特許 5649584 ＨＩＦヒドロキシラーゼ阻害剤としてのチオクロメン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5649584

(24)【登録日】2014年11月21日

(45)【発行日】2015年1月7日

(54)【発明の名称】ＨＩＦヒドロキシラーゼ阻害剤としてのチオクロメン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 335/06 20060101AFI20141211BHJP

   C07D 335/08 20060101ALI20141211BHJP

   A61K 31/382 20060101ALI20141211BHJP

   C07D 409/04 20060101ALI20141211BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20141211BHJP

   A61K 31/4436 20060101ALI20141211BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20141211BHJP

   A61K 31/714 20060101ALI20141211BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20141211BHJP

   A61K 33/26 20060101ALI20141211BHJP

   A61K 38/22 20060101ALI20141211BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20141211BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20141211BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20141211BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20141211BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20141211BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20141211BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20141211BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20141211BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20141211BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20141211BHJP

【ＦＩ】

   C07D335/06CSP

   C07D335/08

   A61K31/382

   C07D409/04

   A61K31/506

   A61K31/4436

   A61K31/4155

   A61K31/714

   A61K31/519

   A61K33/26

   A61K37/24

   A61K45/00

   A61P9/10

   A61P11/00

   A61P1/00

   A61P13/12

   A61P1/16

   A61P27/02

   A61P9/00

   A61P7/06

   A61P43/00 111

【請求項の数】44

【全頁数】95

(21)【出願番号】特願2011-536447(P2011-536447)

(86)(22)【出願日】2009年11月11日

(65)【公表番号】特表2012-508752(P2012-508752A)

(43)【公表日】2012年4月12日

(86)【国際出願番号】US2009064065

(87)【国際公開番号】WO2010056767

(87)【国際公開日】20100520

【審査請求日】2012年11月6日

(31)【優先権主張番号】61/114,971

(32)【優先日】2008年11月14日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】510153630

【氏名又は名称】フィブロジェン インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100062409

【弁理士】

【氏名又は名称】安村 高明

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ホー， ウェン−ビン

(72)【発明者】

【氏名】ライト， リー アール．

(72)【発明者】

【氏名】タートル， エリック ディー．

(72)【発明者】

【氏名】モスマン， クレイグ

(72)【発明者】

【氏名】フリッピン， リー エー．

【審査官】 砂原 一公

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００８／１３０５２７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１３０６００（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０９００６８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／１１５３１５（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＭＡＲＰＡＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物：

【化10】

であって、ここで：
ｑは、０、１、２、３または４であり；
ｙは、０〜２であり；
Ｒ^１は、ヒドロキシであり；
Ｒ^２は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、水素、ジュウテリウム、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；Ｒ^４は、水素、ジュウテリウムおよびメチルからなる群から選択され；
各Ｒ^５は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、置換スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか；
または２つのＲ^５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員または６員のアリールまたは置換アリールを形成し；
Ｒ^１０は、−ＯＲ^１３であり；そして
Ｒ^１３は、陽イオン、水素、ならびに置換されていないか、またはシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される；
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項2】

Ｒ^２が、水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項3】

ｑが、１または２である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項4】

Ｒ^４およびＲ^２が、水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項5】

各Ｒ^５が、独立して、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項6】

Ｒ^５が、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキニルまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）−シクロアルキルから選択され；それらの各々が、必要に応じてアリールで置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項7】

Ｒ^５が、必要に応じてシクロアルキルまたはアリールで置換される（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項8】

各Ｒ^５が、独立して、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；それらの各々が、メトキシ、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルのうちの少なくとも１つで必要に応じて置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項9】

２つのＲ^５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員または６員のアリールまたは置換アリールを形成する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項10】

前記アリールが、フェニルである、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項11】

Ｒ^２およびＲ^４が、水素であり；
Ｒ^３が、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；そして
各Ｒ^５が、独立して、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項12】

ｑが、１または２であり；
Ｒ^２およびＲ^４が、水素であり；
Ｒ^３が、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ^５が、独立して、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ^１３は、水素またはアルキルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項13】

ｑが、０であり；
Ｒ^２およびＲ^４が、水素であり；
Ｒ^３が、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ^１３は、水素またはアルキルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項14】

ｑが、１または２であり；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が、水素であり；
各Ｒ^５が、独立して、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ^１３は、水素またはアルキルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項15】

式ＩＩの化合物：

【化11】

であって、ここで、
Ｒ^２は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、水素、ジュウテリウム、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；Ｒ^４は、水素、ジュウテリウムおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、置換スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか；
またはＲ^１４およびＲ^１５、Ｒ^１５およびＲ^１６、またはＲ^１６およびＲ^１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員または６員のアリールまたは置換アリールを形成し；
Ｒ^１０は、−ＯＲ^１３であり；そして
Ｒ^１３は、陽イオン、水素、ならびに置換されていないか、またはシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される；
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項16】

Ｒ^１４およびＲ^１７が、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項17】

Ｒ^１５およびＲ^１６が、独立して、水素、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項18】

Ｒ^２が、水素である、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項19】

Ｒ^４が、水素である、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項20】

Ｒ^２およびＲ^４が、水素である、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項21】

Ｒ^３が、水素およびメチルからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項22】

Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が、水素である、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項23】

Ｒ^１３が、水素、または置換されていないか、もしくはシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルである、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項24】

Ｒ^１３が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項25】

Ｒ^１３が、水素である、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項26】

Ｒ^２およびＲ^４が、水素であり；
Ｒ^３が、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７が、独立して、水素、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、
請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項27】

Ｒ^２およびＲ^４が、水素であり；
Ｒ^３が、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７が、独立して、水素、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ^１３は、陽イオン、水素またはアルキルである、
請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項28】

Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が、水素であり；
Ｒ^１４およびＲ^１７が、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^１５およびＲ^１６が、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ^１３は、水素またはアルキルである、
請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項29】

Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が、水素であり；
Ｒ^１４およびＲ^１５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員または６員のアリールまたは置換アリールを形成し；
Ｒ^１６が、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^１７が、水素、ハロ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択され；そして
Ｒ^１３は、水素である、
請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項30】

Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が、水素であり；
Ｒ^１４が、水素、ハロ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ^１５が、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^１６およびＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員または６員のアリールまたは置換アリールを形成し；そして
Ｒ^１３は、水素である、
請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項31】

［（４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−７−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［７−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ピリミジン−５−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸のナトリウム塩；｛［７−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；［（４−ヒドロキシ−７−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ｐ−トリル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（７−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（１−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−４−チア−フェナントレン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（１−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］チオクロメン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（７−ブトキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；２−（Ｓ）−［（６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；｛［７−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［７−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；２−（Ｓ）−｛［７−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸；｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；
｛［４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［６−（２−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［６−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；［（６−ベンゾイルアミノ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（８−ベンジル−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；｛［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；｛［６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（８−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；｛［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−８−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；
［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（７−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−７−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；２−（Ｓ）−｛［４−ヒドロキシ−７−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸；［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−フェニルエチニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；２−（Ｓ）−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；２−（Ｓ）−［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；［（７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；２−（Ｓ）−［（７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；［（６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（６−シクロヘキシルメトキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；および［（６−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸からなる群から選択される化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。

【請求項32】

請求項１または１５に記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。

【請求項33】

ビタミンＢ_１２、葉酸、硫酸第一鉄、組換えヒトエリトロポイエチンおよび赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療薬剤をさらに含む、請求項３２に記載の組成物。

【請求項34】

少なくとも部分的に低酸素誘導因子（ＨＩＦ）によって媒介される状態を処置するためか、前処置するためか、またはその発生もしくは進行を遅延させるための、請求項３２に記載の組成物。

【請求項35】

少なくとも部分的にＨＩＦによって媒介される前記状態が、虚血または低酸素に関連する組織損傷である、請求項３４に記載の組成物。

【請求項36】

前記虚血が、心筋梗塞、肺塞栓、腸梗塞、慢性腎不全、虚血性脳卒中および腎虚血再灌流傷害からなる群から選択される事象を伴う、請求項３５に記載の組成物。

【請求項37】

前記虚血が、心臓性肝硬変、一過性脳虚血発作、黄斑変性症、末梢動脈疾患およびうっ血性心不全からなる群から選択される事象を伴う、請求項３５に記載の組成物。

【請求項38】

少なくとも部分的にエリトロポイエチン（ＥＰＯ）によって媒介される状態を処置するためか、前処置するためか、またはその発生もしくは進行を遅延させるための、請求項３２に記載の組成物。

【請求項39】

貧血を処置するためか、前処置するためか、またはその発生もしくは進行を遅延させるための、請求項３２に記載の組成物。

【請求項40】

ＨＩＦヒドロキシラーゼの活性を阻害するための組成物であって、阻害有効量の請求項１または１５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を含み、該組成物は該ＨＩＦヒドロキシラーゼと接触させられることを特徴とする、組成物。

【請求項41】

前記ＨＩＦヒドロキシラーゼが、アスパラギニルヒドロキシラーゼである、請求項４０に記載の組成物。

【請求項42】

前記アスパラギニルヒドロキシラーゼが、ＨＩＦ阻害因子である、請求項４１に記載の組成物。

【請求項43】

前記ＨＩＦヒドロキシラーゼが、プロリルヒドロキシラーゼである、請求項４０に記載の組成物。

【請求項44】

前記プロリルヒドロキシラーゼが、ヒトＥＧＬＮ１、ヒトＥＧＬＮ２およびヒトＥＧＬＮ３からなる群から選択される、請求項４３に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
本出願は、米国特許法の１１９（ｅ）条における２００８年１１月１４日出願の米国仮特許出願第６１／１１４，９７１号の利益を主張し、その全体が本明細書中で参照として援用される。

【0002】

発明の分野
本発明は、ＨＩＦヒドロキシラーゼの酵素活性を低下させることができることによって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）の安定性および／または活性を増加させる、新規の化合物、方法および組成物に関する。

【背景技術】

【0003】

当該分野の状況
低酸素誘導因子（ＨＩＦ）は、細胞の酸素濃度の変化に応答して遺伝子発現の変更を媒介する塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックス（ｂＨＬＨ）ＰＡＳ（Ｐｅｒ／Ａｒｎｔ／Ｓｉｍ）転写活性化因子である。ＨＩＦは、酸素によって制御されるα−サブユニット（ＨＩＦα）および恒常的に発現されるβ−サブユニット（ＨＩＦβ／ＡＲＮＴ）を含むヘテロ二量体である。含酸素（正常酸素圧）細胞では、ＨＩＦαサブユニットは、フォンヒッペル・リンダウ腫瘍抑制因子（ｐＶＨＬ）Ｅ３リガーゼ複合体によるユビキチン化に関わる機構によって急速に分解される。低酸素の条件下では、ＨＩＦαは、分解されず、活性なＨＩＦα／β複合体が、核内に蓄積し、糖分解酵素、グルコーストランスポーター、エリトロポイエチン（ＥＰＯ）および血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）をはじめとしたいくつかの遺伝子の発現を活性化する（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；および非特許文献６）。

【0004】

ＨＩＦαのレベルは、低酸素に応答してほとんどの細胞において上昇し、ＨＩＦαは、動物が貧血または低酸素になるとインビボで誘導される。ＨＩＦαのレベルは、低酸素の発生後、数時間以内に上がり、細胞保護作用、赤血球生成の増加および虚血状態または低酸素状態への生理的適応を含む多くの有益な細胞プロセスを誘導する。ＨＩＦαの誘導は、心臓発作、脳卒中、末梢血管疾患、慢性虚血、炎症および貧血などの状態において有益である可能性を秘めている。

【0005】

ＨＩＦαのレベルは、デスフェリオキサミン（ＤＦＯ）などの鉄キレート剤およびＣｏＣｌ_２などの二価金属塩を含む、低酸素によく似たいくつかの因子によっても上昇する。さらに、最初はプロコラーゲンプロリルヒドロキシラーゼ酵素のインヒビターとして同定されたいくつかの化合物が、ＨＩＦαを安定化させると見出されている。そのような化合物の例は、例えば、Ｍａｊａｍａａら（１９８４）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３８：２３９−２４５；Ｍａｊａｍａａら（１９８５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２２９：１２７−１３３；Ｋｉｖｉｒｉｋｋｏ，ａｎｄ Ｍｙｌｌｙｈａｒｊｕ（１９９８）Ｍａｔｒｉｘ Ｂｉｏｌ．１６：３５７−３６８；Ｂｉｃｋｅｌら（１９９８）Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２８：４０４−４１１；Ｆｒｉｅｄｍａｎら（２０００）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７：４７３６−４７４１；Ｆｒａｎｋｌｉｎ（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．１９）：８１２−８１５；およびＦｒａｎｋｌｉｎら（２００１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３５３：３３３−３３８に見ることができる。さらに、ＨＩＦヒドロキシラーゼを阻害する化合物は、例えば、国際公開番号ＷＯ０３／０４９６８６、ＷＯ０２／０７４９８１、ＷＯ０３／０８０５６６、ＷＯ２００４／１０８６８１、ＷＯ２００６／０９４２９２、ＷＯ２００７／０３８５７１、ＷＯ２００７／０７０３５９、ＷＯ２００７／０９００６８、ＷＯ２００７／１０３９０５、ＷＯ２００７／１１５３１５、ＷＯ２００７／１３６９９０、ＷＯ２００７／１５００１１、ＷＯ２００８／０７６４２５、ＷＯ２００８／０７６４２７、ＷＯ２００８／０８９０５１、ＷＯ２００８／０８９０５２、ＷＯ２００８／１３０６００、ＷＯ２００８／１３０５０８、ＷＯ２００８／１３７０８４、ＷＯ２００８／１３７０６０、ＷＯ２００９／０３９３２１、ＷＯ２００９／０３９３２２、ＷＯ２００９／０３９３２３、ＷＯ２００９／０４９１１２、ＷＯ２００９／０７０６４４、ＷＯ２００９／０７３４９７、ＷＯ２００９／０７３６６９、ＷＯ２００９／０７３６６９およびＷＯ２００９／０８６０４４に記載されている。

【0006】

貧血、ならびに虚血および／または低酸素によって引き起こされる組織損傷を含む、ＨＩＦに関連する状態および障害の処置および予防に有効な化合物が未だ必要とされている。本明細書中に提供される化合物は、ＨＩＦヒドロキシラーゼ活性を阻害することによって低酸素誘導因子（ＨＩＦ）の安定性および／または活性を高め、ＨＩＦに関連する状態および障害を処置するためおよび予防するために使用され得る。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｊｉａｎｇら（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：１７７７１−１７７７８

【非特許文献2】Ｉｌｉｏｐｏｕｌｕｓら（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３：１０５９５−１０５９９

【非特許文献3】Ｍａｘｗｅｌｌら（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ ３９９：２７１−２７５

【非特許文献4】Ｓｕｔｔｅｒら（２０００）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７：４７４８−４７５３

【非特許文献5】Ｃｏｃｋｍａｎら（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：２５７３３−２５７４１

【非特許文献6】Ｔａｎｉｍｏｔｏら（２０００）ＥＭＢＯ Ｊ．１９：４２９８−４３０９

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

発明の要旨
本発明は、ＨＩＦヒドロキシラーゼの活性を阻害することによって低酸素誘導因子（ＨＩＦ）の安定性および／または活性を増加させる、新規化合物、およびこれらの化合物を使用する方法に関する。

【0009】

１つの局面において、式Ｉの化合物：

【0010】

【化1】

ここで：
ｑは、０、１、２、３または４であり；
ｙは、０〜２であり；
Ｒ^１は、−ＯＲ^１８、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、チオ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、アミノ、置換アミノおよびアシルアミノからなる群から選択され；
Ｒ^２は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、水素、ジュウテリウム、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、水素、ジュウテリウムおよびメチルからなる群から選択され；
各Ｒ^５は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、置換スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか；
または２つのＲ^５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員または６員のアリールまたは置換アリールを形成し；
Ｒ^１０は、−ＮＲ^１１Ｒ^１２または−ＯＲ^１３であり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、水素、アルキル、アルキレン−シクロアルキル、複素環およびアリールからなる群から選択されるか；
またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員または６員の複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し；
Ｒ^１３は、陽イオン、水素、ならびに置換されていないか、またはシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ^１８は、陽イオンである；
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルもしくはプロドラッグが提供される。

【0011】

別の局面において、本発明は、式ＩＩの化合物：

【0012】

【化2】

ここで：
Ｒ^２は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、水素、ジュウテリウム、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、水素、ジュウテリウムおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、置換スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか；
またはＲ^１４およびＲ^１５、Ｒ^１５およびＲ^１６、またはＲ^１６およびＲ^１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員または６員のアリールまたは置換アリールを形成し；
Ｒ^１０は、−ＮＲ^１１Ｒ^１２または−ＯＲ^１３であり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、水素、アルキル、アルキレン−シクロアルキル、複素環およびアリールからなる群から選択されるか；
またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員または６員の複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し；そして
Ｒ^１３は、陽イオン、水素、ならびに置換されていないか、またはシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される；
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルもしくはプロドラッグに関する。

【0013】

本発明は、式ＩまたはＩＩの１つ以上の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物も提供する。いくつかの実施形態において、その組成物は、少なくとも１つの追加の治療薬剤をさらに含むか、または少なくとも１つの追加の治療薬剤と併用して使用される。いくつかの実施形態において、その薬剤は、ビタミンＢ_１２、葉酸、硫酸第一鉄、組換えヒトエリトロポイエチンおよび赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）からなる群から選択される。

【0014】

本発明は、少なくとも部分的に低酸素誘導因子（ＨＩＦ）に関連するかまたはそれによって媒介される状態を処置するか、前処置するか、またはその発生もしくは進行を遅延させる方法にも関し、その方法は、治療有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物、または式ＩもしくはＩＩの１つ以上の化合物を含む薬学的組成物を患者に投与する工程を包含する。１つの実施形態において、ＨＩＦに関連するかまたはＨＩＦによって媒介される状態は、虚血または低酸素に関連する組織損傷である。１つの局面において、虚血は、心筋梗塞、肺塞栓、腸梗塞、虚血性脳卒中、腎虚血再灌流傷害、心臓性肝硬変、一過性脳虚血発作、黄斑変性症、慢性腎不全、末梢動脈疾患およびうっ血性心不全を含むがこれらに限定されない事象に関連する。

【0015】

本発明は、少なくとも部分的にエリトロポイエチン（ＥＰＯ）に関連するかまたはそれによって媒介される状態を処置するか、前処置するか、またはその発生もしくは進行を遅延させる方法にも関連し、その方法は、治療有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物、または式ＩもしくはＩＩの１つ以上の化合物を含む薬学的組成物を患者に投与する工程を包含する。

【0016】

本発明は、貧血を処置するか、前処置するか、またはその発生もしくは進行を遅延させる方法にも関し、その方法は、治療有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物、または式ＩもしくはＩＩの１つ以上の化合物を含む薬学的組成物を患者に投与する工程を包含する。

【0017】

本発明は、少なくとも１つのＨＩＦヒドロキシラーゼの活性を阻害する方法にも関し、その方法は、ＨＩＦヒドロキシラーゼと本発明の化合物とを接触させる工程を包含する。１つの実施形態において、そのＨＩＦヒドロキシラーゼは、ＨＩＦ阻害因子（ＦＩＨ）などのアスパラギニルヒドロキシラーゼである。別の実施形態において、そのＨＩＦヒドロキシラーゼは、ヒトＥＧＬＮ１、ヒトＥＧＬＮ２もしくはヒトＥＧＬＮ３または別の種に由来するオルソロガスな酵素からなる群から選択されるＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを含むがこれらに限定されないプロリルヒドロキシラーゼである。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物：

【化10】

であって、ここで：
ｑは、０、１、２、３または４であり；
ｙは、０〜２であり；
Ｒ^１は、−ＯＲ^１８、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、チオ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、アミノ、置換アミノおよびアシルアミノからなる群から選択され；
Ｒ^２は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、水素、ジュウテリウム、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；Ｒ^４は、水素、ジュウテリウムおよびメチルからなる群から選択され；
各Ｒ^５は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、置換スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか；
または２つのＲ^５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員または６員のアリールまたは置換アリールを形成し；
Ｒ^１０は、−ＮＲ^１１Ｒ^１２または−ＯＲ^１３であり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、水素、アルキル、アルキレン−シクロアルキル、複素環およびアリールからなる群から選択されるか；
またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員または６員の複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し；
Ｒ^１３は、陽イオン、水素、ならびに置換されていないか、またはシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ^１８は、陽イオンである；
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。
（項目２）
Ｒ^２が、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ｑが、１または２である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ^１が、ヒドロキシである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ^１が、ヒドロキシであり、Ｒ^２が、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ^１が、ヒドロキシであり；Ｒ^４およびＲ^２が、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
各Ｒ^５が、独立して、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ^５が、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキニルまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）−シクロアルキルから選択され；それらの各々が、必要に応じてアリールで置換される、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ^５が、必要に応じてシクロアルキルまたはアリールで置換される（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
各Ｒ^５が、独立して、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；それらの各々が、メトキシ、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルのうちの少なくとも１つで必要に応じて置換される、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
２つのＲ^５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員または６員のアリールまたは置換アリールを形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
前記アリールが、フェニルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ^１０が、−ＯＲ^１３であり；そして
Ｒ^１３が、陽イオン、水素およびアルキルからなる群から選択され；それらの各々が、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換される、
項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ^１が、ヒドロキシであり；
Ｒ^２およびＲ^４が、水素であり；
Ｒ^３が、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；そして
各Ｒ^５が、独立して、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、
項目１に記載の化合物。
（項目１５）
ｑが、１または２であり；
Ｒ^１が、ヒドロキシであり；
Ｒ^２およびＲ^４が、水素であり；
Ｒ^３が、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ^５が、独立して、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ^１０が、−ＯＲ^１３であり；ここで、Ｒ^１３は、水素またはアルキルである、
項目１に記載の化合物。
（項目１６）
ｑが、０であり；
Ｒ^１が、ヒドロキシであり；
Ｒ^２およびＲ^４が、水素であり；
Ｒ^３が、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ^１０が、−ＯＲ^１３であり；ここで、Ｒ^１３は、水素またはアルキルである、
項目１に記載の化合物。
（項目１７）
ｑが、１または２であり；
Ｒ^１が、ヒドロキシであり；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が、水素であり；
各Ｒ^５が、独立して、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ^１０が、−ＯＲ^１３であり；ここで、Ｒ^１３は、水素またはアルキルである、
項目１に記載の化合物。
（項目１８）
式ＩＩの化合物：

【化11】

であって、ここで、
Ｒ^２は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、水素、ジュウテリウム、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；Ｒ^４は、水素、ジュウテリウムおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、置換スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか；
またはＲ^１４およびＲ^１５、Ｒ^１５およびＲ^１６、またはＲ^１６およびＲ^１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員または６員のアリールまたは置換アリールを形成し；
Ｒ^１０は、−ＮＲ^１１Ｒ^１２または−ＯＲ^１３であり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、水素、アルキル、アルキレン−シクロアルキル、複素環およびアリールからなる群から選択されるか；
またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員または６員の複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し；そして
Ｒ^１３は、陽イオン、水素、ならびに置換されていないか、またはシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される；
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。
（項目１９）
Ｒ^１４およびＲ^１７が、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ^１５およびＲ^１６が、独立して、水素、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、項目１８に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ^２が、水素である、項目１８に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ^４が、水素である、項目１８に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ^２およびＲ^４が、水素である、項目１８に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ^３が、水素およびメチルからなる群から選択される、項目１８に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が、水素である、項目１８に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ^１０が、−ＯＲ^１３である、項目１８に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ^１０が、−ＯＲ^１３であり；Ｒ^１３が、水素、または置換されていないか、もしくはシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ^１０が、−ＯＲ^１３であり；Ｒ^１３が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ^１０が、−ＯＲ^１３であり；Ｒ^１３が、水素である、項目１８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ^２およびＲ^４が、水素であり；
Ｒ^３が、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７が、独立して、水素、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、
項目１８に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ^２およびＲ^４が、水素であり；
Ｒ^３が、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７が、独立して、水素、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ^１０が、−ＯＲ^１３であり；ここで、Ｒ^１３は、陽イオン、水素またはアルキルである、
項目１８に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が、水素であり；
Ｒ^１４およびＲ^１７が、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^１５およびＲ^１６が、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ^１０が、−ＯＲ^１３であり；ここで、Ｒ^１３は、水素またはアルキルである、
項目１８に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が、水素であり；
Ｒ^１４およびＲ^１５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員または６員のアリールまたは置換アリールを形成し；
Ｒ^１６が、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^１７が、水素、ハロ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択され；そして
Ｒ^１０が、−ＯＲ^１３であり；ここで、Ｒ^１３は、水素である、
項目１８に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が、水素であり；
Ｒ^１４が、水素、ハロ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ^１５が、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^１６およびＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員または６員のアリールまたは置換アリールを形成し；そして
Ｒ^１０が、−ＯＲ^１３であり；ここで、Ｒ^１３は、水素である、
項目１８に記載の化合物。
（項目３５）
［（４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−７−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［７−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ピリミジン−５−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸のナトリウム塩；｛［７−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；［（４−ヒドロキシ−７−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ｐ−トリル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（７−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（１−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−４−チア−フェナントレン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（１−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］チオクロメン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（７−ブトキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；２−（Ｓ）−［（６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；｛［７−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［７−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；２−（Ｓ）−｛［７−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸；｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［６−（２−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［６−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；［（６−ベンゾイルアミノ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（８−ベンジル−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；｛［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；｛［６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（８−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；｛［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−８−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；
［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（７−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−７−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；２−（Ｓ）−｛［４−ヒドロキシ−７−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸；［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−フェニルエチニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；２−（Ｓ）−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；２−（Ｓ）−［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；［（７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；２−（Ｓ）−［（７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；［（６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（６−シクロヘキシルメトキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；および［（６−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸からなる群から選択される化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。
（項目３６）
項目１または１８に記載の１つ以上の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項目３７）
ビタミンＢ_１２、葉酸、硫酸第一鉄、組換えヒトエリトロポイエチンおよび赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療薬剤をさらに含む、項目３６に記載の組成物。
（項目３８）
少なくとも部分的に低酸素誘導因子（ＨＩＦ）によって媒介される状態を処置するか、前処置するか、またはその発生もしくは進行を遅延させる方法であって、該方法は、治療有効量の項目３６に記載の組成物を患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目３９）
少なくとも部分的にＨＩＦによって媒介される前記状態が、虚血または低酸素に関連する組織損傷である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記虚血が、心筋梗塞、肺塞栓、腸梗塞、慢性腎不全、虚血性脳卒中および腎虚血再灌流傷害からなる群から選択される事象を伴う、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記虚血が、心臓性肝硬変、一過性脳虚血発作、黄斑変性症、末梢動脈疾患およびうっ血性心不全からなる群から選択される事象を伴う、項目３９に記載の方法。
（項目４２）
少なくとも部分的にエリトロポイエチン（ＥＰＯ）によって媒介される状態を処置するか、前処置するか、またはその発生もしくは進行を遅延させる方法であって、該方法は、治療有効量の項目３６に記載の組成物を患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目４３）
貧血を処置するか、前処置するか、またはその発生もしくは進行を遅延させる方法であって、該方法は、治療有効量の項目３６に記載の組成物を患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目４４）
ＨＩＦヒドロキシラーゼの活性を阻害する方法であって、該方法は、該ＨＩＦヒドロキシラーゼと阻害有効量の項目１または１８に記載の化合物とを接触させる工程を包含する、方法。
（項目４５）
前記ＨＩＦヒドロキシラーゼが、アスパラギニルヒドロキシラーゼである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記アスパラギニルヒドロキシラーゼが、ＨＩＦ阻害因子である、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記ＨＩＦヒドロキシラーゼが、プロリルヒドロキシラーゼである、項目４４に記載の方法。
（項目４８）
前記プロリルヒドロキシラーゼが、ヒトＥＧＬＮ１、ヒトＥＧＬＮ２およびヒトＥＧＬＮ３からなる群から選択される、項目４７に記載の方法。

【発明を実施するための形態】

【0018】

発明の詳細な説明
記載される特定の化合物、組成物、方法論、プロトコル、細胞株、アッセイおよび試薬は、変化することがあるので、本組成物および方法を記載する前に、本発明は、これらに限定されないと理解しなければならない。また、本明細書中で使用される用語は、本発明の特定の実施形態を説明することを目的としており、添付の請求項に示されるような本発明の範囲を限定することを決して目的としないことも理解しなければならない。

【0019】

１．本発明の化合物
本発明は、式Ｉの化合物：

【0020】

【化3】

ここで：
ｑは、０、１、２、３または４であり；
ｙは、０〜２であり；
Ｒ^１は、−ＯＲ^１８、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、チオ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、アミノ、置換アミノおよびアシルアミノからなる群から選択され；
Ｒ^２は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、水素、ジュウテリウム、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、水素、ジュウテリウムおよびメチルからなる群から選択され；
各Ｒ^５は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、置換スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか；
または２つのＲ^５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員または６員のアリールまたは置換アリールを形成し；
Ｒ^１０は、−ＮＲ^１１Ｒ^１２または−ＯＲ^１３であり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、水素、アルキル、アルキレン−シクロアルキル、複素環およびアリールからなる群から選択されるか；
またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員または６員の複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し；
Ｒ^１３は、陽イオン、水素、ならびに置換されていないか、またはシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ^１８は、陽イオンである；
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルもしくはプロドラッグに関する。

【0021】

ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：

【0022】

【化4】

ここで：
ｑは、０、１、２、３または４であり；
ｙは、０〜２であり；
Ｒ^１は、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、チオ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、アミノ、置換アミノおよびアシルアミノからなる群から選択され；
Ｒ^２は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、水素、ジュウテリウム、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、水素、ジュウテリウムおよびメチルからなる群から選択され；
各Ｒ^５は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、置換スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか；
または２つのＲ^５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員または６員のアリールまたは置換アリールを形成し；
Ｒ^１０は、−ＮＲ^１１Ｒ^１２または−ＯＲ^１３であり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、水素、アルキル、アルキレン−シクロアルキル、複素環およびアリールからなる群から選択されるか；
またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員または６員の複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し；そして
Ｒ^１３は、水素、および置換されていないか、またはシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される；
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルもしくはプロドラッグに関する。

【0023】

式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、ｙは、０である。ある特定の実施形態において、ｙは、１である。ある特定の実施形態において、ｙは、２である。

【0024】

式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、Ｒ^１は、ヒドロキシである。

【0025】

式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、Ｒ^１は、ヒドロキシであり、Ｒ^２は、水素である。他の実施形態において、Ｒ^１は、ヒドロキシであり、Ｒ^２およびＲ^４は、水素である。他の実施形態において、Ｒ^１は、ヒドロキシであり、Ｒ^２およびＲ^４は、水素であり、Ｒ^３は、水素またはメチルである。

【0026】

式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、ｑは、１または２である。

【0027】

式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、各Ｒ^５は、独立して、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。

【0028】

式Ｉの化合物の他の実施形態において、各Ｒ^５は、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。

【0029】

式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^５は、ブロモ、クロロまたはフルオロである。ある特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^５は、アリールで必要に応じて置換される、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキル、アルキニルまたはシクロアルキルである。別の実施形態において、少なくとも１つのＲ^５は、メチルである。ある特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^５は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ（例えば、メトキシ、ブトキシまたはヘキシルオキシ）である。ある特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^５は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ（例えば、メトキシまたはブトキシ）である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ^５は、置換（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ（例えば、アリールまたはシクロアルキルで置換されたメトキシ）である。

【0030】

式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^５は、少なくとも１つのメチル、メトキシ、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルで必要に応じて置換される、アリールまたはヘテロアリールである。

【0031】

式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、２つのＲ^５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員または６員のアリールまたは置換アリールを形成する。いくつかの実施形態において、そのアリールは、フェニルである。

【0032】

式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^５は、Ｃ８位に存在する。他の実施形態において、少なくとも１つのＲ^５は、Ｃ７位に存在する。他の実施形態において、少なくとも１つのＲ^５は、Ｃ６位に存在する。他の実施形態において、少なくとも１つのＲ^５は、Ｃ５位に存在する。

【0033】

式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、
ｑは、０であり；
Ｒ^１は、ヒドロキシであり；
Ｒ^２およびＲ^４は、水素であり；
Ｒ^３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ^１０は、−ＯＲ^１３であり；ここで、Ｒ^１３は、水素またはアルキルである。

【0034】

式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ^１は、ヒドロキシであり；
Ｒ^２およびＲ^４は、水素であり；
Ｒ^３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；そして
各Ｒ^５は、独立して、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。

【0035】

式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ^１は、ヒドロキシであり；
Ｒ^２およびＲ^４は、水素であり；
Ｒ^３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；そして
各Ｒ^５は、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。

【0036】

式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ^１は、ヒドロキシであり；
Ｒ^２およびＲ^４は、水素であり；
Ｒ^３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ^５は、独立して、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ^１０は、−ＯＲ^１３であり；ここで、Ｒ^１３は、水素またはアルキルである。

【0037】

式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ^１は、ヒドロキシであり；
Ｒ^２およびＲ^４は、水素であり；
Ｒ^３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ^５は、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ^１０は、−ＯＲ^１３であり；ここで、Ｒ^１３は、水素またはアルキルである。

【0038】

式Ｉの化合物の他の実施形態において、
ｑは、１または２であり；
Ｒ^１は、ヒドロキシであり；
Ｒ^２およびＲ^４は、水素であり；
Ｒ^３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ^５は、独立して、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ^１０は、−ＯＲ^１３であり；ここで、Ｒ^１３は、水素またはアルキルである。

【0039】

式Ｉの化合物の他の実施形態において、
ｑは、１または２であり；
Ｒ^１は、ヒドロキシであり；
Ｒ^２およびＲ^４は、水素であり；
Ｒ^３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ^５は、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ^１０は、−ＯＲ^１３であり；ここで、Ｒ^１３は、水素またはアルキルである。

【0040】

式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、
ｑは、１または２であり；
Ｒ^１は、ヒドロキシであり；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、水素であり；
各Ｒ^５は、独立して、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ^１０は、−ＯＲ^１３であり；ここで、Ｒ^１３は、水素である。

【0041】

式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、
ｑは、１または２であり；
Ｒ^１は、ヒドロキシであり；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、水素であり；
各Ｒ^５は、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ^１０は、−ＯＲ^１３であり；ここで、Ｒ^１３は、水素である。

【0042】

ある特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物：

【0043】

【化5】

ここで、
Ｒ^２は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、水素、ジュウテリウム、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、水素、ジュウテリウムおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、置換スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか；
またはＲ^１４およびＲ^１５、Ｒ^１５およびＲ^１６、もしくはＲ^１６およびＲ^１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員または６員のアリールまたは置換アリールを形成し；
Ｒ^１０は、−ＮＲ^１１Ｒ^１２または−ＯＲ^１３であり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、水素、アルキル、アルキレン−シクロアルキル、複素環およびアリールからなる群から選択されるか；
またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員または６員の複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し；そして
Ｒ^１３は、陽イオン、水素、ならびに置換されていないか、またはシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される；
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルもしくはプロドラッグに関する。

【0044】

他の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物：

【0045】

【化6】

ここで、
Ｒ^２は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、水素、ジュウテリウム、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、水素、ジュウテリウムおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、置換スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか；
またはＲ^１４およびＲ^１５、Ｒ^１５およびＲ^１６、もしくはＲ^１６およびＲ^１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員または６員のアリールまたは置換アリールを形成し；
Ｒ^１０は、−ＮＲ^１１Ｒ^１２または−ＯＲ^１３であり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、水素、アルキル、アルキレン−シクロアルキル、複素環およびアリールからなる群から選択されるか；
またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員または６員の複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し；そして
Ｒ^１３は、水素、および置換されていないか、またはシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される；
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルもしくはプロドラッグに関する。

【0046】

ある特定の実施形態において、Ｒ^１４およびＲ^１７は、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ^１４およびＲ^１７は、独立して、水素、ハロ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される。

【0047】

ある特定の実施形態において、Ｒ^１５およびＲ^１６は、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ^１５およびＲ^１６は、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。

【0048】

式ＩＩの化合物のある特定の実施形態において、Ｒ^２は、水素である。他の実施形態において、Ｒ^４は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^４は、水素である。

【0049】

式ＩＩの化合物のある特定の実施形態において、Ｒ^３は、水素およびメチルからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、水素である。

【0050】

式ＩＩの化合物のある特定の実施形態において、Ｒ^１０は、−ＯＲ^１３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１３は、水素、または置換されていないか、もしくはシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１３は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^１３は、水素である。

【0051】

式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ^２およびＲ^４は、水素であり；
Ｒ^３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。

【0052】

式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ^２およびＲ^４は、水素であり；
Ｒ^３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。

【0053】

式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ^２およびＲ^４は、水素であり；
Ｒ^３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ^１０は、−ＯＲ^１３であり；ここで、Ｒ^１３は、水素またはアルキルである。

【0054】

式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ^２およびＲ^４は、水素であり；
Ｒ^３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ^１０は、−ＯＲ^１３であり；ここで、Ｒ^１３は、水素またはアルキルである。

【0055】

式ＩＩの化合物の他の実施形態において、
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、水素であり；
Ｒ^１４およびＲ^１７は、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^１５およびＲ^１６は、独立して、水素、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ^１０は、−ＯＲ^１３であり；ここで、Ｒ^１３は、水素またはアルキルである。

【0056】

式ＩＩの化合物の他の実施形態において、
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、水素であり；
Ｒ^１４およびＲ^１７は、独立して、水素、ハロ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ^１５およびＲ^１６は、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ^１０は、−ＯＲ^１３であり；ここで、Ｒ^１３は、水素またはアルキルである。

【0057】

式ＩＩの化合物のある特定の実施形態において、
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、水素であり；
Ｒ^１４およびＲ^１５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員または６員のアリールまたは置換アリールを形成し；
Ｒ^１６は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^１７は、水素、ハロ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択され；そして
Ｒ^１０は、−ＯＲ^１３であり；ここで、Ｒ^１３は、水素である。

【0058】

式ＩＩの化合物のある特定の実施形態において、
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、水素であり；
Ｒ^１４は、水素、ハロ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ^１５は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員または６員のアリールまたは置換アリールを形成し；そして
Ｒ^１０は、−ＯＲ^１３であり；ここで、Ｒ^１３は、水素である。

【0059】

本発明の化合物としては、［（４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−７−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［７−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ピリミジン−５−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸のナトリウム塩；｛［７−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；［（４−ヒドロキシ−７−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ｐ−トリル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（７−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（１−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−４−チア−フェナントレン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（１−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］チオクロメン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（７−ブトキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；２−（Ｓ）−［（６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；｛［７−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［７−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；２−（Ｓ）−｛［７−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸；｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［６−（２−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［６−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；［（６−ベンゾイルアミノ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（８−ベンジル−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；｛［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；｛［６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（８−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；｛［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−８−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（７−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；｛［４−ヒドロキシ−７−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸；２−（Ｓ）−｛［４−ヒドロキシ−７−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸；［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−フェニルエチニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；２−（Ｓ）−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；２−（Ｓ）−［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；［（７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；２−（Ｓ）−［（７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；［（６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；［（６−シクロヘキシルメトキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；および［（６−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；またはそれらの薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。

【0060】

２．本発明の組成物および方法
本発明は、本明細書中に記載されるような様々な状態または障害を処置する際に使用するための医薬を製造するための式ＩまたはＩＩの化合物の使用を提供する。１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの少なくとも１つの化合物および薬学的に許容され得る賦形剤またはキャリアを含む薬学的組成物が提供される。

【0061】

様々な実施形態において、上記医薬または薬学的組成物は、少なくとも１つの追加の治療薬剤をさらに含み得るか、または少なくとも１つの追加の治療薬剤と併用して使用され得る。１つの実施形態において、その薬剤は、ビタミンＢ_１２、硫酸第一鉄、葉酸および／または組換えエリトロポイエチンもしくは赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）からなる群から選択される。

【0062】

本発明の化合物またはその化合物を含む医薬もしくは組成物は、ＨＩＦヒドロキシラーゼの活性を阻害することにより、ＨＩＦの安定性および／または活性を調節するためならびにＨＩＦによって制御される遺伝子発現を活性化するために使用され得る。本化合物またはその組成物もしくは医薬は、貧血ならびに虚血および低酸素の状態の様々な局面を含むがこれらに限定されない、少なくとも部分的にＨＩＦによって媒介される状態を処置するか、前処置するか、またはその進行もしくは発生を遅延させる方法において使用され得る。虚血および低酸素の状態は、心筋梗塞、肺塞栓、腸梗塞、虚血性脳卒中、急性呼吸不全、腎虚血再灌流傷害、心臓性肝硬変、黄斑変性症、新生児呼吸窮迫症候群、末梢動脈疾患、慢性腎不全、うっ血性心不全などから選択されるがこれらに限定されない事象に起因し得る。なおも別の実施形態において、本化合物またはその組成物もしくは医薬は、外傷または損傷の直後に投与される。他の実施形態において、本化合物またはその組成物もしくは医薬は、素因状態、例えば、高血圧症、糖尿病、閉塞性動脈疾患、慢性静脈不全、レイノー病、慢性皮膚潰瘍、肝硬変、うっ血性心不全、一過性脳虚血発作および全身性硬化症に基づいて被験体に投与され得る。なおも他の実施形態において、虚血または低酸素に関連する組織損傷を減少させるためまたはその発症を予防するために、化合物が被験体に投与され得る。

【0063】

本発明の化合物またはその組成物もしくは医薬は、内因性エリトロポイエチン（ＥＰＯ）を増加させるためにも使用され得る。本化合物またはその組成物もしくは医薬は、例えば、貧血および神経障害に関連する状態を含むＥＰＯに関連する状態を予防するため、前処置するため、または処置するために投与され得る。１つの実施形態において、本発明の化合物またはその組成物もしくは薬物は、様々な状態または障害に関連して発症し得る貧血などの貧血を処置するため、前処置するため、またはその発生を遅延させるために使用され得る。貧血に関連する状態としては、急性または慢性の腎臓疾患、糖尿病、癌、潰瘍、ウイルス、例えば、ＨＩＶ、細菌または寄生生物による感染症；炎症などが挙げられるが、これらに限定されない。状態は、例えば、放射線治療、化学療法、透析、麻酔および外科術を含む手技または処置に関連する状態をさらに含み得る。貧血に関連する状態としては、さらに、異常なヘモグロビンおよび／または赤血球、例えば、小球性貧血、低色素性貧血、再生不良性貧血などのような障害に見られるものが挙げられる。

【0064】

本化合物は、特定の処置または手技を予防的または同時に受けている被験体、例えば、アジドチミジン（ジドブジン）または他の逆転写酵素インヒビターで処置されているＨＩＶに感染した貧血の患者、環状シスプラチンを含む化学療法薬もしくはシスプラチンを含まない化学療法薬を投与されている貧血の癌患者、または外科術を受ける予定になっている貧血の患者もしくは貧血でない患者において、内因性ＥＰＯを増加させるために使用され得る。さらに、本化合物は、同種輸血の必要性を低下させるためまたは外科術の前の血液の保存を容易にするために、外科術を受ける予定になっている貧血の患者または貧血でない患者において内因性ＥＰＯのレベルを上昇させるために使用され得る。

【0065】

本発明は、低酸素誘導因子のアルファサブユニットを改変する少なくとも１つのヒドロキシラーゼ酵素の活性を阻害する方法にも関する。そのＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素は、ＨＩＦ阻害因子（ＦＩＨ）などのアスパラギニルヒドロキシラーゼであり得る。そのＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素は、ＥＧＬＮ１、ＥＧＬＮ２およびＥＧＬＮ３からなる群から選択されるプロリルヒドロキシラーゼを含むがこれらに限定されないプロリルヒドロキシラーゼであり得る。１つの実施形態において、上記方法は、ヒドロキシラーゼ酵素を、有効量の、式ＩまたはＩＩの化合物を含む群から選択される１つ以上の化合物と接触させる工程を包含する。

【0066】

３．定義
単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、本明細書中および添付の請求項において使用されるとき、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の指示物を含むことに注意しなければならない。

【0067】

別段定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者が通常理解している意味と同じ意味を有する。本明細書中に記載される方法および材料と類似または等価な任意の方法および材料が、本発明の実施または試験において使用され得るが、好ましい方法、デバイスおよび材料が、本明細書中に記載される。本明細書中に引用されるすべての刊行物は、本発明に関連して使用され得る、それらの刊行物に報告されている方法論、試薬およびツールを説明する目的および開示する目的で、本明細書中でその全体が参考として援用される。先発明を理由に本発明がそのような開示に先行する権利がないという承認として解釈されるものは本明細書中に存在しない。

【0068】

別段示されない限り、本発明の実施には、当該分野の技術範囲内である化学、生化学、分子生物学、細胞生物学、遺伝学、免疫学および薬理学の従来の方法が使用される。そのような手法は、文献に十分に説明されている（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ｅｄ．（１９９０）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８^ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．；Ｃｏｌｏｗｉｃｋ，Ｓ．ら、ｅｄｓ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．；Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．（１９８６）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｓ．Ｉ−ＩＶ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ；Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．ら、ｅｄｓ．（１９８９）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２^ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｓ．Ｉ−ＩＩＩ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ；Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ら、ｅｄｓ．（１９９９）Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ；Ｒｅａｍら、ｅｄｓ．（１９９８）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａｎ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｏｕｒｓｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ｎｅｗｔｏｎ ＆ Ｇｒａｈａｍ ｅｄｓ．（１９９７）ＰＣＲ（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ Ｓｅｒｉｅｓ），２ｎｄ ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇを参照のこと）。

【0069】

用語「ＨＩＦα」とは、低酸素誘導因子タンパク質のアルファサブユニットのことを指す。ＨＩＦαは、任意のヒトもしくは他の哺乳動物のタンパク質またはそのフラグメントであり得、そのタンパク質としては、ヒトＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｑ１６６６５）、ＨＩＦ−２α（Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＡＡＢ４１４９５）およびＨＩＦ−３α（Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＡＡＤ２２６６８）；マウスＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｑ６１２２１）、ＨＩＦ−２α（Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＢＡＡ２０１３０およびＡＡＢ４１４９６）およびＨＩＦ−３α（Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＡＡＣ７２７３４）；ラットＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＣＡＡ７０７０１）、ＨＩＦ−２α（Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＣＡＢ９６６１２）およびＨＩＦ−３α（Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＣＡＢ９６６１１）；ならびにウシＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＢＡＡ７８６７５）、ＨＩＦ−２α（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＢＡＡ７８６７６）およびＨＩＦ−３α（Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＰ＿００１０９８８１２）が挙げられるがこれらに限定されない。ＨＩＦαは、任意の非哺乳動物タンパク質またはそのフラグメントでもあり得、そのタンパク質としては、Ｘｅｎｏｐｕｓ ｌａｅｖｉｓ ＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＣＡＢ９６６２８）、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ ＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＪＣ４８５１）およびニワトリＨＩＦ−１α（Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＢＡＡ３４２３４）が挙げられる。

【0070】

ＨＩＦαのフラグメントには、ＨＩＦαの少なくとも１つの機能的特徴または構造的特徴を保持している任意のフラグメントが含まれる。ＨＩＦαのフラグメントは、例えば、ヒトＨＩＦ−１αのアミノ酸４０１〜６０３（Ｈｕａｎｇら、前出）、アミノ酸５３１〜５７５（Ｊｉａｎｇら（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１９２５３−１９２６０）、アミノ酸５５６〜５７５（Ｔａｎｉｍｏｔｏら、前出）、アミノ酸５５７〜５７１（Ｓｒｉｎｉｖａｓら（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６０：５５７−５６１）およびアミノ酸５５６〜５７５（Ｉｖａｎ ａｎｄ Ｋａｅｌｉｎ（２００１）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９２：４６４−４６８）によって定義される領域を含む。さらに、ＨＩＦαフラグメントは、少なくとも１つのモチーフＬＸＸＬＡＰ（例えば、Ｌ_３９７〜Ｐ_４０２およびＬ_５５９〜Ｐ_５６４のヒトＨＩＦ−１αの天然配列に存在するもの）が存在する任意のフラグメントを含む。

【0071】

用語「ＨＩＦに関連する状態」および「少なくとも部分的にＨＩＦによって媒介される状態」は、包括的に使用され、それらは、ＨＩＦの、正常を下回る調節、異常な調節または不適切な調節に関連し得る任意の状態のことを指す。ＨＩＦに関連する状態には、ＨＩＦレベルの上昇によって治療的な利益がもたらされ得る任意の状態が含まれる。ＨＩＦに関連する状態としては、貧血の状態および組織損傷、または虚血状態もしくは低酸素状態に関連する障害が挙げられる。

【0072】

用語「ＨＩＦヒドロキシラーゼ」とは、１つ以上のアミノ酸残基のヒドロキシル化によってＨＩＦのアルファサブユニットを改変する任意の酵素のことを指す。ＨＩＦヒドロキシラーゼとしては、ＨＩＦα内に見られる少なくとも１つのアスパラギン残基を改変する、ＨＩＦ阻害因子（ＦＩＨ）（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ＡＡＬ２７３０８；Ｍａｈｏｎら（２００１）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１５：２６７５−２６８６；Ｌａｎｄｏら（２００２）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９５：８５８−８６１；およびＬａｎｄｏら（２００２）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１６：１４６６−１４７１）が挙げられる（Ｅｌｋｉｎｓら（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｃ２００６４４２００もまた参照のこと）。ＨＩＦヒドロキシラーゼは、ＨＩＦα内に見られるプロリン残基を改変するＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ（ＨＩＦ ＰＨ）も含む。

【0073】

用語「ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ」および「ＨＩＦ ＰＨ」とは、１つ以上のプロリン残基のヒドロキシル化によってＨＩＦタンパク質のアルファサブユニットを改変する任意の酵素のことを指す。好ましくは、ＨＩＦ ＰＨによってヒドロキシル化されるプロリン残基は、モチーフＬＸＸＬＡＰ内に見られるプロリンを含む。ＨＩＦ ＰＨとしては、Ｔａｙｌｏｒ（２００１，Ｇｅｎｅ ２７５：１２５−１３２）によって報告され、ＡｒａｖｉｎｄおよびＫｏｏｎｉｎ（２００１，Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ ２：ＲＥＳＥＡＲＣＨ ０００７）、Ｅｐｓｔｅｉｎら（２００１，Ｃｅｌｌ １０７：４３−５４）ならびにＢｒｕｉｃｋおよびＭｃＫｎｉｇｈｔ（２００１，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９４：１３３７−１３４０）によって特徴づけられた、Ｅｇｌ−Ｎｉｎｅ（ＥＧＬＮ）遺伝子ファミリーのメンバーが挙げられる。ＨＩＦ ＰＨ２は、本明細書中（後掲）に記載される例示的な（ｅｘａｍｐｌａｒｙ）アッセイにおいて使用されるとき、任意のＨＩＦ ＰＨ２、例えば、ヒトＥＧＬＮ１（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＡＡＧ３３９６５；Ｄｕｐｕｙら（２０００）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ６９：３４８−５４）、マウスＥＧＬＮ１（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＣＡＣ４２５１５）、ラットＥＧＬＮ１（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｐ５９７２２）などであり得る。あるいは、別のＨＩＦ ＰＨが、そのアッセイにおいて使用され得る。そのようなＨＩＦ ＰＨ酵素としては、ヒトＥＧＬＮ２アイソフォーム１（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＣＡＣ４２５１０；Ｔａｙｌｏｒ、前出）、ヒトＥＧＬＮ２アイソフォーム３（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＰ＿５４２７７０）、マウスＥＧＬＮ２（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＣＡＣ４２５１６）およびラットＥＧＬＮ２（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＡＡＯ４６０３９）；ならびにヒトＥＧＬＮ３（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＣＡＣ４２５１１；Ｔａｙｌｏｒ、前出）、マウスＥＧＬＮ３（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＣＡＣ４２５１７）およびラットＥＧＬＮ３（ＳＭ−２０）（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＡＡＡ１９３２１）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の他の実施形態において、ＥＧＬＮは、Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ ＥＧＬ−９（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＡＡＤ５６３６５）およびＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ ＣＧ１１１４遺伝子産物（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＡＡＦ５２０５０）を含み得る。ＨＩＦ ＰＨは、ＨＩＦαにおける少なくとも１つのプロリル残基をヒドロキシル化する能力を保持する前述の完全長タンパク質の任意のフラグメントも含む。

【0074】

用語「虚血」とは、細胞、組織、器官などへの血液の供給が不足していることを指す。虚血は、組織へ送達される酸素を含む栄養分の減少を伴う。虚血は、アテローム性動脈硬化症、動脈または静脈における血栓の形成、塞栓による動脈または静脈の遮断、他の原因、例えば、血管攣縮などに起因する血管閉鎖などの状態に起因して、生じ得る。そのような状態は、血流を減少させて器官または組織への低灌流の状態を生じ得るか、または完全に血流を遮断し得る。虚血に導き得る他の状態としては、外傷または損傷などに起因する組織損傷（例えば、脊髄損傷；例えば、うっ血性心不全に導き得るウイルス感染症など）が挙げられる。用語「虚血の状態」とは、虚血に関連するかまたは虚血をもたらす状態または事象のことを指す。虚血に関連するかまたは虚血をもたらす状態としては、心筋梗塞、虚血性脳卒中、肺塞栓、周産期低酸素、循環性ショック（例えば、出血性ショック、敗血症性ショック、心原性ショックなどを含む）；高山病、急性呼吸不全など；腸梗塞、急性腎不全、腎虚血再灌流傷害など；アテローム性動脈硬化症、慢性静脈不全、うっ血性心不全、心臓性肝硬変、糖尿病、黄斑変性症、睡眠時無呼吸、レイノー病、全身性硬化症、非細菌性血栓性心内膜炎、閉塞性動脈疾患、狭心症、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、慢性アルコール性肝疾患、慢性腎不全、末梢血管障害、潰瘍、やけど、慢性創傷などからなる群から選択される事象が挙げられるが、これらに限定されない。虚血は、個体が全身麻酔されるときにも生じ得、また、移植のために準備された器官の組織損傷を引き起こし得る。

【0075】

用語「低酸素」および「低酸素の」とは、正常を下回る酸素レベルの環境のことを指す。用語「低酸素の状態」としては、上に列挙されたような虚血の状態（虚血性低酸素）（ここで、低酸素は、循環の減少に起因する）；肺障害（低酸素性低酸素）、例えば、ＣＯＰＤ、重篤な肺炎、肺水腫、肺高血圧症、肺硝子膜症など（ここで、低酸素は、肺における血液の酸素付加の低下に起因する）；貧血の状態（貧血性低酸素）、例えば、胃潰瘍または十二指腸潰瘍、肝臓または腎臓の疾患、血小板減少症または血液凝固障害、癌または他の慢性疾病、癌の化学療法、および貧血をもたらす他の治療的介入など（ここで、低酸素は、低濃度のヘモグロビンまたは赤血球に起因する）；および高度病などが挙げられるがこれらに限定されない。

【0076】

用語「貧血」は、本明細書中で使用されるとき、血液中の酸素レベルを低下させる、ヘモグロビンまたは赤血球における任意の異常もしくは欠陥のことを指す。貧血は、赤血球および／またはヘモグロビンの異常な生成、プロセシングまたは働きに関連し得る。貧血という用語は、正常な血中濃度と比較したときの血液中の赤血球数および／またはヘモグロビンレベルの任意の減少のことを指す。

【0077】

用語「貧血の状態」とは、貧血に関連する任意の状態、疾患または障害のことを指す。貧血は、様々な状態、例えば、急性または慢性の腎臓疾患、感染症、炎症、癌、照射、トキシン、糖尿病および外科術に起因して生じ得る。感染症は、例えば、ウイルス、細菌および／または寄生生物などに起因し得る。炎症は、感染症、または関節リウマチなどの自己免疫障害などに起因し得る。貧血は、例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、痔、胃または大腸の癌、外傷、損傷、外科手技などに起因する血液損失に伴い得る。貧血は、放射線治療、化学療法および腎臓透析に際して発生し得る。貧血は、アジドチミジン（ジドブジン）または他の逆転写酵素インヒビターによる処置を受けている、ＨＩＶに感染した患者においても発生し得、化学療法、例えば、環状シスプラチンを含む化学療法薬またはシスプラチンを含まない化学療法薬による化学療法を受けている癌患者においても発生し得る。再生不良性貧血および骨髄異形成症候群は、赤血球生成を減少させる骨髄機能不全に伴う疾患である。さらに、貧血は、欠陥のあるまたは異常なヘモグロビンまたは赤血球（例えば、小球性貧血、低色素性貧血などを含む障害におけるもの）にも起因し得る。貧血は、鉄の輸送、プロセシングおよび利用における障害に起因し得る（例えば、鉄芽球性貧血などを参照のこと）。

【0078】

用語「障害」、「疾患」および「状態」は、本明細書中で包括的に使用され、それらは、正常から逸脱した任意の状態のことを指す。

【0079】

用語「エリトロポイエチン」および「ＥＰＯ」とは、任意の天然に存在するエリトロポイエチン、組換えエリトロポイエチンまたは合成エリトロポイエチン、赤血球生成刺激タンパク質（ＥＳＰ）または赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）（例えば、ヒトエリトロポイエチン（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＡＡＡ５２４００；Ｌｉｎら（１９８５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：７５８０−７５８４）、ＥＰＯＥＴＩＮヒト組換えエリトロポイエチン（Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ ＣＡ）、ＡＲＡＮＥＳＰヒト組換えエリトロポイエチン（Ａｍｇｅｎ）、ＰＲＯＣＲＩＴヒト組換えエリトロポイエチン（Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｌ．Ｐ．，Ｒａｒｉｔａｎ ＮＪ）、持続性赤血球生成レセプターアクチベーター（Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｏｒ）（ＣＥＲＡ；Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｌｔｄ．，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）などを含む）のことを指す。

【0080】

用語「エリトロポイエチンに関連する状態」および「少なくとも部分的にエリトロポイエチンによって媒介される状態」は、包括的に使用され、それらは、エリトロポイエチンの、正常を下回る調節、異常な調節または不適切な調節に関連し得る任意の状態のことを指す。ＥＰＯに関連する状態は、ＥＰＯレベルの上昇によって治療的な利益がもたらされ得る任意の状態を含む。エリトロポイエチンに関連する状態は、上に記載されたものなどの貧血の状態を含む。

【0081】

ＥＰＯに関連する状態はさらに、脳卒中、外傷、癲癇、神経変性疾患などの場合を含む神経障害および／または神経損傷を含み、ここで、エリトロポイエチンは、神経保護作用をもたらし得る。本発明によって企図される神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などが挙げられる。

【0082】

用語「処置する」、「処置」などは、治療の必要な患者に治療を施すことを意味するために本明細書中で使用される。その治療が施されることによって、障害またはその徴候もしくは症状を完全にまたは部分的に予防することに関して予防的な効果がもたらされ得；そして／またはその治療が施されるによって、障害および／またはその障害に起因し得る有害作用が部分的または完全に治癒され得る。

【0083】

用語「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子、より詳細には、１〜５個の炭素原子、なおもより詳細には、１〜３個の炭素原子を有する一価の飽和ヒドロカルビル基のことを指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどのような基によって例示される。

【0084】

用語「置換アルキル」とは、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を有する、１〜１０個の炭素原子、より詳細には、１〜５個の炭素原子のアルキル基のことを指し、それらの置換基の各々は、独立して、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルボン酸エステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、チオ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、スルホニル、置換スルホニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）_２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換複素環、ならびに−ＯＳＯ_２−ＮＲ^４０Ｒ^４０、−ＮＲ^４０Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^４０−アルキル、−ＮＲ^４０Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^４０−置換アルキル、−ＮＲ^４０Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^４０−アリール、−ＮＲ^４０Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^４０−置換アリール、−ＮＲ^４０Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^４０−ヘテロアリール、−ＮＲ^４０Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^４０−置換ヘテロアリール、−ＮＲ^４０Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^４０−複素環および−ＮＲ^４０Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^４０−置換複素環（ここで、各Ｒ^４０は独立して、水素またはアルキルから選択される）からなる群から選択される。この用語は、トリフルオロメチル、ベンジル、ピラゾール−１−イルメチルなどのような基によって例示される。

【0085】

用語「アルキリデン」または「アルキレン」とは、二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基、好ましくは、直鎖または分枝鎖である、１〜５個、より好ましくは、１〜３個の炭素原子を有する、二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基のことを指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、ｉｓｏ−プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−）などのような基によって例示される。「（Ｃ_ｕ−ｖ）アルキレン」とは、ｕ〜ｖ個の炭素原子を有するアルキレン基のことを指す。アルキリデン基またはアルキレン基には、分枝鎖および直鎖のヒドロカルビル基が含まれる。例えば、「（Ｃ_１−６）アルキレン」は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン（ｍｅｔｈｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）、ペンチレンなどを含むと意味される。

【0086】

用語「アルキルアルコール」とは、「アルキル−ＯＨ」基のことを指す。例えば、アルキルアルコールは、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−ブタノール、ブタノールなどを含むと意味される。

【0087】

用語「置換アルキルアルコール」とは、「置換アルキル−ＯＨ」基のことを指す。

【0088】

用語「アルコキシ」とは、「アルキル−Ｏ−」基のことを指し、それには、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシなどが含まれる。

【0089】

用語「置換アルコキシ」とは、「置換アルキル−Ｏ−」基のことを指す。

【0090】

用語「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）、複素環−Ｃ（Ｏ）−および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−基のことを指すが、但し、複素環または置換複素環の窒素原子は、−Ｃ（Ｏ）−基に結合されておらず、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中に定義されるとおりのものである。

【0091】

用語「アミノアシル」もしくは「アミド」または接頭辞「カルバモイル」、「カルボキサミド」、「置換カルバモイル」もしくは「置換カルボキサミド」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４２基のことを指し、ここで、各Ｒ^４２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択されるか；または各Ｒ^４２は、結合して窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中に定義されるとおりのものである。

【0092】

用語「アシルオキシ」とは、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基のことを指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中に定義されるとおりのものである。

【0093】

用語「アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子、好ましくは、２〜４個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１個、好ましくは、１〜２個のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和部位を有する、ビニル不飽和の一価ヒドロカルビル基のことを指す。そのような基は、ビニル（エテン−１−イル）、アリル、ブタ−３−エニルなどによって例示される。

【0094】

用語「置換アルケニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボン酸エステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルケニル基のことを指す。この用語は、必要に応じて、Ｅ（ｔｒａｎｓ）異性体とＺ（ｃｉｓ）異性体の両方を含む。また、この用語は、Ｅ成分とＺ成分の両方の混合物を含む。

【0095】

用語「アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子、好ましくは、２〜３個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１個、好ましくは、１〜２個のアセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）不飽和部位を有するアセチレンの一価の不飽和ヒドロカルビル基のことを指す。この基は、エチン−１−イル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどによって例示される。

【0096】

用語「置換アルキニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボン酸エステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される１〜３個の置換基、好ましくは、１〜２個の置換基を有する、アルキニル基のことを指す。この用語は、フェニルエチニルなどのような基によって例示される。

【0097】

用語「アミノ」とは、−ＮＨ_２基のことを指す。

【0098】

用語「置換アミノ」とは、−ＮＲ^４１Ｒ^４１基のことを指し、ここで、各Ｒ^４１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択されるが、但し、両方のＲ^４１基が水素ではないか；またはＲ^４１基は、窒素原子と一緒になって結合することにより、複素環または置換複素環を形成し得る。この基は、フェニルアミノ、メチルフェニルアミノなどによって例示される。この基は、（エタン酸−２−イル）アミノなどのような基によって例示される。

【0099】

用語「アシルアミノ」とは、−ＮＲ^４５Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ^４５Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ^４５Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ^４５Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ^４５Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ^４５Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ^４５Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ^４５Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ^４５Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ^４５Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ^４５Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ^４５Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ^４５Ｃ（Ｏ）複素環および−ＮＲ^４５Ｃ（Ｏ）置換複素環基のことを指し、ここで、Ｒ^４５は、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中に定義される。

【0100】

用語「オキシカルボニルアミノ」とは、−ＮＲ^４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ^４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ^４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ^４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ^４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ^４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ^４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ^４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ^４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ^４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ^４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ^４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ^４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環および−ＮＲ^４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環基のことを指し、ここで、Ｒ^４６は、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中に定義されるとおりのものである。

【0101】

用語「オキシチオカルボニルアミノ」とは、−ＮＲ^４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ^４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ^４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ^４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ^４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ^４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ^４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ^４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ^４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−アリール、−ＮＲ^４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ^４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ^４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ^４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−複素環および−ＮＲ^４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換複素環基のことを指し、ここで、Ｒ^４６は、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中に定義されるとおりのものである。

【0102】

用語「アミノカルボニルオキシ」または接頭辞「カルバモイルオキシ」または「置換カルバモイルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４７Ｒ^４７基のことを指し、ここで、各Ｒ^４７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択されるか；または各Ｒ^４７は、結合することにより、窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中に定義されるとおりのものである。

【0103】

用語「アミノカルボニルアミノ」とは、−ＮＲ^４９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４９）_２基のことを指し、ここで、各Ｒ^４９は、独立して、水素およびアルキルからなる群から選択される。

【0104】

用語「アミノチオカルボニルアミノ」とは、−ＮＲ^４９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^４９）_２基のことを指し、ここで、各Ｒ^４９は、独立して、水素およびアルキルからなる群から選択される。

【0105】

用語「アリール」または「Ａｒ」とは、単一の環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子の一価の芳香族の炭素環式基のことを指し、その縮合環は、芳香族であってもなくてもよい（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）が、但し、結合点は、アリール基である。好ましいアリールとしては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

【0106】

用語「置換アリール」とは、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ（−Ｃ（＝ＮＨ）−アミノまたは置換アミノ）、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボン酸エステル、シアノ、チオ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ（−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−アミノまたは置換アミノ）、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、スルホニル、置換スルホニル、−ＯＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）_２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換複素環および−ＯＳＯ_２−ＮＲ^５１Ｒ^５１、−ＮＲ^５１Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^５１−アルキル、−ＮＲ^５１Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^５１−置換アルキル、−ＮＲ^５１Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^５１−アリール、−ＮＲ^５１Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^５１−置換アリール、−ＮＲ^５１Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^５１−ヘテロアリール、−ＮＲ^５１Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^５１−置換ヘテロアリール、−ＮＲ^５１Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^５１−複素環、−ＮＲ^５１Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^５１−置換複素環（ここで、各Ｒ^５１は、独立して、水素またはアルキルから選択される）からなる群から選択される１〜４個、特に、１〜３個の置換基で置換された、本明細書中に定義されるようなアリール基のことを指し、これらの用語の各々は、本明細書中に定義されるとおりである。この基は、４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−フェノキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、ビフェニル−４−イルなどのような基によって例示される。

【0107】

用語「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基のことを指し、例としては、フェノキシ、ナフトキシなどが挙げられる。

【0108】

用語「置換アリールオキシ」とは、置換アリール−Ｏ−基のことを指す。

【0109】

用語「アリールオキシアリール」とは、−アリール−Ｏ−アリール基のことを指す。

【0110】

用語「置換アリールオキシアリール」とは、置換アリールについて上で定義されたように、片方または両方のアリール環において１〜３個の置換基で置換されたアリールオキシアリール基のことを指す。

【0111】

用語「カルボキシル」とは、−ＣＯＯＨまたはその塩のことを指す。

【0112】

用語「カルボン酸エステル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環基のことを指す。

【0113】

用語「シアノ」とは、−ＣＮ基のことを指す。

【0114】

用語「シクロアルキル」とは、単一または複数の環式環を有する、３〜１０個、３〜８個または３〜６個の炭素原子の、飽和または不飽和であるが非芳香族の環状アルキル基のことを指す（例としては、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、シクロヘキセニルなどが挙げられる）。

【0115】

用語「置換シクロアルキル」とは、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、カルボン酸エステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される１〜５個の置換基を有するシクロアルキル基のことを指す。

【0116】

用語「シクロアルキレン」および「置換シクロアルキレン」とは、上で定義されたような、二価のシクロアルキル基および置換シクロアルキル基のことを指す。

【0117】

用語「シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−シクロアルキル基のことを指す。

【0118】

用語「置換シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−置換シクロアルキル基のことを指す。

【0119】

用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのことを指す。

【0120】

用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨ基のことを指す。

【0121】

用語「ヘテロアリール」とは、１〜１５個の炭素原子、好ましくは、１〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される環における１〜４個のヘテロ原子の芳香族環のことを指す。そのようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジニル、フリルまたはチエニル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有し得るが、但し、結合点は、ヘテロ原子を含む環を介し、その環は、芳香族である。窒素環原子および／または硫黄環原子は、必要に応じて酸化されることにより、Ｎ−オキシドまたはスルホキシド、およびスルホン誘導体をもたらし得る。ヘテロアリールの例としては、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、チオフェニル、チエニルおよびフリルが挙げられるがこれらに限定されない。

【0122】

用語「置換ヘテロアリール」とは、置換アリールについて定義された置換基の同じ群から選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール基のことを指す。この基は、５−フルオロ（ｆｌｏｕｒｏ）−ピリジン−３−イル、１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、５−ブロモ−フラン−２−イル、トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｏｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルなどのような基によって例示される。

【0123】

用語「ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロアリール基のことを指し、「置換ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−置換ヘテロアリール基のことを指す。

【0124】

用語「ヘテロシクリル」または「複素環」とは、１〜１０個の炭素原子、およびその環内の窒素、硫黄または酸素からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子の、単一の環または複数の縮合環を有する飽和または不飽和である（が芳香族ではない）基のことを指し、ここで、縮合環系では、環の１つ以上は、アリールまたはヘテロアリールであり得るが、但し、結合点は、複素環に存在する。窒素環原子および／または硫黄環原子は、必要に応じて酸化されることにより、Ｎ−オキシドまたはスルホキシド、およびスルホン誘導体をもたらし得る。

【0125】

用語「置換ヘテロシクリル」または「置換複素環」とは、置換シクロアルキルについて定義された置換基と同じ１〜３個の置換基で置換された複素環基のことを指す。

【0126】

複素環およびヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0127】

用語「ニトロ」とは、−ＮＯ_２基のことを指す。

【0128】

用語「オキソ」とは、原子（＝Ｏ）または原子（−Ｏ⁻）のことを指す。

【0129】

用語「スルホニル」とは、−Ｓ（Ｏ）_２Ｈ基のことを指す。用語「置換スルホニル」とは、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アルケニル、−ＳＯ_２−置換アルケニル、−ＳＯ_２−アルキニル、−ＳＯ_２−置換アルキニル、−ＳＯ_２−シクロアルキル、−ＳＯ_２−置換シクロアルキル、−ＳＯ_２−シクロアルケニル、−ＳＯ_２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ_２−アリール、−ＳＯ_２−置換アリール、−ＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ_２−複素環、−ＳＯ_２−置換複素環基のことを指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中に定義されるとおりのものである。置換スルホニルには、メチル−ＳＯ_２−、フェニル−ＳＯ_２−および４−メチルフェニル−ＳＯ_２−などの基が含まれる。

【0130】

用語「ヘテロシクリルオキシ」とは、−Ｏ−複素環基のことを指し、「置換ヘテロシクリルオキシ」とは、−Ｏ−置換複素環基のことを指す。

【0131】

用語「チオ」または「メルカプト」とは、−ＳＨ基のことを指す。

【0132】

用語「アルキルスルファニル」、「アルキルチオ」または「チオエーテル」とは、−Ｓ−アルキル基のことを指し、ここで、アルキルは、上で定義されたとおりのものである。

【0133】

用語「置換アルキルチオ」、「置換アルキルスルファニル」または「置換アルキルチオ」とは、−Ｓ−置換アルキル基のことを指し、ここで、置換アルキルは、上で定義されたとおりのものである。

【0134】

用語「シクロアルキルチオ」または「シクロアルキルスルファニル」とは、−Ｓ−シクロアルキル基のことを指し、ここで、シクロアルキルは、上で定義されたとおりのものである。

【0135】

用語「置換シクロアルキルチオ」とは、−Ｓ−置換シクロアルキル基のことを指し、ここで、置換シクロアルキルは、上で定義されたとおりのものである。

【0136】

用語「アリールチオ」または「アリールスルファニル」とは、−Ｓ−アリール基のことを指し、「置換アリールチオ」とは、−Ｓ−置換アリール基のことを指し、ここで、アリールおよび置換アリールは、上で定義されたとおりのものである。

【0137】

用語「ヘテロアリールチオ」または「ヘテロアリールスルファニル」とは、−Ｓ−ヘテロアリール基のことを指し、「置換ヘテロアリールチオ」とは、−Ｓ−置換ヘテロアリール基のことを指し、ここで、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールは、上で定義されたとおりのものである。

【0138】

用語「複素環式チオ」または「複素環式スルファニル」とは、−Ｓ−複素環基のことを指し、「置換複素環式チオ」とは、−Ｓ−置換複素環基のことを指し、ここで、複素環および置換複素環は、上で定義されたとおりのものである。

【0139】

用語「エステル」とは、−ＣＯＯＲ^５４基を含む式ＩまたはＩＩの化合物のことを指し、ここで、Ｒ^５４は、アルキル、置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシである。例えば、本発明のエステルは、Ｒ^１０が−ＯＲ^１３であり、Ｒ^１３がアルキルである、式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態において、エステルは、Ｒ^１がアシルオキシである式Ｉの化合物を含む。式ＩＩのエステルは、例えば、酸塩化物もしくは酸無水物などの適当な試薬を用いたチオクマリン環のＣ４位のヒドロキシル基のエステル化、および／またはカルボン酸部分のエステル化を介して提供され得る。そのような方法は、当該分野で周知である。

【0140】

用語「薬学的に許容され得る塩」とは、化合物の薬学的に許容され得る塩のことを指し、その塩は、当該分野で周知の種々の有機対イオンおよび無機対イオンから得られ、単なる例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ；その分子が塩基性の官能基を含むとき、有機酸または無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩など）が挙げられる。例えば、本発明の薬学的に許容され得る塩は、Ｒ^１０が−ＯＲ^１３であり、Ｒ^１３が陽イオンであり、そして／またはＲ^１が−ＯＲ^１８であるときの式Ｉの化合物によって提供され得る。同様に、本発明の薬学的に許容され得る塩は、当該分野で周知の方法によってチオクマリンＣ４位のヒドロキシル基および／またはカルボン酸部分の式ＩＩの化合物によって提供され得る。用語「陽イオン」とは、正に帯電した有機対イオンおよび無機対イオンのことを指し、単なる例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられる。

【0141】

用語「立体異性体（単数）」または「立体異性体（複数）」とは、１つ以上の立体中心のキラリティが異なる化合物のことを指す。立体異性体には、エナンチオマー（化合物は、重ねることができない鏡像である）およびジアステレオマー（化合物は、２つ以上の不斉中心を有し、互いに鏡像でなく、１つ以上の不斉中心が２つの立体異性体間で異なる）が含まれる。本発明の化合物は、立体異性体の混合物として、または単一の立体異性体として、存在し得る。

【0142】

用語「互変異性体」とは、プロトンの位置が異なる、代替の形態の化合物（例えば、エノール、ケトおよびイミンエナミン互変異性体、または環ＮＨ部分と環＝Ｎ部分の両方に結合された環原子を含むヘテロアリール基の互変異性体（例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール））のことを指す。

【0143】

用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用されるとき、インビボにおいて式ＩおよびＩＩの化合物における−Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^４）置換基に隣接するカルボキシレート基に変換され得、そして／またはアミドＮ原子から分離され得、そして／またはＲ^１原子から分離され得ることにより、活性な薬物、その薬学的に許容され得る塩またはその生物学的に活性な代謝産物を提供する化学基を含む式ＩまたはＩＩの化合物のことを指す。適当な基は、当該分野で周知であり、特に：カルボン酸部分については、例えば、エステル（アルキルアルコール、置換アルキルアルコール、ヒドロキシ置換アリールおよびヘテロアリールなどから得られるエステルが挙げられるがこれらに限定されない）；アミド、特に、式ＨＮＲ^２００Ｒ^２１０（Ｒ^２００およびＲ^２１０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールなどである）のアミンから得られるアミド；ヒドロキシメチル、アルデヒドおよびそれらの誘導体から選択されるプロドラッグが挙げられる。

【0144】

用語「賦形剤」は、本明細書中で使用されるとき、医薬品または他の錠剤の作製において使用される不活性（ｉｎｅｒｔ）または不活性（ｉｎａｃｔｉｖｅ）な物質のことを意味し、それらとしては、結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮補助剤／封入補助剤、クリームもしくはローション、滑沢剤、非経口剤（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）、甘味料もしくは調味料、懸濁化剤／ゲル化剤、または湿式造粒剤として使用される任意の物質が挙げられるが、これらに限定されない。結合剤としては、例えば、カーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられ；コーティングとしては、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム（ｇｅｌｌａｎ ｇｕｍ）、マルトデキストリンなどが挙げられ；圧縮補助剤／封入補助剤としては、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ハチ蜜ｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物；必要に応じて、アスパルテーム、セルロースまたは微結晶性セルロースと併用）、デンプンｄｃ、スクロースなどが挙げられ；崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられ；クリームおよびローションとしては、例えば、マルトデキストリン、カラギナンなどが挙げられ；滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウムなどが挙げられ；チュアブル錠剤用の材料としては、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、必要に応じて、アスパルテームまたはセルロースと併用）などが挙げられ；非経口剤としては、例えば、マンニトール、ポビドンなどが挙げられ；可塑剤としては、例えば、セバシン酸ジブチル、ポリビニルアセテートフタレートなどが挙げられ；懸濁化剤／ゲル化剤としては、例えば、カラギナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが挙げられ；甘味料としては、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが挙げられ；そして湿式造粒剤としては、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが挙げられる。

【0145】

上で定義されたすべての置換される基において、それら自体に対してさらなる置換基を有する置換基を定義することによって到達するポリマー（例えば、それ自体が置換アリール基などで置換された置換アリール基を置換基として有する置換アリール）は、本明細書中に含められないと意図されると理解される。また、同じか異なるかに関わらず、置換基は、無数に含められない。そのような場合、そのような置換基の最大数は、３である。ゆえに、上記の各定義は、例えば、置換アリール基は−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールまでに限定されるという制限によって制約される。

【0146】

同様に、上記の定義が、許されない置換パターン（例えば、５つのフルオロ基で置換されるメチル、またはヒドロキシル基アルファからエチレンまたはアセチレンの不飽和になること）を含むと意図されないことが理解される。そのような許されない置換パターンは、当業者に周知である。

【0147】

４．化合物の調製
本発明の化合物は、例えば、以下の一般的な方法および手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。代表的な処理条件または好ましい処理条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられ、別段述べられない限り、他の処理条件も使用され得ることが、認識される。最適な反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変化し得るが、そのような条件は、通例の最適化手順によって当業者によって決定され得る。

【0148】

さらに、当業者には明らかなように、ある特定の官能基が望まれない反応を起こすことを防ぐために、従来の保護基が必要な場合がある。様々な官能基に適した保護基、ならびに特定の官能基を保護するためおよび脱保護するために適した条件は、当該分野で周知である。例えば、多くの保護基が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋおよびこれに引用されている参考文献に記載されている。

【0149】

さらに、本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得る。したがって、所望であれば、そのような化合物は、純粋な立体異性体、すなわち、個別のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、または立体異性体が濃縮された混合物として調製され得るか、または単離され得る。そのようなすべての立体異性体（および、濃縮された混合物）は、別段示されない限り、本発明の範囲内に含められる。純粋な立体異性体（または濃縮された混合物）は、例えば、光学活性な出発物質または当該分野で周知の立体選択的試薬を用いて、調製され得る。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィ、キラル分割剤などを用いて分離され得る。

【0150】

以下の反応のための出発物質は、通常、公知の化合物であるか、または公知の手順もしくはその明らかな変法によって調製され得る。例えば、出発物質の多くは、商業的供給業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ））から入手可能である。その他のものは、標準的な参照テキスト（例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １−１５（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １−５およびＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １−４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，５^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）ならびにＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９））に記載されている手順またはその明らかな変法によって調製され得る。

【0151】

本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、好ましくは、スキームＡに図示される合成プロトコル（これに限定されない）によって調製される。スキームＡでは、置換基Ｒ、Ｒ^２０、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、本明細書中に定義されるとおりのものである。

【0152】

【化7】

化合物Ａ−６００（Ｒ^１０＝−ＯＨ）は、当該分野で周知の従来のアミド化またはエステル化の条件下において、それぞれＡ−６００（Ｒ^１０＝−ＮＲ^１１Ｒ^１２）またはＡ−６００（Ｒ^１０＝−ＯＲ^１３）に改変され得る。化合物Ａ−３００およびＡ−４００（Ｒは、メチル、エチルなど適当な保護基のことを指す）を、少なくとも化学量論量の、好ましくは、過剰量の適当なアルファ−アミノ酸（特に、グリシンもしくはアラニンまたはそれらの対応する塩であるがこれらに限定されない）と反応させる。その反応は、当該分野で周知の従来のカップリング条件下で行う。１つの実施形態において、その反応は、高い反応温度、特に、還流において、メタノール中、ＤＭＦ中または別の適当な溶媒中のナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたは別の適当な塩基の存在下で行われる。その反応が実質的に完了するまで（代表的には約１〜７２時間以内に起きる）、その反応を続ける。あるいは、その反応は、マイクロ波オーブン内の高温で行われ得る。反応が完了したら、化合物Ａ−６００は、従来の手法（例えば、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィ、濾過など）によって回収され得る。

【0153】

スキームＡに示されているような反応において使用するための化合物Ａ−４００は、化合物Ａ−３００（Ｒ^２０は、好ましくは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩであるがこれらに限定されない）を、試薬Ｒ^５Ｍ（Ｍは、適当な官能基（例えば、ボロン酸またはその誘導体（例えば、Ｃ_６Ｈ_４Ｂ（ＯＨ）_２）であるがこれらに限定されない）である）；臭化ベンジル亜鉛などの有機亜鉛化合物；ベンジルマグネシウムブロミドなどの有機マグネシウム化合物；トリブチルフェニルスズなどの有機スズ化合物；ヒドロキシル；アミノ；チオなどと反応させることによって調製され得る。その反応は、代表的には、適当な溶媒／溶媒混合物を用いて、適当な触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｃｌ_２Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を含むパラジウム触媒、またはＣｕＣｌなどの銅触媒）、ならびに必要に応じて、当業者に公知の適当な媒介物質、共触媒および／または塩基の存在下において行われる。反応が完了したら、Ａ−４００は、従来の手法（例えば、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィ、濾過など）によって回収され得るか；あるいは、精製および／または単離なしに次の工程で使用され得る。

【0154】

スキームＡに示されている反応において使用するための化合物Ａ−３００は、適当なマロン酸ジエステル（好ましくは、ジメチルエステルまたはジエチルエステルであるがこれらに限定されない）を用いたカルボジイミドによって媒介されるアルキル化、続いて、適当な酸（好ましくは、高温下の塩酸であるがこれに限定されない）を用いた酸によって媒介される環化反応、または当業者に周知の反応条件下で適当な塩基（好ましくは、高温下のメタノール中のナトリウムメトキシドであるがこれに限定されない）を用いた塩基によって媒介される環化反応を介して化合物Ａ−２００を処理することによって調製され得る。あるいは、化合物Ａ−３００は、化合物Ａ−５００から出発して、高温下でのルイス酸（好ましくは、四塩化スズであるがこれに限定されない）の存在下における、例えば、２−エトキシカルボニル−マロン酸ジエチルエステルを用いたアシル化、続いて環化を介して合成され得る。

【0155】

あるいは、化合物Ａ−３００は、スキームＢに図示される合成プロトコルを用いて調製され得る。スキームＢでは、置換基Ｒ、Ｒ^２０およびｑは、本明細書中に定義されるとおりのものである。

【0156】

【化8】

あるいは、化合物Ａ−３００は、当業者に周知の条件（好ましくは、高温のＤＭＦであるがこれに限定されない）を用いて、塩基（好ましくは、水素化ナトリウムであるがこれに限定されない）の存在下で化合物Ｂ−２００を適当なマロン酸ジエステル（好ましくは、ジメチルエステルまたはジエチルエステルであるがこれらに限定されない）で処理することによって、化合物Ｂ−２００から調製され得る。化合物Ｂ−２００は、当業者に周知の条件下（好ましくは、高温のアセトンおよびカンファースルホン酸であるがこれらに限定されない）において、適当な酸（好ましくは、カンファースルホン酸であるがこれに限定されない）の存在下で化合物Ｂ−１００をアセトンまたは２，２−ジメトキシプロパンで処理することによって、化合物Ｂ−１００から調製され得る。

【0157】

上記のいずれかの反応が完了したら、化合物Ａ−３００が、従来の手法（例えば、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィ、濾過など）によって回収され得るか；あるいは、精製および／または単離なしに次の工程で使用され得る。

【0158】

スキームＡに示されている反応において使用するための化合物Ａ−２００は、まず、化合物−１００のチオフェノール基を保護した後、加水分解することによって調製され得る。これは、好ましくは、当業者に公知の条件を用いた（例えば、室温の塩化トリチルおよび適当な塩基を用いた）Ａ−１００から対応するトリチルスルファニルへの変換（これに限定されない）、続いて、水酸化アルカリを用いたカルボン酸エステル官能基の加水分解によって行われる。あるいは、化合物Ａ−２００（Ｐ＝−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）_２のとき）は、Ａ−７００の熱分解性転位の後のカルボン酸エステルのけん化（ｓｏａｐｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）からも調製され得る。このＯ−アリールジアルキルチオカルバメート（Ｏ−ａｒｙｌ ｄｉａｒｋｙｌｔｈｉｏｃａｒｂａｍａｔｅｓ）からＳ−アリールジアルキルカルバメートへの熱分解性転位は、好ましくは、熱的に行われるか、または適当な溶媒（例えば、ブロモベンゼン）の存在下もしくは非存在下における化合物Ａ−７００へのマイクロ波照射によって、行われる。続いて、水酸化アルカリを用いたカルボン酸エステル官能基の加水分解が行われた。反応が完了したら、Ａ−２００は、従来の手法（例えば、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィ、濾過など）によって回収され得るか；あるいは、精製および／または単離なしに次の工程で使用され得る。

【0159】

化合物Ａ−７００は、当業者に公知の条件を用いて（例えば、室温のＤＭＦ中のＤＡＢＣＯなどの適当な塩基を用いて）、化合物Ａ−８００をジアルキル−チオカルバモイルクロリドと反応させることによって容易に調製され得る。

【0160】

スキームＡに示されている反応において使用するための化合物Ａ−１００、Ａ−５００およびＡ−８００は、商業的供給源から入手可能であるか、または文献に記載された公知の手順に従って調製され得る。

【0161】

本発明の化合物に到達するための他の変法は、十分に当該分野の技術の範囲内である。例えば、従来の手段によってＣ−４ヒドロキシ基から対応するエーテル、アシルオキシなどへの改変が行われることにより、式Ｉの化合物が提供され得る。さらに、当業者に周知の方法を用いて、チオ部分を酸化することにより式Ｉの化合物が提供され得る。

【0162】

あるいは、本発明の化合物は、スキームＣに図示される合成プロトコルを用いて調製され得る。スキームＣにおいて、置換基Ｒ、Ｒ^２０、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、ｑおよびｙは、本明細書中に定義されるとおりのものである。

【0163】

【化9】

スキームＣに示されている反応において使用するための化合物Ｃ−６００（Ｒは、メチル、エチルなどのような適当な保護基のことを指す）は、化合物Ｃ−５００（Ｒ^２０は、好ましくは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩであるがこれらに限定されない）を試薬Ｒ^５Ｍ（Ｍは、適当な官能基（例えば、ボロン酸またはその誘導体（例えば、Ｃ_６Ｈ_４Ｂ（ＯＨ）_２）であるがこれらに限定されない）である）；ベンジル亜鉛ブロミドなどの有機亜鉛化合物；ベンジルマグネシウムブロミドなどの有機マグネシウム化合物；トリブチルフェニルスズなどの有機スズ化合物；ヒドロキシル；アミノ；またはチオなどと反応させることによって調製され得る。その反応は、代表的には、適当な溶媒／溶媒混合物を用いて、適当な触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などを含むパラジウム触媒、またはＣｕＣｌなどの銅触媒）、ならびに必要に応じて、当業者に公知の適当な媒介物質、共触媒および／または塩基の存在下において行われる。反応が完了したら、Ｃ−６００は、従来の手法（例えば、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィ、濾過など）によって回収され得るか；あるいは、精製および／または単離なしに次の工程で使用され得る。化合物Ｃ−６００は、当該分野で周知の従来のアミノ分解、加水分解、水素化またはエステル交換反応の条件下において、Ａ−６００（Ｒ^１０＝−ＮＲ^１１Ｒ^１２）またはＡ−６００（Ｒ^１０＝−ＯＲ^１３）に改変され得る。

【0164】

スキームＣに示されている反応において使用するための化合物Ｃ−５００は、化合物Ｃ−４００（Ｒ^２０は、好ましくは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩであるがこれらに限定されない）を、トリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下で試薬（イソシアネート、イソチオシアネートおよびハロゲン化アシルが挙げられるがこれらに限定されない）と反応させることによって調製され得、それは、必要に応じて、適当な溶媒／溶媒混合物を用いる、マイクロ波照射、超音波処理または当業者に公知の適切な方法によって促進される。反応が完了したら、Ｃ−５００は、従来の手法（例えば、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィ、濾過など）によって回収され得るか；あるいは、精製および／または単離なしに次の工程で使用され得る。

【0165】

スキームＣに示されている反応において使用するための化合物Ｃ−４００は、当業者に周知の条件を用いて適当な溶媒中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基で化合物Ｃ−３００を処理することによって調製され得る。上記のいずれかの反応が完了したら、化合物Ｃ−３００は、従来の手法（例えば、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィ、濾過など）によって回収され得るか；あるいは、精製および／または単離なしに次の工程で使用され得る。

【0166】

スキームＣに示されている反応において使用するための化合物Ｃ−３００は、熱的に調製され得るか、または当業者に公知の条件を用いて、そのまま（ｎｅａｔ）もしくは適当な溶媒中での化合物Ｃ−２００へのマイクロ波照射によって、調製され得る。反応が完了したら、Ｃ−３００は、従来の手法（例えば、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィ、濾過など）によって回収され得るか；あるいは、精製および／または単離なしに次の工程で使用され得る。

【0167】

スキームＣに示されている反応において使用するための化合物Ｃ−２００は、当業者に公知の条件を用いて適当な溶媒中の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの適切な塩基の存在下で化合物Ｃ−１００をＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリドまたは類似の試薬で処理することによって調製され得る。反応が完了したら、Ｃ−３００は、従来の手法（例えば、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィ、濾過など）によって回収され得るか；あるいは、精製および／または単離なしに次の工程で使用され得る。

【0168】

スキームＣに示されている反応において使用するための化合物Ｃ−１００は、商業的供給源から入手可能である。

【0169】

本発明の化合物に到達するための他の変法は、十分に当該分野の技術の範囲内である。例えば、従来の手段によってＣ−４ヒドロキシ基から対応するエーテル、アシルオキシなどへの改変が行われることにより、式Ｉの化合物が提供され得る。さらに、当業者に周知の方法を用いて、チオ部分を酸化することにより式Ｉの化合物が提供され得る。

【0170】

５．本発明の化合物の使用
本発明の化合物は、ＨＩＦヒドロキシラーゼ活性を阻害することによって、ＨＩＦの安定性および／または活性を調節するため、ならびにＨＩＦによって制御される遺伝子発現を活性化するために使用され得る。本化合物は、ＨＩＦに関連する状態（貧血および虚血の様々な局面ならびに低酸素の状態が挙げられるがこれらに限定されない）を処置するか、前処置するか、またはその進行もしくは発生を遅延させる方法において使用され得る。様々な実施形態において、本化合物は、虚血に関連する状態、例えば、心筋梗塞、肺塞栓、腸梗塞、虚血性脳卒中、腎虚血再灌流傷害、心臓性肝硬変、黄斑変性症、肺塞栓、急性呼吸不全、新生児呼吸窮迫症候群およびうっ血性心不全の直後に投与される。別の実施形態において、本化合物は、外傷または損傷の直後に投与される。他の実施形態において、本化合物は、素因状態、例えば、高血圧症、糖尿病、閉塞性動脈疾患、慢性静脈不全、レイノー病、慢性皮膚潰瘍、肝硬変、うっ血性心不全および全身性硬化症に基づいて被験体に投与され得る。なおも他の実施形態において、虚血または低酸素に関連する組織損傷を減少させるためまたはその発症を予防するために被験体を前処置するために化合物が投与され得る。

【0171】

特定の実施形態において、本発明の化合物は、内因性エリトロポイエチン（ＥＰＯ）を増加させるために使用され得る。本化合物は、ＥＰＯに関連する状態（例えば、貧血および神経障害に関連する状態が挙げられる）を予防するため、前処置するため、または処置するために、投与され得る。貧血に関連する状態としては、急性または慢性の腎臓疾患、糖尿病、癌、潰瘍、ウイルス、例えば、ＨＩＶ、細菌または寄生生物による感染症；炎症などのような障害が挙げられる。貧血状態には、手技または処置（例えば、放射線治療、化学療法、透析および外科術が挙げられる）に関連する状態がさらに含まれ得る。貧血に関連する障害としては、さらに、異常なヘモグロビンおよび／または赤血球（例えば、小球性貧血、低色素性貧血、再生不良性貧血などのような障害に見られるもの）が挙げられる。

【0172】

本化合物は、予防的または同時に、特定の処置または手技を受けている被験体（例えば、アジドチミジン（ジドブジン）もしくは他の逆転写酵素インヒビターで処置されているＨＩＶに感染している貧血の患者、環状シスプラチンを含む化学療法薬もしくはシスプラチンを含まない化学療法薬を投与されている貧血の癌患者、または外科術を受ける予定になっている貧血の患者もしくは貧血でない患者）内の内因性ＥＰＯを増加させるために使用され得る。さらに、本化合物は、同種輸血の必要性を低下させるためまたは外科術の前の血液の保存を容易にするために、外科術を受ける予定になっている貧血の患者または貧血でない患者の内因性ＥＰＯのレベルを上昇させるために使用され得る。

【0173】

６．生物学的試験
本発明の化合物の生物学的活性は、任意の従来知られている方法を用いて評価され得る。適当なアッセイ方法は、当該分野で周知である。以下のアッセイは、例としてのみ提示され、限定を目的としない。本発明の化合物は、以下のアッセイの少なくとも１つにおいて活性である。

【0174】

ｉ．細胞ベースのＨＩＦα安定化アッセイ
様々な組織に由来するヒト細胞を、別々に３５ｍｍ培養皿に播種し、標準的な培養液、例えば、ＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）中、３７℃、２０％Ｏ_２、５％ＣＯ_２で生育する。細胞層がコンフルエンスに達したら、培地をＯＰＴＩ−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ ＣＡ）で置き換え、細胞層を３７℃、２０％Ｏ_２、５％ＣＯ_２でおよそ２４時間インキュベートする。次いで、既存の培地に、化合物または０．０１３％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を加え、一晩インキュベートを続ける。

【0175】

インキュベート後、培地を除去し、遠心し、解析のために保存する（下記のＶＥＧＦおよびＥＰＯのアッセイを参照のこと）。その細胞を冷リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中で２回洗浄し、次いで、１ｍＬの１０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５％ＩＧＥＰＡＬ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ ＭＯ）およびプロテアーゼインヒビター混合物（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）中で氷上において１５分間溶解する。細胞溶解産物を４℃、３，０００×ｇで５分間遠心し、サイトゾルの画分（上清）を回収する。核（ペレット）を１００μＬの２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、４００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭジチオトレイトールおよびプロテアーゼ混合物（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）に再懸濁して溶解し、４℃、１３，０００×ｇで５分間遠心し、核タンパク質の画分（上清）を回収する。

【0176】

ＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥイムノアッセイ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ ＭＮ）を製造者の指示書に従って使用して、核の画分をＨＩＦ−１αについて解析する。

【0177】

ｉｉ．細胞ベースのＶＥＧＦおよびＥＰＯのＥＬＩＳＡアッセイ
上に記載されたような細胞培養物から回収された条件培地を、適切なＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥイムノアッセイ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を製造者の指示書に従って使用して、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）および／またはエリトロポイエチン（ＥＰＯ）の発現について解析する。

【0178】

ｉｉｉ．ＨＩＦ−ＰＨアッセイ
ケトグルタル酸α−［１−^１４Ｃ］−ナトリウム塩、アルファ−ケトグルタル酸ナトリウム塩およびＨＰＬＣ精製ペプチドは、商業的供給源、例えば、それぞれＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ ＭＡ）、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈおよびＳｙｎＰｅｐ Ｃｏｒｐ．（Ｄｕｂｌｉｎ ＣＡ）から入手され得る。このアッセイにおいて使用するためのペプチドは、上に記載されたような、または本明細書中で参考として援用される国際公開番号ＷＯ２００５／１１８８３６に開示されているような、ＨＩＦαのフラグメントであり得る。例えば、ＨＩＦ−ＰＨアッセイにおいて使用するためのＨＩＦペプチドは、［メトキシクマリン］−ＤＬＤＬＥＡＬＡＰＹＩＰＡＤＤＤＦＱＬ−アミドである。ＨＩＦ−ＰＨ、例えば、ＨＩＦ−ＰＨ２（ＥＧＬＮ１）は、例えば、昆虫Ｈｉ５細胞において発現され得、例えば、ＳＰイオン交換クロマトグラフィカラムによって部分的に精製され得る。酵素活性は、ＫｉｖｉｒｉｋｋｏおよびＭｙｌｌｙｌａによって報告されたアッセイ（１９８２，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．８２：２４５−３０４）を用いて^１４ＣＯ_２を捕捉することによって測定される。アッセイ反応物は、５０μＭペプチド基質および様々な濃度の本発明の化合物とともに、またはそれらを含まずに、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００μＭ α−ケトグルタル酸ナトリウム塩、０．３０μＣｉ／ｍＬケトグルタル酸α−［１−^１４Ｃ］−ナトリウム塩、４０μＭ ＦｅＳＯ_４、１ｍＭ アスコルベート、１５４１．８単位／ｍＬカタラーゼを含む。ＨＩＦ−ＰＨ酵素を加えることによって、反応が開始される。

【0179】

ペプチド依存的なパーセントターンオーバーは、基質ペプチドの存在下のパーセントターンオーバーからペプチドの非存在下のパーセントターンオーバーを減算することによって計算される。パーセント阻害およびＩＣ_５０は、所与のインヒビター濃度におけるペプチド依存的なパーセントターンオーバーを用いて計算される。各インヒビターに対するＩＣ_５０値の計算は、ＧｒａＦｉｔソフトウェア（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｌｔｄ．，Ｓｕｒｒｅｙ ＵＫ）を用いて行われる。

【0180】

本発明の代表的な化合物を、上に記載したＨＩＦ−ＰＨアッセイを用いて解析した。表１は、代表的なＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼであるＨＩＦ−ＰＨ２に対する例示的な化合物の酵素阻害データを示している。本発明の化合物は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することによって、ＨＩＦαを安定化し、次いで、ＨＩＦβと結合することにより、多くの有益な細胞プロセスに関わる様々な遺伝子の発現を増加させる活性な転写因子を形成する。

【0181】

【表1-1】

【0182】

【表1-2】

【0183】

【表1-3】

【0184】

【表1-4】

７．医薬製剤および投与経路
本発明の組成物は、当該分野で周知であるように、直接送達され得るか、または適当なキャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物もしくは医薬として送達され得る。本処置方法は、有効量の本発明の化合物の投与の必要な被験体；例えば、慢性腎不全、糖尿病、癌、ＡＩＤＳ、放射線治療、化学療法、腎臓透析または外科術に起因する、例えば、貧血を有するかまたは貧血のリスクのある被験体；または、例えば、心筋梗塞、うっ血性心不全、心臓性肝硬変、肺動脈弁閉鎖不全、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患などに起因する、例えば、虚血を有するかまたは虚血のリスクのある被験体への有効量の本発明の化合物の投与を含み得る。好ましい実施形態において、その被験体は、哺乳動物の被験体であり、最も好ましい実施形態において、その被験体は、ヒト被験体である。

【0185】

そのような化合物、組成物または医薬の有効量は、最も効果的かつ都合のよい投与経路であり得るように、かつ最も適切な製剤であり得るように、通例の実験方法によって容易に決定され得る。様々な製剤および薬物の送達系が、当該分野において利用可能である。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ｅｄ．（１９９５）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，前出を参照のこと。

【0186】

適当な投与経路としては、例えば、経口、直腸、局所的、経鼻、肺、眼球、腸管および非経口投与が挙げられ得る。非経口投与のための主要な経路としては、静脈内、筋肉内および皮下投与が挙げられる。第２の投与経路としては、腹腔内、動脈内、関節内、心臓内、槽内、皮内、病巣内、眼内、胸膜内、鞘内、子宮内および脳（心）室内投与が挙げられる。薬物の物理的特性、化学的特性および生物学的特性とともに、処置される適応症が、製剤のタイプおよび使用される投与経路、ならびに局所的送達が好ましいか全身送達が好ましいかを決定する。

【0187】

本発明の化合物の薬学的剤形は、瞬間放出、制御放出、徐放または標的薬物送達系として提供され得る。通常使用される剤形としては、例えば、溶液および懸濁液、（マイクロ−）エマルジョン、軟膏、ゲルおよびパッチ、リポソーム、錠剤、糖衣錠、ソフトまたはハードシェルカプセル、坐剤、卵形剤（ｏｖｕｌｅｓ）、植込錠、無定形粉末または結晶性粉末、エアロゾルならびに凍結乾燥製剤が挙げられる。使用される投与経路に応じて、薬物を適用するためまたは投与するために特殊なデバイス（例えば、注射器および針、吸入器、ポンプ、注射ペン、アプリケーターまたは特殊なフラスコ）を必要とする場合がある。薬学的剤形は、しばしば、薬物、賦形剤および容器／閉鎖系から構成される。不活性成分とも呼ばれる１つまたは複数の賦形剤は、その薬物の製造、安定性、投与および安全性を改善するためまたは促進するために本発明の化合物に加えられ得、所望の薬物放出プロファイルを達成する手段を提供し得る。ゆえに、薬物に加えられる賦形剤のタイプは、様々な因子、例えば、その薬物の物理的特性および化学的特性、投与経路、ならびに製造手順に依存し得る。薬学的に許容され得る賦形剤は、当該分野で入手可能であり、それらとしては、様々な薬局方に列挙されているものが挙げられる（例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）、日本薬局方（ＪＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）および英国薬局方（ＢＰ）；Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ）Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＥＤＲ）の出版物、例えば、Ｉｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ（１９９６）；Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ，Ｅｄｓ．（２００２）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，Ｓｙｎａｐｓｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｎｄｉｃｏｔｔ ＮＹ；などを参照のこと）。

【0188】

本発明の化合物の薬学的剤形は、当該分野で周知の任意の方法（例えば、従来の混合、ふるい、溶解、融解、顆粒化、糖衣錠作製、錠剤化、懸濁、押出、スプレードライ、湿式粉砕（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、（ナノ／マイクロ）カプセル化、封入または凍結乾燥プロセス）によって製造され得る。上で注目されたように、本発明の組成物は、活性な分子を薬学的に使用するための調製物に加工することを容易にする１つ以上の生理的に許容され得る不活性成分を含み得る。

【0189】

適切な製剤化は、所望の投与経路に依存する。静脈内注射の場合、例えば、本組成物は、必要であれば、製剤のｐＨを調整するための生理的に適合する緩衝液（例えば、リン酸塩、ヒスチジンまたはクエン酸塩を含む）および等張化剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）を用いて、水溶液として製剤化され得る。経粘膜投与または経鼻投与の場合、おそらく浸透促進剤を含む、半固体、液体製剤またはパッチが好ましい場合がある。そのような浸透剤は、広く当該分野で公知である。経口投与の場合、本化合物は、液体または固体の剤形、および瞬間放出または制御放出／徐放の製剤として製剤化され得る。被験体による経口摂取に適した剤形としては、錠剤、丸剤、糖衣錠、ハードおよびソフトシェルカプセル、液体、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁液ならびにエマルジョンが挙げられる。本化合物は、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含む、坐剤または停留浣腸などの直腸組成物としても製剤化され得る。

【0190】

固体の経口剤形は、賦形剤を用いて得ることができ、その賦形剤としては、充填剤、崩壊剤、結合剤（乾式および湿式）、溶解遅延薬、滑沢剤、流動促進剤、粘着防止剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒａｎｔｓ）、陽イオン交換樹脂、湿潤剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤および香味剤が挙げられ得る。これらの賦形剤は、合成の起源または天然の起源のものであり得る。そのような賦形剤の例としては、セルロース誘導体、クエン酸、リン酸二カルシウム、ゼラチン、炭酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム／ラウリル硫酸ナトリウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、シリケート、二酸化シリシウム、安息香酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ステアリン酸またはその塩、糖（すなわち、デキストロース、スクロース、ラクトースなど）、タルク、トラガカント粘液、植物油（硬化植物油）およびろうが挙げられる。エタノールおよび水は、顆粒化補助剤（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ ａｉｄｅｓ）として働き得る。ある特定の場合において、例えば、矯味フィルム、胃酸耐性フィルムまたは放出遅延フィルムによる錠剤のコーティングが望ましい。しばしば、天然および合成のポリマーが、着色剤、糖および有機溶媒または水とともに、錠剤をコーティングして、糖衣錠を得るために使用される。カプセルが錠剤よりも好ましいとき、粉末の薬物、その懸濁液または溶液が、適合するハードまたはソフトシェルカプセルとして送達され得る。

【0191】

１つの実施形態において、本発明の化合物は、例えば、皮膚パッチ、半固体または液体製剤、例えば、ゲル、（マイクロ）エマルジョン、軟膏、溶液、（ナノ／マイクロ）懸濁液または泡沫によって、局所的に投与され得る。皮膚およびその下にある組織への薬物の浸透は、例えば、浸透促進剤；親油性、親水性および両親媒性の賦形剤（水、有機溶媒、ろう、油、合成および天然のポリマー、界面活性剤、乳化剤を含む）；ｐＨ調整剤；および錯化剤の使用からの適切な選択および組み合わせを用いて、制御され得る。イオン導入などの他の手法も、本発明の化合物の皮膚への浸透を制御するために使用され得る。例えば、全身曝露が最小になる局所送達が望まれる状況では、経皮的または局所的投与が好ましい。

【0192】

吸入による投与または鼻への投与の場合、本発明に従って使用するための化合物は、通常、噴霧剤、例えば、メタンおよびエタンから得られるハロゲン化炭素、二酸化炭素または他の任意の適当なガスを使用した加圧パックすなわち噴霧器からの、溶液、懸濁液、エマルジョンまたは半固体エアロゾルの形態で、好都合に送達される。局所用エアロゾルの場合、ブタン、イソブテンおよびペンタンのような炭化水素が、有用である。加圧エアロゾルの場合、適切な投薬単位は、定量を送達するバルブを提供することによって、決定され得る。吸入器または注入器において使用するための、例えばゼラチンの、カプセルおよびカートリッジが、製剤化され得る。これらは、代表的には、本化合物とラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末の基剤との粉末混合物を含む。

【0193】

注射による非経口投与のために製剤化される組成物は、通常、滅菌され、単位剤形で、例えば、アンプル、注射器、注射ペンまたは複数用量の容器で提供され得、後者は、通常、保存剤を含む。本組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態を取り得、製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ）（例えば、緩衝液、等張化剤、増粘剤、界面活性剤、懸濁化剤および分散剤、酸化防止剤、生体適合性ポリマー、キレート剤ならびに保存剤）を含み得る。注射部位に応じて、ビヒクルは、水、合成油もしくは植物油および／または有機共溶媒を含み得る。凍結乾燥された生成物または濃縮物の場合のようなある特定の場合では、非経口製剤は、投与前に再構成され得るか、または希釈され得る。本発明の化合物の制御放出または徐放をもたらすデポー製剤は、ナノ／マイクロ粒子またはナノ／マイクロ微粉化結晶もしくは非微粉化結晶の注射可能な懸濁液を含み得る。当該分野で周知の他のものに加えて、ポリマー（例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）またはそれらの共重合体）が、制御放出／徐放マトリックスとして働き得る。他のデポー送達系は、切開術を必要とする植込錠およびポンプの形態で提供され得る。

【0194】

本発明の化合物の静脈内注射に適したキャリアは、当該分野で周知であり、それらとしては、例えば、イオン化化合物を形成するための、水酸化ナトリウムなどの塩基を含む水ベースの溶液；等張化剤としてのスクロースまたは塩化ナトリウム；および緩衝液、例えば、リン酸塩またはヒスチジンを含む緩衝液が挙げられる。例えば、ポリエチレングリコールなどの共溶媒が加えられ得る。これらの水ベースの系は、本発明の化合物を溶解する際に有効であり、全身投与の際に低毒性をもたらす。溶液系の成分の割合は、溶解性および毒性の特性を無効にすることなく、かなり変動し得る。さらに、それらの成分自体が、変化し得る。例えば、ポリエチレングリコールまたは他の共溶媒であり得るようなポリソルベートまたはポロキサマーなどの低毒性の界面活性剤が使用され得、ポリビニルピロリドンなどの生体適合性ポリマーが、加えられ得、他の糖およびポリオールが、デキストロースの代わりに使用され得る。

【0195】

治療的に有効な用量は、最初に、当該分野で周知の種々の手法を用いて推定され得る。動物試験において使用される最初の用量は、細胞培養アッセイにおいて確立された有効濃度に基づき得る。ヒト被験体にとって適切な投薬量の範囲は、例えば、動物試験および細胞培養アッセイから得られたデータを用いて、決定され得る。

【0196】

ある薬剤、例えば、本発明の化合物の有効量または治療有効量もしくは治療的に有効な用量とは、症状の回復または被験体の生存時間の延長をもたらす、その薬剤または化合物の量のことを指す。そのような分子の毒性および治療効果は、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって、例えば、ＬＤ_５０（その集団の５０％にとって致死性の用量）およびＥＤ_５０（その集団の５０％において治療的に有効な用量）を測定することによって、測定され得る。毒性と治療効果との用量比は、治療指数であり、これは、ＬＤ_５０／ＥＤ_５０比として表され得る。高い治療指数を示す薬剤が、好ましい。

【0197】

有効量または治療有効量は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって探し求められる、組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を誘発する化合物または薬学的組成物の量である。投薬量は、特に、毒性がほとんどまたはまったくないＥＤ_５０を含む循環濃度の範囲内に入る。投薬量は、使用される剤形および／または利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。正確な製剤、投与経路、投薬量および投薬間隔は、被験体の状態の詳細を考慮して、当該分野で公知の方法に従って選択されるべきである。

【0198】

投薬量および投薬間隔は、所望の効果を達成するのに十分な、活性部分の血漿レベル；すなわち、最小有効濃度（ＭＥＣ）を得るために、個別に調整され得る。ＭＥＣは、各化合物について異なるが、例えば、インビトロのデータおよび動物実験から推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な投薬量は、個体の特徴および投与経路に左右される。局所投与または選択的取り込みの場合は、薬物の有効な局所濃度は、血漿濃度に関係しないことがある。

【0199】

投与される化合物または組成物の量は、処置される被験体の性別、年齢および体重、苦痛の重症度、投与様式ならびに処方する医師の判断をはじめとした種々の因子に依存し得る。

【0200】

本組成物は、所望であれば、活性成分を含む１つ以上の単位剤形が入ったパックまたはディスペンサーデバイスとして提供され得る。そのようなパックまたはデバイスは、例えば、ブリスター包装などの金属箔もしくはプラスチック箔；またはバイアルにおけるようなガラス栓およびゴム栓を備え得る。そのパックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための指示書を同封している場合がある。適合する薬学的キャリア中に製剤化された、本発明の化合物を含む組成物が、調製され、適切な容器の中に入れられ、そしてそこに記載された状態を処置するためのラベルが貼られる場合もある。

【0201】

当業者は、本明細書中の開示を考慮して直ちに本発明のこれらの実施形態および他の実施形態を思いつき、それらの実施形態が具体的に企図される。

【実施例】

【0202】

本発明は、純粋に本発明の例示を目的とする以下の実施例を参照することによりさらに理解される。本発明は、単に本発明の単一の局面の例証を目的とする例示される実施形態によって範囲を限定されない。機能的に等価な任意の方法は、本発明の範囲内である。本明細書中に記載されるものに加えて、前の記述および添付の図面から、本発明の様々な改変が当業者に明らかになる。そのような改変は、添付の請求項の範囲内に入る。

【0203】

別段述べられない限り、すべての温度は、摂氏温度（℃）である。また、これらの実施例およびその他の箇所において、省略形は、以下の意味を有する：

【0204】

【数1】

【0205】

【数2】

実施例１
［（４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸エチルエステル
２０ｍＬの開放バイアル内で、ＳｎＣｌ_４を３−メトキシ−ベンゼンチオール（０．９１ｇ，６．５ｍｍｏｌ）と２−エトキシカルボニル−マロン酸ジエチルエステル（２．２７ｇ，９．７７ｍｍｏｌ）とのそのままの（ｎｅａｔ）混合物に加えた。その反応混合物を２１０℃の油浴内で２．５時間加熱した。冷却した後、その反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィ（３％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に供することにより、４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸エチルエステルを得た（１００ｍｇ）。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：２８１．１０（Ｍ＋１）。

【0206】

ｂ）［（４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
２−メトキシエタノール（５．６ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸エチルエステル（４７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）とグリシンナトリウム（８１ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）との混合物を、一晩（２０ｈ）還流した。その反応混合物を濃縮し、粗残渣を水（６０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、［（４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を得た（４１ｍｇ）。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３０８．０６（Ｍ−１）。

【0207】

実施例２
［（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸エチルエステル
４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸エチルエステルを実施例１（ａ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：３１１．１２（Ｍ＋１）。

【0208】

ｂ）［（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を実施例１（ｂ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３３８．１４（Ｍ−１）。

【0209】

実施例３
［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）２−トリチルスルファニル−安息香酸メチルエステル
トリエチルアミン（２．６５ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）を、ｒｔのＣＨ_２Ｃｌ_２中の、２−メルカプト−安息香酸メチルエステル（４．０ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）と塩化トリチル（６．６３ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）との混合物にゆっくり加えた。その反応混合物をｒｔで３時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。２相を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、２−トリチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（９．６ｇ）を得て、それをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：４１１．１５（Ｍ＋１）。

【0210】

ｂ）２−トリチルスルファニル−安息香酸
１１０ｍＬのＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１／２／１）中の、２−トリチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（９．６ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（４．０ｇ，９５．２ｍｍｏｌ）との混合物をｒｔで一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮することにより、ほとんどの有機溶媒を除去し、水（１５０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過して除去し、濾液を、３Ｎ ＨＣｌ次いで１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４〜５に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、水ですすぎ、次いで、熱ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解した。冷却した後、有機溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、２−トリチルスルファニル−安息香酸を得た（６．７１ｇ）。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３９５．１２（Ｍ−１）。

【0211】

ｃ）４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
０℃の無水ＴＨＦ（３９ｍＬ）中の２−トリチルスルファニル−安息香酸（４．０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＢＴ（１．３７ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）、次いでＤＣＣ（２．１ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、懸濁液を３〜５℃で一晩冷蔵した。沈殿した固体を濾過して除去することにより、溶液１を得た。別のフラスコにおいて、マロン酸ジメチル（１．３３ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その混合物に、ＮａＨ固体（鉱油中の６０％分散物）（８０８ｍｇ，２０．２ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を０℃で１５分間撹拌した後、溶液１を加えた。得られた混合物を、０℃で５分間およびｒｔで３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。その残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３〜４に酸性化した。得られた沈殿物を回収し、水ですすぎ、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、中間体を得た（４．６６ｇ）。この中間体の一部（０．５１ｇ）を８ｍｌの（１／１）ＭｅＯＨ／３Ｎ ＨＣｌ水溶液で処理し、４時間還流した。その反応混合物を５０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（３％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製することにより、４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを得た（４８ｍｇ）。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：２３５．０８（Ｍ−１）。

【0212】

ｄ）［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
２−メトキシエタノール（１３ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（１０５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）とグリシンナトリウム（２１５ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）との混合物を５時間還流した。その反応混合物を濃縮し、粗残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３〜４に酸性化した。沈殿物を回収し、水ですすぎ、真空中で乾燥することにより、［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を得た（８０ｍｇ）。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：２７８．１０（Ｍ−１）。

【0213】

実施例４
［（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）５−フルオロ−２−トリチルスルファニル−安息香酸メチルエステル
５−フルオロ−２−トリチルスルファニル−安息香酸メチルエステルを実施例３（ａ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：４４３．１７（Ｍ＋１）。

【0214】

ｂ）５−フルオロ−２−トリチルスルファニル−安息香酸
８０ｍＬのＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１／２／１）中の、５−フルオロ−２−トリチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（４．７４ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１．７４ｇ，４１．４ｍｍｏｌ）との混合物をｒｔで一晩撹拌した。その反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、水ですすぎ、真空中で乾燥することにより、５−フルオロ−２−トリチルスルファニル−安息香酸を得た（４．１６ｇ）。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：４１５．１３（Ｍ＋１）。

【0215】

ｃ）６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
０℃の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−トリチルスルファニル−安息香酸（４．１０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＢＴ（１．３５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、次いでＤＣＣ（２．０６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、その懸濁液を一晩冷蔵した（３〜５℃）。沈殿した固体を濾過して除去することにより、溶液１を得た。別のフラスコにおいて、マロン酸ジメチル（１．３３ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その混合物に、ＮａＨ固体（鉱油中の６０％分散物）（８０８ｍｇ，２０．２ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を０℃で１０分間撹拌した後、溶液１を加えた。得られた混合物を０℃で１０分間およびｒｔで３時間撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３〜４に酸性化した。沈殿物を回収し、水ですすぎ、真空中で乾燥することにより、中間体を得た（３．５ｇ）。その中間体を８０ｍＬの（１／１）ＭｅＯＨ／３Ｎ ＨＣｌで処理し、２時間還流した。透明の反応溶液が注ぎ出され、それを水（１５０ｍＬ）で希釈した。沈殿物が形成され、それを回収し、水ですすぎ、乾燥した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（３％〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを得た（５４ｍｇ）。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：２５３．０９（Ｍ−１）。

【0216】

ｄ）［（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を実施例３（ｄ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：２９５．９２（Ｍ−１）。

【0217】

実施例５
［（７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）４−ブロモ−２−ジメチルチオカルバモイルオキシ−安息香酸メチルエステル
室温のＤＭＦ中の、４−ブロモ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（Ｍｏｒｉ，Ｎ．ら、Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９６９，４２（２），４８８−４９１）（２９．３ｇ，１２７ｍｍｏｌ）と塩化ジメチルチオカルバモイル（１７．２ｇ，１４０ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＡＢＣＯ（２１．３ｇ，１９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した後、水（１．２５Ｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを用いて、およそ４のｐＨに酸性化した。沈殿物を回収し、水ですすぎ、真空中で乾燥することにより、４−ブロモ−２−ジメチルチオカルバモイルオキシ−安息香酸メチルエステルをオフホワイトの固体として得た（３６．８ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。

【0218】

ｂ）４−ブロモ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸メチルエステル
固体の４−ブロモ−２−ジメチルチオカルバモイルオキシ−安息香酸メチルエステルを、マイクロ波反応器（ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）内においてそのままで（ｎｅａｔ）様々な時間にわたって（５分間〜４０分間）１８０℃に加熱した（７回の反応に対して１回につき５ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）。７つすべての反応混合物を併せ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製することにより、４−ブロモ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸メチルエステル２３．０８ｇを得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：３２０．０４，３１８．００（Ｍ＋１）。

【0219】

ｃ）４−ブロモ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸
（１／１／１）ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２１ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸メチルエステル（２．０４ｇ，６．４２ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム水和物（４０４ｍｇ，９．６２ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で６時間撹拌した。その反応混合物を濃縮することにより、ほとんどの有機溶媒を除去した。その残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した（そのＥｔＯＡｃは廃棄する）。水層を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、４−ブロモ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸を得た（１．６７ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ｐｐｍ）＝７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．０６（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。

【0220】

ｄ）２−（４−ブロモ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−ベンゾイル）−マロン酸ジメチルエステル
０℃のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸（１２．１ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＣ（８．２ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＯＢＴ（５．３７ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を０℃で２時間撹拌し、濾過することにより、溶液１を得た。別のフラスコにおいて、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散物）（１．４３ｇ，５９．７ｍｍｏｌ）を冷ＴＨＦ（３２０ｍＬ，０℃）に加え、マロン酸ジメチル（５．５２ｇ，４１．７９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。ガスの発生が止むまで、その反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。この混合物に、溶液１を加えた。得られた混合物を０℃で５分間、次いで室温で２時間撹拌し、濃縮した。その残渣を水（６００ｍＬ）で処理し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×３００ｍＬ）、併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１％〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、２−（４−ブロモ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−ベンゾイル）−マロン酸ジメチルエステルを得た（１１．５０ｇ）。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４１７．９３，４１５．９６（Ｍ−１）。

【0221】

ｅ）７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
０．５Ｍ ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（２１４ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−ベンゾイル）−マロン酸ジメチルエステル（１１．２ｇ，２６．７９ｍｍｏｌ）の混合物を６時間加熱還流した。一晩冷却した後、沈殿した固体を濾過により回収し、ＭｅＯＨですすいだ後、エーテルですすいだ。その固体を真空中で乾燥することにより、７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（５．３７ｇ）をナトリウム塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ（ｐｐｍ）＝７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）。

【0222】

ｆ）［（７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を実施例３（ｄ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３５５．９４，３５８．０２（Ｍ−１）。

【0223】

実施例６
［（４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ中の７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例５ｅ）（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラメチルスズ（２５４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１７ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０秒間、窒素ガスでパージし、１２０〜１２５℃の油浴内で１時間加熱した。その反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、懸濁された黒色固体を濾過して除去した。透明の濾液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で倍散し、固体を回収することにより、４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを得た（８２ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝１５．２０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。

【0224】

ｂ．）［（４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（８０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）とグリシンナトリウム（３１０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）との混合物を３時間還流した。その反応混合物を濃縮し、粗残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、［（４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を得た（８９ｍｇ）。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：２９２．１２（Ｍ−１）。

【0225】

実施例７
｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（２．５ｍＬ）中の７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例５ｅ）（１８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、４−メトキシフェニルボロン酸（１０４ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４固体（６６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、次いで２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．７ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１分間、窒素ガスでパージし、２時間加熱還流した。冷却した後、その反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３〜４に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、水ですすぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で倍散し、固体を回収し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）ですすぎ、真空中で乾燥することにより、４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを得た（１３９ｍｇ）。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：３４３．１１（Ｍ＋１）。

【0226】

ｂ）｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を実施例３（ｄ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３８４．１５（Ｍ−１）。

【0227】

実施例８
｛［４−ヒドロキシ−７−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）４−ヒドロキシ−７−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−７−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例７（ａ）に類似の条件下で７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例５ｅ）および３−メトキシフェニルボロン酸から調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３４１．１０（Ｍ−１）。

【0228】

ｂ）｛［４−ヒドロキシ−７−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
｛［４−ヒドロキシ−７−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を実施例６（ｂ）に類似の条件下で調製した。粗生成物をさらに熱アセトニトリルで倍散し、固体を回収することにより、｛［４−ヒドロキシ−７−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を得た。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３８４．１２（Ｍ−１）。

【0229】

実施例９
｛［４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例７（ａ）に類似の条件下で７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例５ｅ）および２−メトキシフェニルボロン酸から調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３４１．０７（Ｍ−１）。

【0230】

ｂ）｛［４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
｛［４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を実施例６（ｂ）に類似の条件下で調製した。粗生成物をさらにアセトニトリルで倍散し、固体を回収することにより、｛［４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を得た。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３８４．０８（Ｍ−１）。

【0231】

実施例１０
｛［７−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）７−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
７−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例７（ａ）に類似の条件下で７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例５ｅ）および３，５−ジクロロフェニルボロン酸から調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製することにより、７−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３７８．９８（Ｍ−１）。

【0232】

ｂ）｛［７−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
｛［７−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を実施例３（ｄ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４２１．９６（Ｍ−１）。

【0233】

実施例１１
｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例７（ａ）に類似の条件下で７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例５ｅ）および４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３７９．０５（Ｍ−１）。

【0234】

ｂ）｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を実施例６（ｂ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４２２．０６（Ｍ−１）。

【0235】

実施例１２
［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例７（ａ）に類似の条件下で７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例５ｅ）およびフェニルボロン酸から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝１５．２６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．４５（ｍ，７Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）。

【0236】

ｂ）［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を実施例３（ｄ）に類似の条件下で調製した。粗生成物をさらにアセトニトリルで倍散し、固体を回収することにより、［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を得た。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３５４．１０（Ｍ−１）。

【0237】

実施例１３
｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例７（ａ）に類似の条件下で７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例５ｅ）および４−フルオロフェニルボロン酸から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝１５．２７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，４ Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）。

【0238】

ｂ）｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を実施例６（ｂ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３７２．０９（Ｍ−１）。

【0239】

実施例１４
［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ピリミジン−５−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ピリミジン−５−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３．１ｍＬ）中の７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例５ｅ）（２２０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリミジン−５−イルボロン酸（１０４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４固体（６５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、次いで２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．８６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１分間、窒素ガスでパージし、２時間加熱還流した。冷却した後、その反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。２相をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過することにより、透明の２層が形成された。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で倍散し、固体を回収し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）ですすぎ、真空中で乾燥することにより、４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ピリミジン−５−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを得た（７９ｍｇ）。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３１３．０９（Ｍ−１）。

【0240】

ｂ）［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ピリミジン−５−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ピリミジン−５−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を実施例６（ｂ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３５６．１１（Ｍ−１）。

【0241】

実施例１５
［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸のナトリウム塩
ａ）４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例１４（ａ）に類似の条件下で７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例５ｅ）および３−ピリジル−ボロン酸から調製した。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：３１４．１２（Ｍ＋１）。

【0242】

ｂ）［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸のナトリウム塩
［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸の二ナトリウム塩を実施例３（ｄ）に類似の条件下で調製した。中性の形態の生成物（１００ｍｇ）をアセトニトリル（３ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で処理した。その懸濁混合物に、２当量の１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えた。得られた透明の溶液を凍結乾燥することにより、［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸の二ナトリウム塩を得た（１１９ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）： δ（ｐｐｍ）＝８．６１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ）。

【0243】

実施例１６
｛［７−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）７−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
７−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例１４（ａ）に類似の条件下で７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例５ｅ）および５−フルオロ−３−ピリジル−ボロン酸から調製した。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：３３２．０８（Ｍ＋１）。

【0244】

ｂ）｛［７−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
｛［７−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を実施例６（ｂ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：３７５．１４（Ｍ＋１）。

【0245】

実施例１７
｛［７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例７（ａ）に類似の条件下で７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例５ｅ）および３−クロロ−４−フルオロ−フェニルボロン酸から調製した。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：３６５．１０（Ｍ＋１）。

【0246】

ｂ）｛［７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
｛［７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を実施例３（ｄ）に類似の条件下で調製した。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で倍散し、固体を回収し、乾燥することにより、｛［７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を得た。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４０６．０８（Ｍ−１）。

【0247】

実施例１８
［（４−ヒドロキシ−７−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）４−ヒドロキシ−７−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３．１ｍＬ）中の７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例５ｅ）（２２０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、ナフタレン−２−イル−ボロン酸（１４４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４固体（６４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、次いで２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．８６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１分間、窒素ガスでパージし、３時間加熱還流した。冷却した後、その反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３〜４に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、ＣＨ_２Ｃｌ_２ですすぎ、固体を乾燥することにより、４−ヒドロキシ−７−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを得た（１１９ｍｇ）。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：３６３．１９（Ｍ＋１）。

【0248】

ｂ）［（４−ヒドロキシ−７−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（４−ヒドロキシ−７−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を実施例３（ｄ）に類似の条件下で調製した。粗生成物をＭｅＯＨで倍散し、固体を回収し、乾燥することにより、［（４−ヒドロキシ−７−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：４０６．１４（Ｍ＋１）。

【0249】

実施例１９
［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ｐ−トリル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ｐ−トリル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ｐ−トリル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例７（ａ）に類似の条件下で７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例５ｅ）および４−メチル−フェニルボロン酸から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝１５．２３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。

【0250】

ｂ）［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ｐ−トリル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ｐ−トリル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を実施例３（ｄ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：３７０．１３（Ｍ＋１）。

【0251】

実施例２０
［（７−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）７−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例５ｅ）（２２０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム（１３８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６８２ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（４９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、次いで、水（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を一晩（１８ｈ）還流した。冷却した後、その反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化した。沈殿物を回収し、水ですすぎ、固体をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。そのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（５％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製することにより、７−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを得た（９９ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝１５．２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．１６（ｍ，７Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）。

【0252】

ｂ）［（７−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（７−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を実施例３（ｄ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３６８．１６（Ｍ−１）。

【0253】

実施例２１
［（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）ジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−（２−アセチル−５−フルオロ−フェニル）エステル
１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノン（４ｇ，２５．９５ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（３．０６ｇ，２７．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイル（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏａｍｏｙｌ）クロリド（３．４ｇ，２７．２５ｍｍｏｌ）を共に、乾燥したフラスコ内に入れた。無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、その反応物を室温で一晩（１８ｈ）撹拌した。その粗反応混合物を１Ｎ ＨＣｌと氷との混合物上に注いだ。酸を加えたときに形成された油性残渣を酢酸エチルで抽出した。有機相を２体積の水および１体積のブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類中の３％〜１０％酢酸エチル）を用いて精製することにより、ジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−（２−アセチル−５−フルオロ−フェニル）エステルを得た（５．９ｇ，９４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： ７．８２（１Ｈ，ｄｄ），７．０５（１Ｈ，ｄｔ），６．９（１Ｈ，ｄｄ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．３９，（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ）。

【0254】

ｂ）ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（２−アセチル−５−フルオロ−フェニル）エステル
ジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−（２−アセチル−５−フルオロ−フェニル）エステル（５．１ｇ，２１．１２ｍｍｏｌ）をＣＥＭマイクロ波装置内で７５分間、１８０℃に加熱した。その反応物を冷却し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類中の１０％〜３０％酢酸エチル）に供することにより、ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（２−アセチル−５−フルオロ−フェニル）エステルを得た（３．５ｇ，６９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： ７．６２（１Ｈ，ｄｄ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ），７．１（１Ｈ，ｄｔ），３．０５（６Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）。

【0255】

ｃ）７−フルオロ−４−ヒドロキシ−チオクロメン−２−オン
ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（２−アセチル−５−フルオロ−フェニル）エステル（２．７ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、カニューレを介して、ＴＨＦ中の１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２．４ｍＬ）が入ったフラスコに移した。その反応物を４時間にわたって外界温度においた。その反応混合物を真空中で濃縮し、水に溶解した。水層をジエチルエーテルで抽出し、有機相を廃棄した。水性部分を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、沈殿物を濾過によって回収し、風乾することにより、７−フルオロ−４−ヒドロキシ−チオクロメン−２−オンを得て（２．０ｇ，９１％）、それをさらに精製することなく使用した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：１９５．２０９（Ｍ−１）。

【0256】

ｄ）［（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
７−フルオロ−４−ヒドロキシ−チオクロメン−２−オン（２．０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１．７ｍＬ，１２．２３ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）との混合物に溶解した。その溶液にイソシアナト−酢酸エチルエステル（１．４ｍＬ，１２．２３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を外界温度で一晩（１８ｈ）撹拌した。その反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類中の１０％〜４０％酢酸エチル）で精製することにより、［（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを得た（９００ｍｇ，３０％）。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３２４．１１７（Ｍ−１）。

【0257】

ｅ）［（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（１５０ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）との混合物に溶解した。その溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（１．８５ｍＬ）を加え、その反応物を外界温度で一晩（１８ｈ）撹拌した。その反応物を真空中で濃縮し、残渣を水に溶解し、ｐＨ３になるように１Ｎ ＨＣｌで処理したところ生成物が沈殿し、それを濾過により回収し、乾燥することにより、［（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を得た（１００ｍｇ，７５％）。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：２９６．２３（Ｍ−１）。

【0258】

実施例２２
［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）ジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−（２−アセチル−６−ブロモ−４−クロロ−フェニル）エステル
実施例２１（ａ）に類似の条件下で１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンを用いて、ジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−（２−アセチル−６−ブロモ−４−クロロ−フェニル）エステルを調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３３６．０３５（Ｍ−１）。

【0259】

ｂ）ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（２−アセチル−６−ブロモ−４−クロロ−フェニル）エステル
ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（２−アセチル−６−ブロモ−４−クロロ−フェニル）エステルを実施例２１（ｂ）に類似の条件下で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： ７．７４（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），３．１２（６Ｈ，ｂｒ ｄ），２．５４（３Ｈ，ｓ）。

【0260】

ｃ）８−ブロモ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−チオクロメン−２−オン
８−ブロモ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−チオクロメン−２−オンを実施例２１（ｃ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：２９１．０７（Ｍ−１）。

【0261】

ｄ）［（８−ブロモ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
［（８−ブロモ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを実施例２１（ｄ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４２０．２３５（Ｍ−１）。

【0262】

ｅ）［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
［（８−ブロモ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（５００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解した。その反応物に、テトラメチルスズ（２４７μＬ，１．７８３ｍｍｏｌ）、ジクロロ（ビス−トリフェニルホスフィノ）パラジウム（１２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および４オングストロームのモレキュラーシーブを順次加えた。その反応物を密閉し、油浴内で４５分間、１２０℃に加熱した。その反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水と分離させた。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類中の１５％〜４５％酢酸エチル）で精製することにより、［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを得た（４００ｍｇ，９５％）。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３５４．２２３（Ｍ−１）。

【0263】

ｆ）［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を実施例２１（ｅ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３２６．２１（Ｍ−１）。

【0264】

実施例２３
［（４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）［（４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（９５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウム（１．１６ｍＬ）および水（１．８４ｍＬ）に溶解した。１０％炭素担持パラジウム（９．５ｍｇ）を加え、その溶液を真空パージし、水素ガス（１ａｔｍ）で処理した。その反応物を外界温度で一晩（１８ｈ）撹拌し、粗混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、その濾過ケークを１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。水相を１Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化し、その生成物を濾過によって回収することにより、［（４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を得た（７５ｍｇ，８８％）。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：３９２．２２（Ｍ−１）。

【0265】

実施例２４
［（１−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−４−チア−フェナントレン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）ジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−（２−アセチル−ナフタレン−１−イル）エステル
実施例２１（ａ）に類似の条件下で１−（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−エタノンを用いて、ジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−（２−アセチル−ナフタレン−１−イル）エステルを調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： ７．９０−７．８０（４Ｈ，ｍ），７．５９−７．５３（２Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ）。

【0266】

ｂ）ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（２−アセチル−ナフタレン−１−イル）エステル
ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（２−アセチル−ナフタレン−１−イル）エステルを実施例２１（ｂ）に類似の条件下で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： ８．４３（１Ｈ，ｄ），８．０−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．４５（３Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．０２（３Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ）。

【0267】

ｃ）１−ヒドロキシ−４−チア−フェナントレン−３−オン
１−ヒドロキシ−４−チア−フェナントレン−３−オンを実施例２１（ｃ）に類似の条件下で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： ８．１７（１Ｈ，ｄ）， ８．０８−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．６９（３Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｓ）。

【0268】

ｄ）［（１−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−４−チア−フェナントレン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
［（１−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−４−チア−フェナントレン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを実施例２１（ｄ）に類似の条件下で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： １０．１８（１Ｈ，ｂｒ ｔ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），７．８５−７．５３（４Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ），４．２１（２Ｈ，ｄ），１．３４（３Ｈ，ｔ）。

【0269】

ｅ）［（１−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−４−チア−フェナントレン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（１−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−４−チア−フェナントレン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸を実施例２１（ｅ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３２８．１３２（Ｍ−１）。

【0270】

実施例２５
［（１−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］チオクロメン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）ジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−（１−アセチル−ナフタレン−２−イル）エステル
実施例２１（ａ）に類似の条件下で１−（２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−エタノンを用いて、ジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−（１−アセチル−ナフタレン−２−イル）エステルを調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： ７．８９−７．７５（３Ｈ，ｍ），７．５４−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ）。

【0271】

ｂ）ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（１−アセチル−ナフタレン−２−イル）エステル
ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（１−アセチル−ナフタレン−２−イル）エステルを実施例２１（ｂ）に類似の条件下で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： ７．７０−７．４９（４Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．０６（３Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ）。

【0272】

ｃ）１−ヒドロキシ−ベンゾ［ｆ］チオクロメン−３−オン
１−ヒドロキシ−ベンゾ［ｆ］チオクロメン−３−オンを実施例２１（ｃ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：２２７．２９７（Ｍ−１）。

【0273】

ｄ）［（１−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］チオクロメン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
［（１−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］チオクロメン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを実施例２１（ｄ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３５６．５３４（Ｍ−１）。

【0274】

ｅ）［（１−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］チオクロメン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（１−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］チオクロメン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸を実施例２１（ｅ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３２８．０６９（Ｍ−１）。

【0275】

実施例２６
［（７−ブトキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）３，３−ジ−（ｎ−ブトキシ）ジフェニルジスルフィド
３，３−ジヒドロキシジフェニルジスルフィド（５．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（１３ｇ，４０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ｎ−ブチル（４．５５ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を順次加え、その反応物を外界温度で３６時間撹拌した。その溶液を氷と１Ｎ ＨＣｌとの混合物の上に注ぐことによって、その反応物をクエンチした。得られた油性残渣を塩化メチレンに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類中の１％〜７％酢酸エチル）で精製することにより、３，３−ジ−（ｎ−ブトキシ）ジフェニルジスルフィドを得た（６．９ｇ，９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： ７．１７（１Ｈ，ｔ）， ７．０４（２Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｔ），１．７３（２Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｔ）。

【0276】

ｂ）３−ブトキシ−ベンゼンチオール
３，３−ジ−（ｎ−ブトキシ）ジフェニルジスルフィド（２．０ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）とメタノール（３ｍＬ）との混合物に溶解した。この溶液に、１０％硫酸（１０ｍＬ）および亜鉛粉末（７２５ｍｇ，１１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を外界温度で８時間撹拌した。その反応物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、３−ブトキシ−ベンゼンチオールを得て（２．０ｇ，１００％）、それをさらに精製することなく直接使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： ７．１０７（１Ｈ，ｔ），６．７９（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｔ），３．４３（１Ｈ，ｓ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ）。

【0277】

ｃ）７−ブトキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸エチルエステル
３−ブトキシ−ベンゼンチオール（１．２ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）を２−エトキシカルボニル−マロン酸ジエチルエステル（２．１ｍＬ，９．８７ｍｍｏｌ）に溶解した。四塩化スズ（２６μＬ，０．２２４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を密閉し、２１０℃に加熱した。２時間後、その反応物を冷却し、直接、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類中の５％〜５０％酢酸エチル）に供することにより、７−ブトキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸エチルエステルを得た（１４０ｍｇ，７％）。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３２１．２４９（Ｍ−１）。

【0278】

ｄ）［（７−ブトキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）中の、７−ブトキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸エチルエステル（１４０ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）とグリシンナトリウム（４２０ｍｇ，４．３４ｍｍｏｌ）との混合物を一晩（１６ｈ）還流した。反応混合物を濃縮し、粗残渣を水に溶解し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化することにより、生成物が沈殿した。沈殿物を濾過により回収し、乾燥することにより、［（７−ブトキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を得た（１２０ｍｇ，８０％）。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３５０．２１（Ｍ−１）。

【0279】

実施例２７
［（６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）５−ブロモ−２−ジメチルチオカルバモイルオキシ−安息香酸メチルエステル
室温のＤＭＦ中の、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（２９．８ｇ，１２９ｍｍｏｌ）と塩化ジメチルチオカルバモイル（１７．５４ｇ，１４２ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＡＢＣＯ（２１．７ｇ，１９３．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した後、水（１．２５Ｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ約４に酸性化した。沈殿物を回収し、水ですすぎ、真空中で乾燥することにより、粗５−ブロモ−２−ジメチルチオカルバモイルオキシ−安息香酸メチルエステルをオフホワイトの固体として９１％の収率で得た。その生成物を、精製することなく、その後の反応に直接使用した。

【0280】

ｂ）５−ブロモ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸メチルエステル
固体の５−ブロモ−２−ジメチルチオカルバモイルオキシ−安息香酸メチルエステル（１０ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）をブロモベンゼン（６０ｍＬ）に懸濁し、密閉された容器内で一晩、１９５℃に加熱した。その反応物を冷却し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類中の１０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製することにより、５−ブロモ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸メチルエステルを６９％の収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ｐｐｍ＝８．００（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），３．８８（３，３Ｈ），３．０９６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．０２７（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。

【0281】

ｃ）５−ブロモ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸
（１／１／１）ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ中の、５−ブロモ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸メチルエステル（１０．０ｇ，３１．４２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（１．９８ｇ，４７．１４ｍｍｏｌ）との混合物（総体積７０ｍＬ）を室温で４時間撹拌した。その反応混合物を濃縮することにより、ほとんどの有機溶媒を除去した。その残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した（そのＥｔＯＡｃは廃棄する）。水層を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×４００ｍＬ）。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗５−ブロモ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸を得て、それをさらに精製することなく、直接使用した。

【0282】

ｄ）２−（５−ブロモ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−ベンゾイル）−マロン酸ジメチルエステル
０℃のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の粗５−ブロモ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸（５．４ｇ，１７．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＣ（３．６６ｇ，１７．７５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＯＢＴ（２．４ｇ，１７．７５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を０℃で３時間撹拌し、濾過することにより、溶液１を得た。別のフラスコにおいて、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散物）（１．０６ｇ，２６．６２ｍｍｏｌ）を冷ＴＨＦ（１７０ｍＬ，０℃）に加え、マロン酸ジメチル（２．４６ｇ，１８．６３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。ガスの発生が止むまで、その反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。この混合物に、溶液１を加えた。得られた混合物を０℃で５分間、次いで室温で２時間撹拌し、濃縮した。その残渣を水（４００ｍＬ）で処理し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×２００ｍＬ）、併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１％〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、２−（５−ブロモ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−ベンゾイル）−マロン酸ジメチルエステルを得て（４．９ｇ）、それをさらに精製することなく直接使用した。

【0283】

ｅ）６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
０．５Ｍ ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（９４ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−ベンゾイル）−マロン酸ジメチルエステル（４．９ｇ，１１．７１ｍｍｏｌ）の混合物を６時間加熱還流した。一晩冷却した後、沈殿した固体を濾過によって回収し、ＭｅＯＨですすいだ後、エーテルですすいだ。その固体を真空中で乾燥することにより、６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（１．９ｇ）をナトリウム塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ（ｐｐｍ）＝８．１６４（ｓ，１Ｈ），７．５２４（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）。

【0284】

ｆ）［（６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を実施例３（ｄ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３５５．８１８８，３５７．８６６０（Ｍ−１）。

【0285】

実施例２８
２−（Ｓ）−［（６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
実施例３（ｄ）に類似の条件下でＬ−アラニンを用いて、２−［（６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３６９．８６，３７１．９（Ｍ−１）。

【0286】

実施例２９
｛［７−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）７−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
７−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例７（ａ）に類似の条件下で３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸を用いて７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝８．４７（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．９３７（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５６（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）。

【0287】

ｂ）｛［７−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
実施例３（ｄ）に類似の条件下でグリシンを用いて、｛［７−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（ａｃｅｔｉｃ）を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４８９．９１２６（Ｍ−１）。

【0288】

実施例３０
｛［７−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）７−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
７−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例７（ａ）に類似の条件下で３−フルオロ−フェニルボロン酸を用いて７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝８．４１（ｄ，１Ｈ），７．６２５−７．１１４（ｍ，６Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）。

【0289】

ｂ）｛［７−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
実施例３（ｄ）に類似の条件下でグリシンを用いて、７−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３７１．９２２（Ｍ−１）。

【0290】

実施例３１
２−（Ｓ）−｛［７−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例３（ｄ）に類似の条件下でＬ−アラニンを用いて、２−｛［７−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：３８８．０２６６（Ｍ＋１）。

【0291】

実施例３２
｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例７（ａ）に類似の条件下で２−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸を用いて７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例５ｅ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝８．３７６（ｄ，１Ｈ），７．７８３−７．２９５（ｍ，６Ｈ），４．０２４（ｓ，３Ｈ）。

【0292】

ｂ）｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
実施例３（ｄ）に類似の条件下でグリシンを用いて、｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４２１．９３０（Ｍ−１）。

【0293】

実施例３３
｛［６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例７（ａ）に類似の条件下で３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸を用いて６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例２７ｅ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝８．５７２（ｓ，１Ｈ），８．０３７（ｓ，２Ｈ），７．９０８（ｓ，１Ｈ），７．８２０（ｄ，１Ｈ），７．５１０（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）。

【0294】

ｂ）｛［６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
実施例３（ｄ）に類似の条件下でグリシンを用いて、｛［６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４８９．８５９７（Ｍ−１）。

【0295】

実施例３４
｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例７（ａ）に類似の条件下で２−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸を用いて６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝８．５７２（ｓ，１Ｈ），７．８３８−７．６７６（ｍ，４Ｈ），７．４８７−７．３５４（ｍ，２Ｈ），４．０２８（ｓ，３Ｈ）。

【0296】

ｂ）｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
実施例３（ｄ）に類似の条件下でグリシンを用いて、｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４２１．９４３１（Ｍ−１）。

【0297】

実施例３５
｛［４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例７（ａ）に類似の条件下で４−メトキシ−フェニルボロン酸を用いて６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝８．５２１（ｓ，１Ｈ），７．８０３−７．３５２（ｍ，５Ｈ），７．００１（ｓ，１Ｈ），４．０２２（ｓ，３Ｈ），３．８６４（ｓ，３Ｈ）。

【0298】

ｂ）｛［４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
実施例３（ｄ）に類似の条件下でグリシンを用いて、｛［４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３８３．９６７６（Ｍ−１）。

【0299】

実施例３６
｛［６−（２−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）６−（２−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
６−（２−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例７（ａ）に類似の条件下で２−クロロ−フェニルボロン酸を用いて６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝８．４１２（ｓ，１Ｈ），７．６９７（ｄ，１Ｈ），７．４９０−７．３０５（ｍ，５Ｈ），４．０１８（ｓ，３Ｈ）。

【0300】

ｂ）｛［６−（２−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
実施例３（ｄ）に類似の条件下でグリシンを用いて、｛［６−（２−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３８７．９６２９，３８９．８７５３（Ｍ−１）。

【0301】

実施例３７
｛［６−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）６−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
６−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例７（ａ）に類似の条件下で３−フルオロ−フェニルボロン酸を用いて６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝８．５４９（ｓ，１Ｈ），７．８１４−７．６６４（ｍ，２Ｈ），７．４６３−７．２４９（ｍ，３Ｈ），７．１３２−７．０４２（ｍ，１Ｈ），４．０２８（ｓ，３Ｈ）。

【0302】

ｂ）｛［６−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
実施例３（ｄ）に類似の条件下でグリシンを用いて、｛［６−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３７１．９６２５（Ｍ−１）。

【0303】

実施例３８
｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）６−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
６−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例７（ａ）に類似の条件下で４−フルオロ−フェニルボロン酸を用いて６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝８．５１５（ｓ，１Ｈ），７．７６５（ｄ，１Ｈ），７．５８６（ｍ，２Ｈ），７．４２７（ｄ，１Ｈ），７．３８１−７．１２０（ｍ，２Ｈ），４．０２６（ｓ，３Ｈ）。

【0304】

ｂ）｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
実施例３（ｄ）に類似の条件下でグリシンを用いて、｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３７１．９８７１（Ｍ−１）。

【0305】

実施例３９
｛［４−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）４−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例７（ａ）に類似の条件下で２−メトキシ−フェニルボロン酸を用いて６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝８．４８１（ｓ，１Ｈ），７．８０３（ｄ，１Ｈ），７．６２７−７．７８９（ｍ，１Ｈ），７．４２−６．９２（ｍ，４Ｈ），４．０２２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。

【0306】

ｂ）｛［４−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
実施例３（ｄ）に類似の条件下でグリシンを用いて、｛［４−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３８３．９９０１（Ｍ−１）。

【0307】

実施例４０
｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）４−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例７（ａ）に類似の条件下で４−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸を用いて６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝８．５３４（ｓ，１Ｈ），７．７８２（ｄ，１Ｈ），７．６３９（ｄ，２Ｈ），７．４４４（ｄ，１Ｈ），７．３２０（ｄ，２Ｈ）， ４．０２６（ｓ，３Ｈ）。

【0308】

ｂ）｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
実施例３（ｄ）に類似の条件下でグリシンを用いて、｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４３７．９１７７（Ｍ−１）。

【0309】

実施例４１
［（６−ベンゾイルアミノ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）６−ベンゾイルアミノ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチル（１００ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）、ベンズアミド（４６ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１８ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２０６ｍｇ，０．６３４ｍｍｏｌ）を、攪拌子を備えた、オーブン乾燥させたフラスコに一緒に加えた。無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を注射器によって加え、その反応物を還流させた。一晩還流した後、その反応物を外界温度に冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）とに分離させた。その二相性の混合物を真空濾過し、単離された固体を一晩乾燥することにより、表題化合物を得た（１４０ｍｇ）。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３５３．９７７０（Ｍ−１）。

【0310】

ｂ）［（６−ベンゾイルアミノ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
実施例３（ｄ）に類似の条件下でグリシンを用いて、［（６−ベンゾイルアミノ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３９６．９７４４（Ｍ−１）。

【0311】

実施例４２
［（８−ベンジル−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（８−ブロモ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（２２（ｄ））（５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−水（４：１；総体積２０ｍＬ）に溶解した。その溶液に、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム（２８５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（１６８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。その残渣を熱メタノール（２０ｍＬ）で倍散し、濾過することにより、表題化合物を得た（３９５ｍｇ）。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４０２．３５５，４０３．７８３（Ｍ−１）。

【0312】

実施例４３
｛［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
［（８−ブロモ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（２２（ｄ））（５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ−炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ）（７ｍＬ：１．５ｍＬ）に溶解した。その溶液に、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（３７２ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（２７５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。その残渣を熱メタノール（２０ｍＬ）で倍散し、濾過することにより、表題化合物を得た（４７０ｍｇ）。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：５２４．１１４，５２６．０１８（Ｍ−１）。

【0313】

実施例４４
［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
［（８−ブロモ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（２２（ｄ））（５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。その溶液に、トリブチル−フェニル−スタンナン（４６７μＬ，１．４３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（１００ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラーシーブを加えた。その反応物を密閉し、その溶液を４５分間、１２０℃に加熱した。その反応物を冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、残渣を真空中で濃縮した。その残渣をシリカで濾過することにより、表題化合物を得て（４１８ｍｇ）、それをさらに精製することなく直接使用した。

【0314】

ｂ）［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（２００ｍｇ，０．４７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−メタノール（１：１；総体積１３ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（１．５ｍｍｏｌ，１．５ｍＬ；１Ｍ）を加え、その溶液を外界温度で一晩撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）に溶解した。粗生成物を、１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を用いて沈殿させ、濾過により単離し、ヘキサン類で倍散することにより、表題化合物を得た（１７７ｍｇ）。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：３９０．１１８，３９２．２２６（Ｍ＋１）。

【0315】

実施例４５
｛［６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）｛［６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル
実施例４４（ａ）に類似の条件下で１−メチル−５−トリブチルスタンナニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールを用いて、｛［６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステルを調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４８８．１５１，４９０．１７１（Ｍ−１）。

【0316】

ｂ）［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
｛［６−クロロ−４−ヒドロキシ−８−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を実施例４４（ｂ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４６０．２７８，４６２．１１３（Ｍ−１）。

【0317】

実施例４６
［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
実施例４４（ａ）に類似の条件下で３−トリブチルスタンナニル−ピリジンを用いて、［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを調製した。

【0318】

ｂ）［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を実施例４４（ｂ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３８９．１６７，３９１．３４２（Ｍ−１）。

【0319】

実施例４７
［（８−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−ベンジル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（実施例４２ａ）（７０ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム水溶液（８７０μＬ、８ｍＬの水における１Ｍ）に溶解し、１０％炭素担持パラジウム（７ｍｇ）を加えた。その反応物を真空パージし、水素ガスの雰囲気下に置き、外界温度で一晩撹拌した。完了したら、その反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過することにより、パラジウム触媒を除去した。その生成物を、１Ｎ ＨＣｌを用いて沈殿させ、濾過によって単離し、乾燥することにより、表題化合物を得た（３０ｍｇ）。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３６８．０９３（Ｍ−１）。

【0320】

実施例４８
｛［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
｛［８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を実施例４７（ａ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４９０．０１３（Ｍ−１）。

【0321】

実施例４９
｛［４−ヒドロキシ−８−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
｛［４−ヒドロキシ−８−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を実施例４７（ａ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４２６．０２５（Ｍ−１）。

【0322】

実施例５０
［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を実施例４７（ａ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：３５７．００３（Ｍ＋１）。

【0323】

実施例５１
［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を実施例４７（ａ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：３５６．０４２７（Ｍ＋１）。

【0324】

実施例５２
［（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）ジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−（２−アセチル−３−フルオロ−フェニル）エステル
１−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（２．５ｇ，１６．２２ｍｍｏｌ）（Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。塩化ジメチルチオカルバモイル（２．２ｇ，１７．８４ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（２．０ｇ，１７．８４ｍｍｏｌ）を順次、一度に加えた。その反応物を外界温度で一晩撹拌した。その反応物を、１Ｎ ＨＣｌ−氷の混合物に注ぎ込むことによって、クエンチした。油性残渣をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗残渣をＳＧＣ（ヘキサン類中の２０％酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物を得た（２．９３ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝７．４０７（ｄｄ，１Ｈ），７．０２６（ｔ，１Ｈ），６．８７６（ｄ，１Ｈ），３．４０４（ｓ，３Ｈ），３．３４１（ｓｄ，３Ｈ）， ２．５８（ｄ，３Ｈ）。

【0325】

ｂ）ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（２−アセチル−３−フルオロ−フェニル）エステル
ジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−（２−アセチル−３−フルオロ−フェニル）エステル（２．７５ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、ＣＥＭマイクロ波容器に入れた。その容器を、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅを用いて８時間にわたって１７０℃に加熱した。冷却した後、その粗材料を直接精製することにより（ＳＧＣ；ヘキサン類中の５％酢酸エチル）表題化合物を得た（２．１ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝７．４２２−７．３１３（ｍ，２Ｈ），７．２３３−７．０９４（ｍ，１Ｈ），３．１１５−３．０１４（ｂｒ ｄ，６Ｈ），２．５７３（ｄ，３Ｈ）。

【0326】

ｃ）５−フルオロ−４−ヒドロキシ−チオクロメン−２−オン
ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（２−アセチル−３−フルオロ−フェニル）エステル（２．１ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した。この溶液を、高速で撹拌しているカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（２２ｍＬ，１Ｍ，２２ｍｍｏｌ）にカニューレを介してゆっくり加えた。完全に加えたら、その反応物を外界温度で一晩撹拌した。その反応物を真空中で濃縮し、残渣を水に溶解し、等体積の５：１ヘキサン類（ｈｅａｘａｎｅｓ）：酢酸エチルで３回抽出した。有機部分を廃棄し、水相を１Ｎ ＨＣｌで酸性化することにより、生成物が沈殿した。その生成物を濾過によって単離し、乾燥することにより、表題化合物を得た（１．５９ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ（ｐｐｍ）＝１２．１９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６５１−７．５４６（ｍ，１Ｈ），７．４２１（ｄ，１Ｈ），６．０３６（ｓ，１Ｈ）。

【0327】

ｄ）［（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
５−フルオロ−４−ヒドロキシ−チオクロメン−２−オン（５００ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）を、ＣＥＭマイクロ波容器に入れ、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（７１０μＬ，５．１ｍｍｏｌ）およびイソシアナト−酢酸エチルエステル（５７２μＬ，５．１ｍｍｏｌ）を一度に加え、その反応物をＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅシステムにおいて１２０℃に加熱した。３時間後、その反応物を冷却し、１０体積のジクロロメタンで希釈し、等体積の１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥することにより、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。

【0328】

ｅ）［（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を４４（ｂ）と類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：２９６．０２５５（Ｍ−１）。

【0329】

実施例５３
［（７−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）７−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
７−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例７（ａ）に類似の条件下でシクロプロピルボロン酸を用いて、７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルから調製した。その粗材料を精製することなく次の工程で使用した。

【0330】

ｂ）［（７−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
実施例３（ｄ）に類似の条件下でグリシンを用いて、［（７−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３１７．９７７５（Ｍ−１）。

【0331】

実施例５４
｛［４−ヒドロキシ−７−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
ａ）４−ヒドロキシ−７−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−７−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例４４（ａ）に類似の条件下で１−メチル−５−トリブチルスタンナニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールを用いて、７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルから調製した。その粗材料を精製することなく次の工程で使用した。

【0332】

ｂ）｛［４−ヒドロキシ−７−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
実施例３（ｄ）に類似の条件下でグリシンを用いて、｛［４−ヒドロキシ−７−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４２６．００４２（Ｍ−１）。

【0333】

実施例５５
２−（Ｓ）−｛［４−ヒドロキシ−７−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例３（ｄ）に類似の条件下でＬ−アラニンを用いて、２−｛［４−ヒドロキシ−７−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４４０．０１２４（Ｍ−１）。

【0334】

実施例５６
［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−フェニルエチニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−フェニルエチニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
実施例４４（ａ）に類似の条件下でトリブチル−フェニルエチニル−スタンナンを用いて、［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−フェニルエチニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを調製した。その粗材料を精製することなく次の工程で使用した。

【0335】

ｂ）［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−フェニルエチニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−フェニルエチニル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を実施例４４（ｂ）に類似の条件下で調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４１１．９２８８，４１３．８３２７（Ｍ−１）。

【0336】

実施例５７
２−（Ｓ）−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
２−メトキシエタノール（１４ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル化合物３（ｃ）（１０３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）と、Ｌ−アラニン（５８３ｍｇ，６．５５ｍｍｏｌ）と、ＮａＯＭｅ（２８５ｍｇ，５．２８ｍｍｏｌ）との混合物を６時間還流し、濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝３〜４に酸性化した。沈殿物を回収し、水ですすいだ。それを真空中で乾燥し、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に倍散した。固体を回収し、真空中で乾燥することにより、表題化合物を得た（５７ｍｇ）。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：２９１．１２（Ｍ−１）。

【0337】

実施例５８
［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）６−クロロ−２，２−ジメチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチイン−４−オン
ＣＨＣｌ_３中の、５−クロロ−２−メルカプト−安息香酸（２．５ｇ，１３．２５ｍｍｏｌ）（Ｂｉｏｇｅｎｅ Ｏｒｇａｎｉｃｓから商業的に入手可能）と、アセトン（７．９ｇ，１３６ｍｍｏｌ）と、（＋／−）カンファースルホン酸（１．５４ｇ，６．６３ｍｍｏｌ）と、４Ａモレキュラー（ｍｏｌｅｃｕｌａｒｅ）シーブ（１．５ｇ）との混合物を、３日間にわたって加熱還流（ｈｅａｔｅｄ ｔｏ ｒｅｆｕｌｘ）した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した（２×５０ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルパッドに通し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した。濾液を濃縮することにより、表題化合物を得た（７６９ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝８．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｓ，６Ｈ）。

【0338】

ｂ）６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
０℃のＤＭＦ（１６ｍＬ）中の、上記化合物（７５０ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）とマロン酸ジメチル（１．０７ｇ，８．１３ｍｍｏｌ）との冷混合物に、ＮａＨ（３９０ｍｇ，９．７５ｍｍｏｌ）（鉱油中の６０％分散物（ｄｉｓｏｐｅｒｓｅｄ））を加えた。生じた混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、１２０℃の油浴内で一晩撹拌した。それを水（１６０ｍＬ）でクエンチし、１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝３〜４に酸性化した。沈殿物を回収し、水ですすいだ。真空中で乾燥した後、粗固体を熱ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に倍散した。冷却した後、固体を回収し、乾燥することにより、表題化合物を得た（３５０ｍｇ）。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：２６８．９８（Ｍ−１）。

【0339】

ｃ）［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
２−メトキシエタノール（５ｍＬ）中の、上記エステル（ｅａｔｅｒ）（１２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）とグリシンナトリウム（２１３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）との混合物を１５０℃で３５分間マイクロ波に供した。反応混合物を濃縮し、水（６０ｍＬ）に溶解した。不溶性の固体を濾過して除去した。水性の濾液を、１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、表題化合物を得た（１２９ｍｇ）。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３１１．９２（Ｍ−１）。

【0340】

実施例５９
２−（Ｓ）−［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
２−メトキシエタノール（５．２ｍＬ）中の、６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物５８（ｂ））（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）と、Ｌ−アラニン（１６５ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）と、ＮａＯＭｅ（８０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）との混合物を１５０℃で２時間マイクロ波に供し、濃縮した。残渣を水（６０ｍＬ）に溶解した。不溶性の固体を濾過して除去した。水性の濾液を、１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝３〜４に酸性化した。沈殿物を回収し、乾燥した。次いで、それをＭｅＯＨ（２ｍＬ）で倍散した。固体を回収し、真空中で乾燥することにより、表題化合物を得た（５０ｍｇ）。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３２５．９３（Ｍ−１）。

【0341】

実施例６０
［（７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）４−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（２１０ｍＬ）中の４−クロロサリチル酸（１６ｇ，９２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、濃ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を加えた。生じた溶液を２３時間還流した。冷却した後、固体のＮａＨＣＯ_３を加えることにより、その混合物を中和し、次いで、濃縮した。スラリーをＥｔＯＡｃに懸濁し、シリカゲルプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液を１／４飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２×）、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、表題化合物を得た（１７．２ｇ）。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：１８５．０（Ｍ−１）。

【0342】

ｂ）４−クロロ−２−ジメチルチオカルバモイルオキシ−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の上記のエステル（６．４８ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＢＣＯ（１１．６ｇ，１０４ｍｍｏｌ）および塩化ジメチルチオカルバモイル（４．５ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をｒｔで２０時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／１Ｎ ＨＣｌ水溶液に注ぎ込んだ。有機相を１Ｎ ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄した。それを濾過し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、表題化合物（８．８６ｇ）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）． ３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。

【0343】

ｃ）４−クロロ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸メチルエステル
上記のそのままの（ｎｅａｔ）エステル（８ｇ）を砂浴内において３．５時間、ゆっくりと２２０℃に加熱した。冷却した後、その混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出）に供することにより、表題化合物７．１４ｇを白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）． ３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｂｒ ｄ，６Ｈ）。

【0344】

ｄ）４−クロロ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸
上記のエステル（５ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、氷浴内で冷却した。次いで、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液をゆっくり加え、その混合物をｒｔで２４時間撹拌した。それを水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、表題化合物（４．７４ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：２５９．９９（Ｍ＋１）。

【0345】

ｅ）２−（４−クロロ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−ベンゾイル）−マロン酸ジメチルエステル
上記カルボン酸から、実施例５（ｄ）に類似の条件下で２−（４−クロロ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−ベンゾイル）−マロン酸ジメチルエステルを調製した。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：３７５．９６，３７４．００（Ｍ＋１）。

【0346】

ｆ）７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
上記エステルから、実施例５（ｅ）に類似の条件下で７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：２７２．９２，２７０．９５（Ｍ＋１）。

【0347】

ｇ）［（７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
上記エステルから、実施例３（ｄ）に類似の条件下で［（７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３１３．９２，３１１．９２（Ｍ−１）。

【0348】

実施例６１
２−（Ｓ）−［（７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
２−メトキシエタノール（５ｍＬ）中の、７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物６０（ｆ））（１２５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）と、Ｌ−アラニン（４９４ｍｇ，５．５５ｍｍｏｌ）と、ＮａＯＭｅ（２４９ｍｇ，４．６２ｍｍｏｌ）との混合物を１１５℃の砂浴内で２４時間加熱した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えることにより、生成物が沈殿した。固体を回収し、水ですすいだ。それを真空中で乾燥し、次いでＭｅＯＨで倍散することにより、表題化合物を得た（１０２ｍｇ）。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３２７．９６，３２５．９７（Ｍ−１）。

【0349】

実施例６２
［（６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン
１０ｍＬの無水トリフルオロ酢酸および４ｍＬのアセトンを、１６ｍＬのトリフルオロ酢酸中の２，５−ジヒドロキシ安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）（２ｇ，１３ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。その混合物を５５℃で２３時間撹拌し、次いで窒素雰囲気下、８５℃で２．５時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、溶解し、トルエンから２回、再度濃縮し、真空下で乾燥した。その粗固体を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回およびブラインで１回洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン類中の５〜５０％の勾配の酢酸エチルを用いてシリカゲルから溶出する）で精製することにより、表題生成物を黄色固体０．４７ｇとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝７．４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ）。

【0350】

ｂ）６−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン
ＤＭＦ（２１０ｍＬ）中の、上記化合物（２０．３ｇ，１０５ｍｍｏｌ）と、臭化ベンジル（１６．２ｍＬ，１３６ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４４．２ｇ，１３６ｍｍｏｌ）との混合物をｒｔで２０時間撹拌した。その反応混合物の体積を、高真空蒸発において約１５０ｍＬに減少させ、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン類混合物で希釈した。固体を濾過して除去し、濾液を高真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルパッドに通し、（１／１）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出することにより、表題化合物を得た（３７．４ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝７．４８−６．８５（ｍ，８Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ）。

【0351】

ｃ）５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
ＮａＯＭｅ固体（５．６７ｇ，１０５ｍｍｏｌ）を一度に、（１／１）ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４２０ｍＬ）中の上記化合物の混合物（３４ｇ，１０５ｍｍｏｌ）に加えた。その反応（ｒａｃｔｉｏｎ）混合物をｒｔで１時間撹拌し、その体積を１／３に濃縮した。次いで、それを１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分離した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出）で精製することにより、表題化合物（１５ｇ）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝１０．３６（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。

【0352】

ｄ）５−ベンジルオキシ−２−ジメチルチオカルバモイルオキシ−安息香酸メチルエステル
上記エステルから、実施例６０（ｂ）に類似の条件下で５−ベンジルオキシ−２−ジメチルチオカルバモイルオキシ−安息香酸メチルエステルを調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝７．５８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．１１（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。

【0353】

ｅ）５−ベンジルオキシ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸メチルエステル
９．２ｇの上記エステルをマイクロ波反応に供し、その反応を一度に１ｇ行った。１ｇの上記エステルをブロモベンゼン（４ｍＬ）に溶解し、マイクロ波反応器内において１４０分間、２２５℃で加熱した。併せた反応混合物を少量のＥｔＯＡｃで希釈し、濾過することにより、固体を回収した。固体を少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥することにより、表題化合物を得た（４．７５ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝７．４９−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｂｒ ｓ，３６Ｈ）。

【0354】

ｆ）５−ベンジルオキシ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸
上記エステルから、実施例６０（ｄ）に類似の条件下で５−ベンジルオキシ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝７．４９−７．３１（ｍ，７Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）。

【0355】

ｇ）２−（５−ベンジルオキシ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−ベンゾイル）−マロン酸ジメチルエステル
上記カルボン酸から、実施例５（ｄ）に類似の条件下で２−（５−ベンジルオキシ−２−ジメチルカルバモイルスルファニル−ベンゾイル）−マロン酸ジメチルエステルを調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４４４．０５（Ｍ−１）。

【0356】

ｈ）６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
上記エステルから、実施例５（ｅ）に類似の条件下で６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ（ｐｐｍ）＝７．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３２（ｍ，５ Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）。

【0357】

ｉ）［（６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
上記エステルから、実施例３（ｄ）に類似の条件下で［（６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３８３．９５（Ｍ−１）。

【0358】

実施例６３
［（６−シクロヘキシルメトキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）６−ベンジルオキシ−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニル）−エトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の、６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物６２（ｈ），５９１ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）と２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニル）−エタノール（６８７ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０（４），１４６７−１４７０に公開されている手順に従って調製したもの）との混合物に、トリフェニルホスフィン（６３４ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（４８９ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をｒｔで３．５時間撹拌した。濃縮した後、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出）で精製することにより、表題化合物を得た（６９７ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝７．６９−７．１４（ｍ，１８Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）。

【0359】

ｂ）４−（４，４−ジメチル−３，３−ジフェニル−ペンチルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
Ｐｄ／Ｃ（１０％活性化，２７５ｍｇ）を、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（７ｍＬ／５ｍＬ）中の上記エステル（６９０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。その混合物を、高圧のＨ_２ガス下（２５〜３０ｐｓｉ）、ｒｔで一晩、Ｐａｒｒ振盪機において水素化した。それをセライトパッドで濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出）で精製することにより、表題化合物を得た（２０８ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝７．６２−６．９９（ｍ，１３Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。

【0360】

ｃ）６−シクロヘキシルメトキシ−４−（４，４−ジメチル−３，３−ジフェニル−ペンチルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の上記エステル（１５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化シクロヘキシルメチル（１４４ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２２２ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を５０℃で一晩撹拌した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出）で精製することにより、表題化合物を得た（１５９ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝７．５９−７．０８（ｍ，１３Ｈ），４．２６−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．２５（ｍ，１３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）。

【0361】

ｄ）６−シクロヘキシルメトキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の、上記エステル（１５５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）との混合物をｒｔで８時間撹拌した。それをＥｔＯＡｃと０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液との混合物に注ぎ込んだ。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をヘキサン類、次いでＭｅＯＨで倍散し、乾燥することにより、表題化合物を得た（５６ｍｇ）。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３４７．０４（Ｍ−１）。

【0362】

ｅ）［（６−シクロヘキシルメトキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
上記エステルから、実施例３（ｄ）に類似の条件下で［（６−シクロヘキシルメトキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３９０．０２（Ｍ−１）。

【0363】

実施例６４
［（６−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
ａ）４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニル）−エトキシ］−６−ヘキシルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニル）−エトキシ］−６−ヘキシルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例６３（ｃ）に類似の条件下で４−（４，４−ジメチル−３，３−ジフェニル−ペンチルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物６３（ｂ））および１−ヨード−ヘキサンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ）＝７．５９−７．０７（ｍ，１３Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），１．９５−０．８９（ｍ，１３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）。

【0364】

ｂ）６−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステル
上記エステルから、実施例６３（ｄ）に類似の条件下で６−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３３５．０６（Ｍ−１）。

【0365】

ｃ）［（６−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
上記エステルから、実施例３（ｄ）に類似の条件下で［（６−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を調製した。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３７８．０４（Ｍ−１）。