特許 5650139 ベンゾチアジン誘導体、それらの製造および薬剤としてのそれらの応用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5650139

(24)【登録日】2014年11月21日

(45)【発行日】2015年1月7日

(54)【発明の名称】ベンゾチアジン誘導体、それらの製造および薬剤としてのそれらの応用

(51)【国際特許分類】

   C07D 279/16 20060101AFI20141211BHJP

   C07D 417/06 20060101ALI20141211BHJP

   A61K 31/5415 20060101ALI20141211BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20141211BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20141211BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20141211BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20141211BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20141211BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20141211BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20141211BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20141211BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20141211BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20141211BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20141211BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20141211BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20141211BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20141211BHJP

   A61K 38/28 20060101ALI20141211BHJP

   A61K 31/64 20060101ALI20141211BHJP

   A61K 31/195 20060101ALI20141211BHJP

   A61K 31/365 20060101ALI20141211BHJP

   A61K 31/137 20060101ALI20141211BHJP

   A61K 31/155 20060101ALI20141211BHJP

【ＦＩ】

   C07D279/16CSP

   C07D417/06

   A61K31/5415

   A61P43/00 111

   A61P3/10

   A61P3/04

   A61P3/06

   A61P9/12

   A61P9/10

   A61P9/00

   A61P1/18

   A61P27/02

   A61P13/12

   A61P25/00

   A61P35/00

   A61P27/06

   A61K45/00

   A61P43/00 121

   A61K37/26

   A61K31/64

   A61K31/195

   A61K31/365

   A61K31/137

   A61K31/155

【請求項の数】23

【全頁数】104

(21)【出願番号】特願2011-552415(P2011-552415)

(86)(22)【出願日】2010年3月2日

(65)【公表番号】特表2012-519203(P2012-519203A)

(43)【公表日】2012年8月23日

(86)【国際出願番号】EP2010052609

(87)【国際公開番号】WO2010100139

(87)【国際公開日】20100910

【審査請求日】2013年2月28日

(31)【優先権主張番号】0951336

(32)【優先日】2009年3月3日

(33)【優先権主張国】FR

(73)【特許権者】

【識別番号】500033483

【氏名又は名称】ピエール、ファーブル、メディカマン

(74)【代理人】

【識別番号】100117787

【弁理士】

【氏名又は名称】勝沼 宏仁

(74)【代理人】

【識別番号】100091487

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 行孝

(74)【代理人】

【識別番号】100107342

【弁理士】

【氏名又は名称】横田 修孝

(74)【代理人】

【識別番号】100111730

【弁理士】

【氏名又は名称】伊藤 武泰

(74)【代理人】

【識別番号】100143971

【弁理士】

【氏名又は名称】藤井 宏行

(72)【発明者】

【氏名】ミシェル、ペレ

(72)【発明者】

【氏名】マリー、ラモト

(72)【発明者】

【氏名】ディディエ、ジュンケロ

(72)【発明者】

【氏名】イブ、リバル

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００７−１９７３６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０６−１８４１９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７年，４０（６），ｐｐ．９８０−９８９

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡＰＬＵＳ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式（Ｉ）で表される化合物ならびにそれらの立体異性体、治療用途に許容される塩および溶媒和物：

【化1】

（式中、
Ｒ_１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＯＲ_５、ＳＯ_２Ｒ_５、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｍＲ_６、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_６、（ＣＨ_２）_ｍＲ_６、（ＣＨ_２）_ｍＣＯＮＲ_７Ｒ_８、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８、（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_６、ＣＨＲ_７ＯＲ_９、（ＣＨ_２）_ｍＲ_１０を表し、
ｍは１〜６を表し、
ｎは２〜６を表し、
Ｒ_２は、
ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＭｅ、ＣＯＭｅ、ＣＭｅ（ＯＨ）ＣＦ_３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ_３、ＣＯＯＲ_７、ＣＯＮＲ_７Ｒ_１１から選択された一つもしくは複数の基で置換されたフェニル、非置換であるかまたはハロゲンもしくはＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＭｅ、ＳＭｅから選択された一つもしくは複数の基で置換されているかのいずれかであるナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン、ビフェニル、ピリジノフェニル、もしくはピリジン、非置換であるかもしくはＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＳＯ_２Ｍｅ、ＳＯ_２ＮＨ_２で置換されているかのいずれかであるシクロアルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、またはアリールシクロアルキルを表し、ただし、Ｒ_２基は炭素原子を通して常にカルボニルに結合しており、Ｒ_２がフェニルであるとき、ＣＯＯＲ_７置換基はカルボニルに対して４位にあることはなく、
Ｒ_３はメチルまたはエチルを表し、
Ｒ_４およびＲ’_４は、同一であっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＭｅ、ＯＭｅ、ＮＲ_７Ｒ_８、ＳＯ_２Ｍｅを表し、Ｒ_５は、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＭｅから選択された一つもしくは複数の基で置換されているかのいずれかであるフェニル、非置換であるかまたはハロゲンもしくはＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＭｅから選択された一つもしくは複数の基で置換されているかのいずれかであるナフチル、非置換であるかまたはＣＯＮＨ_２、ＳＯ_２Ｍｅ、ＳＯ_２ＮＨ_２で置換されているかのいずれかであるシクロアルキル、非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＭｅから選択された一つまたは複数の基で置換されているかのいずれかであるヘテロアリールを表し、
Ｒ_６は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＭｅから選択された一つもしくは複数の基で置換されているかのいずれかであるフェニル、非置換であるかまたはハロゲンもしくはＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＭｅから選択された一つもしくは複数の基で置換されているかのいずれかであるナフチルまたは複素環、非置換であるかまたはＣＯＮＨ_２、ＳＯ_２Ｍｅ、ＳＯ_２ＮＨ_２で置換されているかのいずれかであるシクロアルキルを表し、
Ｒ_７は水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
Ｒ_８は、
水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＭｅから選択された一つもしくは複数の基で置換されているかのいずれかであるフェニル、非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＭｅから選択された一つもしくは複数の基であるかのいずれかであるナフチルまたは複素環、非置換であるかまたはＣＯＮＨ_２、ＳＯ_２Ｍｅ、ＳＯ_２ＮＨ_２で置換されているかのいずれかであるシクロアルキルを表し、Ｒ_７とＲ_８とは、一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に４−６員環を形成していてもよく、該環はＮ、Ｓ、もしくはＯから選択された１個もしくは複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ非置換であるかまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはアリールから選択された一つもしくは複数の基で置換されているかのいずれかであってよく、
Ｒ_９はＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔを表し、
Ｒ_１０は、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ_７を表し、
Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルを表す）。

【請求項2】

Ｒ_１が水素である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

ＯＲ_１がエステルまたはエーテルを表す、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ_２が、非置換であるかもしくはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＭｅ、ＳＭｅから選択された一つもしくは複数の基で置換されているかのいずれかであるナフチルもしくは１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンもしくはビフェニルもしくはピリジノフェニル、または一つもしくは複数のハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、もしくはＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されたフェニルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ_４およびＲ’_４が水素を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（アダマンタン−１−イル）メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（４−メチルフェニル）メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（４−シアノフェニル）メタノン、
ビフェニル−４−イル−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（２，４−ジクロロフェニル）メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−エチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（アダマンタン−１−イル）メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−エチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−エチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（４−メチルフェニル）メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−エチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン、
ビフェニル−４−イル−（４−ヒドロキシ−２−エチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）メタノン、
（５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン、
（５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−エチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン、
（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン、
（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−エチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン、
（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン、
（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−エチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン、
安息香酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
シクロヘキサンカルボン酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
ｔｅｒｔブチルカルボン酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
４−メチル安息香酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
４−クロロ安息香酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
ｔｅｒｔブチルカルボン酸１６−フルオロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
シクロヘキサンカルボン酸６−フルオロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、安息香酸６−フルオロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
４−メチル安息香酸６−フルオロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
ｔｅｒｔブチルカルボン酸６−フルオロ−２−エチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、シクロヘキサンカルボン酸６−フルオロ−２−エチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、安息香酸６−フルオロ−２−エチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
４−メチル安息香酸６−フルオロ−２−エチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
４−クロロ安息香酸６−フルオロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
４−クロロ安息香酸６−フルオロ−２−エチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
ナフタレン−１−イルカルボン酸２−メチル−３−（４−メチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
ナフタレン−２−イルカルボン酸２−メチル−３−（４−メチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
ナフタレン−１−イルカルボン酸２−メチル−３−（４−シアノベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
ナフタレン−２−イルカルボン酸２−メチル−３−（４−シアノベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
４−クロロ安息香酸２−メチル−３−（４−メチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
４−クロロ安息香酸２−メチル−３−（４−シアノベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
（ナフタレン−２−イルオキシ）酢酸２−メチル−３−（４−メチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
（ナフタレン−２−イルオキシ）酢酸２−メチル−３−（４−シアノベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
（ナフタレン−１−イルオキシ）酢酸２−メチル−３−（４−メチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
（ナフタレン−１−イルオキシ）酢酸２−メチル−３−（４−シアノベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
（４−クロロフェノキシ）酢酸２−メチル−３−（４−メチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
（４−クロロフェノキシ）酢酸２−メチル−３−（４−シアノベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
酢酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
２，４−ジクロロ安息香酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
４−フルオロ安息香酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
シクロペンタン酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
２−フラン酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
チオフェン−２−カルボン酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
３−クロロ安息香酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
２−クロロ安息香酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
フェノキシ酢酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−イルカルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
（４−メトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン、
（４−エトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン、
（４−プロピルオキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン、
（４−ブチルオキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン、
（４−（２−クロロエトキシ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ｐ−トリル）メタノン、
（４−［２−（ナフタレン−２−イルオキシ）エトキシ］−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ｐ−トリル）メタノン、
（４−（２−フェノキシ−エトキシ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン、
メチル２−（２−メチル−３−（４−メチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルオキシ）アセテート、
２−（２−メチル−３−（４−メチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルオキシ）酢酸、
２−（２−メチル−３−（４−メチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）アセトアミド、
２−（２−メチル−３−（４−メチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（アダマンタン−１−イル）アセトアミド、
２−（２−メチル−３−（４−メチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（アダマンタン−２−イル）アセトアミド、
メチル２−（２−メチル−３−（ナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルオキシ）アセテート、
２−（２−メチル−３−（ナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルオキシ）酢酸、
２−［２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルオキシ］−１−ピペリジン−１−イル−エタノン、
２−［２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルオキシ］−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
１−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−［２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルオキシ］−エタノン、
（４−クロロ−フェノキシ）−酢酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
（ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
（ナフタレン−２−イルオキシ）−酢酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
（４−［２−（ナフタレン−１−イルオキシ）エトキシ］−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ｐ−トリル）メタノン、
（４−［２−（４−クロロフェニルオキシ）エトキシ］−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ｐ−トリル）メタノン、
酢酸２−メチル−３−（４−メチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
プロパン酸２−メチル−３−（４−メチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
（４−メチルオキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ｐ−トリル）メタノン、
（４−エチルオキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ｐ−トリル）メタノン、
［４−（２−ブロモ−エトキシ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル］−ナフタレン−２−イル−メタノン、
｛４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エトキシ］−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル｝−ナフタレン−２−イル−メタノン、
［２−メチル−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル］−ナフタレン−２−イル−メタノン、
４−クロロ−安息香酸５−クロロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
シクロヘキサンカルボン酸５−クロロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
安息香酸５−クロロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
４−クロロ−安息香酸６−フルオロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
シクロヘキサンカルボン酸６−フルオロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、安息香酸６−フルオロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
４−クロロ−安息香酸７−フルオロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
シクロヘキサンカルボン酸７−フルオロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、安息香酸７−フルオロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
酢酸７−フルオロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
フェノキシ−酢酸７−フルオロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
（４−クロロ−フェノキシ）−酢酸７−フルオロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
（５−クロロ−４−エトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン、
（５−クロロ−４−プロポキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン、
（６−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン、
（６−フルオロ−４−エトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン、
（６−フルオロ−４−プロポキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン、
（７−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン、
（７−フルオロ−４−エトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン、
（７−フルオロ−４−プロポキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン、
［７−フルオロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルオキシ］−酢酸メチルエステル、
［７−フルオロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルオキシ］−酢酸メチルエステル、
２−［７−フルオロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルオキシ］−１−ピペリジン−１−イル−エタノン、
２−［７−フルオロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルオキシ］−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
１−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−［７−フルオロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルオキシ］−エタノン、
ベンゼンスルホン酸７−フルオロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
ベンゼンスルホン酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
４−クロロ−ベンゼンスルホン酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
４−メチル−ベンゼンスルホン酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
４−シアノ−ベンゼンスルホン酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
４−クロロ−ベンゼンスルホン酸７−フルオロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
４−メチル−ベンゼンスルホン酸７−フルオロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
４−シアノ−ベンゼンスルホン酸７−フルオロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−７−ピペリジン−１−イル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン、
（７−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−７−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン、
［４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−７−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル］−ナフタレン−２−イル−メタノン、
（７−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（３，４−ジクロロフェニル）メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−エチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（３，４−ジクロロフェニル）メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ベンゾフラン−２−イル）メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−エチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ベンゾフラン−２−イル）メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン、
（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン、
（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン、
（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−（４−ヒドロキシ−２−エチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−（４−ヒドロキシ−２−エチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−（４−ヒドロキシ−２−エチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、ベンゾフラン−５−イル−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノン、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
（３−ブロモ−フェニル）−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボニル）−ベンゾニトリル、
（３，４−ジメチル−フェニル）−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、
アダマンタン−２−イル−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
クロマン−６−イル−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
（７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン、（７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン、（４−ヒドロキシ−２，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン、
ビフェニル−３−イル−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
（２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
（３’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
（４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
（２’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
（４’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
（２’−メチル−ビフェニル−３−イル）−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
（３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
（４’−メチル−ビフェニル−３−イル）−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
（４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−メタノン、
３’−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボニトリル、３’−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボニル）−ビフェニル−４−カルボニトリル、（４−ヒドロキシ−７−メタンスルホニル−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−（１−フェニル−シクロプロピル）−メタノン、１−［３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボニル）−フェニル］−エタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−メタノン、
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボニル）−安息香酸、
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
Ｎ−エチル−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボニル）−ベンズアミド、
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボニル）−ベンズアミド、Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボニル）−ベンズアミド、
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボニル）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド、
Ｎ−ベンジル−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボニル）−ベンズアミド、
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボニル）−ベンズアミド、
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボニル）−安息香酸エチルエステル、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−［３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）フェニル］−メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−［３−（５−メチル−ピリジン−３−イル）フェニル］−メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−［３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）フェニル］−メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−［３−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−［３−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−［３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−メタノン、
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−メタノン、
（３−クロロ−フェニル）−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン、
（３−フルオロ−フェニル）−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン
から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ_１が水素原子を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉに対応する一般式（Ｉａ）で表される化合物の製造方法であって、下記一般式（ＩＶ）で表される中間体

【化2】

（式中、Ｒ_２、Ｒ_４、およびＲ’_４は請求項１において定義される）を、一般式Ｒ_３−Ｙ（式中、Ｒ_３は請求項１において定義されており、Ｙは離脱基を表す）の中間体と縮合させる、方法。

【請求項8】

Ｒ_１が水素原子と異なる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉに対応する一般式（Ｉｂ）で表される化合物の製造方法であって、下記一般式（Ｉａ）の中間体

【化3】

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ’_４は請求項１において定義される）を、一般式Ｒ_１−Ｚ（式中、Ｒ_１は先に定義されたとおりであり、Ｚは離脱基を表す）の中間体と縮合させる、方法。

【請求項9】

Ｒ_１が（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８または（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_６を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉに対応する一般式（Ｉｃ）で表される化合物の製造方法であって、下記一般式（Ｖ）で表される中間体

【化4】

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ’_４、ｎは請求項１において定義されており、Ｘ’は離脱基を表す）
を、一般式Ｒ_７Ｒ_８ＮＨまたはＲ_６ＯＨの中間体（式中、Ｒ_７、Ｒ_８、およびＲ_６は請求項１において定義される）と縮合させる、方法。

【請求項10】

Ｒ_１が（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ_７Ｒ_８を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉに対応する一般式（Ｉｄ）で表される化合物を製造する方法であって、下記一般式（ＶＩＩ）で表される中間体

【化5】

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ’_４、およびｍは請求項１において定義される）を、一般式Ｒ_７Ｒ_８ＮＨ（Ｒ_７およびＲ_８は請求項１において定義される）の中間体と縮合させる、方法。

【請求項11】

Ｒ_４がＮＲ_７Ｒ_８を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉに対応する一般式（Ｉｆ）で表される化合物の製造方法であって、下記一般式（Ｉｅ）で表される中間体

【化6】

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ’_４は請求項１において定義される）を、一般式Ｒ_７Ｒ_８ＮＨの中間体（式中、Ｒ_７およびＲ_８は請求項１において定義される）と縮合させる、方法。

【請求項12】

Ｒ_２が置換または非置換のいずれかであるビフェニルまたはピリジノフェニルを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉに対応する一般式（Ｉｈ）で表される化合物の製造方法であって、下記一般式（Ｉｇ）で表される中間体を、ボロン酸と縮合させる、方法：

【化7】

（式中、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ’_４は請求項１において定義されており、Ｘは離脱基を表す）。

【請求項13】

Ｒ_２がオルトまたはメタ位でアミドにより置換されたフェニルを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉに対応する一般式（Ｉｋ）で表される化合物の製造方法であって、下記一般式（Ｉｊ）の中間体

【化8】

（式中、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ’_４は請求項１により定義されている）を、一般式Ｒ_７Ｒ_１１ＮＨ（式中、Ｒ_７およびＲ_１１は請求項１において定義される）のアミンと縮合させる、方法。

【請求項14】

請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも１種を有効成分として含有する、医薬組成物。

【請求項15】

薬学上許容される担体を更に含有する、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項16】

１型１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１βＨＳＤ１）の阻害剤としての、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項17】

２型糖尿病の治療用および予防用の処置のための、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項18】

１型１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１βＨＳＤ１）、肥満症、脂質異常症、動脈高血圧症、またはアテローム性動脈硬化症およびそれらの結果として起こる臨床的病状、高血糖、グルコースに対する不耐性、インスリン−耐性、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、再狭窄、膵炎、網膜症、腎症、神経障害、またはある種の癌もしくは緑内障と関係する障害の治療用および予防用の処置のための、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項19】

薬学上許容される担体と組合せて、抗糖尿病薬と共に投与される、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項20】

薬学上許容される担体と組合せて、抗肥満剤と共に投与される、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項21】

アテローム性動脈硬化症の結果として起こる臨床的病状が、冠動脈卒中、脳卒中、または下肢動脈炎から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項22】

抗糖尿病薬が、ビグアニド、種々の形態のインスリン、スルホニル尿素、メグリチニド、ＰＰＡＲ調節剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰ−１類似体、ＤＰＰ−４阻害剤、アミリン類似体から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項23】

抗肥満剤が、オルリスタットまたはシブトラミンである、請求項２０に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【発明の背景】

【0001】

技術分野
本発明の目的は、ベンゾチアジン誘導体、それらを製造する方法、それらを含有する医薬組成物ならびに２型糖尿病、肥満症、脂質異常症(dyslipidemias)、動脈高血圧症(arterial hypertension)、および／または動脈硬化の治療および予防を目的とする薬剤としてのそれらの使用である。これらの化合物は、高血糖、グルコース不耐性、インスリン耐性、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、再狭窄(restenoses)、膵炎、網膜症、腎症、神経障害（Ｒｅｉｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９３，３２９：３０４−３０９）、ある種の癌（Ｓｔｒｉｃｋｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２００１，３（２）：２６３−２７４）、または緑内障（Ｐａｓｃａｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔａｌｍｏｌｏｇｙ ２００６，１１３（７）：１０８１−８６）の治療および／または予防における使用も見出し得る。

【0002】

本発明は、これらの病状の治療において使用される上記の化合物と、他の作用剤との組合せにも関する。実際、２型糖尿病などの病状の治療には、血糖症の推薦される値を達成してそれを保たせるために、数種の化合物の組み合わせた使用がしばしば必要になる（Ｎａｔｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２００９，３２：１９３−２０３）。これらの関連は肥満症および２型糖尿病の組合せ治療にも関し得る（Ｇｒｕｎｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００５，１１２：２７３５−２７５２）。

【0003】

背景技術
代謝症候群は幾つかの重篤な心臓血管病状の初期段階である。それはインスリン−耐性の結果として発症して内臓肥満症により特徴づけられ（Ｄｅｓｐｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００６，４４４（１４）：８８１−８７）、グルコース不耐性および動脈高血圧症に伴い得る幾つかの脂質異常症などの危険性要因と関連する（Ｇｒｕｎｄｙ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００６，５：２９５−３０９）。

【0004】

２型糖尿病は、血糖障害は３つの主要な機序、すなわち、膵臓におけるランゲルハンスβ島の機能不全、末梢組織におけるグルコース使用の減少、および肝臓によるグルコースの過剰産生により説明され、十分な裏付けのある病状である（Ｍｏｎｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２００８，３４：２０７−２１６）。しかしながら、既存の治療法にも拘わらず、２型糖尿病に罹患している多くの患者は、推奨される血糖症目標値（特にＨｂＡ_１ｃ）に到達しない。従って、新しい機序に基づくこの病状の治療を求める強い要請が常に存在する。

【0005】

肥満症は、世界中で罹患する人の数が増加しつつある軽度の病気である。それは、２型糖尿病、心臓血管疾患、脳卒中、および数種類の癌の増大する危険性としばしば関連する。従って、肥満症は高レベルの罹患率または死亡率と関連する病状に対する主要な危険性要因を代表する。

【0006】

グルココルチコイド（ヒトにおけるコルチゾール、齧歯目におけるコルチコステロン）は、遍在するホルモンであり、エネルギー代謝の調節において支配的な役割を担う。それらは糖新生を促進し、ベータ膵細胞によるインスリン分泌ならびにグルコースの末梢再捕捉を阻害する（Ｄａｌｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９３，１４：３０３−３４７）。

【0007】

最近、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）が、ある標的組織（肝臓、脂肪組織、腎臓、脳）中のグルココルチコイドの水準を調節することが示された。ヒトにおいては、この機序は、コルチゾールの局所的増大を惹起し得る。脂肪組織において、これはある状況における前脂肪細胞の脂肪細胞への分化および脂質生成に対するグルココルチコイドの効果に基づく内臓脂肪の量の増大をもたらすことがあり、グルココルチコイドは肝臓、膵臓、骨格筋／筋肉における、例えば脂肪分解および遊離型血漿脂肪酸の有害な影響を助長する（脂肪毒性）。肝臓において、コルチゾールのこの生成は、２型糖尿病に進展し得る血糖症の増加の原因になり得る。

【0008】

１１β−ＨＳＤの二つのイソ型、すなわち１型および２型が知られている。１１β−ＨＳＤ２は、主として腎臓に局在化している。それは活性グルココルチコイドの不活性グルココルチコイドへの変換（ヒトにおいてはコルチゾールがコルチゾンに）の触媒となり、その結果、それはコルチゾールにより活性化に向かうミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）の保護に本質的に関与する（Ｅｄｗａｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９８８，２：９８６−９８９）。逆に、１１β−ＨＳＤ１は、主に１１−ケト−レダクターゼのように作用して、それが強く発現する組織中（肝臓および脂肪組織）で不活性グルココルチコイドを活性グルココルチコイドに変換する。従って、肝細胞および脂肪細胞レベルにおけるこの酵素阻害は、先に言及した効果の減少により発揮されるはずである。動物で実施された幾つかの研究によれば、肥満症および／または糖尿病のモデルにおける１１β−ＨＳＤ１の関連が確認された。したがって、１１β−ＨＳＤ１の発現は糖尿病のＺｕｃｋｅｒラットにおいて増大し、この増大は病状の進行と相関した（Ｄｕｐｌｏｍｂ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００４，３１３：５９４−５９９）。１１β−ＨＳＤ１のための如何なる遺伝子コード化も有しないマウス（ＫＯマウス）は、肥満症またはストレスにより惹起される高血糖症に対して抵抗性であることが証明された（Ｋｏｔｅｌｅｖｔｓｅｖ Ｙ．ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ １９９７，９４：１４９２４−１４９２９）。逆に、脂肪組織で１１β−ＨＳＤ１を選択的に過剰発現するトランスジェニックマウスは、内臓の肥満症、インスリン抵抗性糖尿病、および高脂血症を発症した（Ｍａｓｕｚｉｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，２９４：２１６６−２１７０）。これらの実験データは、１１β−ＨＳＤ１の阻害の利点を療法目標として強調した（Ｗａｍｉｌ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ，２００７，１２：５０４−５２０）。

【発明の概要】

【0009】

本発明の化合物は、ヒトにおいて、２型糖尿病、肥満症、高脂血症、動脈高血圧症、アテローム性動脈硬化症および冠動脈性心臓発作、脳卒中または下肢動脈炎などそれらと関連する病状全体に対する有益な作用により示されるべき、１１β−ＨＳＤ２に比較して１１β−ＨＳＤ１を選択的に阻害する能力を有する（Ｗｉｌｃｏｘ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ，２００７，３８：８６５−８７３、Ｗｉｌｃｏｘ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｈｅａｒｔ Ｊ ２００８，１５５：７１２−７）。

【0010】

これらの化合物は、それらの異なった化学的構造およびそれらの顕著な生物学的性質により先行技術と区別される。

【0011】

本発明の目的は、酵素レベルにおいてのみならず細胞レベルにおいても１１β−ＨＳＤ１を阻害する能力を有するベンゾチアジン誘導体である。

【発明の具体的説明】

【0012】

本発明の化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびに
それらの立体異性体、治療用途に許容される塩および溶媒和物である：

【化1】

（式中、
Ｒ_１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＯＲ_５、ＳＯ_２Ｒ_５、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｍＲ_６、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_６、（ＣＨ_２）_ｍＲ_６、（ＣＨ_２）_ｍＣＯＮＲ_７Ｒ_８、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８、（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_６、ＣＨＲ_７ＯＲ_９、（ＣＨ_２）_ｍＲ_１０を表し、ｍは１〜６を表し、
ｎは２〜６を表し、
Ｒ_２は、
ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＭｅ、ＣＯＭｅ、ＣＭｅ（ＯＨ）ＣＦ_３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ_３、ＣＯＯＲ_７、ＣＯＮＲ_７Ｒ_１１から選択された一つもしくは複数の基で置換されたフェニル、非置換であるかまたはハロゲンもしくはＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＭｅ、ＳＭｅから選択された一つもしくは複数の基で置換されているかのいずれかであるナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン、ビフェニル、フェニルピリジンもしくはＲ_１、Ｒ_４、およびＲ’_４が水素を表す場合にインドールと異なる複素環、非置換であるかもしくはＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＳＯ_２Ｍｅ、ＳＯ_２ＮＨ_２で置換されているかのいずれかであるシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアリールまたはシクロアルキルアリールを表し、ただし、Ｒ_２基は炭素原子を通して常にカルボニルに結合しており、Ｒ_２がフェニルであるとき、ＣＯＯＲ_７置換基はカルボニルに対して４位にあることはない。

【0013】

Ｒ_３はメチルまたはエチルを表し、
Ｒ_４およびＲ’_４は、同一であっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＭｅ、ＯＭｅ、ＮＲ_７Ｒ_８、ＳＯ_２Ｍｅを表し、
Ｒ_５は、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＭｅから選択された一つもしくは複数の基で置換されているかのいずれかであるフェニル、非置換であるかまたはハロゲンもしくはＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＭｅから選択された一つもしくは複数の基で置換されているかのいずれかであるナフチル、非置換であるかまたはＣＯＮＨ_２、ＳＯ_２Ｍｅ、ＳＯ_２ＮＨ_２で置換されているかのいずれかであるシクロアルキル、非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＭｅから選択された一つまたは複数の基で置換されているかのいずれかであるヘテロアリールを表し、
Ｒ_６は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＭｅから選択された一つもしくは複数の基で置換されているかのいずれかであるフェニル、非置換であるかまたはハロゲンもしくはＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＭｅから選択された一つもしくは複数の基で置換されているかのいずれかであるナフチルまたは複素環、非置換であるかまたはＣＯＮＨ_２、ＳＯ_２Ｍｅ、ＳＯ_２ＮＨ_２で置換されているかのいずれかであるシクロアルキルを表し、
Ｒ_７は水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
Ｒ_８は、
水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＭｅから選択された一つもしくは複数の基で置換されているかのいずれかであるフェニル、非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＭｅから選択された一つもしくは複数の基で置換されているかのいずれかであるナフチルまたは複素環、非置換であるかまたはＣＯＮＨ_２、ＳＯ_２Ｍｅ、ＳＯ_２ＮＨ_２で置換されているかのいずれかであるシクロアルキルを表し、
Ｒ_７とＲ_８とは、一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に４−６員環を形成していてもよく、該環はＮ、Ｓ、もしくはＯから選択された１個もしくは複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ非置換であるかまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアリールもしくはアリールから選択された一つもしくは複数の基で置換されているかのいずれかであってよい。

【0014】

Ｒ_９はＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔを表し、
Ｒ_１０は、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ_７を表し、
Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアリールを表す）。

【0015】

前述の定義において、置換基または数の全ての組合せは、それらが安定な化合物を生じる限り可能である。

【0016】

「ハロゲン」との用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を表す。

【0017】

「アルキル」との用語は、特定された数の炭素原子を含む飽和または不飽和の直鎖または分岐脂肪族炭化水素鎖を表す。

【0018】

「シクロアルキル」との用語は、３−１２個の炭素原子を含む環状または多環式炭化水素鎖を表す。例として、アダマンチル、シクロヘキシルを挙げることができる。

【0019】

「アリール」との用語は、環当たり７個までの原子を含んでいてよく、少なくとも一つの環が芳香環である任意の単環式または二環式炭素環を表し、例として、フェニル、ビフェニル、ナフチルを挙げることができる。

【0020】

「ヘテロアリール」との用語は、不飽和で、炭素原子とＮ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とからなる５−７個の原子を含む安定な単環または８−１１個の原子を含む安定な二環のいずれかを表す。例としてフラン、チオフェン、ピリジン、ベンゾチオフェンを挙げることができる。

【0021】

「複素環」との用語は、飽和または不飽和のいずれであってもよく、炭素原子とＮ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とからなる５−７個の原子を含む安定な単環または８−１１個の原子を含む安定な二環のいずれかを表す。式Ｉにおいて、ラジカルＲ_１、Ｒ’_４、およびＲ_４が水素を表すときにはインドールを例外として、ベンゼン環と縮合した単環式複素環も二環の定義に含まれる。例として、フラン、ピロール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドリン、インドリジン、ベンゾチアゾール、ベンゾチエニル、ベンゾピラン、ベンズオキサゾール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾイソオキサゾール、ベンズイミダゾール、クロマン、クロメン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロイソオキサゾール、イソキノリン、ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、テトラヒドロナフタレン、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを挙げることができる。

【0022】

本発明の要旨においては、エステルまたはエーテルであるＯＲ_１により、Ｒ_１は、先に定義したように、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＯＲ_５、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｍＲ_６、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_６、（ＣＨ_２）_ｍＲ_６、（ＣＨ_２）_ｍＣＯＮＲ_７Ｒ_８、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８、（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_６、ＣＨＲ_７ＯＲ_９、または（ＣＨ_２）_ｍＲ_１０を表すことを意図する。

【0023】

本発明の化合物の治療用途のために許容される塩として、本発明の化合物の通常の無毒性塩、例えば、有機酸もしくは無機酸または有機塩基もしくは無機塩基から形成される塩などが含まれる。例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸などの無機酸から誘導される塩、および酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、グルタミン酸、安息酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ステアリン酸、乳酸などの有機酸から誘導される塩を挙げることができる。例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化カルシウムなどの無機塩基から誘導される塩およびリシンまたはアルギニンなどの有機塩基から誘導される塩を挙げることができる。

【0024】

これらの塩は、塩基または酸部分と対応する酸または塩基を含む本発明の化合物から、従来の化学的方法に従って合成してもよい。

【0025】

本発明の化合物の治療用途のために許容される溶媒和物として、本発明の化合物を製造する最終工程中に溶媒和物が存在するために形成される溶媒和物などの普通の溶媒和物が含まれる。例として、水またはエタノールの存在に基づく溶媒和物を挙げることができる。

【0026】

一般式（Ｉ）で表される化合物の全ての光学的異性体を含む全ての立体異性体も、本発明の一部であり、ラセミ型にあるそれらの混合物も同様である。

【0027】

本発明の特定の形態によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下のものである：該式に対して、
−Ｒ_２は：ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＭｅから選択された一つもしくは複数の基で置換されたフェニル、非置換であるかまたはハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＭｅ、ＳＭｅから選択された一つもしくは複数の基で置換されているかのいずれかであるナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン、ビフェニル、またはＲ_１、Ｒ_４、およびＲ’_４が水素原子を表す場合にはインドールと異なる複素環、非置換であるかまたはＣＯＮＨ_２、ＳＯ_２Ｍｅ、ＳＯ_２ＮＨ_２で置換されているかのいずれかであるシクロアルキルを表し、
ただし、基Ｒ_２は炭素原子を通して常にカルボニルに結合している。

【0028】

−Ｒ_４およびＲ’_４は、同一であっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＭｅ、ＯＭｅ、ＮＲ_７Ｒ_８を表し、
−Ｒ_８は：
水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＭｅから選択された一つもしくは複数の基で置換されているかのいずれかであるフェニル、非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＭｅから選択された一つもしくは複数の基で置換されているかのいずれかであるナフチルまたは複素環、非置換であるかまたはＣＯＮＨ_２、ＳＯ_２Ｍｅ、ＳＯ_２ＮＨ_２で置換されているかのいずれかであるシクロアルキルを表し、
Ｒ_７とＲ_８とは、一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に４−６員環を形成していてもよく、該環は、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１個もしくは複数個のヘテロ原子を含んでいてもよく、非置換であるかまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはアリールから選択された一つもしくは複数の基で置換されているかのいずれかであってよく、
Ｒ_１は先に定義したとおり、または後で定義するとおりである。

【0029】

本発明の一つの実施形態によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物は、式中でＲ_１が水素を表す化合物である。

【0030】

本発明の他の実施形態によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物は、式中で、ＯＲ_１がエステルまたはエーテルを表す化合物であり、Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＯＲ_５、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｍＲ_６、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_６、（ＣＨ_２）_ｍＲ_６、（ＣＨ_２）_ｍＣＯＮＲ_７Ｒ_８、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８、（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_６、ＣＨＲ_７ＯＲ_９、または（ＣＨ_２）_ｍＲ_１０を表す。

【0031】

本発明の特定の実施形態によれば、ＯＲ_１はエステルを表し、Ｒ_１は、ＣＯＲ_５、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｍＲ_６、またはＣＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_６を表す。

【0032】

本発明の目的は、式中で、Ｒ_２が、非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＭｅ、ＳＭｅから選択された一つもしくは複数の基で置換されているかのいずれかであるナフチルもしくは１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンもしくはビフェニルもしくはフェニルピリジン、または一つもしくは複数のハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、もしくはＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されたフェニルを表す一般式（Ｉ）で表される化合物にも関する。

【0033】

本発明の一つの実施形態により、一般式（Ｉ）で表される化合物は、式中でＲ_４およびＲ’_４が水素を表す化合物である。

【0034】

本発明に属する一般式（Ｉ）で表される化合物の中で、価値が高く評価されるクラスの化合物は、Ｒ_１が水素であり、かつＲ_２がナフチルであるか、またはそうでなければ１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンである一般式（Ｉ）で表される化合物に対応する。

【0035】

本発明は、ＯＲ_１がエステルまたはエーテルを表し、かつＲ_２がナフチルまたはそうでなければ１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンである一般式（Ｉ）で表される化合物にも関する。

【0036】

価値が高く評価される他のクラスの化合物は、Ｒ_１が水素であり、かつＲ_２が一つまたは複数のハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されたフェニルである一般式（Ｉ）で表される化合物に対応する。

【0037】

他の価値が高く評価されるクラスの化合物は、Ｒ_１が水素であり、かつＲ_２が、非置換であるか、または一般式（Ｉ）の記載で定義されたように置換されているかのいずれかであるビフェニルまたはフェニルピリジンである一般式（Ｉ）で表される化合物に対応する。

【0038】

本発明は、ＯＲ_１がエステルまたはエーテルを表し、かつＲ_２が一つまたは複数のハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されたフェニルである一般式（Ｉ）で表される化合物にも関する。

【0039】

他の価値が高く評価されるクラスの化合物は、ＯＲ_１がエステルまたはエーテルを表し、かつＲ_２が非置換のまたは一般式（Ｉ）の記載で定義されたように置換されたビフェニルまたはフェニルピリジンである一般式（Ｉ）で表される化合物に対応する。

【0040】

本発明は、以下の合成スキームで記載され、必要ならば、文献に記載されているかまたは当業者に周知のまたはそうでなければ実験の部でさらに例示された全ての標準的操作で完全にした一般的方法による一般式（Ｉ）で表される化合物の製造にも関する。

【0041】

【化2】

スキーム１
スキーム１は、一般式（Ｉａ）で表される化合物を製造するために使用され得る第１の一般的方法を例示する。これらの一般式において、上記Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ’_４は、一般式（Ｉ）の先の記載のように定義され、Ｒ_１は水素である。Ｘは、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＦ_３、またはＯ−トシルなどの離脱基(leaving group)を表し得る。この場合に、一般式（ＩＩ）で表される化合物との反応は、例えばＮａＨなどの無機塩基の存在下に、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの極性無水溶媒中で、−２０℃と、１００℃との間に含まれる温度で実施されるであろう。一般式（ＩＩＩ）で表される中間体は、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ（トルエンなどの無極性溶媒と混合が可能）の極性無水溶媒中で２５℃と、１００℃との間に含まれる温度で、例えばＭｅＯＮａ、ＥｔＯＮａなどの塩基の存在下で転位反応により、一般式（ＩＶ）で表される中間体に変換される。一般式（ＩＶ）で表される中間体は、Ｙが例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＦ_３、またはＯ−トシルなどの離脱基を表すことができて、Ｒ_３が先のように定義されたＲ_３Ｙとの反応により、一般式（Ｉａ）で表される生成物に変換される。この場合には、一般式（ＩＶ）で表される化合物との反応は、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの極性無水溶媒中で、例えばＮａＨなどの無機塩基の存在下に−２０℃と、１００℃との間に含まれる温度で実施されるであろう。

【0042】

スキーム２は、一般式（Ｉｂ）で表される化合物を製造するために使用され得る一般的方法を例示する。下の一般式において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ’_４は、Ｒ_１が水素と異なることを除いて、一般式（Ｉ）の先の記載のように定義される。

【0043】

【化3】

スキーム２
一般式（Ｉａ）で表される中間体は、Ｒ_１−Ｚとの反応により一般式（Ｉｂ）で表される化合物に変換される。Ｒ_１がＣ_１−Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_ｍＲ_６、（ＣＨ_２）_ｍＣＯＮＲ_７Ｒ_８、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８、（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_６、ＣＨＲ_７ＯＲ_９、または（ＣＨ_２）_ｍＲ_１０を表し、Ｒ_１０が酸を表さないことを除いて、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、ｍ、およびｎが一般式（Ｉ）の先の記載のように定義され、かつＺが例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＦ_３、またはＯ−トシルなどの離脱基であるとき、一般式（Ｉａ）で表されるエノールとの反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトンなどの極性無水溶媒中で、例えばＥｔ_３Ｎ、ｉＰｒ_２ＮＥｔ、ＮａＨ、ピリジン、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３などの有機または無機塩基の存在下に−２０℃と１４０℃との間に含まれる温度で、ＫＩ、Ｂｕ_４ＮＩ、ＬｉＩ、ＡｇＢＦ_４、ＡｇＣｌＯ_４、Ａｇ_２ＣＯ_３、ＫＦ、Ｂｕ_４ＮＦ、もしくはＣｓＦであってよい触媒としての塩の存在または不存在のいずれかで実施することができる。該反応は、熱エネルギーまたはマイクロ波エネルギーにより加熱された「密閉またはネジ式チューブ(sealed or threaded tube)」中で、８０℃と１８０℃との間に含まれる温度で実施することもできる。Ｚは、アルコールを表すこともできる。この場合、中間体（Ｉａ）との反応は、「光延」タイプであり、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）およびトリフェニルホスフィンの存在下に、ＴＨＦなどの極性無水溶媒中で、０℃と６０℃との間に含まれる温度で実施することができる。Ｒ_１が、ＣＯＲ_５、ＳＯ_２Ｒ_５、またはＣＯ（ＣＨ_２）_ｍＲ_６を表し、Ｒ_５、Ｒ_６、およびｍが一般式（Ｉ）の先の記載のように定義されるとき、その場合、Ｚは塩素を表すこともできる。この場合には、一般式（Ｉａ）のエノールとの反応は、酸塩化物および塩化スルホニルとアルコールとの間の反応になる。この反応は、例えばＥｔ_３Ｎ、ｉＰr_２ＮＥｔ、ＮａＨ、ピリジン、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３などの有機または無機塩基の存在下にＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタンなどの極性無水溶媒中で、−２０℃と１４０℃との間に含まれる温度で実施することができる。Ｒ_１がＣＯＲ_５、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｍＲ_６、またはＣＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_６を表し、Ｒ_５、Ｒ_６、お
よびｍが一般式（Ｉ）の先の記載のように定義されるとき、その場合、Ｚはヒドロキシルを表してもよい。この場合には、一般式（Ｉａ）のエノールとの反応は、酸と、アルコールとの間の反応になる。この反応は、当業者に周知の方法および技法により実施することができる。特に高く評価される方法は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（ＥＤＣ）、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、第三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下、ジクロロメタンなどの極性非プロトン性溶媒中、−１５℃と４０℃との間に含まれる温度で、この縮合を生じさせることからなる。

【0044】

スキーム３は、Ｒ_１が（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８または（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_６を表し、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、ｎ並びにＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ’_４は一般式（Ｉ）の先の記載のように定義される一般式（Ｉｃ）で表される化合物を製造するために使用され得る一般的方法を例示する。一般式（Ｉａ）で表される中間体は、Ｘ’が同一であっても異なっていてもよい、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＦ_３、またはＯ−トシルなどの離脱基を表し、かつｎが先のように定義される一般式Ｘ（ＣＨ_２）_ｎＸ’の試薬との反応により、一般式（Ｖ）Ｘで表される中間体に変換される。

【0045】

【化4】

スキーム３
一般式（Ｖ）で表される中間体を導くこの試薬と、一般式（Ｉａ）のエノールと間の反応は、例えばＥｔ_３Ｎ、ｉＰｒ_２ＮＥｔ、ＮａＨ、ピリジン、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３などの有機塩基または無機塩基の存在下に、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトンなどの極性無水溶媒中で、−２０℃と１４０℃との間に含まれる温度で、ＫＩ、Ｂｕ_４ＮＩ、ＬｉＩ、ＡｇＢＦ_４、ＡｇＣｌＯ_４、Ａｇ_２ＣＯ_３、ＫＦ、Ｂｕ_４ＮＦ、またはＣｓＦであってよい触媒としての塩の存在または不存在下のいずれかで実施することができる。この反応は、大過剰の試薬Ｘ（ＣＨ_２）_ｎＸ’を用いて如何なる溶媒もなしで実施することもできる。該反応は、熱エネルギーまたはマイクロ波エネルギーにより加熱された「密閉またはネジ式チューブ」中で、８０℃と、１８０℃との間に含まれる温度で実施することもできる。ＸまたはＸ’は、アルコールを表していてもよい。この場合、中間体（Ｖ）との反応は「光延(Mitsunobu)」タイプのものであり、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）およびトリフェニルホスフィンの存在下にＴＨＦなどの極性無水溶媒中で０℃と６０℃との間に含まれる温度で実施することができる。

【0046】

一般式（Ｖ）で表される中間体は、ＨＮＲ_７Ｒ_８またはＨＯＲ_６との反応により一般式（Ｉｃ）の生成物に変換される（Ｒ_６、Ｒ_７、およびＲ_８は、一般式（Ｉ）の先の記載のように定義される）。この反応は、例えば、Ｅｔ_３Ｎ、ｉＰｒ_２ＮＥｔ、ＮａＨ、ピリジン、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３などの有機塩基または無機塩基の存在下で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトンなどの極性無水溶媒中で、−２０℃と１４０℃との間に含まれる温度で、ＫＩ、Ｂｕ_４ＮＩ、ＬｉＩ、ＡｇＢＦ_４、ＡｇＣｌＯ_４、Ａｇ_２ＣＯ_３、ＫＦ、Ｂｕ_４ＮＦ、またはＣｓＦであってよい溶媒の存在または不存在下のいずれかで実施することができる。この反応を実施するための実験条件および試薬の選択は、いうまでもなく、置換基Ｒ_６、Ｒ_７、およびＲ_８の性質に依存し、当業者に周知の方法および技法に従って実施されるであろう。

【0047】

スキーム４は、Ｒ_１が（ＣＨ_２）_ｍＣＯＮＲ_７Ｒ_８を表し、Ｒ_７、Ｒ_８、ｍ並びにＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ’_４、は一般式（Ｉ）の先の記載のように定義される一般式（Ｉｄ）で表される化合物を製造するために使用され得る一般的方法を例示する。

【0048】

【化5】

スキーム４
一般式（Ｉａ）で表される中間体は、一般式Ｙ（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＹ’（ここで、Ｙが例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＦ_３、またはＯ−トシルなどの離脱基を表し、ｍが先に定義されたとおりであり、およびＹ’がＣ_１−Ｃ_４アルキルラジカルを表す）の試薬との反応により、一般式（ＶＩ）で表される中間体に変換される。この反応は、例えばＥｔ_３Ｎ、ｉＰｒ_２ＮＥｔ、ＮａＨ、ピリジン、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３などの有機塩基または無機塩基の存在下に、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトンなどの極性無水溶媒中で、−２０℃と１４０℃との間に含まれる温度で、ＫＩ、Ｂｕ_４ＮＩ、ＬｉＩ、ＡｇＢＦ_４、ＡｇＣｌＯ_４、Ａｇ_２ＣＯ_３、ＫＦ、Ｂｕ_４ＮＦ、またはＣｓＦであってよい触媒としての塩の存在または不存在下のいずれかで実施することができる。反応は熱エネルギーまたはマイクロ波エネルギーにより８０℃と、１８０℃との間に含まれる温度に加熱された「密閉またはネジ式チューブ」中で実施することもできる。一般式（ＶＩ）で表される中間体は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、および水などの極性溶媒中で、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨなどの無機塩基を用いる反応により、２０℃と８０℃との間に含まれる温度で、一般式（ＶＩＩ）で表される中間体に変換される。得られたカルボン酸（ＶＩＩ）は、一般式（Ｉｄ）で表される化合物を導くためにアミンと反応させることができる。この反応は、当業者に周知の方法および技法により実施することができる。特に高く評価される方法は、これらの２種の物質を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（ＥＤＣ）、３−ヒドロキシ−ｌ、２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、第三級アミン例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下に、ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中で、−１５℃と５０℃との間に含まれる温度で縮合させることからなる。またはさらに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、第三級アミン例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下に、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２またはＤＭＳＯなどの極性溶媒中で、１０℃と５０℃との間に含まれる温度で、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）を使用することによる例がある。他の特に高く評価される方法は、カルボン酸を、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下または不存在下に、トルエンまたはジクロロメタンなどの溶媒を用いてまたは用いずに、２０℃と１００℃との間に含まれる温度で、塩化オキサリルまたは塩化チオニルとの反応により酸塩化物に変換することからなる。この酸塩化物は、次に、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下にジクロロメタンなどの溶媒中で、０℃と１００℃との間に含まれる温度で、アミンＨＮＲ_７Ｒ_８と反応することができる。

【0049】

スキーム５は、一般式（Ｉｅ）で表される化合物（ここで、Ｒ_４はフッ素を表し、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ’_４は一般式（Ｉ）の先の記載のように定義される）を一般式（Ｉｆ）で表される化合物（ここで、Ｒ_４はＮＲ_７Ｒ_８を表し、Ｒ_７、Ｒ_９およびＲ_２、Ｒ_３、およびＲ’_４は一般式（Ｉ）の先の記載のように定義される）に変換するために使用され得る一般的方法を例示する。

【0050】

【化6】

スキーム５
一般式（Ｉｅ）で表される化合物は、例えばＥｔ_３Ｎ、ｉＰｒ_２ＮＥｔ、ＮａＨ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３などの有機塩基または無機塩基の存在下に、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの極性無水溶媒中で、２０℃と１４０℃との間に含まれる温度で、一般式ＨＮＲ_７Ｒ_８のアミンとの反応により、一般式（Ｉｆ）で表される化合物に変換することができる。

【0051】

スキーム６は、一般式（Ｉｇ）で表される化合物（ここで、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ’_４は一般式（Ｉ）の先の記載のように定義され、Ｒ_２は、臭素、塩素、またはＯＴｆを表す基Ｘで置換されたフェニルを表す）を、一般式（Ｉｈ）で表される化合物（Ｒ_２は置換されているかまたは非置換のいずれかであるビフェニルまたはフェニルピリジンを表し、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ’_４は、一般式（Ｉ）の先の記載のように定義される）に変換するために使用され得る一般的方法を例示する。

【0052】

【化7】

スキーム６
一般式（Ｉｇ）で表される化合物は、例えばＥｔ_３Ｎ、ＮＭＰ、ｉＰｒ_２ＮＥｔ、ＮａＨ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｋ_３ＰＯ_４などの有機塩基または無機塩基の存在下に、例えば酢酸パラジウム、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどの触媒を用いて、例えばアセトン、メチルエチルケトン、エタノール、ＤＭＥ、水、ジオキサンなどの極性溶媒中で、および場合によりトリフェニルホスフィンまたはトリシクロヘキシルホスフィンなどのホスフィン存在下に、２０℃と１４０℃との間に含まれる温度で、ボロン酸との鈴木反応により一般式（Ｉｈ）で表される化合物に変換することができる。

【0053】

スキーム７は、一般式（Ｉｉ）で表される化合物（Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ’_４は、一般式（Ｉ）の先の記載のように定義され、Ｒ_２は、オルトまたはメタ位においてＣＮ基で置換されたフェニルを表す）を一般式（Ｉｊ）で表される化合物（Ｒ_２は、オルトまたはメタ位においてカルボン酸で置換されたフェニルを表す）に、次に一般式（Ｉｋ）で表される化合物（Ｒ_２は式ＣＯＮＲ_７Ｒ_１１のアミドで置換されたフェニルを表し、かつＲ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_１１、およびＲ’_４は一般式（Ｉ）の先の記載のように定義される）に変換するために使用され得る一般的方法を例示する。

【0054】

【化8】

スキーム７
一般式（Ｉｉ）で表される化合物は、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、水などの極性溶媒中、２０℃と１４０℃との間に含まれる温度で、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨなどの無機塩基により処理し、続いてＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣＯＯＨなどの酸を用いる処理により酸性化することにより、一般式（Ｉｊ）で表される化合物に変換することができる。一般式（Ｉｊ）で表される化合物は、ＨＮＲ_７Ｒ_１１のアミンとの反応により、一般式（Ｉｋ）で表される化合物に変換することができる。この反応は、当業者に周知の方法および技法を用いて実施することができる。特に高く評価される方法は、これらの２種の物質を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（ＥＤＣ）、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、第三級アミン例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下に、ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中で、−１５℃と５０℃との間に含まれる温度で縮合することからなる。またはさらに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、第三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下に、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２またはＤＭＳＯなどの極性溶媒中で、１０℃と５０℃との間に含まれる温度で、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）を使用することによる例がある。他の特に高く評価される方法は、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在または不存在下に、トルエンまたはジクロロメタンなどの溶媒を用いてまたは用いずに、２０℃と１００℃との間に含まれる温度で、カルボン酸を塩化オキサリルまたは塩化チオニルとの反応により、酸塩化物に変換することからなる。この酸塩化物は、次に、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下にジクロロメタンなどの溶媒中で、０℃と、１００℃との間に含まれる温度でアミンＨＮＲ_７Ｒ_１１と反応することができる。

【0055】

少なくとも１種の酸または塩基性機能を含む一般式（Ｉ）で表される化合物を、塩基または酸を付加した状態で単離することが望まれるとき、これは、一般式（Ｉ）（少なくとも１種の酸または塩基性機能が存在する）の遊離塩基または酸を適当な塩基または酸で、好ましくは当量で処理することにより達成することができる。

【0056】

以下の実施例は、本発明を例証するものであり、しかしながら、その本発明の範囲を限定するものではない。

【実施例】

【0057】

注：以下の化合物全てについて（特に断りのない限り）、ＨＰＬＣ純度は以下の条件で決定した：
カラム Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ_１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ、λ＝２２０ｎｍ、グラジエント ６分で１００％Ｈ_２Ｏ（＋０．０５％ＴＦＡ）から１００％ＣＨ_３ＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）まで、次に１００％ＣＨ_３ＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で１分。ポンプ Ｗａｔｅｒｓ ６００Ｅ、流速 ３ｍｌ／分。

【0058】

実施例１
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン

【化9】

実施例１Ａ ２−（２−（ナフタレン−２−イル）−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド

【0059】

サッカリン（２５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３５０ｍＬ）を温度計および凝縮器を備えた３頸フラスコ中に導入する。媒質を真空／窒素置換を繰り返すことにより（３×）不活性化する。水素化ナトリウム（６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を、続いて２−ブロモ−１−（ナフタレン−２−イル）エタノン（３７．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。反応媒質を６５℃に４時間加熱して、次に室温に冷却する。生じた沈殿を濾過し、水ですすいで、一定重量になるまで乾燥し、３７ｇの生成物１Ａを淡色ベージュの固体として得る（ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．９７分、１００％）。濾液に水を加えることにより第２の生成物バッチを得る。生じた沈殿を濾過し、水で、次に最小のエチルですすいで、乾燥後、１０ｇの生成物を得る（ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．９７ｍｍ。９３％）。この反応の全収率は９６％である。

【0060】

^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：５．６２（ｓ、２Ｈ）；７．６８（ｔ、１Ｈ）；７．７３（ｔ、１Ｈ）；８．００−８．２５（ｍ、７Ｈ）；８．３９（ｄ、１Ｈ）；８．９２（ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３５２（ＭＨ^＋、１００％）；３６９（ＭＮＨ_４^＋、２４％）。

【0061】

実施例１Ｂ （４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン

【0062】

凝縮器を備え不活性雰囲気下にある２頸フラスコ中に、エタノール（１６５ｍＬ）を導入し、続いて薄片に切りヘプタンですすいだナトリウム（８ｇ、３４７ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。添加終了後、反応媒質を、ナトリウムが完全に反応するまで７０℃に加熱する。次に、反応液を室温に冷却して、化合物１Ａ（４７ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を急速に加える。強い朱色次に血の赤色の着色が、同時に濃い沈殿が現れる。反応媒質を手早く６０℃に加熱するとそれは固化する。それを次に室温に冷却して５００ｍＬの酢酸エチル中に希釈する。次に１ＮのＨＣｌ水溶液をカナリア黄色の懸濁液が得られるまで添加する。沈殿を濾過し、水でおよび最小の５０／５０水／ＥｔＯＨ混合物ですすぐ。次にそれを真空で一定重量になるまで乾燥し、生成物１Ｂをカナリア黄色の固体として得る（４０．９ｇ；８８％）。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．１５分、１００％。

【0063】

^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：７．６６（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．９５（広幅ｓ、３Ｈ）；８．０５（ｄ、２Ｈ）；８．１１（広幅ｓ、２Ｈ）；８．２２（広幅ｓ、１Ｈ）；８．６４（ｓ、１Ｈ）；９．９９（ｓ、１Ｈ）；１５．５９（ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３５２（ＭＨ^＋、１００％）；３６９（ＭＮＨ_４^＋、３１％）。

【0064】

実施例１ （１，１−ジオキソ−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン
不活性雰囲気下にある２頸フラスコ中で、化合物１Ｂ（４０．９ｇ、１１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０９ｍＬ）に溶解する。ＮａＨ（６．０５ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を加える。この反応液は僅かに発熱性であり、反応媒質は濃い血の赤色の着色を呈する。ヨウ化メタン（１０．８ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）を加えて、反応媒質を室温で２時間攪拌する。水（１０ｍＬ）を加えて反応媒質を濃縮する。残渣を酢酸エチル中に取り、沈殿を濾過して、水および最小の酢酸エチルで洗浄する（固体１）。濾液を半飽和のＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、次に体積が半分になるまで濃縮して濾過する。沈殿（固体２）を最小の５０／５０ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏですすぐ。濾液を濃縮する。残渣をシリカ上で濾過して（溶離剤：５０／５０ヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２、次に２５／７５ヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、溶媒を蒸発後、黄色粉末（固体３）を得る。三つの固体を取って、生成物１をカナリア黄色固体として得る（４０．１ｇ、８９％）。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．６５分、９９％

【0065】

^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：２．６５（ｓ、３Ｈ）；７．６６（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；８．００（広幅ｓ、３Ｈ）；８．０２（ｄ、１Ｈ）；８．１２（広幅ｓ、３Ｈ）；８．２２（広幅ｓ、１Ｈ）；８．６７（ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３６６（ＭＨ^＋、１００％）。

【0066】

４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］−チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノンのナトリウム塩の製造
化合物１の分画をメタノールに溶解して、室温で１．０５当量の１Ｎのソーダ水溶液で処理する。反応媒質を濃縮して、固体残渣をジクロロメタンとエチルエーテルとの混合物ですすぐ。それにより得られたカナリア黄色の固体を真空で数日間乾燥する。

【0067】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．７３分、９９．７１％（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８、５μＭ、４．６×２５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、溶離剤：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ＫＨ_２ＰＯ_４ ６００／４００／６．８ｇ、ｐＨ４、２５℃、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ）。
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：２．６１（ｓ、３Ｈ）、７．５０（広幅ｓ、２Ｈ）；７．６２（広幅ｓ、２Ｈ）；７．６５−７．７２（ｍ、２Ｈ）；７．８０（ｄ、１Ｈ）；７．８９（広幅ｓ、２Ｈ）；７．９３−７．９８（ｍ、２Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３６６（ＭＨ^＋、１００％）。

【0068】

実施例２〜１２
化合物２〜１２を、誘導体１を製造するために使用した手順に従って、サッカリンと第１工程では種々の２−ブロモ−１−（アルキルまたはアリール）エタノンとから、および第３工程ではヨウ化メチルまたはヨウ化エチルとから合成した。第２の工程における転位プロトコルは不変である。

【0069】

【化10】

【表1】

負ＥＳＩ（Ｍ−Ｈ）。

【0070】

^＊＊１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、例２：１．７２（広幅ｓ、６Ｈ）；２．０５（広幅ｓ、３Ｈ）；２．１０（広幅ｓ、６Ｈ）；２．８３（ｓ、３Ｈ）；７．９１（広幅ｓ、３Ｈ）；８．１０（ｔ、１Ｈ）；１６．１（ｓ、１Ｈ）。例．５：２．６３（ｓ、３Ｈ）；７．９９（ｓ、３Ｈ）；８．１１（ｓ、４Ｈ）；８．１９（広幅ｓ、１Ｈ）；１４．５−１５．５（ｍ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例６：２．７０（ｓ、３Ｈ）；７．４６（ｔ、１Ｈ）；７．５４（ｔ、２Ｈ）；７．８２（ｄ、２Ｈ）；７．９５−８．００（ｍ、５Ｈ）；８．１８−８．２３（ｍ、３Ｈ）；１５．６５（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例７：２．６７（ｓ、３Ｈ）；７．５４−７．６４（ｍ、２Ｈ）；７．８３（ｓ、１Ｈ）；７．９３（広幅ｓ、３Ｈ）；８．１１（広幅ｓ、１Ｈ）；１３．５−１４．５（広幅ｓ、１Ｈ）。

【化11】

【表2】

【0071】

^＊１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、例８：０．６８（ｔ、３Ｈ）；１．７１（広幅ｓ、６Ｈ）；２．０５（広幅ｓ、３Ｈ）；２．０９（広幅ｓ、６Ｈ）；３．４４（ｑ、２Ｈ）；７．８９（広幅ｓ、３Ｈ）；８．０５（広幅ｓ、１Ｈ）；１５．００（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ．）。例９：０．５１（ｔ、３Ｈ）；３．１３（ｑ、２Ｈ）；７．６６（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．９９（広幅ｓ、３Ｈ）；８．０５（ｄ、１Ｈ）；８．１２（広幅ｓ、３Ｈ）；８．２２（広幅ｓ、１Ｈ）；８．６４（ｓ、１Ｈ）；１５．３９（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ．）。例１１：０．５３（ｔ、３Ｈ）；３．１３（ｑ、２Ｈ）；７．７１（ｄ、２Ｈ）；７．９８（広幅ｓ、３Ｈ）；８．０３（ｄ、１Ｈ）；８．１９（広幅ｓ、１Ｈ）。例１２：０．５６（ｔ、３Ｈ）；３．１８（ｑ、２Ｈ）；７．４５（ｔ、１Ｈ）；７．５３（ｔ、２Ｈ）；７．８２（ｄ、２Ｈ）；７．９４−７．９８（ｍ、５Ｈ）；８．１６（ｄ、２Ｈ）；８．２０−８．２１（ｍ、１Ｈ）；１５．４６（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ．）。

【0072】

実施例１３
（５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン

【化12】

実施例１３Ａ ２−クロロ−６−スルファモイル安息香酸。
凝縮器を備えた３頸フラスコ中に、３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホンアミド（１３．２７ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を５％ソーダ水溶液（３８５ｍＬ）の存在下で導入する。過マンガン酸カリウム（２５．５ｇ、１６１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、次に反応混合物を１００℃に４時間加熱する。反応液を室温に戻し、濾過して、ｐＨを１まで酸性化し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液で１回洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過および濃縮して生成物１３Ａを白色固体として得る（１２．８７ｇ、８３％）。

【0073】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．５５分、９８％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：７．４８（ｓ、２Ｈ、ｅｘｃｈ．）；７．６２（ｔ、１Ｈ）；７．７５（ｄ、１Ｈ）；７．８７（ｄ、１Ｈ）；１１−１５（ｍＬ、１Ｈ、ｅｘｃｈ．）。
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ２３４（Ｍ−Ｈ⁻、５５％）。

【0074】

実施例１３Ｂ ４−クロロサッカリン
化合物１３Ａ（１２．８７ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）をフラスコ中に導入し，続いて３８．８ｍＬの濃硫酸を導入する。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、次に水と氷との混合物上に注ぐ。生じた沈殿を濾過し、水ですすいで、その重量が一定になるまで乾燥し、化合物１３Ｂを白色固体として得る（９．１６ｇ、７７％）。

【0075】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２．５７分、１００％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：７．９１（広幅ｓ、２Ｈ）；８．０８（広幅ｓ、１Ｈ）。

【0076】

実施例１３Ｃ ４−クロロ−２−（２−（ナフタレン−２−イル）−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド。
化合物１３Ｃを、誘導体１Ａを製造するために使用した手順に従って、化合物１３Ｂ（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）から合成し、化合物１３Ｃを淡色ベージュ固体として得た（３．３ｇ、８４％）。

【0077】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．１１分、９９％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：５．６２（ｓ、２Ｈ）；７．６９（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、１Ｈ）；７．９５−８．２０（ｍ、６Ｈ）；８．３８（ｄ、１Ｈ）；８．９２（ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３８６（ＭＨ^＋、１００％）

【0078】

実施例１３Ｄ （５−クロロ−１，１−ジオキソ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン。
化合物１３Ｄを、誘導体１Ｂを製造するために使用した手順に従って、化合物１３Ｃ（３．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）から合成し、化合物１３Ｄを黄金色固体として得た（１．７ｇ、５１％）。

【0079】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．３分、９９％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．８５−８．１５（ｍ、８Ｈ）；８．５９（ｓ、１Ｈ）；１０．１１（ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３８６（ＭＨ^＋、１００％）。

【0080】

実施例１３ 化合物１３を、誘導体１を製造するために使用した手順に従って、化合物１３Ｄ（３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）から合成し、化合物１３を黄色固体として得た（２．３ｇ、７０％）。

【0081】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．７５分、９５％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：２．６９（ｓ、３Ｈ）；７．６６（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．９−８．２（ｍ、７Ｈ）；８．６０（広幅ｓ、１Ｈ）；１６．１５（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ．）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４００（ＭＨ^＋、１００％）。

【0082】

実施例１４
（５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−エチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン

【化13】

化合物１４を、誘導体１を製造するために使用した手順に従って、化合物１３Ｄ（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）とヨードメタンとから合成し、８０５ｍｇ（６０％）の所望の生成物を得た。

【0083】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．７７分、８１％
この生成物（２００ｍｇ）の分画を１２ｇの球状シリカカラムで精製し（流速１２ｍＬ／分、１００％ヘプタン（２分）、ＥｔＯＡｃ／／ヘプタンのグラジエント ０から５０％まで（３０分）、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５分））、６４ｍｇの所望の生成物を黄色固体として得た。

【0084】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．７７分、９７％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：０．５１（ｔ、３Ｈ）；３．１１（ｑ、２Ｈ）；７．６６（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．８５−８．２（ｍ、７Ｈ）；８．６０（ｓ、１Ｈ）；１５．９（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ．）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４１４（ＭＨ^＋、１００％）。

【0085】

実施例１５
（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン

【化14】

【0086】

実施例１５Ａ （６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン
化合物１５Ａを、化合物４−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホンアミドから、化合物１３Ｄの製造に含まれた工程の同じ順序に従って合成し、生成物が黄色固体として通算収率７９％で得られた。

【0087】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．２６分、９６％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：７．６６（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．８０（ｔ、１Ｈ）；７．９４−８．１１（ｍ、６Ｈ）；８．６４（ｓ、１Ｈ）；１０．１８（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ．）；１５．２（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ．）。
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ３６８（Ｍ−Ｈ⁻、１００％）。

【0088】

実施例１５ （６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン
誘導体１を製造するために使用した手順に従って、化合物１５を化合物１５Ａ（１．５ｇ、４ｍｍｏｌ）から合成し、１．４７ｇ（８９％）の所望の生成物を黄色固体として得た。

【0089】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．６分、９３％
この生成物の分画をエタノールから再結晶して、１８６ｍｇの化合物１５をより高い純度（ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．６分、９９．４％）で得た。

【0090】

^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：２．６８（ｓ、３Ｈ）；７．６６（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．８４（ｔ、１Ｈ）；７．９７（ｄ、１Ｈ）；８．０２−８．１５（ｍ、５Ｈ）；８．６６（ｓ、１Ｈ）；１５．２２（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ．）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３８４（ＭＨ^＋、１００％）。

【0091】

実施例１６
（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−エチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン

【化15】

誘導体１を製造するために使用した手順に従って、化合物１６を化合物１５Ａ（１．５ｇ、４ｍｍｏｌ）とヨードメタンとから合成し、５２０ｍｇ（２９％）の所望の生成物を黄色固体として得た。

【0092】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．８分、９１％
この生成物の分画をエタノールから再結晶して、７１ｍｇの化合物１６をより高い純度で得た。

【0093】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．８分、９７％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：０．５６（ｔ、３Ｈ）；３．１５（ｑ、２Ｈ）；７．６６（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．８２（ｔ、１Ｈ）；７．９７（ｄ、１Ｈ）；８．００−８．２（ｍ、５Ｈ）；８．６３（ｓ、１Ｈ）；１４．９５（広幅ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３９８（ＭＨ^＋、１００％）。

【0094】

実施例１７
（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン

【化16】

【0095】

実施例１７Ａ ５−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホンアミド。
５−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロリド（５．００ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を０℃で２３ｍＬの濃アンモニア溶液にゆっくり加える。次に、反応媒質を１００℃に１時間加熱し、次に室温に冷却する。生じた沈殿を濾過し、水ですすいで一定重量になるまで乾燥する。化合物１７Ａが白色粉末として得られる（４．５５ｇ、１００％）。

【0096】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３．１０分、９６％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：２．５４（ｓ、３Ｈ）；７．３５−７．４５（ｍ、２Ｈ）；７．５３（広幅ｓ、２Ｈ、ｅｘｃｈ．）；７．５８（ｄｅ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ １８８（Ｍ−Ｈ⁻、１００％）。

【0097】

実施例１７Ｂ−（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン

【0098】

化合物１３Ｄの製造に含まれた工程の同じ順序に従って、化合物１７Ｂを化合物１７Ａから合成した。生成物は、黄色固体として通算収率７３％で得られた。

【0099】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．１８分、９８％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：７．６６（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．８１（ｔ、１Ｈ）；７．９０（ｄ、１Ｈ）；８．０４（ｄ、２Ｈ）；８．１１（広幅ｓ、２Ｈ）；８．３０（ｄｄ、１Ｈ）；８．６３（ｓ、１Ｈ）；１０．１９（広幅ｓ、１Ｈ）；１５．６３（広幅ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ３６８（Ｍ−Ｈ⁻、１００％）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３７０（ＭＨ^＋、１００％）。

【0100】

実施例１７ （７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン
誘導体１を製造するために使用した手順に従って、化合物１７を化合物１７Ｂ（４．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）から合成し、２バッチの所望の生成物を異なった純度で得た。

【0101】

第１バッチ：３．７９ｇ、淡褐色固体、ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．６５分、９４％。
第２バッチ：３２０ｍｇ、黄色固体、ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．６５分、９９％。
この反応の収率は９３％である。

【0102】

^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：２．６８（ｓ、３Ｈ）；７．６６（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．８３（ｔ、１Ｈ）；７．９２（ｄ、１Ｈ）；８．０２−８．１５（ｍ、４Ｈ）；８．２８（ｄｄ、１Ｈ）；８．６２（ｓ、１Ｈ）；１５．６２（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ．）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３８４（ＭＨ^＋、１００％）。

【0103】

実施例１８
（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−エチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン

【化17】

誘導体１を製造するために使用した手順に従って、化合物１８を化合物１７Ａ（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）と、ヨードメタンとから合成し、２２バッチの所望の生成物を異なった純度で得た。

【0104】

第１バッチ：７１６ｍｇ、淡褐色固体、ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．７８分、８９％。
第２のバッチ：６８ｍｇ、黄色固体、ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．７８分、９９％。
この反応の収率は６５％である。

【0105】

^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：０．５４（ｔ、３Ｈ）；３．１４（ｑ、２Ｈ）；７．６６（ｔ、１Ｈ）；７．７１（ｔ、１Ｈ）；７．８２（ｔ、１Ｈ）；７．９２（ｄ、１Ｈ）；８．００−８．１５（ｍ、４Ｈ）；８．２９（ｄｄ、１Ｈ）；８．６０（ｓ、１Ｈ）；１５．４５（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ．）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３９８（ＭＨ^＋、１００％）。

【0106】

実施例１９
安息香酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル

【化18】

化合物１（８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で０．５ｍＬのジクロロメタンおよび０．５ｍＬのピリジンに溶解する。反応媒質を０℃に冷却し、次に塩化ベンゾイル（３３μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を加える。冷浴を取り去って、反応液を４時間室温で攪拌する。反応が未完結なので、１６μｌ（０．１４ｍｍｏｌ）の塩化ベンゾイルをさらに加えて反応媒質を室温でさらに２０時間攪拌した後濃縮する。残渣を酢酸エチル中に取り、水で１回およびＮａＣｌ飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。この第２の残渣を、３回トルエンと共沸させて、残留するピリジンを除去する。それにより得られた黄色シロップを１２ｇの球状シリカカラムで精製し（流速１２ｍＬ／分、ＣＨ_２Ｃｌ_２／／ヘプタンのグラジエント ２０〜１００％（３０分））、化合物１９を黄色発泡体として得る（３８ｍｇ、４４％）。

【0107】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．６５分、９６％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：３．１０（ｓ、３Ｈ）；７．３２（ｔ、２Ｈ）；７．５５−７．３０（ｍ、６Ｈ）；７．８６（ｄｄ、２Ｈ）；７．９０−８．０５（ｍ、５Ｈ）；８．７０（ｓ、１Ｈ）。

【0108】

実施例２０
シクロヘキサンカルボン酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル

【化19】

化合物１（８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で０．５ｍＬのピリジンに溶解する。反応媒質を０℃に冷却し、次にシクロヘキサンカルボニルクロリド（６２μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。冷浴を取り去って、反応液を１８時間室温で攪拌し、次に６０℃に８時間加熱する。反応混合物を濃縮して、３回トルエンと共沸させる。それにより得られた残渣を１２ｇの球状シリカカラムで精製し（流速１２ｍＬ／分、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタンのグラジエント ２０〜１００％（２０分））、化合物２０を黄色発泡体として得る（６５ｍｇ、２８％）。

【0109】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．９９分、９５％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：０．８５−１．００（ｍ、６Ｈ）；１．３８（ｄｅ、２Ｈ）；１．４９（ｄｅ、２Ｈ）；２．２８（ｔｔ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；７．６６（ｔ、２Ｈ）；７．７５（ｔ、１Ｈ）；７．８３（ｔ、１Ｈ）；７．８８（ｔ、１Ｈ）；７．９５−８．１５（ｍ、５Ｈ）；８．６６（ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４９３（ＭＮＨ_４^＋、１００％）。

【0110】

実施例２１
ｔｅｒｔブチルカルボン酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル

【化20】

化合物１（８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で０．５ｍＬのピリジンに溶解する。反応媒質を０℃に冷却し、次にｔｅｒｔブチルカルボニルクロリド（５７μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。冷浴を取り去って、反応液を１８時間室温で攪拌する。反応媒質を濃縮して、３回トルエンと共沸させる。それにより得られた残渣を１２ｇの球状シリカカラムで精製し（流速１２ｍＬ／分、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタンのグラジエント ２０〜１００％（２０分））、化合物２１を黄色発泡体として得る（４７ｍｇ、５３％）。

【0111】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．７１分、９８％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｓ、９Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；７．５９（ｄ、１Ｈ）；７．６６（ｔ、１Ｈ）；７．７５（ｔ、１Ｈ）；７．８４（ｔ、１Ｈ）；７．８９（ｔ、１Ｈ）；８．００−８．０９（ｍ、４Ｈ）；８．１２（ｄ、１Ｈ）；８．６９（ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４６７（ＭＮＨ_４^＋、１００％）。

【0112】

実施例２２
４−メチル安息香酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル

【化21】

化合物２１と同じ手順に従って、化合物２２を化合物１（８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、４−メチルベンゾイルクロリド（６２μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）とから合成した。生成物が黄色発泡体として得られる（２７ｍｇ、３１％）。

【0113】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．８２分、９５％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：２．２８（ｓ、３Ｈ）；３．１０（ｓ、３Ｈ）；７．１１（ｄ、２Ｈ）；７．５４（ｄ、２Ｈ）；７．６５（ｔ、１Ｈ）；７．７３（ｔｅ、２Ｈ）；７．８６（ｄｄ、２Ｈ）；７．９５（ｄ、１Ｈ）；７．９７−８．０５（ｍ、４Ｈ）；８．６９（ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５０１（ＭＮＨ_４^＋、１００）。

【0114】

実施例２３
４−クロロ安息香酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル

【化22】

４−クロロ安息香酸（８７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのトルエン中に不活性雰囲気下で溶解する。塩化オキサリル（１００μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応混合物を８０℃に２時間加熱して、次に濃縮し、３回トルエンと共沸させる。残渣を再び不活性雰囲気下に置き、０℃に冷却する。不活性雰囲気下で０．５ｍＬのピリジンに溶解し、０℃に冷却した化合物１（８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加える。冷浴を取り去って、反応液を２時間室温で攪拌する。反応媒質を濃縮し、３回トルエンと共沸させる。それにより得られた残渣を１２ｇの球状シリカカラムで精製し（流速１２ｍＬ／分、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタンのグラジエント ２０〜１００％まで（２０分））、化合物２３を黄色発泡体として得る（５１ｍｇ、４２％）。

【0115】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．９２分、９７％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：３．１０（ｓ、３Ｈ）；７．３７（ｄ、２Ｈ）；７．６３−７．６７（ｍ、３Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．７９（広幅ｓ、１Ｈ）；７．８６（広幅ｓ、２Ｈ）；７．９４（ｄ、１Ｈ）；７．９５−８．０７（ｍ、４Ｈ）；８．６６（ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５２１（ＭＮＨ_４^＋、１００％）、５２３（ＭＮＨ_４^＋、３７％）。

【0116】

実施例２４〜２７
化合物２１を製造するために記載した手順に従って、化合物２４〜２７を、化合物１５と、種々の酸塩化物とから合成した。

【化23】

【0117】

【表3】

^＊１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、例２４：０．８７（ｓ、９Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；７．３２（ｄ、１Ｈ）；７．６３−７．８０（ｍ、３Ｈ）；７．９５−８．１５（ｍ、５Ｈ）；８．６９（ｓ、１Ｈ）。例２５：０．８０−１．１０（ｍ、５Ｈ）；１．１５−１．５５（ｍ、５Ｈ）；２．３９（ｔｅ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；７．５６（ｄ、１Ｈ）；７．６５−７．７０（ｍ、２Ｈ）；７．７６（ｔ、１Ｈ）；７．９５−８．１５（ｍ、５Ｈ）；８．６７（ｓ、１Ｈ）。例２６：３．１２（ｓ、３Ｈ）；７．２９（ｔ、２Ｈ）；７．５５−７．７５（ｍ、７Ｈ）；７．９４（ｄ、１Ｈ）；７．９８−８．１５（ｍ、３Ｈ）；８．１５（ｄｄ、１Ｈ）；８．６９（ｓ、１Ｈ）。例２７：２．２８（ｓ、３Ｈ）；３．１１（ｓ、３Ｈ）；７．０９（ｄ、２Ｈ）；７．５１（ｄ、２Ｈ）；７．６０−７．７６（ｍ、４Ｈ）；７．９４（ｄ、１Ｈ）；７．９９−８．０８（ｍ、３Ｈ）；８．１３（ｄｄ、１Ｈ）；８．６９（ｓ、１Ｈ）。

【0118】

実施例２８〜３１
化合物２１を製造するために記載した手順に従って、化合物２８〜３１を、化合物１６と、種々の酸塩化物とから合成した。

【化24】

【表4】

【0119】

^＊１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、例２８：０．９２（広幅ｓ、１２Ｈ）；３．５６（ｑ、２Ｈ）；７．３４（ｄ、１Ｈ）；７．６３−７．８０（ｍ、３Ｈ）；８．００−８．１５（ｍ、５Ｈ）；８．６８（ｓ、１Ｈ）。例２９：０．８０−１．１０（ｍ、８Ｈ）；１．３８（広幅ｓ、３Ｈ）；１．５３（ｄｅ、２Ｈ）；２．４５（ｔｅ、１Ｈ）；３．５５（ｑ、２Ｈ）；７．５６（ｄ、１Ｈ）；７．６５−７．７０（ｍ、２Ｈ）；７．７６（ｔ、１Ｈ）；７．９５−８．１５（ｍ、５Ｈ）；８．６７（ｓ、１Ｈ）。例３０：０．９５（ｔ、３Ｈ）；３．５８（ｑ、２Ｈ）；７．３５（ｔ、２Ｈ）；７．５５−７．７５（ｍ、７Ｈ）；７．９６（ｄ、１Ｈ）；７．９８−８．１０（ｍ、３Ｈ）；８．１４（ｄｄ、１Ｈ）；８．６９（ｓ、１Ｈ）。例３１：０．９５（ｔ、３Ｈ）；２．３０（ｓ、３Ｈ）；３．５７（ｑ、２Ｈ）；７．１５（ｄ、２Ｈ）；７．６０−７．７６（ｍ、６Ｈ）；７．９５（ｄ、１Ｈ）；７．９９−８．０８（ｍ、３Ｈ）；８．１４（ｄｄ、１Ｈ）；８．６８（ｓ、１Ｈ）。

【0120】

実施例３２および３３
化合物２３を製造するために記載した手順に従って、４−クロロ安息香酸と、化合物１５および１６とから、それぞれ化合物３２および３３を合成した。

【化25】

【表5】

【0121】

^＊１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、例３２：３．１２（ｓ、３Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．５５−７．７６（ｍ、６Ｈ）；７．９２（ｄ、１Ｈ）；７．９５−８．０５（ｍ、３Ｈ）；８．１４（ｄｄ、１Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）。例３３：０．９５（ｔ、３Ｈ）；３．５８（ｑ、２Ｈ）；７．４０（ｄ、２Ｈ）；７．６０−７．８０（ｍ、６Ｈ）；７．９４（ｄ、１Ｈ）；７．００−８．０５（ｍ、３Ｈ）；８．１４（ｄｄ、１Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）。

【0122】

実施例３４
ナフタレン−１−イルカルボン酸２−メチル−３−（４−メチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル

【化26】

化合物３（１５０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で３ｍＬのテトラヒドロフランに溶解する。水素化ナトリウム（２７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、続いて３０分後にナフタレン−２−イルカルボニルクロリド（１０５μｌ、０．６８ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で４時間攪拌する。反応媒質を水で中性にして、水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。それにより得られた残渣を１２ｇの球状シリカカラム上で精製する（流速１２ｍＬ／分、０〜４５％のヘプタン中ＥｔＯＡｃのグラジエント（２０分））。生成物が黄色固体として得られる（１３４ｍｇ、６１％）。

【0123】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６．５９分、９８％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：２．３５（ｓ、３Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；７．３６（ｄ、２Ｈ）；７．５４（ｔ、１Ｈ）；７．５８−７．６３（ｍ、２Ｈ）；７．７９−７．８７（ｍ、３Ｈ）；７．９２（ｄ、２Ｈ）；８．００（ｄ、１Ｈ）；８．０４−８．０７（ｍ、２Ｈ）；８．２７（ｄ、１Ｈ）；８．５０−８．５５（ｍ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５０１（ＭＮＨ_４^＋、１００％

【0124】

実施例３５〜４５
化合物３４を製造するために記載した手順に従って、化合物３５〜４５を、化合物３または化合物５と、種々の酸塩化物とから合成した。

【0125】

実施例４０〜４５において、反応に必要とされる酸塩化物は、対応する芳香族アルコールから２工程で製造される。（ナフタレン−２−イルオキシ）塩化アセチルの製造を例として示す。

【0126】

凝縮器を備え不活性雰囲気下に置かれた２頸フラスコ中に、２−ナフトール（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ソーダ（４０ｇ、９３ｍｍｏｌ）の存在下で９５ｍＬのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）に溶解し、次に５０℃に３０分間加熱する。２３ｍＬのＭＥＫに溶解した２−ブロモエタン酸（５．７６ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加熱条件下で滴下する。加熱をさらに４時間保つ。反応媒質を室温に冷却して次に濾過する。濾過により捕集した固体を、酢酸エチルと、ＨＣｌ水溶液との混合物中に取る。両相を分離して、水相を酢酸エチルで１回抽出する。有機相を捕集して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、最初の結晶が現れるまで濃縮する。ヘプタンを加え（残留体積の約２０％）、生じた沈殿を回収し、ヘプタンですすぎ、一定重量になるまで乾燥して、３．０４ｇ（７２％）の（ナフタレン−２−イルオキシ）酢酸を白色固体として得る。

【0127】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．１０分、９９％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：４．８０（ｓ、２Ｈ）；７．２０（ｄｄ、１Ｈ）；７．２６（ｄ、１Ｈ）；７．３５（ｔｄ、１Ｈ）；７．４５（ｔｄ、１Ｈ）；７．７９（ｄ、１Ｈ）；７．８０−７．８６（ｍ、２Ｈ）；１３．０７（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ．）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ２０３（ＭＨ^＋、１００％）。
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ２０１（Ｍ−Ｈ、１００％）。

【0128】

先に生じた酸（３．０４ｇ、１５ｍｍｏｌ）は不活性雰囲気下および室温で３４ｍＬのジクロロメタン中に部分的に溶解する。塩化オキサリル（１．３５ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を、続いて１００μｌのＤＭＦを加える。注意：ＤＭＦを加えると激しい反応が起こる。反応混合物を１時間攪拌し、次に濃縮し、２回トルエンと共沸させ、一定重量になるまで乾燥して、３．４ｇ（１００％）の（ナフタレン−２−イルオキシ）塩化アセチルをオレンジのような色の固体として得る。それにより生じた酸塩化物を化合物４０および４１の製造にそのまま使用した。

【化27】

【表6】

【0129】

^＊１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、例３５：２．３４（ｓ、３Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；７．３５（ｄ、２Ｈ）；７．６５（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．７５−７．９２（ｍ、６Ｈ）；７．９５−８．０６（ｍ、４Ｈ）；８．３９（ｓ、１Ｈ）。例３６：３．０７（ｓ、３Ｈ）；７．５８（ｔ、１Ｈ）；７．６１−７．６８（ｍ、２Ｈ）；７．８９（広幅ｓ、３Ｈ）；７．９８（ｄ、２Ｈ）；８．００−８．１０（ｍ、５Ｈ）；８．３１（ｄ、１Ｈ）；８．６０（ｄｄ、１Ｈ）。例３７：３．０８（ｓ、３Ｈ）；７．６７（ｔ、１Ｈ）；７．７１−７．７９（ｍ、２Ｈ）；７．９０（広幅ｓ、３Ｈ）；７．９９−８．１１（ｍ、８Ｈ）；８．４０（ｓ、１Ｈ）。例３８：２．３８（ｓ、３Ｈ）；３．０４（ｓ、３Ｈ）；７．３５（ｄ、２Ｈ）；７．５８（ｄ、２Ｈ）；７．７０−７．８０（ｍ、３Ｈ）；７．８３−８．８８（ｍ、４Ｈ）；８．０２（広幅ｓ、１Ｈ）。例３９：３．０４（ｓ、３Ｈ）；７．５９（ｄ、２Ｈ）；７．７９（ｄ、２Ｈ）；７．８３−７．９０（ｍ、３Ｈ）；７．９９−８．０７（ｍ、５Ｈ）。例４０：２．３８（ｓ、３Ｈ）；２．９７（ｓ、３Ｈ）；５．１０（ｓ、２Ｈ）；７．１３（ｄｄ、１Ｈ）；７．２０（ｄ、１Ｈ）；７．３６−７．４１（ｍ、３Ｈ）；７．４８（ｔ、１Ｈ）；７．６７（ｄ、１Ｈ）；７．８０−７．９９（ｍ、７Ｈ）；８．００（広幅ｓ、１Ｈ）。例４１：２．９４（ｓ、３Ｈ）；５．１４（ｓ、２Ｈ）；７．１５（ｄｄ、１Ｈ）；７．２５（ｄ、１Ｈ）；７．３８（ｔ、１Ｈ）；７．４７（ｔ、１Ｈ）；７．６９（ｄ、１Ｈ）；７．８１−７．９４（ｍ、５Ｈ）；７．９９−８．１０（ｍ、５Ｈ）。例４２：２．３８（ｓ、３Ｈ）；２．９９（ｓ、３Ｈ）；５．１４（ｓ、２Ｈ）；６．７０（ｄ、１Ｈ）；７．２８（ｔ、１Ｈ）；７．４０（ｄ、２Ｈ）；７．４７−７．５５（ｍ、３Ｈ）；７．８１−７．８８（ｍ、４Ｈ）；７．９２（ｄ、２Ｈ）；８．００（ｄ、１Ｈ）；８．０８（ｄ、１Ｈ）。）。例４３：２．９６（ｓ、３Ｈ）；５．２０（ｓ、２Ｈ）；６．８２（ｄ、１Ｈ）；７．３４（ｔ、１Ｈ）；７．４９−７．５６（ｍ、３Ｈ）；７．８８−７．５６（ｍ、４Ｈ）；８．００−８．０２（ｍ、１Ｈ）；８．０５−８．１１（ｍ、５Ｈ）。例４４：２．４２（ｓ、３Ｈ）；２．９７（ｓ、３Ｈ）；４．９８（ｓ、２Ｈ）；６．８１（ｄ、２Ｈ）；７．２３（ｄ、２Ｈ）；７．４２（ｄ、２Ｈ）；７．８１−７．９２（ｍ、５Ｈ）；７．９９（ｄ、１Ｈ）。例４５：２．９５（ｓ、３Ｈ）；５．０１（ｓ、２Ｈ）；６．９０（ｄ、２Ｈ）；７．２８（ｄ、２Ｈ）；７．８５−８．１５（ｍ、８Ｈ）。

【0130】

実施例４６
酢酸２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル

【化28】

化合物１（１００ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で２ｍＬのジクロロメタンに溶解する。０℃でトリエチルアミン（２３０μｌ、１．６４ｍｍｏｌ）を、続いて塩化アセチル（７８μｌ、１．０９ｍｍｏｌ）を加える。反応媒質を室温で１８時間攪拌し、次に濃縮する。それにより得られた残渣を１２ｇの球状シリカカラムで精製し、化合物４６を得る（２１ｍｇ、３０％）。

【0131】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．３４分、９７％。
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：１．９６（ｓ、３Ｈ）；３．０３（ｓ、３Ｈ）；７．６６（ｔ、１Ｈ）；７．７５（ｔ、１Ｈ）；７．８０−７．９１（ｍ、３Ｈ）；７．９９−８．０８（ｍ、４Ｈ）；８．１２（ｄ、１Ｈ）；８．６７（ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２５（ＭＮＨ_４^＋、１００％）。

【0132】

実施例４７〜５４
化合物４６を製造するために記載した手順に従って、化合物４７〜５４を、化合物１と、種々の酸塩化物とから合成した。

【化29】

【表7】

【0133】

^＊１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、例４７：３．１１（ｓ、３Ｈ）；７．２９（ｄ、１Ｈ）；７．５８（ｄ、１Ｈ）；７．６２−７．６８（ｍ、２Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．８２−７．９２（ｍ、３Ｈ）；７．９５−８．０９（ｍ、５Ｈ）；８．６６（ｓ、１Ｈ）。例４８：３．１０（ｓ、３Ｈ）；７．１５（ｔ、２Ｈ）；７．６３−８．０８（ｍ、１２Ｈ）；８．６７（ｓ、１Ｈ）。例４９：１．２０−１．３１（ｍ、６Ｈ）；１．５０−１．５８（ｍ、２Ｈ）；２．７５（５重線、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；７．６４−７．７０（ｍ、２Ｈ）；７．７４（ｔ、１Ｈ）；７．８４（ｔ、１Ｈ）；７．８９（ｔ、１Ｈ）；７．９９−８．０８（ｍ、４Ｈ）；８．１２（ｄ、１Ｈ）；８．６７（ｓ、１Ｈ）。例５０：３．０８（ｓ、３Ｈ）；６．６０（ｄ、１Ｈ）；７．１９（ｄ、１Ｈ）；７．６５（ｔ、１Ｈ）；７．７２−７．７７（ｍ、２Ｈ）；７．８８（広幅ｓ、２Ｈ）；７．９５−８．０８（ｍ、６Ｈ）；８．６９（ｓ、１Ｈ）。例５１：３．０９（ｓ、３Ｈ）；７．０９（ｄｄ、１Ｈ）；７．６２−８．０４（ｍ、１２Ｈ）；８．２０（ｓ、１Ｈ）。例５２：３．１２（ｓ、３Ｈ）；７．６（ｔ、１Ｈ）；７．４１（ｓ、１Ｈ）；７．６０−７．６７（ｍ、３Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．８２−８．０８（ｍ、８Ｈ）；８．６９（ｓ、１Ｈ）。例５３：３．１１（ｓ、３Ｈ）；７．２０（ｔ、１Ｈ）；７．４９−７．５７（ｍ、３Ｈ）；７．６５（ｔ、１Ｈ）；７．７３（ｔ、１Ｈ）；７．８０（ｄ、１Ｈ）；７．８５−７．９３（ｍ、２Ｈ）；７．９８−８．０９（ｍ、５Ｈ）；８．７１（ｓ、１Ｈ）。例５１：３．０４（ｓ、３Ｈ）；４．８９（ｓ、２Ｈ）；６．６６（ｄ、２Ｈ）；６．８６（ｔ、１Ｈ）；７．０９（ｔ、２Ｈ）；７．６５（ｔ、１Ｈ）；７．７６（ｔ、１Ｈ）；７．８３−７．９２（ｍ、３Ｈ）；８．０３−８．０９（ｍ、４Ｈ）；８．１４（ｄ、１Ｈ）；８．７１（ｓ、１Ｈ）。

【0134】

実施例５５
（４−メトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン

【化30】

化合物１（１５９ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で２ｍＬのＤＭＦに溶解する。水素化ナトリウム（２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、続いて３０分後にヨウ化メタン（３０μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で２時間、次に６０℃で２６時間攪拌する。この段階で、反応は未だ完結していない。炭酸セシウム（２１３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メタン（１５０μｌ、２．１ｍｍｏｌ）を加える。反応媒質を室温で２４時間攪拌して、次に水で中性にして、水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。それにより得られた残渣を、１２ｇの球状シリカカラムで精製し（流速１２ｍＬ／分、ヘプタン中、２０〜６０％のジクロロメタンのグラジエント）、化合物５５を黄色発泡体として得る（７０ｍｇ、３８％）。

【0135】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．２７分、９０％
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３８０（ＭＨ^＋、１００％）。

【0136】

実施例５６〜５８

【化31】

化合物５６〜５８を以下の手順に従って製造した：
化合物１（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で０．３ｍＬのＤＭＦに溶解する。炭酸セシウム（２０１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および必要とされるヨウ化アルキル（４ｍｍｏｌ）を加える。反応媒質を室温で１８時間、５０℃で４時間攪拌し、次に水で中性にして、水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。それにより得られた残渣１２ｇの球状シリカカラムで精製し（流速１２ｍＬ／分、ヘプタン中２０〜６０％のジクロロメタンのグラジエント）、所望の生成物を得る。

【表8】

【0137】

^＊１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、例５６：０．８７（ｔ、３Ｈ）：２．９８（ｓ、３Ｈ）；３．７４（ｑ、２Ｈ）；７．６４（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．８０−７．９３（ｍ、３Ｈ）；７．９５−８．１５（ｍ、５Ｈ）；８．６７（ｓ、１Ｈ）。例５７：０．４９（ｔ、３Ｈ）：１．２８（６重線、２Ｈ）；２．９７（ｓ、３Ｈ）；３．６３（ｔ、２Ｈ）；７．６４（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．８０−７．９３（ｍ、３Ｈ）；７．９５−８．１５（ｍ、５Ｈ）；８．６８（ｓ、１Ｈ）。例５８：０．５０（ｔ、３Ｈ）：０．８９（６重線、２Ｈ）；１．２３（５重線、２Ｈ）；２．９７（ｓ、３Ｈ）；３．６６（ｔ、２Ｈ）；７．６４（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．８０−７．９３（ｍ、３Ｈ）；７．９５−８．１５（ｍ、５Ｈ）；８．６７（ｓ、１Ｈ）。

【0138】

実施例５９
（４−（２−クロロエトキシ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ｐ−トリル）メタノン

【化32】

化合物３（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下および２−クロロエタノール（１００μｌ、１．５ｍｍｏｌ）の存在下で３ｍＬのＴＨＦに溶解する。反応混合物を０℃に冷却し、次にトリフェニルホスフィン（３１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびジエチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（ＤＥＡＤ、２１１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を順次滴下する。室温で攪拌を２０時間継続し、次に反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和する。この水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。それにより得られた残渣を３５ｇのシリカカラムで精製し（流速２０ｍＬ／分、ヘプタン中、０〜１００％の酢酸エチルのグラジエント）、化合物５９を得る（７０ｍｇ、５８％）。

【0139】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．２８分、９９％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：２．４１（ｓ、３Ｈ）；２．９１（ｓ、３Ｈ）；３．５７（ｔ、２Ｈ）；３．９２（ｔ、２Ｈ）；７．４０（ｄ、２Ｈ、）；７．７５−７．９８（ｍ、６Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３９２（ＭＨ^＋、１００％）；３９４（ＭＨ^＋、４２％）。

【0140】

実施例６０
（４−［２−（ナフタレン−２−イルオキシ）エトキシ］−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ｐ−トリル）メタノン

【化33】

化合物５９（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で炭酸カリウム（６４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および２−ナフトール（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の存在下に、２ｍＬのＤＭＦ中に溶解する。反応媒質を６５℃で２２時間加熱し、次に水で中性にして酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。それにより得られた残渣を、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（１９×１００ｍｍ、５μｍ）で、２０ｍＬ／分の流量および１５分で水中、１０〜１００％のアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ緩衝）のグラジエントを用いて、セミ分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物６０（３０ｍｇ、２９％）を得る。

【0141】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．９５分、９９％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）２．２６（ｓ、３Ｈ）；２．９０（ｓ、３Ｈ）；４．０３（ｄ、２Ｈ）；４．１０（ｄ、２Ｈ）；６．９２（ｄｄ、１Ｈ）；７．０６（ｄ、１Ｈ）；７．２４（ｄ、２Ｈ）；７．３３（ｔ、１Ｈ）；７．４４（ｔ、１Ｈ）；７．７０−７．９０（ｍ、７Ｈ）；７．９４−７．９８（ｍ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５００（ＭＨ^＋、１００％）。

【0142】

実施例６１
（４−（２−フェノキシ−エトキシ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン

【化34】

化合物１（１００ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＤＭＦ中に炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および２−フェノキシエチルブロミド（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の存在で溶解する。反応媒質を封管中で、８０℃に１６時間加熱する。該媒質を酢酸エチル中に取り、次に水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。それにより得られた残渣を１２ｇのシリカカラムで精製し（流速２０ｍＬ／分、ヘプタン中、０〜１０％のジクロロメタンのグラジエント）、化合物６１を黄色シロップとして得る（４５ｍｇ、３４％）。

【0143】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．８８分、９８％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）２．９７（ｓ、３Ｈ）；３．８５−３．８７（ｍ、２Ｈ）；４．０１−４．０５（ｍ、２Ｈ）；６．５９（ｄ、２Ｈ）；６．８２（ｔ、１Ｈ）；７．１１（ｔ、２Ｈ）；７．６２（ｔ、１Ｈ）；７．７１（ｔ、１Ｈ）；７．８３（ｔ、１Ｈ）；７．８８（ｔ、１Ｈ）；７．９１−８．０４（ｍ、６Ｈ）；８．６２（ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４８６（ＭＨ^＋、１００％）。

【0144】

実施例６２
メチル２−（２−メチル−３−（４−メチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルオキシ）アセテート

【化35】

化合物５９と同じ手順に従って、化合物３（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）と、グリコール酸メチル（３５０μｌ、４．５ｍｍｏｌ）とから化合物６２を合成して、３００ｍｇ（７９％）の所望の生成物を黄色シロップとして得た。

【0145】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．９７分、９７％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：２．４２（ｓ、３Ｈ）；２．８８（ｓ、３Ｈ）；３．４７（ｓ、３Ｈ）；４．４２（ｓ、２Ｈ）；７．４０（ｄ、２Ｈ、）；７．７５−７．９８（ｍ、６Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０２（ＭＨ^＋、１００％）；４１９（ＭＮＨ_４^＋、４２％）。

【0146】

実施例６３
（２−メチル−３−（４−メチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルオキシ）酢酸

【化36】

化合物６２（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦに溶解して、水酸化リチウム（１Ｍ／Ｈ_２Ｏ、０．３７ｍｍｏｌ）を加える。反応媒質を室温で２時間攪拌し、次に水で希釈してジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して２２ｍｇの所望の生成物を得る（ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．５５分、９７％）。この作業の収率は３０％である。

【0147】

^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）２．４１（ｓ、３Ｈ）；２．８８（ｓ、３Ｈ）；４．２８（ｓ、２Ｈ）；７．３９（ｄ、２Ｈ）；７．８１（ｔ、１Ｈ）；７．８５−７．９５（ｍ、５Ｈ）；１２．９６（ｓｅ、１Ｈ、ｅｘｃｈ．）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３８８（ＭＨ^＋、１００％）；４０５（ＭＮＨ４^＋，５４％。

【0148】

実施例６４〜６６
化合物６３（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦに溶解する。種々のアミン（０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８２μｌ、０．４７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加える。反応媒質を室温で１８時間攪拌する。媒質をジクロロメタン中に取り、次に１Ｎソーダ、水、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。それにより得られた残渣を１２ｇの球状シリカカラムで精製し（流速１２ｍＬ／分、ヘプタン中０〜５０％のＡｃＯＥｔ）、所望の生成物を得る。

【化37】

【表9】

【0149】

^＊１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、例６４：２．３３（ｓ、３Ｈ）；２．９３（ｓ、３Ｈ）；４．５５（ｓ、２Ｈ）；７．３５（ｄ、２Ｈ）；７．４３−７．５５（ｍ、４Ｈ）；７．７６（ｄ、１Ｈ）；７．８２−７．８５（ｍ、２Ｈ）；７．９１−７．９９（ｍ、５Ｈ）；８．１２（ｄ、１Ｈ）；７．７６（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。６５：１．５１−１．５９（ｍ、６Ｈ）；１．７１（ｓ、６Ｈ）；１．９４（ｓ、３Ｈ）；２．４１（ｓ、３Ｈ）；２．８８（ｓ、３Ｈ）；４．０５（ｓ、２Ｈ）；６．７８（ｓ、１Ｈ）；７．４２（ｄ、２Ｈ）；７．８１（ｔ、１Ｈ）；７．８７−７．９５（ｍ、４Ｈ）；７．９９（ｄ、１Ｈ）。６６：１．３９−１．４１（ｍ、２Ｈ）；１．６４−１．７７（ｍ、１２Ｈ）；２．４１（ｓ、３Ｈ）；２．８８（ｓ、３Ｈ）；３．６５−３．７５（ｍ、１Ｈ）；４．２１（ｓ、２Ｈ）；７．３９（ｄ、３Ｈ）；７．８１（ｔ、１Ｈ）；７．８７−７．９５（ｍ、４Ｈ）；８．０（ｄ、１Ｈ）。

【0150】

実施例６７
メチル２−（２−メチル−３−（ナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルオキシ）アセテート

【化38】

化合物１（１．０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（６８２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびメチルブロモアセテート（１．２６ｍＬ、１３．６８ｍｍｏｌ）の存在下に、２ｍＬのＤＭＦに溶解する。反応媒質を室温で５時間攪拌して、次に同量のメチルブロモアセテートを再び加える。終夜室温の後、混合物を酢酸エチル中に取って、次に水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。それにより得られた残渣を９０ｇシリカカラムで精製し（流速３２ｍＬ／分、ヘプタン中、４０〜１００％のジクロロメタンのグラジエント）、化合物６７を黄色シロップとして得る（４８６ｍｇ、４１％）。

【0151】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．２３分、８６％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）２．９５（ｓ、３Ｈ）；３．３９（ｓ、３Ｈ）；４．４５（ｓ、２Ｈ）；７．６４（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．８１−７．８９（ｍ、１Ｈ）；７．９３（ｄ、２Ｈ）；７．９７（ｄ、１Ｈ）；７．９９−８．１１（ｍ、４Ｈ）；８．６６（ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４３８（ＭＨ^＋、１００％）。

【0152】

実施例６８
２−（２−メチル−３−（ナフタレン−２−イル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルオキシ）酢酸

【化39】

化合物６７（４８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水５：１の混合物（６ｍＬ）に溶解して、次に室温でＬｉＯＨ（１０３ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）により１５分間処理する。該媒質を酢酸エチル中に取り、次に１Ｎ ＨＣｌ、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。それにより得られた残渣を、３０ｇのシリカカラムで精製し（ジクロロメタン／メタノール／酢酸９５／４．５／０の溶離剤）、化合物６８を黄色発泡体として得る（３２１ｍｇ、６９％）。

【0153】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．８６分、９９％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）２．９３（ｓ、３Ｈ）；４．２９（ｓ、２Ｈ）；７．６４（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．８３（ｔ、１Ｈ）；７．８９−８．０９（ｍ、７Ｈ）；８．６６（ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２４（ＭＨ^＋、１００％）。

【0154】

実施例６９〜７１

【化40】

化合物６９〜７１を、以下の手順に従って製造した：
化合物１（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのジクロロメタンに溶解する。種々のアミン（０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８２μｌ、０．４７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次にアミンを過剰に加え（０．０７ｍｍｏｌ）、該媒質をさらに５時間攪拌する。該媒質をジクロロメタン中に取って、１Ｎソーダ、水、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。それにより得られた残渣を１２ｇの球状シリカカラムで精製し（流速１２ｍＬ／分、ジクロロメタン中１％のメタノール／アンモニア９：１混合物）、所望の生成物を得る。

【表10】

【0155】

^＊１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、例６９：１．０８−１．３１（ｍ、６Ｈ）：２．８７（ｔ、２Ｈ）；２．９５（ｓ、３Ｈ）；３．０４（ｔ、２Ｈ）；４．４１（ｓ、２Ｈ）；７．６４（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．８４（ｍ、１Ｈ）；７．９２（ｄ、２Ｈ）；７．９７−８．１０（ｍ、５Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）。例７０：１．８５（ｔ、２Ｈ）：１．９２（ｔ、２Ｈ）；１．９５（ｓ、３Ｈ）；２．９４（広幅ｓ、５Ｈ）；３．０４（広幅ｓ、２Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；７．６４（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．８４（ｍ、１Ｈ）；７．９２（ｍ、２Ｈ）；７．９７−８．１０（ｍ、５Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）。例７１：１．８８（広幅ｓ、２Ｈ）；１．９６（広幅ｓ、２Ｈ）；２．９２（ｍ、５Ｈ）；３．０８（広幅ｓ、２Ｈ）；３．２２（ｓ、２Ｈ）；４．４２（ｓ、２Ｈ）；７．１６（ｄ、２Ｈ）；７．２１−７．３１（ｍ、３Ｈ）；７．６３（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．８２（ｍ、１Ｈ）；７．７８（ｍ、２Ｈ）；７．９７−８．０９（ｍ、５Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）。

【0156】

実施例７２〜７４
化合物４６を製造するために記載した手順に従って、化合物１と、種々の酸塩化物とから、化合物７２〜７４を合成した。

【化41】

【表11】

【0157】

^＊１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、例７２：３．０４（ｓ、３Ｈ）；４．９４（ｓ、２Ｈ）；６．６７（ｄ、２Ｈ）；７．０７（ｄ、２Ｈ）；７．６４（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．８４−７．９３（ｍ、３Ｈ）；８．０２（ｍ、３Ｈ）；８．０８（ｄ、１Ｈ）；８．１４（ｄ、１Ｈ）；８．６９（ｓ、１Ｈ）。例７３：３．０５（ｓ、３Ｈ）；５．１０（ｓ、２Ｈ）；６．５９（ｄ、１Ｈ）；７．１２（ｔ、１Ｈ）；７．３８−７．４１（ｍ、２Ｈ）；７．４９（ｔ、１Ｈ）；７．６６（ｔ、１Ｈ）；７．７５（ｔ、１Ｈ）；７．８１−７．９０（ｍ、４Ｈ）；７．９８（ｄ、１Ｈ）；８．０２−８．０８（ｍ、４Ｈ）；８．１３（ｄ、１Ｈ）；８．７２（ｓ、１Ｈ）。例７４：３．０２（ｓ、３Ｈ）；５．０７（ｓ、２Ｈ）；７．０１（ｄｄ、１Ｈ）；７．１２（ｄ、１Ｈ）；７．３２−７．４１（ｍ、２Ｈ）；７．５７（ｄ、１Ｈ）；７．６３（ｔ、１Ｈ）；７．７０−７．７９（ｍ、３Ｈ）；７．８５−７．９４（ｍ、３Ｈ）；８．０２−８．１２（ｍ、５Ｈ）；８．７１（ｓ、１Ｈ）。

【0158】

実施例７５および７６
化合物６０を製造するために記載した手順に従って、化合物５９と、種々のアルコールとから、化合物７５および７６を合成した。

【化42】

【表12】

【0159】

^＊１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、例７５：２．３１（ｓ、３Ｈ）；２．９０（ｓ、３Ｈ）；４．１０−４．２０（ｍ、４Ｈ）；６．７５（ｄ、１Ｈ）；７．２１（ｄ、２Ｈ）；７．３３（ｔ、１Ｈ）；７．４０−７．４４（ｍ、２Ｈ）；７．５１（ｔ、１Ｈ）；７．７８−７．８５（ｍ、６Ｈ）；７．９７（ｔ、２Ｈ）．例７６：２．３７（ｓ、３Ｈ）；２．８９（ｓ、３Ｈ）；３．８５−３．９５（ｍ、２Ｈ）；４．００−４．０５（ｍ、２Ｈ）；６．６９（ｄ、２Ｈ）；７．２３（ｄ、２Ｈ）；７．２９（ｄ、２Ｈ）；７．７８−７．９６（ｍ、６Ｈ）。

【0160】

実施例７７および７８
化合物３４を製造するために記載した手順に従って、化合物３と、塩化アセチルおよびプロパノイルクロリドとから、それぞれ化合物７７および７８を合成した。

【化43】

【表13】

【0161】

^＊１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、例７７：２．０４（ｓ、３Ｈ）；２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）；７．４２（ｄ、２Ｈ）；７．７６−７．９０（ｍ、５Ｈ）；７．９８（ｄ、１Ｈ）。例７８：０．８６（ｔ、３Ｈ）；２．３３（ｑ、２Ｈ）；２．４２（ｓ、３Ｈ）；２．９９（ｓ、３Ｈ）；７．４１（ｄ、２Ｈ）；７．７３（ｄ、１Ｈ）；７．７９−７．８９（ｍ、４Ｈ）；７．９８（ｄ、１Ｈ）。

【0162】

実施例７９および８０
化合物５９を製造するために記載した手順に従って、化合物３と、メタノールおよびエタノールとから、それぞれ化合物７９および８０を合成した。

【化44】

【表14】

【0163】

^＊１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、例７９：２．４２（ｓ、３Ｈ）；２．９１（ｓ、３Ｈ）；３．５０（ｓ、３Ｈ）；７．４１（ｄ、２Ｈ）；７．７８−７．９５（ｍ、６Ｈ）。例８０：０．９３（ｔ、３Ｈ）；２．４１（ｓ、３Ｈ）；２．９０（ｓ、３Ｈ）；３．７３（ｑ、２Ｈ）；７．４０（ｄ、２Ｈ）；７．７８−７．９４（ｍ、６Ｈ）。

【0164】

実施例８１
［４−メチル（２−ブロモ−エトキシ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル］−ナフタレン−２−イル−メタノン

【化45】

化合物１（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をメチルエチルケトン（３ｍＬ）に溶解して、次にＫ_２ＣＯ_３（１７０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の存在下にジブロモエタン（７１μｌ、０．８２ｍｍｏｌ）で処理する。反応液を封管中でマイクロ波エネルギーにより１３０℃で４時間３０分の間加熱する。該媒質を酢酸エチル中に取り、次に水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。それにより得られた残渣を（褐色シロップ、１９７ｍｇ）そのまま次の反応で使用した。

【0165】

実施例８２
｛４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エトキシ］−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル｝−ナフタレン−２−イル−メタノン

【化46】

化合物８１（１９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をメチルエチルケトン（１．５ｍＬ）に溶解し、次にＫ_２ＣＯ_３（１７３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の存在下に４−クロロフェノール（１０７μｌ、０．８２ｍｍｏｌ）で処理する。反応液を封管中でマイクロ波エネルギーにより１３０℃で２時間加熱する。該媒質を酢酸エチル中に取り、次に水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。それにより得られた残渣を１２ｇのシリカカラムで精製し（流速１２ｍＬ／分、ヘプタン中、１０〜１００％のジクロロメタンのグラジエント）、化合物８２を黄色シロップとして得る（２１ｍｇ、１４％）。

【0166】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６．１０分、８９％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）２．９６（ｓ、３Ｈ）；３．８５（ｍ、２Ｈ）；３．９７（ｍ、２Ｈ）；６．５７（ｄ、２Ｈ）；７．０８（ｄ、２Ｈ）；７．６１（ｔ、１Ｈ）；７．７０（ｔ、１Ｈ）；７．８３（ｔ、１Ｈ）；７．８９−８．０２（ｍ、７Ｈ）；８．６０（ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５２０（ＭＨ^＋、６６％）。

【0169】

実施例８４
［２−メチル−１，１−ジオキソ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル］−ナフタレン−２−イル−メタノン

【化48】

化合物１（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をメチルエチルケトン（０．５ｍＬ）に溶解し、次にＫ_２ＣＯ_３（１５９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の存在下に１−（２−クロロエチル）ピペリジン（２５２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）で処理する。反応液を８０℃に終夜加熱する。さらに該媒質を酢酸エチル中に取り次に水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。それにより得られた残渣を１２ｇのシリカカラムで精製し（流速１２ｍＬ／分、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ９９／０９／０１）、化合物８４を黄色シロップとして得る（５０ｍｇ、４３％）。

【0170】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．１７分、９２％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：１．２１（広幅ｓ、６Ｈ）；１．９９（広幅ｓ、４Ｈ）；２．１９（ｔ、２Ｈ）；２．９８（ｓ、３Ｈ）；３．７２（ｔ、２Ｈ）；７．６４（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．８３（ｔ、１Ｈ）；７．９０（ｔ、１Ｈ）；７．９７（ｄ、１Ｈ）；８．０１−８．１１（ｍ、５Ｈ）；８．６６（ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４７７（ＭＨ^＋、１００％）。

【0171】

実施例８５〜９６
化合物８５〜９６を、以下の手順に従って合成した：
化合物１３、１５、または１７（１００ｍｇ）を、不活性雰囲気下で２ｍＬのジクロロメタンにトリエチルアミン（６（当量）ｅｑ．）の存在で溶解し、次に種々の酸塩化物（４ｅｑ．）により０℃で処理する。反応混合物を０℃で２時間、次に室温で２０時間攪拌する。該媒質を酢酸エチル中に取り、次に水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。それにより得られた残渣を１２ｇのシリカカラムで精製し（流速１２ｍＬ／分、ヘプタン中、０〜２０％の酢酸エチルのグラジエント）、期待された化合物を得る。

【化49】

【表15】

【0172】

実施例９７〜１０４
実施例５６〜５８を製造するために使用した手順に従って、化合物１３、１５、または１７と、対応するヨウ化アルキルまたはアルキルサルフェートとから化合物９７〜１０４を合成した。

【化50】

【表16】

【0173】

実施例１０５
［７−フルオロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルオキシ］−酢酸メチルエステル

【化51】

実施例６７を製造するために使用した手順に従って、化合物１７（１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）から、化合物１０５を合成した。生成物は黄色シロップとして得られた（８１０ｍｇ、６８％）。

【0174】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．３７分、９５％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：２．９５（ｓ、３Ｈ）；３．４０（ｓ、３Ｈ）；４．４５（ｓ、２Ｈ）；７．６４（ｔ、１Ｈ）；７．７０（ｔ、１Ｈ）；７．８０（ｄｔ、１Ｈ）；７．９１（ｄｄ、１Ｈ）；７．９９−８．１０（ｍ、５Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４５６（ＭＨ^＋、１００％）。

【0175】

実施例１０６
［７−フルオロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルオキシ］−酢酸メチルエステル

【化52】

実施例６８を製造するために使用した手順に従って、化合物１０５（５９８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）から化合物１０６を合成した。生成物はベージュ粉末として得られた（２６２ｍｇ、４５％）。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．９２分、９７％
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４４２（ＭＨ、１００％）

【0176】

実施例１０７〜１０９
実施例６９〜７１を製造するために使用した手順に従って、化合物１０６と対応するアミンとから、化合物１０７〜１０９を合成した。

【化53】

【表17】

【0177】

^＊１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、例１０７：１．０９−１．１４（ｍ、４Ｈ）；１．３１（ｍ、２Ｈ）；２．８７（ｔ、２Ｈ）；２．９５（ｓ、３Ｈ）；３．０５（ｔ、２Ｈ）；４．４１（ｓ、２Ｈ）；７．６４（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．７９（ｄｔ、１Ｈ）；７．８９（ｄｄ、１Ｈ）；７．９９−８．１０（ｍ、５Ｈ）；８．６４（ｓ、１Ｈ）。例１０８：１．８６（ｔ、２Ｈ）；１．９２（ｔ、２Ｈ）；１．９６（ｓ、３Ｈ）；２．９２−２．９５（ｍ、５Ｈ）；３．０５（ｔ、２Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；７．６４（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．７９（ｄｔ、１Ｈ）；７．９０（ｄｄ、１Ｈ）；７．９８−８．１０（ｍ、５Ｈ）；８．６４（ｓ、１Ｈ）。例１０９：１．９０（広幅ｓ、２Ｈ）；１．９７（広幅ｓ、２Ｈ）；２．９２（広幅ｓ、２Ｈ）；２．９５（ｓ、３Ｈ）；３．０９（広幅ｓ、２Ｈ）；３．２２（ｓ、２Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；７．１６（ｄ、２Ｈ）；７．２１−７．３１（ｍ、３Ｈ）；７．６４（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．８０（ｄｔ、１Ｈ）；７．９０（ｄｄ、１Ｈ）；７．９８−８．０９（ｍ、５Ｈ）；８．６４（ｓ、１Ｈ）。

【0178】

実施例１１０
ベンゼンスルホン酸７−フルオロ−２−メチル−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルエステル

【化54】

化合物１７（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、次にＥｔ_３Ｎ（１４５μｌ、１．０４ｍｍｏｌ）の存在下に０℃でベンゼン塩化スルホニル（６７μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）により処理する。反応液を０℃〜室温まで４時間攪拌し、次に該媒質をジクロロメタンに取って水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。それにより得られた残渣を１２ｇのシリカカラムで精製し（流速１２ｍＬ／分、ヘプタン中２０〜５０％までのジクロロメタンのグラジエント）、化合物１１０をクリーム色の粉末として得る（１７７ｍｇ、６５％）。

【0179】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．７２分、９４％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：２．９８（ｓ、３Ｈ）；７．４０（ｔ、２Ｈ）；７．５４−７．６１（ｍ、４Ｈ）；７．６６（ｔ、１Ｈ）；７．７５（ｍ、２Ｈ）；７．８４−７．９０（ｍ、２Ｈ）；８．０４−８．０９（ｍ、３Ｈ）；８．５７（ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５４１（ＭＮＨ_４^＋、１００％）。

【0180】

実施例１１１〜１１７
実施例１１０を製造するために使用した手順に従って、化合物１または１７と、対応する塩化スルホニルとから化合物１１１〜１１７を合成した。

【化55】

【表18】

【0181】

実施例１１８
（４−ヒドロキシ−２−メチル−７−ピペリジン−１−イル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン

【化56】

化合物１７（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＫ_２ＣＯ_３（１４４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の存在下でＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、次に室温でピペリジン（１５４μｌ、１．５６ｍｍｏｌ）により処理する。反応液を１００℃で２０時間攪拌し、次に該媒質を酢酸エチル中に取って、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。それにより得られた残渣を１２ｇのシリカカラムで精製し（流速１２ｍＬ／分、ヘプタン中、０〜５０％の酢酸エチルのグラジエント）、化合物１１８を黄色粉末として得る（２２ｍｇ、９．５％）。

【0182】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６．３９分、９６％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：１．６４（広幅ｓ、６Ｈ）；２．６３（ｓ、３Ｈ）；３．５７（広幅ｓ、４Ｈ）；７．２２（ｄ、１Ｈ）；７．３４（ｄｄ、１Ｈ）；７．６５−７．７０（ｍ、２Ｈ）；７．９６（ｄ、１Ｈ）；８．０３（ｄ、１Ｈ）；８．０９−８．１１（ｍ、３Ｈ）；８．６２（ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４４９（ＭＨ^＋、１００％）。

【0183】

実施例１１９〜１２１
実施例１１８を製造するために使用した手順に従って、化合物１７と、対応するアミンとから、化合物１１９〜１２１まで合成した。

【化57】

【表19】

【0184】

実施例１２２
（７−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン

【化58】

化合物１７の製造に含まれた工程の同じ順序に従って、２−メチル−５−ｔｅｒｔブチルベンゼンスルホニルクロリドから化合物１２２を合成した。該化合物が黄色固体として通算収率１０％で得られた。

【0185】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６．３３分、９５％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：１．３８（ｓ、９Ｈ）；２．６５（ｓ、３Ｈ）；７．６６（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．８８（ｓ、１Ｈ）；８．０５（ｄ、２Ｈ）；８．１２−８．１７（ｍ、４Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）；１５．６９（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２２（ＭＨ^＋、１００％）。

【0186】

実施例１２３〜１３０

【化59】

化合物１２３〜１３０を、化合物１を製造するために記載した工程の同じ順序に従って、サッカリンと、対応する２−ブロモ−１−アリールエタノンとから（１２３、１２５、１２７、および１２８のため）、化合物８（１２４および１２６のため）および化合物１７（１２９および１３０のため）から合成した。

【表20】

^１３工程を通しての通算収率。

【0187】

^＊１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、例１２３：２．６８（ｓ、３Ｈ）；７．９５（ｄ、１Ｈ）；７．９８−８．００（ｍ、４Ｈ）；８．１６（ｄ、１Ｈ）；８．１９−８．２１（ｍ、１Ｈ）；１４．９３（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１２４：０．５５（ｔ、３Ｈ）；３．１６（ｑ、２Ｈ）；７．９２（ｄ、１Ｈ）；７．９７−７．９８（ｍ、４Ｈ）；８．１６（ｄ、１Ｈ）；８．１９−８．２０（ｍ、１Ｈ）；１４．７７（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１２５：２．９８（ｓ、３Ｈ）；７．４３（ｔ、１Ｈ）；７．６２（ｄｔ、１Ｈ）；７．８０（ｄ、１Ｈ）；７．９９−８．０４（ｍ、４Ｈ）；８．２０（ｓｅ、１Ｈ）；８．３４（ｓ、１Ｈ）；１５．５６（ｓｅ、ｅｘｃｈ．、１Ｈ）。例１２６：０．６７（ｔ、３Ｈ）；３．５７（ｑ、２Ｈ）；７．４３（ｔ、１Ｈ）；７．６３（ｄｔ、１Ｈ）；７．８０（ｄ、１Ｈ）；７．９６−８．１８（ｍ、４Ｈ）；８．２０（ｓｅ、１Ｈ）；８．３１（ｓ、１Ｈ）；１５．３３（ｓｅ、ｅｘｃｈ。、１Ｈ）。例１２７：１．７８（ｓ、４Ｈ）；２．６４（ｓ、３Ｈ）；２．８１（ｓ、４Ｈ）；７．３０（ｄ、１Ｈ）；７．４５（ｓ、１Ｈ）；７．８６（ｄ、１Ｈ）；７．９８（ｍ、３Ｈ）；８．１８−８．２１（ｍ、１Ｈ）；１５．７５（ｓ、１Ｈ）。例１２８：１．３０（ｄ、１２Ｈ）；１．７０（ｓ、４Ｈ）；２．６４（ｓ、３Ｈ）；７．５８（ｄ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、１Ｈ）；７．９８（ｍ、３Ｈ）；８．１８−８．２１（ｍ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、１Ｈ）；１５．６２（ｓ、１Ｈ）。例１２９：１．７７（広幅ｓ、４Ｈ）；２．６７（ｓ、３Ｈ）；２．８０（広幅ｓ、４Ｈ）；７．２３（広幅ｓ、１Ｈ）；７．６０−７．８５（ｍ、４Ｈ）；８．２１（ｍ、１Ｈ）；１５．８５（ｓ、１Ｈ）。例１３０：１．２８（ｄ、１２Ｈ）；１．６９（ｓ、４Ｈ）；２．６５（ｓ、３Ｈ）；７．５１（ｄ、１Ｈ）；７．６６（ｄ、１Ｈ）；７．８８（ｍ、２Ｈ）；８．０８（広幅ｓ、１Ｈ）；８．２１（ｑ、１Ｈ）；１５．６５（ｓ、１Ｈ）。

【0188】

実施例１３１〜１４３

【化60】

化合物１（Ｒ２＝Ｍｅ）または化合物８（Ｒ２＝Ｅｔ）を製造するために記載した工程の同じ順序に従って、サッカリンと、対応する２−ブロモ−１−アリールエタノンとから、化合物１３１〜１４３を合成した。

【0189】

【表21】

^１３工程を通しての通算収率。

【0190】

^＊１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、例１３１：２．６８（ｓ、３Ｈ）；３．３３（ｍ、２Ｈ）；４．６９（ｔ、２Ｈ）；７．０２（ｄ、１Ｈ）；７．９７−７．９８（ｍ、３Ｈ）；８．０３（ｓ、１Ｈ）；８．０８（ｄｄ、１Ｈ）、８．１８−８．２０（ｍ、１Ｈ）；１６．０３（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１３２：０．５５（ｔ、３Ｈ）；３．１８（ｑ、２Ｈ）；３．２８−３．３４（ｍ、２Ｈ）；４．６９（ｔ、２Ｈ）；７．００（ｄ、１Ｈ）；７．９４−７．９８（ｍ、４Ｈ）；８．０３（ｄ、１Ｈ）；８．１７−８．１９（ｍ、１Ｈ）；１５．７７（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１３３：２．６９（ｓ、３Ｈ）；６．２１（ｓ、２Ｈ）；７．１９（ｄ、１Ｈ）；７．５６（ｄ、１Ｈ）；７．８２（ｄｄ、１Ｈ）；７．９６−７．９９（ｍ、３Ｈ）；８．１８−８．２０（ｍ、１Ｈ）；１５．６６（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１３４：０．５６（ｔ、３Ｈ）；３．１８（ｑ、２Ｈ）；６．２０（ｓ、２Ｈ）；７．１８（ｄ、１Ｈ）；７．５３（ｄ、１Ｈ）；７．７７（ｄｄ、１Ｈ）；７．９４−７．９６（ｍ、３Ｈ）；８．１７−８．１９（ｍ、１Ｈ）；１５．３９（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１３５：０．５５（ｔ、３Ｈ）；３．１８（ｑ、２Ｈ）；４．３３（ｔ、２Ｈ）；４．３７（ｔ、２Ｈ）；７．０９（ｄ、１Ｈ）；７．６４（ｄ、１Ｈ）；７．６７（ｄｄ、１Ｈ）；７．９４−７．９６（ｍ、３Ｈ）；８．１７−８．１９（ｍ、１Ｈ）；１５．５５（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１３６：０．５５（ｔ、３Ｈ）；３．１８（ｑ、２Ｈ）；４．３３（ｔ、２Ｈ）；４．３７（ｔ、２Ｈ）；７．０９（ｄ、１Ｈ）；７．６４（ｄ、１Ｈ）；７．６７（ｄｄ、１Ｈ）；７．９４−７．９６（ｍ、３Ｈ）；８．１７−８．１９（ｍ、１Ｈ）；１５．５５（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１３７：２．６５（ｓ、３Ｈ）；７．６９（ｄ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、１Ｈ）；７．９８−８．００（ｍ、３Ｈ）；８．０７（ｄ、１Ｈ）；８．２１−８．２３（ｍ、１Ｈ）；８．２８（ｄ、１Ｈ）；８．６０（ｓ、１Ｈ）；１５．６９（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１３８：２．６４（ｓ、３Ｈ）；７．２２（ｄ、１Ｈ）；７．８６（ｄ、１Ｈ）；７．９８−８．００（ｍ、３Ｈ）；８．０９（ｄｄ、１Ｈ）；８．１９（ｄ、１Ｈ）；８．２１−８．４５（ｍ、１Ｈ）；８．４５（ｓ、１Ｈ）；１５．７１（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１３９：２．６３（ｓ、３Ｈ）；３．９２（ｓ、３Ｈ）；７．８１（ｄ、１Ｈ）；７．９８−８．０５（ｍ、４Ｈ）；８．２０−８．２３（ｍ、１Ｈ）；８．５２（ｓ、１Ｈ）；８．５２（ｓ、１Ｈ）；１５．８７（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１４０：２．９７（ｓ、３Ｈ）；７．５３（ｔ、１Ｈ）；７．６１（ｔ、１Ｈ）；８．００−８．０２（ｍ、３Ｈ）；８．１７−８．２２（ｍ、３Ｈ）；８．６７（ｓ、１Ｈ）；１５．７０（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１４１：１．３４（ｓ、９Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）；７．６６（ｄ、２Ｈ）；７．９８−８．００（ｍ、３Ｈ）；８．０６（ｄ、２Ｈ）；８．１８−８．２１（ｍ、１Ｈ）；１５．７１（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１４２：２．６５（ｓ、３Ｈ）；７．６０（ｔ、１Ｈ）；７．９０（ｄ、１Ｈ）；７．９５−８．０５（ｍ、４Ｈ）；８．１１（ｓ、１Ｈ）；８．１９（広幅ｓ、１Ｈ）；１５．０６（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１４３：２．６５（ｓ、３Ｈ）；７．８４（ｔ、１Ｈ）；７．９５−８．００（ｍ、３Ｈ）；８．１５−８．２１（ｍ、２Ｈ）；８．２８−８．３１（ｍ、２Ｈ）；１４．８６（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。
^＊＊ＸＢｒｉｄｇｅカラム

【0191】

実施例１４４〜１４６

【化61】

化合物１を製造するために記載した工程の同じ順序に従って、サッカリンと、対応する２−ブロモ−１−アリールエタノンとから、化合物１４４〜１４６を合成した。

【0192】

化合物１４４Ａを製造するために記載した手順に従って、対応するアリールエタノンの臭素化により２−ブロモ−１−アリールエタノンを製造した：１−（３，４−ジメチルフェニル）エタノン（２．５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で４２ｍＬのＴＨＦに室温で溶解する。トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を、続いてピリジニウムトリブロミド（６．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加える。溶液は朱の赤に変わり、白色沈殿が徐々に出現する。室温で３時間攪拌後、５０ｍＬの水を加えることにより中性にして、次に１００ｍＬの酢酸エチルで抽出する。有機相を４０ｍＬの飽和ＣｕＳＯ_４溶液、４０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮する。残渣を１３０のシリカカラムで、ヘプタン中、０％〜５％の酢酸エチルのグラジエントにより精製して、２バッチの２−ブロモ−１−（３，４−ジメチル−フェニル）−エタノンを得る（１４４Ａ、５７％）。
バッチ１：１．２５ｇ、ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．９０分、９０％。
バッチ２：１．９０ｇ、ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．９０分、７０％。

【0193】

【表22】

^１４工程を通しての通算収率。

【0194】

^＊１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、例１４４：２．３３（ｓ、３Ｈ）；２．３４（ｓ、３Ｈ）；２．６３（ｓ、３Ｈ）；７．４０（ｄ、１Ｈ）；７．８２（ｓ、１Ｈ）；７．９０（ｄ、１Ｈ）；７．９８−８．００（ｍ、３Ｈ）；８．１８−８．２１（ｍ、１Ｈ）；１５．７３（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１４５：２．６５（ｓ、３Ｈ）；７．８９（ｔ、１Ｈ）；８．００−８．０１（ｍ、３Ｈ）；８．０８（ｄ、１Ｈ）；８．２０−８．２２（ｍ、１Ｈ）；８．３０（広幅ｓ、２Ｈ）、１５．００（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１４６：２．６４（ｓ、３Ｈ）；８．００−８．０３（ｍ、５Ｈ）；８．１７−８．２１（ｍ、３Ｈ）；１５．０６（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。
^＊＊ＸＢｒｉｄｇｅカラム。

【0195】

実施例１４７
アダマンタン−２−イル−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン

【化62】

実施例１４７Ａ アダマンタン−２−カルボニトリル。

【0196】

アダマンタノン（２．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でエタノール（１．７ｍＬ）およびＴｏｓＭＩＣ（４．２２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の存在下に、５８ｍＬの１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）に溶解する。反応媒質を氷浴で冷却する。反応媒質の温度を２℃と１１℃との間に保ちながら、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（５．７２ｇ、５１ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。反応液を５℃と１２℃との間で３０分間攪拌した後、室温に戻して攪拌を２時間継続する。該反応媒質を濾過して白色沈殿をＤＭＥですすぐ。濾液を濃縮する。それにより得られた残渣をシリカで精製し（ヘプタン中５％酢酸エチル）、化合物１４７Ａを白色固体として得る（２．３８ｇ、８８％）。

【0197】

^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：１．６５−１．９５（ｍ、１２Ｈ）；２．０７（広幅ｓ、２Ｈ）；３．１４（広幅ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ １６２（ＭＨ^＋、２０％）；１９４（ＭＨ^＋。ＭｅＯＨ、１００％）。

【0198】

実施例１４７Ｂ ｌ−アダマンタン−２−イル−エタノン

【0199】

化合物１４７Ａ（４．６３ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で６１ｍＬのエーテルに溶解し、次に氷浴で冷却する。反応媒質を５℃と、１２℃との間に保ちながら、メチルリチウム（２７ｍＬ、１．６Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、４３ｍｍｏｌ）を滴下する。添加が終わると、できるだけ早く冷浴を取り去り、室温で攪拌を３０分間継続する。次に、４６ｍｌの水で反応媒質を中性にする。有機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣を２８ｍＬのアセトンおよび２８ｍＬの６Ｎ ＨＣｌ中に取り、次に還流して８０分間加熱する。次にアセトンを蒸発させて残留する水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。それにより得られた残渣を９０ｇのシリカカラムで精製し（３２ｍＬ／分、ヘプタン中６％の酢酸エチル）、化合物１４７Ｂを黄色固体として得る（３．６６ｇ、７１％）。

【0200】

^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．５５（ｍ、２Ｈ）；１．６５−１．９０（ｍ、１０Ｈ）；２．０９（ｓ、３Ｈ）；２．２９（広幅ｓ、２Ｈ）；２．５４（広幅ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ １７９（ＭＨ^＋、１００％）。

【0201】

実施例１４７Ｃ ｌ−アダマンタン−２−イル−２−ブロモ−エタノン

【0202】

化合物１４７Ｂ（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を８．６ｍＬのメタノールに窒素雰囲気下で溶解し、次に０℃に冷却する。臭素（１５１μｌ、２．９４ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。反応媒質を０℃で１時間４０分の間攪拌し、次に水で中性にして酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。それにより得られた残渣を３５ｇのシリカカラムで精製し（２０ｍＬ／分、２５分でヘプタン中、０％〜１５％の酢酸エチルのグラジエント）、化合物１４７Ｃを得る（１．３７ｇ、８５％）。

【0203】

^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、（ｐｐｍ）：１．５−１．６（ｍ、２Ｈ）；１．６５−１．９０（ｍ、１０Ｈ）；２．３８（広幅ｓ、２Ｈ）；２．８６（広幅ｓ、１Ｈ）；４．４５（ｓ、２Ｈ）。

【0204】

実施例１４７ アダマンタン−２−イル−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン

【0205】

化合物１を製造するために記載した工程の同じ順序に従って、サッカリンと化合物１４７Ｃとから、３工程を通して１１％の収率で化合物１４７を合成した。

【0206】

白色固体
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６．２８分、９７％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．６１（ｍ、２Ｈ）；１．６８−１．９３（ｍ、８Ｈ）；２．０５−２．２５（ｍ、２Ｈ）；２．３６（広幅ｓ、２Ｈ）；２．８９（ｓ、３Ｈ）；３．２７（ｓ、１Ｈ）；７．９３−７．９６（ｍ、３Ｈ）；８．０８−８．１１（ｍ、１Ｈ）；１５．２２（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ３７２（Ｍ−Ｈ⁻、１００％）。

【0207】

実施例１４８
クロマン−６−イル−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン

【化63】

実施例１４８Ａ クロマン
４−クロマノン（５．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を１０２ｍＬのＴＨＦに窒素雰囲気下で溶解する。ＢＦ_３・ＯＥｔ_２（１２．８ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を室温で加え、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．３３ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加える（激しい反応）。それにより得られた白色懸濁液を６５℃で１８時間加熱し、次に水で中性にする。反応混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮する。それにより得られた残渣をシリカで精製し（ヘプタン中０％〜５０％のジクロロメタンのグラジエント、次にヘプタン中１０％の酢酸エチル）、部分的に精製された化合物１４８Ａを得る（３．３４ｇ、６１％）。

【0208】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．５６分、８３％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：１．９１（ｑ、２Ｈ）；２．７２（ｔ、２Ｈ）；４．１１（ｔ、２Ｈ）；６．７０（ｄ、１Ｈ）；６．８０（ｔ、１Ｈ）；７．０−７．０５（ｍ、２Ｈ）。

【0209】

実施例１４８Ｂ １−クロマン−６−イル−エタノン
クロマン（４．６４ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）に窒素雰囲気下で溶解する。反応媒質を−３０℃に冷却し、次に２０ｍＬの無水ＤＣＭ中のエタノイルクロリド（４．７５ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）の冷溶液（−１０℃）を５分以内で加える。該混合物を−１５℃で４５分間攪拌し、次に１００ｇの氷と５０ｍＬの濃ＨＣｌとの混合物上に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出する。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮する。それにより得られた残渣を１２０ｇのシリカカラムで精製し（６０分でヘプタン中、０％〜２０％のＥｔＯＡｃのグラジエント）、２バッチの化合物１４８Ｂを得る（７０％）。

【0210】

バッチ１：２．２５ｇ、ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．０９分、９６．６％。
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄβ、δ（ｐｐｍ）：１．９３（ｑ、２Ｈ）；２．４９（ｓ、３Ｈ）；２．７９（ｔ、２Ｈ）；４．２１（ｔ、２Ｈ）；６．８１（ｄ、１Ｈ）；７．６５−７．７５（ｍ、２Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ １７７（ＭＨ^＋、１００％）。
バッチ２：１．７９ｇ；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．０９分、８１％。

【0211】

実施例１４８Ｃ ２−ブロモ−１−クロマン−６−イル−エタノン
化合物１４４Ａを製造するための手順に従って、化合物１４８Ｂ〜６５％の収率で化合物１４８Ｃを合成した。

【0212】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．５９分、７４％。
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、（ｐｐｍ）：１．９５（ｑ、２Ｈ）；２．８０（ｔ、２Ｈ）；４．２０（ｔ、２Ｈ）；４．８０（ｓ、２Ｈ）；６．８５（ｄ、１Ｈ）；７．７０−７．８５（ｍ、２Ｈ）。

【0213】

実施例１４８ クロマン−６−イル−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン。

【0214】

化合物１を製造するために記載した工程の同じ順序に従って、サッカリンと、化合物１４８Ｃとから３６％の通算収率で化合物１４８を合成した。

【0215】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．４５分、９８％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：１．９８（ｔ、２Ｈ）；２．６９（ｓ、３Ｈ）；２．８４（ｔ、２Ｈ）；４．２７（ｔ、２Ｈ）；６．９６（ｄ、１Ｈ）；７．８９（ｓ、１Ｈ）；７．９７−８．０２（ｍ、４Ｈ）；８．１７−８．１８（ｍ、１Ｈ）；１６．０２（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３７２（ＭＨ^＋、１００％）。

【0216】

実施例１４９
（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン

【化64】

実施例１４９Ａ １−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノール
４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（６．１９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を１２４ｍＬのＴＨＦに窒素雰囲気下で溶解する。該反応媒質を−７８℃に冷却してからＭｅＭｇＢｒ（１３ｍＬ、３Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、３８．６ｍｍｏｌ）を滴下し、次にこの低温でさらに２時間攪拌し、最後に６０ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液の添加により中和する。該反応媒質を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせて、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮する。それにより得られた残渣を１２０ｇのシリカカラムで精製し（９２ｍＬ／分、４０分でヘプタン中、０％〜３５％の酢酸エチルのグラジエント）、化合物１４９Ａを得る（５．７１ｇ、６２％）。

【0217】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．７１分、９８％（カラム ＸＢｒｉｄｇｅ）
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｄ、３Ｈ）；４．８１（５重線、１Ｈ）；５．４６（ｄ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）；７．６０−７．６９（ｍ、２Ｈ）；７．８１（ｓ、１Ｈ）。

【0218】

実施例１４９Ｂ １−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン
化合物１４９Ａ（２．６２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、３．８ｇのセライトの存在下に５３ｍＬのＤＣＭに溶解する。ＰＣＣ（３．７７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応媒を終夜攪拌した後濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。それにより得られた残渣を８０ｇのシリカカラムで精製し（３２ｍＬ／分、２６分でヘプタン中、０％〜３０％のＥｔＯＡｃのグラジエント）、化合物１４９Ｂを得る（２．２７ｇ、８７％）。

【0219】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．８４分、９７％（カラム ＸＢｒｉｄｇｅ）
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：２．６５（ｓ、３Ｈ）；７．９２（ｄ、１Ｈ）；８．２２−８．２７（ｍ、２Ｈ）。

【0220】

実施例１４９Ｃ ２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン
化合物１４４Ａを製造するための手順に従って、６６％の収率で化合物１４９Ｂ〜化合物１４９Ｃを合成した。

【0221】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６．１８分、８９％（カラム ＸＢｒｉｄｇｅ）
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：５．０５（ｓ、２Ｈ）；７．９６（ｄ、１Ｈ）；８．２８（ｄ、１Ｈ）；８．３４（ｓ、１Ｈ）。

【0222】

実施例１４９ （４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン。
化合物１を製造するために記載した工程の同じ順序に従って、サッカリンと、化合物１４９Ｃとから化合物１４９を２０％の通算収率で合成した。

【0223】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６．７１分、９９％（ＸＢｒｉｄｇｅカラム）。
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、（ｐｐｍ）：２．６８（ｓ、３Ｈ）；７．９８−８．０４（ｍ、４Ｈ）；８．１８−８．２１（ｍ、１Ｈ）；８．２９（ｄ、１Ｈ）；８．４０（ｓ、１Ｈ）；１４．８２（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ４１６（Ｍ−Ｈ⁻、１００％）；４１８（Ｍ−Ｈ⁻、２５％）。

【0224】

実施例１５０
（７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン

【化65】

実施例１５０Ａ ４−ブロモ−２−スルファモイル−安息香酸
５−ブロモ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２．５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を、６２ｍＬのソーダ（水中５％）に溶解する。反応液を１００℃に加熱して、ＫＭｎＯ_４（６．４３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を１５分以内に徐々に加える。加熱を１４０分間継続する。該反応媒質を室温に冷却し次に濾過する。濃ＨＣｌ溶液を用いて濾液のｐＨを１．２に戻し、次に濾過する。沈殿を酢酸エチルですすぐ。濾液の２相を分離して、水相を酢酸エチルで１回抽出する。有機相を取り、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物１５０Ａを得る（１．６４ｇ、５８％）。

【0225】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．２９分、９９．５％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：７．３５（ｓ、２Ｈ、ｅｘｃｈ）；７．６７（ｄ、１Ｈ）；７．９１（ｄ、１Ｈ）；８．０８（ｓ、１Ｈ）；１３．８３（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ２７８（Ｍ−Ｈ⁻、１００％）；２８０（Ｍ−Ｈ⁻、８７％）。

【0226】

実施例１５０Ｂ ６−ブロモ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン
化合物１５０Ａ（１．５９ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を６ｍＬの濃硫酸に室温で溶解し、反応媒質を３時間攪拌した後氷上に注ぐ。懸濁液を濾過する。沈殿を水で３回すすぎ、次に５０℃および真空で２４時間乾燥する。化合物１５０Ｂ（１．３３ｇ、８９％）が白色固体として得られる。

【0227】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３．１６分、９６％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：７．８５（ｄ、１Ｈ）；８．０８（ｄ、１Ｈ）；８．４８（ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ２６０（Ｍ−Ｈ⁻、１００％）；２６２（Ｍ−Ｈ⁻、９４％）。

【0228】

実施例１５０ （７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン
化合物１を製造するために記載した工程の同じ順序に従って、化合物１５０Ｂと、２−ブロモ−１−（ナフタレン−２−イル）エタノンとから、５５％の通算収率で化合物１５０を合成した。

【0229】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６．１４分、９７％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：２．６８（ｓ、３Ｈ）；７．６６（ｔ、１Ｈ）；７．７３（ｔ、１Ｈ）；８．０４−８．１５（ｍ、５Ｈ）；８．１９−８．２２（ｍ、２Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）；１５．３８（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４４４（ＭＨ^＋、１００％）；４４６（ＭＨ^＋、９９％）。

【0230】

実施例１５１
（７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン

【化66】

実施例１５１Ａ ６−クロロ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン
メチル２−アミノ−４−クロロベンゾエート（５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を１８ｍＬのＨＣｌ（水中２０％）中で完全に溶解するまで加熱して、次に０℃に冷却する。ＮａＮＯ_２（１．８５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の４．５ｍＬの水中の溶液を、温度を２℃と６℃との間に保ちながら滴下する。次に該反応媒質を室温で１時間攪拌する。第２のフラスコ中で、２２ｍＬの酢酸および２．３ｍＬの水中に０℃で約１５ｇのＳＯ_２ガスを泡立たせる。次にＣｕＣｌ（６６６ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加える。次に、第１の反応媒質を１℃と３℃との間でこの青緑色溶液に加える。ガスの発生が観察される。攪拌を低温で４５分間継続した後、冷浴を取り去り、次に反応媒質を１００ｇの氷上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を取り、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を０℃で５ｍＬのＴＨＦ中に取って、２．８ｍＬの濃アンモニア溶液をゆっくり加える。冷浴を取り去り、攪拌を１時間継続する。反応媒質を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を用いて取り、エーテルで１回洗浄し、次に濃ＨＣｌ溶液でｐＨ＝ｌに戻す。生じた沈殿を濾過し、水ですすぎ、減圧下に５０℃で乾燥して化合物１５１Ａを得る（８９６ｍｇ、１５％）。

【0231】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３．０７分、９９％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：７．９４（広幅ｄ、２Ｈ）；８．３８（ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ２１６（Ｍ−Ｈ⁻、１００％）；２１８（Ｍ−Ｈ⁻、３２％）。

【0232】

実施例１５１ （７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン
化合物１を製造するために記載した工程の同じ順序に従って、化合物１５１Ａと２−ブロモ−１−（ナフタレン−２−イル）エタノンとから、３９％の通算収率で化合物１５１を合成した。

【0233】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６．１３分、９５％
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：２．６８（ｓ、３Ｈ）；７．６６（ｔ、１Ｈ）；７．７４（ｔ、１Ｈ）；８．０３−８．１６（ｍ、６Ｈ）；８．２１（ｄ、１Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）；１５．４１（ｓｅ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ３９８（Ｍ−Ｈ⁻、１００％）；４００（Ｍ−Ｈ⁻、３２％）。

【0234】

実施例１５２
（４−ヒドロキシ−２，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン

【化67】

実施例１５２Ａ ２−シアノ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド
２−アミノ−４−メチル−ベンゾニトリル（２．５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのＨＣｌ（水中２０％）中で完全に溶解するまで加熱し、次に０℃に冷却する。温度を２℃と６℃との間に保ちながら、ＮａＮＯ_２（１．３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の３．２ｍＬの水中の溶液を滴下する。次に反応媒質を１時間室温で攪拌する。第２のフラスコ中で、１５ｍＬの酢酸および１．６ｍＬの水中に、０℃で約１５．７ｇのＳＯ_２ガスを泡立たせる。次にＣｕＣｌ（４６８ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加える。次に第１の反応媒質をこの青緑色の溶液に１℃と３℃との間で加える。ガス発生が観察される。攪拌を低温で４５分間継続した後冷浴を取り去り、次に反応混合物を７０ｇの氷上に注ぎ、ＤＣＭ中２０％メタノールの混合物で３回抽出する。有機相を取り、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮する。残渣を５ｍＬのＴＨＦ中に０℃で取り、２．８ｍＬの濃アンモニア溶液をゆっくり加える。冷浴を取り去って攪拌を１時間継続する。反応媒質を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中に取り、エーテルで１回洗浄し、次に濃ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝ｌに戻す。生じた沈殿を濾過し、水ですすいで減圧下５０℃で乾燥して、化合物１５２Ａを得る（８００ｍｇ、２１％）。

【0235】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３．６７分、９９％（カラム ＸＢｒｉｄｇｅ）
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：７．６１（ｄ、１Ｈ）；７．７７（ｓ、１Ｈ）；７．９９（ｄ、１Ｈ）；８．７７（広幅ｓ、２Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ １９７（ＭＨ^＋、１００％）。

【0236】

実施例１５２Ｂ ４−メチル−２−スルファモイル−安息香酸
化合物１５２Ａ（６２０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を７．５ｍＬのＫＯＨ（３０％水溶液）および５３０μｌの過酸化水素（３０％水溶液）中に溶解する。反応媒質を加熱して４時間還流させ、次に室温に冷却して、濃ＨＣｌ溶液でｐＨ＝ｌの戻し、ＤＣＭ中２０％メタノールの混合物で３回抽出する。有機相を取り、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１５２Ｂを得る（４２８ｇ、６０％）。

【0237】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．１１分、９５％（カラム ＸＢｒｉｄｇｅ）
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：２．４１（ｓ、３Ｈ）；７．１９（広幅ｓ、２Ｈ、ｅｘｃｈ）；７．４８（ｄ、１Ｈ）；７．６５（ｄ、１Ｈ）；７．７７（ｓ、１Ｈ）；１２．５−１４．５（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ２１４（Ｍ−Ｈ⁻、１００％）。

【0238】

実施例１５２Ｃ ６−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン
化合物１５２Ｂ（４２８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を３ｍＬの濃硫酸に室温で溶解する。反応混合物を２時間攪拌して、次に氷上に注ぎ、濾過する。沈殿を水で十分すすいでから乾燥し、化合物１５２Ｃをピンクの固体として得る（３５９ｍｇ、９３％）。

【0239】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．００分、９６％（ＸＢｒｉｄｇｅカラム）。
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：７．７４（ｄ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、１Ｈ）；８．００（ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ １９６（Ｍ−Ｈ⁻、１００％）。

【0240】

実施例１５２ （４−ヒドロキシ−２，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン
化合物１を製造するために記載した工程の同じ順序に従って、化合物１５２Ｃと、２−ブロモ−１−（ナフタレン−２−イル）エタノンとから、２１％の通算収率で化合物１５２を合成した。

【0241】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６．８７分、９８％（ＸＢｒｉｄｇｅカラム）。
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：２．５５（ｓ、３Ｈ）；２．６４（ｓ、３Ｈ）；７．６６（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．８０（ｄ、１Ｈ）；７．８４（ｓ、１Ｈ）；８．０５（ｄ、１Ｈ）；８．１１−８．１１（ｍ、４Ｈ）；８．６７（ｓ、１Ｈ）；１５．７５（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。
質量スペクトル（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ ３８０（ＭＨ^＋、２４％）。

【0242】

実施例１５３
ビフェニル−３−イル−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン

【化68】

実施例１５３ ビフェニル−３−イル−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−メタノン
化合物１４２（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で１．１ｍＬのアセトンおよび１．２ｍＬの水中に、ベンゼンボロン酸（６８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の存在下に溶解する。反応混合物を８５℃に１時間３０分の間加熱し、次に室温に戻し、水で希釈してＤＣＭで３回抽出する。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、減圧下で濃縮する。それにより得られた残渣を１２ｇのシリカカラムでＤＣＭを用いて精製し、化合物１５３を得る（１４１ｍｇ、６８％）。

【0243】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝７．０７分、９６％（カラム ＸＢｒｉｄｇｅ）
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：２．６８（ｓ、３Ｈ）；７．４４（ｔ、１Ｈ）；７．５３（ｔ、２Ｈ）；７．６９−７．７６（ｍ、３Ｈ）；７．９７−８．０４（ｍ、５Ｈ）；８．２１（広幅ｓ、１Ｈ）；８．３１（ｓ、１Ｈ）；１５．３６（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ３９０（Ｍ−Ｈ⁻、１００％）。

【0244】

実施例１５４〜１６９

【化69】

化合物１５３を製造するために記載した同じ方法に従って、化合物１４２と、種々のボロン酸とから、化合物１５４〜１６９を合成した。

【表23】

【0245】

^＊１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、例１５４：２．６８（ｓ、３Ｈ）；７．３５−７．４１（ｍ、２Ｈ）；７．４７−７．５２（ｍ、１Ｈ）；７．６２（ｔ、１Ｈ）；７．７５（ｔ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、１Ｈ）；７．９９−８．０１（ｍ、３Ｈ）；８．０８（ｄ、１Ｈ）；８．２１−８．２２（ｍ、１Ｈ）；８．２６（ｓ、
１Ｈ）；１５．４１（広幅ｓ、ｅｘｃｈ、１Ｈ）。例１５５：２．６７（ｓ、３Ｈ）；７．２８（ｔ、１Ｈ）；７．５５−７．６１（ｍ、３Ｈ）；７．７４（ｔ、１Ｈ）；８．００−８．０６（ｍ、５Ｈ）；８．２１−８．２３（ｍ、１Ｈ）；８．３２（ｓ、１Ｈ）；１５．２６（広幅ｓ、ｅｘｃｈ、１Ｈ）。例１５６：２．６７（ｓ、３Ｈ）；７．３７（ｔ、２Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．７７−７．８０（ｍ、２Ｈ）；７．９９−８．０５（ｍ、５Ｈ）；８．２０−８．２３（ｍ、１Ｈ）；８．２７（ｓ、１Ｈ）；１５．３２（広幅ｓ、ｅｘｃｈ、１Ｈ）。例１５７：２．６８（ｓ、３Ｈ）；７．４５−７．５０（ｍ、３Ｈ）；７．６３−７．６５（ｍ、１Ｈ）；７．７１−７．７４（ｍ、２Ｈ）；７．９７−７．９９（ｍ、３Ｈ）；８．０３（ｄ、１Ｈ）；８．１５（ｓ、１Ｈ）；８．１９−８．２０（ｍ、１Ｈ）；１５．４１（広幅ｓ、ｅｘｃｈ、１Ｈ）。例１５８：２．６７（ｓ、３Ｈ）；７．５１（ｄ、１Ｈ）；７．５７（ｔ、１Ｈ）；７．７２−７．７６（ｍ、２Ｈ）；７．８１（ｄ、１Ｈ）；７．９８−８．０７（ｍ、５Ｈ）；８．２１−８．２３（ｍ、１Ｈ）；８．３１（ｓ、１Ｈ）；１５．２６（広幅ｓ、ｅｘｃｈ、１Ｈ）。例１５９：２．６７（ｓ、３Ｈ）；７．５９（ｄ、２Ｈ）；７．７２−７．７８（ｍ、３Ｈ）；７．９９−８．０２（ｍ、４Ｈ）；８．０６（ｄ、１Ｈ）；８．２０−８．２３（ｍ、１Ｈ）；８．２８（ｓ、１Ｈ）；１５．３０（広幅ｓ、ｅｘｃｈ、１Ｈ）。例１６０：２．３２（ｓ、３Ｈ）；２．６８（ｓ、３Ｈ）；７．２７−７．３８（ｍ、４Ｈ）；７．６７−７．７３（ｍ、２Ｈ）；７．９８−８．０４（ｍ、５Ｈ）；８．２０−８．２２（ｍ、１Ｈ）；１５．４５（広幅ｓ、ｅｘｃｈ、１Ｈ）。例１６１：２．４１（ｓ、３Ｈ）；２．６７（ｓ、３Ｈ）；７．２５（ｄ、１Ｈ）；７．４１（ｔ、１Ｈ）；７．５３（ｄ、１Ｈ）；７．５６（ｓ、１Ｈ）；７．７１（ｔ、１Ｈ）；７．９８−８．０３（ｍ、５Ｈ）；８．２１−８．２３（ｍ、１Ｈ）；８．３２（ｓ、１Ｈ）；１５．３５（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１６２：２．３７（ｓ、３Ｈ）；２．６７（ｓ、３Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．６３（ｄ、２Ｈ）；７．７０（ｔ、１Ｈ）；７．９７−８．０１（ｍ、５Ｈ）；８．２０−８．２１（ｍ、１Ｈ）；８．３０（ｓ、１Ｈ）；１５．３７（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１６３：２．７０（ｓ、３Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；７．０９（ｔ、１Ｈ）；７．１８（ｄ、１Ｈ）；７．３５−７．４４（ｍ、２Ｈ）；７．６７（ｔ、１Ｈ）；７．７９（ｄ、１Ｈ）；７．９７−８．０１（ｍ、４Ｈ）；８．１９−８．２３（ｍ、１Ｈ）；８．２９（ｓ、１Ｈ）；１５．５８（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１６４：２．６８（ｓ、３Ｈ）；３．８６（ｓ、３Ｈ）；７．００（ｄｄ、１Ｈ）；７．２７（ｓ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、１Ｈ）；７．４４（ｔ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．９８−８．０３（ｍ、５Ｈ）；８．１９−８．２４（ｍ、１Ｈ）；８．３７（ｓ、１Ｈ）；１５．３２（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１６５：２．６７（ｓ、３Ｈ）；３．８２（ｓ、３Ｈ）；７．０９（ｄ、２Ｈ）；７．６６−７．７１（ｍ、３Ｈ）；７．９４−８．０２（ｍ、５Ｈ）；８．１９−８．２３（ｍ、１Ｈ）；８．２８（ｓ、１Ｈ）；１５．３８（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１６６：２．６６（ｓ、３Ｈ）；７．７４−７．８３（ｍ、３Ｈ）；７．９７−８．１２（ｍ、７Ｈ）；８．１９−８．２４（ｍ、１Ｈ）；８．３７（ｓ、１Ｈ）；１５．２２（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１６７：２．６８（ｓ、３Ｈ）；７．７８（ｔ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、２Ｈ）；７．９５−８．０２（ｍ、５Ｈ）；８．０８−８．１３（ｍ、２Ｈ）；８．１９−８．２４（ｍ、１Ｈ）；８．３４（ｓ、１Ｈ）；１５．２７（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１６８：２．６７（ｓ、３Ｈ）；７．７３（ｄ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、１Ｈ）；７．９１（ｄ、１Ｈ）；８．００（広幅ｓ、３Ｈ）；８．０７−８．１０（ｍ、３Ｈ）；８．１９−８．２５（ｍ、２Ｈ）；８．３２（ｓ、１Ｈ）；１５．２３（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１６９：２．６７（ｓ、３Ｈ）；７．７８（ｔ、１Ｈ）；７．９４−８．０３（ｍ、７Ｈ）；８．０８−８．１２（ｍ、２Ｈ）；８．１９−８．２３（ｍ、１Ｈ）；８．３３（ｓ、１Ｈ）；１５．２３（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。
^＊＊ＸＢｒｉｄｇｅカラム。

【0246】

実施例１７０
（４−ヒドロキシ−７−メタンスルホニル−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン

【化70】

実施例１７０ （４−ヒドロキシ−７−メタンスルホニル−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン
化合物１７を製造するために記載した工程の同じ順序に従って、５−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゼン塩化スルホニルから、７％の通算収率で化合物１７０を合成した。

【0247】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．４３分、９７、
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：２．７１（ｓ、３Ｈ）；３．４７（ｓ、３Ｈ）；７．６７（ｔ、１Ｈ）；７．７３（ｔ、１Ｈ）；８．０５−８．１５（ｍ、４Ｈ）；７．４２−８．４９（ｍ、３Ｈ）；８．６７（ｓ、１Ｈ）；１４．７６（ｓｅ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４４４（ＭＨ^＋、１００％）。

【0248】

実施例１７１
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−（１−フェニル−シクロプロピル）−メタノン

【化71】

実施例１７１Ａ １−（１−フェニル−シクロプロピル）−エタノン
化合物１４７Ｂを製造するために記載した同じ手順に従って、１−フェニル−シクロプロパンカルボニトリルから４０％の収率で化合物１７１Ａを合成した。

【0249】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．３０分、９６％（ＸＢｒｉｄｇｅカラム）。
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：１．１５（ｄｄ、２Ｈ）；１．４７（ｄｄ、１Ｈ）；１．９２（ｓ、３Ｈ）；７．２３−７．４０（ｍ、５Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ １６１（ＭＨ、１００）。

【0250】

実施例１７１ （４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−（１−フェニル−シクロプロピル）−メタノン
化合物１４４を製造するために記載した工程の同じ順序に従って、化合物１７１Ａから通算収率６％で化合物１７１を合成した。

【0251】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６．４０分、９６％（ＸＢｒｉｄｇｅカラム）。
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：１．３８−１．４１（ｍ、２Ｈ）；１．６５−１．６８（ｍ、２Ｈ）；２．４６（ｓ、３Ｈ）；７．２５−７．３７（ｍ、５Ｈ）；７．７８−７．８３（ｍ、１Ｈ）；７．８６−７．９１（ｍ、２Ｈ）；８．０６−８．０８（ｍ、１Ｈ）、１５．３１（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３５６（ＭＨ^＋、１００％）。

【0252】

実施例１７２
１−［３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボニル）−フェニル］−エタノン

【化72】

実施例１７２ １−［３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボニル）−フェニル］−エタノン
化合物１４４を製造するために記載した工程の同じ順序に従って、１−（３−アセチル−フェニル）−エタノンから、２１％の通算収率で化合物１７２を合成した。

【0253】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６．２５分、９７％（ＸＢｒｉｄｇｅカラム）。
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：２．６４（ｓ、３Ｈ）；２．６６（ｓ、３Ｈ）；７．７９（ｔ、１Ｈ）；８．００（広幅ｓ、３Ｈ）；８．１５−８．３５（ｍ、３Ｈ）；８．５８（ｓ、１Ｈ）；１５．２１（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ３５６（Ｍ−Ｈ⁻、１００％）。

【0254】

実施例１７３
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−メタノン

【化73】

実施例１７３Ａ １−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−エタノン
１−（３−アセチル−フェニル）−エタノン（２．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０℃で、ＴＭＳ−ＣＦ_３（２．７ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）の存在下に、１２０ｍＬのＴＨＦに溶解する。ＴＢＡＦ（ＩＭ／ＴＨＦ、１８．４ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を、注射器ポンプにより２０分以内で加える。冷浴を取り去り、反応媒質をさらに１８時間攪拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の添加により中和して、最後に酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせて、水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、減圧下で濃縮する。それにより得られた残渣をシリカで精製し（２０分でヘプタン中、０％〜５０％の酢酸エチルのグラジエント）、部分的に精製された化合物１７３Ａを得る（２．８７ｇ）。それは次の工程でそのまま使用する。

【0255】

実施例１７３Ｂ ２−ブロモ−１−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−エタノン
化合物１４４Ａを製造するための手順に従って、化合物１７３Ａから５７％の収率で化合物１７３Ｂを合成した。

【0256】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．５０分、７４％（ＸＢｒｉｄｇｅカラム）。
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：１．７３（ｓ、３Ｈ）；４．９６（ｓ、２Ｈ）；６．８１（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）；７．６０（ｔ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、１Ｈ）；８．０３（ｄ、１Ｈ）；８．１７（ｓ、１Ｈ）。

【0257】

実施例１７３ （４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−メタノン。

【0258】

化合物１を製造するために記載した工程の同じ順序に従って、サッカリンと、化合物１７３Ｂとから、５２％の通算収率で化合物１７３を合成した。

【0259】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６．０５分、９５％（ＸＢｒｉｄｇｅカラム）。
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、（ｐｐｍ）：１．７６（ｓ、３Ｈ）；２．６１（ｓ、３Ｈ）；６．８４（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）；７．６７（ｔ、１Ｈ）；７．９０−８．０５（ｍ、５Ｈ）；８．１７−８．２３（ｍ、１Ｈ）；８．３６（ｓ、１Ｈ）；１５．４７（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４４５（ＭＮＨ_４^＋、１００％）。

【0260】

実施例１７４
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−メタノン

【化74】

実施例１７４Ａ １−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−フェニル］−エタノン
３−アセチルベンズアルデヒド（１．２７ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で炭酸カリウム（５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−ＣＦ_３（１．５２ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）の存在下に、３０ｍＬのＤＭＦに溶解する。反応混合物を３０分間室温で攪拌し、次に１ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で中和して減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル中に取り、次にＨＣｌ（１Ｎ水溶液）で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、減圧下で濃縮して、部分的に精製された化合物１７４Ａ（２．５５ｇ）を得る。それは次の工程でそのまま使用する。

【0261】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．１５分、４２％（ＯＨ）および６．９１分、４０％（ＯＴＭＳ）（ＸＢｒｉｄｇｅカラム、カラム上で部分的脱保護）。
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：０．０９（ｓ、９Ｈ）；２．６０（ｓ、３Ｈ）；５．６０（ｑ、１Ｈ）；７．６０（ｔ、１Ｈ）；７．７６（ｄ、１Ｈ）；８．０２（ｄ、１Ｈ）；８．０８（ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ２９１（ＭＨ^＋、１００％）。

【0262】

実施例１７４Ｂ ２−ブロモ−１−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エタノン
化合物１４４Ａを製造するための手順に従って、化合物１７４Ａから６０％の収率で化合物１７４Ｂを合成した。

【0263】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．２３分、８３％（ＸＢｒｉｄｇｅカラム）。
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：４．９３（ｓ、２Ｈ）；５．３２（ｑ、１Ｈ）；７．０３（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）；７．６１（ｔ、１Ｈ）；７．８１（ｄ、１Ｈ）；８．０５（ｄ、１Ｈ）；８．１１（ｓ、１Ｈ）。

【0264】

実施例１７４ （４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−メタノン

【0265】

化合物１製造するために記載した工程の同じ順序に従って、サッカリンと、化合物１７４Ｂとから、３３％の通算収率で化合物１７４を合成した。

【0266】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．９２分、９２％（ＸＢｒｉｄｇｅカラム）。
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：２．６０（ｓ、３Ｈ）；５．３２（広幅ｓ、１Ｈ）；７．０５（ｄ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）；７．６７（ｔ、１Ｈ）；７．８０（ｄ、１Ｈ）；７．９８（広幅ｓ、３Ｈ）；８．０８（ｄ、１Ｈ）；８．２０（広幅ｓ、２Ｈ）；１５．４５（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４３１（ＭＮＨ_４^＋、１００％）。

【0267】

実施例１７５
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボニル）−安息香酸

【化75】

実施例１７５ ３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボニル）−安息香酸
化合物１４３（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、３３０μｌのエタノールの存在下に１ｍＬのＫＯＨ（３０％水溶液）に溶解し、次に７０℃で１８時間加熱する。反応媒質を１０ｍＬの水で希釈して、エーテルで２回洗浄し、ＨＣｌ（６Ｎ水溶液）でｐＨ＝２に戻し、最後にＤＣＭ中２０％メタノールの溶液で３回抽出する。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮し、化合物１７５を黄色固体として得る（９９ｍｇ、９３％）。

【0268】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．４９分、９８％（ＸＢｒｉｄｇｅカラム）。
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：２．６４（ｓ、３Ｈ）；７．７７（ｔ、１Ｈ）；７．９９−８．００（ｍ、３Ｈ）；８．２０−８．２４（ｍ、２Ｈ）；８．２８（ｄ、１Ｈ）；８．６１（ｓ、１Ｈ）；１３．３３（ｓ、ｅｘｃｈ、１Ｈ）；１５．３２（ｓ、ｅｘｃｈ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ３５８（Ｍ−Ｈ⁻、１００％）。

【0269】

実施例１７６
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド

【化76】

実施例１７６ ３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
化合物１７５（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−４−オン（１０２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（１６２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の存在下に、３ｍＬのＤＭＦに溶解し、次に室温で７２時間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、２０ｍＬのＤＣＭで希釈して、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）で２回洗浄する。水相を取ってＤＣＭで抽出する。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。それにより得られた残渣を１２ｇのシリカカラムで精製し（１２ｍＬ／分、２０分でＤＣＭ中、０％〜２５％のアセトンのグラジエント）、化合物１７６を黄色固体として得る（１０１ｍｇ、６４％）。

【0270】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．２１分、９７％（ＸＢｒｉｄｇｅカラム）。
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：２．６３（ｓ、３Ｈ）；２．８２（ｄ、３Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、３Ｈ）；８．１０（ｄ、１Ｈ）；８．２０−８．２２（ｍ、２Ｈ）；８．４２（ｓ、１Ｈ）；８．６６（ｄ、１Ｈ）；１５．３５（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３７３（ＭＨ^＋、１００％）。

【0271】

実施例１７７〜１８３

【化77】

化合物１７６を製造するために記載した同じ手順に従って、化合物１７５と、種々のアミンとから化合物１７７〜１８３までを合成した。

【表24】

【0272】

^＊１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、例１７７：２．６５（ｓ、３Ｈ）；２．９８（ｓ、３Ｈ）；３．０３（ｓ、３Ｈ）；７．６８−７．７５（ｍ、２Ｈ）；７．９９−８．０７（ｍ、４Ｈ）；８．０８（ｄ、１Ｈ）；８．２０−８．２１（ｄ、１Ｈ）；１５．２８（広幅ｓ、ｅｘｃｈ、１Ｈ）。例１７８：１．１５（ｔ、３Ｈ）；２．６３（ｓ、３Ｈ）；３．２９−３．３６（ｍ、２Ｈ＋Ｈ２Ｏ）；７．７１（ｔ、１Ｈ）；７．９９−８．００（ｍ、３Ｈ）；８．１２（ｄ、１Ｈ）；８．２１−８．２２（ｍ、２Ｈ）；８．４２（ｓ、１Ｈ）；８．６８（ｔ、１Ｈ）；１５．３６（広幅ｓ、ｅｘｃｈ、１Ｈ）。例１７９：１．０９−１．２３（ｍ、６Ｈ）；２．６４（ｓ、３Ｈ）；３．２４−３．４７（ｍ、４Ｈ＋Ｈ２Ｏ）；７．６６−７．７２（ｍ、２Ｈ）；７．９５−８．０８（ｍ、５Ｈ）；８．２０−８．２１（ｍ、１Ｈ）；１５．２８（広幅ｓ、ｅｘｃｈ、１Ｈ）。例１８０：０．７１−０．７５（ｍ、２Ｈ）；１００．８（ｍ、２Ｈ）；２．６３（ｓ、３Ｈ）；２．８６−２．９１（ｍ、１Ｈ）；７．７０（ｔ、１Ｈ）；７．９９−８．００（ｍ、３Ｈ）；８．０９（ｄ、１Ｈ）；８．２０−５．２１（ｍ、２Ｈ）；８．４０Ｓ（１Ｈ）；８．６６（ｄ、１Ｈ）；１５．３４（広幅ｓ、ｅｘｃｈ、１Ｈ）。例１８１：０．４５−０．４７（ｍ、２Ｈ）；０．６（ｍ、２Ｈ）；１．０６（ｍ、１Ｈ）；２．６４（ｓ、３Ｈ）；３．１８（ｔ、２Ｈ）；７．７２（ｔ、１Ｈ）；７．９９−８．００（ｍ、３Ｈ）；８．１３（ｄ、１Ｈ）；８．２１（ｍ、２Ｈ）；８．４３（ｓ、１Ｈ）；８．７８（ｔ、１Ｈ）；１５．３５（広幅ｓ、ｅｘｃｈ、１Ｈ）。例１８２：２．６６（ｓ、３Ｈ）；７．１３（ｔ、１Ｈ）；７．３８（ｔ、２Ｈ）；７．７８−７．８１（ｍ、３Ｈ）、８．００（ｄ、３Ｈ）；８．２１−８．２８（ｍ、３Ｈ）；８．５２（ｓ、１Ｈ）；１０．４７（ｓ、１Ｈ）；１５．３３（広幅ｓ、ｅｘｃｈ、１Ｈ）。例１８３：２．６３（ｓ、３Ｈ）；４．５２（ｄ、２Ｈ）；７．２５−７．２８（ｍ、１Ｈ）；７．３２−７．３６（ｍ、４Ｈ）；７．７３（ｔ、１Ｈ）；ｌ．ＯＯ（ｄ、３Ｈ）；８．１７−８．２５（ｍ、３Ｈ）；８．４９（ｓ、１Ｈ）；９．２６−９．２７（ｍ、１Ｈ）；１５．３４（広幅ｓ、ｅｘｃｈ、１Ｈ）。
ＸＢｒｉｄｇｅカラム。

【0273】

実施例１８４
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボニル）−ベンズアミド

【化78】

実施例１８４ ３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボニル）−ベンズアミド
化合物１７５（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＰｙＢＯＰ（２３９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、アンモニア（１５２μｌ、１．２５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（８０μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）の存在下で３ｍＬのＴＨＦに溶解し、室温で４時間攪拌する。該反応媒質を２０ｍＬのＤＣＭで希釈してＨＣｌ（１Ｎ水溶液）で洗浄する。水相をＤＣＭで４回抽出する。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し濃縮して、化合物１８４を黄色固体として得る（７１ｍｇ、４６％）。

【0274】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．０６分、９７．４％（ＸＢｒｉｄｇｅカラム）。
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：２．６３（ｓ、３Ｈ）；７．５７（ｓ、１Ｈ）；７．７１（ｔ、１Ｈ）；７．９９（ｄ、３Ｈ）；８．１４−８．２３（ｍ、４Ｈ）；８．４６（ｓ、１Ｈ）；１５．３６（広幅ｓ、ｅｘｃｈ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３５９（ＭＨ^＋、１００％）。

【0275】

実施例１８５
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボニル）−安息香酸エチルエステル

【化79】

実施例１８５ ３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボニル）−安息香酸エチルエステル。

【0276】

化合物１７５（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ｐＴｓＯＨ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の存在下で６ｍＬエタノールに溶解し、攪拌しながら１８時間還流する。該反応媒質を減圧下で濃縮する。それにより得られた残渣を１２ｇのシリカカラムで精製し（１２ｍＬ／分、ＤＣＭ）、化合物１８５を黄色固体として得る（１３８ｍｇ、８４％）。

【0277】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６．２８分、９５．８％（ＸＢｒｉｄｇｅカラム）。
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、δ（ｐｐｍ）：１．３６（ｔ、３Ｈ）；２．６４（ｓ、３Ｈ）；４．３７（ｑ、２Ｈ）；７．７９（ｔ、１Ｈ）；８．００（ｄ、３Ｈ）；８．２０−８．３０（ｍ、３Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）、１５．２３（広幅ｓ、ｅｘｃｈ、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０５（ＭＨ^＋、１００％）。

【0278】

実施例１８６
（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）メタノン

【化80】

実施例１８６ （４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−３−イル）−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−メタノン。

【0279】

化合物１４２（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で、ピリジン−３−イルボロン酸（１０４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、オルトリン酸三カリウム（１．２７ｍｏｌ／１，６７９μｌ、０．８６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（２１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の存在下に、１．５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解する。反応媒質を１００℃に１８時間加熱し、次に室温に戻し、ＤＣＭで希釈して飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮する。それにより得られた残渣を１２ｇのシリカカラムで精製し（１６ｍＬ／分、７分で０％〜５％のメタノールのグラジエント）、化合物１８６を得る（１２８ｍｇ、６２％）。

【0280】

ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．０７分、９７．５％（ＸＢｒｉｄｇｅカラム）。
^１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、（ｐｐｍ）：２．６７（ｓ、３Ｈ）；７．７７−７．８２（ｍ、３Ｈ）；７．９８−８．０１（ｍ、３Ｈ）；８．１１−８．１５（ｍ、２Ｈ）；８．２２（ｄｄ、１Ｈ）；８．３９（ｓ、１Ｈ）；８．７１（ｄ、２Ｈ）；１５．２０（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３９３（ＭＨ^＋、１００％）。

【0281】

実施例１８７〜１９５

【化81】

化合物１８６を製造するために記載した同じ方法に従って、化合物１４４と、種々のボロン酸とから、化合物１８７〜１９５を合成した。

【0282】

【表25】

【0283】

^＊１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、例１８７：２．６７（ｓ、３Ｈ）；７．７７−７．８２（ｍ、３Ｈ）；７．９８−８．０１（ｍ、３Ｈ）；８．１１−８．１５（ｍ、２Ｈ）；８．２２（ｄｄ、１Ｈ）；８．３９（ｓ、１Ｈ）；８．７１（ｄ、２Ｈ）；１５．２０（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１８８：２．５４（ｓ、３Ｈ）；２．６７（ｓ、３Ｈ）；７．４１（ｄ、１Ｈ）；７．７５（ｔ、１Ｈ）；７．９８−８．０７（ｍ、６Ｈ）；８．１９−８．２３（ｍ、１Ｈ）；８．３１（ｓ、１Ｈ）；８．８２（ｓ、１Ｈ）；１５．２８（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１８９：２．４０（ｓ、３Ｈ）；２．９７（ｓ、３Ｈ）；７．７６（ｔ、１Ｈ）；７．９８−８．０９（ｍ、６Ｈ）；８．１９−８．２４（ｍ、１Ｈ）；８．３２（ｓ、１Ｈ）；８．４８（ｓ、１Ｈ）；８．７６（ｓ、１Ｈ）；１５．２５（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１９０：２．３５（ｓ、３Ｈ）；２．６８（ｓ、３Ｈ）；７．４２（ｄ、１Ｈ）；７．７６（ｄ、２Ｈ）；７．９７−８．０７（ｍ、５Ｈ）；８．１９−８．２３（ｍ、１Ｈ）；８．４６（ｓ、１Ｈ）；８．４９（ｄ、１Ｈ）；１５．３５（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１９１：（ＣＤＣｌ_３）２．５８（ｓ、３Ｈ）；２．７４（ｓ、３Ｈ）；７．２４（ｄｄ、１Ｈ）；７．５１−７．６４（ｍ、３Ｈ）；７．７８−７．８４（ｍ、２Ｈ）；７．９１−７．９６（ｍ、１Ｈ）；８．１０（ｓ、１Ｈ）；８．１９−８．２３（ｍ、２Ｈ）；８．５６（ｄｄ、１Ｈ）；１５．７５（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１９２：２．７０（ｓ、３Ｈ）；３．９３（ｓ、３Ｈ）；７．２４（ｄ、１Ｈ）；７．６９（ｔ、１Ｈ）；７．８２（ｄ、１Ｈ）；７．９６−８．００（ｍ、４Ｈ）；８．１７−８．２１（ｍ、１Ｈ）；８．２７（ｓ、１Ｈ）；８．４５（ｓ、１Ｈ）；８．５１（ｄ、１Ｈ）；１５．４８（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１９３：２．６７（ｓ、３Ｈ）；７．３７（ｄｄ、１Ｈ）；７．７７（ｔ、１Ｈ）；８．００（広幅ｓ、３Ｈ）；８．０４−８．１１（ｍ、２Ｈ）；８．１９−８．２３（ｍ、１Ｈ）；８．２９（ｓ、１Ｈ）；８．３２−８．３９（ｔｄ、１Ｈ）；８．３２（ｓ、１Ｈ）；１５．２４（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１９４：２．７０（ｓ、３Ｈ）；３．９５（ｓ、３Ｈ）；７．１６（ｄｄ、１Ｈ）；７．７０（ｔ、１Ｈ）；７．８２−７．８９（ｍ、２Ｈ）；７．９８−８．０３（ｍ、４Ｈ）；８．１７−８．２４（ｍ、２Ｈ）；８．３７（ｓ、１Ｈ）；１５．５３（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。例１９５：２．６７（ｓ、３Ｈ）；３．９２（ｓ、３Ｈ）；６．９８（ｄ、１Ｈ）；７．７３（ｔ、１Ｈ）；７．９９−８．０５（ｍ、５Ｈ）；８．０９（ｄｄ、１Ｈ）；８．２１（広幅ｓ、１Ｈ）；８．２８（ｓ、１Ｈ）；８．５５（ｓ、１Ｈ）；１５．３０（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ）。
^＊＊ＸＢｒｉｄｇｅカラム。

【0284】

実施例１９６および１９７

【化82】

化合物１を製造するために記載した同じ方法に従って、サッカリンと、２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノンおよび２−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）エタノンとから、それぞれ化合物１９６および１９７を合成した。

【0285】

【表26】

^１３工程を通しての通算収率。
^＊１Ｈ ＮＭＲ、ｄｍｓｏ−ｄ_６、例１９６：２．６６（ｓ、３Ｈ）；７．６７（ｔ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、１Ｈ）；７．９９（ｓ、５Ｈ）；８．１５（広幅ｓ、１Ｈ）；１５．０７（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ．）。例１９７：２．６５（ｓ、３Ｈ）；７．５８（ｔ、１Ｈ）；７．７０（ｄｄ、１Ｈ）；７．７６（ｄ、１Ｈ）；７．９０（ｄ、１Ｈ）；７．９９（広幅ｓ、３Ｈ）；８．２０（広幅ｓ、１Ｈ）；１５．１５（広幅ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈ．）。
^＊＊ＸＢｒｉｄｇｅカラム。

【0286】

本発明の誘導体は、下記モデルの結果により示されるように、１１−ＨＳＤ２に比較して１１−ＨＳＤ１の選択的阻害剤である：
１）阻害剤化合物で治療後の肝臓ミクロソーム由来の１１β−ＨＳＤ１のヒト酵素活性（阻害％）。
酵素試験は１１β−ＨＳＤ１によるコルチゾンのコルチゾールへの転化に基づく。酵素反応は、５ｍＭ ＥＤＴＡ、２００μＭ ＮＡＤＰＨおよび阻害剤化合物、または担体（１％ＤＭＳＯ）を添加した１６０ｎＭトリス２０ｍＭ緩衝液（ｐＨ７．４）中のコルチゾンを入れたウェルに、１μｇのヒト肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ）を加える（９６穴プレートの半量、５０μＬの反応体積）ことにより開始する。既知のコルチゾール濃度の検量線を同じ実験条件で同時に作成する。プレートを３７℃で２時間インキュベートする（酵素相）。１ウェル当たり２５μＬの共役コルチゾール−ｄ２および２５μＬのＥｕ^３＋クリプテート標識抗コルチゾール抗体を加えることにより、酵素反応を停止することができ、室温で２時間インキュベーション後に生じたコルチゾール（検出相）をＨＴＲＦ（商標）（ＣＩＳ ｂｉｏ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、カタログＮｏ．６２ＣＯ２ＰＥＣ）により定量することができる。蛍光測定はＦｕｓｉｏｎ（商標）α（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）リーダーを用いて実施する。各ウェルについて、蛍光を６２０ｎｍおよび６６５ｎｍで測定する。比（λ６６５ｎｍ／λ６２０ｎｍ）および特異的ＦＲＥＴシグナルを計算し、それらを用いて評価される阻害剤化合物の各濃度について阻害率（％）を決定することができる。

【0287】

参考文献（ポスター）：
ＩＣ_５０ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｒｂｅｎｏｘｏｌｏｎｅ ａｎｄ Ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｏｎ １１−ｂｅｔａ ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｔｙｐｅ １ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ＨＴＲＦ（ｔｒａｄｅ ｍａｒｋ）： Ｃ．Ｔｏｋｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｒｅｅｎｔｅｃｈ，Ｍａｒｃｈ ２００４，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ （ＵＳＡ）．

【0288】

Ｎｅｗ Ｃｏｒｔｉｓｏｌ ａｓｓａｙ ｆｏｒ １１−ｂｅｔａ ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｔｙｐｅ １ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｕｓｉｎｇ ａ ｎｅｗ ＨＴＲＦ（ｔｒａｄｅ ｍａｒｋ） ａｃｃｅｐｔｏｒ，ｄ２ ： Ｍ．Ａｍｏｒａｖａｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＳＢＳ，１２^ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２００６，Ｓｅａｔｌｅ （ＵＳＡ）．

【0289】

２）阻害化合物で治療後の肝臓ミクロソーム由来の１１β−ＨＳＤ１のヒト酵素活性（阻害（％）またはＥＣ_５０）

【0290】

酵素試験は１１β−ＨＳＤ１による［^３Ｈ］コルチゾンの［^３Ｈ］コルチゾールへの転化に基づく。酵素反応は、１００ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＮＡＤＰＨおよび阻害剤化合物、または担体（１％ＤＭＳＯ）を添加した５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液中に２０ｎＭの［１，２−^３Ｈ］コルチゾン（比活性４０−５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ−ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）をｐＨ７．４で含むウェル（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（商標）９６穴プレート、反応体積５０μＬ）に、１μｇ（該実験条件下における最大基質転化の８０％を得るためにこの量を標準化）のヒト肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ）を添加することにより開始する。密封したプレートを成分混合のために低速で遠心分離機にかけ、次に３７℃で２時間インキュベートする（酵素相）。酵素反応は、１０μＭの１８β−グリチルレチン酸を含むコンプレックス［タンパク質Ａ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を結合して、抗コルチゾールモノクローナル抗体で（Ｅａｓｔ Ｃｏａｓｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｅｓ，ＭＥ）でプレインキュベートした１０ｍｇ／ｍＬのイットリウムシリケートＳＰＡビーズ］を７０μｌ／ウェルで添加することにより停止する。プレートを密封し、次に室温で２時間低速の回転攪拌下にインキュベートする（検出相）。遠心分離後、シンチレーションカウンターで（ＴｏｐＣｏｕｎｔｎ ＸＴ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）測定を実施する。評価される各化合物の濃度に対する阻害率（％）は、標準的酵素活性（担体の１％ＤＭＳＯ）との比較で計算され、次にそれを用いて各化合物の能力を決定することができる（ソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔｖ．１１、四つのパラメーターを含むロジスティック方程式により得られるＥＣ_５０）。

【0291】

参考文献：
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ ａｓｓａｙ （ＳＰＡ） ｆｏｒ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ １１β−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｔｙｐｅ １： Ｓ．Ｍｕｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，ＡＳＳＡＹ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ｖｏｌｕｍｅ ３，ｎｕｍｂｅｒ ４，３６７−３７５，２００５．

【0292】

Ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ １１β−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｔｙｐｅ １ ｉｎ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ ａｓｓａｙ ｆｏｒｍａｔ： Ｋ．Ｓｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，ＡＳＳＡＹ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ｖｏｌｕｍｅ ３，ｎｕｍｂｅｒ ４，３７７−３８４，２００５．

【0293】

３）阻害化合物で治療後の腎臓ミクロソーム由来の１１β−ＨＳＤ２のヒト酵素活性（阻害（％））

【0294】

酵素試験は、１１β−ＨＳＤ２による［^３Ｈ］コルチゾールの［^３Ｈ］コルチゾンへの転化に基づく。酵素反応は、０．７５μｇ（該実験条件下における基質の最大転化の８０％を得るためにこの量を標準化）のヒト腎臓ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ）を、１００ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＮＡＤ^＋、および阻害剤化合物または担体（１％ＤＭＳＯ）を添加した５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中の８ｎＭ［１，２，６，７−^３Ｈ］コルチゾール（比活性７０−７５Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ−ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を含むウェル（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（商標）９６−ウェルプレート、反応体積５０μＬ）に加えることにより開始する。密封したプレートを成分混合のために低速で遠心機にかけ、次に３７℃で２時間インキュベートする（酵素相）。酵素反応を、１０μＭの１８β−グリチルレチン酸を含むコンプレックス［タンパク質Ａ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を結合して、抗コルチゾールモノクローナル抗体（Ｅａｓｔ Ｃｏａｓｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｅｓ、ＭＥ）でプレインキュベートした１０ｍｇ／ｍＬのイットリウムシリケートＳＰＡビーズ］を７０μｌ／ウェルで加えることにより停止する。プレートを密封し次に低速回転攪拌下に室温で２時間インキュベートする（検出相）。遠心分離後、シンチレーションカウンターＴｏｐＣｏｕｎｔｎ ＸＴ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定を実施する。各評価される化合物濃度に対する阻害率（％）を標準的酵素活性（担体１％ＤＭＳＯ）と比較して計算する。

【0295】

参考文献：
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ ａｓｓａｙ （ＳＰＡ） ｆｏｒ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ １１β−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｔｙｐｅ １： Ｓ．Ｍｕｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，ＡＳＳＡＹ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ｖｏｌｕｍｅ ３，ｎｕｍｂｅｒ ４，３６７−３７５，２００５．

【0296】

Ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ １１β−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｔｙｐｅ １ ｉｎ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ ａｓｓａｙ ｆｏｒｍａｔ： Ｋ．Ｓｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，ＡＳＳＡＹ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ｖｏｌｕｍｅ ３，ｎｕｍｂｅｒ ４，３７７−３８４，２００５．

【0297】

結果：
本発明の化合物から選択された、以下の若干の例は、１１β−ＨＳＤ２に比較して１１β−ＨＳＤ１を選択的に阻害する、これらの化合物の全く予想外の能力を例示する：

【表27】

本発明の目的は、薬剤として使用するための、一般式（Ｉ）で表される化合物、それらの立体異性体の一つ、または薬学的使用許容されるそれらの塩の一つである。

【0298】

本発明の目的は、薬学上許容される担体と共に、有効成分として一般式（Ｉ）で表される化合物またはその立体異性体の一つまたは薬学上の使用が許容されるその塩の一つを含有する、薬剤としての医薬組成物でもある。これらの組成物は、例えば、固体、液体組成物、エマルション、ローション、またはクリームの形態を取ることができる。

【0299】

有効成分として一般式（Ｉ）で表される化合物またはそれらの立体異性体の一つまたは薬学上の使用が許容されるそれらの塩の一つを含有するこれらの医薬組成物は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ１）を阻害するために使用することができる。

【0300】

有効成分として一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体の一つ、または２型糖尿病の治療用および予防用の処置のための薬学的使用に許容されるその塩の一つを含有するこれらの医薬組成物。

【0301】

有効成分として一般式（Ｉ）で表される化合物またはその立体異性体の一つ、または１型１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１βＨＳＤ１）と関連する障害、肥満症、脂質異常症、動脈高血圧症、アテローム性動脈硬化症およびそれらの結果として起こる冠動脈卒中もしくは脳卒中、または下肢動脈炎などの臨床的病状、高血糖、グルコースに対する不耐性、インスリン−耐性、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、再狭窄、膵炎、網膜症、腎症、神経障害、ある種の癌もしくは緑内障の治療用および予防用の処置のための薬学上の使用が許容されるその塩の一つを含有するこれらの医薬組成物。

【0302】

これらの組成物は、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、インスリンの種々の形態、スルホニル尿素（類）（例えば、カルブタミド、グリボルヌリド、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミド、グリメピリド）、メグリチニド（類）(meglitinides)（例えば、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド）、ＰＰＡＲ調節剤(PPAR modulator)（例えば、ピオグリタゾン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース）、ＧＬＰ−１類似体（例えば、エクセナチド、リラグルチド）、ＤＰＰ−４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン）、アミリン類似体（例えば、プラムリンチド）などの抗糖尿病薬と共に投与することができる。

【0303】

これらの組成物は、例えば、オルリスタット(orlistat)またはシブトラミン(sibutramine)などの抗肥満剤(anti-obesity agent)と共に投与することもできる。

【0304】

経口投与剤用の固体組成物として、錠剤、ピル、散剤（ゼラチンカプセル、錠剤）、または顆粒剤を使用することができる。これらの組成物において、本発明による有効成分は、一種または複数種の不活性希釈剤、例えば、デンプン、セルロース、ショ糖、ラクトース、またはシリカなどと、アルゴン気流下で混合される。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム、もしくはタルクなどの１種もしくは複数種の潤滑剤、着色剤、コーティング（糖衣錠）、または上塗りを含むこともできる。

【0305】

経口投与用の液体組成物としては、水、エタノール、グリセリン、植物油、またはパラフィン油などの不活性希釈剤を含有する薬学上許容される溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、およびエリキシルを使用することができる。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば加湿製品、甘味剤、増粘剤、着香剤、または安定剤を含むこともできる。

【0306】

非経口投与用の滅菌組成物は、好ましくは水性もしくは非水性溶液、懸濁液またはエマルションであってよい。溶媒または担体として、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチル、または他の適当な有機溶媒を使用することができる。これらの組成物は、補助剤、特に加湿剤、等張化剤、乳化剤、分散剤、および安定剤を含有することもできる。滅菌は、数通りの方法で、例えば、無菌濾過、組成物への滅菌剤の組込み、放射線照射、または加熱より達成することができる。それらは、使用時点で、滅菌水または任意の他の注射用滅菌媒質に溶解することができる滅菌固体組成物として製造することもできる。

【0307】

直腸投与用の組成物は、活性生成物に加えて、カカオ脂、半合成グリセリド、またはポリエチレングリコールなどの賦形剤を含有する坐剤または直腸カプセルである。

【0308】

局所投与用の組成物は、例えば、クリーム剤、ローション剤、洗眼剤、うがい薬、点鼻剤、またはエアロゾル剤であってよい。

【0309】

用量は、求められる効果、治療期間および使用される投与経路に依存し、それらは、一般的に１日当たり０．００１ｇと１ｇとの間に含まれ（好ましくは０．００５ｇと、０．７５ｇとの間に含まれる）、成人に対して好ましくは経口的に、０．１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の有効物質の単位用量である。一般的に、医師は、年齢、体重、および治療される対象に特異的な全ての他の要因に応じて適当な用量を決定するであろう。