特許 5647618 １−アセチル−６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロインドールを調製するための改良された方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5647618

(24)【登録日】2014年11月14日

(45)【発行日】2015年1月7日

(54)【発明の名称】１−アセチル−６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロインドールを調製するための改良された方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/08 20060101AFI20141211BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20141211BHJP

【ＦＩ】

   C07D209/08

   !C07B61/00 300

【請求項の数】17

【全頁数】18

(21)【出願番号】特願2011-542498(P2011-542498)

(86)(22)【出願日】2009年12月18日

(65)【公表番号】特表2012-512905(P2012-512905A)

(43)【公表日】2012年6月7日

(86)【国際出願番号】US2009068798

(87)【国際公開番号】WO2010071828

(87)【国際公開日】20100624

【審査請求日】2012年12月17日

(31)【優先権主張番号】61/139,152

(32)【優先日】2008年12月19日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500049716

【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】キング，アンソニー

(72)【発明者】

【氏名】ラーセン，ロバート

(72)【発明者】

【氏名】リー，チ

(72)【発明者】

【氏名】ルー，ユエリエ

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００６／１１９５０４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００４−５０１１１５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５０２１１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／０８３０１７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０７５９４６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 K.G. LIU，REARRANGEMENT OF 3,3-DISUBSTITUTED INDOLENINES AND SYNTHESIS OF 2,3-SUBSTITUTED INDOLES，ORGANIC LETTERS，２００６年，V8 N25，P5769-5771

【文献】 J.P. EDWARDS，NEW NONSTEROIDAL ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS BASED ON 4-(TRIFLUOROMETHYL)-以下備考，BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS，１９９８年，N8，P745-750，2(1H)-PYRROLIDINO[3,2-G]QUINOLINONE

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

【化1】

を作成するための方法であって、
（ａ）

【化2】

とを反応させ、ヒドラゾンを得る工程；
（ｂ）Ｆｉｓｃｈｅｒ触媒の存在下、ヒドラゾンを環化して３Ｈ−インドールを得る工程であって、ここで環化は−１５℃から約３０℃の温度で起こる、工程；
（ｃ）３Ｈ−インドールを還元して２，３−ジヒドロ−インドールを得る工程；
（ｄ）２，３−ジヒドロ−インドールをニトロ化して６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドールを得る工程；
（ｅ）６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドールをアシル化して、保護された６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドールを得る工程；および
（ｆ）ニトロ基を変換して、６−アミノ−２，３−ジヒドロ−インドールを得る工程
を含む、方法。

【請求項2】

Ｆｉｓｃｈｅｒインドール触媒がメタンスルホン酸である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｆｉｓｃｈｅｒインドール触媒が、少なくとも１当量のメタンスルホン酸を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

環化が、約２０℃の温度で起こる、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

環化が、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、およびキシレンから選択される溶媒を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

還元が、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムでの処理を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

還元が、ほぼ室温の温度で起こる、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

ニトロ化が、ＨＮＯ_３および硫酸を用いた処理を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

アシル化が、塩化アセチルを用いた処理を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

ニトロ基の還元が、水素化を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

溶媒がヘプタンである、請求項５に記載の方法。

【請求項12】

メタンスルホン酸の存在下、（Ｅ）−１−（２−メチルプロピリデン）−２−フェニルヒドラジンを環化するための方法であって、ここで温度が−１５℃から約３０℃である、方法。

【請求項13】

少なくとも１当量のメタンスルホン酸を含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

温度が約２０℃である、請求項１２に記載の方法。

【請求項15】

ヘプタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、およびキシレンから選択される溶媒を含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項16】

溶媒がヘプタンである、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

少なくとも５当量のメタンスルホン酸を含む、請求項１２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本明細書は、２００８年１２月１９日出願の米国仮出願第６１／１３９，１５２号の利益を請求し、その内容全体は、本明細書に特定的に、かつ完全に記載されているかのように、あらゆる目的のために参照により組み込まれる。

【0002】

発明の分野
本発明は、インドリン誘導体、特に、１−アセチル−６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロインドールを調製する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
インドール誘導体は、染料および医薬品の中間体として重要であり、今後も重要である。１８８０年代にインドール誘導体が発見されてから、Ｅｍｉｌ Ｆｉｓｃｈｅｒの合成方法は、アリールヒドラジンからインドールを調製するために、最も広く用いられている方法のひとつである。アリールヒドラジンおよびケトン／アルデヒドの反応によって誘導されるアリールヒドラゾンの環化を行うために、種々の触媒が用いられている。特に、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＰＰＡ、ＴＦＡ、シュウ酸、ギ酸、ＨＩ、ＨＢｒ、プロピオン酸、ＡｃＯＨを含むブレンステッド酸、ＺｎＣｌ_２、ＺｎＢｒ_２、ＴｉＣｌ_４、ＳｎＣｌ_２、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＰＣｌ_３を含むルイス酸、ゼオライト、およびモンモリロナイトクレーを含む固体酸、１−ブチル−ピリジウムクロリド・３ＡｌＣｌ_３およびコリンクロリド・２ＺｎＣｌ_２のようなルイス酸のイオン液体、ＢＭＩｍＨＳＯ_４、ＢＭＩｍＨ_２ＰＯ_４、ＨＭＩｍＴＡ、ＨＭＩｍＢＦ_４、ＨＭＩｍＮＯ_３、ＨＭＩｍＯＴｆを含むブレンステッド酸のイオン液体が用いられている。

【0004】

しかし、複雑な機構が関わっているため、特定のインドールに好ましい条件には、大きなばらつきがある。言い換えると、一連の試薬および条件が、すべてのインドールにとって最もよく作用するわけではない。

【0005】

米国特許第５１７９２１１号は、５当量未満のｐＫが１．３〜４．５の酸が存在する条件下で、水性媒体中、フェニルヒドラジンおよびケトンからインドールを調製する方法を記載している。この方法は、好ましくは、８０〜１１０℃の温度で行われる。好ましくは、２〜４当量の酸が用いられる。

【0006】

ＬｉｕおよびＲｏｂｉｃｈａｕｄ（Ｔｅｔ Ｌｅｔｔ．４８、４６１（２００７））は、酢酸を用い、６０℃の温度で、インドレニンを良好な収率で得ることを記載している。高温では、かなりの量の副生成物が生じ、転位が起こる。

【0007】

Ｌｉｕら（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ、８、５７６９（２００６））は、ＡｃＯＨおよびＭｓＯＨの混合物も、シクロヘキサンカルボアルデヒドおよびフェニルヒドラジンの反応で機能するが、ＺｎＣｌ_２およびＨ_２ＳＯ_４は同じようには機能しなかったことを記載している。イソブチルアルデヒドとの反応において、ＨＣｌおよびＡｃＯＨの混合物によって転位が起こり、２，３−置換されたインドールが得られる。

【0008】

Ｅｄｗａｒｄｓら（Ｂｉｏ ａｎｄ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ、８、７４５（１９９８））は、Ｆｉｓｃｈｅｒプロトコル（ＡｃＯＨ、６０℃）の使用、インドールからインドレニンへの還元、ニトロ化し、水素化してアミノ置換された化合物を得ることを記載している。

【0009】

特定の置換されたインドリン化合物、例えば、米国特許第６９９５１６２号に記載されている、モテサニブを含む化合物は、癌の治療を含め、血管形成を伴う状態を治療するのに有用であることがわかっている。それに加え、米国特許第６８７８７１４号は、還元性Ｈｅｃｋ条件を用い、１−アセチル−６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロインドールを製造する方法を記載している。この経路は、一般的に、パラジウム触媒によるアリルアセトアミドの環化が関わっている。Ｌｉｕら（Ｔｅｔ Ｌｅｔｔ、４８、２３０７（２００７））は、Ｈｅｃｋ環化を用いた置換インドリンの合成を記載している。この反応にパラジウムを用いると、望ましくない費用がかかるため、避けることが有益であろう。したがって、インドリン誘導体を調製する、もっと手軽で収率の高い方法の必要性が依然として存在する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】米国特許第５１７９２１１号

【特許文献2】米国特許第６９９５１６２号

【特許文献3】米国特許第６８７８７１４号

【非特許文献】

【0011】

【非特許文献1】ＬｉｕおよびＲｏｂｉｃｈａｕｄ、Ｔｅｔ Ｌｅｔｔ．４８、４６１（２００７）

【非特許文献2】Ｌｉｕら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ、８、５７６９（２００６）

【非特許文献3】Ｅｄｗａｒｄｓら、Ｂｉｏ ａｎｄ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ、８、７４５（１９９８）

【非特許文献4】Ｌｉｕら（Ｔｅｔ Ｌｅｔｔ、４８、２３０７（２００７）

【発明の概要】

【0012】

本発明は、一般的に、改変したＦｉｓｃｈｅｒインドール条件を用い、インドリン誘導体を調製する方法に関する。

【0013】

ある実施形態では、本発明は、インドリン化合物を調製する方法に関し、この方法は、
（ａ）

【0014】

【化1】

とを反応させ、ヒドラゾンを得る工程；
（ｂ）Ｆｉｓｃｈｅｒ触媒存在下、ヒドラゾンを環化して３Ｈ−インドールを得る工程；
（ｃ）３Ｈ−インドールを還元して２，３−ジヒドロ−インドールを得る工程；
（ｄ）２，３−ジヒドロ−インドールをニトロ化して６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドールを得る工程；
（ｅ）６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドールをアシル化して、保護された６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドールを得る工程；および
（ｆ）ニトロ基を変換し、６−アミノ−２，３−ジヒドロ−インドールを得る工程を含む。

【0015】

他の実施形態では、この方法は、さらに、下式のヒドラゾンの混合物を調製する方法に関する。

【0016】

【化2】

［（Ｅ／Ｚ）−１−（２−メチルプロピリデン）−２−フェニルヒドラジン］

【0017】

他の実施形態では、この方法は、さらに、以下の化合物を調製する方法に関する。

【0018】

【化3】

【0019】

他の実施形態では、本発明は、下式のヒドラゾンの混合物を非水系で環化することに関する。

【0020】

【化4】

【発明を実施するための形態】

【0021】

本明細書で用いる用語および略語を完全に理解するために、以下の定義が与えられる。

【0022】

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形である「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に他の意味を示さない限り、複数の対象物も含む。したがって、例えば、「アンタゴニスト」について述べている場合、このようなアンタゴニストが複数のものを含み、「化合物」について述べている場合、１つ以上の化合物および当業者なら知っている等価物について述べたものである。用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、非限定的であることを意味し、その示した要素を含むが、他の要素を排除するものではない。

【0023】

本明細書中の省略語は、以下のように、測定単位、技術、特性、または化合物に対応している。「ｍｉｎ」は、分であり、「ｈ」は時間であり、「μＬ」は、マイクロリットルであり、「ｍＬ」は、ミリリットルであり、「ｍＭ」は、ミリモル濃度であり、「Ｍ」はモル濃度であり、「ｍｍｏｌｅ」はミリモルであり、「ｃｍ」はセンチメートルであり、「ＳＥＭ」は、平均の標準誤差であり、「ＩＵ」は、国際単位を意味する。

【0024】

本明細書で用いられている化学式および名称は、その対象となる化学化合物を正しく、正確に反映していると考えられる。しかし、本発明の性質および価値は、これらの式の理論的な正しさには完全にも部分的にも依存しない。したがって、本明細書で使用する式、これに対応する所定の化合物に帰属する化学名称は、任意の特定の互変異性体形態または任意の特定の光学異性体または幾何異性体に限定することを含め、本発明をいかなる様式でも限定するものではないことを理解されたい。

【0025】

本明細書で、分子量のような物理特性のために、または化学式のような化学特性のために、範囲を用いる場合、特定の実施形態の範囲のすべての組み合わせ、および部分的な組み合わせを含むことが意図される。

【0026】

任意の変数が、任意の構成要素または任意の式で２回以上存在する場合、それぞれの場合における定義は、それぞれの他の場合の定義とは独立している。

【0027】

（一般的な手順）

【0028】

【化5】

【0029】

Ｆｉｓｃｈｅｒインドール合成の総説については、Ｂ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９６３、６３、３７３−４０１を参照のこと。望ましい化合物を調製する方法のひとつを上のスキームＡに示している。

【0030】

（ヒドラゾンの生成および環化）
この方法の実施形態は、イソブチルアルデヒドをフェニルヒドラジンで処理することによる、化合物の環化を含む。

【0031】

この方法では、まずフェニルヒドラジンを可溶化するか、またはまずアルデヒドを可溶化するか、または同時に加えることが可能である。この方法のこの工程の特定の実施形態では、まず、フェニルヒドラジンを溶媒で希釈した後、アルデヒドを加える。この方法のこの工程の特定の実施形態では、フェニルヒドラジンが固体になるまで冷却した後、アルデヒドを加える。また、本発明は、過剰量のイソブチルアルデヒドをフェニルヒドラジンに加える方法に関する。また、本発明は、最低限の酸素が存在する雰囲気下、例えば、窒素環境での方法に関する。この方法は、約１０℃から約３０℃の温度範囲で行われるヒドラジンの生成を含んでいてもよい。この方法の実施形態は、約２０未満から約２５℃の温度で行われるヒドラゾンの生成を含む。

【0032】

また、本発明は、フェニルヒドラゾンを単離した後に環化工程を行う方法に関する。適切に単離されたフェニルヒドラゾンを酸、例えば、メタンスルホン酸で処理することによって環化し、上述のようなインドールを得てもよい。

【0033】

または、ヒドラゾンを単離せずに、酸で処理する。

【0034】

Ｆｉｓｃｈｅｒインドール化学を用いた環化は、触媒としてブレンステッド酸を用いることを含む。適切な酸としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ジフルオロ酢酸、硫酸が挙げられる。また、本発明は、触媒としてメタンスルホン酸を用いることに関する。

【0035】

この方法の実施形態は、使用するヒドラジン１モルあたり、酸化合物を５当量より多い量で含む。また、本発明は、約８当量の酸の使用にも関する。

【0036】

この方法の実施形態は、非水系の溶媒環境での環化を含む。このような溶媒としては、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、イソプロピルアルコール、ジオキサン、ジクロロメタン、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフランが挙げられる。または、ある種の触媒酸を、溶媒を加えずに無希釈で用いてもよく、この場合には、酸が溶媒としての役割もはたすことになる。このような酸としては、酢酸およびギ酸が挙げられる。また、本発明は、例えば、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、キシレンのような非極性溶媒を用いる方法にも関する。また、本発明は、溶媒混合物を利用する方法にも関する。本発明の特定の実施形態では、溶媒としてヘプタンを用いる。用語「非水系」を用いる場合、反応工程によって水が生成しないことを意図しているわけではない。

【0037】

この方法の実施形態は、約−１５℃を超える温度〜その溶液の還流温度までの温度で行われる環化を含む。この方法の実施形態は、約−１５℃を超える温度から約３０℃の温度で行われる環化を含む。また、本発明は、室温付近の温度よりも高い温度で行われる環化に関する。また、本発明は、触媒酸の融点よりも高い温度で行われる環化に関する。また、本発明は、最低限の酸素が存在する雰囲気下、例えば、窒素環境での方法に関する。

【0038】

（インドリンの生成）
この方法のこの工程の特定の実施形態では、還元は、水に感受性ではない還元剤を用いることを含む。例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、シアノ水素化ホウ素ナトリウムが許容される。この方法のこの工程の特定の実施形態では、過剰量の還元剤を用いる。この方法のこの工程の特定の実施形態では、１当量よりも多い量から約２当量の還元剤を用いる。この方法のこの工程の特定の実施形態では、約１．２から約１．８当量の還元剤を用いる。この方法のこの工程の特定の実施形態では、約１．２当量または約１．８当量の還元剤を用いる。

【0039】

この方法の実施形態は、約１５℃を超える温度から約２５℃の温度で行われる還元を含む。この方法のこの工程の特定の実施形態では、反応をほぼ室温で行ってもよい。塩基性にするのは、ＮａＯＨ、水酸化アンモニウムなどを用いて行われる。

【0040】

酸、例えばＨＣｌで処理することによって、インドリンを塩として単離してもよい。

【0041】

（ニトロ化）
Ｈ_２ＳＯ_４および発煙ＨＮＯ_３を用いた、室温以下の温度でのジヒドロ−インドール環のニトロ化によって、さらに、約−１５℃から約１０℃、好ましくは約０℃でのジヒドロ−インドール環のニトロ化によって、６−ニトロ−３，３−ジメチルインドリンが得られる。他のニトロ化方法も許容されるであろう。

【0042】

（ジヒドロ−インドールの保護）
インドリンの遊離アミンを、例えばアセチル化によって保護してもよい。アセチル化は、例えば、塩化アセチルまたは無水酢酸を用い、標準的なカップリング化学試薬、例えば、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰを用い、ほぼ室温の温度で、ＤＣＭ、ＤＭＦおよび／またはＤＭＡＣのような適切な溶媒中で行ってもよい。

【0043】

（ニトロ基のアミンへと変換）
ニトロ基のアミンへの変換は、例えば、水素化による方法を含む還元、遷移金属触媒、例えば、炭素またはアルミナに担持されたＰｔまたは硫化Ｐｔ、炭素に担持されたＰｄ、硫酸バリウム、炭酸カルシウムまたはＲａｎｅｙスポンジニッケルの存在下での水素を用いた処理を含む触媒的水素化等によって、当業者に既知の方法によって行うことができる。この方法のこの工程の特定の実施形態では、触媒は、１０％ Ｐｄ／Ｃを含む。

【0044】

この方法のこの工程の特定の実施形態では、水素化は、溶媒、例えば、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨのようなアルコール、ＴＨＦのような環状エーテル、ＥｔＯＡｃの存在下で行う。

【0045】

または、鉄粉末を用い、好ましくは、約５０℃より高い温度で、さらに好ましくは、約８０℃でのニトロ化合物の還元によって、アミンが得られる。または、過剰量のＮＨ_４ＣＯ_２Ｈ存在下、１０％ Ｐｄ／Ｃを用いることができる。または、例えば、ＡｃＯＨのような酸、亜鉛を用いたニトロ化合物の還元によって、アミンが得られる。

【0046】

Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８（１５０×４．６ｃｍ）カラムを用いたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣシステムによって、検出器を２５４ｎｍに設定し、反応混合物および固体サンプルを分析する。勾配をもった溶出用溶媒混合物は、ＴＦＡ０．１％を含む水およびＭｅＯＨであり、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎで、ＭｅＯＨ９０％水溶液から始め、１５分かけてＭｅＯＨ６０％水溶液にし、次いで、次の５分間でＭｅＯＨ６５％水溶液まで増加させる。

【0047】

本発明を以下の実施例によって定義するが、ここで、他の意味であると示されていない限り、すべての部およびパーセントは、重量および面積百分率（Ａ％）によるものであり、温度は摂氏である。これらの実施例は、本発明の好ましい実施形態を示したものであるが、単なる説明のために与えられていることを理解すべきである。上の記載およびこれらの実施例から、当業者は、本発明の必須の特徴を確定することができ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の用途および条件に適用するように本発明をさまざまに変更し、改変することができる。

【実施例】

【0048】

省略語

【0049】

【表1】

【0050】

（実施例１ ３，３−ジメチル−３Ｈ−インドールの調製［Ｆｉｓｃｈｅｒインドール反応］）

【0051】

【化6】

【表2】

【0052】

２Ｌの乾燥させた丸底フラスコに、窒素下、１０〜１２℃でフェニルヒドラジン（２００ｇ）およびヘプタン（６００ｍＬ）を入れ、この容器を窒素／減圧で３回脱気し、次いで、２０℃未満の温度でイソブチルアルデヒド（１４６．７ｇ）を滴下した。得られた混合物を１８〜２０℃で１時間撹拌するか、または転化率が９９Ａ％になるまで撹拌した。５Ｌの反応器に、ＭＳＡ（１．４２２ｋｇ）を入れた後、２Ｌ丸底フラスコ内で調製した上述の反応混合物をゆっくりと加えた。反応混合物を１８〜２０℃で一晩撹拌し、３，３−ジメチル−３Ｈ−インドールの未精製の混合物を得た（出発物質は２Ａ％未満、アッセイ：収率９１％）。

【0053】

以下のＦｉｓｃｈｅｒインドール反応研究（実施例１Ａ〜１Ｓ）を、上に記載した方法によって、特に記載されていない場合には、溶媒、酸および温度を変えずに調製した。例えば、１Ａ〜１Ｄ、１Ｊ〜１Ｋ、１Ｏ〜１Ｓで、ヒドラゾンは系中で生成した。

【0054】

Ａ：ＴＦＡ／ＤＣＭ／３５℃：上のＦｉｓｃｈｅｒインドール反応と同じ手順、フェニルヒドラジン（５．４１ｇ）、４００ｍＬ ＤＣＭ、イソブチルアルデヒド（４．６９ｇ）、ＴＦＡ（１１．５ｍＬ）、３５℃で１７時間、所望の生成物は、わずか５Ａ％。

【0055】

Ｂ：ＴＦＡ／ＡＣＮ／３５℃：上のＦｉｓｃｈｅｒインドール反応と同じ手順、フェニルヒドラジン（５．４１ｇ）、５０ｍＬ ＡＣＮ、イソブチルアルデヒド（４．６９ｇ）、ＴＦＡ（１１．５ｍＬ）、３５℃で１７時間、所望の生成物は、わずか１５Ａ％。

【0056】

Ｃ：ＴＦＡ／ＴＨＦ／３５℃：上のＦｉｓｃｈｅｒインドール反応と同じ手順、フェニルヒドラジン（５．４１ｇ）、５０ｍＬ ＡＣＮ、イソブチルアルデヒド（４．６９ｇ）、ＴＦＡ（１１．５ｍＬ）、３５℃で１７時間、所望の生成物は、わずか１０Ａ％。

【0057】

Ｄ：ＡｃＯＨ／６０℃：上のＦｉｓｃｈｅｒインドール反応と同じ手順、フェニルヒドラジン（５．４０ｇ）、イソブチルアルデヒド（３．９７ｇ）、ＡｃＯＨ（９ｇ）、６０℃で１７時間、所望の生成物は、わずか５７Ａ％。

【0058】

Ｊ：ＭＳＡ／トルエン／２０℃：上のＦｉｓｃｈｅｒインドール反応と同じ手順、フェニルヒドラジン（２．１６ｇ）、イソブチルアルデヒド（１．５９ｇ）、４０ｍＬ トルエン、ＭＳＡ（５．７７ｇ）、２０℃で１７時間、所望の生成物は９０Ａ％。

【0059】

Ｋ：ＭＳＡ／ヘプタン／２０℃：上のＦｉｓｃｈｅｒインドール反応と同じ手順、フェニルヒドラジン（８．６４ｇ）、イソブチルアルデヒド（６．３６ｇ）、２４ｍＬ ヘプタン、ＭＳＡ（３８．４ｇ）、２０℃で２日間、所望の生成物は９２Ａ％。

【0060】

Ｏ：ＴＦＡ／ＤＣＭ／２５℃：上のＦｉｓｃｈｅｒインドール反応と同じ手順、フェニルヒドラジン（２．１６３ｇ）、５０ｍＬ ＤＣＭ、イソブチルアルデヒド（１．５９ｇ）、ＴＦＡ（４．６２ｍＬ）、室温で１７時間、所望の生成物は１Ａ％未満。

【0061】

Ｐ：ギ酸／ＴＨＦ／２０℃：上のＦｉｓｃｈｅｒインドール反応と同じ手順、フェニルヒドラジン（２．１６３ｇ）、イソブチルアルデヒド（１．５９ｇ）、４０ｍＬ ＴＨＦ、ギ酸（２．７６ｇ、３ｇ Ｓｉｅｖｅ）、２０℃で１７時間、３５℃で２時間、所望の生成物は３Ａ％。

【0062】

Ｑ：ＭＳＡ／ヘプタン／２５℃：上のＦｉｓｃｈｅｒインドール反応と同じ手順、フェニルヒドラジン（１００ｇ）、３００ｍＬ ヘプタン、イソブチルアルデヒド（７３．３５ｇ）、ＭＳＡ（７１１．１４ｇ）、１８〜２５℃で１７時間、所望の生成物は９１Ａ％。

【0063】

Ｒ：ＭＳＡ／ヘプタン／３０℃：上のＦｉｓｃｈｅｒインドール反応と同じ手順、フェニルヒドラジン（４．３２ｇ）、１２ｍＬ ヘプタン、イソブチルアルデヒド（３．１８ｇ）、ＭＳＡ（１９．２ｇ）、３０℃で１７時間、所望の生成物は８５Ａ％。

【0064】

Ｓ：ＴＦＡ／６０℃：上のＦｉｓｃｈｅｒインドール反応と同じ手順、フェニルヒドラジン（５．４０ｇ）、イソブチルアルデヒド（３．９７ｇ）、ＴＦＡ（１７ｇ）、６０℃で１７時間、所望の生成物は１Ａ％未満。

【0065】

（実施例２ ヒドラゾンの調製）
フェニルヒドラジン（２１．６４ｇ）、モレキュラーシーブ１０ｇ、ＴＨＦ（１００ｍｌ）を２４０ｍｌの乾燥した丸底フラスコに、窒素下、０〜５℃で入れ、次いで、この容器を窒素／減圧で３回脱気した後、イソブチルアルデヒド（１５．８６ｇ）を加えた。得られた混合物を０．５時間撹拌した（転化率９９Ａ％）。モレキュラーシーブを濾去し、減圧下でＴＨＦを除去し、ヒドラゾンを油状物として得た（３８ｇ）。

【0066】

例えば、１Ｅ−１Ｉおよび１Ｌ−１Ｎで、実施例２の単離したヒドラゾンを直接環化した。

【0067】

Ｅ：ＴＦＡ／ＩＰＡＣ／４０℃：上のＦｉｓｃｈｅｒインドール反応と同じ手順、フェニルヒドラゾン（１．６２ｇ）、２０ｍＬ ＩＰＡＣ、ＴＦＡ（３．４２ｇ）、４０℃で１７時間によって、所望の生成物は１Ａ％未満。

【0068】

Ｆ：Ｈ_２ＳＯ_４／ＴＨＦ／４０℃：上のＦｉｓｃｈｅｒインドール反応と同じ手順、フェニルヒドラゾン（１．６２ｇ）、１５ｍＬ ＴＨＦ、５０％ Ｈ_２ＳＯ_４（２．９４ｇ）、４０℃で３時間、所望の生成物は４０Ａ％。

【0069】

Ｇ：ｐ−トルエンスルホン酸／ＴＨＦ／４０℃：上のＦｉｓｃｈｅｒインドール反応と同じ手順、フェニルヒドラゾン（１．６２ｇ）、１５ｍＬ ＴＨＦ、ｐ−トルエンスルホン酸（５．７ｇ）、４０℃で３時間、所望の生成物は５８Ａ％。

【0070】

Ｈ：ＭＳＡ／ＴＨＦ／４０℃：上のＦｉｓｃｈｅｒインドール反応と同じ手順、フェニルヒドラゾン（１．６２ｇ）、１５ｍＬ ＴＨＦ、ＭＳＡ（１．４５ｇ）、４０℃で３時間、所望の生成物は６０Ａ％。

【0071】

Ｉ：Ｆ_２ＣＨＣＯＯＨ／ＴＨＦ／４０℃：上のＦｉｓｃｈｅｒインドール反応と同じ手順、フェニルヒドラゾン（１．６２ｇ）、１５ｍＬ ＴＨＦ、Ｆ_２ＣＨＣＯＯＨ（１．４４ｇ）、４０℃で３時間、所望の生成物の２０Ａ％。

【0072】

Ｌ：ＡｃＯＨ／４０℃：上のＦｉｓｃｈｅｒインドール反応と同じ手順、フェニルヒドラゾン（１．６２ｇ）、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）、室温で１時間、４０℃で２４時間によって、所望の生成物は２０Ａ％。

【0073】

Ｍ：ギ酸／７０℃：上のＦｉｓｃｈｅｒインドール反応と同じ手順、フェニルヒドラゾン（１．６２ｇ）、ギ酸（５ｍＬ）、７０℃で１７時間によって、所望の生成物は１Ａ％未満。

【0074】

Ｎ：ＴＦＡ／トルエン／４８℃：上のＦｉｓｃｈｅｒインドール反応と同じ手順、フェニルヒドラゾン（１．６２ｇ）、２０ｍＬ トルエン、ＴＦＡ（３．４２ｇ）、４８℃で１７時間によって、所望の生成物は１Ａ％未満。

【0075】

【表3】

【0076】

（実施例３ ３，３−ジメチルインドリンＨＣｌ塩の調製）

【0077】

【化7】

【0078】

【表4】

【0079】

実施例１で得た混合物に、ＮａＢＨ_４（８４ｇ）の脱イオン水溶液４００ｍＬ溶液を５ＮのＮａＯＨ（ｐＨ約１３）水で塩基性にしたものを１０℃未満の温度でゆっくりと加えて処理し、次いで、室温付近まで加温した。反応物を１４．５ＮのＮＨ_４ＯＨを用いてｐＨを８に調節することにより後処理し、次いで相を分離させた。水相をＩＰＡＣで抽出した（３００ｍＬ×２回）。有機相を合わせ、脱イオン水（８０ｍＬ）および飽和ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、対応するインドリン溶液（３，３−ジメチルインドリン２３１ｇを含む、アッセイ収率８５％）を得た。

【0080】

このインドリン溶液（ヘプタン／ＩＰＡＣ溶液）に、プロパン−２−オール１９４ｍＬを加えた後、ＩＰＡ中の５ＮのＨＣｌ溶液（４０８ｍＬ）を加えて懸濁物を作成し、これを２時間撹拌した後、濾過した。濡れたケーキをヘプタンで洗浄し（１００ｍＬ×２回）、３，３−ジメチルインドリンＨＣｌ塩を得た（２５５．６ｇ、収率７５．５％、ＨＣｌ塩として９８．４Ａ％）。

【0081】

（実施例４ ３，３−ジメチル−６−ニトロインドリンの調製）

【0082】

【化8】

【0083】

【表5】

【0084】

Ｈ_２ＳＯ_４（１．４２ｋｇ）および３，３−ジメチルインドリンＨＣｌ塩（実施例３、２００ｇ）を乾燥した５Ｌ丸底フラスコに、窒素下、２０〜２５℃で入れた。反応混合物を−１５〜１０℃まで冷却した。ＨＮＯ_３（７５．６ｇ）の水（１８．８９ｇ）溶液を滴下した。得られた反応混合物を１時間撹拌した。この混合物を、０〜５℃で、３０％のＮＨ_４ＯＨ ２．０８４Ｌおよび水６００ｍＬの混合物に移した。ＮＨ_４ＯＨを用いてｐＨを８〜９に調節し、ＩＰＡＣ ８００ｍＬを加えた後に、相を分離した。水相をＩＰＡＣ（４００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン溶液を得た（１９０．５ｇ、９１％、９４Ａ％）。

【0085】

（実施例５ １−（３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン−１−イル）エタノンの調製）

【0086】

【化9】

【0087】

【表6】

【0088】

３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン（実施例４、１９０．５ｇ）のＩＰＡＣ １２００ｍＬ溶液、Ｅｔ_３Ｎ（２００．６ｇ）を１−Ｌのジャケット付反応器に入れ、その後、反応温度を２５℃未満に維持しつつ、塩化アセチル（１５５．４ｇ）を滴下した。反応内容物を２０〜２５℃で１時間撹拌した。脱イオン水１２００ｍＬを３０℃未満でゆっくりと入れ、懸濁物を作成した。この生成物を濾過によって単離した。濡れたケーキを脱イオン水で洗浄し（２００ｍＬ×２回）、ヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下、一定重量になるまで５０℃で乾燥させた（１９３ｇ、補正した収率８３．２ｗｔ％、９９．１５Ａ％、９９．５重量％（乾燥））。

【0089】

（実施例６ １−（６−アミノ−３，３−ジメチル−インドリン−１−イル）エタノンの調製）

【0090】

【化10】

【0091】

【表7】

【0092】

１−（３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン−イル）エタノン（実施例５、５０ｇ）、５％ Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、５０湿重量％）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を４００ｍＬの水素化反応器に入れた。スラリーを減圧／水素で３回脱気し、水素下（３０ＰＳＩ）、６０℃で６時間撹拌した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ^ＴＭの薄層で濾過し、ケーキをＴＨＦで洗浄した（１５０ｍＬ×２回）。濾液および洗液を合わせ、減圧下で濃縮し、次いで、トルエン（１５０ｍＬ）を加えた。生成物を濾過によって単離し、濡れたケーキを脱イオン水で洗浄し（１００ｍＬ×２回）、トルエン５０ｍＬで洗浄し、１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−インドリン−１−イル）エタノンを得た（３８．５ｇ、収率９４％、９９．９ Ａ％超、１００重量％）。

【0093】

本明細書で、分子量のような物理特性のために、または化学式のような化学特性のために、範囲を用いる場合、特定の実施形態の範囲のすべての組み合わせ、および部分的な組み合わせを含むことが意図される。

【0094】

この文献に引用されているか、または記載されているそれぞれの特許、特許明細書、刊行物の開示は、その全体が参照により組み込まれる。

【0095】

当業者は、本発明の好ましい実施形態に対して多くの変更および改変を行うことができ、このような変更および改変は、本発明の精神から逸脱することなく行うことができることを理解するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の正しい精神および範囲内にあるような等価な改変をすべて含むことを意図している。