特許 5654987 日光角化症の処置のための局所用組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5654987

(24)【登録日】2014年11月28日

(45)【発行日】2015年1月14日

(54)【発明の名称】日光角化症の処置のための局所用組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/513 20060101AFI20141218BHJP

   A61K 31/10 20060101ALI20141218BHJP

   A61K 31/60 20060101ALI20141218BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20141218BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20141218BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20141218BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20141218BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20141218BHJP

   A61K 47/34 20060101ALI20141218BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20141218BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20141218BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20141218BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20141218BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20141218BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/513

   A61K31/10

   A61K31/60

   A61K9/06

   A61K47/32

   A61K47/38

   A61K47/14

   A61K47/10

   A61K47/34

   A61K47/20

   A61K47/22

   A61P17/00

   A61P35/00

   A61P43/00 121

【請求項の数】1

【全頁数】9

(21)【出願番号】特願2011-516999(P2011-516999)

(86)(22)【出願日】2009年6月29日

(65)【公表番号】特表2011-526934(P2011-526934A)

(43)【公表日】2011年10月20日

(86)【国際出願番号】EP2009004682

(87)【国際公開番号】WO2010003568

(87)【国際公開日】20100114

【審査請求日】2012年3月27日

(31)【優先権主張番号】08012237.7

(32)【優先日】2008年7月7日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】511007794

【氏名又は名称】アルミラル・へルマル・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング

【氏名又は名称原語表記】Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｈｅｒｍａｌ ＧｍｂＨ

(74)【代理人】

【識別番号】100062144

【弁理士】

【氏名又は名称】青山 葆

(74)【代理人】

【識別番号】100101454

【弁理士】

【氏名又は名称】山田 卓二

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100067035

【弁理士】

【氏名又は名称】岩崎 光隆

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】マンフレート・メルツァー

(72)【発明者】

【氏名】カルメン・マティース

(72)【発明者】

【氏名】クラウス・トロイトラー

(72)【発明者】

【氏名】クリストフ・ヴィレルス

(72)【発明者】

【氏名】ヘンニング・マルヴィッツ

【審査官】 山村 祥子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５０４２７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００７−２１１０３０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０００−５０１４２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０６−２６３６４４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０００−５１３３４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／０４７８５７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 American Family Physician，２００７年，Vol.76,No.5，p.667-671

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／５１３

Ａ６１Ｋ ３１／１０

Ａ６１Ｋ ３１／６０

Ａ６１Ｋ ９／００−９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／４８

Ａ６１Ｐ １７／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

日光角化症の処置における使用のための、
（ａ）５'−フルオロウラシルである日光角化症の処置のための活性薬剤を０.２５〜４.５重量％、
（ｂ）サリチル酸である角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤を２〜２０重量％、
（ｃ）(メタ)アクリレートホモポリマーまたはコポリマーおよびセルロース誘導体の組み合わせであるゲル形成剤を２〜２０重量％、
（ｄ）Ｃ_１−Ｃ_４アルコールのＣ_２−Ｃ_４カルボン酸とのエステルである有機溶媒を４０〜７０重量％、
（ｅ）Ｃ_１−Ｃ_４アルコールである有機溶媒を５〜３０重量％、並びに
（ｆ）ジメチルスルホキシドである皮膚浸透促進剤を３〜１５重量％
ならびに、５重量％未満の水
を含んでなる局所用ゲル組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、日光角化症の処置に関する薬物として使用するための局所用組成物に関する。

【0002】

日光角化症は、表皮の上皮内癌である。それは、表皮に局在する形質転換ケラチノサイトの増殖と関係があり、これは、とりわけ腫瘍抑制遺伝子p５３およびテロメラーゼ遺伝子の高い突然変異率により特徴付けられる。それはさらに、典型的には、皮膚の浸潤性有棘細胞癌においてもまた見出される特徴的な染色体異常と関係がある。日光角化症を患っている全患者の約１０％において、また特に、付加的な免疫抑制を伴う患者の約３０％において、皮膚の有棘細胞癌は、その状態のさらなる進行の間に発生する。従って、日光角化症の診断は、通常、処置に関する指標を成す。

【背景技術】

【0003】

日光角化症の治療において、凍結手術療法、掻爬術、切除治療、レーザー治療および軟Ｘ線治療といったような様々な外科的および物理的方法が記載されている。さらにまた、日光角化症の処置に関して様々な形態の薬物療法が知られている。例えば、ジクロフェナクといったようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤、５'−フルオロウラシルといったような代謝拮抗物質、およびイミキモドといったような免疫モジュレーターが日光角化症の処置に使用されている。

【0004】

日光角化症の薬物療法は、特に水性クリームおよびゲルの形態での、またはアルコール溶液の形態での、対応する薬物の局所塗布により達せられることが多い。

【0005】

最先端技術において知られている水性クリームおよびゲル製剤に関して、これらの製剤を皮膚へと擦り込まなければならないのは不利であることが見出されている。クリームまたはゲル製剤での擦り込みの過程において、その中に含まれる活性薬剤を、典型的には、皮膚の大部分にわたり分布させる。従って、水性クリームまたはゲル製剤を、実際に処置を必要とする皮膚部分に特定して塗布するのは極めて不可能である。アルコール溶液に関して、これらの製剤は、特に、日光角化症が起こることが特に多い頭および顔面部分への塗布において流れ落ちる傾向にあることが見出されている。従って、アルコール溶液は、いずれの活性薬剤の正確な投薬にも適していない。特定の投薬に関するそれらの不十分な適合性から、最先端技術による製剤を不必要に皮膚の大部分と接触させ、このことが副作用の程度および危険性を増大させる。そのうえまた、５'−フルオロウラシルといったような薬物は、そのような製剤の典型的な貯蔵寿命に対応する期間、その形態で保存した場合、水性またはアルコール製剤から晶出する傾向にあることが見出されている。

【0006】

ＷＯ−Ａ−９６／３２１１２は、特にアルコール溶液の形態での、５'−フルオロウラシル、表在性皮膚剥離剤、および薬学的に許容され得る担体を含んでなる、皮膚への日光損傷を処置するための組成物を開示している。急性日光角化症の処置のために、５〜１０％の５'−フルオロウラシル含量が提唱されている。これらの量で５'−フルオロウラシルを含んでなる組成物の局所塗布は、実質的な副作用を誘発することが見出されている。そのうえまた、記載されているアルコール溶液は、皮膚表面へと局所的に塗布した場合、流れ落ちる傾向にある。

【0007】

その処置において最小限の副作用と共に高い効率を有し、かつ正確な投薬を可能とする、日光角化症の処置に関する薬物としての使用に適当な局所用組成物が必要である。

【発明の概要】

【0008】

従って、本発明は、日光角化症の処置における使用のための、
（ａ）日光角化症の処置のための活性薬剤、
（ｂ）角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤、
（ｃ）ゲル形成剤、および
（ｄ）有機溶媒
を含んでなる局所用ゲル組成物を提供する。

【0009】

該組成物は、典型的には、皮膚への直接塗布のための形態である。従って、該組成物は、好ましくは、パッチまたはプラスターといったものにより封入されていない。

【0010】

該組成物は、５重量％未満、特に１重量％未満、さらに好ましくは０.５重量％未満の水を含んでなるのが好ましい。該組成物は、実質的には水を含んでいないのが特に好ましい。

【0011】

本発明による組成物における特定の成分の組み合わせは、多数の利点を有する。特に、この組み合わせは、活性薬剤の高い薬理学的有効性(availability)をもたらして、比較的低い薬物含量にもかかわらず、日光角化症の処置において高い効率を有する組成物を可能とする。さらにまた、該組成物は、塗布する量、さらにはまた、標的とする皮膚部分の両方に関して、正確に投薬することができる。該組成物は、それらが迅速に吸収されるまたは乾燥するという点、それらが皮膚への擦り込みを必要としないという点、そして、例えば、垂直方向の頭および／または顔面部分に塗布した場合でさえも、それらが流れ落ちないという点で、さらに有利である。特に、本発明による組成物の使用では、最小限の副作用しか観察されないことが見出されている。さらにまた、本発明による組成物は、５'−フルオロウラシルといったような活性薬剤を使用した場合でさえも、典型的な保存期間（例えば、３年間）にわたり安定である。

【0012】

本発明による組成物は、ゲルの形態で存在する。そのゲルは、通常、該組成物が流れ落ちることのないよう、例えば、ブラシで、日光角化症により冒された皮膚部分へと塗布すべき製品に適当な粘度を幾らか有する。２０℃で３００〜１５００mＰas、特に２０℃で５００〜１２００mＰas、最も好ましくは２０℃で６００〜９００mＰasの範囲内の粘度を有する組成物が特に好ましい。粘度は、好ましくは、Ｄ＝５７.２秒^−１およびＴ＝２０℃という条件にてＤＩＮ 測定システム Ｚ３で測定する。そのようなゲルは、局所的に塗布した場合、流れ落ちることなく、特に正確に投薬することができる。

【0013】

本発明により、日光角化症の処置のための活性薬剤が、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、局所用免疫モジュレーター、代謝拮抗物質、およびそれらの混合物よりなる群から選択される組成物が好ましい。適当なシクロオキシゲナーゼ阻害剤の例は、イブプロフェン、ジクロフェナク、エトドラク、セレコキシブおよびピロキシカムである。局所用免疫モジュレーターの例には、イミキモド、レスイミキモド(resimiquimod)およびソティリモド(sotirimod)が含まれる。好ましい代謝拮抗物質は、ピリミジン構造を有する代謝拮抗物質、特に５'−フルオロウラシルである。

【0014】

日光角化症の処置のための活性薬剤は、ピリミジン構造を有する代謝拮抗物質よりなる群から選択されるのが特に好ましく、ここで、５'−フルオロウラシルが特に好ましい。さらにまた、該組成物は、日光角化症の処置のための活性薬剤を０.１〜１０重量％、特に０.２５〜４.５重量％含んでなるのが好ましい。本発明の好ましい態様において、該組成物は、日光角化症の処置のための活性薬剤を２重量％未満含んでなる。最も好ましくは、該組成物は、日光角化症の処置のための活性薬剤を０.４〜１重量％含んでなる。驚いたことに、本発明による組成物は、比較的低い薬物含量でさえも、日光角化症の処置において非常に効率的である。

【0015】

該組成物は、少なくとも１つの角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤を含んでなる。本明細書中で使用する場合、“角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤”という用語は、角質層からの角質細胞(korneocytes)の溶解および剥離を達するのに適当である薬剤を示す。

【0016】

好ましくは、角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤は、レチノイド受容体アゴニスト、尿素、有機酸、特にヒドロキシカルボン酸、およびそれらの混合物よりなる群から選択される。適当なレチノイド受容体アゴニストの例には、アダパレンおよびレチノイド、特にトレチノイン、イソトレチノイン、モトレチニド、タザロテンおよび／またはレチノールが含まれる。特に好ましい有機酸は、グリコール酸、酢酸、乳酸および／またはサリチル酸である。サリチル酸がとりわけ好ましい。さらにまた、該組成物は、角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤を０.０２５〜３０重量％、特に０.１〜２０重量％、さらに好ましくは２〜２０重量％、最も好ましくは５〜１５重量％含んでなるのが好ましい。

【0017】

該組成物はさらに、少なくとも１つのゲル形成剤を含んでなる。本明細書中で使用する場合、“ゲル形成剤”という用語は、有機溶媒と一緒に、コロイド懸濁液よりなる粘弾性塊を形成するであろう該組成物の成分を示す。様々なゲル形成剤が、本発明による組成物での使用に適当である。ゲル形成剤が、ビニルホモポリマーおよびコポリマー、セルロース誘導体、並びにそれらの混合物よりなる群から選択される組成物が特に好ましい。

【0018】

ビニルホモポリマーおよびコポリマーは、アクリル酸もしくはメタクリル酸またはそれらのエステルおよびメタクリル酸メチルを基にしたコポリマーであるのが特に好ましい。アクリル酸もしくはメタクリル酸またはそれらのエステルおよびメタクリル酸メチルを基にした適当なコポリマーの例は、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギット(Eudragit) ＮＥ）、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギット(Eudragit) Ｌ、オイドラギット(Eudragit) Ｓまたはロハギット(Rohagit) Ｓ）、およびメタクリル酸ブチル−メタクリル酸メチルコポリマー（プラストイド(Plastoid) Ｂ）であり、好ましくはプラストイドＢである。

【0019】

好ましいセルロース誘導体は、硝酸セルロースといったようなセルロースエステルである。好ましい態様により、本発明による組成物は、アクリル酸もしくはメタクリル酸またはそれらのエステルおよびメタクリル酸メチルを基にしたコポリマーよりなる群から選択される少なくとも１つのゲル形成剤、並びにセルロース誘導体よりなる群から選択される少なくとも１つのゲル形成剤を含んでなる。そのようなゲル形成剤の組み合わせは、特に、有機溶媒と一緒に、正確に投薬することができ、皮膚への擦り込みを必要とせず、そして局所的に塗布した場合に流れ落ちることのないゲルを形成し得ることが見出されている。

【0020】

本発明による組成物は、ゲル形成剤を１〜３０重量％、特に２〜２０重量％、最も好ましくは５〜１５重量％含んでなるのが特に好ましい。

【0021】

本発明による組成物は、少なくとも１つの有機溶媒を含んでなる。その有機溶媒は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコール、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコールのＣ_１−Ｃ_１０カルボン酸とのエステル、Ｃ_３−Ｃ_８アルキルケトン、およびそれらの混合物よりなる群から選択される。適当な溶媒の例には、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、酢酸エチル、酢酸ブチルおよびアセトンが含まれる。好ましくは、その有機溶媒は、Ｃ_１−Ｃ_６アルコールおよびＣ_１−Ｃ_６アルコールのＣ_２−Ｃ_６カルボン酸とのエステルを含んでなる。その有機溶媒は、１００℃以下、特に９０℃以下、最も好ましくは８０℃以下の沸点を有するのが特に好ましい。

【0022】

該組成物は、有機溶媒を１〜９０重量％、特に５０〜８０重量％、最も好ましくは６０〜７５重量％含んでなるのがさらに好ましい。驚いたことに、ゲル形成剤と組み合わせて本発明により使用する溶媒は、活性薬剤の高い有効性を提供し、またさらに、正確に投薬することができ、皮膚への擦り込みを必要とせず、そして局所的に塗布した場合に流れ落ちることのない組成物を提供することが見出されている。

【0023】

好ましい態様により、本発明による組成物はさらに、皮膚浸透促進剤を含んでなる。その皮膚浸透促進剤は、多価脂肪族Ｃ_２−Ｃ_１０アルコール、Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン基をもつポリアルキレングリコール、多価脂肪族Ｃ_２−Ｃ_１０アルコールおよびＣ_２−Ｃ_４アルキレン基をもつポリアルキレングリコールの非アルコキシル化エステル、アゾン、テルペン、テルペノイド、ピロリドン、スルホキシド、並びにそれらの混合物よりなる群から選択されるのが好ましい。本発明による組成物での皮膚浸透促進剤の存在は、活性薬剤の有効性をさらに改善して、薬理学的効果を維持しながら活性薬剤量の減少を可能とすることが見出されている。

【0024】

皮膚浸透促進剤は、スルホキシド、特にジメチルスルホキシドを含んでなるのが特に好ましい。さらなる皮膚浸透促進剤の例は、多価アルコール、特にプロピレングリコールまたはブチレングリコールといったようなＣ_２−Ｃ_８グリコール、およびグリセロールである。該組成物は、皮膚浸透促進剤を１〜５０重量％、特に３〜１５重量％、最も好ましくは５〜１０重量％含んでなるのがさらに好ましい。

【0025】

特に好ましい態様により、該組成物は、
（ａ）日光角化症の処置のための活性薬剤、好ましくは５'−フルオロウラシルを０.２５〜４.５重量％、特に０.４〜１重量％、
（ｂ）角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤、好ましくはサリチル酸を２〜２０重量％、特に５〜１５重量％、
（ｃ）ゲル形成剤、好ましくは(メタ)アクリレートホモポリマーまたはコポリマーおよびセルロース誘導体の組み合わせを２〜２０重量％、特に５〜１５重量％、
（ｄ）Ｃ_１−Ｃ_４アルコールのＣ_２−Ｃ_４カルボン酸とのエステルを４０〜７０重量％、特に５０〜６０重量％、
（ｅ）Ｃ_１−Ｃ_４アルコールを５〜３０重量％、特に１０〜２０重量％、および
（ｆ）皮膚浸透促進剤、好ましくはジメチルスルホキシドを３〜１５重量％、特に５〜１０重量％
含んでなる。

【0026】

該組成物は、さらにまた、通常の薬学的に許容され得る成分をさらに含んでなり得る。しかしながら、鉱油といったような油成分は、それらが望ましくない皮膚感覚を引き起こし得て、面皰を生じやすくなり得ることから、通常、該組成物ではあまり望ましくない。従って、通常、該組成物は、油成分を５重量％未満、特に１重量％未満、さらに好ましくは０.１重量％未満含んでなるのが好ましい。該組成物は、実質的には油を含んでいないのが特に好ましい。

【0027】

本発明はまた、患者における日光角化症を処置する方法であって、本発明による局所用ゲル組成物を皮膚の患部に塗布することを含んでなる方法にも関する。

【0028】

本発明はまた、日光角化症の処置に関する薬物の製造における本発明の組成物の使用にも関する。

【発明を実施するための形態】

【0029】

本発明はさらに、次の実施例に関してより詳細に記載するが、これは本発明の範囲を何ら制限するものではない。

【実施例1】

【0030】

実施例１：
次の組成（重量％）を有する製品を製造した。

【表1】

【実施例2】

【0031】

実施例２：
次の組成（重量％）を有する製品を製造した。

【表2】

【実施例3】

【0032】

実施例３：
次の組成（重量％）を有する製品を製造した。

【表3】

【実施例4】

【0033】

実施例４：
次の組成（重量％）を有する製品を製造した。

【表4】

【実施例5】

【0034】

実施例５：
次の組成（重量％）を有する製品を製造した。

【表5】

【実施例6】

【0035】

実施例６：
次の組成（重量％）を有する製品を製造した。

【表6】

【実施例7】

【0036】

実施例７：
次の組成（重量％）を有する製品を製造した。

【表7】

【0037】

得られた製品は、２０℃で約７７０mＰasの粘度を有するゲルの形態であった。該製品は、細かいブラシで日光角化症へと正確に塗布することができた。溶媒の蒸発により、そのゲルは、流れ落ちることのなく皮膚上で膜を迅速に形成した。