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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B1)
(11)【特許番号】5651812
(24)【登録日】2014年11月21日
(45)【発行日】2015年1月14日
(54)【発明の名称】固形医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4709 20060101AFI20141218BHJP
A61K 47/18 20060101ALI20141218BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20141218BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20141218BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20141218BHJP
A61K 9/30 20060101ALI20141218BHJP
A61K 9/32 20060101ALI20141218BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20141218BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4709
A61K47/18
A61K47/12
A61K47/36
A61K47/38
A61K9/30
A61K9/32
A61P31/04
【請求項の数】9
【全頁数】32
(21)【出願番号】特願2014-541237(P2014-541237)
(86)(22)【出願日】2014年4月24日
(86)【国際出願番号】JP2014002308
【審査請求日】2014年8月21日
(31)【優先権主張番号】特願2013-92171(P2013-92171)
(32)【優先日】2013年4月25日
(33)【優先権主張国】JP
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】000001395
【氏名又は名称】杏林製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100087398
【弁理士】
【氏名又は名称】水野 勝文
(74)【代理人】
【識別番号】100067541
【弁理士】
【氏名又は名称】岸田 正行
(74)【代理人】
【識別番号】100103506
【弁理士】
【氏名又は名称】高野 弘晋
(74)【代理人】
【識別番号】100128783
【弁理士】
【氏名又は名称】井出 真
(74)【代理人】
【識別番号】100128473
【弁理士】
【氏名又は名称】須澤 洋
(74)【代理人】
【識別番号】100160886
【弁理士】
【氏名又は名称】久松 洋輔
(72)【発明者】
【氏名】内田 浩
(72)【発明者】
【氏名】花田 真隆
【審査官】
石井 裕美子
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第２００５／０２６１４７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２００３／０７８４３９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１３／０６９２９７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１３／１４５７４９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１３／１４５７５０（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ａ６１Ｋ ３１／００−３３／４４
Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２
Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／４８
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（１）：
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基またはシアノ基で１または２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤及びｐＨ４．０以下の酸性物質を含有する固形医薬組成物。
【化1】
【請求項2】
前記酸性物質として、グルタミン酸塩酸塩、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、クエン酸二水素ナトリウム、グルタミン酸、アスパラギン酸及びアルギン酸からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物を含有する請求項１に記載の固形医薬組成物。
【請求項3】
前記酸性物質の２０℃における水への溶解度が３０％以下である請求項１に記載の固形医薬組成物。
【請求項4】
前記酸性物質のｐＨが２．２以上４．０以下である請求項１または請求項３に記載の固形医薬組成物。
【請求項5】
前記酸性物質として、フマル酸、クエン酸二水素ナトリウム、グルタミン酸、アスパラギン酸及びアルギン酸からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物を含有する、請求項１に記載の固形医薬組成物。
【請求項6】
前記セルロース系賦形剤が、結晶セルロースである請求項１乃至５のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
【請求項7】
前記一般式（１）で表される化合物またはその塩として、前記一般式（１）で表される化合物の塩酸塩を含有する請求項１乃至６のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
【請求項8】
前記一般式（１）で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤及び前記酸性物質を混合し、得られた混合物を乾式造粒法により造粒することを含む方法により得られる請求項１に記載の固形医薬組成物。
【請求項9】
一般式（１）：
（式中、Ｒ１はハロゲン原子、アミノ基またはシアノ基で１または２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤及びｐＨ４．０以下の酸性物質を混合し、
得られた混合物を乾式造粒法により造粒することを含む、固形医薬組成物の製造方法。
【化2】
得られた混合物を乾式造粒法により造粒することを含む、固形医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、一般式（１）で表される化合物またはその塩を含む固形医薬組成物に関する。【0002】
【化1】
【0003】
式（１）中、Ｒ１はハロゲン原子、アミノ基またはシアノ基で１または２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。【背景技術】
【0004】
医薬有効成分の中には、単独の固体状態では安定であっても、製剤化のため加圧成形を行うと、医薬有効成分の結晶に歪み等の変化が起き、得られた医薬組成物中の医薬有効成分の分解が進行するものがある（特許文献１〜７）。このような課題を解決する従来技術として、低融点油脂状物質を添加する方法（特許文献１）、素錠の密度や硬度を特定の範囲に調整する方法（特許文献２）、カラギーナン等の親水物質を添加する方法（特許文献３）、湿潤顆粒を用いる方法（特許文献４）、飽和高級脂肪酸及び／または飽和高級アルコールを添加する方法（特許文献５〜６）、ショ糖脂肪酸エステルを添加する方法（特許文献７）、ゼラチン微小球及び／またはゼラチン発泡体を添加する方法（特許文献８）、単糖アルコールを使用する方法（特許文献９〜１０）が知られている。一方で、医薬有効成分の中には、一定の条件に賦されるとゲル化するものが知られている（特許文献１１〜１７、非特許文献１〜２）。また、キノロンカルボン酸抗菌剤を含有する製剤において、主薬が安定化された製剤として、酸性添加物を加えた経口用組成物や（特許文献１８）、同じく酸性添加物を加えた注射用製剤（特許文献１９〜２０）が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】特開平０５−１９４２１８号公報
【特許文献2】特開２００６−１１１６３９号公報
【特許文献3】特開２００８−５２８４５６号公報
【特許文献4】特開平１０−２４５３３５号公報
【特許文献5】特開昭６２−２５２７２３号公報
【特許文献6】特開昭６３−２７０６２４号公報
【特許文献7】特開平０８−１７５９９６号公報
【特許文献8】国際公開第１９９０／００７３２７号 パンフレット
【特許文献9】国際公開第２００２／０８００１３号 パンフレット
【特許文献10】特開平１１−１３０６７４号公報
【特許文献11】特開２００６−２９８８１１号公報
【特許文献12】国際公開第２００６／０３０８２６号
【特許文献13】特表２００２−５０５２９０号
【特許文献14】特表２００４−５２２７８２号
【特許文献15】特開昭６２−１２３１１８号公報
【特許文献16】国際公開第２００６／０５９７１６
【特許文献17】特表２００２−５３０３３８号
【特許文献18】特開２００４−３３９１９８号公報
【特許文献19】特表２００４−５０９９２１号
【特許文献20】国際公開第２００６／００４０２８号
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】薬剤学 Ｖｏｌ．５５，Ｎｏ．３（１９９５），１７５−１８２．
【非特許文献2】Ｐｈａｒｍ Ｔｅｃｈ Ｊａｐａｎ，ｖｏｌ．１７，Ｎｏ４（２００１）８７−１００（６１９−６３２）．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明は、含有される以下の一般式（１）で表される化合物（以下、式（１）化合物とも称す）またはその塩の分解を抑制可能である新規な医薬組成物及びその製造方法を提供する。【0008】
【化2】
【0009】
式（１）中、Ｒ１はハロゲン原子、アミノ基、シアノ基で１または２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明者らは、含有される式（１）化合物の分解が抑制できる医薬組成物の処方を検討していた。当該研究の過程で、式（１）化合物に含まれるシクロプロピルアミノメチル構造は化学的に分解し易く、例えば乾式造粒等の加圧成形を行うと、シクロプロピル基が脱離した、一般式（２）で表される化合物（以下、式（２）化合物）が生じることが判明した。【0011】
【化3】
【0012】
式（２）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、上記定義と同じである。【0013】
鋭意研究の結果、本発明者らは、式（１）化合物またはその塩、セルロース系賦形剤及び所定の酸性物質を含有する組成物とすることで、式（１）化合物の例えば式（２）化合物等への化学的分解が抑制できることを見出し、本発明を完成させた。【0014】
本発明の要旨は以下のとおりである。〔１〕一般式（１）：
【化4】
〔２〕前記酸性物質として、グルタミン酸塩酸塩、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、クエン酸二水素ナトリウム、グルタミン酸、アスパラギン酸、及びアルギン酸からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物を含有する、〔１〕に記載の固形医薬組成物。
〔３〕前記酸性物質の２０℃における水への溶解度が３０％以下である〔１〕に記載の固形医薬組成物。
〔４〕前記酸性物質のｐＨが２．２以上４．０以下である〔１〕または〔３〕に記載の固形医薬組成物。
〔５〕前記酸性物質として、フマル酸、クエン酸二水素ナトリウム、グルタミン酸、アスパラギン酸及びアルギン酸からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物を含有する、〔１〕に記載の固形医薬組成物。
〔６〕前記セルロース系賦形剤が、結晶セルロースである〔１〕乃至〔５〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔７〕前記一般式（１）で表される化合物またはその塩として、前記一般式（１）で表される化合物の塩酸塩を含有する〔１〕乃至〔６〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔８〕前記一般式（１）で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤及び前記酸性物質を混合し、得られた混合物を乾式造粒法により造粒することにより得られる請求項１に記載の固形医薬組成物。
〔９〕一般式（１）：
【化5】
得られた混合物を乾式造粒法により造粒することを含む、固形医薬組成物の製造方法。
【発明の効果】
【0015】
本発明によれば、含有される式（１）化合物またはその塩の分解を抑制可能である新規な組成物及びその製造方法を提供することができる。【図面の簡単な説明】
【0016】
【図1】７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（Ａ形結晶）の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図2】７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩水和物（Ｂ形結晶）の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図3】実施例１で得られた錠剤の製造直後の写真である。
【図4】実施例２で得られた錠剤の製造直後の写真である。
【図5】実施例３で得られた錠剤の製造直後の写真である。
【図6】実施例４で得られた錠剤の製造直後の写真である。
【図7】実施例５で得られた錠剤の製造直後の写真である。
【図8】実施例６で得られた錠剤の製造直後の写真である。
【図9】実施例７で得られた錠剤の製造直後の写真である。
【図10】実施例８で得られた錠剤の製造直後の写真である。
【図11】実施例９で得られた錠剤の製造直後の写真である。
【図12】実施例１で得られた錠剤を６０℃９０％ＲＨ条件で２週間保存した後の写真である。
【図13】実施例２で得られた錠剤を６０℃９０％ＲＨ条件で２週間保存した後の写真である。
【図14】実施例３で得られた錠剤を６０℃９０％ＲＨ条件で２週間保存した後の写真である。
【図15】実施例４で得られた錠剤を６０℃９０％ＲＨ条件で２週間保存した後の写真である。
【図16】実施例５で得られた錠剤を６０℃９０％ＲＨ条件で２週間保存した後の写真である。
【図17】実施例６で得られた錠剤を６０℃９０％ＲＨ条件で２週間保存した後の写真である。
【図18】実施例７で得られた錠剤を６０℃９０％ＲＨ条件で２週間保存した後の写真である。
【図19】実施例９で得られた錠剤を６０℃９０％ＲＨ条件で２週間保存した後の写真である。
【図20】実施例１１で得られた錠剤を６０℃９０％ＲＨ条件で２週間保存した後の写真である。
【発明を実施するための形態】
【0017】
以下、本発明の実施形態の１つについて詳細に説明する。本実施形態は、一般式（１）で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤及びｐＨ４．０以下の酸性物質を少なくとも含有する固形医薬組成物に関する。
本明細書において、固形医薬組成物とは、固体である含有成分により構成される医薬組成物をいう。
【0018】
【化6】
【0019】
式（１）中、Ｒ１は炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒ１として表される炭素数１から３のアルキル基は、ハロゲン原子、アミノ基またはシアノ基により１または２以上置換されていてもよい。 本明細書中に記載されている「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。一般式（１）において、ハロゲン原子は、フッ素原子が好ましい。本明細書中に記載されている「炭素数１から３のアルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基または２−プロピル基を示す。
本実施形態の固形医薬組成物に含有される式（１）化合物またはその塩は、例えば国際公開第２００５／０２６１４７号パンフレットに記載の方法により製造することができる。本実施形態の固形医薬組成物に含有される式（１）化合物として、７−［３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸が好ましく、さらに好ましくは７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸である。
【0020】
本実施形態の固形医薬組成物においては、水への溶解度の向上という点で、式（１）化合物の塩が含有されることが好ましい。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得る式（１）化合物の塩としては薬理学的に許容される塩である限り、特に限定されない。式（１）化合物の塩として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸等の有機酸との塩、またはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、セシウム、クロム、コバルト、銅、鉄、亜鉛、白金、銀等の金属との塩が挙げられる。このうち、安定性の観点から特に好ましくは塩酸塩が挙げられる。式（１）化合物の塩酸塩は、遊離型の式（１）化合物や他の式（１）化合物の塩と比較して光照射による当該化合物の分解が進みにくく、加速試験条件下保存した場合にも化学的な分解が少ない点で、優れている。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得る式（１）化合物の塩として、より好ましくは７−［３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩であり、さらにより好ましくは７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩である。
【0021】
本実施形態の固形医薬組成物においては、式（１）化合物またはその塩とともに、セルロース系賦形剤と、ｐＨ４．０以下である酸性物質が含有される。本明細書中に記載されている「セルロース系賦形剤」とは、セルロースまたはその誘導体を構成成分とする賦形剤である。セルロース系賦形剤として、例えば結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのうち１種または２種以上が本実施形態の固形医薬組成物に含有される。このうち、本実施形態の固形医薬組成物に含有されるセルロース系賦形剤として、錠剤に成形した際に高い硬度が出せるという点で、結晶セルロースが好ましい。
【0022】
本明細書中に記載されている「酸性物質」とは、水に溶解した際に、水素イオンを発生させる物質であり、本実施形態の固形医薬組成物においては式（２）化合物等の生成を抑制するという点で、ｐＨ４．０以下の酸性物質が含有される。ｐＨ４．０以下の酸性物質の例として、多価カルボン酸が挙げられ、例えばグルタミン酸塩酸塩等のアミノ多価カルボン酸の無機酸塩、酒石酸、クエン酸若しくはリンゴ酸等のヒドロキシ多価カルボン酸、アジピン酸若しくはコハク酸等の飽和多価カルボン酸、フマル酸等の不飽和多価カルボン酸、グルタミン酸若しくはアスパラギン酸等のアミノ多価カルボン酸、アルギン酸等の酸性多糖類、クエン酸二水素ナトリウム等のヒドロキシ多価カルボン酸のアルカリ金属塩、またはメタクリル酸コポリマーＬ等の高分子多価カルボン酸が例示できる。本実施形態の固形医薬組成物においては、例えばこのうちの１種または２種以上の酸性物質が用いられる。含有されるｐＨ４．０以下である酸性物質として、式（１）化合物またはその塩の分解を抑制しつつ本実施形態の固形医薬組成物の外観変化を抑制するという点から、ｐＨ２．２以上ｐＨ４．０以下の酸性物質が好ましい。ｐＨ２．２以上ｐＨ４．０以下の酸性物質の例として、アジピン酸若しくはコハク酸等の飽和多価カルボン酸、フマル酸等の不飽和多価カルボン酸、グルタミン酸若しくはアスパラギン酸等のアミノ多価カルボン酸、アルギン酸等の酸性多糖類、クエン酸二水素ナトリウム等のヒドロキシ多価カルボン酸のアルカリ金属塩、またはメタクリル酸コポリマーＬ等の高分子多価カルボン酸があげられる。【0023】
本明細書中に記載されている「ｐＨ」とは、対象物質を５０ｍｇ秤量し、水１９５０μＬに溶解または懸濁させた液（２．５％濃度）のｐＨをｐＨメーターで測定した値である。【0024】
式（２）化合物等の生成をより抑制するという点から、本実施形態の固形医薬組成物に含有される酸性物質（２種類以上のｐＨが４．０以下である酸性物質が含有される場合はその総量）は、式（１）化合物またはその塩１質量部に対し、０．０５質量部以上０．５０質量部以下であることが好ましい。より好ましくは、式（１）化合物またはその塩１質量部に対し、０．０５質量部以上０．４０質量部以上、さらに好ましくは０．１０質量部以上０．３０質量部以上、より一層好ましくは０．１５質量部以上０．３０質量部以上の割合でｐＨが４．０以下である酸性物質が本実施形態の固形医薬組成物に含有される。【0025】
また、本実施形態の固形医薬組成物が例えば素錠にコーティングが施された錠剤として調製されるような場合、コーティング溶液中の水分により表面付近に存在する酸性物質が溶解し、固形医薬組成物表面において斑点（凹凸）が生じてしまう場合がある。当該斑点は見た目が悪く、患者の服用コンプライアンスを低下させる恐れがあるため好ましくない。式（１）化合物またはその塩の分解を抑制しつつ本実施形態の固形医薬組成物の表面において斑点が観察される現象を抑えることも可能とするという点で、ｐＨ４．０以下の酸性物質として、グルタミン酸塩酸塩等のアミノ多価カルボン酸の無機酸塩、アジピン酸若しくはコハク酸等の飽和多価カルボン酸、フマル酸等の不飽和多価カルボン酸、グルタミン酸若しくはアスパラギン酸等のアミノ多価カルボン酸、アルギン酸等の酸性多糖類、クエン酸二水素ナトリウム等のヒドロキシ多価カルボン酸のアルカリ金属塩、またはメタクリル酸コポリマーＬ等の高分子多価カルボン酸のうち１種または２種以上が本実施形態の固形医薬組成物に含有されることが好ましい。また、固形医薬組成物の表面において斑点が観察される現象を抑えることも可能とするという点で、本実施形態の固形医薬組成物に含有される酸性物質として、２０℃における水への溶解度が、３０％以下である酸性物質を使用することがより好ましい。２０℃における水への溶解度が、３０％以下である酸性物質として、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩、クエン酸二水素ナトリウム、アジピン酸、コハク酸、フマル酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸、アルギン酸等が挙げられる。このうち、アルギン酸は、水にほとんど溶けないため本実施形態に含有される酸性物質として特に好ましい。
【0026】
本明細書において、「水への溶解度」とは、水１００ｇに対し溶質が溶解する質量（ｇ）に基づき、以下の式（Ａ）を用いた計算によって得られる値をいう。【0027】
ＭＷ＝｛Ｃ／（１００＋Ｃ）｝×１００ （Ａ）【0028】
式（Ａ）中、ＭＷは水への溶解度（％）を、Ｃは水１００ｇに対し溶質が溶解する質量（ｇ）を示す。【0029】
本実施形態の固形医薬組成物は例えば経口用組成物とすることが挙げられる。このうち、例えば式（１）化合物またはその塩を含む成分が圧縮成形や打錠などの加圧される工程を経て製造される剤形とする場合、本実施形態に係る技術が好適に適用され得る。具体的には、本実施形態の固形医薬組成物は、錠剤、顆粒剤（細粒剤）、カプセル剤、散剤などの経口用固形製剤とすることができ、好ましくは錠剤とすることができる。【0030】
本実施形態の固形医薬組成物における各成分の割合は特に限定されず、剤形等に応じて当業者が適宜設定することができる。例えば本実施形態の固形医薬組成物が錠剤として調製される場合、式（１）化合物またはその塩の好ましい含有量としては、素錠の全体質量中１０質量％以上７０質量％以下とすることが挙げられる。さらに好ましくは２０質量％以上６０質量％以下、特に好ましくは３０質量％以上５０質量％以下、より一層好ましくは３５質量％以上４５質量％以下、例えば４３質量％が挙げられる。
また、本実施形態の固形医薬組成物におけるセルロース系賦形剤の含有量としては、素錠の全体質量中１０質量％以上７０質量％以下が挙げられる。さらに好ましくは２０質量％以上６０質量％以下、特に好ましくは２５質量％以上５０質量％以下、より一層好ましくは３０質量％以上４０質量％以下、例えば３４％または３７質量％が挙げられる。
さらに、本実施形態の固形医薬組成物の表面において斑点が観察される現象を抑えるという点で、ｐＨ４．０以下の酸性物質の含有量（２種類以上の酸性物質を使用している場合はその総含有量）は、素錠の全体質量中５質量％以上２０質量％以下、さらに好ましくは７質量%以上１５質量％以下が挙げられる。
なお、本明細書中に記載されている「素錠」とは、原料を打錠したものであり、コーティングを施す前の錠剤を意味する。
【0031】
本実施形態の固形医薬組成物は、剤形に応じた通常の方法に従って製造することができ、製造方法は当業者が適宜選択することができる。ここで、本実施形態の固形医薬組成物が造粒される工程を経て製造される場合、当該造粒は乾式造粒法により行われることが好ましい。本明細書中に記載されている「乾式造粒法」とは、原料粉体を圧縮成形した後に適当な大きさの粒子に破砕分級する方法である。乾式造粒法によれば、水を使用せずに造粒が可能なため、水の影響による式（１）化合物またはその塩のゲル化を抑制することができる。
【0032】
以下に本実施形態の固形医薬組成物を錠剤として製造する場合の製造方法の一例を示して、本実施形態の固形医薬組成物の内容を更に詳細に説明するが、これらにより本発明の範囲を限定するものではない。【0033】
（一般的製造方法）１． 以下に示すＡ、Ｂ及びＣ成分を混合する。混合により得られた粉末には、さらにステアリン酸、ステアリン酸塩（アルミニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属塩）、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤を加えてもよい。
Ａ成分：式（１）で表される化合物またはその塩
Ｂ成分：結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる１種または２種以上のセルロース系賦形剤
Ｃ成分：グルタミン酸塩酸塩等のアミノ多価カルボン酸の無機酸塩、酒石酸、クエン酸若しくはリンゴ酸等のヒドロキシ多価カルボン酸、アジピン酸若しくはコハク酸等の飽和多価カルボン酸、フマル酸等の不飽和多価カルボン酸、グルタミン酸若しくはアスパラギン酸等のアミノ多価カルボン酸、アルギン酸等の酸性多糖類、クエン酸二水素ナトリウム等のヒドロキシ多価カルボン酸のアルカリ金属塩、及びメタクリル酸コポリマーＬ等の高分子多価カルボン酸からなる群から選ばれる１種または２種以上の酸性物質
【0034】
２． 例えば乾式造粒法に基づき造粒を行う。具体的には、得られた混合物を、ローラーコンパクターまたは打錠機（スラッグマシン）等の圧縮成形機で圧縮成形した後、ロールグラニュレーターまたは篩等の整粒装置を用いて粉砕、整粒し、造粒物を得る。得られた造粒物には、さらに、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系賦形剤を添加することもできるし、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤を添加することもできる。さらに、ステアリン酸、ステアリン酸塩（アルミニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属塩）、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤を得られた造粒物に添加することもできる。【0035】
３． 得られた造粒物または造粒物と添加剤の混合物を、打錠機を用いて打錠することにより、錠剤（素錠）を得る。打錠後、得られた素錠を、ヒプロメロースやコリコートＩＲ等のコーティング剤を用いて被覆してもよい。【実施例】
【0036】
以下に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。【0037】
以下の実施例において、ＮＭＲスペクトルは、日本電子ＪＮＭ−ＥＸ４００型核磁気共鳴装置を使用し、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して測定した。ＭＳスペクトルは日本電子ＪＭＳ−Ｔ１００ＬＰ型及びＪＭＳ−ＳＸ１０２Ａ型質量分析計で測定した。元素分析はヤナコ分析ＣＨＮ ＣＯＲＤＥＲ ＭＴ−６元素分析装置で行った。【0038】
（参考例１）ビス（アセタト−Ｏ）−〔６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４〕ボロン
窒素雰囲気下、無水酢酸２１．４Ｌ（２２５ｍｏｌ）に、ホウ酸（触媒作成用）１０３ｇ（１．６７ｍｏｌ）を加え、７０．０〜７６．９°Ｃで３０分間加熱撹拌した（撹拌速度６９．５ｒｐｍ）。内温２４．６°Ｃまで冷却した後、１回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．６〜２７．４°Ｃで３０分撹拌した。２回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．７〜２７．５°Ｃで３０分撹拌した。３回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．７〜２７．７°Ｃで３０分撹拌した。４回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２５．４〜２９．４°Ｃで３０分撹拌した。さらに、５０．０〜５６．９°Ｃで３０分撹拌し、ホウ酸トリアセテート調整液とした。当該調整液に、６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル５．５０ｋｇ（１６．７ｍｏｌ）を加え、得られた混液を５４．７〜５６．９°Ｃで３時間撹拌した。当該混液を３０．０°Ｃまで冷却し、室温で一夜放置した。混液を５８．６°Ｃまで加熱し析出した化合物を溶解させ、アセトン１６．５ Ｌを混液に加え、反応液（ａ）とした。
窒素雰囲下、常水１９３Ｌ及びアンモニア水（２８％）３３．７ Ｌ（５５５ｍｏｌ）の混合液を、−０．６°Ｃまで冷却した。当該混合液に、前述の反応液（ａ）を添加し、アセトン１１．０Ｌで洗い込んだ。１５．０°Ｃまで冷却後、４．３〜１５．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、常水５５．０Ｌで洗浄し、湿潤粗結晶を１４．１ｋｇ得た。設定温度６５．０°Ｃで約２２時間減圧乾燥し、粗結晶を６．９３ｋｇ得た（収率９６．７％）。
得られた粗結晶に、窒素雰囲下、アセトン３４．７Ｌを加え、加熱溶解した（温水設定温度５７．０°Ｃ）。加熱時、ジイソプロピルエーテル６９．３Ｌを晶析するまで滴下した（滴下量１２．０ Ｌ）。晶析確認後、４８．３〜５１．７°Ｃで１５分撹拌し、残りのジイソプロピルエーテルを滴下し、４５．８〜４９．７°Ｃで１５分撹拌した。１５°Ｃまで冷却後、６．５〜１５．０°Ｃで３０分撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン６．９３Ｌ及びジイソプロピルエーテル１３．９Ｌで洗浄し、湿潤結晶を７．４１ｋｇ得た。得られた湿潤結晶を設定温度６５．０°Ｃで約２０時間減圧乾燥し、ビス（アセタト−Ｏ）−〔６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４〕ボロンを ６．４７ｋｇ得た（収率９０．３％）。
元素分析（％）：Ｃ１７Ｈ１５ＢＦ３ＮＯ８として
計算値：Ｃ，４７．５８；Ｈ，３．５２；Ｎ，３．２６．
実測値：Ｃ，４７．４１；Ｈ，３．４１；Ｎ，３．２０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ）δ：２．０４（６Ｈ，ｓ），４．２１（３Ｈ， ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．０，４．４Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２４．９，３．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ） ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0039】
（参考例２）７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−{（シクロプロピルアミノ）メチル}−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
窒素雰囲気下、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン３．５６ｋｇ（１５．４ｍｏｌ）、トリエチルアミン１１．７ Ｌ（８４．２ｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド３０．０Ｌの混液を、２３．０〜２６．３°Ｃで１５分撹拌した。当該混液に２３．０〜２６．３°Ｃでビス（アセタト−Ｏ）［６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４］ボロン６．００ｋｇ（１４．０ｍｏｌ）を加え、反応液とした。反応液を２３．７〜２６．３°Ｃで２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１２０Ｌを加え、さらに常水１２０Ｌを加えた後、水酸化ナトリウム９６０ｇ（２ｍｏｌ／Ｌとする量）及び常水１２．０Ｌの溶液を加え、５分間撹拌後、水層を分取した。水層に、酢酸エチル１２０Ｌを加え、５分間撹拌後、酢酸エチル層を分取した。酢酸エチル層を合わせて、常水１２０Ｌを加え、５分間撹拌後、静置し、水層を廃棄した。酢酸エチル層を減圧留去した。得られた残留物を、２−プロパノール６０．０Ｌに溶解させ、室温で一夜放置した。当該溶液に塩酸５．２４Ｌ（６２．９ｍｏｌ）及び常水２６．２Ｌ（２ｍｏｌ／Ｌとする量）の溶液を加え、２８．２〜３０．０°Ｃで３０分撹拌した。外温５５．０°Ｃで加熱し、溶解後（４７．１°Ｃで溶解確認）、冷却し晶析させた。３９．９〜４１．０°Ｃで３０分撹拌し、冷却後（目安：２０．０°Ｃまでは設定温度７．０°Ｃ、それ以下は−１０．０°Ｃ）、２．２〜１０．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取、２−プロパノール６０Ｌで洗浄し、７−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶を９．５７ｋｇ得た。
【0040】
（参考例３）７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−{（シクロプロピルアミノ）メチル}−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（Ａ形結晶、化合物１）の製造方法
７−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶９．５７ｋｇをエタノール６０Ｌ、精製水１０．８Ｌの混液に添加し、加熱溶解した。この溶解液を、フィルターを通すことによりろ過し、エタノール２４．０Ｌ及び精製水１．２０Ｌの混液で洗い込んだ。溶解を確認し、加熱したエタノール（９９．５）９６．０Ｌを７１．２〜７２．６°Ｃで添加した。その溶解液を冷却し（温水設定温度６０．０°Ｃ）晶析確認後（晶析温度６１．５°Ｃ）、５９．４〜６１．５°Ｃで３０分撹拌した。段階的に冷却させ（５０．０°Ｃまで温水設定温度４０．０°Ｃ、４０．０°Ｃまで温水設定温度３０．０°Ｃ、３０．０°Ｃまで温水設定温度２０．０°Ｃ、２０．０°Ｃまで設定温度７．０°Ｃ、１５．０°Ｃまで設定温度−１０．０°Ｃ、これ以降溜置き）、４．８〜１０．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール３０．０Ｌで洗浄し、７−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の湿潤結晶を５．２５ｋｇ得た。得られた湿潤結晶を設定温度５０．０°Ｃで約１３時間減圧乾燥し、化合物１を４．８３ｋｇ得た（収率７２．６％）。
国際公開第２０１３／０６９２９７号に基づく化合物１の粉末Ｘ線回折の結果を図１に示す。図１から理解できるように４．９度、１０．８度、１２．９度、１８．２度、２１．７度、２４．７度及び２６．４度にピークが見られ、１０．８度、１２．９度、及び２４．７度に特徴的なピークが確認できる。
元素分析値（％）：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４ＨＣｌとして
計算値：Ｃ，５３．００；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．８３．
実測値：Ｃ，５３．０４；Ｈ，５．１８；Ｎ，８．８３．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．７７−０．８１（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．０６（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．７８（３Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４１．８，１３．１Ｈｚ），４．６４−４．９７（３Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３２．７，１５．６Ｈｚ）， ５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）， ８．８６（１Ｈ，ｓ），９．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），１５．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ） ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（参考例４）
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−{（シクロプロピルアミノ）メチル}−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩水和物（Ｂ形結晶、化合物２）
参考例２で得られた７−｛（３Ｓ、４Ｓ）−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩３０．０ ｇ（６３．０ ｍｍｏｌ）を２−プロパノール６００ ｍＬ及び常水９０．０ ｍＬの混合溶媒に添加し、加熱溶解（内温７２℃）した。溶解液を冷却し、晶析を確認（内温４９℃）後、晶析温度付近で５分間撹拌した（内温４８〜４９℃）。晶析温度から内温が１０℃程度上昇するまで溶解液を加熱し、その温度で３０分間撹拌した（内温４８〜６０℃）。溶解液を徐々に冷却（毎分約１℃冷却）し、１０℃以下で１時間撹拌した（内温２〜１０℃）。析出した結晶をろ過し、２−プロパノール１４３ｍＬ及び常水７．５ｍＬの混合溶媒で洗浄して白色粉末の７−｛（３S，４S）−３−［（シクロプロピルアミノ)メチル］−４−フルオロピロリジン−1−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩水和物（Ｂ形結晶）を３４．５ｇ得た。
国際公開第２０１３／０６９２９７号に基づく化合物２の粉末Ｘ線回折の結果を図２に示す。図２から理解できるように４．８度、９．４度、１７．７度、２２．８度、２５．８度および２７．０度にピークが見られ、９．４度および１７．７度に特徴的なピークが確認できる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．７７−０．８１（２Ｈ、ｍ）、０．９８−１．００（２Ｈ、ｍ）、２．７９−２．９３（２Ｈ、ｍ）、３．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ ８．４、１２．２ Ｈｚ）、３．５８（３Ｈ、ｓ）、３．６５−３．８１（３Ｈ、ｍ）、４．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １３．２、４２．１ Ｈｚ）、４．８１−４．９７（２Ｈ、ｍ）、５．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １５．７、３２．８ Ｈｚ）、５．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ５３．８ Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ ２．４、１３．２ Ｈｚ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、９．５６（２Ｈ、ｂｒｓ）、１５．０７（１Ｈ、ｂｒｓ）．
【0041】
（実施例１）表１記載の処方に従い、化合物１、乳棒乳鉢で粉砕後に目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したＬ-グルタミン酸塩酸塩、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を、ローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ−１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ−Ｔ−５４−Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を、打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いて、ヒプロメロース、酸化チタン、及びポリエチレングリコール４００の混合物を水系コーティングした。
【0042】
（実施例２）Ｌ-グルタミン酸塩酸塩の代わりにＬ-（＋）酒石酸を用いた以外は、実施例１と同様に操作を行った。
【0043】
（実施例３）Ｌ-グルタミン酸塩酸塩の代わりに無水クエン酸を用いた以外は、実施例１と同様に操作を行った。
【0044】
（実施例４）Ｌ-グルタミン酸塩酸塩の代わりにＤＬ-リンゴ酸を用いた以外は、実施例１と同様に操作を行った。
【0045】
（実施例５）Ｌ-グルタミン酸塩酸塩の代わりにフマル酸を用いた以外は、実施例１と同様に操作を行った。
【0046】
（実施例６）Ｌ-グルタミン酸塩酸塩の代わりにクエン酸二水素ナトリウムを用いた以外は、実施例１と同様に操作を行った。
【0047】
（比較例１）Ｌ-グルタミン酸塩酸塩の代わりにクエン酸二ナトリウムを用いた以外は、実施例１と同様に操作を行った。
【0048】
（比較例２）Ｌ-グルタミン酸塩酸塩の代わりにクエン酸ナトリウム水和物を用いた以外は、実施例１と同様に操作を行った。
【0049】
（比較例３）表１記載の処方に従い、化合物１、乳棒乳鉢で粉砕後に目開き２１２μｍ篩を用いて篩過した結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を、ローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ−１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ−Ｔ−５４−Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を、打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いて、ヒプロメロース、酸化チタン、及びポリエチレングリコール４００の混合物を水系コーティングした。
【0050】
【表1】
【0051】
（実施例７）表２記載の処方に従い、化合物１、乳棒乳鉢で粉砕後に目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したアルギン酸、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を、ローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ−１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ−Ｔ−５４−Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を、打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いて、ヒプロメロース、酸化チタン、及びポリエチレングリコール４００の混合物を水系コーティングした。
【0052】
（実施例８）アルギン酸の代わりにＬ-アスパラギン酸を用いた以外は、実施例７と同様に操作を行った。
【0053】
（実施例９）アルギン酸の代わりにＬ-グルタミン酸を用いた以外は、実施例７と同様に操作を行った。
【0054】
【表2】
【0055】
（実施例１０）表３記載の処方に従い、化合物１、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したアルギン酸とクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を、ローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ−１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ−Ｔ−５４−Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を、打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所、直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵）を用いて質量１９０ｍｇ、錠厚３．９ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いてヒプロメロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール４００、及び黄色三二酸化鉄の混合物を水系コーティングした。
【0056】
（実施例１１）表３記載の処方に従い、化合物２と目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したアルギン酸、クエン酸二水素ナトリウムと結晶セルロースを乳棒乳鉢で均一に混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、乳棒乳鉢中で混合し、打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所）を用いて直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵を用いて質量１９０ｍｇとなるように、打錠した。錠剤を乳棒乳鉢で粉砕し、得られた造粒物を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合し、打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所、直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵）を用いて質量１９０ｍｇ、錠厚３．９ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いて、ヒプロメロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール４００、及び黄色三二酸化鉄の混合物を水系コーティングした。
【0057】
【表3】
【0058】
（試験例１）実施例１〜１１で使用した酸性物質、比較例１で使用したクエン酸二ナトリウム、比較例２で使用したクエン酸ナトリウム水和物について、それぞれ５０ｍｇを秤量し、水１９５０μＬに溶解または懸濁させた液（２．５％濃度）のｐＨをｐＨメーターで測定した。当該測定結果を表４に示す。
【0059】
【表4】
【0060】
（試験例２）実施例２〜６、１１、比較例１〜３の各組成物（錠剤）をガラス瓶に充填し、開栓及び密栓した状態で６０℃９０％ＲＨ条件下、２週間保存した。保存後における７−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物３）の含有量と、化合物１の含有量を液体クロマトグラフィーで測定し、化合物３の含量を化合物１の含量に対する百分率で表した。
【0061】
液体クロマトグラフィーによる試験条件カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍのそれぞれのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填し、分離カラムとした（ジーエルサイエンス、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３）。
Ａ液：１−オクタンスルホン酸ナトリウム２．１６ｇを薄めたリン酸（１→１０００）に溶かして１０００ｍＬとした。
Ｂ液：液体クロマトグラフィー用メタノール
送液：Ａ液及びＢ液の混合比を変えて濃度勾配を制御した。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２９４ｎｍ）
化合物３の化合物１に対する保持時間：０．６９
【0062】
実施例２〜６、１１及び比較例１〜３の安定性試験結果を表５に示す。ｐＨ４．０以下の酸性物質を配合した錠剤（実施例２〜６及び１１）は、ｐＨが４．０より高い酸性物質を配合した錠剤（比較例１）、酸性物質を配合していない錠剤（比較例３）及び塩基性物質を配合した錠剤（比較例２）と比べ、分解物の生成が抑制される傾向が認められた。このような安定化効果は特に密栓保存後の錠剤において顕著に見られる。また、より低いｐＨを有する酸性物質を配合した錠剤の方が、安定化効果が高かった。【0063】
【表5】
【0064】
（試験例３）外観観察（製造直後）実施例１〜９で得られたコーティング錠剤の外観観察結果を表６に示す。
【0065】
【表6】
【0066】
実施例２〜４において確認された凸状の斑点は、表６から分かる通り、２０℃における水への溶解度が３０％より高い酸性物質を使用した場合には、錠剤の表面に斑点が生じた。一方、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩、フマル酸、クエン酸二水素ナトリウム、アルギン酸、Ｌ−アスパラギン酸及びＬ−グルタミン酸などの２０℃における水への溶解度が３０％以下の酸性物質を使用した場合には錠剤の表面において斑点は確認されなかった。実施例１〜９の錠剤の製造直後における写真を図３〜１１に示す。（実施例１：図３、実施例２：図４、実施例３：図５、実施例４：図６、実施例５：図７、実施例６：図８、実施例７：図９、実施例８：図１０、実施例９：図１１）【0067】
（試験例４）外観観察（２週間保存後）実施例１〜７、９及び１１をガラス瓶に充填し、開栓した状態で、６０℃９０％ＲＨ条件で２週間保存を行った。２週間保存後の外観観察結果を表７に示す。
【0068】
【表7】
【0069】
表７から分かる通り、ｐＨが２．２未満の酸性物質を使用すると、上記条件下で保存することで、外観変化が生じた。その一方で、ｐＨが２．２以上である酸性物質を使用した場合には、外観変化を生じなかった。この点から、ｐＨ２．２以上である酸性物質を使用することが好ましいことが理解できる。実施例１〜７、９及び１１で得られた錠剤を、６０℃９０％ＲＨ条件で２週間保存した後の写真を図１２〜２０に示す。（実施例１：図１２、実施例２：図１３、実施例３：図１４、実施例４：図１５、実施例５：図１６、実施例６：図１７、実施例７：図１８、実施例９：図１９、実施例１１：図２０）
【産業上の利用可能性】
【0070】
式（１）化合物またはその塩を含有する固形医薬組成物において、セルロース系賦形剤、及びｐＨ４．０以下である酸性物質を含有することにより、式（１）化合物またはその塩の分解が抑制された固形医薬組成物を提供することができる。【要約】
【課題】含有される一般式（１）で表される化合物またはその塩の分解を抑制できる医薬組成物及びその製造方法を提供する。
【解決手段】一般式（１）で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤及びｐＨ４．０以下の酸性物質を含有する固形医薬組成物。
【選択図】 図３