤形を配向する必要性が排除され、水膨潤性組成物から着色剤が除去され得る。

【0490】

さらに別の態様では、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドが、上に開示される浸透圧送達装置、非対称膜技術（ＡＭＴ）の変形に組み込まれる。これらの装置は、浸透圧薬物送達システムにおけるコーティングとして、Ｈｅｒｂｉｇら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、３５、１９９５、１２７〜１３６ならびに米国特許第５，６１２，０５９号および同第５，６９８，２２０号に開示されている。これらのＡＭＴシステムは、浸透圧制御放出装置（胃腸管内の位置と無関係の信頼できる薬物送達）の一般的な利点を提供するが、いくつかの他の浸透圧システムで見られるようなコーティング中に孔を穿孔する追加の製造ステップを要さない。これらの多孔質コーティングの形成では、水不溶性ポリマーが水溶性、細孔形成材料と合わせられる。混合物が、水および溶媒の組み合わせからの浸透圧錠剤コア上にコーティングされる。コーティングが乾燥するにつれて、転相プロセスが起こり、それによって多孔質非対称膜が製造される。類似の物理化学的特性を有する薬物を制御放出するためのＡＭＴシステムの使用は、米国特許出願公開第２００７／０２４８６７１号に記載されており、参照として本明細書に組み込まれる。

【0491】

いくつかの材料が非対称膜の製造における細孔形成剤としての使用について開示されているが、以前開示された材料は全て、システムへの化学的または物理的安定性の問題をもたらす。特に、先行技術の材料の多くは液体であり、貯蔵中にコーティングから潜在的に移動し得る。固体であるもの中で、ポリマー材料と無機材料の両方が教示されている。無機材料は、いくつかの理由のために使用が困難となり得る。特に、これらは、多くの場合、貯蔵時に結晶化するおよび／または湿気を吸着する傾向がある。教示されている特定のポリマー材料は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）誘導体を含む。これらの材料の両方が、貯蔵時に過酸化物および／またはホルムアルデヒドを形成する傾向が強い（例えば、Ｗａｔｅｒｍａｎら、「Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓ．ＡｊｉｒａおよびＫ．Ｍ．Ａｌｓａｎｔｅ編、２００３、７５〜８５頁参照）。多くの原体が、固有の反応性と、貯蔵時に移動する傾向の両方のために、このようなポリマー分解生成物と反応性である。しかしながら、この製剤空間は比較的狭い。米国特許第４，５１９，８０１号は、浸透圧システムでコーティングに有用な水溶性ポリマー成分の広範なリストを開示しているが、ＡＭＴシステムのための水溶性成分の適切な選択を教示していない。そのため、細孔形成材料が、貯蔵時に反応性副産物を生成せず、結晶化せず、コーティングから移動もしない、ＡＭＴシステムのための新たな細孔形成材料が依然として必要とされている。

【0492】

別の態様では、本発明は、（ａ）少なくとも１つの医薬品有効成分を含有するコアと、（ｂ）少なくとも１つの非対称膜技術コーティングとを含む剤形であって、前記コーティングが、
ａ．１つまたは複数の実質的に水不溶性のポリマーと、
ｂ．４０℃／７５％ＲＨで１２週間の貯蔵後に、約０．０１％ｗ：ｗ超の量の過酸化水素もホルムアルデヒドも含有しない、１つまたは複数の固体、水溶性ポリマー材料と
を含む、剤形を提供する。

【0493】

本発明の一側面はまた、主に浸透圧によって薬物を送達する剤形を提供する。特定の態様では、本発明は、医薬有効成分が１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である剤形を提供する。本発明で使用される水溶性ポリマーは、好ましくはセルロース誘導体、より好ましくは酢酸セルロースを含む。固体水溶性ポリマー材料は、２０００〜５０，０００ダルトンの間の重量平均分子量を有するポリマーを含む。固体水溶性ポリマー材料は、水溶性セルロース誘導体、アカシア、デキストリン、グアーガム、マルトデキストリン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ポリアクリレート、ポリビニルアルコールおよびゼインからなる群から選択される。水溶性セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースを含む。固体水溶性ポリマー材料は、４００ｍＰａ ｓ未満の５％ｗ：ｗ水溶液についての粘度を有する。固体水溶性ポリマー材料は、３００ｍＰａ ｓ未満の５％ｗ：ｗ水溶液についての粘度を有する。他の態様では、固体水溶性ポリマー材料が、５５℃超の軟化温度を有する。

【0494】

本発明のプロセスは、コーティングが、パンコーティングを使用して、アセトンと水の混合物から施されるプロセスを包含する。本発明のプロセスはまた、非対称膜が酢酸セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含み、パンコーターを使用して、アセトンと水の約９：１〜６：４の間（ｗ：ｗ）、より好ましくは約７：３〜約６：４の間（ｗ：ｗ）の混合物からコーティングされる、プロセスを包含する。特に、本発明のプロセスは、コアが１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含むプロセスを包含する。

【0495】

本発明の非対称膜コーティングの調製では、非対称膜コーティングの水不溶性成分が、セルロース誘導体から優先的に形成される。特に、これらの誘導体は、セルロースエステルおよびエーテル、すなわち、アシル基が２〜４個の炭素原子からなるモノ−、ジ−およびトリアシルエステル、ならびにアルキル基が１〜４個の炭素原子を有するセルロースの低級アルキルエーテルを含む。セルロースエステルはまた、酢酸酪酸セルロースなどの混合エステル、またはセルロースエステルのブレンドであることもできる。同じ変形がセルロースのエーテルでも見られ、セルロースエステルとセルロースエーテルのブレンドを含むことができる。本発明の非対称膜を製造するのに使用され得る他のセルロース誘導体は、ニトロセルロース、アセトアルデヒドジメチルセルロース、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートジメタミノアセテート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｄｉｍｅｔｈａｍｉｎｏａｃｅｔａｔｅ）、セルロースアセテートエチルカルボネート、セルロースアセテートジメタミノアセテート、セルロースアセテートエチルカルボネート、セルロースアセテートクロロアセテート、セルロースアセテートエチルオキサレート、セルロースアセテートメチルスルホネート、セルロースアセテートブチルスルホネート、セルロースアセテートｐ−トルエンスルホネート、セルロースシアノアセテート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースメタクリレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含む。特に好ましい水不溶性成分は酢酸セルロースである。特に好ましい酢酸セルロースは、アセチル含有量約４０％およびヒドロキシル含有量約３．５％を有するものを含む。他の材料も、実質的に水不溶性で、膜形成性で、医薬用途で使用するのに安全である限り、非対称膜技術コーティングの製作に使用され得る。

【0496】

本発明の非対称膜コーティングの調製では、本発明の水溶性ポリマー成分が、４０℃／７５％相対湿度で１２週間の貯蔵時に、約０．０１％ｗ／ｗ（１００百万分率、ｐｐｍ）超の量の過酸化水素もホルムアルデヒドも形成しない固体ポリマー材料を含む。水溶性に関しては、固体ポリマー水溶性材料は、優先的に０．５ｍｇ／ｍＬ超；より好ましくは２ｍｇ／ｍＬ超；さらにより好ましくは５ｍｇ／ｍＬ超の水溶解度を有する。

【0497】

固体ポリマー水溶性材料は、室温より上の融解温度または軟化温度を有する。優先的に、固体材料は、３０℃より上；より優先的に４０℃より上；最も優先的に５０℃より上の融解温度または軟化温度を有する。融点および軟化点は、融点装置を使用して視覚的に決定され得る、あるいは、当技術分野で公知のように示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して測定され得る。ポリマーは、ホモポリマーまたはコポリマーであることができる。このようなポリマーは、天然ポリマーであることも、天然生成物の誘導体であることも、または完全に合成であることもできる。このような材料の分子量は、優先的には移動を防ぎ、膜形成を助けるのに十分高いが、コーティングを可能にするのに十分低い（以下に論じられる）。そのため、本発明についての好ましい分子量範囲は、２０００〜５０，０００ダルトン（重量平均）の間である。本発明についての非対称膜技術コーティングの水溶性成分として適した好ましいポリマーは、置換された水溶性セルロース誘導体、アカシア、デキストリン、グアーガム、マルトデキストリン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ポリアクリレート、ポリビニルアルコールおよびゼインを含む。特に好ましい水溶性ポリマーは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールを含む。

【0498】

コーティング溶液の粘度が高すぎる場合、非対称膜コーティングを得ることが困難であり、この問題を解決するための１つのアプローチは、ポリマーのより希薄な溶液を使用することである。水溶性成分と有機可溶性成分の両方を有するコーティング溶液の相挙動のために、どれほど低い濃度の水溶性ポリマーが可能で、商業化プロセスを提供することができるかの制限がある。この理由のために、水溶性ポリマーが高すぎる粘度を有さないことが好ましい。粘度は、５％（ｗ：ｗ）水溶液について、粘度に応じたスピンドルと速度の組み合わせで、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＬＶＦ粘度計（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．、ミドルバラ、Ｍａｓｓ．から入手可能）を使用して、２５℃で決定され得る。好ましい水溶性ポリマーは、４００ｍＰａ ｓ未満；より好ましくは３００ｍＰａ ｓ未満の５％（ｗ：ｗ）水溶液についての粘度を有する。

【0499】

上記の基準を使用して、特に好ましい水溶性ポリマーは、３００ｍＰａ ｓ未満の５％（ｗ：ｗ）についての粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースを含む。このようなポリマーの商業的に入手可能な例は、共にＨｅｒｃｕｌｅｓ Ｃｏｒｐ．のＡｑｕａｌｏｎ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、ホープウェル、Ｖａ．によって製造される、Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ（商標）およびＮａｔｒａｓｏｌ ＬＲ（商標）を含む。

【0500】

過酸化水素の形成に対する水溶性固体ポリマー材料の安定性は、ポリマーを、それぞれ４０℃および７５％ＲＨの温度および相対湿度（ＲＨ）を有するオーブン中で貯蔵することによって測定され得る。ポリマーは、「開いた」条件下でオーブン環境に曝露されて貯蔵されるべきである。ポリマーは少なくとも１２週間貯蔵されるべきである。過酸化水素のレベルは、Ｇ．Ｍ．Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ、「Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｅｒｏｘｉｄｅ」 Ｉｎｄ．Ｅｎｇ．Ｃｈｅｍ．（Ａｎａｌ．編）、１９４３、１５、３２７〜３２８に記載されるように管理され得る。これらの貯蔵条件下で、本発明のための許容されるポリマー材料は、１００百万分率（ｐｐｍ）未満；より好ましくは５０ｐｐｍ未満；最も好ましくは１０ｐｐｍ未満の過酸化水素レベルを有する。

【0501】

同様に、ホルムアルデヒドの形成に対する水溶性ポリマーの安定性は、ポリマーを、４０℃および７５％ＲＨのオーブン中で貯蔵することによって測定され得る。ポリマーは、揮発性ホルムアルデヒドの損失を回避するために密封容器に貯蔵されるべきである。ポリマーは少なくとも１２週間貯蔵されるべきである。ホルムアルデヒドのレベルは、Ｍ．Ａｓｈｒａｆ−Ｋｈｏｒａｓｓａｎｉら、「Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｌｕｉｄ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ」 Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｖ． Ｔｅｃｈ．２００５、１０、１〜１０に記載されるように決定され得る。これらの貯蔵条件下で、本発明のための許容される水溶性ポリマー材料は、１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、最も好ましくは１０ｐｐｍ未満のホルムアルデヒドレベルを有する。

【0502】

非対称膜技術コーティング製剤は、その機能を有意に変化させることなく、または本発明の性質を変化させることなく、少量の他の材料を含有することができることが当業者によって認識されるだろう。このような添加剤は、滑剤（例えば、タルクおよびシリカ）および可塑剤（例えば、トリエチルシトレートおよびトリアセチン）を含み、これらは、典型的には、必要な場合に、コーティングの約５％（ｗ：ｗ）未満のレベルで添加される。

【0503】

医薬品有効成分はまた、薬学的に許容される塩の形態であることもできることが当業者によって認識されるだろう。本発明のためのコアは、可溶化添加剤を使用することもできる。このような添加剤は、コアを一定ｐＨに維持するためのｐＨ緩衝添加剤を含み、医薬品有効成分は、剤形から溶液に押し出されるために十分に高い溶解度を有する。

【0504】

コアは、薬物送達のための駆動力を提供するのに役立つ浸透圧剤を含有することができる。このような浸透圧剤は、水溶性の糖および塩を含む。特に好ましい浸透圧剤は、デキストレート類および塩化ナトリウムである。

【0505】

ＡＭＴシステムのコアは、安定性、製造性およびシステム性能のような利益を提供するための他の添加剤を含有することができる。安定化賦形剤は、ｐＨ修正成分、抗酸化剤、キレート剤、および当技術分野で知られているような他の添加剤を含む。製造性を改善する賦形剤は、流動、圧縮または押出しを助ける薬剤を含む。流動は、タルク、ステアレートおよびシリカのような添加剤によって助けられ得る。流動は、当技術分野で知られているように、薬物および賦形剤の造粒によっても改善される。このような造粒は、多くの場合、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン（ポビドン）などのバインダーの添加から利益を得る。圧縮は、製剤への希釈剤の添加によって改善され得る。希釈剤の例は、当技術分野で知られているように、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロースなどを含む。押出しによって製造されるコアについては、賦形剤の融解特性が重要となり得る。一般に、このような賦形剤が約１００℃未満の融解温度を有することが好ましい。融解プロセスに適した賦形剤の例は、エステル化グリセリンおよびステアリルアルコールを含む。圧縮剤形については、製造性が、潤滑剤の添加によって改善され得る。好ましい潤滑剤はステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムである。

【0506】

コアは、当技術分野で知られているように、標準的な錠剤圧縮プロセスを使用して製造され得る。このようなプロセスは、粉末充填型、引き続いて適切なパンチを使用した圧縮を伴う。コアはまた、押出しプロセスによっても製造され得る。押出しプロセスは、小さなコア（多粒子）を製造するのに特によく適している。好ましい押出しプロセスは、参照により組み込まれる、国際公開第２００５／０５３６５３号に記載される融解噴霧凝固造粒プロセスである。コアはまた、薬物をシードコア上に積層することによっても調製され得る。このようなシードコアは、優先的に糖または微結晶セルロースでできている。薬物は、当技術分野で知られているように、優先的には流動層操作で、噴霧によってコア上に施用され得る。

【0507】

本発明の実施では、コアが、コア全体上のコーティングとして非対称膜を提供することができる任意の技術によって非対称膜でコーティングされる。好ましいコーティング方法は、パンコーティングおよび流動層コーティングを含む。両コーティングプロセスでは、水不溶性ポリマーおよび水溶性ポリマーならびに任意の他の添加剤が、最初に適切な溶媒または溶媒組み合わせに溶解または分散される。適切に多孔質の膜を達成するために、コーティング溶媒が性能について最適化される必要がある。一般に、溶媒は、より揮発性の溶媒が水不溶性ポリマー成分にとって優れた溶媒となるよう選択される。結果として、コーティング中、水不溶性ポリマー成分が溶液から沈殿する。好ましい溶媒および溶媒比は、システムの多成分溶解性挙動を調べることによって決定され得る。

【0508】

本発明の別の態様では、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物が、粘着性ポリマーおよび浸透圧的活性剤を含み、場合により溶解促進剤および／または抗酸化剤を含み得るように、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドが、押出可能なコアシステムとして知られる、一体化浸透圧送達装置に組み込まれる。一体化錠剤またはカプセル剤は、レーザー穿孔のような技術を通して剤形に製造される１つまたは複数の開口部を含む半透膜によって囲まれる。粘着性ポリマーは、吐出口（複数可）を通した薬物の送達を助けるために薬物を懸濁または連行する。特定の理論によって拘束されることを望むものではないが、水が剤形に吸収されると、粘着性ポリマーが、薬物を懸濁または連行することを可能にするのに十分な粘度を有しながら、同時に粘着性ポリマーが薬物と共に吐出口（複数可）を通過することを可能にするのに十分に流体のままであると考えられる。粘着性ポリマーは単一材料であっても、材料の混合物であってもよい。非架橋ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）が粘着性ポリマーとして使用され得る。

【0509】

１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物はまた、多くの場合「オスモゲン」または「オスマゲント」と呼ばれる、浸透圧的に有効な溶質を含む。適切なオスモゲンの典型的なクラスは、水溶性の塩、糖、有機酸、および水を吸収して、それによって周囲のコーティングのバリアを横切る浸透圧勾配を確立することができる他の低分子量有機化合物である。典型的な有用な塩は、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウムおよびデキストレート類を含む。好ましい塩は塩化ナトリウムである。好ましい有機酸は、アスコルビン酸、２−ベンゼンカルボン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、トルエンスルホン酸および酒石酸を含む。好ましい糖は、マンニトール、スクロース、ソルビトール、キシリトール、ラクトース、デキストロースおよびトレハロースを含む。オスモゲンは単独でも、２つ以上のオスモゲンの組み合わせとしても使用され得る。

【0510】

１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物は、薬物の水溶解度を促進する溶解促進剤または可溶化剤をさらに含み得る。１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドで有用な可溶化剤は、有機酸および有機酸塩、部分グリセリド、例えばグリセリド、モノグリセリド、ジグリセリド、グリセリド誘導体を含むグリセリンの完全未満のエステル化誘導体、ポリエチレングリコールエステル、ポリプロピレングリコールエステル、多価アルコールエステル、ポリオキシエチレンエーテル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステルならびに炭酸塩を含む。

【0511】

可溶化剤の好ましいクラスは有機酸である。１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドがプロトン化によって可溶化される塩基である場合、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物への有機酸の添加が、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの可溶化、よって吸収を助けると考えられる。有機酸はまた、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドをプロトン化形態で維持する傾向のために、使用環境への導入前の貯蔵中の安定性を促進することもできる。

【0512】

浸透圧剤形の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドで可溶化剤として使用するために適した有機酸を選択する場合に考慮される様々な因子が存在する。酸は、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドと有害に相互作用すべきでなく、適切な水溶解度を有するべきであり、優れた製造特性を提供するべきである。

【0513】

１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物層および／または機能的速度制御膜は、場合により、それだけに限らないが、ＢＨＴ、ＢＨＡ、二亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、グリセリン、ビタミンＥ、クエン酸またはパルミチン酸アスコルビルなどの抗酸化剤を含有し得る。抗酸化剤は、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物層および／または水膨潤性組成物層および／または機能的速度制御膜の０〜１０重量％に及ぶ量で存在し得る。抗酸化剤の追加の例については、Ｃ．−Ｍ．Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ、Ａ．ＨａｌｌｂｅｒｇおよびＴ．Ｈｏｅｇｂｅｒｇ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２８：６５〜１８０、１９９６を参照されたい。

【0514】

１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物は、粘着性ポリマーと他の賦形剤を混合して均一なブレンドを形成することによって調製される。均一なブレンドを得るために、当業者に公知の種類のプロセスを使用して、成分を湿式もしくは乾式造粒、または乾式ブレンドすることが望ましい。
打錠
コアは、最初に１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物の混合物を打錠機に入れることによって調製され、コアの形成を完了するために圧縮される。錠剤形状は、当業者に公知の任意の錠剤形状を含み得る。好ましい錠剤形状は、ＳＲＣ（標準丸形凹面（ｓｔａｎｄａｒｄ ｒｏｕｎｄ ｃｏｎｃａｖｅ））、楕円形、修正された楕円形、カプセル形、カプレット形およびアーモンド形を含む。より好ましい錠剤形状は、楕円形、修正された楕円形、カプレット形およびカプセル形を含む。

【0515】

コアの形成後、半透性コーティングが施される。コーティングは、高い水透過性および高い強度を有しながら、同時に容易に製作され、施されるべきである。高い水透過性は、水が十分な体積でコアに侵入することを可能にするために要求される。高い強度は、コアが水を吸収するにつれて膨潤した場合に、コーティングが破裂して、コア内容物の制御されない送達をもたらさないことを確保するために要求される。最終的に、コーティングは、高い再現性および収率を有さなければならない。

【0516】

コーティングが、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物を送達するためにコーティングの内側および外側と連通した少なくとも１つの吐出口を有することが必須である。さらに、コーティングは、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有組成物の放出中、非溶解性および非侵食性でなければならず、これは一般に、コーティングを通した透過を介する送達と対照的に、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドが吐出口（複数可）を通して実質的に完全に送達されるようにコーティングが水不溶性であることを意味する。

【0517】

これらの特色を有するコーティングは、可塑化および非可塑化セルロースエステル、エーテルならびにエステル−エーテルなどの親水性ポリマーを使用して得られ得る。特に適したポリマーは、酢酸セルロース（ＣＡ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）およびエチルセルロース（ＥＣ）を含む。ポリマーの１つのセットは、アセチル含有量２５〜４２％を有する酢酸セルロースである。１つの典型的なポリマーは、アセチル含有量３９．８％を有するＣＡ、具体的には、ＣＡ３９８−１０（Ｅａｓｔｍａｎ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、キングスポート、Ｔｅｎｎ．）である。ＣＡ３９８−１０は、平均分子量約４０，０００ダルトンを有することが報告されている。アセチル含有量３９．８％を有する別の典型的なＣＡは、平均分子量約４５，０００超を有する高分子量ＣＡ、具体的には、平均分子量５０，０００ダルトンを有することが報告されているＣＡ３９８−３０（Ｅａｓｔｍａｎ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）である。

【0518】

コーティングは、最初にコーティング溶液を形成し、次いで、浸漬、流動層コーティングまたはパンコーティングによってコーティングすることによって従来様式で行われる。これを達成するために、ポリマーおよび溶媒を含むコーティング溶液が形成される。上記のセルロース系ポリマーで有用な典型的な溶媒は、アセトン、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、メチレンジクロリド、エチレンジクロリド、プロピレンジクロリド、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリムおよびこれらの混合物を含む。コーティング溶液は、典型的には２〜１５重量％のポリマーを含有する。

【0519】

コーティング溶液はまた、ポリマーがコーティングを形成するために使用される条件で可溶性のままである限り、およびコーティングが水透過性のままであり、十分な強度を有する限り、任意の量の細孔形成剤または無溶媒を含み得る。細孔形成剤およびコーティングの製作におけるその使用は、その関連する開示が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，６９８，２２０号および同第５，６１２，０５９号に記載されている。本明細書で使用される「細孔形成剤」という用語は、コーティングプロセス後にコーティングの一部として残るように溶媒に対して揮発性が低いまたはないが、水性使用環境中で、水の通過を可能にし、それによってコーティングの水透過性を促進するための水充填もしくは水膨潤チャネルまたは「細孔」を提供するように、十分に水膨潤性または水溶性である、コーティング溶液に添加される材料を指す。適切な細孔形成剤は、それだけに限らないが、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、ＰＶＰおよびＰＥＯを含む。高い水透過性と高い強度の組み合わせを得るために、ＰＥＧまたはＨＰＣが細孔形成剤として使用される場合、ＣＡ：ＰＥＧまたはＣＡ：ＨＰＣの重量比は、約６：４〜約９：１に及ぶべきである。ＣＡ：ＨＰＣが好ましいコーティング組成物である。好ましいＣＡ：ＨＰＣ重量比は、６：４〜７：３に及ぶべきである。好ましいＣＡ：ＰＥＧ重量比は、６：４〜７：３に及ぶべきである。

【0520】

水またはメタノールなどの無溶媒をコーティング溶液に添加することにより、例外的な性能が得られる。「無溶媒」とは、コーティング溶液に実質的に溶解し、溶媒中のコーティングポリマー（複数可）の溶解度を低下させる、コーティング溶液に添加される任意の材料を意味する。一般に、無溶媒の機能は、得られるコーティングに多孔性を付与することである。以下に記載されるように、多孔性コーティングは、多孔性でない当重量の同じ組成のコーティングよりも高い水透過性を有し、この多孔性はコーティングの密度（質量／体積）の減少によって示される。細孔形成の特定の機構に拘束されることを望むものではないが、無溶媒の添加が、コーティング溶液に凝固前に液体および液相分離を受けさせることによって、溶媒の蒸発中にコーティングに多孔性を付与すると一般的に考えられる。特定の候補材料の適切性および量は、候補無溶媒をコーティング溶液に、溶液が濁るまで進行的に添加することによって、無溶媒としての使用について評価され得る。コーティング溶液の最大約５０重量％の任意の添加レベルでこれが起こらない場合、この候補材料は一般的に無溶媒としての使用に適していない。「曇点」と呼ばれる、濁りが観察されたら、最大多孔性にとって適切なレベルの無溶媒はこの曇点の真下の量である。７重量％のＣＡおよび３重量％のＰＥＧを含むアセトン溶液については、曇点が約２３重量％の水である。より低い多孔性が望まれる場合、無溶媒の量を所望通り低く減少させることができる。

【0521】

適切な無溶媒は、溶媒への明らかな溶解度を有し、溶媒へのコーティングポリマーの溶解度を低下させる任意の材料である。好ましい無溶媒は、選択される溶媒およびコーティングポリマーに依存する。アセトンなどの揮発性極性コーティング溶媒を使用する場合、適切な無溶媒は、水、グリセロール、メタノールまたはエタノールなどのアルコールを含む。

【0522】

ＣＡ３９８−１０を使用する場合、ＣＡ：ＰＥＧ３３５０：水のコーティング溶液重量比は、２．４：１．６：５、２．８：１．２：５、３．２：０．８：５および３．６：０．４：５であり、溶液の残りはアセトンなどの溶媒を含む。よって、例えば、ＣＡ：ＰＥＧ３３５０：水の重量比２．８：１．２：５を有する溶液では、ＣＡが溶液の２．８重量％を構成し、ＰＥＧ３３５０が溶液の１．２重量％を構成し、水が溶液の５重量％を構成し、アセトンが残りの９１重量％を構成する。同様に、ＣＡ：ＨＰＣ：水のコーティング溶液重量比は、１．２：０．８：９．８、２．４：１．６：１９．６、１．６：０．４：４．９および３．２：０．８：９．８であり、溶液の残りはアセトンなどの溶媒を含む。よって、例えば、ＣＡ：ＨＰＣ：水の重量比１．２：０．８：１０を有する溶液では、ＣＡが溶液の１．２重量％を構成し、ＨＰＣが溶液の０．８重量％を構成し、水が溶液の１０重量％を構成し、アセトンが残りの８８重量％を構成する。さらに、ＣＡ：ＨＰＣ：メタノールのコーティング溶液重量比は、１．８：１．２：１９．６、２．４：１．６：１９．６、１．６：０．４：４．９および３．２：０．８：９．８であり、溶液の残りはアセトンなどの溶媒を含む。よって、例えば、ＣＡ：ＨＰＣ：メタノールの重量比１．８：１．２：１９．６を有する溶液では、ＣＡが溶液の１．８重量％を構成し、ＨＰＣが溶液の１．２重量％を構成し、メタノールが溶液の１９．６重量％を構成し、アセトンが残りの７７．４重量％を構成する。

【0523】

抗酸化剤をコーティング溶液に組み込む場合、抗酸化剤のコーティングへの良好な分散を確保するために第３の溶媒が必要とされ得る。例えば、溶液の０．０５重量％を含むＣＡ：ＰＥＧ：水組成２．４：１．６：５は、５重量％のメタノールおよび８６重量％のアセトンを要する。

【0524】

これらのコーティング溶液から形成されるコーティングは、一般的に多孔質である。「多孔質」とは、乾燥状態のコーティングが、非多孔質形態の同じ材料の密度未満の密度を有することを意味する。「非多孔質形態」とは、無溶媒を含有しない、または均質なコーティング溶液を製造するために必要な最小量の無溶媒を含有するコーティング溶液を使用することによって形成されるコーティング材料を意味する。コーティングの乾燥状態密度は、コーティング重量（コーティング前後の錠剤の重量増加から決定される）をコーティング体積（光学または走査型電子顕微鏡法によって決定されるコーティング厚さに錠剤表面積を掛けることによって計算される）で割ることによって計算され得る。コーティングの多孔性は、コーティングの高い水透過性と高い強度の組み合わせをもたらす因子の１つである。

【0525】

上記のＣＡ、ＰＥＧまたはＨＰＣ、および水またはメタノールに基づく多孔質コーティングは優れた結果になるが、コーティングが高い水透過性、高い強度ならびに製作および施用の容易さの必要な組み合わせを有する限り、コーティング中に他の薬学的に許容される材料が使用され得るだろう。さらに、このようなコーティングは、その関連する開示が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，６１２，０５９号および同第５，６９８，２２０号に開示されるものなどの、１つまたは複数の高密度層および１つまたは複数の多孔質層を有する、高密度、多孔質または「非対称」であり得る。

【0526】

コーティングはまた、剤形の外側への錠剤コア内容物の放出を可能にするためにコーティングの内側および外側と連通した少なくとも１つの吐出口を含有しなければならない。吐出口は、ほぼ薬物粒子のサイズから、よって直径１〜１００μｍ（１〜１００ミクロン）と小さくなり得、細孔と呼ばれ、直径最大約５０００μｍ（５０００ミクロン）のサイズに及び得る。吐出口の形状は実質的に円形、スリットの形態、または製造および加工を容易にするための他の簡便な形状であり得る。吐出口（複数可）は、コーティング後機械的もしくは熱手段、または光ビーム（例えば、レーザー）、粒子ビームもしくは他の高エネルギー源によって形成され得る、あるいはコーティングのほんの一部分の破裂によってその場で形成され得る。このような破裂は、比較的小さな弱い部分をコーティングに意図的に組み込むことによって制御され得る。吐出口はまた、水溶性材料のプラグの侵食、またはコア中の圧入上のコーティングのより薄い部分の破裂によってその場で形成され得る。吐出口は、１つまたは複数の小さな領域が未コーティングのままであるようにコアをコーティングすることによって形成され得る。さらに、吐出口は、本明細書により詳細に記載され、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，６１２，０５９号および同第５，６９８，２２０号に開示される種類の非対称膜コーティングの場合のように、コーティング中に形成され得る多数の孔または細孔であり得る。送達経路が細孔である場合、サイズが１μｍ（１ミクロン）〜１００μｍ（１００ミクロン）超に及ぶ多数のこのような細孔が存在し得る。作動中、１つまたは複数のこのような細孔が、作動中に生成される静水圧の影響下で膨張し得る。吐出口（複数可）の位置は、錠剤表面上のどこに位置してもよい。吐出口（複数可）の好ましい位置は、錠剤の面および錠剤帯を含む。より好ましい位置は、丸形、ＳＲＣ形状錠剤については、錠剤帯のほぼ中心、カプセル形、カプレット形、楕円形または修正された楕円形の形状の錠剤については、長軸に沿った錠剤帯のほぼ中心および／または錠剤帯の短軸に沿った錠剤帯のほぼ中心を含む。吐出口（複数可）の最も好ましい位置は、カプセル形、カプレット形、楕円形または修正された楕円形の形状の錠剤については錠剤帯の長軸に沿った錠剤帯のほぼ中心である。

【0527】

本発明の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド徐放剤形の別のクラスは、膜緩和システムまたはリザーバーシステムを含む。このクラスでは、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドのリザーバーが速度制限膜によって囲まれる。１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドは、それだけに限らないが、膜への溶解、引き続いて膜を横切る拡散または膜内の液体充填細孔を通した拡散を含む、当技術分野で周知の物質移動機構によって膜を横断する。これらの個々のリザーバーシステム剤形は、単層リザーバーを含有する錠剤の場合、大きくなり得る、または各々が個別に膜でコーティングされた複数のリザーバー粒子を含有するカプセル剤の場合、多粒子となり得る。コーティングは非多孔質であるが、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドに対して透過性であることができる（例えば、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドが直接膜を通して拡散し得る）、またはコーティングは多孔質であり得る。

【0528】

当技術分野で知られている徐放性コーティングが、膜、特にセルロースエステルもしくはエーテル、アクリルポリマーまたはポリマーの混合物などのポリマーコーティングを製作するために使用され得る。好ましい材料は、エチルセルロース、酢酸セルロースおよび酢酸酪酸セルロースを含む。ポリマーは、有機溶媒中溶液として、または水性分散液もしくはラテックスとして施用され得る。コーティング操作は、流動層コーター、Ｗｕｒｓｔｅｒコーターまたは回転層コーターなどの標準的な機器で行われ得る。

【0529】

所望であれば、コーティングの透過性が、２つ以上の材料のブレンドによって調整され得る。コーティングの多孔性を適合させるのに有用なプロセスは、使用される膜形成ポリマーの溶液または分散液（例えば、水性ラテックス）に、所定の量の糖または塩または水溶性ポリマーなどの微細化水溶性材料を添加することを含む。剤形がＧＩ管の水性媒体中で消化されると、これらの水溶性膜添加剤が、薬物の放出を促進する細孔を出て、膜の外に浸出する。膜コーティングはまた、当技術分野で知られているように、可塑剤の添加によっても修正され得る。

【0530】

膜コーティングを施すプロセスの有用な変形は、コーティングが乾燥するにつれて、施されたコーティング溶液で転相が起こり、多孔質構造を有する膜をもたらすように選択された溶媒の混合物にコーティングポリマーを溶解することを含む。この種のコーティングシステムの多数の例が、参照により本明細書に組み込まれる、１９９０年３月７日に公開された欧州特許明細書第０３５７３６９号に与えられる。

【0531】

膜の形態は、本明細書に列挙される透過特色が満たされる限り、決定的に重要ではない。膜は非晶質であることも、結晶性であることもできる。膜は、任意の特定のプロセスによって製造される任意のカテゴリーの形態を有することができ、例えば、界面重合膜（多孔質支持体上に薄い速度制限皮を含む）、多孔質親水性膜、多孔質疎水性膜、ヒドロゲル膜、イオン性膜、および１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドに対する制御された透過性を特徴とする他のこのような材料であることができる。

【0532】

有用なリザーバーシステム態様は、前に論じられた膜材料のいずれかを含む速度制限膜の材料を含むシェルを有し、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド薬物組成物が充填されたカプセルである。この構成の特定の利点は、カプセルが薬物組成物と独立して調製され得るので、カプセルを調製するために、薬物に悪影響を及ぼすようなプロセス条件が使用され得ることである。一態様は、熱形成プロセスによって製造された多孔質または透過性ポリマーでできたシェルを有するカプセルである。別の態様は、非対称膜；例えば、一面に薄皮を有し、その厚さのほとんどが高度透過性多孔質材料で構成される膜の形態のカプセルシェルである。非対称膜カプセルを調製するプロセスは、カプセル形状の型の上にコーティングされたポリマーの溶液が、溶媒を混和性無溶媒と交換することによって、相分離するよう誘導される、溶媒交換転相を含む。本発明で有用な非対称膜の例は、上記欧州特許明細書第０３５７３６９号に開示される。

【0533】

リザーバーシステムのクラスの別の態様は、各粒子が、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの徐放をもたらすように設計されたポリマーでコーティングされている多粒子を含む。多粒子状粒子は、それぞれ、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドと、製作および性能に必要とされる１つまたは複数の賦形剤とを含む。個々の粒子のサイズは、前に言及されるように、一般的に約５０μｍ（５０ミクロン）〜約３ｍｍの間であるが、この範囲外のサイズのビーズも有用となり得る。一般に、ビーズは、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドと、１つまたは複数のバインダーとを含む。小さく、飲み込みやすい剤形を製造することが一般的に望ましいので、賦形剤に対して高い割合の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドを含有するビーズが好ましい。これらのビーズの製作に有用なバインダーは、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および関連する材料またはこれらの組み合わせを含む。一般に、多粒子を形成するために、デンプン、アルファ化デンプンおよびポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン）（ＰＶＰ）などの、造粒および打錠に有用なバインダーも使用され得る。

【0534】

リザーバーシステム１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド多粒子は、それだけに限らないが、押出しおよび球形化、湿式造粒、流動層造粒および回転層造粒の技術を含む、当業者に公知の技術を使用して調製され得る。さらに、ビーズはまた、粉末コーティングなどの薬物積層技術によってシードコア（ノンパレル（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）シード）上に１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド組成物（薬物＋賦形剤）を形成することによって、または１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの適切なバインダー溶液中溶液または分散液をＷｕｒｓｔｅｒコーターもしくは回転プロセッサーなどの流動層中でシードコアに噴霧することによって１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド組成物を施用することによっても調製され得る。適切な組成物および方法の例は、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド組成物の水中分散液を噴霧することである。有利には、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドが、その水中の溶解度限界を超えて水性組成物に充填され得る。

【0535】

この態様の多粒子コアを製造する方法は、マトリックス多粒子について前に論じられる押出し／球形化プロセスである。この方法についての別のプロセスおよび組成物は、約５〜７５％の未結晶セルロースと、対応して約９５〜２５％の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの湿潤塊ブレンドに対して水を使用することを伴う。

【0536】

当技術分野で知られる徐放性コーティング、特にポリマーコーティングは、リザーバーシステムについて前に論じられる膜を製作するために使用され得る。適切で好ましいポリマーコーティング材料、機器、およびコーティング方法は、前に論じられるものも含む。

【0537】

コーティングされた多粒子からの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの放出速度は、薬物含有コアの組成およびバインダー含有量、コーティングの厚さおよび透過性、ならびに多粒子の表面対体積比などの因子によっても制御され得る。コーティングの厚さを増加させると放出速度が低下する一方、コーティングの透過性または多粒子の表面対体積比を増加させると放出速度が増加することが当業者によって認識されるだろう。所望であれば、コーティングの透過性が、２つ以上の材料をブレンドすることによって調整され得る。有用な一連のコーティングは、水不溶性ポリマーと水溶性ポリマー、例えばそれぞれ、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物を含む。コーティングに対する有用な修正は、糖または塩などの微細化水溶性材料の添加である。水性媒体中に置かれると、これらの水溶性膜添加剤は、薬物の送達を促進する細孔を出て、膜から浸出する。膜コーティングは、当業者に知られているように、可塑剤の添加によっても修正され得る。膜コーティングの別の有用な変形は、コーティングが乾燥するにつれて、施されたコーティング溶液で転相が起こり、多孔質構造を有する膜をもたらすように選択される溶媒の混合物を利用する。

【0538】

剤形の別のクラスは、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの制御放出の開始前に遅延を組み込む剤形である。一態様は、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの制御放出に有用な種類のポリマー材料の第１のコーティングと、剤形が消化された場合に、薬物の放出を遅延させるのに有用な種類の第２のコーティングとでコーティングされた１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドを含有するコアを含む錠剤によって例示され得る。第１のコーティングは、錠剤上に施され、錠剤を囲む。第２のコーティングは、第１のコーティング上に施され、第１のコーティングを囲む。

【0539】

錠剤は、当技術分野で周知の技術によって調製され得、治療上有用な量の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドと、このような技術によって錠剤を形成するために必要な賦形剤を含有する。

【0540】

第１のコーティングは、当技術分野で知られる制御放出コーティング、特にリザーバーシステムについて前に論じられる膜を製作するためのポリマーコーティングであり得る。適切なポリマーコーティング材料、機器、およびコーティング方法は、前に論じられるものも含む。

【0541】

錠剤上の第２のコーティングを調製するのに有用な材料は、医薬品の遅延放出のための腸溶コーティングとして当技術分野で公知のポリマーを含む。これらは、最も一般的には、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリ（ビニルアセテートフタレート）、およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ−１００（ＲｏｈｍＰｈａｒｍａ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ ３０Ｄなどのアクリルコポリマー、および「遅延放出」の下で以下により完全に詳述される関連する材料などのｐＨ感受性材料である。遅延放出コーティングの厚さおよび種類は、所望の遅延特性を与えるように調整される。一般に、より厚いコーティングは侵食により耐性であり、結果として、ｐＨ７より上で溶解するよう設計されているコーティングのようにより長い遅延をもたらす。好ましいコーティングは、典型的には厚さ約１０μｍ（１０ミクロン）〜厚さ約３ｍｍ、より好ましくは１０μｍ（１０ミクロン）〜５５０μｍ（５５０ミクロン）に及ぶ。

【0542】

消化される際、二重コーティング錠剤が胃を通過し、ここでは第２のコーティングが、ここで優勢な酸性条件下での１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの放出を防ぐ。錠剤が胃を通り抜けて、ｐＨがより高い小腸に入ると、第２のコーティングが選択された材料の物理化学的特性によって侵食または溶解する。第２のコーティングが侵食または溶解すると、第１のコーティングが、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの即時のまたは急速な放出を防ぎ、高濃度の生成を防ぐように放出をモジュレートし、それによって副作用を最小化する。

【0543】

別の態様は、各粒子が、錠剤について上に記載されるように、最初に１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの制御放出をもたらすように設計されたポリマーで、次いで、剤形が消化される際に、ＧＩ管の環境中での放出の開始を遅延させるように設計されたポリマーで二重コーティングされている、多粒子を含む。ビーズは、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドを含有し、製作および性能に必要とされる１つまたは複数の賦形剤を含有し得る。バインダーに対して高い割合の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドを含有する多粒子が望ましい。多粒子は、リザーバーシステムを製造するために使用される、多粒子について前に開示される技術（押出しおよび球形化、湿式造粒、流動層造粒、および回転層造粒、シード構築などを含む）のいずれかによる組成物であり得、これらによって製作され得る。

【0544】

制御放出コーティングは、当技術分野で知られている通りであり得、特にリザーバーシステムについて前に論じられる、膜を製作するためのポリマーコーティングであり得る。適切なポリマーコーティング材料、機器、およびコーティング方法は、前に論じられるものも含む。

【0545】

制御放出コーティング多粒子（例えば、遅延放出コーティングを受ける前の多粒子）からの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの放出速度およびコーティングを修正する方法も、リザーバーシステム１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド多粒子について前に論じられる因子によって制御される。

【0546】

二重コーティング多粒子のための第２の膜またはコーティングは、錠剤について上に開示される、第１の制御放出コーティング上に施される遅延放出コーティングであり、同じ材料から形成され得る。この態様を実施するためのいわゆる「腸溶」材料の使用は、従来の腸溶剤形を製造するためのその使用とは有意に異なることに留意されるべきである。従来の腸溶形態では、目的が、剤形が胃を通過するまで薬物の放出を遅延させ、次いで、胃から出た後すぐに用量を送達することである。しかしながら、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの十二指腸への直接的および完全な投与は局所代謝のために望ましくなく、これは本発明によって最小化または回避しようとされる。そのため、従来の腸溶ポリマーがこの態様を実施するための使用される場合、剤形が下部ＧＩ管に到達するまで薬物放出を遅延させるために、従来の実施よりも有意に厚く、腸溶ポリマーを施すことが必要となり得る。しかしながら、遅延放出コーティングが溶解または侵食した後、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの制御放出を行うことが好ましいので、この態様の利点は、遅延放出特性と制御放出特性の適切な組み合わせで実現され、遅延放出部分単独では、ＵＳＰ腸溶基準に適合し得る場合と、必ずしも適合しない場合がある。遅延放出コーティングの厚さは、所望の遅延特性をもたらすように調整される。一般に、より厚いコーティングは侵食に対してより耐性であり、結果として、より長い遅延をもたらす。

【0547】

上に定義される徐放浸透圧システムはまた、本遅延、次いで、制御放出カテゴリーにおいても定義され得ることにも留意されるべきである。典型的な浸透圧徐放システムは、制御様式での薬物放出前に０．５〜６時間の初期遅延を有する。このように、標準的な浸透圧一体化または二層徐放システムは、遅延、引き続いて制御放出の定義を具体化する。

【0548】

別の態様（「破裂浸透圧コア装置」）では、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドが、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドと、場合により、１つまたは複数のオスモゲンとを含有する錠剤コアまたはビーズコアを含む浸透圧破裂装置に組み込まれる。この種の装置は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｂａｋｅｒ、米国特許第３，９５２，７４１号に一般的に開示されている。オスモゲンの例は、グルコース、スクロース、マンニトール、ラクトース、デキストレート類などの糖；塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩；酒石酸、フマル酸などの水溶性酸である。１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有錠剤コアまたはビーズコアは、半透膜、すなわち、水に対して透過性であるが、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドに対して実質的に不透過性である膜を形成するポリマーでコーティングされる。半透膜を提供するポリマーの例は、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロースおよびエチルセルロース、好ましくは酢酸セルロースである。あるいは、半透性コーティング膜は、蜜蝋などの昆虫および動物ワックス、ならびにカルナウバ蝋および硬化植物油などの植物性ワックスなどの１つまたは複数のワックスで構成され得る。ポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコール−６０００と硬化油、例えば硬化ヒマシ油の融解混合物が、Ｙｏｓｈｉｎｏ（Ｃａｐｓｕｇｅｌ Ｓｙｍｐｏｓｉａ Ｓｅｒｉｅｓ；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ｏｎ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ；１９９３；１８５〜１９０頁）によりイソニアジド錠剤について記載されるコーティングとして使用され得る。いくつかの好ましい半透性コーティング材料は、セルロースエステルおよびセルロースエーテル、ポリアクリレートおよびポリアクリレートエステルなどのポリアクリル酸誘導体、ならびにエチレンビニルアルコールコポリマーなどのポリビニルアルコールおよびポリアルケンである。他の半透性コーティング材料は、酢酸セルロースおよび酢酸酪酸セルロースである。

【0549】

本発明の「破裂浸透圧コア」態様のコーティング錠剤またはビーズが水性使用環境中に置かれると、水が半透膜を通ってコアに入り、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドおよびオスモゲン（複数可）の一部を溶解し、コロイド浸透圧を生成し、半透膜の破裂および１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの水性環境中への放出をもたらす。ビーズまたは錠剤のコアサイズおよび幾何学、オスモゲン（複数可）の素性および量、ならびに半透膜の厚さの選択によって、剤形の水性使用環境への配置と封入される１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの放出との間の時間差が選択され得る。剤形の表面対体積比を増加させること、およびオスモゲン（複数可）の浸透圧活性を増加させることが、時間差を減少させるのに役立つ一方、コーティングの厚さを増加させることが時間差を増加させることが当業者によって認識されるだろう。本発明の浸透圧破裂装置は、剤形が胃を出て、小腸に約１５分以上留まるまで、剤形からの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの放出を実質的に示さないものである。ある浸透圧破裂装置は、剤形が胃を出て、小腸に約３０分以上留まるまで、剤形からの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの放出を実質的に示さない。他の浸透圧破裂装置は、剤形が胃を出て、小腸に約９０分以上留まるまで、剤形からの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの放出を実質的に示さない。さらに他の浸透圧破裂装置は、剤形が胃を出て、小腸に最も好ましくは３時間以上留まるまで、剤形からの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの放出を実質的に示さず、よって、十二指腸および上部小腸で最小限の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドしか放出されないことを確実にする。

【0550】

破裂浸透圧コア装置は、装置が胃を出て、十二指腸に侵入したことを「感知する」ための機構を所有しない。よって、この種の装置は、水性環境に侵入した後、例えば、飲み込まれた後、所定の時間で１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドを放出する。絶食状態では、本発明の「破裂浸透圧コア装置」などの不消化非崩壊固体が、ヒトでおよそ２時間毎に起こる空腹期伝播性筋放電群（ＩＭＭＣ）のＩＩＩ相中に胃から出る。絶食状態での投与時点でのＩＭＭＣの段階に応じて、破裂浸透圧コア装置は、ほぼ投与直後に、または投与の２時間も後に、胃を出る場合がある。摂食状態では、直径１１ｍｍ未満の不消化非崩壊固体は、食事の内容物と共に胃からゆっくり出る（ＫｈｏｓｌａおよびＤａｖｉｓ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．６２（１９９０）Ｒ９〜Ｒ１１）。不消化非崩壊固体が直径約１１ｍｍより大きい場合、例えばほぼ典型的な錠剤のサイズである場合、これは食事の消化の持続時間にわたって、胃に保持され、全食事が消化されて、胃を出た後、ＩＭＭＣのＩＩＩ相中に十二指腸へと出ていくだろう。

【0551】

さらなる態様では、２５〜７０％の、参照により本明細書に組み込まれる、Ｍｉｌｏｓｏｖｉｃｈ、米国特許第３，２４７，０６６号に記載される膨潤性コロイド（例えば、ゼラチン）などの膨潤性材料も含む、「破裂コーティング膨潤コア」、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有錠剤またはビーズが調製される。膨潤コア材料は、ヒドロゲル、例えば水を吸収し、膨潤する親水性ポリマー、例えばポリエチレンオキシド、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリルアミドなどのポリアクリル酸誘導体、ポリビニルアルコール、ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、カルボキシメチルセルロース、デンプンなどである。この態様のための膨潤ヒドロゲルは、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを含む。コロイド／ヒドロゲル含有１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有コア錠剤またはビーズは、少なくとも部分的に、半透膜によってコーティングされる。半透膜を提供するポリマーの例は、酢酸セルロースおよび酢酸酪酸セルロースおよびエチルセルロースである。あるいは、半透性コーティング膜は、蜜蝋などの昆虫および動物ワックス、ならびにカルナウバ蝋および硬化植物油などの植物性ワックスなどの１つまたは複数のワックスで構成され得る。ポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコール−６０００と硬化油、例えば硬化ヒマシ油の融解混合物が、Ｙｏｓｈｉｎｏ（Ｃａｐｓｕｇｅｌ Ｓｙｍｐｏｓｉａ Ｓｅｒｉｅｓ；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ｏｎ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ；１９９３；１８５〜１９０頁）によりイソニアジド錠剤について記載されるコーティングとして使用され得る。いくつかの半透性コーティング材料は、セルロースエステルおよびセルロースエーテル、ポリアクリレートおよびポリアクリレートエステルなどのポリアクリル酸誘導体、エチレンビニルアルコールコポリマーなどのポリビニルアルコールおよびポリアルケン、酢酸セルロースおよび酢酸酪酸セルロースである。

【0552】

破裂コーティング膨潤コアを有するコーティング錠剤またはビーズが水性使用環境中に置かれると、水が半透膜を通ってコアに入り、コアを膨潤させ、半透膜の破裂および１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの水性環境中への放出をもたらす。ビーズまたは錠剤のコアサイズおよび幾何学、膨潤剤の素性および量、ならびに半透膜の厚さの選択によって、剤形の水性使用環境への配置と封入される１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの放出との間の時間差が選択され得る。本発明の好ましい破裂コーティング膨潤コア装置は、剤形が胃を出て、小腸に約１５分以上、好ましくは約３０分以上留まるまで、剤形からの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの放出を実質的に示さず、よって、十二指腸で最小限の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドしか放出されないことを確実にするものである。

【0553】

破裂コーティング膨潤コア装置は、装置が胃を出て、十二指腸に侵入したことを感知するための機構を所有しない。よって、この種の装置は、破裂浸透圧コア装置について前に論じられるように、水性環境に侵入した後、例えば、飲み込まれた後、所定の時間で１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド内容物を放出し、同じ考慮および優先度を破裂コーティング膨潤コア装置の製造に適用する。破裂コーティング膨潤コア装置は、投与直後と、投与後の１つまたは複数の追加の所定の時間の両方で薬物を放出する剤形を作り出すために即時放出装置と組み合わせられ得る。

【0554】

さらなる態様では、「ｐＨ誘発浸透圧破裂装置」、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドが、参照により本明細書に組み込まれる、１９９４年１０月２５日に発行された本発明の譲受人に譲渡された同時継続の米国特許第５，３５８，５０２号に記載される種類の装置に組み込まれる。この装置は、少なくとも部分的に半透膜によって囲まれた、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドと、場合により１つまたは複数のオスモゲンとを含む。半透膜は、水に対して透過性であり、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドおよびオスモゲンに対して実質的に不透過性である。有用なオスモゲンは、破裂浸透圧コア装置について上に記載されるものと同じである。有用な半透膜材料は、破裂浸透圧コア装置について上に記載されるものと同じである。ｐＨ誘発手段は半透膜に取り付けられる。ｐＨ誘発手段は、ｐＨ５．０より上で活性化され、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの突然の送達を誘発する。この態様では、ｐＨ誘発手段が、半透膜コーティングを囲む膜またはポリマーコーティングを含む。ｐＨ誘発コーティングは、胃のｐＨ範囲では実質的に不透過性および不溶性であるが、約ｐＨ６．０のおよそ十二指腸のｐＨでは透過性および可溶性になるポリマーを含有する。

【0555】

例示的なｐＨ感受性ポリマーは、ポリアクリルアミド、炭水化物の酸フタレート、アミロースアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、他のセルロースエステルフタレート、セルロースエーテルフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアセテート水素フタレート、ナトリウムセルロースアセテートフタレート、デンプン酸フタレート、スチレン−マレイン酸ジブチルフタレートコポリマー、スチレン−マレイン酸ポリビニルアセテートフタレートコポリマーなどのフタレート誘導体、スチレンおよびマレイン酸コポリマー、アクリル酸およびアクリル酸エステルコポリマーなどのポリアクリル酸誘導体、ポリメタクリル酸およびそのエステル、ポリアクリルメタクリル酸コポリマー、シェラック、ならびに酢酸ビニルおよびクロトン酸コポリマーである。

【0556】

好ましいｐＨ感受性ポリマーは、シェラック；フタレート誘導体、特にセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ポリアクリル酸誘導体、特にアクリル酸およびアクリル酸エステルコポリマーとブレンドされたポリメチルメタクリレート；ならびに酢酸ビニルおよびクロトン酸コポリマーを含む。上記のように、セルロースアセテートフタレートは、商品名Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標）（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．、フィラデルフィア、Ｐａ．の登録商標）でラテックスとして入手可能であり、アクリルコポリマーは、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ−Ｒ（登録商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ−Ｌ（登録商標）で入手可能である。この態様での適切な施用のために、これらのポリマーは、上記の可塑剤を利用して可塑化されるべきである。ｐＨ誘発コーティングはまた、ポリマー、例えば酢酸セルロースとセルロースアセテートフタレートの混合物を含み得る。別の適切な混合物は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ−Ｌ（登録商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ−Ｓ（登録商標）を含み；２つの比、およびコーティング厚さが、「トリガー」の感受性、例えば外側ｐＨ誘発コーティングが弱くなるまたは溶解するｐＨを定義する。

【0557】

ｐＨ誘発浸透圧破裂装置は、一般的に以下の通り作動する。経口摂取後、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有コア錠剤またはビーズを囲む半透性コーティングを囲むｐＨ誘発コーティングは、胃の中で未溶解およびインタクトなままである。胃の中で、水はｐＨ誘発コーティングおよび半透性コーティングを通した透過、よって１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドと、任意のオスモゲン（複数可）とを含有するコアの水和を開始しても、しなくてもよい。装置が胃を出て、小腸に侵入した後、ｐＨ誘発コーティングが急速に崩壊および溶解し、水が半透性コーティングを通過して、コア内の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドと、任意のオスモゲンとを溶解する。半透性コーティングを横切るコロイド浸透圧がある閾値を超えると、半透性コーティングが破綻し、装置が破裂し、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドを放出する。この破裂および１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの放出が、ｐＨ誘発浸透圧破裂装置が胃を出て、十二指腸に侵入した、約１５分以上後、好ましくは３０分以上後で起こり、よって、感受性十二指腸の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドへの曝露を最小化することが好ましい。

【0558】

ｐＨ誘発浸透圧破裂装置では、時間差または遅延時間が、コア中のオスモゲン（複数可）の選択および量、半透性コーティングの選択、ならびに半透性コーティングの厚さによって制御される。例えば、より厚い半透性コーティングは、装置が胃を出た後、より長い遅延をもたらすことが当業者によって認識されるだろう。

【0559】

有利には、ｐＨ誘発浸透圧破裂装置が、装置が胃を出たことを感知するための機構を所有するので、胃内容排出の対象間変動が有意でない。
さらなる態様では、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドと、膨潤材料とを含有する「ｐＨ誘発破裂コーティング膨潤コア」、錠剤コアまたはビーズが、ｐＨ感受性コーティングでさらにコーティングされた半透性コーティングでコーティングされる。膨潤材料の選択を含むコア組成は、破裂コーティング膨潤コア態様について上に記載される通りである。半透性コーティング材料およびｐＨ感受性コーティング材料の選択は、「ｐＨ誘発浸透圧コア」態様について上に記載される通りである。この装置は、参照により本明細書に組み込まれる、１９９３年２月２５日に出願された本発明の譲受人に譲渡された同時継続の米国特許出願第０８／０２３，２２７号に詳細に記載される。

【0560】

ｐＨ誘発破裂膨潤コア態様は、一般的に以下の通り作動する。経口摂取後、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド含有コア錠剤またはビーズを囲む半透性コーティングを囲むｐＨ誘発コーティングは、胃の中で未溶解およびインタクトなままである。胃の中で、水はｐＨ誘発コーティングおよび半透性コーティングを通した透過、よって１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドと、水膨潤性材料、好ましくはヒドロゲルとを含有するコアの水和を開始しても、しなくてもよい。ｐＨ誘発破裂膨潤コア装置が胃を出て、小腸に侵入すると、ｐＨ誘発コーティングが急速に崩壊および溶解し、水が半透性コーティングを通過して、コア内の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドを溶解し、水膨潤性材料を膨潤させる。半透性コーティングを横切る膨潤圧がある閾値を超えると、半透性コーティングが破綻し、装置が破裂し、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドを放出する。この破裂および１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの放出は、ｐＨ誘発破裂膨潤コア装置が胃を出て、十二指腸に侵入した、約１５分以上後、およそ約３０分後で起こり、よって、感受性十二指腸の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドへの曝露を最小化する。

【0561】

「ｐＨ誘発破裂膨潤コア」装置では、時間差または遅延時間が、コア中の膨潤材料の選択および量、半透性コーティングの選択、ならびに半透性コーティングの厚さによって制御され得る。例えば、より厚い半透性コーティングは、装置が胃を出た後、より長い遅延をもたらすことが当業者によって認識されるだろう。ｐＨ誘発破裂膨潤コア装置は、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドと合成ヒドロゲル、好ましくはカルボキシメチルセルロースのビーズまたは錠剤コアを含有する。

【0562】

有利には、ｐＨ誘発破裂膨潤コア装置が、装置が胃を出たことを感知するための機構を所有するので、胃内容排出の対象間変動が有意でない。ｐＨ誘発破裂膨潤コア装置は、投与直後と、投与後のＧＩ管内の１つまたは複数の追加の所定の位置の両方で薬物を放出する剤形を作り出すために即時放出装置と組み合わせられ得る。

【0563】

ＲＡを有し、メトトレキサートへの反応が不十分な対象におけるＲＦ−０６６５０８３３の安全性および有効性を評価するための第二相試験で使用した１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの製剤は、単位有効成分含量２０ｍｇおよび１００ｍｇを有するＳＣＴ修正放出錠剤（それぞれ、２０ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ１および１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ−１）であった。ＳＣＴ二層システムは、１００ｍｇ超の投与量を取り扱うことができなかったので、より高い投与量を達成するために複数の錠剤が対象に投与された。より高い用量のＰＦ−０６６５０８３３を達成するために複数の錠剤を対象に投与することを排除するために、１００ｍｇおよび２００ｍｇ単位有効成分含有量での将来の臨床試験での使用可能性のために、４つの新たなＥＣＳ単層ＭＲ錠剤が開発された（１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２、２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２、１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３および２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３）。１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２および２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２製剤は、オスモゲンとしてソルビトールおよびＮａＣｌを含有し、１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３および２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３製剤は、オスモゲンとしてデキストレート類およびＮａＣｌを含有する。

【0564】

表Ａは、ＲＡを治療するためのＰＦ−０６６５０８３３を評価するための前の第二相臨床試験ならびに健康な対象でのＭＲ−ＦＯＲＭ１製剤の相対的生物学的利用能および食物効果（表３）を評価するための第一相臨床試験で使用した、１００００個（バッチ）の１００ｍｇ錠剤（１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ１）を調製するために使用したＳＣＴ二層ＭＲ製剤を提供する。

【0565】

【表1】

【0566】

表Ｂは、健康な対象でのＭＲ−ＦＯＲＭ２製剤の相対的生物学的利用能および食物効果（表３）を評価するための第一相臨床試験で使用した１００ｍｇ錠剤（１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２）を調製するために使用した、オスモゲンソルビトールおよびＮａＣｌを含有する、ＥＣＳ単層ＭＲ製剤を提供する。

【0567】

【表2】

【0568】

表Ｂ１は、オスモゲンとしてソルビトールおよびＮａＣｌを含有するＥＣＳ単層１００ｍｇ ＭＲ錠剤（１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２）についての安定性データを提供する。

【0569】

【表3】

【0570】

表Ｂ２は、オスモゲンとしてソルビトールおよびＮａＣｌを含有するＥＣＳ単層１００ｍｇ ＭＲ錠剤（１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２）についての溶解データを提供する。

【0571】

【表4】

【0572】

表Ｃは、健康な対象でＭＲ−ＦＯＲＭ２製剤の相対的生物学的利用能および食物効果（表３）を評価するための第一相臨床試験で使用した２００ｍｇ錠剤（２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２）を調製するために使用した、オスモゲンソルビトールおよびＮａＣｌを含有する、ＥＣＳ単層ＭＲ製剤を提供する。

【0573】

【表5】

【0574】

表Ｃ１は、オスモゲンとしてソルビトールおよびＮａＣｌを含有するＥＣＳ単層２００ｍｇ ＭＲ錠剤（２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２）についての安定性データを提供する。

【0575】

【表6】

【0576】

表Ｃ２は、オスモゲンとしてソルビトールおよびＮａＣｌを含有するＥＣＳ単層２００ｍｇ ＭＲ錠剤（２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２）についての溶解データを提供する。

【0577】

【表7】

【0578】

【表8】

【0579】

表１は、化膿性汗腺炎を治療するためのＰＦ−０６６５０８３３を評価するための第二相臨床試験；ＲＡを治療するための併用療法ＰＦ−０６６５０８３３とＰＦ−０６６５１６００を評価するための第二相臨床試験；およびＲＡを治療するための併用療法ＰＦ−０６６５０８３３とトファシチニブを評価するための第二相臨床試験に使用するための２００ｍｇ錠剤（２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３）を調製するために使用した、オスモゲンデキストレート類およびＮａＣｌを含有する、ＥＣＳ単層ＭＲ製剤を提供する。

【0580】

【表9】

【0581】

表２は、オスモゲンとしてデキストレート類およびＮａＣｌを含有するＥＣＳ単層２００ｍｇ ＭＲ錠剤（２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３）についての安定性データを提供する。

【0582】

【表10】

【0583】

表２Ａは、オスモゲンとしてデキストレート類およびＮａＣｌを含有するＥＣＳ単層２００ｍｇ ＭＲ錠剤（２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３）についての溶解データを提供する。

【0584】

【表11】

【0585】

表２Ｂは、オスモゲンとしてソルビトールおよびＮａＣｌを含有するＥＣＳ単層１００ｍｇ ＭＲ錠剤（１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２）；オスモゲンとしてソルビトールおよびＮａＣｌを含有するＥＣＳ単層ＥＣＳ単層２００ｍｇ ＭＲ錠剤（２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２）；およびオスモゲンとしてデキストレート類およびＮａＣｌを含有するＥＣＳ単層２００ｍｇ ＭＲ錠剤（２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３）についての比較溶解データを提供する。溶解データは、３７℃±５℃で精製水（１８．２Ωグレード）中０．２５％ドデシル硫酸ナトリウムを含む５０ｍｍｏｌ／ｄｍ^３（５０ｍＭ）リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）で構成された媒体１０００±１０ｍＬ中１００分^−１（１００ｒｐｍ）でＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）を使用して生成された。溶解したＰＦ−０６６５０８３３は、ＵＶ分光法（３５３ｎｍ）によって検出され、標準溶液に対して比較された。

【0586】

【表12】

【0587】

１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２、２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２、１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３および２００ｍｇ ＦＯＲＭ３錠剤を調製するために使用した残りの溶媒または加工助剤は、アセトンを含む。表Ｂ、Ｃ、Ｄおよび１のＭＲ錠剤でアセトンの非存在を決定するために使用した方法は以下を利用した：Ｊ＆Ｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＤＢ−６２４ ３０ｍ×０．３２ｍｍ １．８μｍまたは当量；流量１．６ｍＬ／分のキャリアガスとしてのヘリウム；注入温度１８０℃ 分割比３０：１；カラム／オーブン温度４０℃で６分間を、３０℃／分で２２５℃に上昇させ、２２５℃で４分間維持した（典型的な実行時間１６．１７分）。

【0588】

表Ｂ１、Ｃ１および２のＰＦ−０６６５０８３３ＭＲ錠剤の分解生成物を決定するために使用した方法は、逆相超高速高分離液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）であった。使用したＵＰＬＣ条件は以下を含んでいた：ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ４ ２．１×１５０ｍｍ ２μｍカラム；移動相アセトニトリル中０．１％過塩素酸；４６分実行時間；および２１０ｎｍでのＵＶ吸光度検出器。分解生成物の定量化は、面積％によって達成された。新たなＭＲ錠剤、１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２、２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２および２００ｍｇ ＦＯＲＭ３は、表Ｂ１、Ｃ１および２に記載される様々な持続時間、温度および％ＲＨ下で０．０５％以下（ＮＭＴ）の全分解物を有することが分かった。

【0589】

薬物の生物学的性能（ｂｉｏｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）に最も関連する特性は、溶解速度である。ＰＦ−０６６５０８３３についての標的溶解放出プロファイルは、制御または修正様式において、８時間で８０％±１０％、好ましくは８０％±５％のＰＦ−０６６５０８３３を放出することである。さらに、剤形は、用量ダンピングも、溶解試験の最後（例えば、１６時間）での有意に不完全な放出も有するべきでない。表２Ｂに提供される比較溶解データは、１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２、２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２および２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤全てが、８時間後におよそ８０％の溶解という類似の許容される溶解プロファイルを有することを実証する。

【0590】

１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２および２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤は所望の溶解放出プロファイルをもたらすが、これらは、十分な物理的安定性を有するために湿度（ＮＭＴ約４５％ＲＴ）から保護された貯蔵を要する。約４５％ＲＨより高い湿度条件に曝露されると、ソルビトール含有製剤である１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２および２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２は、潮解を受ける。大気からの水の吸収は、錠剤内のＰＦ−０６６５０８３３の溶解、引き続いて図４１に示されるように吐出口からの漏出をもたらす。オスモゲント系をソルビトールおよびＮａＣｌからデキストレート類およびＮａＣｌに変更することによって、約６３％ＲＨで周囲温度下での２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤の物理的安定性が改善された。

【0591】

コーティングに関して、ＥＣＳ錠剤は、所望のインビトロおよびインビボ溶解プロファイルを達成するために、溶解中安定である半透膜を要する。不適切な組成物を含む膜は、溶解中に破裂し、所望の溶解プロファイルを達成することができないことがある。例えば、２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤は、溶解試験中に錠剤の大部分で破裂する６０％酢酸セルロース（ＣＡ）および４０％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）でコーティングされ、一貫性のない溶解プロファイルをもたらした。図４２は、溶解中に破裂する６０％ＣＡ／４０％ＨＰＣコーティングを有する錠剤についての溶解速度に対する効果を実証する。ロット１６６−４ ２０は、コーティングの破裂により、最初の３時間以内にあまりに多いＰＦ−０６６５０８３３を放出したが、ロット１６６−８−２ ５は、コーティングの破裂時にＰＦ−０６６５０８３３をあまりに遅く放出した。不安定なコーティングの全体的な効果は、予測できない／一貫性のない溶解プロファイルである。７８％酢酸セルロース（ＣＡ）および２２％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で構成されるコーティングは、２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤について、８時間後に約８０％の溶解を達成するＰＦ−０６６５０８３３の許容される修正放出をもたらす安定な／非破裂コーティングを提供することが発見された。

【0592】

比較薬物動態（ｐＫ）評価、表３は、それぞれ、８１．５ｋｇおよび２５．６ｋｇ／ｍ^２の平均体重およびボディマス指数（ＢＭＩ）を有する２４〜５１歳の２４人の健康な男性に、１日１回、１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ１錠剤、１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤および２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤を経口投与して行われた。表３の結果は、１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２および２００ｍｇ ＭＲ−Ｆｏｒｍ２錠剤が、健康な男性対象で絶食時または摂食時に投与された１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ１錠剤と類似のｐＫプロファイルを有することを実証する。

【0593】

【表13】

【0594】

ジェットミル粉砕ＰＦ−０６６５０８３３粒子が、ＳＣＴ二層錠剤（２０ｍｇおよび１００ｍｇ ＦＯＲＭ１錠剤）の製造に使用された。オスモゲンとしてソルビトールおよびＮａＣｌを含有するＥＣＳ錠剤については、１００ｍｇおよび２００ｍｇ単層ＥＣＳ錠剤（１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２および２００ｍｇ ＭＲ−Ｆｏｒｍ２錠剤）を調製するためにフィッツミル粉砕ＰＦ−０６６５０８３３粒子が使用された。製剤化されたブレンドによって示される乏しい流動特性を補うために、ジェットミル粉砕およびフィッツミル粉砕ＰＦ−０６６５０８３３粒子は、乾式造粒プロセスを要した。

【0595】

粒径が結晶化を介して直接制御される未粉砕ＰＦ−０６６５０８３３が、製造特性、特に流速を改善することが発見された。より大きな粒径は、オスモゲンとしてデキストレート類およびＮａＣｌを含有する１００ｍｇおよび２００ｍｇ ＥＣＳ錠剤（１００ｍｇおよび２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ３錠剤）を製造するための直接圧縮の使用を可能にし、プロセストレインを著しく単純化した。

【0596】

【表14】

【0597】

Ｃ_ｍａｘは、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの観察された最大濃度を意味する。

【0598】

Ｔ_ｍａｘは、Ｃ_ｍａｘについての時間を意味する。
Ｔ_ｌａｇは、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドについての吸収期の開始前の時間差を意味する。

【0599】

Ｔ_１／２は、Ｌｎ（２）ｋ_ｅ１（式中、ｋ_ｅ１は、対数線形濃度−時間曲線の線形回帰によって計算される終末期速度定数である）として計算される、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドについての終末半減期を意味する。

【0600】

ＡＵＣ_ｉｎｆは、式ＡＵＣ_ｌａｓｔ＋（Ｃ_ｌａｓｔ／ｋ_ｅ１）（式中、Ｃ_ｌａｓｔは、対数線形回帰分析から推定される最後の定量可能な時点での予測血漿濃度である）を使用して計算される、０時間から無限時間まで外挿した１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドについての血漿濃度−時間プロファイル下面積を意味する。

【0601】

ＡＵＣ_ｌａｓｔは、線形／対数台形法を使用して計算される、０時間から最後の定量可能な濃度（Ｃ_ｌａｓｔ）の時間までの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドについての血漿濃度−時間プロファイル下面積を意味する。

【0602】

ＣＬ／Ｆは、式、用量／ＡＵＣ_ｉｎｆを使用して計算される、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの見かけの経口クリアランスを意味する。

【0603】

Ｖ_ｚ／Ｆは、式、用量／（ＡＵＣ_ｉｎｆ×ｋ_ｅ１）を使用して計算される、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドについての見かけの分布容積を意味する。

【0604】

Ｃ_ｍａｘ（ｄｎ）は、式Ｃ_ｍａｘ／用量を使用して計算される、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドについての用量正規化Ｃ_ｍａｘを意味する。

【0605】

ＡＵＣ_ｉｎｆ（ｄｎ）は、式ＡＵＣ_ｉｎｆ／用量を使用して計算される、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドについての用量正規化ＡＵＣ_ｉｎｆを意味する。

【0606】

ＡＵＣ_ｌａｓｔ（ｄｎ）は、式ＡＵＣ_ｌａｓｔ／用量を使用して計算される、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドについての用量正規化ＡＵＣ_ｌａｓｔを意味する。

【0607】

１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ１絶食時と比較した１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２絶食時の相対的生物学的利用能は、それぞれ、用量正規化ＡＵＣ_ｉｎｆ、ＡＵＣ_ｌａｓｔおよびＣ_ｍａｘについて８１．４１％、８５．３２％および９０．７５％であった。４００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ１（４×１００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ１）絶食時と比較した４００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２（２×２００ｍｇ ＭＲ−ＦＯＲＭ２錠剤）絶食時の相対的生物学的利用能は、それぞれ、用量正規化ＡＵＣ_ｉｎｆ、ＡＵＣ_ｌａｓｔおよびＣ_ｍａｘについて９６．３２％、９５．４１％および８８．９６％であった。

【0608】

絶食状態での１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの曝露と比較して、高脂肪食と共に投与されると、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの曝露が増加した。絶食状態と比較した、高脂肪食と共に投与されたＭＲ−ＦＯＲＭ２ １００ｍｇの用量正規化ＡＵＣ_ｉｎｆ、ＡＵＣ_ｌａｓｔおよびＣ_ｍａｘは、それぞれ、１２７．２６％、１２５．５５％および２４０．８４％であった。同様に、４００ｍｇでも、絶食状態と比較した、高脂肪食と共に投与されたＭＲ−ＦＯＲＭ２の用量正規化ＡＵＣ_ｉｎｆ、ＡＵＣ_ｌａｓｔおよびＣ_ｍａｘは、それぞれ、１５９．８１％、１４７．７２％および３４０．５５％であった。
薬物−薬物相互作用
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンでのＣＹＰ３Ａ４時間依存性阻害および１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドでのＣＹＰ３Ａ４クリアランスの優勢のリスクの可能性に基づいて、ラットで１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンと１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドとの間で併用経口薬物動態試験が実施された。雄Ｗｉｓｔｅｒ Ｈａｎにおいて、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの用量は１０ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇであり、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの用量は３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇであった。１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの薬物動態に対する１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの有意な効果はなかった。

【0609】

１０ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇの１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンは、３０ｍｇ／ｋｇ（それぞれＡＵＣ比１．６および３．３）および１００ｍｇ／ｋｇ（それぞれＡＵＣ比２．３および５．９）の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド濃度を用量依存的に増加させた。

【0610】

トファシチニブと１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドとの間で有意な相互関係は見られなかった。ラットでの１３週毒物学試験では、雌ラットにおける５０ｍｇ／ｋｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドまたは雄ラットにおける１００ｍｇ／ｋｇの１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドに対する１０ｍｇ／ｋｇのトファシチニブの有意な効果はなかった。トファシチニブに対する１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドによって誘発される有意な曝露変化もなかった。
ＢｉｏＭＡＰデータ
ＢｉｏＭＡＰ系は、インビトロ形式でヒトの体の様々な側面をモデル化するよう設計されたヒト初代細胞に基づく系からなる。試験された１２の系が、様々なヒト疾患状態をモデル化する広範な系のセットにわたって試験化合物を特徴付けた。ＢｉｏＭＡＰ系は、ヒト組織または病理学的状態で自然に生じる関連するシグナル伝達ネットワークを捕捉するために加えられる刺激（サイトカインまたは成長因子など）を用いて、健康なヒトドナー由来の１つまたは複数の初代細胞型で構築された。血管生物学が、Ｔｈ１（３Ｃ系）とＴｈ２（４Ｈ系）炎症環境の両方、ならびに動脈平滑筋細胞に特異的なＴｈ１炎症状態（ＣＡＳＭ３Ｃ系）でモデル化された。追加の系は、単球によって駆動されるＴｈ１炎症（ＬＰＳ系）またはＴ細胞刺激（ＳＡｇ系）、マクロファージ活性化によって駆動される慢性Ｔｈ１炎症（／Ｍｐｈｇ系）および胚中心で生じるＢ細胞のＴ細胞依存性活性化（ＢＴ系）を含む全身免疫応答の側面を要約した。ＢＥ３Ｃ系（Ｔｈ１）およびＢＦ４Ｔ系（Ｔｈ２）は肺の気道炎症を表し、ＭｙｏＦ系は筋線維芽細胞−肺組織リモデリングをモデル化した。最後に、皮膚生物学が、Ｔｈ１皮膚炎症をモデル化したＫＦ３ＣＴ系および創傷治癒をモデル化したＨＤＦ３ＣＧＦ系で扱われた。

【0611】

全ての細胞が、商業的に購入され、製造業者の推奨に従って取り扱われた複数のドナー（ｎ＝２〜６）のプール由来であった。ヒト血液由来ＣＤ１４＋単球は、／Ｍｐｈｇ系に添加される前にインビトロでマクロファージに分化された。略語が以下の通り使用された：ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、ヒト新生児皮膚線維芽細胞（ＨＤＦｎ）、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）およびＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）。各系で使用された細胞型および刺激は以下の通りであった：
３Ｃ系［ＨＵＶＥＣ＋（ＩＬ−１β、ＴＮＦαおよびＩＦＮγ）］；
４Ｈ系［ＨＵＶＥＣ＋（ＩＬ−４およびヒスタミン）］；
ＬＰＳ系［ＰＢＭＣおよびＨＵＶＥＣ＋ＬＰＳ（ＴＬＲ４リガンド）］；
ＳＡｇ系［ＰＢＭＣおよびＨＵＶＥＣ＋Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）リガンド］；
ＢＴ系［ＣＤ１９＋Ｂ細胞およびＰＢＭＣ＋（α−ＩｇＭおよびＴＣＲリガンド）］；
ＢＦ４Ｔ系［気管支上皮細胞およびＨＤＦｎ＋（ＴＮＦαおよびＩＬ−４）］；
ＢＥ３Ｃ系［気管支上皮細胞＋（ＩＬ−１β、ＴＮＦαおよびＩＦＮγ）］；
ＣＡＳＭ３Ｃ系［冠状動脈平滑筋細胞＋（ＩＬ−１β、ＴＮＦαおよびＩＦＮγ）］；
ＨＤＦ３ＣＧＦ系［ＨＤＦｎ＋（ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＥＧＦ、ｂＦＧＦおよびＰＤＧＦ−ＢＢ）］；
ＫＦ３ＣＴ系［ケラチノサイトおよびＨＤＦｎ＋（ＩＬ−１β、ＴＮＦαおよびＩＦＮγ）］；
ＭｙｏＦ系［分化肺筋線維芽細胞＋（ＹＮＦαおよびＴＧＦβ）］および
ＩＭｐｈｇ系［ＨＵＶＥＣおよびＭ１マクロファージ＋ザイモサン（ＴＬＲ２リガンド）］。

【0612】

系は、単細胞型または共培養系から誘導された。接着細胞型は、９６または３８４ウェルプレートでコンフルエンスまで培養され、引き続いてＰＢＭＣ（ＳＡｇおよびＬＰＳ系）が添加された。ＢＴ系は、ＰＢＭＣと共培養され、ＢＣＲ活性化因子および低レベルのＴＣＲ刺激で刺激されたＣＤ１９＋Ｂ細胞からなっていた。試験薬剤はＤＭＳＯ中で調製され（最終濃度０．１％以下）、刺激の１時間前に添加され、２４時間またはそうでなければ指示されるように（４８時間、ＭｙｏＦ系；７２時間、ＢＴ系（可溶性読出し）；１６８時間、ＢＴ系（分泌ＩｇＧ））、培養されたままであった。各プレートは、各系に適した薬物対照（例えば、１．１μＭのレガシー対照試験薬剤コルヒチン）、陰性対照（例えば、非刺激条件）およびビヒクル対照（例えば、０．１％ＤＭＳＯ）を含有していた。細胞関連標的および細胞膜標的のバイオマーカーレベルを測定するために直接的ＥＬＩＳＡが使用された。ＨＴＲＦ（登録商標）検出、ビーズベースのマルチプレックスイムノアッセイまたは捕捉ＥＬＩＳＡを使用して、上清からの可溶性因子が定量化された。細胞増殖および生存率に対する試験薬剤の明白な有害効果（細胞傷害性）は、接着細胞についてはスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）染色、および浮遊細胞についてはａｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）還元によって検出された。増殖アッセイのために、個々の細胞型は、サブコンフルエンスで培養され、各系について最適化された時点で測定された（４８時間：３ＣおよびＣＡＳＭ３Ｃ系；７２時間：ＢＴおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系；９６時間：ＳＡｇ系）。接着細胞についての細胞傷害性は、ＳＲＢによって（２４時間：３Ｃ、４Ｈ、ＬＰＳ、ＳＡｇ、ＢＦ４Ｔ、ＢＥ３Ｃ、ＣＡＳＭ３Ｃ、ＨＤＦ３ＣＧＦ、ＫＦ３ＣＴおよび／Ｍｐｈｇ系；４８時間：ＭｙｏＦ系）、浮遊細胞については、ａｌａｍａｒＢｌｕｅ染色によって（２４時間：ＳＡｇ系；４２時間：ＢＴ系）、指示される時点で測定された。

【0613】

各試験された化合物は、個々の系環境内でのタンパク質バイオマーカー読出しの変化から作り出されたサインＢｉｏＭＡＰプロファイルを生成した。バイオマーカー読出し（１つの系当たり７〜１７）が治療および生物学的関連性について選択され、疾患転帰または具体的な薬物効果を予測し、公知の作用機序（ＭｏＡ）を有する薬剤を使用して検証された。各読出しは、タンパク質を検出する免疫ベースの方法（例えば、ＥＬＩＳＡ）または増殖および生存率を測定する機能的アッセイによって定量的に測定された。ＢｉｏＭＡＰ読出しは多様であり、細胞表面受容体、サイトカイン、ケモカイン、マトリックス分子および酵素を含んでいた。全体として、ＢｉｏＭＡＰ系は、特定のＢｉｏＭＡＰ系の生理学的状況内で起こる生物学的変化を捕捉する１４８のバイオマーカー読出しを含んでいた。

【0614】

試験薬剤処置試料のバイオマーカー測定値が、対照試料（同じプレートからの少なくとも６つのビヒクル対照）の平均で割られて、比が得られ、次いで、これがｌｏｇ_１０変換された。９５％信頼区間でヒストリカルビヒクルコントロールデータを使用して、有意性予測包絡線が計算された。

【0615】

ビヒクル対照に対する同じ方向の２つ以上の連続的濃度変化が、有意性包絡線の外側にあり、２０％超の効果量（｜ｌｏｇ_１０比｜＞０．１）を有する少なくとも１つの濃度を有する場合、バイオマーカー活性がアノテートされた。バイオマーカーの重要な活性が、ある系では増加したが、他では減少した場合、これらの活性はモジュレートされたと記載された。全タンパク質レベルが５０％超低下した場合（ＳＲＢまたはａｌａｍａｒＢｌｕｅレベルのｌｏｇ_１０比＜−０．３）、細胞傷害性状態が注記され、Ｘ軸の上に薄い黒色矢印によって示された。細胞傷害性が３つ以上の系で検出された場合、化合物は、広範な細胞傷害性を有するとみなされた。検出可能な広範な細胞傷害性を有する試験薬剤の濃度は、バイオマーカー活性アノテーションおよび下流ベンチマーキング、類似性検索およびクラスター分析から除外された。抗増殖効果は、より低密度で蒔かれた細胞からの−０．１未満のＳＲＢまたはａｌａｍａｒＢｌｕｅ ｌｏｇ_１０比値によって定義され、Ｘ軸の上に灰色矢印によって示された。細胞傷害性および抗増殖性矢印は、プロファイルアノテーションについて示される閾値を満たす１つの濃度を要するのみであった。
１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドＢｉｏＭＡＰデータ
ＢｉｏＭＡＰ結果（図１２）は、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドが、炎症性メディエーターＰＧＥ_２、ＴＮＦα、ＩＬ−１αおよびＭＣＰ１の産生を含む、ＴＬＲ刺激によって誘導されるＰＢＭＣからのＴｈ１および自然免疫応答を特異的に阻害することを示した（ＬＰＳ系）。１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドは、Ｂ細胞のＴ細胞依存性活性化に対する効果をほとんど有さなかった（ＢＴ系）。

【0616】

１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドは、１４のアノテートされた読出しで活性であり、１２の組織および疾患モデルで刺激された複数の初代ヒト細胞型に対する明白な細胞傷害性の証拠はなかった。１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドは、初代細胞型のいずれに対する抗増殖性効果も有さなかった。

【0617】

１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドは、炎症関連活性（Ｅ−セレクチン、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１α、分泌ＴＮＦα、分泌ＰＧＥ_２の減少）、免疫調節活性（ＣＤ４０、ＣＤ６９、Ｍ−ＣＳＦ、分泌ＩＬ−１７Ｆの減少）および止血関連活性（ＴＦの減少）に影響を及ぼした。

【0618】

１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドは、単球活性化反応をモデル化するＬＰＳ系で、全ての試験濃度にわたって主に活性であった。ＣＤ１４＋由来マクロファージを含む／Ｍｐｈｇ系からのデータ（活性が見られなかった）と合わせたＬＰＳ系データは、単球に影響を及ぼすための高程度の選択性を明らかにしたが、マクロファージ反応についてはなかった。１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドは、単球によって媒介される免疫活性化を選択的に遮断したが、マクロファージ型によって媒介される免疫活性化は遮断しなかった。

【0619】

１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの追加の活性は、ＢＴおよびＣＡＳＭ３Ｃ系における中程度の効果、ならびに分泌ＩＬ−１７Ｆの濃度関連減少、ならびにより高い２つの濃度のみでの分泌ＴＮＦαおよびＩＬ−６の阻害を含んでいた。

【0620】

まとめると、データは、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドが、血管炎症生物学のヒト初代細胞ベースのモデルで単球活性化反応を強力かつ選択的に阻害することを示した。これらの活性は、自己免疫適応症ＣＯＰＤおよびＩＢＤなどの大部分は対処されていないニーズを有する先天的な炎症疾患のための治療法としての１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの開発に大いに関連し得る。

【0621】

【表15】

【0622】

１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドは、ＬＰＳ系でＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＩＬ−１ａ、ｓＴＮＦａ、ｓＰＧＥ２、ＣＤ４０、ＣＤ６９、Ｍ−ＣＳＦおよびＴＦを阻害し、ＢＴ系でＩＬ−６およびｓＩＬ−１７Ｆの中程度の阻害を示した。

【0623】

単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）は、単球およびＴ細胞の炎症部位への動員を調節する走化性因子サイトカイン（すなわち、ケモカイン）である。ＬＰＳ系におけるＭＣＰ−１は、ＨＤＡＣ、ヒスタミンＨ１Ｒ、ＩＫＫ２およびｐ３８ ＭＡＰＫ経路によって調節される。

【0624】

血管細胞接着分子１（ＶＣＡＭ−１）は、単球およびＴ細胞の内皮細胞への接着を媒介する細胞接着分子である。ＬＰＳ系におけるＶＣＡＭ−１は、ＨＤＡＣおよびＩＫＫ２経路によって調節される。

【0625】

Ｅ−セレクチンは、白血球−内皮細胞相互作用を媒介する内皮細胞上でのみ発現される細胞接着分子である。ＬＰＳ系におけるＥ−セレクチンは、ＨＤＡＣ、ＩＫＫ２およびｐ３８ ＭＡＰＫ経路によって調節される。

【0626】

インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、急性炎症部位への好中球動員を媒介するケモカインである。ＬＰＳ系におけるＩＬ−８は、ＩＫＫおよびｐ３８ ＭＡＰＫ経路によって調節される。

【0627】

インターロイキン−１アルファ（ＩＬ−１α）は、内皮細胞活性化および好中球動員に関与する分泌炎症性サイトカインである。ＬＰＳ系におけるＩＬ−１αは、ＨＤＡＣ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、ＩＫＫ２およびｐ３８ ＭＡＰＫ経路によって調節される。

【0628】

腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）は、Ｔｈ１血管炎症に関与する分泌炎症性サイトカインである。分泌ＴＮＦα（ｓＴＮＦα）は、ＬＰＳ系において、ＥＧＦＲ、グルココルチコイド受容体、ＨＤＡＣ、ヒスタミンＨ１Ｒ、ＩＫＫ２、ＰＤＥ４、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣ、ＲＡＲ／ＲＸＲ、Ｓｒｃ、ビタミンＤ受容体およびｐ３８ ＭＡＰＫによって調節される。

【0629】

プロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）は、筋収縮性、炎症疼痛および腎機能に関与する免疫調節性脂質メディエーターである。ＬＰＳ系における分泌ＰＧＥ_２（ｓＰＧＥ_２）は、以下の経路によって調節される：ＩＫＫ２、ＭＥＫ、ＰＫＣ、ＲＡＲ／ＲＸＲ、ビタミンＤ受容体、ｍＴＯＲおよびｐ３８ ＭＡＰＫ。

【0630】

ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＩＬ−８、ＩＬ−１α、ｓＴＮＦαおよびｓＰＧＥ_２は、単球Ｔｈ１血管炎症をモデル化するＬＰＳ系において炎症性活性に関連する。

【0631】

ＣＤ４０は、抗原提示細胞、内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞および上皮細胞上で発現される、Ｔ細胞活性化のための細胞表面接着受容体および共刺激受容体である。ＣＤ４０は、ＬＰＳ系においてヒスタミンＨ１Ｒ、ＩＫＫ２、ＰＩ３Ｋ、ＲＡＲ／ＲＸＲ、ＳｒｃおよびｍＴＯＲ経路によって調節される。

【0632】

ＣＤ６９は、ＬＰＳ系においてヒスタミンＨ１ＲおよびＩＫＫ２経路によって調節される細胞表面活性化抗原である。
ＣＤ４０およびＣＤ６９は、単球によって駆動されるＴｈ１血管炎症をモデル化するＬＰＳ系において免疫調節関連活性として分類される。

【0633】

マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）は、マクロファージ分化を媒介する分泌および細胞表面サイトカインである。Ｍ−ＣＳＦは、ＬＰＳ系においてＨＤＡＣ、ＩＫＫ２、ＲＡＲ／ＲＸＲおよびｐ３８ ＭＡＰＫ経路によって調節される、単球によって駆動されるＴｈ１血管炎症をモデル化するＬＰＳ系において組織リモデリング関連活性として分類される。

【0634】

組織因子（ＴＦ）は、血栓症および凝固のプロセス中にトロンビンの形成を促進する第ＶＩＩ因子の凝固のための細胞表面受容体である。組織因子は、単球によって駆動されるＴｈ１血管炎症をモデル化するＬＰＳ系において止血関連活性として分類され、ＬＰＳ系においてＩＫＫ２およびｐ３８ ＭＡＰＫ経路によって調節される。

【0635】

インターロイキン−１７Ｆ（ＩＬ−１７Ｆ）は、サイトカイン、ケモカインおよび接着分子産生を誘導し、炎症部位への好中球動員を媒介する、Ｔ細胞によって産生される炎症性サイトカインである。ｓＩＬ−１７は、ＢＴ系において、カルシニューリン、ＥＧＦＲ、グルココルチコイド受容体、ＨＤＡＣ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、ヒスタミンＨ１Ｒ、ＪＡＫ、ＭＥＫ、微小管、ＰＫＣ、ＲＡＲ／ＲＸＲ、Ｓｒｃ、ＴＮＦα、ビタミンＤ受容体、ｍＴＯＲおよびｐ３８ ＭＡＰＫ経路によって調節される。

【0636】

インターロイキン−６（ＩＬ−６）は、分泌炎症性サイトカインおよび急性相反応物質である。分泌ＩＬ−６（ｓＩＬ−６）は、ＢＴ系において、カルシニューリン、ＥＧＦＲ、グルココルチコイド受容体、ＨＤＡＣ、ヒスタミンＨ１Ｒ、ＩＫＫ２、ＪＡＫ、ＭＥＫ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣ、Ｓｒｃ、ＴＮＦα、ビタミンＤ受容体、ｍＴＯＲおよびｐ３８ ＭＡＰＫ経路によって調節される。

【0637】

分泌ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−６は、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞活性化をモデル化するＢＴ系において免疫調節関連活性として分類される。
トファシチニブＢｉｏＭＡＰデータ
トファシチニブのＢｉｏＭＡＰ分析（図１４）は、２１のアノテートされた読出しで活性を示し、１２の組織および疾患モデルにおいて刺激された複数の初代ヒト細胞型に対する明白な細胞傷害性の証拠はなかった。トファシチニブは、Ｔ細胞に対して選択的に抗増殖性であり、ＩＬ−２によって駆動されるＴ細胞増殖を媒介する。トファシチニブは、Ｂ細胞、血管細胞型または線維芽細胞に対する細胞増殖抑制効果を有さなかった。トファシチニブは、炎症関連活性（エオタキシン３、ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、Ｉ−ＴＡＣ、ＭＩＧ、Ｐ−セレクチンの減少；ＩＬ−１α、分泌ＰＧＥ２の増加；およびモジュレートされた分泌ＴＮＦα）、免疫調節活性（分泌ＩｇＧ、ＣＤ３８、分泌ＩＬ−６、ＣＤ６９、分泌ＩＬ−１７Ｆの減少；分泌ＩＬ−２の増加）、および組織リモデリング活性（ＭＭＰ−９の増加）に影響を及ぼした。

【0638】

トファシチニブは、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞活性化をモデル化するＢＴ系およびＩＬ−４によって駆動される炎症をモデル化する２つの系（４ＨおよびＢＦ４Ｔ）において、全ての試験した濃度にわたって活性であった。トファシチニブの全ての濃度で、ＢＴ系における分泌ＩＬ−２の増加が観察された。これは、この系でサイトカイン刺激を遮断する代償性フィードバック効果に関連し得る、見られるバイオマーカー活性である。

【0639】

ＬＰＳ系では、トファシチニブが、ＩＬ−１α、分泌ＰＧＥ_２および分泌ＴＮＦαのレベル上昇を示した。ＬＰＳ系では、分泌ＰＧＥ_２が、単球および内皮細胞を含む複数の細胞型によって産生された。

【0640】

【表16】

【0641】

トファシチニブは、４Ｈ系でＭＣＰ−１、Ｅｏｔ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン；ＳＡｇ系でＣＤ３８およびＣＤ６９；ＢＴ系でｓＩｇＧ、ｓＩＬ−１７Ｆ、ｓＩＬ−６およびｓＴＮＦα；ＢＦ４Ｔ系でＥｏｔ３およびＶＣＡＭ−１；ＣＡＳＭ３Ｃ系でＭＩＧ；ＨＤＦ３ＣＧＦ系でＶＣＡＭ−１およびＩＴＡＣ；ならびにＫＦ３ＣＴ系でＭＣＰ−１を阻害した。トファシチニブは、ＬＰＳ系でＩＬ−１α、ｓＰＥＧ_２およびｓＴＮＦα；ＢＴ系でｓＩＬ−２；ならびにＢＦ４Ｔ系でＭＭＰ９の産生を刺激した。

【0642】

トファシチニブはまた、ＳＡｇ系で抗増殖活性を有した。ＳＡｇ系における増殖は、適応免疫と、ＲＡ、ＰｓＡ、ＭＳおよびＩＢＤなどの多くの自己免疫疾患の両方を駆動する重要なイベントであるＴ細胞増殖の尺度である。ＳＡｇ系における増殖は、カルシニューリン、ＥＦＦＲ、ＨＤＡＣ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、ヒスタミンＨ１Ｒ、ＩＫＫ２、ＪＡＫ、ＭＥＫ、微小管、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣ、ＲＡＲ／ＲＸＲ、ＳｒｃおよびｍＴＯＲ経路によって調節される。

【0643】

単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）は、単球およびＴ細胞の炎症部位への動員を調節する走化性因子サイトカインである。ＭＣＰ−１は、４Ｈ系において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼおよびヒスタミンＨ１Ｒ経路によって調節される。

【0644】

エオタキシン−３（Ｅｔｏ３）は、好酸球および好塩基球の組織炎症部位への動員を媒介するケモカインである。Ｅｔｏ３は、４Ｈ系において、ＨＤＡＣ、ヒスタミンＨ１Ｒ、ＩＫＫ２、ＪＡＫおよびＲＡＲ／ＲＸＲ経路によって調節される。

【0645】

血管接着分子１（ＶＣＡＭ−１）は、単球およびＴ細胞の内皮細胞への接着を媒介する細胞接着分子である。ＶＣＡＭ−１は、４Ｈ系において、カルシニューリン、ＨＤＡＣ、ヒスタミンＨ１Ｒ、ＩＫＫ２、ＪＡＫおよびＲＡＲ／ＲＸＲ経路によって調節される。

【0646】

Ｐ−セレクチンは、血小板−内皮細胞および白血球−内皮相互作用を媒介する細胞接着分子である。Ｐ−セレクチンは、４Ｈ系において、ＪＡＫおよびＰＩ３Ｋ経路によって調節される。

【0647】

ＭＣＰ−１、Ｅｏｔ３、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチンは、Ｔｈ２血管炎症をモデル化する４Ｈ系において炎症関連活性として分類される。
ＣＤ３８は、Ｔ細胞活性化／共刺激および走化性に関与する、細胞表面酵素および細胞活性化のマーカーである。ＳＡｇ系におけるＣＤ３８は、カルシニューリン、ＨＤＡＣ、ＩＫＫ２、ＪＡＫ、ＭＥＫ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣおよびＲＡＲ／ＲＸＲ経路によって調節される。

【0648】

ＣＤ６９は、免疫活性化中に初期に誘導され、リンパ球増殖および活性化に関与する細胞表面抗原である。ＳＡｇ系におけるＣＤ６９は、カルシニューリン、ＥＧＦＲ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、ヒスタミンＨ１Ｒ、ＩＫＫ２、ＪＡＫ、ＭＥＫ、ＰＫＣおよびＳｒｃ経路によって調節される。

【0649】

ＣＤ３８およびＣＤ６９は、Ｔ細胞によって駆動されるＴｈ１血管炎症をモデル化するＳＡｇ系において免疫調節関連活性として分類される。
分泌ＩｇＧ（ｓＩｇＧ）は、Ｂ細胞によって産生され、病原体に対する応答を媒介する血管および細胞外液に見られる主な種類の抗体である。ＩｇＧは、ＢＴ系において、カルシニューリン、ＥＧＦＲグルココルチコイド受容体、ＨＤＡＣ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、ヒスタミンＨ１Ｒ、ＩＫＫ２、ＪＡＫ、微小管、ＰＤＥ４、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣ、Ｓｒｃ、ビタミンＤ受容体、ｍＴＯＲおよびｐ３８ ＭＡＰＫ経路によって調節される。

【0650】

インターロイキン−１７Ｆ（ＩＬ−１７Ｆ）は、サイトカイン、ケモカインおよび接着分子産生を誘導し、炎症部位への好中球動員を媒介する、Ｔ細胞によって産生される炎症性サイトカインである。ＩＬ−１７Ｆは、ＢＴ系において、カルシニューリン、ＥＧＦＲ、グルココルチコイド受容体、ＨＤＡＣ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、ヒスタミンＨ１Ｒ、ＪＡＫ、ＭＥＫ、微小管、ＰＫＣ、ＲＡＲ／ＲＸＲ、Ｓｒｃ、ＴＮＦα、ビタミンＤ受容体、ｍＴＯＲおよびｐ３８ ＭＡＰＫ経路によって調節される。

【0651】

インターロイキン−６（ＩＬ−６）は、分泌炎症性サイトカインおよび急性相反応物質である。分泌ＩＬ−６（ｓＩＬ−６）は、ＢＴ系において、カルシニューリン、ＥＧＦＲ、グルココルチコイド受容体、ＨＤＡＣ、ヒスタミンＨ１Ｒ、ＩＫＫ２、ＪＡＫ、ＭＥＫ、ＰＫＣ、Ｓｒｃ、ＴＮＦα、ビタミンＤ受容体、ｍＴＯＲおよびｐ３８ ＭＡＰＫ経路によって調節される。

【0652】

腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）は、Ｔｈ１血管炎症に関与する分泌炎症性サイトカインである。分泌ＴＮＦα（ｓＴＮＦα）は、ＢＴ系において、カルシニューリン、ＥＧＦＲ、グルココルチコイド受容体、ＨＤＡＣ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、ヒスタミンＨ１Ｒ、ＩＫＫ２、ＪＡＫ、ＭＥＫ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣ、ＲＡＲ／ＲＸＲ、Ｓｒｃ、ＴＮＦα、ビタミンＤ受容体およびｍＴＯＲ経路によって調節される。

【0653】

ｓＩｇＧ、ｓＩＬ−１７Ｆ、ｓＩＬ−６およびｓＴＮＦαは、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞活性化をモデル化するＢＴ系において炎症性関連活性として分類される。
エオタキシン３（Ｅｔｏ３）は、好酸球および好塩基球の組織部位への動員を媒介するケモカインである。Ｅｔｏ３は、ＢＦ４Ｔ系において、ＥＧＦＲおよびＲＡＲ／ＲＸＲ経路によって調節される。

【0654】

血管細胞接着分子１（ＶＣＡＭ−１）は、白血球−内皮細胞接着および白血球動員を媒介する細胞接着分子である。
Ｅｏｔ３およびＶＣＡＭ−１は、ＢＦ４Ｔ系において、Ｔｈ２気道炎症をモデル化する炎症関連活性として分類される。

【0655】

インターフェロンガンマ誘導モノカイン（ＭＩＧ）は、Ｔ細胞動員を媒介するケモカインである。ＭＩＧは、Ｔｈ１血管平滑筋炎症をモデル化するＣＡＳＭ３Ｃ系において炎症関連活性として分類される。ＭＩＧは、ＣＡＳＭ３Ｃ系において、ＨＤＡＣ、ＩＫＫ２およびＪＡＫ経路によって調節される。

【0656】

血管細胞接着分子１（ＶＣＡＭ−１）は、内皮細胞に対して単球およびＴ細胞を媒介する細胞接着分子である。ＶＣＡＭ−１は、ＨＤＦ３ＣＧＦ系において、ＩＫＫ２、ＪＡＫ、ＭＥＫ、ＲＡＲ／ＲＸＲ、ＳｒｃおよびビタミンＤ受容体によって調節される。

【0657】

インターフェロン誘導性Ｔ細胞アルファ走化性因子（ＩＴＡＣ）は、Ｔ細胞および単球走化性を媒介するケモカインである。ＩＴＡＣは、ＨＤＦ３ＣＧＦ系において、ＨＤＡＣ、ＪＡＫおよびＲＡＲ／ＲＸＲ経路によって調節される。

【0658】

ＶＣＡＭ−１およびＩＴＡＣは、皮膚の創傷治癒およびマトリックスリモデリングに関与するＴｈ１炎症をモデル化するＨＤＦ３ＣＧＦ系において炎症関連活性として分類される。

【0659】

単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）は、単球およびＴ細胞の炎症部位への動員を調節する走化性因子サイトカイン（ケモカイン）である。ＭＣＰ−１は、Ｔｈ１皮膚炎症をモデル化するＫＦ３ＣＴ系において炎症関連活性として分類される。ＭＣＰ−１は、ＫＦ３ＣＴ系において、ＩＫＫ２経路によって調節される。

【0660】

インターロイキン−１アルファ（ＩＬ−１α）は、内皮細胞活性化および好中球動員に関与する分泌性炎症性サイトカインである。ＬＰＳ系におけるＩＬ−１αは、ＨＤＡＣ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、ＩＫＫ２およびｐ３８ ＭＡＰＫ経路によって調節される。

【0661】

プロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）は、筋収縮性、炎症疼痛および腎機能に関与する免疫調節性脂質メディエーターである。ＬＰＳ系における分泌ＰＧＥ_２（ｓＰＧＥ_２）は、以下の経路によって調節される：ＩＫＫ２、ＭＥＫ、ＰＫＣ、ＲＡＲ／ＲＸＲ、ビタミンＤ受容体、ｍＴＯＲおよびｐ３８ ＭＡＰＫ。

【0662】

腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）は、Ｔｈ１血管炎症に関与する分泌炎症性サイトカインである。分泌ＴＮＦα（ｓＴＮＦα）は、ＬＰＳ系において、ＥＧＦＲ、グルココルチコイド受容体、ＨＤＡＣ、ヒスタミンＨ１Ｒ、ＩＫＫ２、ＰＤＥ４、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣ、ＲＡＲ／ＲＸＲ、Ｓｒｃ、ビタミンＤ受容体およびｐ３８ ＭＡＰＫによって調節される。

【0663】

ＩＬ−１α、ｓＴＮＦαおよびｓＰＧＥ_２は、単球Ｔｈ１血管炎症をモデル化するＬＰＳ系において炎症活性に関連する。
インターロイキン−２（ＩＬ−２）は、リンパ球増殖を調節し、Ｔ細胞分化を促進する、Ｔ細胞によって産生される分泌炎症性サイトカインである。分泌ＩＬ−２（ｓＩＬ−２）は、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞活性化をモデル化するＢＴ系において免疫調節関連活性として分類される。ＢＴ系におけるｓＩＬ−２は、カルシニューリン、ＥＧＦＲグルココルチコイド受容体、ＨＤＡＣ、ヒスタミンＨ１Ｒ、ＩＫＫ２、ＪＡＫ、ＭＥＫ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣ、ＲＡＲ／ＲＸＲ、Ｓｒｃ、ビタミンＤ受容体、ｍＴＯＲおよびｐ３８ ＭＡＰＫ経路によって調節される。

【0664】

マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）は、コラーゲンＩＶおよびゼラチンを分解し、気道マトリックスリモデリングに関与するゼラチナーゼＢである。ＭＭＰ−９は、Ｔｈ２気道炎症をモデル化するＢＦ４Ｔ系において組織リモデリング関連活性として分類される。
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＢｉｏＭＡＰデータ
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンのＢｉｏＭＡＰ分析（図１３）は、ＬＰＳ系におけるＴＮＦα；ＳＡｇ系におけるＩＬ−８；ＢＴ系におけるｓＩｇＧ、ｓＩＬ−１７Ａ、ｓＩＬ−１７Ｆ、ｓＩＬ−６およびＴＮＦα；ならびにＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＰＡＩ−Ｉの阻害を示した。ＳＡｇ系ではＴ細胞の増殖が阻害され、ＢＴ系ではＢ細胞増殖が阻害された。

【0665】

【表17】

【0666】

ＴＮＦαは、Ｔｈ１血管炎症に関与する分泌炎症性サイトカインである。分泌ＴＮＦαは、ＬＰＳ系において、ＥＧＦＲ、グルココルチコイド受容体、ＨＤＡＣ、ヒスタミンＨ１Ｒ、ＩＫＫ２、ＰＤＥ４、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣ、ＲＡＲ／ＲＸＲ、Ｓｒｃ、ビタミンＤ受容体およびｐ３８ ＭＡＰＫによって調節される。

【0667】

ＩＬ−８は、急性炎症部位への好中球動員を媒介するケモカインであり、Ｔ細胞によって駆動されるＴｈ１血管炎症をモデル化するＳＡｇ系において炎症関連活性として分類される。ＳＡｇ系におけるＩＬ−８は、カルシニューリン、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、ＩＫＫ２、ＪＡＫ、ＭＥＫ、ＰＫＣ、Ｓｒｃ、ＴＮＦａおよびｐ３８ ＭＡＰ経路によって調節される。

【0668】

分泌ＩｇＧ（ｓＩｇＧ）は、Ｂ細胞によって産生され、病原体に対する免疫応答を媒介する、血液および細胞外液に見られる主な種類の抗体である。ＢＴ系におけるｓＩｇＧは、カルシニューリン、ＥＧＦＲ、ＨＤＡＣ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、ヒスタミンＨ１Ｒ、ＩＫＫ２、ＪＡＫ、微小管、ＰＤＥ４、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣ、Ｓｒｃ、ビタミンＤ受容体、ｍＴＯＲおよびｐ３８ ＭＡＰ経路によって調節される。

【0669】

分泌インターロイキン−１７Ａ（ｓＩＬ−１７Ａ）は、サイトカイン産生を誘導し、炎症部位への単球および好中球動員を媒介する、Ｔ細胞によって産生される炎症性サイトカインである。ＢＴ系におけるＩＬ−１７Ａは、カルシニューリン、ＥＧＦＲ、グルココルチコイド受容体、ＨＤＡＣ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、ヒスタミンＨ１Ｒ、ＩＫＫ２、ＪＡＫ、ＭＥＫ、微小管、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣ、Ｓｒｃ、ビタミンＤ受容体、ｍＴＯＲおよびｐ３８ ＭＡＰ経路によって調節される。

【0670】

分泌インターロイキン−１７Ｆ（ｓＩＬ−１７Ｆ）は、サイトカイン、ケモカインおよび接着分子産生を誘導し、炎症部位への好中球動員を媒介する、Ｔ細胞によって産生される炎症性サイトカインである。ＢＴ系におけるＩＬ−１７Ｆは、カルシニューリン、ＥＧＦＲ、グルココルチコイド受容体、ＨＤＡＣ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、ヒスタミンＨ１Ｒ、ＪＡＫ、ＭＥＫ、微小管、ＰＫＣ、ＲＡＲ／ＲＸＲ、Ｓｒｃ、ＴＮＦα、ビタミンＤ受容体、ｍＴＯＲおよびｐ３８ ＭＡＰ経路によって調節される。

【0671】

インターロイキン−６（ＩＬ−６）は、分泌炎症性サイトカインおよび急性相反応物質である。分泌ＩＬ−６（ｓＩＬ−６）は、ＢＴ系において、カルシニューリン、ＥＧＦＲ、グルココルチコイド受容体、ＨＤＡＣ、ヒスタミンＨ１Ｒ、ＩＫＫ２、ＪＡＫ、ＭＥＫ、ＰＫＣ、Ｓｒｃ、ＴＮＦα、ビタミンＤ受容体、ｍＴＯＲおよびｐ３８ ＭＡＰＫ経路によって調節される。

【0672】

腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）は、Ｔｈ１血管炎症に関与する分泌炎症性サイトカインである。分泌ＴＮＦα（ｓＴＮＦα）は、ＢＴ系において、カルシニューリン、ＥＧＦＲ、グルココルチコイド受容体、ＨＤＡＣ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、ヒスタミンＨ１Ｒ、ＩＫＫ２、ＪＡＫ、ＭＥＫ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＣ、ＲＡＲ／ＲＸＲ、Ｓｒｃ、ＴＮＦα、ビタミンＤ受容体およびｍＴＯＲ経路によって調節される。

【0673】

ｓＩｇＧ、ｓＩＬ−１７Ａ、ｓＩＬ−１７Ｆ、ｓＩＬ−６およびＴＮＦαは、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞活性化をモデル化するＢＴ系において免疫調節関連活性として分類される。
プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−Ｉ）は、セリンプロテイナーゼ阻害剤ならびに組織プラスミノーゲン活性化因子およびウロキナーゼの阻害剤であり、組織リモデリングおよび線維素溶解に関与する。ＰＡＩ−Ｉは、皮膚の創傷治癒およびマトリックスリモデリングに関与するＴｈ１炎症をモデル化するＨＤＦ３ＣＧＦ系において組織リモデリング関連活性として分類される。ＨＤＦ３ＣＧＦ系におけるＰＡＩ−Ｉは、ＥＧＦＲ、ヒスタミンＨ１Ｒ、ＭＥＫ、ＰＤＥ４、ＰＩ３Ｋ、ＲＡＲ／ＲＸＲ、ＳｒｃおよびｍＴＯＲ経路によって調節される。

【0674】

本明細書に注記されるように、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドについてのＢｉｏＭＡＰデータは、単球についての顕著な特徴の活性化反応である、ＴＮＦαの堅牢な阻害を含む、ＴＬＲ刺激に応じた単球活性化をモデル化するＬＰＳ系における炎症性分子および免疫調節分子（ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−８、ＩＬ−１α、Ｍ−ＣＳＦ、ｓＰＧＥ_２およびｓＴＮＦα）のレベル低下を示した。この薬剤はまた、ＢＴ系（ｓＩＬ−１７ＦおよびｓＴＮＦα）およびＣＡＳＭ３Ｃ系（ＩＬ−６）で中程度の阻害効果を有した。

【0675】

対照的に、トファシチニブは、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞活性化をモデル化するＢＴ系（ｓＩｇＧ、ｓＩＬ−１７Ｆ、ｓＩＬ−２、ＩＬ−６およびｓＴＮＦα）において強力な抗炎症活性および免疫調節活性を示し、Ｂ細胞抗増殖活性も示した。４Ｈ系では、より高用量で、トファシチニブは、単球およびＴ細胞の炎症部位への動員に関連するＭＣＰ−１；好酸球および好塩基球の炎症部位への動員に関連するＥｔｏ３；単球およびＴ細胞の内皮細胞への接着に関連するＶＣＡＭ−１；ならびに血小板−内皮および白血球−内皮細相互作用の媒介に関連するＰ−セレクチンを阻害した。ＳＡｇ系では、より高用量で、トファシチニブは、Ｔ細胞活性化／刺激／走化性に関与する細胞表面酵素であるＣＤ３８、ならびにリンパ球増殖および活性化に関与する細胞表面抗原であるＣＤ６９を阻害した。また、より高用量で、トファシチニブは、Ｔ細胞動員に関与するケモカインＭＩＧ（ＣＡＳＭ３Ｃ系）、ＩＴＡＣ（ＨＤＦ３ＣＧＦ系）およびＭＣＰ−１（ＫＦ３ＣＴ系）を阻害した。ＬＰＳ系では、トファシチニブは、単球によって駆動されるＴｈ１血管炎症に関連するＩＬ−１α、ｓＰＧＥ_２およびｓＴＮＦαの産生を刺激した。

【0676】

１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドおよびトファシチニブについて作成されたＢｉｏＭＡＰデータは、これらの生物学的活性の差を実証した。１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドは、単球活性化生物学をモデル化するＬＰＳ系において活性化反応を強力に阻害した。対照的に、トファシチニブは、ＢＴ系において反応を強力に阻害すると同時に、Ｔ細胞活性化（ＳＡｇ）またはサイトカイン（４Ｈ、ＣＡＳＭ３ＣおよびＨＤＦ３ＣＧＦ）によって刺激される系における追加の活性を有した。これらのデータは、２つの薬剤が、単球対Ｔ細胞によって駆動される炎症生物学に関連する重複しない免疫活性化状態を阻害することを示した。このデータは、ヒトのＩＢＤ、潰瘍性大腸炎、クローン病、白斑および特に関節リウマチなどの免疫障害、自己免疫障害および炎症性障害を治療するための併用療法として合わせた両薬剤の開発を支持する。

【0677】

１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドおよびトファシチニブの活性が、３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ ＢｉｏＭＡＰ系で別々におよび組み合わせて評価された。３Ｃ系は、Ｔｈ１型の血管炎症、単球およびＴ細胞接着ならびに動員を促進し、抗血管新生性である環境をモデル化する。この系は、慢性炎症性疾患、血管炎症および再狭窄に関係する。ＳＡｇ系は、Ｔｈ１型の慢性炎症および共刺激によるＴＣＲシグナル伝達に対するＴ細胞エフェクター応答をモデル化する。この系は、移植、関節リウマチ、乾癬、クローン病および多発性硬化症を含む、Ｔ細胞が役割を果たす炎症状態に関係する。ＨＤＦ３ＣＧＦ系は、Ｔｈ１型炎症の状況で、創傷治癒およびマトリックス／組織リモデリングをモデル化する。この系は、線維症、関節リウマチ、乾癬および腫瘍の間質生物学を含む様々な疾患に関係する。

【0678】

１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドは、単独で、１９、５６、１７０および５００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（ナノモル濃度）で、３ＣおよびＳＡｇ系において活性を示さなかった。ＨＤＦ３ＣＧＦ系では、より高い用量で、ＶＣＡＭ−１、Ｃｏｌ−ＩＩＩおよびＴＩＭＰ２の中程度の阻害が達成された。

【0679】

トファシチニブは、単独で、１０００、３３０、１１０および３７ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（ナノモル濃度）で、３Ｃ系において活性を示さなかった。最高濃度では、トファシチニブは、ＳＡｇ系においてＣＤ６９、ならびにＨＤＦ３ＣＧＦ系においてＶＣＡＭ−１およびＩＴＡＣを中程度に阻害した。

【0680】

１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドとトファシチニブの組み合わせは、Ｔ細胞によって駆動される血管炎症生物学をモデル化するＳＡｇ系においてＩＬ−８レベルの予想外の低下を示し、疾患生物学に対する新規な影響につながるこれらの薬剤の間の協同的相互作用を示した。ＨＤＦ３ＣＧＦ系では、最も高い濃度で、組み合わせは、ＶＣＡＭ−１の阻害増強およびＭＩＧレベルの相乗的低下を示した。

【0681】

これらの結果は、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドとトファシチニブが、別々に、３Ｃ、ＳＡｇおよびＨＤＦ３ＣＧＦ系における異なる活性を有することを実証した。組み合わせると、これらの薬剤は一緒に相互作用して、ＳＡｇ系においてＩＬ−８レベルを予想外に低下させ、ＨＤＦ３ＣＧＦ系においてＭＩＧレベルを相乗的に低下させ、ＨＤＦ３ＣＧＦ系においてＶＣＡＭ−１の減少を増強した。

【0682】

ＳＡｇ系におけるＩＬ−８レベルに関して、Ｌｏｇ_１０モル比が全て有意性包絡線内にあったので、両薬剤は、単独では、全ての濃度で阻害効果を示さなかった。予想外に、いくつかの異なる組み合わせ濃度のこれらの薬剤の組み合わせは、ＩＬ−８レベルの低下を示すＬｏｇ_１０モル比をもたらした（図３５）。ＳＡｇ系では、ＩＬ−８が、急性炎症部位への好中球動員を媒介し、Ｔ細胞によって駆動されるＴｈ１血管炎症での役割も有する。

【0683】

ＨＤＦ３ＣＧＦ系では、１７０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１７０ｎＭ）の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドと１０００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１０００ｎＭ）のトファシチニブの組み合わせが、ＭＩＧレベルの低下についての相乗効果を示した。１７０ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１７０ｎＭ）の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドについてのＬｏｇ_１０モル比は−０．０４１２１４であった。１０００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１０００ｎＭ）のトファシチニブについてのＬｏｇ_１０モル比は−０．０６６５２２であり、−０．１０７７３６の相加効果をもたらした。１６７ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１６７ｎＭ）の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドと１０００ｎｍｏｌ／ｄｍ^３（１０００ｎＭ）のトファシチニブの組み合わせは、−０．１１８９７８９５のＬｏｇ_１０モル比という予想外の相乗結果を予想外にもたらした（図３８）。ＨＤＦ３ＣＧＦ系では、インターフェロンガンマ誘導モノカイン（ＭＩＧ）が、Ｔ細胞動員を媒介し、皮膚の創傷治癒およびマトリックスリモデリングに関連する炎症活性を有する。

【0684】

本明細書に注記されるように、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドについてのＢｉｏＭＡＰデータは、単球についての顕著な特徴の活性化反応である、ＴＮＦαの堅牢な阻害を含む、ＴＬＲ刺激に応じた単球活性化をモデル化するＬＰＳ系における炎症性分子および免疫調節分子（ＭＣＰ−１、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ４０、Ｅ−セレクチン、ＣＤ６９、ＩＬ−８、ＩＬ−１α、Ｍ−ＣＳＦ、ｓＰＧＥ_２およびｓＴＮＦα）のレベル低下を示した。この薬剤はまた、ＢＴ系（ｓＩＬ−１７ＦおよびｓＴＮＦα）およびＣＡＳＭ３Ｃ系（ＩＬ−６）で中程度の阻害効果を有した。

【0685】

対照的に、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンは、Ｔ細胞依存性Ｂ細胞活性化をモデル化するＢＴ系（ｓＩｇＧ、ｓＩＬ−１７Ａ、ｓＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６およびｓＴＮＦα）において強力な抗炎症活性および免疫調節活性を示し、Ｂ細胞抗増殖活性も示した。ＬＰＳ系では、より高い用量で、ｓＴＮＦαレベルが低下した。また、ＳＡｇ系では、より高い用量で、ｓＩＬ−ｓ８レベルが低下した。

【0686】

これらの結果は、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドと１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンが、別々に、ＬＰＳ系およびＢＴ系において異なる阻害活性を有することを実証した。これらの２つの薬剤について示される異なるＢｉｏＭＡＰプロファイルは、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、関節リウマチ（ＲＡ）、アトピー性皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、うっ滞性皮膚炎、ループス、強直性脊椎炎、脱毛症、白斑および化膿性汗腺炎（ＨＳ）、特に関節リウマチなどの炎症性疾患、免疫疾患および自己免疫疾患を治療するための併用療法としてのこれらの使用を支持する。

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11-1】

【図11-2】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】

【図38】

【図39】

【図40】

【図41】

【図42】

【外国語明細書】

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