特許 5653043 バソプレシン拮抗剤として使用されるベンゾアゼピン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5653043

(24)【登録日】2014年11月28日

(45)【発行日】2015年1月14日

(54)【発明の名称】バソプレシン拮抗剤として使用されるベンゾアゼピン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 223/16 20060101AFI20141218BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20141218BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20141218BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20141218BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20141218BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20141218BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20141218BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20141218BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20141218BHJP

   C07F 9/09 20060101ALI20141218BHJP

【ＦＩ】

   C07D223/16 A

   A61K31/55

   A61K31/675

   A61P7/02

   A61P9/10 103

   A61P9/12

   A61P13/02

   C07D401/12

   C07D405/12

   C07F9/09 K

【請求項の数】4

【全頁数】60

(21)【出願番号】特願2009-553349(P2009-553349)

(86)(22)【出願日】2008年6月26日

(65)【公表番号】特表2010-531293(P2010-531293A)

(43)【公表日】2010年9月24日

(86)【国際出願番号】JP2008062033

(87)【国際公開番号】WO2009001968

(87)【国際公開日】20081231

【審査請求日】2011年2月25日

【審判番号】不服2014-12116(P2014-12116/J1)

【審判請求日】2014年6月25日

(31)【優先権主張番号】特願2007-167207(P2007-167207)

(32)【優先日】2007年6月26日

(33)【優先権主張国】JP

【早期審理対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】000206956

【氏名又は名称】大塚製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】特許業務法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】近藤 一見

(72)【発明者】

【氏名】校條 康宏

(72)【発明者】

【氏名】友安 崇浩

(72)【発明者】

【氏名】宮村 伸

(72)【発明者】

【氏名】友平 裕三

(72)【発明者】

【氏名】松田 貴邦

(72)【発明者】

【氏名】山田 圭吾

(72)【発明者】

【氏名】加藤 雄介

【合議体】

【審判長】 中田 とし子

【審判官】 井上 雅博

【審判官】 木村 敏康

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許第５２５８５１０（ＵＳ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００６／５０４２１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００３−５３３５０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 長瀬博， 最新創薬化学 下巻， テクノミック， １９９９年９月２５日，第２７２−２７６頁

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

C07D223/00

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（１）

【化1】

［式中、Ｒ^１は、下記(1-5)又は(1-7)で示されるいずれかの基を示す。
(1-5) 基−ＣＯ−Ｒ^８
（ここで、Ｒ^８は、置換されていないアルキル基を示す。）
(1-7) サルコシル−グリシル、グリシル−グリシル、グリシル−サルコシル、グリシル−アラニル、アラニル−グリシル、サルコシル−サルコシル、グリシル−フェニルアラニル、フェニルアラニル−グリシル、フェニルアラニル−フェニルアラニル、グリシル−グリシル−グリシル、Ｎ−エチルグリシル−グリシル、Ｎ−プロピルグリシル−グリシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル−グリシル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル−グリシル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルグリシル−グリシル、サルコシル−グリシル−グリシル、Ｎ−エチルグリシル−グリシル−グリシル及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシル−グリシル−グリシルからなる群から選ばれたペプチド残基（各基は、１個以上の保護基で保護されていてもよい）］
で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩。

【請求項2】

一般式（１）において、Ｒ^１がサルコシル−グリシル、グリシル−グリシル、グリシル−サルコシル、グリシル−アラニル、アラニル−グリシル、グリシル−フェニルアラニル、フェニルアラニル−グリシル、フェニルアラニル−フェニルアラニル、グリシル−グリシル−グリシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル−グリシル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルグリシル−グリシル及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシル−グリシル−グリシルからなる群から選ばれたペプチド残基（各基は、１個以上の保護基で保護されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項3】

一般式（１）において、Ｒ^１がサルコシル−グリシル、グリシル−グリシル、グリシル−サルコシル、グリシル−アラニル、アラニル−グリシル、グリシル−フェニルアラニル、フェニルアラニル−グリシル、フェニルアラニル−フェニルアラニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル−グリシル及びＮ−メチル−Ｎ−エチルグリシル−グリシルからなる群から選ばれたペプチド残基（各基は、１個以上の保護基で保護されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項4】

一般式（１）において、Ｒ^１が基−ＣＯ−Ｒ^８（ここで、Ｒ^８は置換されていないアルキル基）を示す、請求項１に記載の化合物またはその塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規なベンゾアゼピン化合物及び医薬製剤に関する。

【背景技術】

【0002】

下記式（２）で表されるトルバプタンは、公知の化合物であり、例えば、特許文献１に開示されている。

【0003】

【化1】

【0004】

トルバプタンは水利尿作用を有するバソプレッシン拮抗剤として有用であることが知られている(非特許文献１)。しかしながら、トルバプタンは水難溶性であることから、消化管から吸収されにくく、剤形や投与ルートが制限される等の問題点を有している。一方、治療上の観点から所望の薬効を発現し得るトルバプタン血中濃度を長時間に亘って維持できる薬剤の開発が望まれている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】米国特許第5,258,510号明細書（実施例1199）

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Circulation, 107, pp.2690-2696(2003)

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明は、所望の薬効を発現し得るトルバプタン血中濃度を長時間に亘って維持できる等の優れた性質を有する新規なベンゾアゼピン化合物を提供しようとするものである。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物が、生体中においてその活性成分であるトルバプタンの薬効を長時間に亘って持続できる等の優れた性質を有していることを見い出した。本発明は、かかる知見に基づいて完成されたものである。

【0009】

本発明は、下記項１〜３に示すベンゾアゼピン化合物及び該化合物を含有する医薬製剤を提供する。
項１．一般式（１）

【0010】

【化2】

【0011】

［式中、Ｒ^１は、下記(1-1)〜(1-7)で示されるいずれかの基を示す。
(1-1) 基−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＲ^２
（ここで、ｎは１〜４の整数を示す。Ｒ^２は、(2-1)水酸基；(2-2)置換基として水酸基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基もしくは５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル基を有することのある低級アルコキシ基；または(2-3)置換基としてヒドロキシ低級アルキル基を有することのあるアミノ基を示す。）
(1-2) 基−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^３Ｒ^４
（ここで、ｍは０〜４の整数を示す。Ｒ^３は、水素原子または低級アルキル基を示す。Ｒ^４は、(4-1)水素原子；(4-2)置換基としてハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基もしくは５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル基を有することのある低級アルキル基；または(4-3)置換基としてハロゲン原子、低級アルカノイルオキシ基もしくは５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル基を有することのある低級アルコキシカルボニル基を示す。また、Ｒ^３及びＲ^４は、これらが結合する窒素原子と共に他の窒素原子もしくは酸素原子を介しまたは介することなく互いに結合して５〜６員の飽和複素環を形成してもよい。該複素環上には、(4-4)低級アルキル基（アルキル基上に置換基としてヒドロキシ低級アルコキシ基を有していてもよい）；(4-5)低級アルコキシカルボニル基；(4-6)アルキルカルボニル基（アルキル基上に置換基としてカルボキシル基もしくは低級アルコキシカルボニル基を有していてもよい）；(4-7)アリールカルボニル基；または(4-8)フリルカルボニル基が置換していてもよい。）
(1-3) 基−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ^５Ｒ^６
（ここで、ｐは１〜４の整数を示す。Ｒ^５は低級アルキル基を示す。Ｒ^６は低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を示す。）
(1-4) 基−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｘ−Ｒ^７
（ここで、ｑは１〜４の整数を示す。Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはスルホニル基を示す。Ｒ^７は、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を示す。）
(1-5) 基−ＣＯ−Ｒ^８
（ここで、Ｒ^８は、(8-1)アルキル基上にハロゲン原子、低級アルカノイルオキシ基もしくはフェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基がベンジル基で置換されていてもよいジヒドロキシホスホリルオキシ基および低級アルキル基で置換されている）が置換していてもよいアルキル基、(8-2)ハロゲン原子、低級アルカノイルオキシ基もしくはジヒドロキシホスホリルオキシ基を置換基として有する低級アルコキシ基、(8-3)ピリジル基、または(8-4)低級アルコキシフェニル基を示す。）
(1-6) 低級アルキルチオ基、ジヒドロキシホスホリルオキシ基および低級アルカノイルオキシ基からなる群より選ばれた基が置換した低級アルキル基
(1-7) １個以上の保護基を有することのあるアミノ酸残基もしくはペプチド残基］
で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩。
項２．一般式（１）において、Ｒ^１が基−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは１〜４の整数）、基−ＣＯ−Ｒ^８（ここで、Ｒ^８はアルキル基）及び１個以上の保護基を有することのあるアミノ酸残基もしくはペプチド残基からなる群から選ばれた基を示す、項１に記載の化合物またはその塩。
項３．一般式（１）において、Ｒ^１がアラニル、サルコシル、Ｎ−エチルグリシル、Ｎ−プロピルグリシル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルグリシル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルグリシル、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルグリシル、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルグリシル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルグリシル、またはサルコシル−グリシル、グリシル−グリシル、グリシル−サルコシル、グリシル−アラニル、アラニル−グリシル、サルコシル−サルコシル、グリシル−フェニルアラニル、フェニルアラニル−グリシル、フェニルアラニル−フェニルアラニル、グリシル−グリシル−グリシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル−グリシル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルグリシル−グリシル、サルコシル−グリシル−グリシル及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシル−グリシル−グリシルからなる群から選ばれたペプチド残基（各基は、１個以上の保護基で保護されていてもよい）である、項１に記載の化合物またはその塩。
項４．一般式（１）において、Ｒ^１がサルコシル−グリシル、グリシル−グリシル、グリシル−サルコシル、グリシル−アラニル、アラニル−グリシル、グリシル−フェニルアラニル、フェニルアラニル−グリシル、フェニルアラニル−フェニルアラニル、グリシル−グリシル−グリシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル−グリシル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルグリシル−グリシル及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシル−グリシル−グリシルからなる群から選ばれたペプチド残基（各基は、１個以上の保護基で保護されていてもよい）である、項３に記載の化合物またはその塩。
項５．項１に記載のベンゾアゼピン化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに、薬学的に許容される希釈剤および／または担体を含む医薬製剤。
項６．血管拡張剤、血圧降下剤、水利尿剤または血小板凝集抑制剤として使用される項５に記載の医薬製剤。

【0012】

上記一般式（１）において示される各基はより具体的にはそれぞれ次の通りである。

【0013】

本明細書において、「低級」とは、特に指示がなければ炭素原子１〜６個を意味するものとする。

【0014】

低級アルカノイル基としては、例えば、アセチル、ｎ−プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ｎ−ペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ヘキサノイル基等の直鎖または分枝鎖状のＣ_２−６アルカノイル基が挙げられる。

【0015】

低級アルカノイルオキシ基としては、例えば、アセチルオキシ、ｎ−プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ｎ−ペンタノイルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキサノイルオキシ基等の直鎖または分枝鎖状のＣ_２−６アルカノイルオキシ基が挙げられる。

【0016】

低級アルコキシカルボニルオキシ基としては、アルコキシ部分が直鎖または分枝鎖状のＣ_１−６アルコキシ基であるアルコキシカルボニルオキシ基であって、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ｎ−ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ、ネオペンチルオキシカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ、イソヘキシルオキシカルボニルオキシ、３−メチルペンチルオキシカルボニルオキシ基等を挙げることができる。

【0017】

シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニルオキシ、シクロブチルオキシカルボニルオキシ、シクロペンチルオキシカルボニルオキシ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ、シクロヘプチルオキシカルボニルオキシ、シクロオクチルオキシカルボニルオキシ基等のシクロアルキル部分がＣ_３−８シクロアルキル基であるシクロアルキルオキシカルボニルオキシ基を挙げることができる。

【0018】

シクロアルキルカルボニル基としては、例えばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル基等のシクロアルキル部分がＣ_３−８シクロアルキル基であるシクロアルキルカルボニル基を挙げることができる。

【0019】

低級アルコキシ基としては、直鎖または分枝鎖状のＣ_１−６アルコキシ基であって、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、３−メチルペンチルオキシ基等を挙げることができる。

【0020】

ヒドロキシ低級アルキル基としては、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、３，３−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル、２，３，４−トリヒドロキシブチル基等の水酸基を１〜３個有する直鎖または分枝鎖状のＣ_１−６アルキル基を挙げることができる。

【0021】

低級アルキル基としては、直鎖または分枝鎖状のＣ_１−６アルキル基であって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル基等を挙げることができる。

【0022】

ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を示す。

【0023】

低級アルキルアミノ基としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｎ−ペンチルアミノ、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ヘキシルアミノ基等の置換基として直鎖または分枝鎖状のＣ_１−６アルキル基を１〜２個有するアミノ基を例示できる。

【0024】

低級アルコキシカルボニル基としては、アルコキシ部分が直鎖または分枝鎖状のＣ_１−６アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基であって、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、イソヘキシルオキシカルボニル、３−メチルペンチルオキシカルボニル基等を挙げることができる。

【0025】

Ｒ^３及びＲ^４が、これらが結合する窒素原子と共に他の窒素原子もしくは酸素原子を介しまたは介することなく互いに結合して形成される６員の飽和複素環としては、例えば、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン等が挙げられる。

【0026】

ヒドロキシ低級アルコキシ基としては、例えば、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、１−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、４−ヒドロキシブトキシ、５−ヒドロキシペンチルオキシ、６−ヒドロキシヘキシルオキシ、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエトキシ、２−メチル−３−ヒドロキシプロポキシ基等の１〜２個のヒドロキシ基を有し、アルコキシ部分が直鎖または分枝鎖状のＣ_１−６アルコキシ基であるヒドロキシアルコキシ基を例示できる。

【0027】

アルキルカルボニル基としては、アルキル部分が直鎖または分枝鎖状のＣ_１−２０アルキル基であるアルキルカルボニル基であって、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル、３−メチルペンチルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル、ｎ−オクチルカルボニル、ｎ−ノニルカルボニル、ｎ−デシルカルボニル、ｎ−ウンデシルカルボニル、ｎ−ドデシルカルボニル、ｎ−トリデシルカルボニル、ｎ−テトラデシルカルボニル、ｎ−ペンタデシルカルボニル、ｎ−ヘキサデシルカルボニル、ｎ−ヘプタデシルカルボニル、ｎ−オクタデシルカルボニル、ｎ−ノナデシルカルボニル、ｎ−イコシルカルボニル基等を挙げることができる。

【0028】

アリールカルボニル基としては、例えば、フェニルカルボニル、（１−または２−）ナフチルカルボニル基等を挙げることができる。

【0029】

フリルカルボニル基としては、例えば、（２−または３−）フリルカルボニル基を例示できる。

【0030】

低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としては、例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、３−エトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチル、５−イソプロポキシカルボニルペンチル、６−ｎ−プロポキシカルボニルヘキシル、１，１−ジメチル−２−ｎ−ブトキシカルボニルエチル、２−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル、２−ｎ−ペンチルオキシカルボニルエチル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル基等のアルコキシ部分が直鎖または分枝鎖状のＣ_１−６アルコキシ基であり、アルキル部分が直鎖または分枝鎖状のＣ_１−６アルキル基であるアルコキシカルボニルアルキル基を例示できる。

【0031】

カルボキシ低級アルキル基としては、例えば、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、１−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、４−カルボキシブチル、５−カルボキシペンチル、６−カルボキシヘキシル、１，１−ジメチル−２−カルボキシエチル、２−メチル−３−カルボキシプロピル基等のアルキル部分が直鎖または分枝鎖状のＣ_１−６アルキル基であるカルボキシアルキル基を例示できる。

【0032】

低級アルコキシフェニル基としては、例えば、メトキシフェニル、エトキシフェニル、ｎ−プロポキシフェニル、イソプロポキシフェニル、ｎ−ブトキシフェニル、イソブトキシフェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル、ｓｅｃ−ブトキシフェニル、ｎ−ペンチルオキシフェニル、イソペンチルオキシフェニル、ネオペンチルオキシフェニル、ｎ−ヘキシルオキシフェニル、イソヘキシルオキシフェニル、３−メチルペンチルオキシフェニル基等のアルコキシ部分が直鎖または分枝鎖状のＣ_１−６アルコキシ基であるアルコキシフェニル基を挙げることができる。

【0033】

低級アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ基等の直鎖または分枝鎖状のＣ_１−６アルキルチオ基を挙げることができる。

【0034】

アミノ酸残基もしくはペプチド残基としては、例えば、アラニル、フェニルアラニル、サルコシル、バリル、ロイシル、イソロイシル、プロリル、Ｎ−エチルグリシル、Ｎ−プロピルグリシル、Ｎ−イソプロピルグリシル、Ｎ−ブチルグリシル、Ｎ−ｔｅｒｔ-ブチルグリシル、Ｎ−ペンチルグリシル、Ｎ−ヘキシルグリシル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルグリシル、Ｎ，Ｎ−ジブチルグリシル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルグリシル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルグリシル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルグリシル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルグリシル、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルグリシル、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルグリシル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルグリシル基等のアミノ酸残基；サルコシル−グリシル、グリシル−グリシル、グリシル−サルコシル、サルコシル−サルコシル、アラニル−グリシル、フェニルアラニル−グリシル、フェニルアラニル−フェニルアラニル、グリシル−グリシル−グリシル、Ｎ−エチルグリシル−グリシル、Ｎ−プロピルグリシル−グリシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル−グリシル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル−グリシル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルグリシル−グリシル、サルコシル−グリシル−グリシル、Ｎ−エチルグリシル−グリシル−グリシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル−グリシル−グリシル基等のペプチド残基等が挙げられる。

【0035】

アミノ酸もしくはペプチドの保護基としては、例えば、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、アセチル基等のアミノ酸もしくはペプチドを構成するアミノ基を保護する通常の保護基が挙げられる。

【0036】

上記一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物は、種々の方法により製造され得るが、その一例を示せば、下記反応式で示される方法により製造される。

【0037】

一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩のうち、Ｒ^１が前記(1-1)〜(1-5)または(1-7)で示される基である化合物（１ａ）は、例えば、式（２）で表されるトルバプタンから、下記反応式−１、反応式−２または反応式−３に示す方法により製造される。

【0038】

反応式−１

【0039】

【化3】

【0040】

［式中、Ｒは、
基−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＲ^２
（ｎ及びＲ２は前記に同じ。）
基−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^３Ｒ^４
（ｍ、Ｒ^３及びＲ^４は前記に同じ。）
基−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ^５Ｒ^６
（ｐ、Ｒ^５及びＲ^６は前記に同じ。）
基−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｘ−Ｒ^７
（ｑ、Ｘ及びＲ^７は前記に同じ。）
基−Ｒ^８
（Ｒ^８は前記に同じ。）
または
１個以上の保護基を有することのあるアミノ酸残基もしくはペプチド残基からカルボニル基（ＣＯ基）を取り除いた基（例えば、グリシルの場合はアミノメチル基、アラニルの場合は（Ｒ）−１−アミノエチル基、フェニルアラニルの場合は（Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルプロピル基、サルコシルの場合は（メチルアミノ）メチル基、ロイシルの場合は（Ｒ）−１−アミノ−３−メチルブチル基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチルグリシルの場合はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノメチル基、アラニル−グリシルの場合は（Ｓ）−２−アミノプロパンアミドメチル基、サルコシル−グリシルの場合は２−（メチルアミノ）アセトアミドメチル基、フェニルアラニル−グリシルの場合は（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミドメチル基、グリシル−グリシル−グリシルの場合は（２−アミノアセトアミド）アセトアミドメチル基、サルコシル−グリシル−グリシルの場合は［２−（メチルアミノ）アセトアミド］アセトアミドメチル基等）を示す。］
反応式−１に示す方法によれば、化合物（１ａ）は、化合物（２）と酸無水物（３）とを、塩基性化合物の存在下または非存在下に適当な溶媒中で反応させることにより製造される。

【0041】

酸無水物（３）は、化合物（２）１モルに対して、通常１モル程度〜大過剰モル、好ましくは１〜１０倍モル程度使用される。

【0042】

溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素；酢酸エチル等のエステル；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。

【0043】

塩基性化合物としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等を使用することができる。塩基性化合物の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜１０モル程度である。また、これら塩基性化合物は、溶媒として使用することもできる。

【0044】

上記反応においては、反応系内に、例えば４−ジメチルアミノピリジン等の触媒を存在させて反応を促進させることができる。

【0045】

上記反応の反応温度は、通常室温〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃である。反応時間は、通常１５分〜２４時間、好ましくは３０分〜６時間、より好ましくは１〜３時間である。

【0046】

反応式−２

【0047】

【化4】

【0048】

［式中、Ｒは前記に同じ。Ｘ^１はハロゲン原子を示す。］
反応式−２に示す方法によれば、化合物（１ａ）は、化合物（２）と酸ハライド（４）とを、塩基性化合物の存在下に適当な溶媒中で反応させることにより製造される。

【0049】

酸ハライド（４）は、化合物（２）１モルに対して、通常１モル程度〜大過剰モル、好ましくは１〜１０モル程度使用される。

【0050】

溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素；酢酸エチル等のエステル；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。

【0051】

塩基性化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩；ピリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ），１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基またはこれらの混合物を挙げることができる。

【0052】

塩基性化合物の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜１０モル程度である。また有機塩基は、溶媒として使用することもできる。

【0053】

上記反応においては、反応系内に、例えば４−ジメチルアミノピリジン等の触媒を存在させて反応を促進させることができる。

【0054】

上記反応の反応温度は、通常−１０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃、より好ましくは０℃〜室温である。反応時間は、通常１５分〜２４時間、好ましくは３０分〜６時間、より好ましくは１〜３時間である。

【0055】

反応式−３

【0056】

【化5】

【0057】

［式中、Ｒは前記に同じ。］
反応式−３に示す方法によれば、化合物（１ａ）は、化合物（２）とカルボン酸（５）とを、活性化剤の存在下に縮合反応させることにより製造される。

【0058】

カルボン酸（５）は、化合物（２）１モルに対して、通常１〜１０モル程度、好ましくは１〜５モル程度使用される。

【0059】

活性化剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。これらの活性化剤は、１種単独でまたは２種以上混合して用いられる。

【0060】

活性化剤は、化合物（２）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１モル〜５モル量とするのがよい。

【0061】

かかる縮合反応は、一般に適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下または非存在下に行われる。ここで使用される溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素；酢酸エチル等のエステル；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。

【0062】

塩基性化合物としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等を使用することができる。塩基性化合物の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜１０モル程度である。また、これら塩基性化合物は、溶媒として使用することもできる。

【0063】

上記反応においては、反応系内に、例えば４−ジメチルアミノピリジン等の触媒を存在させて反応を促進させることができる。

【0064】

上記反応は、通常−２０〜１００℃程度、好ましくは０℃〜室温にて行われ、一般に５分〜９０時間程度で反応は完結する。

【0065】

一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩のうち、Ｒ^１が前記(1-6)で示される基（低級アルキルチオ基が置換した低級アルキル基）である化合物（１ｂ）は、例えば、式（２）で表されるトルバプタンから、下記反応式−４に示す方法により製造される。

【0066】

反応式−４

【0067】

【化6】

【0068】

［式中、Ｒ^１ａは、低級アルキルチオ基が置換した低級アルキル基を示す。］
反応式−４に示す方法は、化合物（２）における水酸基の水素原子を低級アルキルチオ基が置換した低級アルキル基に変換する反応である。例えば、化合物（２）における水酸基の水素原子をメチルチオメチル基に変換するには、化合物（２）を通常のエーテル結合生成反応（いわゆるPummerer反応等）に付す。通常のエーテル結合生成反応は、反応に影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。Pummerer反応は、下記反応式−４−１で示され、化合物（２）はジメチルスルホキシド等のスルホキシド（６）と、無水酢酸および酢酸の存在下、室温〜７０℃付近で４〜７２時間程度反応させられる。

【0069】

反応式−４−１

【0070】

【化7】

【0071】

［式中、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは、それぞれ低級アルキル基を示す。］
一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩のうち、Ｒ^１が前記(1-6)で示される基（ジヒドロキシホスホリルオキシ基が置換した低級アルキル基）である化合物（１ｃ）は、例えば、化合物（１ｂ）から、下記反応式−５に示す方法により製造される。

【0072】

反応式−５

【0073】

【化8】

【0074】

［式中、Ｒ^１ｂは、ジヒドロキシホスホリルオキシ基が置換した低級アルキル基を示す。Ｒ^１ａは前記に同じ。］
反応式−５に示す方法は、Ｒ^１の低級アルキルチオ基が置換した低級アルキル基をジヒドロキシホスホリルオキシ基が置換した低級アルキル基に変換する反応である。例えば、Ｒ１のメチルチオメチル基をジヒドロキシホスホリルオキシメチル基に変換するには、下記反応式−５−１に示すように、化合物（１ｂ''）をハロゲン化剤（例えば、塩化スルフリル、Ｎ−ヨードスクシンイミド等）と反応させ、次いで得られる化合物を塩基性化合物の存在下にリン酸と反応させればよい。

【0075】

反応式−５−１

【0076】

【化9】

【0077】

［式中、ｒは１〜４の整数、Ｒ^１ｅは低級アルキル基を示す。］
化合物（１ｂ''）とハロゲン化剤との反応は、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等）中、室温付近で行うのが好ましい。ハロゲン化剤の使用量は、化合物（１ｂ''）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜１０モル程度である。この反応は、５分〜１時間程度で終了する。

【0078】

次いで得られる化合物とリン酸との反応は、不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中で行うのが好ましい。リン酸の使用量は、化合物（１ｂ''）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜１０モル程度である。塩基性化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩；ピリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＮ，ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基またはこれらの混合物を挙げることができる。塩基性化合物の使用量は、化合物（１ｂ''）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜１０モル程度である。反応温度は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは５０〜１５０℃程度付近が適当であり、該反応は一般に１０分〜１０時間程度にて終了する。

【0079】

一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩のうち、Ｒ^１が前記(1-6)で示される基（低級アルカノイルオキシ基が置換した低級アルキル基）である化合物（１ｄ）は、例えば、化合物（１ｂ）から、下記反応式−６に示す方法により製造される。

【0080】

反応式−６

【0081】

【化10】

【0082】

［式中、Ｒ^１ｆは、低級アルカノイルオキシ基が置換した低級アルキル基を示す。Ｒ^１ａは前記に同じ。］
反応式−６に示す方法は、Ｒ^１の低級アルキルチオ基が置換した低級アルキル基を低級アルカノイルオキシ基が置換した低級アルキル基に変換する反応である。例えば、下記反応式−６−１に示すように、化合物（１ｂ''）をハロゲン化剤（例えば、塩化スルフリル、Ｎ−ヨードスクシンイミド等）と反応させ、次いで得られる化合物をカルボン酸またはその塩と反応させればよい。

【0083】

反応式−６−１

【0084】

【化11】

【0085】

［式中、Ｒ^１ｇは低級アルキル基を示す。Ｒ^１ｅは前記に同じ。］
化合物（１ｂ''）とハロゲン化剤との反応は、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等）中、室温付近で行うのが好ましい。ハロゲン化剤の使用量は、化合物（１ｂ''）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜１０モル程度である。この反応は、５分〜１時間程度で終了する。

【0086】

次いで得られる化合物とカルボン酸またはその塩との反応は、不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中で行うのが好ましい。カルボン酸の使用量は、化合物（１ｂ）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜１０モル程度である。反応温度は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは５０〜１５０℃程度付近が適当であり、該反応は一般に１０分〜１０時間程度にて終了する。

【0087】

一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩のうち、Ｒ^１が前記(1-1)で示される基を示し且つＲ^２が前記(2-2)で示される基を示す化合物（１ｆ）は、例えば、Ｒ^１が前記(1-1)で示される基を示し且つＲ^２が前記(2-1)で示される基を示す化合物（１ｅ）から、下記反応式−７に示す方法により製造される。

【0088】

反応式−７

【0089】

【化12】

【0090】

［式中、Ｒ^２ａは、置換基として水酸基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基もしくは５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル基を有することのある低級アルコキシ基を示す。Ｒ^２ａ’は、置換基として水酸基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基もしくは５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル基を有することのある低級アルキル基を示す。ｎおよびＸ^１は前記に同じ。］
化合物（１ｅ）と化合物（８）との反応は、塩基性化合物の存在下、適当な溶媒中で行われる。

【0091】

化合物（８）の使用量は、化合物（１ｅ）１モルに対して、通常１モル〜大過剰モル、好ましくは１〜１０モルである。

【0092】

反応溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素；酢酸エチル等のエステル；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。

【0093】

塩基性化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩；ピリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＮ，ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基等が挙げられる。これらは１種単独でまたは２種以上混合して使用される。塩基性化合物の使用量は、化合物（１ｅ）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜１０モル程度である。またこれら塩基性化合物を溶媒として使用することもできる。

【0094】

反応温度は、通常室温〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃である。反応時間は、通常１５分〜２４時間、好ましくは３０分〜６時間、より好ましくは１〜３時間である。

【0095】

一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩のうち、Ｒ^１が前記(1-1)で示される基を示し且つＲ^２が置換基として１個以上のヒドロキシ低級アルキル基を有するアミノ基を示す化合物（１ｇ）は、例えば、Ｒ^１が前記(1-1)で示される基を示し且つＲ^２が前記(2-1)で示される基を示す化合物（１ｅ）から、下記反応式−８に示す方法により製造される。

【0096】

反応式−８

【0097】

【化13】

【0098】

［式中、Ｒ^２ｂは、置換基として１個以上のヒドロキシ低級アルキル基を有するアミノ基を示す。ｎは前記に同じ。］
化合物（１ｅ）と化合物（９）との反応には、広く知られているカルボジイミド法の反応条件を適用できる。即ち、化合物（１ｅ）に化合物（９）を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）、カルボニルジイミダゾール等の活性化剤の存在下に縮合反応させればよい。

【0099】

活性化剤は、化合物（１ｅ）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜５モル使用される。

【0100】

この縮合反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下または非存在下に行われる。ここで使用される溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素；酢酸エチル等のエステル；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。

【0101】

塩基性化合物としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等を使用することができる。塩基性化合物の使用量は、化合物（１ｅ）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜１０モル程度である。また、これら塩基性化合物は、溶媒として使用することもできる。

【0102】

上記反応において、活性化剤としてＷＳＣを使用する場合、反応系内に、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の触媒を存在させて反応を促進させることができる。

【0103】

上記反応は、通常−２０〜１８０℃程度、好ましくは０〜１５０℃程度にて行われ、一般に５分〜９０時間程度で反応は完結する。

【0104】

一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩のうち、分子内のアミノ基が保護基で保護されている化合物は、脱保護して、対応するアミノ基が保護基で保護されていない化合物に誘導することができる。その具体例を下記反応式−９に示す。

【0105】

反応式−９

【0106】

【化14】

【0107】

［式中、Ｒ^１ｈは、アミノ保護基で保護された前記アミノ基を有する前記Ｒ^１基と同じ。Ｒ^１ｉは、前記Ｒ^１ｈに対応するアミノ基であって、アミノ保護基で保護されていないアミノ基を有する前記Ｒ^１と同じ。］
化合物（１ｈ）を化合物（１ｉ）に導く反応は、適当な溶媒中または無溶媒下、酸の存在下に行われる。

【0108】

用いられる溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル；酢酸、蟻酸等の脂肪酸；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル；クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ等のアミド類；ＤＭＳＯ、ヘキサメチル燐酸トリアミドまたはこれらの混合溶媒等を挙げることができる。

【0109】

酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸及び蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸；ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。

【0110】

酸の使用量は、化合物（１ｈ）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜１０モル程度であるが、酸は、反応溶媒として大過剰に用いてもよい。

【0111】

この反応は、通常０〜２００℃程度、好ましくは０〜１５０℃程度にて好適に進行し、一般に１０分〜３０時間程度で終了する。

【0112】

一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩のうち、Ｒ^１の中にハロゲン原子を有する化合物は、これにアミンを反応させて、ハロゲン原子を対応するアミノ基に変換することができる。その具体例を下記反応式−１０に示す。

【0113】

反応式−１０

【0114】

【化15】

【0115】

［式中、Ｒ^１ｊは、ハロゲン原子を有する前記Ｒ^１基と同じ。Ｒ^１ｋは、Ｒ^１ｊのハロゲン原子が反応物質のアミンに対応するアミノ基で変換された基を示す。］
化合物（１ｊ）とアミンとの反応は、適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下に行われる。

【0116】

用いられる不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン；アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ヘキサメチル燐酸トリアミドまたはこれらの混合溶媒等を挙げることができる。

【0117】

塩基性化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；ピリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基等が挙げられる。これらは１種単独でまたは２種以上混合して使用される。

【0118】

かかる塩基性化合物は、化合物（１ｊ）１モルに対して、通常少なくとも１モル、好ましくは１〜１０モル使用される。

【0119】

アミンは、化合物（１ｊ）１モルに対して、通常少なくとも１モル、好ましくは１〜１０モル用いられる。

【0120】

この反応の反応系内には、沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化合物等を存在させてもよい。

【0121】

該反応は、通常０〜２００℃程度、好ましくは０〜１５０℃程度にて行われ、一般に５分〜８０時間程度にて反応は終了する。

【0122】

一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩のうち、Ｒ^１中にアミノ基を有する化合物は、これを還元的アルキル化して、対応するアミノ基をＮ−アルキルアミノ基に変換することができる。

【0123】

反応式−１１

【0124】

【化16】

【0125】

［式中、Ｒ^１ｌは、アミノ基を有する前記Ｒ^１基と同じ。Ｒ^１ｍは、Ｒ^１ｌのアミノ基が反応物質のカルボニル化合物に対応するＮ−アルキルアミノ基で変換された基を示す。］
化合物（１ｌ）とカルボニル化合物との反応は、例えば、無溶媒または適当な溶媒中、還元剤の存在下に行われる。

【0126】

ここで使用される溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等の低級アルコール；アセトニトリル；蟻酸、酢酸等の脂肪酸；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。

【0127】

還元剤としては、例えば、蟻酸等の脂肪酸；蟻酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の脂肪酸アルカリ金属塩；水素化硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウム、水素化トリアセチルオキシ硼素ナトリウム等の水素化還元剤またはこれらの水素化還元剤の混合物；パラジウム−黒、パラジウム−炭素、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル等の接触水素還元剤等を挙げることができる。

【0128】

還元剤として蟻酸等の脂肪酸または蟻酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の脂肪酸アルカリ金属塩を使用する場合、反応温度は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは５０〜１５０℃程度付近が適当であり、該反応は一般に１０分〜１０時間程度にて終了する。脂肪酸または脂肪酸アルカリ金属塩は、化合物（１ｌ）に対して大過剰量使用するのがよい。

【0129】

水素化還元剤を使用する場合、反応温度は、通常−８０〜１００℃程度、好ましくは−８０〜７０℃程度が適当であり、該反応は一般に３０分〜６０時間程度で終了する。水素化還元剤は、化合物（１ｌ）１モルに対して、通常１〜２０モル程度、好ましくは１〜６モル程度用いられる。

【0130】

上記反応の反応系内には、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等のアミン、またはモレキュラーシーヴス ３Ａ（ＭＳ−３Ａ）、モレキュラーシーヴス ４Ａ（ＭＳ−４Ａ）等のモレキュラーシーヴスを添加してもよい。

【0131】

接触水素還元剤を使用する場合、通常常圧〜２０気圧程度、好ましくは常圧〜１０気圧程度の水素雰囲気中で、または蟻酸、蟻酸アンモニウム、シクロへキセン、包水ヒドラジン等の水素供与剤の存在下で行われる。反応温度は、通常−３０〜１００℃程度、好ましくは０〜６０℃程度である。該反応は、一般に１〜１２時間程度で終了する。接触水素還元剤は、化合物（１ｌ）に対して、通常０．１〜４０重量％、好ましくは１〜２０重量％程度用いられる。

【0132】

化合物（１ｌ）と化合物（９）との反応において、化合物（９）は、化合物（１ｌ）１モルに対して、通常少なくとも１モル、好ましくは１モル〜大過剰量用いられる。

【0133】

一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩のうち、Ｒ^１が基−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^３Ｒ^４を示し且つＲ^４が(4-3)置換基としてハロゲン原子、低級アルカノイルオキシ基もしくは５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル基を有することのある低級アルコキシカルボニル基を示す化合物は、下記反応式−１２に示すように、対応するＲ^４が(4-1)水素原子を示す化合物に酸ハライド（１０）を反応させることにより製造される。

【0134】

反応式−１２

【0135】

【化17】

【0136】

［式中、Ｒ^４ｂは、置換基としてハロゲン原子、低級アルカノイルオキシ基もしくは５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル基を有することのある低級アルコキシカルボニル基を示す。Ｒ^３、ｍ及びＸ^１は前記に同じ。］
化合物（１ｎ）と酸ハライド（１０）との反応は、塩基性化合物の存在下、適当な溶媒中で行われる。

【0137】

酸ハライド（１０）は、化合物（１ｎ）１モルに対して、通常１モル〜大過剰モル、好ましくは１〜１０モル用いられる。

【0138】

反応溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素；酢酸エチル等のエステル；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。

【0139】

塩基性化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩；ピリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＮ，ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基が挙げられる。

【0140】

塩基性化合物の使用量は、化合物（１ｎ）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜１０モル程度である。また有機塩基を溶媒として使用することもできる。

【0141】

上記反応においては、反応系内に、例えば４−ジメチルアミノピリジン等の触媒を存在させて反応を促進させることができる。

【0142】

上記反応の反応温度は、通常−１０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃、より好ましくは０℃〜室温である。反応時間は、通常１５分〜２４時間、好ましくは３０分〜６時間、より好ましくは１〜３時間である。

【0143】

一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩のうち、Ｒ^１が基−ＣＯ−ＮＨＲ^４を示し且つＲ^４が(4-2)置換基としてハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基もしくは５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル基を有することのある低級アルキル基を示す化合物は、下記反応式−１３に示すように、化合物（２）にイソシアナート化合物（１０）を反応させることにより製造される。

【0144】

反応式−１３

【0145】

【化18】

【0146】

［式中、Ｒ^４ｃは、置換基としてハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基もしくは５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル基を有することのある低級アルキル基を示す。］
化合物（２）と化合物（１１）との反応は、塩基性化合物の存在下または非存在下、好ましくは非存在下に、適当な不活性溶媒または無溶媒下で行われる。

【0147】

用いられる不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエタノール、モノグライム、ジグライム等のエーテル；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン；アセトニトリル、ピリジン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ヘキサメチル燐酸トリアミドまたはこれらの混合溶媒等を挙げることができる。

【0148】

塩基性化合物としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等を使用することができる。塩基性化合物の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜１０モル程度である。また、これら塩基性化合物は、溶媒として使用することもできる。

【0149】

化合物（１１）の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常１〜５モル程度、好ましくは１〜３モル程度である。

【0150】

この反応は、通常０〜２００℃程度、好ましくは室温〜１５０℃程度付近で行われ、通常５分〜３０時間程度で終了する。

【0151】

上記反応においては、反応系内に、例えば４−ジメチルアミノピリジン等の触媒を存在させて反応を促進させることができる。

【0152】

前記各反応式において出発原料として用いられる化合物（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１ｂ）、（１ｂ''）、（１ｅ）、（１ｈ）、（１ｊ）、（１ｌ）、（１ｎ）、カルボン酸、アミンおよびカルボニル化合物は、いずれも公知の化合物であるか、または公知の方法、具体的には、後記実施例に示すような方法と同様の方法に従い容易に製造され得る化合物である。

【0153】

前記各反応式において出発原料として用いられる化合物（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１ｂ）、（１ｂ''）、（１ｅ）、（１ｈ）、（１ｊ）、（１ｌ）、（１ｎ）、カルボン酸、アミンおよびカルボニル化合物は、適当な塩であってもよく、また適当な反応性誘導体であってもよい。かかる適当な塩としては、化合物（１）と同様な塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等のアルカリ金属塩を挙げることができる。

【0154】

本発明の一般式（１）で表される化合物およびその塩は、立体異性体、光学異性体及び溶媒和物（水和物、エタノレート等）を包含する。

【0155】

本発明の一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物のうち塩基性基を有する化合物は、医薬的に許容される酸を作用させることにより容易に酸付加塩とすることができる。上記において、酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、またはアミノ酸塩（例えば、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）等を挙げることができる。

【0156】

また本発明の一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物のうち酸性基を有する化合物は、医薬的に許容される塩基性化合物を作用させることにより容易に塩を形成させることができる。それらの塩としては、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩；アンモニウム塩；有機塩基塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等）等を挙げることができる。ここで、塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。

【0157】

これらの塩は、本発明の化合物に含まれる。

【0158】

上記各反応式で得られる各々の目的化合物は、反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から単離精製することができる。

【0159】

本発明の化合物は、例えば、バソプレッシン拮抗作用、血管拡張作用、血圧降下作用、肝糖放出抑制作用、メサンギウム細胞増殖抑制作用、水利尿作用、血小板凝集抑制作用等を有し、血管拡張剤、血圧降下剤、水利尿剤、血小板凝集抑制剤として有用であり、高血圧、浮腫（例えば、心性浮腫、肝性浮腫、腎性浮腫、脳性浮腫等）、腹水、心不全（例えば重症心不全等）、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環不全、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）等の予防及び治療に有効である。

【0160】

本発明の化合物を医薬として人体に投与する場合、他のバソプレッシン拮抗剤、ＡＣＥ阻害剤、β遮断剤、利尿剤、アンジオテンシンII拮抗薬（ＡＲＢ）、ジゴキシン等の薬剤と同時に、または別々に用いてもよい。

【0161】

本発明の化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態で用いられる。医薬製剤は、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤および／または賦形剤を用いて慣用の方法により調製される。

【0162】

本発明の化合物を用いた医薬製剤の形態は、治療目的に応じて適宜選択できる。医薬製剤の形態としては、例えば、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等が挙げられる。

【0163】

錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠または多層錠とすることができる。

【0164】

丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等が例示できる。

【0165】

坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。

【0166】

カプセル剤は、常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。

【0167】

注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。また、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に製剤するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用できる。そのような希釈剤としては、例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖、マンニトールまたはグリセリン等の等張化剤を医薬製剤中に配合してもよく、また通常のｐＨ調整剤、溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。

【0168】

さらに、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に配合してもよい。

【0169】

本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩の、医薬製剤中の含有量は、特に限定されず、広範囲に適宜選択される。一般的には、本発明化合物の割合を、通常医薬製剤中０．０１〜７０重量％とするのがよい。

【0170】

上記の医薬製剤の投与方法について特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与される。また、注射剤の場合には、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、あるいは必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。

【0171】

本発明の医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常、有効成分である一般式（１）で表される化合物は、１日あたり体重１ｋｇに対して０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．００１〜５０ｍｇを１回〜数回に分けて投与される。

【0172】

上記投与量は、種々の条件で変動するので、上記範囲より少ない投与量で充分な場合もあるし、また上記範囲を超えた投与量が必要な場合もある。

【0173】

本発明で引用した特許、特許出願及び文献は、参考として挿入される。

【発明の効果】

【0174】

本発明によれば、所望の薬効を発現し得るトルバプタン血中濃度を長時間に亘って維持できる等の優れた性質を有する新規なベンゾアゼピン化合物を提供できる。

【0175】

本発明の化合物（１）またはその塩は、人体に投与した際に、活性成分であるトルバプタンを容易に生成させ得る。

【0176】

さらに、本発明の化合物（１）またはその塩は、晶析されやすく、操作性に優れている。加えて、本発明の化合物（１）またはその塩は、化学的安定性にも優れている。

【0177】

本発明の化合物（１）またはその塩を用いることにより、有用な薬物であるトルバプタンと同等の薬理効果を発現する種々の形態を備えた組成物とすることができる。

【発明を実施するための形態】

【0178】

以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。

【0179】

実施例１
コハク酸モノ｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステルの合成
トルバプタン（１．０ｇ、２．２ミリモル）、無水コハク酸（０．３３ｇ、３．３ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２７ｍｇ、０．２２ミリモル）を１−メチル−２−ピロリドン（３ｍｌ）に加え、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えて不溶物を濾取した。濾物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→２０：８０）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を含水アセトニトリルに溶解後、凍結乾燥して白色無定形固体のコハク酸モノ｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステル、３００ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００℃)δｐｐｍ：
１．６−２．１（４Ｈ，ｍ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），２．６−２．７（２Ｈ，ｍ），３．０−４．３（２Ｈ，ｍ），５．９−６．０（１Ｈ，ｍ），６．８−７．１（２Ｈ，ｍ），７．１−７．３（３Ｈ，ｍ），７．３−７．５（４Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），９．８（１Ｈ，ｂｒ）。

【0180】

実施例２
コハク酸モノ｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステルナトリウム塩の合成
コハク酸モノ｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステル（０．３０ｇ，０．５５ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（４６ｍｇ，０．５５ミリモル）水溶液（２ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。メタノールを減圧下に３０℃程度で留去した。残った溶液を凍結乾燥し、アモルファスとして、０．２９ｇ（９４％）のコハク酸モノ｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステルナトリウム塩を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００℃）δｐｐｍ：
１．７０−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０５−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６５−４．２５（１Ｈ，ｍ），５．８５−５．９５（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．５５（６Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），９．８０（１Ｈ，ｂｒ）。

【0181】

実施例３
コハク酸モノ｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステルカリウム塩の合成
実施例２と同様の操作により、コハク酸モノ｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステルカリウム塩をアモルファスとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００℃）δｐｐｍ：
１．７０−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９５−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７０−４．２５（１Ｈ，ｍ），５．８５−５．９５（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（２Ｈ，ｍ ），７．２０−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），９．７７（１Ｈ，ｂｒ）。

【0182】

実施例４
４−｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシカルボニル｝酪酸ナトリウム塩の合成
４−｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝酪酸（０．３０ｇ，０．５３ミリモル）をアセトン（２ｍｌ）に溶かし、炭酸水素ナトリウム（４５ｍｇ，０．５３ミリモル）の水溶液（２ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄後、風乾することにより、０．１４ｇ（４５％）の４−｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシカルボニル｝酪酸ナトリウム塩をアモルファスとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００℃）δｐｐｍ：
１．７０−２．１０（８Ｈ，ｍ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．４５−２．５５（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．７０−４．１０（１Ｈ，ｍ），５．９０−６．００（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．４５（７Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），９．８３（１Ｈ，ｂｒ）。

【0183】

実施例５
コハク酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝メチルエステルの合成
コハク酸モノ｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステル（０．２５ｇ，０．４６ミリモル）および炭酸カリウム（７６ｍｇ，０．５５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）懸濁液に、ヨウ化メチル（３４μｌ，０．５５ミリモル）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、生じた不溶物を濾取し、風乾した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製した。精製物をメタノール−水より結晶化し、白色粉末として、０．２０ｇ（７７％）のコハク酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝メチルエステルを得た。
融点：１７３．６−１７５．５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００℃）δｐｐｍ：
１．７０−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．５５−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．８０−４．１０（１Ｈ，ｍ），５．９０−６．００（１Ｈ，ｍ），６．８０−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），９．７９（１Ｈ，ｂｒ）。

【0184】

実施例６
７−クロロ−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スクシナモイルオキシ］−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンの合成
コハク酸モノ｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステル（０．３０ｇ，０．５５ミリモル）、２−アミノエタノール（４０μｌ，０．６６ミリモル）、ＷＳＣ（０．１３ｇ，０．６６ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．１０ｇ，０．６６ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、生じた不溶物を濾取後、風乾した。これを、塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール）にて精製し、アモルファスとして、０．１９ｇ（５９％）の７−クロロ−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スクシナモイルオキシ］−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
１．２５−２．９０（１２Ｈ，ｍ），２．９５−３．７５（７Ｈ，ｍ），４．６０−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．８０−６．０５（１Ｈ，ｍ），６．３５−６．６５（２Ｈ，ｍ），６．８０−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．７０（８Ｈ，ｍ），８．００−８．２５（１Ｈ，ｍ）。

【0185】

実施例７
｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシカルボニルメチルチオ｝酢酸（別名：トルバプタンチオジグリコール酸モノエステル）の合成
トルバプタン（１．０ｇ、２．２ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（２７ｍｇ、０．２２ミリモル）をピリジン（５ｍｌ）に溶解し、チオジグリコール酸無水物（２．９ｇ、２２ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→８３：１７）で精製した。着色成分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で除去した。さらにシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を含水アセトニトリルに溶解後、凍結乾燥して白色無定形固体の｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシカルボニルメチルチオ｝酢酸、３５０ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００℃）δｐｐｍ：
１．６−２．２（４Ｈ，ｍ），２．４（６Ｈ，ｓ），３．０−４．４（２Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），５．８−６．０（１Ｈ，ｍ），６．８−７．１（２Ｈ，ｍ），７．２−７．５（７Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），９．８（１Ｈ，ｂｒ）。

【0186】

実施例８
酢酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシカルボニルメチルチオ｝メチルエステルの合成
トルバプタン（１．０ｇ、２．２ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（２７ｍｇ、０．２２ミリモル）をピリジン（５ｍｌ）に溶解し、チオジグリコール酸無水物（０．４３ｇ、３．３ミリモル）を加え、室温で１夜撹拌した。さらにチオジグリコール酸無水物（０．８６ｇ、６．５ミリモル）を加えて室温で２時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過後、減圧下に濃縮し、残渣にトリメチルシリルジアゾメタンを加え、室温で１時間撹拌した。さらにこれを減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０→０：１００）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を含水アセトニトリルに溶解後、凍結乾燥して白色無定形固体の酢酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシカルボニルメチルチオ｝メチルエステル、８８０ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００℃）δｐｐｍ：
１．５−１．９（４Ｈ，ｍ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．８−４．３（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），５．９−６．１（１Ｈ，ｍ），６．８−７．１（２Ｈ，ｍ），７．１−７．３（３Ｈ，ｍ），７．３−７．５（４Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），９．８２（１Ｈ，ｂｒ）。

【0187】

実施例９
酢酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシカルボニルメチルスルホニル｝メチルエステルの合成
酢酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシカルボニルメチルチオ｝メチルエステル（４８０ｍｇ、０．８１ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）および水（２ｍｌ）に溶解し、これにオキソン（Ｏｘｏｎｅ：商品名）（２ＫＨＳＯ_５／Ｋ_２ＳＯ_４／ＫＨＳＯ_４）（１．５ｇ、２．４ミリモル）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→２０：８０）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を含水アセトニトリルに溶解後、凍結乾燥して白色無定形固体の酢酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシカルボニルメチルスルホニル｝メチルエステル、２００ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００℃）δｐｐｍ：
１．５−１．９（４Ｈ，ｍ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．８−４．３（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），５．９−６．１（１Ｈ，ｍ），６．８−７．１（２Ｈ，ｍ），７．１−７．３（３Ｈ，ｍ），７．３−７．５（４Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），９．８２（１Ｈ，ｂｒ）。

【0188】

実施例１０
ヘキサデカン酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステルの合成
トルバプタン（２．００ｇ，４．４ミリモル）およびピリジン（０．４０ｍｌ，５．０ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、塩化パルミトイル（１．２４ｍｌ，４．４ミリモル）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾別し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製して、２．２５ｇ（７４％）のヘキサデカン酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステルをアモルファスとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００℃）δｐｐｍ：
０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１５−１．４５（２４Ｈ，ｍ），１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７５−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６０−４．３０（１Ｈ，ｍ），５．９０−６．００（１Ｈ，ｍ），６．８０−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．４５（７Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），９．８１（１Ｈ，ｂｒ）。

【0189】

実施例１１
クロロ酢酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステルの合成
トルバプタン（１０ｇ、２２ミリモル）およびピリジン（２．７ｍｌ、３３ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、塩化クロロアセチル（２．６ｍｌ、３３ミリモル）を滴下して加えた。得られる混合物を室温で１時間撹拌し、反応混合物に１Ｎ塩酸を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０→４６：５４）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、白色無定形固体のクロロ酢酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステル、１２ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００℃）δｐｐｍ：
１．７−２．２（４Ｈ，ｍ），２．３６（６Ｈ，ｓ），２．６−４．３（２Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），５．９−６．０（１Ｈ，ｍ），６．８−７．１（２Ｈ，ｍ），７．１−７．３（３Ｈ，ｍ），７．３−７．５（４Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），９．８（１Ｈ，ｂｒ）。

【0190】

実施例１２
４−｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシカルボニルメチル｝ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
クロロ酢酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステル（１．２ｇ、２．３ミリモル）、ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−ＢＯＣ−ピペラジン）（０．４７ｇ、２．５ミリモル）および炭酸カリウム（０．３５ｇ、２．５ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、ろ過して不溶物を除いた。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→２０：８０）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、黄色油状の４−｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシカルボニルメチル｝ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１．２ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００℃）δｐｐｍ：
１．４２（９Ｈ，ｓ），１．７−２．２（４Ｈ，ｍ），２．３９（６Ｈ，ｓ），２．５６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．３７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｓ），２．６−４．３（２Ｈ，ｍ），５．９−６．１（１Ｈ，ｍ），６．９−７．０（１Ｈ，ｍ），７．０−７．１（１Ｈ，ｍ），７．１−７．５（７Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），９．８（１Ｈ，ｂｒ）。

【0191】

実施例１３
１−｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシカルボニルメチル｝ピペラジン２塩酸塩の合成
４−｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシカルボニルメチル｝ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、１．８ミリモル）の酢酸エチル溶液（１５ｍｌ）に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（３．７ｍｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して黄色粉末の１−｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシカルボニルメチル｝ピペラジン２塩酸塩、８００ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００℃）δｐｐｍ：
１．６−２．４（４Ｈ，ｍ），２．３６９（３Ｈ，ｓ），２．３７４（３Ｈ，ｓ），２．８−３．０（４Ｈ，ｍ），３．０−３．２（４Ｈ，ｍ），３．４−３．７（２Ｈ，ｍ），３．０−４．３（２Ｈ，ｍ），５．７（１Ｈ，ｂｒ），５．９−６．１（１Ｈ，ｍ），６．８−７．１（２Ｈ，ｍ），７．１−７．３（３Ｈ，ｍ），７．３−７．５（４Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），９．２（２Ｈ，ｂｒ），９．８７（１Ｈ，ｂｒ）。

【0192】

実施例１４
１−｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシカルボニルメチル｝−４−メチルピペラジン２塩酸塩の合成
１−｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシカルボニルメチル｝ピペラジン２塩酸塩（４００ｍｇ、０．６２ミリモル）、ホルマリン（０．１５ｍｌ、１．９ミリモル）、酢酸ナトリウム（６１ｍｇ、０．７４ミリモル）およびシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（１１９ｍｇ、１．９ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水および水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取し、次いで水で洗浄後、乾燥した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（０．５ｍｌ）を加え、析出した固体を濾取した。濾物を酢酸エチルで洗浄後、乾燥して、白色粉末の１−｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシカルボニルメチル｝−４−メチルピペラジン２塩酸塩、２４０ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００℃）δｐｐｍ：
１．６−２．１（４Ｈ，ｍ），２．３６９（３Ｈ，ｓ），２．３７４（３Ｈ，ｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．８−４．３（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（４Ｈ，ｍ），３．０−３．４（４Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），５．９−６．１（１Ｈ，ｍ），６．８−７．１（２Ｈ，ｍ），７．１−７．４（７Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），９．８（１Ｈ，ｂｒ）。

【0193】

実施例１５
４−ジメチルアミノ酪酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステル塩酸塩の合成
トルバプタン（１．０ｇ、２．２ミリモル）、４−ジメチルアミノ酪酸塩酸塩（０．４８ｇ、２．９ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（２７ｍｇ、０．２２ミリモル）をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．４ｍｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）（０．５５ｇ、２．９ミリモル）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルに加え、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加え、減圧下に濃縮した。残渣に水（１０ｍｌ）を加え、濾過後、濾液を凍結乾燥して、白色無定形固体の４−ジメチルアミノ酪酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステル塩酸塩、０．９１ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００℃）δｐｐｍ：
１．６−２．１（６Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），２．７４（６Ｈ，ｓ），３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），３．０−４．３（２Ｈ，ｍ），５．９−６．０（１Ｈ，ｍ），６．７−７．１（２Ｈ，ｍ），７．１−７．２（３Ｈ，ｍ），７．２−７．５（４Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），９．８（１Ｈ，ｂｒ）。

【0194】

実施例１６
４−クロロ酪酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンズアミド）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステルの合成
トルバプタン（１０．０ｇ、２２．３ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に分散させ、これにピリジン（２．７ｍｌ）を加え、混合物を撹拌した。得られる混合物に４−クロロ酪酸クロリド（３．７４ｍｌ）を徐々に加え、室温で一晩かき混ぜた。反応物を水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出し、硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、減圧にて濃縮後、ジエチルエーテルを加えて結晶化した。得られる結晶を濾取し、乾燥し、白色粉末として４−クロロ酪酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンズアミド）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステル、１０．７ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
１．５０−２．９２（１６Ｈ，ｍ），３．１０−４．０２（２．４Ｈ，ｍ），４．７０−５．１３（１Ｈ，ｍ），５．８６−６．１９（１．２Ｈ，ｍ），６．４８−６．６８（１Ｈ，ｍ），６．８２−７．８２（８．８Ｈ，ｍ）。

【0195】

実施例１７
４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）酪酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンズアミド）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステルの合成
４−クロロ酪酸｛７−クロロ−１−（２−メチル−４−（２−メチルベンズアミド）ベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステル（０．５ｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶かし、この溶液に１−アセチルピペラジン（０．３５ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．４１ｇ）および炭酸ナトリウム（０．１９ｇ）を加えて１９時間加熱還流した。反応物を水に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗し、炭酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１→１００：１０）にて精製して、無色油状物として４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）酪酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンズアミド）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステル、０．３ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
１．５２−２．６６（２３．６Ｈ，ｍ），２．７０−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．０３−４．０７（４．４Ｈ，ｍ），４．７２−５．１４（１Ｈ，ｍ），５．８３−６．２０（１．２Ｈ，ｍ），６．４５−６．６８（１Ｈ，ｍ），６．７９−７．７８（８．８Ｈ，ｍ）。

【0196】

実施例１８
［（１−クロロエトキシカルボニル）メチルアミノ］酢酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンズアミド）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステルの合成
クロロギ酸１−クロロエチル（０．１２ｍｌ，１．２ミリモル）を、メチルアミノ酢酸 ｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンズアミド）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステル（０．６０ｇ，１．２ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に滴下後、氷冷し、これにＮ−メチルモルホリン（０．１５ｍｌ，１．４ミリモル）をゆっくり滴下した。これを室温で１時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、アモルファスとして、０．６７ｇ（９３％）の［（１−クロロエトキシカルボニル）メチルアミノ］酢酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンズアミド）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステルを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
１．７０−１．９５（５Ｈ，ｍ），２．１０−２．５５（７Ｈ，ｍ），２．７５−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．８５−４．５５（２Ｈ，ｍ），４．７０−５．１０（１Ｈ，ｍ），５．８５−６．２０（１Ｈ，ｍ），６．４５−６．６５（２Ｈ，ｍ），６．７５−７．７５（１１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（Ｍ＋１）：６２６。

【0197】

実施例１９
［（１−アセトキシエトキシカルボニル）メチルアミノ］酢酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステルの合成
［（１−クロロエトキシカルボニル）メチルアミノ］酢酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンズアミド）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステル（０．３５ｇ，０．５６ミリモル）の酢酸（０．３２ｍｌ，５．６ミリモル）溶液に、氷冷下、Ｎ−メチルモルホリン（０．３１ｍｌ，２．８ミリモル）を滴下し、室温で２日攪拌した。反応混合物に水を加え、生じた固体を濾取し、風乾した。乾燥物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、アモルファスとして、０．２６ｇ（７２％）の［［１−アセトキシエトキシカルボニル）メチルアミノ］酢酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステルを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：
１．３５−１．４５（３Ｈ，ｍ），１．７５−２．１５（７Ｈ，ｍ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７０−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．９５−６．０５（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．７０（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），９．７７（１Ｈ，ｂｒ）。

【0198】

実施例２０
３−［２−（ビスベンジルオキシホスホリルオキシ）−４，６−ジメチルフェニル］−３−メチル酪酸 ｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステルの合成
トルバプタン（０．６３ｇ）、３−［２−（ビスベンジルオキシホスホリルオキシ）−４，６−ジメチルフェニル］−３−メチル酪酸（０．７０ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２４ｍｇ、０．２２ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に懸濁し、Ｎ^１−［（エチルイミノ）メチレン］−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（ＷＳＣ）（３８３ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→３５：６５）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、白色無定形固体の３−［２−（ビスベンジルオキシホスホリルオキシ）−４，６−ジメチルフェニル］−３−メチル酪酸 ｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステル、０．９２ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００℃）δｐｐｍ：
１．５−１．９（７Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６−４．３（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．７−５．９（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．７５−７．４（２０Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），９．８（１Ｈ，ｂｒ）。

【0199】

実施例２１
３−（２，４−ジメチル−６−ホスホノオキシフェニル）−３−メチル酪酸 ｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステルの合成
３−［２−（ビスベンジルオキシホスホリルオキシ）−４，６−ジメチルフェニル］−３−メチル酪酸 ｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステル（０．９２ｇ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）との混合物を５％白金炭素（１００ｍｇ）を用いて水素化した。セライト濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９０：１０→５０：５０）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣の含水アセトニトリル溶液を凍結乾燥して、白色無定形固体の３−（２，４−ジメチル−６−ホスホノオキシフェニル）−３−メチル酪酸 ｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステル、０．２１ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００℃）δｐｐｍ：
１．６０（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．６−２．０（４Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．３−４．２（２Ｈ，ｍ），２．９−３．４（２Ｈ，ｍ），５．８−５．９（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．８−６．９（１Ｈ，ｍ），６．９−７．０（１Ｈ，ｓ），７．０−７．４（７Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６３（ｓ，３Ｈ），９．９１（１Ｈ，ｂｒ）。

【0200】

実施例２２
炭酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝クロロメチルエステルの合成
トルバプタン（５．０ｇ）およびピリジン（１．１ｍｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、クロロ蟻酸クロロメチル（１．１ｍｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→５０：５０）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、白色無定形固体の炭酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝クロロメチルエステル、６．１ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００℃）δｐｐｍ：
１．７−２．２（４Ｈ，ｍ），２．３６（６Ｈ，ｓ），２．６−５．８（２Ｈ，ｍ），５．９−６．０（３Ｈ，ｍ），６．８−７．１（２Ｈ，ｍ），７．１−７．５（７Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），９．８（１Ｈ，ｂｒ）。

【0201】

実施例２３
炭酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝ヨードメチルエステルの合成
炭酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝クロロメチルエステル（３．８ｇ）およびヨウ化ナトリウム（５．３ｇ）をアセトン（２７ｍｌ）に加え、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、これに水を加え、生成した不溶物を濾取した。濾物を水で洗浄後、乾燥して、微黄色粉末の炭酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝ヨードメチルエステル、４．２ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（トルエン−ｄ_８，１００℃）δｐｐｍ：
１．３−１．８（４Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．７−４．３（２Ｈ，ｍ），５．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．５（１Ｈ，ｍ），６．４−６．８（３Ｈ，ｍ），６．８−７．２（６Ｈ，ｍ），７．２（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｓ）。

【0202】

実施例２４
炭酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝アセトキシメチルエステルの合成
炭酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝ヨードメチルエステルのアセトニトリル溶液（５ｍｌ）に酢酸ナトリウム（３００ｍｇ）を加えて８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７１：２９→３０：７０）で精製した。精製物を減圧下に濃縮した。残渣の含水アセトニトリル溶液を凍結乾燥して白色無定形固体の炭酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝アセトキシメチルエステル、６．１ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（トルエン−ｄ_８，１００℃）δｐｐｍ：
１．３−１．８（４Ｈ，ｍ），１．６（３Ｈ，ｓ），２．３（３Ｈ，ｓ），２．４（３Ｈ，ｓ），２．７−４．４（２Ｈ，ｍ），５．６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１０．４Ｈｚ），５．６−５．９（１Ｈ，ｍ），６．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６（１Ｈ，ｂｒ），６．７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ），６．８−７．２（５Ｈ，ｍ），７．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．４（１Ｈ，１．６Ｈｚ）。

【0203】

実施例２５
７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−５−メチルチオメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンの合成
トルバプタン（１．０ｇ、２．２ミリモル）にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３ｍｌ）、無水酢酸（１．５ｍｌ）および酢酸（１．５ｍｌ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→２０：８０）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、白色無定形固体の７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−５−メチルチオメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン、０．６２ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００℃）δｐｐｍ：
１．７−２．２（４Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．３６（６Ｈ，ｓ），２．６−４．３（２Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．９（１Ｈ，ｍ），６．７−７．０（１Ｈ，ｍ），７．０−７．５（８Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），９．８（１Ｈ，ｂｒ）。

【0204】

実施例２６
二水素燐酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシメチル｝エステルの合成
７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−５−メチルチオメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（５０９ｍｇ、１．０ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、これに塩化スルフリル（０．１２ｍｌ、１．５ミリモル）を加え、室温で１５分撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣にアセトニトリル（１０ｍｌ）、燐酸（０．６８ｍｌ、１０ミリモル）およびトリエチルアミン（１．４ｍｌ、１０ミリモル）を加え、７０℃で３０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、これに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回抽出した。水層にクエン酸を少量ずつ発泡しなくなるまで加え、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに熱時溶解し、不溶物を熱時濾過により除去した。濾液を冷却し、析出した固体を濾取し、乾燥して、白色粉末の二水素燐酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシメチル｝エステル、１８０ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００℃）δｐｐｍ：
１．６−２．２（４Ｈ，ｍ），２．３−２．４（６Ｈ，ｍ），２．８−４．３（２Ｈ，ｍ），４．９−５．２（２Ｈ，ｍ），５．２−５．３（１Ｈ，ｍ），６．７−７．７（１０Ｈ，ｍ），９．８１（１Ｈ，ｂｒ）。

【0205】

実施例２７
５−アセトキシメトキシ−７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンの合成
７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−５−メチルチオメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（５０９ｍｇ、１．０ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、これに塩化スルフリル（０．１２ｍｌ、１．５ミリモル）を加え、室温で１５分撹拌した。得られる混合物を減圧下に濃縮し、残渣にアセトニトリル（１０ｍｌ）、酢酸ナトリウム（２４６ｍｇ、２．０ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（４５０ｍｇ、３．０ミリモル）を加えて１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、これに酢酸エチルを加え、不溶物を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５→５０：５０）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を含水アセトニトリルに溶解した。室温で減圧下に濃縮し、生じた不溶物を濾取し、乾燥して、白色粉末の５−アセトキシメトキシ−７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン、２８０ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（トルエン−ｄ_８，１００℃）δｐｐｍ：
１．３−１．９（７Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．８−４．１（２Ｈ，ｍ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．４−６．８（３Ｈ，ｍ），６．８−７．３（６Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ）。

【0206】

実施例２８
（２−クロロエチル）カルバミン酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステルの合成
トルバプタン（１．０ｇ、２．２ミリモル）をトルエン（７ｍｌ）に懸濁し、イソシアン酸２−クロロエチル（０．２８ｍｌ、３．３ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２７ｍｇ、０．２２ミリモル）を加え、８０℃で２４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濾過した。濾物を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５４：４６→３３：６７）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、白色無定形固体の（２−クロロエチル）カルバミン酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステル、１．０ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００℃）δｐｐｍ：
１．６−２．２（４Ｈ，ｍ），２．３６（６Ｈ，ｓ），２．６−４．３（２Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．１Ｈｚ），５．８−５．９（３Ｈ，ｍ），６．７−７．５（１０Ｈ，ｍ ），７．５６（１Ｈ，ｓ），９．８（１Ｈ，ｂｒ）。

【0207】

実施例２９
（２−｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシカルボニルアミノ｝エチル）トリメチルアンモニウムクロリドの合成
（２−クロロエチル）カルバミン酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステル（３３０ｍｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）にトリメチルアミン（３０％水溶液）（０．５ｍｌ）を加え、１７０℃で１５分間加熱した（マイクロ波反応器）。反応液を室温まで冷却後、減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、生成した不溶物を濾取し、乾燥して、白色粉末の（２−｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシカルボニルアミノ｝エチル）トリメチルアンモニウムクロリド、１２０ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００℃）δｐｐｍ：
１．６−２．２（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．８−４．３（２Ｈ，ｍ），３．１−３．９（９Ｈ，ｍ），３．３−３．７（５Ｈ，ｍ），５．８−６．０（１Ｈ，ｍ），６．７−７．１（２Ｈ，ｍ），７．１−７．５（７Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｂｒ）。

【0208】

実施例３０
コハク酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝ ２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルの合成
実施例５と同様の操作により、アモルファスのコハク酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝ ２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００℃）δｐｐｍ：
１．１４（９Ｈ，ｓ），１．７５−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．６５−２．８０（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６５−４．１５（１Ｈ，ｍ），５．７１（２Ｈ，ｓ），５．８５−６．００（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ），９．７６（１Ｈ，ｂｒ）。

【0209】

実施例３１
（エトキシカルボニルメチルメチルカルバモイルオキシ）酢酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステルの合成
クロロ酢酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステル（５００ｍｇ、０．９５ミリモル）、サルコシンエチルエステル塩酸塩（２３０ｍｇ、１．５ミリモル）および炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．０ミリモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍｌに加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成した不溶物を濾取し、濾物を水で洗浄した。濾物を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３６：６４→１５：８５）で精製した。精製物を減圧下に濃縮後、残渣に水を加え、生成した不溶物を濾取し、乾燥して白色粉末の（エトキシカルボニルメチルメチルカルバモイルオキシ）酢酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステル、３３０ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６−２．２（４Ｈ，ｍ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．８−４．３（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｓ），２．９６（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），５．９−６．１（１Ｈ，ｍ），６．８−７．１（２Ｈ，ｍ），７．１−７．３（３Ｈ，ｍ），７．３−７．５（４Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），９．８０（１Ｈ，ｂｒ）。

【0210】

実施例３２
［メチル−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）アミノ］酢酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステルの合成
メチルアミノ酢酸 ７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルエステル（０．３４ｇ，０．６５ミリモル）および４−ニトロフェニル炭酸（５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−オン−４−イル）メチルエステル（０．２２ｇ，０．７４ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かし、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾別し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製して、０．４４ｇ（４３％）の［メチル−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）アミノ］酢酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステルをアモルファスとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００℃）δｐｐｍ：
１．７５−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７０−４．２５（３Ｈ，ｍ），４．９１（２Ｈ，ｓ），５．９５−６．０５（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．４５（７Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），９．７６（１Ｈ，ｂｒ）。

【0211】

実施例３３
［メチル−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル）アミノ］酢酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステル塩酸塩の合成
メチルアミノ酢酸 ７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルエステル（０．３０ｇ，０．５８ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１０ｍｌ，０．６９ミリモル）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液に、４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（０．１２ｇ，０．６１ミリモル）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製した。得られた残渣を酢酸エチルに溶かし、４Ｎ塩酸−酢酸エチルを加え、塩酸塩を生成させ、次いで結晶化した。得られる結晶を濾取し、風乾して、９０ｍｇ（２３％）の［メチル−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル）アミノ］酢酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステル塩酸塩を白色粉末として得た。
融点：１６２．０−１６３．６℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００℃）δｐｐｍ：
１．７５−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．４５−２．５５（３Ｈ，ｍ），３．１５−４．１０（６Ｈ，ｍ），５．９５−６．０５（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．４５（７Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），９．７８（１Ｈ，ｂｒ）。

【0212】

実施例３４
［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピペラジン−１−イル］酢酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステル塩酸塩の合成
１−｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシカルボニルメチル｝ピペラジンエステル２塩酸塩（２００ｍｇ、０．３１ミリモル）をピリジン（２ｍｌ）に溶解し、これにトリメチルアセチルクロリド（０．１ｍｌ、０．７５ミリモル）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、硫酸銅水溶液および飽和硫酸ナトリウム水溶液の順で洗浄した。洗浄物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→９８：２）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣の酢酸エチル溶液（２ｍｌ）に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（０．５ｍｌ）を加えた。この溶液にジエチルエーテルを加え、析出した不溶物を濾取し、乾燥して、白色粉末の［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピペラジン−１−イル］酢酸｛７−クロロ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝エステル塩酸塩、７０ｍｇを得た。
融点：１９４−１９５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：
１．２０（９Ｈ，ｓ），１．６−２．２（４Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．７−３．０（１Ｈ，ｍ），３．４４（８Ｈ，ｂｒｓ），４．０−５．０（３Ｈ，ｍ），６．０−６．２（１Ｈ，ｍ），６．６−７．８（１０Ｈ，ｍ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）。

【0213】

実施例１〜３４で得られた化合物の化学構造式を下記表に示す。

【0214】

【表1】

【0215】

【表2】

【0216】

【表3】

【0217】

【表4】

【0218】

実施例３５〜実施例１０４
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして実施例３６、３７および６３の化合物を合成した。

【0219】

適当な出発原料を用い、実施例５と同様にして実施例６２、６４、６５、６６、８６および８７の化合物を合成した。

【0220】

適当な出発原料を用い、実施例１０と同様にして実施例３５、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、６８、９２、６９および９３の化合物を合成した。

【0221】

適当な出発原料を用い、実施例１２と同様にして実施例４２、４３、６７、７７、７８、８５、９５および１０３の化合物を合成した。

【0222】

適当な出発原料を用い、実施例１３と同様にして実施例３９、５５、５６、５７、５８、６０、６１、７４、７５、７６、８１、８２および８４の化合物を合成した。

【0223】

適当な出発原料を用い、実施例１５と同様にして実施例３８、４１、５３、５４、５９、７０、７１、７２、７３、７９、８０および８３の化合物を合成した。

【0224】

適当な出発原料を用い、実施例１７と同様にして実施例９１の化合物を合成した。

【0225】

適当な出発原料を用い、実施例１９と同様にして実施例８８、８９および９０の化合物を合成した。

【0226】

適当な出発原料を用い、実施例２４と同様にして実施例４０の化合物を合成した。

【0227】

適当な出発原料を用い、実施例２８と同様にして実施例４４の化合物を合成した。

【0228】

適当な出発原料を用い、実施例３２と同様にして実施例９４の化合物を合成した。

【0229】

適当な出発原料を用い、実施例３４と同様にして実施例９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２および１０４の化合物を合成した。

【0230】

実施例３４〜１０４で得られる化合物の化学構造式及びＮＭＲ、ＭＳ等の物性を下記表に示す。

【0231】

【表5】

【0232】

【表6】

【0233】

【表7】

【0234】

【表8】

【0235】

【表9】

【0236】

【表10】

【0237】

【表11】

【0238】

【表12】

【0239】

【表13】

【0240】

【表14】

【0241】

【表15】

【0242】

【表16】

【0243】

【表17】

【0244】

【表18】

【0245】

試験例１
試験化合物として実施例１、５０および５２で得られた化合物を使用した。

【0246】

トルバプタンとして１０ｍｇに相当する各試験化合物（実施例１、５０および５２）およびヒプロメロース１２５ｍｇを注射用水２５ｍｌに陶製乳鉢内で懸濁させ、トルバプタン換算で０．４ｍｇ／ｍｌの各懸濁液を調製した。

【0247】

トルバプタンとして６０ｍｇに相当するトルバプタンのスプレードライ品（日本特許公開１９９９−２１２４１号公報の実施例３と同様にして調製）を注射用水５０ｍｌに陶製乳鉢内で懸濁させた。この懸濁液を注射用水で３倍希釈し、トルバプタン換算で０．４ｍｇ／ｍｌに相当するスプレードライ品懸濁液を調製した。

【0248】

上記各懸濁液の経口吸収特性について検討するために、以下の試験を行った。試験動物として約１８時間絶食した雌性ラット（体重約１８０ｇ）を用いた。上記各懸濁液をトルバプタンに換算して１ｍｇ／２．５ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与用ゾンデを用い強制経口投与した。投与から０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後および８時間後に、軽度ジエチルエーテル麻酔下、頚静脈より採血を行い、血清中のトルバプタン濃度（ng/ml）をＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）を用いて測定した。

【0249】

結果から、平均薬物力学パラメータを算出した。その結果を次表に示す。

【0250】

【表19】

【0251】

表３から、各試験化合物をラット生体内に投与した場合、トルバプタンを投与した場合よりも低いＣ_ｍａｘ及びトルバプタンを投与した場合よりも遅い最大薬物濃度時間（Ｔ_ｍａｘ）を示した。その結果、試験化合物は持続的な効果を有していることがわかる。

【0252】

試験例２
試験化合物として実施例７４で得られた化合物を使用した。

【0253】

トルバプタンとして１０ｍｇに相当する試験化合物およびヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇを注射用水２５ｍｌに陶製乳鉢内で懸濁させ、トルバプタン換算で０．４ｍｇ／ｍｌの溶液を調製した。

【0254】

トルバプタンとして１０ｍｇに相当するトルバプタンのスプレードライ品を注射用水２５ｍｌに陶製乳鉢内で懸濁させて、トルバプタン換算で０．４ｍｇ／ｍｌに相当するスプレードライ品懸濁液を調製した。

【0255】

上記溶液及び懸濁液の経口吸収特性について検討するために、以下の試験を行った。試験動物として約１８時間絶食した雌性ラット（体重約１６０ｇ）を用いた。上記溶液または懸濁液をトルバプタンに換算して１ｍｇ／２．５ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与用ゾンデを用い強制経口投与した。投与から０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後および１０時間後に、軽度ジエチルエーテル麻酔下、頚静脈より採血を行い、血清中のトルバプタン濃度（ng/ml）をＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）を用いて測定した。

【0256】

結果から、平均薬物力学パラメータを算出した。その結果を次表に示す。

【0257】

【表20】

【0258】

表４から、各試験化合物をラット生体内に投与した場合、トルバプタンを投与した場合よりも遅い最大薬物濃度時間（Ｔ_ｍａｘ）及びトルバプタンを投与した場合よりも長い平均滞在時間（ＭＲＴ）を示した。その結果、試験化合物は持続的な効果を有していることがわかる。