特開 2022-1587 異常な細胞成長を処置するための組成物および方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2022-1587(P2022-1587A)

(43)【公開日】2022年1月6日

(54)【発明の名称】異常な細胞成長を処置するための組成物および方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/506 20060101AFI20211210BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20211210BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20211210BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20211210BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20211210BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20211210BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20211210BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20211210BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20211210BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20211210BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20211210BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20211210BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20211210BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20211210BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20211210BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/506

   A61P43/00 121

   A61P35/00

   A61K31/337

   A61K45/00

   A61K9/20

   A61K47/38

   A61K47/26

   A61K47/36

   A61K47/32

   A61K47/02

   A61K47/04

   A61K47/12

   A61K47/44

   A61K47/10

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

【全頁数】64

(21)【出願番号】特願2021-163957(P2021-163957)

(22)【出願日】2021年10月5日

(62)【分割の表示】特願2019-168245(P2019-168245)の分割

【原出願日】2015年1月9日

(31)【優先権主張番号】61/925,467

(32)【優先日】2014年1月9日

(33)【優先権主張国】US

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

２．Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ

(71)【出願人】

【識別番号】513000780

【氏名又は名称】ベラステム・インコーポレーテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｖｅｒａｓｔｅｍ，Ｉｎｃ．

(71)【出願人】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】マヘシュ パドバル

(72)【発明者】

【氏名】ポール オクワビ ヌカンサー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076AA37

4C076BB01

4C076CC27

4C076DD28

4C076DD28C

4C076DD29

4C076DD29C

4C076DD38

4C076DD38A

4C076DD41

4C076DD41C

4C076DD67

4C076DD67A

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4C076EE16

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4C076EE33

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4C084AA19

4C084NA05

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4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA02

4C086BC50

4C086GA07

4C086GA16

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA05

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA02

4C086NA05

4C086NA11

4C086ZB26

4C086ZC75

(57)【要約】

【課題】哺乳動物、とりわけヒトにおけるがんなどの異常な細胞成長の処置において有用な経口剤形および方法を提供すること。
【解決手段】一態様では、本発明は、例えば、添加剤（例えば、結合剤、例えばポリマー、例えば沈殿阻害剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒプロメロース（例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）または酢酸コハク酸ヒプロメロース、例えばＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ）；例えばポリオール（例えば、マンニトール−デンプン（例えば、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ）、マンニトール、ソルビトール））と混合されている、組成物、例えばＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）を含む医薬組成物を含む。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

図面に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

優先権の主張
本出願は、２０１４年１月９日に出願された米国仮出願第６１／９２５，４６７号に対する優先権を主張し、この仮出願は、その全体が本明細書で参照される。

【0002】

本発明は、哺乳動物、とりわけヒトにおけるがんなどの異常な細胞成長の処置において有用な組成物、例えば経口剤形、および方法に関する。

【背景技術】

【0003】

焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）、すなわち細胞質非受容体チロシンキナーゼは、細胞−マトリックスのシグナル伝達経路において必須の役割を果たしていること（ＣｌａｒｋおよびＢｒｕｇｇｅ １９９５年、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６８巻：２３３〜２３９頁）、およびその異常な活性化が、腫瘍の転移可能性の増大と関連していること（Ｏｗｅｎｓら １９９５年、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５５巻：２７５２〜２７５５頁）が、説得力のある証拠により示唆されている。ＦＡＫは、元々、ｖ−Ｓｒｃによって形質転換された細胞において、高度にチロシンがリン酸化された、１２５ｋＤａのタンパク質として特定された。続いて、ＦＡＫは、培養された細胞とそれらの下層とチロシンのリン酸化の集中部位との間の接触点である焦点接着に局在するチロシンキナーゼであることが見いだされた。ＦＡＫはリン酸化され、こうして、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）がインテグリンに結合することに応答して活性化される。最近、研究により、ＦＡＫのｍＲＮＡレベルの増加を伴う腫瘍の侵襲性形質転換およびＦＡＫ発現の減衰（アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用による）により、腫瘍細胞のアポトーシスが引き起こされることが実証された（Ｘｕら １９９６年、Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆ． ７巻：４１３〜４１８頁）。ＦＡＫは、ほとんどの組織タイプにおいて発現されることに加えて、大部分のヒトのがんにおいて、例えば非常に侵襲性の転移において、高レベルで見出される。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】ＣｌａｒｋおよびＢｒｕｇｇｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９５年）２６８巻：２３３〜２３９頁

【非特許文献2】Ｏｗｅｎｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９５年）５５巻：２７５２〜２７５５頁

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

したがって、異常な細胞成長の処置において使用するための、化合物（例えば、阻害剤）、組成物（例えば、製剤、例えば経口用製剤（例えば、経口剤形））、および非受容体チロシンキナーゼＦＡＫの阻害剤の使用方法が必要とされている。米国特許第８，２４７，４１１号は、キナーゼ阻害剤、より詳細には、ＦＡＫの阻害剤である、新規ピリミジン誘導体の幅広いクラスに関するものである。これらの誘導体などの化合物は、異常な細胞成長の処置において有用となり得る。

【課題を解決するための手段】

【0006】

一態様では、本発明は、例えば、添加剤（例えば、結合剤、例えばポリマー、例えば沈殿阻害剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒプロメロース（例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）または酢酸コハク酸ヒプロメロース、例えばＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ）；例えばポリオール（例えば、マンニトール−デンプン（例えば、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ）、マンニトール、ソルビトール））と混合されている、組成物、例えばＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）を含む医薬組成物を含む。一部の実施形態では、この添加剤は結合剤である。一部の実施形態では、この添加剤はポリマーである。一部の実施形態では、このポリマーは沈殿阻害剤である。一部の実施形態では、この沈殿阻害剤はＨＰＭＣＡＳである。一部の実施形態では、この沈殿阻害剤はＨＰＭＣＡＳ−ＨＦである。一部の実施形態では、この添加剤は、経口投与されると、（例えばインビボで、例えば溶液中のＶＳ−６０６３の）沈殿を低減する。一部の実施形態では、この添加剤は、経口投与されると、ＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）のバイオアベイラビリティを向上（例えば、吸収を改善）する。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）とポリマーとの重量比（例えば、相対量）は、約１対１、１対２、１対３、１対４、１対５、１対６、１対７、１対８または１対９である。一部の実施形態では、上記のポリマーは、沈殿阻害剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒプロメロース（例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）または酢酸コハク酸ヒプロメロース、例えばＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ）である。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）は、組成物中に、提供されるポリマー、例えば沈殿阻害剤の量に対して、重量あたり約１０、２５、３０、３１、３２、３２．５、３３、３４、３５、４０、４５、５０％またはそれ超の重量（ｗ／ｗ）となる量で存在する。一部の実施形態では、本組成物は、該組成物の重量あたり、５〜５０％、５〜３０％、１０〜３０％、１０〜２０％、１２〜１５％または１３％重量のＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩と混合される。一部の実施形態では、ポリマーは、経口剤形の重量あたり、２５〜５５％、３５〜４５％、３８〜４３％または４０％重量のポリマーで存在する。一部の実施形態では、このポリマーは、沈殿阻害剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒプロメロース（例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）または酢酸コハク酸ヒプロメロース、例えばＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ）である。一部の実施形態では、この沈殿阻害剤はＨＰＭＣＡＳである。一部の実施形態では、この沈殿阻害剤はＨＰＭＣＡＳ−ＨＦである。

【0007】

一部の実施形態では、本組成物は、経口剤形で構成される。一部の実施形態では、この経口剤形は、該経口剤形の重量あたり、５〜５０％、５〜３０％、１０〜３０％、１０〜２０％、１２〜１５％または１３％重量のＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）は、経口剤形の重量あたり、１３％重量のＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩で存在する。

【0008】

一部の実施形態では、この経口剤形は錠剤である。一部の実施形態では、この錠剤は物理的ブレンドまたは混合物の直接圧縮によって提供される。一部の実施形態では、この物理的ブレンドまたは混合物は、乾式造粒プロセスによって提供される。

【0009】

一部の実施形態では、この錠剤は、約５〜２０ｋＰ、７〜１７ｋＰ、５〜１５ｋＰまたは１０〜１５ｋＰの錠剤硬度を有する。一部の実施形態では、この錠剤は、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３ｋＰまたはそれ超の錠剤硬度を有する。一部の実施形態では、この錠剤は、約１〜２０分、３〜１７分、５〜１５分、または９〜１５分の崩壊時間を有する。一部の実施形態では、この錠剤は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０分またはそれ超の崩壊時間を有する。

【0010】

一部の実施形態では、本医薬組成物は１種または複数の充填剤（例えば、微結晶性セルロース（例えば、微結晶性セルロースＰＨ１０２、例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物（例えば、ＦａｓｔＦｌｏ３１６）））をさらに含む。一部の実施形態では、この充填剤は、経口剤形の重量あたり、５〜８０％、１０〜７０％、２０〜６０％、３０〜６０％、３０〜５０％または４２％重量の充填剤で存在する。一部の実施形態では、この充填剤は２種の充填剤の混合物である。一部の実施形態では、１種の充填剤は、微結晶性セルロース、微結晶性セルロースＰＨ１０２（例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）である。一部の実施形態では、１種の充填剤は、ラクトース一水和物（例えば、ＦａｓｔＦｌｏ３１６）である。一部の実施形態では、この充填剤は、経口剤形の重量あたり、１０〜３０％、１５〜２５％または２０％重量の充填剤で存在する。一部の実施形態では、これらの充填剤は相互に１：１（ｗ／ｗ）の比で存在する。

【0011】

一部の実施形態では、本経口剤形は崩壊剤（例えば、ポリマー、例えば、架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、カルボキシメチルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウム、デンプン、例えば改変デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム）を含む。一部の実施形態では、この崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。一部の実施形態では、この崩壊剤は、経口剤形の重量あたり、０〜５％、１〜５％、２．５〜５％または３％重量の崩壊剤で存在する。

【0012】

一部の実施形態では、この経口剤形は滑沢剤（例えば、タルク、シリカ、脂肪、例えばステアリン酸マグネシウム）を含む。一部の実施形態では、この滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。一部の実施形態では、この滑沢剤は、経口剤形の重量あたり、０．１〜２％または０．２〜１．５％重量の滑沢剤で存在する。一部の実施形態では、この滑沢剤は１％ｗ／ｗで存在する。一部の実施形態では、この滑沢剤は０．５％ｗ／ｗで存在する。

【0013】

一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形は、参照経口剤形、例えば、混合物中に、添加剤（例えば、セルロースポリマーおよびその誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒプロメロース（例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）または酢酸コハク酸ヒプロメロース、例えばＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ））を含んでいない剤形よりも大きなＣ_ｍａｘ値を有する。一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形のＣ_ｍａｘ値は、同一投与量（例えば、やはり１００ｍｇのＶＳ−６０６３を有する参照剤形に対して、１００ｍｇのＶＳ−６０６３を有する剤形）の参照剤形よりも、少なくとも１．１倍（例えば、少なくとも１．２５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍）大きい。一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形のＣ_ｍａｘ値は、同一投与量の参照剤形よりも、少なくとも１．６倍大きく、少なくとも１．７倍大きく、少なくとも１．８倍大きく、少なくとも１．９倍大きく、少なくとも２倍大きく、少なくとも３倍大きく、または少なくとも４倍大きい。

【0014】

一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形は、参照経口剤形、例えば、混合物中に、添加剤（例えば、セルロースポリマーおよびその誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒプロメロース（例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）または酢酸コハク酸ヒプロメロース、例えばＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ））を含んでいない剤形と比べて、食品による影響が低下している。一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形を投与された被験体の摂食状態と絶食状態との間のＴ_ｍａｘ値の差異は、同一投与量の参照経口剤形、例えば、混合物中に、添加剤（例えば、セルロースポリマーおよびその誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒプロメロース（例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）または酢酸コハク酸ヒプロメロース、例えばＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ））を含んでいない剤形を投与された被験体の摂食状態と絶食状態との間のＴ_ｍａｘ値の差異よりも小さい。

【0015】

一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形は、被験体に投与された場合、一定の曝露を有する。一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形は、被験体に投与されると、同一投与量の参照経口剤形の曝露と比べて、複数の被験体にわたり、曝露に伴う変動性が５０％未満となる曝露をもたらす。一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形は、被験体に投与されると、同一投与量の参照経口剤形の曝露と比べて、複数の被験体にわたり、曝露に伴う変動性が４０％、３０％、２０％または１０％未満となる曝露をもたらす。

【0016】

一態様では、本発明は、乾燥重量基準で、約５〜５０重量％の量の、ＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）、乾燥重量基準で約２５〜５５重量％の量の薬学的に許容される添加剤（例えば、結合剤、例えばポリマー、例えば沈殿阻害剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒプロメロース（例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）または酢酸コハク酸ヒプロメロース、例えばＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ））、乾燥重量基準で約１０〜３０重量％の量の薬学的に許容される充填剤（例えば、微結晶性セルロース、例えば微結晶性セルロースＰＨ１０２、例えばＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）、乾燥重量基準で約１０〜３０重量％の量の第２の薬学的に許容される充填剤（例えば、ラクトース、例えばラクトース一水和物、例えばＦａｓｔＦｌｏ３１６）、乾燥重量基準で約０〜５重量％の量の薬学的に許容される崩壊剤（例えば、デンプン、例えば改変デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム）、および乾燥重量基準で約０．１〜２重量％の量の薬学的に許容される滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含む、経口剤形を含む。一部の実施形態では、本発明は、乾燥重量基準で約１０〜１５重量％の量の、ＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）、乾燥重量基準で約３５〜５５重量％の量の薬学的に許容される添加剤（例えば、結合剤、例えばポリマー、例えば沈殿阻害剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒプロメロース（例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）または酢酸コハク酸ヒプロメロース、例えばＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ））、乾燥重量基準で約１５〜２５重量％の量の薬学的に許容される充填剤（例えば、微結晶性セルロース、例えば微結晶性セルロースＰＨ１０２、例えばＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）、乾燥重量基準で約１５〜２５重量％の量の第２の薬学的に許容される充填剤（例えば、ラクトース、例えばラクトース一水和物、例えばＦａｓｔＦｌｏ３１６）、乾燥重量基準で約２．５〜３．５重量％の量の薬学的に許容される崩壊剤（例えば、デンプン、例えば改変デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム）、および乾燥重量基準で約０．２〜１．５重量％の量の薬学的に許容される滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含む、経口剤形を含む。一部の実施形態では、本経口剤形は、圧縮した医薬品錠剤または直接圧縮した医薬品錠剤である。

【0017】

一部の実施形態では、添加剤は、１種または複数の結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）、Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）、他のコポリマー（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニル（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌａｃｔａｔｅ）を含む（例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）））である。一部の実施形態では、結合剤は、ポリマー、例えば沈殿阻害剤である。一部の実施形態では、結合剤は、２種の結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）、Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）、他のコポリマー（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルを含む（例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）））を含む。一部の実施形態では、結合剤は、ポリマー、例えば沈殿阻害剤である。一部の実施形態では、この結合剤は、経口剤形の重量あたり、約３７．５％重量の結合剤で存在する。一部の実施形態では、この結合剤は、経口剤形の重量あたり、約２５％重量の結合剤で存在する。一部の実施形態では、充填剤は、ポリオール（例えば、マンニトール−デンプン（例えば、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ）、マンニトール、ソルビトール）である。

【0018】

一部の実施形態では、崩壊剤は、ポリビニルポリピロリドン（例えば、クロスポビドン）である。一部の実施形態では、この崩壊剤は、経口剤形の重量あたり、０〜３０％、５〜２５％、５〜２０％、５〜１５％または１０％重量の崩壊剤で存在する。

【0019】

一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形は、参照経口剤形、例えば、混合物中に、添加剤（例えば、セルロースポリマーおよびその誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒプロメロース（例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）または酢酸コハク酸ヒプロメロース、例えばＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ））を含んでいない剤形よりも大きなＣ_ｍａｘ値を有する。一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形のＣ_ｍａｘ値は、同一投与量（例えば、やはり１００ｍｇのＶＳ−６０６３を有する参照剤形に対して、１００ｍｇのＶＳ−６０６３を有する剤形）の参照剤形よりも、少なくとも１．１倍（例えば、少なくとも１．２５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍）大きい。一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形のＣ_ｍａｘ値は、同一投与量の参照剤形よりも、少なくとも１．６倍大きく、少なくとも１．７倍大きく、少なくとも１．８倍大きく、少なくとも１．９倍大きく、少なくとも２倍大きく、少なくとも３倍大きく、または少なくとも４倍大きい。

【0020】

一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形は、参照経口剤形、例えば、混合物中に、添加剤（例えば、セルロースポリマーおよびその誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒプロメロース（例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）または酢酸コハク酸ヒプロメロース、例えばＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ））を含んでいない剤形と比べて、食品による影響が低下している。一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形を投与された被験体の摂食状態と絶食状態との間のＴ_ｍａｘ値の差異は、同一投与量の参照経口剤形、例えば、混合物中に、添加剤（例えば、セルロースポリマーおよびその誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒプロメロース（例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）または酢酸コハク酸ヒプロメロース、例えばＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ））を含んでいない剤形を投与された被験体の摂食状態と絶食状態との間のＴ_ｍａｘ値の差異よりも小さい。

【0021】

一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形は、被験体に投与された場合、一定の曝露を有する。一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形は、被験体に投与されると、同一投与量の参照経口剤形の曝露と比べて、複数の被験体にわたり、曝露に伴う変動性が５０％未満となる曝露をもたらす。一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形は、被験体に投与されると、同一投与量の参照経口剤形の曝露と比べて、複数の被験体にわたり、曝露に伴う変動性が４０％、３０％、２０％または１０％未満となる曝露をもたらす。

【0022】

一態様では、本発明は、乾燥重量基準で約１０〜１５重量％の量の、ＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）、乾燥重量基準で約１５〜２５重量％の量の薬学的に許容される添加剤（例えば、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）、Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）））、乾燥重量基準で約１５〜２５重量％の量の第２の薬学的に許容される添加剤（例えば、結合剤（例えば、ポリ酢酸ビニル（例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）））、乾燥重量基準で約３０〜４０重量％の量の薬学的に許容される充填剤（例えば、ポリオール（例えば、マンニトール−デンプン（例えば、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ）））、乾燥重量基準で約５〜１５重量％の量の薬学的に許容される崩壊剤（例えば、クロスポビドン）、および乾燥重量基準で約０．２〜１．５重量％の量の薬学的に許容される滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含む、経口剤形を含む。

【0023】

一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）は、経口剤形の重量あたり、１０％重量のＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）で存在する。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）は、経口剤形の重量あたり、２５％重量のＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩で存在する。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）は、経口剤形の重量あたり、５０％重量のＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）で存在する。

【0024】

一部の実施形態では、この物理的ブレンドまたは混合物は、スプレードライ分散プロセスによって提供される。一部の実施形態では、本プロセスは、少なくとも１０重量％（例えば、１０、２０、２５、４０、５０％またはそれ超）のＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）を含む、固体分散物をもたらす。一部の実施形態では、本プロセスは、１０重量％のＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）を含む、固体分散物をもたらす。一部の実施形態では、本プロセスは、２５重量％のＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）を含む、固体分散物をもたらす。一部の実施形態では、この分散物は、ポリマー、例えばポリマーマトリックス（例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＡＣＳ）または酢酸コハク酸ヒプロメロース、例えばＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）またはヒプロメロースフタレート、例えばＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５Ｓ、Ｍｅｔｈｏｃｏｌ Ｅ３ＬＶ、ＰＶＰ−ＶＡ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、ＰＶＡＰ、ポリメタクリル酸（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ 、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５）、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ：ＰＶＰ−ＶＡ混合物、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、ＨＰＭＣＡＳ（例えば、ＨＰＭＣＡＳ−Ｈ）混合物）をさらに含む。一部の実施形態では、この分散物は、ポリマーマトリックス（例えば、ポリメタクリル酸（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ 、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５））をさらに含む。

【0025】

一態様では、本発明は、がん障害（例えば、中皮腫（例えば、悪性胸膜中皮腫、例えば外科的に切除可能な悪性胸膜中皮腫）、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）、卵巣がん（例えば進行性卵巣がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えばＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ））、または非血液系悪性疾患と特定された被験体の処置に使用するための、ＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）を含む経口剤形を含む。

【0026】

一態様では、本発明は、障害の処置を必要としている患者において、障害を処置する方法であって、１０〜５００ｍｇのＶＳ−６０６３（例えばＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えばＶＳ−６０６３塩酸塩）を含む経口剤形を投与し、これにより該障害を処置するステップを含む、方法を含む。一部の実施形態では、この障害は、がん障害（例えば、中皮腫（例えば、外科的に切除可能な悪性胸膜中皮腫）、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）、卵巣がん（例えば、進行性卵巣がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ））または非血液系悪性疾患である。

【0027】

一部の実施形態では、投与は、追加の薬剤（例えば、抗がん剤または抗腫瘍剤、例えばタキサン、例えばパクリタキセル）の投与と組み合わせて行われる。

【0028】

一態様では、本発明は、（ａ）乾燥重量基準で重量％として、（ｉ）乾燥重量基準で５〜５０重量％のＶＳ−６０６３、（ｉｉ）薬学的に許容される添加剤（例えば、結合剤、例えばポリマー、例えば沈殿阻害剤、例えばＨＰＭＣ、例えばＨＰＭＣ−ＡＳ、例えばＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ）、および（ｉｉｉ）薬学的に許容される充填剤、薬学的に許容される崩壊剤および薬学的に許容される滑沢剤から選択される、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を混合して（例えば、ブレンドして）、錠剤に直接圧縮することが可能な打錠用粉末の形態で、ＶＳ−６０６３製剤を形成するステップ、および（ｂ）ステップ（ａ）の間に調製された製剤を圧縮して、単位剤形の圧縮されたＶＳ−６０６３錠剤を形成するステップを含む、単位剤形の直接圧縮されている錠剤を調製する方法を含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される充填剤は、乾燥重量基準で３０〜６０重量％で存在する。一部の実施形態では、薬学的に許容される崩壊剤は、乾燥重量基準で２．５〜５重量％で存在する。一部の実施形態では、薬学的に許容される滑沢剤は、乾燥重量基準で０．５〜２重量％で存在する。

【0029】

一態様では、本発明は、中皮腫、例えば、悪性胸膜中皮腫、例えば外科的に切除可能な悪性胸膜中皮腫（例えば、非転移性、切除不能）を有する被験体を処置する方法であって、有効量のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を前記被験体に提供し、これにより前記被験体を処置する、方法を含む。一部の実施形態では、本方法は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の有効なクールを前記被験体に提供するステップを含む。

【0030】

一部の実施形態では、前記被験体は、腫瘍抑制遺伝子に変異を有する。一部の実施形態では、前記被験体は、ニューロフィブロミン２（ＮＦ２）に変異を有する。ＮＦ２は、腫瘍抑制遺伝子であり、細胞増殖の制限およびアポトーシスの促進において機能し得る、タンパク質マーリン（Ｍｅｒｌｉｎ）をコードする。マーリンは、ある種の結合パートナーと相互作用するＦＡＫの能力を撹乱するＦＡＫのリン酸化を減衰することにより、少なくとも部分的にＦＡＫを調節し、ＦＡＫ媒介性シグナル伝達経路の阻害をもたらす。したがって、マーリンの発現および／もしくは活性の低下をもたらすＮＦ２遺伝子における変異、またはＮＦ２変異の非存在下でのマーリン発現および／もしくは活性の低下は、ＦＡＫ阻害剤に対する感受性の向上をもたらし得る。したがって、ＮＦ２遺伝子における１つまたは複数の変化、またはマーリン発現および／もしくは活性のレベルの変化、例えばマーリン発現のレベル低下を有するがん患者は、ＦＡＫ阻害剤に対する感受性が向上していることを特徴とするがんを有している可能性があり、こうして、本明細書に記載されている化合物（例えば、ＶＳ−６０６３、例えばＶＳ−６０６３遊離塩基または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩））による処置から恩恵を受けることがある。一部の実施形態では、前記被験体は、例えば、参照標準、例えば腫瘍抑制遺伝子において変異を有していない被験体、ＮＦ２に変異を有していない被験体、またはがんを有していない被験体に比べて、ＮＦ２およびまたはマーリンのレベルが異常である。一部の実施形態では、前記被験体は、マーリンタンパク質のレベルが異常（例えば、レベルがより低いか、または機能障害レベルである）である。一部の実施形態では、本方法は、例えば、被験体のＮＦ２およびまたはマーリン（すなわち、マーリンタンパク質）の状態に関する情報を取得するステップ、例えば直接取得するステップまたは間接的に取得するステップを含む。一部の実施形態では、ＮＦ２およびまたはマーリンの状態は、免疫組織化学によって決定される。一部の実施形態では、ＮＦ２およびまたはマーリンの状態は、ＤＮＡ配列分析によって決定される。一部の実施形態では、本方法は、被験体のＮＦ２およびまたはマーリンの状態について前記被験体を試験するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＮＦ２およびまたはマーリンの状態、例えば変異体ＮＦ２に応答して、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を前記被験体に投与するステップを含む。

【0031】

一部の実施形態では、マーリン発現のレベルは低い、低下している、またはマーリン発現が存在していない。一部の実施形態では、マーリン発現のレベルを参照標準と比較する。一部の実施形態では、参照標準と比較して、マーリン発現のレベルが低い、低下している、またはマーリン発現が存在していない。一部の実施形態では、マーリン発現のレベルは、マーリンＲＮＡ発現のレベルによって評価される。一部の実施形態では、マーリン発現のレベルは、マーリンをコードするＲＮＡのレベルの評価によって測定される。一部の実施形態では、マーリン発現のレベルは、マーリンタンパク質発現のレベルによって評価される。一部の実施形態では、マーリンタンパク質発現のレベルは、免疫組織化学またはウエスタンブロットによりアッセイされる。免疫組織化学またはＩＨＣとは、生物組織において、抗原に特異的に結合する抗体の原理を利用して組織切片の細胞中の抗原（例えばタンパク質）の場所を特定するプロセスを指す。好ましい実施形態では、マーリンタンパク質発現のレベルは、免疫組織化学によりアッセイされる。

【0032】

一部の実施形態では、患者は、ＮＦ２遺伝子の１つまたは複数の変化を有する。

【0033】

一部の実施形態では、ＮＦ２遺伝子における変化には、変異、染色体欠失、またはＮＦ２遺伝子またはＮＦ２プロモーターへの変化が含まれる。一部の実施形態では、ＮＦ２プロモーターへの変化には、メチル化の変化、例えば過剰メチル化が含まれる。一部の実施形態では、評価には、患者のＮＦ２遺伝子型に関する情報を取得するステップが含まれる。一部の実施形態では、患者のＮＦ２遺伝子型が、参照標準と比較される。

【0034】

一部の実施形態では、ＮＦ２遺伝子における変化には、変異、染色体欠失、またはＮＦ２遺伝子への変化が含まれる。ＮＦ２遺伝子は、任意の調節配列、例えば、プロモーター配列およびエンハンサー配列を含む。一部の実施形態では、ＮＦ２遺伝子における変化には、変異、染色体欠失、またはＮＦ２遺伝子への変化が含まれる。ＮＦ２遺伝子は、任意の調節配列、例えば、プロモーター配列およびエンハンサー配列を含む。ある特定の実施形態では、ＮＦ２遺伝子における変化は、１つまたは複数の変異である。ある特定の実施形態では、この変化は、一塩基多型である。ある特定の実施形態では、この変化は点変異である。ある特定の実施形態では、この変化は不活性化変異である。ある特定の実施形態では、ＮＦ２遺伝子における変化は、染色体欠失である。ある特定の実施形態では、変化は不活性化染色体欠失である。ある特定の実施形態では、ＮＦ２遺伝子における変化は、遺伝子のプロモーター領域の過剰メチル化である。

【0035】

ＮＦ２遺伝子における１つまたは複数の変化、またはマーリン発現および／または活性のレベルの変化、例えばマーリン発現のレベル低下を有するがん患者は、ＦＡＫ阻害剤に対する感受性または応答性を特徴とするがんを有している可能性があり、こうして、ＦＡＫ阻害剤による処置から恩恵を受けることがある。

【0036】

一部の実施形態では、本方法は、第２の治療のクール、例えば第２の抗腫瘍治療または抗がん治療、例えば１種または複数の抗腫瘍剤または抗がん剤を共投与するステップを含む。一部の実施形態では、第２の治療の前記クールは、中皮腫の診断後に提供される。一部の実施形態では、第２の治療のクールは、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）のクールの提供を開始する前に終了する。一部の実施形態では、本方法は、前記第２の治療の第１のクールを提供するステップ、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップ、および前記第２の治療の第２のクールを提供するステップを含む。一部の実施形態では、第１のクールは、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の投与前に開始される。一部の実施形態では、第２のクールが第１のクールに置き換わり、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の初回投与前、それと同時またはその後に開始される。一部の実施形態では、投与回数、投与頻度、投与で送達される第２の治療剤の量、または被験体、例えば被験体の血中における第２の治療剤（ｔｈｅｒｅａｐｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ）のレベルは、第１のクールと比較して、第２のクールでは低下する。一部の実施形態では、前記第２の薬剤は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の初回投与後に前記被験体に投与されない。一部の実施形態では、前記第２の薬剤は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）のクール中に前記被験体に投与されない。一部の実施形態では、前記第２の薬剤は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）のサイクル中に前記被験体に投与されない。

【0037】

一部の実施形態では、前記被験体は、第２の治療、例えば第２の抗がん治療または抗腫瘍治療、例えば１種または複数の抗がん剤または抗腫瘍剤のクールを以前に受けている。一部の実施形態では、第２の治療の前記クールは、中皮腫の診断後に投与される。一部の実施形態では、第２の治療の前記クールは、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の初回投与前、それと同時またはその後に終了する。一部の実施形態では、前記第２の治療は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の最初の投与後に投与されない。一部の実施形態では、本方法は、前記第２の治療の第２のクールを提供するステップを含む。一部の実施形態では、第２のクールが第１のクールに置き換わり、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の初回投与前、それと同時またはその後に開始される。一部の実施形態では、第２のクールは、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の初回投与前、それと同時またはその後に開始される。一部の実施形態では、投与回数、投与頻度、投与で送達される第２の治療剤の量、または被験体、例えば被験体の血中における第２の治療剤のレベルは、第１のクールと比較して、第２のクールでは低下する。一部の実施形態では、前記第２の薬剤は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の初回投与後に前記被験体に投与されない。一部の実施形態では、前記第２の薬剤は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）のクール中に前記被験体に投与されない。一部の実施形態では、前記第２の薬剤は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）のサイクル中に前記被験体に投与されない。

【0038】

一部の実施形態では、前記第２の治療は、治療剤、例えば、抗腫瘍剤または抗がん剤の投与を含む。一部の実施形態では、前記第２の治療は、追加の薬剤、例えば抗がん剤または抗腫瘍剤、例えば、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレート抗生物質（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節因子、抗体、細胞毒性薬、抗ホルモン薬および抗アンドロゲン薬を含む群より選択される抗がん剤または抗腫瘍剤の投与を含む。一部の実施形態では、前記治療剤は、プラチン薬（ｐｌａｔｉｎ ｄｒｕｇ）、例えばシスプラチンまたはカルボプラチンを含む。一部の実施形態では、前記治療剤は、プラチン薬以外の薬物を含み、例えば、前記治療剤は、タキサン、例えばドセタキセル、パクリタキセル；植物由来の抗腫瘍物質、例えばアルカロイド、例えばビノレルビン；代謝拮抗薬、例えば、ゲムシタビン；または細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤、例えばイリノテカンを含む。一部の実施形態では、前記第２の治療は、第１および第２の治療剤の投与を含む。一部の実施形態では、前記第１および第２の治療剤は、それぞれ、追加の治療剤、例えば抗腫瘍剤または抗がん剤、例えば有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節因子、抗体、細胞毒性薬、抗ホルモン薬および抗アンドロゲン薬からなる群より選択される抗腫瘍剤または抗がん剤の群より選択される。一部の実施形態では、前記治療剤は、プラチン薬、例えばシスプラチンまたはカルボプラチンを含む。一部の実施形態では、前記治療剤は、プラチン薬以外の薬物を含み、例えば、前記治療剤は、タキサン、例えばドセタキセル、パクリタキセル；植物由来の抗がん物質または抗腫瘍物質、例えばアルカロイド、例えばビノレルビン；代謝拮抗薬、例えばゲムシタビン；または細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤、例えばイリノテカンを含む。

【0039】

一態様では、本発明は、がん、例えば肺がん、例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えばＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣを有する被験体を処置する方法であって、有効量のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を前記被験体に提供し、これにより前記被験体を処置する、方法を含む。一部の実施形態では、本方法は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の有効なクールを前記被験体に提供するステップを含む。一部の実施形態では、前記がんは転移性である。一部の実施形態では、被験体は、局所再発性疾患を有する。

【0040】

一態様では、本発明は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）による処置のために、がん、例えば肺がん、例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する被験体を評価する方法を含み、この方法は、前記ＮＳＣＬＣにおける遺伝子の変異状態を取得する、例えば直接または間接的に取得し、それによって前記被験体を評価するステップを含む。一部の実施形態では、遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＩＮＫ４ａ／Ａｒｆおよびｐ５３を含む群より選択される。一部の実施形態では、本方法は、前記ＮＳＣＬＣにおけるＫＲＡＳの変異状態を取得するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、前記ＮＳＣＬＣにおけるＫＲＡＳおよびＩＮＫ４ａ／Ａｒｆの変異状態を取得するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、前記ＮＳＣＬＣにおけるＫＲＡＳおよびｐ５３の変異状態を取得するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、前記ＮＳＣＬＣにおけるＫＲＡＳ、ＩＮＫ４ａ／Ａｒｆおよびｐ５３の変異状態を取得するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）により処置するために、前記変異状態に応答して、前記被験体を選別するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）により処置するために、ＮＳＣＬＣがＫＲＡＳ変異体を含んでいるという決定に応答して、前記被験体を選別するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）により処置するために、ＮＳＣＬＣがＫＲＡＳ変異体およびＩＮＫ４ａ／Ａｒｆ変異体を含んでいるという決定に応答して、前記被験体を選別するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）により処置するために、ＮＳＣＬＣがＫＲＡＳ変異体およびｐ５３変異体を含んでいるという決定に応答して、前記被験体を選別するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）により処置するために、ＮＳＣＬＣがＫＲＡＳ変異体、ＩＮＫ４ａ／Ａｒｆ変異体およびｐ５３変異体を含んでいるという決定に応答して、前記被験体を選別するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、前記ＮＳＣＬＣにおける遺伝子中の変異について、被験体を試験するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、前記ＮＳＣＬＣにおいて、ＫＲＡＳ、ＩＮＫ４ａ／Ａｒｆおよびｐ５３を含む群に由来する遺伝子における変異について、被験体を試験するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、前記ＮＳＣＬＣにおけるＫＲＡＳの変異について、被験体を試験するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、前記ＮＳＣＬＣにおけるＫＲＡＳおよびＩＮＫ４ａ／Ａｒｆの変異について、被験体を試験するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、前記ＮＳＣＬＣにおけるＫＲＡＳおよびｐ５３の変異について、被験体を試験するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、前記ＮＳＣＬＣにおけるＫＲＡＳ、ＩＮＫ４ａ／Ａｒｆおよびｐ５３の変異について、被験体を試験するステップを含む。一部の実施形態では、前記被験体（例えば、ＮＳＣＬＣを有する被験体）の細胞は、ＫＲＡＳ変異体；ＫＲＡＳ変異体およびＩＮＫ４ａ／Ａｒｆ変異体；またはＫＲＡＳ変異体、ＩＮＫ４ａ／Ａｒｆ変異体およびｐ５３変異体を含む。一部の実施形態では、前記がんは転移性である。一部の実施形態では、被験体は、局所再発性疾患を有する。

【0041】

一部の実施形態では、本方法は、前記被験体のＮＳＣＬＣにおける遺伝子の変異状態を取得するステップを含む。一部の実施形態では、遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＩＮＫ４ａ／Ａｒｆおよびｐ５３を含む群より選択される。一部の実施形態では、本方法は、前記被験体のＮＳＣＬＣにおけるＫＲＡＳの変異状態を取得するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、前記被験体のＮＳＣＬＣにおけるＫＲＡＳおよびＩＮＫ４ａ／Ａｒｆの変異状態を取得するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、被験体のＮＳＣＬＣにおける前記被験体のＫＲＡＳおよびｐ５３の変異状態を取得するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、前記ＮＳＣＬＣにおけるＫＲＡＳ、ＩＮＫ４ａ／Ａｒｆおよびｐ５３の変異状態を取得するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）により処置するために、前記変異状態に応答して、前記被験体を選別するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）により処置するために、ＮＳＣＬＣがＫＲＡＳ変異体を含んでいるという決定に応答して、前記被験体を選別するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）により処置するために、ＮＳＣＬＣがＫＲＡＳ変異体およびＩＮＫ４ａ／Ａｒｆ変異体を含んでいるという決定に応答して、前記被験体を選別するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）により処置するために、ＮＳＣＬＣがＫＲＡＳ変異体およびｐ５３変異体を含んでいるという決定に応答して、前記被験体を選別するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）により処置するために、ＮＳＣＬＣがＫＲＡＳ変異体、ＩＮＫ４ａ／Ａｒｆ変異体およびｐ５３変異体を含んでいるという決定に応答して、前記被験体を選別するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、前記ＮＳＣＬＣにおける遺伝子中の変異について、被験体を試験するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、前記ＮＳＣＬＣにおいて、ＫＲＡＳ、ＩＮＫ４ａ／Ａｒｆおよびｐ５３を含む群に由来する遺伝子における変異について、被験体を試験するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、前記ＮＳＣＬＣにおけるＫＲＡＳの変異について、被験体を直接試験するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、前記ＮＳＣＬＣにおけるＫＲＡＳおよびＩＮＫ４ａ／Ａｒｆの変異について、被験体を試験するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、前記ＮＳＣＬＣにおけるＫＲＡＳおよびｐ５３の変異について、被験体を試験するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、前記ＮＳＣＬＣにおけるＫＲＡＳ、ＩＮＫ４ａ／Ａｒｆおよびｐ５３の変異について、被験体を試験するステップを含む。一部の実施形態では、被験体（例えば、肺がん、例えばＮＳＣＬＣを有する被験体）における細胞は、ＫＲＡＳ変異体；ＫＲＡＳ変異体およびＩＮＫ４ａ／Ａｒｆ変異体；またはＫＲＡＳ変異体、ＩＮＫ４ａ／Ａｒｆ変異体およびｐ５３変異体を含む。

【0042】

一部の実施形態では、本方法は、第２の治療のクール、例えば第２の抗腫瘍治療または抗がん治療、例えば１種または複数の抗腫瘍剤または抗がん剤を共投与するステップを含む。一部の実施形態では、第２の治療の前記クールは、ＮＳＣＬＣの診断後に提供される。一部の実施形態では、第２の治療のクールは、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）のクールの提供を開始する前に終了する。一部の実施形態では、本方法は、前記第２の治療の第１のクールを提供するステップ、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップ、および前記第２の治療の第２のクールを提供するステップを含む。一部の実施形態では、第１のクールは、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の投与前に開始される。一部の実施形態では、第２のクールが第１のクールに置き換わり、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の初回投与前、それと同時またはその後に開始される。一部の実施形態では、投与回数、投与頻度、投与で送達される第２の治療剤の量、または被験体、例えば被験体の血中における第２の治療剤のレベルは、第１のクールと比較して、第２のクールでは低下する。一部の実施形態では、前記第２の薬剤は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の初回投与後に前記被験体に投与されない。一部の実施形態では、前記第２の薬剤は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）のクール中に前記被験体に投与されない。一部の実施形態では、前記第２の薬剤は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）のサイクル中に前記被験体に投与されない。

【0043】

一部の実施形態では、前記被験体は、第２の治療のクール、例えば第２の抗腫瘍治療または抗がん治療、例えば１種または複数の抗腫瘍剤または抗がん剤を以前に受けている。一部の実施形態では、第２の治療の前記クールは、ＮＳＣＬＣの診断後に投与される。一部の実施形態では、第２の治療の前記クールは、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の初回投与前、それと同時またはその後に終了する。一部の実施形態では、前記第２の治療は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の最初の投与後に投与されない。一部の実施形態では、本方法は、前記第２の治療の第２のクールを提供するステップを含む。一部の実施形態では、第２のクールが第１のクールに置き換わり、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の初回投与前、それと同時またはその後に開始される。一部の実施形態では、第２のクールは、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の初回投与前、それと同時またはその後に開始される。一部の実施形態では、投与回数、投与頻度、投与で送達される第２の治療剤の量、または被験体、例えば被験体の血中における第２の治療剤のレベルは、第１のクールと比較して、第２のクールでは低下する。一部の実施形態では、前記第２の薬剤は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の初回投与後に前記被験体に投与されない。一部の実施形態では、前記第２の薬剤は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）のクール中に前記被験体に投与されない。一部の実施形態では、前記第２の薬剤は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）のサイクル中に前記被験体に投与されない。

【0044】

一部の実施形態では、前記第２の治療は、治療剤、例えば、抗腫瘍剤または抗がん剤の投与を含む。一部の実施形態では、前記第２の治療は、追加の薬剤、例えば抗腫瘍剤または抗がん剤、例えば有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節因子、抗体、細胞毒性薬、抗ホルモン薬および抗アンドロゲン薬からなる群より選択される抗腫瘍剤または抗がん剤の投与を含む。一部の実施形態では、前記治療剤は、プラチン薬、例えばシスプラチンまたはカルボプラチンを含む。一部の実施形態では、前記治療剤は、プラチン薬以外の薬物を含み、例えば、前記治療剤は、タキサン、例えばドセタキセル、パクリタキセル；植物由来の抗腫瘍物質、例えばアルカロイド、例えばビノレルビン；代謝拮抗薬、例えば、ゲムシタビン；または細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤、例えばイリノテカンを含む。一部の実施形態では、前記第２の治療は、第１および第２の治療剤の投与を含む。一部の実施形態では、前記第１および第２の治療剤は、それぞれ、追加の治療剤、例えば抗腫瘍剤または抗がん剤、例えば有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節因子、抗体、細胞毒性薬、抗ホルモン薬および抗アンドロゲン薬からなる群より選択される抗腫瘍剤または抗がん剤の群より選択される。一部の実施形態では、前記治療剤は、プラチン薬、例えばシスプラチンまたはカルボプラチンを含む。一部の実施形態では、前記治療剤は、プラチン薬以外の薬物を含み、例えば、前記治療剤は、タキサン、例えばドセタキセル、パクリタキセル；植物由来の抗腫瘍物質または抗がん物質、例えばアルカロイド、例えばビノレルビン；代謝拮抗薬、例えばゲムシタビン；または細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤、例えばイリノテカンを含む。

【0045】

一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）は、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０または３５日間のサイクルにわたり投与される。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）は、５〜４０、１０〜４０、１０〜３０または１０〜２５日間のサイクルにわたり投与される。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）は、１５〜４０、１５〜３０または１５〜２５日間のサイクルにわたり投与される。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）は、２１＋／−５、２１＋／−４、２１＋／−３、２１＋／−２または２１＋／−１日間のサイクルにわたり投与される。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）は、２１日間のサイクルにわたり投与される。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）は、１日あたり、１、２、３または４回、投与される。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）は、１日あたり２回、投与される。一部の実施形態では、前記ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）は、経口投与される。一部の実施形態では、５０〜８００、５０〜６００、５０〜５００、５０〜４００、５０〜３００または５０〜２００ｍｇ／日のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）が投与される。一部の実施形態では、１００〜８００、１００〜６００、１００〜５００、１００〜４００、１００〜３００または１００〜２００ｍｇ／日のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）が投与される。一部の実施形態では、２００〜８００、２００〜６００、２００〜５００、２００〜４００または２００〜３００ｍｇ／日のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）が投与される。一部の実施形態では、２５０〜８００、２５０〜６００、２５０〜５００、２５０〜４００または２５０〜３００ｍｇ／日のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）が投与される。一部の実施形態では、これらの範囲には、一方または両方のエンドポイントは含まれず、例えば、この場合、これらの範囲には、低い側のエンドポイントが含まれない。一部の実施形態では、１００＋／−５０、１５０＋／−５０、２００＋／−５０、２５０＋／−５０、３００＋／−５０、４００＋／−５０、５００＋／−５０、５５０＋／−５０または６００＋／−５０ｍｇ／日のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）が投与される。一部の実施形態では、１００ｍｇ／日のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）が投与される。一部の実施形態では、２００ｍｇ／日のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）が投与される。一部の実施形態では、４００ｍｇ／日のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）が投与される。

【0046】

一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）は、複数のサイクル（例えば、１回超のサイクル）で投与される。一部の実施形態では、各サイクルにおいて投与されるＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の量は、一定である（例えば、投与されるＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の量が同じである）。一部の実施形態では、あるサイクルにおいて投与されるＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の量は、別のサイクル（例えば、第２のサイクル）において投与される、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の量とは異なる。一部の実施形態では、あるサイクルにおいて投与されるＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の量は、後のサイクル（例えば、第２のサイクル）において投与される、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の量より少ない。一部の実施形態では、あるサイクルにおいて投与されるＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の量は、後のサイクル（例えば、第２のサイクル）において投与される、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の量より多い。

【0047】

一部の実施形態では、５０＋／−２５、１００＋／−５０、１５０＋／−５０、２００＋／−５０、２５０＋／−５０、３００＋／−５０、４００＋／−５０、５００＋／−５０、５５０＋／−５０または６００＋／−５０ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の単位投与製剤が投与される。一部の実施形態では、１００＋／−５０、１００＋／−２５、１００＋／−１０または１００＋／−５ｍｇ／日のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）が投与される。一部の実施形態では、１００＋／−２０、１００＋／−１０または１００＋／−５ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の単位投与製剤が投与される。一部の実施形態では、１００ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の単位投与製剤が投与される。一部の実施形態では、２００＋／−５０、２００＋／−２５、２００＋／−１０、または２００＋／−５ｍｇ／日のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）が投与される。一部の実施形態では、２００＋／−２０、２００＋／−１０または２００＋／−５ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の単位投与製剤が投与される。一部の実施形態では、２００ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の単位投与製剤が投与される。一部の実施形態では、４００＋／−５０、４００＋／−２５、４００＋／−１０または４００＋／−５ｍｇ／日のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）が投与される。一部の実施形態では、４００＋／−２０、４００＋／−１０または４００＋／−５ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の単位投与製剤が投与される。一部の実施形態では、４００ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の単位投与製剤が投与される。

【0048】

一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形は、参照経口剤形、例えば、混合物中に、添加剤（例えば、セルロースポリマーおよびその誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒプロメロース（例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）または酢酸コハク酸ヒプロメロース、例えばＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ））を含んでいない剤形よりも大きなＣ_ｍａｘ値を有する。一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形のＣ_ｍａｘ値は、同一投与量（例えば、やはり１００ｍｇのＶＳ−６０６３を有する参照剤形に対して、１００ｍｇのＶＳ−６０６３を有する剤形）の参照剤形よりも、少なくとも１．１倍（例えば、少なくとも１．２５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍）大きい。一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形のＣ_ｍａｘ値は、同一投与量の参照剤形よりも、少なくとも１．６倍大きく、少なくとも１．７倍大きく、少なくとも１．８倍大きく、少なくとも１．９倍大きく、少なくとも２倍大きく、少なくとも３倍大きく、または少なくとも４倍大きい。

【0049】

一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形は、参照経口剤形、例えば、混合物中に、添加剤（例えば、セルロースポリマーおよびその誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒプロメロース（例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）または酢酸コハク酸ヒプロメロース、例えばＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ））を含んでいない剤形と比べて、食品による影響が低下している。一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形を投与された被験体の摂食状態と絶食状態との間のＴ_ｍａｘ値の差異は、同一投与量の参照経口剤形、例えば、混合物中に、添加剤（例えば、セルロースポリマーおよびその誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒプロメロース（例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）または酢酸コハク酸ヒプロメロース、例えばＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ））を含んでいない剤形を投与された被験体の摂食状態と絶食状態との間のＴ_ｍａｘ値の差異よりも小さい。

【0050】

一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形は、被験体に投与された場合、一定の曝露を有する。一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形は、被験体に投与されると、同一投与量の参照経口剤形の曝露と比べて、複数の被験体にわたり、曝露に伴う変動性が５０％未満となる曝露をもたらす。一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形は、被験体に投与されると、同一投与量の参照経口剤形の曝露と比べて、複数の被験体にわたり、曝露に伴う変動性が４０％、３０％、２０％または１０％未満となる曝露をもたらす。

【0051】

一態様では、本発明は、５０〜８００ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を有する単位剤形を含む。一部の実施形態では、単位剤形は、５０＋／−２５ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を有する。一部の実施形態では、単位剤形は、５０＋／−１０ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を有する。一部の実施形態では、単位剤形は、５０ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を有する。一部の実施形態では、本発明は、１００〜８００ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を有する単位剤形を含む。一部の実施形態では、単位剤形は、１００＋／−５０ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を有する。一部の実施形態では、単位剤形は、１００＋／−１０ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を有する。一部の実施形態では、単位剤形は、１００ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を有する。一部の実施形態では、単位剤形は、２００＋／−５０ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を有する。一部の実施形態では、単位剤形は、２００＋／−１０ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を有する。一部の実施形態では、単位剤形は、２００ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を有する。一部の実施形態では、単位剤形は、４００＋／−５０ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を有する。一部の実施形態では、単位剤形は、４００＋／−１０ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を有する。一部の実施形態では、単位剤形は、４００ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を有する。

【0052】

一態様では、本発明は、卵巣がん、例えば進行性または転移性卵巣がんを有する被験体を処置する方法を提供し、この方法は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の有効量を前記被験体に提供し、場合により、有効量の第２の治療剤、例えば抗がん剤または抗腫瘍剤、例えば有糸分裂阻害剤、例えばタキサン、例えばパクリタキセルを前記被験体に提供するステップであって、前記量が単独または組み合わされて、前記被験体を処置するのに有効であり、これにより前記被験体を処置する、ステップを含み、前記被験体が、少なくとも１日間、例えば、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の全サイクルまたはクールの間に、１００または２５０ｍｇ／日を超えるＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を受容しており、前記被験体が、少なくとも５、１０または１５日間、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を受容しており、前記第２の治療剤が、例えば異なるクールレジメンで、例えば、前記ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）と必ずしも同じではない日に提供される。一部の実施形態では、本方法は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）のクールを前記被験体に提供し、場合により、第２の治療剤、例えば抗がん剤または抗腫瘍剤、例えば有糸分裂阻害剤、例えばタキサン、例えばパクリタキセルを前記被験体に提供するステップであって、前記クールが単独または組み合わされて、前記被験体を処置するのに有効となる、ステップを含む。

【0053】

一態様では、本発明は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）により処置するために、卵巣がんを有する被験体を評価する方法であって、前記卵巣がんにおける遺伝子の変異状態を取得して、例えば直接取得または間接的に取得して、これにより前記被験体を評価するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）により処置するために、前記変異状態に応答して、前記被験体を選別するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、前記卵巣がんにおける遺伝子中の変異について、被験体を試験するステップを含む。

【0054】

一部の実施形態では、本方法は、前記被験体の卵巣がんにおける遺伝子の変異状態を取得するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）により処置するために、前記変異状態に応答して、前記被験体を選別するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、前記被験体の卵巣がんにおける遺伝子中の変異について、被験体を試験するステップを含む。一部の実施形態では、前記がんは、転移性である。一部の実施形態では、前記がんは局所再発性である。一部の実施形態では、前記がんは進行性である。

【0055】

一部の実施形態では、本方法は、第２の治療のクール、例えば第２の抗がん治療または抗腫瘍治療、例えば１種または複数の抗がん剤または抗腫瘍剤を共投与するステップを含む。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）のクールと第２の治療、例えば抗がん剤または抗腫瘍剤、例えば有糸分裂阻害剤、例えばタキサン、例えばパクリタキセルの投与のクールとが共投与される。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）のクールと第２の治療、例えば抗がん剤または抗腫瘍剤、例えば有糸分裂阻害剤、例えばタキサン、例えばパクリタキセルの投与のクールとが重なる。一部の実施形態では、前記第２の治療は、パクリタキセルの投与を含む。一部の実施形態では、前記パクリタキセルは、１つのクール、例えば、７＋／−３、７＋／−２、７＋／−１または７日毎に、少なくとも２回、投与される。一部の実施形態では、前記パクリタキセルは、８０＋／−５０、８０＋／−４０、１８０＋／−３０、８０＋／−２０、８０＋／−１０または８０ｍｇ／ｍ^２で投与される。一部の実施形態では、第２の治療の前記クールは、卵巣がんの診断後に提供される。一部の実施形態では、第２の治療のクールは、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）、例えば、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）のクールの提供の開始前に終了する。一部の実施形態では、本方法は、前記第２の治療の第１のクールを提供するステップ、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を投与するステップ、および前記第２の治療の第２のクールを提供するステップを含む。一部の実施形態では、第１のクールは、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の投与前に開始される。一部の実施形態では、第２のクールが第１のクールに置き換わり、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の初回投与前、それと同時またはその後に、開始される。一部の実施形態では、投与回数、投与頻度、投与で送達される第２の治療剤の量、または被験体、例えば被験体の血中における第２の治療剤のレベルは、第１のクールと比較して、第２のクールでは低下する。一部の実施形態では、前記第２の薬剤は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の初回投与後に前記被験体に投与されない。一部の実施形態では、前記第２の薬剤は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の投与中、すなわちその投与のクール中には、前記被験体に投与されない。一部の実施形態では、前記第２の薬剤は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）のサイクル中に前記被験体に投与されない。

【0056】

一部の実施形態では、前記被験体は、第２の治療、例えば第２の抗がん治療または抗腫瘍治療、例えば１種または複数の抗がん剤または抗腫瘍剤のクールを以前に受けている。一部の実施形態では、第２の治療の前記クールは、卵巣がんの診断後に投与される。一部の実施形態では、第２の治療の前記クールが、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の初回投与前、それと同時またはその後に終了する。

【0057】

一部の実施形態では、前記第２の治療は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の最初の投与後に投与されない。一部の実施形態では、本方法は、前記第２の治療の第２のクールを提供するステップを含む。一部の実施形態では、第２のクールが第１のクールに置き換わり、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の初回投与前、それと同時またはその後に開始される。一部の実施形態では、第２のクールは、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の初回投与前、それと同時またはその後に開始される。一部の実施形態では、投与回数、投与頻度、投与で送達される第２の治療剤の量、または被験体、例えば被験体の血中における第２の治療剤のレベルは、第１のクールと比較して、第２のクールでは低下する。一部の実施形態では、前記第２の薬剤は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の初回投与後に前記被験体に投与されない。一部の実施形態では、前記第２の薬剤は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）のクール中に前記被験体に投与されない。一部の実施形態では、前記第２の薬剤は、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）のサイクル中に前記被験体に投与されない。

【0058】

一部の実施形態では、前記第２の治療は、治療剤、例えば抗がん剤または抗腫瘍剤の投与を含む。一部の実施形態では、前記治療剤は、例えば、有糸分裂阻害剤、例えばタキサン、例えばパクリタキセルを含む。一部の実施形態では、前記第２の治療は、第１および第２の治療剤の投与を含む。一部の実施形態では、前記第２の治療は、追加の薬剤、例えば抗がん剤または抗腫瘍剤、例えば、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節因子、抗体、細胞毒性薬、抗ホルモン薬および抗アンドロゲン薬からなる群より選択される抗がん剤または抗腫瘍剤の投与を含む。

【0059】

一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）は、５、１０、１５、２０、２１、２５、２８、３０、３５、４０、４５または５０日間に等しいか、またはそれらより長いサイクルにわたり投与される。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）は、５〜４０、１０〜４０、１０〜３０または１０〜２５日間のサイクルにわたり投与される。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）は、１５〜４０、１５〜３０または１５〜２５日間のサイクルにわたり投与される。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）は、２１＋／−５、２１＋／−４、２１＋／−３、２１＋／−２または２１＋／−１日間のサイクルにわたり投与される。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）は、２１日間のサイクルにわたり投与される。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）は、２８＋／−５、２８＋／−４、２８＋／−３、２８＋／−２または２８＋／−１日間のサイクルにわたり投与される。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）は、２８日間のサイクルにわたり投与される。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）は、１日あたり、１、２、３または４回、投与される。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）は、１日あたり２回、投与される。一部の実施形態では、前記ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）は、経口投与される。一部の実施形態では、５０〜８００、５０〜６００、５０〜５００、５０〜４００、５０〜３００または５０〜２００ｍｇ／日のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）が投与される。一部の実施形態では、１００〜８００、１００〜６００、１００〜５００、１００〜４００、１００〜３００または１００〜２００ｍｇ／日のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）が投与される。一部の実施形態では、２００〜８００、２００〜６００、２００〜５００、２００〜４００または２００〜３００ｍｇ／日のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）が投与される。一部の実施形態では、２５０〜８００、２５０〜６００、２５０〜５００、２５０〜４００または２５０〜３００ｍｇ／日のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）が投与される。一部の実施形態では、これらの範囲（例えば、本明細書に記載されている範囲）には、一方または両方のエンドポイントは含まれず、例えば、この場合、これらの範囲には、低い側のエンドポイントが含まれない。一部の実施形態では、５０＋／−２５、１００＋／−５０、１５０＋／−５０、２００＋／−５０、２５０＋／−５０、３００＋／−５０、４００＋／−５０、５００＋／−５０、５５０＋／−５０または６００＋／−５０ｍｇ／日のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）が投与される。一部の実施形態では、５０ｍｇ／日のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）が投与される。一部の実施形態では、１００＋／−５０、１００＋／−２５、１００＋／−１０または１００＋／−５ｍｇ／日のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）が投与される。一部の実施形態では、１００ｍｇ／日のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）が投与される。一部の実施形態では、２００＋／−５０、２００＋／−２５、２００＋／−１０または２００＋／−５ｍｇ／日のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）が投与される。一部の実施形態では、２００ｍｇ／日のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）が投与される。一部の実施形態では、４００＋／−５０、４００＋／−２５、４００＋／−１０または４００＋／−５ｍｇ／日のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）が投与される。一部の実施形態では、４００ｍｇ／日のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）が投与される。

【0060】

一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）は、複数のサイクル（例えば、１回超のサイクル）で投与される。一部の実施形態では、各サイクルにおいて投与されるＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の量は、一定である（例えば、投与されるＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の量が同じである）。一部の実施形態では、あるサイクルにおいて投与されるＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の量は、別のサイクル（例えば、第２のサイクル）において投与される、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の量とは異なる。一部の実施形態では、あるサイクルにおいて投与されるＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の量は、後のサイクル（例えば、第２のサイクル）において投与される、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の量より少ない。一部の実施形態では、あるサイクルにおいて投与されるＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の量は、後のサイクル（例えば、第２のサイクル）において投与される、ＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の量より多い。

【0061】

一部の実施形態では、５０＋／−２５、１００＋／−５０、１５０＋／−５０、２００＋／−５０、２５０＋／−５０、３００＋／−５０、４００＋／−５０、５００＋／−５０、５５０＋／−５０または６００＋／−５０ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の単位投与製剤が投与される。一部の実施形態では、２００＋／−５０、２００＋／−２５、２００＋／−１０または２００＋／−５ｍｇ／日のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）が投与される。一部の実施形態では、２００＋／−２０、２００＋／−１０または２００＋／−５ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の単位投与製剤が投与される。一部の実施形態では、２００ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の単位投与製剤が投与される。一部の実施形態では、１００＋／−５０、１００＋／−２５、１００＋／−１０、または１００＋／−５ｍｇ／日のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）が投与される。一部の実施形態では、１００＋／−２０、１００＋／−１０または１００＋／−５ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の単位投与製剤が投与される。一部の実施形態では、１００ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の単位投与製剤が投与される。一部の実施形態では、５０＋／−２５、５０＋／−１０または５０＋／−５ｍｇ／日のＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）が投与される。一部の実施形態では、５０＋／−２０、５０＋／−１０または５０＋／−５ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の単位投与製剤が投与される。一部の実施形態では、５０ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）の単位投与製剤が投与される。

【0062】

一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形は、参照経口剤形、例えば、混合物中に、添加剤（例えば、セルロースポリマーおよびその誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒプロメロース（例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）または酢酸コハク酸ヒプロメロース、例えばＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ））を含んでいない剤形よりも大きなＣ_ｍａｘ値を有する。一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形のＣ_ｍａｘ値は、同一投与量（例えば、やはり１００ｍｇのＶＳ−６０６３を有する参照剤形に対して、１００ｍｇのＶＳ−６０６３を有する剤形）の参照剤形よりも、少なくとも１．１倍（例えば、少なくとも１．２５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍）大きい。一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形のＣ_ｍａｘ値は、同一投与量の参照剤形よりも、少なくとも１．６倍大きく、少なくとも１．７倍大きく、少なくとも１．８倍大きく、少なくとも１．９倍大きく、少なくとも２倍大きく、少なくとも３倍大きく、または少なくとも４倍大きい。

【0063】

一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形は、参照経口剤形、例えば、混合物中に、添加剤（例えば、セルロースポリマーおよびその誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒプロメロース（例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）または酢酸コハク酸ヒプロメロース、例えばＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ））を含んでいない剤形と比べて、食品による影響が低下している。一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形を投与された被験体の摂食状態と絶食状態との間のＴ_ｍａｘ値の差異は、同一投与量の参照経口剤形、例えば、混合物中に、添加剤（例えば、セルロースポリマーおよびその誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒプロメロース（例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）または酢酸コハク酸ヒプロメロース、例えばＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ））を含んでいない剤形を投与された被験体の摂食状態と絶食状態との間のＴ_ｍａｘ値の差異よりも小さい。

【0064】

一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形は、被験体に投与された場合、一定の曝露を有する。一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形は、被験体に投与されると、同一投与量の参照経口剤形の曝露と比べて、複数の被験体にわたり、曝露に伴う変動性が５０％未満となる曝露をもたらす。一実施形態では、本明細書に記載されている経口剤形は、被験体に投与されると、同一投与量の参照経口剤形の曝露と比べて、複数の被験体にわたり、曝露に伴う変動性が４０％、３０％、２０％または１０％未満となる曝露をもたらす。

【0065】

一態様では、本発明は、５０〜８００ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を有する単位剤形を含む。一部の実施形態では、単位剤形は、１００＋／−５０ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を有する。一部の実施形態では、単位剤形は、１００＋／−１０ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を有する。一部の実施形態では、単位剤形は、１００ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を有する。一部の実施形態では、単位剤形は、２００＋／−５０ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を有する。一部の実施形態では、単位剤形は、２００＋／−１０ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を有する。一部の実施形態では、単位剤形は、２００ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を有する。一部の実施形態では、単位剤形は、４００＋／−５０ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を有する。一部の実施形態では、単位剤形は、４００＋／−１０ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を有する。一部の実施形態では、単位剤形は、４００ｍｇのＶＳ−６０６３もしくは薬学的に許容されるその塩、または組成物（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む組成物）を有する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
添加剤（例えば、結合剤、例えばポリマー、例えば沈殿阻害剤、例えばＨＰＭＣ、例えばＨＰＭＣＡＳ、例えばＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ；結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）、Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）、他のコポリマー（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルを含む（例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ））））と混合されている、ＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）を含む、医薬組成物。
（項目２）
前記添加剤がポリマーである、項目１に記載の医薬組成物。
（項目３）
前記ポリマーが沈殿阻害剤である、項目２に記載の医薬組成物。
（項目４）
前記沈殿阻害剤がＨＰＭＣＡＳである、項目３に記載の医薬組成物。
（項目５）
前記沈殿阻害剤がＨＰＭＣＡＳ−ＨＦである、項目３に記載の医薬組成物。
（項目６）
経口投与されると、前記添加剤が（例えばインビボで、例えば溶液中のＶＳ−６０６３の）沈殿を低減する、項目１に記載の医薬組成物。
（項目７）
経口投与されると、前記添加剤がＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）のバイオアベイラビリティを向上（例えば、吸収を改善）する、項目１に記載の医薬組成物。
（項目８）
ＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）と前記ポリマーとの重量比（例えば、相対量）が、約１対１、１対２、１対３または１対４である、項目２に記載の医薬組成物。
（項目９）
前記ポリマーが沈殿阻害剤（例えばＨＰＭＣ、例えばＨＰＭＣＡＳ、例えばＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ）である、項目８に記載の医薬組成物。
（項目１０）
ＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）が、前記組成物中に、提供されるポリマー、例えば沈殿阻害剤の量に対して、約２５、３０、３１、３２、３２．５、３３、３４、３５、４０、４５、５０％またはそれ超（ｗ／ｗ）となる量で存在する、項目１に記載の医薬組成物。
（項目１１）
前記組成物の重量あたり、５〜５０％、５〜３０％、１０〜３０％、１０〜２０％、１２〜１５％、１３％重量のＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩と混合される、項目１に記載の医薬組成物。
（項目１２）
経口剤形で構成されている、項目１に記載の医薬組成物。
（項目１３）
経口剤形が、前記経口剤形の重量あたり、５〜５０％、５〜３０％、１０〜３０％、１０〜２０％、１２〜１５％、１３％重量のＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む、ＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）を含む、項目１に記載の医薬組成物。
（項目１４）
前記ＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）が、経口剤形の重量あたり、１３％重量のＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩で存在する、項目１に記載の医薬組成物。
（項目１５）
錠剤である、項目１２に記載の経口剤形。
（項目１６）
前記錠剤が、物理的ブレンドまたは混合物の直接圧縮によって提供される、項目１５に記載の経口剤形。
（項目１７）
前記物理的ブレンドまたは混合物が乾式造粒プロセスにより提供される、項目１６に記載の経口剤形。
（項目１８）
前記ポリマーが、経口剤形の重量あたり、２５〜５５％、３５〜４５％、３８〜４３％、４０％重量のポリマーで存在する、項目２に記載の経口剤形。
（項目１９）
前記ポリマーが沈殿阻害剤（例えばＨＰＭＣ、例えばＨＰＭＣＡＳ、例えばＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ）である、項目１８に記載の経口剤形。
（項目２０）
１種または複数の充填剤（例えば、微結晶性セルロース（例えば、微結晶性セルロースＰＨ１０２、例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）；ラクトース（例えば、ラクトース一水和物（例えば、ＦａｓｔＦｌｏ３１６）））をさらに含む、項目１に記載の経口剤形。（項目２１）
前記充填剤が、前記経口剤形の重量あたり、５〜８０％、１０〜７０％、２０〜６０％、３０〜６０％、３０〜５０％、４２％重量の充填剤で存在する、項目２０に記載の経口剤形。
（項目２２）
前記充填剤が２種の充填剤の混合物である、項目２０に記載の経口剤形。
（項目２３）
１種の充填剤が微結晶性セルロースＰＨ１０２（例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）である、項目２２に記載の経口剤形。
（項目２４）
１種の充填剤がラクトース一水和物（例えば、ＦａｓｔＦｌｏ３１６）である、項目２２に記載の経口剤形。
（項目２５）
前記充填剤が、前記経口剤形の重量あたり、１０〜３０％、１５〜２５％、２０％重量の充填剤で存在する、項目２３または２４に記載の経口剤形。
（項目２６）
前記充填剤が相互に１：１ｗ／ｗの比で存在する、項目２２に記載の経口剤形。
（項目２７）
崩壊剤（例えば、架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、カルボキシメチルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウム、改変デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム）をさらに含む、項目１に記載の経口剤形。
（項目２８）
前記崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムである、項目２７に記載の経口剤形。
（項目２９）
前記崩壊剤が、前記経口剤形の重量あたり、０〜５％、１〜５％、２．５〜５％、３％重量の崩壊剤で存在する、項目２７に記載の経口剤形。
（項目３０）
滑沢剤（例えば、タルク、シリカ、脂肪、例えばステアリン酸マグネシウム）をさらに含む、項目１に記載の経口剤形。
（項目３１）
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、項目３０に記載の経口剤形。
（項目３２）
前記滑沢剤が、前記経口剤形の重量あたり、０．１〜２％、０．２〜１．５％、１％、０．５％重量の滑沢剤で存在する、項目３０に記載の経口剤形。
（項目３３）
乾燥重量基準で約５〜５０重量％の量の、ＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）、
乾燥重量基準で約１０〜３０重量％の量の薬学的に許容される充填剤（例えば、微結晶性セルロース、例えば微結晶性セルロースＰＨ１０２、例えばＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）、
乾燥重量基準で約１０〜３０重量％の量の第２の薬学的に許容される充填剤（例えば、ラクトース、例えばラクトース一水和物、例えばＦａｓｔＦｌｏ３１６）、
乾燥重量基準で約２５〜５５重量％の量の追加の薬学的に許容される添加剤（例えば沈殿阻害剤、例えばＨＰＭＣ−ＡＳ、例えばＨＰＭＣ−ＡＳ ＨＦ）、
乾燥重量基準で約０〜５重量％の量の薬学的に許容される崩壊剤（例えば、デンプン、例えば改変デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム）、および
乾燥重量基準で約０．１〜２重量％の量の薬学的に許容される滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）
を含む、経口剤形。
（項目３４）
乾燥重量基準で約１０〜１５重量％の量の、ＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）、
乾燥重量基準で約１５〜２５重量％の量の薬学的に許容される充填剤（例えば、微結晶性セルロース、例えば微結晶性セルロースＰＨ１０２、例えばＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）、
乾燥重量基準で約１５〜２５重量％の量の第２の薬学的に許容される充填剤（例えば、ラクトース、例えばラクトース一水和物、例えばＦａｓｔＦｌｏ３１６）、
乾燥重量基準で約３５〜５５重量％の量の追加の薬学的に許容される添加剤（例えば沈殿阻害剤、例えばＨＰＭＣ−ＡＳ、例えばＨＰＭＣ−ＡＳ ＨＦ）、
乾燥重量基準で約２．５〜３．５重量％の量の薬学的に許容される崩壊剤（例えば、デンプン、例えば改変デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム）、および
乾燥重量基準で約０．２〜１．５重量％の量の薬学的に許容される滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）
を含む、項目３３に記載の経口剤形。
（項目３５）
圧縮した医薬品錠剤または直接圧縮した医薬品錠剤である、項目３３または３４に記載の経口剤形。
（項目３６）
前記添加剤が、１種または複数の結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）、Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）、他のコポリマー（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルを含む（例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）））である、項目１に記載の経口剤形。
（項目３７）
前記結合剤が、２種の結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）、Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）、他のコポリマー（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルを含む（例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）））を含む、項目３６に記載の経口剤形。
（項目３８）
前記結合剤が、前記経口剤形の重量あたり、約３７．５％重量の結合剤で存在する、項目３７に記載の経口剤形。
（項目３９）
前記結合剤が、前記経口剤形の重量あたり、約２５％重量の結合剤で存在する、項目３７に記載の経口剤形。
（項目４０）
前記充填剤が、ポリオール（例えば、マンニトール−デンプン（例えば、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ）、マンニトール、ソルビトール）である、項目２０に記載の経口剤形。
（項目４１）
前記崩壊剤が、ポリビニルポリピロリドン（例えば、クロスポビドン）である、項目２７に記載の経口剤形。
（項目４２）
前記崩壊剤が、前記経口剤形の重量あたり、０〜３０％、５〜２５％、５〜２０％、５〜１５％、１０％重量の崩壊剤で存在する、項目２７に記載の経口剤形。
（項目４３）
乾燥重量基準で約１０〜１５重量％の量の、ＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）、
乾燥重量基準で約１５〜２５重量％の量の薬学的に許容される添加剤（例えば結合剤（例えばポリビニルピロリドン（例えばポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）、Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ））、
乾燥重量基準で約１５〜２５重量％の量の第２の薬学的に許容される添加剤（例えば結合剤（例えば、ポリ酢酸ビニル（例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）））、
乾燥重量基準で約３０〜４０重量％の量の薬学的に許容される充填剤（例えば、例えばポリオール（例えば、マンニトール−デンプン（例えばＰｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ）））、
乾燥重量基準で約５〜１５重量％の量の薬学的に許容される崩壊剤（例えば、クロスポビドン）、
乾燥重量基準で約０．２〜１．５重量％の量の薬学的に許容される滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）
を含む、経口剤形。
（項目４４）
前記ＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）が、経口剤形の重量あたり、１０％重量のＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩で存在する、項目１に記載の経口剤形。
（項目４５）
前記ＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）が、経口剤形の重量あたり、２５％重量のＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩で存在する、項目１に記載の経口剤形。
（項目４６）
前記ＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）が、経口剤形の重量あたり、５０％重量のＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩で存在する、項目１に記載の経口剤形。
（項目４７）
前記物理的ブレンドまたは混合物がスプレードライ分散プロセスによって提供される、項目１６に記載の経口剤形。
（項目４８）
前記プロセスが、少なくとも１０％重量（例えば、１０、２０、２５、４０、５０％またはそれ超）のＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）を含む固体分散物をもたらす、項目４７に記載の経口剤形。
（項目４９）
前記プロセスが、１０％重量のＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）を含む、固体分散物をもたらす、項目４７に記載の経口剤形。
（項目５０）
前記プロセスが、２５％重量のＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）を含む、固体分散物をもたらす、項目４７に記載の経口剤形。
（項目５１）
前記分散物が、ポリマーマトリックス（例えば、ＨＰＭＡＣＳ（例えば、ＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）、ＨＰＭＣＰ（例えば、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５Ｓ）、Ｍｅｔｈｏｃｏｌ Ｅ３ＬＶ、ＰＶＰ−ＶＡ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、ＰＶＡＰ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ：ＰＶＰ−ＶＡ混合物、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、ＨＰＭＣＡＳ（例えば、ＨＰＭＣＡＳ−Ｈ））混合物をさらに含む、項目４７に記載の経口剤形。
（項目５２）
前記分散物が、ポリマー、例えばポリマーマトリックス（例えば、ポリメタクリル酸（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５））をさらに含む、項目５１に記載の経口剤形。
（項目５３）
がん障害（例えば、中皮腫（例えば、外科的に切除可能な悪性胸膜中皮腫）、トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん（例えば進行性卵巣がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えばＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ））、非血液系悪性疾患）と特定された被験体の処置に使用するための、ＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）を含む経口剤形。
（項目５４）
障害の処置を必要としている患者において、障害を処置する方法であって、１０〜５００ｍｇのＶＳ−６０６３（例えばＶＳ−６０６３遊離塩基）、または薬学的に許容されるその塩（例えばＶＳ−６０６３塩酸塩）を含む経口剤形を投与し、これにより前記障害を処置するステップを含む、方法。
（項目５５）
前記障害が、がん障害（例えば、中皮腫（例えば、外科的に切除可能な悪性胸膜中皮腫）、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん（例えば、進行性卵巣がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ））、非血液系悪性疾患）である、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記投与が、追加の薬剤（例えば、がん治療薬、例えばタキサン、例えばパクリタキセル）の投与と組み合わせて行われる、項目５４に記載の方法。
（項目５７）
単位剤形の直接圧縮錠剤を調製するための方法であって、前記方法は、以下：
（ａ）乾燥重量基準で重量％として
（ｉ）乾燥重量基準で５〜５０重量％のＶＳ−６０６３、
（ｉｉ）添加剤（例えば、結合剤、例えばポリマー、例えば沈殿阻害剤、例えば、例えばＨＰＭＣ、例えばＨＰＭＣＡＳ、例えばＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ）、および
（ｉｉｉ）充填剤、崩壊剤および滑沢剤から選択される、少なくとも１つの添加剤
を混合して（例えば、ブレンドして）、
錠剤に直接圧縮することが可能な打錠用粉末の形態で、ＶＳ−６０６３製剤を形成するステップ、ならびに
（ｂ）ステップ（ａ）の間に調製された前記製剤を圧縮して、単位剤形の圧縮ＶＳ−６０６３錠剤を形成するステップ
を含む、方法。
（項目５８）
充填剤が、乾燥重量基準で３０〜６０重量％で存在する、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
崩壊剤が、乾燥重量基準で２．５〜５重量％で存在する、項目５７に記載の方法。
（項目６０）
滑沢剤が、乾燥重量基準で０．５〜２重量％で存在する、項目５７に記載の方法。

【図面の簡単な説明】

【0066】

【図1】図１は、１００ｍｇのＶＳ−６０６３ＩＲ錠剤製剤の例示的な平均溶解プロファイルを示している。

【図2】図２は、１００ｍｇのＶＳ−６０６３ＩＲ錠剤製剤の例示的な平均溶解プロファイルを示している。

【図3】図３は、１００ｍｇのＶＳ−６０６３ＩＲ錠剤製剤の例示的な平均溶解プロファイルを示している。

【図4】図４は、０．１Ｍ ＨＣｌ中の、１００ｍｇのＶＳ−６０６３ＩＲ錠剤製剤の例示的な平均溶解プロファイルを示している。

【図5】図５は、１０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇでの雄のビーグル犬への様々な製剤中のＶＳ−６０６３の経口栄養用量（ｏｒａｌ ｇａｖａｇｅ ｄｏｓｅ）後の、血漿中の例示的な平均（ｎ＝４）ＶＳ−６０６３濃度を示している（直線目盛り）。

【図6】図６は、１０または２０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇでの雄のビーグル犬への様々な製剤中のＶＳ−６０６３の経口栄養用量後の、血漿中の例示的な平均（ｎ＝４）ＶＳ−６０６３濃度を示している（直線目盛り）。

【発明を実施するための形態】

【0067】

発明の詳細な説明
本開示は、組成物、例えば製剤、例えば経口剤形の詳細に対するその適用、または該組成物、例えば製剤、例えば経口剤形の調製もしくは投与の特定の順序に限定されない。本組成物、例えば、本明細書に記載されている剤形は、他の技法を使用して好適に調製され得るか、または様々な方法で投与され得る。同様に、本明細書で使用されている表現および用語は、説明を目的としているものであり、限定として見なされるべきではない。

【0068】

定義
本明細書で使用する場合、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、該冠詞の文法上の目的語が１つまたは１つ超（例えば、少なくとも１つ）であることを指す。

【0069】

「約」および「およそ」は、一般に、測定値の性質または精度を考慮して、測定された量の許容可能な程度の誤差を意味するものとする。誤差の例示的な程度は、所与の値または値の範囲の、２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内である。

【0070】

本明細書で使用する場合、障害（例えば、本明細書に記載されている障害）を処置するのに有効な化合物の量、「有効量」または「有効なクール」とは、被験体に単回または多回用量で投与する際に、このような処置の非存在下（例えば、プラセボ処置）で予期されるものを超えて、被験体を処置する、または障害（本明細書に記載されている障害）を有する被験体を治癒、緩和、軽減もしくは改善するのに有効な化合物の量を指す。

【0071】

用語「薬学的に許容される」とは、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されている化合物（例えば、ＶＳ−６０６３、ＶＳ−６０６３遊離塩基、ＶＳ−６０６３塩酸塩）と一緒に、被験体に投与されることができる化合物または担体（例えば、添加剤）であって、その薬理学的活性を破壊せず、かつ該化合物の治療量を送達するのに十分な用量で投与した場合、非毒性である、化合物または担体を指す。

【0072】

用語「薬学的に許容される塩」とは、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されている化合物（例えば、ＶＳ−６０６３、例えばＶＳ−６０６３遊離塩基）の誘導体を指し、この場合、該化合物は、存在している酸または塩基の部位をその塩形態（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）に変換することにより修飾される。薬学的に許容される塩の例には、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれる。本開示の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成される、本明細書に記載されている化合物（例えば、ＶＳ−６０６３）の従来的の非毒性塩が含まれる。本開示の薬学的に許容される塩は、従来的の化学的な方法により、塩基性または酸性部位を含有している、本明細書に記載されている化合物（例えば、ＶＳ−６０６３、ＶＳ−６０６３遊離塩基）から合成することができる。一般に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中、または有機溶媒（一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルの様な非水性媒体が好ましい）中、またはこれら２種の混合物中、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。適切な塩の一覧表示は、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５年、１４１８頁およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６巻、２号（１９７７年）に見いだされる。

【0073】

「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」という句は、本明細書で使用する場合、任意の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または化合物であるＶＳ−６０６３の他の誘導体を指し、レシピエントに投与されると、治療剤をもたらす（直接または間接的に）ことができる。特に、好都合な誘導体およびプロドラッグは、本明細書に記載されている化合物（例えば、ＶＳ−６０６３、ＶＳ−６０６３遊離塩基、ＶＳ−６０６３塩酸塩）が哺乳動物に投与されると（経口投与される化合物を、血中により容易に吸収させることを可能にすることによって）、例えば、本明細書に記載されている化合物（例えば、ＶＳ−６０６３、ＶＳ−６０６３遊離塩基、ＶＳ−６０６３塩酸塩）と比べて、こうした化合物のバイオアベイラビリティが向上するか、または本明細書に記載されている化合物（例えば、ＶＳ−６０６３、ＶＳ−６０６３遊離塩基、ＶＳ−６０６３塩酸塩）の生物学的区画への送達を増強するものである。好ましいプロドラッグは、水溶解度または消化管膜を通る能動輸送を増強する基が本明細書に記載されている式の構造に付加されている、誘導体を含む。

【0074】

用語「経口剤形」とは、本明細書で使用する場合、薬剤、例えばＶＳ−６０６３を被験体に投与するために使用される組成物または媒体を指す。通常、経口剤形は、口を経て投与されるが、「経口剤形」は被験体に投与され、かつ例えば口、食道、胃、小腸、大腸および結腸を含めた、消化管の膜、例えば粘膜を横切って吸収される、あらゆる物質を包含するよう意図されている。例えば、「経口剤形」は、栄養管を介して胃に投与される溶液を包含する。

【0075】

用語「処置する」または「処置」とは、本明細書で使用する場合、化合物を単独で、または追加の薬剤と組み合わせて、被験体、例えば、障害（例えば、本明細書に記載されている障害）、障害の症状、または障害への素因を有する被験体に、該障害を治癒する、治す、緩和する、軽減する、改変する、救済する、改良する、改善するまたは障害に影響を及ぼす目的で適用または投与することを指す。
共投与、共投与すること、または共に提供することとは、治療の投与の文脈において本明細書で使用する場合、同時の投与、二次治療の投与前（例えば、直前、５、１０、１５、３０、４５、６０分未満先立って、１、２、３、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４、４８、７２時間またはそれより長い時間先立って）の１つの治療の投与を指す。

【0076】

本明細書で言及される、治療のクールは、治療剤の、１回または複数の別々の投与を含む。治療のクールは、治療剤の１つまたは複数のサイクルを含むことができる。

【0077】

サイクルとは、薬物投与のサイクルの文脈において本明細書で使用する場合、薬物が患者に投与される期間を指す。例えば、ある薬物が２１日間のサイクルにわたり投与される場合、この周期的投与は、例えば、毎日または１日２回で２１日間、投与される。薬物は、１回より多いサイクルにわたり投与することができる。一部の実施形態では、第１および第２の、またはその後のサイクルは、期間および周期的投与の一方または両方に関して同じである。実施形態では、第１および第２の、またはその後のサイクルは、期間および周期的投与の一方または両方に関して異なる。休止期間が、各サイクルの間に設けられてもよい。休止サイクルは、長さが、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４時間、１、２、３、４、５、６、７日間、または１、２、３、４週間またはそれ超とすることができる。

【0078】

様々な範囲、例えば、１日あたり投与される薬物の量の範囲は、本明細書で提示されている。一部の実施形態では、その範囲は、両方のエンドポイントを含む。他の実施形態では、その範囲は、一方または両方のエンドポイントを除外する。例として、その範囲は、低い側のエンドポイントを除外することができる。したがって、こうした実施形態では、低い側のエンドポイントを除く、２５０〜４００ｍｇ／日の範囲は、２５０ｍｇ／日を超え、４００ｍｇ／日未満かまたはそれに等しい量を包含する。

【0079】

本明細書で使用する場合、用語「被験体」は、ヒトおよび非ヒト動物を含むよう意図される。例示的なヒト被験体は、障害、例えば本明細書に記載されている障害を有するヒト被験体を含む。本発明の用語「非ヒト動物」には、すべての脊椎動物、例えば非哺乳動物（ニワトリ、両生類、爬虫類など）および非ヒト霊長類などの哺乳動物、家畜および／または農業上有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなどが含まれる。

【0080】

化合物ＶＳ−６０６３
本活性剤（例えば、活性成分）は、米国特許第７，９２８，１０９号において開示されている、化合物ＶＳ−６０６３（例えば、ＶＳ−６０６３遊離塩基）：

【化1】

または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩）である。ＶＳ−６０６３は、デファクチニブ（ｄｅｆａｃｔｉｎｉｂ）またはＰＦ−０４５５４８７８としても公知である。

【0081】

ＶＳ−６０６３は、ＦＡＫタンパク質チロシンキナーゼの強力な阻害剤であり、哺乳動物、特にヒトにおいて、抗増殖剤（例えば抗がん）、抗腫瘍（例えば、固形腫瘍に対して有効）、抗血管新生（例えば、血管の増殖を停止または予防）としての治療的使用に適応され得る。ＶＳ−６０６３は、非血液系悪性疾患の予防および処置において有用となり得る。さらに、ＶＳ−６０６３は、肝臓、腎臓、膀胱、胸部、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺の悪性腫瘍および良性腫瘍、肝癌、肉腫、神経膠芽腫、頭部および頚部などの様々なヒト過剰増殖性障害、ならびに皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）および前立腺の良性過形成（例えば、ＢＰＨ）などの他の過形成状態の予防および処置において有用となり得る。ＶＳ−６０６３はまた、中皮腫などの障害の予防および処置において有用となり得る。

【0082】

一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩は、組成物中、５、１０、１１、１２、１２．５、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０％ｗ／ｗまたはそれ超の量で存在する。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩は、組成物中、約１０〜５０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩は、組成物中、約１０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩は、組成物中、１０％ｗ／ｗ超で存在する。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩は、組成物中、約１３％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩は、組成物中、約２５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩は、組成物中、約５０％ｗ／ｗの量で存在する。

【0083】

医薬組成物および経口剤形
例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出性製剤、溶液剤および懸濁剤などの経口投与に適した形態であってもよい医薬組成物が提供される。本医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形にあってもよい。医薬組成物は、ＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩に加え、薬学的に許容される担体を含んでもよく、例えば安定化剤（例えば結合剤、例えばポリマー、例えば沈殿阻害剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒプロメロース（例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）または酢酸コハク酸ヒプロメロース、例えばＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ））、賦形剤、結合剤および滑沢剤などの１種または複数の薬学的に許容される添加剤を、場合によりさらに含んでもよい。一部の実施形態では、本組成物は、錠剤に直接圧縮することができる、自由に流動する粘着性の打錠用粉末をもたらす。さらに、この錠剤は、他の医療的または薬学的な薬剤、担体、およびまたはアジュバントを含んでもよい。例示的な医薬組成物には、例えばＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む、圧縮された錠剤（例えば、直接圧縮された錠剤）を含む。

【0084】

活性成分または治療成分（例えば、本明細書に記載されている化合物、例えばＶＳ−６０６３（例えばＶＳ−６０６３遊離塩基）または薬学的に許容されるその塩（例えば、ＶＳ−６０６３塩酸塩））を含む錠剤も提供される。活性成分または治療成分に加え、錠剤は、担体などのいくつかの不活発物質を含んでもよい。薬学的に許容される担体は、石油、動物、植物または合成起源（ピーナッツ油、ゴマ油など）のものを含む、水および油などの滅菌液体とすることができる。食塩溶液および水性デキストロースもまた、液体担体として使用することができる。こうして、本発明による使用のための経口剤形は、添加剤および補助剤を含む１種または複数の薬学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化することができ、これらの担体は、薬学的に使用することができる調製物への活性成分の加工を容易にする。

【0085】

添加剤は、圧縮される材料に、良好な粉末流動および圧縮特徴を付与することができる。添加剤の望ましい特徴には、強固な錠剤が低い圧縮力で作製されることを可能にすることに関する高い圧縮性、組成物中の他の添加剤の粉末流動を改善することができる良好な粉末流動特性、および例えば、錠剤が加工、輸送および取扱中に砕けるのを予防する粘着性が含まれ得る。こうした特性は、医薬組成物の乾式造粒（例えば、ローラー圧密、強打（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）により）、湿式造粒、スプレー乾燥球形化（ｓｐｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）（例えば、スプレー乾燥した分散物、固体ナノ分散物）または結晶化（例えば、塩形態）などの事前処理工程により、これらの添加剤に付与される。それらは、最終錠剤において働く役割に応じて、分類することができる。一部の添加剤は、多機能に働くことができる。例えば、充填剤は結合剤とすることができ、およびまたは沈殿阻害剤として働くことができる。完成した錠剤に物理的特徴をもたらす他の添加剤は、着色剤および矯味矯臭剤（例えば、チュアブル錠の場合）である。添加剤の例は、例えば、Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ Ｒｏｗｅ、Ｐａｕｌ Ｊ． ＳｈｅｓｋｅｙおよびＳｉａｎ Ｃ． Ｏｗｅｎにより編集されたＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第５版）；出版社：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓにおいて記載されている。

【0086】

経口投与の場合、活性成分、例えば本明細書に記載されている化合物（例えば、ＶＳ−６０６３、例えばＶＳ−６０６３遊離塩基またはＶＳ−６０６３塩酸塩）は、活性成分と当技術分野で周知の薬学的に許容される担体とを組み合わせることにより、容易に製剤化することができる。こうした担体は、本発明の活性成分を、被験体によって経口で摂取するために、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、散剤または顆粒剤、水性または非水性媒体中の懸濁剤または溶液剤などとして製剤化することを可能にする。経口使用のための薬理学的調製物は、固体添加剤を使用し、場合により得られた混合物を粉砕し、そして顆粒の混合物を加工し、所望の場合、好適な補助剤を加えた後に、例えば錠剤を得ることができる。賦形剤、結合剤または崩壊剤などの適切な添加剤が望ましくなり得る。

【0087】

錠剤は、通常、賦形剤または充填剤を含有し、これらは、例えば、圧縮するために実用的なサイズをもたらす、ブレンドのバルク重量を増加させるために加えられる。使用され得る賦形剤または充填剤は、第二リン酸カルシウムなどのカルシウム塩、およびラクトース、スクロース、デキストロース、微結晶性セルロース、マンニトールおよびマルトデキストリンなどの糖の１つまたは複数を含む。薬学的に許容される充填剤および薬学的に許容される賦形剤の例には、以下に限定されないが、粉砂糖、圧縮可能な糖、デキシトレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクが含まれる。一部の実施形態では、賦形剤または充填剤は、微結晶性セルロースであり、これは、アルファ−セルロースの制御された加水分解により製造することができる。適切な微結晶性セルロースは、約２０ｎｍ〜約２００ｎｍの平均粒子サイズを有する。適切な微結晶性セルロースには、例えば、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより製造されている、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０３、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０５およびＡｖｉｃｅｌ ＰＨ２００が含まれる。一部の実施形態では、賦形剤または充填剤は、ラクトースである。一部の実施形態では、ラクトースは、製剤化前に約５０μｍ〜約５００μｍの間の平均粒子サイズを有する。

【0088】

本医薬組成物は、一般に滑沢剤も含む。滑沢剤は、通常、打錠用材料が打抜たがねに付着するのを予防するため、錠剤圧縮中の摩擦を最小限にするため、および圧縮された錠剤をダイから取り出すのを可能にするために添加される。こうした滑沢剤は、組成物の重量あたり、通常、１重量％未満の量で最終錠剤ミックスに一般に含まれている。滑沢剤の例には、以下に限定されないが、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、タルク、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、グリセリルベヘネート（ｇｌｙｃｅｒｙｌｂｅｈａｐｔａｔｅ）、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー（例えば、カーボワックス）、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、ラウリルステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物が含まれる。好ましい滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリルフマル酸ナトリウムが含まれる。一部の実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。一部の実施形態では、使用される滑沢剤の量は、約０．１〜約２．０％、好ましくは約０．５〜１．５％ｗ／ｗである。

【0089】

流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）は、粉末に添加されて、その流動性を改善することができる物質である。流動促進剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌとして販売されているグレードなど）、デンプンおよびタルクが含まれる。流動促進剤は、０〜約５％ｗ／ｗのレベルで医薬組成物中に存在し得る。やはり、添加剤が多機能に働き得ることに留意すべきである。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムはまた、流動促進剤として機能し得る。

【0090】

賦形剤／充填剤および滑沢剤に加えて、他の従来的の添加剤もまた、本発明の医薬組成物中に存在してもよい。こうしたさらなる添加剤には、崩壊剤、結合剤、矯味矯臭剤、着色剤および流動促進剤が含まれる。一部の添加剤は、多機能で、例えば、結合剤と錠剤崩壊剤の両方として働くことができる。

【0091】

錠剤崩壊剤は、溶解を促進する（例えば、錠剤崩壊速度を高める）ために必要な量で存在することができる。崩壊剤は、剤形が水性環境に置かれると、錠剤またはカプセル剤中の粒子結合の物理的な力に対抗し得る添加剤である。崩壊剤には、デンプン誘導体、およびカルボキシメチルセルロースの塩が含まれる。薬学的に許容される崩壊剤の例には、以下に限定されないが、デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、クレイ、セルロース、アルギネート、ゴム、架橋ポリマー、例えば架橋ポリビニルピロリドン（例えば、ポリビニルポリピロリドン、ＰＶＰＰ、クロスポビドン、クロスポリビドン（ｃｒｏｓｐｏｌｉｖｉｄｏｎｅ））、架橋カルボキシメチルセルロースカルシウムおよび架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、およびダイズポリサッカライドが含まれる。一部の実施形態では、本組成物中に使用される崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。一般に、崩壊剤の量は、組成物の、０〜約２５％ｗ／ｗ、より一般には、約１％〜約１５％ｗ／ｗ、および通常、１５％ｗ／ｗ未満、１０％ｗ／ｗ未満または５％ｗ／ｗ未満とすることができる。一部の実施形態では、崩壊剤の量は、組成物の約１０％ｗ／ｗである。一部の実施形態では、崩壊剤の量は、組成物の約３％ｗ／ｗである。

【0092】

結合剤は、固形製剤中の粒子接着に寄与する添加剤である。結合剤の例には、以下に限定されないが、ポリマー、例えばデンプン（例えば、マンニトール−デンプン、例えばＰｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ）、コーンシロップ、ポリサッカライド、ゼラチン、セルロースおよびその誘導体、例えば微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒプロメロース（例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）または酢酸コハク酸ヒプロメロース、例えばＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ）、ＨＰＭＣフタレート（ＨＰＭＣＰ）、（例えば、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５Ｓ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ３ＬＶ））、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、およびラクトース、スクロース、デキストロース、グルコース、マルトデキストリン、マンニトール、キシリトールなどの糖、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ 、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５）、ポリビニルピロリドン（例えば、ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）、Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）、他のコポリマー（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニル（例えば、ポリビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）を含む）、ソルビトール、アルファ化デンプン、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどのその塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコールなどが含まれる。一般に、結合剤の量は、幅広く、例えば組成物の０％〜９５％ｗ／ｗで変動し得る。上記の通り、添加剤は多機能で働くことがある。例えば、打錠用賦形剤はまた、結合剤として働くこともできる。一部の実施形態では、この結合剤は沈殿阻害剤である。沈殿阻害剤は、一般に、例えば、溶液またはＧＩ管において、過飽和安定化（例えば、過飽和溶液の安定化）を媒介する、ならびにまたは沈殿を遅延させるおよびもしくは阻害（例えば、急速な沈殿を防止）する添加剤である。一部の実施形態では、結合剤は、デンプン（例えば、マンニトール−デンプン、例えばＰｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ）、セルロースおよびその誘導体、例えば微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、酢酸コハク酸ＨＰＭＣ（ＨＰＭＣＡＳ）（例えば、ＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）、ＨＰＭＣフタレート（ＨＰＭＣＰ）（例えば、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５Ｓ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ３ＬＶ））、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、およびラクトース、スクロース、デキストロース、グルコース、マルトデキストリン、マンニトール、キシリトールなどの糖、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ 、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５）、ポリビニルピロリドン（例えば、ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）、Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）、他のコポリマー（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルを含む（例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ））からなる群より選択される。一部の実施形態では、結合剤は、ポリビニルピロリドン（例えば、ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）、Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）である。一部の実施形態では、結合剤は、マンニトール−デンプン、例えばＰｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈである。一部の実施形態では、結合剤は、コポリマー（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニル（例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）を含むコポリマー）である。一部の実施形態では、結合剤はポリマーである。一部の実施形態では、ポリマーは沈殿阻害剤である。一部の実施形態では、沈殿阻害剤は、ＨＰＭＣ（例えば、ＨＰＭＣＡＳ、例えばＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ−ＭまたはＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ）である。

【0093】

一部の実施形態では、１種超の結合剤が組成物中で使用される。一部の実施形態では、結合剤の量は、組成物の約０〜６０％ｗ／ｗである。一部の実施形態では、組成物中に存在している結合剤の量は、該組成物の重量あたり、０、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０％重量またはそれ超である。一部の実施形態では、結合剤の量は、組成物の約２０〜約８０％ｗ／ｗである。一部の実施形態では、結合剤の量は、組成物の約５０％ｗ／ｗである。一部の実施形態では、結合剤の量は、組成物の約８０％ｗ／ｗである。

【0094】

投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、様々になり得る。正確な製剤、投与経路および投与量は、患者の状態を考慮して、個々の医師によって選択され得る（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５年の「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」を参照されたい）。上で列挙されているものよりも少ないかまたは多い用量が必要となることがある。特定のいかなる被験体にとっての具体的な投与量および処置レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出率、薬物組み合わせ、疾患、状態もしくは症状の重症度および経過、疾患、状態もしくは症状に対する被験体の傾向、および処置する医師の判断を包む、様々な要因に依存する。

【0095】

錠剤は、何も添加していないもの（ｐｌａｉｎ）、フィルム、または糖でコーティングされ分割されたもの（ｓｕｇａｒ ｃｏａｔｅｄ ｂｉｓｅｃｔｅｄ）、エンボス加工されたもの、層状になったもの、または持続放出性のものとすることができる。それらは、様々なサイズ、形状および色で作製することができる。錠剤は、嚥下され得る、噛まれ得る、または口腔もしくは舌下で溶解され得る。

【0096】

３つのプロセス：湿式造粒、直接圧縮および乾式造粒が、圧縮錠剤を作製するために一般に使用される。錠剤製剤に、錠剤の迅速な圧縮を可能にする所望の物理的特徴を与えるよう、調製方法および添加剤のタイプが選択される。圧縮後、錠剤は、外観、硬度、崩壊能および許容可能な溶解プロファイルなどの、いくつかの追加の属性を有していなければならない。充填剤および他の添加剤の選択は、薬物の化学および物理特性、加工中の混合物の挙動、最終錠剤の特性に依存する。活性な構成成分と提案される添加剤との化学的および物理的適合性を決定するために、事前の製剤化研究が行われる。

【0097】

直接圧縮は、粉末材料が、薬物の物理および化学特性が変わることなく直接圧縮される、比較的迅速な方法である。活性成分（例えば、本明細書に記載されている化合物、例えばＶＳ−６０６３、例えばＶＳ−６０６３遊離塩基またはＶＳ−６０６３塩酸塩）、直接圧縮用添加剤、ならびに流動促進剤および滑沢剤などの他の補助物質が、錠剤に圧縮される前に（例えば、２シェル型ブレンダー（ｔｗｉｎ ｓｈｅｌｌ ｂｌｅｎｄｅｒ）または類似の低せん断装置で）ブレンドされる。この方法は、通常、成分のブレンド、乾式ふるいがけ、滑沢化（ｌｕｂｒｉｃａｔｉｏｎ）および圧縮からなる。

【0098】

この乾式造粒プロセスは、構成要素の１つ、すなわち薬物または賦形剤の一方が、打錠されるのに十分な粘着特性を有する場合に使用され得る。この方法は、成分をブレンド、強打（または、成分のローラーによる圧密）、乾式ふるいがけ、滑沢化および圧縮からなる。一部の実施形態では、乾式造粒は、例えば、ブレンド（例えば、本明細書に記載されている組成物、例えばＶＳ−６０６３を含む組成物）の加工性、例えば流動特性を改善するために使用される。

【0099】

湿式造粒法は、例えば、粉末混合物を、打錠するための流動特性および粘着特性の改善された顆粒に変換するために使用され得る。この手順は、例えば適切なブレンダーで粉末を混合するステップ、次いで、せん断下で混合粉末に造粒用溶液を加えて、造粒物を得るステップからなる。次に、湿った塊を適切なふるいでふるいにかけ、トレイ乾燥または流動床乾燥によって乾燥する。交互に、湿潤した塊を乾燥して、ミルに通してもよい。全体のプロセスには、秤量、乾燥粉末のブレンド、湿式造粒、乾燥、ミリング、ブレンド、滑沢化および圧縮が含まれる。

【0100】

経口剤形は、所望の場合、ＦＤＡにより承認を受けたキットなどのパックまたはディスペンサーデバイスで提示されてもよく、これらは、活性成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有してもよい。このパックは、例えば、ブリスターパックなどの金属製またはプラスチック製フォイルを含むことができる。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与するための指示書を伴ってもよい。パックまたはディスペンサーは、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形態の容器を伴う注意書きを伴ってもよく、この注意書きは、該政府機関による、組成物の形態またはヒトもしくは獣医学的投与の承認を反映したものである。こうした注意書きは、例えば、処方薬に対して米国食品医薬品局によって承認を受けたラベル付け、または承認済み製品インサートとすることができる。

【0101】

処置および投与の方法
本発明は、とりわけ、異常な細胞成長、例えばがんを処置するための方法であって、ＶＳ−６０６３または薬学的に許容されるその塩を含む経口剤形を投与するステップを含む、方法に関する。

【0102】

異常な細胞成長
本明細書で使用する場合、および別に示さない限り、異常な細胞成長は、正常な調節機構（例えば、接触阻害の喪失）に依存しない細胞成長を指す。これには、（１）例えば、変異したチロシンキナーゼを発現することにより、または受容体チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）例えば、異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる、他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、（３）例えば、受容体チロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍、（４）例えば、異常なセリン／トレオニンキナ−ゼ活性化により増殖する任意の腫瘍、および（５）例えば、異常なセリン／トレオニンキナ−ゼ活性化が起こる、他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、の異常成長が含まれる。異常な細胞成長は、上皮（例えば、癌腫、腺癌）、間葉（例えば、肉腫（例えば、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫））、血液系（例えば、リンパ腫、白血病、脊髄形成異常（例えば、前悪性））、または他（例えば、黒色腫、中皮腫、および起源が未知の他の腫瘍）の細胞における細胞成長を指すことができる。

【0103】

異常な細胞成長は、がんを指すことができ、このがんには、以下に限定されないが、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えばＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ、転移性のがん）、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頚部のがん、皮膚または眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん（例えば、進行性または転移性卵巣がん）、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん（例えば、エストロゲン受容体、黄体ホルモン受容体（ｒｅｃｅｉｐｔｏｒ）およびＨｅｒ２／ｎｅｕについての遺伝子を発現しない乳がん））、子宮がん、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部（ｃｅｒｖｉｘ）の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、ホジキン病、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、前立腺がん、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱のがん、腎臓または尿管のがん、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎軸（ｓｐｉｎａｌ ａｘｉｓ）の腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、中皮腫（例えば、悪性胸膜中皮腫、例えば外科的に切除可能な悪性胸膜中皮腫）、または上述のがんの１つまたは複数の組み合わせが含まれる。一部の実施形態では、がんは転移性である。一部の実施形態では、異常な細胞成長は、局所再発性（例えば、被験体は、局所再発性疾患、例えばがんを有する）である。

【0104】

一部の実施形態では、本方法は、非血液系悪性疾患を処置するのに有効な本発明の経口剤形を哺乳動物に投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、乳がん、肺がんおよび卵巣がんを処置するのに有効である。一実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がん（例えば、エストロゲン受容体、黄体ホルモン受容体およびＨｅｒ２／ｎｅｕについての遺伝子を発現しない乳がん）である。一実施形態では、肺がんは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えばＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣである。一実施形態では、卵巣がんは、進行性卵巣がん（例えば、進行性卵巣がんまたは転移性卵巣がん）である。

【0105】

一実施形態では、本方法は、哺乳動物に、組成物、例えば、中皮腫（例えば、悪性胸膜中皮腫、例えば外科的に切除可能な悪性胸膜中皮腫）を処置するのに有効な本発明の経口剤形を投与するステップを含む。

【0106】

本発明の独創的な方法は、本明細書に記載されている組成物の治療有効量を単回および多回投与することを企図している。組成物、例えば本明細書に記載されている組成物は、被験体の状態の性質、重症度および程度に応じて、規則的な間隔で投与することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、単回用量で投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、多回用量で投与される。一部の実施形態では、治療有効量の組成物、例えば本明細書に記載されている組成物は、経口かつ規則的な間隔で定期的（例えば、１、２、３、４、５もしくは６日間、または１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９週間、または１、２、３、４、５、６、７、８、９か月間もしくはそれ超毎に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回またはそれ超）に投与され得る。

【0107】

一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、所定の間隔（例えば、１、２、３、４、５もしくは６日間、または１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９週間、または１、２、３、４、５、６、７、８、９か月間またはそれ超毎に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回またはそれ超）で投与される。

【0108】

組み合わせ
本発明の経口剤形および方法は、追加の（例えば、第２の、二次的）薬剤（例えば治療剤）と組み合わせて投与され得る。この追加の薬剤は、抗腫瘍剤または抗がん剤、例えば有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節因子、抗体、細胞毒性薬、抗ホルモン薬および抗アンドロゲン薬からなる群より選択される抗腫瘍剤を含むことができる。

【0109】

本発明の経口剤形は単独療法として適用することができるか、または１種または複数の他の抗腫瘍物質、例えば、例えば有糸分裂阻害剤、例えばタキサン、例えばドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル；アルカロイド、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えば白金配位アルキル化化合物、例えばプラチン系、例えばシスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチン；およびシクロホスファミド；代謝拮抗薬、例えばゲムシタビン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；インターカレート抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えばインターフェロン；および抗ホルモン薬、例えばＮｏｌｖａｄｅｘ（タモキシフェン）などの抗エストロゲン薬または例えばＣａｓｏｄｅｘ（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン薬から選択されるものを含むことができる。

【0110】

本発明の経口剤形は、単独で使用されてもよく、または様々な抗がん剤または支持療法剤（ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ ｃａｒｅ ａｇｅｎｔ）の１種または複数と組み合わせて使用されてもよい。例えば、本発明の経口剤形は、細胞毒性剤、例えばカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、ＳＵ−１１２４８、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）；タキサン、例えばドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）およびそれらの組み合わせからなる群より選択される１つまたは複数のものと共に使用され得る。本発明はまた、ホルモン治療、例えば、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、Ｌｕｐｒｏｎ、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、タモキシフェンクエン酸塩（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、Ｔｒｅｌｓｔａｒおよびそれらの組み合わせと共に本発明の経口剤形を使用することも企図する。さらに、本発明は、本発明の経口剤形を単独で、または１種または複数の支持療法製品、例えば、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、Ｆｒａｇｍｉｎ、Ｐｒｏｃｒｉｔ、Ａｌｏｘｉ、Ｅｍｅｎｄまたはそれらの組み合わせからなる群より選択される製品と組み合わせて提供する。こうした共同処置は、それらの処置の個々の構成要素の同時、逐次または個別に投薬する方法により実現することができる。

【0111】

本発明の経口剤形は、以下と一緒に使用することができ、それらは、追加的または二次薬剤の例、例えば本発明の経口剤形と一緒に使用することができる、抗腫瘍剤、抗がん剤の非限定的なリストである。
〇 アルキル化剤には、以下に限定されないが、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、マホスファミドおよびミトラクトール；白金配位性アルキル化化合物、例えばプラチン系（シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンまたはサトルプラチン（ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）など）が含まれる；
〇 代謝拮抗薬には、以下に限定されないが、メトトレキセート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を単独で、またはロイコボリン、テガフル、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスフェート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン（ｅｔｈｙｎｙｌｃｙｔｉｄｉｎｅ）、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、オクホスフェート（ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、プレメトレキセド二ナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍ ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ペントスタチン、ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）、ラルチトレキセド、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビンと組み合わせて含まれる；
〇 抗生物質には、以下に限定されないが、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エピルビシン、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベカマイシン（ｒｅｂｅｃｃａｍｙｃｉｎ）、スティマラマー（ｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）、ストレプトゾシン、バルルビシンまたはジノスタチンが含まれる；
〇 ホルモン治療剤、例えば、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、Ｌｕｐｒｏｎ、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、タモキシフェンクエン酸塩（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）およびフルベストラントなどの抗エストロゲン薬、Ｔｒｅｌｓｔａｒ、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、またはビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン薬、およびそれらの組み合わせ；
〇 植物由来の抗腫瘍物質には、例えば、有糸分裂阻害剤、例えばアルカロイド、例えばビンブラスチン；タキサン、例えばドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセルから選択されるものが含まれる；
〇 細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体（以下に限定されないが、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）を含む）、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エトポシド、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、ギマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）およびトポテカン、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、１種または複数の薬物が含まれる；
〇 免疫薬には、インターフェロンおよび多数の他の免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａまたはインターフェロンガンマ−ｎ１が含まれる。他の薬剤には、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、ＴｈｅｒａＣｙｓ、ウベニメクス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン（ｔｅｃｌｅｕｋｉｎ）、チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ）、トシツモマブ、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ、Ｚ−１００、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）およびＰｒｏｖｅｎｇｅが含まれる；
〇 生物学的応答調節因子は、生存、成長、または組織細胞の分化などの生きている生物または生物応答の防御機構を修飾して、これらを抗腫瘍活性を有するように誘導する薬剤である。こうした薬剤には、クレスチン（ｋｒｅｓｔｉｎ）、レンチナン、シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）、ピシバニルまたはウベニメクスが含まれる；
〇 他の抗がん剤には、アリトレチノイン、アムプリゲン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、１−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ＴＬＫ−２８６、Ｖｅｌｃａｄｅ、Ｔａｒｃｅｖａ、トレチノイン、ＣＴＬＡ４阻害剤またはファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が含まれる；
〇 他の抗血管新生化合物には、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンジオスタチン、アプリジン（ａｐｌｉｄｉｎｅ）、シレングチド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）、コムブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフギノン、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、レモバブ、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ、スクアラミン、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）およびＶｉｔａｘｉｎが含まれる；
〇 白金配位性化合物には、以下に限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチンまたはオキサリプラチンが含まれる；
〇 チロシンキナーゼ阻害剤は、ＩｒｅｓｓａまたはＳＵ５４１６である；
〇 抗体には、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ａｖａｓｔｉｎ、リツキシマブまたは細胞毒性リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４）が含まれる；そして
〇 インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａまたはインターフェロンガンマ−ｎ１が含まれる。

【実施例】

【0112】

本開示は、以下の実施例においてさらに記載され、この実施例は、特許請求の範囲を限定するものではない。

【0113】

実施例１ ＶＳ−６０６３製剤の乾式造粒
ＶＳ−６０６３即時放出（ＩＲ）製剤は、乾式造粒手法を使用して調製した。この製剤の組成は、表１に示されている。

【0114】

【表1】

【0115】

顆粒内ブレンドは、使用前に、６００μｍのふるいにより、ＶＳ−６０６３および添加剤のすべてをふるいがけすることにより調製した。機能的添加剤およびＶＳ−６０６３の必要量を秤量し、大きなプラスチック製スパチュラを使用して１分間、事前ブレンドし、次いで、３２ｒｐｍで５分間に設定したターブラーミキサーで混合した。残りのふるいがけした構成成分（ステアリン酸マグネシウムを除く）を上記の事前ブレンドに加えて、大きなプラスチック製スパチュラを使用して１分間、混合し、次いで、３２ｒｐｍで１５分間に設定したターブラーミキサーで混合した。ステアリン酸マグネシウムの添加後、３２ｒｐｍで３分間に設定して、ターブラーミキサーで最終のブレンドを行った。次に、顆粒内ブレンドをローラー圧密した。２種のＩＲ錠剤製剤用の顆粒特性を特徴付け、同じ組成の直接圧縮バッチと比較した。表２に示されている。

【0116】

【表2】

【0117】

粒子サイズの分析データは、粒子サイズ分布＞７１０μｍが約２０％および粒子サイズ分布＜７５μｍが約２０％の二モード粒子サイズ分布であることを示している。

【0118】

これらのブレンドの物理特性を決定し、直接圧縮製剤（ＨＰＭＣ−ＡＳ製剤のみ）と比較した（表２）。試験したブレンドに関するハウスナー比は＞１．３であり、Ｃａｒｒの指数は＞２３％であり、これらのブレンドは、粉末流動に乏しく、粘着性で、かつ粒子間摩擦が大きい恐れがあることを示した。しかし、安息角は、まずまずの粉末流動であることを示している。

【0119】

直接圧縮手法との比較では、乾燥粒状ブレンドに必要な所望の錠剤硬度を達成するのに、より高い圧縮力が必要となり得る。

【0120】

【表3】

【0121】

図１は、ＨＰＭＣ−ＡＳ製剤の場合、直接圧縮手法を使用して調製した錠剤の溶解と比較すると、乾式造粒は、ｐＨの変更（例えば、胃のｐＨから腸のｐＨ）後に溶解が遅くなり得ることを示している。

【0122】

ＰＶＰ ＶＡ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ製剤の場合、乾式造粒手法により調製された錠剤の溶解プロファイルは、直接圧縮手法を使用して調製された錠剤と比較すると、一層遅くなり得る。生じた溶解プロファイルは、ＶＳ−６０６３参照製品（例えば、未製剤化製品）のそれと非常に類似していた。

【0123】

実施例２ ＶＳ−６０６３即時放出製剤の乾式造粒
乾式造粒手法を使用して、ＶＳ−６０６３ＩＲ製剤の１つのバッチを調製した（表４）。

【0124】

【表4】

【0125】

顆粒内ブレンドは、使用前に、６００μｍのふるいにより、ＶＳ−６０６３および添加剤のすべてをふるいがけすることにより調製した。機能的添加剤およびＶＳ−６０６３の必要量を秤量し、大きなプラスチック製スパチュラを使用して１分間、事前ブレンドし、次いで、３２ｒｐｍで５分間に設定したターブラーミキサーで混合した。残りのふるいがけした構成成分（ステアリン酸マグネシウムを除く）を上記の事前ブレンドに加えて、大きなプラスチック製スパチュラを使用して１分間、混合し、次いで、３２ｒｐｍで１５分間に設定したターブラーミキサーで混合した。ステアリン酸マグネシウムの添加後、３２ｒｐｍで３分間に設定して、ターブラーミキサーで最終のブレンドを行った。次に、顆粒内ブレンドをローラー圧密した。

【0126】

乾式造粒プロセスの完了後、圧密したリボンを、１．４ｍｍ、１．１８ｍｍおよび８５０μｍのふるいに通した。次に、３２ｒｐｍで３分間、ターブラーミキサーを使用し、顆粒とステアリン酸マグネシウムとを混合することにより、錠剤用ブレンドを調製した。

【0127】

【表5】

【0128】

粒子サイズ分析データにより、より硬質なリボンを生じた、ローラー圧密したＰＶＰ ＶＡ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ製剤（約３５％が＜１５０μｍである）と比べ、ブレンドのより大きな部分が、微粒子（約４５％が＜１５０μｍである）からなっていたことが示される。

【0129】

ローラー圧密前およびその後のブレンドの物理特性も決定し、乾式造粒手法を使用することにより、流動性は著しく改善されていない可能性があることが示された（表５）。これらのデータはまた、粉末流動特性は、より硬質なリボンから形成された顆粒と比べると、より軟質なリボンの形成によって、改善されていない可能性があることも示している（表５）。

【0130】

直接圧縮手法と比較すると、乾燥造粒製剤に必要な所望の錠剤硬度を達成するために、８０００ｌｂｓという一層高い圧縮力が必要となり得る。しかし、これは、より硬質のリボンから調製された顆粒に由来する錠剤の製造に必要となり得る１００００ｌｂｓの圧縮力と比べると、より低い可能性がある。

【0131】

【表6】

【0132】

製剤にさらなるクロスポビドンを添加すると崩壊時間が改善するかどうかを決定するために、崩壊剤の合計の含有量が１３％となるようクロスポビドン含有量をさらに増加した（３％を顆粒外ブレンドに加えた）。錠剤は、カーバー錠剤打錠器で、錠剤用工具（ｔａｂｌｅｔ ｔｏｏｌｉｎｇ）である１８．９７×１０．４１ｍｍの楕円形工具を使用して錠剤を圧縮した。圧縮力は、１０〜１４ｋＰの錠剤硬度を達成するよう調節した。錠剤圧縮データを表６に示している。

【0133】

【表7】

【0134】

直接圧縮と比較すると、乾式造粒によって作製された顆粒は、圧縮性または粉末流動は改善されていない可能性がある。より軟質なリボンの使用により、得られた錠剤の崩壊時間を改善し得ないが、その溶解プロファイルは、参照製品と比べて改善されておらず（図２）、このことは、ＰＶＰ ＶＡ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ製剤中の沈殿阻害剤の機能が、乾式造粒中に失われている可能性があることを示している。

【0135】

実施例３ ＶＳ−６０６３製剤の乾式造粒
乾式造粒手法を使用して、ＶＳ−６０６３ＩＲ製剤の１つのバッチを調製した（表８）。

【0136】

【表8】

【0137】

顆粒内ブレンド調製は、使用前に、６００μｍのふるいにより、ＶＳ−６０６３および添加剤のすべてをふるいがけすることにより行った。機能的添加剤およびＡＰＩ（例えば、ＶＳ−６０６３）の必要量を秤量し、大きなプラスチック製スパチュラを使用して１分間、事前ブレンドし、次いで、３２ｒｐｍで５分間に設定したターブラーミキサーで混合した。残りのふるいがけした構成成分（ステアリン酸マグネシウムを除く）を上記の事前ブレンドに加えて、大きなプラスチック製スパチュラを使用して１分間、混合し、次いで、３２ｒｐｍで１５分間に設定したターブラーミキサーで混合した。ステアリン酸マグネシウムの添加後、３２ｒｐｍで３分間に設定して、ターブラーミキサーで最終のブレンドを行った。次に、顆粒内ブレンドをローラー圧密した。

【0138】

ＩＲ錠剤製剤の顆粒特性が表９に示されており、同じ組成の直接圧縮バッチと比較する。

【0139】

【表9】

【0140】

粒子サイズ分析データにより、両方のバッチについて、二モード粒子サイズ分布であることが示された。

【0141】

これらのブレンドの物理特性を決定し、直接圧縮製剤（ＨＰＭＣ−ＡＳ製剤のみ）と比較した。データは、乾式造粒手法の使用によって、流動性が改善され得ることを示した（表９）。しかし、これらの実験に関するハウスナー比は＞１．３であり、Ｃａｒｒの指数は＞２３％であり、これらより、粉末流動に乏しい可能性があり、粘着性で、かつ粒子間摩擦が大きいことが示された。安息角のデータは、依然として、まずまずの粉末流動であることを示している。

【0142】

乾式造粒製剤の両方について、直接圧縮手法との比較では、所望の錠剤硬度を達成するのに、一層高い圧縮力が必要となり得る。

【0143】

【表10】

【0144】

図３からのデータにより、ＨＰＭＣ−ＡＳ製剤の場合、乾式造粒手法を導入することにより、ｐＨを変更した後のすべてのバッチの溶解プロファイルは、直接圧縮手法を使用して調製した錠剤と同等であることが示唆される。

【0145】

実施例４ 様々な製剤中のＶＳ−６０６３の薬物動態のインビボ評価
使用した略語：
相対バイオアベイラビリティ＝ＡＵＣ_ｉｎｆ試験製剤／ＡＵＣ_ｉｎｆ参照製剤
Ｃ_ｍａｘ 観測された最大濃度
Ｔ_ｍａｘ 最大濃度の時間
ｔ_１／２ 終末半減期
ＡＵＣ_ｉｎｆ 時間０から無限まで外挿した濃度−時間曲線下面積
ＡＵＣ_ｌａｓｔ 時間０から最終定量可能濃度までの濃度−時間曲線下面積 。

【0146】

研究設計
用量セッションの間に最短３日間の洗い流し期間を含む４セッションのクロスオーバー設計において、１群あたりの１匹の雄のビーグル犬からなる４つの群に、様々な製剤中のＶＳ−６０６３の経口栄養用量を与えた。各セッションにおいて、ＶＳ−６０６３、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ／ＰＶＰ−Ａ中のＶＳ−６０６３−２５％ＳＤＤ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ／ＰＶＰ−ＡとのＶＳ−６０６３−２５％の物理混合物、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ１００−５５中のＶＳ−６０６３−１０％ＳＤＤを、目標用量レベル１０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇで投与した。血液試料（抗凝固剤：Ｋ_２ＥＤＴＡ）は、投薬前、および各用量セッションにおいて投薬した後、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２および２４時間時に、各動物から採集するよう予定した。血漿については、血液試料を処理し、ＶＳ−６０６３について、この血漿をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。個々の動物に関する血漿中濃度−時間データを解析し、ＶＳ−６０６３の薬物動態プロファイルを決定した。

【0147】

用量セッションの間に最短３日間の洗い流し期間を含む４セッションのクロスオーバー設計において、１群あたりの１匹の雄のビーグル犬からなる４つの群に、様々な製剤中のＶＳ−６０６３の経口栄養用量を与えた。各セッションにおいて、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ／ＰＶＰ−ＡとのＶＳ−６０６３−２５％の物理混合物、およびＳｏｌｕｐｌｕｓ／ＰＶＰ−Ａ中のＶＳ−６０６３−２５％ＳＤＤを、目標用量レベル２０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇで投与し、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ／ＰＶＰ−ＡとのＶＳ−６０６３−５０％の物理混合物を、目標用量レベル１０および２０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇで投与した。血液試料（抗凝固剤：Ｋ_２ＥＤＴＡ）は、投薬前、および各用量セッションにおいて投薬した後、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２および２４時間時に、各動物から採集するよう予定した。血漿については、血液試料を処理し、ＶＳ−６０６３について、この血漿をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。個々の動物に関する血漿中濃度−時間データを解析し、ＶＳ−６０６３の薬物動態プロファイルを決定した。

【0148】

用量製剤
０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ ８０を含む水中の０．５％（ｗ／ｖ）Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ａ４Ｍ中の１０ｍｇ ＡＰＩ／ｍＬの目標濃度で、ＶＳ−６０６３を製剤化した（補正係数０．９３４）。水中の０．５％（ｗ／ｖ）Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ａ４Ｍ中の１０ｍｇ
ＡＰＩ／ｍＬの目標濃度で、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ／ＰＶＰ−Ａ中のＶＳ−６０６３−２５％ＳＤＤを製剤化した（補正係数０．２５）。水中の０．５％（ｗ／ｖ）Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ａ４Ｍ中の１０ｍｇ ＡＰＩ／ｍＬの目標濃度で、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ／ＰＶＰ−ＡとのＶＳ−６０６３−２５％の物理混合物を製剤化した（補正係数０．２５）。水中の０．５％（ｗ／ｖ）Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ａ４Ｍ中の１０ｍｇ ＡＰＩ／ｍＬの目標濃度で、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ１００−５５中のＶＳ−６０６３−１０％ＳＤＤを製剤化した（補正係数０．１０）。

【0149】

水中の０．５％（ｗ／ｖ） Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ａ４Ｍ中の１０ｍｇ ＡＰＩ／ｍＬの目標濃度で、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ／ＰＶＰ−ＡとのＶＳ−６０６３−２５％の物理混合物およびＳｏｌｕｐｌｕｓ／ＰＶＰ−Ａ中のＶＳ−６０６３−２５％ＳＤＤを製剤化した（補正係数０．２５）。水中の０．５％（ｗ／ｖ）Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ａ４Ｍ中の５ｍｇ ＡＰＩ／ｍＬおよび１０ｍｇ ＡＰＩ／ｍＬの目標濃度で、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ／ＰＶＰ−ＡとのＶＳ−６０６３−５０％の物理混合物を製剤化した（補正係数０．５０）。

【0150】

用量投与
用量セッションの間に最短３日間の洗い流し期間を含む４セッションのクロスオーバー設計において、１群あたりの１匹の雄のビーグル犬からなる４つの群に、様々な製剤中のＶＳ−６０６３の経口栄養用量を与えた。各セッションにおいて、ＶＳ−６０６３、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ／ＰＶＰ−Ａ中のＶＳ−６０６３−２５％ＳＤＤ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ／ＰＶＰ−ＡとのＶＳ−６０６３−２５％の物理混合物、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ１００−５５中のＶＳ−６０６３−１０％ＳＤＤを、目標用量レベル１０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇで投与した。動物は、用量投与前に一晩、絶食させた。水を差し控えることはしなかった。食物は、用量後４時間で戻した。

【0151】

投薬前に、各動物の体重を記録した。用量（最も近い０．０１ｍＬに四捨五入した）は、処置前の体重（ｋｇ）および１ｍＬ／ｋｇの用量体積に基づいて算出した。経口栄養用量後、栄養チューブを取り除く前に、このチューブに水１０〜２０ｍＬを勢いよく流した。各動物に投薬する前およびその直後に、投薬シリンジを秤量し、各動物に投与した製剤の量を、シリンジ重量の差異から決定した。

【0152】

用量セッションの間に最短３日間の洗い流し期間を含む４セッションのクロスオーバー設計において、１群あたりの１匹の雄のビーグル犬からなる４つの群に、様々な製剤中のＶＳ−６０６３の経口栄養用量を与えた。各セッションにおいて、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ／ＰＶＰ−ＡとのＶＳ−６０６３−２５％の物理混合物、およびＳｏｌｕｐｌｕｓ／ＰＶＰ−Ａ中のＶＳ−６０６３−２５％ＳＤＤを、目標用量レベル２０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇで投与し、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ／ＰＶＰ−ＡとのＶＳ−６０６３−５０％の物理混合物を、目標用量レベル１０および２０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇで投与した。動物は、用量投与前に一晩、絶食させた。水を差し控えることはしなかった。食物は、用量後４時間で戻した。

【0153】

投薬前に、各動物の体重を記録した。用量（最も近い０．０１ｍＬに四捨五入した）は、処置前の体重（ｋｇ）および２ｍＬ／ｋｇの用量体積に基づいて算出した。経口栄養用量後、栄養チューブを取り除く前に、このチューブに水１０〜２０ｍＬを勢いよく流した。各動物に投薬する直前およびその直後に、投薬シリンジを秤量し、各動物に投与した製剤の量を、シリンジ重量の差異から決定した。

【0154】

血漿中のＶＳ−６０６３濃度
平均（ｎ＝４）血漿中濃度−時間プロファイルは、図５に示されている（直線目盛り）。

【0155】

４セッションにわたり、目標用量１０ｍｇ／ｋｇのＶＳ−６０６３の単回経口用量の後に、血漿中濃度がかなり急激な速度で上昇し、用量後２〜４時間（平均２．５０時間）以内に、個々の動物について最大濃度に到達した。次に、平均濃度は、見かけ上一次の様式で低下した。ＶＳ−６０６３の濃度は、用量後２４時間まで（最終時点）、動物すべてにおいて定量可能であった。

【0156】

４セッションにわたり、目標用量１０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇのＳｏｌｕｐｌｕｓ／ＰＶＰ−Ａ中のＶＳ−６０６３−２５％ＳＤＤ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ／ＰＶＰ−ＡとのＶＳ−６０６３−２５％の物理混合物、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ１００−５５中のＶＳ−６０６３−１０％ＳＤＤの単回経口用量の後に、血漿中濃度がかなり急激な速度で上昇し、用量後０．５〜４時間（平均１．７５〜１．８８時間）以内に、個々の動物について最大濃度に到達した。次に、平均濃度は、見かけ上一次の様式で低下した。ＶＳ−６０６３の濃度は、用量後２４時間まで（最終時点）、動物すべてにおいて定量可能であった。

【0157】

ＶＳ−６０６３に関する血漿中の薬物動態
ＶＳ−６０６３に関する、血漿中の薬物動態パラメーターを表１３および表１４に示している。

【0158】

４セッションにわたる、目標用量１０ｍｇ／ｋｇのＶＳ−６０６３の場合、平均推定半減期は、約３．９時間であった。平均Ｃ_ｍａｘおよび平均Ｔ_ｍａｘは、それぞれ６１４ｎｇ／ｍＬおよび２．５０時間であった。平均ＡＵＣ_ｌａｓｔは、３１００ｎｇ^＊時／ｍＬであり、平均ＡＵＣ_ｉｎｆは、３１２０ｎｇ^＊時／ｍＬであった（表１７）。

【0159】

４セッションにわたる、目標用量１０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇのＳｏｌｕｐｌｕｓ／ＰＶＰ−Ａ中でのＶＳ−６０６３−２５％ＳＤＤの場合、平均推定半減期は、約３．２時間であった。平均Ｃ_ｍａｘおよび平均Ｔ_ｍａｘは、それぞれ１７７０ｎｇ／ｍＬおよび１．７５時間であった。平均ＡＵＣ_ｌａｓｔは、８１３０ｎｇ^＊時／ｍＬであり、平均ＡＵＣ_ｉｎｆは、８１７０ｎｇ^＊時／ｍＬであった（表１８）。

【0160】

４セッションにわたる、目標用量１０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇのＳｏｌｕｐｌｕｓ／ＰＶＰ−ＡとのＶＳ−６０６３−２５％の物理混合物の場合、平均推定半減期は約３．７時間であった。平均Ｃ_ｍａｘおよび平均Ｔ_ｍａｘは、それぞれ１４６０ｎｇ／ｍＬおよび１．７５時間であった。平均ＡＵＣ_ｌａｓｔは、７３２０ｎｇ^＊時／ｍＬであり、平均ＡＵＣ_ｉｎｆは、７４１０ｎｇ^＊時／ｍＬであった（表１９）。

【0161】

４セッションにわたる、目標用量１０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ１００−５５中のＶＳ−６０６３−１０％ＳＤＤの場合、平均推定半減期は、約２．９時間であった。平均Ｃ_ｍａｘおよび平均Ｔ_ｍａｘは、それぞれ１８００ｎｇ／ｍＬおよび１．８８時間であった。平均ＡＵＣ_ｌａｓｔは、８７２０ｎｇ^＊時／ｍＬであり、平均ＡＵＣ_ｉｎｆは、８７４０ｎｇ^＊時／ｍＬであった（表２０）。

【0162】

平均薬物動態データにより、試験製剤（ＶＳ−６０６３−２５％ＳＤＤ、ＶＳ−６０６３−２５％の物理混合物およびＶＳ−６０６３−１０％ＳＤＤ）と参照製剤（ＶＳ−６０６３）とを比較した場合、相対バイオアベイラビリティが向上しているが、動物間の変動性がかなりあることが示唆される。平均相対バイオアベイラビリティの推定値は、ＶＳ−６０６３−２５％の物理混合物の場合、２．９７（ＣＶ７２．７％）であり、ＶＳ−６０６３−１０％ＳＤＤの場合、３．２１（ＣＶ４３．３％）であり、ＶＳ−６０６３−２５％ＳＤＤの場合、３．７８（ＣＶ８９．９％）であった。クロスオーバーデータを比較すると、動物番号４００１は、参照製剤（ＶＳ−６０６３）に最も低く曝露されており、処置を受けた動物の間で、全体的な変動性の一因となり（平均ＡＵＣ_ｉｎｆの場合、ＣＶ５２．８％）、かつ試験製剤の間で最も高い相対バイオアベイラビリティに寄与した。

【0163】

ＶＳ−６０６３−２５％の物理混合物を投与された４匹の被験体の中で、３匹において嘔吐が観察されたが、平均相対バイオアベイラビリティは、参照製剤と比べた場合、他の試験製剤と類似していた。

【0164】

血漿中のＶＳ−６０６３濃度
平均血漿中濃度−時間プロファイルが、図６に示されている（直線目盛り）。

【0165】

４セッションにわたり、目標用量２０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇのＶＳ−６０６３−２５％の物理混合物の単回経口用量の後に、血漿中濃度が急激な速度で上昇し、用量後０．２５〜１時間（平均０．６８８時間）以内に最大濃度に到達した。次に、平均濃度は、見かけ上一次の様式で低下した。ＶＳ−６０６３の濃度は、用量後２４時間まで（最終時点）、動物すべてにおいて定量可能であった。

【0166】

４セッションにわたり、目標用量２０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇのＶＳ−６０６３−２５％ＳＤＤの単回経口用量の後に、血漿中濃度がかなり急激な速度で上昇し、用量後０．２５〜２時間（平均１．３１時間）以内に最大濃度に到達した。次に、平均濃度は、見かけ上一次の様式で低下した。ＶＳ−６０６３の濃度は、用量後２４時間まで（最終時点）、動物すべてにおいて定量可能であった。

【0167】

４セッションにわたり、目標用量１０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇおよび２０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇのＶＳ−６０６３−５０％の物理混合物の単回経口用量の後に、血漿中濃度がかなり急激な速度で上昇し、１０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇの用量の場合、用量後０．５〜２時間（平均１．３８時間）以内、および２０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇの用量の場合、用量後０．５〜４時間（平均２．１３時間）以内に最大濃度に到達した。次に、平均濃度は、見かけ上一次の様式で低下した。ＶＳ−６０６３の濃度は、用量後２４時間まで（最終時点）、動物すべてにおいて定量可能であった。

【0168】

ＶＳ−６０６３に関する血漿中の薬物動態
ＶＳ−６０６３に関する、血漿中の薬物動態パラメーターを表１５および表１６に示している。

【0169】

４セッションにわたる、目標用量２０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇのＳｏｌｕｐｌｕｓ／ＰＶＰ−ＡとのＶＳ−６０６３−２５％の物理混合物の場合、平均推定半減期は約３．０時間であった。平均Ｃ_ｍａｘおよび平均Ｔ_ｍａｘは、それぞれ１６７０ｎｇ／ｍＬおよび０．６８８時間であった。平均ＡＵＣ_ｌａｓｔは、８６７０ｎｇ^＊時／ｍＬであり、平均ＡＵＣ_ｉｎｆは、８７００ｎｇ^＊時／ｍＬであった（表２１）。

【0170】

４セッションにわたる、目標用量２０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇのＳｏｌｕｐｌｕｓ／ＰＶＰ−Ａ中のＶＳ−６０６３−２５％ＳＤＤの場合、平均推定半減期は、約３．１時間であった。平均Ｃ_ｍａｘおよび平均Ｔ_ｍａｘは、それぞれ１３００ｎｇ／ｍＬおよび１．３１時間であった。平均ＡＵＣ_ｌａｓｔは、５９２０ｎｇ^＊時／ｍＬであり、平均ＡＵＣ_ｉｎｆは、５９４０ｎｇ^＊時／ｍＬであった（表２２）。

【0171】

４セッションにわたる、目標用量１０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇのＳｏｌｕｐｌｕｓ／ＰＶＰ−ＡとのＶＳ−６０６３−５０％の物理混合物の場合、平均推定半減期は約３．０時間であった。平均Ｃ_ｍａｘおよび平均Ｔ_ｍａｘは、それぞれ６８０ｎｇ／ｍＬおよび１．３８時間であった。平均ＡＵＣ_ｌａｓｔは、３３９０ｎｇ^＊時／ｍＬであり、平均ＡＵＣ_ｉｎｆは、３４００ｎｇ^＊時／ｍＬであった（表２３）。

【0172】

４セッションにわたる、目標用量２０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇのＳｏｌｕｐｌｕｓ／ＰＶＰ−ＡとのＶＳ−６０６３−５０％の物理混合物の場合、平均推定半減期は約３．５時間であった。平均Ｃ_ｍａｘおよび平均Ｔ_ｍａｘは、それぞれ１１６０ｎｇ／ｍＬおよび２．１３時間であった。平均ＡＵＣ_ｌａｓｔは、６９００ｎｇ^＊時／ｍＬであり、平均ＡＵＣ_ｉｎｆは、６９３０ｎｇ^＊時／ｍＬであった（表２４）。

【0173】

嘔吐の観察はより低い曝露と一致した一方、別の場合では、相関はなかった。

【0174】

薬物動態データにより、目標用量１０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇおよび２０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇのＶＳ−６０６３−５０％の物理混合物は用量に比例することが示唆される。平均用量で正規化したＡＵＣ_ｉｎｆおよびＣ_ｍａｘは類似し得る。

【0175】

両方の研究からのデータを比較すると、以下の表１１中にまとめられている通り、ＶＳ−６０６３−２５％の物理混合物（２０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇ）およびＶＳ−６０６３−２５％ＳＤＤ（２０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇ）は、ＶＳ−６０６３−２５％の物理混合物（１０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇ）およびＶＳ−６０６３−２５％ＳＤＤ（１０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇ）での、用量で正規化した平均ＡＵＣ_ｉｎｆおよびＣ_ｍａｘと比べて用量に比例しなかった。

【0176】

【表11】

平均薬物動態データにより、目標用量１０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇおよび２０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇの試験製剤ＶＳ−６０６３−５０％の物理混合物を参照製剤ＶＳ−６０６３（１０ｍｇ／ｋｇ）に対して比較すると、相対バイオアベイラビリティが類似していることが示唆される。

【0177】

【表12】

【0178】

結論
平均薬物動態データにより、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（１０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇ）中のＶＳ−６０６３−２５％ＳＤＤ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（１０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇ）とのＶＳ−６０６３−２５％の物理混合物、およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５（１０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇ）中のＶＳ−６０６３−１０％ＳＤＤをＶＳ−６０６３（１０ｍｇ／ｋｇ）に対して比較すると、相対バイオアベイラビリティは向上し得るが、動物間に変動性があったことを示唆している。平均相対バイオアベイラビリティの推定値は、ＶＳ−６０６３−２５％の物理混合物の場合、２．９７（ＣＶ７２．７％）であり、ＶＳ−６０６３−１０％ＳＤＤの場合、３．２１（ＣＶ４３．３％）であり、ＶＳ−６０６３−２５％ＳＤＤの場合、３．７８（ＣＶ８９．９％）であった。

【0179】

平均薬物動態データにより、目標用量の１０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇおよび２０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇのＳｏｌｕｐｌｕｓ／ＰＶＰ−ＡとのＶＳ−６０６３−５０％の物理混合物は用量に比例することが示唆される。平均用量で正規化した平均ＡＵＣ_ｉｎｆおよび平均Ｃ_ｍａｘは、概して類似し得る。

【0180】

両方の研究からのデータを比較すると、ＶＳ−６０６３−２５％の物理混合物（２０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇ）およびＶＳ−６０６３−２５％ＳＤＤ（２０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇ）は、ＶＳ−６０６３−２５％の物理混合物（１０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇ）およびＶＳ−６０６３−２５％ＳＤＤ（１０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇ）での、用量で正規化した平均ＡＵＣ_ｉｎｆおよび平均Ｃ_ｍａｘを比較した場合、それほど用量に比例しない。用量で正規化した平均薬物動態データにより、目標用量１０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇおよび２０ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇのＶＳ−６０６３−５０％の物理混合物をＶＳ−６０６３（１０ｍｇ／ｋｇ）に対して比較すると、相対バイオアベイラビリティが類似し得ることが示唆される。

【0181】

【表13】

【0182】

【表14】

【0183】

【表15】

【0184】

【表16】

【0185】

【表17】

【0186】

【表18】

【0187】

【表19】

【0188】

【表20】

【0189】

【表21】

【0190】

【表22】

【0191】

【表23】

【0192】

【表24】

【0193】

実施例５ 臨床研究のプロトコル：選択したＶＳ−６０６３の製剤の安全性、バイオアベイラビリティ、および薬力学の第Ｉ相試験
研究設計
第Ｉ相、非盲検、単一施設、単回用量の部分無作為化治験において、ＶＳ−６０６３のプロトタイプおよび参照製剤の安全性、バイオアベイラビリティおよび薬力学を、健常な男性被験体で研究した。この研究は、４つの期間を含み、これらの各々は、同一研究設計に厳守し、４０〜６５歳の間の年齢で、１８．０〜３５．０ｋｇ／ｍ^２の間のボディマス指数を有する２４名の健常な男性被験体を含んだ。２８日間のスクリーニング期間の後に、投薬日の前日（−１日目）の朝、医療ユニットに入院し、１日目の朝に投薬した。レジメンＡおよびＢの被験体に、約１０時間の一晩の絶食後に、ＶＳ−６０６３を投与した一方、レジメンＣおよびＤの被験体には、高脂肪の朝食（２５分以内に摂取した）を始めて３０分以内に、ＶＳ−６０６３を投与した。被験体は、投薬後３６時間まで、その場に残った。各レジメンの投与間に、７日間の最短の洗い流し期があった。追跡のための通話は、期間３および４において、最終用量後７〜１０日目に行い、被験体の良好状態が続いていることを確認する。

【0194】

【表25】

【0195】

統計的方法
用量を補正した薬物動態（ＰＫ）パラメーターである、ＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ_ｉｎｆおよびＣ_ｍａｘに関する正式な統計的解析を行い、相対バイオアベイラビリティおよび食物の影響の存在を評価した。このＰＫパラメーターに自然対数変換を施し、混合モデル技法を使用して解析した。様々なレジメンの比較を行うため、調節した幾何平均比（ＧＭＲ）、および調節したＧＭＲに対する９０％信頼区間（ＣＩ）を算出した。ＣＩはｔ分布に基づいており、その変動は、自由度を算出するためのＫｅｎｗａｒｄ−Ｒｏｇｅｒ法を使用するモデルによって見積もった。

【0196】

研究結果
摂食状態および絶食状態で、２００ｍｇのＶＳ−６０６３参照製剤錠剤（ＶＳ−６０６３、微結晶性セルロースＰＨ１０２、Ｆａｓｔｆｌｏ３１６、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む）または１００ｍｇのＶＳ−６０６３プロトタイプ製剤錠剤（ＶＳ−６０６３、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ、微結晶性セルロースＰＨ１０２、Ｆａｓｔｆｌｏ３１６、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む）のどちらかを投与した後、血漿中濃度が、投薬直後に最大レベルまで上昇した。この後に、ＶＳ−６０６３が分布されて体循環から排出されるので、２４時間の試料採取期間にわたり、血漿中レベルの二相性低下が続いた。摂食状態または絶食状態のどちらかにおいて、参照製剤とプロトタイプ製剤との間の半減期の実際の差異を求めることができなかった。

【0197】

絶食状態では、レジメンＢにおいて投与された１００ｍｇのプロトタイプ製剤は、レジメンＡにおける２００ｍｇの参照製剤と比べて、かなり高い曝露をもたらす。Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_ｌａｓｔに基づくレジメンＢ／レジメンＡについての調節されたＧＭＲおよび９０％ＣＩは、それぞれ４２１．３３（３４８．４％、５０９．５％）および４３３．０５（３６６．８％、５１１．３％）であり、製剤中の変化の結果として、曝露が４倍の増加に等しくなった。バイオアベイラビリティの向上に加えて、プロトタイプ製剤の投与時に観察された、曝露パラメーターに関連する変動性が約７０％から３０％へと低下するという証拠が存在した。

【0198】

ＶＳ−６０６３の最大血漿中濃度に到達するまでにかかった時間の比較は、絶食状態よりも、摂食状態において２〜４倍長く（Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_ｌａｓｔにより評価した）、吸収速度に食物が影響していることを示している。さらに、摂食状態および絶食状態の両方において、２００ｍｇのＶＳ−６０６３参照製剤を投与した後の曝露の決定により、絶食状態に比べて、摂食状態における曝露のレベルがより高いことが示され、これは、参照製剤に対して、食物の影響が存在していることを意味している。これらの影響があるにもかかわらず、プロトタイプ製剤を投与して、摂食状態における参照製剤と比較した場合、ＶＳ−６０６３曝露の増加が依然として観測された。Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_ｌａｓｔに基づく、レジメンＣ／レジメンＤについての調節されたＧＭＲおよび９０％ＣＩは、それぞれ１２９．８および１２５．１であった。

【0199】

全体として、最大曝露は、絶食状態において投与されたプロトタイプ製剤を用いて達成された。ＡＵＣ_ｉｎｆに関する等しい曝露が、摂食状態におけるプロトタイプ製剤を用いてもやはり達成された。

【0200】

ＶＳ−６０６３は、参照製剤とプロトタイプ製剤の両方で、摂食状態と絶食状態の両方において投与した場合、良好に耐容された。研究の間に報告された重篤有害事象（ＡＥ）も重症ＡＥもなく、ＡＥの結果として中止された被験体はいなかった。合計のＡＥの全体的な発生数は低く、１２件のＡＥが９名の被験体によって報告された。レジメンＡ、ＢおよびＤ（それぞれ、３名の被験体、２名の被験体および１名の被験体）と比べて、レジメンＣ（５名の被験体）に関して、ＡＥの発生数が最も高かった。最も一般的なＡＥは、頭痛であり、これは３名の被験体によって報告された。他のすべてのＡＥは、１名の被験体によって報告された。ＶＳ−６０６３に関連するＡＥを報告した被験体は皆無であり、ほとんどすべてのＡＥは、重症度が中程度であった。あらゆる実験室での評価、バイタルサインの測定、ＥＣＧまたは身体検査において、臨床的に重要な所見はなかった。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【外国語明細書】

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