特許5655791 | 知財ポータル「IP Force」

知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」

▶ 大正製薬株式会社の特許一覧

特許5655791３−アルコキシ−２−アミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及びその中間体の製造方法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

目に優しい文字サイズ小中大 PDF Top

< >

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5655791

(24)【登録日】2014年12月5日

(45)【発行日】2015年1月21日

(54)【発明の名称】３−アルコキシ−２−アミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及びその中間体の製造方法

(51)【国際特許分類】

C07C 227/02 20060101AFI20141225BHJP

C07C 227/18 20060101ALI20141225BHJP

C07C 229/50 20060101ALI20141225BHJP

C07C 255/47 20060101ALI20141225BHJP

C07C 227/12 20060101ALI20141225BHJP

C07C 69/757 20060101ALI20141225BHJP

C07C 235/82 20060101ALI20141225BHJP

C07D 235/02 20060101ALI20141225BHJP

【ＦＩ】

C07C227/02

C07C227/18CSP

C07C229/50

C07C255/47

C07C227/12

C07C69/757 A

C07C235/82

C07D235/02 E

【請求項の数】11

【全頁数】55

(21)【出願番号】特願2011-541815(P2011-541815)

(86)(22)【出願日】2010年11月18日

(86)【国際出願番号】JP2010006757

(87)【国際公開番号】WO2011061935

(87)【国際公開日】20110526

【審査請求日】2013年10月18日

(31)【優先権主張番号】特願2009-264071(P2009-264071)

(32)【優先日】2009年11月19日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002819

【氏名又は名称】大正製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100110928

【弁理士】

【氏名又は名称】速水進治

(72)【発明者】

【氏名】村瀬徳晃

(72)【発明者】

【氏名】熊谷利仁

(72)【発明者】

【氏名】和田久弥

(72)【発明者】

【氏名】谷本寿英

(72)【発明者】

【氏名】太田孝明

(72)【発明者】

【氏名】木村好博

【審査官】爾見武志

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第０３／０６１６９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２００４−３３９１９９（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００５／０００７９０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００５／０００７９１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２００６−１９３５０７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ２２７／０２

Ｃ０７Ｃ６９／７５７

Ｃ０７Ｃ２２７／１２

Ｃ０７Ｃ２２７／１８

Ｃ０７Ｃ２２９／５０

Ｃ０７Ｃ２３５／８２

Ｃ０７Ｃ２５５／４７

Ｃ０７Ｄ２３５／０２

ＣＡ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（I）に示される３−アルコキシ−２−アミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体又はその塩の製造方法であって、

【化1】

（上記式（I）中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、１〜７個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、複素芳香族基、又は、ハロゲン原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示す。さらに、Ｒ¹及びＲ²は、互いに結合して環状構造を形成することもできる。）
（Ａ）式（II）に示される化合物又はその塩を式（III）に示される化合物又はその塩に変換する工程と、

【化2】

（上記式（II）中、Ｒ³は、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基である。）

【化3】

（上記式（III）中、Ｒ⁴は、−ＳｉＲ⁴¹Ｒ⁴²Ｒ⁴³であり、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²及びＲ⁴³は、同一又は異なって、Ｃ_1-6アルキル基である。Ｒ⁵は、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基である。）
（Ｂ）前記式（III）に示される化合物又はその塩を式（IV）に示される化合物又はその塩に変換する工程と、

【化4】

（上記式（IV）中、Ｒ⁶は、水素原子、ベンゾイル基、ハロゲン原子で置換されたベンゾイル基又は−ＳｉＲ⁶¹Ｒ⁶²Ｒ⁶³であり、Ｒ⁶¹、Ｒ⁶²及びＲ⁶³は、同一又は異なって、Ｃ_1-6アルキル基である。Ｒ⁷は、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基である。）
（Ｃ）前記式（IV）に示される化合物又はその塩を式（V）に示される化合物又はその塩に変換する工程と、

【化5】

（上記式（V）中、Ｒ¹及びＲ²は、前記と同義であり、Ｒ⁸は、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基である。）
（Ｄ）前記式（V）に示される化合物又はその塩を式（VI）に示される化合物又はその塩に変換する工程と、

【化6】

（上記式（VI）中、Ｒ¹及びＲ²は、前記と同義であり、Ｒ⁹は、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基である。）
（Ｅ）前記式（VI）に示される化合物又はその塩を前記式（I）に示される化合物又はその塩に変換する工程と、
を含む、製造方法。

【請求項2】

【化7】

（上記式（I）中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、１〜７個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、複素芳香族基、又は、ハロゲン原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示す。さらに、Ｒ¹及びＲ²は、互いに結合して環状構造を形成することもできる。）
式（VI）に示される化合物又はその塩を前記式（I）に示される化合物又はその塩に変換する工程を含む、製造方法。

【化8】

（上記式（VI）中、Ｒ¹及びＲ²は、前記と同義であり、Ｒ⁹は、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基である。）

【請求項3】

式（VI）に示される化合物又はその塩を式（I）に示される化合物又はその塩に変換する前記工程が、
（Ｆ）前記式（VI）に示される化合物又はその塩を式（VII）に示される化合物又はその塩に変換する工程と、

【化9】

【請求項4】

【化10】

【化11】

（上記式（II）中、Ｒ³は、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基である。）

【化12】

【化13】

【化14】

（上記式（V）中、Ｒ¹及びＲ²は、前記と同義であり、Ｒ⁸は、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基である。）
（Ｈ）前記式（V）に示される化合物又はその塩を式（IX）に示される化合物又はその塩に変換する工程と、

【化15】

（上記式（IX）中、Ｒ¹及びＲ²は、前記と同義であり、Ｒ¹²は、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基である。）
（Ｉ）前記式（IX）に示される化合物又はその塩を前記式（I）に示される化合物又はその塩に変換する工程と、
を含む、製造方法。

【請求項5】

式（IV）に示される化合物又はその塩。

【化16】

（上記式（IV）中、Ｒ⁶は、水素原子、ベンゾイル基、ハロゲン原子で置換されたベンゾイル基又は−ＳｉＲ⁶¹Ｒ⁶²Ｒ⁶³であり、Ｒ⁶¹、Ｒ⁶²及びＲ⁶³は、同一又は異なって、Ｃ_1-6アルキル基である。Ｒ⁷は、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基である。）

【請求項6】

式（V）に示される化合物又はその塩。

【化17】

（上記式（V）中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、１〜７個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、複素芳香族基、又は、ハロゲン原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示す。さらに、Ｒ¹及びＲ²は、互いに結合して環状構造を形成することもできる。Ｒ⁸は、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基である。）

【請求項7】

式（VI）に示される化合物又はその塩。

【化18】

（上記式（VI）中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、１〜７個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、複素芳香族基、又は、ハロゲン原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示す。さらに、Ｒ¹及びＲ²は、互いに結合して環状構造を形成することもできる。Ｒ⁹は、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基である。）

【請求項8】

式（VIII）に示される化合物又はその塩。

【化19】

（上記式（VIII）中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、１〜７個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、複素芳香族基、又は、ハロゲン原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示す。さらに、Ｒ¹及びＲ²は、互いに結合して環状構造を形成することもできる。Ｒ¹³は、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基である。）

【請求項9】

式（VII）に示される化合物又はその塩。

【化20】

（上記式（VII）中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、１〜７個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、複素芳香族基、又は、ハロゲン原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示す。さらに、Ｒ¹及びＲ²は、互いに結合して環状構造を形成することもできる。Ｒ¹⁰は、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基である。Ｒ¹¹は、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基である。但し、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、同時に水酸基ではなく、同時にＣ_1-6アルコキシ基ではない。Ｒ¹⁰及びＲ¹¹のいずれか一方が水酸基のとき、他方はＣ_1-6アルコキシ基ではない。）

【請求項10】

式（IX）に示される化合物又はその塩。

【化21】

（上記式（IX）中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、１〜７個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、複素芳香族基、又は、ハロゲン原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示す。さらに、Ｒ¹及びＲ²は、互いに結合して環状構造を形成することもできる。Ｒ¹²は、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基である。）

【請求項11】

式（X）に示される化合物又はその塩。

【化22】

（上記式（X）中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、１〜７個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、複素芳香族基、又は、ハロゲン原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示す。さらに、Ｒ¹及びＲ²は、互いに結合して環状構造を形成することもできる。Ｒ¹⁴は、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基である。）

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬として有用な３−アルコキシ−２−アミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体の製造方法に関する。また、本発明は、この製造工程で製造される新規な中間体化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

グルタミン酸等の興奮性アミノ酸は、哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）において、長期増強（学習及び記憶）、シナプス可塑性の発生、運動制御、呼吸、心血管調節及び知覚といった種々の生理的プロセスを調節する。

【0003】

現在、グルタミン酸受容体は、「受容体がイオンチャネル型構造を持つイオノトロピック型」：イオンチャネル型グルタミン酸受容体（ｉＧｌｕＲ）及び「受容体がＧ−タンパク質と共役しているメタボトロピック型」：代謝活性型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）の２つのクラスに大きく分類されている（非特許文献１参照）。いずれのクラスの受容体も、興奮性経路に従って正常なシナプス伝達に介在しているようである。これらは、また、発生段階から生涯を通じてシナプス結合の修飾に関与しているようである（非特許文献２参照）。

【0004】

これまでに同定されている８つのサブタイプの代謝活性型グルタミン酸受容体は薬理学的特性と共役する細胞内セカンドメッセンジャーにより、３つのグループ（グループＩ、ＩＩ及びＩＩＩ）に分類される。この中で、グループＩＩの受容体（ｍＧｌｕＲ２／ｍＧｌｕＲ３）は、アデニル酸シクラーゼと結合し、ホルスコリン刺激による環状アデノシン−１−リン酸（ｃＡＭＰ）の蓄積を抑制する（非特許文献３参照）。このことから、グループＩＩ代謝活性型グルタミン酸受容体に拮抗する化合物は、急性及び慢性の精神医学的疾患並びに神経学的疾患の治療又は予防に有効であると考えられる。

【0005】

３位置換の２−アミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体は、グループＩＩ代謝活性型グルタミン酸受容体に対して強い拮抗作用を示すことが認められており、統合失調症、不安及びその関連疾患、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害の治療及び予防、並びに、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患の治療及び予防に有用である（特許文献１〜３、非特許文献４〜６参照）。

【0006】

例えば、グループＩＩ代謝活性型グルタミン酸受容体拮抗物質として、下記式（IA）に示される３−アルコキシ−２−アミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及びその薬学上許容される塩又はその水和物が開示されている（特許文献１参照）。

【0007】

【化1】

【0008】

（上記式（IA）中、Ｒ^A及びＲ^Bは同一又は異なって、水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、フェノキシ基、ナフチルオキシ基、１若しくは２個のフェニル基で置換されたＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ_2-6アルコキシ基、アミノ基、同一又は異なって１若しくは２個のＣ_1-6アルキル基によって置換されたアミノ基、同一又は異なって１若しくは２個のＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基によって置換されたアミノ基、同一又は異なって１若しくは２個のヒドロキシＣ_2-6アルキル基によって置換されたアミノ基、同一又は異なって１若しくは２個のＣ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル基によって置換されたアミノ基、あるいは、ＮＲ^F−ＣＨＲ^G−Ａ−ＣＯ₂Ｒ^H（Ｒ^F及びＲ^Gは同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-10アルキル基、フェニル基、フェニルＣ_1-6アルキル基、ヒドロキシフェニル基、ヒドロキシフェニルＣ_1-6アルキル基、ナフチル基、ナフチルＣ_1-6アルキル基、芳香族複素環Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基、アミノＣ_2-6アルキル基、グアニジノＣ_2-6アルキル基、メルカプトＣ_2-6アルキル基、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルキル基、アミノカルボニルＣ_1-6アルキル基を示し、あるいは、Ｒ^F及びＲ^Gは互いに結合して、メチレン基、エチレン基、又はプロピレン基を形成する基を示し、互いに結合して環状アミノ基を形成することもできる。Ｒ^Hは水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ａは単結合、メチレン基、エチレン基、又はプロピレン基を示す。）で表される天然型又は非天然型アミノ酸残基を示し、Ｒ^Cは、Ｃ_1-10アシル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アシル基、ヒドロキシＣ_2-10アシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-6アシル基、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アシル基、又はＲ^I−ＮＨ−Ａ−ＣＨ−Ｒ^G−ＣＯ（Ｒ^G、Ａは前記と同義であり、Ｒ^Iは水素原子又はアミノ基の保護基を示す。）で表されるアミノ酸残基を示し、Ｒ^D及びＲ^Eは同一又は異なって、水素原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、ヘテロ原子を１つ以上含む５員複素芳香環、あるいは、ハロゲン原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示す。さらに、Ｒ^D及びＲ^Eは、互いに結合して環状構造を形成することもできる。）

【0009】

前記式（IA）に示されるグループII代謝活性型グルタミン酸受容体拮抗物質及びその合成中間体の実験室規模での合成法については、複数の報告がなされている（特許文献１及び３、非特許文献４及び６参照）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】国際公開第03/061698号パンフレット

【特許文献2】国際公開第2005/000790号パンフレット

【特許文献3】国際公開第2005/000791号パンフレット

【非特許文献】

【0011】

【非特許文献1】Science, 258, 597−603 (1992)

【非特許文献2】Trends Pharmacol.Sci., 11, 508−515 (1990)

【非特許文献3】Trends Pharmacol.Sci., 14, 13−20 (1993)

【非特許文献4】J.Med.Chem., 47, 4570−4587 (2004)

【非特許文献5】Bioorg.Med.Chem., 14, 3405−3420 (2006)

【非特許文献6】Bioorg.Med.Chem., 14, 4193−4207 (2006)

【発明の概要】

【0012】

特許文献１及び３、並びに非特許文献４及び６に開示された既存の合成方法において、前記式（IA）のＲ^A及びＲ^Bが水酸基であり、Ｒ^Cが水素原子であるグループII代謝活性型グルタミン酸受容体拮抗物質は、下記式（IIA）に示される合成中間体６−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステル（中間体（IIA））から９〜１０工程もの多段階を経て合成される。

【0013】

【化2】

【0014】

この合成経路では、工程数が多いことから総収率の低下を招くのみならず、製造費用の低減並びに製造期間の短縮化が困難であるという点で、なお一層の改良が必要とされていた。加えて既存合成法には、爆発性の懸念のあるアジ化ナトリウムを使用する必要性並びに同様の懸念のあるアジド官能基を有する合成中間体を経由する必要性がある上、毒性の高い四酸化オスミウムや一酸化炭素を使用する必要があり、製造時の安全性確保という観点からも改善の余地があった。

【0015】

特許文献１に開示された前記式（IA）で示されるグループII代謝活性型グルタミン酸受容体拮抗物質は、治療薬として有用であることから、これらの化合物の製造方法において、反応暴走等の安全性上の課題がなく、容易にスケールアップでき、費用対効果があって安全な試薬を用いることができ、工程数がより少なくて効率の良い、大量生産に適した製造方法の開発が必要とされている。

【0016】

本出願の発明者らは、既存合成法の有する全ての課題を一挙に解決すべく、下記式（II）で示される中間体から５〜６工程で下記式（I）で示されるグループII代謝活性型グルタミン酸受容体拮抗物質を合成することのできる新規な合成経路及び新規な合成中間体化合物を見出した。

【0017】

すなわち本発明は、
（１）式（I）に示される３−アルコキシ−２−アミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体又はその塩の製造方法であって、

【0018】

【化3】

【0019】

【0020】

【化4】

【0021】

（上記式（II）中、Ｒ³は、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基である。）

【0022】

【化5】

【0023】

【0024】

【化6】

【0025】

【0026】

【化7】

【0027】

【0028】

【化8】

【0029】

（上記式（VI）中、Ｒ¹及びＲ²は、前記と同義であり、Ｒ⁹は、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基である。）
（Ｅ）前記式（VI）に示される化合物又はその塩を前記式（I）に示される化合物又はその塩に変換する工程と、
を含む、製造方法、
（２）式（I）に示される３−アルコキシ−２−アミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体又はその塩の製造方法であって、

【0030】

【化9】

【0031】

（上記式（I）中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、１〜７個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、複素芳香族基、又は、ハロゲン原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示す。さらに、Ｒ¹及びＲ²は、互いに結合して環状構造を形成することもできる。）
式（VI）に示される化合物又はその塩を前記式（I）に示される化合物又はその塩に変換する工程を含む、製造方法、

【0032】

【化10】

【0033】

（上記式（VI）中、Ｒ¹及びＲ²は、前記と同義であり、Ｒ⁹は、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基である。）
（３）式（VI）に示される化合物又はその塩を前記式（I）に示される化合物又はその塩に変換する前記工程が、
（Ｆ）前記式（VI）に示される化合物又はその塩を式（VII）に示される化合物又はその塩に変換する工程と、

【0034】

【化11】

【0035】

（上記式（VII）中、Ｒ¹及びＲ²は、前記と同義である。Ｒ¹⁰は、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基であり、Ｒ¹¹は、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基である。但し、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、同時に水酸基ではない。）
（Ｇ）前記式（VII）に示される化合物又はその塩を前記式（I）に示される化合物又はその塩に変換する工程と、
を含む、（１）又は（２）に記載の製造方法、
（４）式（I）に示される３−アルコキシ−２−アミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体又はその塩の製造方法であって、

【0036】

【化12】

【0037】

【0038】

【化13】

【0039】

（上記式（II）中、Ｒ³は、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基である。）

【0040】

【化14】

【0041】

（上記式（III）中、Ｒ⁴は、−ＳｉＲ⁴¹Ｒ⁴²Ｒ⁴³であり、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²及びＲ⁴³は、同一又は異なって、Ｃ_1-6アルキル基であり、Ｒ⁵は、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基である。）
（Ｂ）前記式（III）に示される化合物又はその塩を式（IV）に示される化合物又はその塩に変換する工程と、

【0042】

【化15】

【0043】

【0044】

【化16】

【0045】

【0046】

【化17】

【0047】

（上記式（IX）中、Ｒ¹及びＲ²は、前記と同義であり、Ｒ¹²は、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基である。）
（Ｉ）前記式（IX）に示される化合物又はその塩を前記式（I）に示される化合物又はその塩に変換する工程と、
を含む、製造方法、
（５）式（IV）に示される化合物又はその塩、

【0048】

【化18】

【0049】

（上記式（IV）中、Ｒ⁶は、水素原子、ベンゾイル基、ハロゲン原子で置換されたベンゾイル基又は−ＳｉＲ⁶¹Ｒ⁶²Ｒ⁶³であり、Ｒ⁶¹、Ｒ⁶²及びＲ⁶³は、同一又は異なって、Ｃ_1-6アルキル基である。Ｒ⁷は、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基である。）
（６）式（V）に示される化合物又はその塩、

【0050】

【化19】

【0051】

【0052】

【化20】

【0053】

【0054】

【化21】

【0055】

【0056】

【化22】

【0057】

【0058】

【化23】

【0059】

【0060】

【化24】

【0061】

【0062】

本発明の製造方法を用いることにより、前記式（I）で示されるグループII代謝活性型グルタミン酸受容体拮抗物質の合成を前記式（II）で示される中間体から５〜６工程に短縮することが可能になった。同時に、総収率が既存合成法に比べて大幅に向上した。加えて、爆発性の懸念のあるアジ化ナトリウムの使用並びに同様の懸念のあるアジド官能基を有する合成中間体の経由を回避できただけでなく、毒性の高い四酸化オスミウムや一酸化炭素の使用も回避することができた。

【0063】

すなわち、既存合成法との比較において、反応暴走等の安全性上の課題が解決され、容易にスケールアップでき、費用対効果があって安全な試薬を用いて製造でき、工程数がより少なくて効率の良い、大量生産により適した本発明の製造方法により、グループII代謝活性型グルタミン酸受容体拮抗物質である前記式（I）の３−アルコキシ−２−アミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体の効率的な製造が可能となった。

【発明を実施するための形態】

【0064】

本明細書において、特に断りのない限り、「−」及び「〜」を用いて記載された数値範囲は、両端の値を含む。

【0065】

「Ｃ_1-10アルキル基」とは、炭素原子を１〜１０個有する直鎖状、炭素原子を３〜１０個有する分岐鎖状、又は炭素原子を３〜１０個有する環状アルキル基を示す。
直鎖状アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。
分岐鎖状アルキル基としては、例えば、イソプロピル基、イソブチル基、１−メチルプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、５−メチルヘキシル基、３−エチルペンチル基、１−プロピルブチル基、１，４−ジメチルペンチル基、３，４−ジメチルペンチル基、１，２，３−トリメチルブチル基、１−イソプロピルブチル基、４，４−ジメチルペンチル基、５−メチルヘプチル基、６−メチルヘプチル基、４−エチルヘキシル基、２−プロピルペンチル基、２，５−ジメチルヘキシル基、４，５−ジメチルヘキシル基、２−エチル−３−メチルペンチル基、１，２，４−トリメチルペンチル基、２−メチル−１−イソプロピルブチル基、３−メチルオクチル基、２，５−ジメチルヘプチル基、１−（１−メチルプロピル）−２−メチルブチル基、１，４，５−トリメチルヘキシル基、１，２，３，４−テトラメチルペンチル基、７−メチルオクチル基、６−メチルノニル基、８−メチルノニル基、５−エチル−２−メチルヘプチル基、２，３−ジメチル−１−（１−メチルプロピル）ブチル基、シクロプロピルメチル基、２−（シクロプロピル）エチル基、３，７−ジメチルオクチル基、３−（シクロブチル）ペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基等が挙げられる。
環状アルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。

【0066】

「Ｃ_2-10アルケニル基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する、炭素原子を２〜１０個有する直鎖状、炭素原子を３〜１０個有する分岐鎖状、又は、炭素原子を５〜１０個有する環状アルケニル基を示し、例えば、ビニル基、アリル基、３−ブテニル基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、６−ヘプテニル基、７−オクテニル基、８−ノネニル基、９−デセニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、２−ペンテニル基、２−メチル−２−ヘキセニル基、２−シクロペンテニル基等が挙げられる。

【0067】

「１〜７個のハロゲン原子で置換されたナフチル基」とは、同一又は異なる１〜７個のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子で置換されたナフチル基を示し、例えば、１−フルオロ−２−ナフチル基、２−フルオロ−１−ナフチル基、１−クロロ−２−ナフチル基、２−クロロ−１−ナフチル基、１−ブロモ−２−ナフチル基、２−ブロモ−１−ナフチル基、１−ヨード−２−ナフチル基、２−ヨード−１−ナフチル基、１，３−ジフルオロ−２−ナフチル基等が挙げられる。

【0068】

「複素芳香族基」とは、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子の内、少なくとも１つ以上の原子を含む単環の５員若しくは６員芳香環、又は、これらの単環にベンゼン環が縮合しているか、若しくは、互いに縮合した双環性の芳香環を示す。例えば、フリル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、イミダゾイル、ピラゾイル、チアゾイル、イソチアゾイル、オキサジアゾイル、チアジアゾイル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、インダゾイル、ベンゾイソキサゾイル、ベンゾイソチアゾイル、ベンゾイミダゾイル、ベンゾオキサゾイル、ベンゾチアゾイル、ピリジジル、キノリニル、イソキノリニル、ピロダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル等が挙げられる。

【0069】

「Ｃ_1-10アルコキシ基」とは、炭素原子を１〜１０個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基等が挙げられる。

【0070】

「ハロゲン原子、フェニル基、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、Ｃ_1-10アルキル基、環状Ｃ_3-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、環状Ｃ_3-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基又はフェノキシ基から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示す。
例えば、１つの置換基で置換されたフェニル基としては、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２−シクロプロピルフェニル基、３−シクロプロピルフェニル基、４−シクロプロピルフェニル基、２−シクロヘキシルフェニル基、３−シクロヘキシルフェニル基、４−シクロヘキシルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−イソプロポキシフェニル基、３−イソプロポキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、２−シクロブチロキシフェニル基、３−シクロブチロキシフェニル基、４−シクロブチロキシフェニル基、２−シクロヘキシルオキシフェニル基、３−シクロヘキシルオキシフェニル基、４−シクロヘキシルオキシフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−フルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−フェニルフェニル基、３−フェニルフェニル基、４−フェニルフェニル基、２−ヒドロキシカルボニルフェニル基、３−ヒドロキシカルボニルフェニル基、４−ヒドロキシカルボニルフェニル基、２−アミノフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、２−フェノキシフェニル基、３−フェノキシフェニル基、４−フェノキシフェニル基等が挙げられる。
２つの置換基で置換されたフェニル基としては、例えば、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２，３−ジブロモフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、２，５−ジブロモフェニル基、２，６−ジブロモフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、３，５−ジブロモフェニル基、２，３−ジヨードフェニル基、２，４−ジヨードフェニル基、２，５−ジヨードフェニル基、２，６−ジヨードフェニル基、３，４−ジヨードフェニル基、３，５−ジヨードフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、３−ブロモ−４−フルオロフェニル基、４−ブロモ−３−フルオロフェニル基、４−ブロモ−３−クロロフェニル基、３−ブロモ−４−クロロフェニル基、３−クロロ−４−メチルフェニル基、４−クロロ−３−メチルフェニル基、３−フルオロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−３−メチルフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、４−フルオロ−３−メトキシフェニル基、３−ブロモ−４−メトキシフェニル基、４−ブロモ−３−メトキシフェニル基、３−クロロ−４−フェノキシフェニル基、４−クロロ−３−フェノキシフェニル基、３−クロロ−４−ニトロフェニル基、４−クロロ−３−ニトロフェニル基、４−ブロモ−３−ニトロフェニル基、３−ブロモ−４−ニトロフェニル基、３−アミノ−４−ブロモフェニル基、４−アミノ−３−ブロモフェニル基、３−ブロモ−４−ヒドロキシカルボニル基、４−ブロモ−３−ヒドロキシカルボニルフェニル基、４−フルオロ−３−ヒドロキシカルボニルフェニル基、３−フルオロ−４−ヒドロキシカルボニルフェニル基、４−フルオロ−３−ヒドロキシカルボニルフェニル基、３−シアノ−４−フルオロフェニル基、３−シアノ−４−フルオロフェニル基、４−シアノ−３−メチルフェニル基、３−シアノ−４−メチルフェニル基、３−シアノ−４−メトキシフェニル基、４−シアノ−３−メトキシフェニル基等が挙げられる。
３つの置換基で置換されたフェニル基としては、例えば、２，３，４−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリクロロフェニル基、３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル基、３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル基、３，５−ジブロモ−４−メトキシフェニル基等が挙げられる。
４つの置換基で置換されたフェニル基としては、例えば、２，５−ジブロモ−３，４−ジメトキシフェニル基、３，４−ジブロモ−２，４−ジメトキシフェニル基等が挙げられる。
５つの置換基で置換されたフェニル基としては、例えば、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル基等が挙げられる。

【0071】

「Ｒ¹及びＲ²が、互いに結合して環状構造を形成する形態」とは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、オキサシクロブチル基、オキサシクロペンチル基、オキサシクロヘキシル基、オキサシクロヘプチル基、オキサシクロオクチル基、アザシクロブチル基、アザシクロペンチル基、アザシクロヘキシル基、アザシクロヘプチル基、アザシクロオクチル基等を形成している形態が挙げられる。

【0072】

「Ｃ_1-6アルコキシ基」とは、炭素原子数１〜６個の直鎖状アルコキシ基、炭素原子数３〜６個の分岐鎖状アルコキシ基又は炭素原子数３〜６個の環状アルコキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、１−メチルプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。

【0073】

「Ｃ_1-6アルキル基」とは、炭素原子数１〜６個の直鎖状アルキル基、炭素原子数３〜６個の分岐鎖状アルキル基又は炭素原子数３〜６個の環状アルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、１−メチルプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、イソヘキシル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。

【0074】

「ハロゲン原子で置換されたベンゾイル基」とは、少なくとも１個のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子で置換されたベンゾイル基を示し、例えば、３−クロロベンゾイル基、４−フルオロベンゾイル基、４−ブロモベンゾイル基、４−ヨードベンゾイル基等が挙げられる。

【0075】

「塩」とは、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸との塩、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、２−エチルヘキサン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ピルビン酸、ジフェニル酢酸、桂皮酸、グリコール酸、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−マンデル酸、Ｌ−マンデル酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｄ−グルコン酸、ラクトビオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、（＋）−カンファー酸、２−ケトグルタル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ピログルタミン酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、（＋）−１０−カンファースルホン酸、（−）−１０−カンファースルホン酸、イセチオン酸等の有機酸との塩；
リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、バリウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオン等の１種又は複数の金属イオンとの塩；
アンモニア、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ジシクロヘキシルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、アルギニン、リシン、Ｎ、Ｎ'―ジベンジルエチレンジアミン等のアミンとの塩；及び
テトラメチルアンモニウムイオン、テトラエチルアンモニウムイオン、テトラブチルアンモニウムイオン、コリン等の４級アンモニウムイオンとの塩等が挙げられる。

【0076】

「不活性溶媒」は、具体的には、目的の反応に関与しない溶媒である。

【0077】

本発明において、式（I）に示した化合物又はその塩のＲ¹とＲ²の組み合わせの具体例として、Ｒ¹及びＲ²の一方が水素原子であり、他方が３，４−ジクロロフェニル基等１〜５個のハロゲン原子で置換されたフェニル基である組み合わせが挙げられる。

【0078】

本発明における式（I）に示した化合物又はその塩の製造方法の好ましい実施形態は、式（II）に示される化合物又はその塩を出発原料とするものである。好ましくは、Ｒ³がメトキシ基又はエトキシ基である。さらに好ましくは、Ｒ³がエトキシ基である。

【0079】

本発明における式（I）に示した化合物又はその塩の製造方法の好ましい実施形態においては、中間体である式（III）に示される化合物又はその塩の置換基の組み合わせについて、Ｒ⁴が、トリメチルシリル基又はトリエチルシリル基であり、Ｒ⁵が、メトキシ基又はエトキシ基である。さらに好ましくは、Ｒ⁴がトリメチルシリル基であり、Ｒ⁵がエトキシ基である。

【0080】

本発明における式（I）に示した化合物又はその塩の製造方法の好ましい実施形態においては、中間体である式（IV）に示される化合物又はその塩の置換基の組み合わせについて、Ｒ⁶が、水素原子、ベンゾイル基、ハロゲン原子で置換されたベンゾイル基又は−ＳｉＲ⁶¹Ｒ⁶²Ｒ⁶³であり、Ｒ⁶¹、Ｒ⁶²及びＲ⁶³は、同一又は異なって、Ｃ_1-6アルキル基であり、Ｒ⁷が、メトキシ基又はエトキシ基である。さらに好ましくは、Ｒ⁶が水素原子であり、Ｒ⁷がエトキシ基である。

【0081】

本発明における式（I）に示した化合物又はその塩の製造方法の好ましい実施形態においては、中間体である式（V）に示される化合物又はその塩の置換基の組み合わせについて、Ｒ⁸が、メトキシ基、エトキシ基又はアミノ基であり、Ｒ¹が、水素原子であり、Ｒ²が、３，４−ジクロロフェニル基である。さらに好ましくは、Ｒ⁸がエトキシ基又はアミノ基である。

【0082】

本発明における式（I）に示した化合物又はその塩の製造方法の好ましい実施形態においては、中間体である式（VI）に示される化合物又はその塩の置換基の組み合わせについて、Ｒ⁹が、メトキシ基、エトキシ基又はアミノ基であり、Ｒ¹が、水素原子であり、Ｒ²が、３，４−ジクロロフェニル基である。さらに好ましくは、Ｒ⁹がアミノ基である。

【0083】

式（VI）に示した化合物又はその塩のジアステレオマーである式（VIII）に示した化合物又はその塩の置換基の組み合わせについて、好ましくはＲ^１３がメトキシ基，エトキシ基又はアミノ基であり、Ｒ¹が、水素原子であり、Ｒ²が、３，４−ジクロロフェニル基である。さらに好ましくは、Ｒ¹³がアミノ基である。

【0084】

また、式（VI）及び式（VIII）に示される化合物の塩の好ましい例としては、クエン酸、Ｌ−酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸塩が挙げられる。

【0085】

本発明における式（I）に示した化合物又はその塩の製造方法の好ましい実施形態においては、中間体である式（VII）に示される化合物又はその塩の置換基の組み合わせについて、Ｒ¹⁰が、アミノ基、水酸基、メトキシ基又はエトキシ基であり、Ｒ¹¹が、アミノ基、水酸基、メトキシ基又はエトキシ基であり、Ｒ¹が、水素原子であり、Ｒ²が、３，４−ジクロロフェニル基である（但し、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、同時に水酸基ではない。）。さらに好ましくは、Ｒ¹⁰がアミノ基であり、Ｒ¹¹がアミノ基又は水酸基である。

【0086】

本発明における式（I）に示した化合物又はその塩の製造方法の好ましい実施形態は、式（VI）に示される化合物又はその塩を出発原料とするものである。置換基の組み合わせについて、好ましくは、Ｒ⁹が、メトキシ基、エトキシ基又はアミノ基であり、Ｒ¹が、水素原子であり、Ｒ²が、３，４−ジクロロフェニル基である。さらに好ましくは、Ｒ⁹がアミノ基である。

【0087】

本発明における式（I）に示した化合物又はその塩の製造方法の好ましい実施形態においては、中間体である式（IX）に示される化合物又はその塩の置換基の組み合わせについて、Ｒ¹²が、アミノ基、水酸基、メトキシ基又はエトキシ基であり、Ｒ¹が、水素原子であり、Ｒ²が、３，４−ジクロロフェニル基である。さらに好ましくは、Ｒ¹²が水酸基である。

【0088】

式（IX）に示した化合物又はその塩のジアステレオマーである式（X）に示した化合物又はその塩の置換基の組み合わせについて、好ましくはＲ¹⁴が、アミノ基、水酸基、メトキシ基又はエトキシ基であり、Ｒ¹が、水素原子であり、Ｒ²が、３，４−ジクロロフェニル基である。さらに好ましくは、Ｒ¹⁴が水酸基である。

【0089】

本発明は、式（I）に示した化合物又はその塩の製造方法、すなわち、式（II）に示した化合物又はその塩から出発して中間体である式（VI）に示した化合物又はその塩を経由する式（I）に示した化合物又はその塩の製造方法、中間体である式（VI）に示した化合物又はその塩から出発する式（I）に示した化合物又はその塩の製造方法、及び式（II）に示した化合物又はその塩から出発して中間体である式（IX）に示した化合物又はその塩を経由する式（I）に示した化合物又はその塩の製造方法に関するものである。また、本発明は、それらの製造中間体である式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、式（VIII）、式（IX）及び式（X）に示した化合物又はその塩に関するものである。

【0090】

本発明は、以下に示す方法によって実施することができる。本発明の一実施形態を下記スキーム１、スキーム２及びスキーム３に示す。
＜スキーム１＞

【0091】

【化25】

【0092】

上記スキーム１の式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹³は、前述の定義の通りである。

【0093】

出発原料となる式（II）に示される化合物は、文献に記載の方法にて製造することができる。（参照文献：Org.Lett., 6, 3775−3777 (2004)、J.Med.Chem., 43, 4893−4909 (2000)、Org.Biomol.Chem., 2, 168−174 (2004)、Tetrahedron, 57, 7487−7493 (2001)、国際公開第WO 02 / 00595 号パンフレット）

【0094】

（工程１）：式（II）の化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下、シリル化剤と反応させることにより、式（III）の化合物が得られる。

【0095】

不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒；
ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒；
テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；
アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（DMSO）又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。

【0096】

塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、ピリジン等の有機アミン塩基、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属塩基等を使用することができる。

【0097】

シリル化剤としては、例えば、クロロトリメチルシラン、ブロモトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン、トリフルオロメタンスルン酸トリメチルシリル、クロロトリエチルシラン、クロロトリイソプロピルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン等を使用することができる。また、クロロトリメチルシランとの組み合わせで添加剤としてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム等を使用することができる。

【0098】

反応温度は、通常、−８０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−６０〜１００℃の範囲であり、より好ましくは０〜６０℃の範囲である。

【0099】

塩基の使用量は、原料の式（II）の化合物に対して０．５〜５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１〜３モル当量の範囲であり、より好ましくは１〜１．５モル当量の範囲である。

【0100】

シリル化剤の使用量は、原料の式（II）の化合物に対して１〜５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１〜３モル当量の範囲であり、より好ましくは１〜１．５モル当量の範囲である。

【0101】

溶媒の使用量は、原料の式（II）の化合物に対して１〜１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１〜３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１〜１０質量倍の範囲である。

【0102】

式（III）の化合物は、反応後処理後の濃縮残渣として精製することなく、あるいは後処理溶液として濃縮することなく、次の工程の原料として使用することができる。（参考文献：J.Med.Chem., 43, 4893−4909 (2000)、Bioorg.Med.Chem., 10, 433−436 (2002)）

【0103】

（工程２）：式（III）の化合物を不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、酸化剤と反応させることにより、本発明の式（IV）の化合物が得られる。
ここで、Ｒ⁶がベンゾイル基又はハロゲン原子で置換されたベンゾイル基である本発明の式（IV）の化合物は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール等の溶媒中、反応させることでＲ⁶が水素原子である本発明の式（IV）の化合物に導くことができる。

【0104】

また、Ｒ⁶が−ＳｉＲ⁶¹Ｒ⁶²Ｒ⁶³（Ｒ⁶¹、Ｒ⁶²及びＲ⁶³は、同一又は異なって、Ｃ_1-6アルキル基である。）である本発明の式（IV）の化合物は、酸性条件（希塩酸、酢酸水溶液等）又は塩基性条件（炭酸カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等）にて処理することにより、Ｒ⁶が水素原子である本発明の式（IV）の化合物に導くことができる。

【0105】

また、式（III）の化合物の酸化反応にて、Ｒ⁶が水素原子である本発明の式（IV）の化合物と共に生成したＲ⁶が−ＳｉＲ⁶¹Ｒ⁶²Ｒ⁶³（Ｒ⁶¹、Ｒ⁶²及びＲ⁶³は、同一又は異なって、Ｃ_1-6アルキル基である。）である本発明の式（IV）の化合物は、反応の後処理条件（酸処理、塩基処理、又はチオ硫酸ナトリウム水溶液、亜硫酸ナトリウム水溶液、亜硫酸水素ナトリウム水溶液による処理等）等に付すことにより、Ｒ⁶が水素原子である本発明の式（IV）の化合物に変換することができる。

【0106】

酸化剤としては、例えば、３−クロロ過安息香酸、過安息香酸、モノペルオキシフタル酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩、過酢酸等の過酸；
メチルトリオキソレニウム又はトリス（セチルピリジニウム）ペルオキソタングストリン酸塩（ＰＣＷＰ）等の触媒存在下での過酸化水素；
トリクロロアセトニトリル又はアセトニトリル等のニトリル化合物存在下での過酸化水素；
トリクロロアセトニトリル又はアセトニトリル等のニトリル化合物及びアセトン等のケトン化合物存在下での過酸化水素；
アセトン等のケトン化合物存在下でのオキソン（２ＫＨＳＯ₅・ＫＨＳＯ₄・Ｋ₂ＳＯ₄）；
ジメチルジオキシラン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、四酸化オスミウムとＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、四酢酸鉛、ヨードシルベンゼンと三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化クロミル、オゾン等を使用することができる。（参考文献：Organic Reactions, 62, 1−356 (2003)）

【0107】

不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒；
ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒；
テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；
メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒；
アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；
酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；
アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、酢酸、水又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。

【0108】

添加剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、ピリジン、酢酸等が挙げられる。

【0109】

反応温度は、通常、−８０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは０〜１００℃の範囲であり、より好ましくは０〜５０℃の範囲である。

【0110】

酸化剤の使用量は、原料の式（III）の化合物に対して０．５〜５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１〜３モル当量の範囲であり、より好ましくは１〜１．５モル当量の範囲である。

【0111】

触媒の使用量は、原料の式（III）の化合物に対して０．００１〜０．５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．００２〜０．１モル当量の範囲であり、より好ましくは０．０１〜０．０５モル当量の範囲である。

【0112】

溶媒の使用量は、原料の式（III）の化合物に対して１〜１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１〜３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１〜１０質量倍の範囲である。

【0113】

式（IV）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー、中和晶析又は蒸留等の方法による精製品、又は未精製品として得ることができる。

【0114】

（工程３）：Ｒ⁷がＣ_1-6アルコキシ基であり、Ｒ⁶が水素原子である式（IV）の化合物を、不活性溶媒中、酸の存在下、式Ｒ¹Ｒ²ＣＨＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ₃で示される化合物（Ｒ¹及びＲ²は、前記と同義である。）と反応させることにより、Ｒ⁸がＣ_1-6アルコキシ基である本発明の式（V）の化合物が得られる。（参考文献：J.Chem.Soc.,Chem.Commun., 1240−1241 (1981)、J.Chem.Soc., Perkin Trans.1, 2247−2250 (1985)）

【0115】

不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒；
ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒；
テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；
アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；
酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；
アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。

【0116】

酸としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、ビストリフルオロメタンスルホンイミド、トリフルオロ酢酸、塩化水素、過塩素酸等のブレンステッド酸、又は三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、塩化スズ、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）等のルイス酸を使用することができる。

【0117】

反応温度は、通常、−８０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−３０〜５０℃の範囲であり、より好ましくは−１０〜２０℃の範囲である。

【0118】

式Ｒ¹Ｒ²ＣＨＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ₃で示される化合物（Ｒ¹及びＲ²は、前記と同義である。）の使用量は、原料の式（IV）の化合物に対して１〜５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１〜３モル当量の範囲であり、より好ましくは１〜１．５モル当量の範囲である。

【0119】

酸の使用量は、原料の式（IV）の化合物に対して０．０１〜２モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．１〜１．５モル当量の範囲であり、より好ましくは０．３〜１モル当量の範囲である。

【0120】

溶媒の使用量は、原料の式（IV）の化合物に対して１〜１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１〜３０質量倍の範囲であり、より好ましくは５〜１５質量倍の範囲である。

【0121】

式Ｒ¹Ｒ²ＣＨＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ₃で示される化合物（Ｒ¹及びＲ²は、前記と同義である。）は、文献記載の方法に従い、式Ｒ¹Ｒ²ＣＨＯＨで示されるアルコールとトリクロロアセトニトリルを塩基存在下、反応させることによって得ることができる。（参考文献：J.Chem.Soc., Perkin Trans.1, 2247−2250 (1985)、Tetrahedron Lett.,37, 1481−1484 (1996)）

【0122】

さらに、Ｒ⁷がＣ_1-6アルコキシ基であり、Ｒ⁶が水素原子である式（IV）の化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下、式Ｒ¹Ｒ²ＣＨＸで示される化合物（Ｒ¹及びＲ²は、前記と同義である。）と反応させることによっても、Ｒ⁸がＣ_1-6アルコキシ基である本発明の式（V）の化合物を得ることができる。ここで、ＸはＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ₃以外の脱離基を示し、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等である。

【0123】

不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒；
ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒；
テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；
アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；
酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；
アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。

【0124】

塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酸化銀（I）等の無機塩基類；
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド塩基類；
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機アミン塩基類；
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド等のアルコキシド塩基類を使用することができる。

【0125】

反応温度は、通常、−８０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−３０〜１００℃の範囲であり、より好ましくは０〜５０℃の範囲である。

【0126】

式Ｒ¹Ｒ²ＣＨＸで示される化合物（Ｒ¹、Ｒ²及びＸは、前記と同義である。）の使用量は、原料の式（IV）の化合物に対して１〜５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１〜３モル当量の範囲であり、より好ましくは１〜１．５モル当量の範囲である。

【0127】

塩基の使用量は、原料の式（IV）の化合物に対して１〜５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１〜３モル当量の範囲であり、より好ましくは１〜１．５モル当量の範囲である。

【0128】

【0129】

なお、Ｒ⁸がＣ_1-6アルコキシ基である本発明の式（V）の化合物をエステルの一般的な加水分解反応条件（参考文献：T.W.Greene, P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"）にて反応させることにより、Ｒ⁸が水酸基である本発明の式（V）の化合物又はその塩を得ることができる。

【0130】

また、Ｒ⁸がＣ_1-6アルコキシ基である本発明の式（V）の化合物を不活性溶媒中、アンモニアと反応させることにより、Ｒ⁸がアミノ基である本発明の式（V）の化合物を得ることができる。

【0131】

不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒；
トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒；
ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒；
テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；
アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。

【0132】

反応温度は、通常、−８０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−２０〜１００℃の範囲であり、より好ましくは０〜５０℃の範囲である。

【0133】

アンモニアの使用量は、Ｒ⁸がＣ_1-6アルコキシ基である本発明の式（V）の化合物に対して１〜１００モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは５〜５０モル当量の範囲であり、より好ましくは３〜１０モル当量の範囲である。

【0134】

溶媒の使用量は、Ｒ⁸がＣ_1-6アルコキシ基である本発明の式（IV）の化合物に対して１〜１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１〜３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１〜１０質量倍の範囲である。

【0135】

本発明の式（V）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー、中和晶析又は蒸留等の方法による精製品、又は未精製品として得ることができる。

【0136】

（工程４）：式（V）の化合物を不活性溶媒中、ルイス酸の存在下、アンモニアと反応させた後、ルイス酸存在下又は非存在下、シアノ化剤と反応させることにより、本発明の式（VI）の化合物又はその塩と本発明の式（VIII）の化合物又はその塩を得ることができる。（参考文献：Tetrahedron Lett., 41, 6403−6406 (2000)、Tetrahedron Lett., 42, 1499−1502 (2001)、J.Org.Chem., 69, 843−856 (2004)、J.Org.Chem., 70, 8027−8034 (2005)、Synlett, 1875−1878 (2006)）

【0137】

又は、式（V）の化合物を不活性溶媒中、ルイス酸の存在下、アンモニア及びシアノ化剤と反応させることによっても、本発明の式（VI）の化合物又はその塩と本発明の式（VIII）の化合物又はその塩を得ることができる。

【0138】

不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２，２，２−トリフルオロエタノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール等のアルコール系溶媒；
トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒；
ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒；
テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；
アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、酢酸、水又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。

【0139】

ルイス酸としては、例えば、チタニウム（IV）イソプロポキシド、チタニウム（IV）メトキシド、チタニウム（IV）エトキシド、チタニウム（IV）プロポキシド、チタニウム（IV）ブトキシド、臭化リチウム、過塩素酸リチウム、臭化マグネシウム、臭化マグネシウム・ジエチルエーテル錯体、酢酸マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、過塩素酸マグネシウム、ヘキサフルオロリン酸フェロセニウム、塩化コバルト（II）、塩化ニッケル（II）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（II）、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（II）、トリフルオロメタンスルホン酸ガリウム（III）、塩化ニオブ（V）、酸化モリブデン（VI）、塩化ルテニウム（III）、ヨウ化ロジウム（III）水和物、塩化インジウム（III）、臭化インジウム（III）、ヨウ化インジウム（III）、バナジルトリフラート、塩化スズ（II）、塩化スズ（IV）、ヨウ素、トリフルオロメタンスルホン酸ハフニウム（IV）、塩化タリウム（III）、塩化ビスマス（III）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン（III）、ランタン（III）イソプロポキシド、硝酸ランタン（III）６水和物、塩化セリウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸プラセオジム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ネオジム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸サマリウム（III）、トリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム（III）、塩化ガドリニウム（III）６水和物、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）等を使用することができる。

【0140】

シアノ化剤としては、例えば、トリメチルシリルシアニド、シアン化水素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、アセトンシアノヒドリン、ジエチルシアノホスホネート、ジエチルアルミニウムシアニド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルシアニド、トリブチルチンシアニド等を使用することができる。

【0141】

反応温度は、通常、−８０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、式（V）の化合物とアンモニアの反応においては、好ましくは０〜３０℃の範囲であり、引き続くシアノ化剤との反応においては、好ましくは−４０〜３０℃の範囲であり、式（V）の化合物とアンモニア及びシアノ化剤の反応においては、好ましくは−４０〜３０℃の範囲である。

【0142】

アンモニアの使用量は、式（V）の化合物に対して１〜１００モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは５〜５０モル当量の範囲であり、より好ましくは５〜１５モル当量の範囲である。

【0143】

ルイス酸の使用量は、式（V）の化合物に対して０．０１〜１０モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．１〜５モル当量の範囲であり、より好ましくは０．１〜２モル当量の範囲である。

【0144】

シアノ化剤の使用量は、式（V）の化合物に対して１〜５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１〜３モル当量の範囲であり、より好ましくは１〜１．５モル当量の範囲である。

【0145】

溶媒の使用量は、式（V）の化合物に対して１〜１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１〜３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１〜１０質量倍の範囲である。

【0146】

さらに、式（V）の化合物を不活性溶媒中、アンモニア、アンモニウム塩又はアンモニアとアンモニウム塩の混合物とシアノ化剤を反応させることにより、本発明の式（VI）の化合物又はその塩と本発明の式（VIII）の化合物又はその塩を得ることができる。

【0147】

【0148】

アンモニウム塩としては、例えば、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、カルバミン酸アンモニウム等を使用することができる。

【0149】

【0150】

反応温度は、通常、−８０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは０〜１００℃の範囲であり、より好ましくは２０〜６０℃の範囲である。

【0151】

アンモニアの使用量は、式（V）の化合物に対して１〜１００モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは５〜５０モル当量の範囲であり、より好ましくは３〜１０モル当量の範囲である。

【0152】

アンモニウム塩の使用量は、式（V）の化合物に対して１〜１０モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは２〜５モル当量の範囲である。

【0153】

【0154】

【0155】

Ｒ⁹がＣ_1-6アルコキシ基又はアミノ基である本発明の式（VI）の化合物又はその塩をエステルの一般的な加水分解反応条件（参考文献：T.W.Greene, P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"）、又はカルバモイル基の一般的な加水分解反応条件（参考文献：R.C.Larock, "Comprehensive Organic Transformations"）にて反応させることにより、Ｒ⁹が水酸基である本発明の式（VI）の化合物又はその塩を得ることができる。

【0156】

同様に、Ｒ¹³がＣ_1-6アルコキシ基又はアミノ基である本発明の式（VIII）の化合物又はその塩をエステルの一般的な加水分解反応条件（参考文献：T.W.Greene, P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"）、又はカルバモイル基の一般的な加水分解反応条件（参考文献：R.C.Larock, "Comprehensive Organic Transformations"）にて反応させることにより、Ｒ¹³が水酸基である本発明の式（VIII）の化合物又はその塩を得ることができる。

【0157】

Ｒ⁹がＣ_1-6アルコキシ基又はアミノ基である本発明の式（VI）の化合物、Ｒ¹³がＣ_1-6アルコキシ基又はアミノ基である本発明の式（VIII）の化合物、又はそれらの任意の割合の混合物を不活性溶媒中、酸と反応させることにより、Ｒ⁹がＣ_1-6アルコキシ基又はアミノ基である本発明の式（VI）の化合物の酸との塩、又はＲ¹³がＣ_1-6アルコキシ基又はアミノ基である本発明の式（VIII）の化合物の酸との塩、又はそれらの任意の割合の混合物を得ることができる。

【0158】

さらに、溶媒と酸の組み合わせを選択することにより、Ｒ⁹がＣ_1-6アルコキシ基又はアミノ基である本発明の式（VI）の化合物とＲ¹³がＣ_1-6アルコキシ基又はアミノ基である本発明の式（VIII）の化合物の任意の割合の混合物から、Ｒ⁹がＣ_1-6アルコキシ基又はアミノ基である本発明の式（VI）の化合物の酸との塩、又はＲ¹³がＣ_1-6アルコキシ基又はアミノ基である本発明の式（VIII）の化合物の酸との塩を高純度の固体として得ることができる。

【0159】

上記塩形成反応にて酸と溶媒の組み合わせを適切に選択することにより、本発明の式（VI）の化合物の酸との塩、及び本発明の式（VIII）の化合物の酸との塩の溶媒に対する溶解度の差を大きくすることができる。この溶解度の差を利用して本発明の式（VI）の化合物の酸との塩を単純なろ過操作のみで高純度の固体（結晶）として得ることができる。または、式（VI）の化合物の酸との塩を高純度のろ液として本発明の式（VIII）の化合物の酸との塩から分離することが可能である。さらに、本塩形成反応を適切に実施すれば、原料の本発明の式（V）の化合物は必ずしも精製品である必要はなく、未精製品でもよい。本方法は、大量スケール製造に適用可能であり、良好な分離効率も期待できる。
酸と溶媒の組み合わせの好ましい例としては、有機酸と酢酸溶媒又はエステル系溶媒の組み合わせが挙げられる。好ましい有機酸は、例えばクエン酸、Ｌ−酒石酸、シュウ酸、又はｐ−トルエンスルホン酸であり、好ましいエステル系溶媒は、例えば酢酸エチルである。

【0160】

前記塩形成反応にて、Ｒ⁹がＣ_1-6アルコキシ基又はアミノ基である本発明の式（VI）の化合物、Ｒ¹³がＣ_1-6アルコキシ基又はアミノ基である本発明の式（VIII）の化合物、又はそれらの任意の割合の混合物は、それぞれの精製品又はそれら精製品の任意の割合の混合物として、あるいは、それぞれの未精製品又は任意の割合の混合物の未精製品として使用することができる。

【0161】

不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２，２，２−トリフルオロエタノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール等のアルコール系溶媒；
トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒；
ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒；
テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；
アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；
酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；
アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、水又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。

【0162】

酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸；
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、２−エチルヘキサン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ピルビン酸、ジフェニル酢酸、桂皮酸、グリコール酸、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−マンデル酸、Ｌ−マンデル酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｄ−グルコン酸、ラクトビオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、（＋）−カンファー酸、２−ケトグルタル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ピログルタミン酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、（＋）−１０−カンファースルホン酸、（−）−１０−カンファースルホン酸、イセチオン酸等の有機酸等を使用することができる。

【0163】

反応温度は、通常、−８０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは０〜５０℃の範囲であり、より好ましくは０〜３０℃の範囲である。

【0164】

酸の使用量は、式（VI）の化合物、式（VIII）の化合物又はそれらの混合物に対して０．３３〜５０モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１〜１０モル当量の範囲であり、より好ましくは１〜５モル当量の範囲である。

【0165】

溶媒の使用量は、式（VI）の化合物、式（VIII）の化合物又はそれらの混合物に対して１〜１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１〜３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１〜２０質量倍の範囲である。

【0166】

本発明の式（VI）の化合物又はその塩と本発明の式（VIII）の化合物又はその塩は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー、等電点沈殿、等電点結晶化、中和晶析又は蒸留等の方法によって、それぞれの精製品又はそれら精製品の任意の割合の混合物として、あるいは、それぞれの未精製品又は任意の割合の混合物の未精製品として得ることができる。

【0167】

（工程５）：式（VI）の化合物又はその塩を酸性条件又は塩基性条件にて反応させることにより、本発明の式（VII）の化合物又はその塩（Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、同時に水酸基ではない。）を得ることができる。特にＲ¹⁰がアミノ基である本発明の式（VII）の化合物又はその塩は、式（VI）の化合物又はその塩を酸化的条件にて反応させることによっても得ることができる。（参考文献：R.C.Larock, "Comprehensive Organic Transformations"）

【0168】

酸性条件としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等の酸と、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ギ酸、酢酸、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の溶媒又はこれらの混合溶媒等を使用し、０〜１００℃の温度にて実施する等の条件が挙げられる。

【0169】

塩基性条件としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩基と、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングルコール、ジエチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒又はこれらの混合溶媒等を使用し、０〜１００℃の温度にて実施する等の条件が挙げられる。

【0170】

酸化的条件としては、例えば、過酸化水素と、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、リン酸ナトリウム等の塩基又はその水溶液と、ジメチルスルホキシド等の溶媒を使用し、０〜５０℃の温度にて実施する等の条件が挙げられる。（参考文献：Synthesis, 949−950 (1989)、Bull.Chem.Soc.Jpn., 54, 793−799 (1981)）

【0171】

酸化的条件における過酸化水素の使用量は、式（VI）の化合物又はその塩に対して１〜５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１〜２モル当量の範囲である。

【0172】

酸化的条件における塩基の使用量は、式（VI）の化合物に対して０．１〜５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．１〜１モル当量の範囲であり、式（VI）の化合物の酸との塩に対しては、塩を遊離塩基体にするのに必要な塩基の量を前記の塩基使用量に加えた使用量が好ましい。塩基の水溶液を使用する場合は、０．１〜１０モル濃度（Ｍ）の範囲で使用することができ、好ましくは１〜１０モル濃度の範囲である。

【0173】

酸化的条件におけるジメチルスルホキシド等の溶媒の使用量は、式（VI）の化合物又はその塩に対して１〜１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１〜１０質量倍の範囲であり、より好ましくは１〜５質量倍の範囲である。

【0174】

本発明の式（VII）の化合物又はその塩は、単一化合物又はそれらの混合物として得ることができる。

【0175】

本発明の式（VII）の化合物又はその塩は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー、等電点沈殿、等電点結晶化、中和晶析又は蒸留等の方法による精製品、又は未精製品として得ることができる。

【0176】

本発明の式（VII）の化合物又はその塩は、単離、精製することなく、反応混合物のまま次の工程６に使用することができる。

【0177】

（工程６）：式（VII）の化合物又はその塩を酸性条件又は塩基性条件にて加水分解することにより、本発明の式（I）の化合物又はその塩を得ることができる。（参考文献：R.C.Larock, "Comprehensive Organic Transformations"）

【0178】

【0179】

【0180】

本発明の式（I）の化合物又はその塩は、等電点沈殿、等電点結晶化、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー、中和晶析、蒸留又は昇華等の方法による精製品、又は未精製品として得ることができる。

【0181】

（工程７）：式（VI）の化合物又はその塩を酸性条件、塩基性条件、酸化的条件に引き続く塩基性条件又は酸化的塩基性条件にて反応させることにより、本発明の式（I）の化合物又はその塩を得ることができる。

【0182】

酸性条件としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸と、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ギ酸、酢酸、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の溶媒又はこれらの混合溶媒等を使用し、０〜１００℃の温度にて実施する等の条件が挙げられる。

【0183】

【0184】

酸化的条件に引き続く塩基性条件としては、例えば、過酸化水素と、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、リン酸ナトリウム等の塩基又はその水溶液と、ジメチルスルホキシド等の溶媒を使用し、０〜５０℃の温度にて実施する等の酸化的条件（参考文献：Synthesis, 949−950 (1989)、Bull.Chem.Soc.Jpn., 54, 793−799 (1981)）にて反応させた後、反応液に水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩基又はその水溶液と、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングルコール、ジエチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒又はこれらの混合溶媒等を加えて０〜１００℃の温度にて実施する等の塩基性条件にて反応させる等の条件が挙げられる。

【0185】

【0186】

【0187】

【0188】

酸化的条件における反応時間は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）等で原料の式（VI）の化合物の消失を確認するまでの時間であり、通常０．１〜２４時間の範囲である。

【0189】

酸化的条件に引き続く塩基性条件における塩基の使用量は、式（VI）の化合物に対して３〜３０モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは３〜１０モル当量の範囲であり、塩基の水溶液を使用する場合は、０．１〜１０モル濃度（Ｍ）の範囲で使用することができ、好ましくは１〜１０モル濃度の範囲である。

【0190】

酸化的条件に引き続く塩基性条件における溶媒の使用量は、式（VI）の化合物又はその塩に対して１〜１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１〜１０質量倍の範囲であり、より好ましくは１〜５質量倍の範囲であるが、溶媒を使用しないこともできる。

【0191】

酸化的塩基性条件としては、例えば、過酸化水素と、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、リン酸ナトリウム等の塩基又はその水溶液と、ジメチルスルホキシド等の溶媒を使用し、０〜４０℃の温度にて反応させた後、引き続き、５０〜１００℃の温度にて反応させる等の条件が挙げられる。

【0192】

酸化的塩基性条件における過酸化水素の使用量は、式（VI）の化合物又はその塩に対して１〜５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１〜２モル当量の範囲である。

【0193】

酸化的塩基性条件における塩基の使用量は、式（VI）の化合物に対して３〜３０モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは５〜１５モル当量の範囲であり、式（VI）の化合物の酸との塩に対しては、塩を遊離塩基体にするのに必要な塩基の量を前記の塩基使用量に加えた使用量が好ましい。塩基の水溶液を使用する場合は、０．１〜１０モル濃度（Ｍ）の範囲で使用することができ、好ましくは１〜１０モル濃度の範囲である。

【0194】

酸化的塩基性条件におけるジメチルスルホキシド等の溶媒の使用量は、式（VI）の化合物又はその塩に対して１〜１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１〜１０質量倍の範囲であり、より好ましくは１〜５質量倍の範囲である。

【0195】

酸化的塩基性条件における０〜４０℃の温度にて反応させる時間は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）等で原料の式（VI）の化合物の消失を確認するまでの時間であり、通常０．１〜２４時間の範囲である。

【0196】

本発明の式（I）の化合物又はその塩は、等電点沈殿、等電点結晶化、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー、蒸留又は昇華等の方法による精製品、又は未精製品として得ることができる。
＜スキーム２＞

【0197】

【化26】

【0198】

上記スキーム２の式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹³は、前述の定義の通りである。

【0199】

（工程８）：本発明の式（VI）の化合物又はその塩、本発明の式（VIII）の化合物又はその塩、又はそれらの任意の割合の混合物を酸性条件にて反応させることにより、本発明の式（V）の化合物又はその塩を得ることができる。

【0200】

酸性条件としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等の酸と、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ギ酸、酢酸、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の溶媒又はこれらの混合溶媒等を使用し、０〜１５０℃の温度にて実施する等の条件が挙げられる。

【0201】

本発明の式（VI）の化合物又はその塩、本発明の式（VIII）の化合物又はその塩、又はそれらの任意の割合の混合物は、それぞれの精製品又はそれら精製品の任意の割合の混合物として、あるいは、それぞれの未精製品又は任意の割合の混合物の未精製品として使用することができる。
例えば、工程４において当該化合物の単離、精製の際に生じた混合物画分や再結晶母液又はその濃縮残渣、当該化合物の酸との塩の単離、精製の際に生じた、固体をろ別した時のろ液又はその濃縮残渣等も使用することができる。すなわち、本工程の実施により、式（I）に示される化合物又はその塩の合成においては望みの立体化学ではない副生成物である本発明の式（VIII）の化合物又はその塩は、式（I）に示される化合物又はその塩の合成中間体である本発明の式（V）の化合物又はその塩に変換され、廃棄することなく有効利用することができる。

【0202】

本発明の式（V）の化合物又はその塩は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー、中和晶析又は蒸留等の方法による精製品、又は未精製品として得ることができる。
＜スキーム３＞

【0203】

【化27】

【0204】

上記スキーム３の式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹²及びＲ¹⁴は、前述の定義の通りである。

【0205】

工程１、工程２及び工程３は、前記スキーム１に記載したものと同様である。

【0206】

（工程９）：式（V）の化合物又はその塩を不活性溶媒中、炭酸アンモニウム及びシアン化カリウム又はシアン化ナトリウムと反応させることにより、本発明の式（IX）の化合物又はその塩、本発明の式（X）の化合物又はその塩又は本発明の式（IX）の化合物又はその塩と本発明の式（X）の化合物又はその塩の混合物を得ることができる。（参考文献：Tetrahedron: Asymmetry, 8, 511−514 (1997)、J.Med.Chem., 43, 4893−4909 (2000)、J.Org.Chem., 69, 4516−4519 (2004)、Tetrahedron , 60, 6711−6745 (2004)、Tetrahedron: Asymmetry, 20, 1−63 (2009)、Org.Proc.Res.Dev.,10, 28−32 (2006)）

【0207】

不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等を使用することができるが、好ましくは水とアルコール系溶媒の混合溶媒である。

【0208】

反応温度は、通常、０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは２０〜８０℃の範囲であり、より好ましくは４０〜７０℃の範囲である。

【0209】

炭酸アンモニウムの使用量は、式（V）の化合物に対して２〜２０モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは３〜１０モル当量の範囲であり、より好ましくは３〜５モル当量の範囲である。

【0210】

シアン化カリウム又はシアン化ナトリウムの使用量は、式（V）の化合物に対して１〜１０モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１〜５モル当量の範囲であり、より好ましくは１〜３モル当量の範囲である。

【0211】

【0212】

Ｒ⁸がＣ_1-6アルコキシ基である式（V）の化合物をメタノール又はエタノール等の溶媒中、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム水溶液等の塩基にて反応させてＲ⁸が水酸基である式（V）の化合物又はその塩に変換した後、その反応混合物に炭酸アンモニウム及びシアン化カリウム又はシアン化ナトリウムを加えて反応させることにより、Ｒ¹²が水酸基である本発明の式（IX）の化合物又はその塩、Ｒ¹⁴が水酸基である本発明の式（X）の化合物又はその塩、又はＲ¹²が水酸基である本発明の式（IX）の化合物又はその塩とＲ¹⁴が水酸基である本発明の式（X）の化合物又はその塩の混合物を得ることができる。

【0213】

Ｒ¹²が水酸基である本発明の式（IX）の化合物又はその塩、Ｒ¹⁴が水酸基である本発明の式（X）の化合物又はその塩、又はＲ¹²が水酸基である本発明の式（IX）の化合物又はその塩とＲ¹⁴が水酸基である本発明の式（X）の化合物又はその塩の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、メタノール又はエタノール、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等の縮合剤と反応させることにより、Ｒ¹²がメトキシ基又はエトキシ基である本発明の式（IX）の化合物又はその塩、Ｒ¹⁴がメトキシ基又はエトキシ基である本発明の式（X）の化合物又はその塩、又はＲ¹²がメトキシ基又はエトキシ基である本発明の式（IX）の化合物又はその塩とＲ¹⁴がメトキシ基又はエトキシ基である本発明の式（X）の化合物又はその塩の混合物を得ることができる。

【0214】

Ｒ¹²がＣ_1-6アルコキシ基である本発明の式（IX）の化合物又はその塩、Ｒ¹⁴がＣ_1-6アルコキシ基である本発明の式（X）の化合物又はその塩、又はＲ¹²がＣ_1-6アルコキシ基である本発明の式（IX）の化合物又はその塩とＲ¹⁴がＣ_1-6アルコキシ基である本発明の式（X）の化合物又はその塩の混合物を水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液にて加水分解することにより、Ｒ¹²が水酸基である本発明の式（IX）の化合物又はその塩、Ｒ¹⁴が水酸基である本発明の式（X）の化合物又はその塩、又はＲ¹²が水酸基である本発明の式（IX）の化合物又はその塩とＲ¹⁴が水酸基である本発明の式（X）の化合物又はその塩の混合物を得ることができる。

【0215】

本発明の式（IX）の化合物又はその塩、本発明の式（X）の化合物又はその塩又は本発明の式（IX）の化合物又はその塩と本発明の式（X）の化合物又はその塩の混合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー、中和晶析又は蒸留の方法による精製品、又は未精製品として得ることができる。

【0216】

（工程１０）：本発明の式（IX）の化合物又はその塩、又は本発明の式（IX）の化合物又はその塩と本発明の式（X）の化合物又はその塩の混合物を塩基性条件又は酸性条件にて反応させることにより、本発明の式（I）の化合物又はその塩を得ることができる。

【0217】

塩基性条件としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩基と、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングルコール、ジエチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒又はこれらの混合溶媒等を使用し、０℃〜還流の温度にて実施する等の条件が挙げられる。

【0218】

酸性条件としては、例えば、塩化水素、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の酸と、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ギ酸、酢酸、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の溶媒又はこれらの混合溶媒等を使用し、０℃〜還流の温度にて実施する等の条件が挙げられる。

【0219】

本発明の式（I）の化合物又はその塩は、等電点沈殿、等電点結晶化、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー、蒸留又は昇華等の方法による精製品、又は未精製品として得ることができる。

【実施例】

【0220】

以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく具体的に説明するが、本発明はこれらの記載により限定的に解釈されるものではない。下記実施例における収率は、反応条件により影響を受けているものがあり、最適化された反応条件を選択することによってさらに高い収率にすることが可能である。

【0221】

（実施例１）
エチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２−［（トリメチルシリル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレート（３ａ）の合成

【0222】

【化28】

【0223】

エチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（２ａ）２５０ｇのトルエン（１２５１ｇ）溶液に、トリエチルアミン２０５ｇを添加した。得られた溶液を５℃以下に冷却後、内温が５℃以下に保持されるようにトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル３５９ｇを滴下した。滴下終了後、水１２５３ｇを加えて分液した。有機層を５ｗｔ％炭酸水素ナトリウム水溶液１２５２ｇ並びに水１２５１ｇにて順次洗浄した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣にトルエン６３１ｇを加えて再び減圧下濃縮し、エチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２−［（トリメチルシリル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレート（３ａ）の濃縮残渣を得た。

【0224】

¹H NMR ( 600 MHz, CDCl₃ ) δ: 0.22 ( s, 9H ), 1.32 ( t, J = 7.2 Hz, 3H ), 2.28−2.32 ( m, 1H ), 2.42−2.48 ( m, 1H ), 2.54−2.57 ( m, 1H ), 2.65−2.71 ( m, 1H ), 4.27 ( q, J = 7.2 Hz, 2H ), 4.62−4.64 ( m, 1H ). MS ( EI ) m/z : 258 ( M⁺ ), 223 ( base ).

【0225】

（実施例２）
エチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（４ａ）の合成

【0226】

【化29】

【0227】

実施例１で得たエチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２−［（トリメチルシリル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレート（３ａ）の濃縮残渣にトルエン２５７７ｇ並びにトリス（セチルピリジニウム）ペルオキソタングストリン酸塩（ＰＣＷＰ）（参考文献：J.Org.Chem., 53, 3587−3593 (1988)、J.Org.Chem., 62, 7174−7177 (1997)）１１１ｇを加えて３０℃に加熱した。内温が４５℃を越えないように３０ｗｔ％過酸化水素水１８３ｇを１時間１０分間かけて滴下し、１０分間撹拌した。反応液を氷水浴にて冷却後、５ｗｔ％炭酸水素ナトリウム水溶液３４７ｇ並びに３０ｗｔ％チオ硫酸ナトリウム水溶液１４２０ｇを順次加えた。溶媒を減圧下留去後、残渣にセルロースパウダー（ＫＣ−フロック）１１４ｇ並びに酢酸エチル１７４５ｇを加え、１昼夜撹拌した。懸濁液をろ過後、固体を酢酸エチル１７３７ｇにて洗浄した。ろ液並びに洗液を合わせて分液し、水層を酢酸エチル１７２８ｇにて抽出した。有機層を合わせて減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１、引き続き１：１）にて精製し、淡褐色油状物質のエチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（４ａ）２０１ｇを得た。

【0228】

¹H NMR ( 600 MHz, CDCl₃ ) δ: 1.34 ( t, J = 7.2 Hz, 3H ), 2.31−2.37 ( m, 1H ), 2.58 ( br s, 1H, exchangeable with D₂O ), 2.61−2.64 ( m, 1H ), 2.72−2.77 ( m, 2H ), 4.05−4.10 ( m, 1H ), 4.31 ( q, J = 7.2 Hz, 2H ). MS ( EI ) m/z : 202 ( M⁺ ), 125 ( base ).

【0229】

（実施例３）
エチル（１ＲＳ，３ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（４ａ'）及びエチル（１ＲＳ，３ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ）−３−［（３−クロロベンゾイル）オキシ］−６−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（４ｂ'）の合成

【0230】

【化30】

【0231】

エチル（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−フルオロ−２−［（トリメチルシリル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレート（３ａ'）４１．３５ｇ（含量８４．２ｗｔ％）のクロロホルム（３０２．１ｇ）溶液を６℃に冷却した後、炭酸水素ナトリウム２２．９４ｇを加え、１１℃以下で３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）３９．５０ｇ（含量６５ｗｔ％）を４４分間かけて添加した。この混合物を撹拌しながら４．５時間かけて２５℃まで昇温させた。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液（チオ硫酸ナトリウム（無水）７．４８ｇ，水７５．６１ｇ）を加えて２５分間撹拌した。１０分間放置後、有機層と水層に分離した。水層をクロロホルム１５１．６ｇと１５１．１ｇで再抽出した。有機層を合わせ、水９６ｇにて洗浄後、無水硫酸マグネシウム３０．２６ｇを加えた。５分間撹拌後、不溶物をろ過により除去した。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜３：１）にて精製し、無色油状物質のエチル（１ＲＳ，３ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（４ａ'）７．４３６ｇ及び無色固体のエチル（１ＲＳ，３ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ）−３−［（３−クロロベンゾイル）オキシ］−６−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（４ｂ'）１９．３３ｇを得た。（４ｂ'）１９．３３ｇを酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶して無色固体の（４ｂ'）１０．７４ｇを得た。

【0232】

（４ｂ'）：¹H NMR ( 300 MHz, CDCl₃ ) δ: 1.35 ( t, J = 7.2 Hz, 3H ), 2.52−2.63 ( m, 1H ), 2.72−2.77 ( m, 1H ), 2.82−2.94 ( m, 2H ), 4.33 ( q, J = 7.2 Hz, 2H ), 5.17−5.26 ( m, 1H ), 7.40 ( t, J = 7.9 Hz, 1H ), 7.54−7.59 ( m, 1H ), 7.92−7.96 ( m, 1H ), 8.01−8.04 ( m, 1H ). MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 341 [(M+H)⁺], 343 {[(M+2)+H]⁺}, 363 [(M+Na)⁺], 365 {[(M+2)+Na]⁺}. IR ( KBr ) cm^-1 : 3072, 2968, 1756, 1722, 1324, 1290, 1255, 1218, 1128, 1105, 1086, 1012, 748 . Anal. Calcd. for C₁₆H₁₄ClFO₅ : C, 56.40; H, 4.14; Cl, 10.41; F, 5.58. Found: C, 56.41; H, 4.18; Cl, 10.36; F, 5.58.

【0233】

（実施例４）
メチル（１ＲＳ，３ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（４ｃ'）及びメチル（１ＲＳ，３ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ）−３−［（３−クロロベンゾイル）オキシ］−６−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（４ｄ'）の合成

【0234】

【化31】

【0235】

エチル（１ＲＳ，３ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ）−３−［（３−クロロベンゾイル）オキシ］−６−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（４ｂ'）１．０７２ｇのメタノール（１０．７５ｇ）溶液に炭酸カリウム０．０３１ｇを加えた。この混合物を４時間撹拌した後、さらに炭酸カリウム０．０１２ｇを加えた。１時間撹拌後、１Ｍ塩酸０．３２２ｇを加えて液性をｐＨ６にし、１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、クロロホルム及び水を加えて残渣を溶解した。得られた混合液に１Ｍ塩酸を加え、水層の液性をｐＨ１にしてクロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、無色油状物質のメチル（１ＲＳ，３ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（４ｃ'）０．４７６ｇ及び無色泡状固体のメチル（１ＲＳ，３ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ）−３−［（３−クロロベンゾイル）オキシ］−６−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（４ｄ'）０．００８ｇを得た。

【0236】

（４ｃ'）：¹H NMR ( 300 MHz, CDCl₃ ) δ: 2.30−2.41 ( m, 1H ), 2.61−2.66 ( m, 1H ), 2.68 ( br s, 1H, exchangeable with D₂O ), 2.70−2.81 ( m, 2H ), 3.87 ( s, 3H ), 4.03−4.13 ( m, 1H ).
（４ｄ'）：¹H NMR ( 300 MHz, CDCl₃ ) δ: 2.53−2.64 ( m, 1H ), 2.73−2.78 ( m, 1H ), 2.82−2.94 ( m, 2H ), 3.88 ( s, 3H ), 5.17−5.27 ( m, 1H ), 7.40 ( t, J = 7.9 Hz, 1H ), 7.53−7.60 ( m, 1H ), 7.91−7.97 ( m, 1H ), 8.01−8.04 ( m, 1H ).

【0237】

（実施例５）
エチル（１ＲＳ，３ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（４ａ'）、エチル（１ＲＳ，３ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−フルオロ−２−オキソ−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（４ｅ'）及びエチル（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（２ａ'）の合成

【0238】

【化32】

【0239】

エチル（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−フルオロ−２−［（トリメチルシリル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレート（３ａ'）０．４４ｇ（含量８９．０ｗｔ％）のトルエン（３ｍＬ）溶液にトリクロロアセトニトリル０．３１０ｍＬ、アセトン０．４４５ｍＬ及びリン酸水素二カリウム０．１０５ｇを加えて氷水浴にて冷却した。この混合物に３０ｗｔ％過酸化水素水０．３４７ｇを滴下し、０〜３℃にて１時間、引き続き１９〜２２℃にて３時間２０分間撹拌した。反応液を氷水浴にて冷却後、５ｗｔ％亜硫酸ナトリウム水溶液８ｍＬを加えてトルエンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た残渣（０．４８０ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝８：１、５：１、３：１）にて精製し、溶出順に無色油状物質のエチル（１ＲＳ，３ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−フルオロ−２−オキソ−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（４ｅ'）０．０１４ｇ、無色油状物質のエチル（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（２ａ'）０．１２４ｇ及び無色油状物質のエチル（１ＲＳ，３ＲＳ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（４ａ'）０．０３４ｇを得た。

【0240】

（４ｅ'）： ¹H NMR ( 600 MHz, CDCl₃ ) δ: 0.16 ( s, 9H ), 1.33 ( t, J = 7.2 Hz, 3H ), 2.30−2.36 ( m, 1H ), 2.52−2.55 ( m, 1H ), 2.61−2.69 ( m, 2H ), 4.03−4.08 ( m, 1H ), 4.29 ( q, J = 7.2 Hz, 2H ). MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 297 [(M+Na)⁺].

【0241】

（実施例６）
エチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（５ａ）の合成

【0242】

【化33】

【0243】

エチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（４ａ）１１．９８ｇのテトラヒドロピラン（１２０ｇ）溶液に、３，４−ジクロロベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート３３．７ｇ（含量８５ｗｔ％）を添加した。得られた溶液にトリフルオロメタンスルホン酸４．４４ｇのテトラヒドロピラン（１２ｇ）溶液を１５分間かけて２４〜３１℃にて添加した。２４〜３０℃にて１．５時間撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１２０ｇに注ぎ、有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液１３４ｇにて洗浄した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、黄色油状物質のエチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（５ａ）１６．５１ｇを得た。

【0244】

¹H NMR ( 300 MHz, CDCl₃ ) δ: 1.33 ( t, J = 7.2 Hz, 3H ), 2.34−2.45 ( m, 1H ), 2.57−2.75 ( m, 3H ), 3.84−3.93 ( m, 1H ), 4.30 ( q, J = 7.2 Hz, 2H),4.56 ( d, J = 11.9 Hz, 1H ), 4.95 (d, J = 11.9 Hz, 1H ), 7.18 ( dd, J = 8.2 and 2.1 Hz, 1H ), 7.41 ( d, J = 8.2 Hz, 1H ), 7.46 ( d, J = 2.1 Hz, 1H ). MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 378 [(M+NH₄)⁺].

【0245】

（実施例７）
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（５ｂ）の合成

【0246】

【化34】

【0247】

エチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（５ａ）２．１４ｇを７Ｍアンモニア−メタノール溶液８ｍＬに溶解し、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣１．９５６ｇを得た。この残渣１．８ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、固体１．０２ｇを得た。この固体を酢酸エチル３ｍＬにて懸濁後、ろ取・乾燥して、無色固体の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（５ｂ）０．４７０９ｇを得た。

【0248】

mp 157−160 ℃. ¹H NMR ( 300 MHz, DMSO−d₆ ) δ: 2.29−2.39 ( m, 1H ), 2.40−2.45 ( m, 1H ), 2.55−2.64 ( m, 1H ), 2.67−2.74 ( m, 1H ), 3.85−3.94 ( m, 1H ), 4.61 ( d, J = 12.3 Hz, 1H ), 4.79 ( d, J = 12.3 Hz, 1H ), 7.34 ( dd, J = 8.2 and 2.2 Hz, 1H ), 7.61 ( d, J = 2.2 Hz, 1H ), 7.62 ( d, J = 8.2 Hz, 1H ), 7.86 ( br s, 1H, exchangeable with D₂O ), 8.07 ( br s, 1H, exchangeable with D₂O ). MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 354 [(M+Na)⁺]. IR ( KBr ) cm^-1 : 3374, 3176, 1747, 1694, 1472, 1436, 1272, 1235, 1099, 986. Anal. Calcd for C₁₄H₁₂Cl₂FNO₃ : C, 50.62; H, 3.64; N, 4.22; Cl, 21.35; F, 5.72. Found : C, 50.51; H, 3.67; N, 4.14; Cl, 21.24; F, 5.57.

【0249】

（実施例８）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（６ａ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（８ａ）の合成

【0250】

【化35】

【0251】

エチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（５ａ）４．０３ｇに８Ｍアンモニア−メタノール溶液１３．９ｍＬを加えた混合液に、窒素雰囲気下、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド４．０ｍＬを加えて２５℃にて７時間撹拌した。反応液を氷水浴にて冷却してトリメチルシリルシアニド１．６６ｍＬを加え、０℃にて６時間、引き続き０〜１９℃にて１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得た粗生成物に酢酸エチル５０ｍＬを加えて懸濁した後、ろ過して固形物を酢酸エチル５０ｍＬにて洗浄した。ろ液及び洗液を減圧下濃縮して得た残渣について、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを２回実施（１回目溶離液；酢酸エチル：クロロホルム＝４：１、２回目溶離液；；クロロホルム：酢酸エチル＝１：２〜１：４、引き続き酢酸エチル）し、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル６０Ｆ₂₅₄プレート、クロロホルム：メタノール＝１０：１にて展開）にて低極性側にスポットを示す画分１．０６ｇ、高極性側にスポットを示す画分１．７５ｇ及びそれらの混合物画分０．３６ｇを得た。

【0252】

高極性側にスポットを示す画分１．７５ｇを酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶して無色固体の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（６ａ）１．６７ｇを得た。また、低極性側にスポットを示す画分１．０６ｇを酢酸エチル−ヘキサンにて懸濁後、ろ過して無色固体の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（８ａ）１．０１ｇを得た。それぞれのろ液と前記混合物画分を合わせた濃縮残渣０．４８ｇを酢酸エチル−ヘキサンにて懸濁後、ろ過して無色固体の（６ａ）と（８ａ）の混合物０．３７１ｇを得た。

【0253】

（６ａ）：mp 121−125 ℃. ¹H NMR ( 600 MHz, DMSO−d₆ ) δ: 1.98−2.02 ( m, 1H ), 2.12−2.18 ( m, 1H ), 2.26−2.29 ( m, 1H ), 2.34−2.39 ( m, 1H ), 3.68−3.73 ( m, 1H ), 4.62 ( d, J = 12.6 Hz, 1H ), 4.73 ( d, J = 12.6 Hz, 1H ), 7.38 ( dd, J = 8.4 and 2.0 Hz, 1H ), 7.63 ( d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.65 ( d, J = 2.0 Hz, 1H ), 7.65 ( br s, 1H, exchangeable with D₂O ), 7.84 ( br s, 1H, exchangeable with D₂O ). MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 380 [(M+Na)⁺], 382 {[(M+2)+Na]⁺}. IR ( KBr ) cm^-1 : 3420, 3364, 3304, 3193, 2233, 1672, 1604, 1474, 1377, 1129, 1031. Anal. Calcd for C₁₅H₁₄Cl₂FN₃O₂ : C, 50.30; H, 3.94; N, 11.73; Cl, 19.80; F, 5.30. Found : C, 50.25; H, 3.99; N, 11.52; Cl, 19.68; F, 5.08.
（８ａ）：mp 183−186 ℃. ¹H NMR ( 600 MHz, DMSO−d₆ ) δ: 1.94−1.98 ( m, 1H ), 2.15−2.21 ( m, 1H ), 2.24−2.31 ( m, 2H ), 3.97−4.02 ( m, 1H ), 4.59 ( d, J = 12.2 Hz, 1H ), 4.72 ( d, J = 12.2 Hz, 1H ), 7.38 ( dd, J = 8.3 and 1.8 Hz, 1H ), 7.63 ( d, J = 8.3 Hz, 1H ), 7.67 ( d, J = 1.8 Hz, 1H ), 7.68 ( br s, 1H, exchangeable with D₂O ), 7.92 ( br s, 1H, exchangeable with D₂O ). MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 380 [(M+Na)⁺], 382 {[(M+2)+Na]⁺}. IR ( KBr ) cm^-1 : 3405, 3211, 2228, 1643, 1238, 1122, 1104. Anal. Calcd for C₁₅H₁₄Cl₂FN₃O₂ : C, 50.30; H, 3.94; N, 11.73; Cl, 19.80; F, 5.30. Found : C, 50.32; H, 3.96; N, 11.63; Cl, 19.77; F, 5.15.

【0254】

（実施例９）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドクエン酸塩（６ｂ）の合成

【0255】

【化36】

【0256】

エチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（５ａ）１５．０ｇ（含量９７．１ｗｔ％）及び８Ｍアンモニア−メタノール溶液５１．０ｍＬの懸濁液をアルゴン雰囲気下、１７〜２５℃にて６９分間撹拌した。反応液を氷水浴にて冷却し、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド１４．５ｇ（含量９５．０ｗｔ％）を０〜６℃にて８分間かけて滴下した。氷水浴をはずして室温にて４．５時間撹拌後（〜２５℃まで上昇）、冷却恒温槽にて−６℃に冷却した。トリメチルシリルシアニド４．５８ｇ（含量９６．０ｗｔ％）を−６〜−４℃にて１０分間かけて滴下後、−５℃にて１７時間５０分間、０℃にて２時間３５分間撹拌した。

【0257】

シリカゲル６０Ｎ（球状・中性）１４．７ｇに酢酸エチル７３ｍＬを加えた懸濁液に撹拌下、前記反応液を添加し、酢酸エチル２９２ｍＬにて反応液の容器を洗浄しながら、洗液をシリカゲル懸濁液に加えた。この懸濁液を１４〜２０℃にて３０分間撹拌後、吸引ろ過し、酢酸エチル３６５ｍＬにて洗浄した。ろ液及び洗液を合わせて減圧下濃縮後、残渣を減圧乾燥して粗生成物１５．０ｇを得た。

【0258】

得られた粗生成物を酢酸１６５ｍＬに溶解した溶液に、クエン酸（無水）７．７６ｇ（含量９８．０ｗｔ％）を加え、２６〜２７℃にて１５時間５０分間撹拌した。得られたスラリーを吸引ろ過し、固体を酢酸４０ｍＬにて洗浄した。得られた固体を５０℃にて減圧乾燥して無色固体の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドクエン酸塩（６ｂ）１２．９ｇを得た。

【0259】

mp 144 ℃（分解）. ¹H NMR ( 600 MHz, DMSO−d₆ ) δ: 1.98−2.03 ( m, 1H ), 2.12−2.18 ( m, 1H ), 2.26−2.30 ( m, 1H ), 2.34−2.39 ( m, 1H ), 2.66 ( d, J = 15.1 Hz, 2H ), 2.75 ( d, J = 15.1 Hz, 2H ), 3.68−3.74 ( m, 1H ), 4.62 ( d, J = 12.4 Hz, 1H ), 4.73 ( d, J = 12.4 Hz, 1H ), 7.38 ( dd, J = 8.3 and 2.3 Hz, 1H ), 7.63 ( d, J = 8.3 Hz, 1H ), 7.65 ( d, J = 2.3 Hz, 1H ), 7.66 ( br s, 1H, exchangeable with D₂O ), 7.85 ( br s, 1H, exchangeable with D₂O ). MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 380 [(M+Na)⁺]. IR ( KBr ) cm^-1 : 3498, 3426, 3190, 2541, 1716, 1571, 1433, 1244, 1190, 1125. Anal. Calcd for C₂₁H₂₂Cl₂FN₃O₉ : C, 45.83; H, 4.03; N, 7.64; Cl, 12.88; F, 3.45. Found : C, 45.69; H, 4.09; N, 7.55; Cl, 12.72; F, 3.38.

【0260】

（実施例１０）
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（５ｂ）の合成

【0261】

【化37】

【0262】

実施例９にて得られたろ液及び洗液（酢酸溶液）１９０．３６ｇのうち、１７４．８４ｇ［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドクエン酸塩（６ｂ）：０．３５１ｇ及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドクエン酸塩（８ｂ）：３．８５３ｇを含む］に水１７４ｍＬを加え、９０〜９３℃にて４．５時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水を加えて抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１）に付し、得られた濃縮残渣をクロロホルム−ヘキサンにて結晶化させ、無色固体の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（５ｂ）２．０７ｇを得た。

【0263】

（実施例１１）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドクエン酸塩（６ｂ）の合成

【0264】

【化38】

【0265】

エチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（５ａ）６１．７ｇ（含量４９．５ｗｔ％）に８Ｍアンモニア−メタノール溶液１０６ｍＬを加え、室温にて撹拌した。冷却下、内温が２０℃を越えないようにチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド３０．４ｇを加えて１時間撹拌した。引き続き、冷却下、内温が５℃を越えないようにトリメチルシリルシアニド９．６２ｇを滴下し、１２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル２７１ｇを加えた。別の容器にシリカゲル６０Ｎ（球状・中性）３１ｇと酢酸エチル１３９ｇを撹拌しながら混合し、この懸濁液に先の酢酸エチルにて希釈した反応液を滴下した。室温にて３０分間撹拌後、固体をろ別し、酢酸エチル６９０ｇにて洗浄した。ろ液及び洗液を合わせて減圧濃縮して得た残渣を酢酸４４６ｇに溶解後、クエン酸（無水）１９．４ｇを加えた。混合物を室温にて１３時間撹拌後、析出した固体をろ取し、酢酸１６３ｇにて洗浄した。得られた固体を５０℃にて減圧乾燥し、淡褐色固体の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドクエン酸塩（６ｂ）２３．４ｇを得た。

【0266】

（実施例１２）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドＬ−酒石酸塩（６ｃ）の合成

【0267】

【化39】

【0268】

（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（６ａ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（８ａ）の混合物２５０．２ｍｇ［（６ａ）：１６８．６ｍｇ及び（８ａ）：７４．８ｍｇを含む。］の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液にＬ−酒石酸１０７．９ｍｇ（含量９９ｗｔ％）を加えて、室温にて１９時間１５分間撹拌した。得られたスラリーを吸引ろ過後、酢酸エチル２ｍＬにて洗浄し、室温にて減圧乾燥した。得られた無色粉末２６５．９ｍｇのうち、２５４．６ｍｇを酢酸エチル２．５ｍＬに懸濁して、室温にて１５．５時間撹拌した。得られたスラリーを吸引ろ過後、酢酸エチル２ｍＬにて洗浄して、室温にて減圧乾燥し、無色固体の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドＬ−酒石酸塩（６ｃ）２０６．９ｍｇを得た。

【0269】

mp 154−157 ℃（分解）. ¹H NMR ( 600 MHz, DMSO−d₆ ) δ: 1.98−2.03 ( m, 1H ), 2.11−2.18 ( m, 1H ), 2.26−2.30 ( m, 1H ), 2.34−2.39 ( m, 1H ), 3.68−3.73 ( m, 1H ), 4.31 ( s, 2H ), 4.62 ( d, J = 12.4 Hz, 1H ), 4.73 ( d, J = 12.4 Hz, 1H ), 7.38 ( dd, J = 8.3 and 2.1 Hz, 1H ), 7.64 ( d, J = 8.3 Hz, 1H ), 7.65 ( d, J = 2.1 Hz, 1H ), 7.66 ( br s, 1H, exchangeable with D₂O ), 7.85 ( br s, 1H, exchangeable with D₂O ). MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 380 [(M+Na)⁺]. IR ( KBr ) cm^-1 : 3325, 1679, 1601, 1426, 1380, 1131, 1068, 683. Anal. Calcd for C₁₉H₂₀Cl₂FN₃O₈ ( 0.5 H₂O付着として ) : C, 44.12; H, 4.09; N, 8.12; Cl, 13.71; F, 3.67. Found : C, 44.22; H, 3.97; N, 7.98; Cl, 13.57; F, 3.71.

【0270】

（実施例１３）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドシュウ酸塩（６ｄ）の合成

【0271】

【化40】

【0272】

（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（６ａ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（８ａ）の混合物２５１．０ｍｇ［（６ａ）：１７１．５ｍｇ及び（８ａ）：７５．１ｍｇを含む。］の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に、シュウ酸６７．７ｍｇ（含量９８ｗｔ％）を加えて、室温にて１７時間５０分間撹拌した。得られたスラリーを吸引ろ過後、酢酸エチル２ｍＬにて洗浄し、室温にて減圧乾燥した。得られた無色粉末２２９．１ｍｇのうち、２１７．０ｍｇを酢酸エチル２．５ｍＬに懸濁して室温にて１５．５時間撹拌した。得られたスラリーを吸引ろ過後、酢酸エチル２ｍＬにて洗浄して室温にて減圧乾燥し、無色固体の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドシュウ酸塩（６ｄ）１９３．５ｍｇを得た。

【0273】

mp 156−159 ℃（分解）. ¹H NMR ( 600 MHz, DMSO−d₆ ) δ: 1.99−2.04 ( m, 1H ), 2.12−2.19 ( m, 1H ), 2.27−2.31 ( m, 1H ), 2.35−2.40 ( m, 1H ), 3.69−3.75 ( m, 1H ), 4.62 ( d, J = 12.4 Hz, 1H ), 4.73 ( d, J = 12.4 Hz, 1H ), 7.38 ( dd, J = 8.3 and 1.8 Hz, 1H ), 7.64 ( d, J = 8.3 Hz, 1H ), 7.65 ( d, J = 1.8 Hz, 1H ), 7.67 ( br s, 1H, exchangeable with D₂O ), 7.85 ( br s, 1H, exchangeable with D₂O ). MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 380 [(M+Na)⁺]. IR ( KBr ) cm^-1 : 3431, 1765, 1710, 1694, 1599, 1244, 1139, 722. Anal. Calcd for C₁₇H₁₆Cl₂FN₃O₆ : C, 45.55; H, 3.60; N, 9.37; Cl, 15.82; F, 4.24. Found : C, 45.43; H, 3.65; N, 9.21; Cl, 15.62; F, 4.16.

【0274】

（実施例１４）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドｐ−トルエンスルホン酸塩（６ｅ）の合成

【0275】

【化41】

【0276】

（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（６ａ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（８ａ）の混合物２５１．７ｍｇ［（６ａ）：１７２．０ｍｇ及び（８ａ）：７５．３ｍｇを含む。］の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１３９．４ｍｇ（含量９８ｗｔ％）を加えて、室温にて１８時間２０分間撹拌した。得られたスラリーを吸引ろ過後、酢酸エチル２ｍＬにて洗浄し、室温にて減圧乾燥した。得られた無色粉末２４８．０ｍｇのうち、２３３．２ｍｇを酢酸エチル２．５ｍＬに懸濁して室温にて１５．５時間撹拌した。得られたスラリーを吸引ろ過後、酢酸エチル２ｍＬにて洗浄して室温にて減圧乾燥し、無色固体の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドｐ−トルエンスルホン酸塩（６ｅ）２２０．６ｍｇを得た。

【0277】

mp 198−202 ℃（分解）. ¹H NMR ( 600 MHz, DMSO−d₆ ) δ: 2.25−2.31 ( m, 2H ), 2.29 ( s, 3H ), 2.51−2.57 ( m, 2H ), 4.08−4.15 ( m, 1H ), 4.65 ( s, 2H ), 7.11 ( d, J = 8.0 Hz, 2H ), 7.39 ( dd, J = 8.3 and 1.8 Hz, 1H ), 7.48 ( d, J = 8.0 Hz, 2H ), 7.66 ( d, J = 8.3 Hz, 1H ), 7.68 ( d, J = 1.8 Hz, 1H ), 7.86 ( br s, 1H, exchangeable with D₂O ), 7.96 ( br s, 1H, exchangeable with D₂O ). MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 380 [(M+Na)⁺]. IR ( KBr ) cm^-1 : 3391, 3165, 1688, 1544, 1207, 1168, 1158, 1132, 1011, 687, 564. Anal. Calcd for C₂₂H₂₂Cl₂FN₃O₅S : C, 49.82; H, 4.18; N, 7.92; Cl, 13.37; F, 3.58; S, 6.05. Found : C, 49.68; H, 4.16; N, 7.82; Cl, 13.27; F, 3.81; S, 5.98.

【0278】

（実施例１５）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（６ｆ）の合成

【0279】

【化42】

【0280】

（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（６ａ）２２．５ｍｇ、酢酸０．１ｍＬ、水０．１ｍＬ並びに濃塩酸０．２ｍＬの混合物を７５℃（外温）にておよそ６時間加熱撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、淡褐色固体の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（６ｆ）２４．６ｍｇを得た。

【0281】

¹H NMR ( 300 MHz, DMSO−d₆ ) δ: 2.21−2.32 ( m, 1H ), 2.33−2.42 ( m, 1H ), 2.52−2.59 ( m, 1H ), 2.59−2.65 ( m, 1H ), 4.00−4.13 ( m, 1H ), 4.63 ( d, J = 12.1 Hz, 1H ), 4.72 ( d, J = 12.1 Hz, 1H ), 7.03 ( br s, 0.62H, exchangeable with D₂O ), 7.06 ( br s, 0.38H, exchangeable with D₂O ), 7.20 ( br s, 0.62H, exchangeable with D₂O ), 7.23 ( br s, 0.38H, exchangeable with D₂O ), 7.37 ( br s, 0.62H, exchangeable with D₂O ), 7.39 ( dd, J = 8.4 and 2.1 Hz, 1H ), 7.40 ( br s, 0.38H, exchangeable with D₂O ), 7.66 ( d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.69 ( d, J = 2.1 Hz, 1H ). MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 357 [(M−H)^-].

【0282】

（実施例１６）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキサミド（７ａ）の合成

【0283】

【化43】

【0284】

（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（６ａ）３０３．０ｍｇのジメチルスルホキシド（１．２ｍＬ）溶液に、水浴冷却下（約１３℃）、炭酸カリウム３５．５ｍｇを加え、引き続き３０ｗｔ％過酸化水素水０．２ｍＬを添加し、３０分間撹拌後、室温にて６７．５時間撹拌した。反応液に水３ｍＬを添加後、析出固体をろ過して水１．２ｍＬにて洗浄した。得られた固体を室温にて減圧乾燥し、無色固体の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキサミド（７ａ）３１３．２ｍｇを得た。

【0285】

¹H NMR ( 600 MHz, DMSO−d₆ ) δ: 1.87−1.91 ( m, 1H ), 1.91−1.94 ( m, 1H ), 2.09−2.15 ( m, 2H, exchangeable with D₂O ), 2.19−2.24 ( m, 2H ), 3.60−3.66 ( m, 1H ), 4.49 ( d, J = 12.6 Hz, 1H ), 4.68 ( d, J = 12.6 Hz, 1H ), 7.21 ( br s, 1H, exchangeable with D₂O ), 7.25 ( br s, 1H, exchangeable with D₂O ), 7.20 ( br s, 0.62H, exchangeable with D₂O ), 7.23 ( br s, 0.38H, exchangeable with D₂O ), 7.29 ( dd, J = 8.3 and 2.3 Hz, 1H ), 7.52 ( br s, 1H, exchangeable with D₂O ), 7.54 ( d, J = 2.3 Hz, 1H ), 7.58 ( d, J = 8.3 Hz, 1H ), 7.71 ( br s, 1H, exchangeable with D₂O ). MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 376 [(M+H)⁺].

【0286】

（７ａ）のＨＰＬＣ保持時間は、約８．１分［（６ａ）のＨＰＬＣ保持時間は、約１９．３分］。ＨＰＬＣ測定は、
カラム；CAPCELL PAK C18 UG120 5μm 150×4.6 mm ID、カラムオーブン温度：４０℃、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２０５ｎｍ（ＵＶ）、
移動相；Ａ液：メタノール、Ｂ液：０．１％リン酸水溶液、
グラジエント条件；Ａ液／Ｂ液＝３０／７０を２５分間かけてＡ液／Ｂ液＝８０／２０にした後、Ａ液／Ｂ液＝８０／２０にて５分間保持、
の条件にて実施した。

【0287】

（実施例１７）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−カルバモイル−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（７ｂ）の合成

【0288】

【化44】

【0289】

（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドクエン酸塩（６ｂ）５００．１ｍｇのジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に、室温（約２０℃）にて３０ｗｔ％過酸化水素水０．１５ｍＬを加え、引き続き６．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２．５ｍＬを添加し（５１℃まで発熱）、２５℃にて３時間４５分間撹拌した。反応液に氷冷下、３Ｍ塩酸４．３ｍＬを滴下し、約ｐＨ４に調整した。得られたスラリーを室温にて１時間撹拌後、吸引ろ過してエタノールにて洗浄した。得られた固体を減圧乾燥して無色固体の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−カルバモイル−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（７ｂ）３０７．４ｍｇを得た。

【0290】

¹H NMR ( 600 MHz, DMSO−d₆ ) δ: 2.00−2.04 ( m, 1H ), 2.07−2.11 ( m, 1H ), 2.21−2.32 ( m, 2H ), 3.84−3.90 ( m, 1H ), 4.46 ( d, J = 12.2 Hz, 1H ), 4.60 ( d, J = 12.2 Hz, 1H ), 7.28 ( dd, J = 8.3 and 2.1 Hz, 1H ), 7.31 ( br s, 1H, exchangeable with D₂O ), 7.54 ( d, J = 2.1 Hz, 1H ), 7.56 ( br s, 1H, exchangeable with D₂O ), 7.59 ( d, J = 8.3 Hz, 1H ). MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 377 [(M+H)⁺].

【0291】

（７ｂ）のＨＰＬＣ保持時間は、約１２．９分［（６ｂ）のＨＰＬＣ保持時間は、約１９．３分］。ＨＰＬＣ測定条件は、実施例１６に記載の条件と同様である。

【0292】

（実施例１８）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（１ａ）の合成

【0293】

【化45】

【0294】

（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（６ａ）０．１９５ｇ、酢酸１．９ｍＬ並びに濃塩酸１．９ｍＬの混合物を７５℃の油浴にて３１時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却後、析出した固体をろ取した。水５．２８ｇにて固体を洗浄後、通気乾燥して固体の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（１ａ）０．０９４ｇを得た。本化合物は、既存の方法にて合成した（１ａ）（国際公開第０３／０６１６９８号パンフレットにおける化合物３４）とプロトン核磁気共鳴スペクトル（¹H NMR）及びＨＰＬＣ保持時間が一致した。

【0295】

¹H NMR ( 300 MHz, DMSO−d₆ ) δ: 2.07−2.14 ( m, 2H ), 2.25−2.41 ( m, 2H ), 3.87−3.99 ( m, 1H ), 4.43 ( d, J = 12.2 Hz, 1H ), 4.54 ( d, J = 12.2 Hz, 1H ), 7.30 ( dd, J = 8.2 and 1.9 Hz, 1H ), 7.57 ( d, J = 1.9 Hz, 1H ), 7.59 ( d, J = 8.2 Hz, 1H ). MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 376 [(M−H)^-].

【0296】

（１ａ）のＨＰＬＣ保持時間は、約１１．９分［（６ａ）のＨＰＬＣ保持時間は、約１６．５分］。ＨＰＬＣ測定は、
カラム；CAPCELL PAK C18 UG120 5μm 150×4.6 mm ID、カラムオーブン温度：４０℃、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２０５ｎｍ（ＵＶ）、
移動相；Ａ液：アセトニトリル、Ｂ液：０．１％リン酸水溶液、
グラジエント条件；Ａ液／Ｂ液＝１０／９０を２５分間かけてＡ液／Ｂ液＝８０／２０にした後、Ａ液／Ｂ液＝８０／２０にて５分間保持、
の条件にて実施した。

【0297】

（実施例１９）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（１ａ）の合成

【0298】

【化46】

【0299】

（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（６ａ）９９．２ｍｇのジメチルスルホキシド（０．３ｍＬ）溶液に、水浴冷却下、２５ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液１３μＬを加え、引き続き３０ｗｔ％過酸化水素水１．０ｍＬを添加した。室温にて３０分間撹拌後に反応液の一部を採取してＨＰＬＣを測定した結果、原料の（６ａ）に相当する保持時間約１９．３分のピークが消失し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキサミド（７ａ）に相当する保持時間約８．１分のピークのみが観察されたことを確認した（ＨＰＬＣ測定条件は、実施例１６に記載の条件と同様である。）。
引き続き、室温にて４５分間撹拌後、反応液にエタノール０．６ｍＬ及び２５ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液１ｍＬを加えて７５℃にて４時間、室温にて１８時間撹拌した。反応液に氷冷下、３Ｍ塩酸３．０ｍＬを加えた後、室温にて４時間撹拌した。得られたスラリーを吸引ろ過後、減圧乾燥して淡黄色固体の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（１ａ）８０．３ｍｇを得た。

【0300】

（実施例２０）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（１ａ）の合成

【0301】

【化47】

【0302】

（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドクエン酸塩（６ｂ）２００．３ｍｇのジメチルスルホキシド（０．４ｍＬ）溶液に、室温にて３０ｗｔ％過酸化水素水０．０６ｍＬを加え、引き続き６．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１ｍＬを添加した。室温にて１時間撹拌後、反応液の一部を採取してＨＰＬＣを測定した結果、原料の（６ｂ）に相当する保持時間約１９．３分のピークが消失し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−カルバモイル−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（７ｂ）に相当する保持時間約１２．７分のピークのみが観察されたことを確認した（ＨＰＬＣ測定条件は、実施例１６に記載の条件と同様である。）。
引き続き、室温にて３０分間撹拌後、反応液を９２〜１００℃にて２時間、室温にて１６時間、さらに１００℃にて１時間撹拌した。室温まで放冷した反応液に３Ｍ塩酸０．２２ｍＬを滴下し（ｐＨ１）、室温にて２時間２５分間撹拌後、１０分間氷冷した。得られたスラリーを吸引ろ過後、減圧乾燥して淡黄色固体の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（１ａ）１４１．４ｍｇを得た。

【0303】

（実施例２１）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（１ａ）の合成

【0304】

【化48】

【0305】

（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドクエン酸塩（６ｂ）３２．５ｇにジメチルスルホキシド６３．９ｇと３０ｗｔ％過酸化水素水９．８８ｇを加え、１０分間撹拌した。この混合物に２０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液２０２ｇを１時間かけて滴下し、滴下終了後１０分間撹拌した。反応混合物を加熱し、内温８０℃以上でおよそ１３時間撹拌した。反応液を氷水浴にて内温１６℃まで冷却後、塩酸にてｐＨを１〜２程度に調整した。析出した固体をろ取し、得られた固体をエタノール：水＝１：１（ｖ／ｖ）の混合溶媒２９０ｍＬ並びにエタノール９０ｍＬにて順次洗浄した。得られた固体を５０℃にて減圧下乾燥し、淡黄〜淡褐色固体の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（１ａ）２１．１ｇを得た。

【0306】

（実施例２２）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロ−２'，５'−ジオキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４'−イミダゾリジン］−６−カルボン酸（９ａ）及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロ−２'，５'−ジオキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４'−イミダゾリジン］−６−カルボン酸（１０ａ）の合成

【0307】

【化49】

【0308】

エチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（５ａ）０．９２８ｇ、メタノール４．７０ｇ及び水４．６６ｇの混合物に水酸化ナトリウム０．１０７３ｇ（含量９６ｗｔ％）を加え、室温にて２時間４０分間撹拌した。途中、１時間１０分後に反応液の一部を採取してＨＰＬＣを測定した結果、原料の（５ａ）に相当する保持時間約２７．５分のピークが消失し、エステルが加水分解されたカルボン酸体と推定される保持時間約２５．７分のピークが観察されることを確認した（ＨＰＬＣ測定条件は、実施例１６に記載の条件と同様である。以下、同様。）。反応液に炭酸アンモニウム２．０４２ｇ（含量９７ｗｔ％）及びシアン化ナトリウム０．５５ｇ（含量９７ｗｔ％）を加えて６５℃の油浴にて６時間加熱撹拌後、室温にて約１４時間撹拌した。反応液の一部を採取してＨＰＬＣを測定した結果、保持時間約２５．７分のピークが消失し、保持時間約１９．６分に（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロ−２'，５'−ジオキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４'−イミダゾリジン］−６−カルボン酸（９ａ）に相当するピーク及び保持時間約１８．８分に（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−６−フルオロ−２'，５'−ジオキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４'−イミダゾリジン］−６−カルボン酸（１０ａ）に相当するピークが、ピーク面積比（９ａ）／（１０ａ）＝２．２の比率にて観察されることを確認した。反応液に濃塩酸３．４９ｇ（含量３５ｗｔ％）を加えて得られた懸濁液をろ過して固体を得た。得られた固体は、ＨＰＬＣを測定した結果、ピーク面積比（９ａ）／（１０ａ）＝６．６である（９ａ）と（１０ａ）の混合物であることを確認した。

【産業上の利用可能性】

【0309】

本発明により、代謝型グルタミン酸受容体拮抗物質として有用な３−アルコキシ−２−アミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体又はその塩の製造方法に関して、安全性上の課題が解決され、容易にスケールアップでき、費用対効果があって、工程数がより少なくて効率の良い、大量生産に適した製造法を提供することが可能となった。

知財求人

知財求人お知らせサービス

知財のニュースを調べる
- 知財ニュース
- 知財周辺ニュース
企業の特許を調べる
知財のセミナーを調べる
知財,特許事務所への求職・転職
特許事務所をさがす
弁理士試験を受ける
- 年の弁理士試験情報
- 弁理士試験の合格率など統計
知財の法律をしらべる
期限日をしらべる
- 今日に対して意見書・補正書の期限
- 今日に対して審査請求期限日
知財の判決をしらべる
コンテンツ・リンク
運営会社
プレスの皆様へ
- お問い合わせ
ユーザーの皆様
- お問い合わせ・フィードバック
広告掲載を希望の皆様へ
- 広告掲載について
- 求人広告の掲載について

特許第5655791号(P5655791)IP Force 特許公報掲載プロジェクト 2022.1.31 β版