特開 2021-98728 ＭＣＬ−１阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2021-98728(P2021-98728A)

(43)【公開日】2021年7月1日

(54)【発明の名称】ＭＣＬ−１阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 513/20 20060101AFI20210604BHJP

   A61K 31/554 20060101ALI20210604BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20210604BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20210604BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210604BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210604BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20210604BHJP

【ＦＩ】

   C07D513/20

   A61K31/554

   C07D519/00 301

   C07D519/00CSP

   A61K45/00

   A61P43/00 121

   A61P35/00

   A61P7/00

【審査請求】未請求

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

【全頁数】385

(21)【出願番号】特願2021-37000(P2021-37000)

(22)【出願日】2021年3月9日

(62)【分割の表示】特願2020-564228(P2020-564228)の分割

【原出願日】2019年5月13日

(31)【優先権主張番号】62/671,306

(32)【優先日】2018年5月14日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/749,918

(32)【優先日】2018年10月24日

(33)【優先権主張国】US

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ハン チュー

(72)【発明者】

【氏名】フアン エー． ゲレロ

(72)【発明者】

【氏名】アンナ イー． ハートレー

(72)【発明者】

【氏名】タエ エイチ． ウォン

(72)【発明者】

【氏名】ラン ジアン

(72)【発明者】

【氏名】ダリル カトウ

(72)【発明者】

【氏名】小林 徹也

(72)【発明者】

【氏名】ジョン イー． ノックス

(72)【発明者】

【氏名】スコット イー． レザーウィズ

(72)【発明者】

【氏名】シャオフェン リー

(72)【発明者】

【氏名】デイビッド ダブリュー． リン

(72)【発明者】

【氏名】ジョナサン ダブリュー． メドレー

(72)【発明者】

【氏名】マイケル エル． ミッチェル

(72)【発明者】

【氏名】デヴァン ナドゥサンビ

(72)【発明者】

【氏名】ザカリー ニュービー

(72)【発明者】

【氏名】ニール エイチ． スクワイアーズ

(72)【発明者】

【氏名】ヴィッキー エイチ． ツイ

(72)【発明者】

【氏名】チャンドラセカール ベンカタラマニ

(72)【発明者】

【氏名】ウィリアム ジェイ． ワトキンス

(72)【発明者】

【氏名】ヤン ホン

【テーマコード（参考）】

4C072

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C072AA04

4C072AA06

4C072BB02

4C072CC02

4C072CC11

4C072CC16

4C072DD07

4C072EE19

4C072FF11

4C072GG06

4C072GG07

4C072GG08

4C072HH01

4C072HH02

4C072HH05

4C072HH07

4C072HH08

4C072MM01

4C072MM02

4C072MM08

4C072MM10

4C072UU01

4C084AA19

4C084MA02

4C084NA05

4C084ZA51

4C084ZB261

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB26

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA51

4C086ZB26

4C086ZC75

(57)【要約】      （修正有）

【課題】がんを処置する方法において使用することができる化合物および医薬組成物を提供すること。
【解決手段】一部の実施形態では、式（Ｉ）による化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、患者におけるＭＣＬ−１を阻害する方法であって、式（Ｉ）による化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を患者に投与するステップを含む方法が提供される。

[この文献は図面を表示できません]

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

本明細書に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０１８年５月１４日出願の米国仮出願第６２／６７１，３０６号および２０１８年１０月２４日出願の米国仮出願第６２／７４９，９１８号の優先権を主張するものであり、それらは共に、その全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本願は、一般に、ＭＣＬ−１を阻害するある特定の化合物、その化合物を含む医薬組成物、がんを処置するためのその化合物の使用、およびその化合物を作製する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

アポトーシス（プログラム細胞死）は、生物から望ましくないまたは潜在的に危険な細胞を排除するためのプロセスである。アポトーシスの回避は、腫瘍の発生および持続的な成長にとって非常に重要である。骨髄細胞白血病１タンパク質（ＭＣＬ−１、またＭｃｌ−１またはＭＣＬ１と略される）は、Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の抗アポトーシス性メンバーである。ＭＣＬ−１は、多くのがんにおいて過剰発現される。ＭＣＬ−１の過剰発現は、がん細胞がアポトーシスを受けるのを防止する。研究により、ＭＣＬ−１阻害剤が、がんを処置するために使用できることが示されている。したがって、ＭＣＬ−１を阻害する新しい化合物が必要である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

上述の必要は、本開示によって対処される。特に、ＭＣＬ−１の阻害剤が、本明細書で提供される。

【0005】

一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）

【化1-1】

[この文献は図面を表示できません]

による化合物
［式中、

【化1-2】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合であり、
Ｘは、ＯまたはＮＲ^７であり、
Ｒ^１２は、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、３〜１２員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＯＲ^７、または−ＮＲ^８Ｒ^９であり、
前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、３〜１２員のヘテロシクリル、および５〜１０員のヘテロアリールは、１〜５個のＲ^１０基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、または３〜１２員のヘテロシクリルであり、
前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、および３〜１２員のヘテロシクリルは、１〜５個のＲ^１０基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^３およびＲ^４は、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−ＯＲ^７、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−ＮＲ^８Ｒ^９、ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＮ、または−ＳＯ_２Ｒ^７であり、
前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１２員のヘテロシクリルは、１〜５個のＲ^１０基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐＲ^７、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜１２員のヘテロシクリルであり、
前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１２員のヘテロシクリルは、１〜５個のＲ^１０基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^６は、水素またはハロであり、
各Ｒ^７は、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、
前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールは、１〜５個のＲ^１０で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^８およびＲ^９は、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールであるか、またはＲ^８およびＲ^９は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜１２員の複素環を形成し、
前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールは、１〜５個のＲ^１０で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１０は、独立に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、ハロ、オキソ、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ_３、−ＣＮもしくは−ＮＯ_２であるか、または２個のＲ^１０基は、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ_３〜１０シクロアルキルもしくは３〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、３〜１２員の複素環、および５〜１０員のヘテロアリールは、１〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールであるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、３〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールは、１〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２０は、独立に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜６アルキル、またはハロゲンであり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、または２であり、
ｑは、０、１、または２である］
または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0006】

一部の実施形態では、式（Ｉ）による化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。

【0007】

一部の実施形態では、患者におけるＭＣＬ−１を阻害する方法であって、式（Ｉ）による化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を患者に投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。

【0008】

一部の実施形態では、患者のがんを処置する方法であって、式（Ｉ）による化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を患者に投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。

【発明を実施するための形態】

【0009】

別段文脈によって必要とされない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその変形形態は、オープンで包括的な意味、すなわち「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）が、それに限定されるものではない」と解釈されるべきである。

【0010】

「Ｃ_ｕ〜ｖ」または（Ｃ_ｕ〜Ｃ_ｖ）などの接頭辞は、後続の基がｕ〜ｖ個の炭素原子を有していることを示しており、ｕおよびｖは整数である。例えば、「Ｃ_１〜６アルキル」は、アルキル基が１〜６個の炭素原子を有していることを示す。

【0011】

２つの文字または記号の間にないダッシュ（「−」）は、置換基のための結合点を示すために使用される。例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２は、炭素原子を介して結合している。化学基の先頭または末端にあるダッシュは、便宜的なものであり、化学基は、それらの通常の意味を喪失することなく、１つまたは複数のダッシュを用いてまたは用いずに図示され得る。化学的または構造的に必要でない限り、化学基が記載または命名される順序によって方向性が示されるものでも暗示されるものでもない。

【0012】

以下に示される通り、化学基上の波線、例えば、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

は、結合点を示し、すなわち、その基を別の記載されている基と接続する結合が、切断されていることを示す。

【0013】

「置換されている」という用語は、指定される１個または複数の炭素原子の通常の原子価を超えないという条件で、炭化水素上の１個または複数の水素原子が、水素以外の１個または複数の原子または基で置き換えられていることを意味する。「置換基」は、「置換されている」場合、炭化水素上の水素原子を置き換える原子または基である。別段特定されない限り、ある基が必要に応じて置換されると記載されている場合、その基の任意の置換基は、それら自体が非置換である。

【0014】

「約」という用語は、示された量の±１０％の値またはパラメーターを指す。

【0015】

本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖または分岐の一価の飽和炭化水素である。アルキル基の例として、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、および２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３が挙げられるが、それに限定されるものではない。

【0016】

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族基を指す。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２−ブタジエニルおよび１，３−ブタジエニルを含む）が挙げられる。

【0017】

「アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、式−ＯＲ_Ａ（式中、Ｒ_Ａは、先に定義される通りのアルキルラジカルである）のラジカルを指す。アルコキシの非限定的な例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが挙げられる。

【0018】

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族基を指す。

【0019】

「アリール」は、単一の環（例えば、単環式）または縮合環系を含む複数の環（例えば、二環式または三環式）を有するモノラジカルまたはジラジカル芳香族炭素環式基を指し、１つまたは複数の縮合環は、完全にまたは部分的に不飽和である。本明細書で使用される場合、アリール基の非限定的な例として、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロインダニル（tetrahydroindanuyl）、およびアントリルが挙げられる。しかし、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールをいかなる方式でも包含するものでも、それらと重複するものでもない。１個または複数のアリール基がヘテロアリール環と縮合する場合、得られる環系は、ヘテロアリールである。モノラジカルまたはジラジカルの分類は、アリール基が鎖で終端しているか（モノラジカル）、または鎖内にあるか（ジラジカル）を示す。上述の定義は、アリール基上のさらなる置換基を排除しない。例えば、本明細書で使用される場合、「Ａ−アリール−Ｂ」のアリール基は、ジラジカルであり、「Ａ−Ｂ−アリール」のアリール基は、モノラジカルであるが、各アリール基上にさらなる置換基が存在してもよい。

【0020】

「アリールオキシ」という用語は、−Ｏ−アリール基を指す。

【0021】

「シクロアルキル」は、単一の環、または縮合、架橋およびスピロ環系を含む複数の環を有する、飽和または部分的に飽和の環式アルキル基を指す。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。

【0022】

「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書においてフルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）およびヨード（−Ｉ）を指すために使用される。

【0023】

「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキルの１個または複数の水素原子が、同じであっても異なっていてもよいハロゲン置換基によって独立に置き換えられている、本明細書で定義される通りのアルキルを指す。例えば、Ｃ_１〜６ハロアルキルは、Ｃ_１〜６アルキルの水素原子の１個または複数が、ハロ置換基によって置き換えられているＣ_１〜６アルキルである。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられるが、それに限定されるものではない。

【0024】

「ヘテロアルキル」は、炭素原子（および関連する任意の水素原子）の１個または複数が、それぞれ独立に、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられているアルキル基を指す。「ヘテロアルキル」という用語は、炭素、ならびに窒素、硫黄、リンおよび酸素から選択されるヘテロ原子を有する、非分岐または分岐飽和鎖を含む。「ヘテロアルキル」内のヘテロ原子は、酸化されてよく、例えば−Ｎ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−である。ヘテロアルキル基の例として、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＮＲＣＨ_３、および−ＣＨ_２ＮＲＣＨ_３（式中、Ｒは、水素またはアルキルである）が挙げられる。

【0025】

「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１個または複数の環ヘテロ原子を有する、単一の環、複数の環、または複数の縮合環を有するモノラジカルまたはジラジカル芳香族基を指す。「ヘテロアリール」内のヘテロ原子は、酸化されてよく、例えば−Ｎ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−である。この用語は、１つまたは複数の縮合環が完全にまたは部分的に不飽和である、縮合環系を含む。モノラジカルまたはジラジカルの分類は、ヘテロアリール基が鎖で終端しているか（モノラジカル）、または鎖内にあるか（ジラジカル）を示す。上述の定義は、ヘテロアリール基上のさらなる置換基を排除しない。例えば、「Ａ−ヘテロアリール−Ｂ」のヘテロアリール基は、ジラジカルであり、「Ａ−Ｂ−ヘテロアリール」のヘテロアリール基は、モノラジカルであるが、各ヘテロアリール基上にさらなる置換基が存在してもよい。ヘテロアリールは、先に定義されるアリールを包含するものでも、それらと重複するものでもない。ヘテロアリール基の非限定的な例として、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４（l,4）］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ（l,2-a）］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ（lH）−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニルが挙げられるが、それに限定されるものではない。

【0026】

「ヘテロアリールオキシ」という用語は、−Ｏ−ヘテロアリール基を指す。

【0027】

「ヘテロシクリル」、「複素環」、または「複素環式」という用語は、環内に窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される１個または複数のヘテロ原子を有する、単一の環または複数の縮合環を有する飽和または不飽和のモノラジカルまたはジラジカル基を指す。「ヘテロシクリル」内のヘテロ原子は、酸化されてよく、例えば−Ｎ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−である。ヘテロシクリルは、単一の環または複数の環であってよく、複数の環は、縮合、架橋、またはスピロであってよい。少なくとも１個のヘテロ原子を含有する任意の非芳香族環は、結合にかかわらずヘテロシクリルとみなされる（すなわち、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる）。例示的な複素環式基として、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、チエタニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、それに限定されるものではない。

【0028】

「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。

【0029】

「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を指す。

【0030】

「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基を指す。

【0031】

「異性体」は、同じ分子式を有する、異なる化合物である。異性体には、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。

【0032】

「立体異性体」は、原子が空間に配置される方式だけが異なっている異性体である。

【0033】

「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。記号「（±）」は、適切な場合にラセミ混合物を指定するために使用される。

【0034】

「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の非対称原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。

【0035】

本明細書で使用される場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、有益なまたは望ましい結果を得るための手法である。本開示の目的では、有益なまたは望ましい結果には、疾患もしくは状態と関連する症状の軽減および／または症状の程度の減少が含まれるが、それに限定されるものではない。一実施形態では、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、ａ）疾患または状態の阻害（例えば、疾患もしくは状態から生じる１つもしくは複数の症状の低減、および／または疾患もしくは状態の程度の減少）、ｂ）疾患または状態と関連する１つまたは複数の症状の発症の緩徐または停止（例えば、疾患または状態の安定化、疾患または状態の悪化または進行の遅延）、およびｃ）疾患または状態を軽減すること、例えば、臨床症状の退行を引き起こし、病状を軽快させ、疾患の進行を遅延させ、生活の質を向上させ、かつ／または生存を延長することの１つまたは複数を含む。

【0036】

本明細書で使用される場合、「防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」または「防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」は、疾患または障害の臨床症状が発症しないように、疾患または障害の発生から保護するレジメンを指す。したがって、「防止」は、対象において疾患の徴候が検出可能になる前に、対象に治療を施すことに関する。対象は、疾患または障害を発症するリスクがある個体、例えば疾患または障害の発症または発生と関連することが公知の１つまたは複数の危険因子を有する個体であってよい。

【0037】

本明細書で使用される場合、「治療有効量」または「有効量」という用語は、疾患を処置するために対象に投与される場合、疾患に対してこのような処置を行うのに十分な化合物の量を含む、所望の生物学的または医学的応答を誘発するのに有効な量を指す。有効量は、特定の化合物、および年齢、体重などの処置される対象の特徴に応じて変わる。有効量は、ある範囲の量を含むことができる。当技術分野で理解されている通り、有効量は、１つまたは複数の用量であってよく、すなわち、所望の処置エンドポイントを達成するために、単回用量または複数回用量が必要とされ得る。有効量は、１つまたは複数の治療剤を投与する状況で考慮することができ、単剤は、１つまたは複数の他の薬剤との併用において、望ましいまたは有益な結果が達成され得るか、または達成される場合に、有効量で与えられたとみなすことができる。併用投与される任意の化合物の適切な用量は、化合物の作用が組み合わさることに起因して（例えば、付加効果または相乗効果）、必要に応じて低減され得る。

【0038】

本明細書で使用される場合、「併用投与」は、単位投薬量の１つまたは複数のさらなる治療剤を投与する前または投与した後に、単位投薬量の本明細書に開示される化合物を投与することを含み、例えば、本明細書に開示される化合物の投与を、１つまたは複数のさらなる治療剤の投与の数秒以内、数分以内または数時間以内に行うことを含む。例えば、一部の実施形態では、単位用量の本開示の化合物が最初に投与された後、数秒以内または数分以内に、単位用量の１つまたは複数のさらなる治療剤が投与される。あるいは、他の実施形態では、単位用量の１つまたは複数のさらなる治療剤が最初に投与された後、数秒以内または数分以内に、単位用量の本開示の化合物が投与される。一部の実施形態では、単位用量の本開示の化合物が最初に投与された後、数時間（例えば、１〜１２時間）が経過してから、単位用量の１つまたは複数のさらなる治療剤が投与される。他の実施形態では、単位用量の１つまたは複数のさらなる治療剤が最初に投与された後、数時間（例えば、１〜１２時間）が経過してから、単位用量の本開示の化合物が投与される。

【0039】

また本明細書では、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体形態、多形、およびプロドラッグが提供される。「薬学的に許容される」または「生理的に許容される」は、動物またはヒトへの製薬における使用に適した化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。

【0040】

本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される塩として調製され、かつ／または製剤化され得る。薬学的に許容される塩は、遊離塩基の所望の薬理学的活性を有する、化合物の遊離塩基形態の非毒性の塩である。これらの塩は、無機または有機の酸または塩基から誘導され得る。例えば、塩基性窒素を含有する化合物は、化合物を無機酸または有機酸と接触させることによって、薬学的に許容される塩として調製され得る。薬学的に許容される塩の非限定的な例として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。他の適切な薬学的に許容される塩の一覧は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006に見出される。

【0041】

本明細書に開示される化合物の「薬学的に許容される塩」の非限定的な例として、適切な塩基から誘導された塩、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム）、アンモニウム塩およびＮＸ_４^＋塩（ＸはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）も挙げられる。塩基付加塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩も含まれる。

【0042】

「立体異性体」は、同じ結合によって結合した同じ原子から作製されているが、交換不可能な異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を企図し、互いに重ね合わせることができない鏡像である分子を有する２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。

【0043】

「互変異性体」は、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本開示は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。

【0044】

「溶媒和物」は、溶媒および化合物の相互作用によって形成される。本明細書に記載される化合物の塩の溶媒和物も提供される。本明細書に記載される化合物の水和物も提供される。

【0045】

「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒトの身体に投与されると、一部の化学的または酵素的経路に従って生物学的に活性な親薬物に変換される、薬物の生物学的に不活性な誘導体である。
略語および頭字語の一覧

【表A-1】

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【表A-2】

[この文献は図面を表示できません]

化合物

【0046】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

による化合物
［式中、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合であり、
Ｘは、ＯまたはＮＲ^７であり、
Ｒ^１２は、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、３〜１２員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＯＲ^７、または−ＮＲ^８Ｒ^９であり、
前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、３〜１２員のヘテロシクリル、および５〜１０員のヘテロアリールは、１〜５個のＲ^１０基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、または３〜１２員のヘテロシクリルであり、
前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、および３〜１２員のヘテロシクリルは、１〜５個のＲ^１０基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^３およびＲ^４は、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−ＯＲ^７、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−ＮＲ^８Ｒ^９、ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＮ、または−ＳＯ_２Ｒ^７であり、
前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１２員のヘテロシクリルは、１〜５個のＲ^１０基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐＲ^７、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜１２員のヘテロシクリルであり、
前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１２員のヘテロシクリルは、１〜５個のＲ^１０基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^６は、水素またはハロであり、
各Ｒ^７は、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、
前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールは、１〜５個のＲ^１０で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^８およびＲ^９は、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールであるか、またはＲ^８およびＲ^９は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜１２員の複素環を形成し、
前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールは、１〜５個のＲ^１０で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１０は、独立に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、ハロ、オキソ、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ_３、−ＣＮもしくは−ＮＯ_２であるか、または２個のＲ^１０基は、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ_３〜１０シクロアルキルもしくは３〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、３〜１２員の複素環、および５〜１０員のヘテロアリールは、１〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールであるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、３〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールは、１〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２０は、独立に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜６アルキル、またはハロゲンであり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、または２であり、
ｑは、０、１、または２である］
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0047】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉａ）

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

による、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0048】

一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

による、請求項１に記載の化合物
［式中、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ_１〜６アルキル、−ＮＨＣ_１〜６アルキル、−ＮＨＣ_１〜６ハロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、−ＮＨＣ_３〜１０シクロアルキル、または−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２であり、
前記Ｃ_１〜６アルキルは、Ｃ_１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、フェニル、５員のヘテロアリールオキシ、フェノキシ、または−Ｏ−（４〜１０員のヘテロシクリル）で必要に応じて置換されており、
前記５〜１０員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６ハロアルキルから選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
前記５員のヘテロアリールオキシは、１〜３個のＣ_１〜６アルキルで必要に応じて置換されており、
前記フェニルは、１〜３個のハロまたはＣ_１〜６ハロアルキルで必要に応じて置換されており、
前記−ＮＨＣ_３〜６シクロアルキルは、Ｃ_１〜３ハロアルキルで必要に応じて置換されており、
前記−ＮＨＣ_１〜６アルキルは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＣ_３〜６シクロアルキルで必要に応じて置換されており、
前記フェニルは、１〜５個のハロで必要に応じて置換されており、
前記５〜６員のヘテロアリールは、１〜３個のハロまたはＣ_１〜６アルキルで必要に応じて置換されており、
前記Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキルは、フェニルで必要に応じて置換されており、
前記Ｃ_３〜６シクロアルキルは、５員のヘテロアリールで必要に応じて置換されており、
前記５員のヘテロアリールは、Ｃ_１〜６アルキルで必要に応じて置換されており、
前記−ＯＣ_１〜６アルキルは、５員のヘテロアリールで必要に応じて置換されており、
前記５員のヘテロアリールは、Ｃ_１〜６アルキルで必要に応じて置換されており、
前記５〜１０員のヘテロアリールは、Ｃ_１〜６アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ^２は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^３は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｒ^５は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
前記Ｃ_１〜６アルキルは、５〜６員のヘテロシクリルで必要に応じて置換されている］
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0049】

一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＩａ）による、式（ＩＩ）の化合物

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0050】

一部の実施形態では、本開示は、
Ｒ^２が、水素またはＣ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^３が、水素またはＣ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^４が、水素であり、
Ｒ^５が、Ｃ_１〜３アルキルであり、
前記Ｃ_１〜３アルキルが、５〜６員のヘテロシクリルで必要に応じて置換されている、
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0051】

一部の実施形態では、本開示は、
Ｒ^２が、水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ^３が、水素またはメチルであり、
Ｒ^４が、水素であり、
Ｒ^５が、水素、メチル、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

である、
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0052】

一部の実施形態では、本開示は、
Ｒ^２が、水素であり、
Ｒ^３が、Ｃ_１〜３アルキルである、
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0053】

一部の実施形態では、本開示は、
Ｒ^２が、Ｃ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^３が、水素である、
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0054】

一部の実施形態では、本開示は、
Ｒ^２が、水素であり、
Ｒ^３が、水素である、
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0055】

一部の実施形態では、本開示は、
Ｒ^２が、Ｃ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^３が、Ｃ_１〜３アルキルである、
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0056】

一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

による化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、３〜１２員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＯＲ^７、または−ＮＲ^８Ｒ^９であり、
Ｒ^１の前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、３〜１２員のヘテロシクリル、および５〜１０員のヘテロアリールは、独立に、１〜５個のＲ^１０基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、独立に、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^６は、水素またはハロであり、
各Ｒ^７は、独立に、水素、またはＣ_１〜６アルキルであり、
前記Ｃ_１〜６アルキルは、１〜５個のＲ^１０で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^８およびＲ^９は、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールであるか、またはＲ^８およびＲ^９は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜１２員の複素環を形成し、
Ｒ^８およびＲ^９の前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールは、独立に、１〜５個のＲ^１０で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１０は、独立に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、ハロ、オキソ、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ_３、−ＣＮもしくは−ＮＯ_２であるか、または２個のＲ^１０基は、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ_３〜１０シクロアルキルもしくは３〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^１０の各Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、３〜１２員の複素環、および５〜１０員のヘテロアリールは、独立に、１〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールであるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、３〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂの前記各Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールは、独立に、１〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２０は、独立に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜６アルキル、またはハロゲンであり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｑは、０、１、または２である］
を提供する。

【0057】

一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩａ）

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

による、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0058】

一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩｂ）

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

による、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−ＮＨＣ_１〜６アルキル、−ＮＨＣ_１〜６ハロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、−ＮＨＣ_３〜１０シクロアルキル、または−ＮＨ（４〜６員のヘテロシクリル）であり、
Ｒ^１の各Ｃ_１〜６アルキルおよび−ＮＨＣ_１〜６アルキルは、独立に、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルコキシ、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルキル、フェニル、または−Ｏ−（４〜１０員のヘテロシクリル）から独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
各５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルキル、フェニル、および−Ｏ−（４〜１０員のヘテロシクリル）は、独立に、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^１の各Ｃ_６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、およびＣ_３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^１の各４〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、−ＮＨＣ_３〜１０シクロアルキル、および−ＮＨ（４〜６員のヘテロシクリル）は、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクリル、およびＣ_３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクリル、およびＣ_３〜６シクロアルキルは、独立に、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、およびＣ_１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、独立に、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^６は、水素またはハロである］を提供する。

【0059】

一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

［各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、先または本開示の他所で定義される］。

【0060】

一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩｄ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

［各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、先または本開示の他所で定義される］。

【0061】

一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＶ）

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、または薬学的に許容されるその塩
［式中、Ｒ^１は、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、独立に、１〜４個のＲ^１０で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１０は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、および３〜１２員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ^１０のＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキルおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、独立に、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、およびＣ_１〜４ヘテロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、
Ｒ^２のＣ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ヘテロアルキルは、ハロ、オキソ、およびヒドロキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^３およびＲ^４は、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−ＯＲ^７、または−ＳＯ_２Ｒ^７であり、
Ｒ^３およびＲ^４のＣ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ヘテロアルキルは、独立に、ハロ、オキソ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールから独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｃ_３〜６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールは、独立に、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、およびＣ_１〜４ヘテロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、
Ｒ^５のＣ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ヘテロアルキルは、ハロ、オキソ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクリルから独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^７は、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^７のＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールは、ハロ、オキソ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、およびＣ_１〜４ヘテロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されている］を提供する。

【0062】

一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＶａ）

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

による、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩
［式中、Ｒ^１は、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、独立に、１〜４個のＲ^１０で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１０は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、および３〜６員のヘテロシクリルから選択され、
各Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、独立に、水素、Ｃ_１〜４アルキルまたはＣ_１〜４アルコキシルである］を提供する。

【0063】

一部の実施形態では、本開示は、ヘテロシクリル基が、１つまたは複数の二重結合を含有する部分的に不飽和の環系である、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）もしくは式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、１つの芳香族環および１つの非芳香族環を有するが完全には芳香族環系でない、縮合環系である。

【0064】

一部の実施形態では、本開示は、Ｒ^２が、水素である、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）もしくは式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0065】

一部の実施形態では、本開示は、Ｒ^２が、Ｃ_１〜３アルキルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）もしくは式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0066】

一部の実施形態では、本開示は、Ｒ^２が、メチルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）もしくは式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0067】

一部の実施形態では、本開示は、Ｒ^３が、Ｃ_１〜３アルキルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）もしくは式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0068】

一部の実施形態では、本開示は、Ｒ^３が、メチルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）もしくは式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0069】

一部の実施形態では、本開示は、Ｒ^４が、水素である、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）もしくは式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0070】

一部の実施形態では、本開示は、Ｒ^５が、Ｃ_１〜３アルキルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）もしくは式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0071】

一部の実施形態では、本開示は、Ｒ^５が、メチルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）もしくは式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0072】

一部の実施形態では、本開示は、Ｒ^６が、Ｃｌである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）もしくは式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0073】

一部の実施形態では、本開示は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１が、

【化18-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化18-2】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0074】

一部の実施形態では、本開示は、Ｒ^１が、

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩から選択される、
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）もしくは式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0075】

一部の実施形態では、本開示は、Ｒ^１が、

【化20-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化20-2】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩から選択される、
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）もしくは式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0076】

一部の実施形態では、本開示は、Ｒ^１が、

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）もしくは式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0077】

一部の実施形態では、本開示は、Ｒ^１が、１〜２個のＲ^１０で必要に応じて置換されている３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリールである、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0078】

一部の実施形態では、本開示は、Ｒ^１が、

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、そのそれぞれが、１〜２個のＲ^１０で必要に応じて置換されている、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態では、各Ｒ^１０は、独立に、−ＣＨ_３、−ＣＨＦ_２、および−ＯＣＨ_３から選択される。

【0079】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、１〜２個のＲ^１０で必要に応じて置換されている

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、１〜２個のＲ^１０で必要に応じて置換されている

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

である。一部の実施形態では、Ｒ^１０は、独立に、Ｃ_１〜４アルキルおよびＣ_１〜４アルコキシルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^１０は、独立に、−ＣＨ_３および−ＯＣＨ_３から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^１は、−ＣＨ_３および−ＯＣＨ_３で置換されている

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0080】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0081】

一部の実施形態では、本開示は、Ｒ^２が、水素またはＣ_１〜３アルキルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態では、Ｒ^２は、水素およびメチルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^２は、メチルである。

【0082】

一部の実施形態では、本開示は、Ｒ^３が、水素またはＣ_１〜３アルキルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態では、Ｒ^３は、水素およびメチルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^３は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ^３は、水素である。

【0083】

一部の実施形態では、本開示は、Ｒ^４が、水素、Ｃ_１〜３アルキル、またはＣ_１〜３アルコキシルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態では、Ｒ^４は、水素、メチル、および−ＯＣＨ_３から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^４は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^４は、−ＯＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^４は、メチルである。

【0084】

一部の実施形態では、本開示は、Ｒ^２およびＲ^４が、水素であり、Ｒ^３が、メチルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３は、メチルであり、Ｒ^４は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^２は、水素であり、Ｒ^３は、メチルであり、Ｒ^４は、−ＯＣＨ_３である。

【0085】

一部の実施形態では、本開示は、Ｒ^５が、水素またはＣ_１〜３アルキルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）もしくは式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態では、Ｒ^５は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、水素である。

【0086】

一部の実施形態では、本開示は、実施例１〜４６４から選択される化合物を提供する。

【0087】

一部の実施形態では、本開示は、実施例１〜１５４から選択される化合物を提供する。

【0088】

一部の実施形態では、本開示は、実施例１５５〜４６４から選択される化合物を提供する。

【0089】

一部の実施形態では、本開示は、

【化28-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化28-2】

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【化28-3】

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【化28-4】

[この文献は図面を表示できません]

【化28-5】

[この文献は図面を表示できません]

【化28-6】

[この文献は図面を表示できません]

【化28-7】

[この文献は図面を表示できません]

【化28-8】

[この文献は図面を表示できません]

【化28-9】

[この文献は図面を表示できません]

【化28-10】

[この文献は図面を表示できません]

【化28-11】

[この文献は図面を表示できません]

【化28-12】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0090】

一部の実施形態では、本開示は、

【化29-1】

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【化29-2】

[この文献は図面を表示できません]

【化29-3】

[この文献は図面を表示できません]

【化29-4】

[この文献は図面を表示できません]

【化29-5】

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から選択される化合物を提供する。

【0091】

一部の実施形態では、本開示は、

【化30-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化30-2】

[この文献は図面を表示できません]

【化30-3】

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から選択される化合物を提供する。

【0092】

一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩａ）の化合物の同位体標識形態が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）、または式（ＩＶａ）の化合物の同位体標識形態が、本明細書で提供される。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する同位体によって置き換えられることを除いて、本明細書で与えられる式によって図示された構造を有する。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する同位体によって置き換えられることを除いて、本明細書で与えられる式によって図示された構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば^２Ｈ（重水素、Ｄ）、^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、および^１２５Ｉが挙げられるが、それに限定されるものではない。本開示の様々な同位体標識化合物、例えば^３Ｈ、^１３Ｃおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、本開示の範囲内にある。このような同位体標識化合物は、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む、代謝研究、反応速度研究、検出もしくはイメージング技術、例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の処置において有用となり得る。本開示の化合物のこのような同位体標識アナログも、同じ化合物の非標識形態よりも薬物動態および／または薬力学的特性を改善することもできるので、本明細書に開示される疾患の処置に有用となり得る。本明細書の化合物のこのような同位体標識形態またはアナログは、本開示の範囲内にある。当業者は、本明細書に開示される化合物の同位体または放射標識アナログに到達するために、化合物または化合物の態様を同位体標識するための手順に従ってこのような同位体標識形態を調製し、使用することができる。

【0093】

本明細書に開示される化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有することができ、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、またはアミノ酸については（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得る他の立体異性体形態を生じることができる。本開示は、このような可能なあらゆる異性体、ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化を使用して分割することができる。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技術には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。同様に、すべての互変異性体形態が含まれることも企図される。

【0094】

ある特定の実施形態では、本開示は、本開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、以下により詳細に記載される通り、１つまたは複数のさらなる治療剤を含む。

【0095】

本明細書に開示される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、通常業務に従って選択され得る１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を用いて調製することができる。「薬学的に許容される賦形剤」には、ヒトまたは飼育動物に使用するのに許容されるものとして米国食品医薬品局によって承認されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散化剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含まれるが、限定されるものではない。

【0096】

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、固体経口剤形、例えば錠剤を含む固体剤形として提供される。錠剤は、流動促進剤、充填剤、バインダー等を含む賦形剤を含有することができる。水性組成物は、無菌形態で調製することができ、経口投与以外による送達を企図される場合には、一般に等張にされ得る。すべての組成物は、Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, American Pharmacists Association, 2009に記載されるものなどの賦形剤を、必要に応じて含有することができる。賦形剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えばＥＤＴＡ、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等が含まれ得る。

【0097】

本明細書に開示される医薬組成物には、経口投与を含む様々な投与経路に適した医薬組成物が含まれる。組成物は、単位剤形で提示することができ、調剤分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。このような方法は、活性成分（例えば、本開示の化合物またはその薬剤塩）を、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と合わせるステップを含む。組成物は、活性成分を、液体賦形剤または微粉砕した固体賦形剤またはそれらの両方と均一かつ充分に合わせ、次に必要ならば生成物を成形することによって調製することができる。その技術および製剤は、一般に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006に見出される。

【0098】

経口投与に適した本明細書に記載される組成物は、所定の量の活性成分をそれぞれ含有する、それに限定されるものではないが、カプセル剤、カシェ剤または錠剤を含む別個の単位（単位剤形）として提示することができる。一実施形態では、医薬組成物は錠剤である。

【0099】

本明細書に開示される医薬組成物は、本明細書に開示される１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される賦形剤および必要に応じて他の治療剤と一緒に含む。活性成分を含有する医薬組成物は、企図された投与方法に適した任意の形態であってよい。経口使用のために使用される場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、エマルジョン剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製することができる。経口使用を企図された組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む１つまたは複数の賦形剤を含有することができる。錠剤を製造するのに適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物として活性成分を含有する錠剤は、許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は、コーティングされていなくてよく、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたって持続作用をもたらすために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独で、またはワックスと共に用いることができる。

【0100】

剤形を生成するために不活性成分と組み合わされ得る活性成分の量は、企図された処置対象および特定の投与方法に応じて変わり得る。例えば、一部の実施形態では、ヒトへの経口投与のための剤形は、適切で好都合な量の薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化された、およそ１〜１０００ｍｇの活性材料を含有することができる。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変わる。
方法

【0101】

一部の実施形態では、本開示は、ＭＣＬ−１を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、個体（例えば、ヒト）におけるＭＣＬ−１を阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を、個体に投与するステップを含む方法を提供する。

【0102】

一部の実施形態では、本開示は、がんを処置または防止する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、がんを処置または防止する方法であって、個体への治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を、患者に投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、がんは、血液悪性腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、がんは、乳がん、結腸直腸がん、皮膚がん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、および白血病からなる群から選択される。

【0103】

本明細書に開示される化合物は、本明細書に記載される方法において使用するのに適した任意の経路によって投与することができる。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内頬側および舌下を含む）、経皮、膣内および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）等が含まれる。

【0104】

本明細書に開示される化合物は、望ましい時間または期間、例えば少なくとも１週間、少なくとも約１カ月間、少なくとも約２カ月間、少なくとも約３カ月間、少なくとも約６カ月間もしくは少なくとも約１２カ月間、またはそれよりも長期間にわたって、有効な投薬レジメンに従って個体に投与することができる。一変形形態では、化合物は、個体の生存期間わたって、毎日のまたは間欠的なスケジュールで投与される。

【0105】

本開示の化合物の投薬量または投薬頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置過程にわたって調整され得る。

【0106】

本明細書に開示される化合物の治療有効量は、１日当たり約０．００００１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、例えば１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、または例えば１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ（体重）、または例えば１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ（体重）、または例えば１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ（体重）、または例えば１日当たり約０．３μｇ〜約３０ｍｇ、または例えば１日当たり約０．３μｇ〜約３０ｍｇである。

【0107】

式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、任意の投薬量の本開示の化合物（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）で、１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせることができる。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の治療有効量は、１用量当たり約０．０１ｍｇ〜１用量当たり約１０００ｍｇ、例えば１用量当たり約０．０１ｍｇ〜１用量当たり約１００ｍｇ、または例えば１用量当たり約０．１ｍｇ〜１用量当たり約１００ｍｇ、または例えば１用量当たり約１ｍｇ〜１用量当たり約１００ｍｇ、または例えば１用量当たり約１ｍｇ〜１用量当たり約１０ｍｇの範囲であってよい。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩａ）の化合物の他の治療有効量は、１用量当たり約１ｍｇ、または１用量当たり約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇもしくは約１００ｍｇである。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩａ）の化合物の他の治療有効量は、１用量当たり約１００ｍｇ、または１用量当たり約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇもしくは約５００ｍｇである。

【0108】

式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の治療有効量は、１用量当たり約０．０１ｍｇ〜１用量当たり約１０００ｍｇ、例えば１用量当たり約０．０１ｍｇ〜１用量当たり約１００ｍｇ、または例えば１用量当たり約０．１ｍｇ〜１用量当たり約１００ｍｇ、または例えば１用量当たり約１ｍｇ〜１用量当たり約１００ｍｇ、または例えば１用量当たり約１ｍｇ〜１用量当たり約１０ｍｇの範囲であってよい。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）または式（ＩＶａ）の化合物の他の治療有効量は、１用量当たり約１ｍｇ、または１用量当たり約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇもしくは約１００ｍｇである。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）または式（ＩＶａ）の化合物の他の治療有効量は、１用量当たり約１００ｍｇ、または１用量当たり約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇもしくは約５００ｍｇである。

【0109】

単回用量は、毎時間、毎日、または毎週投与することができる。例えば、単回用量は、１時間ごと、２時間ごと、３時間ごと、４時間ごと、６時間ごと、８時間ごと、１２時間ごと、１６時間ごとに１回、または２４時間ごとに１回投与することができる。単回用量はまた、１日ごと、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごとに１回、または７日ごとに１回投与することができる。単回用量はまた、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごとに１回、または４週間ごとに１回投与することができる。ある特定の実施形態では、単回用量は、毎週１回投与することができる。単回用量はまた、毎月１回投与することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、本明細書に開示される方法で１日１回投与される。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、本明細書に開示される方法で１日２回投与される。

【0110】

本明細書に開示される化合物の投薬頻度は、個々の患者の必要性によって決定され、例えば１日当たり１回もしくは２回、または１日当たりそれよりも多い回数であってよい。化合物の投与は、がんを処置するのに必要な限り継続される。例えば、本明細書に開示される化合物は、２０日〜１８０日の期間、または例えば２０日〜９０日の期間、または例えば３０日〜６０日の期間にわたって、がんを有するヒトに投与することができる。

【0111】

投与は、間欠的であってよく、数日間またはそれよりも長い期間、患者は、１日用量の本明細書に開示される化合物を受け、その後、数日間またはそれよりも長い期間、患者は、１日用量の化合物を受けない。例えば、患者は、ある用量の化合物を２日ごとに、または週３回受けることができる。再び非限定的な例として、患者は、ある用量の化合物を、１〜１４日の期間にわたって毎日受けることができ、その後、７〜２１日の期間にわたって患者はある用量の化合物を受けず、その後、後続の期間（例えば、１〜１４日）にわたって、患者は再び１日用量の化合物を受ける。化合物を投与する期間、その後化合物を投与しない期間の交互は、患者を処置するために臨床的に必要な限り反復することができる。
併用療法

【0112】

また、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩が、１つまたは複数のさらなる活性剤または治療と組み合わせて患者に与えられる、処置方法が提供される。

【0113】

したがって一実施形態では、がん、ならびに／あるいはがんと共存しているか、またはがんによって悪化もしくは誘発されている疾患または症状、例えば、アレルギー性障害および／もしくは自己免疫性疾患および／もしくは炎症性疾患、ならびに／または急性炎症反応を処置する方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を、がん、がんから生じているまたはがんと共存しているアレルギー性障害および／もしくは自己免疫性疾患および／もしくは炎症性疾患、ならびに／または急性炎症反応を処置するのに有用となり得るさらなる薬剤（例えば、第２、第３、第４または第５の活性剤）と必要に応じて組み合わせて投与するステップを含む。第２、第３、第４または第５の活性剤を用いる処置は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を用いる処置の前、処置と同時、または処置の後に行うことができる。一実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、別の活性剤と、単一剤形に組み合わされる。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩と組み合わせて使用することができる適切な抗腫瘍治療薬または抗がん治療薬には、化学療法剤、例えばマイトマイシンＣ、カルボプラチン、タキソール、シスプラチン、パクリタキセル、エトポシド、ドキソルビシン、または上述の化学療法剤の少なくとも１つを含む組合せが含まれるが、それに限定されるものではない。放射線治療用の抗腫瘍剤を、単独で、または化学療法剤と組み合わせて使用することもできる。

【0114】

式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、化学増感剤として有用となり得、したがって、他の化学療法薬、特にアポトーシスを誘導する薬物との組合せにおいて有用となり得る。したがって一実施形態では、本開示は、化学療法に対するがん細胞の感度を増大させるための方法であって、化学療法を必要とするまたは化学療法を受ける患者に、化学療法剤に対するがん細胞の感度を増大させるのに十分な量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩と一緒に化学療法剤を投与するステップを含む方法を提供する。

【0115】

式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩と組み合わせて使用することができる他の化学療法薬の例として、トポイソメラーゼＩ阻害剤（カンプトテシン（camptothesin）またはトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ダウノマイシンおよびエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファランおよびＢＣＮＵ）、チューブリン特異的薬剤（例えば、タキソールおよびビンブラスチン）、および生物学的薬剤（例えば、抗体、例えば抗ＣＤ２０抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素、およびサイトカイン）が挙げられる。

【0116】

一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）および／またはＣＤ２０＋Ｂ細胞を選択的に枯渇させることによって作用する他の薬剤と組み合わせて使用される。

【0117】

本明細書には、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩が、抗炎症剤と組み合わせて投与される、処置方法が含まれる。抗炎症剤には、ＮＳＡＩＤ、非特異的およびＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ（cyclooxgenase）酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、免疫抑制薬、ならびにメトトレキセートが含まれるが、それに限定されるものではない。

【0118】

ＮＳＡＩＤの例として、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムおよびミソプロストールの組合せ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、ならびにヒドロキシクロロキンが挙げられるが、それに限定されるものではない。ＮＳＡＩＤの例として、ＣＯＸ−２特異的阻害剤（すなわち、ＣＯＸ−１についてのＩＣ_５０の少なくとも５０分の１のＩＣ_５０でＣＯＸ−２を阻害する化合物）、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよび／またはロフェコキシブも挙げられる。

【0119】

さらなる実施形態では、抗炎症剤は、サリチル酸塩である。サリチル酸塩には、アセチルサリチル酸またはアスピリン、サリチル酸ナトリウム、ならびにコリンおよびサリチル酸マグネシウムが含まれるが、それに限定されるものではない。

【0120】

抗炎症剤は、コルチコステロイドであってもよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム、およびプレドニゾンから選択することができる。一部の実施形態では、抗炎症治療剤は、金化合物、例えば金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィンである。一部の実施形態では、抗炎症剤は、代謝阻害剤、例えばジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えばメトトレキセートまたはジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えばレフルノミドである。

【0121】

一実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、抗Ｃ５モノクローナル抗体（例えば、エクリズマブまたはパキセリズマブ）、ＴＮＦアンタゴニスト、例えばエタネルセプト（entanercept）、または抗ＴＮＦアルファモノクローナル抗体であるインフリキシマブである、少なくとも１つの抗炎症化合物と組み合わせて使用される。

【0122】

一実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、免疫抑制薬化合物、例えばメトトレキセート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、またはミコフェノール酸モフェチルである少なくとも１つの活性剤と組み合わせて使用される。

【0123】

他の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、例えば、化合物Ａ、ＢおよびＣ（それらの構造は以下に提供される）、または薬学的に許容されるその塩を含む１つまたは複数のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と組み合わせて使用される。

【化31】

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【0124】

化合物Ａ、ＢおよびＣは、ＷＯ２０１５／０１７４６０およびＷＯ２０１５／１００２１７に開示されている。ＰＩ３Ｋ阻害剤のさらなる例として、ＡＣＰ−３１９、ＡＥＺＡ−１２９、ＡＭＧ−３１９、ＡＳ２５２４２４、ＡＺＤ８１８６、ＢＡＹ１０８２４３９１、ＢＥＺ２３５、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＣＨ５１３２７９９、コパンリシブ（ＢＡＹ８０−６９４６）、デュベリシブ、ＧＤＣ−０９４１、ＧＤＣ−０９８０、ＧＳＫ２６３６７７１、ＧＳＫ２２６９５５７、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＩＰＩ−５４９、ＫＡＲ４１４１、ＬＹ２９４００２、ＬＹ３０２３４１４、ＭＬＮ１１１７、ＯＸＹ１１１Ａ、ＰＡ７９９、ＰＸ−８６６、ＲＧ７６０４、リゴサチブ、ＲＰ５０９０、タセリシブ、ＴＧ１００１１５、ＴＧＲ−１２０２、ＴＧＸ２２１、ＷＸ−０３７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＸＬ１４７（ＳＡＲ２４５４０８）、ＸＬ４９９、ＸＬ７５６、ワートマニン、ＺＳＴＫ４７４、ならびにＷＯ２００５／１１３５５６（ＩＣＯＳ）、ＷＯ２０１３／０５２６９９（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１３／１１６５６２（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１４／１００７６５（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１４／１００７６７（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、およびＷＯ２０１４／２０１４０９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されている化合物が挙げられるが、それに限定されるものではない。

【0125】

さらに別の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤と組み合わせて使用することができる。ＳＹＫ阻害剤の例として、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、ＢＡＹ−６１−３６０６、セルドゥラチニブ（ＰＲＴ−０６２６０７）、エントスプレチニブ（ｅｎｔｏｓｐｌｅｔｉｎｉｂ）、フォスタマチニブ（Ｒ７８８）、ＨＭＰＬ−５２３、ＮＶＰ−ＱＡＢ ２０５ ＡＡ、Ｒ１１２、Ｒ３４３、タマチニブ（ｔａｍａｔｉｎｉｂ）（Ｒ４０６）、ならびにＵ．Ｓ．８４５０３２１（Ｇｉｌｅａｄ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）に記載されているものおよびＵ．Ｓ．２０１５／０１７５６１６に記載されているものが挙げられるが、それに限定されるものではない。

【0126】

さらに別の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、チロシン−キナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）と組み合わせて使用することができる。ＴＫＩは、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、ならびに線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に対する受容体を標的にすることができる。ＴＫＩの例として、アファチニブ、ＡＲＱ−０８７、ａｓｐ５８７８、ＡＺＤ３７５９、ＡＺＤ４５４７、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、ドビチニブ、Ｅ−６２０１、エルダフィチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ（ＡＳＰ−２２１５）、ＦＰ−１０３９、ＨＭ６１７１３、イコチニブ、イマチニブ、ＫＸ２−３９１（Ｓｒｃ）、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ミドスタウリン、ニンテダニブ、ＯＤＭ−２０３、オシメルチニブ（ＡＺＤ−９２９１）、ポナチニブ、ポジオチニブ、キザルチニブ、ラドチニブ、ロシレチニブ、スルファチニブ（ＨＭＰＬ−０１２）、スニチニブ、およびＴＨ−４０００が挙げられるが、それに限定されるものではない。

【0127】

さらに他の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ）の１つもしくは複数の阻害剤、または例えばヒトＬＯＸＬ２を標的にする免疫グロブリンＩｇＧ４アイソタイプを有するヒト化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を含む、ＬＯＸＬに結合する物質と組み合わせて使用することができる。ＬＯＸＬ阻害剤の例として、ＷＯ２００９／０１７８３３（Ａｒｒｅｓｔｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されている抗体が挙げられるが、それに限定されるものではない。ＬＯＸＬ２阻害剤の例として、ＷＯ２００９／０１７８３３（Ａｒｒｅｓｔｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００９／０３５７９１（Ａｒｒｅｓｔｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、およびＷＯ２０１１／０９７５１３（Ｇｉｌｅａｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）に記載されている抗体が挙げられるが、それに限定されるものではない。

【0128】

さらに別の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）阻害剤と組み合わせて使用することができる。ＴＬＲ８阻害剤の例として、Ｅ−６８８７、ＩＭＯ−４２００、ＩＭＯ−８４００、ＩＭＯ−９２００、ＭＣＴ−４６５、ＭＥＤＩ−９１９７、モトリモド、レシキモド、ＶＴＸ−１４６３、およびＶＴＸ−７６３が挙げられるが、それに限定されるものではない。

【0129】

さらに別の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ９）阻害剤と組み合わせて使用することができる。ＴＬＲ９阻害剤の例として、ＩＭＯ−２０５５、ＩＭＯ−２１２５、レフィトリモド、リテニモド、ＭＧＮ−１６０１、およびＰＵＬ−０４２が挙げられるが、それに限定されるものではない。

【0130】

一実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、ＢＴＫ（ブルトンチロシンキナーゼ）阻害剤との組合せでがんの処置に有用である。このようなＢＴＫ阻害剤の一例は、米国特許７，４０５，２９５に開示されている化合物である。ＢＴＫ阻害剤のさらなる例として、（Ｓ）−６−アミノ−９−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン、アカラブルチニブ（ＡＣＰ−１９６）、ＢＧＢ−３１１１、ＨＭ７１２２４、イブルチニブ、Ｍ−２９５１、チラブルチニブ（ＯＮＯ−４０５９）、ＰＲＮ−１００８、スペブルチニブ（ＣＣ−２９２）、およびＴＡＫ−０２０が挙げられるが、それに限定されるものではない。

【0131】

一実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、ＢＥＴ阻害剤との組合せでがんの処置に有用である。このようなＢＥＴ阻害剤の一例は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ２０１４／１８２９２９に開示されている化合物である。

【0132】

一実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、ＴＢＫ（Ｔａｎｋ結合キナーゼ）阻害剤との組合せでがんの処置に有用である。このようなＴＢＫ阻害剤の一例は、ＷＯ２０１６／０４９２１１に開示されている化合物である。

【0133】

一実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、ＯＸ４０阻害剤との組合せでがんの処置に有用である。このようなＯＸ４０阻害剤の一例は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれるＵ．Ｓ．８，４５０，４６０に開示されている化合物である。

【0134】

一実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、ＪＡＫ−１阻害剤との組合せでがんの処置に有用である。このようなＪＡＫ−１阻害剤の一例は、ＷＯ２００８／１０９９４３に開示されている化合物である。他のＪＡＫ阻害剤の例として、ＡＴ９２８３、ＡＺＤ１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ−９１１５４３、フェドラチニブ、フィルゴチニブ（ＧＬＰＧ０６３４）、ガンドチニブ（ＬＹ２７８４５４４）、ＩＮＣＢ０３９１１０、レスタウルチニブ、モメロチニブ（ＣＹＴ０３８７）、ＮＳ−０１８、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ペフィシチニブ（ＡＳＰ０１５Ｋ）、ルキソリチニブ、トファシチニブ（以前はタソシチニブ）、およびＸＬ０１９が挙げられるが、それに限定されるものではない。

【0135】

一実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、インドールアミン−ピロール−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤との組合せでがんの処置に有用である。このようなＩＤＯ阻害剤の一例は、ＷＯ２０１６／１８６９６７に開示されている化合物である。一実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩａ）の化合物は、それに限定されるものではないが、ＢＬＶ−０８０１、エパカドスタット、Ｆ−００１２８７、ＧＢＶ−１０１２、ＧＢＶ−１０２８、ＧＤＣ−０９１９、インドキシモド、ＮＫＴＲ−２１８、ＮＬＧ−９１９ベースのワクチン、ＰＦ−０６８４０００３、ピラノナフトキノン誘導体（ＳＮ−３５８３７）、レスミノスタット、ＳＢＬＫ−２００８０２、およびｓｈＩＤＯ−ＳＴを含むＩＤＯ１阻害剤との組合せでがんの処置に有用である。

【0136】

一実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤との組合せでがんの処置に有用である。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）、または式（ＩＶａ）の化合物との併用処置に有用なＭＥＫ阻害剤には、アントロキノノール、ビニメチニブ、コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−５１８）、ＭＴ−１４４、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ソラフェニブ、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、ユプロセルチブおよびトラメチニブが含まれる。

【0137】

一実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）阻害剤との組合せでがんの処置に有用である。ＡＳＫ阻害剤には、例えばセロンセルチブを含む、ＷＯ２０１１／００８７０９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１３／１１２７４１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されているものが含まれるが、それに限定されるものではない。

【0138】

一実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、分化抗原群４７（ＣＤ４７）阻害剤と組み合わせることができる。ＣＤ４７阻害剤の例として、抗ＣＤ４７ ｍＡｂ（Ｖｘ−１００４）、抗ヒトＣＤ４７ ｍＡｂ（ＣＮＴＯ−７１０８）、ＣＣ−９０００２、ＣＣ−９０００２−ＳＴ−００１、ヒト化抗ＣＤ４７抗体（Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４）、ＮＩ−１７０１、ＮＩ−１８０１、ＲＣＴ−１９３８、およびＴＴＩ−６２１が挙げられるが、それに限定されるものではない。

【0139】

一実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤と組み合わせることができる。ＣＤＫ阻害剤には、ＣＤＫ１、２、３、４、６および９の阻害剤、例えばアベマシクリブ、アルボシジブ（ＨＭＲ−１２７５、フラボピリドール）、ＡＴ−７５１９、ＦＬＸ−９２５、ＬＥＥ００１、パルボシクリブ、リボシクリブ、リゴサチブ、セリネクソール、ＵＣＮ−０１、およびＴＧ−０２が含まれる。

【0140】

一実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、がんの処置のためのジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）阻害剤と組み合わせることができる。ＤＤＲ阻害剤には、ＤＤＲ１および／またはＤＤＲ２の阻害剤が含まれる。ＤＤＲ阻害剤の例として、ＷＯ２０１４／０４７６２４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２００９−０１４２３４５（武田薬品工業）、ＵＳ２０１１−０２８７０１１（Ｏｎｃｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＷＯ２０１３／０２７８０２（中外製薬）、およびＷＯ２０１３／０３４９３３（Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ）に開示されているものが挙げられるが、それに限定されるものではない。

【0141】

一実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、米国特許８，５７５，３５３に開示されているものおよびその等価物などのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤と組み合わせることができる。ＨＤＡＣ阻害剤のさらなる例として、アベキシノスタット、ＡＣＹ−２４１、ＡＲ−４２、ＢＥＢＴ−９０８、ベリノスタット、ＣＫＤ−５８１、ＣＳ−０５５（ＨＢＩ−８０００）、ＣＵＤＣ−９０７、エンチノスタット、ギビノスタット、モセチノスタット、パノビノスタット、プラシノスタット、キシノスタット（ＪＮＪ−２６４８１５８５）、レスミノスタット、リコリノスタット、ＳＨＰ−１４１、バルプロ酸（ＶＡＬ−００１）、およびボリノスタットが挙げられるが、それに限定されるものではない。

【0142】

一実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、それぞれのがんの処置において標準ケアとの組合せでがんの処置に有用である。当業者は、特定のがん治療分野における、または所与のがんに関する所与の日付における標準ケアを承知している。

【0143】

本願のある特定の実施形態は、１つまたは複数のさらなる治療剤を含むか、またはそれを使用する。１つまたは複数のさらなる治療剤は、がん、炎症、自己免疫疾患および／または関連状態の処置に有用な薬剤であり得る。１つまたは複数のさらなる治療剤は、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線治療剤、抗悪性腫瘍剤、抗がん剤、抗増殖剤、またはその任意の組合せであってよい。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線治療剤、抗悪性腫瘍剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤、またはその任意の組合せと共に使用するか、または組み合わせることができる。

【0144】

一実施形態では、必要に応じて本明細書に記載されるさらなる抗がん剤と組み合わされた、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、抗悪性腫瘍剤もしくは抗がん剤、抗線維化剤、抗炎症剤、または免疫調節剤と共に使用するか、または組み合わせることができる。

【0145】

一実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのさらなる抗がん剤、または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含むキットが提供される。一実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのさらなる抗がん剤、または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含むキットが提供される。一実施形態では、キットは、がんの処置において使用するための使用説明書を含む。一実施形態では、キットにおける使用説明書は、血液悪性腫瘍、多発性骨髄腫、乳がん、結腸直腸がん、皮膚がん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、および／または白血病の処置のための医薬組成物の使用を対象とする。

【0146】

本願はまた、１つまたは複数の標準治療、例えば化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手術、またはその組合せを受ける対象を処置するための方法であって、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を、前記対象に投与または併用投与するステップを含む方法を提供する。したがって、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の１つもしくは複数の化合物、またはその互変異性体または薬学的に許容される塩は、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手術またはその組合せの投与前、投与中、または投与後に投与することができる。

【0147】

一実施形態では、対象は、（ｉ）少なくとも１つの化学療法処置に対して実質的に難治性であるか、または（ｉｉ）化学療法による処置後に再発しているか、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方であるヒトであってよい。実施形態の一部において、対象は、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの化学療法処置（標準または実験的化学療法を含む）に対して難治性である。

【0148】

一実施形態では、対象は、フルダラビン、リツキシマブ、オビヌツズマブ、アルキル化剤、アレムツズマブ、ならびに他の化学療法処置、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ−ＣＨＯＰ）；ハイパーＣＶＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン）；Ｒ−ハイパーＣＶＡＤ（リツキシマブ−ハイパーＣＶＡＤ）；ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；ボルテゾミブおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）；ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびＣＨＯＰ；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド（iphosphamide）、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）；ならびにＤ．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、シクロホスファミド、エトポシド）から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの化学療法処置（標準または実験的化学療法を含む）に対して難治性である。

【0149】

化学療法処置の他の例（標準または実験的化学療法を含む）は、以下に記載されている。さらに、ある特定のリンパ腫の処置は、Cheson, B.D., Leonard, J.P., "Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma" The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626、およびWierda, W.G., "Current and Investigational Therapies for Patients with CLL" Hematology 2006, p. 285-294に総説されている。米国におけるリンパ腫の発生パターンは、Morton, L.M., et al. "Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001" Blood 2006, 107(1), p. 265-276でプロファイリングされている。

【0150】

リンパ腫または白血病を処置する免疫療法剤の例として、リツキシマブ（例えば、Ｒｉｔｕｘａｎ）、アレムツズマブ（例えば、Ｃａｍｐａｔｈ、ＭａｂＣａｍｐａｔｈ）、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＭＮ−１４抗体、抗ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ ＤＲ４およびＤＲ５抗体、抗ＣＤ７４抗体、アポリズマブ、ベバシズマブ、ＣＨＩＲ−１２．１２、エプラツズマブ（ｈＬＬ２−抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、ガリキシマブ、ｈａ２０、イブリツモマブチウキセタン、ルミリキシマブ、ミラツズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＧＮ−４０、ＷＴ−１アナログペプチドワクチン、ＷＴ１ １２６−１３４ペプチドワクチン、トシツモマブ、自家ヒト腫瘍由来ＨＳＰＰＣ−９６、ならびにベルツズマブが挙げられるが、それに限定されるものではない。さらなる免疫療法剤には、個々の患者の腫瘍の遺伝子構成に基づくがんワクチンの使用が含まれ、例えばリンパ腫ワクチンの例は、ＧＴＯＰ−９９（ＭｙＶａｘ（登録商標））である。

【0151】

リンパ腫または白血病を処置するための化学療法剤の例として、アルデスロイキン、アルボシジブ、アンチネオプラストンＡＳ２−１、アンチネオプラストンＡ１０、抗胸腺細胞グロブリン、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、三酸化ヒ素、ベータアレチン、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、ＢＭＳ−３４５５４１、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ブリオスタチン１、ブスルファン、カルボプラチン、ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ、ＣＣ−５１０３、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン、シスプラチン、クラドリビン（ロイスタチン（Leustarin））、クロラムブシル（リューケラン）、クルクミン、シクロスポリン、シクロホスファミド（シトキサン（Cyloxan）、エンドキサン、エンドキサナ、シクロスチン）、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ＤＴ ＰＡＣＥ、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、アドリブラスチン）、ドキソルビシン塩酸塩、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フェンレチニド、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドール、フルダラビン（フルダラ）、ゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、イホスファミド、イリノテカン塩酸塩、イクサベピロン、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、リンホカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキセート、ミトキサントロン塩酸塩、モテクサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン（ゲナセンス）オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、オブリメルセン、オクトレオチド酢酸塩、オメガ−３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＰＤ０３３２９９１、ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン（Pentstatin）（ニペント）、ペリフォシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｒ−ロスコビチン（セリシリブ、ＣＹＣ２０２）、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン−１２、組換えインターロイキン−１１、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、リツキシマブ、サルグラモスチム、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス（ＣＣｌ−７７９）、サリドマイド、治療用同種リンパ球、チオテパ、ティピファニブ、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブまたはＰＳ−３４１）、ビンクリスチン（オンコビン）、ビンクリスチン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、ボリノスタット、およびＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、ハイパーＣＶＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシル、およびプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブとＣＨＯＰ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブとＣＶＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブとＦＣＭ）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）、およびＲ−ＭＣＰ（リツキシマブ−ＭＣＰ）が挙げられる。

【0152】

一部の実施形態では、がんは、黒色腫である。本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用するのに適した薬剤には、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）（必要に応じて、カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびシスプラチンなどの他の化学療法薬と併用される）、「Ｄａｒｔｍｏｕｔｈレジメン」（ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチンおよびタモキシフェンからなる）、シスプラチン、ビンブラスチンおよびＤＴＩＣの組合せ、テモゾロミドまたはＹＥＲＶＯＹ（商標）が含まれるが、限定されるものではない。本明細書に開示される化合物はまた、黒色腫の処置において、インターフェロンアルファ、インターロイキン２、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカインを含む免疫療法薬と組み合わせることができる。

【0153】

本明細書に記載される化合物は、黒色腫の処置において、ワクチン治療と組み合わせて使用することもできる。抗黒色腫ワクチンは、ポリオ、麻疹、および流行性耳下腺炎などのウイルスによって引き起こされる疾患を防止するために使用される抗ウイルスワクチンと、いくつかの点で類似している。弱化した黒色腫細胞または抗原と呼ばれる黒色腫細胞の一部を患者に注射して、身体の免疫系を刺激して黒色腫細胞を破壊することができる。

【0154】

腕または脚に限局される黒色腫は、例えば温熱患肢灌流（ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉｃ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｌｉｍｂ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）技術を使用して、本明細書に記載される１つまたは複数の化合物を含む薬剤の組合せで処置することもできる。この処置プロトコールは、関与する四肢の循環を残りの身体から一時的に分離し、四肢への供給動脈に高用量の化学療法を注射し、したがってそうでなければ重症の副作用を引き起こすおそれがあるこれらの用量に内部臓器を曝露することなく、腫瘍領域に高用量を提供する。通常、その流体は、１０２°〜１０４°Ｆに加温される。メルファランは、この化学療法手順においてほとんどの場合に使用される薬物である。これは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）と呼ばれる別の薬剤と共に、必要に応じて式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）、または式（ＩＶａ）の化合物と組み合わせて与えることができる。

【0155】

治療的処置は、幹細胞移植または処置を用いる前述の治療のいずれかを補完し、またはそれと組み合わせることができる。改変手法の一例は、モノクローナル抗体が、インジウムＩｎ１１１、イットリウムＹ９０、ヨウ素Ｉ−１３１などの放射性同位体粒子と組み合わされる、放射免疫療法である。併用療法の例として、ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）とＣＨＯＰが挙げられるが、それに限定されるものではない。

【0156】

式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を用いる処置との組合せにおいて有用な他の治療手順には、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体治療、生物学的治療、酵素阻害剤治療、全身照射、幹細胞の注入、幹細胞サポートを伴う骨髄アブレーション、ｉｎ ｖｉｔｒｏで処置される末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、薬理学的研究、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線治療、ブレオマイシン、従来の外科手術、放射線治療、および骨髄非破壊的同種造血幹細胞移植が含まれる。

【0157】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を、ＭＭＰ９結合タンパク質および／または１つもしくは複数のさらなる治療剤、ならびに薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、ＭＭＰ９結合タンパク質、１つまたは複数のさらなる治療剤、および薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物および抗ＭＭＰ９抗体ＡＢ００４５を含む。

【0158】

一実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩、抗ＭＭＰ９抗体ＡＢ００４５、免疫調節剤である少なくとも１つのさらなる治療剤、および薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤を含む。ある特定の他の実施形態では、医薬組成物は、抗ＭＭＰ９抗体ＡＢ００４５、抗炎症剤である少なくとも１つのさらなる治療剤、および薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤を含む。ある特定の他の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩、抗ＭＭＰ９抗体ＡＢ００４５、抗悪性腫瘍剤または抗がん剤である少なくとも１つのさらなる治療剤、および薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤を含む。一実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩との併用処置に有用なＭＭＰ９化合物には、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、シペマスタット（Ｒｏ３２−３５５５）、およびＷＯ２０１２／０２７７２１に記載されているもの（Ｇｉｌｅａｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）が含まれるが、それに限定されるものではない。

【0159】

一実施形態では、１つまたは複数のさらなる治療剤は、免疫調節剤、例えば、免疫賦活薬または免疫抑制薬である。ある特定の他の実施形態では、免疫調節剤は、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｔｉｍ３、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＣＤ２００および／またはＰＤ−１経路を含む免疫チェックポイントの機能を変えることができる薬剤である。他の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント調節剤である。例示的な免疫チェックポイント調節剤として、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）、抗ＬＡＧ−３抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗Ａ２ａＲ抗体、抗ＣＤ２００抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ８０または抗ＣＤ８６抗体、抗Ｂ７ＲＰ１抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ１３７または抗ＣＤ１３７Ｌ抗体、抗ＯＸ４０または抗ＯＸ４０Ｌ抗体、抗ＣＤ４０または抗ＣＤ４０Ｌ抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＩＬ−１０抗体およびＡ２ａＲ薬が挙げられる。ある特定のこのような免疫経路遺伝子産物では、このような遺伝子産物の小分子モジュレーターのような、このような遺伝子産物のアンタゴニストまたはアゴニストのいずれかの使用が企図される。一実施形態では、免疫調節剤は、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤には、サイトカイン媒介シグナル伝達経路におけるメディエーターの機能を変えることができる薬剤が含まれる。

【0160】

一部の実施形態では、１つまたは複数のさらなる治療または抗がん剤は、がん遺伝子治療または細胞治療である。がん遺伝子治療および細胞治療には、変異または改変遺伝子を置き換えるためのがん細胞への正常遺伝子の挿入；変異遺伝子を発現停止させるための遺伝子改変；がん細胞を直接死滅させるための遺伝的手法；がん細胞に対する免疫応答を増強するために、患者自身の免疫系の大部分を置き換えるように、またはがん細胞を死滅させるもしくはがん細胞を発見し死滅させるために患者自身の免疫系（Ｔ細胞またはナチュラルキラー細胞）を活性化するように設計された免疫細胞の注入；がんに対する内因性免疫応答性をさらに変えるために細胞活性を改変するための遺伝的手法が含まれる。非限定的な例は、Ａｌｇｅｎｐａｎｔｕｃｅｌ−Ｌ（２膵臓細胞系）、シプロイセル−Ｔ、遺伝子ｐ５３のＳＧＴ−５３リポソームナノ送達（ｓｃＬ）；Ｔ細胞治療、例えばＣＤ１９ ＣＡＲ−Ｔ チサゲンレクロイセル−Ｔ（ＣＴＬ０１９）（ＷＯ２０１２０７９０００、ＷＯ２０１７０４９１６６）、アキシカブタゲン・シロロイセル（ＫＴＥ−Ｃ１９）（ＵＳ７７４１４６５、ＵＳ６３１９４９４）、ＪＣＡＲ−０１５（ＵＳ７４４６１９０）、ＪＣＡＲ−０１４、ＪＣＡＲ−０２０、ＪＣＡＲ−０２４、ＪＣＡＲ−０２３、ＪＴＣＲ−０１６、ＪＣＡＲ−０１８（ＷＯ２０１６０９０１９０）、ＪＣＡＲ−０１７（ＷＯ２０１６１９６３８８、ＷＯ２０１６０３３５７０、ＷＯ２０１５１５７３８６）、ＢＰＸ−５０１（ＵＳ９０８９５２０、ＷＯ２０１６１００２３６）、ＡＵ−１０５、ＵＣＡＲＴ−２２、ＡＣＴＲ−０８７、Ｐ−ＢＣＭＡ−１０１；活性化同種ナチュラルキラー細胞ＣＮＤＯ−１０９−ＡＡＮＫ、ＦＡＴＥ−ＮＫ１００、およびＬＦＵ−８３５造血幹細胞である。

【0161】

一実施形態では、１つまたは複数のさらなる治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。腫瘍は、抗原への慢性的な曝露から生じ、阻害性受容体の上方制御によって特徴付けられるＴ細胞の疲弊として公知の機序を活用することによって、免疫系を破壊する。これらの阻害性受容体は、制御の効かない免疫反応を防止するために、免疫チェックポイントとして働く。

【0162】

ＰＤ−１および共阻害性受容体、例えば細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン−３（Ｔｉｍ−３）、リンパ球活性化遺伝子−３（Ｌａｇ−３；ＣＤ２２３）等は、しばしばチェックポイント調節物質と呼ばれる。チェックポイント制御物質は、細胞周期の進行および他の細胞内シグナル伝達プロセスが細胞外情報に基づいて進行すべきかどうかに影響を及ぼす分子決定基として作用する。

【0163】

Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を介する特異的抗原認識に加えて、Ｔ細胞活性化は、共刺激受容体によって提供された正のシグナルと負のシグナルのバランスによって制御される。これらの表面タンパク質は、典型的に、ＴＮＦ受容体またはＢ７スーパーファミリーのいずれかのメンバーである。活性化する共刺激分子に対するアゴニスト抗体および負の共刺激分子に対する阻止抗体は、Ｔ細胞刺激を増強して、腫瘍破壊を促進することができる。

【0164】

５５ｋＤの１回膜貫通型タンパク質であるプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１またはＣＤ２７９）は、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーであるＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、誘導性共刺激物質（ＩＣＯＳ）およびＢＴＬＡを含む、Ｔ細胞共刺激受容体のＣＤ２８ファミリーのメンバーである。ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞およびＢ細胞上に高度に発現される。ＰＤ−１発現はまた、メモリーＴ細胞サブセット上に様々な発現レベルで検出され得る。ＰＤ−１に特異的な２つのリガンドである、プログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１、またＢ７−Ｈ１またはＣＤ２７４として公知である）およびＰＤ−Ｌ２（またＢ７−ＤＣまたはＣＤ２７３として公知である）が特定されている。ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２は、マウスおよびヒトの両方の系においてＰＤ−１との結合時にＴ細胞の活性化を下方制御することが示されている（Okazaki et al., Int. Immunol., 2007; 19: 813-824）。ＰＤ−１と、抗原提示細胞（ＡＰＣ）および樹状細胞（ＤＣ）上に発現されるそのリガンドであるＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の相互作用は、負の制御刺激を伝達して、活性化Ｔ細胞免疫応答を下方にモジュレートする。ＰＤ−１の遮断は、この負のシグナルを抑制し、Ｔ細胞応答を増幅する。数々の研究により、がん微小環境が、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１シグナル伝達経路を操作すること、ならびにＰＤ−Ｌ１発現の誘導が、がんに対する免疫応答の阻害と関連し、したがってがんの進行および転移を可能にすることが示されている。ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１シグナル伝達経路は、いくつかの理由で、がん免疫回避の主な機序となっている。この経路は、末梢に見出される活性化Ｔエフェクター細胞の免疫応答の負の制御に関与する。ＰＤ−Ｌ１は、がん微小環境において上方制御されると同時に、ＰＤ−１も、活性化された腫瘍浸潤性Ｔ細胞上で上方制御され、したがって、阻害の悪循環を増強する可能性がある。この経路はまた、双方向的シグナル伝達を介して、自然免疫および適応免疫制御の両方に複雑に関与する。これらの因子は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１複合体を、がんが免疫応答を操作し、がん自体の進行を促進することができる中心点にする。

【0165】

臨床試験で試験された最初の免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４ ｍＡｂであるイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）であった。ＣＴＬＡ−４は、免疫グロブリンスーパーファミリーの受容体に属し、それにはＰＤ−１、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ−３、およびＴ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリン抑制因子（ＶＩＳＴＡ）も含まれる。抗ＣＴＬＡ−４ ｍＡｂは、ナイーブ細胞および抗原経験細胞の両方から「休止」を解除する強力なチェックポイント阻害剤である。

【0166】

治療は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の抗腫瘍機能を増強し、Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞に対するＣＤ８＋Ｔ細胞の比を増大させ、制御性Ｔ細胞の抑制機能を阻害する。ＴＩＭ−３は、疲弊したＣＤ８＋Ｔ細胞によって発現された別の重要な阻害性受容体として特定されている。がんのマウスモデルでは、機能障害性が最も高い腫瘍浸潤性ＣＤ８＋Ｔ細胞が、ＰＤ−１およびＬＡＧ−３を実際に共発現することが示されている。ＬＡＧ−３は、エフェクターＴ細胞機能を制限し、制御性Ｔ細胞の抑制活性を増強するように作用する、近年特定された別の阻害性受容体である。近年、マウスにおいて、ＰＤ−１およびＬＡＧ−３が腫瘍浸潤性Ｔ細胞によって広範に共発現されること、ならびにＰＤ−１およびＬＡＧ−３の遮断が組み合わさると、がんのマウスモデルにおいて強力な相乗的抗腫瘍免疫応答が惹起されることが明らかになった。

【0167】

したがって一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を、１つまたは複数のさらなる免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた使用を提供する。一実施形態では、本開示は、がんを処置または防止するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤、および抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合断片の使用を提供する。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体および／もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用阻害剤であってよい。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Ｂ７−Ｈ１抗体、ＢＭＳ９３６５５９抗体、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）抗体、ＭＥＤＩ−４７３６抗体、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ抗体またはその組合せであってよい。別の実施形態によれば、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ抗体、ペンブロリズマブ抗体、ピディリズマブ抗体またはその組合せであってよい。

【0168】

さらに、ＰＤ−１はまた、ＰＤ−Ｌ２−ＩｇＧ組換え融合タンパク質であるＡＭＰ−２２４により標的化され得る。免疫応答における阻害経路のさらなるアンタゴニストには、ＩＭＰ３２１、可溶性ＬＡＧ−３ Ｉｇ融合タンパク質、および腫瘍に対する免疫応答を増大させるために使用されるＭＨＣクラスＩＩアゴニストが含まれる。リリルマブは、ＫＩＲ受容体に対するアンタゴニストであり、ＢＭＳ９８６０１６は、ＬＡＧ３のアンタゴニストである。ＴＩＭ−３−ガレクチン−９経路は、チェックポイント阻害の有望な標的でもある、別の阻害性チェックポイント経路である。ＲＸ５１８は、制御性Ｔ細胞、エフェクターＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、および活性化樹状細胞を含む複数のタイプの免疫細胞の表面上に発現されるＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーであるグルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）を標的にし、活性化する。したがって、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、ＩＭＰ３２１、リリルマブおよび／またはＢＭＳ９８６０１６と組み合わせて使用される。

【0169】

本明細書に記載される組成物および方法において使用され得る抗ＰＤ−１抗体には、完全ヒトＩｇＧ（1gG）４抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であるニボルマブ／ＭＤＸ−１１０６／ＢＭＳ−９３６５５８／ＯＮＯ１１５２、ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体であるピディリズマブ（ＭＤＶ９３００／ＣＴ−０１１）、ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体であるペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５／ペンブロリズマブ／ランブロリズマブ）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ−４７３６）およびアテゾリズマブが含まれるが、それに限定されるものではない。本明細書に記載される組成物および方法において使用され得る抗ＰＤ−Ｌ１抗体には、アベルマブ、完全ヒトＩｇＧ４抗体であるＢＭＳ−９３６５５９、ヒトモノクローナル抗体であるアテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ−７４４６）、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＤＸ１１０５−０１が含まれるが、それに限定されるものではない。

【0170】

一実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩は、抗ＰＤ−１抗体であるニボルマブ、ペンブロリズマブ、および／またはピディリズマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩との併用処置に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ、またはアベルマブである。一実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント経路を阻害する。別の実施形態では、免疫チェックポイント経路は、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｔｉｍ３、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＣＤ２００およびＰＤ−１から選択される。本明細書に記載される組成物および方法において、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩と組み合わせて使用され得るさらなる抗体には、それぞれ米国特許第８，００８，４４９号および同第７，９４３，７４３号に開示されている抗ＰＤ−１抗体および抗ＰＤ−Ｌ１抗体が含まれる。

【0171】

一実施形態では、１つまたは複数のさらなる治療剤は、抗炎症剤である。ある特定の他の実施形態では、抗炎症剤は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）阻害剤である。本明細書で使用される場合、用語「ＴＮＦアルファ」、「ＴＮＦ−α」、および「ＴＮＦα」は、相互交換可能である。ＴＮＦ−αは、主にマクロファージによって分泌されるが、リンパ系細胞、マスト細胞、内皮細胞、心筋細胞、脂肪組織、線維芽細胞、および神経組織を含む他の様々な細胞型によっても分泌される炎症促進性サイトカインである。ＴＮＦ−αは、血清中のエンドトキシン誘導因子、カケクチン、および分化誘導因子としても公知である。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリーには、ＴＮＦアルファ、ＴＮＦベータ、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導性リガンド（ＴＲＡＩＬ）、およびＬＩＧＨＴ（リンホトキシンと相同であり、誘導可能な発現を示し、Ｔリンパ球によって発現される受容体であるＨＶＥＭについてＨＳＶ糖タンパク質Ｄと競合する）が含まれ、それらの最も重要なサイトカインの一部は、他の生理的プロセスの中でも、体系的（ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ）炎症、腫瘍溶解、アポトーシスおよび急性期反応の開始に関与していた。

【0172】

上述の治療剤は、本明細書に開示される化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、参照マニュアル、例えば医療用医薬品集（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）に示されている量で、または医療従事者、すなわち当業者に一般に公知の量で使用され得る。本開示の方法では、このような他の治療剤は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）もしくは式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の投与の前、それと同時、または後に投与され得る。ある特定の他の治療剤は、それが適している場合には単一の製剤またはキットに組み合わせることができる。例えば、錠剤、カプセル剤または液体製剤は、他の錠剤、カプセル剤または液体製剤と、１つの固定用量または組み合わされた用量の製剤またはレジメンに組み合わされ得る。他の組合せも、別個に、同時にまたはそれ以外の方法で与えることができる。
化合物の調製

【0173】

本開示の一部の実施形態は、対象化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するために有用なプロセスおよび中間体を対象とする。

【0174】

本明細書に記載される化合物は、クロマトグラフィー手段、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーを含む、当技術分野で公知の手段のいずれかによって精製することができる。順相および逆相ならびにイオン樹脂を含む任意の適切な固定相を使用することができる。最も典型的には、開示される化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーを介して精製される。

【0175】

対象化合物を調製するためのプロセスのいずれかの間、関与する分子のいずれかの上の感受性基または反応基を保護することが必要かつ／または望ましい場合がある。これは、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4th ed., Wiley, New York 2006などの標準書に記載されている通り、従来の保護基を用いることによって達成することができる。保護基は、当技術分野で公知の方法を使用して、好都合なその後の段階で除去することができる。
一般合成スキーム
スキーム１：式（Ｉ）の光学的に純粋な化合物の調製

【化32】

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【0176】

中間体ＡおよびＥは、国際公開第２０１６／０３３４８６号に記載されている手順を使用して調製することができる。

【0177】

ステップ１：中間体Ｂは、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中、Ａの溶液を、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムで処理し、次に適切なアルキル化剤、例えばヨードメタンで処理することによって調製することができる。

【0178】

ステップ２：中間体Ｃは、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中、Ｂの溶液を、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムで処理し、次に混合物を適切なアルキル化剤、例えばヨードメタンで処理することによって調製することができる。

【0179】

ステップ３：中間体Ｄは、中間体Ｃを、適切な溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＴＨＦ中、高温、好ましくは６０℃で一晩、適切な塩基、例えばＮａＯＨ水溶液、ＫＯＨ水溶液またはＬｉＯＨ水溶液で処理することによって調製することができる。混合物を冷却し、適切な酸性剤、例えばＨＣｌを用いて酸性化し、濃縮し、濾過した後、得られた固体カルボン酸を、適切な溶媒、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２または１，２−ジクロロエタンに溶解させる。適切な酸塩化物形成剤、例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリルを添加して、中間体Ｄを提供することができ、それを次のステップですぐに使用することができる。

【0180】

ステップ４：中間体Ｆは、中間体Ｅを、適切な溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦまたはＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、適切な有機塩基、例えばトリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはイミダゾール、および適切なシリル化剤、例えばＴＢＤＭＳＣｌまたはＴＢＤＭＳＯＴｆで、適切な温度、好ましくは０℃において処理することによって調製することができる。

【0181】

ステップ５：中間体Ｇは、Ｐｈ_３ＰＣｌ_２を、適切な溶媒、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２または１，２−ジクロロエタンにＮ_２雰囲気下で懸濁させ、適切な有機塩基、例えばトリメチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを添加し、次に適切な溶媒、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２または１，２−ジクロロエタン中、中間体Ｆの溶液を添加した後、アンモニアガスを発泡させることによって調製することができる。

【0182】

ステップ６：中間体Ｈは、中間体Ｄを、適切な極性溶媒、例えばアセトニトリルに溶解させ、ピリダジンを添加した後、適切な極性溶媒、例えばアセトニトリル中、中間体Ｇを添加することによって調製することができる。

【0183】

ステップ７：中間体Ｉ−１およびＩ−２は、トリエチルアミンおよび酸塩化物を、氷浴冷却下で、適切な溶媒、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２または１，２−ジクロロエタン中、中間体Ｈの溶液に添加することによって調製することができる。２つの立体異性体は、精製中に分離することができる。

【0184】

ステップ８および９：Ｊ−１およびＪ−２は、中間体Ｉ−１またはＩ−２を、それぞれ適切な溶媒、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２または１，２−ジクロロエタン中、高温、好ましくは６０℃でＨｏｖｅｙｄａ Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒と共に撹拌することによって調製することができる。濃縮した後、残留物を、分取ＨＰＬＣまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。
スキーム２：式（Ｉ）の光学的に純粋な化合物の調製

【化33】

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【0185】

Ｊ−１およびＪ−２は、スキーム２に示される通り、Ｈから調製することもできる。適切な溶媒、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２または１，２−ジクロロエタン中、中間体Ｈの溶液を、氷浴冷却下、適切な塩基、例えばＤＩＰＥＡまたはＴＥＡの存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理し、ｒｔで一晩撹拌することができる。シリカゲルクロマトグラフィーによって濃縮し、精製した後、Ｂｏｃ保護されたジアステレオマーの混合物を、適切な溶媒、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２または１，２−ジクロロエタン中、高温、好ましくは６０℃においてＨｏｖｅｙｄａ Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒で処理することができる。濃縮した後、ジアステレオマーＬの混合物を、適切なアシル化剤、例えば酸塩化物および有機塩基、またはカルボン酸とＥＤＣＩおよび有機塩基でアシル化することができる。
スキーム３：式（Ｉ）の光学的に純粋な化合物の調製

【0186】

Ｊ−１およびＪ−２はまた、中間体Ｈをアシル化し、中間体ＩをＨｏｖｅｙｄａ Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒で大環状化した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはキラルＨＰＬＣのいずれかによって分離することができる。

【化34】

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スキーム４：式（Ｉ）の光学的に純粋な化合物の調製

【化35】

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【0187】

ステップ１：中間体Ｋ−１およびＫ−２は、トリエチルアミンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを、氷浴冷却下、適切な溶媒、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２または１，２−ジクロロエタン中、中間体Ｈの溶液に添加し、混合物をｒｔで一晩撹拌することによって調製することができる。反応混合物を濃縮した後、残留物を、分取ＨＰＬＣまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマーを分離することができる。

【0188】

ステップ２および３：Ｊ−１およびＪ−２は、中間体Ｋ−１またはＫ−２およびＨｏｖｅｙｄａ Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒を、適切な溶媒、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２または１，２−ジクロロエタン中、高温、好ましくは６０℃で撹拌することによって調製することができる。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製した後、適切なアシル化剤、例えば酸塩化物および有機塩基、またはカルボン酸とＥＤＣＩおよび有機塩基を添加して、中間体Ｌ−１またはＬ−２をアシル化し、それを分取ＨＰＬＣまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｊ−１またはＪ−２を得ることができる。
スキーム５：式（Ｉ）の光学的に純粋な化合物の調製

【0189】

中間体Ｌ−１およびＬ−２は、Ｂｏｃ保護し、Ｈｏｖｅｙｄａ Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒で大環状化した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはキラルＨＰＬＣのいずれかによって分離し、次にアシル化して、それぞれＪ−１およびＪ−２を提供することができる。

【化36】

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スキーム６：式（Ｉ）の光学的に純粋な化合物の調製

【化37】

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【0190】

Ｎ−１およびＮ−２は、スキーム６に示される通りＬから調製することができ、アシル化後、Ｈｏｖｅｙｄａ Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒で大環状化した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはキラルＨＰＬＣのいずれかによって分離される。
スキーム７および８：−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^８である式（Ｉ）の化合物の調製

【化38】

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【0191】

Ｍ−２は、トリエチルアミンおよび置換イソシアネートを、適切な溶媒、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２または１，２−ジクロロエタン中、氷浴冷却下で添加することによって、Ｌ−２から調製することができる。

【0192】

あるいは、２つの立体異性体Ｍ−１およびＭ−２は、Ｌ−２を置換イソシアネートで、適切な溶媒、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２または１，２−ジクロロエタン中、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはキラルＨＰＬＣのいずれかによって分離することができる。

【化39】

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スキーム９：−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９である式（Ｉ）の化合物の調製

【化40】

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【0193】

Ｍ−３は、Ｌ−２を炭酸ジフェニルで処理した後、適切なアミンで処理することによって調製することができる（スキーム９）。
スキーム１０、１１、および１２：−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７である式（Ｉ）の化合物の調製

【0194】

Ｏ−２は、Ｌ−２を、適切な溶媒、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２または１，２−ジクロロエタン中、適切なクロロ炭酸塩および適切な塩基、例えばトリメチルアミンで処理することによって調製することができる。

【化41】

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【化42】

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【0195】

あるいは、Ｏ−２は、Ｌ−２を炭酸ジフェニルで処理した後、適切なアルコールで処理することによって調製することができる。

【0196】

あるいは、２つの立体異性体は、ジアステレオマー混合物Ｌを炭酸ジフェニルで処理した後、求核試薬として適したアルコールで、または置換クロロギ酸塩で、氷浴冷却下で処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはキラルＨＰＬＣのいずれかによって分離して、Ｏ−２を得ることができる（スキーム１２）。

【化43】

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【実施例】

【0197】

本開示の例示的な化学的実体を、以下の特定の実施例において提供する。当業者は、本明細書における様々な化合物を得るために、最終的に所望される置換基が適宜保護ありでまたは保護なしで反応スキームを通じて維持されて所望の生成物を与えるように、出発材料を適切に選択できることを認識するであろう。代替として、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通じて維持され、所望の置換基で適宜置き換えられ得る適当な基を用いることが必要であるかまたは望ましい場合がある。さらに、当業者は、下記のスキームに示される変換が、特定のペンダント基の官能性と適合する任意の順序で実行され得ることを認識するであろう。

【0198】

本明細書で提供される実施例は、本明細書に開示の化合物、および化合物を調製するために使用される中間体の合成について記載する。本明細書に記載の個々のステップは、組み合わせてもよいことを理解されたい。化合物の別個のバッチを組み合わせ、次いで次の合成ステップに持ち越してもよいことも理解されたい。

【0199】

以下の実施例の記載において、特定の実施形態が記載される。これらの実施形態は、当業者が本開示のある特定の実施形態を実施することができるように十分に詳細に記載される。本開示の範囲から逸脱することなく、他の実施形態を利用することができ、論理的変更および他の変更を行うことができる。したがって、以下の記載は、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。
（実施例１）

【化44】

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【0200】

ステップ１：メチル（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（１−１）の調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（国際特許出願第ＷＯ２０１６／０３３４８６号に記載の手順に従って調製した）（１．０２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１８３．１ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加し、続いてヨードメタン（６１８．７ｍｇ、４．３５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷Ｈ_２Ｏに注ぎ入れ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／３）により精製して、メチル（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：（ｍ／ｚ）：Ｃ_２８Ｈ_３２ＣｌＮＯ_４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８２．０；実測値：４８２．２。

【0201】

ステップ２：メチル（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（１−２）の調製：ＤＭＦ（８ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（７０７．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８８．０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加し、続いてヨードメタン（３１２．３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷Ｈ_２Ｏに注ぎ入れ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）により精製して、メチル（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：（ｍ／ｚ）：Ｃ_２９Ｈ_３４ＣｌＮＯ_４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９６．０；実測値：４９６．２。

【0202】

ステップ３：（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボニルクロリド（１−３）の調製：メチル（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（６５９．０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）中にて６０℃で終夜撹拌した。冷却した後、混合物をＨＣｌで酸性化し、濃縮した。得られた固体をＣＨ_２Ｃｌ_２で処理し、濾過した。濾液を濃縮し、１７４．５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）に溶解した。塩化チオニル（１．５ｍＬ）を氷浴中で溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。粗製の（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボニルクロリドを次のステップで直接使用した。

【0203】

ステップ４：（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド（１−４）の調製：ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド（２．００ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３．１５ｍＬ、２２．５７ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加し、続いてＴＨＦ（８ｍＬ）中のＴＢＤＭＳＣｌ（２．１３ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.76 − 5.67 (m, 1H), 5.08 − 5.02 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.95 − 2.97 (m, 1H), 2.44 − 2.41 (m, 1H), 2.14 − 2.08 (m, 1H), 2.02 − 1.96 (m, 1H), 1.27 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.94 (m, 9H), 0.27 − 0.26 (m, 6H).

【0204】

ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンイミドアミド（１−５）の調製：Ｎ_２雰囲気下、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４．０ｍＬ）中のＰｈ_３ＰＣｌ_２（７５４．３３ｍｇ、２．２６４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリメチルアミン（０．４３ｍＬ、３．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド（６００．００ｍｇ、２．０５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。アンモニアガスを反応混合物中でバブリングした。反応容器を密封し、０℃で２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンイミドアミド（１−５）を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.80 − 5.69 (m, 1H), 5.08 − 5.02 (m, 2H), 4.17 (w, 2H), 3.06 − 2.98 (m, 1H), 2.54 − 2.46 (m, 1H), 2.11 − 1.95 (m, 2H), 1.29 − 1.26 (m, 3H), 1.01 − 0.98 (m, 3H), 0.92 − 0.88 (m, 9H), 0.13 − 0.11 (m, 6H).

【0205】

ステップ６：（３Ｓ）−Ｎ−（アミノ（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）（オキソ）−ｌ６−スルファニリデン）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド（１−６）の調製：アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボニルクロリド（１８１．００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ｍＬのアセトニトリル中のピリダジン（０．０３ｍＬ、０．３６２ｍｍｏｌ））、続いてアセトニトリル溶液（２．０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンイミドアミド（１２６．００ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。濃縮した後、残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／３）により精製して、（３Ｓ）−Ｎ−（アミノ（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）（オキソ）−ｌ６−スルファニリデン）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミドを得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.62 − 7.58 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 − 7.07 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.80 − 5.49 (m, 2H), 5.18 − 5.02 (m, 4H), 4.15 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1H), 3.71 − 3.61 (m, 2H), 3.49 − 3.28 (m, 3H), 3.25 − 3.24 (m, 3H), 2.81 − 2.45 (m, 5H), 2.15 − 1.52 (m, 10H), 1.40 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 3H), 1.09 (dd, J = 28.4, 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+: (m/z): [M+H]+ C₃₅H₄₆ClN₃O₄Sの計算値: 640.3; 実測値: 640.3.

【0206】

ステップ７：１−７および１−８の調製：ＣＨ_２Ｃｌ_２（４．０ｍＬ）中の（３Ｓ）−Ｎ−（アミノ（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）（オキソ）−ｌ６−スルファニリデン）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド（３０．００ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加し、続いて塩化プロピオニル（５．２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮した後、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２）、１５０×２１．２ｍｍ、５０％から９０〜９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水、１５ｍＬ／分、別段の言及がない限り、この実験セクションを通じて使用される）により精製して、１−７（より極性の高い画分）および１−８（より極性の低い画分）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：（ｍ／ｚ）：Ｃ_３８Ｈ_５０ＣｌＮ_３Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９６．３；実測値：６９６．３。

【0207】

ステップ８：実施例１の調製：ステップ７からの単一ジアステレオマー１−７（１１．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＨｏｖｅｙｄａ Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（２．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（６．０ｍＬ）中にて６０℃で４時間撹拌した。濃縮した後、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.19 − 7.16 (m, 2H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.86 − 5.80 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 15.8, 7.4 Hz, 1H), 4.30 − 4.26 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 22.8, 12.0 Hz, 2H), 3.80 − 3.72 (m, 3H), 3.37 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 14.8, 10.8 Hz, 1H), 2.85 − 2.75 (m, 3H), 2.58 − 1.68 (m, 14H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+: (m/z): [M+H]+ C₃₆H₄₆ClN₃O₅Sの計算値: 668.3; 実測値: 668.3.
（実施例２）

【化45】

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【0208】

実施例２は、ジアステレオマー１−８を１−７の代わりに使用して、実施例１（ステップ８）と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 − 5.92 (m, 1H), 5.50 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.47 (w, 1H), 4.13 − 4.04 (m, 2H), 3.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.71 − 3.65 (m, 2H), 3.31 − 3.24 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 15.2, 10.0 Hz, 1H), 2.80 − 2.70 (m, 3H), 2.49 − 1.64 (m, 13H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 − 1.36 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₆H₄₆ClN₃O₅Sの計算値: 668.3; 実測値: 668.3.
（実施例３および４）

【化46】

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【0209】

ステップ１：Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ペンタ−４−エン−１−スルホンイミドアミドの調製：Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ペンタ−４−エン−１−スルホンイミドアミドは、ペンタ−４−エン−１−スルホンアミドを（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド）の代わりに使用して、実施例１（ステップ４およびステップ５）と同じ様式で調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.78 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.8 Hz, 1H), 5.09 − 5.01 (m, 2H), 3.13 − 3.05 (m, 2H), 2.22 − 2.16 (m, 2H), 1.98 − 1.90 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.11 (s, 3H).

【0210】

ステップ２：（３Ｓ）−Ｎ−（アミノ（オキソ）（ペンタ−４−エン−１−イル）−ｌ６−スルファニリデン）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミドの調製：Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ペンタ−４−エン−１−スルホンイミドアミドを、実施例１（ステップ６）と同様の様式で、ピリダジンの存在下、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボニルクロリドで処理して、表題化合物を得た。

【0211】

ステップ３：（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（Ｒ）−オキソ（ペンタ−４−エン−１−イル）（プロピオンアミド）−ｌ６−スルファニリデン）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミドの調製：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．０ｍＬ）中の（３Ｓ）−Ｎ−（アミノ（オキソ）（ペンタ−４−エン−１−イル）−ｌ６−スルファニリデン）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド（６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加し、続いて塩化プロピオニル（１１．９７ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮した後、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（Ｒ）−オキソ（ペンタ−４−エン−１−イル）（プロピオンアミド）−ｌ６−スルファニリデン）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミドを得た。

【0212】

ステップ４：実施例３および実施例４の調製：（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（Ｒ）−オキソ（ペンタ−４−エン−１−イル）（プロピオンアミド）−ｌ６−スルファニリデン）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド（５５．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＨｏｖｅｙｄａ Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（５．１４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１６．０ｍＬ）中にて６０℃で４時間撹拌した。濃縮した後、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例３（より極性の高い画分）（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３４Ｈ_４２ＣｌＮ_３Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４０．２；実測値：６４０．２）および実施例４（より極性の低い画分）(¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 − 7.35 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.08 − 7.06 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.86 − 5.82 (m, 1H), 5.74 − 5.70 (m, 1H), 4.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.99 − 3.95 (m, 2H), 3.81 − 3.71 (m, 4H), 3.59 − 3.57 (m, 1H), 3.34 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.04 − 2.98 (m, 1H), 2.78 − 2.73 (m, 4H), 2.50 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.38 − 1.66 (m, 10H), 1.39 − 1.34 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₄H₄₂ClN₃O₅Sの計算値: 640.2; 実測値: 640.2)を得た。
（実施例５および６）

【化47】

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方法１：

【0213】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボニル）ペンタ−４−エン−１−イルスルホンイミドイル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｎ−（（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボニル）ペンタ−４−エン−１−イルスルホンイミドイル）カルバメートの調製：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．０ｍＬ）中の（３Ｓ）−Ｎ−（アミノ（オキソ）（ペンタ−４−エン−１−イル）−ｌ６−スルファニリデン）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド（実施例３／４ステップ２、３２．００ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加し、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７．１１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。濃縮した後、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、より極性の高い画分からｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボニル）ペンタ−４−エン−１−イルスルホンイミドイル）カルバメートを得、より極性の低い画分からｔｅｒｔ−ブチル（Ｎ−（（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボニル）ペンタ−４−エン−１−イルスルホンイミドイル）カルバメートを得た。

【0214】

ステップ２：実施例５の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｎ−（（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボニル）ペンタ−４−エン−１−イルスルホンイミドイル）カルバメート（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＨｏｖｅｙｄａ Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（１．２５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（６．０ｍＬ）中にて６０℃で４時間撹拌した。濃縮した後、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例５を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３１Ｈ_３８ＣｌＮ_３Ｏ_４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８４．２；実測値：５８４．２。

【0215】

ステップ３：実施例６の調製：実施例６は、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボニル）ペンタ−４−エン−１−イルスルホンイミドイル）カルバメートを使用して、実施例５と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３１Ｈ_３８ＣｌＮ_３Ｏ_４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８４．２；実測値：５８４．２。
方法２：

【化48】

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【0216】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボニル）ペンタ−４−エン−１−イルスルホンイミドイル）カルバメートの調製：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．０ｍＬ）中の（３Ｓ）−Ｎ−（アミノ（オキソ）（ペンタ−４−エン−１−イル）−ｌ６−スルファニリデン）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド（１４０．００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加し、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７４．９７ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。濃縮した後、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボニル）ペンタ−４−エン−１−イルスルホンイミドイル）カルバメートをジアステレオマーの混合物として得た。

【0217】

ステップ２およびステップ３：方法２ステップ１からのジアステレオマーのＢｏｃ保護混合物（１１２．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびＨｏｖｅｙｄａ Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（９．８３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（６．０ｍＬ）中にて６０℃で４時間撹拌した。濃縮した後、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、中間体５−１をジアステレオマーの混合物として得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／２）により精製して、実施例５（より極性の低い画分）および実施例６（より極性の高い画分）を得た。
方法３：

【化49】

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【0218】

ステップ１：（Ｓ）−４−ニトロフェニル（１−フェニルエチル）カーボネート（５−３−１）の調製：（１Ｓ）−１−（４−フェニルフェニル）エタノールの混合物（８．７ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）をＭｅＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この冷撹拌溶液に、ピリジン（７．１ｍＬ）を添加した。次いで、ＭｅＴＨＦ（６０．０ｍＬ）中の４−ニトロ−フェニル−クロロホルメート（１４．４ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗を介して滴下添加した。添加後、得られた混合物を冷却浴から取り出し、周囲温度で２時間撹拌した。ＴＬＣは、（１Ｓ）−１−（４−フェニルフェニル）エタノールが消費されたが４−ニトロ−フェニル−クロロホルメートが依然として残っていることを示した。追加の（１Ｓ）−１−（４−フェニルフェニル）エタノール（２．６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．０ｍＬ）を添加し、撹拌を終夜続けた。次いで、反応物を１Ｎ ＨＣｌ（２×）、ブライン（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。次いで、残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルと混合し、濃縮乾固し、２回に分け、順相クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、５−３−１を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.34 − 8.16 (m, 2H), 7.48 − 7.31 (m, 7H), 5.84 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

【0219】

ステップ２：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ペンタ−４−エン−１−スルホンイミドアミド（２．０ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、−５０℃に冷却した。ヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（９．６５ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を、この冷溶液に滴下添加した。新たに形成された混合物を−５０℃で２０分間撹拌した後、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（４−ニトロフェニル）［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］カーボネートの溶液をゆっくりと滴下添加した。得られた混合物を−５０℃で１５分間撹拌し、次いで氷水浴に切り替え、０℃で３時間撹拌した。反応物を氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（３×）、ブライン（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。精製を繰り返し、所望の画分を合わせ、濃縮して、ジアステレオマー（５−３−２）および（５−３−３）の混合物を得た。その後、ジアステレオマーの混合物をキラルＳＦＣにより単一ジアステレオマーに分離した。第１の溶出ピークに（５−３−２）に示した通りのキラリティーを割り当て、第２の溶出ピークに（５−３−３）に示した通りのキラリティーを割り当てた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)、ジアステレオマーの混合物について: δ 7.41 − 7.29 (m, 5H), 5.84 − 5.59 (m, 2H), 5.08 − 4.93 (m, 2H), 3.37 − 3.16 (m, 2H), 2.19 − 2.07 (m, 2H), 1.83 (h, J = 7.3, 6.7 Hz, 2H), 1.57 (dq, J = 6.6, 1.8 Hz, 3H), 0.91 − 0.85 (m, 9H), 0.18 (２セットのs, 3H), 0.12 (２セットのs, 3H). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)、(5-3-2)について: δ 7.39 − 7.30 (m, 5H), 5.86 − 5.58 (m, 2H), 5.07 − 4.93 (m, 2H), 3.28 (tq, J = 13.9, 7.9, 7.1 Hz, 2H), 2.13 (p, J = 7.7, 7.2 Hz, 2H), 1.85 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 3H), 0.93 − 0.91 (m, 9H), 0.19 ２セットのs, 6H).

【0220】

ステップ３：ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の中間体（５−３−２）（８５８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて６０分間、ＴＨＦ中１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（６．３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応物を濃縮し、順相クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５−３−３Ａを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.45 − 7.31 (m, 4H), 5.83 − 5.59 (m, 2H), 5.12 − 4.96 (m, 2H), 3.35 − 3.21 (m, 2H), 2.28 − 2.11 (m, 2H), 2.01 − 1.87 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

【0221】

ステップ４：０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（３Ｓ）−６’−クロロ−５−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−１−メトキシアリル］シクロブチル］メチル］スピロ［２，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−テトラリン］−７−カルボニルクロリド（２１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１５２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、続いて４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体（５−３−３Ａ）（１５９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を冷却浴から取り出し、室温で終夜撹拌した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）でさらに希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィー（シリカゲルカラム、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、中間体５−３−４を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６１．０、実測値：７５９．９。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 − 7.28 (m, 6H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.86 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 5.77 − 5.48 (m, 2H), 5.21 − 5.08 (m, 2H), 5.08 − 4.96 (m, 2H), 4.14 − 4.04 (m, 2H), 3.81 − 3.71 (m, 2H), 3.70 − 3.48 (m, 3H), 3.39 − 3.13 (m, 5H), 2.84 − 2.69 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 10.7, 7.4 Hz, 1H), 2.16 (dt, J = 13.3, 7.6 Hz, 3H), 2.01 − 1.74 (m, 7H), 1.70 − 1.39 (m, 7H).

【0222】

ステップ５：ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の溶液中間体５−３−４を窒素で５分間スパージした後、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。新たに形成された混合物をさらに２分間脱気し、次いでこれに蓋をし、６０℃で１６時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、濃縮し、順相クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２．０Ｎ ＮＨ_３含有））により精製して、実施例５（第１の溶出ピーク：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８４．２；実測値：５８３．４）；およびカルバメート保護大環状中間体５−３−５（第２の溶出ピーク：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７３２．３；実測値：７３０．８）を得た。

【0223】

ステップ６：中間体５−３−５（１５．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に０℃で溶解した。ＴＦＡ（１．０ｍＬ）をこの冷溶液に添加した。得られた混合物を０℃で２分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応物を冷却して０℃に戻し、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ約８に塩基性化した。混合物をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、実施例５を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８４．２；実測値：５８３．３。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)、(8)について: δ 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 − 7.39 (m, 1H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 − 5.93 (m, 1H), 5.73 − 5.61 (m, 1H), 4.12 − 3.94 (m, 2H), 3.88 − 3.68 (m, 2H), 3.62 − 3.51 (m, 2H), 3.40 − 3.17 (m, 6H), 3.00 (dd, J = 15.0, 11.0 Hz, 1H), 2.82 − 2.63 (m, 4H), 2.47 − 2.20 (m, 4H), 1.99 − 1.59 (m, 6H), 1.37 (t, J = 13.1 Hz, 1H).

【0224】

実施例６は、中間体５−３−３を中間体５−３−２の代わりに使用して、実施例５（方法３−ステップ３〜６）と同じ様式で合成した。
（実施例７および８）

【化50】

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【0225】

実施例７および実施例８は、２−メトキシアセチルクロリドを塩化プロピオニルの代わりに使用して、実施例３および実施例４と同様の様式で調製した。

【0226】

実施例７：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３４Ｈ_４２ＣｌＮ_３Ｏ_６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５６．２；実測値：６５６．２。

【0227】

実施例８：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３４Ｈ_４２ＣｌＮ_３Ｏ_６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５６．２；実測値：６５６．２。
（実施例９および１０）

【化51】

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【0228】

実施例９および実施例１０の調製：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．０ｍＬ）中の中間体５−１（実施例５／６方法２、１０．４０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．００４ｍＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加し、続いてクロロギ酸エチル（２．３２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮した後、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例９（より極性の高い画分）（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３４Ｈ_４２ＣｌＮ_３Ｏ_６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５６．２；実測値：６５６．２）および実施例１０（より極性の低い画分）を得た。
（実施例１１および１２）

【化52】

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【0229】

ステップ１：中間体１１−１の調製：ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の中間体５−１（実施例５／６方法２、１７．９０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酸化白金（ＩＶ）（３．４８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＨ_２下、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物（１８．０ｍｇ）を次のステップに直接使用した。

【0230】

ステップ２：実施例１１および実施例１２の調製：ＣＨ_２Ｃｌ_２（４．０ｍＬ）中の中間体１１−１（１８．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．００６ｍＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加し、続いて塩化プロピオニル（３．４１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮した後、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１１（より極性の高い画分）（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３４Ｈ_４４ＣｌＮ_３Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４２．３；実測値：６４２．２）および実施例１２（より極性の低い画分）（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３４Ｈ_４４ＣｌＮ_３Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４２．３；実測値：６４２．３）を得た。
（実施例１３および１４）

【化53】

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【0231】

実施例１３および実施例１４の調製：ＣＨ_２Ｃｌ_２（４．０ｍＬ）中の中間体５−１（実施例５および６方法２、１０．９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．００４ｍＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加し、続いてイソシアン酸エチル（１．５９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮した後、残留物を分取ＨＰＬＣ、続いて分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、実施例１３（より極性の高い画分）（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３４Ｈ_４３ＣｌＮ_４Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５５．３；実測値：６５５．２）、および実施例１４（より極性の低い画分）(¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.71 (w, 1H), 7.31 (w, 1H), 7.16 (w, 2H), 7.02 (w, 1H), 6.78 (w, 1H), 5.76 (w, 2H), 4.02 − 3.94 (m, 2H), 3.72 − 2.65 (m, 11H), 2.34 − 0.84 (m, 17H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₄H₄₃ClN₄O₅Sの計算値: 655.3; 実測値: 655.2を得た。
（実施例１５）

【化54】

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【0232】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩（３．９４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．０１ｍＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５．３２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（４．１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、続いて中間体５−１（実施例５／６方法２、１０．００ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１５を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３６Ｈ_４７ＣｌＮ_４Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６８３．３；実測値：６８３．３。
（実施例１６および１７）

【化55】

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【0233】

ステップ１：中間体１６−１の調製：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体５−１（実施例５／６方法２、２０．００ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、０．３６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＨ_２下、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物を次のステップに直接使用した。

【0234】

ステップ２：実施例１６および実施例１７の調製：次いで、ステップ１からの粗中間体１６−１を塩化プロピオニルとカップリングさせ、実施例１１および実施例１２と同様の様式で精製して、実施例１６（より極性の低い画分）（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３４Ｈ_４５Ｎ_３Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０７．８；実測値：６０８．３）および実施例１７（より極性の高い画分）（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３４Ｈ_４５Ｎ_３Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０７．８；実測値：６０８．４を得た。
（実施例１８）

【化56】

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【0235】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の３−メトキシプロピオン酸（２．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（４．５２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３．５６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、続いて実施例５（８．５０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１８を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.29 − 7.28 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.88 (dt, J = 15.8, 5.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 15.8, 7.8 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 32.4, 12.0 Hz, 2H), 3.95 − 3.73 (m, 6H), 3.60 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.37 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 15.0, 11.0 Hz, 1H), 2.80 − 2.71 (m, 5H), 2.43 − 2.28 (m, 4H), 2.11 − 1.69 (m, 8H), 1.42 − 1.36 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₅H₄₄ClN₃O₆Sの計算値: 670.3; 実測値: 670.4.
（実施例１９）

【化57】

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【0236】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）中の実施例５（８．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．００３ｍＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加し、続いてイソシアン酸イソプロピル（１．８６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮した後、残留物を分取ＨＰＬＣ、続いて分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、実施例１９を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３５Ｈ_４５ＣｌＮ_４Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６９．３；実測値：６９１．３。
（実施例２０）

【化58】

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【0237】

実施例２０は、２−（ピラジン−２−イル）酢酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３７Ｈ_４２ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０４．３；実測値：７０４．４。
（実施例２１）

【化59】

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【0238】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）中の実施例５（１０．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．００４ｍＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加し、続いてシクロプロピルアセチルクロリド（３．０４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮した後、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例２１を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３６Ｈ_４４ＣｌＮ_３Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６６．３；実測値：６６６．３。
（実施例２２）

【化60】

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【0239】

実施例２２は、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 − 7.27 (m, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 − 6.61 (m, 1H), 6.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.99 − 3.94 (m, 6H), 3.70 − 3.56 (m, 4H), 3.45 − 3.28 (m, 4H), 3.11 − 2.98 (m, 4H), 2.87 − 2.72 (m, 4H), 2.58 − 1.75 (m, 12H), 1.32 − 1.26 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₆ClN₅O₅Sの計算値: 720.3; 実測値: 720.4.
（実施例２３）

【化61】

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【0240】

実施例２３は、３，３，３−トリフルオロプロピオニルクロリドをシクロプロピルアセチルクロリドの代わりに使用して、実施例２１と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３４Ｈ_３９ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９４．２；実測値：６９４．４。
（実施例２４）

【化62】

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【0241】

実施例２４は、オキセタン−３−カルボン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.17 − 7.14 (m, 2H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (dt, J = 15.4, 6.2 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 1H), 4.90 − 4.76 (m, 4H), 4.17 − 3.93 (m, 4H), 3.91 − 3.79 (m, 3H), 3.72 − 3.47 (m, 5H), 3.24 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 15.0, 10.6 Hz, 1H), 2.83 − 2.69 (m, 2H), 2.65 − 1.37 (m, 11H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₅H₄₂ClN₃O₆Sの計算値: 668.3; 実測値: 668.6.
（実施例２５）

【化63】

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【0242】

実施例２５は、塩化アセチルをシクロプロピルアセチルクロリドの代わりに使用して、実施例２１と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３３Ｈ_４０ＣｌＮ_３Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２６．２；実測値：６２６．４。
（実施例２６）

【化64】

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【0243】

実施例２６は、イソバレリルクロリドをシクロプロピルアセチルクロリドの代わりに使用して、実施例２１と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３６Ｈ_４６ＣｌＮ_３Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６８．３；実測値：６６８．４。
（実施例２７）

【化65】

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【0244】

実施例２７は、シクロプロピルアセチルクロリドをシクロプロピルアセチルクロリドの代わりに使用して、実施例２１と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３５Ｈ_４２ＣｌＮ_３Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５２．３；実測値：６５２．４。
（実施例２８）

【化66】

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【0245】

実施例２８は、３−（メチルスルホニル）プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３５Ｈ_４４ＣｌＮ_３Ｏ_７Ｓ_２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７１８．３；実測値：７１８．３。
（実施例２９）

【化67】

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【0246】

実施例２９は、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３７Ｈ_４４ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０６．３；実測値：７０６．４。
（実施例３０）

【化68】

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【0247】

実施例３０は、２−（ピリミジン−２−イル）酢酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３７Ｈ_４２ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０４．３；実測値：７０４．３。
（実施例３１）

【化69】

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【0248】

実施例３１は、シクロブタンカルボン酸クロリドをシクロプロピルアセチルクロリドの代わりに使用して、実施例２１と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.10 (dt, J = 15.6, 6.4 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 1H), 4.25 − 4.13 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 21.6, 12.0 Hz, 3H), 3.94 − 3.85 (m, 2H), 3.74 − 3.66 (m, 2H), 3.35 − 3.30 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.22 0 3.14 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.86 − 2.72 (m, 2H), 2.39 − 1.72 (m, 17H), 1.46 − 1.40 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₆H₄₄ClN₃O₅Sの計算値: 666.3; 実測値: 666.4.
（実施例３２）

【化70】

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【0249】

実施例３２は、１−イソシアナト−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンをイソシアン酸イソプロピルの代わりに使用して、実施例１９と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.08 − 6.02 (m, 1H), 5.62 − 5.56 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 21.8, 12.2 Hz, 3H), 3.83 − 3.76 (m, 2H), 3.67 − 3.64 (m, 3H), 3.34 − 3.30 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.07 − 3.00 (m, 1H), 2.83 − 2.69 (m, 2H), 2.53 − 1.68 (m, 11H), 1.44 − 1.37 (m, 1H), 1.22 − 1.04 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₆H₄₂ClF₃N₄O₅Sの計算値: 735.3; 実測値: 735.3.
（実施例３３）

【化71】

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【0250】

実施例３３は、２−ブチン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３５Ｈ_４０ＣｌＮ_３Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５０．２；実測値：６５０．３。
（実施例３４）

【化72】

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【0251】

実施例３４は、１，１，１−トリフルオロ−２−イソシアナト−２−メチルプロパンをイソシアン酸イソプロピルの代わりに使用して、実施例１９と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３６Ｈ_４４ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７３７．３；実測値：７３７．３。
（実施例３５）

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

【0252】

実施例３５は、３−（ピラジン−２−イル）プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 − 7.35 (m, 2H), 7.24 − 7.18 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.92 − 5.80 (m, 2H), 4.11 − 3.94 (m, 3H), 3.83 − 3.68 (m, 3H), 3.60 − 3.41 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.21 − 3.10 (m, 3H), 2.94 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 − 2.78 (m, 4H), 2.48 − 1.80 (m, 10H), 1.45 (t, J = 12.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₄ClN₅O₅Sの計算値: 718.3; 実測値: 718.3.
（実施例３６）

【化74】

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【0253】

実施例３６は、４，４−ジメチルペンタ−２−イン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３８Ｈ_４６ＣｌＮ_３Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９２．３；実測値：６９２．３。
（実施例３７）

【化75】

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【0254】

実施例３７は、イソシアン酸４−フルオロベンジルをイソシアン酸イソプロピルの代わりに使用して、実施例１９と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 − 7.27 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 − 5.93 (m, 1H), 5.77 − 5.71 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 26.4, 12.0 Hz, 2H), 3.92 (w, 2H), 3.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.51 − 3.38 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.15 − 3.08 (m, 1H), 2.85 − 2.77 (m, 3H), 2.66 − 1.79 (m, 10H), 1.44 (t, J = 12.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₄₄ClFN₄O₅Sの計算値: 735.3; 実測値: 735.3.
（実施例３８）

【化76】

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【0255】

実施例３８は、３−ピリミジン−４−イル−プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.04 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.92 − 5.80 (m, 2H), 4.11 − 3.94 (m, 3H), 3.81 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.62 − 3.42 (m, 5H), 3.27 (s, 3H), 3.19 − 3.10 (m, 3H), 2.94 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 − 2.77 (m, 3H), 2.54 − 1.78 (m, 10H), 1.45 (t, J = 12.4 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₄ClN₅O₅Sの計算値: 718.3; 実測値: 718.3.
（実施例３９）

【化77】

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【0256】

実施例３９は、３−ピラゾール−１−イル−プロピオン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 − 6.25 (m, 1H), 5.94 − 5.79 (m, 2H), 4.49 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 33.4, 12.2 Hz, 2H), 3.96 − 3.91 (m, 1H), 3.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.68 − 3.55 (m, 3H), 3.51 − 3.41 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16 − 3.10 (m, 1H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.85 − 2.77 (m, 3H), 2.46 − 1.79 (m, 10H), 1.45 (t, J = 12.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₇H₄₄ClN₅O₅Sの計算値: 706.3; 実測値: 706.3.
（実施例４０）

【化78】

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【0257】

実施例４０は、３−ピリジンプロピオン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.78 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.92 − 5.81 (m, 2H), 4.11 − 3.95 (m, 4H), 3.81 − 3.73 (m, 2H), 3.56 − 3.43 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.25 − 3.11 (m, 3H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 − 2.78 (m, 2H), 2.26 − 1.80 (m, 11H), 1.44 (t, J = 12.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₄₅ClN₄O₅Sの計算値: 717.3; 実測値: 717.4.
（実施例４１）

【化79】

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【0258】

実施例４１は、３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 − 5.81 (m, 2H), 4.11 − 3.97 (m, 3H), 3.81 − 3.73 (m, 2H), 3.55 − 3.43 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.31 − 3.20 (m, 3H), 3.17 − 3.11 (m, 1H), 2.94 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87 − 2.77 (m, 3H), 2.54 − 1.80 (m, 10H), 1.47 − 1.41 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₄₅ClN₄O₅Sの計算値: 717.3; 実測値: 717.3.
（実施例４２）

【化80】

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【0259】

実施例４２は、３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３６Ｈ_４３ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０７．３；実測値：７０７．３。
（実施例４３）

【化81】

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【0260】

実施例４３は、３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３８Ｈ_４６ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２０．３；実測値：７２１．３。
（実施例４４）

【化82】

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【0261】

実施例４４は、３−（ピリミジン−２−イル）プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 − 7.34 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93 − 5.79 (m, 2H), 4.10 − 3.93 (m, 3H), 3.80 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.67 − 3.59 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 − 3.30 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.16 − 3.09 (m, 1H), 3.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.86 − 2.73 (m, 3H), 2.52 − 1.78 (m, 10H), 1.47 − 1.41 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₄ClN₅O₅Sの計算値: 718.3; 実測値: 719.4.
（実施例４５）

【化83】

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【0262】

実施例４５は、３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 − 7.35 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.93 − 5.81 (m, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 − 3.94 (m, 3H), 3.81 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.63 − 3.50 (m, 2H), 3.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.34 − 3.31 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.17 − 3.10 (m, 1H), 3.02 -3.00 (m, 2H), 2.87 − 2.79 (m, 5H), 2.55 − 1.79 (m, 10H), 1.48 − 1.35 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₄₈ClN₅O₅Sの計算値: 734.4; 実測値: 734.4.
（実施例４６）

【化84】

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【0263】

実施例４６は、３−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96 − 5.90 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 16.2, 8.6 Hz, 1H), 4.10 − 3.94 (m, 6H), 3.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.68 − 3.50 (m, 2H), 3.42 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.34 − 3.32 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16 − 3.09 (m, 1H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 − 2.75 (m, 5H), 2.50 − 1.78 (m, 10H), 1.48 − 1.42 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₇H₄₅ClN₆O₅Sの計算値: 721.3; 実測値: 721.3.
（実施例４７）

【化85】

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【0264】

実施例４７は、２−ピリジンプロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 − 5.79 (m, 2H), 4.12 − 3.92 (m, 3H), 3.82 − 3.74 (m, 2H), 3.57 − 3.51 (m, 2H), 3.44 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.33 − 3.24 (m, 4H), 3.17 − 3.11 (m,1H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 − 2.78 (m, 3H), 2.49 − 1.81 (m, 10H), 1.48 − 1.41 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₄₅ClN₄O₅Sの計算値: 717.3; 実測値: 717.5.
（実施例４８）

【化86】

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【0265】

実施例４８は、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸および実施例６を３−メトキシプロピオン酸および実施例５の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３８Ｈ_４６ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２０．３；実測値：７２０．０。
（実施例４９）

【化87】

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【0266】

ステップ１：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５．０ｍＬ）中の（３Ｓ）−Ｎ−（アミノ（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）（オキソ）−ｌ６−スルファニリデン）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド １−６（３０９．００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９６５ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加し、続いてＤＭＡＰ（２３．５８ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５７．９９ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。濃縮した後、ジアステレオマーの混合物を分取ＨＰＬＣにより分離して、４９−１（より極性の低い画分）および４９−２（より極性の高い画分）を得た。

【0267】

ステップ２：中間体４９−３は、実施例５、方法１ステップ２に示した手順と同様の手順を使用して、中間体４９−１から合成した。

【0268】

ステップ３：実施例４９は、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸および中間体４９−３を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.00 − 5.93 (m, 1H), 5.60 (dd, J = 15.4, 9.0 Hz, 1H), 4.32 − 4.28 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.85 − 3.81 (m, 4H), 3.75 − 3.67 (m, 3H), 3.51 − 3.79 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.16 − 3.09 (m, 1H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 − 2.79 (m, 5H), 2.48 − 1.77 (m, 10H), 1.51 − 1.44 (m, 4H), 1.06 (d, J = 5.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₅₀ClN₅O₅Sの計算値: 748.4; 実測値: 748.0.
（実施例５０）

【化88】

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【0269】

実施例５０は、中間体４９−２を中間体４９−１の代わりに使用して、実施例４９（ステップ２およびステップ３）に記載の手順で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４０Ｈ_５０ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７４８．４；実測値：７４８．０。
（実施例５１）

【化89】

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【0270】

実施例５１は、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.94 − 5.81 (m, 2H), 4.11 − 3.94 (m, 3H), 3.83 − 3.80 (m, 4H), 3.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.68 − 3.47 (m, 2H), 3.43 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.34 − 3.31 (m, 5H), 3.16 − 3.10 (m, 1H), 2.94 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.85 − 2.78 (m, 3H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 − 1.78 (m, 10H), 1.45 (t, J = 12.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₆ClN₅O₅Sの計算値: 720.3; 実測値: 720.0.
（実施例５２）

【化90】

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【0271】

実施例５２は、３−インダゾール−１−イル−プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４１Ｈ_４６ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５６．４；実測値：７５６．２。
（実施例５３）

【化91】

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【0272】

実施例５３は、３−（ピリミジン−５−イル）プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.00 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.92 − 5.81 (m, 2H), 4.11 − 3.91 (m, 3H), 3.82 − 3.68 (m, 2H), 3.60 − 3.50 (m, 2H), 3.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 − 3.33 (m, 5H), 3.16 − 3.10 (m, 1H), 3.02 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.87 − 2.78 (m, 4H), 2.55 − 1.78 (m, 10H), 1.44 (t, J = 12.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₄ClN₅O₅Sの計算値: 718.3; 実測値: 718.1.
（実施例５４）

【化92】

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【0273】

実施例５４は、ナトリウム３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３６Ｈ_４３ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０７．３；実測値：７０７．１。
（実施例５５）

【化93】

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【0274】

実施例５５は、３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.94 − 5.79 (m, 2H), 4.44 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 33.8, 12.2 Hz, 2H), 3.97 − 3.89 (m, 1H), 3.81 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.64 − 3.50 (m, 2H), 3.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.34 − 3.31 (m, 5H), 3.16 − 3.10 (m, 1H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.85 − 2.77 (m, 3H), 2.53 − 1.79 (m, 10H), 1.45 (t, J = 12.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₇H₄₃Cl₂N₅O₅Sの計算値: 740.7; 実測値: 740.0.
（実施例５６）

【化94】

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【0275】

実施例５６は、３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３８Ｈ_４６ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２０．３；実測値：７２０．１。
（実施例５７）

【化95】

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【0276】

実施例５７は、３−イソオキサゾール−４−イル−プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93 − 5.81 (m, 2H), 4.11 − 3.92 (m, 3H), 3.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.64 − 3.49 (m, 2H), 3.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.36 − 3.31 (m, 7H), 3.17 − 3.10 (m, 1H), 2.87 − 2.77 (m, 3H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 − 1.79 (m, 10H), 1.45 (t, J = 12.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₇H₄₃ClN₄O₆Sの計算値: 707.3; 実測値: 707.1.
（実施例５８）

【化96】

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【0277】

実施例５８は、３−（１，２−オキサゾール−３−イル）プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.95 − 5.89 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 16.0, 8.4 Hz, 1H), 4.11 − 3.92 (m, 3H), 3.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.68 − 3.47 (m, 2H), 3.42 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 − 3.32 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16 − 3.04 (m, 3H), 2.85 − 2.72 (m, 5H), 2.51 − 1.78 (m, 10H), 1.45 (t, J = 12.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₇H₄₃ClN₄O₆Sの計算値: 707.3; 実測値: 707.0.
（実施例５９）

【化97】

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【0278】

実施例５９は、３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.95 − 5.80 (m, 2H), 4.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 34.2, 12.2 Hz, 2H), 3.98 − 3.91 (m, 1H), 3.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.68 − 3.47 (m, 2H), 3.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 − 3.31 (m, 5H), 3.16 − 3.10 (m, 1H), 2.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.85 − 2.75 (m, 3H), 2.53 − 1.79 (m, 13H), 1.45 (t, J = 12.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₆ClN₅O₅Sの計算値: 720.3; 実測値: 720.1.
（実施例６０）

【化98】

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【0279】

実施例６０は、リチウム３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノエートを３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３７Ｈ_４４ＣｌＮ_５Ｏ_６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２２．３；実測値：７２２．１。
（実施例６１）

【化99】

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【0280】

実施例６１は、３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93 − 5.80 (m, 2H), 4.40 (td, J = 6.4, 2.4 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 34.0, 12.4 Hz, 2H), 3.97 − 3.90 (m, 1H), 3.81 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.63 − 3.47 (m, 2H), 3.43 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.35 − 3.33 (m, 5H), 3.17 − 3.10 (m, 1H), 2.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.85 − 2.75 (m, 3H), 2.52 − 1.78 (m, 13H), 1.45 (t, J = 12.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₆ClN₅O₅Sの計算値: 720.3; 実測値: 720.1.
（実施例６２および６３）

【化100】

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【0281】

ステップ１：テトラヒドロフラン中の（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（２．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌し、続いて溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を濃縮して、粗無水物６２−１を得た。

【0282】

ステップ２：ＣＨ_２Ｃｌ_２中の無水物６２−１（２．０ｇｒ、３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、０℃まで冷却した。この混合物に、激しく撹拌しながらＳＯＣｌ_２（２ｍＬ）を滴下添加した。混合物を０℃で撹拌し、これをゆっくりと室温に昇温させた。反応が完了した後、これを蒸発させて過剰のＳＯＣｌ_２を除去して、酸塩化物中間体６２−２を得、これを次のステップで直ちに使用した。

【0283】

ステップ３：室温で５分間撹拌したアセトニトリル中の６２−２（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびピリダジン（３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ペンタ−４−エン−１−スルホンイミドアミドおよび（Ｒ）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ペンタ−４−エン−１−スルホンイミドアミドのラセミ混合物（９９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応の完了後、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィー アセトニトリル−水 ５０％〜９０％３０分により精製して、中間体ＩＶのジアステレオマー混合物を得た。

【0284】

ステップ４：スルホンイミドアミド中間体ＩＶ（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、塩化プロピオニル（２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中にて室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ＤＭＦに溶解し、逆相クロマトグラフィー、アセトニトリル−水 ５０〜９０％３０分により精製して、６２−３を得た。

【0285】

ステップ５：エステル中間体６２−３（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（２．２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内に密封し、アルゴンでパージし、次いで１，２−ＤＣＥを添加した。マイクロ波バイアルを６０℃に１時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、ＤＭＦに溶解し、逆相クロマトグラフィー アセトニトリル−水 ５０％〜９０％３０分により精製して、大環状中間体６２−４をジアステレオマーの混合物として得た。

【0286】

ステップ６：中間体（６２−４）をメタノール（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１０．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で７時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィー アセトニトリル−水 ５０％〜９０％３０分により精製して、実施例６２（より極性の低い画分）および実施例６３（より極性の高い画分）を得た。

【0287】

実施例62: ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 15.8, 7.6 Hz, 1H), 5.80 (dt, J = 15.8, 5.2 Hz, 1H), 4.20 − 3.95 (m, 4H), 3.78 (t, J = 14.7 Hz, 3H), 3.53 − 3.40 (m, 3H), 3.34 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.15 − 3.00 (m, 2H), 2.88 − 2.67 (m, 3H), 2.45 (q, J = 7.5 Hz, 3H), 2.24 (dt, J = 12.7, 6.3 Hz, 2H), 2.12 − 1.63 (m, 4H), 1.40 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₃H₄₀ClN₃O₅Sの計算値: 626.2; 実測値: 626.2.

【0288】

実施例63: ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.05 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 − 7.33 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.91 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.91 − 5.71 (m, 2H), 4.15 − 4.00 (m, 3H), 3.99 − 3.85 (m, 1H), 3.71 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.95 − 2.87 (m, 2H), 2.80 (d, J = 19.0 Hz, 3H), 2.46 (tt, J = 7.4, 3.4 Hz, 3H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.23 (dt, J = 18.1, 7.3 Hz, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₃H₄₀ClN₃O₅Sの計算値: 626.2; 実測値: 626.2.
（実施例６４および６５）

【化101】

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【0289】

ステップ１：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミドの調製：ＴＨＦ中の（Ｒ）−ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド（国際公開第ＷＯ１７／１４７４１０号における手順に従って調製、１．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加し、続いてＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。沈殿物を濾別し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、順相クロマトグラフィー ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１上で精製して、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミドを得た。

【0290】

ステップ２：（３Ｒ）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヘプタ−６−エン−３−スルホンイミドアミドの調製：窒素雰囲気下、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＰｈ_３ＰＣｌ_２（４．２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（１．２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド（２．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物にアンモニアガスをバブリングした。混合物を０℃で２時間、次いで室温に２４時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を濃縮し、順相クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：３）上で精製して、（３Ｒ）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヘプタ−６−エン−３−スルホンイミドアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.78 (ddt, J = 16.9, 10.5, 6.6 Hz, 1H), 5.13 − 4.85 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.75 (tt, J = 7.0, 4.8 Hz, 1H), 2.32 − 2.10 (m, 2H), 2.06 − 1.86 (m, 2H), 1.79 − 1.54 (m, 2H), 1.03 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.09 (d, J = 1.1 Hz, 6H).

【0291】

ステップ３：実施例６４および実施例６５は、（３Ｒ）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヘプタ−６−エン−３−スルホンイミドアミドをＮ’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ペンタ−４−エン−１−スルホンイミドアミドの代わりに使用して、実施例３および実施例４と同じ様式で調製した。

【0292】

実施例64 (より極性の画分): ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.59 (dd, J = 15.8, 7.8 Hz, 1H), 4.18 − 3.95 (m, 3H), 3.85 − 3.63 (m, 3H), 3.35 − 3.21 (m, 4H), 3.07 − 2.92 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.44 (t, J = 7.9 Hz, 7H), 2.18 − 1.57 (m, 10H), 1.25 (s, 1H), 1.13 (dt, J = 28.4, 7.2 Hz, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₆H₄₆ClN₃O₅Sの計算値: 668.2; 実測値: 668.3.

【0293】

実施例65 (より極性でない画分): ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 7.08 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10-6.00 (m, 1H), 5.50 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.29 − 3.99 (m, 3H), 3.87 − 3.59 (m, 3H), 3.25 (s, 4H), 3.00 (s, 1H), 2.76 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.43 (dd, J = 19.8, 12.5 Hz, 6H), 2.24 − 1.54 (m, 11H), 1.41 (s, 1H), 1.28 − 1.05 (m, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₆H₄₆ClN₃O₅Sの計算値: 668.2; 実測値: 668.3.
（実施例６６）

【0294】

ステップ１：６６−１の調製：中間体ＩＶ（９００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４２９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ）の混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中にて室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、中間体６６−１を得た。

【0295】

ステップ２：丸ボトルフラスコ内に、６６−１（８８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（７８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを密封し、アルゴンでパージし、次いで１，２−ＤＣＥを添加した。フラスコを６０℃に１時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、中間体６６−２を得た。

【化102】

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【0296】

ステップ３：中間体６６−２（６００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４０６ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で７時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル−水 ５０％〜９０％３０分）により精製して、ジアステレオマー６６−３（より極性の高い画分）および６６−４（より極性の低い画分）を得た。

【0297】

ステップ４：中間体６６−３（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、ＮａＨ（４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１０分間撹拌し、次いで２−ブロモエチルトリフルオロメタンスルホネート（１２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を濃縮して、ブロモ中間体６６−５を得、これを精製することなくさらに使用した。

【0298】

ステップ５：ブロモ中間体６６−５（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をモルホリンに溶解し、５０℃で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させて、６６−６を得、これを精製することなくさらに使用した。

【0299】

ステップ６：モルホリン中間体６６−６（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物で処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィー アセトニトリル−水 ５０％〜９０％３０分により精製して、中間体６６−７を得た。

【0300】

ステップ７：中間体６６−７（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、塩化プロピオニル（１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０２１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中にて室温で１時間撹拌した。反応の完了後、これを減圧下で蒸発させ、ＤＭＦに溶解し、逆相クロマトグラフィー、アセトニトリル−水 ５０〜９０％３０分により精製して、実施例６６を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 − 7.39 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 − 7.15 (m, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.9, 7.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.03 − 3.75 (m, 7H), 3.66 (t, J = 13.1 Hz, 5H), 3.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.14 − 2.92 (m, 3H), 2.76 (d, J = 14.8 Hz, 3H), 2.53 − 2.39 (m, 3H), 2.32 − 1.64 (m, 10H), 1.41 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₅₁ClN₄O₆Sの計算値: 739.3; 実測値: 739.5.
（実施例６７）

【化103】

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【0301】

実施例６７は、中間体６６−４（より極性の低い画分）を使用して、実施例６６と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.11 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.99 − 3.75 (m, 6H), 3.61 (dd, J = 37.3, 15.1 Hz, 6H), 3.49 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.32 − 3.18 (m, 2H), 3.06 − 2.97 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.82 − 2.66 (m, 3H), 2.49 (s, 4H), 2.28 − 1.62 (m, 9H), 1.37 (s, 2H), 1.27 − 1.11 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₅₁ClN₄O₆Sの計算値: 739.3; 実測値: 739.5.
（実施例６８）

【化104】

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【0302】

実施例６８は、中間体６７−４（より極性の低い画分）、およびモルホリンの代わりの１−メチルピペラジンを使用して、実施例６７と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 − 7.30 (m, 2H), 7.21 − 7.13 (m, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 15.9, 9.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.12 − 3.93 (m, 4H), 3.85 − 3.49 (m, 8H), 3.36 (t, J = 14.1 Hz, 4H), 3.16 − 3.00 (m, 3H), 2.87 (d, J = 10.7 Hz, 4H), 2.82 − 2.60 (m, 4H), 2.09 (td, J = 15.4, 14.9, 8.0 Hz, 6H), 1.98 − 1.59 (m, 6H), 1.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.42 − 1.20 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₅₄ClN₅O₅Sの計算値: 752.3; 実測値: 752.4.
（実施例６９）

【0303】

ステップ１：Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヘキサ−５−エン−１−スルホンイミドアミドは、ヘキサ−５−エン−１−スルホンアミドを（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミドの代わりに使用して、実施例１（ステップ４およびステップ５）と同じ様式で調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.87 − 5.63 (m, 1H), 5.07 − 4.84 (m, 2H), 4.71 − 4.01 (m, 2H), 3.04 (dddd, J = 13.4, 10.0, 8.5, 5.0 Hz, 2H), 2.13 − 2.01 (m, 2H), 1.92 − 1.71 (m, 2H), 1.57 − 1.45 (m, 2H), 0.88 (d, J = 5.9 Hz, 9H), 0.11 − 0.2 (m, 6H).

【化105】

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【0304】

ステップ２：中間体６９−２の調製：室温で５分間撹拌したアセトニトリル中の（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボニルクロリド（実施例１ステップ３から、２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびピリダジン（３２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヘキサ−５−エン−１−スルホンイミドアミド ７０−１（１２１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応の完了後、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、順相クロマトグラフィー Ｈｅｘ：ＡｔＯＡｃ １：１により精製して、６９−２をジアステレオマーの混合物として得た。

【0305】

ステップ３：中間体６９−３の調製：ジアステレオマー混合物６９−２（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、塩化プロピオニル（２８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．５６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中にて室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、ＤＭＦに溶解し、逆相クロマトグラフィー、アセトニトリル−水 ５０〜９０％３０分により精製して、６９−３をジアステレオ異性体の混合物として得た。

【0306】

ステップ４：実施例６９の調製：マイクロ波バイアル内に、中間体６９−３（２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（２．２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、アルゴンでパージし、次いで１，２−ＤＣＥを添加した。マイクロ波バイアルを６０℃に１時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、ＤＭＦに溶解し、逆相クロマトグラフィー アセトニトリル−水 ５０〜９０％３０分により精製して、実施例６９（より極性の低い画分）を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.67 (dd, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 − 7.05 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 18.1, 8.1 Hz, 1H), 5.63 − 5.30 (m, 2H), 4.25 − 4.01 (m, 2H), 3.86 − 3.56 (m, 4H), 3.49 − 3.27 (m, 5H), 3.22 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.58 − 2.37 (m, 4H), 2.15 − 1.74 (m, 10H), 1.63 (dt, J = 18.7, 9.4 Hz, 6H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₅H₄₄ClN₃O₅Sの計算値: 654.4; 実測値: 654.2.
（実施例７０および７１）

【化106】

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【0307】

実施例７１および７２は、（３Ｒ）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヘプタ−６−エン−３−スルホンイミドアミド（実施例６４および６５ステップ１）および３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸を使用して、実施例３および４と同じ様式で合成した。

【0308】

実施例70: ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.09 − 7.01 (m, 2H), 7.00 − 6.87 (m, 2H), 6.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.94 − 5.80 (m, 1H), 5.51 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.12 − 4.02 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 3.71 − 3.59 (m, 4H), 3.25 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 3.05 − 2.89 (m, 6H), 2.87 − 2.72 (m, 4H), 2.48 − 2.19 (m, 4H), 2.16 − 1.57 (m, 11H), 1.49 − 1.30 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₅₀ClN₅O₅Sの計算値: 748.2; 実測値: 748.3.

【0309】

実施例71: ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 − 7.31 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.72 (td, J = 10.8, 5.0 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 9.0, 8.0 Hz, 3H), 3.98 − 3.55 (m, 5H), 3.48 − 3.35 (m, 1H), 3.35 − 3.14 (m, 4H), 3.11 − 2.63 (m, 9H), 2.46 − 2.14 (m, 5H), 2.12 − 1.52 (m, 10H), 1.45 − 1.34 (m, 1H), 1.14 (q, J = 5.1, 2.9 Hz, 1H), 1.03 − 0.82 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₅₀ClN₅O₅Sの計算値: 748.2; 実測値: 748.3.
（実施例７２）

【化107】

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【0310】

実施例７２は、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 − 7.27 (m, 6H), 7.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.88 − 5.66 (m, 2H), 5.25 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 12.0 Hz, 3H), 3.71 (dd, J = 27.2, 14.6 Hz, 3H), 3.56 (dd, J = 7.5, 3.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 4H), 3.03 (dd, J = 15.6, 10.2 Hz, 2H), 2.87 − 2.64 (m, 4H), 2.47 − 2.06 (m, 5H), 2.06 − 1.66 (m, 5H), 1.29 (d, J = 30.9 Hz, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₄₆ClN₃O₆S の計算値: 732.2; 実測値: 732.0.
（実施例７３）

【化108】

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【0311】

３ｍＬのジクロロメタン中の実施例５（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に、１ｍＬのジクロロメタン中のチオモルホリン−４−カルボニルクロリド１，１−ジオキシド（８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を１６時間撹拌還流した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完了を示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を３ｍＬのメタノールに溶解し、ＨＰＬＣを使用して精製して、実施例７３を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.77 − 7.62 (m, 1H), 7.23 − 7.11 (m, 2H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 − 6.81 (m, 2H), 5.93 − 5.74 (m, 1H), 5.53 (dd, J = 15.5, 8.4 Hz, 1H), 4.28 − 3.85 (m, 7H), 3.79 − 3.49 (m, 4H), 3.40 − 3.20 (m, 4H), 2.99 (d, J = 34.6 Hz, 4H), 2.85 − 2.61 (m, 2H), 2.55 − 2.20 (m, 4H), 2.20 − 1.58 (m, 9H), 1.42 (t, J = 12.8 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₆H₄₅ClN₄O₇S₂の計算値: 745.25; 実測値:745.96.
（実施例７４）

【化109】

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【0312】

実施例７４は、実施例６を使用して、実施例７３と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３６Ｈ_４５ＣｌＮ_４Ｏ_７Ｓ_２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７４５．２５；実測値：７４５．９６。
（実施例７５）

【化110】

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【0313】

３ｍＬのアセトニトリル中の実施例５（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、炭酸ジフェニル（５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ））およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（６．８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間さらに撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完了を示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を３ｍＬのメタノールに溶解し、ＨＰＬＣを使用して精製して、実施例７５を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 − 7.20 (m, 3H), 7.20 − 7.03 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.00 − 5.68 (m, 2H), 5.38 − 5.16 (m, 2H), 4.21 − 3.90 (m, 2H), 3.82 − 3.47 (m, 3H), 3.46 − 3.18 (m, 11H), 3.10 (dd, J = 15.0, 10.7 Hz, 1H), 2.93 − 2.60 (m, 3H), 2.58 − 2.15 (m, 3H), 2.15 − 1.64 (m, 6H), 1.52 − 1.17 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₇H₄₅ClN₆O₅Sの計算値: 721.29; 実測値:721.91.
（実施例７６）

【化111】

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【0314】

実施例７６は、実施例６およびＮ−メチルエタンアミンを使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３５Ｈ_４５ＣｌＮ_４Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６９．２８；実測値：６６９．８８。
（実施例７７）

【化112】

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【0315】

実施例７７は、Ｎ−メチルエタンアミンを使用して、実施例７７と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３５Ｈ_４５ＣｌＮ_４Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６９．２８；実測値：６６９．８８。
（実施例７８）

【化113】

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【0316】

実施例７８は、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを使用して、実施例７６と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３７Ｈ_４４ＣｌＮ_５Ｏ_６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２２．２７；実測値：７２３．２４。
（実施例７９）

【化114】

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【0317】

実施例７９は、ピリジン−４−イルメタンアミンを使用して、実施例７６と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 7.41 − 7.16 (m, 2H), 7.18 − 6.98 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.89 (dt, J = 15.8, 5.3 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.21 − 3.46 (m, 6H), 3.39 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 6H), 3.10 (dd, J = 15.1, 10.8 Hz, 1H), 2.97 − 2.58 (m, 3H), 2.35 (d, J = 58.3 Hz, 3H), 2.19 − 1.68 (m, 6H), 1.54 − 1.17 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₄ClN₅O₅Sの計算値: 718.28; 実測値:719.76.
（実施例８０）

【化115】

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【0318】

実施例８０は、ピラジン−２−イルメタンアミンを使用して、実施例７６と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.64 (s, 1H), 8.60 − 8.41 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.5, 5.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 12.5, 8.1 Hz, 2H), 7.23 − 7.00 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 16.3, 8.1 Hz, 1H), 5.89 (dt, J = 15.8, 5.3 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.21 − 3.46 (m, 6H), 3.39 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 6H), 3.10 (dd, J = 15.1, 10.8 Hz, 1H), 2.97 − 2.58 (m, 3H), 2.35 (d, J = 58.3 Hz, 3H), 2.19 − 1.68 (m, 6H), 1.54 − 1.17 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₇H₄₃ClN₆O₅Sの計算値: 719.27; 実測値: 719.71.
（実施例８１）

【化116】

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【0319】

実施例８１は、３−シクロプロピルプロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.18 − 7.05 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.93 − 5.76 (m, 2H), 4.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.02 − 3.89 (m, 2H), 3.78 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.67 − 3.46 (m, 2H), 3.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 15.3, 10.8 Hz, 1H), 2.82 − 2.72 (m, 2H), 2.47 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.26 − 2.17 (m, 1H), 2.13 − 1.98 (m, 3H), 1.93 (s, 1H), 1.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 1.28 (s, 2H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 0.80 − 0.68 (m, 1H), 0.48 − 0.39 (m, 2H), 0.08 (t, J = 4.7 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₇H₄₆ClN₃O₅Sの計算値: 680.29; 実測値: 680.98.
（実施例８２）

【化117】

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【0320】

実施例８２は、３−シクロペンチルプロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３９Ｈ_５０ＣｌＮ_３Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０９．３２；実測値：７０９．３６。
（実施例８３および８４）

【0321】

ステップ１：ｔｒａｎｓ−（±）−エチル２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレートの調製：水素化ナトリウム（０．２２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびトリメチルスルホキソニウムヨージド（１．４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を、７ｍＬのＤＭＳＯ中にて室温で１時間撹拌した。エチル（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アクリレート（０．６５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＳＯ／ＴＨＦ（１：１）に溶解し、反応混合物に添加した。反応の完了（３時間、ＬＣ／ＭＳ）後、１Ｎ ＨＣｌを添加し、反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒を除去し、粗生成物をさらに精製することなく使用した。

【化118】

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【0322】

ステップ２：ｔｒａｎｓ（±）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸の調製：１０ｍＬのメタノール中のｔｒａｎｓ−（±）−エチル２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、水溶液を、濃ＨＣｌを使用してｐＨ４に酸性化した。形成された沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、風乾して、酸を得、これをさらに精製することなく使用した。

【0323】

ステップ３：実施例８３および実施例８４の調製：２つのジアステレオマー、実施例８３および実施例８４は、ｔｒａｎｓ（±）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸および実施例５を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。２つのジアステレオマーを、超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μＭ、２１×２５０ｍｍ、５０％ＭｅＯＨ、流速６５ｍＬ／分、１００ｂａｒ）により分離した。

【0324】

実施例83 (より極性でない画分): ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 − 7.24 (m, 3H), 7.24 − 7.02 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.85 (qd, J = 15.8, 9.5 Hz, 2H), 4.19 − 3.82 (m, 5H), 3.84 − 3.36 (m, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.21 − 3.00 (m, 2H), 2.93 − 2.67 (m, 3H), 2.46 (dt, J = 10.6, 5.6 Hz, 3H), 2.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.15 − 1.94 (m, 4H), 1.85 − 1.54 (m, 3H), 1.50 − 1.14 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₄₆ClN₅O₅Sの計算値: 732.29; 実測値:732.00.

【0325】

実施例84 (より極性の画分): ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.11 (dt, J = 15.5, 6.4 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.4, 9.0 Hz, 1H), 4.19 − 4.12 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 21.8, 11.8 Hz, 2H), 3.94 − 3.85 (m, 5H), 3.74 − 3.66 (m, 3H), 3.50 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 3.34 − 3.31 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 3.08 − 3.01 (m, 1H), 2.88 − 2.74 (m, 3H), 2.56 − 1.70 (m, 10H), 1.59 − 1.54 (m, 1H), 1.46 − 1.39 (m, 1H), 1.18 − 1.36 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₄₆ClN₅O₅Sの計算値: 732.29; 実測値: 732.06.
（実施例８５）

【化119】

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【0326】

実施例８５は、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.21 − 7.04 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.27 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.97 − 5.74 (m, 2H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.12 − 3.88 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 26.9, 14.7 Hz, 2H), 3.66 − 3.47 (m, 2H), 3.38 (d, J = 32.3 Hz, 4H), 3.10 (dd, J = 15.0, 10.9 Hz, 1H), 2.93 − 2.60 (m, 3H), 2.61 − 2.30 (m, 4H), 2.31 − 1.71 (m, 12H), 1.41 (t, J = 13.2 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₆ClN₅O₅Sの計算値: 720.29; 実測値:720.97.
（実施例８６）

【化120】

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【0327】

実施例８６は、２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）酢酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４０Ｈ_４４ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７４２．２８；実測値：７４２．１０。
（実施例８７）

【化121】

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【0328】

実施例８７は、実施例５、および３−メトキシプロピオン酸の代わりの３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４１Ｈ_４５ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７８４．２７９３；実測値：７８４．３９２。
（実施例８８）

【化122】

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【0329】

実施例８８は、３−（フラン−２−イル）プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 − 7.29 (m, 2H), 7.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.85 (dt, J = 15.5, 5.2 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H), 4.12 − 3.95 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.08 − 2.94 (m, 4H), 2.82 − 2.64 (m, 6H), 2.30 (td, J = 14.7, 13.8, 6.2 Hz, 4H), 2.06 − 1.64 (m, 12H). LCMS-ESI+ (m/z): C₃₈H₄₄ ClN₃O₆Sの計算値: 706.2712; 実測値: 706.305.
（実施例８９）

【化123】

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３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸の調製：

【0330】

ステップ１：水素化ナトリウム（７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、次いで０℃に冷却し、次いでエチル２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（６５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、２０分間撹拌した。次いで、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（３００ｍｇ、２．４１７ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、室温に３０分間加温した。ＴＬＣにより反応の完了とされた後、内容物を酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液で希釈し、次いで有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。次いで、粗反応混合物を２／１ ヘキサン 酢酸エチルにおけるシリカゲルクロマトグラフィー上で精製して、エチル（Ｅ）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アクリレート（４０５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１０Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２の計算値：１９５．１１３；実測値：１９５．１３２。

【0331】

ステップ２：エチル（Ｅ）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アクリレート（４０５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、エタノール（７ｍＬ）中で反応フラスコに入れた。次いで、パラジウム炭素を添加し、反応物を撹拌し、内容物をパージし、窒素で排気した。次いで、バルーンからの水素ガスを添加し、反応物を３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、水素化生成物への完全な変換を示した。次いで、内容物をフリット漏斗に通して濾過し、酢酸エチルで希釈した。パラジウムフリットを水で湿潤させた。内容物を濃縮し、生成物をさらに精製することなく次のステップに用いて、エチル３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパノエートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１０Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_２の［Ｍ＋Ｈ］計算値：１９７．１２９；実測値：１９７．０９０。

【0332】

ステップ３：エチル３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパノエート（４０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、次いで水酸化ナトリウム（４１２ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。反応物をＤＣＭで希釈し、次いで１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。次いで、有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮して、３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_８Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_２の［Ｍ＋Ｈ］計算値：１６９．０９７２；実測値：１６９．０８２。

【0333】

実施例８９の調製：実施例８９は、３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.55 − 7.46 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.56 − 3.50 (m, 1H), 3.39 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.11 − 2.98 (m, 2H), 2.96 − 2.84 (m, 2H), 2.84 − 2.60 (m, 4H), 2.51 − 2.35 (m, 2H), 2.31 − 2.22 (m, 2H), 2.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (d, J = 17.1 Hz, 4H), 1.89 − 1.73 (m, 3H), 1.36 − 1.20 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C₃₉H₄₈ClN₅O₅Sの計算値: 734.3137; 実測値: 734.400.
（実施例９０）

【化124】

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【0334】

実施例９０は、３−（４−クロロフェニル）プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３９Ｈ_４５Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：７５０．２５３；実測値：７５０．９７６。
（実施例９１）

【化125】

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【0335】

実施例９１は、３−（チアゾール−２−イル）プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.70 − 7.64 (m, 1H), 7.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 − 7.14 (m, 2H), 7.09 − 7.04 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.91 − 5.62 (m, 2H), 4.09 − 3.96 (m, 2H), 3.84 − 3.67 (m, 3H), 3.62 − 3.52 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.11 − 2.95 (m, 3H), 2.82 − 2.71 (m, 2H), 2.45 − 2.23 (m, 4H), 2.09 − 1.99 (m, 2H), 1.94 (q, J = 9.6 Hz, 4H), 1.88 − 1.64 (m, 4H), 1.27 (d, J = 9.8 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C₃₇H₄₃ClN₄O₅S₂の計算値: 723.2436; 実測値: 723.971.
（実施例９２）

【化126】

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３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸の調製：

【0336】

ステップ１：（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（７５０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、デスマーチンペルヨージナン（２．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４５分間撹拌した。次いで、ＬＣＭＳは、反応の完了を示し、内容物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、次いで有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、次いで濾過し、濃縮した。粗材料を１／１ ヘキサン 酢酸エチルにおけるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_６Ｈ_５Ｆ_３Ｎ_２Ｏの［Ｍ＋Ｈ］計算値：１７９．０４３；実測値：１７９．０１６。

【0337】

ステップ２〜４：３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸は、実施例９０（ステップ１〜３）における３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸と同じ様式で合成した。
実施例９２の調製：

【0338】

実施例９２は、３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 − 6.99 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.91 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.72 − 3.58 (m, 3H), 3.58 − 3.53 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.09 − 2.91 (m, 4H), 2.88 − 2.66 (m, 4H), 2.44 (s, 2H), 2.33 − 2.21 (m, 3H), 2.04 − 1.91 (m, 4H), 1.89 − 1.74 (m, 4H), 1.33 − 1.21 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C₃₉H₄₅ClN₅O₅S₂の計算値: 788 .2855; 実測値: 788.261.
（実施例９３）

【化127】

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【0339】

実施例９３は、３−（４−メチルチアゾール−５−イル）プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３８Ｈ_４５ＣｌＮ_４Ｏ_５Ｓ_２の［Ｍ＋Ｈ］計算値：７３７．２５９３；実測値：７３７．２２０。
（実施例９４）

【化128】

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【0340】

実施例９４は、４，４，４−トリフルオロブタン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 − 7.04 (m, 3H), 7.03 − 6.97 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.91 − 5.64 (m, 2H), 4.01 (q, J = 12.0 Hz, 3H), 3.73 (dd, J = 31.3, 14.6 Hz, 3H), 3.59 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.18 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 15.2, 10.7 Hz, 1H), 2.80 − 2.63 (m, 4H), 2.59 − 2.46 (m, 2H), 2.39 − 2.27 (m, 3H), 2.08 − 1.90 (m, 5H), 1.88 − 1.78 (m, 2H), 1.76 − 1.65 (m, 2H), 0.98 − 0.77 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C₃₅H₄₁ClF₃N₃O₅Sの計算値: 708.248; 実測値: 708.865.
（実施例９５）

【化129】

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【0341】

実施例９５は、５，５，５−トリフルオロペンタン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 2H), 5.89 − 5.66 (m, 2H), 3.99 (q, J = 11.8 Hz, 2H), 3.72 (dd, J = 29.4, 14.8 Hz, 3H), 3.57 (dd, J = 7.6, 3.1 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 15.1, 10.9 Hz, 1H), 2.80 − 2.67 (m, 3H), 2.65 − 2.53 (m, 2H), 2.46 − 2.14 (m, 7H), 1.97 (dq, J = 14.9, 7.4 Hz, 6H), 1.86 − 1.67 (m, 4H), 1.33 (t, J = 12.9 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C₃₆H₄₃ClF₃N₃O₅Sの計算値: 722.264; 実測値: 722.274.
（実施例９６）

【化130】

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【0342】

実施例９６は、２−フェノキシ酢酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 − 7.27 (m, 4H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.12 − 6.97 (m, 4H), 6.93 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 5.95 − 5.65 (m, 2H), 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.04 − 3.91 (m, 2H), 3.91 − 3.83 (m, 1H), 3.75 (q, J = 14.1, 13.1 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 7.7, 3.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.24 − 3.16 (m, 1H), 3.07 − 2.94 (m, 1H), 2.84 − 2.61 (m, 3H), 2.46 − 2.23 (m, 3H), 2.08 − 1.56 (m, 8H), 1.44 − 1.29 (m, 3H), 0.88 (t, J = 8.1 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C₃₉H₄₄ClN₃O₆Sの計算値: 718.271; 実測値: 718.109.
（実施例９７）

【化131】

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【0343】

実施例９７は、３−フェニルプロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.67 (dd, J = 14.8, 8.6 Hz, 1H), 7.34 − 7.27 (m, 3H), 7.25 − 7.16 (m, 4H), 7.10 − 7.00 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.95 − 5.56 (m, 2H), 4.09 − 3.94 (m, 2H), 3.88 (q, J = 14.4, 11.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 25.2, 14.8 Hz, 3H), 3.59 (dd, J = 7.9, 3.3 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.08 − 2.91 (m, 3H), 2.86 − 2.51 (m, 5H), 2.48 − 2.23 (m, 2H), 2.24 − 2.14 (m, 1H), 2.04 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.98 − 1.63 (m, 6H), 1.41 − 1.23 (m, 2H), 0.86 (t, J = 10.0 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C₄₀H₄₆ClN₃O₅Sの計算値: 716.292; 実測値: 716.069.
（実施例９８）

【化132】

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【0344】

実施例９８は、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４１Ｈ_４５ＣｌＮ_４Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：７４１．２８７；実測値：７４１．８８６。
（実施例９９）

【化133】

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【0345】

実施例９９は、３−（２−メチルチアゾール−４−イル）プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 25.3, 8.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21 − 7.13 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.97 − 5.63 (m, 2H), 4.09 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 14.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 3.06 − 2.91 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.28 (d, J = 31.5 Hz, 4H), 2.07 − 1.60 (m, 8H), 1.43 − 1.12 (m, 6H), 0.94 − 0.72 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C₃₈H₄₅ClN₄O₅S₂の計算値: 737.295; 実測値: 737.040.
（実施例１００）

【化134】

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２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）酢酸の調製：

【0346】

ステップ１：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（２５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、次いで炭酸カリウム（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。ブロモ酢酸エチル（５４７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を５０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オールの消費を示した。次いで、内容物を酢酸エチルおよび水で希釈し、次いで有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、エチル２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）アセテートを得た。

【0347】

ステップ２：次いで、エチル２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）アセテート（０．２６５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）に希釈し、次いで水酸化ナトリウム（１１５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、次いでｓｅｃ−ブタノールおよび１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約４に希釈し、有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）酢酸を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_６Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_３の［Ｍ＋Ｈ］計算値：１５７．０６１；実測値：１５７．０８８。

【0348】

実施例１００の調製：実施例１００は、２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）酢酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.96 − 5.78 (m, 2H), 4.13 − 3.92 (m, 4H), 3.79 (dd, J = 23.4, 14.6 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 13.4, 7.6 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 7.7, 3.0 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 − 2.80 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 − 2.18 (m, 2H), 2.01 − 1.91 (m, 5H), 1.84 − 1.70 (m, 3H), 1.57 − 1.39 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C₃₇H₄₄ClN₅O₆Sの計算値: 722.277; 実測値: 722.907.
（実施例１０１）

【化135】

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【0349】

実施例１０１は、３−（５−メチルチアゾール−４−イル）プロパン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３８Ｈ_４５ＣｌＮ_４Ｏ_５Ｓ_２の［Ｍ＋Ｈ］計算値：７３７．２９５３；実測値：７３７．８９４。
（実施例１０２）

【化136】

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【0350】

実施例１０２は、３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン酸（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルバルデヒドから実施例８９の通りの３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸と同じ様式で調製した）を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.91 − 5.64 (m, 2H), 4.01 (q, J = 12.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.83 − 3.65 (m, 3H), 3.59 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 3.50 − 3.35 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 16.7, 9.6 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.76 − 2.62 (m, 3H), 2.47 − 2.22 (m, 4H), 2.09 − 1.91 (m, 4H), 1.81 (p, J = 9.9 Hz, 2H), 1.71 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 1.43 − 1.14 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C₃₇H₄₄ClN₅O₅S₂の計算値: 738.255; 実測値: 738.054.
（実施例１０３）

【0351】

実施例１０３は、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルバルデヒドから実施例８９における３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸と同じ様式で調製した）を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 − 6.99 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.90 − 5.66 (m, 2H), 4.06 − 3.94 (m, 4H), 3.85 (s, 1H), 3.66 (dd, J = 22.7, 14.0 Hz, 2H), 3.58 − 3.50 (m, 1H), 3.37 (d, J = 23.2 Hz, 3H), 3.04 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.99 − 2.65 (m, 5H), 2.40 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.11 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.99 (d, J = 12.9 Hz, 4H), 1.90 − 1.65 (m, 3H), 1.37 − 1.20 (m, 3H), 0.80 (dd, J = 55.2, 11.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] C₃₉H₄₈ClN₅O₅Sの計算値: 734.314; 実測値: 734.132.

【化137】

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（実施例１０４）

【化138】

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【0352】

実施例１０４は、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 13.2, 8.6 Hz, 2H), 5.97 − 5.78 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 15.3 Hz, 3H), 3.83 − 3.62 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 3.52 − 3.40 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.19 − 2.99 (m, 2H), 2.86 − 2.68 (m, 3H), 2.49 (s, 2H), 2.37 − 2.24 (m, 2H), 2.08 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.83 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+C₃₇H₄₄ ClN₅O₅Sの計算値: 706.22824; 実測値: 706.194.
（実施例１０５）

【0353】

実施例１０５は、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）酢酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.86 (dt, J = 15.8, 5.2 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.9, 7.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.12 − 3.92 (m, 4H), 3.92 − 3.63 (m, 4H), 3.55 (dddd, J = 20.5, 11.9, 6.3, 3.2 Hz, 3H), 3.32-3.25 (m, 4H), 3.01 (dd, J = 14.9, 11.0 Hz, 1H), 2.84 − 2.66 (m, 3H), 2.50 − 2.18 (m, 4H), 2.14 − 1.56 (m, 12H), 1.47 − 1.18 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₈ClN₃O₇Sの計算値: 726.29; 実測値: 726.22.

【化139】

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（実施例１０６）

【化140】

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【0354】

ステップ１：Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヘキサ−５−エン−１−スルホンイミドアミドは、（Ｓ）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミドを（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミドの代わりに使用して、実施例１（ステップ４およびステップ５）と同じ様式で調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.75 (ddt, J = 19.5, 9.5, 7.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.03 (dq, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.13 (ddd, J = 18.6, 13.7, 4.6 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 22.5, 13.8, 7.1 Hz, 1H), 2.32 − 2.16 (m, 2H), 2.16 − 2.02 (m, 2H), 1.10 (dd, J = 6.6, 4.2 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.10 (d, J = 3.0 Hz, 6H).

【0355】

ステップ２：中間体１０６−２の調製：アセトニトリル（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボニルクロリド（１．５６ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アセトニトリル（６ｍＬ）中のピリダジン（０．２２ｍｌ、３．１１ｍｍｏｌ）、続いてアセトニトリル（６ｍＬ）中の（２Ｓ）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンイミドアミド（０．９ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。

【0356】

ステップ３：中間体１０６−３の調製：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の中間体１０６−２（１．５４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．６９ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加し、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（１２０．１７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにより精製した。画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、１％ＨＣｌ溶液で洗浄し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにより再度精製して、所望の生成物を得た。

【0357】

ステップ４：中間体１０６−４の調製：１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中の反応混合物中間体１０６−３（３３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（８５．１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、アルゴンで脱気した。反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにより精製した。２つのジアステレオマーを単離した（より極性の低い生成物が１０６−４である）。

【0358】

ステップ５：実施例１０６の調製：実施例１０６は、３−メトキシプロピオン酸の代わりの２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）酢酸（３．６１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、およびより極性の低いジアステレオマー中間体１０６−４（９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.15 − 7.06 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (dt, J = 14.7, 7.0 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 14.8, 6.9 Hz, 1H), 4.11 − 4.01 (m, 2H), 4.00 − 3.92 (m, 2H), 3.92 − 3.81 (m, 2H), 3.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.71 (td, J = 10.0, 9.4, 4.9 Hz, 2H), 3.53 − 3.45 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.1, 9.7 Hz, 2H), 2.93 − 2.69 (m, 3H), 2.48 (d, J = 21.0 Hz, 3H), 2.37 − 2.06 (m, 4H), 2.06 − 1.88 (m, 4H), 1.88 − 1.73 (m, 3H), 1.65 (dtt, J = 13.4, 9.0, 4.3 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₃₉H₅₀ClN₃O₇Sの計算値: 740.3 (M+H); 実測値: 740.0 (M+H).
（実施例１０７）

【化141】

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【0359】

実施例１０７は、実施例１０６からの中間体１０６−４およびシクロプロピルメタンアミンを使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.3, 8.8 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 14.9, 6.7 Hz, 1H), 4.11 − 3.99 (m, 2H), 3.84 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.13 − 3.01 (m, 3H), 2.88 − 2.69 (m, 2H), 2.46 (dt, J = 23.9, 13.6 Hz, 3H), 2.18 (ddd, J = 36.0, 20.5, 10.7 Hz, 3H), 1.99 − 1.89 (m, 3H), 1.79 (dt, J = 17.4, 9.2 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.08 − 0.97 (m, 1H), 0.57 − 0.47 (m, 2H), 0.25 (dt, J = 5.9, 4.4 Hz, 2H). LCMS-ESI+: C₃₇H₄₇ClN₄O₅Sの計算値: 695.3 (M+H); 実測値: 694.8 (M+H).
（実施例１０８）

【化142】

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【0360】

実施例１０８は、３−メトキシプロピオン酸の代わりの２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）酢酸、および中間体４９−３を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.16 − 7.12 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.00 − 5.93 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.38 − 4.32 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.00 − 3.93 (m, 2H), 3.83 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.76 − 3.65 (m, 3H), 3.52 − 3.45 (m, 3H), 3.37 − 3.34 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.16 − 3.06 (m, 1H), 2.86 − 2.73 (m, 3H), 2.49 − 1.72 (m, 12H), 1.67 − 1.58 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.50 − 1.42 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₅₂ClN₃O₇Sの計算値: 754.4; 実測値: 754.2.
（実施例１０９）
方法１

【化143】

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【0361】

ステップ１：（４Ｓ）−５−［Ｓ−アミノ−Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］スルホンイミドイル］−４−メチル−ペンタ−１−エン（１０６−１、１４．９ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）を無水トルエン（３×５０ｍＬ）と共沸させ、アルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解した。溶液を−５０℃（内部温度プローブ）に冷却した。ヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉの溶液（４６．３ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した。この混合物を１５分間撹拌放置した。同時に、（４−ニトロフェニル）［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］カーボネート（５−３−１、２０．１ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）をトルエン（３×５０ｍＬ）と共沸させた。材料をアルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした。溶液を、カニューレを介して５分間かけて反応物に添加した。反応物は、最初は黄色だったが、非常に暗い色（緑色）になった。１５分後、反応物を０℃に加温した（氷浴）。反応物は、加温中に黄色になった。１時間後、ＴＬＣ（ＫＭｎＯ_４染色で視覚化される２０％酢酸エチル／ヘキサン）は、反応が完了したことを示した。反応物を０℃にて水（１５０ｍＬ）でクエンチした。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去して、粗製の［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］Ｎ−［Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｓ−［（２Ｓ）−２−メチルペンタ−４−エニル］スルホンイミドイル］カルバメート（１０９−１−１）を得た。

【0362】

ステップ２：テトラヒドロフラン中テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（１．０Ｍ、６３．６ｍＬ、６３．６ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン中の１０９−１−１（２２．５ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。０℃で９０分後、反応が完了した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を圧力除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜６５％酢酸エチル／ヘキサン 固体ローディングによる１２０ｇ ｇｏｌｄ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯカラム）に供した。ＵＶとともに蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）をピーク検出に使用した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、（（２Ｓ）−２−メチルペンタ−４−エン−１−イルスルホンイミドイル）カルバメートを硫黄におけるジアステレオマーの混合物として得た。固体を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣカラムを使用する、共溶媒としてエタノールを用いるキラルＳＦＣ分離に供した。代替的に、メタノールをＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈカラム上で共溶媒として使用した。同じジアステレオマーを含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、（Ｓ）−１−フェニルエチル（（２Ｓ）−２−メチルペンタ−４−エン−１−イルスルホンイミドイル）カルバメートを２つのジアステレオマーとして得た。

【0363】

第１の溶出ジアステレオマー（diasteromer）（１０９−１−２、１５％エタノール共溶媒を用いるＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ上でＲｔ＝３．０５分、絶対立体化学は示した通り暫定的に割り当てた）：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.43 − 7.33 (m, 4H), 7.33 − 7.29 (m, 1H), 5.74 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.62 (ddt, J = 16.0, 11.0, 7.1 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.04 − 4.99 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.4, 7.9 Hz, 1H), 2.30 − 2.20 (m, 1H), 2.20 − 2.04 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

【0364】

第２の溶出ジアステレオマー（１０９−１−３、１５％エタノール共溶媒を用いるＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ上でＲｔ＝４．９２分、絶対立体化学は示した通り暫定的に割り当てた）：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.44 − 7.32 (m, 4H), 7.32 − 7.30 (m, 1H), 5.79 − 5.73 (m, 1H), 5.73 − 5.66 (m, 1H), 5.16 − 5.05 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 14.4, 7.7 Hz, 1H), 2.27 (dq, J = 12.5, 6.8 Hz, 1H), 2.22 − 2.10 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

【0365】

ステップ３：ｉ）（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（１０９−１−４）の調製：メチル（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート、１−３（１１．２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／１）の混合物（２００ｍＬ）中にて６０℃で終夜撹拌した。冷却した後、混合物をＨＣｌで中和し、濃縮した。得られた固体を水中に懸濁させ、次いでＤＣＭで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去して、１０９−１−４を得、これを精製することなくさらに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_２８Ｈ_３２ＣｌＮＯ_４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８２．２０；実測値：４８２．１４。

【0366】

ｉｉ）中間体１０９−１−５の調製：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の中間体１０９−１−４（９．６８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体１０９−１−２（第１の溶出ジアステレオマー）（６．１７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（７．６２ｇ、３９．７５ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４．２１ｇ、３４．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、１０９−１−５を得、これを精製することなくさらに使用した。

【0367】

ステップ４：ＤＣＭ（１３０ｍＬ）中の中間体１０９−１−５（１２．７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。反応が終了した後、溶媒を真空下で除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、１０９−１−６を得、これを精製することなくさらに使用した。

【0368】

ステップ５：ＤＣＭ中の中間体１０９−１−６（１０ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４．４５ｍＬ、３１．９４ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（５００ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．２３ｇ、２３．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、中間体１０９−１−７を得た。

【0369】

ステップ６：１，２−ジクロロエタン（４００ｍＬ）中の中間体１０９−１−７（１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（２５８．１３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をアルゴンで脱気した。反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、実施例１０９を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.27 (ddd, J = 15.1, 7.9, 5.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.56 (dd, J = 15.3, 8.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.06 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.92 − 3.82 (m, 1H), 3.82 − 3.69 (m, 2H), 3.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 15.0, 11.0 Hz, 1H), 2.80 (dt, J = 11.3, 5.1 Hz, 2H), 2.63 − 2.53 (m, 1H), 2.47 − 2.36 (m, 2H), 2.26 (dt, J = 14.4, 7.3 Hz, 2H), 2.03 − 1.84 (m, 3H), 1.84 − 1.57 (m, 4H), 1.41 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₂H₄₀ClN₃O₄Sの計算値: 598.2; 実測値: 598.1.
方法２

【化144】

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【0370】

ステップ１：０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体１０９−１−３（実施例１０９−方法１−ステップ２からの第２の溶出ジアステレオマー、１．１ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．４８ｍＬ、１０．６３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（１ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物をブラインでクエンチした。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、中間体１０９−２−１を得、これを精製することなくさらに使用した。

【0371】

ステップ２：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体１０９−２−１（１．４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、中間体１０９−２−２を得た。

【0372】

ステップ３：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の中間体１０９−１−４（１．５ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体１０９−２−２（７９０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（１．５ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７６０ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、中間体１０９−２−３を得た。

【0373】

ステップ４：ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の中間体１０９−２−３（７２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＨｏｖｅｙｄａ−ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（１２．４６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで脱気し、次いで６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、中間体１０９−２−４を得た。

【0374】

ステップ５：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の中間体１０９−２−４（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１２９．４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、酢酸エチルで逆抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、実施例１０９を得た。
方法３

【0375】

ステップ１：−４０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１０６−１（６９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１．８７ｍＬ）を添加した。得られた混合物を−４０℃で２０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（４−ニトロフェニル）［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］カーボネート（５−３−１、１．４３ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応混合物を室温まで加温し、３時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。２つのジアステレオマーを分離した。

【化145】

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【0376】

第１の溶出ジアステレオマー（１０９−３−１、絶対立体化学は示した通り暫定的に割り当てた）：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.49 − 7.29 (m, 5H), 5.84 (dq, J = 23.2, 6.6 Hz, 1H), 5.74 − 5.47 (m, 1H), 5.08 − 4.93 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.18 − 2.95 (m, 1H), 2.29 − 2.10 (m, 2H), 2.03 (ddt, J = 13.8, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.21 (d, J = 3.1 Hz, 6H).

【0377】

第２の溶出ジアステレオマー（１０９−３−２、絶対立体化学は示した通り暫定的に割り当てた）：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.45 − 7.25 (m, 5H), 5.81 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.78 − 5.63 (m, 1H), 5.11 − 4.95 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 14.0, 7.5 Hz, 1H), 2.27 − 2.13 (m, 2H), 2.13 − 2.07 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 (dd, J = 6.7, 3.2 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.17 − 0.09 (m, 6H).

【0378】

ステップ２：氷浴中のＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１０９−３−１（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ ＴＨＦ、０．１４ｍｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いでこれをゆっくりと室温まで加温した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、中間体１０９−１−２を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.42 − 7.37 (m, 2H), 7.37 − 7.24 (m, 3H), 5.72 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.62 (ddt, J = 15.9, 11.1, 7.1 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.07 − 4.97 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.4, 7.9 Hz, 1H), 2.33 − 2.01 (m, 3H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
方法４

【化146】

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【0379】

ステップ１：中間体１０９−１−３もまた、中間体１０９−３−２を中間体１０９−３−１の代わりに使用して、方法３−ステップ２（実施例１０９）と同様の様式で調製した。実施例１０９は、中間体１０９−１−３を使用して、実施例１０９（方法２）と同じ様式で合成した。
（実施例１１０）
方法１

【0380】

ステップ１：１−［Ｓ−アミノ−Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］スルホンイミドイル］ヘキサン（１−５、５．９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を無水トルエン（３×２０ｍＬ）と共沸させ、アルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解した。溶液を−５０℃（内部温度プローブ）に冷却した。ヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉの溶液（１７．３ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した。この混合物を１５分間撹拌放置した。同時に、（４−ニトロフェニル）［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］カーボネート（５−３−１、７．５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）をトルエン（３×２０ｍＬ）と共沸させた。材料をアルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶かした。溶液を、カニューレを介して５分間かけて反応物に添加した。反応物は、最初は黄色だったが、非常に暗い色（緑色）になった。１５分後、反応物を０℃に加温した（氷浴）。反応物は、加温中に黄色になった。１時間後、ＴＬＣ（ＫＭｎＯ_４染色で視覚化される２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、反応が完了したことを示した。反応物を０℃にて水（７５ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去して、粗製の［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］Ｎ−［Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｓ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ジメチルペンタ−４−エニル］スルホンイミドイル］カルバメート（１１０−１−１）を得た。

【0381】

ステップ２：ＴＢＡＦの溶液（１．０Ｍ、１９．７ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ中の１１０−１−１（６．６４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。０℃で１時間後、反応が完了した。ＴＨＦを減圧下で除去した。残留物を水（８０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を圧力除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン 固体ローディングによる１２０ｇ ｇｏｌｄ ｉｓｃｏカラム）に供した。ＵＶとともにＥＬＳＤをピーク検出に使用した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ジメチルペンタ−４−エニル］スルホンイミドイル］カルバメートを硫黄におけるジアステレオマーの混合物として得た。固体を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣカラムを使用する、共溶媒としてメタノールを用いるキラルＳＦＣ分離に供した。

【0382】

第１の溶出ジアステレオマー（１１０−１−２、１５％メタノール共溶媒を用いるＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ上でＲＴ＝２．３７分、絶対立体化学は示した通り暫定的に割り当てた）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.45 − 7.33 (m, 4H), 7.33 − 7.30 (m, 1H), 5.73 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.48 (dddd, J = 16.4, 10.1, 8.2, 6.0 Hz, 1H), 5.06 − 4.93 (m, 2H), 3.41 (qd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 2.53 − 2.39 (m, 1H), 2.07 (dt, J = 14.0, 6.2 Hz, 1H), 2.00 − 1.86 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

【0383】

第２の溶出ジアステレオマー（１１０−１−３、１５％メタノール共溶媒を用いるＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ上でＲｔ＝３．９２分、絶対立体化学は示した通り暫定的に割り当てた）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.43 − 7.32 (m, 4H), 7.33 − 7.29 (m, 1H), 5.75 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.71 − 5.62 (m, 1H), 5.13 − 5.03 (m, 2H), 3.38 (qd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 2.47 (dtd, J = 8.9, 6.9, 2.2 Hz, 1H), 2.11 (dtt, J = 13.1, 6.5, 1.4 Hz, 1H), 2.07 − 1.96 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

【0384】

実施例１１０は、中間体１１０−１−２を中間体１０９−１−２の代わりに使用して、実施例１０９（方法１−ステップ３〜６）と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.778 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.91 (dt, J = 15.8, 5.8 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 15.8, 6.8 Hz, 1H), 4.18 − 3.95 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 14.9, 3.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 5H), 3.41 − 3.23 (m, 4H), 3.01 (dd, J = 15.0, 10.9 Hz, 1H), 2.89 − 2.72 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.31 − 2.01 (m, 3H), 1.99 − 1.64 (m, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₃₃H₄₂ClN₃O₄Sの計算値: 612.26; 実測値: 612.06.
方法２：

【化147】

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【0385】

ステップ１：無水ジクロロメタン中の中間体１１０−１−３（実施例１１０−方法１−ステップ２からの第２の溶出ジアステレオマー、３．６ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（３．５ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＥＡ（２．３２ｍＬ、１６．６４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、次いで溶液を３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、中間体１１０−２−１を得た。

【0386】

ステップ２：ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（３／１）（２００ｍＬ）の撹拌混合物に、中間体１１０−２−１（４．２ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。次いで、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。このようにして得られた残留物を順相クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１：２ Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体１１０−２−２を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.70 (dddd, J = 17.0, 10.2, 8.3, 5.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.22 − 5.01 (m, 2H), 3.56 (qd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 2.63 − 2.42 (m, 1H), 2.19 (dtt, J = 15.1, 6.0, 1.6 Hz, 1H), 2.05 − 1.91 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

【0387】

ステップ３：ＤＣＭ中の中間体１０９−１−４（４．０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（２．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。中間体１１０−２−２（２．４ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ、ＮａＨＣＯ_３水溶液、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５０〜９０％Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）に供して、所望の中間体１１０−２−３を得た。

【0388】

ステップ４：中間体１１０−２−３（１．２ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（３６０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびＨｏｖｅｙｄａ Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（１９６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中にて６０℃で２時間撹拌した。さらに触媒を添加し（１９６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、混合物を６０℃で２４時間撹拌した。濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜９５％Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体１１０−２−４を得た。

【0389】

ステップ５：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１１０−２−４（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）、次いでＫ_２ＣＯ_３（１９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、次いでＤＣＭに溶解した。水を添加し、次いで混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｍｇ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜９０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、実施例１１０を得た。
方法３：

【0390】

ステップ１：−５０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体１−５（実施例１−ステップ５、１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、４．６ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した。混合物を１５分間撹拌放置した。同時に、（４−ニトロフェニル）［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］カーボネート（５−３−１、１．３ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）をトルエン（３×２０ｍＬ）と共沸させた。材料をアルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした。溶液を、カニューレを介して５分間かけて反応物に添加した。反応物は、最初は黄色だったが、非常に暗い色（緑色）になった。１５分後、反応物を０℃に加温した（氷浴）。反応物は、加温中に黄色になった。３時間後、ＴＬＣ（ＫＭｎＯ_４染色で視覚化される２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、反応が完了したことを示した。反応物を０℃にて水（７５ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をヘキサンに再溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜１００％ジクロロメタン、ＥＬＳＤ検出器）により精製した。ＥＬＳＤ活性画分をシリカゲルＴＬＣ（３：１ ヘキサン：酢酸エチル、ＫＭｎＯ_４染色）によりアッセイし、ジアステレオマー生成物を７０〜１００％ジクロロメタンで共溶出した。粗生成物混合物をヘキサンに再溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜２０％酢酸エチル、ＥＬＳＤ検出器）により再度精製した。ＥＬＳＤ活性画分をシリカゲルＴＬＣ（３：１ ヘキサン：酢酸エチル、ＫＭｎＯ_４染色）によりアッセイした。第１の溶出ピーク（１１０−３−１、絶対立体化学は示した通り暫定的に割り当てた）は１０％酢酸エチルで溶出した一方、後の溶出ピーク（１１０−３−２、絶対立体化学は示した通り暫定的に割り当てた）は１５％酢酸エチルで溶出した。

【化148】

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【0391】

ステップ２：ＴＢＡＦの溶液（１．０Ｍ、２．８４ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ中の中間体１１０−３−１（８３０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。０℃で６０分後、反応が完了した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（８０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を圧力除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、８０ｇのシリカゲル）に供した。ＵＶとともにＥＬＳＤをピーク検出に使用した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、中間体１１０−１−２を得た。

【0392】

実施例１１０の調製：実施例１１０は、中間体１１０−１−２を使用して、実施例１１０（方法１）と同じ様式で合成した。
方法４：

【化149】

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【0393】

ステップ１：中間体１１０−１−３もまた、中間体１１０−３−２を中間体１１０−３−１の代わりに使用して、方法３−ステップ２（実施例１１０）と同様の様式で調製した。

【0394】

実施例１１０の調製：実施例１１０は、中間体１１０−１−３を使用して、実施例１０９（方法２）と同じ様式で合成した。
（実施例１１１）

【化150】

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【0395】

ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の実施例１０９（１０ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡＣＮ（１．７ｍＬ）を室温で添加した。次いで、４−ジメチルアミノピリジン（１０．２ｍｇ、０．０８３６ｍｍｏｌ）および炭酸ジフェニル（２８．６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で撹拌した。５時間後、ピリミジン−２−アミン（１２．７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で５時間加熱し、次いで終夜室温にした。反応物を濃縮し、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）に再溶解し、濾過し、６０〜１００％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏで溶出するＧｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 − 6.82 (m, 7H), 6.14 (dq, J = 14.4, 6.6 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 14.8, 6.3 Hz, 1H), 4.12 − 4.01 (m, 3H), 3.91 − 3.64 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.0 Hz, 1H), 2.89 − 2.71 (m, 2H), 2.60 − 2.37 (m, 3H), 2.32 − 2.06 (m, 3H), 2.02 − 1.67 (m, 7H), 1.45 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 1.15 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₇H₄₃ClN₆O₅Sの計算値: 719.2; 実測値: 719.5.
（実施例１１２）

【化151】

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【0396】

実施例１１２は、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩をピリミジン−２−アミンの代わりに使用して、実施例１１１と同じ様式で合成し、ヒューニッヒ塩基（８．６４ｍｇ、０．０６６９ｍｍｏｌ）もこの反応に添加した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 − 7.10 (m, 3H), 7.03 − 6.88 (m, 2H), 6.23 − 5.97 (m, 1H), 5.64 − 5.50 (m, 1H), 4.37 − 4.21 (m, 2H), 4.11 − 4.01 (m, 2H), 3.98 − 3.75 (m, 6H), 3.72 − 3.48 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.2 Hz, 1H), 2.89 − 2.71 (m, 2H), 2.57 − 2.33 (m, 3H), 2.31 − 2.09 (m, 3H), 1.98 − 1.73 (m, 8H), 1.44 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₇H₄₇ClN₄O₆Sの計算値: 711.3; 実測値: 710.8.
（実施例１１３）

【化152】

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【0397】

ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（３．７６ｍｇ、０．０２９８ｍｍｏｌ）の混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（５．７１ｍｇ、０．０２９８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３．６４ｍｇ、０．０２９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで実施例５（８．７ｍｇ、０．０１４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）に再溶解し、濾過し、６０〜１００％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏで溶出するＧｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１１３を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.42 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 − 6.83 (m, 2H), 5.98 − 5.90 (m, 1H), 5.86 (dd, J = 16.0, 8.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 29.0 Hz, 6H), 3.77 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.71 − 3.65 (m, 2H), 3.62 − 3.55 (m, 2H), 3.47 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.16 (d, J = 26.2 Hz, 1H), 2.88 − 2.74 (m, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.30 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 2.00 − 1.84 (m, 4H), 1.41 (d, J = 11.9 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₆H₄₂ClN₅O₅Sの計算値: 692.2; 実測値: 691.973.
（実施例１１４）

【化153】

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【0398】

実施例１１４は、実施例１０９およびメチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 − 7.12 (m, 2H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.07 − 5.89 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.60 − 4.41 (m, 1H), 4.25 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 4.13 − 3.98 (m, 2H), 3.96 − 3.79 (m, 3H), 3.75 (dd, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H), 3.69 − 3.62 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.29 − 3.23 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.88 − 2.66 (m, 2H), 2.53 − 2.28 (m, 3H), 2.24 − 2.05 (m, 3H), 2.00 − 1.65 (m, 7H), 1.42 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₃₈H₄₈ClN₅O₇Sの計算値: 754.29 (M+H); 実測値: 753.97 (M+H).
（実施例１１５）

【化154】

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【0399】

実施例１１５は、実施例１０９および（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンアミンを使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 − 7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 − 6.97 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.79 − 4.54 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.14 − 4.01 (m, 2H), 3.91 − 3.73 (m, 3H), 3.68 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.31 − 3.24 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.89 − 2.72 (m, 2H), 2.68 (dt, J = 10.2, 5.5 Hz, 1H), 2.57 − 2.31 (m, 3H), 2.28 − 2.07 (m, 3H), 2.03 − 1.65 (m, 6H), 1.44 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.24 − 1.07 (m, 4H), 1.01 − 0.84 (m, 1H). LCMS-ESI+: C₃₆H₄₄ClFN₄O₅Sの計算値: 699.27 (M+H); 実測値: 698.73 (M+H).
（実施例１１６）

【化155】

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【0400】

実施例１１６は、実施例１０９および（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンアミンを使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 − 7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 − 5.97 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.66 (dtd, J = 64.4, 5.7, 3.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.15 − 3.99 (m, 2H), 3.86 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.31 − 3.28 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.89 − 2.71 (m, 2H), 2.67 (dt, J = 9.4, 5.3 Hz, 1H), 2.55 − 2.30 (m, 3H), 2.26 − 2.08 (m, 3H), 2.01 − 1.67 (m, 6H), 1.44 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.21 − 1.06 (m, 4H), 1.02 − 0.87 (m, 1H). LCMS-ESI+: C₃₆H₄₄ClFN₄O₅Sの計算値: 699.27 (M+H); 実測値: 698.65 (M+H).
（実施例１１７）

【化156】

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【0401】

実施例１１７は、（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロパン−１−アミン塩酸塩、トリエチルアミンおよび実施例１０９を使用して、実施例７５と同様の様式で調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.18 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.12 (s, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.24 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.11 − 3.97 (m, 4H), 3.83 − 3.66 (m, 9H), 2.80 (d, J = 19.4 Hz, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.32 (s, 4H), 2.20 − 2.03 (m, 5H), 1.96 (s, 6H), 1.77 (s, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.31 (s, 1H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 23H), 0.83 (ddt, J = 12.2, 6.1, 3.0 Hz, 3H), 0.61 (ddd, J = 9.0, 5.1, 3.6 Hz, 4H), 0.51 − 0.39 (m, 6H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H] C₃₇H₄₇ClN₄O₅Sの計算値: 695.32; 実測値 694.99.
（実施例１１８）

【化157】

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【0402】

５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の合成：１．０ｍＬのＤＭＳＯ中の５−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．０７５ｇ；０．５１５ｍｍｏｌ）の溶液に、新たに粉砕した水酸化カリウム（ＫＯＨ（固体）；０．２３１ｇ；４．１２ｍｍｏｌ）を添加した。不均一なスラリーを５０分間撹拌した後、ヨードメタン（ＭｅＩ；０．０４８ｍＬ；０．１０９ｇ；０．７７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で４時間撹拌した後、反応混合物を１０ｍＬのそれぞれＣＨ_２Ｃｌ_２および１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で希釈した。二相混合物を少なくとも１０分間撹拌した後、層を分離した。水層を１０ｍＬのそれぞれ酢酸イソプロピルおよび酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を１０ｍＬのＨ_２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。有機相を真空中で濃縮乾固し、次のステップで直接使用した（下記参照）（６２ｍｇ；収率８２．７％）(¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.98 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.55 (s, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H] C₆H₆ClNO₂の計算値: 160.01; 実測値 160.07.

【0403】

実施例１１８は、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１０６と同様の様式で調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 − 7.27 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 − 7.01 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.17 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.4, 8.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.10 (d, J = 7.1 Hz, 0H), 4.09 − 3.95 (m, 2H), 3.86 − 3.70 (m, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.25 (s, 4H), 3.03 (dd, J = 15.0, 9.8 Hz, 1H), 2.86 − 2.67 (m, 2H), 2.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.22 − 2.05 (m, 4H), 1.99 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.79 (dd, J = 19.5, 8.7 Hz, 1H), 1.73 (s, 2H), 1.69 (d, J = 8.8 Hz, 0H), 1.41 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.33 − 1.19 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.89 (dd, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H] C₃₈H₄₄Cl₂N₄O₅Sの計算値: 739.24; 実測値: 739.75 (M+H).
（実施例１１９）

【化158】

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【0404】

実施例１１９は、１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同様の様式で調製した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.48 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 0H), 7.52 (s, 1H), 7.40 − 7.32 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.22 (dt, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 4.22 − 3.98 (m, 3H), 3.87 − 3.74 (m, 2H), 3.78 − 3.61 (m, 4H), 3.55 (dt, J = 11.6, 2.8 Hz, 0H), 3.35 (s, 0H), 3.28 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.88 − 2.70 (m, 2H), 2.70 − 2.61 (m, 1H), 2.52 − 2.38 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.21 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.88 − 1.69 (m, 2H), 1.44 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 0H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, メタノール-d₄) δ -97.35. LCMS-ESI+(m/z): [M+H] C₃₇H₄₂ClF₂N₅O₅Sの計算値: 742.26; 実測値 742.13.
（実施例１２０）

【化159】

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【0405】

実施例１１８は、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同様の様式で調製した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.11 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 − 7.24 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.13 − 7.06 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.22 (dt, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.75 − 5.67 (m, 0H), 5.55 (dd, J = 15.4, 8.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 0H), 4.31 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.22 − 3.97 (m, 3H), 3.84 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.82 − 3.63 (m, 7H), 3.61 − 3.51 (m, 0H), 3.29 (d, J = 12.4 Hz, 5H), 3.06 (dd, J = 15.0, 10.0 Hz, 1H), 2.88 − 2.74 (m, 2H), 2.64 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.27 (s, 1H), 2.23 − 2.08 (m, 3H), 1.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.88 − 1.68 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.50 − 1.38 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.10 (dd, J = 6.7, 3.6 Hz, 4H), 0.93 (d, J = 5.7 Hz, 0H), 0.90 (s, 2H), 0.12 (s, 1H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H] C₃₉H₄₈ClN₅O₆Sの計算値: 750.30; 実測値 750.08.
（実施例１２１）

【化160】

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【0406】

実施例１２１は、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 − 7.21 (m, 6H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.16 − 7.10 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (dt, J = 14.0, 6.5 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.5, 7.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.74 − 3.66 (m, 2H), 3.34 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 15.2, 10.1 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 14.0, 8.2 Hz, 1H), 2.86 − 2.68 (m, 2H), 2.52 − 2.34 (m, 3H), 2.14 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.10 − 2.00 (m, 1H), 1.90 − 1.59 (m, 9H), 1.41 (dt, J = 14.6, 7.8 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.38. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₁H₄₈ClN₃O₆Sの計算値: 746.3; 実測値: 746.0.
（実施例１２２）

【化161】

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【0407】

実施例１２２は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 − 7.27 (m, 4H), 7.28 − 7.22 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.00 (dt, J = 14.6, 6.9 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.6, 7.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 7.6, 4.1 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.83 − 3.75 (m, 2H), 3.75 − 3.64 (m, 2H), 3.34 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 14.1, 4.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 15.1, 10.3 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 14.1, 7.6 Hz, 1H), 2.86 − 2.64 (m, 2H), 2.49 − 2.32 (m, 3H), 2.11 − 1.99 (m, 2H), 1.92 − 1.57 (m, 10H), 1.40 (dt, J = 15.1, 8.0 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.38. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₁H₄₈ClN₃O₆Sの計算値: 746.3; 実測値: 746.0.
（実施例１２３）

【化162】

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【0408】

実施例１２３は、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.29 (s, 1H), 7.90 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 − 6.92 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (dt, J = 13.7, 6.6 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.54 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 14.8, 6.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.86 − 3.67 (m, 3H), 3.63 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.86 − 2.65 (m, 2H), 2.59 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.47 − 2.32 (m, 2H), 2.19 (dq, J = 14.5, 7.2 Hz, 2H), 2.08 − 1.97 (m, 2H), 1.90 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.83 − 1.63 (m, 3H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.34 (dt, J = 13.3, 8.0 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.37. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₄₈ClN₅O₅Sの計算値: 734.3; 実測値: 733.8.
（実施例１２４）

【化163】

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【0409】

実施例１２４は、２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）酢酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.04 (dt, J = 14.7, 6.7 Hz, 1H), 5.58 (ddd, J = 15.5, 7.5, 1.4 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 15.0, 5.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.79 − 3.75 (m, 1H), 3.75 − 3.66 (m, 3H), 3.61 (dt, J = 11.6, 4.2 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.1, 10.8 Hz, 1H), 2.85 − 2.66 (m, 2H), 2.57 − 2.45 (m, 2H), 2.45 − 2.34 (m, 1H), 2.33 − 2.21 (m, 1H), 2.15 (dt, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H), 2.09 − 1.99 (m, 1H), 1.92 − 1.85 (m, 3H), 1.84 − 1.56 (m, 8H), 1.40 (dt, J = 14.9, 7.6 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.38. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₅₂ClN₃O₇Sの計算値: 754.3; 実測値: 753.9.
（実施例１２５）

【化164】

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【0410】

実施例１２５は、６−オキサスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d₃) δ 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15 − 5.99 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 15.5, 8.2 Hz, 1H), 4.01 − 3.90 (m, 3H), 3.85 (ddd, J = 14.7, 4.9, 3.1 Hz, 1H), 3.79 − 3.64 (m, 6H), 3.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.45 − 3.29 (m, 2H), 3.26 (s, 4H), 3.07 (dd, J = 15.2, 10.1 Hz, 1H), 2.75 (dtt, J = 43.7, 17.9, 8.8 Hz, 4H), 2.51 − 2.13 (m, 7H), 2.10 − 1.99 (m, 3H), 1.95 − 1.89 (m, 2H), 1.88 − 1.63 (m, 2H), 1.43 − 1.23 (m, 2H), 1.10 (dd, J = 6.8, 1.1 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+C₄₀H₅₀ ClN₃O₆Sの計算値: 736.3; 実測値: 736.12.
（実施例１２６）

【化165】

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【0411】

実施例１２６は、３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.23 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.00 − 6.87 (m, 2H), 6.04 (dd, J = 15.0, 7.3 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.88 − 3.75 (m, 3H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.19 − 3.00 (m, 1H), 2.91 − 2.70 (m, 2H), 2.62 − 2.45 (m, 1H), 2.44 − 2.07 (m, 4H), 2.05 − 1.73 (m, 3H), 1.44 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C₃₇H₄₃C_l2N₅O₅Sの計算値: 739.24; 実測値: 739.99.
（実施例１２７）

【化166】

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【0412】

実施例１２７は、ｃｉｓ−３−メトキシシクロブタンカルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.13 (dt, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 14.8, 6.7 Hz, 1H), 4.11 − 4.00 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 14.8, 5.3 Hz, 1H), 3.91 − 3.80 (m, 2H), 3.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 13.7 Hz, 7H), 3.06 (dd, J = 15.1, 9.8 Hz, 1H), 2.88 − 2.70 (m, 3H), 2.58 − 2.47 (m, 3H), 2.45 (s, 2H), 2.34 − 2.19 (m, 2H), 2.14 (dd, J = 19.5, 10.9 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.90 − 1.70 (m, 3H), 1.44 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₃₈H₄₈ClN₃O₆Sの計算値: 710.3 (M+H); 実測値: 710.1 (M+H).
（実施例１２８）

【化167】

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【0413】

実施例１２８は、ｔｒａｎｓ−３−メトキシシクロブタンカルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 4.1, 2.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.20 − 4.08 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 7.6, 3.7 Hz, 2H), 4.03 − 3.93 (m, 2H), 3.85 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.21 − 3.12 (m, 1H), 3.07 (dd, J = 15.2, 9.8 Hz, 1H), 2.89 − 2.70 (m, 2H), 2.57 (qd, J = 8.1, 4.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.36 − 2.17 (m, 3H), 2.12 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.02 − 1.67 (m, 6H), 1.45 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₃₈H₄₈ClN₃O₆Sの計算値: 710.3 (M+H); 実測値: 710.1 (M+H).
（実施例１２９）

【化168】

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【0414】

実施例１２９は、実施例１０９およびｔｒａｎｓ−ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンアミン塩化水素およびトリエチルアミンを使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 − 6.01 (m, 1H), 5.70 − 5.59 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 14.8, 6.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.83 (s, 5H), 3.65 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.30 (s, 4H), 3.08 (dd, J = 15.2, 9.9 Hz, 1H), 2.92 − 2.51 (m, 5H), 2.45 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.08 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.02 − 1.85 (m, 4H), 1.81 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.19 − 1.12 (m, 3H), 1.03 (q, J = 6.3 Hz, 1H). LCMS-ESI+: C₄₀H₄₉ClN₆O₅Sの計算値: 761.3 (M+H); 実測値: 760.8 (M+H).
（実施例１３０）

【化169】

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【0415】

実施例１３０は、１−エチルピロール−３−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 − 7.08 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 3.0, 2.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 6.12 (dt, J = 14.4, 6.6 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 14.6, 6.3 Hz, 1H), 4.12 − 3.98 (m, 4H), 3.86 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.82 − 3.75 (m, 1H), 3.69 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.1, 10.0 Hz, 1H), 2.89 − 2.70 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.32 − 2.15 (m, 2H), 2.12 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.88 − 1.69 (m, 3H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.31 (s, 1H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₃₉H₄₇ClN₄O₅Sの計算値: 719.3 (M+H); 実測値: 718.8 (M+H).
（実施例１３１）

【化170】

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【0416】

実施例１３１は、実施例１０９および１−（メトキシメチル）シクロプロパンアミンを使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 − 7.14 (m, 2H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.31 − 4.22 (m, 1H), 4.13 − 4.00 (m, 2H), 3.90 − 3.73 (m, 3H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.27 (s, 4H), 3.07 (dd, J = 15.3, 10.2 Hz, 1H), 2.92 − 2.70 (m, 3H), 2.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.19 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.01 − 1.87 (m, 3H), 1.77 (tq, J = 17.6, 9.3, 8.8 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 12.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₃₈H₄₉ClN₄O₆Sの計算値: 725.3 (M+H); 実測値: 724.8 (M+H).
（実施例１３２）

【化171】

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【0417】

実施例１３２は、実施例１０９および２−メトキシエタン−１−アミンを使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 15.0, 6.9 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 14.7, 6.5 Hz, 1H), 4.14 − 3.96 (m, 2H), 3.91 − 3.62 (m, 4H), 3.49 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.91 − 2.66 (m, 3H), 2.57 − 2.28 (m, 3H), 2.28 − 2.04 (m, 3H), 2.02 − 1.87 (m, 3H), 1.87 − 1.66 (m, 3H), 1.54 − 1.36 (m, 2H), 1.31 (s, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₃₆H₄₇ClN₄O₆Sの計算値: 699.3 (M+H); 実測値: 698.6 (M+H).
（実施例１３３）

【化172】

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【0418】

実施例１３３は、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）酢酸および実施例１１０を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 − 6.05 (m, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.18 − 4.11 (m, 2H), 4.08 − 3.83 (m, 4H), 3.81 − 3.72 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.55 − 3.40 (m, 3H), 3.37 − 3.31 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.16 − 3.08 (m, 1H), 2.88 − 2.69 (m, 3H), 2.51 − 1.61 (m, 12H), 1.54 − 1.46 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₄₀H₅₁ClFN₃O₇Sの計算値: 772.3 (M+H); 実測値: 772.2 (M+H).
（実施例１３４）

【化173】

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【0419】

実施例１３４は、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.14 − 7.07 (m, 2H), 6.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.07 (dt, J = 14.3, 6.7 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.3, 8.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 14.8, 6.5 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 14.7, 5.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 15.2, 9.9 Hz, 1H), 2.93 − 2.65 (m, 3H), 2.56 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 17.5, 8.9 Hz, 2H), 2.25 (dt, J = 26.4, 9.7 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 16.3, 5.2 Hz, 2H), 1.82 (dt, J = 23.0, 9.3 Hz, 4H), 1.50 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₃₈H₄₆ClN₅O₅Sの計算値: 720.3 (M+H); 実測値: 719.0 (M+H).
（実施例１３５）

【化174】

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【0420】

ステップ１：メチル３−（２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエートの調製：乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のピロールカルボキシアルデヒド（５．０ｇ、０．０５３ｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（油分散液）（２．５６ｇ、０．０６３ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴下添加した。混合物の温度を０℃に維持した。添加が完了した後、撹拌を同じ温度で３０分間続けた。次いで、３−ブロモプロパン酸メチル（１３．１７ｇ、０．０７９ｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、温度を室温に上昇させた。反応混合物をこの温度で４８時間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去し、順相クロマトグラフィー（シリカゲルカラム、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、メチル３−（２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエートを得た。

【0421】

ステップ２：メチル３Ｈ−ピロリジン−６−カルボキシレートの調製：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル３−（２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（２．０ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（２．６２ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で４８時間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去し、順相クロマトグラフィー（シリカゲルカラム、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、中間体メチル３Ｈ−ピロリジン−６−カルボキシレートを得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 (p, J = 1.2 Hz, 1H), 6.60 (dtd, J = 6.1, 2.2, 0.7 Hz, 1H), 6.36 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 6.31 − 6.21 (m, 1H), 4.50 (tt, J = 2.2, 1.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).

【0422】

ステップ３：３Ｈ−ピロリジン−６−カルボン酸の調製：メタノール（６ｍＬ）中のメチル３Ｈ−ピロリジン−６−カルボキシレート（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＮのＬｉＯＨ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に、２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、濃縮した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去して、３Ｈ−ピロリジン−６−カルボン酸を得た。

【0423】

ステップ４：実施例１３５は、３Ｈ−ピロリジン−６−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 − 7.61 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.34 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.04 − 5.86 (m, 1H), 5.62 (dd, J = 15.7, 7.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.20 − 3.94 (m, 3H), 3.82 (dd, J = 42.9, 13.7 Hz, 3H), 3.58 − 3.39 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.11 − 2.88 (m, 2H), 2.88 − 2.69 (m, 2H), 2.46 (t, J = 30.6 Hz, 4H), 2.16 − 1.66 (m, 7H), 1.28 (s, 2H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₄₅ClN₄O₅Sの計算値: 729.26; 実測値: 729.30.
（実施例１３６）

【化175】

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【0424】

ステップ１：メチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−６−カルボキシレートの調製：メチル３Ｈ−ピロリジン−６−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびロジウム（アルミナ上５％）を、エタノール（１０ｍＬ）中で混合した。混合物を脱気し、水素ガスを注入し、次いで混合物を５時間撹拌した。混合物をシリカに通して濾過し、濃縮した。次いで、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去して、メチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−６−カルボキシレートを得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.22 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 3.99 − 3.86 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.80 (ddd, J = 7.7, 6.7, 1.2 Hz, 2H), 2.48 (tt, J = 8.0, 6.8 Hz, 2H).

【0425】

ステップ２：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−６−カルボン酸は、メチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−６−カルボキシレートをメチル３Ｈ−ピロリジン−６−カルボキシレートの代わりに使用して、実施例１３３（ステップ３）と同じ様式で合成した。

【0426】

ステップ３：実施例１３６は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−６−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 − 7.37 (m, 2H), 7.25 − 7.15 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.05 − 5.89 (m, 1H), 5.62 (dd, J = 15.6, 7.5 Hz, 1H), 4.18 − 3.69 (m, 7H), 3.30 (s, 4H), 3.08 − 2.94 (m, 1H), 2.92 − 2.74 (m, 3H), 2.61 − 2.32 (m, 5H), 2.21 − 1.62 (m, 13H), 1.41 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₄₇ClN₄O₅Sの計算値: 731.30; 実測値: 731.22.
（実施例１３７）

【化176】

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【0427】

実施例１３７は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸および実施例１１０を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 3.3, 1.1 Hz, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.18 − 3.96 (m, 3H), 3.92 − 3.79 (m, 2H), 3.76 − 3.65 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 15.2, 9.9 Hz, 1H), 2.87 − 2.70 (m, 3H), 2.42 (dt, J = 25.8, 9.3 Hz, 3H), 2.29 − 1.93 (m, 5H), 1.82 (q, J = 9.2 Hz, 3H), 1.72 − 1.55 (m, 4H), 1.41 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.28 (s, 2H), 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₁H₄₉ClN₄O₆Sの計算値: 761.29; 実測値: 761.22.
（実施例１３８）

【化177】

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【0428】

実施例１３８は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および実施例１１０を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.01 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.18 − 7.07 (m, 2H), 7.06 − 6.89 (m, 2H), 5.96 (dd, J = 15.1, 8.6 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.86 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.76 − 3.61 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 15.3 Hz, 3H), 2.41 (dt, J = 45.0, 9.2 Hz, 3H), 2.27 − 1.92 (m, 5H), 1.84 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 1.70 − 1.58 (m, 3H), 1.41 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.2 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₆ClN₅O₅Sの計算値: 720.29; 実測値: 720.23.
（実施例１３９）

【化178】

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【0429】

実施例１３９は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 15.0, 1.8 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.37 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 5.99 (dt, J = 13.7, 6.5 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.6, 7.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.18 − 3.95 (m, 6H), 3.94 − 3.69 (m, 4H), 3.31 (s, 4H), 3.09 − 2.95 (m, 2H), 2.90 − 2.68 (m, 2H), 2.59 − 2.25 (m, 4H), 2.21 − 2.03 (m, 2H), 2.02 − 1.82 (m, 3H), 1.81 − 1.60 (m, 3H), 1.41 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₄₇ClN₄O₆Sの計算値: 747.29; 実測値: 747.04.
（実施例１４０）

【化179】

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【0430】

ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブタンカルボン酸（２．６１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および実施例１０９（８．０ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃に冷却した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（５．１１ｍｇ、０．０２６８ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（３．２７ｍｇ、０．０２６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を冷却浴から取り出し、周囲温度で終夜撹拌した。次いで、反応物を、ＤＣＭを除去することにより濃縮し、ＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣ（６０〜１００％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏ）により精製して、実施例１４０を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 − 7.67 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.14 − 7.04 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 14.6, 7.0 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 14.8, 6.9 Hz, 1H), 4.08 − 3.93 (m, 3H), 3.88 − 3.73 (m, 2H), 3.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.12 − 2.98 (m, 1H), 2.92 − 2.70 (m, 3H), 2.59 − 2.20 (m, 8H), 2.16 − 2.03 (m, 2H), 2.03 − 1.71 (m, 7H), 1.38 (s, 4H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): 計算[M+H]+ C₃₈H₄₈ClN₃O₆Sの計算値: 710.3; 実測値: 710.1.
（実施例１４１）

【化180】

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【0431】

実施例１４１は、ラセミ１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−６−カルボン酸を３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブタンカルボン酸の代わりに使用して、実施例１４０と同じ様式で合成した。逆相分取ＨＰＬＣからの後の溶出ピークを「Ｓ」として任意に割り当て、実際の立体化学は決定しなかった。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 14.6, 7.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 14.8, 7.0 Hz, 1H), 4.11 − 4.02 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 14.8, 4.9 Hz, 1H), 3.88 − 3.64 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.13 − 3.02 (m, 1H), 2.99 − 2.66 (m, 6H), 2.65 − 2.29 (m, 5H), 2.26 − 2.06 (m, 3H), 2.01 − 1.69 (m, 8H), 1.51 − 1.38 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): 計算[M+H] C₄₁H₅₀ClN₅O₅S: 760.3; 実測値: 760.1.
（実施例１４２）

【化181】

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【0432】

実施例１４２は、３−（１−メチルピラゾール−４−イル）プロパン酸を３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブタンカルボン酸の代わりに使用して、実施例１４０と同じ様式で合成し、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）もこの反応のための共溶媒として添加した）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 − 7.69 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 − 7.41 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.14 − 7.05 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.18 − 6.06 (m, 1H), 5.62 (dd, J = 15.5, 8.4 Hz, 1H), 4.14 − 3.97 (m, 3H), 3.92 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 3.87 − 3.73 (m, 5H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.11 − 3.00 (m, 1H), 2.90 − 2.74 (m, 4H), 2.74 − 2.66 (m, 2H), 2.57 − 2.38 (m, 3H), 2.31 − 2.19 (m, 1H), 2.14 − 2.05 (m, 1H), 2.03 − 1.71 (m, 8H), 1.47 − 1.36 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₄₈ClN₅O₅S 734.35; 実測値の計算値: 734.07.
（実施例１４３）

【化182】

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【0433】

実施例１４３は、イソクロマン−３−カルボン酸を３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブタンカルボン酸の代わりに使用して、実施例１４０と同じ様式で合成した。逆相分取ＨＰＬＣからの先の溶出ピークを「Ｒ」として任意に割り当て、実際の立体化学は決定しなかった。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.25 − 7.15 (m, 4H), 7.14 − 7.05 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (dt, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 5.06-4.89 (m, 2H) 4.44 (dd, J = 9.7, 4.7 Hz, 1H), 4.22 − 4.01 (m, 3H), 3.95 (dd, J = 14.9, 5.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.18 − 3.02 (m, 3H), 2.90 − 2.75 (m, 2H), 2.56 − 2.40 (m, 3H), 2.34 − 2.22 (m, 1H), 2.22 − 2.07 (m, 2H), 2.00 − 1.71 (m, 7H), 1.51 − 1.39 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₂H₄₈ClN₃O₆Sの計算値: 758.37; 実測値: 758.07.
（実施例１４４）

【化183】

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【0434】

実施例１０９（３５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．９ｍＬ）に室温で溶解し、トリエチルアミン（０．２４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ（１ｍＬ）中のイソシアナトシクロプロパン（１０７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応物を、ＤＣＭを除去することにより濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に再溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、ＤＣＭに再溶解し、シリカゲルと混合し、濃縮乾固し、２回のｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２ｇのシリカゲル、０〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中２．０Ｎ ＮＨ_３、乾燥ローディング）により精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、実施例１４４を得た。¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 − 7.05 (m, 4H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 14.2, 6.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 11.9 Hz, 3H), 3.85 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 15.0, 9.8 Hz, 1H), 2.89 − 2.71 (m, 3H), 2.69 − 2.60 (m, 1H), 2.58 − 2.40 (m, 3H), 2.20 − 2.10 (m, 3H), 2.00 − 1.89 (m, 3H), 1.83 − 1.69 (m, 3H), 1.51 − 1.34 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.56 − 0.48 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₆H₄₅ClN₄O₅Sの計算値: 681.28; 実測値: 680.81.
（実施例１４５）

【化184】

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【0435】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルブタ−３−エノエート（１．４０ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を、撹拌した９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン溶液（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、１７．２ｍＬ、９ｍｍｏｌ）にシリンジを介して２分間かけて０℃で添加し、得られた混合物を室温に加温した。４．５時間後、５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１．００ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を順次添加し、得られた混合物を７５℃に加熱した。５０分後、反応混合物を１００℃に加熱した。２３時間後、得られた混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（２×３５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％酢酸エチル）により精製して、１４５−１を得た。

【0436】

ステップ２：水酸化リチウム水溶液（２．０Ｍ、１１．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１７ｍＬ）、水（５．０ｍＬ）、およびメタノール（５．０ｍＬ）中の１４５−１（５１７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液にシリンジを介して室温で添加した。１時間後、得られた混合物を７０℃に加熱した。３．５時間後、得られた混合物を室温に冷却し、塩化水素水溶液（２．０Ｍ、２０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を順次添加した。有機層を水およびブラインの混合物（１：１ ｖ：ｖ、２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（４００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。２分後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７７４ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間後、ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）を添加した。有機層を塩化水素水溶液（０．０５Ｍ、１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％酢酸エチル）により精製して、１４５−２を得た。

【0437】

ステップ３：亜塩素酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、４６９ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム一水和物（１２０ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）の混合物を、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．４ｍＬ）中の１４５−２（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ブテン（１４３ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物にシリンジを介して室温で添加した。１６．５時間後、塩化水素水溶液（２．０Ｍ、２０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を順次添加した。有機層を水およびブラインの混合物（１：１ ｖ：ｖ、２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、１４５−３を得た。

【0438】

ステップ４：実施例１４５の調製：実施例１４５は、１４５−３および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆) δ 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 − 7.21 (m, 2H), 7.19 − 7.12 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.20 − 6.06 (m, 1H), 5.60 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.93 − 3.65 (m, 3H), 3.40 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.24 - 3.08 (m, 1H), 2.96 − 1.22 (m, 23H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₄₁H₄₈ClN₄O₆Sの計算値: 759.3 (M+H); 実測値: 759.0 (M+H).
（実施例１４６）

【化185】

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【0439】

実施例１４６は、２−メチルチアゾール−４−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.28 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 (dt, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.4, 8.7 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 15.0, 6.4 Hz, 1H), 4.13 − 4.03 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 8.8, 3.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.3, 10.0 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.53 − 2.35 (m, 3H), 2.24 (tt, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.97 − 1.88 (m, 1H), 1.79 (dt, J = 20.3, 8.5 Hz, 2H), 1.49 − 1.38 (m, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+C₃₇H₄₃ ClN₄O₅S₂の計算値: 723.248; 実測値: 723.221.
（実施例１４７）

【化186】

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【0440】

実施例１４７は、１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.66 − 6.53 (m, 1H), 6.16 − 6.00 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 15.3, 8.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 16.1, 5.8 Hz, 1H), 4.10 − 3.98 (m, 2H), 3.85 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.10 − 3.00 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.28 − 2.15 (m, 1H), 2.10 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.76 (s, 2H), 1.49 − 1.38 (m, 1H), 1.29 (s, 2H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+C₃₈H₄₅ ClN₄O₅Sの計算値: 705.288; 実測値: 705.295.
（実施例１４８）

【化187】

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【0441】

実施例１４８は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.35 − 6.01 (m, 1H), 5.55 (dd, J = 15.2, 8.6 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 12.1 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.27 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.11 − 2.99 (m, 1H), 2.89 (s, 6H), 2.80 (s, 1H), 2.60 (s, 0H), 2.43 (s, 2H), 2.23 − 2.08 (m, 1H), 2.06 − 1.97 (m, 1H), 1.92 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+C₃₇H₄₄ ClN₅O₅Sの計算値: 706.28; 実測値: 706.27.
（実施例１４９）

【化188】

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【0442】

実施例１４９は、実施例１０９およびｃｉｓ−３−メトキシシクロブタン−１−アミン塩酸塩を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.31 − 7.15 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.23 (br s, 1H), 5.57 (br s, 1H), 4.05 (q, J = 10.0 Hz, 2H), 4.00 (m, 2H) 3.88 − 3.61 (m, 4H), 3.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.89 − 2.68 (m, 2H), 2.67 − 2.37 (m, 2H), 2.37 − 2.16 (m, 7H), 2.16 -2.07 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.48 − 1.33 (m, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₃₈H₅₀ClN₄O₆Sの計算値: 725.3 (M+H); 実測値: 724.8 (M+H).
（実施例１５０）

【化189】

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【0443】

実施例１５０は、実施例１０９およびｔｒａｎｓ−３−メトキシシクロブタン−１−アミン塩酸塩を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.16 − 6.02 (m, 1H), 5.67 (dd, J = 15.5, 8.3 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.00 (m, 2H) 3.88 − 3.61 (m, 4H), 3.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.89 − 2.68 (m, 2H), 2.67 − 2.37 (m, 2H), 2.37 − 2.16 (m, 7H), 2.16 − 2.07 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.48 − 1.33 (m, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₃₈H₅₀ClN₄O₆Sの計算値: 725.3 (M+H); 実測値: 724.5 (M+H).
（実施例１５１）

【化190】

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【0444】

実施例１５１は、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３９Ｈ_４６ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７３２．３；実測値：７３２．３。
（実施例１５２）

【化191】

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【0445】

実施例１５２は、１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および実施例１１０を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.16 − 6.09 (m, 1H), 5.59 − 5.50 (m, 2H), 5.05 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 4.31 − 4.25 (m, 1H), 4.15 − 4.00 (m, 3H), 3.84 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.37 − 3.30 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.10 − 3.04 (m, 1H), 2.85 − 2.72 (m, 2H), 2.47 − 1.68 (m, 10H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.48 − 1.41 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₄₈ClN₅O₆Sの計算値: 762.3; 実測値: 762.1.
（実施例１５３）

【化192】

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【0446】

実施例１５３は、３−メトキシプロピオン酸の代わりの１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および実施例１１０を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.00 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.15 − 6.08 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.07 − 4.00 (m, 2H), 3.78 − 3.75 (m, 2H), 3.60 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.39 − 3.33 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.16 − 3.09 (m, 1H), 2.86 − 2.73 (m, 2H), 2.50 − 1.71 (m, 10H), 1.52 − 1.44 (m, 7H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ H+C₃₉H₄₈ClN₅O₅Sの計算値: 734.4; 実測値: 734.2.
（実施例１５４）

【化193】

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【0447】

実施例１５４は、３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。実施例１０９（６２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解した。３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３２４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、２当量）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した後、ＤＭＡＰ（２５３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、２当量）を一度に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＧｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣ（６０〜１００％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏ）により精製して、実施例１５４を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.07 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 − 7.10 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.20 − 6.05 (m, 1H), 5.63 (dd, J = 15.5, 8.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 4H), 3.91 − 3.83 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 3.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 15.1, 10.0 Hz, 1H), 2.89 − 2.72 (m, 2H), 2.51 (d, J = 26.7 Hz, 2H), 2.24 (dd, J = 10.9, 6.0 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.02 − 1.70 (m, 4H), 1.54 − 1.40 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C₃₈H₄₆ClN₅O₆Sの計算値: 735.28; 実測値: 735.94.
（実施例１５５）

【化194】

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【0448】

実施例１５５は、実施例１０９および（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミンを使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.17 − 7.09 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 − 5.98 (m, 1H), 5.60 (dd, J = 15.4, 8.8 Hz, 1H), 4.35 − 4.23 (m, 2H), 4.10 − 4.01 (m, 2H), 3.96 − 3.75 (m, 6H), 3.72 − 3.62 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.1, 10.2 Hz, 1H), 2.84 − 2.72 (m, 2H), 2.55 − 2.37 (m, 3H), 2.32 − 2.07 (m, 3H), 1.97 − 1.76 (m, 8H), 1.43 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₃₇H₄₇ClN₄O₆Sの計算値: 711.29; 実測値: 710.79.
（実施例１５６）

【化195】

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【0449】

実施例１５６は、実施例１０９を実施例５の代わりに使用し、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.15 − 7.05 (m, 2H), 6.95 − 6.84 (m, 2H), 6.61 (dd, J = 3.0, 1.8 Hz, 1H), 6.11 (dt, J = 14.5, 6.8 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.14 − 3.94 (m, 3H), 3.87 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.56 − 3.46 (m, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.0, 9.4 Hz, 2H), 2.89 − 2.71 (m, 2H), 2.60 − 2.35 (m, 3H), 2.32 − 2.06 (m, 3H), 1.94 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 1.88 − 1.66 (m, 3H), 1.45 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.08 − 0.93 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₄₇ClN₄O₅Sの計算値: 731.35; 実測値: 729.83.
（実施例１５７）

【化196】

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【0450】

実施例１５７は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−７−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同様の様式で調製した。¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d₃) δ 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.16 − 7.07 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.92 (dt, J = 14.2, 6.5 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 15.3, 5.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.84 − 3.64 (m, 3H), 3.26 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.3, 10.4 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.84 − 2.65 (m, 3H), 2.50 − 2.21 (m, 3H), 2.19 − 2.00 (m, 3H), 1.91 − 1.81 (m, 3H), 1.79 − 1.63 (m, 3H), 1.47 − 1.35 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ C₄₂H₄₈ClN₃O₆Sの計算値: 758.33; 実測値: 758.0.
（実施例１５８）

【化197】

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【0451】

実施例１５８は、１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同様の様式で調製した。¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d₃) δ 9.87 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.98 (dt, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 15.0, 5.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 − 3.70 (m, 3H), 3.66 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.3, 10.1 Hz, 1H), 2.84 − 2.65 (m, 3H), 2.52 (dd, J = 11.6, 5.3 Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 16.5, 6.2 Hz, 2H), 2.27 − 2.08 (m, 3H), 2.07 − 1.98 (m, 1H), 1.91 − 1.81 (m, 3H), 1.81 − 1.62 (m, 3H), 1.37 (dt, J = 15.1, 7.8 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI⁺ (m/z) : [M+H]⁺ C₄₀H₄₇ClN₄O₆Sの計算値: 747.30; 実測値: 747.0.
（実施例１５９）

【化198】

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【0452】

実施例１０９（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（０．０１４ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．０３２ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物を５０℃に終夜加熱し、次いで室温に冷却した。ｉ−ＰｒＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ（８ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。層を分離し、水相をｉ−ＰｒＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水で２回洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ〜４０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、実施例１５９（６ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 − 7.06 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.17 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.08 − 3.95 (m, 3H), 3.86 − 3.77 (m, 4H), 3.69 (d, J = 32.3 Hz, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.08 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 21.0 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.50 (td, J = 7.3, 4.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.26 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 2.09 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.93 (s, 5H), 1.78 − 1.70 (m, 2H), 1.41 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.06 (dd, J = 18.0, 10.9 Hz, 14H), 0.89 (ddd, J = 15.2, 8.9, 4.2 Hz, 6H), 0.15 − 0.06 (m, 4H). LCMS-ESI+: C₃₇H₄₇ClN₄O₅Sの計算値: 695.3 (M+H); 実測値: 695.2 (M+H).
（実施例１６０）

【化199】

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【0453】

実施例１６０は、実施例１０９およびｒａｃ−（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−メトキシシクロプロパン−１−カルボン酸を使用して、実施例３６４と同じ様式で、ジアステレオマーの混合物として合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３７Ｈ_４７ＣｌＮ_４Ｏ_６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：７１１．２９７８；実測値：７１０．６８。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.72 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.22 − 7.04 (m, 3H), 7.00 − 6.84 (m, 2H), 6.10 − 5.92 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.12 − 3.96 (m, 2H), 3.90 − 3.71 (m, 3H), 3.66 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.29 − 3.24 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.88 − 2.69 (m, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.55 − 2.28 (m, 3H), 2.26 − 2.04 (m, 3H), 2.01 − 1.67 (m, 7H), 1.41 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.06 − 0.97 (m, 1H), 0.86 − 0.76 (m, 1H).
（実施例１６１）

【化200】

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【0454】

実施例１６１は、実施例１０９および（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸を使用して、実施例３６４と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３６Ｈ_４３ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：７１７．２６８４；実測値：７１６．５８。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 − 7.07 (m, 3H), 7.00 − 6.86 (m, 2H), 5.98 (dd, J = 14.7, 7.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 15.1, 6.2 Hz, 1H), 4.16 − 3.98 (m, 2H), 3.92 − 3.59 (m, 4H), 3.29 − 3.24 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.89 − 2.64 (m, 2H), 2.56 − 2.25 (m, 3H), 2.26 − 2.05 (m, 3H), 2.00 − 1.66 (m, 6H), 1.52 − 1.34 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
（実施例１６２）

【化201】

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【0455】

実施例１６２は、（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（０．０１４ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド、トリエチルアミンおよび実施例１０９を使用して、実施例１５９と同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ_３７Ｈ_４７ＣｌＮ_４Ｏ_５Ｓの計算値：６９５．３（Ｍ＋Ｈ）；実測値：６９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１６３）

【化202】

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【0456】

実施例１６３は、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同様の様式で調製した。¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d₃) δ 8.97 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.03 − 5.90 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 8.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.79 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 3.74 − 3.64 (m, 2H), 3.30 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.4 Hz, 2H), 2.85 − 2.66 (m, 3H), 2.52 − 2.27 (m, 4H), 2.22 − 2.13 (m, 2H), 2.05 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.83 − 1.64 (m, 3H), 1.39 (dt, J = 14.5, 7.4 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 2H). LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ C₄₀H₄₄ClN₅O₅Sの計算値: 742.28; 実測値: 742.0.
（実施例１６４）

【化203】

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【0457】

実施例１６４は、３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.28 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.19 − 6.05 (m, 1H), 5.66 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.82 (s, 5H), 3.65 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.18 − 3.03 (m, 1H), 2.90 − 2.62 (m, 3H), 2.52 (d, J = 39.0 Hz, 3H), 2.28 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.16 − 2.04 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.40 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.01 − 0.79 (m, 5H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₄₈ClN₅O₅Sの計算値: 746.3; 実測値: 746.0.
（実施例１６５）

【化204】

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【0458】

実施例１６５は、実施例１０９およびｃｉｓ−３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブタンカルボン酸を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 7.5, 2.0 Hz, 3H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 14.6, 7.0 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 14.8, 7.0 Hz, 1H), 4.08 − 3.93 (m, 3H), 3.87 − 3.74 (m, 2H), 3.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.11 − 3.02 (m, 1H), 2.92 − 2.70 (m, 3H), 2.58 − 2.23 (m, 8H), 2.15 − 2.05 (m, 2H), 2.04 − 1.72 (m, 7H), 1.38 (s, 4H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₃₈H₄₈ClN₃O₆Sの計算値: 710.30; 実測値: 710.05.
（実施例１６６）

【化205】

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【0459】

実施例１６６は、実施例１１０およびｃｉｓ−３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブタンカルボン酸を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 − 7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 − 7.02 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.03 − 5.92 (m, 1H), 5.61 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.38 − 4.27 (m, 1H), 4.13 − 4.03 (m, 2H), 3.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.77 − 3.71 (m, 1H), 3.68 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.18 − 3.08 (m, 1H), 2.90 − 2.71 (m, 3H), 2.50 − 2.20 (m, 9H), 2.16 − 2.07 (m, 1H), 2.01 − 1.72 (m, 7H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52 − 1.41 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.14 − 1.05 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₃₉H₅₀ClN₃O₆Sの計算値: 724.31; 実測値: 723.99.
（実施例１６７）

【化206】

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【0460】

ステップ１：アセトニトリル（６．０ｍＬ）およびメタノール（２．０ｍＬ）中のメチル５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルオキシラン（４５８μＬ、６．５３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．１３ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物を、６０℃に加熱した。４５分後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）を添加した。有機層を水およびブラインの混合物（１：１ ｖ：ｖ、４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％酢酸エチル）により精製して、１６７−１を得た。

【0461】

ステップ２：トリフルオロ酢酸（１６３μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の１６７−１（１５０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシリンジを介して０℃で添加した。２分後、トリエチルシラン（３４３μＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加し、得られた混合物を室温に加温した。４５分後、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）を、シリンジを介して添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）により精製して、１６７−２を得た。

【0462】

ステップ３：水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、８００μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）およびメタノール（３．０ｍＬ）中の１６７−２（５３．６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシリンジを介して室温で添加し、得られた混合物を６０℃に加熱した。３時間後、得られた混合物を室温に冷却し、塩化水素水溶液（２．０Ｍ、１．０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を順次添加した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、１６７−３を得た。

【0463】

ステップ４：実施例１６７の調製：実施例１６７は、１６７−３を２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）酢酸の代わりに使用して、実施例１０９と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 − 7.21 (m, 4H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.32 − 5.99 (m, 2H), 5.70 − 5.58 (m, 1H), 4.89 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.23 − 3.59 (m, 9H), 3.43 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.21 − 3.10 (m, 1H), 2.85 − 1.17 (m, 19H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 761.0.
（実施例１６８）

【化207】

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【0464】

実施例１６８は、（Ｒ）−２−メチルオキシランをステップ１において（Ｓ）−２−メチルオキシランの代わりに使用して、実施例１６７と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.24 − 6.11 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 15.4, 7.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.17 − 3.59 (m, 9H), 3.42 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.84 − 1.15 (m, 19H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 761.0.
（実施例１６９）

【化208】

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【0465】

３−メトキシ−３−メチル−シクロブタンカルボン酸の調製：３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブタンカルボン酸（１１６ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。この撹拌混合物に、鉱油中５５％水素化ナトリウム分散液（６１．４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。新たに形成された混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（７５８ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を冷却浴から取り出し、室温で終夜撹拌した。反応物を氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５．０ｍＬ）と水（５．０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）の混合物に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（４．４５ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を５０℃で１時間加熱した。反応物を濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５．０ｍＬ）で酸性化し、有機層をブライン（２×５．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.21 (s, 3H), 2.83 − 2.69 (m, 1H), 2.49 − 2.41 (m, 2H), 2.23 − 2.14 (m, 2H), 1.37 (s, 3H).

【0466】

実施例１６９は、実施例１０９および３−メトキシ−３−メチル−シクロブタンカルボン酸を使用して、実施例１８と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.18 − 7.13 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 14.4, 7.0 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 14.8, 6.8 Hz, 1H), 4.10 − 3.92 (m, 3H), 3.84 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.12 − 3.01 (m, 1H), 2.96 − 2.70 (m, 3H), 2.54 − 2.24 (m, 6H), 2.22 − 2.05 (m, 4H), 2.00 − 1.72 (m, 7H), 1.39 (s, 4H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H). [M+H]+ C₃₉H₅₀ClN₃O₆Sの計算値: 724.35; 実測値: 724.09.
（実施例１７０）

【化209】

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【0467】

ＰｔＯ_２（１．３３ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の実施例１４４（２０ｍｇ）の溶液中に懸濁させ、ガラスピペットの先端から１滴のＴＦＡを添加した。雰囲気を水素（バルーン）に交換した。混合物を３時間撹拌した。反応物を脱気し、窒素でフラッシュし、Ｎａｌｇｅｎｅ ＰＴＦＥフィルターディスクに通して濾過し、濃縮した。次いで、得られた残留物をＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解し、濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏの混合物で再処理し、凍結乾燥して、実施例１７０（６．３０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 − 7.09 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.15 − 4.02 (m, 3H), 3.88 − 3.80 (m, 1H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.40 − 3.34 (m, 5H), 3.16 − 3.07 (m, 1H), 2.88 − 2.72 (m, 2H), 2.68 − 2.57 (m, 2H), 2.46 − 2.34 (m, 1H), 2.15 − 1.86 (m, 5H), 1.81 − 1.61 (m, 4H), 1.60 − 1.29 (m, 7H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.60 − 0.49 (m, 2H). [M+H]+ C₃₆H₄₇ClN₄O₅Sの計算値: 683.30; 実測値: 682.85.
（実施例１７１）

【化210】

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【0468】

実施例１７１は、実施例１０９および［ｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−アミノシクロプロピル］メタノールを使用して、実施例７５と同じ様式で、ジアステレオマーの混合物として合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３７Ｈ_４７ＣｌＮ_４Ｏ_６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：７１１．２９７８；実測値：７１０．９３。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 − 7.04 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 14.9, 6.5 Hz, 1H), 4.12 − 3.97 (m, 2H), 3.89 − 3.71 (m, 3H), 3.71 − 3.60 (m, 1H), 3.51 − 3.40 (m, 2H), 3.29 − 3.24 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.88 − 2.67 (m, 2H), 2.56 − 2.30 (m, 4H), 2.26 − 2.05 (m, 3H), 2.00 − 1.67 (m, 6H), 1.42 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.24 − 1.16 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.83 − 0.65 (m, 2H).
（実施例１７２）

【化211】

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【0469】

実施例１７２は、実施例１０９およびｔｒａｎｓ−３−アミノ−１−メチルシクロブタン−１−オールＨＣｌ塩およびＤＩＥＡを使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04 − 6.95 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.12 − 6.01 (m, 1H), 5.71 − 5.58 (m, 1H), 4.40 − 4.28 (m, 1H), 4.27 − 4.15 (m, 1H), 4.05 − 3.99 (m, 2H), 3.85 − 3.76 (m, 3H), 3.65 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.13 − 3.03 (m, 1H), 2.89 − 2.70 (m, 2H), 2.63 − 2.36 (m, 5H), 2.33 − 1.74 (m, 13H), 1.45 − 1.35 (m, 4H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₃₈H₄₉ClN₄O₆Sの計算値: 725.31; 実測値: 724.80.
（実施例１７３）

【化212】

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【0470】

実施例１７３は、３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同様の様式で調製した。¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d₃) δ 8.01 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.04 − 5.88 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 15.3, 8.8 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 19.5, 8.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.80 − 3.71 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.32 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.5 Hz, 1H), 2.88 − 2.64 (m, 3H), 2.59 − 2.33 (m, 3H), 2.18 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.84 − 1.65 (m, 3H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ C₃₇H₄₅ClN₆O₅Sの計算値: 721.29; 実測値: 721.0.
（実施例１７４）

【0471】

ステップ１：１７４−１の調製：ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（１．１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１．３ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（０．５ｍＬ）を滴下添加した。混合物の温度を０℃に維持した。添加が完了した後、撹拌を同じ温度で６０分間続けた。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−メチルプロパン−２−オール（１．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に溶解し、次いで室温で３０分間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去し、順相クロマトグラフィー（シリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１７４−１を得た。

【化213】

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【0472】

ステップ２：１７４−２の調製：０℃のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の１７４−１（０．４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（０．６３ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１７４−２を得た。

【0473】

ステップ３：１７４−３の調製：ＤＭＣ（４ｍＬ）中の１７４−２（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗製物として次のステップに使用した。

【0474】

ステップ４：実施例１７４の合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１７４−３（４．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（５．１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで実施例１０９（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、実施例１７４を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 -7.14 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.06 − 5.89 (m, 1H), 5.61 (dd,J = 15.5, 7.6 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.17 − 3.99 (m, 3H), 3.98 − 3.68 (m, 5H), 3.29 (s, 1H),3.01 (dd, J = 15.1, 10.2 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 2.59 − 2.25 (m, 3H), 2.19 − 1.59 (m, 9H), 1.41 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.28 (s, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₄₆ClFN₄O₆Sの計算値: 765.27; 実測値: 765.25.
（実施例１７５）

【化214】

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【0475】

ステップ１：メチル７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（過剰）を固体として一度に添加した。反応をＴＬＣによりモニターした。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−カルボキシレートを得た。

【0476】

ステップ２：メチル７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、水素化ナトリウム（６０％油分散液、１０ｍｇ）を一度に添加した。反応混合物を５分間撹拌した後、ヨードメタン（過剰）を、ピペットを介して添加した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。完了したら、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１×）、続いてブライン（２×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0477】

ステップ３：メチル７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−カルボキシレートを、ジオキサン／１Ｎ ＮａＯＨの１：１混合物に溶解した。反応混合物を８０℃に１時間加熱した後、これを室温に冷却した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0478】

ステップ４：実施例１７５は、７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.98 (dt, J = 14.1, 6.4 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.5, 7.6 Hz, 1H), 4.21 − 3.91 (m, 6H), 3.92 − 3.71 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.29 (m, 4H), 3.05 − 2.68 (m, 5H), 2.56 − 2.26 (m, 5H), 2.13 (m, 4H), 2.01 − 1.79 (m, 3H), 1.80 − 1.61 (m, 3H), 1.39 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₂H₅₁ClN₄O₆Sの計算値: 775; 実測値: 774.9.
（実施例１７６）

【化215】

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【0479】

実施例１７６は、実施例１０９および１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.18 (dt, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.84 (, J = 8.3 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, 1H), 4.09 − 3.99 (m, 2H), 3.99 − 3.87 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 9.4, 3.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.29 − 3.22 (m, 4H), 3.02 (dd, J = 15.1, 10.0 Hz, 1H), 2.88 − 2.69 (m, 2H), 2.67 − 2.45 (m, 5H), 2.39 (m, 1H), 2.13 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.09 − 2.00 (m, 2H), 2.00 − 1.85 (m, 5H), 1.85 − 1.64 (m, 3H), 1.43 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₄₀H₄₉ClN₅O₅Sの計算値: 746.31 (M+H); 実測値: 746.17 (M+H).
（実施例１７７）

【0480】

ステップ１：アセトニトリル（２０．０ｍＬ）中のメチル５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１．５０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）、臭化エチレン（１０．０ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．６２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物を、８０℃に加熱した。６０分後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）を添加した。有機層を水およびブラインの混合物（１：１ ｖ：ｖ、４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３５％酢酸エチル）により精製して、１７７−１を得た。

【0481】

ステップ２：ジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）中の１７７−１（６００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２４０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物を、８５℃に加熱した。４５分後、得られた混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）を添加した。有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。トリメチルホスフィン溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、３．４６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。３９分後、得られた混合物を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（３４９ｍｇ、９．２３ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）を順次添加し、得られた混合物を室温に加温した。２０分後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を水およびブラインの混合物（１：１ ｖ：ｖ、２×１００ｍＬ）で抽出した。テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した合わせた水層に室温で順次添加した。６０分後、水層をジクロロメタン（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、１７７−２を得た。

【化216】

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【0482】

ステップ３：水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１．４７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の１７７−２（５１４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシリンジを介して室温で添加し、得られた混合物を７０℃に加熱した。２時間後、得られた混合物を室温に冷却し、塩化水素水溶液（２．０Ｍ、５ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）を順次添加した。水層をジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をベンゼン（３０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（６ｍＬ）に室温で溶解し、２，６−ルチジン（８５４μＬ、７．３３ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加し、得られた混合物を撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（Trimethylsilyl trifluromethanesulfonate）（９９５μＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。１０分後、メタノール（１０．０ｍＬ）を、シリンジを介して添加した。１０分後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をベンゼン（１０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、１７７−３を得た。

【0483】

ステップ４：クロロギ酸メチル（５０．５μＬ、７９１μｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の１７７−３（５０．０ｍｇ、１５８μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５３μＬ、２．５３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にシリンジを介して室温で添加した。１０分後、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を添加し、得られた混合物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜８％メタノール）により精製して、１７７−４を得た。

【0484】

ステップ５：実施例１７７の調製：実施例１７７は、１７７−４を２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）酢酸の代わりに使用して、実施例１０９と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 − 7.19 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.21 − 6.07 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 15.5, 7.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.01 − 3.65 (m, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.89 − 1.21 (m, 16H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: 804.0.
（実施例１７８）

【化217】

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【0485】

実施例１７８は、実施例１０９および３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）シクロブタンカルボン酸を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.22 − 7.15 (m, 1H), 7.14 − 7.07 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.3, 8.5 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 14.7, 6.7 Hz, 1H), 4.11 − 4.01 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 14.9, 5.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.11 − 3.00 (m, 2H), 2.89 − 2.75 (m, 2H), 2.51 − 2.40 (m, 3H), 2.36 − 2.23 (m, 4H), 2.18 − 2.06 (m, 4H), 2.01 − 1.72 (m, 7H), 1.49 − 1.40 (m, 1H), 1.14 − 1.09 (m, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₄₀H₅₂ClN₃O₆Sの計算値: 738.33; 実測値: 738.03.
（実施例１７９）

【化218】

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【0486】

実施例１７９は、実施例１０９およびｔｒａｎｓ−２−メトキシシクロブタンアミンＨＣｌ塩およびＤＩＥＡを使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 − 7.67 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 − 7.07 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.1, 3.6 Hz, 1H), 6.11 − 5.99 (m, 1H), 5.60 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 4.31 − 4.21 (m, 1H), 4.09 − 4.01 (m, 3H), 3.88 − 3.64 (m, 6H), 3.28 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.1 Hz, 1H), 2.89 − 2.71 (m, 2H), 2.56 − 2.33 (m, 3H), 2.25 − 2.02 (m, 6H), 2.02 − 1.71 (m, 7H), 1.59 − 1.36 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₃₈H₄₉ClN₄O₆S: 725.31の計算値; 実測値: 724.85.
（実施例１８０）

【化219】

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【0487】

ステップ１：無水酢酸（７４．７μＬ、７９１μｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の１７７−３（５０．０ｍｇ、１５８μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５３μＬ、２．５３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にシリンジを介して室温で添加した。１０分後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ｈｐｌｃ（アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、１８０−１を得た。

【0488】

ステップ２：実施例１８０は、１８０−１を２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）酢酸の代わりに使用して、実施例１０９と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 − 7.18 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.19 − 6.06 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 15.4, 7.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 0.92H), 4.69 (s, 1.08H), 4.34 − 3.60 (m, 10H), 3.44 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.1, 10.2 Hz, 1H), 2.90 − 1.23 (m, 19H), 1.18 − 1.09 (m, 3H). LCMS: 788.0.
（実施例１８１）

【化220】

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【0489】

実施例１８１は、実施例１０９および（１Ｒ，２Ｓ）−２−テトラヒドロピラン−４−イルシクロプロパンアミンＨＣｌ塩およびＤＩＥＡを使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 − 7.67 (m, 1H), 7.26 − 7.16 (m, 1H), 7.13 − 7.05 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 − 6.00 (m, 1H), 5.62 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.30 − 4.19 (m, 1H), 4.10 − 4.00 (m, 2H), 4.00 − 3.91 (m, 2H), 3.83 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 8.9, 3.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.44 − 3.37 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.12 − 3.03 (m, 1H), 2.88 − 2.73 (m, 2H), 2.57 − 2.37 (m, 4H), 2.28 − 2.07 (m, 3H), 2.01 − 1.72 (m, 8H), 1.71 − 1.62 (m, 1H), 1.57 − 1.36 (m, 4H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.03 − 0.90 (m, 2H), 0.86 − 0.75 (m, 1H), 0.75 − 0.62 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₄₁H₅₃ClN₄O₆Sの計算値: 765.34; 実測値: 764.86.
（実施例１８２）

【化221】

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【0490】

ステップ１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロピル）カルバメートの調製：トルエン（１．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（carboxylic）（７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．０９５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）の反応混合物を、１００℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、混合物にｔ−ブタノール（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物（２５ｍｇ）を得た。

【0491】

ステップ２：ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパン−１−アミンの調製：ＤＣＭ（２．０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）中のｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロピル）カルバメート（８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の反応混合物を、室温で撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を濃縮し、残留物を精製することなく次のステップで使用した。

【0492】

ステップ３：実施例１８２の調製：ＡＣＮ（１．５ｍＬ）中の実施例１０９（１６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、炭酸ジフェニル（３６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（dimethylaminopyridien）（１３．０７ｍｇ、０．１０７ｍｏｌ）の反応混合物を、室温で７時間撹拌した。混合物に、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパン−１−アミン（３６．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（６０〜１００％ＣＡＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ含有）により精製して、生成物（１０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.69 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.94 − 6.76 (m, 1H), 6.19 − 5.94 (m, 2H), 5.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.38 − 4.18 (m, 1H), 4.13 − 3.92 (m, 4H), 3.80 (dd, J = 22.8, 12.1 Hz, 3H), 3.66 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 3.08 (dd, J = 15.3, 9.9 Hz, 1H), 2.81 (q, J = 14.8, 11.3 Hz, 3H), 2.50 (d, J = 35.6 Hz, 3H), 2.34 − 2.14 (m, 2H), 2.14 − 1.87 (m, 5H), 1.80 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 1.56 − 1.18 (m, 5H), 1.23 − 1.03 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₄₉ClN₆O₅Sの計算値: 761.32; 実測値: 760.53.
（実施例１８３および実施例１８４）

【化222】

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【0493】

実施例１８３および実施例１８４は、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンアミンをｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパン−１−アミンの代わりに使用して、実施例１８２と同じ様式で合成した。ＨＰＬＣ精製生成物の混合物をキラルＳＦＣ分離により分離して、実施例１８３および実施例１８４を得た。各化合物についての構造は任意に割り当てた。

【0494】

実施例183: 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 − 7.09 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.59 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 15.0, 6.4 Hz, 1H), 4.17 − 4.01 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 8.9, 3.6 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.89 − 2.70 (m, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.28 − 2.08 (m, 3H), 2.08 − 1.99 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.80 (ddd, J = 29.3, 20.8, 9.4 Hz, 4H), 1.44 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.34 − 1.22 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.04 (q, J = 6.3 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₄₉ClN₆O₅Sの計算値: 761.32; 実測値: 760.96.

【0495】

実施例184: 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 14.8, 8.6 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 14.5, 6.5 Hz, 1H), 4.18 − 3.96 (m, 2H), 3.90 − 3.72 (m, 4H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.1, 10.0 Hz, 1H), 2.92 − 2.70 (m, 2H), 2.66 (dt, J = 7.5, 3.9 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 30.1, 19.3 Hz, 3H), 2.32 − 2.14 (m, 2H), 2.14 − 1.93 (m, 4H), 1.93 − 1.66 (m, 4H), 1.50 − 1.23 (m, 4H), 1.23 − 1.09 (m, 3H), 1.04 (q, J = 6.3 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₄₉ClN₆O₅Sの計算値: 761.32; 実測値: 761.90.
（実施例１８５）

【化223】

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【0496】

３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン塩酸塩（９．６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の５−ホルミル−１−メチル−ピロール−３−カルボン酸（５．１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分後、実施例１０９（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。１７時間後、反応物を酢酸エチル（８ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応物を酢酸エチル（８ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン、続いて２０％メタノール／酢酸エチルフラッシュ）に供した。生成物を含有する清浄な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリルと共蒸発させた。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶かした。溶液を凍結乾燥に供して、実施例１８５を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 − 6.98 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.16 (dt, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.48 − 4.30 (m, 1H), 4.12 − 3.99 (m, 2H), 3.96 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 4H), 3.04 (dd, J = 15.1, 9.5 Hz, 1H), 2.89 − 2.69 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.51 − 2.35 (m, 2H), 2.12 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 2.04 − 1.86 (m, 2H), 1.77 (ddt, J = 24.2, 17.1, 9.1 Hz, 3H), 1.51 − 1.35 (m, 1H), 1.07 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 1H). LCMS-ESI+: C₃₉H₄₈ClN₄O₆Sの計算値: 735.29 (M+H); 実測値: 735.07 (M+H).
（実施例１８６）

【化224】

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【0497】

実施例１８６は、実施例１０９およびｃｉｓ−３−アミノ−１−メチルシクロブタン−１−オールおよびＤＩＥＡを使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 − 7.02 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.08 − 5.97 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.4, 8.7 Hz, 1H), 4.26 − 4.16 (m, 1H), 4.06 − 3.97 (m, 2H), 3.85 − 3.71 (m, 4H), 3.64 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.09 − 3.01 (m, 1H), 2.86 − 2.71 (m, 2H), 2.52 − 2.36 (m, 5H), 2.23 − 1.90 (m, 9H), 1.81 − 1.70 (m, 3H), 1.45 − 1.37 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₃₈H₄₉ClN₄O₆Sの計算値: 725.31, 実測値: 724.78.
（実施例１８７）

【0498】

実施例１８７は、３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.39 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.11 (dt, J = 15.0, 8.3 Hz, 1H), 2.80 (tdd, J = 22.6, 15.1, 8.6 Hz, 5H), 2.47 (s, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.25 − 2.05 (m, 2H), 1.90 (d, J = 47.6 Hz, 4H), 1.38 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.26 − 1.10 (m, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₄₈ClN₅O₅Sの計算値: 734.3; 実測値: 734.0.

【化225】

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（実施例１８８）

【化226】

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【0499】

実施例１８８は、３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および実施例１１０を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.17 − 3.05 (m, 1H), 2.89 − 2.72 (m, 2H), 2.52 − 2.06 (m, 6H), 2.05 − 1.70 (m, 6H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.52 − 1.41 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₄₈ClN₅O₆Sの計算値: 750.3; 実測値: 749.9.
（実施例１８９）

【0500】

実施例１８９は、ｔｒａｎｓ−（３−アミノシクロブチル）メタノールおよび実施例１０９を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆) δ 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 10.1 Hz, 4H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.72 − 5.54 (m, 1H), 4.32 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.18 − 3.95 (m, 3H), 3.90 − 3.65 (m, 4H), 3.60 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 15.2, 10.0 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 25.3, 16.7 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 33.4 Hz, 3H), 2.40 − 1.65 (m, 9H), 1.45 − 1.35 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₅₀ClN₄O₆Sの計算値: 725.31; 実測値: 724.79.

【化227】

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（実施例１９０）

【化228】

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【0501】

ステップ１：メチル１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１．０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を氷浴により０℃に冷却した。水素化ナトリウム（４８０ｍｇ、６０％油分散液、１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を少量ずつ添加した。反応混合物をその温度で１５分間撹拌し、次いで５５℃に１時間加熱した。４−ブロモブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．２５当量）を、シリンジを介して添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、反応の進行をＴＬＣ（１：２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によりモニターした。完了したら、反応物を室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）、次いでブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、メチル１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを得た。

【0502】

ステップ２：メチル１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）の１：３溶液に室温で溶解した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（４０ｍＬ）と共沸させて、４−（３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸（７８５ｍｇ、９９％）を得た。

【0503】

ステップ３：ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４−（３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸（９００ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６２０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、トリメチルアミン（１２９３ｍｇ、１２．７８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。別個の容器内で、トリメチルスルホキソニウムクロリド（１．６４ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ、３当量）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４３ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液を、金属ブロックにより６０℃に１．５時間加熱した。次いで、加熱ブロックを取り外し、反応混合物を氷浴により０℃に１５分間冷却した。次いで、ＨＡＴＵ付加物を、シリンジを介して１０分間かけて滴下添加し、その間に反応混合物は暗赤色になった。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した後、これを減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、メチル１−（５−（ジメチル（オキソ）−λ^６−スルファニリデン）−４−オキソペンチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを得た。

【0504】

ステップ４：メチル１−（５−（ジメチル（オキソ）−λ^６−スルファニリデン）−４−オキソペンチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（３１５ｍｇ、１．１０４ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（７４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）を、１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）に溶解した。反応混合物をアルゴンの雰囲気流で１０分間スパージした後、これを８０℃に約１０分間加熱し、その間に反応混合物は緑色になった。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレートを得た。

【0505】

ステップ５：メチル８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（過剰）を固体として一度に添加した。反応をＴＬＣによりモニターした。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル８−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレートを得た。

【0506】

ステップ６：８−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、水素化ナトリウム（６０％油分散液、１０ｍｇ）を一度に添加した。反応混合物を５分間撹拌した後、ヨードメタン（過剰）を、ピペットを介して添加した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。完了したら、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１×）、続いてブライン（２×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0507】

ステップ７：メチル８−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレートを、ジオキサン／１Ｎ ＮａＯＨの１：１混合物に溶解した。反応混合物を８０℃に１時間加熱した後、これを室温に冷却した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0508】

ステップ８：実施例１９０は、８−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４３Ｈ_５３ＣｌＮ_４Ｏ_６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７８９．３、実測値：７８９．２。
（実施例１９１）

【化229】

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【0509】

ステップ１：プロピオル酸エチル（４２１μＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）およびエタノール（１６ｍＬ）中のモルホリン−３−カルボン酸（５４５ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１７ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にシリンジを介して２分間かけて室温で添加した。２時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、トルエン（２×２０ｍＬ）から減圧下で濃縮することにより共沸乾燥した。残留物をジクロロメタン（７７ｍＬ）に溶解した。４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２５４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５９ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．２８ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた混合物を撹拌し、０℃に冷却した。ヨウ素（１．２１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、得られた混合物を室温に加温した。３３分後、得られた混合物を５０℃に加熱した。１時間後、得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加した。有機層を塩化水素水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトン（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（５．４２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。硫酸メチル（１．９７ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。１時間後、得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（７５ｍＬ）で抽出した。シリカゲル（１２ｇ）を、合わせた濾液に添加し、得られたスラリーを減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３５％酢酸エチル）により精製して、１９１−１を得た。

【0510】

ステップ２：水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、５．２２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の１９１−１（３３８．３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシリンジを介して室温で添加し、得られた混合物を７０℃に加熱した。１時間後、得られた混合物を室温に冷却し、塩化水素水溶液（２．０Ｍ、６ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を順次添加した。水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）で順次抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、１９１−２を得た。

【0511】

ステップ３：実施例１９１は、１９１−２を２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）酢酸の代わりに使用して、実施例１０９と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.36 − 7.29 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.19 (dt, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.21 − 3.57 (m, 10H), 3.97 (s, 3H), 3.47 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.1, 11.0 Hz, 1H), 3.02 − 1.39 (m, 16H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 777.0.
（実施例１９２）

【化230】

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【0512】

実施例１９２は、ステップ１でｔｒａｎｓ−３−アミノ−１−メチル−シクロブタノールＨＣｌ塩を使用したこと以外は、実施例２２５と同じシーケンスで作製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 − 6.95 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 − 6.01 (m, 1H), 5.70 − 5.59 (m, 1H), 4.27 − 4.14 (m, 2H), 4.05 − 3.99 (m, 2H), 3.84 − 3.75 (m, 3H), 3.66 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.13 − 3.03 (m, 1H), 2.87 − 2.75 (m, 2H), 2.57 − 2.43 (m, 5H), 2.26 − 1.77 (m, 12H), 1.44 − 1.38 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). [M+H]+ C₃₉H₅₁ClN₄O₆Sの計算値: 739.36; 実測値: 738.74.
（実施例１９３）

【化231】

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【0513】

実施例１９３は、ステップ２でヨードメタンをヨードエタンの代わりに使用したこと以外は、実施例２２５と同じシーケンスで作製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 15.2, 7.5 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 15.0, 6.5 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.96 − 3.73 (m, 4H), 3.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.1 Hz, 1H), 2.89 − 2.71 (m, 2H), 2.55 − 2.32 (m, 5H), 2.26 − 1.91 (m, 9H), 1.80 (dt, J = 17.1, 9.2 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H). [M+H]+ C₃₉H₅₁ClN₄O₆Sの計算値: 739.36; 実測値: 738.79.
（実施例１９４）

【化232】

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【0514】

ステップ１：３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％分散液、８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、３当量）を一度に添加した。ヨードエタン（２．１ｍｍｏｌ、３２８ｍｇ、３当量）を、ピペットを介して添加した。ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、反応混合物を８０℃に加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを得た。

【0515】

ステップ２：エチル３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジオキサン（１ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）の１：１混合物に溶解した。反応混合物を８０℃に４時間加熱した（反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした）。次いで、反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得、これをさらに精製することなく使用した。

【0516】

ステップ３：実施例１９４は、３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３９Ｈ_４８ＣｌＮ_５Ｏ_６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５０．３；実測値：７５０．１。
（実施例１９５および実施例１９６）

【化233】

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【0517】

実施例１９５および実施例１９６はキラルＳＦＣ分離により実施例１６０から精製した。立体化学は暫定的に割り当てる。

【0518】

実施例195: 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 − 6.95 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.10 − 6.01 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.04 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.89 − 3.74 (m, 3H), 3.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.27 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.07 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.87 − 2.72 (m, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.48 (ddd, J = 34.7, 22.9, 8.1 Hz, 3H), 2.17 (ddd, J = 33.0, 21.9, 10.5 Hz, 3H), 1.97 (d, J = 14.6 Hz, 3H), 1.85 − 1.72 (m, 3H), 1.43 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02 (ddd, J = 8.9, 6.8, 3.8 Hz, 1H), 0.87 − 0.79 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₇H₄₇ClN₄O₆Sの計算値: 711.29; 実測値: 710.76.

【0519】

実施例196: 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 − 7.07 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.11 − 6.02 (m, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 14.6, 6.4 Hz, 1H), 4.14 − 4.00 (m, 2H), 3.91 − 3.74 (m, 3H), 3.67 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.21 (s, 1H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.91 − 2.69 (m, 3H), 2.63 (s, 1H), 2.51 (d, J = 20.7 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.14 (t, J = 15.4 Hz, 3H), 2.02 − 1.87 (m, 3H), 1.78 (tt, J = 16.9, 9.3 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.02 (ddd, J = 8.8, 6.7, 3.8 Hz, 1H), 0.85 − 0.78 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₇H₄₇ClN₄O₆Sの計算値: 711.29; 実測値: 710.92.
（実施例１９７）

【化234】

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【0520】

実施例１９７は、実施例１０９を実施例５の代わりに使用し、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.62 (dd, J = 15.3, 8.6 Hz, 1H), 4.40 − 4.36 (m, 1H), 4.29 (dt, J = 13.4, 6.6 Hz, 2H), 4.15 − 3.95 (m, 3H), 3.90 − 3.69 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.09 (dd, J = 15.2, 9.7 Hz, 2H), 2.90 − 2.71 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.33 (p, J = 5.9 Hz, 2H), 2.28 − 2.08 (m, 3H), 1.95 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 1.79 (q, J = 11.1, 9.0 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₄₆ClN₅O₆Sの計算値: 748.29; 実測値: 746.89.
（実施例１９８）

【化235】

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【0521】

実施例１９８は、３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 (dt, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 4.14 − 3.96 (m, 3H), 3.88 − 3.64 (m, 4H), 3.33 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.04 (dq, J = 17.7, 9.3, 8.7 Hz, 2H), 2.87 − 2.66 (m, 4H), 2.46 (dq, J = 24.9, 8.8, 7.2 Hz, 4H), 2.06 (s, 4H), 1.91 (t, J = 4.9 Hz, 3H), 1.84 − 1.63 (m,4H), 1.42 (dt, J = 14.9, 7.7 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₅ClF₃N₃O₆Sの計算値: 764.26; 実測値: 764.09.
（実施例１９９）

【化236】

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【0522】

実施例１９９は、実施例１０９およびｔｒａｎｓ−２−エチルシクロプロパン−１−アミン塩酸塩を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.20 − 6.04 (m, 1H), 5.52 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.12 − 3.98 (m, 2H), 3.87 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 9.1, 3.4 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.27 (s, 4H), 3.03 (dd, J = 15.2, 9.9 Hz, 1H), 2.88 − 2.70 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.22 (dt, J = 7.0, 3.4 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 2.03 − 1.85 (m, 2H), 1.77 (ddt, J = 25.7, 17.3, 9.2 Hz, 3H), 1.40 (dd, J = 14.0, 70 Hz, 2H), 1.23 (dt, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 1.12 − 1.06 (m, 3H), 1.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 0.89 − 0.77 (m, 1H), 0.69 − 0.55 (m, 2H), 0.50 (m, 2H). LCMS-ESI+: C₃₈H₅₀ClN₄O₅Sの計算値: 709.31 (M+H); 実測値: 709.38 (M+H).
（実施例２００）

【化237】

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【0523】

実施例１８９（６．０ｍｇ）を、室温にてＴＨＦ中の水素化ナトリウム（７５．０ｍｇ、鉱油中６０％分散液）およびヨードメタン（１２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、１０当量）で処理した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、全体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗混合物をシリカゲル分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２回展開）により精製して、実施例２００を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d₆) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 − 7.08 (m, 4H), 6.92 − 6.84 (m, 1H), 6.13 − 6.03 (m, 1H), 5.55 − 5.64 (m, 1H), 4.36 − 4.24 (m, 1H), 4.12 − 4.00 (m, 2H), 3.88 − 3.77 (m, 1H), 3.71 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.00 − 2.10 (m, 19H), 2.00 − 1.64 (m, 4H), 1.50 − 1.40 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₅₂ClN₄O₆Sの計算値: 739.32; 実測値: 738.65.
（実施例２０１）

【化238】

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【0524】

中間体２０１−１は、（２Ｓ）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２−エチルペンタ−４−エン−１−スルホンイミドアミド（（Ｓ）−２−エチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミドから調製した）を（４Ｓ）−５−［Ｓ−アミノ−Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］スルホンイミドイル］−４−メチル−ペンタ−１−エンの代わりに使用して、実施例１０９−方法１と同様の様式で調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.33 (dt, J = 14.8, 7.1 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.11 − 4.01 (m, 2H), 3.87 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.84 − 3.75 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 8.5, 3.9 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 14.5, 3.6 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 15.0, 11.1 Hz, 1H), 2.88 − 2.71 (m, 2H), 2.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.46 (dq, J = 20.6, 10.6, 9.1 Hz, 1H), 2.32 (dt, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.99 − 1.85 (m, 1H), 1.74 (dq, J = 33.7, 9.2, 8.8 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (q, J = 13.3, 12.9 Hz, 1H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₃H₄₂ClN₃O₄Sの計算値: 612.3; 実測値: 612.5.

【0525】

実施例２０１は、中間体２０１−１および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.17 (ddd, J = 14.6, 9.0, 5.1 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 15.3, 9.3 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.1, 9.3 Hz, 1H), 4.11 − 3.96 (m, 3H), 3.95 − 3.86 (m, 4H), 3.82 (dd, J = 9.4, 3.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.25 (m, 4H), 3.00 (dd, J = 15.2, 10.1 Hz, 1H), 2.90 − 2.75 (m, 2H), 2.71 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.53 − 2.41 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.19 − 2.05 (m, 2H), 2.05 − 1.82 (m, 4H), 1.82 − 1.64 (m, 2H), 1.49 − 1.27 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₃₈H₄₇ClN₅O₅Sの計算値: 720.19 (M+H); 実測値: 720.31 (M+H).
（実施例２０２）

【化239】

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【0526】

実施例２０２は、中間体２０１−１および３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。^１Ｈ1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.61 − 5.49 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.04 (m, 6H), 3.87 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.83 − 3.75 (m, 1H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 15.1, 9.4 Hz, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.98 (m, 3H), 1.86 − 1.64 (m, 3H), 1.57 − 1.38 (m, 2H), .33 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₄₁H₅₀ClN₄O₆Sの計算値: 761.31 (M+H); 実測値: 761.34 (M+H).
（実施例２０３）

【化240】

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【0527】

実施例２０３は、４−メチルフラン−２−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同様の様式で調製した。¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.31 − 7.15 (m, 3H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 14.7, 7.3 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 14.8, 8.8 Hz, 1H), 4.17 − 3.99 (m, 2H), 3.88 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.80 − 3.68 (m, 2H), 3.38 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 15.1, 9.9 Hz, 1H), 2.93 − 2.67 (m, 2H), 2.61 − 2.36 (m, 3H), 2.33 − 2.18 (m, 2H), 2.16- 2.07 (m, 3H), 2.08 (s, 3H) 2.00 − 1.85 (m, 2H), 1.84 − 1.65 (m, 3H), 1.46 (dt, J = 15.2, 7.5 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₅ClN₃O₆Sの計算値: 706.26; 実測値: 705.95.
（実施例２０４）

【化241】

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【0528】

実施例２０４は、５−メチルフラン−３−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同様の様式で調製した。¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆) δ 8.09 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 8.4, 3.2 Hz, 2H), 7.15 − 7.05 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.06 (dt, J = 14.3, 6.6 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.5, 8.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.15 − 4.00 (m, 2H), 3.85 (t, J = 15.3 Hz, 2H), 3.77 − 3.67 (m, 2H), 3.38 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 15.3, 9.9 Hz, 1H), 2.91 − 2.68 (m, 2H), 2.49 (d, J = 20.3 Hz, 4H), 2.31 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.29 − 2.07 (m, 3H), 2.09 (s, 4H), 2.02 − 1.89 (m, 3H), 1.77 (ddt, J = 25.6, 15.2, 7.9 Hz, 3H), 1.45 (dt, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₅ClN₃O₆Sの計算値: 706.26; 実測値: 706.06.
（実施例２０５）

【0529】

ステップ１：乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（４．３ｇ、０．０３４ｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＮａＨ６０％（油分散液）（１．６ｇ、０．０４１ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴下添加した。混合物の温度を０℃に維持した。添加が完了した後、撹拌を同じ温度で３０分間続けた。次いで、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．１ｇ、０．０５２ｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、温度を室温に上昇させた。反応混合物をこの温度で４８時間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去し、次いで残留物を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２０５−１を得た。

【化242】

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【0530】

ステップ２：ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の２０５−１（７．２ｇ、０．３０ｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加し、室温で終夜撹拌した。次いで、水を添加し、層を分離した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去して、２０５−２を得た。

【0531】

ステップ３：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２０５−２（４．３ｇ、０．０２３ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８．９ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＥＡ（７．２ｍＬ、０．０７０ｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で約１６時間撹拌した。別個に、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．４ｇ、０．０６６ｍｏｌ）およびトリメチルスルホキソニウムクロリド（８．４ｇ、０．０６６ｍｏｌ）の懸濁液を、約６０℃で約２時間加熱し、次いで氷水浴中で約１５分間冷却した。次いで、活性化エステルの溶液を約４５分間かけて約０℃で滴下添加した。反応混合物を約１時間さらに撹拌し、その後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭと水との間で分配した。層を分離した後、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｍｇ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（８０ｇ）上で精製した。ＤＣＥ（８０ｍＬ）中の活性化酸およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（６０ｍｇ）の溶液を脱気した。混合物をｕｗ中にて約８０℃で約１０分間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル ヘキサン中５〜８０％ＥｔＯＡｃ上で精製して、２０５−３を得た。

【0532】

ステップ４：０℃のメタノール（５ｍＬ）中の２０５−３（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、０℃で１時間撹拌し、１０％塩化アンモニウム水溶液で希釈した。有機溶媒を、エバポレーターを使用して除去した。残った水溶液を酢酸エチルによる２回の抽出に供した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー ＡＣＮ／水 １５〜９０％１５分 ０．１％ＴＦＡ含有により精製して、２０５−４を得た。

【0533】

ステップ５：２０５−５の調製：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２０５−４（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ６０％（７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭによる２回の抽出に供した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮した。残留物を次のステップで使用した。

【0534】

ステップ６：メタノール（３ｍＬ）中の２０５−５（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に、１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去して、２０５−６を得た。

【0535】

ステップ７：実施例２０５は、中間体２０５−６および実施例１０９を使用して、実施例１７４と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.75 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.46 − 7.35 (m, 2H), 7.19 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.00 (dt, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 4.57 (dt, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 4.21 (ddd, J = 11.9, 5.9, 2.5 Hz, 1H), 4.14 − 3.95 (m, 3H), 3.93 − 3.65 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.20 − 2.66 (m, 5H), 2.58 − 2.26 (m, 3H), 2.19 − 1.61 (m, 6H), 1.28 (m, 5H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 − 0.63 (m, 2H).LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₁H₄₉ClN₄O₆Sの計算値: 761.31; 実測値: 761.59.
（実施例２０６）

【化243】

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【0536】

実施例２０６は、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミンおよび実施例１０９を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (br, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.81 − 3.71 (m, 3H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.35 − 3.32 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.89 − 2.71 (m, 2H), 2.45 (d, J = 28.6 Hz, 4H), 2.29 − 2.06 (m, 3H), 2.03 − 1.69 (m, 5H), 1.43 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₇ClN₄O₆Sの計算値: 723.3; 実測値: 722.9.
（実施例２０７）

【化244】

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【0537】

実施例２０７は、実施例１０９およびｔｒａｎｓ−２−（ジフルオロメチル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.08 − 5.99 (m, 1H), 5.99 − 5.67 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.33 − 4.22 (m, 1H), 4.11 − 4.01 (m, 2H), 3.85 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 4H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J = 22.7, 17.7, 9.6 Hz, 3H), 2.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.28 − 2.04 (m, 3H), 2.04 − 1.88 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.69 − 1.49 (m, 1H), 1.44 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.09 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 0.95 (m, 2H). LCMS-ESI+: C₃₇H₄₆ClF₂N₄O₅Sの計算値: 731.28 (M+H); 実測値: 731.05 (M+H).
（実施例２０８および実施例２０９）

【化245】

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【0538】

ステップ１：メチル１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（２．０ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４６ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、シリンジを介して添加した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．４３ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ、１当量）を室温で２分間かけて滴下添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、反応の進行をＴＬＣ（１：２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によりモニターした。完了したら、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）、次いでブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、メチル１−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（４．０５ｇ、９４％）を得た。

【0539】

ステップ２：メチル１−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（３．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）の１：３溶液に室温で溶解した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（４０ｍＬ）と共沸させて、３−（３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸（２．９５ｇ、９９％）を得た。

【0540】

ステップ３：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−（３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸（２．００ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．８６ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、トリメチルアミン（３．９１ｇ、３０．４３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。別個の容器内で、トリメチルスルホキソニウムクロリド（３．９１ｇ、３０．４３ｍｍｏｌ、３当量）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．４１ｇ、３０．４３ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液を、金属ブロックにより６０℃に１．５時間加熱した。次いで、加熱ブロックを取り外し、反応混合物を氷浴により０℃に１５分間冷却した。次いで、ＨＡＴＵ付加物を、シリンジを介して１０分間かけて滴下添加し、その間に反応混合物は暗赤色になった。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した後、これを減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、メチル１−（４−（ジメチル（オキソ）−λ^６−スルファニリデン）−３−オキソブチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを得た。

【0541】

ステップ４：メチル１−（４−（ジメチル（オキソ）−λ^６−スルファニリデン）−３−オキソブチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（３７ｍｇ、０．００５５３ｍｍｏｌ、０．１当量）を、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）に溶解した。反応混合物をアルゴンの雰囲気流で１０分間スパージした後、これを８０℃に約１０分間加熱し、その間に反応混合物は緑色になった。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−カルボキシレートを得た。

【0542】

ステップ５：メチル７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−ＤＭＡ／ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を約８０℃に１６時間加熱した後、これを室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0543】

ステップ６：メチル８−（（ジメチルアミノ）メチレン）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−カルボキシレート（１５ｍｇ）をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、メチルヒドラジン（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間還流させた後、これを室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル２−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］インドリジン−８−カルボキシレートおよびメチル３−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］インドリジン−８−カルボキシレートを得た。

【0544】

ステップ７：メチル２−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］インドリジン−８−カルボキシレートおよびメチル３−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］インドリジン−８−カルボキシレート（１０ｍｇ）を、ジオキサン／１Ｎ ＮａＯＨの１：１混合物に溶解した。反応混合物を８０℃に１時間加熱した後、これを室温に冷却した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0545】

ステップ８：位置異性体の混合物、メチル２−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］インドリジン−８−カルボキシレートおよびメチル３−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］インドリジン−８−カルボキシレートを、実施例１８と同じ様式で実施例１０９にカップリングさせ、逆相クロマトグラフィーにより分離して、実施例２０８および実施例２０９をそれぞれ得た。位置化学は暫定的に割り当てる。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４３Ｈ_４９ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７９７．３；実測値：７９７．０。
（実施例２１０）

【化246】

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【0546】

実施例２１０は、ｃｉｓ−３−（メトキシメチル）シクロブタン−１−アミン塩酸および実施例１０９を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (br, 1H), 7.09 (br, 3H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.63 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.23 − 3.96 (m, 4H), 3.88 − 3.79 (m, 2H), 3.71 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 15.2, 10.1 Hz, 1H), 2.90 − 2.67 (m, 3H), 2.61 − 2.07 (m, 9H), 2.01 − 1.66 (m, 6H), 1.42 (s, 1H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₅₂ClN₄O₆Sの計算値: 739.32; 実測値: 738.87.
（実施例２１１）

【化247】

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【0547】

実施例２１１は、３−（メトキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸および実施例１０９を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆) δ 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 − 7.17 (m, 2H), 7.05 (d, J = 22.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.66 (dd, J = 15.5, 8.5 Hz, 1H), 4.18 − 3.92 (m, 3H), 3.89 -3.62 (m, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.42 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.79 − 2.06 (m, 11H), 1.99 (s, 6H), 1.97 − 1.67 (m, 3H), 1.48 − 1.33 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₅₂ClN₄O₆Sの計算値: 751.32; 実測値: 750.72.
（実施例２１２）

【化248】

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【0548】

ステップ１：エチル１−メチル−３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの調製：丸底フラスコに、エチル３−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−カルボキシレート（２６７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを高真空下に５分間置き、次いで窒素雰囲気で再充填した。ＴＨＦ（８ｍＬ、０．２Ｍ限定試薬）を添加し、続いて水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、７３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で４５分間撹拌し、次いでヨードメタン（０．２０ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃で１９時間撹拌した。さらにヨードメタン（０．１０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。還流冷却器を窒素雰囲気下で取り付け、反応物を金属加熱ブロック中で７０℃に２時間加温した。エチル１−メチル−３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよびエチル３−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの両方の形成が観察されるまで、反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応物を加熱ブロックから取り出し、２０℃に冷却した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）により精製した。第１のＵＶ活性生成物を４０％酢酸エチルで溶出し、第２のＵＶ活性生成物を５０％酢酸エチルで溶出し、第３のＵＶ活性生成物を７０％酢酸エチルで溶出した。第２のＵＶ活性生成物を含有する画分を収集し、真空中で濃縮して、エチル１−メチル−３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１３５ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.53 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

【0549】

ステップ２：１−メチル−３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製：エチル１−メチル−３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を入れたガラススクリュートップバイアルに、ＴＨＦ（７ｍＬ）、次いでメタノール（３．５ｍＬ）、次いで水酸化ナトリウム（水中２Ｍ、１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間激しく撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をＴＨＦ（３．８ｍＬ）に溶解し、次いで水酸化ナトリウム（水中２Ｍ、０．９６ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で２１時間激しく撹拌した。さらに水酸化ナトリウム（水中２Ｍ、０．９６ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメタノール（０．１ｍＬ）を添加した。反応物を金属加熱ブロック中で６０℃に４時間加温した。出発エステルの完全な消費が観察されるまで、反応をシリカゲルＴＬＣ（１：１ ヘキサン：酢酸エチル）によりモニターした。バイアルを加熱ブロックから取り出し、２０℃に冷却した。反応物を、ｐＨ紙によりｐＨ＜３になるまで滴下添加した２Ｎ ＨＣｌでクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。ＮＭＲは、少なくとも純度９５％（５０ｍｇ）で、１−メチル−３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と一致した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.87 (s, 3H).

【0550】

ステップ３：実施例２１２は、１−メチル−３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.18 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 − 6.84 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 − 5.93 (m, 1H), 5.61 (dd, J = 15.3, 8.6 Hz, 1H), 4.24 − 4.08 (m, 1H), 3.95 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.81 − 3.65 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.4, 10.4 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.83 − 2.57 (m, 3H), 2.48 − 2.33 (m, 2H), 2.29 − 2.05 (m, 3H), 2.05 − 1.97 (m, 1H), 1.92 − 1.66 (m, 7H), 1.33 (dd, J = 14.6, 8.2 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI⁺ (m/z) : [M+H]⁺ C₃₈H₄₇ClN₆O₅Sの計算値: 735.31; 実測値: 735.05.
（実施例２１３）

【化249】

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【0551】

ステップ１：エチル３−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの調製：丸底フラスコに、エチル３−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−カルボキシレート（２６７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを高真空下に５分間置き、次いで窒素雰囲気で再充填した。ＴＨＦ（８ｍＬ、０．２Ｍ限定試薬）を添加し、続いて水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、７３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。フラスコを２０℃で４５分間撹拌し、次いでヨードメタン（０．２０ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃で１９時間撹拌した。さらにヨードメタン（０．１０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。還流冷却器を窒素雰囲気下で取り付け、反応物を金属加熱ブロック中で７０℃に２時間加温した。エチル１−メチル−３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよびエチル３−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの両方の形成が観察されるまで、反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応物を加熱ブロックから取り出し、２０℃に冷却した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）により精製した。第１のＵＶ活性生成物を４０％酢酸エチルで溶出し、第２のＵＶ活性生成物を５０％酢酸エチルで溶出し、第３のＵＶ活性生成物を７０％酢酸エチルで溶出した。主に第１のＵＶ活性生成物を含有する画分を収集し、真空中で濃縮して、エチル３−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３５ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.69 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.89 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

【0552】

ステップ２：３−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製：出発材料を入れたガラススクリュートップバイアルに、ＴＨＦ、次いでメタノール、次いで水酸化ナトリウム（水中２Ｍ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間激しく撹拌した。ｐＨ紙によりｐＨ＜３になるまで２Ｎ ＨＣｌ水溶液を慎重に添加することにより、反応物をクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、水、次いでブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ（１．４ｍＬ）に再溶解し、次いで水酸化ナトリウム（水中２Ｍ、０．３４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１８時間激しく撹拌した。次いで、さらに水酸化ナトリウム（水中２Ｍ、０．３４ｍＬ）を添加し、続いてメタノール（１００μＬ）を添加した。反応物を金属加熱ブロック中で６０℃に１２時間加温した。すべての出発材料が消費されるまで、反応をシリカゲルＴＬＣ（１：１ ヘキサン：酢酸エチル）によりモニターした。反応物を、ｐＨ紙によりｐＨ＜３になるまで滴下添加した２Ｎ ＨＣｌでクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、３−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.93 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.86 (s, 6H).

【0553】

ステップ３：実施例２１３は、３−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.04 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.90 (dt, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 15.0, 6.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 15.0, 4.0 Hz, 2H), 3.72 − 3.59 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.17 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.5 Hz, 1H), 2.84 − 2.65 (m, 2H), 2.51 − 2.31 (m, 2H), 2.25 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.19 − 2.10 (m, 1H), 2.05 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 1.81 − 1.61 (m, 4H), 1.46 − 1.35 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ C₃₉H₄₉ClN₆O₅Sの計算値: 749.32; 実測値: 749.18.
（実施例２１４）

【化250】

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【0554】

実施例２１４は、（Ｓ）−２−メチルオキシランの代わりの（Ｒ）−２−（メトキシメチル）オキシランおよび実施例１０９を使用して、実施例１６７と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 − 7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.26 − 6.00 (m, 1H), 5.70 − 5.56 (m, 1H), 4.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.26 − 3.68 (m, 9H), 3.64 (dd, J = 10.4, 5.4 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.90 − 1.40 (m, 16H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: 813.2 (M+Na)+.
（実施例２１５）

【化251】

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【0555】

実施例２１５は、実施例１１０を１０９の代わりに使用して、実施例２１４と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 − 7.19 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.05 − 6.92 (m, 1H), 6.34 − 6.21 (m, 1H), 6.09 − 5.95 (m, 1H), 5.63 − 5.53 (m, 1H), 4.91 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.64 − 3.60 (m, 10H), 3.54 (dd, J = 10.5, 4.9 Hz, 1H), 3.46 − 3.11 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.93 − 0.81 (m, 21H). LCMS: 827.1 (M+Na)+.
（実施例２１６）

【化252】

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【0556】

ステップ１：３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％分散液、８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、３当量）を一度に添加した。１−ヨード−２−メトキシエタン（２．１ｍｍｏｌ、３９１ｍｇ、３当量）を、ピペットを介して添加した。ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、反応混合物を８０℃に加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−メトキシエチル３−（２−メトキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを得た。

【0557】

ステップ２：２−メトキシエチル３−（２−メトキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、１，２−ジオキサン（１ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）の１：１混合物に溶解した。反応混合物を８０℃に４時間加熱した（反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした）。次いで、反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（２−メトキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得、これをさらに精製することなく使用した。

【0558】

ステップ３：実施例２１６は、３−（２−メトキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４０Ｈ_４９ＣｌＮ_５Ｏ_７Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７８０．３；実測値：７８０．０。
（実施例２１７）

【化253】

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【0559】

実施例２１７は、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン塩酸および実施例１０９を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆) δ 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.08 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.55 − 4.47 (AB q, 2H), 4.17 − 4.01 (m, 2H), 3.86 − 3.70 (m, 2H), 3.66 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.20 − 3.07 (m, 1H), 3.03 − 2.08 (m, 12H), 2.02 − 1.67 (m, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₅₀ClN₄O₆Sの計算値: 737.31; 実測値: 737.05.
（実施例２１８）

【化254】

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【0560】

実施例２１８は、実施例１１０を実施例１０９の代わりに使用して、実施例１６７と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 − 7.24 (m, 1H), 7.24 − 7.20 (m, 1H), 7.17 − 7.07 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.04 − 5.95 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 14.3, 0.9 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 14.4, 1.3 Hz, 1H), 4.54 − 4.38 (m, 1H), 4.19 − 4.06 (m, 3H), 4.04 − 3.92 (m, 1H), 3.92 − 3.81 (m, 1H), 3.79 − 3.60 (m, 3H), 3.39 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.26 − 3.11 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.91 − 1.67 (m, 15H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.54 − 1.41 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 775.0.
（実施例２１９）

【化255】

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【0561】

実施例２１９は、実施例１０９を実施例５の代わりに使用し、２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］オキサゾール−６−カルボン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.07 (dt, J = 14.2, 6.8 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.62 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.49 − 4.37 (m, 2H), 4.29 (dd, J = 15.0, 6.3 Hz, 2H), 4.15 − 3.94 (m, 3H), 3.87 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.83 − 3.75 (m, 1H), 3.71 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 15.3, 9.6 Hz, 2H), 2.90 − 2.71 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.33 − 2.07 (m, 3H), 2.05 − 1.88 (m, 3H), 1.81 (dd, J = 21.4, 8.9 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₄ClN₅O₆Sの計算値: 734.27; 実測値: 733.75.
（実施例２２０）

【化256】

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【0562】

実施例２２０は、中間体２０１−１および３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.98 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.10 − 3.99 (m, 2H), 3.95 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.84 − 3.79 (m, 1), 3.77 (s, 3H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 4H), 3.07 − 2.89 (m, 1H), 2.89 − 2.73 (m, 2H), 2.69 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.13 (m, 3H), 1.97 (m, 3H), 1.76 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 1.53 − 1.32 (m, 4), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₃₉H₄₉ClN₅O₆Sの計算値: 750.30 (M+H); 実測値: 750.80 (M+H).
（実施例２２１）

【化257】

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【0563】

ステップ１：３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％分散液、８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、３当量）を一度に添加した。（ヨードメチル）シクロプロパン（２．１ｍｍｏｌ、３８２ｍｇ、３当量）を、ピペットを介して添加した。ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、反応混合物を８０℃に加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、シクロプロピルメチル３−（シクロプロピルメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを得た。

【0564】

ステップ２：シクロプロピルメチル３−（シクロプロピルメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、１，２−ジオキサン（１ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）の１：１混合物に溶解した。反応混合物を８０℃に４時間加熱した（反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした）。次いで、反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（シクロプロピルメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得、これをさらに精製することなく使用した。

【0565】

ステップ３：実施例２２１は、３−（シクロプロピルメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ_４１Ｈ_５０ＣｌＮ_５Ｏ_６Ｓの計算値：７７６．３、実測値：７７６．０。
（実施例２２２）

【化258】

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【0566】

実施例２２２は、（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタン−１−オール、トリエチルアミンおよび実施例１０９を使用して、実施例７５と同様の様式で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.18 − 7.08 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.06 − 5.86 (m, 1H), 5.47 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.20 − 3.97 (m, 4H), 3.92 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 13.7 Hz,1H), 3.73 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.66 − 3.48 (m, 2H), 3.31 (s, 6H), 3.20 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.05 − 2.92 (m, 1H), 2.86 − 2.58 (m, 3H), 2.43 − 2.17 (m, 2H), 2.15 − 1.55 (m, 8H), 1.55 − 1.24 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₉ClN₄O₆Sの計算値: 725.31; 実測値: 724.82.
（実施例２２３）

【化259】

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【0567】

ステップ１：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（１１４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０９−２−２（７０３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（７５６ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５９５ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、中間体２２３−１を得た。

【0568】

ステップ２：メタノール（５０ｍＬ）中の２２３−１（１３００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（５ｍＬ）、Ｋ_２ＣＯ_３（８９９ｍｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。さらに水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去して、２２３−２を得た。

【0569】

ステップ３：ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２２３−２（１０００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２８０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（５０７ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３９９ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィー ０〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ上で精製して、２２３−３を得た。

【0570】

ステップ４：１，２−ジクロロエタン（３７０ｍＬ）中の２２３−３（１０００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（３３９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４５５ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、アルゴンで脱気した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー ０．１％ＴＦＡ ７０〜９５％アセトニトリル上で精製して、実施例２２３を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.83 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.74 − 4.64 (m, 1H), 4.21 − 4.01 (m, 4H), 3.96 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.86 − 3.63 (m, 4H), 3.35 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 15.3, 9.1 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 10.0, 5.3 Hz, 2H), 2.67 − 2.48 (m, 2H), 2.45 − 2.21 (m, 5H), 1.46 (td, J = 14.8, 6.9 Hz, 2H), 1.28 (s, 4H), 1.13 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 0.96 − 0.77 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₇H₄₄ClN₅O₆Sの計算値: 722.27; 実測値: 722.33.
（実施例２２４）

【化260】

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【0571】

ステップ１：ＴＨＦ（４８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（１．５ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．４ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、プロピオル酸エチル（１．０ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）を２分間かけて室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。固体を１５０ｍＬのＤＣＭで溶解し、次いでＤＭＡＰ（０．６３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．９ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、ヨウ素（３．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０分間にわたって激しく撹拌して室温に到達させ、次いで５０℃で１時間加熱した。ＤＣＭ、０．２Ｍ ＨＣｌ、およびブラインを添加し、有機相を抽出し、Ｍｇ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をアセトン（６０ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１３．５ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）および硫酸メチル（６．５ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）と合わせ、室温で６０分間撹拌した。固体を濾別し、有機層を順相クロマトグラフィー（０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、２２４−１を得た。

【0572】

ステップ２：メタノール（３ｍＬ）中の２２４−１（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）および２ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加し、室温で４８時間撹拌した。反応混合物に、２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去して、２２４−２を得た。

【0573】

ステップ３：実施例２２４は、（Ｒ）−２，７−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−６−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１７４（ステップ３）と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.24 − 7.15 (m, 3H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.11 (dt, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.6, 7.8 Hz, 1H), 4.53 (tt, J = 6.2, 3.5 Hz, 1H), 4.22 − 3.92 (m, 6H), 3.91 − 3.68 (m, 3H), 3.43 (m, 3H), 3.37 − 3.22 (m, 6H), 3.18 − 2.92 (m, 3H), 2.90 − 2.70 (m, 2H), 2.66 − 2.27 (m, 4H), 2.23 − 1.61 (m, 6H), 1.28 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 − 0.72 (m, 1H)..LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₂H₅₁ClN₄O₇Sの計算値: 791.32; 実測値: 791.35.
（実施例２２５）

【化261】

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【0574】

ステップ１：２２５−１の合成：ｃｉｓ−３−アミノ−１−メチル−シクロブタノールＨＣｌ塩（３４０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を、室温にてＤＣＭ（３．０ｍＬ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）で処理した。ＤＩＥＡ（１．３０３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８８０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（１５．０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３．０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（３．０ｍＬ）、ブライン（３．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、直接使用するための粗製の２２５−１を得た。

【0575】

ステップ２：２２５−２の合成：ＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合物中の２２５−１（１４７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０重量％分散液、４２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌した後、ＥｔＩ（１３７ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をゆっくりと室温まで加温し、室温で３時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（１５．０ｍＬ）と水（３．０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（３．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇのシリカゲル、０〜４３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。第２の溶出ピークが所望の生成物であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.71 − 4.61 (m, 1H), 3.90 − 3.80 (m, 1H), 3.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.44 − 2.35 (m, 2H), 1.97 − 1.88 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

【0576】

ステップ３：２２５−３の調製：前のステップからの２２５−２を室温でＤＣＭ（２．４ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．８ｍＬ）を滴下添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×）と共蒸発させて、２２５−３を得た。

【0577】

ステップ４：実施例２２５は、実施例１０９および２２５−３およびＤＩＥＡを用いて、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 − 7.17 (m, 1H), 7.11 − 7.05 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.10 − 5.99 (m, 1H), 5.62 (dd, J = 15.4, 8.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.8, 7.0 Hz, 1H), 4.07 − 4.00 (m, 2H), 3.96 − 3.86 (m, 1H), 3.86 − 3.74 (m, 3H), 3.66 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.12 − 3.02 (m, 1H), 2.89 − 2.73 (m, 2H), 2.57 − 2.31 (m, 6H), 2.28 − 2.02 (m, 7H), 1.86 − 1.73 (m, 4H), 1.41 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H). [M+H]+ C₄₀H₅₃ClN₄O₆Sの計算値: 753.39; 実測値: 752.79.
（実施例２２６）

【化262】

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【0578】

実施例２２６は、ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチルジエチルカルバメートテトラキス−トリフルオロ酢酸および実施例１０９を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.95 − 6.86 (m, 2H), 5.95 (dt, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.15 − 5.05 (m, 1H), 4.45 − 4.22 (m, 3H), 4.15 − 3.89 (m, 4H), 3.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.70 − 3.54 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.27 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.89 − 2.66 (m, 2H), 2.54 − 2.39 (m, 2H), 2.33 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 2.24 − 2.03 (m, 3H), 2.01 − 1.65 (m, 6H), 1.43 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.6).
（実施例２２７）

【化263】

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【0579】

実施例２２７は、中間体３７５−２および（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩を使用して、実施例２３７と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 − 7.14 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.02 − 5.91 (m, 1H), 5.86 − 5.66 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 15.1, 3.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.95 − 3.76 (m, 2H), 3.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 1.2 Hz, 7H), 3.15 − 3.05 (m, 1H), 2.92 − 2.69 (m, 3H), 2.54 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.46 − 2.29 (m, 1H), 2.17 − 2.00 (m, 2H), 2.00 − 1.91 (m, 2H), 1.91 − 1.68 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.45 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 0.93 (m, 2H). LCMS-ESI+: C₃₈H₄₈ClF₂N₄O₆Sの計算値: 761.29 (M+H); 実測値: 761.26 (M+H).
（実施例２２８）

【化264】

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【0580】

中間体２２８−１の調製：１，２−ジクロロエタン（４８５ｍＬ）中の１０６−２（２．１４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（４１３ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、および（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（４４９ｍｇ、７１７μｍｏｌ）の撹拌混合物を、８０℃で加熱した。１８．５時間後、得られた混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）の混合物に溶解した。シリカゲル（４０ｇ）を添加し、得られたスラリーを減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６５％酢酸エチル）により精製して、中間体１０６−４および中間体２２８−１の混合物を得た。混合物を逆相分取ｈｐｌｃ（アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、中間体２２８−１を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.82 (td, J = 9.8, 6.1 Hz, 1H), 5.54 − 5.43 (m, 1H), 4.28 − 4.17 (m, 1H), 4.11 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 14.3, 3.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 14.3, 8.1 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 15.2, 10.7 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.88 − 1.27 (m, 15H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS: 598.2.

【0581】

実施例２２８は、中間体２２８−１および３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.78 − 7.68 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 − 7.09 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.88 − 5.76 (m, 1H), 5.55 − 5.45 (m, 1H), 4.31 − 4.24 (m, 1H), 4.14 − 3.98 (m, 6H), 3.95 − 3.88 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 − 3.66 (m, 2H), 3.48 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.27 − 3.19 (m, 1H), 2.97 − 2.72 (m, 3H), 2.57 − 2.35 (m, 3H), 2.34 − 2.23 (m, 1H), 2.17 − 2.08 (m, 1H), 2.02 − 1.90 (m, 3H), 1.89 − 1.79 (m, 3H), 1.53 − 1.42 (m, 1H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₃₈H₄₆ClN₅O₆Sの計算値: 736.29; 実測値: 736.08.
（実施例２２９）

【化265】

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【0582】

ステップ１：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中のメチル５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（７００ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ヨードメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（２．１２ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．５８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、８５℃に加熱した。１６時間後、得られた混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）、酢酸エチル（１５０ｍＬ）、および飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（２×４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４５％酢酸エチル）により精製して、２２９−１を得た。

【0583】

ステップ２：塩化水素水溶液（６．０Ｍ、２．８７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１１．５ｍＬ）中の２２９−１（７６６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシリンジを介して室温で添加した。３０分後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（９ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）、および水（２０ｍＬ）を順次添加した。水層をジクロロメタン（４×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）およびメタノール（１．１６ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で撹拌した。トリフルオロ酢酸（２．１９ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。１分後、トリエチルシラン（４．８１ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。４０分後、トリフルオロ酢酸（４．３８ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（９．６ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して順次添加した。３０分後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（４３ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を順次添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７５％酢酸エチル）により精製して、２２９−２を得た。

【0584】

ステップ３：ヨウ素（３７．７ｍｇ、１４８μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の２２９−２（１５ｍｇ、７１μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３８．９ｍｇ、１４８μｍｏｌ）、およびイミダゾール（１４．５ｍｇ、２１３μｍｏｌ）の撹拌混合物に室温で添加した。５０分後、（Ｒ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン二塩酸塩（１５３ｍｇ、７１０μｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（１．０ｍＬ）を順次添加し、得られた混合物を６０℃に加熱した。１３５分後、得られた混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）を順次添加した。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）で順次抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜９％メタノール）により精製して、２２９−３を得た。

【0585】

ステップ４：実施例２２９の調製：水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、５４μＬ、１０８μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）中の２２９−３（３．０ｍｇ、１４μｍｏｌ）の撹拌混合物にシリンジを介して室温で添加した。得られた混合物を８０℃に加熱した。１７．５時間後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、トルエン（２ｍＬ）から減圧下で濃縮することにより共沸乾燥した。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中２．０Ｍ、２７．２μＬ）を順次添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、トルエン（２ｍＬ）から減圧下で濃縮することにより共沸乾燥した。中間体（Interemdiate）３５９−４（６．５ｍｇ、１１μｍｏｌ）、４−ジメチルアミンピリジン（４．０ｍｇ、３３μｍｏｌ）、トリメチルアミン（６．１μＬ、４３μｍｏｌ）およびジクロロメタン（１．０ｍＬ）を順次添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。３−（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（２．７ｍｇ、１４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４５℃に加熱した。６０分後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、実施例２２９を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 − 7.17 (m, 3H), 7.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.93 − 5.79 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.3, 7.3 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.54 − 1.66 (m, 40H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.54 − 1.43 (m, 1H), 1.10 − 0.98 (m, 3H). LCMS: 901.3.
（実施例２３０）

【化266】

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【0586】

実施例２３０は、１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、トリエチルアミンおよび実施例１０９を使用して、実施例７５と同様の様式で調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.88 (dt, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.27 − 3.91 (m, 5H), 3.86 − 3.53 (m, 4H), 3.19 (dd, J = 13.7, 10.6 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.89 − 2.58 (m, 4H), 2.41 − 2.29 (m, 3H), 2.29 − 2.04 (m, 2H), 2.02 − 1.59 (m, 7H), 1.36 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H] C₃₈H₄₇ClN₄O₆Sの計算値: 723.21; 実測値 722.71.
（実施例２３１）

【化267】

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【0587】

実施例２３１は、５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン、トリエチルアミンおよび実施例１０９を使用して、実施例７５と同様の様式で調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.89 (dt, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.14 − 3.84 (m, 5H), 3.75 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 3.66 − 3.54 (m, 2H), 3.20 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 15.3, 10.4 Hz, 1H), 2.86 − 2.60 (m, 3H), 2.43 − 2.28 (m, 2H), 2.29 − 2.08 (m, 2H), 2.07 − 1.91 (m, 4H), 1.84 (dq, J = 11.3, 5.4, 4.1 Hz, 4H), 1.70 (ddt, J = 23.7, 15.0, 7.1 Hz, 3H), 1.48 − 1.17 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H] C₃₉H₄₉ClN₄O₆Sの計算値: 737.31; 実測値 736.84.
（実施例２３２）

【化268】

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【0588】

実施例２３２は、実施例１０９および（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリン；塩酸塩およびＤＩＥＡを用いて、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.15 − 7.05 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.00 − 5.90 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.27 − 4.02 (m, 4H), 3.89 (dd, J = 28.9, 13.1 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.63 − 3.41 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.28 − 3.23 (m, 4H), 3.12 − 3.02 (m, 1H), 2.88 − 2.70 (m, 3H), 2.55 − 2.41 (m, 2H), 2.38 − 2.26 (m, 1H), 2.23 − 2.07 (m, 3H), 2.00 − 1.69 (m, 7H), 1.50 − 1.36 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₃₉H₅₁ClN₄O₇Sの計算値: 755.32; 実測値: 754.99.
（実施例２３３）

【化269】

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【0589】

実施例２３３は、実施例１０９および３−シアノアゼチジン塩化水素およびトリエチルアミンを使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d₃) δ 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.84 (dt, J = 14.1, 6.7 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 15.1, 6.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.05 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.67 − 3.61 (m, 1H), 3.55 (tt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 15.0, 4.9 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 15.4, 10.3 Hz, 1H), 2.85 − 2.66 (m, 2H), 2.42 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 14.3, 5.9 Hz, 1H), 2.22 (p, J = 9.4 Hz, 1H), 2.14 − 1.97 (m, 3H), 1.90 − 1.61 (m, 6H), 1.45 − 1.33 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ C₃₇H₄₄ClN₅O₅Sの計算値: 706.28; 実測値: 705.8.
（実施例２３４）

【化270】

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【0590】

実施例２３４は、実施例１０９および４−（２−メトキシエトキシ）ピペリジンを用いて、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 − 7.06 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.02 − 5.89 (m, 1H), 5.63 − 5.52 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.13 − 4.04 (m, 2H), 4.04 − 3.80 (m, 3H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.71 − 3.51 (m, 7H), 3.39 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 3.28 − 3.23 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.89 − 2.69 (m, 2H), 2.55 − 2.40 (m, 2H), 2.38 − 2.26 (m, 1H), 2.23 − 2.03 (m, 3H), 2.01 − 1.68 (m, 8H), 1.61 − 1.29 (m, 4H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₄₁H₅₅ClN₄O₇Sの計算値: 783.35; 実測値: 783.61.
（実施例２３５）

【化271】

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【0591】

実施例２３５は、３−エトキシアゼチジンをｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパン−１−アミンの代わりに使用して、実施例１８２と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 − 7.04 (m, 3H), 7.01 − 6.77 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.54 (dd, J = 15.1, 9.4 Hz, 1H), 4.46 − 4.10 (m, 4H), 4.06 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 9.1, 3.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.57 − 3.41 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.1, 10.3 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.36 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.77 (tt, J = 17.9, 9.5 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 0.95 − 0.88 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₄ClN₅O₆Sの計算値: 725.31; 実測値: 724.71.
（実施例２３６）

【化272】

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【0592】

実施例２３６は、実施例１０９および３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタントシレートを使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 − 7.17 (m, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.98 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.27 (m, 3H), 4.13 − 4.01 (m, 2H), 3.89 − 3.80 (m, 3H), 3.77 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 3.08 (dd, J = 15.4, 10.3 Hz, 1H), 2.88 − 2.74 (m, 2H), 2.66 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.56 − 2.43 (m, 3H), 2.35 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.25 − 2.07 (m, 4H), 2.04 − 1.87 (m, 2H), 1.87 − 1.70 (m, 3H), 1.45 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₃₈H₄₈ClN₄O₆Sの計算値: 723.29 (M+H); 実測値: 722.97 (M+H).
（実施例２３７）

【化273】

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【0593】

ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例１０９（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（６．７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミンを添加した。反応混合物を室温で撹拌した。４時間後、２−（アゼチジン−３−イル）プロパン−２−オール（６．７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間連続的に撹拌した。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、濾過し、６０〜１００％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例２３７を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 − 7.02 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.95 (dd, J = 14.9, 7.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.11 − 3.87 (m, 7H), 3.85 − 3.69 (m, 2H), 3.63 (t, J = 15.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.14 − 2.98 (m, 1H), 2.88 − 2.54 (m, 3H), 2.54 − 2.23 (m, 3H), 2.23 − 2.00 (m, 3H), 2.00 − 1.62 (m, 7H), 1.42 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.20 − 1.06 (m, 9H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H] C₃₉H₅₁ClN₄O₆Sの計算値: 739.33; 実測値 738.98.
（実施例２３８）

【化274】

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【0594】

実施例２３８は、ステップ１で（９ａＳ）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン；二塩酸塩を使用したこと、およびＳＴＡＢの添加の前にトリエチルアミン（２当量）も反応混合物に添加したこと以外は、実施例２８４と同じシーケンスで合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 10.5, 2.2 Hz, 2H), 6.86 − 6.75 (m, 3H), 6.22 − 6.11 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 15.4, 8.2 Hz, 1H), 4.17 − 4.08 (m, 1H), 4.05 − 3.90 (m, 7H), 3.84 − 3.73 (m, 7H), 3.63 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.24 − 3.07 (m, 5H), 3.05 − 2.68 (m, 8H), 2.59 − 2.38 (m, 4H), 2.34 − 2.21 (m, 3H), 2.07 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.01 − 1.92 (m, 3H), 1.90 − 1.81 (m, 3H), 1.40 − 1.30 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₄₆H₅₉ClN₆O₆Sの計算値: 859.39; 実測値: 859.15.
（実施例２３９）

【化275】

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【0595】

ステップ１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（４．５１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中のメチル５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（２．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、２−メチレンプロパン−１，３−ジオール（５．３２ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（６．１７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、３等分に分けて５分間かけて０℃で添加し、反応混合物を室温にゆっくりと加温した。４２時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４３％酢酸エチル）により精製して、２３９−１を得た。

【0596】

ステップ２：ＡＤ−ｍｉｘ−β（１４．９ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５５ｍＬ）および水（５５ｍＬ）中の２３９−１（２．０６ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に室温で添加した。２１時間後、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（３４ｍＬ）を添加した。３０分後、ブライン（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を順次添加した。水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）で順次抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。メタノール（３００ｍＬ）を水層に添加し、得られた不均一な混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。濾液を、合わせた有機層の濃縮からの残留物と合わせ、得られた混合物を減圧下で濃縮した。メタノール（３００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を順次添加し、得られた不均一な層を激しく摩砕し、次いで激しく撹拌した。１５分後、得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。メタノール（１００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を順次添加した。シリカゲル（２４ｇ）を添加し、得られたスラリーを減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）により精製して、２３９−２を得た。

【0597】

ステップ３：トリフルオロ酢酸（Trifluoracetic acid）（３．６５ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）およびメタノール（３．８７ｍＬ）中の２３９−２（１．２３ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシリンジを介して室温で添加した。１分後、トリエチルシラン（８．００ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。７分後、トリフルオロ酢酸（９．１３ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１９．０ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して順次添加した。７時間後、塩基性アルミナ（３５ｇ）を添加し、得られたスラリーを減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜９％メタノール）により精製して、２３９−３を得た。

【0598】

ステップ４：ジ−イソ−プロピル−ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（１４７μＬ、７４６μｍｏｌ）を、トルエン（３．０ｍＬ）中の２３９−３（６０．０ｍｇ、２４９μｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２０９ｍｇ、７９６μｍｏｌ）の撹拌混合物にシリンジを介して室温で添加し、得られた混合物をマイクロ波反応器内で１４０℃に加熱した。３０分後、得られた混合物を室温に冷却し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４８％酢酸エチル）により精製して、２３９−４を得た。

【0599】

ステップ５：水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、４００μＬ、８００μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）およびメタノール（０．４ｍＬ）中の２３９−４（１６ｍｇ、６９μｍｏｌ）の撹拌溶液にシリンジを介して室温で添加し、得られた混合物を７５℃に加熱した。１１０分後、得られた混合物を室温に冷却し、塩化水素水溶液（２．０Ｍ、０．７ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）を順次添加した。水層をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）で順次抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、２３９−５を得た。

【0600】

ステップ６：実施例２３９は、中間体３５９−４を実施例１０９の代わりに使用し、２３９−５を２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）酢酸の代わりに使用して、実施例１０６と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 − 7.13 (m, 4H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.93 − 5.80 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.3, 7.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.71 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.51 (dd, J = 7.1, 2.8 Hz, 2H), 4.47 − 4.04 (m, 5H), 3.88 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 2.97 − 1.63 (m, 15H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.54 − 1.45 (m, 1H), 1.12 − 0.99 (m, 3H). LCMS: 789.0.
（実施例２４０）

【化276】

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【0601】

ステップ１：エタノール（１．５ｍＬ）中の１０６−４（３０．０ｍｇ、５０．２μｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（５．７ｍｇ、２５．１μｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物を、室温で水素ガス（１ａｔｍ）雰囲気下に置いた。２２０分後、得られた混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、２４０−１を得た。

【0602】

ステップ２：実施例２４０は、２４０−１を１０６−４の代わりに使用して、実施例１０６と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.05 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (t, J = 16.3 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.40 − 3.30 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 15.1, 9.7 Hz, 1H), 3.07 − 1.33 (m, 20H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: 738.1.
（実施例２４１）

【化277】

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【0603】

ステップ１：ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１１８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１１ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２日間にわたって撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（７４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。５ｍＬの水を添加して反応物をクエンチした。次いで、これを濃縮乾固した。粗残留物をシリカゲル上に装填し、ＤＣＭ中１０〜５０％ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体２４１−１を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ_１３Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：２５３．１６；実測値：２５２．８２。

【0604】

ステップ２：実施例２４１は、中間体２４１−１および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.65 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.14 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.97 − 3.90 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.66 (s, 1H), 2.47 (s, 2H), 2.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.00 − 1.89 (m, 3H), 1.82 (s, 2H), 1.41 (s, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 0.98 − 0.85 (m, 2H). LCMS-ESI+ [M+H]⁺ C₄₅H₅₈ClN₅O₆Sの計算値: 832.39; 実測値: 832.40.
（実施例２４２）

【化278】

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【0605】

実施例２４２は、実施例１０９および３−エチルアゼチジンを使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 − 7.06 (m, 2H), 6.94 − 6.89 (m, 2H), 5.92 (dt, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.18 − 4.01 (m, 4H), 3.82 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.77 − 3.61 (m, 4H), 3.25 (s, 4H), 2.96 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 2H), 2.63 − 2.21 (m, 2H), 2.18 − 1.89 (m, 5H), 1.78 (dq, J = 17.1, 9.6 Hz, 2H), 1.69 − 1.57 (m, 3H), 1.38 (q, J = 12.9, 11.5 Hz, 1H), 1.25 (s, 1H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ C₃₈H₄₉ClN₄O₅Sの計算値: 709.31; 実測値: 708.95.
（実施例２４３）

【化279】

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【0606】

実施例２４３は、実施例１０９および（１Ｓ，２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 − 7.67 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.96 − 6.87 (m, 2H), 6.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.1, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.87 − 3.68 (m, 2H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.28 (m, 4H), 3.12 − 3.06 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.79 − 2.69 (m, 1H), 2.48 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.32 − 2.15 (m, 1H), 2.10 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.06 − 1.92 (m, 2H), 1.87 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.80 (q, J = 6.8, 5.7 Hz, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.40 (dd, J = 25.6, 13.0 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 1.20 (dt, J = 7.6, 6.1 Hz, 1H), 1.15 (m, 4H). LCMS-ESI+: C₃₇H₄₅ClF₃N₄O₅Sの計算値: 749.27 (M+H); 実測値: 749.40 (M+H).
（実施例２４４）

【化280】

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【0607】

炭酸ジフェニル（２９．４ｍｇ、１３７μｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．６ｍＬ）中の２４０−１（９．５ｍｇ、１６μｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９．７ｍｇ、７９μｍｏｌ）の撹拌混合物に室温で添加した。２１時間後、４−メトキシアゼチジン塩酸塩（４８．９ｍｇ、３９６μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５２μＬ、８７１μｍｏｌ）を順次添加し、得られた混合物を５５℃に加熱した。１５０分後、得られた混合物を室温に冷却し、逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、実施例２４４を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 − 7.21 (m, 2H), 7.17 − 7.11 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.35 − 3.78 (m, 7H), 3.73 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.49 − 3.22 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 2.92 − 1.25 (m, 16H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS: 713.1.
（実施例２４５）

【化281】

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【0608】

実施例２４５は、実施例１０９およびメチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 − 7.06 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.00 − 5.89 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.12 − 4.02 (m, 2H), 3.85 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.79 − 3.71 (m, 4H), 3.70 − 3.56 (m, 5H), 3.53 − 3.43 (m, 4H), 3.27 − 3.24 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.87 − 2.71 (m, 2H), 2.54 − 2.41 (m, 2H), 2.37 − 2.26 (m, 1H), 2.23 − 2.07 (m, 3H), 2.00 − 1.86 (m, 3H), 1.86 − 1.68 (m, 4H), 1.50 − 1.37 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₃₉H₅₀ClN₅O₇Sの計算値:768.31; 実測値: 767.73.
（実施例２４６）

【化282】

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【0609】

実施例２４６は、実施例１０９および３−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン塩酸塩を使用して、実施例２３７と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.96 (dt, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 24.8 Hz, 5H), 4.09 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 23.7, 14.6 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.26 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.90 − 2.65 (m, 2H), 2.46 (dd, J = 14.8, 5.5 Hz, 2H), 2.33 (p, J = 9.1 Hz, 1H), 2.19 (dt, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.03 − 1.86 (m, 1H), 1.79 (tt, J = 17.7, 9.6 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₃₈H₄₇ClF₃N₄O₆Sの計算値: 779.28 (M+H); 実測値: 779.62 (M+H).
（実施例２４７）

【化283】

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【0610】

実施例２４７は、１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン、トリエチルアミンおよび実施例１０９を使用して、実施例２３７と同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３９Ｈ_５０ＣｌＮ_５Ｏ_６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：７５２．３２；実測値７５１．８０。
（実施例２４８）

【化284】

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【0611】

実施例２４８は、５，８−ジオキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン、トリエチルアミンおよび実施例１０９を使用して、実施例２３７と同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３９Ｈ_４９ＣｌＮ_４Ｏ_７Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：７５３．３０；実測値７５２．８８。
（実施例２４９）

【化285】

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【0612】

無水酢酸（１０ｍＬ）中の実施例３５９（６０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、６０℃で４時間加熱した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去し、逆相クロマトグラフィー ０．１％ＴＦＡ ７０〜９５％アセトニトリル上で精製して、実施例２４９を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 − 7.61 (m, 3H), 7.35 − 7.15 (m, 3H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.60 (dd, J = 15.4, 6.7 Hz, 1H), 5.37 − 5.17 (m, 1H), 4.21 − 3.96 (m, 5H), 3.92 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 3.75 − 3.63 (m, 2H), 3.26 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 15.6, 7.5 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 10.7, 5.1 Hz, 2H), 2.63 − 2.46 (m, 2H), 2.16 (d, J = 16.3 Hz, 3H), 2.01 − 1.82 (m, 4H), 1.82 − 1.63 (m, 3H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 13.1 Hz, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₄₈ClN₅O₇Sの計算値: 778.30; 実測値: 778.35.
（実施例２５０）

【0613】

ステップ１：乾燥ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％水素化ナトリウム（油分散液）（１５ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物の温度を０℃に維持した。添加が完了した後、撹拌を同じ温度で１０分間続けた。次いで、ヨードメタン（０．０２ｍＬ、０．３２１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、温度を室温に上昇させた。反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルアゼチジン−１−カルボキシレートを得た。

【化286】

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【0614】

ステップ２：イソプロピルアルコール（alchohol）（１．６５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（５３．７ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中塩化水素の溶液（４Ｍ、０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルアゼチジン塩酸塩を得た。

【0615】

ステップ３：ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中の実施例１０９（１０ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ）、ニトロフェニルクロロホルメート（４．０４ｍｇ、０．０２０１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（４．０８ｍｇ、０．０３３４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルアゼチジン塩酸塩（１１．５ｍｇ、０．０８３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に再溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、５０〜１００％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏで溶出して、実施例２５０を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 − 7.07 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.95 (dt, J = 14.4, 6.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 14.8, 6.2 Hz, 1H), 4.23 − 4.11 (m, 2H), 4.06 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.77 − 3.71 (m, 3H), 3.65 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.61 − 3.52 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.90 − 2.62 (m, 2H), 2.54 − 2.39 (m, 2H), 2.39 − 2.22 (m, 1H), 2.22 − 2.02 (m, 3H), 1.97 − 1.63 (m, 6H), 1.50 − 1.38 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ C₃₈H₄₉ClN₄O₆Sの計算値: 725.31; 実測値: 724.92.
（実施例２５１）

【化287】

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【0616】

実施例２５１は、実施例１０９および３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン塩酸塩を用いて、実施例３６２と同じ様式で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３９Ｈ_５１ＣｌＮ_４Ｏ_７Ｓの［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：７５５．３２４０；実測値：７５４．７９。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.13 − 7.06 (m, 2H), 6.95 − 6.85 (m, 2H), 5.96 (dt, J = 14.1, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.40 − 4.13 (m, 4H), 4.12 − 4.00 (m, 2H), 3.98 − 3.80 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.62 − 3.52 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 3.29 − 3.25 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.87 − 2.69 (m, 2H), 2.52 − 2.41 (m, 2H), 2.32 (p, J = 8.6, 7.9 Hz, 1H), 2.24 − 2.04 (m, 3H), 2.00 − 1.66 (m, 6H), 1.42 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
（実施例２５２）

【化288】

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【0617】

ステップ１：ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中のエチル３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＫＯＨ（３４６ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌混合物に、ＣＨＩＦ_２ガスを３０分間にわたってバブリングした。２つの位置異性体生成物は２２１にて同じ質量で形成された（ＲＴ＝０．３９および０．４９）。反応混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、水、続いてブライン溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、粗生成物を得、これを精製することなく次のステップに用いた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_８Ｈ_１１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２の［Ｍ＋Ｈ］計算値：２２０．０８；実測値２２０．９０。

【0618】

ステップ２：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル１−（ジフルオロメチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で９０分間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗残留物を水（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液を、滴下添加により１．５Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ約２〜３を維持し、５分間撹拌した。生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物である１−（ジフルオロメチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_６Ｈ_６Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３の［Ｍ＋Ｈ］計算値：１９３．０３；実測値１９３．０２。

【0619】

ステップ−３：実施例２５２は、１−（ジフルオロメチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.50 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 − 7.23 (m, 1H), 7.23 − 7.20 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.05 (dt, J = 14.2, 6.5 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.3, 8.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.9, 6.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 2.4 Hz, 5H), 3.99 − 3.62 (m, 5H), 3.36 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.16 − 3.00 (m, 1H), 2.79 (dddd, J = 22.7, 16.7, 11.7, 5.2 Hz, 2H), 2.60 − 2.33 (m, 2H), 2.32 − 2.04 (m, 3H), 2.03 − 1.86 (m, 3H), 1.78 (qd, J = 9.4, 8.5, 5.3 Hz, 3H), 1.44 (ddd, J = 14.2, 11.7, 3.1 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₄ClF₂N₅O₆Sの計算値: 772.27; 実測値: 772.04.
（実施例２５３）

【化289】

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【0620】

実施例２５３は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−カルボキシレートおよび実施例１０９を使用して、実施例２５０と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.94 (dt, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.9, 6.2 Hz, 1H), 4.19 − 4.13 (m, 1H), 4.06 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.77 − 3.69 (m, 3H), 3.65 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.16 − 2.99 (m, 1H), 2.88 − 2.69 (m, 2H), 2.66 (s, 0H), 2.52 − 2.37 (m, 1H), 2.33 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23 − 2.02 (m, 3H), 2.00 − 1.64 (m, 4H), 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.44 − 1.24 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ C₃₈H₄₉ClN₄O₆Sの計算値: 725.31; 実測値: 724.93.
（実施例２５４）

【化290】

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【0621】

実施例３５９（１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｌ−バリン（９．２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、８ｍＬのバイアル内で合わせ、ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加した。この混合物を、完全な溶解のために３分間超音波処理し、０℃で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中２０％ピペリジンを添加した。この溶液を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、６０〜１００％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏで溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例２５４を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.26 (s, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.98 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 15.1, 8.7 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 1H), 4.15 − 3.94 (m, 3H), 3.95 − 3.85 (m, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.25 − 2.94 (m, 2H), 2.85 − 2.59 (m, 2H), 2.35 (d, J = 35.9 Hz, 1H), 2.21 − 1.60 (m, 10H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.03 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.96 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₃H₅₅ClN₆O₇Sの計算値: 835.35; 実測値: 834.95.
（実施例２５５）

【0622】

ステップ１：アセトニトリル（６ｍＬ）中の５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−メチル−２−プロペン（６３９μＬ、６．５３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．０３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、６５℃に加熱した。１５０分後、得られた混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）、および飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を順次添加した。水層をジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％酢酸エチル）により精製して、２５５−１を得た。

【化291】

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【0623】

ステップ２：四酸化オスミウム溶液（ｔｅｒｔ−ブチルアルコール中２．５重量％、２３４μＬ、１９μｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の２５５−１（３８７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６．９ｍｇ、５６μｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３２８ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にシリンジを介して１分間かけて室温で添加した。７４分後、得られた混合物を９０℃に加熱した。７６分後、得られた混合物を室温に冷却し、亜硫酸ナトリウム（４７１ｍｇ）および水（１．０ｍＬ）を順次添加した。２０分後、得られた混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた濾液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、２５５−２を得た。

【0624】

ステップ３：トリフルオロ酢酸（１．４３ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１１７ｍＬ）およびメタノール（１．５２ｍＬ）中の２５５−２（４５１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシリンジを介して室温で添加した。１分後、トリエチルシラン（３．１４ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。１９分後、トリフルオロ酢酸（３．５８ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（７．４８ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して順次添加した。５５分後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５５ｍＬ）を添加し、得られた二相混合物を激しく撹拌した。１５分後、ブライン（３０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％酢酸エチル）により精製して、２５５−３を得た。

【0625】

ステップ４：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、４６６μＬ、４６６μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中の２５５−３（３５．０ｍｇ、１５５μｍｏｌ）の撹拌溶液にシリンジを介して０℃で添加した。６分後、ヨードメタン（４８．５μＬ、７７７μｍｏｌ）を、シリンジを介して添加し、得られた混合物を室温に加温した。２５分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）により精製して、２５５−４を得た。

【0626】

ステップ５：水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、９００μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．６５ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）中の２５５−４（３７．０ｍｇ、１５５μｍｏｌ）の撹拌溶液にシリンジを介して室温で添加し、得られた混合物を７０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合物を室温に冷却し、塩化水素水溶液（２．０Ｍ、１．０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を順次添加した。水層をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）で順次抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、２５５−５を得た。

【0627】

ステップ６：実施例２５５の調製：実施例２５５は、中間体３５９−４を１０６−４の代わりに使用し、２５５−５を２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）酢酸の代わりに使用して、実施例１０６と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 − 7.12 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.99 − 5.83 (m, 1H), 5.83 − 5.69 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.24 − 3.38 (m, 11H), 3.36 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 15.4, 9.0 Hz, 1H), 2.98 − 1.14 (m, 21H), 1.14 − 1.04 (m, 3H). LCMS: 805.1.
（実施例２５６）

【化292】

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【0628】

実施例２５６は、実施例１０９および（Ｒ）−３−（メトキシメチル）ピロリジンを使用して、実施例２３７と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 3.8, 1.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.97 (dt, J = 14.1, 6.5 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 14.8, 5.9 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.90 − 3.81 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.63 − 3.52 (m, 2H), 3.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.37 (m, 4H), 3.26 (s, 4H), 3.22 − 3.14 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.90 − 2.70 (m, 2H), 2.59 − 2.40 (m, 4H), 2.35 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.17 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.01 − 1.86 (m, 4H), 1.77 (m, 4H), 1.44 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₃₉H₅₂ClN₄O₆Sの計算値: 739.32 (M+H); 実測値: 739.80 (M+H).
（実施例２５７）

【化293】

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【0629】

実施例２５７は、実施例１０９および６−メトキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用して、実施例２３７と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 2H), 6.96 − 6.87 (m, 2H), 5.98 (dt, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.15 − 4.04 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.90 − 3.79 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 9.1, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.65 − 3.57 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.89 − 2.70 (m, 2H), 2.57 − 2.42 (m, 4H), 2.35 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.24 − 2.15 (m, 1H), 2.15 − 2.06 (m, 3H), 1.93 (m, 3H), 1.77 (m, 4H), 1.44 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₄₀H₅₂ClN₄O₆Sの計算値: 752.32 (M+H); 実測値: 751.53 (M+H).
（実施例２５８）

【化294】

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【0630】

実施例２５８は、実施例１０９および４−（ジフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩を使用して、実施例２３７と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.95 (dt, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.89 − 5.61 (m, 1H), 5.61 − 5.53 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.38 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 14.9, 5.8 Hz, 1H), 3.28 (m, 6H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.98 − 2.68 (m, 4H), 2.46 (dd, J = 14.4, 5.3 Hz, 1H), 2.32 (p, J = 9.2 Hz, 1H), 2.19 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 2.01 − 1.86 (m, 1H), 1.86 − 1.65 (m, 7H), 1.52 − 1.28 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₃₉H₅₀ClF₂N₄O₅Sの計算値: 759.31 (M+H); 実測値: 759.33 (M+H).
（実施例２５９）

【化295】

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【0631】

ステップ１：デス−マーチンペルヨージナン（８５．４ｍｇ、２０１μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の２５５−３（３２．４ｍｇ、１４４μｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。４５分後、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、１．０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５．０ｍＬ）、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）、および酢酸エチル（６０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（５０ｍＬ）、水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液との混合物（１：１ ｖ：ｖ、５０ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。モルホリン（８８．１μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）、酢酸（５７．６μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた混合物を４５℃に加熱した。４５分後、得られた混合物を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（６．０ｍＬ）および酢酸エチル（７５ｍＬ）を順次添加した。有機層を水およびブラインの混合物（３：１ ｖ：ｖ、５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜９％メタノール）により精製して、２５９−１を得た。

【0632】

ステップ２：実施例２５９の調製：実施例２５９は、２５９−１を２２９−３の代わりに使用して、実施例２２９と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28 − 7.16 (m, 3H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.95 − 5.82 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.3, 7.3 Hz, 1H), 4.90 − 4.76 (m, 2H), 4.48 − 3.59 (m, 16H), 3.40 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 3.10 − 1.42 (m, 15H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.05 (s, 3H). LCMS: 860.1.
（実施例２６０）

【化296】

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【0633】

実施例２６０は、実施例３５９および（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 − 6.92 (m, 2H), 5.99 − 5.79 (m, 2H), 5.79 − 5.65 (m, 1H), 4.42 − 4.26 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 8.5, 3.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.84 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.15 − 3.06 (m, 1H), 2.96 − 2.68 (m, 3H), 2.50 − 2.35 (m, 1H), 2.31 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.03 − 1.91 (m, 2H), 1.91 − 1.81 (m, 2H), 1.75 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 1.66 − 1.42 (m, 5H), 1.23 − 1.00 (m, 4H), 1.00 − 0.88 (m, 1H). LCMS-ESI+: C₃₇H₄₆ClF₂N₄O₅Sの計算値: 731.28 (M+H); 実測値: 731.11 (M+H).
（実施例２６１）

【化297】

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【0634】

実施例２６１は、３−（オキセタン−３−イル）アゼチジンをｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパン−１−アミンの代わりに使用して、実施例１８２と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (dt, J = 4.3, 1.9 Hz, 2H), 7.00 − 6.86 (m, 2H), 5.98 (dt, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.37 − 4.12 (m, 3H), 4.08 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.92 − 3.71 (m, 3H), 3.71 − 3.55 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.91 − 2.66 (m, 3H), 2.47 (dd, J = 12.2, 7.9 Hz, 2H), 2.38 − 2.29 (m, 1H), 2.26 − 2.05 (m, 3H), 1.97 − 1.88 (m, 2H), 1.78 (tt, J = 17.1, 9.5 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.31 (s, 2H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₄₉ClN₄O₆Sの計算値: 737.31; 実測値: 737.06.
（実施例２６２）

【化298】

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【0635】

ステップ１：エチル１−シクロプロピル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの調製：トルエン（５ｍＬ）中のエチル３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１１３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１１４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１２０．６１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジル（１０３．７１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１４０．７６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の反応混合物を、空気に曝して６０℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、表題化合物（１０５ｍｇ）を得た。

【0636】

ステップ２：１−シクロプロピル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製：ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のエチル１−シクロプロピル−３−メトキシ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、２Ｍ ＮａＯＨ（０．０５７ｍＬ）の反応混合物を、４５℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、精製することなく次のステップで使用した。

【0637】

ステップ３：実施例２６２は、実施例１０９を実施例５の代わりに使用し、２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］オキサゾール−６−カルボン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 − 7.30 (m, 1H), 7.23 − 7.09 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (dt, J = 14.1, 6.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.3, 8.2 Hz, 1H), 4.19 − 3.95 (m, 6H), 3.87 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 8.1, 3.3 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.63 (tt, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.0, 9.9 Hz, 1H), 2.92 − 2.71 (m, 3H), 2.51 (ddd, J = 22.6, 9.8, 5.5 Hz, 3H), 2.30 − 2.19 (m, 2H), 2.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.51 − 1.40 (m, 1H), 1.17 − 1.07 (m, 5H), 1.07 − 1.00 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₄₈ClN₅O₆Sの計算値: 762.30; 実測値: 760.83.
（実施例２６３）

【化299】

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【0638】

実施例２６３は、３−（シクロプロポキシ）アゼチジン塩酸塩をｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパン−１−アミンの代わりに使用して、実施例１８２と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (dt, J = 4.3, 2.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.97 (dt, J = 14.2, 6.8 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.48 − 4.39 (m, 1H), 4.38 − 4.15 (m, 3H), 4.08 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.01 − 3.80 (m, 3H), 3.76 (dd, J = 9.1, 3.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.88 − 2.70 (m, 2H), 2.52 − 2.42 (m, 2H), 2.35 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 2.25 − 2.04 (m, 3H), 2.01 − 1.69 (m, 5H), 1.44 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.96 − 0.88 (m, 1H), 0.68 − 0.58 (m, 2H), 0.58 − 0.46 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₄₉ClN₄O₆Sの計算値: 737.31; 実測値: 735.76.
（実施例２６４）

【化300】

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【0639】

ステップ１：ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（５８．６ｍｇ、３２９μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中の２５５−３（３７．０ｍｇ、１６４μｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ、８２μｍｏｌ）の撹拌混合物に室温で添加した。５分後、得られた混合物を６５℃に加熱した。３５分後、得られた混合物を８０℃に加熱した。２３時間後、得られた混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（１４ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に再溶解し、トリブチルスタンナン（２２１μＬ、８２１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を撹拌し、１００℃に加熱した。トルエン（１．６ｍＬ）中の２，２’−（ジアゼン−１，２−ジイル）ビス（２−メチルプロパンニトリル）（８．１ｍｇ、４９μｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して３０分間かけて添加した。２０分後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２７％酢酸エチル）により精製して、２６４−１を得た。

【0640】

ステップ２：実施例２６４は、２６４−１を２５５−４の代わりに使用して、実施例２５５と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 − 7.10 (m, 4H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.95 − 5.82 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H), 4.91 − 3.81 (m, 12H), 3.74 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 15.3, 9.2 Hz, 1H), 3.09 − 1.13 (m, 24H), 1.05 (s, 3H). LCMS: 775.1.
（実施例２６５）

【化301】

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【0641】

実施例２６５は、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートおよび実施例１０９を使用して、実施例２５０と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.14 − 7.08 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.97 (dt, J = 14.2, 6.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 14.8, 6.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.03 − 3.87 (m, 5H), 3.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 1.5 Hz, 6H), 3.15 − 2.97 (m, 1H), 2.74 (ddd, J = 28.0, 14.0, 7.8 Hz, 3H), 2.52 − 2.40 (m, 2H), 2.34 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23 − 2.05 (m, 3H), 2.00 − 1.85 (m, 1H), 1.76 (tt, J = 17.1, 9.4 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.29 (s, 2H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 9H). LCMS-ESI⁺ (m/z) : [M+H]⁺ C₄₀H₅₃ClN₄O₆Sの計算値: 753.34; 実測値: 752.98.
（実施例２６６）

【化302】

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【0642】

ステップ１：水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、３．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１４．８ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシリンジを介して室温で添加し、得られた混合物を６０℃に加熱した。２７．５時間後、得られた混合物を室温に冷却し、塩化水素水溶液（１．０Ｍ）の添加により酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（５２ｍＬ）に溶解し、１０９−２−２（５３６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４２３ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。３−（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（４９８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、酢酸エチルおよび塩化水素水溶液（１．０Ｍ）を添加した。有機層を水およびブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）、メタノール（２９ｍＬ）、および水（０．１６ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で撹拌した。炭酸カリウム（２．３９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃に加熱した。終夜撹拌した後、得られた混合物を室温に冷却し、ブライン（８ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）中クエン酸（１．０ｇ）の混合物を添加した。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）で順次抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、中間体２６６−１を得た。

【0643】

ステップ２：１，２−ジクロロエタン（２７２ｍＬ）中の中間体２６６−１（５００ｍｇ、８１７μｍｏｌ）および（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（１０２ｍｇ、１６３μｍｏｌ）の撹拌混合物を、７５℃に加熱した。２．５日後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体２６６−２を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 − 7.38 (m, 2H), 7.26 − 7.17 (m, 1H), 7.16 − 7.06 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52 − 5.95 (m, 2H), 6.06 (dt, J = 14.2, 6.6 Hz, 1H), 5.79 − 5.65 (m, 1H), 4.21 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.13 − 4.02 (m, 2H), 3.90 − 3.81 (m, 1H), 3.81 − 3.72 (m, 1H), 3.49 − 3.25 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 2.92 − 1.56 (m, 15H), 1.42 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS: 584.2.

【0644】

ステップ３：４ドラムバイアルに、中間体２６６−２（１当量、０．０４１ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）、炭酸ジフェニル（１．３当量、０．０５３ｍｍｏｌ、１１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．５当量、０．１０３ｍｍｏｌ、１３ｍｇ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０当量、０．４１１ｍｍｏｌ、５７ｍＬ）を入れ、次いで密封し、５０℃で１５時間撹拌した。別個のバイアル内で、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（１０当量、０．４１１ｍｍｏｌ、５１ｍｇ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（２０当量、０．８２２ｍｍｏｌ、１１５ｍＬ）で処理した。次いで、反応混合物を合わせ、６０℃に終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中１０〜１００％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により部分的に精製した。ＬＣＭＳによると所望の生成物を含有する画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗材料を５：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨにおける分取ＴＬＣにより精製し、セライト（４：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨで溶出）に通して濾過し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中１０〜１００％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により再度精製した。合わせた清浄な画分を凍結乾燥して、所望の生成物である実施例２６６を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３６Ｈ_４５ＣｌＮ_４Ｏ_６Ｓの（Ｍ）^＋計算値：６９６．２７４８；実測値：６９５．９２。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.14 − 7.07 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.92 (dt, J = 14.0, 6.7 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 15.2, 8.5 Hz, 1H), 4.28 − 4.12 (m, 5H), 4.12 − 4.01 (m, 2H), 3.94 − 3.74 (m, 3H), 3.70 − 3.53 (m, 2H), 3.37 − 3.20 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.0 Hz, 1H), 2.88 − 2.68 (m, 2H), 2.46 − 2.24 (m, 3H), 2.19 − 1.78 (m, 8H), 1.72 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 1.43 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
（実施例２６７）

【化303】

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【0645】

実施例２６７は、実施例１０９および（３−メトキシアゼチジン−３−イル）メタノール塩酸塩を用いて、実施例３６２と同じ様式で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３８Ｈ_４９ＣｌＮ_４Ｏ_７Ｓの（Ｍ）^＋計算値：７４０．３０１０；実測値：７３９．７９。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 6.94 − 6.88 (m, 2H), 5.96 (dt, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.9, 6.2 Hz, 1H), 4.12 − 4.01 (m, 2H), 4.02 − 3.79 (m, 5H), 3.78 − 3.71 (m, 3H), 3.69 − 3.53 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.30 − 3.28 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.88 − 2.68 (m, 2H), 2.53 − 2.40 (m, 2H), 2.38 − 2.26 (m, 1H), 2.22 − 2.05 (m, 3H), 2.00 − 1.68 (m, 6H), 1.43 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
（実施例２６８）

【化304】

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【0646】

実施例２６８は、実施例１０９および３−（メトキシメチル）アゼチジン−３−オールトリフルオロ酢酸を用いて、実施例３６２と同じ様式で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３８Ｈ_４９ＣｌＮ_４Ｏ_７Ｓの［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：７４１．３０８３；実測値：７４０．８３。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 − 7.06 (m, 2H), 6.94 − 6.87 (m, 2H), 5.96 (dt, J = 14.3, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.15 − 3.95 (m, 4H), 3.93 − 3.70 (m, 4H), 3.70 − 3.57 (m, 2H), 3.48 − 3.46 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.30 − 3.27 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.89 − 2.68 (m, 2H), 2.52 − 2.40 (m, 2H), 2.38 − 2.27 (m, 1H), 2.22 − 2.05 (m, 3H), 2.01 − 1.67 (m, 6H), 1.42 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
（実施例２６９）

【化305】

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【0647】

実施例２６９は、４−メトキシ安息香酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.18 − 7.99 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.6, 3.6, 2.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 − 6.99 (m, 3H), 6.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.03 (dt, J = 14.3, 6.5 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 14.8, 6.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 − 3.82 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.30 − 3.25 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.91 − 2.70 (m, 2H), 2.48 (td, J = 12.7, 5.0 Hz, 2H), 2.39 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.28 − 2.07 (m, 3H), 2.05 − 1.70 (m, 5H), 1.44 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₄₆ClN₃O₆Sの計算値: 732.3; 実測値: 732.2.
（実施例２７０）

【化306】

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【0648】

実施例２７０は、実施例１０９および２−（ピペラジン−１−イル）アセトニトリルを使用して、実施例２３７と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.95 (dt, J = 14.1, 6.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.92 − 3.80 (m, 1H), 3.80 − 3.72 (m, 3H), 3.67 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.64 − 3.55 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.91 − 2.71 (m, 3H), 2.61 (s, 4H), 2.47 (dd, J = 14.1, 5.3 Hz, 2H), 2.33 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 2.20 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.16 − 2.04 (m, 3H), 2.04 − 1.85 (m, 1H), 1.77 (m, 3H), 1.45 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₃₉H₅₀ClN₆O₅Sの計算値: 749.32 (M+H); 実測値: 749.26 (M+H).
（実施例２７１）

【化307】

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【0649】

実施例２７１は、２，４−ジメトキシピリミジン−５−カルボン酸を２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）酢酸の代わりに使用して、実施例１０６と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 9.00 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 − 7.47 (m, 1H), 7.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.18 (dt, J = 14.2, 6.6 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 15.6, 7.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.04 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.02 − 3.72 (m, 4H), 3.49 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 15.1, 11.0 Hz, 1H), 2.97 − 1.37 (m, 16H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS: 764.1.
（実施例２７２）

【化308】

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【0650】

実施例２７２は、実施例１０９および７−メチル−５−オキサ−２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−オン塩酸塩を使用して、実施例２３７と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.14 − 7.07 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.96 (dt, J = 14.3, 6.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.1, 9.2 Hz, 1H), 4.43 − 4.15 (m, 6H), 4.09 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.76 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.84 − 2.72 (m, 2H), 2.55 − 2.42 (m, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.27 − 2.06 (m, 3H), 1.94 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.45 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₃₉H₄₉ClN₅O₇Sの計算値: 766.30 (M+H); 実測値: 766.10 (M+H).
（実施例２７３）

【化309】

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【0651】

実施例２７３は、２−メトキシピリミジン−５−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.21 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.99 (dd, J = 8.4, 3.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.94 − 5.85 (m, 1H), 5.53 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.69 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 4.09 (s, 3H), 3.83 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.75 − 3.66 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.98 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 16.4, 11.7 Hz, 3H), 2.53 − 2.18 (m, 2H), 2.16 − 1.99 (m, 1H), 1.95 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.85 − 1.77 (m, 2H), 1.63 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 1.39 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.27 − 1.19 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+C₃₈H₄₄ ClN₅O₆Sの計算値: 733.27; 実測値: 734.050 (M+H).
（実施例２７４）

【化310】

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【0652】

２ドラムバイアルに、実施例２６７（１当量、０．０１３ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）を入れた。水素化ナトリウム（油中６０％分散液、２当量、０．０２７ｍｍｏｌ、１．１ｍｇ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（５当量、０．０６７ｍｍｏｌ、４．２ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、その時点でこれをメタノールでクエンチし、濃縮し、次いでメタノールに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（水中６０〜１００％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製した。合わせた清浄な画分を凍結乾燥して、所望の生成物である実施例２７４を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３９Ｈ_５１ＣｌＮ_４Ｏ_７Ｓの（Ｍ）^＋計算値：７５４．３１６７；実測値：７５４．０７。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 3.9, 1.9 Hz, 2H), 6.96 − 6.88 (m, 2H), 5.96 (dt, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.13 − 4.02 (m, 2H), 4.01 − 3.78 (m, 5H), 3.74 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.69 − 3.54 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.31 − 3.28 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.87 − 2.69 (m, 2H), 2.54 − 2.40 (m, 2H), 2.32 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23 − 2.05 (m, 3H), 2.00 − 1.66 (m, 6H), 1.43 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
（実施例２７５）

【化311】

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【0653】

実施例２７５は、実施例１０９および４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン二塩酸塩を使用して、実施例３６２と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４１Ｈ_４８ＣｌＮ_５Ｏ_６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：７７４．３０８７；実測値：７７３．８１。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.69 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 − 7.43 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 − 7.05 (m, 2H), 6.96 − 6.86 (m, 2H), 5.96 (dt, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.39 (tt, J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.26 − 3.96 (m, 4H), 3.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.70 − 3.55 (m, 2H), 3.30 − 3.27 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.89 − 2.69 (m, 2H), 2.53 − 2.39 (m, 2H), 2.32 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23 − 2.06 (m, 3H), 2.01 − 1.66 (m, 6H), 1.43 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
（実施例２７６）

【化312】

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【0654】

実施例２７６は、実施例１０９および２−（３−メトキシアゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール二塩酸塩を使用して、実施例２３７と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.97 (dt, J = 14.3, 6.6 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.49 − 4.28 (m, 3H), 4.09 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.73 − 3.62 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.14 − 3.05 (m, 1H), 2.87 − 2.63 (m, 2H), 2.48 (m, 3H), 2.33 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.27 − 2.08 (m, 3H), 2.07 − 1.86 (m, 3H), 1.79 (tt, J = 17.4, 9.5 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₄₁H₅₂ClN₆O₆Sの計算値: 791.33 (M+H); 実測値: 791.43 (M+H).
（実施例２７７）

【化313】

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【0655】

実施例２７７は、実施例１０９および５−（３−メトキシアゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール二塩酸塩を使用して、実施例２３７と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.96 (dt, J = 14.2, 6.6 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.56 (m, 4H), 4.34 (dd, J = 14.8, 6.3 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.11 − 3.01 (m, 1H), 2.89 − 2.70 (m, 2H), 2.56 − 2.42 (m, 3H), 2.34 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 2.24 − 2.05 (m, 4H), 2.05 − 1.86 (m, 1H), 1.78 (m, 3H), 1.45 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₄₁H₅₂ClN₆O₆Sの計算値: 792.32 (M+H); 実測値: 792.25 (M+H).
（実施例２７８）

【化314】

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【0656】

実施例２７８は、３，６−ジメトキシピリダジン−４−カルボン酸を２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）酢酸の代わりに使用して、実施例１０６と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 − 7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.23 − 6.08 (m, 1H), 5.65 (dd, J = 15.3, 7.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.07 − 3.57 (m, 5H), 3.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.95 − 1.54 (m, 15H), 1.53 − 1.43 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 764.2.
（実施例２７９）

【化315】

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【0657】

実施例１５４（５００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を二酸化セレン（３７７ｍｇ、５当量）と合わせ、１，４−ジオキサン（７ｍＬ）を添加した。反応混合物を加熱還流し、反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。４時間後（およそ５０％変換）、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＧｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣ（５０〜１００％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏ）により精製して、実施例２７９を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.15 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 − 7.07 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 15.5, 5.3 Hz, 1H), 5.83 (ddd, J = 15.5, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.05 (m, 7H), 3.90 − 3.82 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.18 − 3.04 (m, 1H), 2.92 − 2.69 (m, 2H), 2.51 (br, 2H), 2.44 − 2.25 (m, 1H), 2.16 − 2.03 (m, 1H), 2.02 − 1.92 (m, 3H), 1.88 − 1.74 (m, 3H), 1.43 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₆ClN₅O₇Sの計算値: 752.3; 実測値: 751.9.
（実施例２８０）

【化316】

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【0658】

実施例２２３（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をＰｔＯ_２（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）と合わせ、エタノール（０．５ｍＬ）を添加した。ガラスアダプターに装着した水素バルーン（１ａｔｍ）を、丸底フラスコに取り付けた。反応物を水素雰囲気下で５時間撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。完了したら、反応容器をアルゴンのストリームでパージした。固体を濾別し、追加のエタノールで洗浄した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＧｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣ（５０〜１００％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏ）により精製して、実施例２８０を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.08 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.15 − 4.01 (m, 5H), 4.01 − 3.84 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.78 − 3.68 (m, 2H), 3.19 − 3.07 (m, 1H), 2.89 − 2.76 (m, 2H), 2.58 − 2.21 (m, 3H), 2.12 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.01 − 1.92 (m, 4H), 1.88 − 1.41 (m, 11H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₇H₄₆ClN₅O₆Sの計算値: 724.3; 実測値: 724.1.
（実施例２８１および実施例２８２）

【化317】

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【0659】

ステップ１：アルゴン下、０℃のＤＣＭ（２３ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のよく撹拌した溶液に、デスマーチンペルヨージナン（１．７６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、室温に加温し（２０分間）、２時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３の１Ｎ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ_３の１：１混合物（４０ｍＬ）でクエンチした。水溶液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液に、さらにＮａ_２ＳＯ_２Ｏ_３の１Ｎ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ_３の１：１混合物（２０ｍＬ）を添加した。ＤＣＭ層を合わせ、ブライン溶液で１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮し、次のステップに使用した。

【0660】

ステップ２：−７８℃のＤＣＭ（１７．５ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−オキソエチル）シクロプロパン−１−カルボキシレートの溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（１．７ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、冷却浴を取り外した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＮａ_２ＨＣＯ_３でクエンチし、水およびＤＣＭで分配した。水溶液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、次のステップに使用した。

【0661】

ステップ３：粗製のメチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１Ｎ ＬｉＯＨ（３ｍＬ）を添加した。この混合物を６５℃で９０分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、滴下添加により１．５Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ約２〜３を維持し、５分間撹拌した。沈殿物が形成され、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、次のステップに使用する粗生成物である（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパン−１−カルボン酸を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.15 (s, 1H), 6.09 (tt, J = 56.5, 4.5 Hz, 1H), 1.84 (tdd, J = 17.5, 7.2, 4.5 Hz, 2H), 1.43 (ddt, J = 13.1, 9.8, 7.3 Hz, 2H), 0.97 (dt, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 0.77 (dddd, J = 17.6, 8.1, 6.2, 3.9 Hz, 1H).

【0662】

ステップ４：アセトニトリル（２ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−２−（２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１１８ｕＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（７３．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。この混合物に、実施例１０９を一度に添加し、６０℃で２４時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、濾過し、６０〜１００％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏで溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２つの異性体、実施例２８１および実施例２８２を得た。立体化学は任意に割り当てる。

【0663】

実施例281: ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.98 − 6.91 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 6.15-5.87 (m, 2H), 5.61 (dt, J = 15.6, 8.8 Hz, 1H), 4.18 (td, J = 16.0, 6.9 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.87 − 3.70 (m, 4H), 3.63 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 4.1 Hz, 4H), 3.05 (dd, J = 15.2, 9.8 Hz, 1H), 2.90 − 2.64 (m, 2H), 2.49 (d, J = 38.4 Hz, 4H), 2.31 − 1.63 (m, 5H), 1.52 − 1.22 (m, 3H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 0.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 0.83 (dt, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 0.70 (q, J = 6.2 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₇ClF₂N₄O₅Sの計算値: 745.29; 実測値: 744.75.

【0664】

実施例282: ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.78 − 7.52 (m, 1H), 7.40 − 7.10 (m, 1H), 7.10 − 6.91 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.22 − 5.76 (m, 1H), 5.67 − 5.51 (m, 1H), 4.16 (ddd, J = 25.1, 15.0, 8.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.90 − 3.70 (m, 2H), 3.63 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 3.15 − 2.94 (m, 1H), 2.90 − 2.62 (m, 2H), 2.61 − 1.63 (m, 15H), 1.33 (d, J = 39.5 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 0.90 − 0.77 (m, 1H), 0.69 (q, J = 6.3 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₇ClF₂N₄O₅Sの計算値: 745.29; 実測値: 744.76.
（実施例２８３）

【化318】

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【0665】

実施例２７９（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．７ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、２２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２当量）を一度に添加した。混合物を室温で５分間撹拌した後、ヨードメタン（７６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。次いで、反応物を５０℃に加熱し、反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。有意な変換（およそ４：１ 生成物：出発材料）を観察したら、反応物を０℃に冷却し、水を添加した（約５滴）。次いで、残留物をＧｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣ（６０〜１００％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏ）により直接精製して、実施例２８３を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.08 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 − 7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 15.4, 7.8 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 15.3, 8.6 Hz, 1H), 4.06 (m, 6H), 3.9 − 3.8 (m, 7H), 3.73 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.19 − 3.06 (m, 1H), 2.92 − 2.70 (m, 2H), 2.52 (br, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.96 (m, 3H), 1.83 (m, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₄₈ClN₅O₇Sの計算値: 766.3; 実測値: 766.0.
（実施例２８４）

【化319】

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【0666】

ステップ１：メチル５−［［（３Ｒ）−４−イソプロピル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］メチル］−１−メチル−ピロール−３−カルボキシレートビスＴＦＡ塩の合成：ＤＣＥ（０．５ｍＬ）中のメチル５−ホルミル−１−メチル−ピロール−３−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−１−イソプロピル−２−メチル−ピペラジン（４２．５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５．１ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、水：ＤＭＦの混合物（５：１ Ｖ：Ｖ）に再溶解し、濾過し、２〜５０％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏで溶出するＧｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、メチル５−［［（３Ｒ）−４−イソプロピル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］メチル］−１−メチル−ピロール−３−カルボキシレート；２，２，２−トリフルオロ酢酸（６０．０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１６Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_２のＨ＋計算値：２９４．２１；実測値：２９３．９９。

【0667】

ステップ２：５−［［（３Ｒ）−４−イソプロピル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］メチル］−１−メチル−ピロール−３−カルボン酸；ビスＴＦＡ塩の合成：メチル５−［［（３Ｒ）−４−イソプロピル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］メチル］−１−メチル−ピロール−３−カルボキシレート；ビスＴＦＡ塩（６０．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）の混合物に室温で溶解した。１Ｎ ＮａＯＨ（１．１５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を５０℃に８時間加熱した。反応物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌの溶液（１．０ｍＬ）に再溶解し、濾過し、２〜５０％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏで溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１５Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２のＨ＋計算値：２８０．１９；実測値：２８０．２０。

【0668】

ステップ３：実施例２８４の合成：実施例１０９および中間体２８４−２を使用して、実施例１８と同じ手順に従った。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.12 − 7.03 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62 − 6.57 (m, 1H), 6.20 − 6.07 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.08 − 3.92 (m, 4H), 3.87 − 3.77 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.64 − 3.54 (m, 2H), 3.49 − 3.42 (m, 1H), 3.39 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.18 − 3.04 (m, 4H), 2.89 − 2.70 (m, 2H), 2.67 − 2.58 (m, 1H), 2.53 − 2.33 (m, 3H), 2.33 − 2.17 (m, 3H), 2.15 − 2.06 (m, 1H), 2.04 − 1.91 (m, 3H), 1.86 − 1.73 (m, 3H), 1.46 − 1.34 (m, 8H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₄₇H₆₃ClN₆O₅Sの計算値: 859.43; 実測値: 859.13.
（実施例２８５）

【化320】

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【0669】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：室温のＤＣＭ（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタン酸（２４１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３５８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（２２９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した後、これをＤＣＭで希釈した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで順次洗浄し、次いでこれを硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、所望の生成物（４４６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１７Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_５のＨ＋計算値：３５８．２３；実測値：３５８．２０。

【0670】

ステップ２：メチルＮ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル］プロピル］カルバメート；ジＨＣｌ塩の合成：次いで、ステップ１からのｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（４４６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解し、室温にて３時間、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１．２５ｍＬ）で処理した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×４．０ｍＬ）と共蒸発させて、表題化合物（２７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１２Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３のＨ＋計算値：２５８．１７；実測値：２５８．１７。

【0671】

ステップ３：実施例２８５の合成：実施例１０９、中間体２８５−２およびＤＩＥＡを使用して、実施例７５の合成と同じ手順に従った。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 − 7.05 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.00 − 5.90 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.47 − 4.31 (m, 3H), 4.13 − 4.04 (m, 2H), 3.85 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.71 − 3.62 (m, 5H), 3.31 − 3.24 (m, 5H), 3.12 − 3.04 (m, 2H), 2.88 − 2.70 (m, 2H), 2.54 − 2.41 (m, 2H), 2.38 − 2.24 (m, 1H), 2.23 − 1.67 (m, 12H), 1.49 − 1.30 (m, 3H), 1.23 − 1.08 (m, 5H), 1.03 − 0.89 (m, 7H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₄₅H₆₁ClN₆O₈Sの計算値: 881.40; 実測値: 880.97.
（実施例２８６）

【化321】

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【0672】

実施例２８６は、１−（アゼチジン−３−イル）−３−メトキシ−アゼチジンをｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパン−１−アミンの代わりに使用して、実施例１８２と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.6, 1.9 Hz, 2H), 6.96 − 6.87 (m, 2H), 6.02 (dt, J = 14.2, 6.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.34 (q, J = 8.4, 7.5 Hz, 4H), 4.28 (s, 1H), 4.12 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.26 (s, 4H), 3.07 (dd, J = 15.3, 10.2 Hz, 1H), 2.89 − 2.69 (m, 2H), 2.55 − 2.41 (m, 2H), 2.41 − 2.24 (m, 1H), 2.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.09 (t, J = 14.3 Hz, 3H), 2.03 − 1.87 (m, 3H), 1.78 (tt, J = 17.7, 9.5 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₅₂ClN₅O₆Sの計算値: 766.33; 実測値: 766.11.
（実施例２８７）

【化322】

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【0673】

実施例２８６は、１−（アゼチジン−３−イル）−４−メトキシ−ピペリジンをｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパン−１−アミンの代わりに使用して、実施例１８２と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 − 7.06 (m, 3H), 6.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.00 (dd, J = 14.7, 7.6 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 14.6, 6.7 Hz, 3H), 4.21 (s, 2H), 4.07 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.93 − 3.55 (m, 6H), 3.40 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 3H), 2.90 − 2.70 (m, 3H), 2.58 − 2.42 (m, 3H), 2.34 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.15 (dd, J = 25.4, 10.7 Hz, 4H), 2.04 − 1.60 (m, 8H), 1.44 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₂H₅₆ClN₅O₆Sの計算値: 794.36; 実測値: 794.05.
（実施例２８８）

【化323】

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【0674】

実施例２８８は、２−フルオロピラジンおよび実施例２７９を使用して、実施例２８３と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.88 (dd, J = 15.5, 8.1 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 6.0 Hz, 5H), 3.81 (m, 6H), 3.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.91 − 2.61 (m, 3H), 2.49 (dd, J = 27.4, 14.6 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.03 − 1.81 (m, 2H), 1.73 (dq, J = 15.0, 8.1, 7.7 Hz, 2H), 1.59 − 1.39 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₂H₄₈ClN₇O₇Sの計算値: 830.3; 実測値: 829.7.
（実施例２８９）

【化324】

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【0675】

実施例２８９は、本明細書に記載の同様の方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３６Ｈ_４５ＣｌＮ_４Ｏ_６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：６９７．２８２１；実測値：６９６．８１。
（実施例２９０）

【化325】

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【0676】

中間体２９０−１の合成：中間体３５９−４（３５．０ｍｇ、０．０５８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）に室温で溶解し、ＰｔＯ_２（１６．０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を脱気し、水素バルーン下で１時間水素化した。次いで、反応物を０．４５μｍ ＰＴＦＥディスクフィルターに通して濾過した。濾液を濃縮し、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）に再溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、３５９−４を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.23 − 7.14 (m, 2H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.11 − 3.97 (m, 3H), 3.86 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.80 − 3.72 (m, 1H), 3.69 − 3.62 (m, 1H), 3.28 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 2.86 − 2.69 (m, 2H), 2.50 − 2.31 (m, 2H), 2.31 − 2.22 (m, 1H), 2.13 − 2.05 (m, 1H), 2.01 − 1.84 (m, 3H), 1.83 − 1.74 (m, 2H), 1.74 − 1.52 (m, 4H), 1.51 − 1.23 (m, 7H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₃₂H₄₂ClN₃O₄の計算値: 600.26; 実測値: 600.14.

【0677】

実施例２９０の合成：中間体２９０−２（１０．０ｍｇ、０．０１３７ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸（２．７９ｍｇ、０．０１７９ｍｍｏｌ）を、室温にてＤＣＭ（１．０ｍＬ）中で混合した。この撹拌混合物に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３．４１ｍｇ、０．０１７９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．１８ｍｇ、０．０１７９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（５．３２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。新たに形成された混合物を室温で２日間撹拌し、次いでこれを濃縮し、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）に再溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 − 7.24 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.16 − 7.10 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.19 − 4.06 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 − 3.65 (m, 2H), 3.18 − 3.08 (m, 1H), 2.88 − 2.71 (m, 2H), 2.51 − 2.20 (m, 3H), 2.15 − 2.06 (m, 1H), 2.04 − 1.87 (m, 3H), 1.87 − 1.77 (m, 2H), 1.77 − 1.33 (m, 12H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₃₈H₄₈ClN₅O₆Sの計算値: 738.30; 実測値: 737.88.
（実施例２９１）

【化326】

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【0678】

実施例２９１は、１−ヨード−２−メトキシエタンおよび実施例２７９を使用して、実施例２８３と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.09 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 − 7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 15.4, 7.2 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 15.5, 8.5 Hz, 1H), 4.08 (m, 8H), 3.82 (m, 5H), 3.76 − 3.64 (m, 2H), 3.58 − 3.38 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.19 − 3.06 (m, 2H), 2.91 − 2.71 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.82 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₁H₅₁ClFN₅O₈Sの計算値: 810.3; 実測値: 810.0.
（実施例２９２）

【化327】

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【0679】

実施例２９２は、アゼチジン−３−イル−ジメチルカルバメートビス−塩酸（ｔｒａｎｓ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチルジメチルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートから出発してｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチルジメチルカルバメートビス−塩酸（実施例３６０−ステップ１／２）と同じ様式で調製した）および実施例１０９を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 − 7.05 (m, 2H), 6.95 − 6.86 (m, 2H), 5.96 (dq, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.15 − 5.00 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 15.5, 6.9 Hz, 4H), 4.13 − 3.90 (m, 4H), 3.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9.1, 3.6 Hz, 1H), 3.69 − 3.54 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.87 − 2.68 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 14.2, 6.7 Hz, 2H), 2.39 − 2.26 (m, 1H), 2.23 − 2.03 (m, 3H), 2.02 − 1.65 (m, 6H), 1.43 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₅₁ClN₅O₇Sの計算値: 768.31; 実測値: 767.73.
（実施例２９３）

【化328】

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【0680】

ステップ１：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルグリシル）−Ｎ−メチルグリシン（２９３−１）の調製。０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）グリシル）−Ｎ−メチルグリシン（６００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。次いで、これを濃縮乾固し、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ_９Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_３の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：２０３．１４；実測値：２０３．１０。

【0681】

ステップ２：粗中間体２９３−１（０．４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）に、１．０Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ジオキサン（１２ｍＬ）中の９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ）（１．０３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、次いで１．０Ｎ ＨＣｌ（１３ｍＬ）水溶液でｐＨ値２に中和した。次いで、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体２９３−２を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５の［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：４２５．２１；実測値：４２５．１９。

【0682】

ステップ３：中間体２９３−３は、中間体２９３−２および実施例３５９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ_６２Ｈ_７２ＣｌＮ_７Ｏ_１０Ｓの［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：１１４２．４８；実測値：１１４２．０８。

【0683】

ステップ４：ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の中間体２９３−３（２２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、ＬＣ／ＭＳは、これが完了したことを示した。０．５ｍｌの水を添加して反応物をクエンチした。粗混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０〜１００％勾配、０．１％ＴＦＡ）により精製して、実施例２９３を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.94 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 − 7.03 (m, 4H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.77 (td, J = 16.8, 15.4, 8.2 Hz, 1H), 5.44 (ddd, J= 37.1, 8.0, 3.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 28.4 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 4.4 Hz, 5H), 4.03 − 3.84 (m, 5H), 3.79 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.69 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.88 − 2.72 (m, 2H), 2.59 − 2.42 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.09 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.01 − 1.84 (m, 5H), 1.83 − 1.70 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 9.4 Hz, 9H), 1.17 (q, J = 3.1 Hz, 3H). LCMS-ESI+ [M+H] C₄₇H₆₂ClN₇O₈Sの計算値: 920.41; 実測値: 920.20.
（実施例２９４）

【化329】

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【0684】

実施例２９４は、本明細書に記載の同様の方法で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３７Ｈ_４８ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：７１０．３１３７；実測値：７１０．０３。
（実施例２９５）

【化330】

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【0685】

実施例２９１は、４−（２−ヨードエチル）モルホリンおよび実施例２７９を使用して、実施例２８３と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.09 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 15.3, 8.8 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 14.9, 5.5 Hz, 1H), 4.08 (m, 9H), 3.99 − 3.76 (m, 8H), 3.76 − 3.57 (m, 4H), 3.59 − 3.38 (m, 4H), 3.36 − 3.20 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.20 − 3.08 (m, 2H), 2.89 − 2.73 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.12 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.83 (m, 3H), 1.47 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₄H₅₇ClFN₆O₈Sの計算値: 865.4; 実測値: 865.4.
（実施例２９６）

【化331】

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【0686】

実施例２９６は、ヨードエタンおよび実施例２７９を使用して、実施例２８３と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.10 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 − 7.31 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.18 − 7.10 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 15.4, 7.6 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 4.12 − 4.02 (m, 5H), 3.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.82 (m, 5H), 3.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.61 (dq, J = 9.5, 7.0 Hz, 1H), 3.45 − 3.25 (m, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.18 − 3.06 (m, 1H), 2.87 − 2.71 (m, 3H), 2.51 (s, 2H), 2.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.23 − 1.12 (m, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₅₀ClN₅O₇Sの計算値: 780.3; 実測値: 780.1.
（実施例２９７）

【0687】

ステップ１：室温のＤＣＥ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）および（９ａＳ）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン二塩酸塩（６２．８ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（５９．１ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９２．９ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応物をＭｅＯＨと混合し、沈殿物を濾過し、濾液をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇのシリカゲル、０〜１０％２．０Ｎ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、２９７−１を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.94 − 3.75 (m, 5H), 3.73 − 3.62 (m, 2H), 3.24 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.11 − 3.02 (m, 1H), 2.82 − 2.71 (m, 2H), 2.68 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.54 (dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 2.44 − 2.30 (m, 3H), 2.20 − 2.10 (m, 1H), 1.68 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₁₅H₂₇N₃O₃の計算値: 298.21; 実測値: 297.98.

【化332】

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【0688】

ステップ２：中間体２９７−１（５３．２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に室温で溶解した。１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．２２４ｍＬ、０．８９４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×２．０ｍＬ）と共蒸発させて、２９７−２を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.22 − 4.00 (m, 7H), 3.94 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.71 − 3.50 (m, 5H), 3.46 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.18 − 3.02 (m, 2H), 2.60 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 11.7 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₁₀H₁₉N₃Oの計算値:198.15; 実測値: 198.15.

【0689】

ステップ３：実施例２９７の合成：ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中の実施例１０９（１０．０ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（２．０ｍＬ）を添加した。混合物に、ＤＭＡＰ（１０．２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および炭酸ジフェニル（２８．６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。撹拌混合物に、（９ａＳ）−８−（アゼチジン−３−イル）−３，４，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン三塩酸塩（２０．５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（３２．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を５０℃で５時間加熱した後、これを濃縮し、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）に再溶解し、濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を合わせ、濃縮した。残留物を水で希釈し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.14 − 7.07 (m, 2H), 6.96 − 6.89 (m, 2H), 6.02 − 5.92 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.21 − 3.97 (m, 5H), 3.89 − 3.81 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 9.1, 3.8 Hz, 1H), 3.71 − 3.63 (m, 1H), 3.54 − 3.46 (m, 1H), 3.45 − 3.36 (m, 1H), 3.32 − 3.17 (m, 13H), 3.13 − 3.04 (m, 2H), 2.87 − 2.73 (m, 2H), 2.55 − 2.41 (m, 3H), 2.40 − 2.29 (m, 1H), 2.25 − 2.04 (m, 4H), 2.00 − 1.68 (m, 7H), 1.50 − 1.34 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₄₃H₅₇N₆O₆Sの計算値: 821.37; 実測値: 821.07.
（実施例２９８）

【化333】

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【0690】

実施例２９８は、実施例２７９を使用して、実施例２８０と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.09 (m, 6H), 3.82 (m, 5H), 3.71 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.37 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.18 − 3.04 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.26 (s, 1H), 2.11 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.01 − 1.9 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.67 − 1.39 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₈ClN₅O₇Sの計算値: 754.3; 実測値: 754.1.
（実施例２９８）

【化334】

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【0691】

実施例２９９は、実施例２７９を使用して、実施例２８０と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.10 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.08 (m, 7H), 3.82 (m, 5H), 3.71 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.18 − 3.07 (m, 1H), 2.90 − 2.71 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.11 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.96 (m, 3H), 1.77 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.50 (q, J = 11.3, 9.2 Hz, 4H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₅₀ClN₅O₇Sの計算値: 768.3; 実測値: 768.1.
（実施例３００）

【化335】

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【0692】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（１０．７５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８．４５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、実施例２２３（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、ＤＣＭ中に抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー ０．１％ＴＦＡ ７０〜９５％アセトニトリル上で精製して、実施例３００を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.16 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 − 7.17 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 14.9, 7.7 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 15.6, 6.2 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 4.07 − 3.88 (m, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 61.0 Hz, 2H), 3.42 − 3.18 (m, 3H), 3.13 − 2.58 (m, 6H), 2.48 − 2.21 (m, 3H), 2.07 − 1.47 (m, 13H), 1.40 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.28 (s, 2H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 0.96 − 0.70 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₄H₅₅ClN₆O₈Sの計算値: 862.35; 実測値: 862.95.
（実施例３０１）

【化336】

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【0693】

実施例３０１は、ジメチルグリシンおよび実施例２２３を使用して、実施例４０４と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.10 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 − 7.12 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.37 − 6.21 (m, 1H), 5.85 (dd, J = 15.7, 5.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.55 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.15 − 3.87 (m, 5H), 3.90 − 3.66 (m, 4H), 3.29 (dd, J = 28.4, 13.1 Hz, 3H), 3.04 (s, 5H), 2.78 (d, J = 12.3 Hz, 5H), 2.49 − 2.15 (m, 5H), 2.11 − 1.91 (m, 3H), 1.89 − 1.62 (m, 4H), 1.38 − 1.13 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₁H₅₁ClN₆O₇Sの計算値: 807.32; 実測値: 806.99.
（実施例３０２）

【化337】

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【0694】

実施例３０２は、実施例１０９を実施例５の代わりに使用し、７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 19.0, 8.6, 2.3 Hz, 3H), 6.99 − 6.88 (m, 2H), 6.07 (dt, J = 14.2, 6.5 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 14.6, 6.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.91 − 3.76 (m, 3H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.27 (s, 4H), 3.07 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.91 − 2.69 (m, 3H), 2.57 − 2.28 (m, 5H), 2.17 (dt, J = 30.1, 13.2 Hz, 4H), 2.03 − 1.85 (m, 3H), 1.77 (dq, J = 17.4, 9.1 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.16 − 1.05 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₁H₅₀ClN₅O₆Sの計算値: 776.32; 実測値: 776.29.
（実施例３０３）

【化338】

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【0695】

ステップ１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メトキシメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸の調製：エチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（６４０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（４４ｍＬ）中に懸濁させ、０℃に冷却し、ＮａＨ（２１３ｍｇ、８．８８ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、ヨウ化メチル（１．３８ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温した。１時間撹拌した後、ＥｔＯＨ（２２ｍＬ）を慎重に添加し、続いて２Ｍ ＮａＯＨ（２２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を６５℃に加温し、この温度で１８時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、１０％ＨＣｌを含有する分液漏斗に注ぎ入れた。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で脱水し、次いで濾過し、減圧下で濃縮して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メトキシメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（２８２ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく用いた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.43 − 3.30 (m, 4H), 3.26 (dd, J = 10.4, 6.7 Hz, 1H), 1.76 (dddd, J = 12.8, 10.4, 7.8, 5.2 Hz, 1H), 1.56 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 1.32 − 1.21 (m, 1H), 0.93 (ddd, J = 8.2, 6.3, 4.3 Hz, 1H).

【0696】

ステップ２：実施例３０３の調製：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メトキシメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１１２ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）をＰｈＭｅ（１ｍＬ）中に懸濁させ、次いでジフェニルホスホリルアジド（０．１８ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌反応混合物を８０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。実施例１０９（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌反応混合物を５０℃に４時間加熱した。完了したら、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、５％クエン酸およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜４０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、次いでＨＰＬＣにより再精製して、実施例３０３を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.80 − 7.34 (m, 1H), 7.23 − 6.57 (m, 5H), 6.00 (dt, J = 14.0, 6.7 Hz, 1H), 5.63 (ddd, J = 41.7, 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.40 − 3.88 (m, 3H), 3.88 − 3.49 (m, 5H), 3.42 (s, 3H), 3.38 − 3.18 (m, 5H), 3.18 − 2.89 (m, 1H), 2.89 − 2.52 (m, 3H), 2.52 − 2.08 (m, 5H), 2.08 − 1.49 (m, 7H), 1.48 − 1.19 (m, 3H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.98 (dt, J = 10.6, 5.4 Hz, 1H), 0.92 − 0.80 (m, 1H), 0.75 (q, J = 6.6 Hz, 1H). LCMS-ESI+: C₃₈H₄₉ClN₄O₆Sの計算値: 725.3 (M+H); 実測値: 725.8 (M+H).
（実施例３０４）

【0697】

ステップ１：水素化ホウ素ナトリウム（４９４ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の５−ホルミル−１−メチル−ピロール−３−カルボン酸（５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（４９４ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。メタノールを減圧下で除去した。水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。水相をＡＣＮで希釈し、凍結乾燥に供して、５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ナトリウム塩を得た。

【化339】

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【0698】

ステップ２：上記からの５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ナトリウム塩（５０７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）中に懸濁させた。鉱油中の水素化ナトリウム６０％懸濁液（２５０ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ヨードメタン（０．６１ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、鉱油中の水素化ナトリウム６０％懸濁液（２５０ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ヨードメタン（０．６１ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。４日後、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、５％塩化リチウム（２×）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）に供した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、メチル５−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.20 (s, 3H).

【0699】

ステップ３：１Ｎ水酸化リチウムの溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中のメチル５−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１３８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を４０℃で１８時間撹拌した。反応物を冷却し、ｐＨを１Ｎ塩酸で２に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去して、５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.20 (s, 3H).

【0700】

実施例３０４は、５−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 − 6.59 (m, 1H), 6.22 − 6.08 (m, 1H), 5.60 − 5.46 (m, 2H), 4.47 − 4.33 (m, 3H), 4.12 − 4.00 (m, 2H), 3.96 (d, J = 11.9 Hz, 0H), 3.88 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 9.1, 3.2 Hz, 1H), 3.73 − 3.62 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 3.04 (dd, J = 15.2, 9.6 Hz, 1H), 2.88 − 2.70 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.42 (m, 3H), 2.12 (m, 4H), 1.94 (m, 3H), 1.77 (m, 3H), 1.49 − 1.28 (m, 1H), 1.08 (d, J = 5.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₄₀H₄₉ClN₄O₆Sの計算値: 749.31 (M+H); 実測値: 749.85 (M+H).
（実施例３０５）

【化340】

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【0701】

ステップ１：３０５−１の合成：室温のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の３−アミノ−１−メチル−シクロブタンカルボン酸（２５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１．９４ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×）と共蒸発させ、真空ラインでさらに乾燥させて、３０５−１を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 3.95 − 3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.65 − 2.52 (m, 2H), 2.40 − 2.25 (m, 2H), 1.46 (s, 3H).

【0702】

ステップ２：実施例３０５は、実施例１０９および３０５−１およびＤＩＥＡを使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 − 7.09 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.10 − 5.98 (m, 1H), 5.65 − 5.54 (m, 1H), 4.37 − 4.22 (m, 2H), 4.11 − 4.01 (m, 2H), 3.89 − 3.74 (m, 3H), 3.73 − 3.65 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.12 − 3.02 (m, 1H), 2.89 − 2.71 (m, 2H), 2.53 − 2.35 (m, 5H), 2.32 − 2.23 (m, 2H), 2.23 − 2.16 (m, 1H), 2.16 − 2.08 (m, 2H), 2.00 − 1.71 (m, 7H), 1.48 − 1.40 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₄₀H₅₁ClN₄O₇Sの計算値: 767.32; 実測値: 766.77.
（実施例３０６）

【化341】

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【0703】

実施例３０６は、（Ｓ）−２−（メトキシメチル）オキシランを（Ｒ）−２−（メトキシメチル）オキシランの代わりに使用して、実施例２１４と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 − 7.38 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 − 7.21 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.23 − 6.10 (m, 1H), 5.62 (dd, J = 15.5, 8.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.26 − 3.94 (m, 5H), 3.94 − 3.81 (m, 2H), 3.81 − 3.71 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 10.4, 5.4 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 15.1, 10.4 Hz, 1H), 2.96 − 1.39 (m, 16H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: 791.0.
（実施例３０７）

【化342】

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【0704】

実施例３０７は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メトキシメチル）シクロブタン−１−アミンおよび実施例１０９を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 20.9, 8.3 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.4, 9.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 19.9, 7.0 Hz, 3H), 3.91 − 3.63 (m, 4H), 3.46 (dd, J = 11.2, 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 15.1, 10.2 Hz, 1H), 2.89 − 2.73 (m, 2H), 2.44 (d, J = 35.2 Hz, 4H), 2.20 (dd, J = 23.2, 5.7 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.89 − 1.70 (m, 4H), 1.56 − 1.40 (m, 3H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 0.61 (s, 1H), 0.12 (d, J = 12.1 Hz, 1H). LCMS-ESI⁺ [M+H]⁺ C₃₉H₅₁ClN₄O₆Sの計算値: 739.32; 実測値:738.84.
（実施例３０８）

【化343】

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【0705】

実施例３０８は、実施例１０９および１−メチル−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（実施例３０９−ステップ１と同様の手順を使用して５−ホルミル−１−メチル−ピロール−３−カルボン酸およびモルホリンから調製した）を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.01 (dd, j = 12.9, 2.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.20 (dd, J = 15.1, 7.7 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.4, 8.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 14.7, 7.1 Hz, 1H), 4.02-3.85 (m, 3H), 3.80 (s, 4H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.61 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 15.2, 10.7 Hz, 1H), 3.02-2.82 (m, 2H), 2.82-2.65 (m, 1H), 2.65-2.44 (m, 1H), 2.34 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 2.12-1.96 (m, 1H), 1.96-1.79 (m, 3H), 1.32 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₄₃H₅₄ClN₅O₆Sの計算値: 804.35 (M+H); 実測値: 804.56 (M+H).
（実施例３０９）

【化344】

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【0706】

ステップ１：１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンを、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の５−ホルミル−１−メチル−ピロール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３４６ｍｇ、９ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．５ｍＬ）を添加した。２時間後、反応物を水（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）でクエンチした。溶液を分取ＨＰＬＣに供した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥に供して、１−メチル−５−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.64 (dd, J = 7.0, 5.6 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.83 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.29 − 3.10 (m, 4H), 2.81 (s, 5H).

【0707】

ステップ２：実施例３０８は、実施例１０９および１−メチル−５−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 14.4, 2.1 Hz, 2H), 6.98 (s, 3H), 6.93 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 4.01 (s, 2H), 4.00 − 3.90 (m, 0H), 3.65 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.20 − 3.02 (m, 1H), 2.86 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.76 (dq, J = 16.7, 8.7, 7.4 Hz, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.30 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 2.22 − 2.05 (m, 1H), 1.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.84 (s, 0H), 1.40 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LCMS-ESI+: C₄₆H₅₉ClN₆O₆Sの計算値: 859.39 (M+H); 実測値: 859.46 (M+H).
（実施例３１０）

【化345】

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【0708】

実施例３１０は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）シクロプロパン−１−アミン、トリエチルアミンおよび実施例１０９を使用して、実施例７５と同様の様式で調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 − 7.05 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.10 − 6.00 (m, 1H), 5.83 (td, J = 57.3, 4.2 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.30 − 3.23 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J = 22.7, 18.6, 10.0 Hz, 3H), 2.45 (dt, J = 34.4, 13.8 Hz, 3H), 2.21 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 2.15 − 2.04 (m, 1H), 2.04 − 1.87 (m, 2H), 1.82 (dt, J = 21.0, 8.2 Hz, 2H), 1.59 − 1.48 (m, 1H), 1.43 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 2H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 1.04 − 0.85 (m, 1H). LCMS-ESI+: LCMS-ESI+の計算値: C₃₇H₄₅ClF₂N₄O₅Sの計算値: 731.28 (M+H); 実測値: 731.13 (M+H).
（実施例３１１）

【化346】

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【0709】

実施例３１１は、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）シクロプロパン−１−アミン、トリエチルアミンおよび実施例１０９を使用して、実施例７５と同様の様式で調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 9.2, 3.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 1H), 5.84 (td, J = 57.6, 4.0 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H), 4.08 − 3.97 (m, 2H), 3.88 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.85 − 3.74 (m, 2H), 3.65 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.01 (dd, J = 15.2, 10.0 Hz, 1H), 2.91 − 2.69 (m, 3H), 2.58 (dd, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 2.41 (dq, J = 27.3, 9.2, 8.2 Hz, 2H), 2.18 − 2.01 (m, 3H), 1.99 − 1.85 (m, 2H), 1.76 (ddt, J = 28.8, 18.5, 9.4 Hz, 2H), 1.55 − 1.30 (m, 3H), 1.06 (m, 4H), 0.92 − 0.79 (m, 1H). LCMS-ESI+: C₃₇H₄₅ClF₂N₄O₅Sの計算値: 731.28 (M+H); 実測値: 731.02 (M+H).
（実施例３１２）

【化347】

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【0710】

実施例３１２は、（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２−メチルシクロプロパン−１−アミン、トリエチルアミンおよび実施例１０９を使用して、実施例７５と同様の様式で調製した。立体化学は任意に割り当てるが、絶対ではない。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.06 (dt, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 14.9, 6.5 Hz, 1H), 4.13 − 4.00 (m, 2H), 3.86 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 8.9, 3.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.30 − 3.25 (m, 4H), 3.07 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.90 − 2.74 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 2.54 − 2.43 (m, 1H), 2.38 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.20 (dt, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.01 − 1.87 (m, 2H), 1.87 − 1.69 (m, 3H), 1.45 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (s, 1H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 − 0.84 (m, 1H), 0.72 (t, J = 5.7 Hz, 1H). LCMS-ESI+: C₃₈H₄₉ClN₄O₆Sの計算値: 725.31 (M+H); 実測値: 726.03 (M+H).
（実施例３１３）

【化348】

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【0711】

実施例３１３は、（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−２−メチルシクロプロパン−１−アミン、トリエチルアミンおよび実施例１０９を使用して、実施例３１２と同様の様式で調製した。立体化学は任意に割り当てるが、絶対ではない。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ_３８Ｈ_４９ＣｌＮ_４Ｏ_６Ｓの計算値：７２５．３１（Ｍ＋Ｈ）；実測値：７２６．２０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３１４）

【化349】

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【0712】

ステップ１：３１４−１の合成：室温のＤＣＭ（６．０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−１−メチル−シクロブタンカルボキシレートＨＣｌ塩（２４８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（５３７ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３６２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、真空ラインでさらに乾燥させて、３１４−１を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.88 − 4.68 (m, 1H), 4.38 − 4.20 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.36 − 2.24 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (s, 3H).

【0713】

ステップ２：３１４−２の合成：３１４−１（３３７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＨＦ中１．０Ｎスーパーヒドリド（２．７７ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、氷が溶けるに従って室温まで終夜加温した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２ｇのシリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、ＥＬＳ検出器により検出した。所望の画分を合わせ、濃縮して、３１４−２（１１０．０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.18 − 4.08 (m, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.09 − 1.99 (m, 2H), 1.92 − 1.78 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.15 − 1.09 (m, 3H).

【0714】

ステップ３：３１４−３の合成：３１４−２（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、室温にて１時間、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）および１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×３．０ｍＬ）と共蒸発させ、真空ラインでさらに乾燥させて、３１４−３を得た。

【0715】

ステップ４：実施例３１４は、実施例１０９および３１４−３およびＤＩＥＡを使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 − 7.18 (m, 1H), 7.12 − 7.03 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 − 6.00 (m, 1H), 5.68 − 5.56 (m, 1H), 4.32 − 4.18 (m, 2H), 4.08 − 3.98 (m, 2H), 3.87 − 3.74 (m, 3H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.2, 9.9 Hz, 1H), 2.89 − 2.70 (m, 2H), 2.59 − 2.39 (m, 3H), 2.25 − 2.01 (m, 6H), 1.98 − 1.74 (m, 8H), 1.46 − 1.35 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₃₉H₅₁ClN₄O₆Sの計算値: 739.32; 実測値: 738.88.
（実施例３１５）

【化350】

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【0716】

実施例３１５は、中間体３１６−３および実施例１０９を使用して、実施例３１６と同じ様式で合成した。ｃｉｓシクロプロパン立体中心の絶対配置は決定されず、任意に示される。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３８Ｈ_４９ＣｌＮ_４Ｏ_６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：７２５．３１３４；実測値：７２４．８９。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 14.8, 6.6 Hz, 1H), 4.10 − 3.98 (m, 2H), 3.83 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 8.9, 3.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.54 − 3.36 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.33 − 3.25 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.87 − 2.68 (m, 3H), 2.54 − 2.29 (m, 3H), 2.25 − 2.04 (m, 3H), 2.02 − 1.67 (m, 6H), 1.42 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.35 − 1.22 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02 (ddd, J = 9.0, 7.4, 5.7 Hz, 1H), 0.53 (td, J = 6.0, 4.4 Hz, 1H).
（実施例３１６）

【化351】

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【0717】

ステップ１：トリエチルアミン（４当量、１３．８ｍｍｏｌ、１．９２ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｒａｃ−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−アミノシクロプロピル］メタノール（１当量、３．４４ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）の溶液を、（４−ニトロフェニル）［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］カーボネート（１当量、３．４４ｍｍｏｌ、９８９ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物をジアステレオマー３１６−２／３１６−３の混合物（３７５ｍｇ）として得た。ジアステレオマー混合物をキラルＳＦＣ（ＩＣカラム、１５％ＥｔＯＨ）により精製して、３１６−２（Ｒ_Ｔ＝１．５２分；１８６ｍｇ）および３１６−３（Ｒ_Ｔ＝１．１４分；１９１ｍｇ）を得た。３１６−２および３１６−３の絶対立体化学は決定されず、任意に示される。

【0718】

中間体316-2: ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 − 7.27 (m, 5H), 5.81 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.96 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.18 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.62 (q, J = 6.9, 6.5 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.39 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 0.93 (ddd, J = 9.3, 7.2, 5.7 Hz, 1H), 0.28 (td, J = 6.3, 4.2 Hz, 1H).

【0719】

中間体316-3: ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.43 − 7.29 (m, 5H), 5.82 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.87 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.20 − 2.94 (bs, 1H), 3.03 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.37 (ddp, J = 13.6, 6.7, 4.0, 3.4 Hz, 1H), 0.93 (dt, J = 9.4, 6.7 Hz, 1H), 0.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H).

【0720】

ステップ２：ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．７５ｍＬ）中の中間体３１６−２（１当量、０．１４９ｍｍｏｌ、３５ｍｇ）の溶液に、粉末モレキュラーシーブ、４Å（１重量当量、３５ｍｇ）、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（２．５当量、０．３７２ｍｍｏｌ、７９．７ｍｇ）および１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（２当量、０．２９８ｍｍｏｌ、４４．０ｍｇ）を順次添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を１Ｎ ＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の中間体３１６−４を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.42 − 7.26 (m, 5H), 5.82 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.26 − 4.88 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 10.4, 6.1 Hz, 1H), 3.38 − 3.22 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.72 (tdd, J = 6.9, 4.1, 2.0 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.28 (ddt, J = 15.1, 8.6, 6.3 Hz, 1H), 1.00 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 0.50 (q, J = 5.4 Hz, 1H).

【0721】

ステップ３：中間体３１６−４を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１．５ｍＬ）で処理し、密封し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をアルゴンのストリーム下で濃縮し、次いで高真空下で３０分間さらに乾燥させて、粗中間体３１６−５を得、これを直接ステップ４に用いた。

【0722】

ステップ４：４ドラムバイアルに、実施例１０９（１当量、０．０１７ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）、炭酸ジフェニル（６当量、０．１０ｍｍｏｌ、２１．５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４当量、０．０６７ｍｍｏｌ、８．２ｍｇ）およびＭｅＣＮ（０．７５ｍＬ）を入れた。反応バイアルを密封し、室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をトリエチルアミン（２５当量、０．４２ｍｍｏｌ、０．０６ｍＬ）で処理し、ステップ３からの粗中間体３１６−５と合わせ、５０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中６０〜１００％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製して、実施例３１６を得た。ｃｉｓシクロプロパン立体中心の絶対配置は決定されず、任意に示される。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３８Ｈ_４９ＣｌＮ_４Ｏ_６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：７２５．３１３４；実測値：７２４．７４。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 − 7.12 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.09 − 5.96 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.11 − 3.99 (m, 2H), 3.89 − 3.78 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 8.9, 3.6 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.60 − 3.45 (m, 1H), 3.46 − 3.37 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.30 − 3.25 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.88 − 2.67 (m, 3H), 2.54 − 2.29 (m, 3H), 2.26 − 2.04 (m, 3H), 2.01 − 1.66 (m, 6H), 1.42 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.29 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.02 (ddd, J = 9.1, 7.5, 5.7 Hz, 1H), 0.50 (q, J = 5.6 Hz, 1H).
（実施例３１７）

【化352】

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【0723】

実施例３１７は、実施例１０９および（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシシクロプロパンアミン塩酸塩を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。トリエチルアミン（４０当量）も反応混合物に添加した（ステップ２）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３７Ｈ_４７ＣｌＮ_４Ｏ_６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：７１１．２９７８；実測値：７１０．９８。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 14.8, 6.5 Hz, 1H), 4.12 − 3.97 (m, 2H), 3.84 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 8.9, 3.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.30 − 3.26 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.87 − 2.69 (m, 3H), 2.55 − 2.29 (m, 3H), 2.25 − 2.04 (m, 3H), 2.02 − 1.64 (m, 6H), 1.42 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (dt, J = 8.2, 6.8 Hz, 1H), 0.55 (q, J = 4.6 Hz, 1H).
（実施例３１８）

【化353】

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【0724】

実施例３１８は、実施例１０９および（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシシクロプロパンアミン塩酸塩を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。トリエチルアミン（４０当量）も反応混合物に添加した（ステップ２）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３７Ｈ_４７ＣｌＮ_４Ｏ_６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：７１１．２９７８；実測値：７１０．６４。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 14.9, 7.6 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 14.8, 6.5 Hz, 1H), 4.11 − 3.97 (m, 2H), 3.83 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 8.9, 3.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.29 − 3.26 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.87 − 2.66 (m, 3H), 2.56 − 2.29 (m, 3H), 2.25 − 2.04 (m, 3H), 2.01 − 1.66 (m, 6H), 1.41 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.97 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 0.59 (dd, J = 7.5, 4.0 Hz, 1H).
（実施例３１９）

【化354】

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【0725】

ステップ１：丸底フラスコに、出発のエチル３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピラゾールカルボキシレート（１００ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを高真空下に５分間置き、次いで窒素雰囲気で再充填した。ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、続いて水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２７ｍｇ、１．２当量）を２０℃で添加した。フラスコを２０℃で６０分間撹拌し、次いで４−（２−ヨードエチル）モルホリン（１８４ｍｇ、１．３当量）を添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を加熱から取り出し、２０℃に冷却し、次いで反応物を水でクエンチし、酢酸エチル中に５回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、１２０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物のシリカゲルＴＬＣ（９５：５ ジクロロメタン：メタノール）は、出発アミノピラゾール（Ｒｆ約０．６０）の完全な消費および１つの新しいＵＶ活性生成物（Ｒｆ０．５０）を示した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製した。主要ＵＶ活性生成物は５％ジクロロメタンで溶出した。画分をシリカゲルＴＬＣによりアッセイした。主要ＵＶ活性生成物を含有する画分を収集し、真空中で濃縮して、エチル１−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.63 (s, 1H), 4.37 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 4H), 2.82 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ C₁₃H₂₁N₃O₄の計算値: 284.2; 実測値: 284.1.

【0726】

ステップ２：エチル１−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を入れたガラススクリュートップバイアルに、ＴＨＦ（４．２ｍＬ）、次いで水酸化ナトリウム（水中２Ｍ、０．９６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、６０℃に加温した金属加熱ブロック中で１２時間激しく撹拌し、その時点でシリカゲルＴＬＣ（９５：５ ジクロロメタン：メタノール）は、出発エチルエステルのほとんど完全な消費を示した。反応物を、ｐＨ紙によりｐＨ４〜５になるまで滴下添加した１Ｎ ＨＣｌ（およそ２ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。次いで、水相を真空中で濃縮して、未確認量の塩化ナトリウムで汚染されている、ＮＭＲによると少なくとも純度９５％の１−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得た（６０ｍｇ）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.80 (s, 1H), 4.49 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.27 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 4.5 Hz, 4H). LCMS-ESI⁺ (m/z) : [M+H]⁺ C₁₁H₁₇N₃O₄の計算値: 256.1; 実測値: 256.1

【0727】

ステップ３：実施例３１９は、１−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同様の様式で調製した。¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d₃) δ 7.98 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.04 (dt, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 4.66 (dtt, J = 13.0, 9.4, 4.6 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.04 − 3.97 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 14.8, 7.3 Hz, 1H), 3.83 − 3.77 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (d, J = 14.3 Hz, 5H), 3.60 (s, 2H), 3.38 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.2, 10.8 Hz, 3H), 2.86 − 2.63 (m, 3H), 2.52 (dt, J = 18.7, 7.6 Hz, 2H), 2.41 (td, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 2.34 − 2.21 (m, 1H), 2.16 (dt, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 2.09 − 2.00 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 9.1, 5.1 Hz, 3H), 1.84 − 1.60 (m, 5H), 1.41 (dt, J = 14.8, 7.7 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ C₄₃H₅₅ClN₆O₇Sの計算値: 835.4; 実測値: 835.3.
（実施例３２０）

【化355】

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【0728】

実施例３２０は、実施例１０９および４−メトキシピペリジンを使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.14 − 7.07 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.96 (dt, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.13 − 4.04 (m, 2H), 4.04 − 3.89 (m, 2H), 3.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.63 − 3.54 (m, 1H), 3.52 − 3.43 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.31 − 3.30 (m, 1H), 3.28 − 3.24 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.87 − 2.71 (m, 2H), 2.54 − 2.42 (m, 2H), 2.38 − 2.27 (m, 1H), 2.22 − 2.06 (m, 3H), 1.99 − 1.69 (m, 9H), 1.58 − 1.39 (m, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₃₉H₅₁ClN₄O₆Sの計算値: 739.32; 実測値: 738.84.
（実施例３２１）

【化356】

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【0729】

実施例３２１は、ｔｒａｎｓ−２−（ジフルオロメチル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩および中間体２６６−２を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.78 − 5.64 (m, 1H), 4.18 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 4.10 − 3.99 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 66.1, 14.7 Hz, 3H), 3.17 − 2.97 (m, 1H), 2.77 (d, J = 22.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 4H), 2.21 − 2.02 (m, 3H), 1.96 (d, J = 21.9 Hz, 3H), 1.86 − 1.65 (m, 1H), 1.59 − 1.36 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 1.06 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 0.92 (s, 1H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₆H₄₃ClF₂N₄O₅Sの計算値: 717.26; 実測値: 716.77.
（実施例３２２）

【化357】

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【0730】

実施例３２２は、（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンタン−１−アミン塩酸塩および実施例１０９を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.86 (dt, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.20 − 3.87 (m, 4H), 3.84 − 3.53 (m, 8H), 3.24 (s, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 15.3, 10.4 Hz, 1H), 2.89 − 2.60 (m, 2H), 2.44 − 2.30 (m, 2H), 2.29 − 2.05 (m, 2H), 2.04 − 1.56 (m, 9H), 1.39 (td, J = 17.2, 14.6, 9.7 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₅₁ClN₄O₆Sの計算値: 739.32; 実測値: 738.81.
（実施例３２３）

【化358】

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【0731】

実施例３２３は、１０６−４を２４０−１の代わりに使用し、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩を３−メトキシアゼチジン塩酸塩の代わりに使用して、実施例２４４と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 − 7.20 (m, 1H), 7.17 − 6.92 (m, 4H), 6.05 − 5.88 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 12.5 Hz, 4H), 4.12 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.82 − 3.61 (m, 2H), 3.54 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.4, 10.3 Hz, 1H), 2.89 − 1.53 (m, 15H), 1.53 − 1.38 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: 717.5.
（実施例３２４）

【化359】

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【0732】

実施例３２４は、１０６−４を２４０−１の代わりに使用し、１，１−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン塩酸塩を３−メトキシアゼチジン塩酸塩の代わりに使用して、実施例２４４と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.98 (dt, J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.45 − 3.94 (m, 6H), 3.89 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.80 − 3.67 (m, 2H), 3.58 − 3.40 (m, 1H), 3.35 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.4, 10.4 Hz, 1H), 2.96 − 0.77 (m, 18H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS: 742.9.
（実施例３２５）

【化360】

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【0733】

実施例３２５は、中間体３５９−４を１０６−４の代わりに使用して、実施例２１４と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 − 7.32 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.09 − 5.97 (m, 1H), 5.87 (dd, J = 15.8, 6.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.32 − 3.42 (m, 12H), 3.39 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.88 − 1.39 (m, 16H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: 777.1.
（実施例３２６）

【化361】

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【0734】

実施例３２６は、中間体３５９−４を１０６−４の代わりに使用し、（Ｓ）−２−（メトキシメチル）オキシランを（Ｒ）−２−（メトキシメチル）オキシランの代わりに使用して、実施例２１４と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 − 7.47 (m, 1H), 7.39 − 7.32 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.10 − 5.95 (m, 1H), 5.87 (dd, J = 15.7, 6.3 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.35 − 3.85 (m, 8H), 3.75 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.84 − 1.65 (m, 15H), 1.53 − 1.42 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: 777.1.
（実施例３２７）

【化362】

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【0735】

実施例３２７は、モルホリンを（Ｒ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン二塩酸塩の代わりに使用して、実施例２２９と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 − 7.17 (m, 3H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.95 − 5.80 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.4, 7.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.67 − 1.71 (m, 35H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54 − 1.42 (m, 1H), 1.08 − 1.00 (m, 3H). LCMS: 846.1.
（実施例３２８）

【化363】

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【0736】

ステップ１：エチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−ホルミルシクロプロパン−１−カルボキシレートの調製：ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のエチルｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート（１１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、デス−マーチンペルヨージナン（３８８．３４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の反応混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を１％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。

【0737】

ステップ２：エチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（モルホリノメチル）シクロプロパン−１−カルボキシレートの調製：ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のエチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−ホルミルシクロプロパン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．０８ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０〜１５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物を得た。

【0738】

ステップ３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（モルホリノメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸の調製：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中のエチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（モルホリノメチル）シクロプロパンカルボキシレート（８０ｍｇ、０．３７５ｍｏｌ）、２Ｍ ＮａＯＨ（０．３８ｍＬ）の反応混合物を、４５℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、トルエン（×３）と共沸させて、水分を除去し、精製することなく次のステップに進んだ。

【0739】

ステップ４：実施例３２８の調製：トルエン（１．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（モルホリノメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（９４ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（３５ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の反応混合物を、１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却した。混合物に、実施例１０９を添加し、反応混合物を４５℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相（reserve phase）ＨＰＬＣ（１０〜１００％アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ含有）により精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (q, J = 2.9, 2.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (dt, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.9, 6.5 Hz, 1H), 4.18 − 3.99 (m, 4H), 3.84 (dd, J = 14.0, 8.7 Hz, 3H), 3.80 − 3.61 (m, 4H), 3.53 − 3.41 (m, 2H), 3.27 (s, 4H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.95 − 2.61 (m, 4H), 2.58 − 2.29 (m, 4H), 2.28 − 2.06 (m, 3H), 2.04 − 1.69 (m, 6H), 1.45 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.39 − 1.23 (m, 2H), 1.12 (dd, J = 15.0, 5.6 Hz, 3H), 0.92 (dt, J = 7.9, 5.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₁H₅₄ClN₅O₆Sの計算値: 780.35; 実測値: 780.39.
（実施例３２９）

【化364】

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【0740】

実施例３２９は、２２９−２を１６７−２の代わりに使用し、中間体３５９−４を１０６−４の代わりに使用して、実施例１６７と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 − 6.85 (m, 6H), 6.28 (s, 1H), 6.06 − 5.56 (m, 2H), 4.91 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.49 − 2.97 (m, 13H), 2.81 − 1.13 (m, 19H), 1.13 − 0.96 (m, 3H). LCMS: 777.4.
（実施例３３０）

【化365】

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【0741】

実施例３３０は、実施例１０９および４−（ジフルオロメトキシ）ピペリジンを使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.15 − 7.06 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.97 (dt, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.44 − 4.33 (m, 2H), 4.12 − 4.03 (m, 2H), 4.00 − 3.81 (m, 3H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.70 − 3.55 (m, 2H), 3.28 − 3.24 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.89 − 2.71 (m, 2H), 2.54 − 2.42 (m, 2H), 2.39 − 2.27 (m, 1H), 2.22 − 2.06 (m, 3H), 1.97 − 1.87 (m, 5H), 1.86 − 1.62 (m, 6H), 1.51 − 1.38 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₃₉H₄₉ClF₂N₄O₆Sの計算値: 775.30; 実測値: 774.79.
（実施例３３１）

【化366】

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【0742】

実施例３３１は、２３９−３を２５５−３の代わりに使用して、実施例２５５と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 − 6.91 (m, 8H), 6.34 (s, 1H), 6.17 − 5.58 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.24 − 2.88 (m, 12H), 4.05 (s, 4H), 3.35 (s, 6H), 2.82 − 1.25 (m, 18H), 1.11 − 1.03 (m, 3H). LCMS: 835.3.
（実施例３３２）

【化367】

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【0743】

ステップ１：メタノール（５ｍＬ）中の実施例３５８（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を反応混合物に添加し、反応混合物を減圧下で濃縮した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去して、中間体３３２−１を得た。

【0744】

ステップ２：実施例３３２は、ＤＣＭ中のＥＤＣＩ／ＤＭＡＰを使用して、中間体３３２−１をジメチルアミンとカップリングさせることにより合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.96 (dt, J = 13.8, 6.4 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.4, 8.1 Hz, 1H), 4.37 − 4.00 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.75 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.38 − 2.90 (m, 5H), 2.87 − 2.66 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.29 − 1.47 (m, 9H), 1.28 (s, 14H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₁H₅₀ClN₅O₆Sの計算値: 776.32; 実測値: 776.12.
（実施例３３３）

【化368】

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【0745】

実施例３３３は、実施例１０９およびＮ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン二塩酸塩を使用して、実施例３６２と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３８Ｈ_５０ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：７２４．３２９４；実測値：７２４．０８。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.93 − 6.86 (m, 2H), 5.97 (dt, J = 14.3, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.39 − 4.24 (m, 3H), 4.24 − 4.13 (m, 2H), 4.13 − 3.99 (m, 3H), 3.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.69 − 3.54 (m, 2H), 3.28 − 3.25 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.87 − 2.69 (m, 2H), 2.46 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 2H), 2.32 (p, J = 8.9 Hz, 1H), 2.23 − 2.03 (m, 3H), 2.01 − 1.65 (m, 6H), 1.42 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
（実施例３３４）

【化369】

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【0746】

実施例３３４は、実施例１０９および（Ｒ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン二塩酸塩を使用して、実施例３６２と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４０Ｈ_５２ＣｌＮ_５Ｏ_６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：７６６．３４００；実測値：７６６．１０。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.94 (dt, J = 14.3, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.39 (dd, J = 14.9, 6.7 Hz, 1H), 4.20 − 3.94 (m, 4H), 3.84 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 9.4, 3.7 Hz, 1H), 3.70 − 3.60 (m, 2H), 3.61 − 3.36 (m, 4H), 3.30 − 3.25 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.21 − 3.12 (m, 1H), 3.07 (dd, J = 15.4, 10.2 Hz, 1H), 2.87 − 2.69 (m, 3H), 2.54 − 2.38 (m, 2H), 2.29 (p, J = 8.9, 8.4 Hz, 1H), 2.23 − 2.02 (m, 3H), 2.01 − 1.66 (m, 6H), 1.43 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
（実施例３３５）

【化370】

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【0747】

ステップ１：ピリジン中のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバメート（３６８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（０．２０ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）の反応混合物を、９０℃で終夜加熱した。室温に冷却したら、５ｍＬの氷水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体３３５−１を得た。¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆) δ 6.27 (s, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.12 − 4.00 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.54 − 2.38 (m, 1H), 2.21 − 2.10 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).

【0748】

ステップ２：中間体３３５−２（１３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解し、次いでジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。窒素を吹き込んでバブリングしてＨＣｌを追い出し、溶媒を除去して、３３５−２を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0749】

ステップ３：実施例３３５は、中間体３３５−２および実施例１０９を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.34 − 4.27 (m, 1H), 4.20 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.79 (dd, J = 23.6, 12.1 Hz, 3H), 3.68 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.06 − 3.00 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.77 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.45 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 2.29 − 2.21 (m, 3H), 2.15 (q, J = 11.8, 10.2 Hz, 4H), 2.03 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI⁺ [M+H]⁺ C₄₁H₅₄ClN₅O₇Sの計算値: 796.34; 実測値: 795.87.
（実施例３３６）

【化371】

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【0750】

ステップ１：ピリジン中のｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバメート（５１５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（０．３１ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）の反応混合物を、９０℃で終夜加熱した。室温に冷却したら、５ｍＬの氷水を添加し、反応混合物をエチルエーテル（７０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中３０〜８０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体３３６−１を得た。¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆) δ 6.24 (s, 1H), 3.98 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.29 − 2.19 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).

【0751】

ステップ２：中間体３３６−２の調製。中間体３３６−１（１６５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解し、次いでジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。窒素を吹き込んでバブリングしてＨＣｌを追い出し、溶媒を除去して、３３６−２を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0752】

ステップ３：実施例３３６は、中間体３３６−２および実施例１０９を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄/クロロホルム-d (3/1)) δ 7.66 (d, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 14.6, 7.6 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.4, 8.7 Hz, 1H), 4.20 − 4.09 (m, 2H), 4.05 − 3.99 (m, 4H), 3.79 (dd, J = 19.0, 12.5 Hz, 3H), 3.71 − 3.63 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 15.1, 9.7 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.85 − 2.73 (m, 2H), 2.55 − 2.39 (m, 5H), 2.35 − 2.28 (m, 1H), 2.21 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 19.6, 9.7 Hz, 6H), 1.41 − 1.32 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI⁺ [M+H]⁺ C₄₁H₅₄ClN₅O₇Sの計算値: 796.34; 実測値:795.84.
（実施例３３７）

【化372】

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【0753】

ステップ１：８０℃のアセトニトリル（８．０ｍＬ）中のメチル５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（４００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（９８２μＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７２２ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物。２１０分後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４５％酢酸エチル）により精製して、３３７−１を得た。

【0754】

ステップ２：水素化ホウ素ナトリウム（２７４ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の３３７−１（５１０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、得られた混合物を室温に加温した。２０分後、酢酸エチル（１２５ｍＬ）を添加した。有機層を水およびブラインの混合物（１：１ ｖ：ｖ、２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を撹拌し、−２０℃に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル（trimethylsilyle））アミド溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、４．１１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。１０分後、ヨードメタン（３４２μＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加し、得られた混合物を室温に加温した。６０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）、ジエチルエーテル（６５ｍＬ）、および酢酸エチル（６５ｍＬ）を順次添加した。有機層を水とブラインとの混合物（２：１ ｖ：ｖ、１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４５％酢酸エチル）により精製して、３３７−２を得た。

【0755】

ステップ３：水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、３．１８ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）およびメタノール（３．０ｍＬ）中の３３７−３（２４８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシリンジを介して室温で添加し、得られた混合物を７０℃に加熱した。２時間後、得られた混合物を室温に冷却し、塩化水素水溶液（２．０Ｍ、３．５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）を順次添加した。水層をジクロロメタン（２×）および酢酸エチル（３０ｍＬ）で順次抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、３３７−３を得た。

【0756】

ステップ４：３−（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（６．７ｍｇ、３５μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の１０６−４（７．０ｍｇ、１２μｍｏｌ）、Ｘ−３（５．０ｍｇ、２３μｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４．３ｍｇ、３５μｍｏｌ）の撹拌混合物に室温で添加し、得られた混合物を４５℃に加熱した。６０分後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。有機層をクエン酸水溶液（５重量％、３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、不純な実施例３３７を得た。不純な生成物を、Ｃ１８−逆相シリカゲル（水中０〜１００％アセトニトリル）上で精製して、実施例３３７を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 − 7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.02 − 6.79 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.32 − 6.06 (m, 1H), 5.75 − 5.44 (m, 1H), 4.72 − 3.02 (m, 14H), 3.32 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.86 − 1.18 (m, 16H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: 815.1 (M+Na)+.
（実施例３３８）

【化373】

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【0757】

実施例３３８は、１−ブロモ−３−メトキシプロパンを１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりに使用して、実施例３３７と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 − 7.18 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 − 6.76 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.37 − 6.06 (m, 1H), 5.69 − 5.46 (m, 1H), 4.57 − 2.97 (m, 14H), 3.31 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.96 − 1.18 (m, 18H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: 829.1 (M+Na)+.
（実施例３３９）

【化374】

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【0758】

実施例３３９は、５−（メトキシメチル）−４−メチルフラン−２−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１０６と同様の様式で調製した。¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 − 7.18 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.08 (br s, 1H), 5.61 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.16 − 3.99 (m, 2H), 3.88 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.20 − 3.10 (m, 2H) 2.87 − 2.69 (m, 2H), 2.47 (s, 4H), 2.25 (d, J = 14.5 Hz, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.00 − 1.66 (m, 5H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₄₉ClN₃O₇Sの計算値: 750.29; 実測値: 749.94.
（実施例３４０）

【化375】

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【0759】

実施例３４０は、１−メチル−２−オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン−４−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例２８１と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.96 (dt, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.2, 8.7 Hz, 1H), 4.15 − 3.88 (m, 3H), 3.78 (t, J = 16.6 Hz, 2H), 3.70 − 3.52 (m, 8H), 3.22 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.88 − 2.60 (m, 2H), 2.46 − 2.20 (m, 3H), 2.18 − 2.07 (m, 1H), 2.05 − 1.91 (m, 4H), 1.90 − 1.78 (m, 2H), 1.77 − 1.55 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₄₉ClN₄O₆Sの計算値: 737.31; 実測値: 736.75.
（実施例３４１）

【化376】

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【0760】

実施例３４１は、５−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例２８１と同じ様式で合成した。２つの異性体の混合物を分離し、立体化学は任意に割り当てたが、絶対ではない。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 14.5, 5.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.07 − 5.85 (m, 1H), 5.49 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.17 − 4.01 (m, 2H), 3.95 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.91 − 3.72 (m, 3H), 3.69 − 3.47 (m, 3H), 3.27 − 3.17 (m, 6H), 3.14 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.01 (dd, J = 15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.87 − 2.58 (m, 3H), 2.44 − 2.31 (m, 2H), 2.31 − 2.06 (m, 1H), 2.00 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.74 (ddt, J = 55.6, 20.6, 8.8 Hz, 6H), 1.36 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.08 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.00 (dd, J = 6.8, 4.2 Hz, 3H), 0.70 (dt, J = 21.3, 5.1 Hz, 1H. LCMS -ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₄₉ClN₄O₆Sの計算値: 737.31; 実測値: 736.87.
（実施例３４２）

【化377】

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【0761】

実施例３４２は、５−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例２８１と同じ様式で合成した。立体化学は任意に割り当てたが、絶対ではない。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.90 − 3.71 (m, 3H), 3.71 − 3.60 (m, 2H), 3.59 − 3.46 (m, 2H), 3.22 (d, J = 14.5 Hz, 4H), 3.14 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.01 (dd, J = 15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.87 − 2.58 (m, 4H), 2.44 − 2.32 (m, 2H), 2.20 (d, J = 54.6 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 14.0 Hz ,2H), 1.91 − 1.57 (m, 5H), 1.40 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.12 − 0.93 (m, 4H), 0.70 (dt, J = 20.0, 5.1 Hz, 1H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₄₉ClN₄O₆Sの計算値: 737.31; 実測値: 736.87.
（実施例３４３）

【化378】

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【0762】

ステップ１：中間体３４３−１の調製：メタノール（２０ｍＬ）中の中間体３５９−２（１．４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．７ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２４時間撹拌した。さらに水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。

【0763】

ステップ２：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１８４−１（０．７２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（３９７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３１２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィー ０〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ上で精製して、中間体３４３−２を得た。

【0764】

ステップ３：１，２−ジクロロエタン（３８ｍＬ）中の中間体３４３−２（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（３３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、アルゴンで脱気した。反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー ０．１％ＴＦＡ ７０〜９５％アセトニトリル上で精製して、実施例３４３を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ7.84 − 7.70 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 5.49 (td, J = 10.8, 4.1 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 7.7, 3.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 18.9 Hz, 4H), 3.92 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 15.3, 10.1 Hz, 2H), 2.93 − 2.53 (m, 4H), 2.39 (s, 2H), 2.18 − 1.72 (m, 10H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (s, 2H), 0.93 − 0.72 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₆ClN₅O₆Sの計算値: 736.29; 実測値: 736.16.
（実施例３４４）

【化379】

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【0765】

実施例３４４は、中間体３５９−４を１０６−４の代わりに使用して、実施例３４４と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 − 7.17 (m, 3H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.95 − 5.81 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.1, 7.2 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.80 − 4.67 (m, 1H), 4.44 − 3.31 (m, 12H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 15.2, 8.7 Hz, 1H), 3.13 − 1.40 (m, 15H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 − 0.99 (m, 3H). LCMS: 791.0.
（実施例３４５）

【化380】

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【0766】

実施例３４５は、中間体３５９−４を１０６−４の代わりに使用し、（Ｓ）−２−（メトキシメチル）オキシランを（Ｒ）−２−（メトキシメチル）オキシランの代わりに使用して、実施例２１４と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 − 7.17 (m, 3H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.96 − 5.82 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.2, 7.3 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.47 − 3.33 (m, 12H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 15.1, 8.7 Hz, 1H), 3.05 − 1.41 (m, 15H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.11 − 0.98 (m, 3H). LCMS: 791.0.
（実施例３４６）

【化381】

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【0767】

実施例３４６は、３−（メトキシメチル）アゼチジン塩酸塩、トリエチルアミンおよび実施例１０９を使用して、実施例７５と同様の様式で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.90 (dt, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.17 − 3.87 (m, 4H), 3.83 − 3.68 (m, 2H), 3.68 − 3.53 (m, 2H), 3.51 (s, 6H), 3.28 (s, 3H), 3.20 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 4H), 3.01 (dd, J = 15.3, 10.4 Hz, 1H), 2.87 − 2.59 (m, 4H), 2.45 − 2.31 (m, 2H), 2.29 − 2.06 (m, 2H), 2.04 − 1.57 (m, 7H), 1.45 − 1.32 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS -ESI+ (m/z): LCMS -ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₉ClN₄O₆Sの計算値: 725.31; 実測値: 725.06.
（実施例３４７）

【化382】

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【0768】

実施例３４７は、（Ｓ）−３−メトキシピロリジン、トリエチルアミンおよび実施例１０９を使用して、実施例７５と同様の様式で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.86 (dt, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.20 − 3.87 (m, 4H), 3.84 − 3.53 (m, 8H), 3.24 (s, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 15.3, 10.4 Hz, 1H), 2.89 − 2.60 (m, 2H), 2.44 − 2.30 (m, 2H), 2.29 − 2.05 (m, 2H), 2.04 − 1.56 (m, 8H), 1.39 (td, J = 17.2, 14.6, 9.7 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS -ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₉ClN₄O₆Sの計算値: 725.31; 実測値: 725.00.
（実施例３４８）

【化383】

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【0769】

実施例３４８は、実施例１０９および１−（アゼチジン−３−イル）イミダゾール二塩酸塩を使用して、実施例３６２と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３９Ｈ_４７ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：７４７．３０９０；実測値：７４７．１３。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.16 (s, 1H), 7.94 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.12 − 7.05 (m, 2H), 6.96 − 6.87 (m, 2H), 5.97 (dt, J = 14.3, 6.5 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.35 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.68 − 4.51 (m, 2H), 4.43 − 4.20 (m, 3H), 4.13 − 4.00 (m, 2H), 3.84 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.70 − 3.57 (m, 2H), 3.28 − 3.26 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.88 − 2.68 (m, 2H), 2.52 − 2.40 (m, 2H), 2.32 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 2.24 − 2.03 (m, 3H), 2.00 − 1.67 (m, 6H), 1.43 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
（実施例３４９）

【化384】

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【0770】

実施例３４９は、実施例１０９および４−（アゼチジン−３−イル）モルホリン二塩酸塩を使用して、実施例３６２と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４０Ｈ_５２ＣｌＮ_５Ｏ_６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：７６６．３４００；実測値：７６５．９５。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 − 7.03 (m, 3H), 6.97 − 6.82 (m, 2H), 5.96 (dt, J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.39 − 4.15 (m, 5H), 4.11 − 3.99 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.69 − 3.59 (m, 2H), 3.31 − 3.25 (m, 5H), 3.24 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.87 − 2.68 (m, 2H), 2.53 − 2.40 (m, 2H), 2.33 (p, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 2.23 − 2.04 (m, 3H), 2.01 − 1.67 (m, 6H), 1.42 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
（実施例３５０）

【化385】

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【0771】

実施例３５０は、実施例１０９および（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン；塩酸塩およびＤＩＥＡを使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.14 − 7.08 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.01 − 5.91 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.39 − 4.29 (m, 1H), 4.13 − 4.05 (m, 2H), 4.05 − 4.00 (m, 1H), 3.85 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.6 Hz, 1H), 3.71 − 3.49 (m, 5H), 3.48 − 3.39 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.13 − 3.03 (m, 1H), 2.88 − 2.71 (m, 2H), 2.54 − 2.43 (m, 2H), 2.39 − 2.28 (m, 1H), 2.24 − 1.67 (m, 12H), 1.50 − 1.39 (m, 1H), 1.18 − 1.11 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₃₈H₄₉ClN₄O₆Sの計算値: 725.31; 実測値: 724.95.
（実施例３５１）

【化386】

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【0772】

実施例３５１は、３−（ジフルオロメチル）アゼチジンおよび実施例１０９を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 6.96 − 6.89 (m, 2H), 6.32 − 5.87 (m, 2H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.24 − 3.93 (m, 5H), 3.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.18 − 3.00 (m, 2H), 2.92 − 2.71 (m, 2H), 2.55 − 2.29 (m, 3H), 2.25 − 2.07 (m, 3H), 1.97 − 1.70 (m, 5H), 1.44 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₇H₄₅ClF₂N₄O₅Sの計算値: 731.3; 実測値: 730.8.
（実施例３５２）

【化387】

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【0773】

実施例３５２は、実施例１０９および３−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン二塩酸塩を使用して、実施例３６２と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４１Ｈ_４８ＣｌＮ_５Ｏ_６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：７７４．３０８７；実測値：７７３．８２。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.41 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 27.1, 11.3 Hz, 3H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.13 − 7.03 (m, 2H), 6.95 − 6.86 (m, 2H), 5.95 (dt, J = 14.3, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.14 − 4.01 (m, 4H), 3.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.68 − 3.55 (m, 2H), 3.29 − 3.25 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.87 − 2.66 (m, 2H), 2.54 − 2.38 (m, 2H), 2.32 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23 − 2.04 (m, 3H), 2.00 − 1.65 (m, 6H), 1.42 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
（実施例３５３）

【化388】

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【0774】

ステップ１：氷水浴中のＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体３４３−２（１４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（２４１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で加温し、３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー ０．１％ＴＦＡ ７０〜９５％アセトニトリル上で精製して、中間体３５３−１を得た。

【0775】

ステップ２：１，２−ジクロロエタン（１９ｍＬ）中の中間体３５３−１（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（１６．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、アルゴンで脱気した。反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、順相クロマトグラフィー ０〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ上で精製して、中間体３５３−２を得た。

【0776】

ステップ３：０℃のメタノール（２ｍＬ）およびＣｅＣｌ_３（１６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）中の中間体１７４−２（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（１．２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、０℃で１時間撹拌した。混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液で希釈した。有機溶媒を、エバポレーターを使用して除去した。残った水溶液を酢酸エチルによる２回の抽出に供した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー ０．１％ＴＦＡ ７０〜９５％アセトニトリル上で精製して、実施例３５３を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.84 − 7.72 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.5, 7.5 Hz, 1H), 5.51 − 5.40 (m, 1H), 4.11 (d, J = 15.5 Hz, 4H), 3.96 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.84 − 3.68 (m, 3H), 3.26 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.08 − 2.90 (m, 1H), 2.85 − 2.72 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.09 (d, J = 15.0 Hz, 5H), 1.98 − 1.67 (m, 4H), 1.56 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.92 − 0.78 (m, 3H), 0.72 − 0.45 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₆ClN₅O₆Sの計算値: 736.29; 実測値: 736.16.
（実施例３５４）

【化389】

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【0777】

実施例３５４は、３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジンをｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパン−１−アミンの代わりに使用して、実施例１８２と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 2H), 7.00 − 6.88 (m, 2H), 6.49 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 5.97 (dt, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 14.7, 6.6 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.72 − 3.54 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 2H), 2.88 − 2.67 (m, 3H), 2.55 − 2.43 (m, 2H), 2.35 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 2.25 − 2.08 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.79 (tt, J = 17.5, 9.5 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₇H₄₅ClF₂N₄O₆Sの計算値: 747.27; 実測値: 746.28.
（実施例３５５）

【化390】

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【0778】

実施例３５５は、３−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジンおよび実施例１０９を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 6.02 − 5.93 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.21 (br, 3H), 4.08 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.97 − 3.70 (m, 2H), 3.73 − 3.57 (m, 2H), 3.3 − 3.26 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.17 − 3.02 (m, 1H), 2.97 − 2.75 (m, 4H), 2.56 − 2.43 (m, 1H), 2.35 (q, J = 9.3, 8.2 Hz, 1H), 2.28 − 2.07 (m, 3H), 2.01 − 1.78 (m, 4H), 1.45 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₇ClF₂N₄O₅Sの計算値: 745.3; 実測値: 744.8.
（実施例３５６）

【化391】

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【0779】

ステップ１：３５６−１の合成：室温のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のエチル３−ヒドロキシ−１−メチル−ピラゾール−４−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および１，３−ジオキソラン−２−イルメタノール（１５９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、トリ−Ｎ−ブチルホスフィン（butylphospine）（３０９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３０９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで７０℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２ｇのシリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.80 (s, 1H), 5.24 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07 − 3.99 (m, 2H), 3.99 − 3.93 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

【0780】

ステップ２：３５６−２の合成：ＥｔＯＨ中の中間体３５６−１（４４．０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を、６０℃にて１時間、１Ｎ ＮａＯＨ（０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。追加の１Ｎ ＮａＯＨ（１．７２ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を連続的に５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム（sodium suflate）で脱水し、濾過し、濃縮して、３５６−２を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.85 (s, 1H), 5.24 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.08 − 3.91 (m, 4H), 3.75 (s, 3H).

【0781】

ステップ３：実施例３５６は、実施例１０９および３５６−２を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 − 7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 − 5.99 (m, 1H), 5.61 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.56 − 4.45 (m, 2H), 4.37 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.13 − 4.04 (m, 2H), 4.02 − 3.96 (m, 2H), 3.96 − 3.83 (m, 4H), 3.78 (dd, J = 8.9, 3.6 Hz, 1H), 3.73 − 3.66 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 15.3, 10.2 Hz, 1H), 2.89 − 2.75 (m, 2H), 2.54 − 2.36 (m, 3H), 2.29 − 2.09 (m, 4H), 1.97 − 1.71 (m, 6H), 1.50 − 1.40 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₄₁H₅₀ClN₅O₈Sの計算値: 808.31; 実測値: 807.99.
（実施例３５７）

【化392】

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【0782】

実施例３５７は、（１ｒ，３ｒ）−３−フルオロシクロブタン−１−アミン塩酸塩および実施例１０９を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.4, 8.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.23 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.89 − 3.71 (m, 3H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.29 (s, 4H), 3.07 (dd, J = 15.2, 9.9 Hz, 1H), 2.89 − 2.70 (m, 3H), 2.64 − 2.50 (m, 3H), 2.50 − 2.31 (m, 5H), 2.20 (s, 2H), 2.10 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.80 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ [M+H] C₃₇H₄₆ClFN₄O₅Sの計算値: 713.29; 実測値: 712.75.
（実施例３５８）

【化393】

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【0783】

実施例３５８は、５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 6.4, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.96 (dt, J = 14.6, 6.6 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.5, 8.2 Hz, 1H), 4.17 − 4.03 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.91 − 3.69 (m, 7H), 3.29 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 3.06 − 2.90 (m, 2H), 2.88 − 2.68 (m, 3H), 2.45 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.32 − 1.57 (m, 8H), 1.48 − 1.23 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₄₇ClN₄O₇Sの計算値: 763.29 実測値: 763.12.
（実施例３５９）

【化394】

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方法１：

【0784】

ステップ１：テトラヒドロフラン中の（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（５００ｍｇ、１．０６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（３３７ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５４５ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で終夜撹拌し、続いて溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を濃縮した。固体をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、０℃まで冷却した。この混合物に、激しく撹拌しながらＳＯＣｌ_２（２ｍＬ）を滴下添加した。混合物を０℃で撹拌し、これをゆっくりと室温に昇温させた。反応が完了した後、水を混合物に添加し、終夜激しく撹拌した。所望の生成物をＤＣＭ中に抽出した。有機相をＭｇ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で蒸発させて、中間体３５９−１を得た。

【化395】

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【0785】

ステップ２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３５９−１（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−（（Ｓ）−アミノ（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）（オキソ）−ｌ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１１０−２−２）（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（１２２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィー ２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより精製して、中間体３５９−２を得た。

【0786】

ステップ３：中間体３５９−３の合成：１，２−ジクロロエタン（９０ｍＬ）中の中間体３５９−２（２５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（６１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、アルゴンで脱気した。反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を次のステップで使用した。

【0787】

ステップ４：中間体３５９−４の調製：メタノール（１０ｍＬ）中の中間体３５９−３（５８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１ｍＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（３８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２４時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。

【0788】

ステップ５：実施例３５９は、３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および中間体３５９−４を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.83 − 7.66 (m, 3H), δ 7.33 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.85 − 5.74 (m, 1H), 5.70 − 5.62 (m, 1H), 4.19 − 4.00 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.31 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 2.89 − 2.69 (m, 3H), 2.61 − 2.35 (m, 3H), 2.25 − 1.67 (m, 10H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.28 (s, 2H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₆ClN₅O₆Sの計算値: 736.29; 実測値: 736.10.
方法２

【化396】

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【0789】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４．５ｇ、１．２当量）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（１２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．２ｇ、１．３当量）の溶液に添加した。２時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、５％ＬｉＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、３５９−２−１（１４．５ｇ、９７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 − 7.38 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 − 6.90 (m, 1H), 5.82 (ddd, J = 16.7, 10.4, 6.0 Hz, 1H), 5.23 (dt, J = 17.1, 1.6 Hz, 1H), 5.05 (dt, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.20 − 4.03 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 14.5, 4.0 Hz, 1H), 3.38 − 3.21 (m, 2H), 2.79 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 2.69 (td, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 2.22 − 2.10 (m, 1H), 2.10 − 1.86 (m, 2H), 1.77- 1.68 (m, 2H), 1.65 − 1.49 (m, J = 9.3 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.05 (s, 3H). LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ C₃₄H₄₆ClNO₄Siの計算値: 596.3; 実測値: 596.2.

【0790】

ステップ２：中間体３５９−２−１（１４．５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム（２．３ｇ、４当量）、水（９７ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）と合わせた。混合物を６０℃で５時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、次いで、残った溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）で酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、中間体３５９−２−２を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 − 7.46 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.80 (ddd, J = 16.8, 10.4, 6.0 Hz, 1H), 5.24 (dt, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.05 (dt, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 4.19 − 4.04 (m, 4H), 3.61 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 14.5, 4.0 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 14.5, 9.5 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.71 (td, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 2.20 − 2.11 (m, 1H), 2.06 − 1.83 (m, 1H), 1.77 (q, J = 8.4, 7.8 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 1.55 (q, J = 12.9, 12.2 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.05 (d, J = 4.5 Hz, 6H). LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ C₃₃H₄₄ClNO₄Siの計算値: 582.3; 実測値: 582.5.

【0791】

ステップ３：中間体３５９−２−２（１３．２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を中間体１１０−１−２（７．７２ｇ、１．０５当量）と合わせ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．８７ｇ、１．１０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（３．０５ｇ、１．１０当量）、およびＤＣＭ（１６０ｍＬ）を合わせ、室温で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、中間体３５９−２−３を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４９Ｈ_６６ＣｌＮ_３Ｏ_６ＳＳｉの［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：８８８．４；実測値：８８９．６。

【0792】

ステップ４：中間体３５９−２−３（１６．２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）と合わせ、室温で１６時間撹拌した。上記試薬を合わせ、室温で１６時間撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３（２×３００ｍＬ）で洗浄した。水性物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、中間体３５９−２−４を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.85 (ddt, J = 16.2, 11.4, 5.7 Hz, 1H), 5.75 (dt, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 5.33 − 5.23 (m, 1H), 5.15 − 5.06 (m, 3H), 4.21 − 4.03 (m, 1H), 3.94 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.60 − 3.48 (m, 1H), 3.26 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.8, 8.9 Hz, 1H), 2.81- 2.71 (m, 3H), 2.58 (dt, J = 18.8, 8.5 Hz, 2H), 2.18 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 1H), 2.11 − 1.99 (m, 5H), 1.99 − 1.89 (m, 1H), 1.85 (q, J = 9.2, 8.6 Hz, 2H), 1.74 − 1.43 (m, 3H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ C₃₄H₄₄ClN₃O₄Sの計算値: 626.3; 実測値: 626.8.

【0793】

ステップ５：ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の中間体３５９−２−４（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで５分間脱気した。ＭｇＯ（６０ｍｇ、３．０当量）およびＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ触媒（６０ｍｇ、０．２０当量）を添加した。混合物を撹拌し、１０分間脱気した。混合物を７０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、ＡＣＮを添加した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜１００％（２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン）に供した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、中間体３５９−４を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 − 7.43 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.81 (dd, J = 16.1, 4.2 Hz, 1H), 5.77 − 5.65 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.10 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 15.3, 5.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.15 − 3.07 (m, 1H), 2.83 − 2.73 (m, 3H), 2.73 − 2.60 (m, 1H), 2.51 (dt, J = 17.1, 9.6 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 14.5 Hz, 1H), 2.08 − 2.02 (m, 1H), 2.01 − 1.77 (m, 4H), 1.72 − 1.47 (dd, J = 18.1, 9.2 Hz, 4H), 1.41 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ C₃₂H₄₀ClN₃O₄Sの計算値: 598.3; 実測値: 598.5.

【0794】

ステップ６：実施例３５９は、中間体３５９−４および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、実施例１８と同様の様式で調製した。
（実施例３６０）

【化397】

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【0795】

ステップ１：ｔｒａｎｓ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチルジメチルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（１０００．０ｍｇ、５．３４１ｍｍｏｌ）を、６０℃にて１５時間、ＤＣＥ（２０ｍＬ）中のＤＭＡＰ（１９５７．５ｍｇ、１６．０２ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＩＰＥＡ（３４５１．４ｍｇ、２６．７０ｍｍｏｌ、５当量）の存在下、ジメチルカルバミン酸クロリド（１７２３．０ｍｇ、１６．０２ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、全体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１３〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｒａｎｓ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチルジメチルカルバメートを得た。

【0796】

ステップ２：ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチルジメチルカルバメートビス−塩酸の調製：ｔｒａｎｓ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチルジメチルカルバメート（１１４．２ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を、室温にて４Ｎ−ＨＣｌ（６ｍＬ）で処理した。２時間後、溶媒を減圧下で除去して、ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチルジメチルカルバメートビス−塩酸を得た。

【0797】

ステップ３：実施例３６０は、ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチルジメチルカルバメートビス−塩酸および実施例１０９を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (br s, 1H), 5.48 (br s, 1H), 4.96 (brs, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.94 − 3.55 (m, 3H), 3.51 − 3.16 (m, 7H), 2.89 (d, J = 13.0 Hz, 6H), 2.75 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 2.64 − 1.55 (m, 16H), 1.38 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₅₃ClN₅O₇Sの計算値: 782.33; 実測値: 781.74.
（実施例３６１）

【化398】

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【0798】

実施例３６１は、３−メトキシビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸および実施例１０９を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 − 6.96 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.05 − 3.92 (m, 3H), 3.89 -3.62 (m, 3H), 3.42 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.79 − 2.06 (m, 11H), 1.99 (s, 6H), 1.97 − 1.67 (m, 3H), 1.48 − 1.33 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₅₀ClN₄O₆Sの計算値: 737.31; 実測値: 736.72.
（実施例３６２）

【化399】

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【0799】

４ドラムバイアルに、実施例１０９（１当量、０．０２５ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）、炭酸ジフェニル（８当量、０．２０１ｍｍｏｌ、４３．０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５当量、０．１２５ｍｍｏｌ、１５．３ｍｇ）およびＭｅＣＮ（０．７５ｍＬ）を入れた。反応バイアルを密封し、室温で終夜撹拌した。別個のバイアル内で、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（１０当量、０．２５１ｍｍｏｌ、３１．０ｍｇ）を、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（４０当量、１．０ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ）で処理し、次いで反応混合物と合わせ、密封し、５０℃に３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中６０〜１００％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥して、所望の生成物である実施例３６２を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３７Ｈ_４７ＣｌＮ_４Ｏ_６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：７１１．２９７８；実測値：７１０．７９。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 − 7.02 (m, 2H), 6.96 − 6.85 (m, 2H), 5.96 (dt, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.06 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 3.74 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 17.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.30 − 3.25 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.87 − 2.66 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 12.6, 7.9 Hz, 2H), 2.32 (p, J = 9.1 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J = 27.8, 14.4, 8.6 Hz, 3H), 2.01 − 1.63 (m, 6H), 1.42 (dd, J = 14.2, 10.8 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
（実施例３６３）

【化400】

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【0800】

実施例３６３は、実施例１０９および３−メトキシ−３−メチル−アゼチジン塩酸塩を使用して、実施例３６２と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３８Ｈ_４９ＣｌＮ_４Ｏ_６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：７２５．３１３４；実測値：７２４．９０。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.13 − 7.05 (m, 2H), 6.95 − 6.86 (m, 2H), 5.96 (dt, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.11 − 4.02 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.88 − 3.54 (m, 6H), 3.31 − 3.29 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.87 − 2.69 (m, 2H), 2.52 − 2.40 (m, 2H), 2.33 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23 − 2.03 (m, 3H), 1.98 − 1.66 (m, 6H), 1.48 (s, 3H), 1.45 − 1.36 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
（実施例３６４）

【化401】

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【0801】

オーブン乾燥した４ドラムバイアルに、（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（１５当量、０．３７６ｍｍｏｌ、３９．２ｍｇ）、トルエン（０．７５ｍＬ）、トリエチルアミン（１６．５当量、０．４１４ｍｍｏｌ、０．０５８ｍＬ）およびジフェニルホスホリルアジド（１５当量、０．３７６ｍｍｏｌ、０．０８１ｍＬ）を入れた。バイアルを密封し、予熱した砂浴中で８５℃に２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、実施例１０９（１当量、０．０２５ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）で処理し、密封し、４５℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、半飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌで中和し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ（水中６０〜１００％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥して、所望の生成物である実施例３６４を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３６Ｈ_４４ＣｌＦＮ_４Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：６９９．２７７８；実測値：６９８．７２。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 − 7.05 (m, 3H), 6.98 − 6.84 (m, 2H), 5.99 (dd, J = 14.6, 7.5 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.69 − 4.46 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 4.11 − 3.98 (m, 2H), 3.86 − 3.61 (m, 4H), 3.30 − 3.26 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.95 (ddd, J = 20.9, 10.0, 5.1 Hz, 1H), 2.87 − 2.68 (m, 2H), 2.55 − 2.41 (m, 2H), 2.41 − 2.29 (m, 1H), 2.25 − 2.04 (m, 3H), 2.01 − 1.67 (m, 6H), 1.41 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.37 − 1.22 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 (dddd, J = 11.9, 7.8, 6.7, 5.3 Hz, 1H).
（実施例３６５）

【化402】

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【0802】

実施例３６５は、中間体３１６−３（ステップ３において直接）および実施例１０９を使用して、実施例３１６と同じ様式で合成した。ｃｉｓシクロプロパン立体中心の絶対配置は決定されず、任意に示される。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３７Ｈ_４７ＣｌＮ_４Ｏ_６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：７１１．２９７８；実測値：７１０．８４。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 − 7.12 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (dt, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (td, J = 15.5, 6.5 Hz, 1H), 4.11 − 3.98 (m, 2H), 3.89 − 3.60 (m, 5H), 3.44 − 3.36 (m, 1H), 3.31 − 3.26 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.87 − 2.63 (m, 3H), 2.54 − 2.41 (m, 2H), 2.35 (dt, J = 17.7, 9.6 Hz, 1H), 2.25 − 2.03 (m, 3H), 2.01 − 1.66 (m, 6H), 1.42 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 1.35 − 1.21 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.99 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 0.44 (q, J = 5.6 Hz, 1H).
（実施例３６６）

【化403】

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【0803】

実施例３６６は、実施例２２３、およびヨードエタンの代わりの４−（２−ヨードエチル）モルホリンを使用して、実施例３６７と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４３Ｈ_５５ＣｌＮ_６Ｏ_７Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８３５．４；実測値：８３５．０。
（実施例３６７）

【化404】

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【0804】

実施例２２３（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶解した。ＮａＨを室温で添加し、続いてヨードエタン（１０当量）を添加した。反応混合物を金属加熱ブロックにより８０℃に加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。出発材料の完全な消費を観察したら、残留物をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（６０：４０→１００ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により直接精製して、実施例３６７を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３９Ｈ_４８ＣｌＮ_５Ｏ_６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５０．３；実測値：７５０．０。
（実施例３６８）

【化405】

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【0805】

ステップ１：アセトニトリル（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−メトキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボニルクロリド（６００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリダジン（１０５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１０分間撹拌した。アセトニトリル中のジアステレオマー（３Ｒ）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヘプタ−６−エン−３−スルホンイミドアミドの混合物（３８３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、３６８−１を得た。

【0806】

ステップ２：ＤＣＭ（１４ｍＬ）中の３６８−１（７００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３３４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（１３２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、ブライン、次いでＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、３６８−２を得た。

【0807】

ステップ３：１，２−ジクロロエタン（２７０ｍＬ）中の３６８−２（６００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（５０．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、アルゴンで脱気した。反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー ０．１％ＴＦＡ ６５〜９５％アセトニトリル上で精製して、３６８−３を得た。

【0808】

ステップ４：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３６８−３（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）酢酸（３１ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３１．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー ０．１％ＴＦＡ ７０〜９５％アセトニトリル上で精製して、実施例３６８を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.75 (td, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 5.38 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.11 − 3.92 (m, 5H), 3.84 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.78 − 3.67 (m, 2H), 3.55 (ddd, J = 11.8, 8.7, 4.1 Hz, 3H), 3.41 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 5H), 2.96 − 2.64 (m, 3H), 2.39 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 2.19 − 1.58 (m, 15H), 1.42 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.25 (s, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₅₂ClN₃O₇Sの計算値: 754.32; 実測値: 754.15.
（実施例３６９）

【化406】

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【0809】

ステップ１：（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（５００ｍｇ、４．１６２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸ベンジル（１．０４９ｇ、４．５７９ｍｍｏｌ、１．１当量）を、−７８℃にて２時間、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．１６ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、ＴＨＦを除去することにより濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中に懸濁させた。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ベンジル２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）アセテートを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.41 − 7.29 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.03 − 3.96 (m, 1H), 3.92 − 3.87 (m, 1H), 3.81 − 3.70 (m, 1H), 3.61 − 3.41 (m, 3H), 2.02 − 1.92 (m, 1H), 1.86 − 1.80 (m, 1H).

【0810】

ステップ２：ベンジル２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）アセテート（５０．０ｍｇ、１．９８３ｍｇ）を、大気圧の水素雰囲気下、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１．９ｍｇ）で２時間処理した。触媒をセライトに通して濾別し、得られた濾液を濃縮した。粗製の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）酢酸を、さらに精製および特徴付けすることなくその後のステップに直ちに使用した。

【0811】

ステップ３：実施例３６９は、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）酢酸を使用して、実施例２１と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.93 − 5.64 (m, 2H), 4.98 − 4.77 (m, 1H), 4.35 − 4.20 (m, 2H), 4.15 − 3.97 (m, 4H), 3.88 (p, J = 9.4 Hz, 3H), 3.81 − 3.51 (m, 5H), 3.29 (s, 3H), 3.06 − 2.96 (m, 1H), 2.81 − 2.69 (m, 3H), 2.47 − 2.21 (m, 4H), 2.14 − 2.02 (m, 4H), 1.92 (p, J = 8.6 Hz, 3H), 1.77 − 1.69 (m,3H), 1.38 (t, J = 12.9 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₈H₄₇ClFN₃O₇Sの計算値: 744.28; 実測値: 744.28.
（実施例３７０）

【化407】

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【0812】

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.95 − 6.93 (m, 2H), 5.99 − 5.92 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 4.54 − 4.49 (m, 1H), 4.13 − 4.07 (m, 2H), 3.84 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 9.4, 3.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.37 − 3.29 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.16 − 3.06 (m, 1H), 2.88 − 2.73 (m, 3H), 2.50 − 1.72 (m, 10H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ C₃₅H₄₁ClF₃N₃O₅Sの計算値: 708.25; 実測値: 708.2.
（実施例３７１）

【0813】

ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブタンカルボン酸（２．６ｍｇ、０．０１９６ｍｍｏｌ）および実施例１１０（８．０ｍｇ、０．０１３１ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃に冷却した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ塩（５．０ｍｇ、０．０２６１ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（３．２ｍｇ、０．０２６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を冷却浴から取り出し、室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮してＤＣＭを除去し、ＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣ（６０〜１００％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏ）により精製した。所望の画分をプールし、凍結乾燥して、実施例３７１を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３９Ｈ_５０ＣｌＮ_３Ｏ_６ＳのＨ＋計算値：７２４．３１；実測値：７２３．９９。

【化408】

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（実施例３７２）

【化409】

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【0814】

実施例３０６は、７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−カルボン酸および実施例１０９を使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４１Ｈ_４９ＣｌＮ_４Ｏ_６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６１．３；実測値：７６１．０。
（実施例３７３）

【化410】

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【0815】

ステップ１：３７３−１の合成：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１３９ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、デス−マーチンペルヨージナン（４０９ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を冷却浴から取り出し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を１Ｎチオ硫酸ナトリウム（１０．０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（１０．０ｍＬ）で処理し、１５分間激しく撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、３７３−１を得た。

【0816】

ステップ２：３７３−２の合成：（９ａＳ）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン；二塩酸塩（７１３ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中に室温で懸濁させ、ＭｅＯＨ中２５重量％ＮａＯＭｅ（１．５５ｍＬ）を滴下添加した。得られた乳状懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、室温にて１時間、ＥｔＯＡｃで処理し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、真空ラインで終夜乾燥させた。遊離塩基化した材料（５７．６ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．０ｍＬ）に室温で溶解した。３７３−１（５０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、ＳＴＡＢ（８５．８ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を添加した。新たに形成された混合物を１時間撹拌した。反応物を、ＤＣＭを除去することにより濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで処理し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、３７３−２を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３のＨ＋計算値：３１２．２２；実測値：３１２．２３。

【0817】

ステップ３：３７３−３の合成：３７３−２（８４．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に室温で溶解し、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．２７ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと３回共蒸発させ、真空ラインでさらに乾燥させて、３７３−３を得た。

【0818】

ステップ４：実施例３７３は、実施例１０９および３７３−３およびＤＩＥＡを使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４４Ｈ_５９ＣｌＮ_６Ｏ_６ＳのＨ＋計算値：８３５．３９；実測値：８３５．２６。
（実施例３７４）

【0819】

実施例３７４は、実施例１８８および二酸化セレン（４０当量）を使用して、実施例２７９と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.97 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 − 7.16 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.18 − 6.06 (m, 1H), 5.82 − 5.74 (m, 1H), 4.43 − 4.26 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.86 − 3.76 (m, 6H), 3.70 − 3.61 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.18 − 3.08 (m, 1H), 2.91 − 2.72 (m, 2H), 2.57 − 2.27 (m, 3H), 2.14 − 2.05 (m, 1H), 1.99 − 1.79 (m, 6H), 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.53 − 1.41 (m, 1H), 1.27 (d, J = 8.8, 7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₃₉H₄₈ClN₅O₇Sの計算値: 766.30; 実測値: 765.05.

【化411】

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（実施例３７５）

【化412】

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【0820】

ステップ１：実施例１０９（４４５ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）をジオキサン（７ｍＬ）に溶解した。二酸化セレン（３３０ｍｇ、４当量）を一度に添加した。ＬＣＭＳが、対応するアリルアルコールへのおよそ５０％の変換を示すまで、混合物を加熱還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、残留物をＧｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣ（４０〜９０％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏ）により精製して、中間体３７５−１を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 15.3, 6.1 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 15.5, 9.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 15.0, 6.1 Hz, 1H), 4.09 − 4.00 (m, 2H), 3.93 − 3.81 (m, 2H), 3.65 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.30 (m, 6H), 3.10 − 3.03 (m, 1H), 2.87 − 2.70 (m, 3H), 2.57 − 2.30 (m, 2H), 2.25 − 2.09 (m, 2H), 2.01 − 1.66 (m, 7H), 1.43 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₂H₄₀ClN₃O₅Sの計算値: 614.3; 実測値: 614.1.

【0821】

ステップ２：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．９ｍｇ、７７．４μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の中間体３７５−１（３１．７ｍｇ、５１．６μｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．６μＬ、１５５μｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１８．９ｍｇ、１５５μｍｏｌ）、および水（４．６μＬ、２６０μｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃で添加し、得られた混合物を室温に加温した。４０分後、水（５ｍＬ）中のクエン酸（２００ｍｇ）の溶液を添加した。酢酸エチル（６０ｍＬ）を添加した。有機層を水（３０ｍＬ）、および水とブラインとの混合物（１：１ ｖ：ｖ、３０ｍＬ）で順次洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し、撹拌し、−４０℃に冷却した。ヨードメタン（３２．２μＬ、５１６μｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。１分後、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（テトラヒドロフラン（tetrahrydrofuran）中１．０Ｍ）を、シリンジを介して１分間かけて添加した。１分後、得られた混合物を室温に加温した。３０分後、水（１０ｍＬ）中のリン酸（２６０ｍｇ）およびリン酸二水素ナトリウム脱水和物（dehydrate）（９０ｍｇ）の溶液を添加した。酢酸エチル（６０ｍＬ）を添加した。有機層を水とブラインとの混合物（１：１ ｖ：ｖ、３０ｍＬ）、およびブライン（２×３０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で撹拌した。トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。２０分後、トリフルオロ酢酸（０．５５ｍＬ）を添加した。３０分後、水（１５ｍＬ）中のリン酸二水素ナトリウム脱水和物（６．３ｇ）の溶液を添加した。ブライン（１０ｍＬ）を添加し、水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜７０％酢酸エチル）により精製して、３７５−２を得た。

【0822】

ステップ２：実施例３７５は、３７５−２を２４０−１の代わりに使用して、実施例２４４と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.18 − 7.03 (m, 3H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.35 − 4.16 (m, 4H), 4.13 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.97 − 3.44 (m, 6H), 3.39 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 15.3, 10.4 Hz, 1H), 3.05 − 1.38 (m, 14H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 741.2.
（実施例３７６）

【化413】

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【0823】

実施例３７６は、１−ヨード−２−（２−メトキシエトキシ）エタンおよび実施例２７９を使用して、実施例２８３と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.09 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 − 7.31 (m, 1H), 7.23 − 7.14 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 15.4, 7.3 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.15 − 4.01 (m, 9H), 3.82 (m, 5H), 3.76 − 3.58 (m, 6H), 3.54 − 3.44 (m, 4H), 3.41 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.19 − 3.06 (m, 1H), 2.89 − 2.73 (m, 2H), 2.51 (br, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.0 − 1.89 (m, 2H), 1.82 (m, 3H), 1.46 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₃H₅₆ClN₅O₉Sの計算値: 854.3; 実測値: 854.1.
（実施例３７７および実施例３７８）

【化414】

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【0824】

２−（２−トシルヒドラゾノ）アセチルクロリド（３４．４ｍｇ、１３２μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３３．５μＬ、２６４μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．９ｍＬ）中の実施例２７９（３３．１ｍｇ、４４．０μｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で順次添加した。７分後、得られた混合物を室温に加温した。５５分後、２−（２−トシルヒドラゾノ）アセチルクロリド（８０．０ｍｇ、３０７μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（８０．０μＬ、６３０μｍｏｌ）を順次添加した。１３分後、得られた混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１６３μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。２０分後、トルエン（６０ｍＬ）、ならびに水（１００ｍＬ）中のリン酸二水素ナトリウム一水和物（１６０ｍｇ）およびリン酸水素ナトリウム七水和物（１．０４ｇ）の混合物を順次添加した。二相混合物を撹拌し、層を分離した。有機層を水（５０ｍＬ）中のリン酸二水素ナトリウム一水和物（８０ｍｇ）およびリン酸水素ナトリウム七水和物（５０２ｍｇ）の混合物、水（５０ｍＬ）中のクエン酸（１００ｍｇ）の溶液、ならびに水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、８．５ｍＬの体積まで減圧下で濃縮した。粗製の３７７−１を含有する得られた混合物を、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）トルエン錯体（６．７ｍｇ、２２μｍｏｌ）およびトルエン（５．０ｍＬ）の激しく撹拌した混合物に、シリンジポンプを介して９０分間かけて１００℃で添加した。１５分後、得られた混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ｈｐｌｃ（アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、実施例３７７をジアステレオマーの１：１混合物として得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.21 − 6.64 (m, 11H), 6.20 − 5.79 (m, 1H), 5.74 − 5.14 (m, 2H), 4.25 − 2.99 (m, 17H), 2.99 − 1.17 (m, 17H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 1.5H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 1.5H). LCMS: 890.1. さらなる溶離により実施例378が得られた。 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 − 6.32 (m, 10H), 6.32 − 5.21 (m, 3H), 4.29 − 2.84 (m, 8H), 4.08 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.83 − 1.21 (m, 18H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 884.2.
（実施例３７９）

【0825】

ステップ１：エチル３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの調製：Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）中のエチル３−ブロモ−１−メチル−ピラゾール−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（１１９．３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６２９．０９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびＸｔａｎＴｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１２２．０７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の反応混合物を、１２０℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、生成物を得た。

【化415】

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【0826】

ステップ２：３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製：ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のエチル３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−カルボキシレート（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２Ｍ ＮａＯＨ（０．０６ｍＬ）の反応混合物を、４５℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、トルエンと共蒸発させて、水分を除去し、精製することなく次のステップに進んだ。

【0827】

ステップ３：実施例３７９は、実施例１０９を実施例５の代わりに使用し、３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.82 − 7.70 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.14 − 7.04 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (dt, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 4.51 − 4.45 (m, 1H), 4.33 − 4.23 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 4.13 − 4.02 (m, 3H), 4.02 − 3.91 (m, 2H), 3.86 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.69 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 14.9, 9.3 Hz, 2H), 2.92 − 2.70 (m, 3H), 2.49 (d, J = 26.9 Hz, 4H), 2.33 − 2.19 (m, 2H), 2.19 − 2.05 (m, 2H), 2.02 − 1.73 (m, 6H), 1.46 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₁H₅₁ClN₆O₆Sの計算値: 791.33; 実測値: 791.13.
（実施例３８０）

【0828】

ステップ１：エチル３−（４−メトキシ−１−ピペリジル）−１−メチル−ピラゾール−４−カルボキシレートの調製：ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中のエチル３−ブロモ−１−メチル−ピラゾール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、４−メトキシピペリジン（１９７．６７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８３８．７９ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびＸｔａｎＴｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１６２．７６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の反応混合物を、１２０℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物（１４ｍｇ）を得た。

【化416】

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【0829】

ステップ２：３−（４−メトキシ−１−ピペリジル）−１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸の調製：ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のエチル３−（４−メトキシ−１−ピペリジル）−１−メチル−ピラゾール−４−カルボキシレート（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２Ｍ ＮａＯＨ（０．０５ｍｌ）の反応混合物を、４５℃で終夜加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、濃縮し、トルエンと共蒸発させて、水分を除去し、精製することなく次のステップに進んだ。

【0830】

ステップ３：実施例３８０は、実施例１０９を実施例５の代わりに使用し、３−（４−メトキシ−１−ピペリジル）−１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸を３−メトキシプロピオン酸の代わりに使用して、実施例１８と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (dt, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.14 − 3.97 (m, 3H), 3.91 − 3.74 (m, 5H), 3.70 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.52 − 3.45 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.27 − 3.22 (m, 3H), 3.13 − 3.00 (m, 2H), 2.90 − 2.69 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.36 − 2.20 (m, 2H), 2.10 (t, J = 17.1 Hz, 4H), 1.94 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.91 − 1.65 (m, 6H), 1.45 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₃H₅₅ClN₆O₆Sの計算値: 819.36; 実測値: 819.20.
（実施例３８１）

【化417】

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【0831】

実施例３８１は、３−メチルブタン酸および中間体２６６−２を使用して、実施例２２３と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.93 (dt, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.7, 6.1 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.21 − 3.97 (m, 6H), 3.96 − 3.62 (m, 6H), 3.32 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 15.2, 9.6 Hz, 1H), 2.88 − 2.70 (m, 2H), 2.61 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.55 − 2.23 (m, 3H), 2.20 − 1.99 (m, 4H), 1.97 − 1.60 (m, 5H), 1.34 (d, J = 52.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (dd, J = 6.4, 5.2 Hz, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₂H₅₂ClN₅O₇Sの計算値: 807.42; 実測値: 807.17.
（実施例３８２）

【化418】

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【0832】

実施例３８２は、実施例１０９およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 − 7.07 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.01 − 5.90 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 14.8, 6.3 Hz, 1H), 4.35 − 4.23 (m, 1H), 4.18 − 4.02 (m, 3H), 3.85 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.71 − 3.56 (m, 2H), 3.27 − 3.24 (m, 4H), 3.17 − 2.98 (m, 3H), 2.89 − 2.70 (m, 2H), 2.55 − 2.41 (m, 2H), 2.38 − 2.23 (m, 1H), 2.23 − 2.06 (m, 4H), 2.01 − 1.68 (m, 7H), 1.49 (s, 9H), 1.46 − 1.38 (m, 1H), 1.24 − 1.09 (m, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₄₃H₅₈ClN₅O₇Sの計算値: 824.37; 実測値: 823.89.
（実施例３８３）

【化419】

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【0833】

実施例３８３は、実施例１０９およびメチル１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレートを使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 − 7.06 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 − 6.84 (m, 1H), 6.68 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.02 − 5.89 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.44 − 4.29 (m, 1H), 4.12 − 4.00 (m, 5H), 3.88 − 3.53 (m, 8H), 3.28 − 3.23 (m, 4H), 3.13 − 3.02 (m, 1H), 2.88 − 2.71 (m, 2H), 2.55 − 2.40 (m, 2H), 2.37 − 2.24 (m, 1H), 2.24 − 2.06 (m, 4H), 2.01 − 1.66 (m, 7H), 1.50 − 1.37 (m, 1H), 1.20 − 1.14 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₄₂H₅₀ClN₅O₇Sの計算値: 804.31; 実測値: 803.76.
（実施例３８４）

【化420】

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【0834】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例２２３（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソプロピルカルボノクロリデート（１６．９７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０分間撹拌し、次いで室温に終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー ０．１％ＴＦＡ ７０〜９５％アセトニトリル上で精製して、実施例３８４を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.04 (dt, J = 14.3, 6.5 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 15.8, 6.8 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.86 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.21 − 3.96 (m, 5H), 3.82 (s, 6H), 3.32 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 15.2, 10.0 Hz, 1H), 2.86 − 2.24 (m, 9H), 2.20 − 1.58 (m, 8H), 1.42 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.30 (dd, J = 7.3, 6.2 Hz, 6H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₁H₅₀ClN₅O₈Sの計算値: 808.31; 実測値: 808.60.
（実施例３８５）

【化421】

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【0835】

実施例３８５は、ｔｒａｎｓ−アゼチジン−３−イルピペリジン−１−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸および実施例１０９を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.95 (dt, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 5.14 − 5.02 (m, 1H), 4.38 − 4.25 (m, 3H), 4.14 − 4.01 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9.3, 3.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1H), 3.55 − 3.35 (m, 4H), 3.27 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.85 − 2.65 (d, J = 18.2 Hz, 2H), 2.54 − 2.39 (m, 2H), 2.39 − 2.25 (m, 1H), 2.24 − 2.05 (m, 3H), 1.99 − 1.49 (m, 8H), 1.44 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₂H₅₅ClN₅O₇Sの計算値: 808.34; 実測値: 807.90.
（実施例３８６）

【化422】

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【0836】

ステップ１：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１９９μＬ、１９９μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の実施例２７９（３０ｍｇ、４０μｍｏｌ）および臭化アリル（２０．７μＬ、２３９μｍｏｌ）の撹拌混合物にシリンジを介して１分間かけて−４０℃で添加した。２分後、得られた混合物を室温に加温した。４０分後、水（１０ｍＬ）中のクエン酸（１００ｍｇ）の溶液を添加した。酢酸エチル（３５ｍＬ）を添加し、有機層を水（１０ｍＬ）、および水とブラインとの混合物（１：１ ｖ：ｖ、２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．０ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を室温で撹拌し、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（９．９ｍｇ、８５μｍｏｌ）および四酸化オスミウム溶液（ｔｅｒｔ−ブチルアルコール中２．５重量％、５０μＬ、４μｍｏｌ）を順次添加した。９０分後、亜硫酸ナトリウム（８３．２ｍｇ、８０８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を激しく撹拌した。１０分後、得られた混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２５ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた濾液を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）中のクエン酸（１００ｍｇ）の混合物、ならびに水とブラインとの混合物（１：１ ｖ：ｖ、１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、３８６−１を得た。

【0837】

ステップ２：過ヨウ素酸ナトリウム（２３．３ｍｇ、１０９μｍｏｌ）を、３８６−１（１２ｍｇ、１５μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）の激しく撹拌した混合物に室温で添加した。４５分後、酢酸エチル（３０ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）中のクエン酸（１００ｍｇ）の溶液を順次添加した。有機層を水およびブラインの混合物（１：１ ｖ：ｖ、２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（３．０ｍＬ）に溶解し、微粉砕サルコシン（２５．９ｍｇ、２９０μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を激しく撹拌し、１２０℃に加熱した。４５分後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、実施例３８６を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.26 − 7.16 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 4.37 − 4.00 (m, 5H), 4.07 (s, 3H), 3.95 − 3.77 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J = 10.2, 6.0, 3.8 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.38 − 3.19 (m, 2H), 3.18 − 3.07 (m, 1H), 2.93 − 1.59 (m, 13H), 2.77 (s, 3H), 1.55 − 1.41 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS: 809.3.
（実施例３８７）

【化423】

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【0838】

実施例３８７は、ｔｒａｎｓ−アゼチジン−３−イルモルホリン−４−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸および実施例１０９を使用して、実施例７５と同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 5.0, 2.1 Hz, 2H), 6.94 − 6.86 (m, 2H), 5.95 (dt, J = 14.3, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.3, 9.1 Hz, 1H), 5.12 (tt, J = 6.9, 4.0 Hz, 1H), 4.30 (m, 3H), 4.03 (dd, J = 25.5, 6.3 Hz, 4H), 3.83 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.71 − 3.56 (m, 6H), 3.48 (d, J = 24.7 Hz, 4H), 3.27 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 2.89 − 2.67 (m, 2H), 2.55 − 2.39 (m, 2H), 2.33 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23 − 2.05 (m, 3H), 1.99 − 1.65 (m, 5H), 1.42 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₁H₅₃ClN₅O₈Sの計算値: 810.32; 実測値: 809.82.
（実施例３８８）

【化424】

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【0839】

ステップ１：中間体３８８−１の合成：室温のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の１０９−１−３（１５５．０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）および１０９−１−４（２００ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１５９ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（１０１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００．０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、３８８−１を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４３Ｈ_５２ＣｌＮ_３Ｏ_６ＳのＨ＋計算値：７７４．３３；実測値：７７４．０２。

【0840】

ステップ２：３８８−２の合成：３８８−１を、室温にて１時間、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）およびＤＣＭ（４．０ｍＬ）の混合物で処理した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨ約７になるまで飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の３８８−２を得、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２ｇのシリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、ＭｅＯＨで処理して、３８８−２を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.17 − 7.05 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.78 (ddt, J = 16.1, 10.8, 6.9 Hz, 1H), 5.57 (ddd, J = 17.1, 10.5, 7.9 Hz, 1H), 5.21 − 5.02 (m, 4H), 4.10 − 3.96 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 14.3, 4.4 Hz, 1H), 3.58 − 3.48 (m, 3H), 3.37 − 3.34 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.84 − 2.66 (m, 2H), 2.53 (pd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 2.35 − 2.21 (m, 2H), 2.21 − 2.09 (m, 2H), 2.08 − 1.92 (m, 3H), 1.91 − 1.81 (m, 2H), 1.81 − 1.47 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

【0841】

ステップ３：３８８−３の合成：ＤＣＥ（３５．０ｍＬ）中の３８８−２（１７３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で脱気した。Ｈｏｖｅｒｙｄａ＝Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ触媒（２６．０ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素でさらに３分間スパージし、次いでこれに蓋をし、窒素バルーン下、８０℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、シリカゲルと混合し、濃縮乾固し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２ｇのシリカゲル、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、乾燥ローディング）により精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、３８８−３を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.02 (dt, J = 14.1, 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.4, 8.7 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 14.1, 6.8 Hz, 1H), 4.11 − 3.98 (m, 2H), 3.85 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.19 − 3.11 (m, 1H), 3.11 − 3.03 (m, 1H), 2.89 − 2.71 (m, 2H), 2.58 − 2.37 (m, 3H), 2.29 − 2.20 (m, 1H), 2.17 − 2.08 (m, 2H), 2.00 − 1.87 (m, 4H), 1.84 − 1.70 (m, 3H), 1.50 − 1.39 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz,3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₃₂H₄₀ClN₃O₄Sの計算値:598.24; 実測値: 598.03.

【0842】

ステップ４：室温のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の３８８−３（７０．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸（３６．５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４４．７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（２８．６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、ＤＭＦ（３．６ｍＬ）に再溶解し、濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥し、アセトニトリルで摩砕し、濾過して、実施例３８８を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.16 − 6.04 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 15.5, 8.1 Hz, 1H), 4.25 − 4.13 (m, 1H), 4.11 − 3.99 (m, 6H), 3.83 − 3.74 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.17 − 3.13 (m, 1H), 2.91 − 2.76 (m, 2H), 2.66 − 2.40 (m, 5H), 2.30 − 2.21 (m, 1H), 2.17 − 2.08 (m, 1H), 1.99 − 1.91 (m, 3H), 1.84 − 1.73 (m, 3H), 1.53 − 1.41 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₃₈H₄₆ClN₅O₆Sの計算値: 736.29; 実測値: 735.97.
（実施例３８９）

【化425】

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【0843】

実施例３８９は、３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）酢酸の代わりに使用し、実施例５を１０６−４の代わりに使用して、実施例１０６と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.97 (dt, J = 15.7, 5.1 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 15.9, 8.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.05 − 3.93 (m, 2H), 3.89 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 7.9, 3.2 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.23 − 3.14 (m, 1H), 3.01 − 1.55 (m, 16H), 1.54 − 1.41 (m, 1H). LCMS: 722.1.
（実施例３９０）

【化426】

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【0844】

実施例３９０は、実施例５を２４０−１の代わりに使用して、実施例２４４と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 − 7.21 (m, 3H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.98 − 5.87 (m, 1H), 5.79 − 5.69 (m, 1H), 4.36 − 4.16 (m, 3H), 4.12 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.99 − 3.22 (m, 7H), 3.30 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 15.2, 10.8 Hz, 1H), 2.95 − 1.55 (m, 16H), 1.52 − 1.41 (m, 1H). LCMS: 697.1.
（実施例３９１）

【化427】

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【0845】

ステップ１：二酸化セレン（２６１ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６．７ｍＬ）中の実施例５（３９３ｍｇ、６７３μｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に室温で添加し、得られた混合物を８０℃に加熱した。１０分後、得られた混合物を１００℃に加熱した。６０分後、得られた混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、３９１−１および３９１−２を得た。

【0846】

ステップ２：実施例３９１は、３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）酢酸の代わりに使用し、３９１−１を１０６−４の代わりに使用して、実施例１０６と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 − 7.43 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.17 − 6.01 (m, 2H), 5.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.10 − 3.70 (m, 4H), 4.08 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.48 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.0, 10.9 Hz, 1H), 2.93 − 1.54 (m, 14H), 1.54 − 1.43 (m, 1H). LCMS: 898.0 (M+Na)+.
（実施例３９２）

【化428】

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【0847】

カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、２７μＬ、２７μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の中間体３９１−３（４．０ｍｇ、５．４μｍｏｌ）およびヨードメタン（３．４μＬ、５４μｍｏｌ）の撹拌混合物にシリンジを介して１分間かけて−４０℃で添加した。２分後、得られた混合物を室温に加温した。７分後、トリフルオロ酢酸（５０μＬ）を添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、実施例３９２を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 15.7, 7.2 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 15.7, 8.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.11 − 4.04 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.94 − 3.43 (m, 5H), 3.30 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 14.8, 10.9 Hz, 1H), 2.96 − 1.63 (m, 14H), 1.56 − 1.46 (m, 1H). LCMS: 752.2.
（実施例３９３）

【化429】

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【0848】

無水酢酸（５．０μＬ、５３μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．６ｍＬ）中の実施例２７９（４ｍｇ、５μｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７．８ｍｇ、６４μｍｏｌ）の撹拌混合物にシリンジを介して室温で添加し、得られた混合物を４５℃に加熱した。３０分後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、実施例３９３を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 15.8, 5.4 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 15.7, 7.4 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.18 (dd, J = 15.2, 6.8 Hz, 1H), 4.11 − 4.03 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.01 − 3.88 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.18 (dd, J = 15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.96 − 1.18 (m, 17H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS: 794.1.
（実施例３９４）

【化430】

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【0849】

実施例３９４は、３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）酢酸の代わりに使用し、３９１−２を１０６−４の代わりに使用して、実施例１０６と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 − 7.39 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 16.3, 7.9 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 15.9, 5.0 Hz, 1H), 4.31 − 3.68 (m, 6H), 4.05 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.23 − 3.14 (m, 1H), 2.85 − 1.54 (m, 14H), 1.53 − 1.39 (m, 1H). LCMS: 752.1.
（実施例３９５および実施例３９６）

【化431】

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【0850】

実施例３９５および実施例３９６の調製：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、６６．５μＬ、６６．５μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）中の実施例２７９（５．０ｍｇ、６．６μｍｏｌ）の撹拌溶液にシリンジを介して１分間かけて−４０℃で添加した。１分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルクロリド（１２．２μＬ、１３３μｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。２分後、得られた混合物を室温に加温した。４０分後、酢酸（５０μＬ）およびメタノール（１００μＬ）を順次添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ｈｐｌｃ（アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、実施例３９５を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.43 − 7.66 (m, 2H), 7.48 − 7.05 (m, 4H), 7.04 − 6.82 (m, 1H), 6.13 − 5.42 (m, 2H), 5.38 − 5.15 (m, 1H), 4.34 − 3.10 (m, 17H), 3.10 − 1.18 (m, 28H). LCMS: 894.6. さらなる溶離により実施例396が得られた。 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.20 − 6.65 (m, 7H), 6.34 − 5.38 (m, 3H), 4.51 − 3.22 (m, 17H), 3.22 − 1.12 (m, 20H), 1.05 (d, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS: 823.0.
（実施例３９７）

【化432】

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【0851】

ステップ１：硫酸ジメチル（８．５４ｍＬ、９０．２ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（２０ｍＬ）中の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−オール（３．７９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシリンジを介して室温で添加した。１６時間後、得られた混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた不均一な混合物を激しくかき混ぜた。上澄み液をデカントし、残留ゲルをエタノール（１９ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。トリエチルアミン（８．３３ｍＬ、５９．８ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３７５ｍｇ、５１２μｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を一酸化炭素（１ａｔｍ）の雰囲気下に置き、９０℃に加熱した。２８時間後、得られた混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾過ケーキをメタノール（２５ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物で抽出した。リン酸カリウム（１４．５ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を、合わせた濾液に添加し、得られた不均一な混合物を激しく撹拌した。１５分後、得られた混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびトルエン（２５ｍＬ）の混合物に溶解し、塩基性アルミナ（３０ｇ）を添加し、得られたスラリーを減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜６％メタノール）により精製して、３９７−１を得た。

【0852】

ステップ２：２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液（テトラヒドロフラン／トルエン中１．０Ｍ、３．８５ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の３９７−１（１３１ｍｇ、７７０μｍｏｌ）の撹拌溶液にシリンジを介して−４０℃で添加した。３時間後、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のヘキサクロロエタン（１．２８ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して添加した。３分後、得られた混合物を室温に加温した。４．５時間後、シリカゲル（１２ｇ）を添加し、得られたスラリーを減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５％メタノール）により精製して、不純な３９７−２を得た。不純な材料を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、３９７−２を得た。

【0853】

ステップ３：ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中２５重量％、１２１μＬ、５２８μｍｏｌ）を、メタノール（０．５ｍＬ）中の３９７−２（２１．６ｍｇ、１０６μｍｏｌ）の撹拌溶液にシリンジを介して室温で添加し、得られた混合物を７０℃に加熱した。２２分後、水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１５８μＬ、３１７μｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。１５分後、得られた混合物を室温に冷却し、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、２１１μＬ、８４４μｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。１０６−４（１０．０ｍｇ、１６．７μｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２０．４ｍｇ、１６７μｍｏｌ）、および３−（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（１２．８ｍｇ、６６．９μｍｏｌ）を順次添加し、得られた混合物を４５℃に加熱した。１時間後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ｈｐｌｃ（アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、実施例３９７を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.96 − 7.61 (m, 2H), 7.42 − 6.87 (m, 5H), 6.15 − 6.00 (m, 1H), 5.69 − 5.50 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.25 − 3.24 (m, 7H), 3.23 (s, 3H), 3.21 − 3.10 (m, 1H), 2.94 − 1.19 (m, 16H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LCMS: 752.2.
（実施例３９８）

【化433】

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【0854】

ステップ１：３９８−１の合成：室温のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の実施例２７９（２０．０ｍｇ、０．０２６６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化アリル（１９．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、続いて鉱油中６０％ＮａＨ分散液（６．３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で９０分間加熱した。ＬＣＭＳは約５０％の変換を示した。追加の臭化アリル（１９．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および鉱油中６０％ＮａＨ分散液（６．３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃でさらに９０分間加熱した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、３９８−１を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４１Ｈ_５０ＣｌＮ_５Ｏ_７ＳのＨ＋計算値：７９２．３１；実測値：７９２．０３。

【0855】

ステップ２：３９８−２の合成：３９８−１（２１．０ｍｇ、０．０２６５ｍｍｏｌ）を、ｔＢｕＯＨ（１．０ｍＬ）、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物に室温で溶解した。ＮａＩＯ４（４２．５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、続いてｔＢｕＯＨ中２．５％ＯｓＯ４（３３．２ｕＬ、０．００２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。反応物を１Ｎチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、室温で１０分間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、３９８−２を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４０Ｈ_４８ＣｌＮ_５Ｏ_８ＳのＨ＋計算値：７９４．２９；実測値：７９３．９６。

【0856】

ステップ３：実施例３９８の合成：室温のＤＣＥ（１．０ｍＬ）中の３９８−２および（９ａＳ）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン；二塩酸塩（１１．４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（６．８３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、ＳＴＡＢ（１１．２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）に再溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（４０〜９０％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、実施例３９８を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 15.4, 8.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 15.0, 5.1 Hz, 1H), 4.13 − 4.04 (m, 7H), 3.94 − 3.78 (m, 9H), 3.75 − 3.59 (m, 4H), 3.46 − 3.36 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.23 − 3.09 (m, 3H), 2.90 − 2.76 (m, 4H), 2.70 − 2.47 (m, 5H), 2.36 − 2.25 (m, 1H), 2.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.02 − 1.88 (m, 3H), 1.83 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.53 − 1.41 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): H+ C₄₇H₆₂ClN₇O₈Sの計算値: 920.41; 実測値: 920.45.
（実施例３９９）

【0857】

ステップ１：３９９−１の合成：中間体３９９−１（２２．０ｍｇ、０．０３５８ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−１−メチル−ピロール−３−カルボン酸（１１．０ｍｇ、０．０７１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に室温で溶解し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１３．７ｍｇ、０．０７１６ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（８．７５ｍｇ、０．０７１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、３９９−１を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３９Ｈ_４５ＣｌＮ_４Ｏ_７ＳのＨ＋計算値：７４９．２７；実測値：７４８．９６。

【化434】

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【0858】

ステップ２：３９９−２の合成：３９９−１をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に室温で溶解し、ＭｅＩ（２１．４ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、続いて鉱油中６０％ＮａＨ分散液（６．０２ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で３０分間加熱し、次いで反応物を室温に冷却し、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）で希釈し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、３９９−２を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４０Ｈ_４７ＣｌＮ_４Ｏ_７ＳのＨ＋計算値７６３．２９；実測値：７６２．９８。

【0859】

ステップ３：室温のＤＣＥ（１．０ｍＬ）中の３９９−２（２８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および（９ａＳ）−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン；二塩酸塩（１１．８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（１６．６ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌した後、ＳＴＡＢ（１１．７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、新たに形成された混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮し、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）に再溶解し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、実施例３９９を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４７Ｈ_６１ＣｌＮ_６Ｏ_７ＳのＨ＋計算値：８８９．４０；実測値：８８９．１９。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 2H), 6.91 − 6.78 (m, 3H), 6.21 − 6.11 (m, 1H), 5.68 (dd, J = 15.3, 8.3 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 14.7, 6.7 Hz, 1H), 4.06 − 3.88 (m, 7H), 3.84 − 3.72 (m, 7H), 3.64 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.47 − 3.42 (m, 1H), 3.25 − 3.09 (m, 5H), 3.06 − 2.65 (m, 8H), 2.58 − 2.34 (m, 3H), 2.34 − 2.14 (m, 4H), 2.08 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.02 − 1.78 (m, 6H), 1.42 − 1.35 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
（実施例４００）

【化435】

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【0860】

実施例２７９（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（dichlormethane）およびＨ_２Ｏの１：１混合物（０．１５ｍＬ：０．１５ｍＬ）に溶解した。フッ化水素カリウム（１５ｍｇ）を固体として添加した。反応物を室温で２分間撹拌した後、（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシランを添加した（５０μＬ）。反応物を５０℃に８時間加熱した後、これを室温に冷却した。反応混合物をＧｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣ（６０〜１００％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏ）により直接精製して、実施例４００を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.09 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 − 7.37 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 − 7.14 (m, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.18 (dd, J = 15.5, 6.1 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 15.2, 8.2 Hz, 1H), 4.16 − 3.99 (m, 8H), 3.89 (m, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.73 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.79 (m, 3H), 1.33 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₃₉H₄₅ClF₂N₅O₇Sの計算値: 802.3; 実測値: 802.5.
（実施例４０１）

【化436】

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【0861】

実施例４０１は、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび実施例２７９を使用して、実施例２８３と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.11 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.23 − 7.08 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 15.5, 7.6 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 15.5, 8.5 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.19 − 4.00 (m, 9H), 3.92 − 3.84 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.17 − 3.07 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.86 − 2.71 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.11 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.82 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₂H₅₃ClN₆O₈Sの計算値: 837.3; 実測値: 837.9.
（実施例４０２）

【化437】

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【0862】

実施例４０２は、２−（クロロメチル）ピリジンおよび実施例２７９を使用して、実施例２８３と同じ様式で合成した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.71 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 − 7.80 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 − 7.35 (m, 1H), 7.23 − 7.11 (m, 4H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 15.5, 8.3 Hz, 1H), 4.82 − 4.69 (m, 1H), 4.32 − 4.10 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.92 − 3.84 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.79 − 3.68 (m, 2H), 3.41 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.21 − 3.01 (m, 2H), 2.87 − 2.75 (m, 2H), 2.66-2.34 (m, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.83 (m, 3H), 1.47 (s, 1H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₄H₅₁ClN₆O₇Sの計算値: 843.3; 実測値: 843.2.
（実施例４０３）

【化438】

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【0863】

実施例２７９（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１５ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（過剰、１ペレット）を固体として添加した。反応物を５０℃に８時間加熱した後、これを室温に冷却した。反応混合物をＧｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣ（４０〜９０％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏ）により直接精製して、実施例４０３を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.08 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.25 − 7.17 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 15.4, 8.7 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.9, 4.3 Hz, 1H), 4.16 − 4.02 (m, 8H), 3.86 (d, J = 9.8 Hz, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.75 − 3.61 (m, 2H), 3.46 − 3.38 (m, 2H), 3.33 − 3.28 (m, 2H), 3.20 − 3.09 (m, 1H), 2.96 (m, 6H), 2.89 − 2.75 (m, 2H), 2.62 − 2.46 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.12 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.46 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₂H₅₅ClN₆O₇Sの計算値: 823.4; 実測値: 823.4.
（実施例４０４）

【化439】

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【0864】

ジメチルカルバミン酸クロリド（２ｍＬ）中の実施例２２３（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を逆相クロマトグラフィー ０．１％ＴＦＡ ７０〜９５％アセトニトリル上で精製して、実施例４０４を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.89 (dt, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.7, 5.4 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.18 − 3.97 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 2.93 − 2.63 (m, 7H), 2.61 − 2.47 (m, 2H), 2.43 − 1.55 (m, 11H), 1.41 (dd, J = 23.1, 10.6 Hz, 2H), 1.28 (s, 1H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C₄₀H₄₉ClN₆O₇Sの計算値: 793.31; 実測値: 792.58.

【0865】

実施例４０５〜４６４は、本明細書に記載の方法により合成した。

【表3-1】

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【表3-2】

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【表3-3】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-4】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-5】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-6】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-7】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-8】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-9】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-10】

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【表3-11】

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ＭＣＬ−１／Ｂｉｍ結合ＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイ

【0866】

ＭＣＬ−１とＢｉｍの相互作用の阻害を、以下のＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイで測定した。
材料

【0867】

組換えヒトＭＣＬ−１タンパク質（残基１７１〜３２７を含有するＣ末端６ｘＨｉｓタグを有するＭｃｌ−１）を、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）で作製した。ヒトＢｉｍ（残基５１〜７６）から誘導されたビオチン化ペプチドを、ＣＰＣ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）から購入した。（ＣＰＣ８３４１１３）。ＡｌｐｈａＬＩＳＡ抗６Ｈｉｓアクセプタービーズ（ＡＬ１２８Ｒ）、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズ（６７６０００２Ｂ）、およびＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ−３８４ Ｐｌｕｓ（６００８２８９）を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。
方法

【0868】

ＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイを、３８４ウェルのＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ中、総体積４０μＬで実施した。反応混合物は、０．０６２５ｎＭの６ｘ Ｈｉｓ−Ｍｃｌ−１（１７１〜３２７）、０．０６２５ｎＭのビオチン化Ｂｉｍペプチド、１０μｇ／ｍＬのＡｌｐｈａＬＩＳＡ抗６ｘＨｉｓ−ＡｌｐｈａＬＩＳＡアクセプタービーズ、４０μｇ／ｍＬのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズ、および結合バッファー（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５（Ｔｅｋｎｏｖａ Ｈ１０３５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｖ４２２１）、０．００２％Ｂｒｉｊ ３５（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ２０１５０）、１ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）溶液（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ７０７２６）、０．０１％ＢＳＡ（ＢｉｏＬａｂｓ Ｂ９０００Ｓ））で連続希釈した試験化合物を含有していた。１，０００×試験化合物を、３８４ウェルのＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ（Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ）上に、Ｅｃｈｏ ５５５液体ハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）によって予めスポットした後、Ｍｃｌ−１（１７１〜３２７）５μｌを１時間インキュベートした。次にＢｉｍ（５１〜７６）５μＬを添加し、２時間インキュベートした。次に、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ抗６Ｈｉｓ−ＡｌｐｈａＬＩＳＡアクセプタービーズ５μＬを添加し１時間おいた後、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズ５μＬを添加し１時間おいた。次に、反応プレートを、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ設定を使用してＥｎｖｉｓｉｏｎマルチモードリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。ＩＣ_５０値を算出し、表１に記録した。比較例１は、国際公開第２０１６／０３３４８６号の実施例４である。阻害パーセントを、以下に示す通り算出した。
阻害％＝１００％^＊（ウェル−Ｎｅｇ）／（Ｐｏｓ−Ｎｅｇ）
Ｎｅｇ：負の対照、ＤＭＳＯ
Ｐｏｓ：正の対照、Ｍｃｌ−１タンパク質なし、ビオチン化Ｂｉｍペプチドなし

【表1-1】

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【表1-2】

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【表1-3】

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【表1-4】

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ＳＫＢＲ３細胞生存率アッセイ
材料

【0869】

ＳＫＢＲ３細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−３０）をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から得、ＭｃＣｏｙ ５Ａ培地（ＡＴＣＣ３０−２００７）＋１０％ウシ胎児血清（ＳＨ３００７１．０３、ＨｙＣｌｏｎｅ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）に１×ペニシリン−ストレプトマイシンＬ−グルタミン（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３０−００９−Ｃｌ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ））を加えて培養した。
方法

【0870】

細胞生存率アッセイを、３８４ウェルの組織培養プレート（Ｇｒｅｎｉｅｒ ７８１０８６、Ｍｏｎｒｏｅ、ＮＣ）中、総体積７０μＬで実施した。試験化合物を、１，０００倍希釈系列で調製し、３８４ウェルの組織培養プレートに、Ｅｃｈｏ ５５５液体ハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）によって予めスポットしておいた。６，０００個のＳＫＢＲ３細胞７０μｌを、プレートの各ウェルに分注し、５％ＣＯ_２で３７℃において７２時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、２×ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）試薬（１部の緩衝剤と２部の基質）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を調製し、プレートおよび試薬を室温に３０分間平衡化した。ＣＴＧ試薬を、Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸによって２０μＬ／ウェルで各プレートに添加し、５回ピペッティングし、混合して、細胞溶解を誘導した。発光を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によって読み取った。ＥＣ_５０値を算出し、表２に記録した。比較例１は、国際公開第２０１６／０３３４８６号の実施例４である。阻害パーセントを、以下の通り算出した。
阻害％＝１００％^＊（ウェル−Ｎｅｇ）／（Ｐｏｓ−Ｎｅｇ）
Ｎｅｇ、負の対照、ＤＭＳＯ
Ｐｏｓ、正の対照、１０μＭのピューロマイシン

【表2-1】

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【表2-2】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-3】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-4】

[この文献は図面を表示できません]

【0871】

刊行物、特許、および特許文書を含むすべての参考文献は、あたかも参照によって個々に組み込まれるかのように、参照によって本明細書に組み込まれる。本開示は、様々な実施形態および技術を参照する。しかし、多くの変形形態および改変形態が、本開示の精神および範囲内にとどまりながら作成され得ることを理解されたい。本説明は、特許請求される主題の例証とみなされるべきであり、添付の特許請求の範囲を例示される具体的な実施形態に限定することを企図されないという理解の下に行われる。本開示を通して使用される見出しは、便宜的に提供され、いかなる方式でも特許請求の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。任意の見出しの下で例示されている実施形態は、任意の他の見出しの下で例示されている実施形態と組み合わせることができる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）

【化440】

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による化合物
［式中、

【化441】

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は、単結合または二重結合であり、
Ｘは、ＯまたはＮＲ^７であり、
Ｒ^１２は、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、３〜１２員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＯＲ^７、または−ＮＲ^８Ｒ^９であり、
前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、３〜１２員のヘテロシクリル、および５〜１０員のヘテロアリールは、１〜５個のＲ^１０基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、または３〜１２員のヘテロシクリルであり、
前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、および３〜１２員のヘテロシクリルは、１〜５個のＲ^１０基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^３およびＲ^４は、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−ＯＲ^７、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−ＮＲ^８Ｒ^９、ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１２員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＮ、または−ＳＯ_２Ｒ^７であり、
前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１２員のヘテロシクリルは、１〜５個のＲ^１０基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐＲ^７、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜１２員のヘテロシクリルであり、
前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１２員のヘテロシクリルは、１〜５個のＲ^１０基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^６は、水素またはハロであり、
各Ｒ^７は、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、
前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールは、１〜５個のＲ^１０で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^８およびＲ^９は、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールであるか、またはＲ^８およびＲ^９は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜１２員の複素環を形成し、
前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールは、１〜５個のＲ^１０で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１０は、独立に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、ハロ、オキソ、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ_３、−ＣＮもしくは−ＮＯ_２であるか、または２個のＲ^１０基は、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ_３〜１０シクロアルキルもしくは３〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、３〜１２員の複素環、および５〜１０員のヘテロアリールは、１〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールであるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、３〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールは、１〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２０は、独立に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜６アルキル、またはハロゲンであり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、または２であり、
ｑは、０、１、または２である］
または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
式（Ｉａ）

【化442】

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による、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３）
式（ＩＩ）

【化443】

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による、項目１に記載の化合物
［式中、

【化444】

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は、単結合または二重結合であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ_１〜６アルキル、−ＮＨＣ_１〜６アルキル、−ＮＨＣ_１〜６ハロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、−ＮＨＣ_３〜１０シクロアルキル、または−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２であり、
前記Ｃ_１〜６アルキルは、Ｃ_１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、フェニル、５員のヘテロアリールオキシ、フェノキシ、または−Ｏ−（４〜１０員のヘテロシクリル）で必要に応じて置換されており、
前記５〜１０員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６ハロアルキルから選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
前記５員のヘテロアリールオキシは、１〜３個のＣ_１〜６アルキルで必要に応じて置換されており、
前記フェニルは、１〜３個のハロまたはＣ_１〜６ハロアルキルで必要に応じて置換されており、
前記−ＮＨＣ_３〜６シクロアルキルは、Ｃ_１〜３ハロアルキルで必要に応じて置換されており、
前記−ＮＨＣ_１〜６アルキルは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＣ_３〜６シクロアルキルで必要に応じて置換されており、
前記フェニルは、１〜５個のハロで必要に応じて置換されており、
前記５〜６員のヘテロアリールは、１〜３個のハロまたはＣ_１〜６アルキルで必要に応じて置換されており、
前記Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキルは、フェニルで必要に応じて置換されており、
前記Ｃ_３〜６シクロアルキルは、５員のヘテロアリールで必要に応じて置換されており、
前記５員のヘテロアリールは、Ｃ_１〜６アルキルで必要に応じて置換されており、
前記−ＯＣ_１〜６アルキルは、５員のヘテロアリールで必要に応じて置換されており、
前記５員のヘテロアリールは、Ｃ_１〜６アルキルで必要に応じて置換されており、
前記５〜１０員のヘテロアリールは、Ｃ_１〜６アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ^２は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^３は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｒ^５は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
前記Ｃ_１〜６アルキルは、５〜６員のヘテロシクリルで必要に応じて置換されている］
または薬学的に許容されるその塩。
（項目４）
式（ＩＩａ）

【化445】

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による、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目５）
式（ＩＩＩ）

【化446】

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による、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、

【化447】

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は、単結合または二重結合であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、３〜１２員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＯＲ^７、または−ＮＲ^８Ｒ^９であり、
Ｒ^１の前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、３〜１２員のヘテロシクリル、および５〜１０員のヘテロアリールは、独立に、１〜５個のＲ^１０基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、独立に、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^６は、水素またはハロであり、
各Ｒ^７は、独立に、水素、またはＣ_１〜６アルキルであり、
前記Ｃ_１〜６アルキルは、１〜５個のＲ^１０で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^８およびＲ^９は、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールであるか、またはＲ^８およびＲ^９は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜１２員の複素環を形成し、
Ｒ^８およびＲ^９の前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールは、独立に、１〜５個のＲ^１０で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１０は、独立に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、ハロ、オキソ、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ_３、−ＣＮもしくは−ＮＯ_２であるか、または２個のＲ^１０基は、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ_３〜１０シクロアルキルもしくは３〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^１０の各Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、３〜１２員の複素環、および５〜１０員のヘテロアリールは、独立に、１〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールであるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、３〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂの前記各Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールは、独立に、１〜５個のＲ^２０基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２０は、独立に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜６アルキル、またはハロゲンであり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｑは、０、１、または２である］。
（項目６）
式（ＩＩＩａ）

【化448】

[この文献は図面を表示できません]

による、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目７）
式（ＩＩＩｂ）

【化449】

[この文献は図面を表示できません]

による、項目１、３、および５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−ＮＨＣ_１〜６アルキル、−ＮＨＣ_１〜６ハロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、−ＮＨＣ_３〜１０シクロアルキル、または−ＮＨ（４〜６員のヘテロシクリル）であり、
Ｒ^１の各Ｃ_１〜６アルキルおよび−ＮＨＣ_１〜６アルキルは、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルコキシ、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルキル、フェニル、または−Ｏ−（４〜１０員のヘテロシクリル）から独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
各５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルキル、フェニル、および−Ｏ−（４〜１０員のヘテロシクリル）は、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^１の各Ｃ_６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、およびＣ_３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^１の各４〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、−ＮＨＣ_３〜１０シクロアルキル、および−ＮＨ（４〜６員のヘテロシクリル）は、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクリル、およびＣ_３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクリル、およびＣ_３〜６シクロアルキルは、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、およびＣ_１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、独立に、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^６は、水素またはハロである］。
（項目８）
式（ＩＩＩｃ）

【化450】

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による、項目１、３、５、および７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目９）
式（ＩＩＩｄ）

【化451】

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による、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１０）
式（ＩＶ）

【化452】

[この文献は図面を表示できません]

による、項目１、３、５、および７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩
［式中、Ｒ^１は、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、独立に、１〜４個のＲ^１０で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１０は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、および３〜１２員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ^１０のＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキルおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、独立に、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、およびＣ_１〜４ヘテロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、
Ｒ^２のＣ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ヘテロアルキルは、ハロ、オキソ、およびヒドロキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^３およびＲ^４は、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−ＯＲ^７、または−ＳＯ_２Ｒ^７であり、
Ｒ^３およびＲ^４のＣ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ヘテロアルキルは、独立に、ハロ、オキソ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールから独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｃ_３〜６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールは、独立に、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、およびＣ_１〜４ヘテロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、
Ｒ^５のＣ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ヘテロアルキルは、ハロ、オキソ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクリルから独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^７は、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^７のＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールは、ハロ、オキソ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、およびＣ_１〜４ヘテロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されている］。
（項目１１）
式（ＩＶａ）

【化453】

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による、項目１、３、５、７、および１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩
［式中、Ｒ^１は、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、１〜４個のＲ^１０で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１０は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、および３〜６員のヘテロシクリルから選択され、
各Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、独立に、水素またはＣ_１〜４アルキルである］。
（項目１２）
Ｒ^２が、水素またはＣ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^３が、水素またはＣ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^４が、水素であり、
Ｒ^５が、Ｃ_１〜３アルキルであり、
前記Ｃ_１〜３アルキルが、５〜６員のヘテロシクリルで必要に応じて置換されている、
項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１３）
Ｒ^２が、水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ^３が、水素またはメチルであり、
Ｒ^４が、水素であり、
Ｒ^５が、水素、メチル、

【化454】

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である、
項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１４）
Ｒ^２が、水素であり、
Ｒ^３が、Ｃ_１〜３アルキルである、
項目１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１５）
Ｒ^２が、Ｃ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^３が、水素である、
項目１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１６）
Ｒ^２が、水素であり、
Ｒ^３が、水素である、
項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１７）
Ｒ^２が、Ｃ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^３が、Ｃ_１〜３アルキルである、
項目１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１８）
Ｒ^２が、水素である、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１９）
Ｒ^２が、メチルである、項目１〜１３および１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２０）
Ｒ^３が、メチルである、項目１〜１４および１８〜１９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２１）
Ｒ^４が、水素である、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２２）
Ｒ^５が、メチルである、項目１〜１０および１２〜２１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２３）
Ｒ^６が、Ｃｌである、項目１〜９および１２〜２２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２４）
Ｒ^１が、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリールが、１〜２個のＲ^１０で必要に応じて置換されている、項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２５）
Ｒ^１が、１〜２個のＲ^１０で置換されている

【化455】

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である、項目１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２６）
Ｒ^１が、Ｃ_１〜４アルキルおよびＣ_１〜４アルコキシルから選択される２個の基で置換されている

【化456】

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である、項目１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２７）
Ｒ^１が、

【化457】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２８）
Ｒ^１が、

【化458-1】

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【化458-2】

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から選択される、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２９）
−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１が、

【化459-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化459-2】

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からなる群から選択される、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３０）
実施例１〜４６４から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３１）

【化460-1】

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【化460-2】

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【化460-3】

[この文献は図面を表示できません]

【化460-4】

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【化460-5】

[この文献は図面を表示できません]

【化460-6】

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【化460-7】

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【化460-8】

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【化460-9】

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【化460-10】

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【化460-11】

[この文献は図面を表示できません]

【化460-12】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３２）

【化461-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化461-2】

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【化461-3】

[この文献は図面を表示できません]

【化461-4】

[この文献は図面を表示できません]

【化461-5】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３３）

【化462-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化462-2】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３４）

【化463-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化463-2】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３５）

【化464】

[この文献は図面を表示できません]

である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３６）

【化465】

[この文献は図面を表示できません]

である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３７）

【化466】

[この文献は図面を表示できません]

である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３８）

【化467】

[この文献は図面を表示できません]

である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３９）

【化468】

[この文献は図面を表示できません]

である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目４０）

【化469】

[この文献は図面を表示できません]

である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目４１）

【化470】

[この文献は図面を表示できません]

である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目４２）

【化471】

[この文献は図面を表示できません]

である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目４３）

【化472】

[この文献は図面を表示できません]

である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目４４）

【化473】

[この文献は図面を表示できません]

である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目４５）
項目１〜４４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
（項目４６）
患者におけるＭＣＬ−１を阻害する方法であって、項目１〜４４のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目４５に記載の医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む、方法。
（項目４７）
患者におけるがんを処置する方法であって、項目１〜４４のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目４５に記載の医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む、方法。
（項目４８）
前記がんが、血液悪性腫瘍である、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記がんが、多発性骨髄腫である、項目４７に記載の方法。
（項目５０）
前記がんが、乳がん、結腸直腸がん、皮膚がん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、または白血病である、項目４７に記載の方法。
（項目５１）
さらなる治療化合物の投与をさらに含む、項目４７に記載の方法。

【外国語明細書】

2021098728000001.pdf