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特開2021-91683２−（（４−（（Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（（（Ｓ）−オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミン塩の固体形態
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】特開2021-91683(P2021-91683A)
(43)【公開日】2021年6月17日
(54)【発明の名称】２−（（４−（（Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（（（Ｓ）−オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミン塩の固体形態
(51)【国際特許分類】
C07D 405/14 20060101AFI20210521BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20210521BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20210521BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20210521BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20210521BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20210521BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20210521BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20210521BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20210521BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20210521BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20210521BHJP
A61P 9/02 20060101ALI20210521BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20210521BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20210521BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20210521BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20210521BHJP
A61P 17/02 20060101ALI20210521BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20210521BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20210521BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20210521BHJP
A61P 19/10 20060101ALI20210521BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20210521BHJP
A61P 27/12 20060101ALI20210521BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20210521BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20210521BHJP
A61P 7/02 20060101ALI20210521BHJP
A61P 19/06 20060101ALI20210521BHJP
A61P 15/10 20060101ALI20210521BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20210521BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20210521BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20210521BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20210521BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20210521BHJP
A61P 25/30 20060101ALI20210521BHJP
【ＦＩ】
C07D405/14CSP
A61K31/4545
A61P3/10
A61P1/16
A61P13/12
A61P27/02
A61P43/00 105
A61P3/06
A61P11/00
A61P3/04
A61P35/00
A61P9/02
A61P9/10 101
A61P9/00
A61P9/12
A61P9/04
A61P17/02
A61P7/00
A61P19/02
A61P29/00
A61P19/10
A61P25/16
A61P27/12
A61P3/00
A61P15/00
A61P7/02
A61P19/06
A61P15/10
A61P17/00
A61P17/06
A61P1/04
A61P25/28
A61P25/18
A61P25/30
【審査請求】未請求
【請求項の数】32
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
【全頁数】75
(21)【出願番号】特願2020-202383(P2020-202383)
(22)【出願日】2020年12月7日
(31)【優先権主張番号】62/946,084
(32)【優先日】2019年12月10日
(33)【優先権主張国】US
(71)【出願人】
【識別番号】593141953
【氏名又は名称】ファイザー・インク
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100135415
【弁理士】
【氏名又は名称】中濱 明子
(72)【発明者】
【氏名】ギャリー・イー・アスプネス
(72)【発明者】
【氏名】スコット・ダブリュー・バグリー
(72)【発明者】
【氏名】ウェスリー・デウィット・クラーク
(72)【発明者】
【氏名】ジョン・エム・カート
(72)【発明者】
【氏名】デビッド・ジェームズ・エドモンズ
(72)【発明者】
【氏名】マーク・イー・フラナガン
(72)【発明者】
【氏名】二木 建太郎
(72)【発明者】
【氏名】デビッド・アンドリュー・グリフィス
(72)【発明者】
【氏名】キム・ウアード
(72)【発明者】
【氏名】ヤジン・リアン
(72)【発明者】
【氏名】クリス・リンベラキス
(72)【発明者】
【氏名】アリン・ティー・ロンドレーガン
(72)【発明者】
【氏名】アラン・エム・マシオウェツ
(72)【発明者】
【氏名】デビッド・ウォルター・ピオトロウスキー
(72)【発明者】
【氏名】ロジャー・ビー・ラッゲリ
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA05
4C063BB01
4C063CC81
4C063DD10
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC39
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA13
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA08
4C086ZA15
4C086ZA16
4C086ZA18
4C086ZA33
4C086ZA36
4C086ZA37
4C086ZA42
4C086ZA43
4C086ZA45
4C086ZA51
4C086ZA54
4C086ZA59
4C086ZA68
4C086ZA70
4C086ZA75
4C086ZA81
4C086ZA89
4C086ZA96
4C086ZA97
4C086ZB11
4C086ZB21
4C086ZB26
4C086ZC21
4C086ZC31
4C086ZC33
4C086ZC35
4C086ZC39
(57)【要約】 （修正有）
【課題】ＧＬＰ−１Ｒによって調節される疾患、状態または障害の処置のためのＧＬＰ１アゴニストの固体形態を提供する。【解決手段】２−（（４−（（Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（（（Ｓ）−オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミン塩の固体形態、例えば、水和物（例えば一水和物）結晶形態（例えば形態２または形態３）、または非晶質形態；加えて、医薬組成物を提供する。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
２−（（４−（（Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（（（Ｓ）−オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミン塩の水和物の結晶形態。
【請求項2】
一水和物の結晶形態である、請求項１に記載の水和物の結晶形態。
【請求項3】
２θで、７．１±０．２°、７．６±０．２°、１０．７±０．２°、および１９．４±０．２°に少なくとも２つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を有する形態２である、請求項２に記載の水和物の結晶形態。
【請求項4】
形態２が、２θで、７．１±０．２°、７．６±０．２°、１０．７±０．２°、および１９．４±０．２°に少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を有する、請求項３に記載の一水和物の結晶形態。
【請求項5】
形態２が、２θで、７．１±０．２°、７．６±０．２°、１０．７±０．２°、および１９．４±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を有する、請求項４に記載の一水和物の結晶形態。
【請求項6】
２−（（４−（（Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（（（Ｓ）−オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミン塩の一水和物の結晶形態（形態３）であって、形態３は、２θで、３．７±０．２°、７．４±０．２°、９．９±０．２°、１４．８±０．２°、および２０．６±０．２°に少なくとも２つのピークを含むＰＸＲＤを有する、上記一水和物の結晶形態。
【請求項7】
ＰＸＲＤが、２θで、３．７±０．２°、７．４±０．２°、および１４．８±０．２°にピークを含む、請求項６に記載の一水和物の結晶形態。
【請求項8】
ＰＸＲＤが、２θで、３．７±０．２°、７．４±０．２°、１４．８±０．２°、および２０．６±０．２°にピークを含む、請求項６に記載の一水和物の結晶形態。
【請求項9】
ＰＸＲＤが、２θで、３．７±０．２°、７．４±０．２°、９．９±０．２°、１４．８±０．２°、および２０．６±０．２°にピークを含む、請求項６に記載の一水和物の結晶形態。
【請求項10】
５４．７±０．２ｐｐｍおよび１３８．４±０．２ｐｐｍに化学シフトを含む１３Ｃ ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、請求項６〜９のいずれか一項に記載の一水和物の結晶形態。
【請求項11】
１３Ｃ ｓｓＮＭＲスペクトルが、５４．７±０．２ｐｐｍ、１３８．４±０．２ｐｐｍ、および１５６．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍに化学シフトを含む、請求項１０に記載の一水和物の結晶形態。
【請求項12】
１３Ｃ ｓｓＮＭＲスペクトルが、４２．８±０．２ｐｐｍ、５４．７±０．２ｐｐｍ、１２８．２±０．２ｐｐｍ、１３８．４±０．２ｐｐｍ、および１５６．６±０．２ｐｐｍに化学シフトを含む、請求項１０に記載の一水和物の結晶形態。
【請求項13】
実質的に純粋である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の水和物の結晶形態。
【請求項14】
治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の水和物の結晶形態および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項15】
治療有効量の２−（（４−（（Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（（（Ｓ）−オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミン塩（「化合物１のトリス塩」）および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物であって、化合物１のトリス塩の少なくとも５％は、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の水和物の結晶形態として存在する、上記組成物。
【請求項16】
化合物１のトリス塩の少なくとも１０％が、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の水和物の結晶形態として存在する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項17】
化合物１のトリス塩の少なくとも３０％が、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の水和物の結晶形態として存在する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項18】
化合物１のトリス塩の少なくとも５０％が、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の水和物の結晶形態として存在する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項19】
化合物１のトリス塩の少なくとも８０％が、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の水和物の結晶形態として存在する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項20】
化合物１のトリス塩の少なくとも９０％が、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の水和物の結晶形態として存在する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項21】
化合物１のトリス塩の少なくとも９５％が、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の水和物の結晶形態として存在する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項22】
２−（（４−（（Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（（（Ｓ）−オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミン塩の非晶質形態。
【請求項23】
実質的に純粋である、請求項２２に記載の非晶質形態。
【請求項24】
治療有効量の請求項２２または２３に記載の非晶質形態および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項25】
治療有効量の２−（（４−（（Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（（（Ｓ）−オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミン塩（「化合物１のトリス塩」）および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物であって、化合物１のトリス塩の少なくとも５％が、請求項２２または２３に記載の非晶質形態として存在する、上記医薬組成物。
【請求項26】
治療有効量の２−（（４−（（Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（（（Ｓ）−オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミン塩（「化合物１のトリス塩」）および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物であって、化合物１のトリス塩は、化合物１のトリス塩の結晶形態および化合物１のトリス塩の非晶質形態を含む、上記医薬組成物。
【請求項27】
治療有効量の２−（（４−（（Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（（（Ｓ）−オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミン塩（「化合物１のトリス塩」）および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物であって、化合物１のトリス塩は、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の水和物の結晶形態および請求項２２または２３に記載の非晶質形態を含む、上記医薬組成物。
【請求項28】
疾患または障害を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の水和物の結晶形態を、このような処置が必要な哺乳動物に投与することを含み、該疾患または障害は、Ｔ１Ｄ、Ｔ２ＤＭ、前糖尿病、特発性Ｔ１Ｄ、ＬＡＤＡ、ＥＯＤ、ＹＯＡＤ、ＭＯＤＹ、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肝臓のインスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎疾患、糖尿病性網膜症、脂肪細胞の機能不全、内臓脂肪の蓄積、睡眠時無呼吸、肥満症、摂食障害、他の薬剤の使用による体重の増加、過剰な糖への欲求、異常脂質血症、インスリン過剰血症、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、線維症、線維化を伴うＮＡＳＨ、硬変症、肝細胞癌、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、内皮機能不全、血管コンプライアンスの障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性発作、外傷性脳傷害、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、食後の脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトン症、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、代謝症候群、Ｘ症候群、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性虚血発作、血管再狭窄、グルコース代謝の障害、空腹時血漿グルコースの障害を有する状態、高尿酸血症、痛風、勃起不全、皮膚および結合組織の障害、乾癬、足潰瘍、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、多嚢胞卵巣症候群、ならびに嗜癖からなる群から選択される、上記方法。
【請求項29】
疾患または障害を処置するための方法であって、治療有効量の請求項２２または２３に記載の非晶質形態を、このような処置が必要な哺乳動物に投与することを含み、該疾患または障害は、Ｔ１Ｄ、Ｔ２ＤＭ、前糖尿病、特発性Ｔ１Ｄ、ＬＡＤＡ、ＥＯＤ、ＹＯＡＤ、ＭＯＤＹ、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肝臓のインスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎疾患、糖尿病性網膜症、脂肪細胞の機能不全、内臓脂肪の蓄積、睡眠時無呼吸、肥満症、摂食障害、他の薬剤の使用による体重の増加、過剰な糖への欲求、異常脂質血症、インスリン過剰血症、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、線維症、線維化を伴うＮＡＳＨ、硬変症、肝細胞癌、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、内皮機能不全、血管コンプライアンスの障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性発作、外傷性脳傷害、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、食後の脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトン症、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、代謝症候群、Ｘ症候群、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性虚血発作、血管再狭窄、グルコース代謝の障害、空腹時血漿グルコースの障害を有する状態、高尿酸血症、痛風、勃起不全、皮膚および結合組織の障害、乾癬、足潰瘍、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、多嚢胞卵巣症候群、ならびに嗜癖からなる群から選択される、上記方法。
【請求項30】
疾患または障害を処置するための方法であって、治療有効量の、２−（（４−（（Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（（（Ｓ）−オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミン塩（「化合物１のトリス塩」）を、このような処置が必要な哺乳動物に投与することを含み、化合物１のトリス塩は、化合物１のトリス塩の結晶形態および化合物１のトリス塩の非晶質形態を含み、該疾患または障害は、Ｔ１Ｄ、Ｔ２ＤＭ、前糖尿病、特発性Ｔ１Ｄ、ＬＡＤＡ、ＥＯＤ、ＹＯＡＤ、ＭＯＤＹ、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肝臓のインスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎疾患、糖尿病性網膜症、脂肪細胞の機能不全、内臓脂肪の蓄積、睡眠時無呼吸、肥満症、摂食障害、他の薬剤の使用による体重の増加、過剰な糖への欲求、異常脂質血症、インスリン過剰血症、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、線維症、線維化を伴うＮＡＳＨ、硬変症、肝細胞癌、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、内皮機能不全、血管コンプライアンスの障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性発作、外傷性脳傷害、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、食後の脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトン症、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、代謝症候群、Ｘ症候群、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性虚血発作、血管再狭窄、グルコース代謝の障害、空腹時血漿グルコースの障害を有する状態、高尿酸血症、痛風、勃起不全、皮膚および結合組織の障害、乾癬、足潰瘍、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、多嚢胞卵巣症候群、ならびに嗜癖からなる群から選択される、上記方法。
【請求項31】
疾患または障害を処置するための方法であって、治療有効量の、２−（（４−（（Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（（（Ｓ）−オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミン塩（「化合物１のトリス塩」）を、このような処置が必要な哺乳動物に投与することを含み、化合物１のトリス塩は、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の水和物の結晶形態および請求項２２または２３に記載の非晶質形態を含み、該疾患または障害は、Ｔ１Ｄ、Ｔ２ＤＭ、前糖尿病、特発性Ｔ１Ｄ、ＬＡＤＡ、ＥＯＤ、ＹＯＡＤ、ＭＯＤＹ、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肝臓のインスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎疾患、糖尿病性網膜症、脂肪細胞の機能不全、内臓脂肪の蓄積、睡眠時無呼吸、肥満症、摂食障害、他の薬剤の使用による体重の増加、過剰な糖への欲求、異常脂質血症、インスリン過剰血症、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、線維症、線維化を伴うＮＡＳＨ、硬変症、肝細胞癌、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、内皮機能不全、血管コンプライアンスの障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性発作、外傷性脳傷害、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、食後の脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトン症、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、代謝症候群、Ｘ症候群、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性虚血発作、血管再狭窄、グルコース代謝の障害、空腹時血漿グルコースの障害を有する状態、高尿酸血症、痛風、勃起不全、皮膚および結合組織の障害、乾癬、足潰瘍、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、多嚢胞卵巣症候群、ならびに嗜癖からなる群から選択される、上記方法。
【請求項32】
前記疾患または障害が、肥満症、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、線維化を伴うＮＡＳＨ、Ｔ２Ｄ、および心臓血管疾患から選択される、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、２−（（４−（（Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（（（Ｓ）−オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミン塩の固体形態（例えば結晶形態）；それを調製するためのプロセス；その医薬組成物、剤形、およびヒトなどの哺乳動物におけるＧＬＰ−１Ｒによって調節される疾患、状態または障害を処置することにおける使用を提供する。
【背景技術】
【0002】
糖尿病は、その罹患率の高まりと付随する健康上のリスクのために、大きな公衆の健康上の懸念である。この疾患は、インスリン生産、インスリン作用、またはその両方における欠陥が原因で起こる高いレベルの血中グルコースを特徴とする。糖尿病の２つの主要な形態として１型および２型が認められている。１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）は、体の免疫系が、血中グルコースを制御するホルモンであるインスリンを作製する体内の唯一の細胞である膵臓ベータ細胞を破壊する場合に発症する。１型糖尿病を有する人は、生き延びるために、インスリンを注射またはポンプによって投与しなければならない。２型糖尿病（一般的にＴ２ＤＭと称される）は通常、インスリン抵抗性から始まっているか、または許容できるグルコースレベルを維持するにはインスリン生産が不十分である場合のいずれかである。
【0003】
現在、高血糖症とそれに続くＴ２ＤＭを処置するための様々な薬理学的なアプローチが利用可能である（Hampp, C.ら、Use of Antidiabetic Drugs in the U.S.、2003〜2012、Diabetes Care 2014、37、1367〜1374）。これらは、それぞれ異なる一次メカニズムを介して作用する６つの主要なクラスに分類することができる：（Ａ）インスリン分泌促進物質であって、例えば、スルホニル尿素（例えば、グリピジド、グリメピリド、グリブリド）、メグリチニド（例えば、ナテグリニド（nateglidine）、レパグリニド）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン（saxogliptin））、およびグルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）アゴニスト（例えば、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド）などであり、これらは、膵臓ベータ細胞に作用することによってインスリンの分泌を強化する。スルホニル尿素およびメグリチニドは、効能および忍容性が限定的であり、体重の増加を引き起こし、しばしば低血糖症を誘発する。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、効能が限定的である。販売されているＧＬＰ−１Ｒアゴニストは、皮下注射によって投与されるペプチドである。リラグルチドは加えて、肥満症の処置のために承認されている。（Ｂ）ビグアニド（例えば、メトホルミン）は、主として肝臓のグルコース生産を減少させることによって作用すると考えられる。ビグアニドはしばしば胃腸障害および乳酸アシドーシスを引き起こし、それらの使用は制限されている。（Ｃ）アルファ−グルコシダーゼの阻害剤（例えば、アカルボース）は、腸のグルコース吸収を減少させる。これらの薬剤はしばしば胃腸障害を引き起こす。（Ｄ）チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン）は、肝臓、筋肉および脂肪組織中の特異的な受容体（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−ガンマ）に作用する。それらは脂質代謝を制御し、その後、インスリンの作用に対するこれらの組織の応答を強化する。これらの薬物の頻繁な使用は、体重の増加を引き起こす可能性があり、浮腫および貧血を誘発する可能性がある。（Ｅ）インスリンは、より重度の症例で、単独、または上記の薬剤と組み合わせるかのいずれかで使用されるが、その頻繁な使用も体重の増加を引き起こす可能性があり、低血糖症のリスクを有する。（Ｆ）ナトリウム−グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン）は、腎臓におけるグルコースの再吸収を阻害し、それによって血中グルコースレベルを低減させる。この薬物の新興クラスは、ケトアシドーシスや尿路感染を併発させる可能性がある。
【0004】
しかしながら、ＧＬＰ−１ＲアゴニストおよびＳＧＬＴ２阻害剤を除いて、このような薬物は効能が限定的であり、最も重要な問題、すなわちβ細胞機能の減衰とそれに伴う肥満症に対処していない。
【0005】
肥満症は、現代社会において高度に蔓延する慢性疾患であり、高血圧、高コレステロール血症、および冠動脈心疾患などの非常に多くの医学的問題に関連する。さらにこれは、Ｔ２ＤＭおよびインスリン抵抗性と高度に相関を示し、その後者は、一般的に、インスリン過剰血症もしくは高血糖症、またはその両方を伴う。加えて、Ｔ２ＤＭは、冠動脈疾患リスクの２倍から４倍の増加に関連する。現状で、高い効能で肥満症を解消する唯一の処置は、肥満外科手術であるが、この処置は、高価であり、危険がある。薬理学的介入は、一般的に、それより有効性が低く、副作用を伴う。したがって、より少ない副作用および便利な投与での、より有効な薬理学的介入への明白な必要性がある。
【0006】
Ｔ２ＤＭは、最も一般的に高血糖症およびインスリン抵抗性に関連するが、Ｔ２ＤＭに関連する他の疾患としては、肝臓のインスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満症、異常脂質血症、高血圧、インスリン過剰血症、および非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）が挙げられる。
【0007】
ＮＡＦＬＤは、代謝症候群の肝臓における発現であり、脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、硬変症、最終的には肝細胞癌を含む広範な肝臓の状態である。ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨは、肝臓脂質が上昇した個体の最大の比率を占めることから、一次脂肪性肝疾患とみなされる。ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの重症度は、脂質の存在、炎症細胞浸潤、肝細胞風船化、および線維症の程度に基づく。脂肪変性を有する全ての個体が必ずしもＮＡＳＨに進行するとは限らないが、相当数がそうなる。
【0008】
ＧＬＰ−１は、食物の摂取に応答して腸内のＬ細胞によって分泌される、長さが３０アミノ酸のインクレチンホルモンである。ＧＬＰ−１は、生理学的およびグルコース依存性の方式でインスリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を減少させ、胃内容排出を抑制し、食欲を減少させ、ベータ細胞の増殖を刺激することが示されている。非臨床的な実験においてＧＬＰ−１は、グルコース依存性インスリン分泌に重要な遺伝子の転写を刺激すること、およびベータ細胞の再生を促進することによって、ベータ細胞の能力の継続を促進する（Meierら、Biodrugs. 2003；17 (2): 93〜102）。
【0009】
健康な個体において、ＧＬＰ−１は、膵臓によりグルコース依存性インスリン分泌を刺激し、その結果として末梢でのグルコース吸収の増加をもたらすことによって、食事後の血中グルコースレベルを制御するという重要な役割を果たす。ＧＬＰ−１はまた、グルカゴン分泌も抑制し、肝臓のグルコース産出の低減をもたらす。加えて、ＧＬＰ−１は、胃内容排出を遅延させ、小腸の運動を遅くして、食物吸収を遅延させる。Ｔ２ＤＭを有する人において、正常な食後のＧＬＰ−１上昇は、起こらないかまたは低減される（Vilsboll Tら、Diabetes. 2001. 50；609〜613）。
【0010】
Holst（Physiol. Rev. 2007、87、1409）およびMeier（Nat. Rev. Endocrinol. 2012、8、728）は、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えばＧＬＰ−１、リラグルチドおよびエキセンジン−４は、空腹時および食後血糖（ＦＰＧおよびＰＰＧ）を低減することによってＴ２ＤＭを有する患者における血糖コントロールを改善する、以下の３つの主要な薬理活性を有することを記載している：（ｉ）グルコース依存性インスリン分泌の増加（第１相および第２相の改善）、（ｉｉ）高血糖状態下でのグルカゴン抑制活性、（ｉｉｉ）結果として食事由来のグルコース吸収の遅れを引き起こす胃内容排出速度の遅延。
【0011】
心血管代謝疾患および関連疾患のための容易に施される防止および／または処置の必要が未だある。２−（（４−（（Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（（（Ｓ）−オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸（本明細書では「化合物１」と称される）は、ＧＬＰ１アゴニストである。
【0012】
【化1】
【0013】
化合物１（遊離酸の形態で、およびそのトリス塩としての両方）は、それぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられる２０１９年６月１０日付けで出願された米国特許出願第１６／４３６，３１１号および２０１９年６月１１日付けで出願された国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０５４８６７号の実施例１０で調製された。そこでは、化合物１は、２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸、ＤＩＡＳＴ−Ｘ２と名付けられた：
【0014】
【化2】
【0015】
式中、化合物構造の左の部分のキラル中心は、「ａｂｓ」と印付けられ、キラル中心が唯一の立体配置を有する（すなわち、そのキラル中心に関してラセミ化合物ではない）ことを示す。
【0016】
加えて、米国特許出願第１６／４３６，３１１号および国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０５４８６７号は、化合物１のトリス塩の無水結晶形態（形態Ａとして設計された）を報告した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0017】
【特許文献1】米国特許出願第１６／４３６，３１１号
【特許文献2】ＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０５４８６７号
【非特許文献】
【0018】
【非特許文献1】Hampp, C.ら、Use of Antidiabetic Drugs in the U.S.、2003〜2012、Diabetes Care 2014、37、1367〜1374
【非特許文献2】Meierら、Biodrugs. 2003；17 (2): 93〜102
【非特許文献3】Vilsboll Tら、Diabetes. 2001. 50；609〜613
【非特許文献4】Holst（Physiol. Rev. 2007、87、1409）
【非特許文献5】Meier（Nat. Rev. Endocrinol. 2012、8、728）
【発明の概要】
【0019】
固体形態、例えば特定の薬物の結晶形態（例えば、無水物、水和物、溶媒和物などを含む）が、しばしば、薬物の調整し容易さ、安定性、溶解性、貯蔵安定性、配合し容易さ、取り扱いの容易さ、ならびにインビボにおける薬理および／または効能の重要な決定要素であることが周知である。同じ物質組成が異なる結晶格子の配列で結晶化すると、異なる結晶形態が生じ、結果として特定の多形形態に特異的な異なる熱力学的特性および安定性が生じる。２つまたはそれより多くの結晶形態が生じ得る場合、結晶形態のそれぞれを純粋な形態で作製するための方法があることが望ましい。どの結晶形態が好ましいかを決定する際に、結晶形の多数の特性を比較して、多くの物理的特性変数に基づいて好ましい結晶形を選ぶ必要がある。例えば調製し容易さ、安定性などの特定の態様が重要であるとみなされる一部の環境において、１つの結晶形態が好ましい場合があることが十分考えられる。他の状況では、より大きい溶解性および／または優れた薬物動態学のために、異なる結晶形態が好ましい場合がある。さらに、１つの純粋な結晶形態に関連する可能性がある利点のために、１つの物質の２つまたはそれより多くの結晶形態が存在し得る場合、多形の変換（すなわち、ある結晶形から別の結晶形への変換；またはある結晶形と非晶質の形態との間の変換）を防ぐかまたは最小化することが望ましい。このような多形の変換は、結晶形態を含有する配合物の調製中と、結晶形を含有する医薬剤形の貯蔵中の両方で起こる可能性がある。改善された薬物製剤、例えばより優れた生物学的利用率またはより優れた安定性を示す薬物製剤が常に求められていることから、既存の薬物分子の新しい、またはより純粋な固体（例えば結晶）形態の継続的な必要性がある。本明細書に記載される化合物１のトリス塩の新規の固体（例えば結晶）形態は、この目的および他の重要な目的に向けられたものである。
【0020】
発明の概要本発明は、本明細書で提供される粉末Ｘ線回折データ、１３Ｃ固体ＮＭＲデータ、および／または任意選択で単結晶スペクトルデータに従って特徴付けられた、２−（（４−（（Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（（（Ｓ）−オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸のトリス塩（例えば形態２または形態３）の固体形態、例えば水和物（例えば一水和物）の結晶形態、または非晶質形態を提供する。
【0021】
本発明はさらに、本発明の水和物（例えば一水和物）の結晶形態（例えば形態２または形態３）を含有する組成物を提供する。本発明はさらに、本発明の水和物（例えば一水和物）の結晶形態（例えば形態２または形態３）を調製するための方法、例えば、形態３を調製するための方法であって、混合溶媒中で化合物１のトリス塩の無水結晶形態（例えば形態Ａ）をスラリー化して、一水和物の結晶形態を形成することを含み、混合溶媒は、水およびアセトニトリルを含む、方法を提供する。
【0022】
本発明はさらに、疾患または障害を処置するための方法であって、治療有効量の本発明の水和物（例えば一水和物）の結晶形態（例えば形態２または形態３）を、このような処置が必要な哺乳動物に投与することを含み、該疾患または障害は、Ｔ１Ｄ、Ｔ２ＤＭ、前糖尿病、特発性Ｔ１Ｄ、ＬＡＤＡ、ＥＯＤ、ＹＯＡＤ、ＭＯＤＹ、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肝臓のインスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎疾患、糖尿病性網膜症、脂肪細胞の機能不全、内臓脂肪の蓄積、睡眠時無呼吸、肥満症、摂食障害、他の薬剤の使用による体重の増加、過剰な糖への欲求、異常脂質血症、インスリン過剰血症、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、線維症、線維化を伴うＮＡＳＨ、硬変症、肝細胞癌、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、内皮機能不全、血管コンプライアンスの障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性発作、外傷性脳傷害、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、食後の脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトン症、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、代謝症候群、Ｘ症候群、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性虚血発作、血管再狭窄、グルコース代謝の障害、空腹時血漿グルコースの障害を有する状態、高尿酸血症、痛風、勃起不全、皮膚および結合組織の障害、乾癬、足潰瘍、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク血症（hyper apo B lipoproteinemia）、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、多嚢胞卵巣症候群、および嗜癖からなる群から選択される、方法を提供する。
【0023】
本発明はさらに、ＧＬＰ−１Ｒによって調節される疾患または障害を処置することにおける、２−（（４−（（Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（（（Ｓ）−オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸のトリス塩の非晶質形態、その医薬組成物、およびその使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0024】
【図1】図１は、Ｃｕ放射線源を備えたブルカー（Bruker）ＡＸＳ Ｄ８エンデバー（Endeavor）回折計で行われた、化合物１のトリス塩の無水結晶形態（形態Ａ）の観察された粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【0025】
発明の詳細な説明第１の側面において、本発明は、化合物１のトリス塩の水和物（例えば一水和物）の結晶形態であって、例えば、単結晶Ｘ線データ、粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）、および他の固体の特性を利用した方法、例えば固体ＮＭＲに関するその固有な固体状態のシグネチャーによって同定することができる、結晶形態を提供する。本明細書で開示された化合物１のトリス塩の水和物の結晶形態は、結晶性材料／複合体の結晶格子中に化合物１のトリス塩と水（水和物の水）の両方を含む結晶性材料／複合体を指す。
【0026】
第２の側面において、本発明は、本明細書において形態２と指定された化合物１のトリス塩の一水和物の結晶形態を提供する。化合物１のトリス塩の一水和物の結晶形態（形態２）は、例えば、単結晶Ｘ線データ、粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）、および他の固体の特性を利用した方法に関するその固有な固体状態のシグネチャーによって同定することができる。
【0027】
形態２は、溶媒中の化合物１のトリス塩溶液の遅い溶剤蒸発により形態２を沈殿させることによって調製でき、この場合、溶媒は、プロトン性有機溶媒（水と混和性である）中、例えばメタノールまたはエタノールなどのアルコール中、約３％〜約１０％（例えば約２％〜約５％、または約３％〜約４％、ｖ／ｖ）の水を含む。一部の実施態様において、形態２は、溶媒中の化合物１のトリス塩溶液の遅い溶剤蒸発によって調製され、この場合、溶媒は、メタノール中、約２％〜約５％（または例えば約３％〜約４％、ｖ／ｖ）の水を含む。一部の実施態様において、化合物１のトリス塩の溶液は、例えば、水と混和性であるプロトン性有機溶媒（例えばメタノール（methonal）などのアルコール）中の化合物１の溶液をトリスの水溶液と混合することによって、インサイチュで生成される。
【0028】
形態２は、図４に示されるものと実質的に同じ計算／シミュレートされたＰＸＲＤパターンを有する。図４のＰＸＲＤパターンにおけるシミュレートされたピークの配置および強度は、表Ｅ２−５に提供される。２θ±０．２°２θとして表される形態２の一部の特徴的なＰＸＲＤピークは、７．１、７．６、１０．７、および１９．４（回折角）におけるものである。一部の実施態様において、形態２は、７．１、７．６、１０．７、および１９．４において、２θ±０．２°２θの単位で、少なくとも１つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を有する。一部の実施態様において、形態２は、７．１、７．６、１０．７、および１９．４において、２θ±０．２°２θの単位で、少なくとも２つのピークを含むＰＸＲＤを有する。一部の実施態様において、形態２は、７．１および１０．７において、２θ±０．２°２θの単位で、少なくとも２つのピークを含むＰＸＲＤを有する。一部の実施態様において、形態２は、７．１および７．６において、２θ±０．２°２θの単位で、少なくとも２つのピークを含むＰＸＲＤを有する。一部の実施態様において、形態２は、７．１、７．６、および１０．７において、２θ±０．２°２θの単位で、少なくとも３つのピークを含むＰＸＲＤを有する。一部の実施態様において、形態２は、７．１、７．６、および１９．４において、２θ±０．２°２θの単位で、少なくとも３つのピークを含むＰＸＲＤを有する。一部の実施態様において、形態２は、７．１、７．６、１０．７、および１９．４において、２θ±０．２°２θの単位で、少なくとも４つのピークを含むＰＸＲＤを有する。
【0029】
第３の側面において、本発明は、本明細書において形態３と指定された化合物１のトリス塩の一水和物の結晶形態を提供する。化合物１のトリス塩の一水和物の結晶形態（形態３）は、例えば、単結晶Ｘ線データ、ＰＸＲＤ、１３Ｃ ｓｓＮＭＲ、および他の固体の特性を利用した方法に関するその固有な固体状態のシグネチャーによって同定することができる。
【0030】
形態３は、スラリーからスラリーへの変換によって調製することができる。溶媒系中の形態Ａ（化合物１のトリス塩の無水形態）のスラリーは、形態Ａから形態３に変換するのに十分な程度に長い期間にわたり撹拌され、この場合、溶媒系は、非プロトン性有機溶媒（例えばアセトニトリルまたはテトラヒドロフラン）および水を含む。一部の実施態様において、溶媒系は、アセトニトリルおよび水を含み、溶媒系中の水とアセトニトリルとの比率は、約２：９８〜約１５：８５（例えば約８：９２ｖ／ｖ）である。一部の実施態様において、溶媒系（ｍＬで）と形態Ａ（グラムで）との比率は、約１０：１〜約４０：１、例えば、約１５：１〜約３０：１、または約２５：１〜約３５：１である。スラリーからスラリーへの変換は、室温で十分に混合／撹拌しながら行うことができる。出発材料である形態Ａの調製（およびその物理的な特徴的な特性）は、実施例１に示される。形態Ａの形態３への変換は、ＰＸＲＤによってモニター／評価することができる。
【0031】
代替として、形態３は、溶媒系中の化合物１のトリス塩の濃縮（例えば飽和）溶液へのアセトニトリルの蒸気拡散によって調製することができ、この場合、溶媒系は、アセトニトリルおよび水の混合物であり、溶媒系中の水のパーセンテージは、約１０体積％より高く、例えば約１５％である。一部の実施態様において、飽和溶液、濃縮（例えば飽和）溶液中の化合物１のトリス塩は、インサイチュで、例えば、アセトニトリル中の化合物１の溶液をトリスの水溶液と混合することによって（例えば、約１：１のモル比で）生成することができる。代替として、アセトニトリルは、本明細書に記載される蒸気拡散方法において、水と混和性である別の非プロトン性有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン）で置き換えてもよい［すなわち、形態３は、溶媒系中の化合物１のトリス塩の濃縮（例えば飽和）溶液への非プロトン性溶媒の蒸気拡散によって調製することができ、この場合、溶媒系は、非プロトン性有機溶媒および水の混合物である］。
【0032】
形態３は、図６に示されるものと実質的に同じＰＸＲＤパターンを有する。図６におけるＰＸＲＤパターンのピークの配置および強度は、表Ｅ３−５に提供される。２θ±０．２°２θとして表される形態３の一部の特徴的なＰＸＲＤピークは、３．７、７．４、９．９、１４．８、および２０．６（回折角）にある。一部の実施態様において、形態３は、２θ±０．２°２θの単位で、３．７、７．４、９．９、１４．８、および２０．６に少なくとも１、２、３、または４つのピークを含むＰＸＲＤを有する。一部の実施態様において、形態３は、２θ±０．２°２θの単位で、３．７、７．４、９．９、１４．８、および２０．６に少なくとも２または３つのピークを含むＰＸＲＤを有する。一部の実施態様において、形態３は、２θ±０．２°２θの単位で、７．４および１４．８に２つのピークを含むＰＸＲＤを有する。一部の実施態様において、形態３は、２θ±０．２°２θの単位で、３．７、７．４、および１４．８に３つのピークを含むＰＸＲＤを有する。一部の実施態様において、形態３は、２θ±０．２°２θの単位で、３．７、７．４、１４．８、および２０．６に４つのピークを含むＰＸＲＤを有する。一部の実施態様において、形態３は、２θ±０．２°２θの単位で、３．７、７．４、９．９、１４．８、および２０．６に５つのピークを含むＰＸＲＤを有する。一部の実施態様において、形態３は、２θ±０．２°２θの単位で、３．７、７．４、９．９、１１．１、１４．８、１８．２、２０．６、２３．５、２４．３、および２４．６にピークを含むＰＸＲＤを有する。
【0033】
形態３は、図７に示されるものと実質的に同じ１３Ｃ ｓｓＮＭＲスペクトルを有する。図７で示されるような形態３の１３Ｃ化学シフト（±０．２ｐｐｍ）は、表Ｅ３−６に列挙される。ｐｐｍとして表される形態３の一部の特徴的な１３Ｃ ｓｓＮＭＲ化学シフトは、４２．８、５４．７、１２８．２、１３８．４および１５６．６±０．２ｐｐｍにある。
【0034】
一部の実施態様において、形態３は、５４．７および１３８．４±０．２ｐｐｍに化学シフトを含む１３Ｃ ｓｓＮＭＲスペクトルを有する。一部の実施態様において、形態３は、５４．７、１３８．４および１５６．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍに化学シフトを含む１３Ｃ ｓｓＮＭＲスペクトルを有する。
【0035】
第４の側面において、本発明はさらに、化合物１のトリス塩の非晶質形態を提供する。化合物１のトリス塩の非晶質形態は、示差的な粉末Ｘ線回折パターンを生じない（すなわち、そのＰＸＲＤは、形態Ａまたは形態３のＰＸＲＤにおける場合のように鋭いピークを有さない）。化合物１のトリス塩の非晶質形態は、例えば、凍結乾燥プロセス（化合物１のトリス塩の溶液から開始する）によって調製することができる。
【0036】
いずれの本発明の固体形態も実質的に純粋であってもよい。本明細書で使用される場合、特定の固体形態（例えば結晶形態）に対して言及される用語「実質的に純粋な」は、特定の固体形態（例えば結晶形態）に含まれる化合物１のトリス塩の他のあらゆる物理的形態が、１５重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満、または１重量％未満であることを意味する。
【0037】
用語「実質的に同じ」は、Ｘ線粉末回折パターンを記載するのに使用される場合、ピークが±０．２°２θの標準偏差以内であるパターンを含むことを意味する。用語「実質的に同じ」は、１３Ｃ ｓｓＮＭＲスペクトルを記載するのに使用される場合、化学シフトが±０．２ｐｐｍの標準偏差以内である１３Ｃ ｓｓＮＭＲスペクトルを含むことを意味する。
【0038】
用語「約」は、一般的に、所与の値または範囲の１０％以内、好ましくは５％以内、より好ましくは１％以内であることを意味する。代替として、用語「約」は、当業者によって検討される場合に許容できる標準誤差以内であることを意味する。
【0039】
用語「トリス」は、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミン、を意味し、これはまた、ＴＨＡＭ、トロメタミン、または２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールとしても公知である。
【0040】
化合物１のトリス塩は、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミンを使用して製造された化合物１の塩を意味する。トリスは、化合物１のカルボン酸部分に関連する。別段の指定がない限り、化合物１のトリス塩と述べられる場合、対イオンと化合物１とが、約１：１（すなわち０．９：１．０から１．０：０．９、例えば、０．９５：１．００から１．００：０．９５）の化学量論的な比率にある。化合物１のトリス塩別の化学名は、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム２−（（４−（（Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（（（Ｓ）−オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレートであり、これはまた、例えば、以下の構造の１つによって表すこともできる。
【0041】
【化3】
【0042】
当業者は、同じ化合物（同じ塩を含む）を名付けるのに複数の学術名が使用できることを容易に理解するであろう。用語「一水和物」は、化合物（または塩）の結晶形態を記載するのに使用される場合、水和物の水と化合物（または塩）との化学量論的な比率が、約１：１（例えば、０．９：１．０から１．１：１．０）であることを意味する。
【0043】
別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と混合された、本発明の結晶形態（例えば形態３）を含む医薬組成物を提供する。これは、本明細書で論じられる少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤および１つまたはそれより多くの他の治療剤と混合された、本明細書に記載される実施態様のいずれかで定義された本発明の結晶形態（例えば形態３）を含む医薬組成物を含むと予想される。
【0044】
別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と混合された、本発明の非晶質形態を含む医薬組成物を提供する。これは、本明細書で論じられる少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤および１つまたはそれより多くの他の治療剤と混合された、本発明の非晶質形態を含む医薬組成物を含むと予想される。
【0045】
別の実施態様において、本発明は、治療有効量の化合物１のトリス塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物であって、化合物１のトリス塩の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％が、本発明の固体形態（例えば、形態２、形態３、または非晶質形態）の１つとして存在する、医薬組成物を提供する。
【0046】
別の実施態様において、本発明は、治療有効量の化合物１のトリス塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物であって、化合物１のトリス塩は、少なくとも２つの固体形態として、例えば、結晶形態および非晶質形態として存在する、医薬組成物を提供する。
【0047】
別の実施態様において、本発明は、治療有効量の化合物１のトリス塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物であって、化合物１のトリス塩は、少なくとも２つの固体形態として、例えば、本発明の結晶形態（例えば、形態２または形態３）および非晶質形態として存在する、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、治療有効量の化合物１のトリス塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物であって、化合物１のトリス塩は、２つの固体形態で存在し、その一方は非晶質形態であり、他方は形態３である、医薬組成物を提供する。
【0048】
別の実施態様において、本発明は、治療有効量の化合物１のトリス塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物であって、化合物１のトリス塩は、２つの固体形態で存在し、その一方は非晶質であり、他方は形態２である、医薬組成物を提供する。
【0049】
別の実施態様において、本発明は、治療有効量の化合物１のトリス塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物であって、化合物１のトリス塩は、２つの固体形態で存在し、その一方は形態Ａであり、他方は形態３である、医薬組成物を提供する。
【0050】
本発明はまた、以下の実施態様も含む：医薬として使用するための、本明細書に記載される実施態様のいずれかで定義された本発明の固体形態（例えば形態２、形態３、または非晶質形態）；
Ｔ２ＤＭ、前糖尿病、肥満症、ＮＡＳＨ（例えば線維化を伴うＮＡＳＨ）、ＮＡＦＬＤ、および心臓血管疾患を含む本明細書で論じられる心血管代謝疾患および関連する疾患の防止および／または処置で使用するための、本明細書に記載される実施態様のいずれかで定義された本発明の固体形態（例えば形態２、形態３、または非晶質形態）；
治療有効量の本明細書に記載される実施態様のいずれかで定義された本発明の固体形態（例えば形態２、形態３、または非晶質形態）を対象に投与することを含む、ＧＬＰ−１Ｒのアゴニストが指示される疾患を、このような防止および／または処置を必要とする対象において処置する方法；
ＧＬＰ−１Ｒのアゴニストが指示される疾患または状態を処置するための医薬品を製造するための、本明細書に記載される実施態様のいずれかで定義された本発明の固体形態（例えば形態２、形態３、または非晶質形態）の使用；
ＧＬＰ−１Ｒのアゴニストが指示される疾患または状態の処置で使用するための本明細書に記載される実施態様のいずれかで定義された本発明の固体形態（例えば形態２、形態３、または非晶質形態）；または
本明細書に記載される実施態様のいずれかで定義された本発明の固体形態（例えば形態２、形態３、または非晶質形態）を含む、ＧＬＰ−１Ｒのアゴニストが指示される疾患または状態を処置するための医薬組成物。
【0051】
本発明はまた、以下の実施態様も含む：医薬として使用するための、本明細書に記載される実施態様のいずれかで定義された本発明の結晶形態（例えば形態３）；
Ｔ２ＤＭ、前糖尿病、肥満症、ＮＡＳＨ（例えば線維化を伴うＮＡＳＨ）、ＮＡＦＬＤ、および心臓血管疾患を含む本明細書で論じられる心血管代謝疾患および関連する疾患の防止および／または処置で使用するための、本明細書に記載される実施態様のいずれかで定義された本発明の結晶形態（例えば形態３）；
治療有効量の本明細書に記載される実施態様のいずれかで定義された本発明の結晶形態（例えば形態３）を対象に投与することを含む、ＧＬＰ−１Ｒのアゴニストが指示される疾患を、このような防止および／または処置を必要とする対象において処置する方法；
ＧＬＰ−１Ｒのアゴニストが指示される疾患または状態を処置するための医薬品を製造するための、本明細書に記載される実施態様のいずれかで定義された本発明の結晶形態（例えば形態３）の使用；
ＧＬＰ−１Ｒのアゴニストが指示される疾患または状態の処置で使用するための、本明細書に記載される実施態様のいずれかで定義された本発明の結晶形態（例えば形態３）；または
ＧＬＰ−１Ｒのアゴニストが指示される疾患または状態を処置するための、本明細書に記載される実施態様のいずれかで定義された本発明の結晶形態（例えば形態３）を含む医薬組成物。
【0052】
本発明の固体形態の全ての例は、あらゆる数の本明細書に記載されるそれぞれ個々の実施態様とのあらゆる組合せで、個々に、または一緒の群で特許請求することができる。本発明はまた、Ｔ２ＤＭ、前糖尿病、肥満症、ＮＡＳＨ（例えば線維化を伴うＮＡＳＨ）、ＮＡＦＬＤ、および心臓血管疾患を含む本明細書で論じられる心血管代謝疾患および関連する疾患の処置および／または防止で使用するための、本明細書に記載される実施態様のいずれかで定義された本発明の固体形態（例えば形態２、形態３、または非晶質形態）を含む医薬組成物にも関する。
【0053】
本発明はまた、Ｔ２ＤＭ、前糖尿病、肥満症、ＮＡＳＨ（例えば線維化を伴うＮＡＳＨ）、ＮＡＦＬＤ、および心臓血管疾患を含む本明細書で論じられる心血管代謝疾患および関連する疾患の処置および／または防止で使用するための、本明細書に記載される実施態様のいずれかで定義された本発明の結晶形態（例えば形態３）を含む医薬組成物にも関する。
【0054】
本発明の別の実施態様は、ＧＬＰ−１Ｒアゴニストが指示される疾患および／または障害の処置および／または防止で使用するための、本明細書に記載される実施態様のいずれかで定義された、本発明の固体形態（例えば形態２、形態３、または非晶質形態）、例えば本発明の結晶形態（例えば形態３）であって、上記疾患および／または障害は、糖尿病（Ｔ１Ｄおよび／またはＴ２ＤＭ、前糖尿病を含む）、特発性Ｔ１Ｄ（１ｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早発性Ｔ２ＤＭ（ＥＯＤ）、若年性非典型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肝臓のインスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎疾患（例えば、急性腎臓障害、尿細管機能障害、近位尿細管への炎症促進性の変化）、糖尿病性網膜症、脂肪細胞の機能不全、内臓脂肪の蓄積、睡眠時無呼吸、肥満症（視床下部性肥満症および単一遺伝子性肥満症を含む）および関連の共存症（例えば、変形性関節症および尿失禁）、摂食障害（気晴らし食い症候群、神経性食欲亢進、および症候性肥満症、例えばプラダー−ウィリーおよびバルデー−ビードル症候群を含む）、他の薬剤の使用による体重の増加（例えば、ステロイドおよび抗精神病薬の使用による）、過剰な糖への欲求、異常脂質血症（高脂血症、高トリグリセリド血症、総コレステロールの増加、高ＬＤＬコレステロール、および低ＨＤＬコレステロールを含む）、インスリン過剰血症、ＮＡＦＬＤ（関連の疾患、例えば脂肪変性、ＮＡＳＨ、線維症、線維化を伴うＮＡＳＨ、硬変症、および肝細胞癌を含む）、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症（冠動脈疾患を含む）、末梢血管疾患、高血圧、内皮機能不全、血管コンプライアンスの障害、うっ血性心不全、心筋梗塞（例えば壊死およびアポトーシス）、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性発作、外傷性脳傷害、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、食後の脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトン症、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、代謝症候群、Ｘ症候群、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性虚血発作、血管再狭窄、グルコース代謝の障害、空腹時血漿グルコースの障害を有する状態、高尿酸血症、痛風、勃起不全、皮膚および結合組織の障害、乾癬、足潰瘍、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、多嚢胞卵巣症候群、ならびに嗜癖（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用）を含む、上記固体形態に関する。
【0055】
室温：ＲＴ（１５〜２５℃）。メタノール：ＭｅＯＨ。
エタノール：ＥｔＯＨ。
【0056】
イソプロパノール：ｉＰｒＯＨ。酢酸エチル：ＥｔＯＡｃ。
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ。
【0057】
トルエン：ＰｈＣＨ３。炭酸セシウム：Ｃｓ２ＣＯ３。
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド：ＬｉＨＭＤＳ。
【0058】
ナトリウムｔ−ブトキシド：ＮａＯｔＢｕ。カリウムｔ−ブトキシド：ＫＯｔＢｕ。
リチウムジイソプロピルアミド：ＬＤＡ。
【0059】
トリエチルアミン：ＮＥｔ３。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＰＥＡ。
炭酸カリウム：Ｋ２ＣＯ３。
【0060】
ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ。ジメチルアセトアミド：ＤＭＡｃ。
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ。
【0061】
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン：ＮＭＰ。水素化ナトリウム：ＮａＨ。
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ。
【0062】
無水トリフルオロ酢酸：ＴＦＡＡ。無水酢酸：Ａｃ２Ｏ。
ジクロロメタン：ＤＣＭ。
【0063】
１，２−ジクロロエタン：ＤＣＥ。塩酸：ＨＣｌ。
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン：ＤＢＵ。
【0064】
ボラン−ジメチルスルフィド複合体：ＢＨ３−ＤＭＳ。ボラン−テトラヒドロフラン複合体：ＢＨ３−ＴＨＦ。
水素化アルミニウムリチウム：ＬＡＨ。
【0065】
酢酸：ＡｃＯＨ。アセトニトリル：ＭｅＣＮ。
ｐ−トルエンスルホン酸：ｐＴＳＡ。
【0066】
ジベンジリデンアセトン：ＤＢＡ。２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン：ＢＩＮＡＰ。
１，１’−フェロセンジイル−ビス（ジフェニルホスフィン）：ｄｐｐｆ。
【0067】
１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン：ＤＰＰＰ。３−クロロ過安息香酸：ｍ−ＣＰＢＡ。
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ＭＴＢＥ。
【0068】
メタンスルホニル：Ｍｓ。Ｎ−メチルピロリジノン：ＮＭＰ。
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ。
【0069】
超臨界流体クロマトグラフィー：ＳＦＣ。４−（ジメチルアミノ）ピリジン：ＤＭＡＰ。
ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル：Ｂｏｃ。
【0070】
トリフェニルホスフィン：Ｐｈ３Ｐ。１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート：ＨＡＴＵ。
【0071】
石油エーテル：ＰＥ。２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート：ＨＢＴＵ。
【0072】
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール：トリス。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム：Ｐｄ２（ｄｂａ）３。
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、全てのケースで提唱された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、重水素化溶媒中の残留したプロトンシグナルに対する百万分率で示され（７．２７ｐｐｍでＣＨＣｌ３；３．３１ｐｐｍでＣＤ２ＨＯＤ；１．９４ｐｐｍでＭｅＣＮ；２．５０ｐｐｍでＤＭＳＯ）、主要なピークの呼称の従来の略語を使用して報告される：例えば、ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロード。記号＾は、水のピークによってピークが部分的に不明瞭であるため、１Ｈ ＮＭＲピーク領域が仮定であることを意味する。記号＾＾は、溶媒のピークによってピークが部分的に不明瞭であるため、１Ｈ ＮＭＲピーク領域が仮定であることを意味する。
【0073】
後述される化合物および中間体は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ ２０１２、ＣｈｅｍＤｒａｗ、ファイルバージョンＣ１０Ｈ４１、Ｂｕｉｌｄ ６９０４５（アドバンストケミストリーデベロップメント社（Advanced Chemistry Development, Inc.）、トロント、オンタリオ州、カナダ）と共に提供された命名規則を使用して命名した。ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ ２０１２と共に提供された命名規則は当業者周知であり、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ ２０１２と共に提供される命名規則は、全般的に、有機化学の学術名に対するＩＵＰＡＣ（国際純正および応用化学連合）の推奨およびＣＡＳインデックスのルールと適合すると考えられる。ここで留意すべきことに、化学名は、丸括弧のみを有する場合もあれば、または丸括弧と角括弧を有する場合もある。立体化学の記述子も、命名規則に応じて、名称それ自体の内の異なる位置に設置される場合がある。当業者であれば、これらのフォーマット化のバリエーションを理解し、それらが同じ化学構造を提供することを理解しているであろう。
【0074】
医薬的に許容される塩は、酸付加塩および塩基性塩を含む。好適な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。その例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシレート、クエン酸塩、サイクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロネート、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタメート、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸（naphathalenedisulfonic acid）およびキシナホ酸塩が挙げられる。
【0075】
好適な塩基性塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。その例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン（ジオラミン）、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、２−アミノエタノール（オラミン）、カリウム、ナトリウム、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（トリスまたはトロメタミン）および亜鉛塩が挙げられる。
【0076】
また酸および塩基の半塩（hemisalt）、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成することができる。好適な塩の総論に関しては、StahlおよびWermuthによる、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use（Wiley-VCH、2002）を参照されたい。
【0077】
医薬的に許容される塩は、３つの方法：（ｉ）化合物を望ましい酸または塩基と反応させることによる方法；
（ｉｉ）化合物の好適な前駆体から酸または塩基不安定性の保護基を除去することによる、または望ましい酸または塩基を使用して、好適な環状前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環することによる方法；または
（ｉｉｉ）適切な酸または塩基との反応によって、または好適なイオン交換カラムの使用によって、化合物の１つの塩を別のものに変換することによる方法
のうち１つまたはそれより多くによって調製することができる。
【0078】
全ての３つの反応は、典型的には溶液中で行われる。得られた塩は、沈殿で析出させ、ろ過によって収集してもよいし、または溶媒の蒸発により回収してもよい。得られた塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化された状態からほとんどイオン化されていない状態まで様々であり得る。
【0079】
化合物および医薬的に許容される塩は、非溶媒和の形態や溶媒和の形態で存在していてもよい。用語「溶媒和物」は、本明細書において、化合物またはその塩と、１つまたはそれより多くの医薬的に許容される溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を記載するのに使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に採用される。例えば、本明細書で開示された化合物１のトリス塩の水和物の結晶形態は、結晶性材料／複合体の結晶格子中に化合物１のトリス塩と水（水和物の水）の両方を含む結晶性材料／複合体を指す。
【0080】
有機水和物に関して現在容認された分類システムは、隔離部位水和物、チャネル水和物、または金属イオンが配位された水和物を定義するものである（K. R. MorrisによるPolymorphism in Pharmaceutical Solids (H. G. Brittain編、Marcel Dekker、1995を参照されたい）。隔離部位水和物（isolated site hydrate）は、水分子が、有機分子の介在により互いの直接接触を分離させている水和物である。チャネル水和物において、水分子は結晶格子のチャネル中にあり、そこでそれらは他の水分子と隣り合っている。金属イオンが配位した水和物において、水分子は金属イオンに結合する。
【0081】
溶媒または水が強く結合している場合、その複合体は、水分量とは無関係に明確な化学量論を有し得る。しかしながら、溶媒または水が弱く結合している場合、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物の場合のように、水／溶媒の含量は、水分量および乾燥条件に依存する可能性がある。このようなケースにおいて、非化学量論が標準になる。
【0082】
また、薬物と少なくとも１つの他の成分とが化学量論量または非化学量論量で存在する多成分複合体（塩および溶媒和物以外）も本発明の範囲内に含まれる。このタイプの複合体としては、クラスレート（薬物−宿主包接錯体）および共結晶が挙げられる。後者は、典型的には、非共有結合による相互作用を介して一緒に結合した中性分子成分の結晶性複合体と定義されるが、中性分子と塩との複合体であってもよい。共結晶は、溶媒からの再結晶による溶融結晶化によって、または物理的に成分を一緒にグライディングすることによって調製することができる。O. AlmarssonおよびM. J. ZaworotkoによるChem Commun、17、1889〜1896(2004)を参照されたい。多成分複合体の全般的な総論については、HaleblianによるJ Pharm Sci、64（8）、1269〜1288（1975年8月）を参照されたい。
【0083】
本発明の化合物は、完全に非晶質の状態から完全に結晶性の状態に至る固体状態の連続体で存在していてもよい。用語「非晶質」は、材料が分子レベルで長距離秩序を失っており、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示す可能性がある状態を指す。典型的には、このような材料は、固体の特性を示しながらも示差的なＸ線回折パターンを呈さず、より形式的には液体として説明される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が起こり、これは、典型的には二次的な状態変化（「ガラス転移」）によって特徴付けられる。用語「結晶性」は、材料が分子レベルで規則的な秩序だった内部構造を有し、明確なピークを有する示差的なＸ線回折パターンを呈する固相を指す。このような材料は、十分に加熱すると液体の特性を呈すると予想されるが、固体から液体への変化は、典型的には一次相変化（「融点」）によって特徴付けられる。
【0084】
化合物はまた、好適な条件に供されると、中間状態（中間相または液晶）で存在する場合もある。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融物または溶液のいずれか）との間の中間体である。温度変化の結果として生じる液晶性は「サーモトロピック」と記載され、第２の成分、例えば水または別の溶媒の添加の結果生じるものは、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性のある化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性（例えば−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３−Ｎａ＋）または非イオン性（例えば−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３）極性頭部基を有する分子からなる。より詳細な情報については、N. H. HartshorneおよびA. StuartによるCrystals and the Polarizing Microscope、第4版（Edward Arnold、1970）を参照されたい。
【0085】
一部の化合物は、多形および／または１つまたはそれより多くの種類の異性（例えば光学、幾何または互変異性の異性）を呈する可能性がある。本発明の結晶形態はまた、同位体標識されていてもよい。このようなバリエーションは、バリエーションそのものとしてそれらの構造的特徴を参照することにより定義される化合物１またはその塩に事実上含まれ、それゆえに本発明の範囲内である。
【0086】
１つまたはそれより多くの不斉炭素原子を含有する化合物は、２つまたはそれより多くの立体異性体として存在し得る。化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。構造異性体が低いエネルギー障壁を介して相互に変換可能である場合、互変異性異性（「互変異性」）が生じ得る。これは、例えばイミノ、ケトまたはオキシム基を含有する化合物において、プロトン互変異性の形態をとることができ、または芳香族部分を含有する化合物において、いわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。その結果として、単一の化合物が１つより多くのタイプの異性を呈し得ることになる。
【0087】
特定の医薬的に許容される化合物１の塩はまた、光学的に活性な対イオン（例えばｄ−乳酸イオンまたはｌ−リシン）を含有していてもよいし、またはラセミの対イオン（例えばｄｌ−酒石酸イオンまたはｄｌ−アルギニン）を含有していてもよい。
【0088】
シス／トランス異性体は、当業者周知の従来の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶法によって分離することができる。個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割が挙げられる。代替として、キラルエステルを含有するラセミ前駆体は、酵素による分割によって分離することができる（例えば、A. C. L. M. CarvahoらによるInt J Mol Sci 29682〜29716（2015）を参照）。化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合において、塩は、光学的に純粋な塩基または酸、例えば１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸を用いて形成することができる。得られたジアステレオマー混合物は、分別結晶化によって分離することができ、ジアステレオマー塩の一方または両方は、当業者周知の手段によって対応する純粋な鏡像異性体に変換される。代替として、ラセミ化合物（またはラセミ前駆体）を、好適な光学的に活性な化合物、例えばアルコール、アミンまたはベンジルの塩化物と共有結合で反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物は、当業者周知の手段によるクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって分離して、２つまたはそれより多くのキラル中心を有する単一の鏡像異性体として分離したジアステレオマーを得ることができる。キラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、非対称樹脂（asymmetric resin）でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなり、０から５０体積％のイソプロパノール、典型的には２％から２０％、および０から５体積％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する移動相を用いて、鏡像異性的に富化された形態で得ることができる。溶出液を濃縮して、富化された混合物が得られる。亜臨界および超臨界流体を使用するキラルクロマトグラフィーを採用してもよい。本発明の一部の実施態様において有用なキラルクロマトグラフィーのための方法は、当業界において公知である（例えば、Smith、Roger M.、Loughborough University、Loughborough、UK；Chromatographic Science Series (1998)、75 (充填済みカラムを含むSFC(SFC with Packed Columns))、223〜249頁およびそこで引用された文献を参照）。本明細書における一部の関連する実施例において、カラムは、ダイセル（Daicel）（登録商標）ケミカルインダストリーズ社（Chemical Industries, Ltd.）、東京、日本の子会社である、キラルテクノロジー社、米国ペンシルベニア州ウェストチェスターから得た。
【0089】
いずれかのラセミ化合物が結晶化するとき、２つの異なるタイプの結晶が生じる可能性がある。第１のタイプは、上述したラセミ化合物（真のラセミ化合物）であり、この場合、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する、結晶の１つの均一な形態が生産される。第２のタイプは、ラセミ混合物または凝集体であり、この場合、それぞれ単一の鏡像異性体を含む、結晶の２つの形態が等モル量で生産される。ラセミ混合物中に存在する結晶形の両方が同一な物理的特性を有するが、それらは、真のラセミ化合物と比較して異なる物理的特性を有する可能性がある。ラセミ混合物は、当業者公知の従来の技術によって分離することができる。例えば、E. L. ElielおよびS. H. WilenによるStereochemistry of Organic Compounds (Wiley、1994)を参照されたい。
【0090】
化合物１およびその塩は、本明細書では単一の互変異性体の形態で述べられているが、あらゆる可能な互変異性体の形態が本発明の範囲内に含まれることを強調されなければならない。
【0091】
本発明は、１つまたはそれより多くの原子が、を同じ原子番号有するが、自然界で優勢な原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている、全ての医薬的に許容される同位体で標識された化合物１またはその塩を含む。
【0092】
本発明の化合物に含まれるのに好適な同位体の例としては、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、ならびに酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏが挙げられる。
【0093】
特定の同位体で標識された化合物１またはその塩、例えば放射性同位体を取り込んだものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃが、それらの取込み易さとすぐに使える検出手段を考慮すれば、この目的にとって特に有用である。
【0094】
より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈでの置換は、より大きい代謝的安定性に起因する特定の治療的利点、例えば、インビボでの半減期の増加または必要な投薬量の低減をもたらす可能性がある。
【0095】
陽電子放射性同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質受容体の占有を検査するための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【0096】
同位体で標識された化合物は、一般的に、当業者公知の従来の技術によって調製してもよいし、またはこれまでに採用された標識されていない試薬の代わりに適切な同位体で標識された試薬を使用した、添付の実施例および調製に記載されるものに類似したプロセスによって調製してもよい。
【0097】
本発明による医薬的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が、同位体で置換できる溶媒和物、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであり得る溶媒和物を含む。投与および投与量
典型的には、本発明の化合物（結晶形態で）は、本明細書に記載される状態を処置するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、化合物それ自体として、または代替として、医薬的に許容される塩として投与することができる。投与および投与量の目的に関して、化合物それ自体またはその医薬的に許容される塩は、単に本発明の化合物と称される。
【0098】
本発明の化合物は、あらゆる好適な経路によって、このような経路に適合させた医薬組成物の形態で、さらに、意図された処置に有効な用量で投与される。本発明の化合物は、経口、直腸、膣、非経口、または局所投与されてもよい。
【0099】
本発明の化合物は、経口投与されてもよい。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下することを含むこともあり、または化合物が口から直接血流に入る頬側または舌下投与が採用されることもある。
【0100】
別の実施態様において、本発明の化合物はまた、血流、筋肉または内臓に直接投与することもできる。非経口投与のための好適な手段としては、静脈内、動脈内、腹膜内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が挙げられる。非経口投与に好適なデバイスとしては、有針（微細針を含む）インジェクター、無針インジェクター、および輸注技術が挙げられる。
【0101】
別の実施態様において、本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚に、または経皮で投与することもできる。別の実施態様において、本発明の化合物はまた、鼻腔内に、または吸入によって投与することもできる。別の実施態様において、本発明の化合物は、直腸または膣に投与されてもよい。別の実施態様において、本発明の化合物はまた、目または耳に直接投与されてもよい。
【0102】
本発明の化合物および／または前記化合物を含有する組成物のための投薬レジメンは、患者のタイプ、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重症度；投与経路；ならびに採用される特定の化合物の活性などの様々な要因に基づく。したがって、投薬レジメンは、広範に変更することができる。一実施態様において、本発明の化合物の１日当たりの総用量は、本明細書で論じられる指定された状態を処置する場合、典型的には、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（すなわち、本発明の化合物のｍｇ／体重のｋｇ）である。別の実施態様において、本発明の化合物の１日当たりの総用量は、約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施態様において、約０．０３〜約１０ｍｇ／ｋｇであり、さらに別の実施態様において、約０．１〜約３である。本発明の化合物の投与が１日に複数回繰り返されること（典型的には４回を超えない）は珍しいことではない。１日当たりの複数回用量は、典型的には、必要に応じて１日当たりの総用量を増加させるのに使用することができる。
【0103】
経口投与の場合、組成物は、患者への投薬量の症候に基づく調整に応じて、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、３０．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。医薬は、典型的には、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有し、または別の実施態様において、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内の場合、用量は、一定速度の輸注の間、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であり得る。
【0104】
本発明に係る好適な対象としては、哺乳類対象が挙げられる。一実施態様において、ヒトが好適な対象である。ヒト対象は、どちらの性別であってもよく、どのような発達段階であってもよい。
【0105】
医薬組成物別の実施態様において、本発明は、医薬組成物を含む。このような医薬組成物は、本発明の化合物と、それと共に存在する医薬的に許容される担体を含む。他の薬理学的に活性な物質も存在し得る。「医薬的に許容される担体」は、本明細書で使用される場合、生理学的に適合する、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤などを含む。医薬的に許容される担体の例としては、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどの１種またはそれより多く、加えてそれらの組合せが挙げられ、さらに、組成物中に、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、または多価アルコール、例えばマンニトール、またはソルビトールが含まれていてもよい。医薬的に許容される物質、例えば湿潤剤または少量の補助剤、例えば湿潤剤または乳化剤、保存剤または緩衝剤は、抗体または抗体部分の貯蔵寿命または有効性を強化する。
【0106】
本発明の組成物は、様々な形態をとることができる。これらの形態としては、例えば、液体、半固体および固体剤形、例えば液状の溶液（例えば、注射可能な、および不溶解性の溶液）、分散剤または懸濁剤、錠剤、丸剤、粉剤、リポソームおよび坐剤が挙げられる。形態は、意図された投与様式および治療用途に依存する。
【0107】
典型的な組成物は、注射可能な、または不溶解性の溶液の形態、例えば、一般的に抗体を用いたヒトの受身免疫に使用されるものと類似した組成物の形態である。１つの投与様式は、非経口（例えば静脈内、皮下、腹膜内、筋肉内）である。別の実施態様において、抗体は、静脈内への輸注または注射によって投与される。さらに別の実施態様において、抗体は、筋肉内または皮下注射によって投与される。
【0108】
固体剤形の経口投与は、例えば、それぞれ予め決定された量の少なくとも１種の本発明の化合物を含有する別々の単位、例えばハードまたはソフトカプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、または錠剤で存在していてもよい。別の実施態様において、経口投与は、粉剤または顆粒剤の形態であってもよい。別の実施態様において、経口剤形は、舌下であり、例えばロゼンジなどである。このような固体剤形において、本発明の化合物は通常、１種またはそれより多くのアジュバントと組み合わされる。このようなカプセル剤または錠剤は、放出制御製剤を含有していてもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでいてもよいし、または腸溶コーティングを用いて調製されてもよい。
【0109】
別の実施態様において、経口投与は、液状の剤形でなされてもよい。経口投与用液体剤形としては、例えば、当業界において一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含有する、医薬的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。このような組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味料（例えば、甘味剤）、および／または着香料も含んでいてもよい。
【0110】
別の実施態様において、本発明は、非経口剤形を含む。「非経口投与」としては、例えば、皮下注射、静脈注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射、および輸注が挙げられる。注射製剤（すなわち、滅菌された注射可能な水性または油性懸濁液）は、好適な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用する公知の技術に従って製剤化してもよい。
【0111】
別の実施態様において、本発明は、局所剤形を含む。「局所投与」としては、例えば、経皮投与、例えば経皮パッチまたはイオン導入デバイスを介した経皮投与、眼球内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与が挙げられる。局所投与のための組成物としてはまた、例えば、局所用のゲル剤、スプレー剤、軟膏剤、およびクリーム剤も挙げられる。局所製剤は、皮膚または他の罹患した領域を介した活性成分の吸収または浸透を強化する化合物を含んでいてもよい。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与される場合、投与は、リザーバおよび多孔質膜タイプのパッチ、または固体マトリックス種のパッチのいずれかを使用して達成されると予想される。この目的のために典型的な製剤としては、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、発泡体、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、カシェ剤、インプラント、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも使用することができる。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤が取り込まれていてもよく、例えば、B. C. FinninおよびT. M. Morgan、J. Pharm. Sci.、第88巻、955〜958頁、1999を参照されたい。
【0112】
目への局所投与に好適な製剤としては、例えば、点眼剤が挙げられ、この場合、本発明の化合物は、好適な担体中に溶解または懸濁される。眼または耳への投与に好適な典型的な製剤は、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中のミクロンサイズにした懸濁液または溶液の液滴の形態であってもよい。眼および耳への投与に好適な他の製剤としては、軟膏、生分解性（すなわち、吸収性のゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）インプラント、カシェ剤、レンズ、ならびに微粒子または小胞系、例えばニオゾーム（niosome）もしくはリポソームが挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ジェランガムなどのポリマーは、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムと共に取り込まれていてもよい。このような製剤はまた、イオン導入によっても送達することができる。
【0113】
鼻腔内投与または吸入による投与の場合、本発明の化合物は、患者により絞り出されるかまたは汲み出される、ポンプスプレー容器からの溶液または懸濁液の形態で、または好適な噴射剤の使用による加圧した容器またはネブライザーからのエアロゾルスプレー供給として、うまく送達される。鼻腔内投与に好適な製剤は、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合された成分の粒子、例えば、リン脂質、例えばホスファチジルコリンと混合された粒子としてのいずれか）の形態で投与されるか、または好適な噴射剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンを使用する、または使用しない、加圧した容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、微細なミストを生産するのに電気流体力学を使用するアトマイザー）、またはネブライザーからのエアロゾルスプレーとして投与される。鼻腔内での使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでいてもよい。
【0114】
別の実施態様において、本発明は、直腸用剤形を含む。このような直腸用剤形は、例えば、坐剤の形態であってもよい。カカオバターは、従来の坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代用物を使用してもよい。
【0115】
薬学分野において公知の他の担体材料および投与様式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、周知の調剤技術、例えば有効な製剤および投与手順のいずれかによって調製することができる。有効な製剤および投与手順に関する上記の考察は当業界において周知であり、標準的な教本に記載されている。薬物の製剤は、例えば、Hoover、John E.、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvania、1975； Libermanら編、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、New York、N.Y.、1980；およびKibbeら編、Handbook of Pharmaceutical Excipients(第３版)、American Pharmaceutical Association、Washington、1999で論じられている。
【0116】
共投与本発明の化合物は、単独で使用してもよいし、または他の治療剤と組み合わせて使用してもよい。本発明は、本明細書に記載のあらゆる実施態様の化合物、もしくはそれらの医薬的に許容される塩、または前記化合物もしくは塩の医薬的に許容される溶媒和物は、本明細書で論じられる１種またはそれより多くの他の治療剤と組み合わせて使用される、本明細書において定義される使用、方法または組成物のいずれかを提供する。これは、本明細書に記載される実施態様のいずれかで定義された本発明の結晶形態、および本明細書で論じられる１種またはそれより多くの他の治療剤を含む、ＧＬＰ−１Ｒのアゴニストが指示される疾患または状態を処置するための医薬組成物を含むと予想される。
【0117】
２種またはそれより多くの化合物を「組み合わせて」投与することは、化合物の全てが、それぞれ同じ時間枠内で生物学的作用をもたらすことができる程十分に近い時間で投与されることを意味する。１つの薬剤の存在は、他の化合物の生物学的作用を変更してもよい。２種またはそれより多くの化合物が、同時に、並行して、または逐次的に投与されてもよい。加えて、同時投与は、投与の前に化合物を混合することによって行われてもよいし、または同一または異なる投与部位に、同じ時点で、ただし別々の剤形として化合物を投与することによって行われてもよい。
【0118】
フレーズ「並列の投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与される」は、化合物が組み合わせて投与されることを意味する。別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を１種またはそれより多くの他の医薬物質と組み合わせて投与することを含む処置方法であって、１種またはそれより多くの他の医薬物質は、本明細書で論じられる薬剤から選択することができる、方法を提供する。
【0119】
一実施態様において、本発明の化合物は、抗糖尿病剤と共に、例えば、これらに限定されないが、具体的に命名された薬剤の医薬的に許容される塩、ならびに前記薬剤および塩の医薬的に許容される溶媒和物を含む、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、スルホニル尿素（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、またはグリピジド）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、またはロベグリタゾン）、グリタザル（glitazar）（例えば、サログリタザル、アレグリタザル、ムラグリタザルまたはテサグリタザル）、メグリチニド（例えば、ナテグリニド、レパグリニド）、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチン、またはオマリグリプチン）、グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン、またはロベグリタゾン）、ナトリウム−グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、エタボン酸セルグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、またはエルツグリフロジン）、ＳＧＬＴＬ１阻害剤、ＧＰＲ４０アゴニスト（ＦＦＡＲ１／ＦＦＡ１アゴニスト、例えばファシグリファム）、グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ）およびその類似体、アルファグルコシダーゼ阻害剤（例えばボグリボース、アカルボース、またはミグリトール）、またはインスリンもしくはインスリン類似体などの抗糖尿病剤と共に投与される。
【0120】
別の実施態様において、本発明の化合物は、抗肥満薬と共に、例えば、これらに限定されないが、具体的に命名された薬剤の医薬的に許容される塩、ならびに前記薬剤および塩の医薬的に許容される溶媒和物を含む、ペプチドＹＹまたはその類似体、神経ペプチドＹ受容体２型（ＮＰＹＲ２）アゴニスト、ＮＰＹＲ１またはＮＰＹＲ５アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１型（ＣＢ１Ｒ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（例えば、オーリスタット）、ヒト膵島ペプチド（human proislet peptide、ＨＩＰ）、メラノコルチン受容体４アゴニスト（例えば、セトメラノチド（setmelanotide））、メラニン凝集ホルモン受容体１アンタゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト（例えばオベチコール酸）、ゾニサミド、フェンテルミン（単独で、またはトピラメートと組み合わせて）、ノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤（例えば、ブプロプリオン）、オピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、ノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤とオピオイド受容体アンタゴニストとの組合せ（例えば、ブプロピオンとナルトレキソンとの組合せ）、ＧＤＦ−１５類似体、シブトラミン、コレシストキニンアゴニスト、アミリンおよびその類似体（例えば、プラムリンチド）、レプチンおよびその類似体（例えば、メトロレプチン（metroleptin））、セロトニン作用剤（例えば、ロルカセリン（Iorcaserin））、メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害剤（例えば、ベロラニブ（beloranib）またはＺＧＮ−１０６１）、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、エタボン酸セルグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、またはエルツグリフロジン）、ＳＧＬＴＬ１阻害剤、二重ＳＧＬＴ２／ＳＧＬＴ１阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）モジュレーター、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤、ビオチン、ＭＡＳ受容体モジュレーター、またはグルカゴン受容体アゴニスト（単独で、または別のＧＬＰ−１Ｒアゴニスト、例えば、リラグルチド、エキセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、リキシセナチド、またはセマグルチドと組み合わせて）と共に投与される。
【0121】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＮＡＳＨを処置するための薬剤、例えば、これらに限定されないが、具体的に命名された薬剤の医薬的に許容される塩、ならびに前記薬剤および塩の医薬的に許容される溶媒和物を含む、以下：ＰＦ−０５２２１３０４、ＦＸＲアゴニスト（例えば、オベチコール酸）、ＰＰＡＲα／δアゴニスト（例えば、エラフィブラノール）、合成脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（例えば、アラムコール）、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカサン）、抗リシルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）モノクローナル抗体（例えば、シムツズマブ（simtuzumab））、ガレクチン３阻害剤（例えば、ＧＲ−ＭＤ−０２）、ＭＡＰＫ５阻害剤（例えば、ＧＳ−４９９７）、ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）とＣＣＲ５のデュアルアンタゴニスト（例えば、セニクリビロック）、線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）アゴニスト（例えば、ＢＭＳ−９８６０３６）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）受容体アンタゴニスト（例えば、チペルカスト）、ナイアシン類似体（例えば、ＡＲＩ３０３７ＭＯ）、ＡＳＢＴ阻害剤（例えば、ボリキシバット（volixibat））、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（例えば、ＮＤＩ０１０９７６またはＰＦ−０５２２１３０４）、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、ジアシルグリセリルアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、抗ＣＢ１Ｒ抗体、またはアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤などの１つまたはそれより多くと組み合わせて投与される。
【0122】
本明細書に記載される疾患または障害（例えばＮＡＳＨ）を処置するために本発明の化合物と組み合わせて使用できる一部の具体的な化合物としては、以下が挙げられる：４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸であって、これは、選択的ＡＣＣ阻害剤の例であり、その開示があらゆる目的のためにここでの参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１１／０５４１１９号の米国の国内段階である米国特許第８，８５９，５７７号の実施例９では、遊離酸として調製された。４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸の結晶形、例えば無水モノトリス形態（形態１）およびモノトリス塩の三水和物（形態２）などは、国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０５８９６６号に記載されており、この開示は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み入れられる；
（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、またはその医薬的に許容される塩、およびその結晶性固体形態（形態１および形態２）であって、これは、その開示があらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第１０，０７１，９９２号の実施例１に記載されるＤＧＡＴ２阻害剤の例である；
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸、またはその医薬的に許容される塩（その結晶性遊離酸形態を含む）であって、これは、ケトヘキソキナーゼ阻害剤の例であり、その開示があらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第９，８０９，５７９号の実施例４に記載されている；および
ＦＸＲアゴニストであるトロピフェクサー（Tropifexor）またはその医薬的に許容される塩であって、これは、その開示があらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第９，１５０，５６８号の実施例１−１Ｂに記載されている。
【0123】
本発明のこれらの薬剤および化合物は、医薬的に許容される媒体、例えば生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液などと組み合わせることができる。特定の投薬レジメン、すなわち用量、タイミングおよび繰り返しは、特定の個体およびその個体の病歴に依存すると予想される。
【0124】
許容できる担体、賦形剤、または安定剤は、採用された投薬量および濃度でレシピエントにとって非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝剤；塩化ナトリウムなどの塩；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸およびメチオニンなど；保存剤（例えばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えばメチルまたはプロピルパラベン；カテコール；レソルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；低分子量の（約１０残基未満の）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、またはＩｇなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリシンなどのアミノ酸；単糖、二糖、および他の炭水化物、例えばを含むグルコース、マンノース、またはデキストリンなど；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩を形成する対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／またはトウィーン（ＴＷＥＥＮ）（商標）、プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ）（商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン界面活性剤を含んでいてもよい。
【0125】
これらの薬剤および／または本発明の化合物を含有するリポソームは、米国特許第４，４８５，０４５号および４，５４４，５４５号に記載されるような当業界において公知の方法によって調製される。循環時間が強化されたリポソームは、米国特許第５，０１３，５５６号に開示されている。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物を用いる逆相蒸発方法によって生成することができる。リポソームを、既定の孔径を有するフィルターを介して押し出して、望ましい直径を有するリポソームを得る。
【0126】
これらの薬剤および／または本発明の化合物はまた、例えばコアセルベーション技術によって、または界面重合によって調製されたマイクロカプセル中に封じ込められていてもよく、例えば、それぞれコロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルジョン中の、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ（メタクリル酸メチル）マイクロカプセル中に封じ込められていてもよい。このような技術は、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、第20版、Mack Publishing (2000)に開示されている。
【0127】
持続放出製剤を使用してもよい。持続放出製剤の好適な例としては、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、成形品、例えばフィルム、またはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリル酸塩）、または’ポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸と７エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解可能な乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、リュープロンデポ（LUPRON DEPOT）（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドで構成される注射可能なマイクロスフェア）で使用されるもの、スクロース酢酸イソブチル、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【0128】
静脈内投与のために使用される製剤は、滅菌されていなければならない。これは、例えば、ろ過滅菌膜を介したろ過によって容易に達成される。本発明の化合物は、一般的に、滅菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針によって突き刺し可能なストッパーを有する静脈注射用溶液バッグまたはバイアルに入れられる。
【0129】
好適な乳剤は、商業的に入手可能な脂肪乳剤、例えばイントラリピド（Intralipid）（商標）、リポシン（Liposyn）（商標）、インフォヌトロール（Infonutrol）（商標）、リポファンディン（Lipofundin）（商標）およびリピフィサン（Lipiphysan）（商標）を使用して調製することができる。活性成分は、予備混合した乳剤組成物中に溶解させるか、または代替として、油（例えば、ダイズ油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油またはアーモンド油）中に溶解させるかのいずれであってもよく、乳剤は、リン脂質（例えば、卵のリン脂質、ダイズのリン脂質またはダイズレシチン）および水と混合すると形成される。乳剤の張度を調整するために、例えばグリセロールまたはグルコースなどの他の成分が添加されてもよいことが理解されるものとする。好適な乳剤は、典型的には、最大２０％、例えば５〜２０％の油を含有すると予想される。脂肪乳剤は、０．１〜１．０μｍ、特定には０．１〜０．５μｍの範囲の脂肪滴を含んでいてもよく、５．５〜８．０の範囲のｐＨを有していてもよい。
【0130】
乳剤組成物は、本発明の化合物を、イントラリピド（商標）またはそれらの成分（ダイズ油、卵のリン脂質、グリセロールおよび水）と混合することによって調製されたものであってもよい。
【0131】
吸入または通気のための組成物としては、医薬的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は、上記で詳述したような好適な医薬的に許容される賦形剤を含有していてもよい。一部の実施態様において、組成物は、局所または全身性作用のために、口腔または鼻の呼吸経路によって投与される。好ましくは滅菌された医薬的に許容される溶媒中の組成物は、ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸い込ませてもよいし、または噴霧デバイスをフェイスマスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸器に取り付けてもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、適切な方式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは口腔または経鼻で投与されてもよい。
【0132】
キット本発明の別の形態によれば、本発明の固体形態（例えば形態３などの結晶形態）または本発明の固体形態（例えば形態３などの結晶形態）を含む医薬組成物を含むキットが提供される。キットは、本発明の固体形態（例えば形態３などの結晶形態）またはその医薬組成物に加えて、診断剤または治療剤を含んでいてもよい。キットはまた、診断または治療方法における使用説明書を含んでいてもよい。一部の実施態様において、キットは、本発明の結晶形態および診断剤を含む。他の実施態様において、キットは、本発明の結晶形態、またはその医薬組成物を含む。
【0133】
さらに別の実施態様において、本発明は、本明細書に記載される処置方法を実行することにおいて使用するのに好適なキットを含む。一実施態様において、キットは、本発明の方法を行うのに十分な量の本発明の固体形態（例えば形態３などの結晶形態）の１つまたはそれより多くを含む第１の剤形を含有する。別の実施態様において、キットは、本発明の方法を行うのに十分な量の本発明の１つまたはそれより多くの固体形態（例えば形態３などの結晶形態）、および投薬のための容器および投薬のための容器を含む。
【0134】
調製化合物１、そのトリス塩、および化合物１のトリス塩の結晶形態は、合成有機化学分野の当業者共通の一般知識を使用して、後述される一般的な方法および具体的な方法によって調製することができる。このような共通の一般知識は、標準的な参考書、例えば、Comprehensive Organic Chemistry、BartonおよびOllis編、Elsevier；Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations、Larock、John Wiley and Sons；およびCompendium of Organic Synthetic Methods、I〜XII巻（Wiley-Interscienceにより出版）に見出すことができる。本明細書において使用される出発材料は、商業的に入手可能であるか、または当業界において公知の慣例的な方法によって調製することができる。
【0135】
本発明の化合物、塩、および結晶形態の調製において、本明細書に記載される調製方法の一部は、遠位の官能基（例えば、前駆体中の第一アミン、第二アミン、カルボキシル）の保護を必要とする場合があることに留意する。このような保護への必要性は、遠位の官能基および調製方法の条件の性質に応じて様々であると予想される。このような保護への必要性は、当業者によって容易に決定される。このような保護／脱保護方法の使用も、当業界における能力の範囲内である。保護基およびその使用の一般的な説明については、T.W. Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、New York、1991を参照されたい。
【0136】
例えば、特定の化合物は、保護されていないままだと分子の他の部位における反応に干渉する可能性がある第一アミンまたはカルボン酸官能基を含有する。したがって、このような官能基は、後続の工程で除去できる適切な保護基によって保護することができる。アミンおよびカルボン酸保護のための好適な保護基としては、ペプチド合成において一般的に使用される保護基（例えば、アミンおよび低級アルキルには、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、および９−フルオレニルメチルエノキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはカルボン酸には、ベンジルエステル）が挙げられ、これらは、一般的に、記載された反応条件下で化学的に反応性ではなく、典型的には、化合物中の他の官能基を化学的に変更することなく除去することができる。
【0137】
後述されるスキームは、本発明の化合物の調製で採用される手法の一般的な説明を提供することを意図する。本発明の化合物の一部は、立体化学記号（Ｒ）または（Ｓ）で示される単一または複数のキラル中心を含有していてもよい。当業者であれば、合成の変換の全ては、材料が、鏡像異性的に富化されているか、またはラセミ体であるかどうかにかかわらず、類似の方式で実行できることを理解できるであろう。さらに、望ましい光学的に活性な材料への分割は、例えば本明細書に、さらに化学文献に記載されるような周知の方法を使用して、過程のうちあらゆる望ましいポイントで行うことができる。例えば、中間体および最終産物は、キラルクロマトグラフ方法を使用して分離することができる。代替として、キラル塩は、鏡像異性的に富化された中間体および最終的な化合物を単離するのに利用してもよい。
【実施例】
【0138】
以下は、本発明の非限定的な化合物（その固体形態を含む）の合成を例示する。実験は、全般的に、特定には酸素または水分に高感度を有する試薬または中間体が採用された場合、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行われた。市販の溶媒および試薬は、全般的に、それ以上精製せずに使用した。必要に応じて、無水溶媒が採用され、全般的に、アクロスオーガニクス（Acros Organics）からのアクロシール（AcroSeal）（登録商標）製品、シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）からのアルドリッチ（Aldrich）（登録商標）シュア／シール（Sure/Seal）（商標）、またはＥＭＤケミカルズ（EMD Chemicals）からのDriSolv（登録商標）製品が採用された。他のケースにおいて、市販の溶媒を、以下の水に関するＱＣ基準が達成されるまで４Åの分子篩を充填したカラムに通過させた：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびテトラヒドロフランが＜１００ｐｐｍ；ｂ）メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、およびジイソプロピルアミンが＜１８０ｐｐｍ。極めて高感度の反応の場合、溶媒をさらに金属ナトリウム、水素化カルシウム、または分子篩で処理し、使用直前に蒸留した。生成物を全体的に真空中で乾燥させ、その後、さらなる反応に進なせるかまたは生物学的試験に供した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣＭＳ）機器のいずれかから報告される。記号◆は、質量スペクトルにおいて塩素の同位体パターンが観察されたことを意味する。
【0139】
キラル分離を使用して、本発明の化合物の調製中に一部の中間体の鏡像異性体またはジアステレオマーを分離した。キラル分離が行われたら、分離された鏡像異性体を、それらの溶出順に従ってＥＮＴ−１またはＥＮＴ−２（またはＤＩＡＳＴ−１もしくはＤＩＡＳＴ−２）と名付けた。一部の実施態様において、ＥＮＴ−１またはＥＮＴ−２と名付けられた鏡像異性体は、他の鏡像異性体またはジアステレオマーを調製するための出発材料として使用することができる。このような状態において、その結果生じた調製された鏡像異性体は、それらの出発材料に従って、それぞれＥＮＴ−Ｘ１およびＥＮＴ−Ｘ２と名付けられる；同様に、調製されたジアステレオマーは、それらの出発材料に従って、それぞれＤＩＡＳＴ−Ｘ１およびＤＩＡＳＴ−Ｘ２（またはＤＩＡＳＴ−）と名付けられる。複数の中間体を採用する合成において、ＤＩＡＳＴ−ＹおよびＤＩＡＳＴ−Ｚの名称も同様に使用される。
【0140】
全般的に、検出可能な中間体を介して進行する反応の後にＬＣＭＳを行い、それに続く試薬を添加する前に、完全な変換がなされるまで進行させた。他の実施例または方法における合成参照手順に関して、反応条件（反応時間および温度）は変更が可能である。全般的に、反応の後に、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析を行い、適切な場合はワークアップに供した。精製は、実験間で変更が可能であり、全般的に、溶離剤／勾配のために使用される溶媒および溶媒比を、適切なＲｆまたは保持時間が提供されるように選択した。これらの調製および実施例における全ての出発材料は、商業的に入手可能であるか、または当業界において公知の方法によって、または本明細書に記載されるように調製できるかのいずれかである。
【0141】
Ｐ７の調製ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｐ７）
【0142】
【化4】
【0143】
工程１．２−（４−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル）−５−クロロピリジン（Ｃ１１）の合成。トルエン（２５ｍＬ）中の５−クロロ−２−エチニルピリジン（１．８０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンゼン−１，２−ジオール（２．４７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、およびトリルテニウムドデカカルボニル（１６７ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の混合物を１分間脱気し、次いで１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、珪藻土のパッドに通過させてろ過した；ろ液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中、０％から１％の酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ１１を黄色の油状物として得た。収量：１．７３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、４０％。LCMS m/z 325.6(観察された臭素-塩素同位体パターン)[M+H]+。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 8.63 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, ABXパターンの成分, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, ABXパターンの成分, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, ABXパターンの成分, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, ABXパターンの成分, J = 8.0, 7.8 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H)。
【0144】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｃ１２）の合成。
【0145】
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８８ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の、Ｃ１１（１．７３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．６４ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５．１８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を９０℃で４時間撹拌し、すぐにそれを酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中、０％から５％の酢酸エチル）に供して、Ｃ１２を黄色のゴム状物として得た。収量：１．８５ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、８１％。LCMS m/z 451.0◆[M+Na+]。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ 8.62 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, ABXパターンの成分, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, ABXパターンの成分, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 2H), 6.78 - 6.73 (m, 1H), 6.39 - 6.33 (br m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (br m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
【0146】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｐ７）の合成。
【0147】
メタノール（１００ｍＬ）中のＣ１２（２．６１ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）およびトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（ウィルキンソン触媒；５６３ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）の溶液を真空中で脱気し、次いで水素でパージした；この脱気−パージサイクル合計３回を行った。次いで反応混合物を、６０℃で、水素下（５０ｐｓｉ）で１６時間撹拌し、すぐにそれをろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中、０％から１０％の酢酸エチル）を使用して精製した；得られた材料をＣ１２で行われた類似の水素添加からの材料（１１０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）と合わせて、Ｐ７を明るい黄色のゴム状物として得た。合わせた収量：２．０５ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、７５％。LCMS m/z 431.3◆[M+H]+。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, ABXパターンの成分, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, ABカルテットの半分, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.8, 7.7 Hz, 1H), 6.72 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.68 (br d, ABCパターンの成分, J = 7.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.12 (br m, 2H), 2.91 - 2.73 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.90 - 1.62 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
【0148】
Ｐ８およびＰ９の調製ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、ＥＮＴ−１（Ｐ８）およびｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、ＥＮＴ−２（Ｐ９）
【0149】
【化5】
【0150】
Ｐ７（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のその成分である鏡像異性体への分離を、ＳＦＣ｛カラム：フェノメネックス（Phenomenex）Ｌｕｘアミロース−１、５μｍ；移動相：９：１の二酸化炭素／［０．２％（メタノール中の７Ｍアンモニア）を含有する２−プロパノール］｝を使用して実行した。最初に溶出する鏡像異性体をＥＮＴ−１（Ｐ８）と名付け、２番目に溶出する鏡像異性体をＥＮＴ−２（Ｐ９）と名付けた。
【0151】
Ｐ８収量：２２８ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、４６％。保持時間４．００分｛カラム：フェノメネックスＬｕｘアミロース−１、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：［０．２％（メタノール中の７Ｍアンモニア）を含有する２−プロパノール］；勾配：５％Ｂを１．００分、次いで８．００分にわたり５％から６０％Ｂ；流速：３．０ｍＬ／分；逆圧：１２０ｂａｒ｝。
【0152】
Ｐ９収量：２２９ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、４６％。保持時間４．５０分（分析条件はＰ８に使用されたものと同一）。Ｐ１５の調製
メチル２−（クロロメチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ１５）
【0153】
【化6】
【0154】
この全体の手順は、ラージスケールで行われた。全般的に、反応の前、加えて試薬の添加後、リアクターを−０．０８から−０．０５ＭＰａに脱気し、次いで窒素を標準圧力まで充填した。このプロセスを全体で３回繰り返し、次いで酸素含量を評価して、それが≦１．０％であることを確認した。有機層の抽出および洗浄のプロセスのために、混合物を全体的に１５〜６０分撹拌し、次いで層分離の前に１５〜６０分静置した。
【0155】
工程１．（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］オキセタン（Ｃ２５）の合成。この反応は、およそ同じスケールの３つのバッチで行われた。２０００Ｌのガラスが内張されたリアクターに、２−メチルプロパン−２−オール（７７４．７ｋｇ）を入れた。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５７．３ｋｇ、１４０２ｍｏｌ）を固体添加漏斗を介して添加し、混合物を３０分撹拌した。次いでヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３０８．２ｋｇ、１４００ｍｏｌ）を同じ方式で添加し、反応混合物を５５℃〜６５℃で２〜３時間加熱し、その後すぐに（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］オキシラン（９２．１ｋｇ、５６１ｍｏｌ）を５〜２０ｋｇ／時間の速度で添加した。反応混合物を５５℃〜６５℃で２５時間維持した後、それを２５℃〜３５℃に冷却し、珪藻土（１８．４ｋｇ）に通過させてろ過した。ろ過ケークをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×３４０ｋｇ）で濯ぎ、合わせたろ液を５０００Ｌのリアクターに移し、純水（９２１ｋｇ）で処理し、１５℃〜３０℃で１５〜３０分撹拌した。次いで有機層を純水（９２０．５ｋｇ）中の塩化ナトリウム（２３０．４ｋｇ）の溶液を使用して２回洗浄し、減圧下（≦−０．０８ＭＰａ）、≦４５℃で濃縮した。ｎ−ヘプタン（１８７ｋｇ）を添加し、得られた混合物を減圧下（≦−０．０８ＭＰａ）、≦４５℃で濃縮した；有機相を、カラムの上部に塩化ナトリウム（１８．５ｋｇ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー（２８０ｋｇ）を使用して精製した。粗生成物をｎ−ヘプタン（５１３ｋｇ）を使用してカラム上にローディングし、次いでｎ−ヘプタン（６８８．７ｋｇ）および酢酸エチル（６４．４ｋｇ）の混合物で溶出させた。３つのバッチを合わせて、Ｃ２５を８５％の純粋な淡黄色の油状物として得た（１８９．７ｋｇ、９０６ｍｍｏｌ、５４％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d), C25のピークのみ:δ 7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 4.98 (dddd, J = 8.1, 6.7, 4.9, 3.7 Hz, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 4H), 3.67 (dd, ABXパターンの成分, J = 11.0, 4.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, ABXパターンの成分, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 2H)。
【0156】
工程２．（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメタノール（Ｃ２６）の合成。１０％炭素担持パラジウム（３０．７ｋｇ）を、添加漏斗を介して、３０００Ｌのステンレス鋼オートクレーブリアクター中のテトラヒドロフラン（１２７０ｋｇ）中の８５％純粋なＣ２５（前の工程から；１８５．３ｋｇ、８８４．８ｍｏｌ）の１０℃〜３０℃の溶液に添加した。添加漏斗を純水およびテトラヒドロフラン（１４３ｋｇ）で濯ぎ、濯いだものを反応混合物に添加した。リアクターの内容物を窒素でパージした後、それらを同様に水素で、圧力を０．３〜０．５ＭＰａに増加させ、次いで０．０５ＭＰａにベントしてパージした。この水素パージを５回繰り返し、その後すぐに水素圧力を０．３〜０．４ＭＰａに増加させた。次いで反応混合物を３５℃〜４５℃に加熱した。水素圧力を０．３〜０．５ＭＰａに１３時間維持し、その後、混合物を０．０５ＭＰａにベントし、０．１５〜０．２ＭＰａに圧力を増加させ、次いで０．０５ＭＰａにベントすることにより、窒素で５回パージした。混合物を１０℃〜２５℃に冷却した後、それをろ過し、リアクターをテトラヒドロフラン（２×３２１ｋｇ）で濯いだ。ろ過ケークをこの濯ぎ液に２回浸漬し、次いでろ過した；減圧（≦−０．０６ＭＰａ）での濃縮を≦４０℃で行って、テトラヒドロフラン（２５１ｋｇ）中のＣ２６（６２．２ｋｇ、７０６ｍｏｌ、８０％）を得た。
【0157】
工程３．（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｃ２７）の合成。４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１７．５ｋｇ、１４３ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５１ｋｇ）中のＣ２６（前の工程から；６２．２ｋｇ、７０６ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１２４０ｋｇ）中のトリエチルアミン（９２．７ｋｇ、９１６ｍｏｌ）の１０℃〜２５℃の溶液に添加した。３０分後、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１７４．８ｋｇ、９１６．９ｍｏｌ）を２０〜４０分のインターバルで少しずつ添加し、反応混合物を１５℃〜２５℃で１６時間および２０分撹拌した。純水（１９０ｋｇ）を添加した；撹拌した後、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（５３．８ｋｇの重炭酸ナトリウムおよび６２２ｋｇの純水を使用して調製した）で洗浄し、次いで塩化アンモニウム水溶液（２３０ｋｇの塩化アンモニウムおよび６２４ｋｇの純水を使用して調製された）で洗浄した。純水（３１１ｋｇ）での最後の洗浄の後、有機層をシリカゲル（６０．２ｋｇ）を予めローディングしたステンレス鋼のヌッチェフィルターに通過させてろ過した。ろ過ケークをジクロロメタン（３１１ｋｇ）に２０分浸漬させ、次いでろ過した；合わせたろ液を、３３０〜４００Ｌが残るまで減圧下（≦−０．０５ＭＰａ）および≦４０℃で濃縮した。次いでテトラヒドロフラン（３１１ｋｇ）を１５℃〜３０℃で添加し、同じ方式で混合物を濃縮して、最終容量を３３０〜４００Ｌにした。テトラヒドロフランの添加と濃縮を、３３０〜４００Ｌの体積になるまで再度繰り返して、テトラヒドロフラン（２５１．８ｋｇ）中のＣ２７の淡黄色の溶液を得た（１６７．６ｋｇ、６９２ｍｍｏｌ、９８％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d), C27のピークのみ:δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.91 (ddt, J = 8.0, 6.7, 3.9 Hz, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.14 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.44 (s, 3H)。
【0158】
工程４．（２Ｓ）−２−（アジドメチル）オキセタン（Ｃ２８）の合成。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４７３ｋｇ）、アジ化ナトリウム（３４．７ｋｇ、５３４ｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（５．２ｋｇ、３１ｍｏｌ）を、３０００Ｌのガラスが内張されたリアクター中で、１０℃〜２５℃で合わせた。テトラヒドロフラン（１２５．４ｋｇ）中のＣ２７（８３．５ｋｇ、３４４．６ｍｏｌ）の添加の後、反応混合物を１７時間および４０分にわたり５５℃〜６５℃に加熱し、すぐにそれを２５℃〜３５℃に冷却し、底部のバルブから窒素を１５分バブリングした。次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６２３ｋｇ）および純水（８４０ｋｇ）を添加し得られた水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３１２ｋｇおよび２９４ｋｇ）で２回抽出した。合わせた有機層を、温度を１０℃〜２５℃に維持しながら純水（２×４１９ｋｇ）で洗浄して、上記の有機層の溶液（１２３６．８ｋｇ）中にＣ２８（３１．２ｋｇ、２７６ｍｏｌ、８０％）を得た。
【0159】
工程５．１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イル］メタンアミン（Ｃ２９）の合成。１０％炭素担持パラジウム（３．７ｋｇ）を、添加漏斗を介して、３０００Ｌのステンレス鋼オートクレーブリアクター中のテトラヒドロフラン（３２８ｋｇ）中のＣ２８［前の工程から；１２６４ｋｇ（３１．１ｋｇのＣ２８、２７５ｍｏｌ）］の１０℃〜３０℃の溶液に添加した。添加漏斗をテトラヒドロフラン（３２ｋｇ）で濯ぎ、濯いだものを、反応混合物に添加した。リアクターの内容物を窒素でパージした後、それらを同様に水素で、圧力を０．０５〜０．１５ＭＰａに増加させ、次いで０．０３〜０．０４ＭＰａにベントしてパージした。この水素パージを５回繰り返し、その後すぐに水素圧力を０．０５〜０．０７ＭＰａに増加させた。反応温度を２５℃〜３３℃に増加させ、水素圧力を、３〜５時間毎に水素を交換しながら、０．０５〜０．１５ＭＰａで２２時間維持した。次いで混合物を、窒素で、圧力を０．１５〜０．２ＭＰａに増加させ、次いで０．０５ＭＰａにベントすることにより５回パージした。ろ過の後、テトラヒドロフラン（９２ｋｇおよび９３ｋｇ）を使用してリアクターを洗浄し、次いでろ過ケークを浸漬した。合わせたろ液を減圧下（≦−０．０７ＭＰａ）および≦４５℃で濃縮して、テトラヒドロフラン（５７．８ｋｇ）中のＣ２９（１８．０ｋｇ、２０７ｍｏｌ、７５％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6), C29のピークのみ:δ 4.62 (ddt, J = 7.6, 6.6, 5.1 Hz, 1H), 4.49 (ddd, J = 8.6, 7.3, 5.6 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.39 (m, 1H)。
【0160】
工程６．メチル４−ニトロ−３−｛［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］アミノ｝安息香酸塩（Ｃ３０）の合成。炭酸カリウム（５８．１ｋｇ、４２０ｍｏｌ）を、１００Ｌのガラスが内張されたリアクター中のテトラヒドロフラン（１４８ｋｇ）中のメチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（５４．８ｋｇ、２７５ｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１０分撹拌した。テトラヒドロフラン（２１２．９ｋｇ）中のＣ２９（２９．３ｋｇ、３３６ｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を２０℃〜３０℃で１２時間撹拌し、その後すぐに酢酸エチル（１５１ｋｇ）を添加し、混合物をシリカゲル（２９ｋｇ）に通過させてろ過した。ろ過ケークを酢酸エチル（１５０ｋｇおよび１５１ｋｇ）で濯ぎ、合わせたろ液を、減圧下（≦−０．０８ＭＰａ）および≦４５℃で２２２〜２８１Ｌの体積に濃縮した。混合物を１０℃〜３０℃に冷却した後、ｎ−ヘプタン（１８９ｋｇ）を添加し、撹拌を２０分行い、混合物を減圧下（≦−０．０８ＭＰａ）および≦４５℃で２２２Ｌの体積に濃縮した。ｎ−ヘプタン（１８１ｋｇ）を混合物に１００〜３００ｋｇ／時間の参照速度で再度添加し、撹拌を２０分続けた。残留したテトラヒドロフランが≦５％になり、残留した酢酸エチルが１０％〜１３％になるまで、混合物をサンプリングした。混合物を４０℃〜４５℃に加熱し、１時間撹拌し、すぐにそれを５℃〜１０℃／時間の速度で１５℃〜２５℃に冷却し、次いで１５℃〜２５℃で１時間撹拌した。ステンレス鋼の遠心分離機を使用してろ過し、ろ過ケークを得て、これを酢酸エチル（５．０ｋｇ）およびｎ−ヘプタン（３４ｋｇ）の混合物で濯ぎ、次いでテトラヒドロフラン（７２４ｋｇ）と共に１０℃〜３０℃で１５分撹拌した；ろ過により、大部分がＣ３０で構成される黄色の固体を得た（５７．３ｋｇ、２１０ｍｏｌ、７６％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 4.99 (dddd, J = 7.7, 6.7, 5.3, 4.1 Hz, 1H), 4.55 (ddd, J = 8.6, 7.3, 5.8 Hz, 1H), 4.43 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 2.67 (dddd, J = 11.1, 8.6, 7.7, 6.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 1H)。
【0161】
工程７．メチル２−（クロロメチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ１５）の合成。３０００Ｌのオートクレーブリアクター中のテトラヒドロフラン（６７８ｋｇ）中のＣ３０（前の工程から；５１．８ｋｇ、１９０ｍｏｌ）の溶液を、１０℃〜３０℃で、１０％炭素担持パラジウム（５．２ｋｇ）で処理した。添加パイプをテトラヒドロフラン（４６ｋｇ）で濯ぎ、濯いだものを、反応混合物に添加した。リアクターの内容物を窒素でパージした後、それらを同様に水素で、圧力を０．１〜０．２ＭＰａに増加させ、次いで０．０２〜０．０５ＭＰａにベントしてパージした。この水素パージを５回繰り返し、その後すぐに水素圧力を０．１〜０．２５ＭＰａに増加させた。反応混合物を、２０℃〜３０℃で、２〜３時間毎に撹拌し、混合物を窒素で３回パージし、次いで水素で５回パージした；それぞれ最後の水素交換の後、水素圧力を０．１〜０．２５ＭＰａに増加させた。１１．２５時間の総反応時間の後、反応混合物を標準圧力にベントし、圧力を０．１５〜０．２ＭＰａに増加させ、次いで０．０５ＭＰａにベントすることによって窒素で５回パージした。次いでこれをろ過し、ろ過ケークをテトラヒドロフラン（６４ｋｇおよび６３ｋｇ）で２回濯いだ；合わせた濯いだものとろ液を減圧下（≦−０．０８ＭＰａ）および≦４０℃で１２８〜１６０Ｌの体積に濃縮した。テトラヒドロフラン（１６９ｋｇ）を添加し、混合物を１２８〜１６０Ｌの体積に再度濃縮した；このプロセスを合計４回繰り返して、中間体メチル４−アミノ−３−｛［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］アミノ｝安息香酸塩の溶液を得た。
【0162】
この溶液に、テトラヒドロフラン（１５０ｋｇ）を添加し、続いて２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（３５．１ｋｇ、２２７ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．８ｋｇ、９．５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５分撹拌した後、それを４０℃〜４５℃で５時間加熱し、すぐにそれを減圧下で１３５〜１８１Ｌの体積に濃縮した。２−プロパノール（１４２ｋｇ）を添加し、混合物を再度、１３５〜１８１Ｌの体積に濃縮し、その後すぐに２−プロパノール（３６．５ｋｇ）および純水（９０ｋｇ）を添加し、溶液が得られるまで撹拌を続けた。これをインラインの液体フィルターでろ過し、次いで１５０〜４００ｋｇ／時間の参照速度で、２０℃〜４０℃で、純水（４４７ｋｇ）で処理した。混合物を２０℃〜３０℃に冷却した後、それを２時間撹拌し、遠心分離機を用いたろ過を介して固体を収集した。ろ過ケークを２−プロパノール（２０．５ｋｇ）および純水（１５４ｋｇ）の溶液で濯いだ；乾燥させた後、Ｐ１５を白色の固体として得た（３２．１ｋｇ、１０９ｍｏｌ、５７％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ 8.14 - 8.11 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.66 - 4.58 (m, 2H), 4.53 (dd, ABXパターンの成分, J = 15.7, 2.7 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H)。
【0163】
代替として、Ｐ１５は、その全体が参照により組み入れられる米国特許第１０，２０８，０１９号に記載される方法を使用して調製してもよい（この特許の第５８列の中間体２３を参照）。
【0164】
実施例１２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸、ＤＩＡＳＴ−Ｘ２（化合物１）［Ｐ９から］
【0165】
【化7】
【0166】
工程１．５−クロロ−２−［２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］ピリジン、ＥＮＴ−Ｘ２、ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ｃ５８）の合成［Ｐ９から］。
【0167】
酢酸エチル（２．７ｍＬ）中のＰ９（２２８ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１６ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。次いでこれを室温で一晩撹拌し、その後すぐにろ過を介して沈殿を収集し、酢酸エチルおよびヘプタン（１：１、２×２０ｍＬ）の混合物で濯いで、Ｃ５８を白色の固体として得た。収量：２２７ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 331.0◆[M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 - 8.46 (br m, 1H), 8.35 - 8.18 (br m, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8, 2H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.72 (pentet, J = 4.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.27 (m, 2H, 仮定;水のピークによって部分的に不明瞭), 3.10 - 2.91 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.97 - 1.80 (m, 4H)。
【0168】
工程２．メチル２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート、ＤＩＡＳＴ−Ｙ２（Ｃ５９）の合成［Ｐ９から］。
【0169】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２．２ｍＬ）中のＣ５８（２２５ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を４５℃で５分撹拌した後、Ｐ１５（１２０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を４５℃で１６時間続け、その後すぐにＰ１５（１１ｍｇ、３７μｍｏｌ）を再度添加した。追加の３時間撹拌した後、反応混合物を水（２．５ｍＬ）で処理し、そのまま室温に冷却した。さらなる水（５ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを２時間撹拌し、その後すぐにろ過を介して固体を収集し、アセトニトリルおよび水の混合物（１５：８５、３×５ｍＬ）で洗浄して、Ｃ５９のオフホワイト色の固体（２５２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ分析によれば、この材料は多少のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン含有しており、これをそれに続く工程に直接用いた。LCMS m/z 589.1◆[M+H]+。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, ABXパターンの成分, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 5.28 - 5.19 (m, 1H), 4.75 (dd, ABXパターンの成分, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, ABXパターンの成分, J = 15.3, 3.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.41 (ddd, J = 9.1, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.93 - 1.74 (m, 4H)。
【0170】
工程３．２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸、ＤＩＡＳＴ−Ｘ２（化合物１）の合成［Ｐ９から］。
【0171】
メタノール（２ｍＬ）中のＣ５９（前の工程から；２５０ｍｇ、≦０．４０７ｍｍｏｌ）の懸濁液を４０℃に加熱し、その後すぐに水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ；０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。１７時間後、反応混合物をそのまま室温に冷却し、ｐＨを１Ｍクエン酸水溶液で５〜６に調整した。得られた混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、２時間撹拌し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、泡沫状の固体を得た。この材料を酢酸エチルおよびヘプタンの混合物（１：１、４ｍＬ）中に溶解させ、５０℃に加熱し、次いでそのまま冷却し、一晩撹拌した。ろ過により、化合物１を白色の固体として得た。収量：２工程にわたり、１７９ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、７６％。LCMS m/z 575.1◆[M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br s, 1H), 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.72 (m, 3H), 5.14 - 5.06 (m, 1H), 4.77 (dd, ABXパターンの成分, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 4.63 (dd, ABXパターンの成分, J = 15.2, 2.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 4.37 (ddd, J = 9.0, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 3.85 (AB カルテット, JAB = 13.6 Hz, Δ□AB = 71.5 Hz, 2H), 3.01 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.85 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.81 - 1.64 (m, 4H)。
【0172】
合成１Ｓ−１．化合物１の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩の合成１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート、ＤＩＡＳＴ−Ｘ２（化合物１の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩）の合成［Ｐ９から］。
【0173】
【化8】
【0174】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合物１（１．５４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールの水溶液（トリス、１．０Ｍ；２．８１ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間後、反応混合物をエタノール（２×５０ｍＬ）を用いて真空中で濃縮した。残留物をエタノール（１５ｍＬ）で処理した。２０時間撹拌した後、固体をろ過を介して収集し、冷たいエタノール（５ｍＬ）で洗浄して、化合物１の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩を白色の固体として得た。収量：１．４１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、７６％。LCMS m/z 575.3◆[M+H]+。1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 3H), 5.13 - 5.07 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 15.3, 2.9 Hz, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.37 (ddd, J = 9.0, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.01 (br d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.86 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.82 - 1.66 (m, 4H)。mp = 184℃〜190℃。
【0175】
合成１Ｓ−２．化合物１の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩の代替合成２−メチルテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中の化合物１（８．８０ｇｍ、１５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、３７℃の水浴中で、ロータリーエバポレーターで、真空中で濃縮して、総体積を約５４ｍｌに低減した。混合物にイソプロパノール（９０ｍｌ）を添加し、次いで得られた混合物を約５４ｍｌの体積に再度濃縮した。混合物にイソプロパノール（１３５ｍｌ）を添加し、続いてトリスアミン水溶液（３Ｍ；５．０ｍｌ、０．９８当量）を添加した。得られた混合物／溶液を周囲温度で撹拌すると、約１５分以内に固形の沈殿物が形成され始めた。次いで混合物を周囲温度で追加の５時間撹拌した。得られた混合物／スラリーを０℃に冷却し、冷却したスラリーをさらに約２時間撹拌した。スラリーをろ過し、冷たいイソプロパノール（３×１５ｍｌ）で洗浄した。収集された固体を、収集漏斗上で約９０分、空気乾燥させ、次いで真空オーブンに一晩移して乾燥させた。５０℃／２３ｉｎＨｇ真空で約１６時間後（わずかに窒素を流しながら）、８．６６ｇｍの化合物１の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩を白色の固体として得た；ＵＰＬＣにより９９．８面積％（収量：１２．５ｍｍｏｌ、８１％）。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲデータを得たが、これは、上記で示された合成１Ｓ−１におけるものと実質的に同じである。
【0176】
化合物１の形態Ａの１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩（化合物１の無水トリス塩の形態Ａとしても公知）の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データの獲得化合物１のトリス塩の白色の固体（合成１Ｓ−１および合成１Ｓ−２の両方から）をＰＸＲＤ分析に提出したところ、結晶性材料であることが見出された（これは、形態Ａと名付けられる）。粉末Ｘ線回折分析を、Ｃｕ放射線源を備えたブルカーＡＸＳ Ｄ８エンデバー回折計を使用して実行した。発散スリットを１５ｍｍの連続照明で設定した。回折された放射を、２．９９度に設定されたデテクターＰＳＤ開口部を備えたＰＳＤ−リンクスアイ（PSD-Lynx Eye）デテクターによって検出した。Ｘ線管電圧およびアンペア数を、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データを、３．０〜４０．０度の２−シータのシータ−シータゴニオメーターにおけるＣｕ波長（ＣｕＫα＝１．５４１８λ）で、０．０１度の段階サイズおよび１．０秒の段階時間を使用して収集した。散乱防止スクリーンを、１．５ｍｍの固定した距離に設定した。データ収集中、サンプルを回転させた。シリコン製の低バックグラウンドのサンプルホルダー中にそれを設置することによってサンプルを調製し、収集中に回転させた。ブルカーＤＩＦＦＲＡＣプラス（DIFFRAC Plus）ソフトウェアを使用してデータを収集し、ＥＶＡディフラクトプラス（diffract plus）ソフトウェアによって分析を実行した。ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索の前に加工しなかった。ＥＶＡソフトウェア中のピーク検索アルゴリズムを使用して、１の閾値を用いて選択されたピークを使用して、予備的なピーク同定を行った。有効性を確認するために、調整を手動で行った；自動化アサインメントの出力を外観でチェックし、ピーク位置をピークの最大値まで調整した。≧３％の相対強度を有するピークを全般的に選択した。典型的には、解像されなかった、またはノイズと一致したピークは選択されなかった。ＵＳＰで述べられたＰＸＲＤからのピーク位置に関連する典型的なエラーは±０．２°２−シータまでであった（ＵＳＰ−９４１）。合成１Ｓ−２により得られた形態ＡのサンプルからのＰＸＲＤの、２θ度および≧３．０％の相対強度を有する相対強度に関して表された回折ピークのリストを、表Ｅ１−１の上に示す。
【0177】
【表1】
【0178】
本明細書に記載される方法により得られた化合物１のトリス塩の無水（無水物）の結晶形態は、形態Ａと名付けられる。形態Ａは、例えば粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）や１３Ｃ固体ＮＭＲなどの他の固体の特性を利用した方法に関して、その固有な固体状態のシグネチャーによって同定することができる。
【0179】
一部の実施態様において、形態Ａは、２θで、７．７±０．２°；１５．２±０．２°；１５．７±０．２°；および１７．６±０．２°から選択される位置で、少なくとも２つの特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する。一部の実施態様において、形態Ａは、２θで、７．７±０．２°；１５．２±０．２°；１５．７±０．２°；および１７．６±０．２°から選択される位置で、少なくとも３つの特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する。一部の実施態様において、形態Ａは、２θで、７．７±０．２°；１５．２±０．２°；１５．７±０．２°；および１７．６±０．２°から選択される位置で、特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する。
【0180】
一部の実施態様において、形態Ａは、２θで、７．７±０．２°および１７．６±０．２°に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する。一部の実施態様において、形態Ａは、２θで、７．７±０．２°；１５．２±０．２°；および１７．６±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する。
【0181】
一部の実施態様において、形態Ａは、２θで、７．７±０．２°；１５．２±０．２°；および１５．７±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する。一部の実施態様において、形態Ａは、２θで、７．７±０．２°；１５．２±０．２°；１５．７±０．２°；および１７．６±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する。
【0182】
一部の実施態様において、形態Ａは、実質的に図１で示される通りの粉末Ｘ線回折パターンを呈する。化合物１の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩の形態Ａの固体ＮＭＲ分析
固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分析を、ブルカー−バイオスピン・アバンスＩＩＩ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計に配置されたＣＰＭＡＳプローブで実行した。化合物１の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩の形態Ａのサンプルを、４ｍｍローターに充填した。１５．０ｋＨｚのマジック角スピニング速度を使用した。
【0183】
プロトンデカップル交差分極マジック角スピニング（ＣＰＭＡＳ）実験を使用して１３Ｃ ｓｓＮＭＲスペクトルを収集した。スペクトル獲得の間、８０〜９０ｋＨｚの位相変調させたプロトンデカップリング場を適用した。交差分極の接触時間を２ｍｓに設定し、リサイクル遅延を３〜８秒に設定した。スキャンの数を調整して十分なシグナル対ノイズ比を得て、各ＡＰＩにつき２０４８スキャンを収集した。１３Ｃ化学シフトスケールを、結晶性アダマンタンの外部標準への１３Ｃ ＣＰＭＡＳ実験を使用して参照し、その高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍに設定した。
【0184】
自動化ピークピッキングを、ブルカー−バイオスピン・トップスピン（TopSpin）バージョン３．６ソフトウェアを使用して実行した。全般的に、予備的なピーク選択のために３％相対強度の閾値を使用した。の出力自動化ピークピッキングを目視でチェックして有効性を確認し、必要に応じて調整を手動で行った。具体的な固体ＮＭＲピーク（ｓｓＮＭＲ）値が本明細書で報告されているが、機器、サンプル、およびサンプル調製の差に起因して、これらのピーク値の範囲が存在する。これは、ピーク位置において固有の変動のためにｓｓＮＭＲ分野においてよくあることである。１３Ｃ化学シフトのｘ軸値の典型的な変動性は、結晶性固体の場合、プラスまたはマイナス０．２ｐｐｍの範囲である。本明細書において報告されたｓｓＮＭＲピーク高さは、相対強度である。固体ＮＭＲ強度は、ＣＰＭＡＳ実験パラメーターの実際の設定およびサンプルの熱履歴に応じて様々であり得る。化学シフトのデータは、他の因子のなかでも特に、試験条件（すなわちスピン速度およびサンプルホルダー）、参照物質、およびデータ加工パラメーターに依存する。典型的には、ｓｓ−ＮＭＲの結果は、約±０．２ｐｐｍの範囲内まで正確である。図２に、得られた形態Ａの代表的な１３Ｃ ｓｓＮＭＲスペクトルを示す。表Ｅ１−２に、形態Ａの１３Ｃ化学シフト［ｐｐｍ］±０．２ｐｐｍを列挙する。
【0185】
【表2-1】
【0186】
【表2-2】
【0187】
実施例２化合物１の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩の形態２
化合物１の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩の形態２の調製
化合物１（４９．７ｍｇ）を、バイアル中でメタノール（０．８２８ｍＬ）と混合し、５０℃に加熱した。次いでトリス（３０．２５μＬ、３Ｍ）のストック溶液を添加し、得られた混合物をゆっくり室温に冷却した。次いで混合物を室温でゆっくり蒸発させた（バイアルをヒュームフード中に置き、ふたをわずかに割って溶剤蒸発を可能にした）。化合物１のトリス塩の結晶は、メタノール／水の混合溶媒中での遅い蒸発によって形成された（この結晶形態は形態２と名付けられる）。
【0188】
単結晶Ｘ線分析化合物１のトリス塩の形態２のサンプルを、単結晶分析のために試験した。データ収集を、ブルカーＤ８ベンチャー（Venture）回折計で、室温で実行した。データ収集は、オメガおよびファイスキャンからなっていた。
【0189】
単斜晶系クラスの空間群Ｐ２１において、ＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用して、固有の位相により構造を解析した。その後、全行列最小二乗法によって構造を精密化した。全ての非水素原子を見つけ出し、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。
【0190】
末端の環（Ｃ１−Ｃ２−Ｃ３−Ｃ４−Ｃ５・・・Ｃｌ１）は無秩序であった。この群のために無秩序モデルを試験したが、十分精密化されなかった。ＣＩＦ＿Ｃｈｅｃｋモジュールは、上述したセグメントに基づいてレベル「Ａ」を生じた。
【0191】
窒素および酸素に配置された水素原子をフーリエの差分布から見つけ出し、制限された距離で精密化した。残存する水素原子を計算された位置に置き、これをそれらの担体原子に乗せた。最終的な精密化は、全ての水素原子に対する等方性変位パラメーターを含んでいた。
【0192】
Ｏ５からＮ５へのプロトン移動のために、トリス塩が確認された。加えて、その構造は、１つの水分子を含有していた（したがって一水和物であった）。尤度法（Hooft 2008）を使用した絶対構造の分析を、ＰＬＡＴＯＮ（Spek 2010）を使用して、Ｃ２２の公知の立体化学情報を用いて実行した（したがって、Ｃ６の立体化学情報を決定した）。精密化した構造を、ＳＨＥＬＸＴＬプロッティングパッケージを使用してプロットした（図３）。精密化した構造によれば、形態２は、化合物１のトリス塩の一水和物であり、その構造は、以下のように示すことができる：
【0193】
【化9】
【0194】
最終的なＲ指標は６．６％であった。最終的な差フーリエから、電子密度の喪失または配置ミスがないことが解明された。表Ｅ２−１に、関連する結晶、データ収集および精密化を要約する。表Ｅ２−２からＥ２−４に、原子座標、結合距離、結合角および変位パラメーターを列挙する。
【0195】
【表3】
【0196】
【表4-1】
【0197】
【表4-2】
【0198】
【表5-1】
【0199】
【表5-2】
【0200】
【表5-3】
【0201】
【表5-4】
【0202】
【表5-5】
【0203】
等価な原子を生成するのに対称変換が使用される:
【0204】
【表6】
【0205】
計算/シミュレートされたPXRDデータ。上記の単結晶Ｘ線分析により得られた情報を使用して、形態２のＰＸＲＤピークの位置および強度を計算／シミュレートすることができる（図４を参照、ブルカーＤＩＦＦＲＡＣ．ＥＶＡバージョン５．０．０．２２を使用）。形態２の≧３．０％の相対強度と共に２θ度および相対強度に対して表される計算／シミュレートされたＰＸＲＤ回折ピークのリストを以下に示す。
【0206】
【表7】
【0207】
実施例３．化合物１のトリス塩の形態３化合物１のトリス塩の形態３の調製（スラリーからスラリーへの変換）
化合物１のトリス塩の形態Ａの無水形態（１．１７７グラム）を５０ｍＬのＥａｓｙＭａｘ（登録商標）リアクターに添加した。次いでアセトニトリルおよび水（２７．９ｍＬのアセトニトリルおよび２．４ｍＬの水）の混合溶媒を添加した。得られた混合物（スラリー）を、２日にわたり室温（約２５℃）で撹拌するオーバーヘッドパドルで撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、約１時間撹拌した。次いで混合物を、ろ紙を介した吸引ろ過によってろ過し、収集した固体（ケーク）を２〜３ｍＬの冷たいアセトニトリル（０℃）で２回濯いだ。得られたケークを漏斗上で１時間風乾させた。ケーク／漏斗を、さらに乾燥させるために真空オーブンに移した（Ｈｇ真空で５０℃／約２２、わずかに窒素を流しながら）。約５時間後、１．１１５ｇｍの白色の固体を得た（形態３として設計された）。
【0208】
化合物１の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩の形態３の代替の調製代替として、化合物１のトリス塩の形態３の単結晶を、アセトニトリル／１５％の水（ｖ／ｖ）中の化合物１の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩の飽和溶液へのアセトニトリルの蒸気拡散によって調製した。
【0209】
単結晶のＸ線分析化合物１のトリス塩の形態３のサンプルを、単結晶のＸ線分析のために試験した。代表的な結晶に対して、データ収集を、ブルカーＤ８ベンチャー回折計で、室温で実行した。データ収集は、オメガおよびファイスキャンからなっていた。
【0210】
単斜晶系の空間群Ｐ２１において、ＳＨＥＬＸソフトウェアスイート（ＳＨＥＬＸＴＬ、バージョン５．１、ブルカーＡＸＳ、１９９７）を使用して、固有の位相により構造を解析した。その後、全行列最小二乗法によって構造を精密化した。全ての非水素原子を見つけ出し、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。
【0211】
窒素および酸素に配置された水素原子をフーリエの差分布から見つけ出し、制限された距離で精密化した。残存する水素原子を計算された位置に置き、これをそれらの担体原子に乗せた。最終的な精密化は、全ての水素原子に対する等方性変位パラメーターを含んでいた。
【0212】
尤度法を使用した絶対構造の分析（Ｒ.W.W. Hooftら、J. Appl. Cryst. (2008). 41. 96〜103を参照）を、ＰＬＡＴＯＮ（A.L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003、36、7〜13を参照）を使用して実行した。提出されたサンプルが鏡像異性的に純粋であると仮定して、絶対構造（２つのキラル中心に関する立体化学情報を用いて）を割り当てた。
【0213】
最終的なＲ指標は５．１％であった。最終的な差フーリエから、電子密度の喪失または配置ミスがないことが解明された。精密化した構造を、ＳＨＥＬＸＴＬプロッティングパッケージ（ＳＨＥＬＸＴＬ、バージョン５．１、ブルカーＡＸＳ、１９９７）を使用してプロットした（図５）。絶対配置を 、フラック（Flack）の方法によって決定した（H.D. Flack、Acta Cryst. 1983、A39、867〜881を参照）。精密化した構造によれば、形態３は、化合物１：
【0214】
【化10】
【0215】
のトリス塩の一水和物であり、この水和物形態の化学名（立体化学情報を含む）は、２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキシレートの１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩、一水和物である。
【0216】
表Ｅ３−１に、関連する結晶、データ収集および精密化を要約する。表Ｅ３−２からＥ３−４に、原子座標、結合距離、結合角および変位パラメーターを列挙する。
【0217】
【表8】
【0218】
【表9】
【0219】
【表10-1】
【0220】
【表10-2】
【0221】
【表10-3】
【0222】
【表10-4】
【0223】
【表11】
【0224】
化合物１の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩（化合物１のトリス塩の一水和物の形態３としても公知）の形態３の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データの獲得形態３（例えば、本明細書に記載される方法に従って調製された化合物１のトリス塩の白色の固体）のサンプルをＰＸＲＤ分析に提出したところ、結晶性材料であることが見出された（これは、形態３と名付けられる）。
【0225】
粉末Ｘ線回折分析を、Ｃｕ放射線源を備えたブルカーＡＸＳ Ｄ８エンデバー回折計（Ｋ−α平均）を使用して実行した。発散スリットを１５ｍｍの連続照明で設定した。回折された放射を、２．９９度に設定されたデテクターＰＳＤ開口部を備えたＰＳＤ−リンクスアイデテクターによって検出した。Ｘ線管電圧およびアンペア数を、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データを、シータ−シータゴニオメーターで、３．０〜４０．０度２−シータのＣｕ波長で、０．００９９９度の段階サイズおよび１．０秒の段階時間を使用して収集した。散乱防止スクリーンを、１．５ｍｍの固定した距離に設定した。収集中、サンプルを１５／分で回転させた。シリコン製の低バックグラウンドのサンプルホルダー中にそれを設置することによってサンプルを調製し、収集中に回転させた。ブルカーＤＩＦＦＲＡＣプラスソフトウェアを使用してデータを収集し、ＥＶＡディフラクトプラスソフトウェアによって分析を実行した。特定の実験で使用されたサンプルホルダーは、ファイル名内のコード名によって示される：ＤＷ＝ディープウェルホルダー（Deep well holder）、ＳＤ＝小さいディボットホルダー（small divot holder）およびＦＰ＝平坦なプレートホルダー（Flat plate holder）。
【0226】
ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索の前に加工しなかった。ＥＶＡソフトウェア中のピーク検索アルゴリズムを使用して、１の閾値を用いて選択されたピークおよび０．３の幅値を使用して、予備的なピーク同定を行った。自動化アサインメントの出力を目視でチェックして有効性を確認し、必要に応じて調整を手動で行った。≧３％の相対強度を有するピークを全般的に選択した。解像されなかった、またはノイズと一致したピークは選択されなかった。ＵＳＰで述べられたＰＸＲＤからのピーク位置に関連する典型的なエラーは±０．２°２−シータまでであった（ＵＳＰ−９４１）。形態３のサンプルからの２θ度および≧３．０％の相対強度を有する相対強度に関して表されたＰＸＲＤ回折ピークのリストを以下に示す。
【0227】
【表12】
【0228】
化合物１のトリス塩の形態３（一水和物）の固体ＮＭＲ分析固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分析を、ブルカー−バイオスピン・アバンスＩＩＩ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計に配置されたＣＰＭＡＳプローブで実行した。化合物１の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩の形態３、一水和物のサンプルを４ｍｍローターに充填した。１５．０ｋＨｚのマジック角スピニング速度を使用した。
【0229】
プロトンデカップル交差分極マジック角スピニング（ＣＰＭＡＳ）実験を使用して１３Ｃ ｓｓＮＭＲスペクトルを収集した。スペクトル獲得の間、８０〜９０ｋＨｚの位相変調させたプロトンデカップリング場を適用した。交差分極の接触時間を２ｍｓに設定し、リサイクル遅延を３〜８秒に設定した。スキャンの数を調整して十分なシグナル対ノイズ比を得て、各ＡＰＩにつき２０４８スキャンを収集した。１３Ｃ化学シフトスケールを結晶性アダマンタンの外部標準への１３Ｃ ＣＰＭＡＳ実験を使用して参照し、その高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍに設定した。
【0230】
自動化ピークピッキングを、ブルカー−バイオスピン・トップスピンバージョン３．６ソフトウェアを使用して実行した。全般的に、予備的なピーク選択のために３％相対強度の閾値を使用した。自動化ピークピッキングの出力を目視でチェックして有効性を確認し、必要に応じて調整を手動で行った。具体的な固体ＮＭＲピーク値が本明細書で報告されているが、機器、サンプル、およびサンプル調製の差に起因して、これらのピーク値の範囲が存在する。これは、ピーク位置において固有の変動のために固体ＮＭＲ分野においてよくあることである。１３Ｃ化学シフトのｘ軸値の典型的な変動性は、結晶性固体の場合、プラスまたはマイナス０．２ｐｐｍの範囲である。本明細書において報告された固体ＮＭＲのピーク高さは、相対強度である。固体ＮＭＲ強度は、ＣＰＭＡＳ実験パラメーターの実際の設定およびサンプルの熱履歴に応じて様々であり得る。化学シフトのデータは、他の因子のなかでも特に、試験条件（すなわちスピン速度およびサンプルホルダー）、参照物質、およびデータ加工パラメーターに依存する。典型的には、ｓｓ−ＮＭＲの結果は、約±０．２ｐｐｍの範囲内まで正確である。
【0231】
【表13】
【0232】
実施例ＡＡ．ＣＨＯ ＧＬＰ−１ＲクローンＨ６−アッセイ１細胞中のｃＡＭＰレベルを測定するＨＴＲＦ（均一時間分解時間分解蛍光）ｃＡＭＰ検出キット（ｃＡＭＰ ＨＩレンジアッセイキット（Range Assay Kit）；シスバイオ（CisBio）カタログ番号６２ＡＭ６ＰＥＪ）を利用する細胞ベースの機能アッセイを用いて、ＧＬＰ−１Ｒ媒介アゴニスト活性を決定した。この方法は、細胞によって生産された天然ｃＡＭＰと色素ｄ２で標識された外因性ｃＡＭＰとの競合イムノアッセイである。トレーサー結合は、クリプテートで標識されたｍＡｂ抗ｃＡＭＰによって可視化される。特異的なシグナル（すなわちエネルギー移動）は、標準または実験サンプルのいずれかにおいてｃＡＭＰの濃度に反比例する。
【0233】
ヒトＧＬＰ−１Ｒコード配列（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２０５３．３、天然に存在するバリアントＧｌｙ１６８Ｓｅｒを含む）をｐｃＤＮＡ３（インビトロジェン（Invitrogen））にサブクローニングし、受容体を安定して発現する細胞株を単離した（クローンＨ６と名付けた）。１２５Ｉ−ＧＬＰ−１７〜３６（パーキン・エルマー（Perkin Elmer））を使用した飽和結合分析（ろ過アッセイ手順）は、この細胞株由来の原形質膜が、高いＧＬＰ−１Ｒ密度を発現すること（Ｋｄ：０．４ｎＭ、Ｂｍａｘ：１９００ｆｍｏｌ／ｍｇタンパク質）を示した。
【0234】
細胞を低温保存から取り出し、４０ｍＬのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ−ロンザ（Lonza）、カタログ番号１７−５１２Ｑ）に再懸濁し、２２℃で、８００×ｇで５分遠心分離した。次いで細胞ペレットを、１０ｍＬの増殖培地［ＤＭＥＭ／Ｆ１２、ＨＥＰＥＳとの１：１混合物、Ｌ−Ｇｌｎ、５００ｍＬ（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、ロンザ、カタログ番号１２−７１９Ｆ）、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ギブコ（Gibco）、カタログ番号１６１４０−０７１）、５ｍＬの１００×Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ギブコ、カタログ番号１５１４０−１２２）、５ｍＬの１００×Ｌ−グルタミン（ギブコ、カタログ番号２５０３０−０８１）および５００μｇ／ｍＬゲネチシン（Ｇ４１８）（インビトロジェン、番号１０１３１０３５）］に再懸濁した。増殖培地中の細胞懸濁液の１ｍＬのサンプルを、ベクトン・ディッキンソン（Becton Dickinson）ＶｉＣｅｌｌでカウントして、細胞生存率および１ｍＬ当たりの細胞数を決定した。次いで、マトリックスコンビマルチドロップ（Matrix Combi Multidrop）試薬ディスペンサーを使用して、１ウェル当たり２０００個の生存可能な細胞が送達されるように残存する細胞懸濁液を増殖培地で調整し、細胞を白色の３８４ウェルの組織培養で処理したアッセイプレート（コーニング３５７０）に分配した。次いでアッセイプレートを５％二酸化炭素中の加湿した環境で、３７℃で４８時間インキュベートした。
【0235】
試験しようとする様々な濃度の各化合物（ＤＭＳＯ中）を、１００μＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ；シグマ、カタログ番号Ｉ５８７９）を含有するアッセイ緩衝液（カルシウム／マグネシウムを含むＨＢＳＳ（ロンザ／バイオウィッタカー（BioWhittaker）、カタログ番号１０−５２７Ｆ）／０．１％ＢＳＡ（シグマアルドリッチ、カタログ番号Ａ７４０９−１Ｌ）／２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ロンザ／バイオウィッタカー、カタログ番号１７−７３７Ｅ）で希釈した。最終的なＤＭＳＯ濃度は、１％である。
【0236】
４８時間後、増殖培地をアッセイプレートウェルから取り出し、細胞を、５％二酸化炭素中の加湿した環境で、アッセイ緩衝液で連続的に希釈した化合物２０μＬで、３７℃で３０分処理した。３０分のインキュベーション後、１０μＬの標識されたｄ２ ｃＡＭＰおよび１０μＬの抗ｃＡＭＰ抗体（両方とも細胞溶解緩衝液で１：２０に希釈した；製造元のアッセイプロトコールに記載された通り）を、アッセイプレートの各ウェルに添加した。次いでプレートを室温でインキュベートし、６０分後、エンビジョン（Envision）２１０４マルチラベルプレートリーダーを用いて、３３０ｎｍの励起ならびに６１５および６６５ｎｍの放出を使用して、ＨＴＲＦシグナルにおける変化を読んだ。生データを、ｃＡＭＰ標準曲線からの補間法によってｎＭ ｃＡＭＰに変換し（製造元のアッセイプロトコールに記載された通り）、各プレートに含まれる完全アゴニストＧＬＰ−１７〜３６の飽和濃度（１μＭ）に対する作用のパーセントを決定した。ＥＣ５０決定を、４−パラメーターロジスティック用量応答方程式を使用した曲線フィッティングプログラムで分析されたアゴニスト用量応答曲線から行った。
【0237】
実施例ＢＢ．ＣＨＯ ＧＬＰ−１ＲクローンＣ６−アッセイ２細胞中のｃＡＭＰレベルを測定するＨＴＲＦ（均一時間分解時間分解蛍光）ｃＡＭＰ検出キット（ｃＡＭＰ ＨＩレンジアッセイキット；シスバイオ（Cis Bio）カタログ番号６２ＡＭ６ＰＥＪ）を利用する細胞ベースの機能アッセイを用いて、ＧＬＰ−１Ｒ媒介アゴニスト活性を決定した。この方法は、細胞によって生産された天然ｃＡＭＰと色素ｄ２で標識された外因性ｃＡＭＰとの競合イムノアッセイである。トレーサー結合は、クリプテートで標識されたｍＡｂ抗ｃＡＭＰによって可視化される。特異的なシグナル（すなわちエネルギー移動）は、標準または実験サンプルのいずれかにおいてｃＡＭＰの濃度に反比例する。
【0238】
ヒトＧＬＰ−１Ｒコード配列（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２０５３．３、天然に存在するバリアントＬｅｕ２６０Ｐｈｅを含む）をｐｃＤＮＡ５−ＦＲＴ−ＴＯにサブクローニングし、低い受容体密度を安定して発現するクローンＣＨＯ細胞株を、製造元（サーモフィッシャー（ThermoFisher））によって記載されるようにしてＦｌｐ−Ｉｎ（商標）Ｔ−Ｒｅｘ（商標）システムを使用して単離した。１２５Ｉ−ＧＬＰ−１（パーキン・エルマー）を使用した飽和結合分析（ろ過アッセイ手順）は、この細胞株由来の原形質膜（クローンＣ６と名付けた）が、クローンＨ６細胞株と比べて、低いＧＬＰ−１Ｒ密度を発現すること（Ｋｄ：０．３ｎＭ、Ｂｍａｘ：２４０ｆｍｏｌ／ｍｇタンパク質）を示した。
【0239】
細胞を低温保存から取り出し、４０ｍＬのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ−ロンザ、カタログ番号１７−５１２Ｑ）に再懸濁し、２２℃で、８００×ｇで５分遠心分離した。ＤＰＢＳを吸引し、細胞ペレットを、１０ｍＬの完全増殖培地（ＤＭＥＭ：Ｆ１２、ＨＥＰＥＳとの１：１混合物、Ｌ−Ｇｌｎ、５００ｍＬ（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、ロンザ、カタログ番号１２−７１９Ｆ）、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ギブコ、カタログ番号１６１４０−０７１）、５ｍＬの１００×Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ギブコ、カタログ番号１５１４０−１２２）、５ｍＬの１００×Ｌ−グルタミン（ギブコ、カタログ番号２５０３０−０８１）、７００μｇ／ｍＬハイグロマイシン（インビトロジェン、カタログ番号１０６８７０１０）および１５μｇ／ｍＬブラストサイジン（ギブコ、カタログ番号Ｒ２１００１）に再懸濁した。増殖培地中の細胞懸濁液の１ｍＬのサンプルをベクトン・ディッキンソンＶｉＣｅｌｌでカウントして、細胞生存率および１ｍＬ当たりの細胞数を決定した。次いで、マトリックスコンビマルチドロップ試薬ディスペンサーを使用して、１ウェル当たり１６００個の生存可能な細胞が送達されるように残存する細胞懸濁液を増殖培地で調整し、細胞を白色の３８４ウェルの組織培養で処理したアッセイプレート（コーニング３５７０）に分配した。次いでアッセイプレートを、加湿した環境（９５％Ｏ２、５％ＣＯ２）中で、３７℃で４８時間インキュベートした。
【0240】
試験しようとする様々な濃度の各化合物（ＤＭＳＯ中）を、１００μＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ；シグマ、カタログ番号Ｉ５８７９）を含有するアッセイ緩衝液［カルシウム／マグネシウムを含むＨＢＳＳ（ロンザ／バイオウィッタカー、カタログ番号１０−５２７Ｆ）／０．１％ＢＳＡ（シグマアルドリッチ、カタログ番号Ａ７４０９−１Ｌ）／２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ロンザ／バイオウィッタカーカタログ番号１７−７３７Ｅ）］で希釈した。化合物／アッセイ緩衝液混合物中の最終的なＤＭＳＯ濃度は、１％である。
【0241】
４８時間後、増殖培地をアッセイプレートウェルから取り出し、および〆細胞を、加湿した環境（９５％Ｏ２、５％ＣＯ２）中で、アッセイ緩衝液で連続的に希釈した化合物２０μＬで３７℃で３０分処理した。３０分のインキュベーション後、１０μＬの標識されたｄ２ ｃＡＭＰおよび１０μＬの抗ｃＡＭＰ抗体（両方とも細胞溶解緩衝液で１：２０に希釈した；製造元のアッセイプロトコールに記載された通り）を、アッセイプレートの各ウェルに添加した。次いでプレートを室温でインキュベートし、６０分後、エンビジョン２１０４マルチラベルプレートリーダーで、３３０ｎｍの励起ならびに６１５および６６５ｎｍの放出を使用して、ＨＴＲＦシグナルにおける変化を読んだ。生データを、ｃＡＭＰ標準曲線からの補間法によってｎＭ ｃＡＭＰに変換し（製造元のアッセイプロトコールに記載された通り）、各プレートに含まれる完全アゴニストＧＬＰ−１の飽和濃度（１μＭ）に対する作用のパーセントを決定した。ＥＣ５０決定を、４−パラメーターロジスティック用量応答方程式を使用した曲線フィッティングプログラムで分析されたアゴニスト用量応答曲線から行った。
【0242】
表Ｘ−１において、アッセイデータを、列挙した複製の数（数値）に基づく相乗平均（ＥＣ５０ｓ）および相加平均（Ｅｍａｘ）として、有効数字２桁まで提示する。ブランクセルは、その実施例に関するデータがないこと、またはＥｍａｘが計算されなかったことを意味する。
【0243】
【表14】
【0244】
本明細書で言及された全ての特許、特許出願および参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。【外国語明細書】