特許 5656874 ＰＤＥ９阻害剤として使用されるアミノヘテロ環化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5656874

(24)【登録日】2014年12月5日

(45)【発行日】2015年1月21日

(54)【発明の名称】ＰＤＥ９阻害剤として使用されるアミノヘテロ環化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20141225BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20141225BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20141225BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20141225BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 143

   C07D487/04CSP

   A61K31/519

   A61P43/00 111

   A61P25/28

【請求項の数】19

【全頁数】109

(21)【出願番号】特願2011-547011(P2011-547011)

(86)(22)【出願日】2010年1月13日

(65)【公表番号】特表2012-515761(P2012-515761A)

(43)【公表日】2012年7月12日

(86)【国際出願番号】IB2010050133

(87)【国際公開番号】WO2010084438

(87)【国際公開日】20100729

【審査請求日】2012年12月25日

(31)【優先権主張番号】61/206,092

(32)【優先日】2009年1月26日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100133927

【弁理士】

【氏名又は名称】四本 能尚

(74)【代理人】

【識別番号】100131934

【弁理士】

【氏名又は名称】▲高▼橋 宏次

(74)【代理人】

【識別番号】100137040

【弁理士】

【氏名又は名称】宮澤 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100147186

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 眞紀

(74)【代理人】

【識別番号】100174447

【弁理士】

【氏名又は名称】龍田 美幸

(72)【発明者】

【氏名】ミッシェル マリー クラフィー

(72)【発明者】

【氏名】クリストファー ジョン ヘラル

(72)【発明者】

【氏名】パトリック ロバート バーホスト

【審査官】 爾見 武志

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００５−５１６０００（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５１６４５４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

ＣＡ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物

【化1】

または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ^１は、
（ｉｉ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、
（ｉｉｉ）（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、
（ｉｖ）（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、
（ｖ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、
（ｖｉ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、
（ｖｉｉ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルコキシ、シアノ、カルボキシ、およびカルバモイルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、
（ｖｉｉｉ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルコキシ、シアノ、カルボキシ、およびカルバモイルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、
（ｉｘ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルコキシ、シアノ、カルボキシ、およびカルバモイルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい、アリール、および
（ｘ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルコキシ、シアノ、カルボキシ、およびカルバモイルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｒ^２は、水素であり、
Ｒ^３は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらはそれぞれ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ、および（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、１または２であり、
Ａは、−ＣＲ^４Ｒ^５−または−ＣＨＲ^ａ−ＣＨＲ^ｂ−であり、
Ｒ^４は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキル、
（ｉｉｉ）（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、
（ｉｖ）４〜１０員ヘテロシクロアルキル、
（ｖ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、シアノ、カルボキシ、およびカルバモイルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい、アリール、
（ｖｉ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、シアノ、カルボキシ、およびカルバモイルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール、および
（ｖｉｉ）ＬＲ^６（式中、
Ｌは、−ＣＨ_２−、−ＮＲ^７−、および−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ^６は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルコキシであり、これらはそれぞれ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、シアノ、カルボキシ、およびカルバモイルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^７は、水素、メチル、またはエチルである）
からなる群から選択され、
Ｒ^５は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロゲン、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、またはＲ^４およびＲ^５が、これらが結合している炭素と一緒になって、オキソ基が組み込まれていてもよく、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルコキシ、または（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ^ａは、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシまたはＲ^８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ^８は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである）であり、
Ｒ^ｂは、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルコキシ、または（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキルで置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり、またはＲ^ａおよびＲ^ｂが、これらが結合している炭素と一緒になって、オキソ基が組み込まれていてもよく、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルコキシ、または（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環を形成している］。

【請求項2】

Ｒ^１が、
（ｉ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、
（ｉｉ）（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、
（ｉｉｉ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、
（ｉｖ）置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル、
（ｖ）置換されていてもよいアリール、および
（ｖｉ）置換されていてもよいヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｒ^４が、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、シアノ、カルボキシ、およびカルバモイルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい、アリール、
（ｉｉｉ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、シアノ、カルボキシ、およびカルバモイルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール、および
（ｉｖ）ＬＲ^６（式中、
Ｌは、−ＣＨ_２−、−ＮＲ^７−、および−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ^６は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、シアノ、カルボキシ、およびカルバモイルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい）
からなる群から選択され、
Ｒ^５が、水素、ヒドロキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、またはＲ^４およびＲ^５が、これらが結合している炭素と一緒になって、環式ケトンを形成しており、
Ｒ^ｂが、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、または（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキルで置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであり、またはＲ^ａおよびＲ^ｂが、これらが結合している炭素と一緒になって、オキソ基が組み込まれていてもよく、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルコキシ、または（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。

【請求項3】

Ｒ^１が、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、またはフェニルであり、
Ｒ^３が、イソプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
Ａが−ＣＲ^４Ｒ^５−であり、
Ｌが−ＣＨ_２−または−Ｏ−である、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。

【請求項4】

Ｒ^１が、メチル、エチル、シクロプロピル、またはフェニルであり、
Ｒ^４が、水素、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ピラジニル、ピリダジニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、カルバモイル、およびＬＲ^６からなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^５が、水素、メチル、ヒドロキシ、およびハロからなる群から選択され、またはＲ^４およびＲ^５が、これらが結合している炭素と一緒になって、ベンゾピラノンを形成しており、
Ｒ^６が、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニルであり、これらはそれぞれ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルコキシ、およびシアノからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。

【請求項5】

Ｒ^１が、メチルまたはエチルであり、
ｎが１であり、
Ｒ^３が、シクロペンチルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルであり、
Ｒ^４が、ピリミジニルまたはＬＲ^６であり、
Ｒ^５が、水素、メチル、ヒドロキシ、またはフルオロであり、
Ｌが−Ｏ−であり、
Ｒ^６が、置換されていてもよいフェニルである、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。

【請求項6】

Ｒ^１が、メチル、エチル、シクロプロピル、またはフェニルであり、
Ｒ^３が、イソプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルからなる群から選択され、
ｎが１であり、
Ａが−ＣＨＲ^ａ−ＣＨＲ^ｂ−であり、
Ｒ^ａが、メトキシまたはＲ^８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ^８はメチルである）であり、
Ｒ^ｂが、ハロで置換されていてもよいフェニルであり、またはＲ^ａおよびＲ^ｂが、これらが結合している炭素と一緒になって、ハロで置換されていてもよいジヒドロキノロンを形成している、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。

【請求項7】

１−シクロペンチル−６−［（１Ｒ）−１−（３−ピリミジン−２−イルアゼチジン−１−イル）エチル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３−（ピリミジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−［（１Ｒ）−１−（３−ピリジン−２−イルアゼチジン−１−イル）エチル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−［（１Ｒ）−１−（３−ピリジン−４−イルアゼチジン−１−イル）エチル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−［（１Ｒ）−１−（３−ピリジン−３−イルアゼチジン−１−イル）エチル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−［（１Ｒ）−１−（３−ピリミジン−５−イルアゼチジン−１−イル）エチル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−［（１Ｒ）−１−（３−ピリダジン−３−イルアゼチジン−１−イル）エチル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３−（ピリミジン−５−イルメチル）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−［（１Ｒ）−１−（３−ピリミジン−４−イルアゼチジン−１−イル）エチル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３−（２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−［（１Ｒ）−１−（３−キノリン−２−イルアゼチジン−１−イル）エチル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｒ）−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］アゼチジン−１−イル｝エチル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−［（１Ｒ）−１−（３−ピリミジン−２−イルピロリジン−１−イル）エチル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３−（５−メチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３−（４−メチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−フルオロベンジル）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
（３ａＲ，９ｂＲ）−２−［（１Ｒ）−１−（１−シクロペンチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン；
６−｛（１Ｒ）−１−［３−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−１−シクロペンチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
（３ａＲ，９ｂＲ）−８−クロロ−２−［（１Ｒ）−１−（１−シクロペンチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］−１，２，３，３ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−［（１Ｒ）−１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）エチル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３−（２，３−ジメトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
４−（｛１−［（１Ｒ）−１−（１−シクロペンチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル；
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−｛（１Ｒ）−１−［３−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−１−シクロペンチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−１−シクロペンチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−［（１Ｒ）−１−（３−ピリジン−４−イルピロリジン−１−イル）エチル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｒ）−３−（２−メチルフェノキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１−シクロペンチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−｛（１Ｓ）−１−［（３Ｒ）−３−（２−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝−１−シクロペンチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３−（ピリジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３−（２，５−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
４−｛１−［（１Ｒ）−１−（１−シクロペンチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３−（２，５−ジメトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｒ）−３−（２−メトキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−［（１Ｒ）−１−（３−ベンジルアゼチジン−１−イル）エチル］−１−シクロペンチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎ−シクロブチル−３−｛１−［（１Ｒ）−１−（１−シクロペンチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］ピロリジン−３−イル｝ベンズアミド；
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−｛（１Ｒ）−１−［３−（４−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１−シクロペンチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３−（４−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ）−３−（２−メトキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（｛（３Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（１−シクロペンチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル；
１−シクロペンチル−６−［（１Ｒ）−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝エチル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
メチル（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１−（１−シクロペンチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート；
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−フェニルピロリジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−シクロペンチル−６−［（１Ｒ）−１−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝エチル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−｛（１Ｒ）−１−［３−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１−シクロペンチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
１−［（１Ｒ）−１−（１−シクロペンチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］スピロ［アゼチジン−３，２’−クロメン］−４’（３’Ｈ）−オン；
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。

【請求項8】

６−｛（１Ｒ）−１−［３−（４−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−［シクロプロピル（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−フルオロ−５−［（１−｛１−［４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］エチル｝アゼチジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル；
６−［（１Ｒ）−１−（３−キノリン−２−イルアゼチジン−１−イル）エチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−｛（１Ｒ）−１−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−｛（１Ｒ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−｛（１Ｒ）−１−［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−［（１Ｒ）−１−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）エチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−［（１Ｒ）−１−（３−ピラジン−２−イルアゼチジン−１−イル）エチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−［（１Ｒ）−１−（３−ピリミジン−２−イルアゼチジン−１−イル）エチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−［（１Ｒ）−１−（３−ピリジン−２−イルアゼチジン−１−イル）エチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−［（１Ｒ）−１−（３−ピリジン−４−イルアゼチジン−１−イル）エチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−［（１Ｒ）−１−（３−ピリジン−３−イルアゼチジン−１−イル）エチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−［（１Ｒ）−１−（３−ピリミジン−５−イルアゼチジン−１−イル）エチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−［（１Ｒ）−１−（３−ピリダジン−３−イルアゼチジン−１−イル）エチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−｛（１Ｒ）−１−［３−（２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−フルオロベンジル）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−［（１Ｒ）−１−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）エチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−｛（１Ｒ）−１−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］プロピル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−［（１Ｒ）−１−（３−ピリジン−２−イルアゼチジン−１−イル）プロピル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−｛（１Ｒ）−１−［３−（５−メチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］プロピル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−｛（１Ｒ）−１−［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］プロピル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−｛（１Ｒ）−１−［３−（ピリミジン−２−イルメチル）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−｛（１Ｒ）−１−［３−（５−メチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−｛（１Ｒ）−１−［３−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−｛（１Ｒ）−１−［３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；および
６−｛（１Ｒ）−１−［３−（４−メチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。

【請求項9】

１−シクロブチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３−（ピリミジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、および
１−イソプロピル−６−［１−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）エチル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。

【請求項10】

下式の化合物

【化2】

または薬学的に許容できるその塩。

【請求項11】

請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる媒体、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物。

【請求項12】

第二の医薬剤をさらに含む、請求項１１に記載の組成物。

【請求項13】

前記第二の医薬剤が、ディメボン、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン、およびタクリンからなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。

【請求項14】

神経変性疾患を治療するための、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項15】

前記疾患がアルツハイマー病である、請求項１４に記載の組成物。

【請求項16】

神経修復を促進するための、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項17】

脳の損傷を患う哺乳動物において機能回復を促進するための、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項18】

認知障害を治療するための、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項19】

認知力を強化するための、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、９型ホスホジエステラーゼ（「ＰＤＥ９」）の選択的阻害剤である一連の新規化合物に関する。より詳細には、本発明は、神経変性疾患ならびにＰＤＥ９のモジュレーションにより影響を受ける他の疾患および障害の治療および予防に使用するためのピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジノン化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

環状ヌクレオチドである環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）は、重要なセカンドメッセンジャーであり、様々な臓器において、生理学的および病態生理学的な多数の細胞事象の制御および調節の中心的役割を果たす。

【0003】

環状ＧＭＰは、一酸化窒素（ＮＯ）によって活性化されるグアニリルシクラーゼ（ＧＣ）による触媒反応によって、ＧＴＰから生成される。そして環状ＧＭＰは、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ｃＧＫ）を活性化し、それによって局所的および全体的なシグナル伝達が媒介される。イオンチャネルのコンダクタンス、グリコーゲン分解、細胞のアポトーシス、および平滑筋弛緩を含めた、心臓血管系、神経系、および免疫系における様々な生理的プロセスが、ＮＯ／ｃＧＭＰ経路によって制御される。血管では、血管平滑筋が弛緩することで、血管が拡張し、血流が増加する。

【0004】

ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）酵素ファミリーは、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰを加水分解する。ＰＤＥ９酵素は、ｃＡＭＰよりもｃＧＭＰを選択的に加水分解するＰＤＥ酵素ファミリーの新しい一員として同定されている。Ｆｉｓｈｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７３（２５）、１５５５９〜１５５６４（１９９８）を参照されたい。ＰＤＥ９は、様々なヒト組織、すなわち、精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺、および脾臓に加え、様々な組織のヒト脈管構造内の平滑筋細胞に存在することがわかっている。

【0005】

最近の研究では、アルツハイマー病におけるＮＯ／ｃＧＭＰ／ｃＧＫシグナル伝達の機能不全の関与が直接示されている。たとえば、学習と記憶の生理学的な相関現象である長期増強（ＬＴＰ）の、アミロイドβペプチドによる混乱は、ＮＯ／ｃＧＭＰシグナル伝達の不調の結果として生じることがわかっている。Ｐｕｚｚｏら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２５（２９）：６８８７〜６８９７（２００５）。さらに、（アルツハイマー病と関連する）前脳アセチルコリンエステラーゼの枯渇により記憶課題に欠陥を示すラットでは、一酸化窒素模倣物の投与によって、ＧＣ活性が増大し、記憶課題における失認を後退させた。Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３２：５０５〜５１３（２００７）。したがって、ＧＣ／ＮＯ／ｃＧＭＰ／ｃＧＫシグナル伝達カスケードを強化することができる治療薬は、アルツハイマー病および他の神経変性障害の治療への新たな手法として有用となり得ると考えられる。

【0006】

ＰＤＥ９阻害剤は、ＰＤＥ９によるｃＧＭＰの加水分解を軽減または防止することにより、ｃＧＭＰの細胞内レベルを上昇させ、したがってその効果を強化または延長する。ラットにおいてｃＧＭＰ濃度が増大すると、社会認識テストおよび物体認識テストにおいて学習および記憶が向上することがわかっている。たとえば、Ｂｏｅｓｓら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４７：１０８１〜１０９２（２００４）を参照されたい。ＰＤＥ９の阻害は、ＬＴＰを増大させることがわかっている。Ｈｅｎｄｒｉｘ、ＢＭＣ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５（増刊１）：５５（２００５）。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

したがって、ＰＤＥ９の阻害によって調節または正常化することができる状態の治療に有効なＰＤＥ９阻害剤が求められている。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明は、式（Ｉ）の化合物

【0009】

【化1】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａおよびｎは、本明細書で規定するとおりである）および薬学的に許容できるその塩を対象とする。

【0010】

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる媒体、担体、または希釈剤とを含有し、場合により第二の医薬剤をさらに含む医薬組成物を対象とする。

【0011】

本発明はさらに、そのような阻害が必要である哺乳動物においてＰＤＥ９を阻害する方法であって、その哺乳動物に、ＰＤＥ９を阻害する量のａ）式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、またはｂ）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる媒体、担体、もしくは希釈剤とを含む医薬組成物を投与するステップを含む方法を対象とする。

【0012】

本発明はさらに、そのような治療が必要である哺乳動物において神経変性疾患を治療する方法であって、その哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を対象とする。

【0013】

本発明はさらに、そのような神経修復が必要である哺乳動物において神経修復を促進する方法であって、その哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を対象とする。

【0014】

本発明はさらにまた、脳の損傷を患う哺乳動物において機能回復を促進する方法であって、その哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を対象とする。

【0015】

本発明はさらにまた、そのような改善または治療が必要である哺乳動物において、失認を改善し、認知障害を治療する方法であって、その哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を対象とする。

【0016】

本発明はさらにまた、そのような強化が必要である哺乳動物において認知力を強化する方法であって、その哺乳動物に、認知力を強化する量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を対象とする。

【0017】

前述の事項、ならびに以下で明らかとなるであろう本発明の他の利点および特長と共に、本発明の性質は、以下の本発明の詳細な説明および付属の特許請求の範囲を参照することによって、より明確に理解することができる。

【発明を実施するための形態】

【0018】

本発明は、式（Ｉ）の新規な選択的ＰＤＥ９阻害剤

【0019】

【化2】

および薬学的に許容できるその塩を包含する［式中、
Ｒ^１は、（ｉ）水素、（ｉｉ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（ｉｉｉ）（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（ｉｖ）（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、（ｖ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（ｖｉ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（ｖｉｉ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルコキシ、シアノ、カルボキシ、およびカルバモイルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（ｖｉｉｉ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルコキシ、シアノ、カルボキシ、およびカルバモイルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ｉｘ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルコキシ、シアノ、カルボキシ、およびカルバモイルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい、アリール、および（ｘ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルコキシ、シアノ、カルボキシ、およびカルバモイルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ^２は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、シアノ、および（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらはそれぞれ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ、および（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、１または２であり、
Ａは、−ＣＲ^４Ｒ^５−または−ＣＨＲ^ａ−ＣＨＲ^ｂ−であり、
Ｒ^４は、（ｉ）水素、（ｉｉ）（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキル、（ｉｉｉ）（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（ｉｖ）４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（ｖ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、シアノ、カルボキシ、およびカルバモイルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい、アリール、（ｖｉ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、シアノ、カルボキシ、およびカルバモイルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール、および（ｖｉｉ）ＬＲ^６（式中、
Ｌは、−ＣＨ_２−、−ＮＲ^７−、および−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ^６は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルコキシであり、これらはそれぞれ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、シアノ、カルボキシ、およびカルバモイルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^７は、水素、メチル、またはエチルである）
からなる群から選択され、
Ｒ^５は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロゲン、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、またはＲ^４およびＲ^５が、これらが結合している炭素と一緒になって、オキソ基が組み込まれていてもよく、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルコキシ、または（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ^ａは、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシまたはＲ^８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ^８は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである）であり、
Ｒ^ｂは、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルコキシ、または（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキルで置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり、またはＲ^ａおよびＲ^ｂが、これらが結合している炭素と一緒になって、オキソ基が組み込まれていてもよく、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルコキシ、または（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環を形成している］。

【0020】

式Ｉの化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される。

【0021】

別の実施形態では、Ｒ^２は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、シアノ、およびシクロプロピルからなる群から選択される。

【0022】

別の実施形態では、Ｒ^４は、（ｉ）水素、（ｉｉ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、シアノ、カルボキシ、およびカルバモイルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい、アリール、（ｉｉｉ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、シアノ、カルボキシ、およびカルバモイルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロアリール、および（ｉｖ）ＬＲ^６（式中、Ｌは、−ＣＨ_２−、−ＮＲ^７−、および−Ｏ−からなる群から選択され、Ｒ^６は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、シアノ、カルボキシ、およびカルバモイルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される。

【0023】

別の実施形態では、Ｒ^４は、上述のとおりであり、Ｒ^５は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、またはＲ^４およびＲ^５が、これらが結合している炭素と一緒になって、環式ケトンを形成している。

【0024】

別の実施形態では、Ｒ^ａは、上述のとおりであり、Ｒ^ｂは、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、または（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキルで置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであり、またはＲ^ａおよびＲ^ｂが、これらが結合している炭素と一緒になって、オキソ基が組み込まれていてもよく、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルコキシ、または（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環を形成している。

【0025】

式Ｉの化合物の別の実施形態として、Ｒ^１が（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が、イソプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、Ａが−ＣＲ^４Ｒ^５−であり、Ｌが−ＣＨ_２−または−Ｏ−である化合物が挙げられる。

【0026】

他の詳細な実施形態では、本発明はまた、本出願の実施例の部の実施例１〜１７５に記載の化合物および薬学的に許容できるそれらの塩に関する。

【0027】

本発明の化合物は、驚くべきことに、ＰＤＥ９の選択的な阻害を含めた薬理活性を示すことがわかり、このことから、この化合物は、ＰＤＥ９の阻害によって調節または正常化することができる状態の治療、予防、および／または管理に適するものである。

【0028】

本発明の化合物および中間体は、ＩＵＰＡＣ（国際純正・応用化学連合）またはＣＡＳ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ、オハイオ州コロンバス）命名法系統のいずれかに従って命名されている。

【0029】

定義
本明細書で使用する特定の用語は、一般に以下のとおりに定義する。
本明細書の様々な炭化水素含有部分の炭素原子含量は、その部分における炭素原子の最小数および最大数を意味する接頭辞によって表示する場合がある。したがって、たとえば、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルとは、炭素原子１個〜６個（１と６を含める）のアルキル基を指す。

【0030】

用語「アルコキシ」とは、直鎖状または分枝状の一価の飽和脂肪族炭化水素基が、コア構造に結合している酸素原子に結合したものを指す。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシなどが挙げられる。

【0031】

用語「アルキル」とは、直鎖状または分枝状の一価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。

【0032】

用語「アルケニル」とは、１つまたは複数の二重結合を有する部分的に不飽和の直鎖状または分枝状脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基の例として、エテニル（「ビニル」としても知られる）、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｎ−ペンテニルなどが挙げられる。用語「アルケニル」は、「シス」および「トランス」の配向、または別法では「Ｚ」および「Ｅ」の配向を有する基を包含する。

【0033】

用語「アルキニル」とは、１つまたは複数の三重結合を有する部分的に不飽和の直鎖状または分枝状脂肪族炭化水素基を意味する。アルキニル基の例として、１−プロピニル、２−プロピニル（「プロパルギル」としても知られる）、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルなどが挙げられる。

【0034】

用語「アリール」とは、単環式または多環式の芳香環系、たとえば、アントラセニル、ベンジル、フルオレニル、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニルなどを意味する。用語「アリール」は、このような環系が部分的に水素化された誘導体、たとえば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルも包含する。

【0035】

用語「アリールオキシ」とは、ベンジルオキシなどの、コア構造に結合している酸素原子に結合したアリール基を意味する。

【0036】

用語「カルバモイル」および「カルバミル」とは、コア構造に結合しているカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合したアミノ基（―ＮＲ’Ｒ’’）を意味する。

【0037】

用語「シクロアルキル」とは、単環式または二環式の飽和シクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。

【0038】

用語「ハロゲン」および「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素の原子および基を表す。

【0039】

用語「ハロアルキル」とは、少なくとも１個の水素基がハロゲン基で置き換えられているアルキルまたはシクロアルキル置換基を指す。２個以上の水素がハロゲンで置き換えられている場合、ハロゲンは、同じでも異なってもよい。ハロアルキル基の例として、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４，４，４−トリフルオロブチル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１−ブロモエチルなどが挙げられる。

【0040】

用語「ハロアルコキシ」とは、少なくとも１個の水素基がハロゲン基で置き換えられているアルコキシ基を指す。２個以上の水素がハロゲンで置き換えられている場合、ハロゲンは、同じでも異なってもよい。ハロアルコキシ基の例として、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシなどが挙げられる。

【0041】

用語「ヘテロアリール」は、本明細書では、窒素、酸素、および硫黄などの１個または複数のヘテロ原子を含んでいる不飽和のヘテロ環系を包含する。ヘテロアリール基が２個以上のヘテロ原子を含んでいる場合、ヘテロ原子は、同じでも異なってもよい。ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子のどちらを介して結合していてもよい。用語「ヘテロアリール」は、このような環系が部分的に水素化された誘導体も包含するものとする。ヘテロアリール基の例として、フラニル（「フリル」としても知られる）、イミダゾリニル、イミダゾリル（「１，３−ジアゾリル」としても知られる）、インドリル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラニル、ピラジニル（「１，４−ジアジニル」としても知られる）、ピラゾリル（「１，２−ジアゾリル」としても知られる）、ピラゾリニル、ピラジル、ピリダジニル（「１，２−ジアジニル」としても知られる）、ピリジル（ピリジニルとしても知られる）、ピリミジニル（「１，３−ジアジニル」および「ピリミジル」としても知られる）、ピロリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チオフラニル（「チオフェニル」としても知られる）、チオピラニル、トリアジニル、トリアゾリルなどが挙げられる。

【0042】

用語「ヘテロアリール」は、（ａ）ヘテロシクロアルキル（またはヘテロ環式ケトン）環がアリール環またはヘテロアリール環に縮合している基、または（ｂ）シクロアルキル（または環式ケトン）環がヘテロアリール環に縮合している基を含めて、２個または３個の環が縮合し合っており、少なくとも１つのそうした環が、ヘテロ原子を環原子として含んでいる基も包含する。２縮合環ヘテロアリールの例として、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、テトラヒドロベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」、および「ベンゾチオフラニル」としても知られる）、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、イソクロマニル、クロメニル、シンノリニル（「１，２−ベンゾジアジニル」としても知られる）、イミダゾピリジニル（たとえば、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルまたはイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル）、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ナフチリジニル、オキサチオロピロリル、プテリジニル、プタラジニル、プリニル（「イミダゾ［４，５−ｄ］ピリミジニル」としても知られる）、ピラノピロリル、ピラゾロアゼピニル、テトラヒドロピラゾロアゼピニル（たとえば、テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］アゼピニル）、ピラゾロピリジニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル（たとえば、テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル）、ピラゾロピリミジニル（たとえば、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル）、ピリドピラジニル（たとえば、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル）、ピリドピリジニル、ピロロピラゾリル、ジヒドロピロロピラゾリル（たとえば、ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル）、キナゾリニル（「１，３−ベンゾジアジニル」としても知られる）、キノリニル（「１−ベンゾアジニル」としても知られる）、イソキノリニル（「２−ベンゾアジニル」としても知られる）、キノリジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、ジチアナフタレニル、チエノフラニル（たとえば、チエノ［３，２−ｂ］フラニル）などが挙げられる。

【0043】

３縮合環ヘテロアリールの例として、アクリジニル、ジアザアントリル、トリアザフェナントレン、カルバゾリル、カルボリニル、フロシンノリニル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、チアントレニル、キサンテニルなどが挙げられる。

【0044】

用語「ヘテロシクロアルキル」とは、炭素原子の少なくとも１個が、窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子で置き換えられている、単環式または多環式の飽和シクロアルキル基を意味する。ヘテロシクルが２個以上のヘテロ原子を含んでいる場合、ヘテロ原子は、同じでも異なってもよい。ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子またはヘテロ原子のどちらを介して結合していてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、４〜１０員を有することが好ましい。ヘテロシクロアルキル基の例として、アゼチジニル、ジオキサシクロヘキシル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チアザニルなどが挙げられる。

【0045】

環式基が別の基に結合する方法は、１つに留まらない場合もある。詳細な結合配置の指定がない場合、考えられるすべての配置を企図する。たとえば、用語「ピリジル」は、２−、３−または４−ピリジル（２−、３−または４−ピリジニル）を包含する。

【0046】

用語「哺乳動物」とは、たとえば、イヌ、ネコ、雌牛、ヒツジ、ヤギ、ウマ、およびヒトを含めた動物を意味する。好ましい哺乳動物として、ヒトが挙げられる。

【0047】

用語「オキソ」とは、炭素原子と酸素原子の化合によって生成するカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を意味する。

【0048】

用語「患者」は、ヒトおよび非ヒトの両方の患者を包含する。

【0049】

「薬学的に許容できる」という表現は、明示する担体、媒体、希釈剤、および／または塩が、一般に、製剤を構成する他の成分と化学的および／または物理的に適合し、またそのレシピエントと生理学的に適合することを示す。

【0050】

用語「塩」とは、式（Ｉ）の化合物の有機および無機の両方の塩を指す。そうした塩は、化合物の最終の単離および精製の際にｉｎ ｓｉｔｕで調製してもよいし、または式（Ｉ）の化合物、プロドラッグ、もしくは立体異性体を、適切な有機もしくは無機の酸もしくは塩基と別途反応させ、そうして生成した塩を単離することによって調製してもよい。代表的な陰イオン塩として、臭化物、塩化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフトエ酸塩、ナフタル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。代表的な陽イオン塩として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩などが挙げられる。一般には、たとえば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１〜１９（１９７７）を参照されたい。

【0051】

式（Ｉ）の化合物の塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸または塩基の溶液とを適宜混ぜ合わせることにより容易に調製できる。塩は、溶液から沈殿し濾過によって収集することができ、または溶媒を蒸発させて回収することができる。

【0052】

用語「基」とは、化学反応において単一反応物として挙動する原子の集団を意味し、たとえば、有機基は、それを含んでいる化合物に特徴的な性質を付与する、または一連の反応または変換の間に変化しないままである原子の集団である。

【0053】

「反応に不活性な溶媒」または「不活性溶媒」という表現は、出発材料、試薬、中間体、または生成物と、それらの所望の性質に不都合な影響を及ぼす形で相互に作用しない、溶媒または溶媒の混合物を指す。

【0054】

用語「治療する」、「治療すること」、「治療した」、または「治療」は、本明細書では、予防的（たとえば、予防策）、姑息的、または治癒的な使用または成果を包含する。

【0055】

式（Ｉ）の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでいる場合もあり、したがって、異なる立体異性体形態で存在することもある。当業者ならば、別段指定しない限り、本明細書において記載、図示、および／または論述する新規な化合物および中間体のすべての立体異性体（たとえば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびにそのラセミ混合物）が、特許請求の本発明の範囲内に含まれることを理解されよう。加えて、別段指定しない限り、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。

【0056】

ジアステレオ異性体混合物は、その物理的化学的な差異に基づき、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの、当業者によく知られた方法によって、その個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を、光学活性のある適切な化合物（たとえば、アルコール）との反応によってジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を、対応する純粋な鏡像異性体に変換する（たとえば、加水分解する）ことにより分離することができる。追加の方法として、キラルな塩を使用するラセミ混合物の分割、ならびにキラルクロマトグラフィーが挙げられる。

【0057】

当業者ならば、式（Ｉ）の化合物は、水分子がその結晶構造内に組み込まれている水和物として、また溶媒分子がそこに組み込まれている溶媒和物として、結晶形態で存在する場合があることもさらに理解されよう。そうした水和物および溶媒和物形態はすべて、本発明の一部であるとみなされる。

【0058】

従業者ならば、特定の式（Ｉ）の化合物が互変異性体として存在する場合もある、すなわち、互いに急速に平衡状態になる２つの異性体間に平衡が存在することは理解されよう。互変異性の一般的な例は、ケト−エノール互変異性、すなわち、

【0059】

【化3】

である。

【0060】

一方の互変異性体が他方に優先して存在する度合いは、置換パターンおよび溶媒の種類を含めた様々な要素に応じて決まる。本発明に従う他の例は、当業者に見当がつくであろう。式（Ｉ）の互変異性体形態はすべて、別段指定しない限り、本発明の範囲内に含まれる。

【0061】

本発明は、１個または複数の原子が原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子で置き換えられていること以外は、本明細書で列挙する化合物と同一である、同位体標識された式（Ｉ）の化合物も包含する。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる同位体の例として、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌなどの、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含んでいる式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩は、本発明の範囲内にある。

【0062】

同位体標識された特定の式（Ｉ）の化合物、たとえば、^３Ｈや^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した、すなわち^３Ｈ、および^１４Ｃ同位体は、調製しやすく、検出性がよいので、特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち^２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じる特定の治療上の優位性、たとえば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少をもたらす場合があり、したがって、状況によっては好ましい場合もある。同位体標識された式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩は、以下のスキームおよび／または実施例で開示する手順と類似した手順を、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いて実施することにより、一般に調製できる。

【0063】

本発明はまた、一定量の式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に許容できる塩と、場合により、薬学的に許容できる媒体、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物を包含する。好ましい実施形態では、医薬組成物は、哺乳動物において酵素ＰＤＥ９を阻害するのに有効な量のものである。別の好ましい実施形態では、哺乳動物はヒトである。

【0064】

本発明は、式（Ｉ）で示されるＰＤＥ９阻害剤化合物と、薬学的に活性のある１種または複数の追加の薬剤とを組み合わせた使用も包含する。活性薬剤の組合せを投与する場合、活性薬剤は、別個の剤形で逐次もしくは同時に投与してもよいし、または単一剤形に合体させてもよい。したがって、本発明は、一定量の（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に許容できる塩を含む第一の薬剤と、（ｂ）薬学的に活性のある第二の薬剤と、（ｃ）薬学的に許容できる担体、媒体、または希釈剤とを含む医薬組成物も包含する。

【0065】

治療する疾患、障害、または状態に応じて、薬学的に活性のある様々な薬剤を選択して、式（Ｉ）の化合物と共に使用することができる。本発明の組成物と組み合わせて使用することができる薬学的に活性のある薬剤として、限定はしないが、以下のものが挙げられる。
（ｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、たとえば、ドネペジル塩酸塩（ＡＲＩＣＥＰＴ、ＭＥＭＡＣ）、サリチル酸フィゾスチグミン（ＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ）、硫酸フィゾスチグミン（ＥＳＥＲＩＮＥ）、メトリホネート、ネオスチグミン、ガンスチグミン、ピリドスチグミン（ＭＥＳＴＩＮＯＮ）、アンベノニウム（ＭＹＴＥＬＡＳＥ）、デマルカリウム（ｄｅｍａｒｃａｒｉｕｍ）、Ｄｅｂｉｏ ９９０２（ＺＴ−１としても知られる、Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ）、ラドスチギル（ｌａｄｏｓｔｉｇｉｌ）、ＮＰ−０３６１、ガランタミン臭化水素酸塩（ＲＡＺＡＤＹＮＥ、ＲＩＭＩＮＹＬ、ＮＩＶＡＬＩＮ）、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ）、トルセリン（ｔｏｌｓｅｒｉｎｅ）、マレイン酸ベルナクリン、メモクイン（ｍｅｍｏｑｕｉｎ）、フペルジンＡ（ＨＵＰ−Ａ、ＮｅｕｒｏＨｉｔｅｃｈ）、フェンセリン、およびエドロホニウム（ＥＮＬＯＮ、ＴＥＮＳＩＬＯＮ）、
（ｉｉ）アミロイドβ（またはその断片）、たとえば、ｐａｎ ＨＬＡ ＤＲ結合エピトープ（ＰＡＤＲＥ）にコンジュゲートしたＡβ_１〜１５、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）、ＡＣＩ−０１、ＡＣＩ−２４、ＡＮ−１７９２、Ａｆｆｉｔｏｐｅ ＡＤ−０１、ＣＡＤ１０６、およびＶ−９５０、
（ｉｉｉ）アミロイドβ（またはその断片）に対する抗体、たとえば、バピネオズマブ（ＡＡＢ−００１としても知られる）、ＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）、ＡＣＩ−０１−Ａｂ７、ＢＡＮ−２４０１、静脈内Ｉｇ（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ）、ＬＹ２０６２４３０（ヒト化ｍ２６６、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＦ−０４３６０３６５（ＲＮ−１２１９としても知られる、Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＮ−６Ｇ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｒ１４５０（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＣＵ−５Ａ５、ｈｕＣ０９１、ならびに国際特許公開第ＷＯ０４／０３２８６８号、第ＷＯ０５／０２５６１６号、第ＷＯ０６／０３６２９１号、第ＷＯ０６／０６９０８１号、第ＷＯ０６／１１８９５９号、米国特許公開第ＵＳ２００３／００７３６５５号、第ＵＳ２００４／０１９２８９８号、第ＵＳ２００５／００４８０４９号、第ＵＳ２００５／００１９３２８号、欧州特許公開第ＥＰ０９９４７２８号および第１２５７５８４号、および米国特許第５，７５０，３４９号で開示されているもの、
（ｉｖ）アミロイドを低減または阻害する薬剤（アミロイドの生成、蓄積、および線維化（ｆｉｂｒｉｌｌｉｚａｔｉｏｎ）を軽減する薬剤を含める）、たとえば、コロストリニン（ｃｏｌｏｓｔｒｉｎｉｎ）、ビスノルシムセリン（ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）（ＢＮＣとしても知られる）、ＮＩＣ５−１５（Ｈｕｍａｎｅｔｉｃｓ）、Ｅ−２０１２（エーザイ）、ピオグリタゾン、クリオキノール（ＰＢＴ１としても知られる）、ＰＢＴ２（Ｐｒａｎａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ、ＦＲＯＢＥＮ）およびそのＲ−鏡像異性体タレンフルルビル（ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ）（ＦＬＵＲＩＺＡＮ）、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン（ＦＥＮＯＰＲＯＮ、ＮＡＬＦＯＮ）、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ、ＭＯＴＲＩＮ、ＮＵＲＯＦＥＮ）、イブプロフェンリシネート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム（ＭＥＣＬＯＭＥＮ）、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ）、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ）、ジクロフェナクカリウム、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ）、スリンダク硫化物、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ）、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ）、ナプロキセンナトリウム（ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ）、ＡＲＣ０３１（Ａｒｃｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＡＤ−１０６（Ｃｙｔｏｓ）、ＬＹ４５０１３９（Ｌｉｌｌｙ）、インスリン分解酵素（インスリシンとしても知られる）、イチョウ抽出物のＥＧｂ−７６１（ＲＯＫＡＮ、ＴＥＢＯＮＩＮ）、トラミプロセート（ＣＥＲＥＢＲＩＬ、ＡＬＺＨＥＭＥＤ）、エプロジセート（ＦＩＢＲＩＬＬＥＸ、ＫＩＡＣＴＡ）、化合物Ｗ（３，５−ビス（４−ニトロフェノキシ）安息香酸）、ＮＧＸ−９６９９２、ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）としても知られる）、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（シリトール（ｓｃｙｌｌｉｔｏｌ）としても知られる）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ）、ＫＬＶＦＦ−（ＥＥＸ）３、ＳＫＦ−７４６５２、メシル酸イブタモレン、およびＲＡＧＥ（終末糖化産物の受容体）阻害剤、たとえば、ＴＴＰ４８８（ＰＦ−４４９４７００としても知られる、Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）およびＴＴＰ４０００（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、ならびにＰＴＩ−７７７を含めた米国特許第７，２８５，２９３号で開示されているもの、
（ｖ）αアドレナリン受容体作動薬、たとえば、クロニジン（ＣＡＴＡＰＲＥＳ）、メタラミノール（ＡＲＡＭＩＮＥ）、メチルドパ（ＡＬＤＯＭＥＴ、ＤＯＰＡＭＥＴ、ＮＯＶＯＭＥＤＯＰＡ）、チザニジン（ＺＡＮＡＦＬＥＸ）、フェニレフリン（ネオシネフリンとしても知られる）、メトキサミン、シラゾリン、グアンファシン（ＩＮＴＵＮＩＶ）、ロフェキシジン、キシラジン、モダフィニル（ＰＲＯＶＩＧＩＬ）、アドラフィニル、およびアルモダフィニル（ＮＵＶＩＧＩＬ）、
（ｖｉ）βアドレナリン受容体遮断薬（β遮断薬）、たとえば、カルテオロール、エスモロール（ＢＲＥＶＩＢＬＯＣ）、ラベタロール（ＮＯＲＭＯＤＹＮＥ、ＴＲＡＮＤＡＴＥ）、オクスプレノロール（ＬＡＲＡＣＯＲ、ＴＲＡＳＡＣＯＲ）、ピンドロール（ＶＩＳＫＥＮ）、プロパノロール（ＩＮＤＥＲＡＬ）、ソタロール（ＢＥＴＡＰＡＣＥ、ＳＯＴＡＬＥＸ、ＳＯＴＡＣＯＲ）、チモロール（ＢＬＯＣＡＤＲＥＮ、ＴＩＭＯＰＴＩＣ）、アセブトロール（ＳＥＣＴＲＡＬ、ＰＲＥＮＴ）、ナドロール（ＣＯＲＧＡＲＤ）、酒石酸メトプロロール（ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ）、コハク酸メトプロロール（ＴＯＰＲＯＬ−ＸＬ）、アテノロール（ＴＥＮＯＲＭＩＮ）、ブトキサミン、およびＳＲ５９２３０Ａ（Ｓａｎｏｆｉ）、
（ｖｉｉ）抗コリン薬、たとえば、アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン（ＣＯＧＥＮＴＩＮ）、トリヘキシフェニジル（ＡＲＴＡＮＥ）、ジフェンヒドラミン（ＢＥＮＡＤＲＹＬ）、オルフェナドリン（ＮＯＲＦＬＥＸ）、ヒヨスチアミン、アトロピン（ＡＴＲＯＰＥＮ）、スコポラミン（ＴＲＡＮＳＤＥＲＭ−ＳＣＯＰ）、臭化メチルスコポラミン（ＰＡＲＭＩＮＥ）、ジシクロベリン（ＢＥＮＴＹＬ、ＢＹＣＬＯＭＩＮＥ、ＤＩＢＥＮＴ、ＤＩＬＯＭＩＮＥ、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ）、オキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ、ＬＹＲＩＮＥＬ ＸＬ、ＯＸＹＴＲＯＬ）、臭化ペンチエナート、プロパンテリン（ＰＲＯ−ＢＡＮＴＨＩＮＥ）、シクリジン、イミプラミン塩酸塩（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、マレイン酸イミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、およびグリコピロレート（ＲＯＢＩＮＵＬ）、
（ｖｉｉｉ）抗痙攣薬、たとえば、カルバマゼピン（ＴＥＧＲＥＴＯＬ、ＣＡＲＢＡＴＲＯＬ）、オクスカルバゼピン（ＴＲＩＬＥＰＴＡＬ）、フェニトインナトリウム（ＰＨＥＮＹＴＥＫ）、ホスフェニトイン（ＣＥＲＥＢＹＸ、ＰＲＯＤＩＬＡＮＴＩＮ）、ジバルプロエクスナトリウム（ＤＥＰＡＫＯＴＥ）、ギャバペンチン（ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ）、プレガバリン（ＬＹＲＩＣＡ）、トピリメート（ｔｏｐｉｒｉｍａｔｅ）（ＴＯＰＡＭＡＸ）、バルプロ酸（ＤＥＰＡＫＥＮＥ）、バルプロ酸ナトリウム（ＤＥＰＡＣＯＮ）、１−ベンジル−５−ブロモウラシル、プロガビド、ベクラミド、ゾニサミド（ＴＲＥＲＩＥＦ、ＥＸＣＥＧＲＡＮ）、ＣＰ−４６５０２２、レチガビン、タラムパネル（ｔａｌａｍｐａｎｅｌ）、およびプリミドン（ＭＹＳＯＬＩＮＥ）、
（ｉｘ）抗精神病薬、たとえば、ルラシドン（ＳＭ−１３４９６としても知られる、大日本住友）、アリピプラゾール（ＡＢＩＬＩＦＹ）、クロルプロマジン（ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ）、ハロペリドール（ＨＡＬＤＯＬ）、イロペリドン（ＦＡＮＡＰＴＡ）、デカン酸フルペンチキソール（ＤＥＰＩＸＯＬ、ＦＬＵＡＮＸＯＬ）、レセルピン（ＳＥＲＰＬＡＮ）、ピモジド（ＯＲＡＰ）、デカン酸フルフェナジン、フルフェナジン塩酸塩、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＲＯ）、アセナピン（ＳＡＰＨＲＩＳ）、アバペリドン（ａｂａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ロキサピン（ＬＯＸＩＴＡＮＥ）、メソリダジン、モリンドン（ＭＯＢＡＮ）、ペルフェナジン、チオリダジン、チオチキシン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ）、クロザピン（ＣＬＯＺＡＲＩＬ）、ノルクロザピン（ｎｏｒｃｌｏｚａｐｉｎｅ）（ＡＣＰ−１０４）、リスペリドン（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ）、パリペリドン（ＩＮＶＥＧＡ）、メルペロン、オランザピン（ＺＹＰＲＥＸＡ）、クエチアピン（ＳＥＲＯＱＵＥＬ）、セルチンドール、スルピリド（ＭＥＲＥＳＡ、ＤＯＧＭＡＴＹＬ、ＳＵＬＰＩＴＩＬ）、タルネタント、アミスルプリド、ジプラシドン（ＧＥＯＤＯＮ）、ブロナンセリン（ＬＯＮＡＳＥＮ）、ＡＣＰ−１０３（Ａｃａｄｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびビフェプルノクス、
（ｘ）カルシウムチャネル遮断薬、たとえば、ニルバジピン（ＥＳＣＯＲ、ＮＩＶＡＤＩＬ）、ジペルジピン（ｄｉｐｅｒｄｉｐｉｎｅ）、アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣ、ＩＳＴＩＮ、ＡＭＬＯＤＩＮ）、フェロジピン（ＰＬＥＮＤＩＬ）、ニカルジピン（ＣＡＲＤＥＮＥ）、ニフェジピン（ＡＤＡＬＡＴ、ＰＲＯＣＡＲＤＩＡ）、ＭＥＭ１００３およびその親化合物ニモジピン（ＮＩＭＯＴＯＰ）、ニソルジピン（ＳＵＬＡＲ）、ニトレンジピン、ラシジピン（ＬＡＣＩＰＩＬ、ＭＯＴＥＮＳ）、レルカニジピン（ＺＡＮＩＤＩＰ）、リファリジン（ｌｉｆａｒｉｚｉｎｅ）、ジルチアゼム（ＣＡＲＤＩＺＥＭ）、ベラパミル（ＣＡＬＡＮ、ＶＥＲＥＬＡＮ）、ＡＲ−Ｒ １８５６５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ならびにエネカジン（ｅｎｅｃａｄｉｎ）、
（ｘｉ）カテコールＯ−メチル基転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害剤、たとえば、トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）、エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ）、およびトロポロン、
（ｘｉｉ）中枢神経系刺激薬、たとえば、カフェイン、フェンメトラジン、フェンジメトラジン、ペモリン、フェンカムファミン（ＧＬＵＣＯＥＮＥＲＧＡＮ、ＲＥＡＣＴＩＶＡＮ）、フェネチリン（ＣＡＰＴＡＧＯＮ）、ピプラドール（ＭＥＲＥＴＲＡＮ）、デアノール（ジメチルアミノエタノールとしても知られる）、メチルフェニデート（ＤＡＹＴＲＡＮＡ）、メチルフェニデート塩酸塩（ＲＩＴＡＬＩＮ）、デクスメチルフェニデート（ＦＯＣＡＬＩＮ）、アンフェタミン（単独または他のＣＮＳ刺激薬、たとえばＡＤＤＥＲＡＬＬ（アスパラギン酸アンフェタミン、硫酸アンフェタミン、デキストロアンフェタミンサッカレート、および硫酸デキストロアンフェタミン）との組合せ）、硫酸デキストロアンフェタミン（ＤＥＸＥＤＲＩＮＥ、ＤＥＸＴＲＯＳＴＡＴ）、メタンフェタミン（ＤＥＳＯＸＹＮ）、リスデキサンフェタミン（ＶＹＶＡＮＳＥ）、およびベンズフェタミン（ＤＩＤＲＥＸ）、
（ｘｉｉｉ）副腎皮質ホルモン剤、たとえば、プレドニゾン（ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ）、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ）、酢酸プレジソロン（ｐｒｅｄｉｓｏｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）（ＯＭＮＩＰＲＥＤ、ＰＲＥＤ ＭＩＬＤ、ＰＲＥＤ ＦＯＲＴＥ）、リン酸プレドニゾロンナトリウム（ＯＲＡＰＲＥＤ ＯＤＴ）、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ）、酢酸メチルプレドニゾロン（ＤＥＰＯ−ＭＥＤＲＯＬ）、およびコハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（Ａ−ＭＥＴＨＡＰＲＥＤ、ＳＯＬＵ−ＭＥＤＲＯＬ）、
（ｘｉｖ）ドーパミン受容体作動薬、たとえば、アポモルヒネ（ＡＰＯＫＹＮ）、ブロモクリプチン（ＰＡＲＬＯＤＥＬ）、カベルゴリン（ＤＯＳＴＩＮＥＸ）、ジヒドレキシジン（ｄｉｈｙｄｒｅｘｉｄｉｎｅ）、ジヒドロエルゴクリプチン、フェノルドパム（ＣＯＲＬＯＰＡＭ）、リスリド（ＤＯＰＥＲＧＩＮ）、ペルゴリド（ＰＥＲＭＡＸ）、ピリベジル（ＴＲＩＶＡＳＴＡＬ、ＴＲＡＳＴＡＬ）、プラミペキソール（ＭＩＲＡＰＥＸ）、キンピロール、ロピニロール（ＲＥＱＵＩＰ）、ロチゴチン（ＮＥＵＰＲＯ）、ＳＫＦ−８２９５８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、およびサリゾタン、
（ｘｖ）ドーパミン受容体拮抗薬、たとえば、テトラベナジン（ＮＩＴＯＭＡＮ、ＸＥＮＡＺＩＮＥ）、７−ヒドロキシアモキサピン（７−ｈｙｄｒｏｘｙａｍｏｘａｐｉｎｅ）、ドロペリドール（ＩＮＡＰＳＩＮＥ、ＤＲＩＤＯＬ、ＤＲＯＰＬＥＴＡＮ）、ドンペリドン（ＭＯＴＩＬＩＵＭ）、Ｌ−７４１７４２、Ｌ−７４５８７０、ラクロプリド、ＳＢ−２７７０１１Ａ、ＳＣＨ−２３３９０、エコピパム（ｅｃｏｐｉｐａｍ）、ＳＫＦ−８３５６６、およびメトクロプラミド（ＲＥＧＬＡＮ）、
（ｘｖｉ）ドーパミン再取込み阻害剤、たとえば、マレイン酸ノミフェンシン（ＭＥＲＩＴＡＬ）、バノキセリン（ｖａｎｏｘｅｒｉｎｅ）（ＧＢＲ−１２９０９としても知られる）およびそのデカン酸エステルＤＢＬ−５８３、ならびにアミネプチン、
（ｘｖｉｉ）γ−アミノ−酪酸（ＧＡＢＡ）受容体作動薬、たとえば、バクロフェン（ＬＩＯＲＥＳＡＬ、ＫＥＭＳＴＲＯ）、シクロフェン（ｓｉｃｌｏｆｅｎ）、ペントバルビタール（ＮＥＭＢＵＴＡＬ）、プロガビド（ＧＡＢＲＥＮＥ）、およびクロメチアゾール、
（ｘｖｉｉｉ）ヒスタミン３（Ｈ３）拮抗薬、たとえば、シプロキシファン（ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ）、ならびに米国特許公開第ＵＳ２００５−００４３３５４号、第ＵＳ２００５−０２６７０９５号、第ＵＳ２００５−０２５６１３５号、第ＵＳ２００８−００９６９５５号、第ＵＳ２００７−１０７９１７５号、および第ＵＳ２００８−０１７６９２５号、国際特許公開第第ＷＯ２００６／１３６９２４号、第ＷＯ２００７／０６３３８５号、第ＷＯ２００７／０６９０５３号、第ＷＯ２００７／０８８４５０号、第ＷＯ２００７／０９９４２３号、第ＷＯ２００７／１０５０５３号、第ＷＯ２００７／１３８４３１号、および第ＷＯ２００７／０８８４６２号、および米国特許第７，１１５，６００号で開示されているもの、
（ｘｉｘ）免疫調節薬、たとえば、酢酸グラチラマー（コポリマー１としても知られる、ＣＯＰＡＸＯＮＥ）、ＭＢＰ−８２９８（合成ミエリン塩基性タンパク質ペプチド）、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド（ＦＴＹ７２０としても知られる）、ロキニメックス（ＬＩＮＯＭＩＤＥ）、ラキニモド（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）（ＡＢＲ−２１５０６２およびＳＡＩＫ−ＭＳとしても知られる）、ＡＢＴ−８７４（ヒト抗ＩＬ−１２抗体、Ａｂｂｏｔｔ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ）、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ）、およびナタリズマブ（ＴＹＳＡＢＲＩ）、
（ｘｘ）免疫抑制薬、たとえば、メトトレキサート（ＴＲＥＸＡＬＬ、ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）、ミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ）、ミコフェノール酸ナトリウム（ＭＹＦＯＲＴＩＣ）、アザチオプリン（ＡＺＡＳＡＮ、ＩＭＵＲＡＮ）、メルカプトプリン（ＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ）、シクロホスファミド（ＮＥＯＳＡＲ、ＣＹＴＯＸＡＮ）、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ、ＭＹＬＩＮＡＸ）、αフェトプロテイン、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ）、および４−ベンジルオキシ−５−（（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−２，２’−ビ−１Ｈ−ピロール（ＰＮＵ−１５６８０４としても知られる）、
（ｘｘｉ）インターフェロンβ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ、ＲＥＢＩＦ）およびインターフェロンβ−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ、ＢＥＴＡＦＥＲＯＮ）を含めたインターフェロン、
（ｘｘｉｉ）単独またはＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害剤（たとえば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ）、ベンセラジド（ＭＡＤＯＰＡＲ）、α−メチルドパ、モノフルロメチルドパ（ｍｏｎｏｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌｄｏｐａ）、ジフルオロメチルドパ、ブロクレシン、またはｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン）と組み合わせたレボドパ（またはそのメチルもしくはエチルエステル）、
（ｘｘｉｉｉ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、たとえば、メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、アカンプロセート（ＣＡＭＰＲＡＬ）、ベソンプロジル、ケタミン（ＫＥＴＡＬＡＲ）、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン（ｄｅｘｅｆａｒｏｘａｎ）、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）、ＣＰ−２８３０９７、ヒマンタン（ｈｉｍａｎｔａｎｅ）、イダンタドール（ｉｄａｎｔａｄｏｌ）、イペノキサゾン、Ｌ−７０１２５２（Ｍｅｒｃｋ）、ランシセミン（ｌａｎｃｉｃｅｍｉｎｅ）、レボルファノール（ＤＲＯＭＯＲＡＮ）、ＬＹ−２３３５３６およびＬＹ−２３５９５９（どちらもＬｉｌｌｙ）、メサドン（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ）、ネラメキサン、ペルジンホテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）、フェンシクリジン、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ）、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１としても知られる）、ＥＡＢ−３１８（Ｗｙｅｔｈ）、イボガイン、ボアカンギン（ｖｏａｃａｎｇｉｎｅ）、チレタミン、リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳ０ＴＡＴ）、ガベスチネル（ｇａｖｅｓｔｉｎｅｌ）、およびレマシミド（ｒｅｍａｃｉｍｉｄｅ）、
（ｘｘｉｖ）モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害剤、たとえば、セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、セレギリン塩酸塩（ｌ−デプレニル、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド（ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ）、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、ＣＨＦ−３３８１（Ｃｈｉｅｓｉ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デソキシペガニン（ｄｅｓｏｘｙｐｅｇａｎｉｎｅ）、ハルミン（テレパチン（ｔｅｌｅｐａｔｈｉｎｅ）またはバナステリン（ｂａｎａｓｔｅｒｉｎｅ）としても知られる）、ハルマリン、リネゾリド（ＺＹＶＯＸ、ＺＹＶＯＸＩＤ）、およびパルギリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）、
（ｘｘｖ）ムスカリン受容体（詳細にはＭ１サブタイプ）作動薬、たとえば、塩化ベタネコール（ＤＵＶＯＩＤ、ＵＲＥＣＨＯＬＩＮＥ）、イタメリン（ｉｔａｍｅｌｉｎｅ）、ピロカルピン（ＳＡＬＡＧＥＮ）、ＮＧＸ２６７、アレコリン、Ｌ−６８７３０６（Ｍｅｒｃｋ）、Ｌ−６８９６６０（Ｍｅｒｃｋ）、ヨウ化フルトレトニウム（ｆｕｒｔｒｅｔｈｏｎｉｕｍ ｉｏｄｉｄｅ）（ＦＵＲＡＭＯＮ、ＦＵＲＡＮＯＬ）、ベンゼンスルホン酸フルトレトニウム、ｐ−トルエンスルホン酸フルトレトニウム、ＭｃＮ−Ａ−３４３、オキソトレモリン、サブコメリン（ｓａｂｃｏｍｅｌｉｎｅ）、ＡＣ−９０２２２（Ａｃａｄｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびカルバコール（ＣＡＲＢＡＳＴＡＴ、ＭＩＯＳＴＡＴ、ＣＡＲＢＯＰＴＩＣ）、
（ｘｘｖｉ）神経保護薬、たとえば、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−オンオキシム、デスモテプラーゼ、アナチバント（ａｎａｔｉｂａｎｔ）、アスタキサンチン、ニューロペプチドＮＡＰ（たとえば、ＡＬ−１０８およびＡＬ−２０８、どちらもＡｌｌｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ニューロストロール（ｎｅｕｒｏｓｔｒｏｌ）、ペラムペネル（ｐｅｒａｍｐｅｎｅｌ）、イスプロニクリン、ビス（４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンジル）−２−β−Ｄ−グルコピラノシル−２−イソブチルタルトレート（ダクチロリンＢ（ｄａｃｔｙｌｏｒｈｉｎ Ｂ）またはＤＨＢとしても知られる）、ホルモバクチン（ｆｏｒｍｏｂａｃｔｉｎ）、キサリプロデン（ＸＡＰＲＩＬＡ）、ラクタシスチン、ジメボリン塩酸塩（ｄｉｍｅｂｏｌｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ディメボン）、ジスフェントン（ｄｉｓｕｆｅｎｔｏｎ）（ＣＥＲＯＶＩＶＥ）、アルンジン酸（ＯＮＯ−２５０６、ＰＲＯＧＬＩＡ、ＣＥＲＥＡＣＴ）、シチコリン（シチジン５’−ジホスホコリンとしても知られる）、エダラボン（ＲＡＤＩＣＵＴ）、ＡＥＯＬ−１０１１３およびＡＥＯＬ−１０１５０（どちらもＡｅｏｌｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＧＹ−９４８０６（ＳＡ−４５０およびＭｓｃ−１としても知られる）、顆粒球コロニー刺激因子（ＡＸ−２００としても知られる）、ＢＡＹ−３８−７２７１（ＫＮ−３８７２７１としても知られる、Ｂａｙｅｒ ＡＧ）、アンクロッド（ＶＩＰＲＩＮＥＸ、ＡＲＷＩＮ）、ＤＰ−ｂ９９（Ｄ−Ｐｈａｒｍ Ｌｔｄ）、ＨＦ−０２２０（１７−β−ヒドロキシエピアンドロステロン、Ｎｅｗｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＦ−０４２０（オリゴトロピン（ｏｌｉｇｏｔｒｏｐｉｎ）としても知られる）、ピリドキサール５’−リン酸（ＭＣ−１としても知られる）、ミクロプラスミン、Ｓ−１８９８６、ピクロゾタン、ＮＰ０３１１１２、タクロリムス、Ｌ−セリル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−リシル−Ｌ−グルタミル−グリシル−Ｌ−バリン、ＡＣ−１８４８９７（Ａｃａｄｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＤＮＦ−１４（米国国立保健研究所）、スチルバズレニルニトロン（ｓｔｉｌｂａｚｕｌｅｎｙｌ ｎｉｔｒｏｎｅ）、ＳＵＮ−Ｎ８０７５（第一サントリー生物医学研究所）、およびゾナムパネル（ｚｏｎａｍｐａｎｅｌ）、
（ｘｘｖｉｉ）ニコチン受容体作動薬、たとえば、エピバチジン、ＡＢＴ−０８９（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−５９４、ＡＺＤ−０３２８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＥＶＰ−６１２４、Ｒ３４８７（ＭＥＭ３４５４としても知られる、Ｒｏｃｈｅ／Ｍｅｍｏｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｒ４９９６（ＭＥＭ６３９０８としても知られる、Ｒｏｃｈｅ／Ｍｅｍｏｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＣ−４９５９およびＴＣ−５６１９（どちらもＴａｒｇａｃｅｐｔ）、およびＲＪＲ−２４０３、
（ｘｘｖｉｉｉ）ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取込み阻害剤、たとえば、アトモキセチン（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ）、ドキセピン（ＡＰＯＮＡＬ、ＡＤＡＰＩＮ、ＳＩＮＥＱＵＡＮ）、ノルトリプチリン（ＡＶＥＮＴＹＬ、ＰＡＭＥＬＯＲ、ＮＯＲＴＲＩＬＥＮ）、アモキサピン（ＡＳＥＮＤＩＮ、ＤＥＭＯＬＯＸ、ＭＯＸＩＤＩＬ）、レボキセチン（ＥＤＲＯＮＡＸ、ＶＥＳＴＲＡ）、ビロキサジン（ＶＩＶＡＬＡＮ）、マプロチリン（ＤＥＰＲＩＬＥＰＴ、ＬＵＤＩＯＭＩＬ、ＰＳＹＭＩＯＮ）、ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ）、およびラダキサフィン（ｒａｄａｘａｆｉｎｅ）、
（ｘｘｉｘ）他のＰＤＥ９阻害剤、たとえば、ＢＡＹ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ ＡＧ）、ならびに米国特許公開第ＵＳ２００３／０１９５２０５号、第ＵＳ２００４／０２２０１８６号、第ＵＳ２００６／０１１１３７２号、第ＵＳ２００６／０１０６０３５号、およびＵＳＳＮ１２／１１８，０６２（２００８年５月９日出願）で開示されているもの、
（ｘｘｘ）以下のものを含めた他のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤：（ａ）ＰＤＥ１阻害剤（たとえば、ビンポセチン（ＣＡＶＩＮＴＯＮ、ＣＥＲＡＣＴＩＮ、ＩＮＴＥＬＥＣＴＯＬ）および米国特許第６，２３５，７４２号で開示されているもの）、（ｂ）ＰＤＥ２阻害剤（たとえば、エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン（ＥＨＮＡ）、ＢＡＹ６０−７５５０、および米国特許第６，１７４，８８４号で開示されているもの）、（ｃ）ＰＤＥ４阻害剤（たとえば、ロリプラム、Ｒｏ２０−１７２４、イブジラスト（ＫＥＴＡＳ）、ピクラミラスト（ｐｉｃｌａｍｉｌａｓｔ）（ＲＰ７３４０１としても知られる）、ＣＤＰ８４０、シロミラスト（ＡＲＩＦＬＯ）、ロフルミラスト、トフィミラスト（ｔｏｆｉｍｉｌａｓｔ）、オグレミラスト（ＧＲＣ３８８６としても知られる）、テトミラスト（ＯＰＣ−６５３５としても知られる）、リリミファスト（ｌｉｒｉｍｉｆａｓｔ）、テオフィリン（ＵＮＩＰＨＹＬ、ＴＨＥＯＬＡＩＲ）、アロフィリン（ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）（ＬＡＳ−３１０２５としても知られる）、ドキソフィリン、ＲＰＲ−１２２８１８、またはメセムブリン（ｍｅｓｅｍｂｒｉｎｅ））、および（ｄ）ＰＤＥ５阻害剤（たとえば、シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ、ＲＥＶＡＴＩＯ）、タダラフィル（ＣＩＡＬＩＳ）、バルデナフィル（ＬＥＶＩＴＲＡ、ＶＩＶＡＮＺＡ）、ウデナフィル、アバナフィル、ジピリダモール（ＰＥＲＳＡＮＴＩＮＥ）、Ｅ−４０１０、Ｅ−４０２１、Ｅ−８０１０、ザプリナスト、ＰＦ−４８９７９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＵＫ−３５７９０３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＤＡ−８１５９、ならびに国際特許出願ＷＯ２００２／０２０５２１、ＷＯ２００５／０４９６１６、ＷＯ２００６／１２０５５２、ＷＯ２００６／１２６０８１、ＷＯ２００６／１２６０８２、ＷＯ２００６／１２６０８３、およびＷＯ２００７／１２２４６６で開示されているもの）、
（ｘｘｘｉ）キノリン、たとえば、キニーネ（その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、およびグルコン酸塩を含める）、クロロキン、ソントキン（ｓｏｎｔｏｑｕｉｎｅ）、ヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ）、メフロキン（ＬＡＲＩＡＭ）、およびアモジアキン（ＣＡＭＯＱＵＩＮ、ＦＬＡＶＯＱＵＩＮＥ）、
（ｘｘｘｉｉ）β−セクレターゼ阻害剤、たとえば、ＷＹ−２５１０５、（＋）−フェンセリン酒石酸塩（ＰＯＳＩＰＨＥＮ）、ＬＳＮ−２４３４０７４（ＬＹ−２４３４０７４としても知られる）、ＰＮＵ−３３３１２、ＫＭＩ−５７４、ＳＣＨ−７４５９６６、Ａｃ−ｒＥＲ（Ｎ^２−アセチル−Ｄ−アルギニル−Ｌ−アルギニン）、ロキシスタチン（ｌｏｘｉｓｔａｔｉｎ）（Ｅ６４ｄとしても知られる）、およびＣＡ０７４Ｍｅ、
（ｘｘｘｉｉｉ）γ−セクレターゼ阻害剤、たとえば、ＬＹ−４１１５７５（Ｌｉｌｌｙ）、ＬＹ−６８５４５８（Ｌｉｌｌｙ）、ＥＬＡＮ−Ｇ、ＥＬＡＮ−Ｚ、４−クロロ−Ｎ−［２−エチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド、
（ｘｘｘｉｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ_１Ａ）受容体拮抗薬、たとえば、スピペロン、ｌｅｖｏ−ピンドロール、ＢＭＹ７３７８、ＮＡＤ−２９９、Ｓ（−）−ＵＨ−３０１、ＮＡＮ１９０、ＷＡＹ１００６３５、レコゾタン（ｌｅｃｏｚｏｔａｎ）（ＳＲＡ−３３３としても知られる、Ｗｙｅｔｈ）、
（ｘｘｘｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ_４）受容体作動薬、たとえば、ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）、
（ｘｘｘｖｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ_６）受容体拮抗薬、たとえば、ミアンセリン（ＴＯＲＶＯＬ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、メチオテピン（メチテピンとしても知られる）、リタンセリン、ＡＬＸ−１１６１、ＡＬＸ−１１７５、ＭＳ−２４５、ＬＹ−４８３５１８（ＳＧＳ５１８としても知られる、Ｌｉｌｌｙ）、ＭＳ−２４５、Ｒｏ０４−６７９０、ＲＯ４３−６８５４４、Ｒｏ６３−０５６３、ＲＯ６５−７１９９、Ｒｏ６５−７６７４、ＳＢ−３９９８８５、ＳＢ−２１４１１１、ＳＢ−２５８５１０、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−３５７１３４、ＳＢ−６９９９２９、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｌｕ ＡＥ５８０５４（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ Ａ／Ｓ）、およびＰＲＸ−０７０３４（Ｅｐｉｘ）、
（ｘｘｘｖｉｉ）セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤、たとえば、アラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメルジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンシン（ｂｒａｓｏｆｅｎｓｉｎｅ）、およびテソフェンシン、
（ｘｘｘｖｉｉｉ）栄養因子、たとえば、神経成長因子（ＮＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ、ＥＲＳＯＦＥＲＭＩＮ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、カルジオトロフィン−１、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューブラスチン（ｎｅｕｂｌａｓｔｉｎ）、メテオリン（ｍｅｔｅｏｒｉｎ）、およびグリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ならびに栄養因子の生成を刺激する薬剤、たとえば、プロペントフィリン、イデベノン、ＰＹＭ５００２８（ＣＯＧＡＮＥ、Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）、およびＡＩＴ−０８２（ＮＥＯＴＲＯＦＩＮ）、
など。

【0066】

本発明はまた、哺乳動物においてＰＤＥ９を阻害する方法であって、そのような阻害が必要である哺乳動物に、ＰＤＥ９を阻害する量の、（ａ）式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または（ｂ）式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる媒体、担体、もしくは希釈剤中に含む医薬組成物を、単独で、または上述のような第二の薬剤と組み合わせて投与することを含む方法を包含する。

【0067】

本発明はまた、哺乳動物においてＰＤＥ９阻害によって媒介される状態を治療する方法であって、そのような治療が必要である哺乳動物に、治療有効量の、（ａ）式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または（ｂ）式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる媒体、担体、もしくは希釈剤中に含む医薬組成物を、単独で、または上述の第二の薬剤と組み合わせて投与することを含む方法も包含する。

【0068】

本発明の方法によって治療、管理、または予防することができる状態として、神経変性に関連する疾患および障害、たとえば、アレキサンダー病、アルパーズ症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリック病または運動ニューロン疾患としても知られる）、血管拡張性失調症、バッテン病（シュピールマイアー−フォークト−シェーグレン−バッテン病としても知られる）、ビンスワンゲル認知症（皮質下動脈硬化性脳症）、双極性障害、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、化学療法によって誘発される認知症、コケイン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト−ヤコブ病、うつ病、ダウン症候群、前頭側頭葉変性症（前頭側頭型認知症、意味性認知症、および進行性非流暢性失語を含める）、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、緑内障、ハンチントン病（舞踏病）、ＨＩＶ関連認知症、運動亢進、ケネディー病、コルサコフ症候群（健忘性作話性症候群（ａｍｎｅｓｉｃ−ｃｏｎｆａｂｕｌａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、クラッベ病、レビー小体型認知症、進行性非流暢性失語症（ｌｏｇｏｐｅｎｉｃ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ａｐｈａｓｉａ）、マシャド−ジョセフ病（３型脊髄小脳失調症）、多発性硬化症、多系統萎縮症（オリーブ橋小脳萎縮症）、重症筋無力症、パーキンソン病、ペリツェウス−メルツバッヘル病、ピック病、初老期認知症（ｐｒｅ−ｓｅｎｉｌｅ ｄｅｍｅｎｔｉａ）（軽度認知障害）、原発性側索硬化症、原発性進行性失語、放射線誘発認知症、レフサム病（フィタン酸蓄積疾患）、サンドホフ病、シルダー病、統合失調症、意味性認知症、老年認知症、シャイ−ドレーガー症候群、脊髄小脳失調症、脊髄性筋萎縮症、スティール−リチャードソン−オルスゼフスキー病（進行性核上性麻痺）、脊髄癆、遅発性ジスキネジア、血管アミロイド症、および血管性認知症（多発脳梗塞性認知症）が挙げられる。

【0069】

神経変性疾患または障害は、アルツハイマー病であることが好ましい。

【0070】

本発明の方法によって治療または管理することができる、ＰＤＥ９に関連する他の状態および障害として、泌尿生殖器系の障害、たとえば、性機能不全、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、糖尿病、心血管の障害または疾患、たとえば、全身性高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、発作、血栓症、血管開通性の低下状態（たとえば、経皮経管冠動脈形成術後）、末梢血管疾患、腎疾患、狭心症（安定、不安定、および異型（プリンツメタル）狭心症を含める）、ならびに血流の改善によって終末臓器の機能が向上する任意の状態が挙げられる。

【0071】

本発明はまた、脳、脊髄、または末梢神経の外傷性または非外傷性損傷を患う患者において神経修復および機能回復を促進する方法に関する。外傷性脳損傷としては、突然の外傷（たとえば、事故、落下、襲撃）によって、脳組織に、裂け、伸び、挫傷、または腫脹による損傷が引き起こされる、（頭蓋が破損していない）閉鎖性頭部損傷、および開放性または（物体が頭蓋を貫通し、硬膜を破っている）穿通性頭部損傷の両方が挙げられる。非外傷性脳損傷の原因としては、動脈瘤、卒中、髄膜炎、無酸素症、低酸素症、または虚血による酸素欠乏、脳腫瘍、感染症（たとえば、脳炎）、中毒、物質乱用などが挙げられる。本発明は、脳損傷ならびに神経変性疾患および障害の結果として生じる認知障害および認知機能不全の治療に有用である。

【0072】

本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において上述の状態を予防する方法であって、その哺乳動物に、一定量の、（ａ）式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または（ｂ）式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる媒体、担体、もしくは希釈剤中に含む医薬組成物を、単独で、または上述のような第二の薬剤と組み合わせて、前記状態を予防するように計画された適切な投薬計画の一環として投与するステップを含む方法に関する。

【0073】

本発明はまた、認知力を向上させ、また知覚、集中、学習、記憶、意思疎通、論理的思考、および問題解決力の欠陥を含めた失認を改善する方法に関する。

【0074】

適切な投薬計画、投与する各用量の量、および化合物を投与する間隔は、他の考慮事項の中でも、使用する本発明の式（Ｉ）の化合物、使用する医薬組成物の種類、治療を受ける対象の特徴、ならびに治療する状態の種類および重症度に応じて決まる。一般に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の有効な用量は、１日約０．１ｍｇ〜約３，５００ｍｇの範囲である。体重が約７０ｋｇである正常な成人では、１日一用量にするか、または数回に分けて、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の投与量で通常は十分であり、１ｋｇあたり約０．２〜２．５ｍｇが好ましい。投与は、一用量（たとえば１日１回）もしくは多用量でも、または一定注入によるものでもよい。

【0075】

一般投与量範囲の多少の変動は、治療を受ける対象の年齢および大きさ、企図される投与経路、投与する特定の化合物などに応じて必要となる場合もある。特定の哺乳動物対象のための投与量範囲および最適投与量の決定は、この開示の利益を手にする熟練従業者の技量の範囲内である。

【0076】

式（Ｉ）の化合物は、経口、頬側、舌下、経眼、局部（たとえば、経皮）、非経口（たとえば、静脈内、筋肉内、または皮下）、直腸、大槽内、腟内、腹腔内、膀胱内、局所（たとえば、粉剤、軟膏、または滴剤）、経鼻、および／または吸入剤形を含めた、様々な従来の投与経路によって投与することもでき、または「フラッシュ」製剤を使用して、すなわち、水を使用する必要なしに医薬を口で溶解させて投与することもできる。当業者には見当がつくとおり、適切な投薬計画、投与する各用量の量、および化合物を投与する間隔は、使用する式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、使用する医薬組成物の種類、治療を受ける対象の特徴、および／または治療する状態の重症度に応じて決まる。

【0077】

分量の活性成分を含有する種々の医薬組成物の調製方法は、当業者に知られており、またはこの開示に照らして明らかとなろう。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン、第１９版（１９９５）を参照されたい。

【0078】

そのような組成物に適する医薬品担体、媒体、および希釈剤として、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液、および様々な有機溶媒が挙げられる。本発明の化合物と、薬学的に許容できる担体、媒体、または希釈剤とを合わせて生成される医薬組成物は、錠剤、粉末、ロゼンジ、シロップ、注射用溶液などの様々な剤形にして容易に投与される。

【0079】

経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、粉末、および顆粒が挙げられる。こうした固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の従来の不活性な医薬品賦形剤（または担体）、たとえば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、または（ａ）充填剤もしくは増量剤、たとえば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ケイ酸、（ｂ）結合剤、たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシア、（ｃ）保水剤、たとえば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、たとえば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合シリケート、炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｅｒｓ）、たとえば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、たとえば、第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、たとえば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、（ｈ）吸着剤、たとえば、カオリンおよびベントナイト、および／または（ｉ）滑沢剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物と混和される。カプセル剤および錠剤の場合では、剤形は、緩衝剤をさらに含んでもよい。

【0080】

固体剤形は、即時型放出剤形のための上で詳述したものなどの賦形剤と共に、デバイスの本体にコーティングおよび／または包含される、放出速度調節剤として働く追加の賦形剤を含有する調節型放出剤形およびパルス型放出剤形として製剤することもできる。放出速度調節剤としては、限定はしないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、アンモニオメタクリレートコポリマー、硬化ヒマシ油、カルナウバロウ、パラフィンロウ、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー、およびこれらの混合物が挙げられる。調節型放出剤形およびパルス型放出剤形は、放出速度調節型賦形剤の１種または組合せを含有してよい。

【0081】

本発明の医薬組成物はさらに、急速分散型または溶解型投与製剤（ＦＤＤＦ）で構成されてもよい。分散型または溶解型という用語は、本明細書でＦＤＤＦについて述べるのに使用するとき、使用される原薬の溶解性次第となり、すなわち、原薬が不溶性である場合では、急速分散型剤形を調製することができ、原薬が可溶性である場合では、急速溶解型剤形を調製することができる。

【0082】

同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟または硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。

【0083】

錠剤、糖衣丸、カプセル剤、顆粒などの固体剤形は、腸溶コーティングや当業者によく知られている他のコーティングなどの剤皮および外皮を施して調製することができる。こうした固体剤形は、乳白剤も含んでよく、（１種または複数の）活性化合物を遅延型、持続型、または制御型の方式で放出するような組成物の剤形にすることもできる。用いることができる包埋用組成物の例は、ポリマー物質およびロウである。（１種または複数の）活性化合物を、適宜上述の賦形剤の１種または複数を用い、マイクロカプセル化された形態にすることもできる。

【0084】

経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。液体剤形は、活性化合物に加えて、たとえば、エタノール、イソプロパノール、エチルカルボネート、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（詳細には、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などのような、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有してよい。

【0085】

医薬組成物は、（１種または複数の）活性化合物に加えて、懸濁化剤、たとえば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などをさらに含んでもよい。甘味剤、香味剤、および着香剤も含んでよい。

【0086】

本発明の医薬組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの佐剤をさらに含んでよい。本組成物の微生物混入は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを用いて防止することができる。等張化剤、たとえば、糖類、塩化ナトリウムなどを含めることも望ましい。注射用医薬組成物の吸収は、吸収を遅らせることができる薬剤、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用して長引かせることができる。

【0087】

非経口投与では、ゴマ油もしくはラッカセイ油、プロピレングリコール水溶液、または滅菌水溶液の溶液を用いることもできる。こうした水溶液は、必要に応じて適切に緩衝剤処理すべきであり、液体希釈剤をまず、十分な食塩水またはグルコースで等張性にすべきである。これらの水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、および腹腔内投与に特に適する。この点に関して、用いられる滅菌水性媒質はすべて、当業者に知られている標準技術によって容易に入手できる。

【0088】

鼻腔内投与または吸入による投与では、式（Ｉ）の化合物は、患者が圧搾またはポンピングするポンプスプレー容器から溶液または懸濁液の形で、または加圧容器またはネブライザーから、適切な噴射剤、たとえば、二酸化炭素ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、または他の適切な気体を使用しながら、エアロゾルスプレー体裁として送達するのが好都合である。加圧エアロゾルの場合では、弁を設けることにより投与量単位を決定して、計量された量を送達することができる。加圧容器またはネブライザーは、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有するものでよい。１種または複数の本発明の化合物と、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤とからなる混合粉末を含有する、吸入器または注入器に入れて使用するための（たとえばゼラチン製の）カプセルおよびカートリッジを製剤することもできる。

【0089】

本発明の医薬組成物は、獣医学的使用での治療に合わせた仕様にすることもでき、その場合、本発明の化合物もしくは獣医学的に許容できるその塩、または獣医学的に許容できるその溶媒和物もしくはプロドラッグを、標準的な獣医学の慣行に従って、適切に許容される製剤として投与し、特定の動物に最も適切となる用法および投与経路は、獣医学の従業者によって決定される。

【0090】

一般に、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩は、以下のスキームおよび実施例で開示する具体例としての経路に従って、ならびに当業者に知られており、またはこの開示に照らして明らかとなる従来の他の調製手順によって調製することができる。こうした方法は、本発明の別の態様となる。

【実施例】

【0091】

スキームおよび実施例に記載する反応のための出発化合物の一部は、本明細書で例示するとおりに調製される。他のすべての出発化合物は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、ミズーリ州セントルイスなどの一般の市販品供給元から入手することができる。

【0092】

別段指摘しない限り、以下の実験に関する略語は、表１に示す意味を有する。

【0093】

【表1】

【0094】

当スキームおよび実施例で開示する方法は、本発明を例示する目的のものにすぎず、それを限定すると解釈されるものではない。

【0095】

実験手順
実験は一般に、特に酸素または水分に敏感な試薬または中間体を用いた場合では、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）中で実施した。市販の溶媒および試薬は、無水溶媒を含めて、適切な場合では一般にそれ以上精製せずに使用した（一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、ウィスコンシン州ミルウォーキーのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかの計測により報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒の残留ピークまたはテトラメチルシラン標準物質を基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表示する。

【0096】

（実施例１）
６−｛（１Ｒ）−１−［３−（４−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン

【0097】

【化4】

【0098】

ステップ１．（１Ｓ）−１−［４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］エチルメタンスルホネート（Ｃ５）の調製
Ａ．５−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（Ｃ１）の調製。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルヒドラジン二塩酸塩（Ｒ．Ｒ．Ｒａｎａｔｕｎｇｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、４７、２１８０〜２１９３を参照されたい）（４３ｇ、２２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（３２．６ｇ、４７９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られる混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を、（エトキシメチレン）マロノニトリル（２７．８ｇ、２２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液中に移した。室温で３０分間撹拌した後、反応液を還流温度で２時間加熱した。次いでそれを室温に冷却し、真空中で濃縮して、Ｃ１を橙色の固体として得、これを精製せずに次のステップで使用した。

【0099】

Ｂ．５−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｃ２）の調製。Ｃ１（≦２２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液を３５％過酸化水素水（１００ｍＬ）で処理した後、濃アンモニア水溶液（３００ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）で失活させた。真空中でＥｔＯＨの大部分を除去すると固体が得られ、それを濾過によって単離し、水（２×２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で洗浄して、Ｃ２を固体として得た。収率：２ステップで３１ｇ、１４７ｍｍｏｌ、６４％。MS (APCI) m/z 211.2 (M+1). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)
δ 1.70 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.95 (dd,
J=11.1, 3.2 Hz, 2H), 4.26 (m, 1H), 6.24 (m, 2H), 6.67 (br s, 1H), 7.20 (br s,
1H), 7.66 (s, 1H).

【0100】

Ｃ．（１Ｓ）−２−｛［４−カルバモイル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチルアセテート（Ｃ３）の調製。Ｃ２（３８．１ｇ、１８１ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１０００ｍＬ）懸濁液に、（１Ｓ）−２−クロロ−１−メチル−２−オキソエチルアセテート（３０ｇ、１９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流温度で２時間加熱し、次いで真空中で濃縮してＣ３を得、これを精製せずに次のステップで使用した。

【0101】

Ｄ．６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｃ４）の調製。Ｃ３（≦１８１ｍｍｏｌ）を水（７００ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を無水炭酸カリウム（１００ｇ）で処理した。混合物を４５℃で約１８時間加熱し、次いで酢酸で中和し、クロロホルム（４×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で溶媒を除去すると、Ｃ４がオフホワイトの固体として得られた。収率：２ステップで４３．１ｇ、１６３ｍｍｏｌ、９０％。LCMS m/z 265.2 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.67 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.92 (br d, J=13 Hz, 2H), 2.39 (m, 2H),
3.62 (br dd, 見かけ br t, J=12, 12 Hz, 2H), 4.15 (br dd,
J=11.7, 4 Hz, 2H), 4.84 (tt, J=11.6, 4.3 Hz, 1H), 4.90 (q, J=6.7 Hz, 1H), 8.08
(s, 1H), 10.65 (br s, 1H).

【0102】

Ｅ．化合物Ｃ５の調製。Ｃ４（２０．０ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（１５．８ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却し、３０分間撹拌した。冷反応液に塩化メタンスルホニル（９９％、５．９２ｍＬ、７５．７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、これをその後１８時間かけて室温に温めた。真空中で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜５％のＭｅＯＨジクロロメタン溶液）によって精製した。混合画分を再度クロマトグラフィーにかけると、追加の生成物が得られ、Ｃ５を固体として得た。全収率：１０．６ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、４１％。LCMS m/z 341.1 (M-1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.86 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.93 (br d, J=12 Hz, 2H), 2.39 (m, 2H),
3.23 (s, 3H), 3.61 (ddd, 見かけ td, J=12, 12, 2.1 Hz, 2H),
4.16 (br dd, J=11.4, 3.5 Hz, 2H), 4.86 (tt, J=11.7, 4.2 Hz, 1H), 5.70 (q, J=6.7
Hz, 1H), 8.08 (s, 1H).

【0103】

ステップ２．２−アゼチジン−３−イル−４−メチルピリジン（Ｃ９）の調製
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−［（メチルスルホニル）オキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ６）の調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（９７％、５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（７．８ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。冷反応液に塩化メタンスルホニル（２．２８ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を滴下添加し、これを２時間０℃に保ち、次いでその後１８時間かけて室温に温めた。真空中で溶媒を除去し、残渣をエーテルに溶き、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ、次いで２：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｃ６を固体として得た。収率：６．５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、９３％。LCMS m/z 503.1 (2M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 1.44 (s, 9H), 3.06 (s, 3H), 4.09 (ddd, J=10.4, 4.2,
1.2, 2H), 4.27 (ddd, J=10.4, 6.6, 1.2 Hz, 2H), 5.19 (tt, J=6.6, 4.2 Hz,
1H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 28.23, 38.33, 56.45 (br), 67.25, 80.29, 155.80.

【0104】

Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ７）の調製。ヨウ化カリウム（１２．９ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）とＣ６（６．５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、真空中で溶媒を除去すると残渣が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｃ７を固体として得た。収率：６．２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 284.0 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.43 (s, 9H), 4.28 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.64 (m, 2H). ¹³C
NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 2.57, 28.27, 61.49,
80.09, 155.52.

【0105】

Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ８）の調製。亜鉛塵（９８％、３５４ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に１，２−ジブロモエタン（９８％、０．０３１ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を塩化トリメチルシリル（９９％、０．０４５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。この時点で、Ｃ７（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応液を６０℃で１時間撹拌し、室温に冷却した。２−ブロモ−４−メチルピリジン（９７％、０．４８６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９９％、８２．９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で１時間加熱し、次いで室温で約１８時間撹拌した。反応液をＣｅｌｉｔｅ（珪藻土）で濾過し、濾液を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理した。得られる沈殿を濾過によって除去し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１：４〜１：１のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製すると、Ｃ８が固体として得られた。収率：２４５ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ、２８％。LCMS m/z 249.2 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.44 (s, 9H), 2.33 (s, 3H), 3.82 (tt, J=8.9, 6.0 Hz, 1H), 4.13 (m,
2H), 4.28 (dd, 見かけ t, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d,
J=5.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 8.43 (d, J= 5.0 Hz, 1H). ¹³C NMR
(100 MHz, CDCl₃) δ 20.96, 28.36, 34.90, 54.6
(v br), 79.30, 122.46, 122.88, 147.67, 149.30, 156.38, 160.64.

【0106】

Ｄ．化合物Ｃ９の調製。化合物Ｃ８（１２４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ））をジクロロメタン（２ｍＬ）と混合し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で約１８時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して化合物Ｃ９を得、定量的な変換であると考えられたため、これを精製せずに次のステップで使用した。LCMS m/z 149.1 (M+1)。

【0107】

ステップ３．表題化合物１の合成。化合物Ｃ５（１１４ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）と化合物Ｃ９（７４．１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）中で合わせ、トリエチルアミン（０．１１６ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０℃で５時間加熱し、次いで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１００：１のクロロホルム：ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物１を固体として得た。収率：９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、６９％。LCMS m/z 395.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.91 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.37 (m, 2H),
3.44 (dd, 見かけ t, J=7, 7 Hz, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.77 (m,
3H), 4.14 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 4.83 (tt, J=11.6, 4.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=5.0
Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.44 (d, J=5.0 Hz, 1H).

【0108】

（実施例２）
６−［シクロプロピル（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン

【0109】

【化5】

【0110】

ステップ１．６−［クロロ（シクロプロピル）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｃ１３）の調製。
Ａ．６−（ジメトキシメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｃ１０）の調製。メチルジメトキシアセテート（１９．９ｇ、１４８ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ２（１５．６ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）を分子ふるい（１６ｇ）と合わせ、混合物をカリウムｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を約１８時間加熱還流し、次いでそれを濾過し、収集した固体を追加のＴＨＦですすいだ。濾液を合わせて酢酸で中和し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％のＭｅＯＨクロロホルム溶液）によって精製して、Ｃ１０を白色の固体として得た。収率：９．８ｇ、３３ｍｍｏｌ、４４％。MS (APCI) m/z 295.2 (M+1). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)
δ 1.91 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 2.38 (m, 2H), 3.48 (s,
6H), 3.60 (dd, J=11, 12, 2H), 4.14 (br d, J=11 Hz, 2H), 4.90 (m, 1H), 5.22 (s,
1H), 8.10 (s, 1H), 9.52 (br s, 1H).

【0111】

Ｂ．ヒドロキシ［４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタンスルホン酸（Ｃ１１）の調製。化合物Ｃ１０（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を塩酸水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）と合わせ、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸一水和物（６４６ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１６時間６７℃に加熱し、その間に反応混合物が淡黄色の溶液になった。これを室温に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整した。亜硫酸水素ナトリウム（７０７ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、ＥｔＯＨと３回共沸させて、未精製のＣ１１をオフホワイトの固体として得たが、この固体は、過剰の亜硫酸水素ナトリウムおよび１当量のｐａｒａ−トルエンスルホン酸ナトリウム塩をまだ含有していた。この未精製材料を次の反応で使用した。回収：２．９ｇ、定量的と考えられる。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), 生成物のピークのみ: δ 1.84 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 3.54 (br dd,
見かけ t, J=12, 12 Hz, 2H), 3.98 (br dd, J=11.3, 4 Hz,
2H), 4.38 (br s, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.93 (br s, 1H), 6.78 (br s, 1H), 8.08 (s,
1H).

【0112】

Ｃ．６−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｃ１２）の調製。前のステップの未精製のＣ１１（１．４５ｇ、≦１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中でスラリー化し、臭化シクロプロピルマグネシウムのＴＨＦ溶液（０．５０Ｍ、３３．９ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）で数回に分けて処理した。わずかな発熱量が観察され、反応液が黄色になり、それを１６時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、塩化アンモニウム水溶液（３Ｍ、２０ｍＬ）で失活させた｛注意：発熱および気体放出｝。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン〜２．５％のＭｅＯＨジクロロメタン溶液）によって精製して、Ｃ１２を淡黄色の固体／ゴム状物質として得たが、^１Ｈ ＮＭＲによって評価したところ、外来のシクロプロピル材料が混入していた。この材料は次のステップまで持ち越された。収率：２５２ｍｇ、＜０．８７ｍｍｏｌ、＜５１％。LCMS m/z 289.3 (M-1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃),
生成物のピークのみ: δ 0.56 (m, 4H), 1.24
(m, 1H), 1.90 (m, 2H), 2.36 (dddd, J=12, 12, 12, 4.6 Hz, 2H), 3.58 (dd, J=12,
12 Hz, 2H), 4.12 (br dd, J=11.7, 4 Hz, 2H), 4.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.81 (tt,
J=11.6, 4.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H).

【0113】

Ｄ．化合物Ｃ１３の調製。Ｃ１２（２５２ｍｇ、＜０．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。次いで反応液を水中に注ぎ、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水で２回、１Ｎ塩酸水溶液で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、減圧下で溶媒を除去すると残渣が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン〜１．５％のＭｅＯＨジクロロメタン溶液）によって精製して、Ｃ１３を淡黄色のゴム状物質として得た。収率：３ステップで１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１９％。LCMS m/z 309.3 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.68 (m, 2H), 0.79 (m, 1H), 0.93 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.95 (m,
2H), 2.40 (m, 2H), 3.62 (br dd, J=12, 12 Hz, 2H), 4.16 (br d, J=12 Hz, 2H),
4.21 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.86 (tt, J=11.7, 4.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 11.00 (br
s, 1H).

【0114】

ステップ２．表題化合物２の合成。化合物Ｃ１３（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３−フェノキシアゼチジン（７５．６ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１０２ｍＬ、０．７３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）中で合わせ、１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水中に注いだ。得られる混合物をジクロロメタンで２回抽出し、有機層を水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液 ２．５％のＭｅＯＨジクロロメタン溶液）によって精製すると、化合物２が得られた。収率：２７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、２０％。LCMS m/z 422.3 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.46 (m, 2H), 0.58 (m, 1H), 0.77 (m, 1H), 0.86 (m, 1H), 1.93 (m,
2H), 2.39 (m, 2H), 2.63 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.19 (dd, J=7.6, 6.1 Hz, 1H), 3.52
(dd, J=7.9, 6.0 Hz, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.83 (br dd, J=7, 7 Hz, 1H), 4.01 (br
dd, J=7, 7 Hz, 1H), 4.15 (br dd, J=11.4, 4 Hz, 2H), 4.82 (tt, J=11.8, 4.2 Hz,
1H), 4.85 (m, 1H), 6.78 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.98 (br t, J=7.4 Hz, 1H), 7.29
(dd, J=8.8, 7.4 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 9.74 (br s, 1H).

【0115】

（実施例３）
１−シクロブチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３−（ピリミジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン

【0116】

【化6】

【0117】

ステップ１．５−アミノ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（Ｃ１４）の調製。シクロブチルヒドラジン二塩酸塩（１１．６３ｇ、７３．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）懸濁液を氷浴で冷却し、固体ナトリウムエトキシド（９．９５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）で４５分間かけて少量ずつ処理を施し、その間反応混合物の内部温度を約０℃に保った。混合物を氷浴中でさらに１時間撹拌し、次いで、（エトキシメチレン）マロノニトリル（８．９３ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液を、反応混合物の内部温度が０℃〜５℃の間に保たれる速度で、約１．５時間かけて滴下添加した。次いで反応液を約１８時間かけて室温に温め、その後それを還流温度で１．５時間加熱した。室温に冷却した後、真空中で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層を追加のＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して未精製のＣ１４を得、これを精製せずに次のステップで使用した。収率：１４．１ｇ、質量回収率＞１００％。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.9 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 4.25 (br s, 2H), 4.45 (m,
1H), 7.5 (s, 1H).

【0118】

ステップ２．５−アミノ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｃ１５）の調製。未精製のＣ１４（１４．１ｇ、≦７３．１２ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却し、予め冷却（氷浴）した濃硫酸（５５ｍＬ）で処理した。冷却浴を取り外し、溶液が得られるまで反応混合物を撹拌した。室温で約１８時間撹拌した後、反応混合物を氷上に注ぎ、これそのものを氷浴で冷却し、引き続いて濃水酸化アンモニウム水溶液を加えてｐＨ約１１〜１２に調整した。得られる沈殿を濾過によって収集し、水で３回、次いでジエチルエーテルで３回洗浄して、Ｃ１５を黄色の固体として得た。収率：２ステップで６．０ｇ、３３ｍｍｏｌ、４５％。MS (APCI) m/z 181.2 (M+1). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)
δ 1.73 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 4.68 (m,
1H), 6.15 (m, 2H), 6.6 (br s, 1H), 7.2 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H).

【0119】

ステップ３．（１Ｓ）−２−［（４−カルバモイル−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチルアセテート（Ｃ１６）の調製。Ｃ１５（５．００ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１２０ｍＬ）に懸濁させた氷冷懸濁液に、（１Ｓ）−２−クロロ−１−メチル−２−オキソエチルアセテート（３．８６ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を１１１℃で８時間加熱し、次いで冷却し、室温で約１８時間撹拌した。反応液を真空中で濃縮してＣ１６を得、これを精製せずに次のステップで使用した。

【0120】

ステップ４．１−シクロブチル−６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｃ１７）の調製。化合物Ｃ１７は、Ｃ３の代わりにＣ１６を使用したことを除き、実施例１のＣ４の合成についての一般手順に従って調製した。さらに、この場合では、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５０：１のクロロホルム：ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｃ１７を固体として得た。収率 ５．７０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、８７％。LCMS m/z 235.3 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.64 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.91 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.75 (m, 2H),
4.26 (br s, 1H), 4.89 (q, J=6.6 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 11.07 (br
s, 1H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.93, 22.42, 29.84, 50.92, 67.67, 104.42, 134.66, 151.71, 159.25,
161.48.

【0121】

ステップ５．（１Ｓ）−１−（１−シクロブチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチルメタンスルホネート（Ｃ１８）の調製。化合物Ｃ１８は、Ｃ４の代わりにＣ１７を使用し、クロマトグラフィーによる精製を０％〜５％のＭｅＯＨジクロロメタン溶液でなく０．５％〜１％のＭｅＯＨクロロホルム溶液で実施したことを除き、実施例１のＣ５の合成についての一般手順に従って調製して、Ｃ１８を固体として得た。収率：６．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、７９％。LCMS m/z 311.4 (M-1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.85 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.93 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.78 (m, 2H),
3.23 (s, 3H), 5.29 (m, 1H), 5.69 (q, J=6.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 11.65 (br s,
1H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.93, 20.39, 29.84, 38.75, 51.07, 74.91, 104.98, 134.71, 151.07,
155.61, 159.27.

【0122】

ステップ６．１−シクロブチル−６−［（１Ｒ）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｃ１９）の調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（２．５０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３．７ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を室温で約１８時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）と混合した。次いで、粉砕した炭酸カリウム（１３．３ｇ、９６ｍｍｏｌ）を加えた後、化合物Ｃ１８（３．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間９０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応液を真空中で濃縮し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２％のＭｅＯＨクロロホルム溶液）によって精製して、Ｃ１９を固体として得た。収率：１．９５ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、７０％。MS (APCI) m/z 287.9 (M-1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.90 (m, 2H), 2.44 (m, 2H),
2.76 (m, 2H), 3.17 (br dd, J=7, 4 Hz, 1H), 3.28 (br dd, J=7, 4 Hz, 1H), 3.58
(m, 3H), 4.44 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 8.12 (s, 1H).

【0123】

ステップ７．表題化合物３の合成。２−クロロピリミジン（７９．２ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ））、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、および化合物Ｃ１９（２００ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で合わせ、混合物を７０℃で８時間加熱した。反応液を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０．５％〜１％のＭｅＯＨクロロホルム溶液）によって精製すると、３が固体として得られた。収率：１０９ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、４３％。LCMS m/z 368.4 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.38 (v br s, 3H), 1.91 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.32
(v br s, 1H), 3.53 (v br m, 2H), 3.97 (v br s, 2H), 5.28 (m, 2H), 6.99 (t,
J=4.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.0 Hz, 2H)

【0124】

（実施例４）
１−イソプロピル−６−［１−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）エチル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン

【0125】

【化7】

【0126】

ステップ１．５−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（Ｃ２０）の調製。（エトキシメチレン）マロノニトリル（１２．８３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）とイソプロピルヒドラジン塩酸塩（１１．０６ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中で合わせた。ジイソプロピルエチルアミン（３６．６ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を滴下添加すると、反応混合物がいくらか温まった。反応液を室温で約１８時間撹拌した。次いで真空中で揮発性物質を除去し、得られる粘稠な黄色の油状物をジクロロメタンに溶解させ、短いシリカゲルカラムにかけた。カラムをジクロロメタン（約３００ｍＬ）に続いてＥｔＯＡｃとヘキサンの１：１混合物（約７５０ｍＬ）で溶離し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶離液を減圧下で濃縮して、Ｃ２０を淡黄色の固体として得た。収率：１２．１ｇ、８０．６ｍｍｏｌ、８１％。LCMS m/z 151.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 1.26 (d, J=6.6 Hz, 6H), 4.41 (七重線, J=6.5 Hz, 1H), 6.52 (br s, 2H), 7.53 (s, 1H).

【0127】

ステップ２．５−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｃ２１）の調製。化合物Ｃ２０（４．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を濃硫酸（約１０ｍＬ）と合わせ、室温で２時間撹拌した。次いで反応液を氷上に注ぎ、濃水酸化アンモニウム水溶液でｐＨ９に調整し、ジクロロメタンとＴＨＦの混合物で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮してＣ２１を得た。収率：３．０２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 169.3 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.39 (d, J=6.6 Hz, 6H), 4.39 (七重線, J=6.6
Hz, 1H), 7.69 (s, 1H).

【0128】

ステップ３．５−［（２−ブロモプロパノイル）アミノ］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｃ２２）の調製。化合物Ｃ２１（１６．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（４００ｍＬ）とトリエチルアミン（３０．８ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）の混合物に溶解させ、氷浴で０℃に冷却した。臭化２−ブロモプロパノイル（４３．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応液を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物をもとの体積の約５分の１に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）と２Ｎ塩酸水溶液（８００ｍＬ）とに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧下で溶媒を除去すると、Ｃ２２が橙色の残渣として得られ、これを精製せずに次のステップで使用した。

【0129】

ステップ４．６−（１−ブロモエチル）−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｃ２３）の調製。未精製Ｃ２２（前のステップのもの、≦１００ｍｍｏｌ）の無水トルエン（８００ｍＬ）懸濁液に、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸一水和物（９．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、フラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備え付け、混合物を還流温度で１６時間加熱した。次いで反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られる混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１００：１のクロロホルム：ＭｅＯＨ）によって精製して、（第二の成分が混入した）Ｃ２３をベージュ色の固体として得た。収率：２ステップで１１．２ｇ、＜３９．３ｍｍｏｌ、＜３９％。LCMS m/z 285.4 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
(主成分のみ): δ 1.45 (d, J=6.7 Hz,
3H), 1.46 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.99 (d, J=6.8 Hz, 3H), 4.96 (七重線, J=6.6 Hz, 1H), 5.13 (q, J=6.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 12.36 (br s,
1H).

【0130】

ステップ５．表題化合物４の合成。３−フェノキシアゼチジン塩酸塩（２６０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、Ｃ２３（２００ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を室温で２時間、次いで還流温度で３時間撹拌した。反応液を真空中で濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：２００：１のクロロホルム：ＭｅＯＨ）にかけて４を得た。収率：１４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、６０％。MS (APCI) m/z 354.0 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.53 (d, J=6.6 Hz, 6H), 3.22
(br dd, J=6, 7 Hz, 1H), 3.39 (br dd, J=6.5, 6.5 Hz, 1H), 3.55 (q, J=6.6 Hz,
1H), 3.87 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 5.02 (七重線, J=6.6 Hz,
1H), 6.77 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.28 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2H), 8.06
(s, 1H), 9.85 (br s, 1H).

【0131】

（実施例５）
２−フルオロ−５−［（１−｛１−［４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］エチル｝アゼチジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル

【0132】

【化8】

【0133】

ステップ１．５−［（２−ブロモプロパノイル）アミノ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｃ２４）の調製。Ｃ２（５．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６５ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした溶液を氷浴で冷却し、臭化２−ブロモプロパノイル（５．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）の滴下添加によって処理した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に温め、周囲温度でさらに２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と２Ｎ塩酸水溶液（５００ｍＬ）とに分配し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮すると、未精製のＣ２４が橙色の残渣として得られ、これを精製せずに次のステップで使用した。

【0134】

ステップ２．６−（１−ブロモエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｃ２５）の調製。前のステップのＣ２４（≦２３．８ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に懸濁させた懸濁液をｐａｒａ−トルエンスルホン酸（２．３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）で処理し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して６時間加熱還流した。次いで混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液に続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１００：１のクロロホルム：ＭｅＯＨ）によって精製した。得られる黄橙色の固体を第二のシリカゲルカラム（溶離液 １００：１のクロロホルム：ＭｅＯＨ）にかけて、Ｃ２５を黄色の固体として得た。収率：２ステップで１．１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１４％。純度：８５％（ＬＣＭＳによる）。LCMS m/z 327.0, 329.1 2つの臭素の同位体(M+1). ¹H
NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.92 (m, 2H), 2.06
(d, J=6.3 Hz, 3H), 2.31 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 5.09
(q, J=6.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H).

【0135】

ステップ３．６−［１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｃ２６）の調製。ｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（５１９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（０．７７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を室温で約１８時間撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応液をさらに３時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣にアセトニトリル（４０ｍＬ）を加えた後、固体炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＣ２５（６５４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで３時間９０℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、濾過し、残存する固体を追加のジクロロメタンで洗浄した。濾液を合わせて真空中で濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４０：１〜２０：１のクロロホルム：ＭｅＯＨ）にかけてＣ２６を得た。収率：３６８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、５８％。MS (APCI) m/z 320.0 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.91 (m, 2H), 2.38 (dddd, 見かけ qd, J=12, 12, 12, 4.6 Hz, 2H), 3.17 (br s, 1H), 3.28 (br s, 1H),
3.52-3.68 (m, 5H), 4.14 (dd, J=11.3, 3.6 Hz, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.85 (tt,
J=11.6, 4.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H).

【0136】

ステップ４．１−｛１−［４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］エチル｝アゼチジン−３−イルメタンスルホネート（Ｃ２７）の調製。Ｃ２６（１．３４ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（１．１７ｍＬ、８．４１ｍｍｏｌ）で、次いで塩化メタンスルホニル（０．４９ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）の滴下添加によって処理した。反応液を室温で約１８時間撹拌し、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜４％のＭｅＯＨジクロロメタン溶液）によって２回精製して、Ｃ２７を固体として得た。収率：１．１２ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 398.3 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.36 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.90 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 3.10 (s, 3H),
3.39 (dd, J=8.3, 5.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J=8.4, 5.3 Hz, 1H), 3.62 (m, 3H), 3.76
(br dd, J=7.4, 7.4 Hz, 1H), 3.84 (br dd, J=7.4, 7.4 Hz, 1H), 4.10 (br d, J=11.6
Hz, 2H), 4.97 (tt, J=11.6, 4.2 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 8.03 (s, 1H).

【0137】

ステップ５．表題化合物５の合成。化合物Ｃ２７（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（３４．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５２．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中で合わせ、混合物を還流温度で約１８時間加熱した。真空中で溶媒を除去すると残渣が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１％〜３％のＭｅＯＨジクロロメタン溶液）によって精製して、５を固体として得た。収率：１９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、３３％。LCMS m/z 439.3 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.37 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.89 (m, 2H), 2.29 (dddd, J=12, 12, 12, 5
Hz, 2H), 3.28 (dd, J=8.3, 5.4 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.61 (m, 3H), 3.86 (br dd,
J=7, 7 Hz, 1H), 3.92 (br dd, J=7, 7 Hz, 1H), 4.09 (br dd, J=11.6, 3.7 Hz, 2H),
4.90 (m, 水のピークにより不明確, 推定1H),
4.98 (tt, J=11.6, 4.3 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 8.03 (s, 1H).

【0138】

（実施例６）
１−シクロペンチル−６−［（１Ｒ）−１−（３−ピリミジン−２−イルアゼチジン−１−イル）エチル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン

【0139】

【化9】

【0140】

ステップ１．（１Ｓ）−１−（１−シクロペンチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチルメタンスルホネート（Ｃ３２）の調製
Ａ．５−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（Ｃ２８）の調製。シクロペンチルヒドラジン二塩酸塩（５０．９ｇ、０．２９４ｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（６４０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、少量ずつのナトリウムエトキシド（４０．０ｇ、０．５８８ｍｏｌ）で２時間かけて処理した。混合物を０℃で４５分間撹拌し、次いで（エトキシメチレン）マロノニトリル（３５．９ｇ、０．２９４ｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液で１時間かけて数回に分けて処理した。加えた後、反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いで１時間かけて室温に温めた。混合物を還流温度で２時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮し、その後残渣を水と混合し、得られる懸濁液を濾過した。収集した固体を水で３回、次いでジエチルエーテルとヘキサンの１：１混合物で３回洗浄し、Ｃ２８をベージュ色の固体として得た。収率：４４．０ｇ、０．２５０ｍｏｌ、８５％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.69 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.06 (m, 4H), 4.34 (m, 1H), 7.50 (s,
1H).

【0141】

Ｂ．５−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｃ２９）の調製。化合物Ｃ２８（４４．０ｇ、０．２５０ｍｏｌ）を濃硫酸（２００ｍＬ）に０℃で少量ずつ加えた。加え終えた後、反応混合物を０℃〜室温に温め、約１８時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、次いで濃水酸化アンモニウム水溶液を加えてｐＨを９〜１０にした。得られる固体を濾過によって収集し、水で３回洗浄し、次いでジエチルエーテルとヘキサンの１：１混合物で３回洗浄して、Ｃ２９をオフホワイトの固体として得た。収率：３９．８ｇ、０．２０５ｍｏｌ、８２％。LCMS m/z 195.4 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 1.57 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 4.52 (m,
1H), 6.15 (s, 2H), 6.61 (br s, 1H), 7.15 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H).

【0142】

Ｃ．（１Ｓ）−２−［（４−カルバモイル−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチルアセテート（Ｃ３０）の調製。Ｃ２９（１６．４ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に懸濁させた氷冷懸濁液に、（１Ｓ）−２−クロロ−１−メチル−２−オキソエチルアセテート（１２ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加した。０℃で４０分間撹拌した後、反応混合物を還流温度で２時間加熱した。次いでそれを室温に冷却し、真空中で濃縮してＣ３０を得、これを次のステップでそのまま使用した。

【0143】

Ｄ．１−シクロペンチル−６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｃ３１）の調製。前のステップの化合物Ｃ３０（８４．４ｍｍｏｌと想定）を水（２００ｍＬ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に溶解させた。この溶液に炭酸カリウム（６０ｇ、０．４３ｍｏｌ）を加え、得られる混合物を５０℃で２日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ３１を黄褐色の固体として得た。収率：２ステップで１７．５ｇ、７０．５ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 249.4 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 1.41 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.90 (m, 4H),
2.06 (m, 2H), 4.61 (q, J=6.6 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 8.02 (s, 1H).

【0144】

Ｅ．Ｃ３２の調製。Ｃ３１（純度９３重量％、８７．７４ｇ、３２８．６ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（４０８ｍＬ）溶液を４−メチルモルホリン（５４．４ｍＬ、４９５ｍｍｏｌ）で処理し、５分後に塩化メタンスルホニル（２６．７ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応の温度を３時間２５℃〜４０℃の間に保った。室温に冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過してモルホリン塩を除去し、フィルターケーキを５〜１０体積の２−メチルテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、Ｃ３２をわずかに黄色の固体として得た。収率：４８．６ｇ、１４９ｍｍｏｌ、４５％。混合画分を合わせ、濃縮して４０グラムの残渣を得、これをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）での摩砕によって精製して、追加のＣ３２を白色の固体として得た。合計収率：７９．５ｇ、２４４ｍｍｏｌ、７４％。LCMS m/z 325.1 (M-1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.75 (m, 2H), 1.86 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.99 (m, 2H), 2.13 (m, 4H),
3.23 (s, 3H), 5.18 (m, 1H), 5.70 (q, J=6.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 11.04 (br s,
1H).

【0145】

ステップ２．２−アゼチジン−３−イルピリミジンジメタンスルホネート（Ｃ３４）の調製
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−ピリミジン−２−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ３３）の調製。亜鉛粉末（１５０．１ｇ、２．３０ｍｏｌ）および分子ふるい（５０ｇ）を反応フラスコ中で合わせ、真空中で１０分間火炎乾燥した。フラスコが室温に戻ったら、そこにＴＨＦ（４Ｌ）を満たし、１，２−ジブロモエタン（２４．４ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間５０℃に加熱し、次いで周囲温度になるようにし、その時点で塩化トリメチルシリル（３３．５ｍＬ、０．２６４ｍｏｌ）を加えた｛注意：若干の発熱｝。混合物を室温で約１８時間撹拌した。Ｃ７（５００ｇ、１．７７ｍｏｌ）を１．５時間かけてゆっくりと加えた後、さらに１８時間撹拌した。別のフラスコにおいて、ＴＨＦ（１．３Ｌ）中で２−ブロモピリミジン（２５３ｇ、１．５９ｍｏｌ）を分子ふるい（８５ｇ）と合わせ、混合物を脱気した。この混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２．７ｇ、０．０２８３ｍｏｌ）で処理し、次いでＣ７からの反応混合物を含有するフラスコに加えた。反応液を２５時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅで濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液（２Ｌ）とＥｔＯＡｃ（２Ｌ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られる黄色の液体残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）で摩砕し、沈殿を濾過によって除去した。濾液を部分的に濃縮すると、固体が沈殿し、この時点の混合物を氷水浴で冷却した。次いで濾過すると固体が得られ、これを最小量の冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄して、Ｃ３３を白色の固体として得、これを次のステップにそのまま使用した。収率：１３１ｇ、０．５５７ｍｏｌ、３１％。GCMS m/z 180 ([M-tert-butyl]+1); 136 ([M-BOC]+1). ¹H
NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.45 (s, 9H), 4.0 (m,
1H), 4.3 (m, 4H), 7.2 (t, 1H), 8.75 (d, 2H).

【0146】

Ｂ．化合物Ｃ３４の調製。Ｃ３３（１３１ｇ、０．５５７ｍｏｌ、前のステップのもの）をジクロロメタン：ジオキサン（９：１の比、１Ｌ）に溶かした氷冷溶液に、メタンスルホン酸（１０８．３ｍＬ、１．６７ｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌しながら約１８時間かけて室温に温めた。沈殿を濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄して、Ｃ３４を白色の固体として得た。収率：１８０ｇ、０．５５０ｍｏｌ、９９％。LCMS m/z 136.2 (M+1). ¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 2.55 (s, 6H), 4.33 (m, 5H), 7.64 (t, J=5.3 Hz, 1H), 8.90 (d, J=5.2
Hz, 2H). ¹³C NMR (75 MHz, D₂O) δ 36.47, 38.53, 49.98, 121.63, 158.08, 164.37.

【0147】

ステップ３．表題化合物６の合成。化合物Ｃ３２（３５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）およびＣ３４（３８．６２ｇ、１１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７００ｍＬ）と混合し、不均一な反応混合物をトリエチルアミン（１３４ｍＬ、９６１ｍｍｏｌ）で処理し、３．５時間８０℃に加熱した。反応液は、均一になり淡黄色になった。生成物をポット温度８０〜９０℃で蒸留して、３５０〜５００ｍＬのアセトニトリルが残るまで濃縮した。次いでそれを室温に冷ましながら結晶化した。混合物を約１８時間撹拌し、次いで濾過して、６を固体として得た。収率：２１ｇ、５７．５ｍｍｏｌ、５４％。結晶化するのでなくクロマトグラフィーにかけた以外は同様の条件下で調製した６のサンプルについては、生成物の少ない方の鏡像異性体を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルクロマトグラフィー（５μｍ、２．１×２５ｃｍ、移動相：７０：３０の二酸化炭素：ＭｅＯＨ、流量６５ｇ／分）によって除去した。化合物６は、保持時間が約３．３５分の、２番目に溶出する鏡像異性体であった。LCMS m/z 366.2 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.11 (m, 4H),
3.58 (m, 2H), 3.71 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 1H), 3.79 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 5.16
(m, 1H), 7.19 (t, J=4.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.0 Hz, 2H), 9.86 (br
s, 1H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 18.07, 24.73, 32.38, 32.45, 37.61, 56.69, 57.69, 57.78, 65.09,
105.09, 119.00, 134.54, 157.11, 157.93, 160.39, 169.82 (１個の芳香族シグナルが観測されず).

【0148】

（実施例７）
６−［（１Ｒ）−１−（３−キノリン−２−イルアゼチジン−１−イル）エチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン

【0149】

【化10】

【0150】

ステップ１．２−アゼチジン−３−イルキノリン（Ｃ３７）の調製
Ａ．２−ヨードキノリン（Ｃ３５）の調製。２−クロロキノリン（８．１８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル（９８％、６．４８ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（９８％、１５．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）をプロピオニトリル（５０ｍＬ）と混合し、還流温度で約１８時間加熱した。次いで反応液を室温に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、２５ｍＬ）で失活させた。ＥｔＯＡｃで抽出した後、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０〜１００％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製するとＣ３５が得られた。収率：５．３３ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、４２％。LCMS m/z 255.9 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.57 (ddd, J=8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (m, 4H), 8.05 (br d, J=8.5
Hz, 1H).

【0151】

Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル３−キノリン−２−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ３６）の調製。化合物Ｃ３６は、２−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりにＣ３５を使用し、パラジウム触媒およびＣ３５を加えた後に反応液を５０℃で１８時間撹拌したことを除き、実施例１のＣ８の合成についての一般手順に従って調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配 ０〜１００％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製して、Ｃ３６を得た。収率：１．０５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、４７％。LCMS m/z 285.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H), 4.07 (m, 1H), 4.30 (dd, J=8.6, 5.9 Hz, 2H), 4.41 (dd,
J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J=8.1, 6.9, 1.1 Hz, 1H),
7.72 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.07 (br d,
J=8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.5 Hz, 1H).

【0152】

Ｃ．Ｃ３７の調製。Ｃ３６（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を塩酸メタノール溶液（１．２５Ｍ、５０ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）に溶かした溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で生成物を遊離塩基に変換した後、ジクロロメタンで抽出した。真空中で溶媒を除去すると、Ｃ３７が得られた。収率：３１０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、４８％。LCMS m/z 185.2 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 3.80 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 3.91 (dd, J=7.4, 7.4
Hz, 2H), 4.16 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J=8.1, 6.9, 1.1 Hz,
1H), 7.74 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.32 (d, J=8.5 Hz, 1H).

【0153】

ステップ２．表題化合物７の合成。化合物７は、Ｃ９の代わりにＣ３７を使用し、クロマトグラフィーをＥｔＯＨ中０〜１０％のＥｔＯＡｃ勾配を用いて実施したことを除き、実施例１の１の合成についての一般手順に従って調製して、７をガラスとして得た。収率：４８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、７９％。LCMS m/z 431.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.93 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.39 (m, 2H),
3.63 (m, 4H), 3.79 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.86 (tt,
J=11.7, 4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J=8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H),
7.73 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H),
8.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1H).

【0154】

（実施例８）
６−｛（１Ｒ）−１−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン

【0155】

【化11】

【0156】

ステップ１．２−アゼチジン−３−イル−６−メチルピリジン（Ｃ３９）の調製
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ３８）の調製。化合物Ｃ３８は、２−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに２−ブロモ−６−メチルピリジンを使用したことを除き、実施例１のＣ８の合成についての一般手順に従って調製した。収率：３９７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、４５％。LCMS m/z 249.2 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.46 (s, 9H), 2.54 (s, 3H), 3.85 (tt, J=8.8, 6.1 Hz, 1H), 4.13 (dd,
J=8.6, 6.1 Hz, 2H), 4.30 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.08
(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H). ¹³C NMR (100
MHz, CDCl₃) δ 24.72, 28.65, 35.42, 55.2 (v 広幅), 79.61, 118.32, 121.61, 137.05, 156.75, 158.39, 160.60.

【0157】

Ｂ．化合物Ｃ３９の調製。化合物Ｃ３９は、Ｃ８の代わりにＣ３８を使用したことを除き、実施例１のＣ９の合成についての一般手順に従って調製した。収率：７４．１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１００％。LCMS m/z 149.1 (M+1)。

【0158】

ステップ２．化合物８の合成。化合物８は、Ｃ９の代わりにＣ３９を使用したことを除き、実施例１の１の合成についての一般手順に従って調製した。化合物８は、オフホワイトの固体として単離した。収率：４１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、３１％。LCMS m/z 395.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.91 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.38 (m, 2H),
2.54 (s, 3H), 3.45 (dd, J=6.5, 6.5 Hz, 1H), 3.55-3.65 (m, 4H), 3.72-3.85 (m,
3H), 4.14 (dd, J=11.4, 3.9 Hz, 2H), 4.84 (tt, J=11.6, 4.2 Hz, 1H), 7.02 (d,
J=7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H). 8.06 (s,
1H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 18.19, 24.54, 32.17, 36.64, 53.69, 57.53, 58.65, 65.16, 67.01,
105.31, 118.39, 121.25, 134.72, 136.64, 151.89, 157.86, 158.08, 159.73, 160.80.

【0159】

（実施例９）
６−｛（１Ｒ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン

【0160】

【化12】

【0161】

ステップ１．３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン（Ｃ４０）の調製。水酸化パラジウム（５００ｍｇ）と１−（ジフェニルメチル）−３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）中で合わせ、５０ｐｓｉで１８時間水素化した。次いで反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：００：５：２のクロロホルム：ＭｅＯＨ：濃水酸化アンモニウム水溶液）によって精製して、Ｃ４０を得た。収率：１８８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、７５％。LCMS m/z 168.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.44 (br s, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 6.66 (m,
2H), 6.93 (m, 2H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 54.55, 70.81, 115.43, 115.51, 115.76, 115.99, 152.96, 156.15,
158.53.

【0162】

ステップ２．表題化合物９の合成。化合物９は、Ｃ９の代わりにＣ４０を使用したことを除き、実施例１の１の合成についての一般手順に従って調製した。収率：２５８ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 414.4 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.36 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.91 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.37 (m, 2H),
3.23 (br s, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.61 (m, 3H), 3.88 (br s, 2H), 4.14 (dd, J=11.5,
4.0 Hz, 2H), 4.75-4.88 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 8.06 (s, 1H).この材料（８０％ｅｅ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラムを使用するクロマトグラフィー（溶離液：８５：１５の二酸化炭素：ＭｅＯＨ）にかけた後、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（溶離液：１００：１のクロロホルム：ＭｅＯＨ）にかけて、純粋な鏡像異性体９を得た。収率：１０２ｍｇ。鏡像体過剰率：１００％、ＬＣＭＳおよび^１Ｈ ＮＭＲは基本的に変わりなし。

【0163】

（実施例１０）
６−｛（１Ｒ）−１−［３−（５−クロロピリミジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン

【0164】

【化13】

【0165】

ステップ１．２−アゼチジン−３−イル−５−クロロピリミジン（Ｃ４２）の調製
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロピリミジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ４１）の調製。化合物Ｃ４１は、２−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに、５−クロロ−２−ヨードピリミジンを使用し、反応を室温で実施し、１：４のＥｔＯＡｃ：ヘプタンを使用してクロマトグラフィーによる精製を実施したことを除き、実施例１のＣ８の合成についての一般手順に従って調製した。収率：１．１３ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、４２％。LCMS m/z 270.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.44 (s, 9H), 4.00 (tt, J=8.8, 6.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=8.5, 6.0
Hz, 2H), 4.31 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 8.66 (s, 2H). ¹³C NMR
(100 MHz, CDCl₃) δ 28.32, 35.59, 54.0 (br),
79.48, 129.47, 155.69, 156.32, 168.01.

【0166】

Ｂ．化合物Ｃ４２の合成。化合物Ｃ４２は、Ｃ８の代わりにＣ４１を使用したことを除き、実施例１のＣ９の合成についての一般手順に従って調製した。収率：１７０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１００％。LCMS m/z 170.1 (M+1)。

【0167】

ステップ２．表題化合物１０の合成。化合物１０は、Ｃ９の代わりにＣ４２を使用したことを除き、実施例１の１の合成についての一般手順に従って調製した。収率：２４０ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 416.0 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.91 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.38 (m, 2H),
3.52-3.64 (m, 4H), 3.68 (dd, J=7.3, 7.3 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=7.7, 7.7 Hz, 2H),
3.99 (m, 1H), 4.14 (dd, J=11.3, 4.0 Hz, 2H), 4.83 (tt, J=11.6, 4.2 Hz, 1H),
8.06 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 9.9 (br s, 1H). ¹³C NMR (100 MHz,
CDCl₃) δ 18.02, 32.18, 37.06, 53.76, 56.80,
57.83, 65.02, 67.03, 105.32, 129.44, 134.74, 151.88, 155.60, 157.81, 160.52,
167.62.

【0168】

（実施例１１）
６−［（１Ｒ）−１−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）エチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン

【0169】

【化14】

【0170】

ステップ１．３−フェニルアゼチジン（Ｃ４３）の調製。化合物Ｃ４３は、１−（ジフェニルメチル）−３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジンの代わりに１−（ジフェニルメチル）−３−フェニルアゼチジン（Ｍ．Ｃ．ＨｉｌｌｉｅｒおよびＣ−ｙ．Ｃｈｅｎ、Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ．２００６、７１、７８８５〜７８８７を参照されたい）を使用し、シリカゲルクロマトグラフィーを１００：５：１のクロロホルム：ＭｅＯＨ：濃水酸化アンモニウム水溶液を溶離液として実施したことを除き、実施例９のＣ４０の合成についての一般手順に従って調製した。収率：４２７ｍｇ（多少の不純物を含有する）、＜３．２１ｍｍｏｌ、＜１９％。LCMS m/z 134.0 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD),
生成物のピークのみ: δ 4.02 (m, 2H), 4.11
(m, 3H), 7.29 (m, 5H).

【0171】

ステップ２．表題化合物１１の合成。化合物１１は、Ｃ９の代わりにＣ４３を使用し、クロマトグラフィーによる精製を２００：１のクロロホルム：ＭｅＯＨを溶離液として実施したことを除き、実施例１の１の合成についての一般手順に従って調製した。収率：４８５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、６７％。鏡像体過剰率：８９．５％。LCMS m/z 380.2 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.34 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.92 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.39 (m, 2H),
3.25 (dd, J=5.6, 5.6 Hz, 1H), 3.38 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 1H), 3.51 (q, J=6.7 Hz,
1H), 3.62 (m, 2H), 3.79 (m, 3H), 4.15 (br dd, J=11.5, 3.4 Hz, 2H), 4.84 (tt,
J=11.6, 4.2 Hz, 1H), 7.23-7.37 (m, 5H), 8.07 (s, 1H), 9.87 (br s, 1H). ¹³C
NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 18.23, 32.17, 34.96,
53.72, 59.03, 60.24, 65.43, 67.01, 105.31, 126.80, 128.56, 134.74, 141.41,
151.83, 157.78, 160.56 (１個の芳香族シグナルが観測されず).この材料を、キラルクロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２．１×２５ｃｍ、移動相：８５：１５の二酸化炭素：ＭｅＯＨ、流量６５ｇ／分）にかけて、純粋な鏡像異性体１１を得た。収率：３３３ｍｇ。鏡像体過剰率：１００％、ＬＣＭＳおよび^１Ｈ ＮＭＲは基本的に変わりなし。

【0172】

（実施例１２）
６−［（１Ｒ）−１−（３−ピラジン−２−イルアゼチジン−１−イル）エチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン

【0173】

【化15】

【0174】

ステップ１．２−アゼチジン−３−イルピラジン（Ｃ４５）の調製
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−ピラジン−２−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ４４）の調製。化合物Ｃ４４は、２−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに２−ヨードピラジンを使用したことを除き、実施例１のＣ８の合成についての一般手順に従って調製した。収率：３６０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、４３％。LCMS m/z 236.2 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.46 (s, 9H), 3.91 (tt, J=8.7, 5.9 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=8.5, 6.0
Hz, 2H), 4.32 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 8.47 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.50 (d,
J=1.7 Hz, 1H), 8.60 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H). ¹³C NMR (100 MHz,
CDCl₃) δ 28.35, 32.59, 54.55 (br), 79.63,
143.17, 143.70, 144.52, 156.30 (１個の低磁場シグナルが観測されず).

【0175】

Ｂ．Ｃ４５の調製。化合物Ｃ４５は、Ｃ８の代わりにＣ４４を使用したことを除き、実施例１のＣ９の合成についての一般手順に従って調製した。収率：６７．６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１００％。LCMS m/z 136.1 (M+1)。

【0176】

ステップ２．表題化合物１２の合成。化合物１２は、Ｃ９の代わりにＣ４５を使用し、クロマトグラフィーによる精製を２００：１、次いで１００：１のクロロホルム：ＭｅＯＨを溶離液として実施したことを除き、実施例１の１の合成についての一般手順に従って調製した。MS (APCI) m/z 382.2 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 1.35 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.90 (br d, J=12.5 Hz, 2H),
2.36 (m, 2H), 3.50 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 1H), 3.56-3.67 (m, 4H), 3.81 (m, 2H),
3.93 (m, 1H), 4.13 (br dd, J=11.5, 3.6 Hz, 2H), 4.84 (tt, J=11.7, 4.2 Hz, 1H),
8.05 (s, 1H), 8.46 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.57 (dd, J=2.5,
1.7 Hz, 1H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 17.92, 32.15, 34.10, 53.73, 56.95, 58.35, 64.93, 66.98, 105.25,
134.69, 143.10, 143.93, 144.23, 151.79, 155.54, 157.98, 160.19.

【0177】

（実施例１３）
１−シクロペンチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３−（ピリミジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン

【0178】

【化16】

【0179】

ステップ１．１−シクロペンチル−６−［（１Ｒ）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｃ４６）の調製。化合物Ｃ４６は、Ｃ１８の代わりにＣ３２を使用したことを除き、実施例３のＣ１９の合成についての一般手順に従って調製した。収率：２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ、６９％。MS (APCI) m/z 302.0 (M-1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.97 (m, 2H),
2.10 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.51-3.65 (m, 3H), 4.44 (m, 1H), 5.17
(m, 1H), 8.09 (s, 1H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 18.25, 24.69, 32.41, 57.75, 61.87, 62.15, 62.57, 64.63, 104.92,
134.62, 152.11, 159.04, 160.41.

【0180】

ステップ２．表題化合物１３の合成。化合物１３は、Ｃ１９の代わりにＣ４６を使用したことを除き、実施例３の３の合成についての一般手順に従って調製した。収率：１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２１％。LCMS m/z 382.3 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.34 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.08 (m, 4H),
3.25 (br s, 1H), 3.42 (br s, 1H), 3.56 (br s, 1H), 3.92 (br s, 2H), 5.15 (m,
1H), 5.27 (m, 1H), 6.96 (t, J=4.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.49 (d, J=4.8 Hz,
2H), 9.89 (br s, 1H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 18.02, 24.68, 32.36, 57.71, 58.44, 60.22, 65.14 (br), 65.31,
105.02, 115.58, 134.51, 151.93, 157.89, 159.38, 163.99 (１個の芳香族シグナルが観測されず).

【0181】

この材料（８５％ｅｅ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラムを使用するクロマトグラフィー（溶離液：９０：１０の二酸化炭素：ＭｅＯＨ）にかけた後、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（溶離液：１００：１のクロロホルム：ＭｅＯＨ）にかけて、純粋な鏡像異性体１３を得た。収率：６８ｍｇ。LCMS m/z 382.3 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.37 (br s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 3.30 (br
s, 1H), 3.47 (br s, 1H), 3.60 (br s, 1H), 3.96 (br s, 2H), 5.16 (m, 1H), 5.29
(m, 1H), 6.98 (t, J=4.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.50 (d, J=4.8 Hz, 2H), 9.87 (br
s, 1H).

【0182】

追加実施例
市販されていない（以下の表２で示す）実施例１４〜８７の化合物の合成で使用する側鎖は、以下の方法に従って調製した。

【0183】

調製例１
３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）アゼチジンの調製

【0184】

【化17】

Ａ．１，１−ジフェニルメタンアミン（Ｃ４７）の調製。ベンゾフェノン（２５０ｇ、１．３７ｍｏｌ）、ホルムアミド（２５０ｍＬ）、および８５％ギ酸（３１．５ｍＬ）の混合物を３時間１９０℃に加熱した。反応混合物を１４０℃に冷却し、冷水（１．２Ｌ）中に注いだ。得られる沈殿を濾過によって収集し、これに濃塩酸水溶液（６００ｍＬ）を加え、反応混合物を激しく撹拌しながら還流温度で加熱した。塩酸塩を濾過によって収集し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄した。白色の結晶を２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を減圧下で蒸留して、Ｃ４７を無色の油状物として得た。収率：２２７．５ｇ、１．２４ｍｏｌ、９０％。

【0185】

Ｂ．１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（Ｃ４８）の調製。２−（クロロメチル）オキシラン（２６０ｇ、２．８１ｍｏｌ）およびＣ４７（５００ｇ、２．７３ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１Ｌ）に溶かした溶液を、還流温度で４日間加熱した。減圧下で溶媒を除去して白色の沈殿を得、これを濾過によって収集した。固体をアセトンで洗浄し、乾燥させてＣ４８を得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。

【0186】

Ｃ．１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イルメタンスルホネート（Ｃ４９）の調製。Ｃ４８（３６０ｇ、１．３１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３０ｇ、３．２６ｍｏｌ）をジクロロメタン（３Ｌ）に溶かした溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（１８０ｇ、１．５７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で失活させ、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ４９を得た。収率：３６０ｇ、１．１４ｍｏｌ、８７％。

【0187】

Ｄ．１−（ジフェニルメチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン（Ｃ５０）の調製。Ｃ４９（３１７ｇ、１．０ｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５Ｌ）溶液に、４−（トリフルオロメチル）フェノール（１９４．４ｇ、１．２ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６５．６ｇ、１．２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で約２０時間加熱し、次いで混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（８００ｍＬ）を加え、有機相を水で洗浄し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５：１のヘキサン：ジエチルエーテル）によって精製して、Ｃ５０を得た。収率：３７３ｇ、０．９７ｍｏｌ、９７％。

【0188】

Ｅ．化合物Ｐ１の調製。Ｃ５０（１９１ｇ、０．５０ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２Ｌ）溶液に１０％水酸化パラジウム担持炭素（９．６ｇ）を加え、懸濁液を４５ｐｓｉにて６０℃で約１８時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮してＰ１を得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。収率：８６．６ｇ、０．４０ｍｏｌ、８０％。LCMS m/z 218.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.85 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 6.77 (d, 2H), 7.50 (m,
2H).

【0189】

調製例２
３−（３−クロロフェノキシ）アゼチジンの調製

【0190】

【化18】

Ａ．１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（Ｃ４８）の調製。化合物Ｃ４８は、２−（クロロメチル）オキシランの代わりに１，３−ジクロロプロパン−２−オールを使用したことを除き、調製例１に記載の手順に従って調製した。収率：４３２１ｇ、１５．７ｍｏｌ、４８％。

【0191】

Ｂ．１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル メタンスルホネート（Ｃ４９）の調製。化合物Ｃ４９は、調製例１に記載の手順に従って調製して、Ｃ４９を黄色の固体として得た。収率：３０３ｇ、０．９６ｍｏｌ、９１％。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ 2.91 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.02 (m,
1H), 7.14 (m, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.31 (m, 4H).

【0192】

Ｃ．３−（３−クロロフェノキシ）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（Ｃ５１）の調製。水素化ナトリウム（６０％、油中分散液、２５．２ｇ、０．６３ｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５Ｌ）に懸濁させた撹拌した懸濁液に、０℃で３−クロロフェノール（７０．８８ｇ、０．６３ｍｏｌ）を加えた。加え終えた後、反応混合物を１時間撹拌し、次いでＣ４９（２００ｇ、０．６３ｍｏｌ）を一度に加えた。反応液を還流温度で３時間加熱し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）によって精製して、Ｃ５１を淡黄色の固体として得た。収率：１２３ｇ、０．３５ｍｏｌ、５１％。

【0193】

Ｄ．化合物Ｐ２の調製。Ｃ５１（２００ｇ、０．５６９ｍｏｌ）のジクロロメタン（２Ｌ）溶液に、室温でクロロギ酸２−クロロエチル（７５ｍＬ、０．７２６ｍｏｌ）を滴下添加した。加え終えた後、反応混合物を４時間撹拌し、濃縮乾燥した。残渣をＭｅＯＨ（２Ｌ）に溶解させ、反応混合物を還流温度で３時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を加え、得られる沈殿を濾過して、Ｐ２を白色の固体として得た。収率：６０ｇ、０．２７ｍｏｌ、４４．５％。LCMS m/z 184.4 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 3.95 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 6.85 (m,
1H), 6.97 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 9.58 (br s, 2H).

【0194】

調製例３
３−（３−フルオロフェノキシ）アゼチジンの調製

【0195】

【化19】

Ａ．３−（３−フルオロフェノキシ）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（Ｃ５２）の調製。化合物Ｃ５２は、３−クロロフェノールの代わりに３−フルオロフェノールを使用したことを除き、調製例２でＣ５１の合成について記載した手順に従って調製した。収率：９．５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、８５％。この材料をさらに精製せずに次のステップで使用した。

【0196】

Ｂ．化合物Ｐ３の調製。Ｃ５２（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、ギ酸アンモニウム（４．２ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加えた後、１０％パラジウム担持炭素（１ｇ）を加え、得られる懸濁液を還流温度で６時間加熱した。次いで触媒をＣｅｌｉｔｅでの濾過によって除去し、固体をＥｔＯＨで洗浄した。濾液を合わせて真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、Ｐ３をその遊離塩基として得た。これを塩酸エタノール溶液中にて０℃で撹拌することにより塩酸塩に変換した。１時間後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣を撹拌し、ジエチルエーテルで洗浄して、Ｐ３をオフホワイトの固体として得た。収率：１．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ、５０％。融点１０４〜１０６℃。MS m/z 168 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.94 (br s, 2H), 4.42 (br s, 2H), 5.05-5.11 (m, 1H), 6.71-6.74 (dd,
J =2.2, 2.2 Hz, 1H), 6.76-6.80 (m, 1H), 6.82-6.87 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H),
9.61 (br s, 2H).

【0197】

調製例４
２−アゼチジン−３−イルピリジン二塩酸塩の調製

【0198】

【化20】

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−ピリジン−２−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ５３）の調製。化合物Ｃ５３は、２−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに２−ブロモピリジンを使用したことを除き、実施例１でＣ８の調製について記載した手順に従って調製した。収率：１５．７ｇ、６７ｍｍｏｌ、６７％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.40 (s, 9H), 3.87-4.04 (m, 3H), 4.15-4.19 (m, 2H), 7.25-7.32 (m,
2H), 7.74 (dd, J=6, 6 Hz, 1H), 8.59 (d, J=4 Hz, 1H).

【0199】

Ｂ．化合物Ｐ４の調製。Ｃ５３（１５．７ｇ、６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）溶液に塩酸ジオキサン溶液（４Ｍ、６７ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０〜５０℃で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨから再結晶させて、Ｐ４を得た。収率：１１．２ｇ、５４．１ｍｍｏｌ、８０％。MS (APCI) m/z 135.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 4.26-4.31 (m, 4H), 4.48-4.57 (m, 1H), 7.77 (dd,
J=7.1, 7.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.36 (dd, 1H, J=7, 7.1 Hz), 8.76
(d, J=7 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.89 (s, 1H).

【0200】

調製例５
４−アゼチジン−３−イルピリジン二塩酸塩の調製

【0201】

【化21】

化合物Ｐ５は、調製例４でＰ４の合成について記載した一般手順に従って調製した。得られる沈殿を濾別し、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合物から再結晶させて、二塩酸塩Ｐ５を得た。収率：６．６ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、６８％。MS (APCI) m/z 135.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 4.1-4.2 (m, 2H), 4.27-4.45 (m, 3H), 8.1 (d, J=6.6 Hz,
2H), 8.91 (d, J=6 Hz, 2H), 9.66 (br s, 1H), 9.82 (br s, 1H).

【0202】

調製例６
３−アゼチジン−３−イルピリジン二塩酸塩の調製

【0203】

【化22】

化合物Ｐ６は、調製例４でＰ４の合成について記載した一般手順に従って調製して、二塩酸塩Ｐ６を得た。収率：８ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、５３％。MS (APCI) m/z 135.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 4.13-4.22 (m, 2H), 4.26-4.36 (m, 3H), 8.00 (dd,
J=6.1, 6.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.81 (d, J=6.1 Hz, 1H), 9.01 (s,
1H), 9.52 (br s, 1H), 9.74 (br s, 1H).

【0204】

調製例７
５−アゼチジン−３−イルピリミジン二塩酸塩の調製

【0205】

【化23】

化合物Ｐ７は、調製例４でＰ４の合成について記載した一般手順に従って調製して、二塩酸塩Ｐ７を得た。収率：５．２ｇ、２５ｍｍｏｌ、３９％。¹H NMR: (400 МHz,
DMSO-d₆) δ 4.15-4.22 (m, 3H), 4.24-4.30 (m,
2H), 9.02 (s, 2H), 9.17 (s, 1H), 9.41-9.57 (s, 1H), 9.59-9.75 (s, 1H).

【0206】

調製例８
３−アゼチジン−３−イルピリダジン二塩酸塩の調製

【0207】

【化24】

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−ピリダジン−３−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ５４）の調製。化合物Ｃ５４は、２−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに３−クロロピリダジンを使用したことを除き、実施例１のＣ８の合成で記載した手順に従って調製した。収率：５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１０％。

【0208】

Ｂ．化合物Ｐ８の調製。化合物Ｐ８は、Ｃ５３の代わりにＣ５４を使用したことを除き、Ｐ４の調製で記載した手順に従って調製した。収率：３．７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、５４％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.13-4.22 (m, 2H), 4.26-4.36 (m, 3H), 8.00 (dd, J=6, 6 Hz, 1H),
8.65 (d, J=6 Hz, 1H), 8.81 (d, J=6 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 9.74
(br s, 1H).

【0209】

調製例９
４−アゼチジン−３−イルピリミジントリス（トリフルオロ酢酸塩）の調製

【0210】

【化25】

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ５５）の調製。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（２２．３ｇ、０．１１１ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２４．４ｇ、０．１５０ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５．０ｇ、０．１５４ｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）とトリエチルアミン（２２．６ｍＬ、０．１６２ｍｏｌ）の混合物に懸濁させた懸濁液を加えた。得られる混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで反応液を真空中で濃縮した。残渣を水（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に溶き、有機層を分離し、５％クエン酸水溶液（２×２００ｍＬ）、水（２×１５０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を除去すると、Ｃ５５が淡黄色の油状物として得られた。収率：２８．１５ｇ、０．１２ｍｏｌ、１００％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.12-4.09 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.63 (s,
3H), 3.17 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).

【0211】

Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル３−アセチルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ５６）の調製。臭化メチルマグネシウムをＴＨＦとトルエンの混合物（２５：７５）に溶かした１．４Ｍ溶液（９９．０ｍＬ、０．１３９ｍｏｌ）に、Ｃ５５（２７．１ｇ、０．１１１ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を４０分間かけて滴下添加し、その間反応温度を約０℃に保った。加え終えた後、混合物を１０〜１５℃で２時間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１０％クエン酸水溶液（１５０ｍＬ）で失活させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を除去すると残渣が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム）によって精製して、Ｃ５６を得た。収率：２０．６ｇ、０．１０ｍｏｌ、９３％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.04-4.02 (m, 4H), 3.43-3.35 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).

【0212】

Ｃ．ｔ−ブチル３−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノイル］アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ５７）の調製。Ｃ５６（２０．６ｇ、０．１０３ｍｏｌ）のＤＭＦジメチルアセタール溶液を還流温度で４５時間加熱した。反応混合物を蒸発にかけ、トルエン（２×２００ｍＬ）と共沸させてＣ５７を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。収率：２８．０ｇ、０．１１ｍｏｌ、＞１００％。

【0213】

Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル３−ピリミジン−４−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ５８）の調製。ナトリウムメトキシド（３．３３ｇ、０．０６２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）溶液に、ホルムアミジン塩酸塩（４．９６ｇ、０．０６２ｍｏｌ）およびＣ５７のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）溶液を順次加えた。反応混合物を還流温度で５０時間加熱し、溶媒をジオキサンと交換し、混合物を還流温度でもう４０時間加熱した。その時点で、真空中で溶媒を除去し、残渣を水（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｃ５８を得た。収率：２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ、２１％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.18 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.48
(dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 4.21-4.17 (m, 2H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.96-3.88
(m, 1H), 1.39 (s, 9H).

【0214】

Ｅ．化合物Ｐ９の調製。Ｃ５８（１．９ｇ、８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした０〜５℃の溶液に、トリフルオロ酢酸（９．９ｍＬ、１４．７ｇ、０．１３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷却しながら３０分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られる残渣をジクロロメタン（５×５０ｍＬ）、さらにＭｅＯＨ（５×５０ｍＬ）と共沸させて、Ｐ９を褐色のシロップとして得た。収率：２．４２ｇ、７．９ｍｍｏｌ、９９％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.33 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 9.24 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.78 (d,
J=5.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 4.33-4.19 (m, 5H).

【0215】

調製例１０
４−アゼチジン−３−イル−２−メチルピリミジントリス（トリフルオロ酢酸塩）の調製

【0216】

【化26】

化合物Ｐ１０は、調製例９に記載の一般手順に従って調製して、Ｐ１０を白色の固体として得た。収率：２０．８ｇ、４２．２ｍｍｏｌ、９６％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 15.29 (br s, 2H), 9.15 (br s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.66 (d, J=5.1
Hz, 1H), 7.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.29-4.15 (m, 5H), 2.65 (s, 3H).

【0217】

調製例１１
２−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピリミジントリフルオロ酢酸塩の調製

【0218】

【化27】

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｃ５９）の調製。ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（９９０ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５９３ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで２−クロロピリミジン（６０６ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で撹拌し、薄層クロマトグラフィーによってモニターした。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のＥｔＯＡｃヘキサン溶液）によって精製して、Ｃ５９を得た。収率：１．２９ｇ、４．９ｍｍｏｌ、９２％。LCMS m/z 266.3 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.43 (s, 9H), 2.10-2.25 (m, 2H), 3.50-3.64 (m, 4H), 5.51(m, 1H),
6.93 (m, 1H), 8.50 (m, 2H).

【0219】

Ｂ．化合物Ｐ１１の調製。Ｃ５９（１．２９ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をジクロロエタン（１５ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で４時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、生成物を高真空中で乾燥させて、トリフルオロ酢酸塩Ｐ１１を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。LCMS m/z 166.2 (M+1)。Ｐ１１の（Ｒ）−鏡像異性体は、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを出発材料として使用し、同じようにして調製することができる。

【0220】

調製例１２
２−アゼチジン−３−イル−５−メチルピリミジン二塩酸塩の調製

【0221】

【化28】

Ａ．２−クロロ−５−メチルピリミジン（Ｃ６０）の調製。２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（５０ｇ、０．３１ｍｏｌ）、水（５００ｍＬ）、および亜鉛塵（５０ｇ、０．９４ｍｏｌ）の混合物を還流温度で終夜加熱した。反応混合物を濾過し、濾液をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を石油エーテルから再結晶させて、化合物Ｃ６０を白色の固体として得た。収率：２７．９ｇ、０．２２ｍｏｌ、７５％。LCMS m/z 129.3 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.25 (s, 3H), 8.40 (s, 2H).

【0222】

Ｂ．２−ヨード−５−メチルピリミジン（Ｃ６１）の調製。０℃に冷却したヨウ化水素酸（１３ｍＬ）をＣ６０（２．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、チオ硫酸ナトリウムで処理した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製して、Ｃ６１を白色の粉末として得た。収率：１．５４ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、４５％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.24 (s, 3H), 8.29 (s, 2H).

【0223】

Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−メチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ６２）の調製。化合物Ｃ６２は、２−ブロモ−４−メチルピリジンの代わりに２−ヨード−５−メチルピリミジンＣ６１を使用したことを除き、実施例１でＣ８の合成について記載した手順に従って調製した。収率：１．０１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、８１％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.44 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 4.25 (m, 3H), 4.33 (m, 2H), 8.78 (s,
2H).

【0224】

Ｄ．化合物Ｐ１２の調製。Ｃ６２（４６９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のプロパン−２−オール溶液に、塩酸のプロパン−２−オール溶液（１Ｎ、０．３７６ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（６Ｎ、０．６２５ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）で処理した。有機層をデカントし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られる固体をジクロロメタン（１ｍＬ）とジエチルエーテル（１０ｍＬ）の混合物で摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、Ｐ１２を得た。収率：２０３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、７２％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.34 (s, 3H), 4.18-4.23 (m, 5H), 8.66 (s, 2H).

【0225】

調製例１３
２−（アゼチジン−３−イルメチル）ピリミジンの調製

【0226】

【化29】

Ａ．２−（クロロメチル）ピリミジン（Ｃ６３）の調製については、Ｍ．Ｇ．Ｎ．ＲｕｓｓｅｌおよびＲ．Ｗ．Ｃａｒｌｉｎｇ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５、４８、１３６７〜１３８３、ならびにＹ．ＴｏｄｏｒｏｋｉおよびＭ．Ｓａｗａｄａ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４、１３、３６３〜３８６に記載されている。

【0227】

Ｂ．トリフェニル（ピリミジン−２−イルメチル）ホスホニウムクロリド（Ｃ６４）の調製。Ｃ６３（８ｇ、４８．５ｍｏｌ）のベンゼン（８０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（１２．７ｇ、４８．５ｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で約２４時間加熱した。反応混合物が室温まで冷却させた後、得られる固体を濾過し、ベンゼン（８０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、Ｃ６４を得た。収率：１７．１ｇ、４８．２ｍｏｌ、９９％。LCMS (ES⁺) m/z 355.2 (M⁺)。

【0228】

Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリミジン−２−イルメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ６５）の調製。Ｃ６４（９００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（２２１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（４７３ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約１８時間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で処理した。混合物を１０分間撹拌し、有機層をデカントし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルに予備吸着させ、クロマトグラフィーによって精製して、Ｃ６５を得た。収率：４６０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、８０％。LCMS (ES⁺) m/z 248.3 (M+1). ¹H NMR (400 MHz,
CDCl₃) δ 1.46 (s, 9H), 4.67 (s, 2H), 4.94
(m, 2H), 6.44 (br s, 1H), 7.03 (t, J=4.9 Hz, 1H), 8.65 (d, J=5.0 Hz, 2H).

【0229】

Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリミジン−２−イルメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ６６）の調製。ピペリジン（１．２７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびギ酸（１．５９ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に混ぜた混合物に、Ｃ６５（３．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびパラジウム（炭素担持率１０重量％、３５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を７８℃で５時間加熱し、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルに予備吸着させ、クロマトグラフィー（勾配：ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｃ６６を得た。収率：３．２３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、９２％。LCMS (ES⁺) m/z 250.4 (M+1). ¹H NMR (400 MHz,
CDCl₃) δ 1.41 (s, 9H), 3.09 (m, 1H), 3.24
(d, J=7.7 Hz, 2H), 3.72 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 2H), 4.07 (dd, J=8.5, 8.5 Hz, 2H),
7.13 (t, J=4.9 Hz, 1H), 8.63 (d, J=5 Hz, 2H).

【0230】

Ｅ．化合物Ｐ１３の調製。Ｐ１３は、Ｃ５９の代わりにＣ６６を使用したことを除き、調製例１１でＰ１１の合成について記載した手順に従って調製した。化合物Ｐ１３は、さらに精製せずに次のステップで使用した。

【0231】

調製例１４
２−ピロリジン−３−イル−ピリミジンの調製

【0232】

【化30】

Ａ．２−ビニルピリミジン（Ｃ６７）の調製。Ｃ６４（４．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ホルムアルデヒド水溶液（３７％、２．８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１８時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルに予備吸着させ、クロマトグラフィー（溶離液：ジエチルエーテル）によって２回精製して、Ｃ６７を得た。収率：９５０ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ、７１％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.72 (dd, J=10.6, 2.1 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=17.4, 2.1 Hz, 1H), 6.86
(dd, J=17.4, 10.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J=4.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J=4.8 Hz, 2H).

【0233】

Ｂ．２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）ピリミジン（Ｃ６８）の調製。Ｃ６７（８８８ｍｇ、８．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１９ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（２．５８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で約１８時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルに予備吸着させ、クロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン：ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｃ６８を得た。収率：１．３７ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、６８％。LCMS (ES⁺) m/z 240.4 (M+1)。

【0234】

Ｃ．２−ピロリジン−３−イル−ピリミジン（Ｐ１４）の調製。ギ酸アンモニウム（１６６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に混ぜた混合物に、Ｃ６８（６００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液およびパラジウム担持炭素（１０％、６０ｍｇ）を加えた。反応液を６０℃で４６時間加熱し、次いで室温で２４時間放置した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濾液をシリカゲルに予備吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、Ｐ１４が得られた。収率：１２０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、３２％。この材料は、^１Ｈ ＮＭＲによって評価したところ純粋ではなかったが、さらに精製せずに使用した。

【0235】

調製例１５
２−アゼチジン−３−イル−４，６−ジメチルピリミジンの調製

【0236】

【化31】

化合物Ｐ１５は、２−クロロ−５−メチルピリミジンの代わりに２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの合成については、Ｇ．ＶｌａｄおよびＩ．Ｔ．Ｈｏｒｖａｔｈ、Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ．、２００２、６７、６５５０〜６５５２に記載されている）を使用したことを除き、調製例１２でＰ１２の合成について記載した一般手順に従って調製して、Ｐ１５を得た。収率：３４５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、４３％。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 2.44 (s, 6H), 4.00 (m, 2H), 4.14 (m, 3H), 7.12 (s, 1H).

【0237】

調製例１６
２−アゼチジン−３−イル−５−シクロプロピルピリミジンの調製

【0238】

【化32】

Ａ．２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（Ｃ６９）の調製。化合物Ｃ６９は、５−ブロモ−２−クロロピリミジンから、Ｄ．Ｊ．ＷａｌｌａｃｅおよびＣ−ｙ．Ｃｈｅｎ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００２、４３、６９８７〜６９９０に記載の手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.79 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 8.36 (s, 2H).

【0239】

Ｂ．２−アゼチジン−３−イル−５−シクロプロピルピリミジン（Ｐ１６）の調製。化合物Ｐ１６は、２−クロロ−５−メチルピリミジンの代わりに２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジンＣ６９を使用したことを除き、調製例１２でＰ１２の合成について記載した一般手順に従って調製した。収率：３０３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、５９％。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0.82 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 4.2-4.3 (br m, 5H), 8.55
(s, 2H).

【0240】

調製例１７
２−アゼチジン−３−イル−４−メチルピリミジンの調製

【0241】

【化33】

化合物Ｐ１７は、２−クロロ−５−メチルピリミジンの代わりに２−クロロ−４−メチルピリミジン（２−クロロ−４−メチルピリミジンの合成については、Ｄ．Ｂ．Ｈａｒｄｅｎ＆Ｍ．Ｊ．Ｍｏｋｒｏｓｚ、Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ．、１９９８、５３、４１３７〜４１４０に記載されている）を使用したことを除き、調製例５１に記載のＰ１２の合成についての一般手順に従って調製して、Ｐ１７を得た。収率：６４７ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、８７％。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 2.52 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 7.23 (d,
J=5.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=5.4 Hz, 1H).

【0242】

調製例１８
５−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−メチルピリジンの調製

【0243】

【化34】

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ヨードメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ７０）は、Ｗ．Ａ．Ｓｌｕｓａｒｃｈｙｋ＆Ｓ．Ａ．Ｂｏｌｔｏｎ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００２、１２、３２３５〜３２３８に記載の手順に従って調製した。

【0244】

Ｂ．｛［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝（ヨード）亜鉛（Ｃ７１）の調製。アルゴン中にて亜鉛粉末（１１６．５ｇ、１．７８ｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（３００ｍＬ）に懸濁させた。塩化トリメチルシリルと１，２−ジブロモエタンの混合物（７：５ｖ／ｖ、３４．５ｍＬ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。水で冷却しながらＣ７０（４２６．８ｇ、１．４３７ｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（６５０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を終夜撹拌した。得られる化合物Ｃ７１の溶液の濃度は、約１ｍｏｌ／Ｌであり、これを次のステップで使用した。

【0245】

Ｃ．ｔ−ブチル３−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ７２）の調製。５−ブロモ−２−メチルピリジン（２５ｇ、０．１４５ｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を脱気した。溶液に、アルゴン雰囲気中にて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、および化合物Ｃ７１の１ｍｏｌ／Ｌ溶液（１７０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌し、この間、触媒の部分的な分解が観察され、追加の量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４８時間撹拌し、冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（６００ｍＬ）とジエチルエーテル（６００ｍＬ）の混合物中に注いだ。得られる混合物を３０分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ層で濾過して不溶性の不純物を除去した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（４×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物Ｃ７２を得た。収率：２７．９ｇ、０．１０６ｍｏｌ、７３％。

【0246】

Ｄ．化合物Ｐ１８の調製。化合物Ｃ７２（２７．９ｇ、０．１０６ｍｏｌ）を、０℃でトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）に溶解させ、反応混合物をこの温度で２時間撹拌した後、蒸発にかけた。残渣をベンゼンと共沸させ、得られるトリフルオロ酢酸塩を３０％炭酸カリウム溶液で処理し、遊離塩基生成物をジクロロメタンで数回抽出した。有機抽出物を合わせて蒸発にかけ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア）によって精製して、化合物Ｐ１８を得た。収率：３．８ｇ、０．０２４ｍｏｌ、２３％。LCMS m/z 163.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 2.40 (s, 3H), 2.79 (m, 3H), 2.93 (m, 1H), 3.23 (m,
2H), 3.44 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H).

【0247】

調製例１９
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル塩酸塩の調製

【0248】

【化35】

化合物Ｐ１９は、４−（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに４−ヒドロキシベンゾニトリルを使用したことを除き、調製例１でＣ５０の合成について記載した一般手順に従って調製した。最終の脱保護ステップは、調製例２のＰ２の調製で記載したとおりであり、Ｐ１９を白色の固体として得た。収率：３４．９ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、７１％。融点８８〜９０℃。

【0249】

調製例２０
３−（４−メチルフェノキシ）アゼチジンの調製

【0250】

【化36】

化合物Ｐ２０は、４−（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに４−メチルフェノールを使用したことを除き、調製例１でＰ１の合成について記載した一般手順に従って調製して、Ｐ２０を黄色の油状物として得た。収率：３．６ｇ、０．０２ｍｏｌ、６９％。LCMS m/z 164.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 2.24 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.89 (m,
1H), 6.67 (d, 2H), 7.06 (d, 2H).

【0251】

調製例２１
２−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジンの調製

【0252】

【化37】

Ａ．ｔ−ブチル３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ７３）の調製。化合物Ｃ７３は、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートから、実施例３の調製で記載した最終ステップについての手順に従って調製して、Ｃ７３を得た。収率：５７８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、８０％。LCMS (ESI) m/z 251.4 (M+1) ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 1.43 (s, 9H), 3.96 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 5.30 (m,
1H), 6.75 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 8.08 (m, 1H).

【0253】

Ｂ．化合物Ｐ２１の調製。化合物Ｐ２１は、実施例３のＣ１９の調製で、カップリングステップで使用する前に、ｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートについて記載したように、Ｃ７３をトリフルオロ酢酸で脱保護して調製した。

【0254】

調製例２２
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピラジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製

【0255】

【化38】

化合物Ｐ２２は、２−ブロモピリジンの代わりに２−クロロピラジンを使用し、調製例２１でＰ２１の合成について記載した一般手順に従って調製して、Ｐ２２を得た。LCMS (ESI) m/z 252.4 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 1.43 (s, 9H), 3.97 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 5.30 (m,
1H), 8.03 (dd, J=2.5, 1.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J=1.2 Hz,
1H).化合物Ｐ２２は、実施例３のＣ１９の調製で、カップリングステップで使用する前に、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートについて記載したように、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護した。

【0256】

調製例２３
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリミジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製

【0257】

【化39】

化合物Ｐ２３は、２−ブロモピリジンの代わりに２−クロロピリミジンを用いたことを除き、調製例２１のＰ２１の調製で記載した一般手順に従って調製して、Ｐ２３を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.42 (s, 9H), 4.02 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 5.29 (m, 1H), 6.97 (t,
J=4.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J=4.9 Hz, 2H).化合物Ｐ２３は、実施例３のＣ１９の調製で、カップリングステップで使用する前に、ｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートについて記載したように、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護した。

【0258】

調製例２４
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−カルボキシレートの調製

【0259】

【化40】

化合物Ｐ２４は、２−ブロモピリジンの代わりに２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンを使用したことを除き、Ｐ２１の調製で記載した一般手順に従って調製して、Ｐ２４を得た。LCMS (ESI) m/z 280.3 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 1.39 (s, 9H), 2.34 (s, 6H), 3.96 (m, 2H), 4.25 (m,
2H), 5.26 (m, 1H), 6.66 (s, 1H).化合物Ｐ２４は、実施例３のＣ１９の調製で、カップリングステップで使用する前に、ｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートについて記載したように、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護した。

【0260】

調製例２５
３−ベンジルアゼチジン−３−オールの調製

【0261】

【化41】

Ａ．１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オン（Ｃ７４）の調製。三酸化硫黄ピリジン（２９．９５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、トリエチルアミン（２６．２ｍＬ）およびＣ４８（１５．０ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を加えた。５分後に混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応を飽和塩化ナトリウム水溶液で失活させ、ＥｔＯＨで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発にかけた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１：１００：２００のＭｅＯＨ：トリエチルアミン：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、Ｃ７４を黄色の固体として得た。収率：１２．２ｇ、５１．４ｍｍｏｌ、８２％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.02 (s, 4H), 4.61 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.49 (m,
4H).

【0262】

Ｂ．３−ベンジル−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オール（Ｃ７５）の調製。Ｃ７４（５．８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶かした−７８℃の溶液に、塩化ベンジルマグネシウム（１．０Ｍ、２４．４ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を徐々に室温に温め、終夜撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水で失活させ、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発にかけた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：９のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、Ｃ７５を白色の固体として得た。収率：３．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ、３７％。

【0263】

Ｃ．３−ベンジルアゼチジン−３−オール（Ｐ２５）の調製。化合物Ｐ２５は、Ｃ５０の代わりにＣ７５を使用したことを除き、調製例１のＰ１の調製で記載した手順に従って調製した。MS m/z 164.1 (M+1)。

【0264】

調製例２６
３−ベンジル−３−フルオロアゼチジンの調製

【0265】

【化42】

Ａ．３−ベンジル−１−（ジフェニルメチル）−３−フルオロアゼチジン（Ｃ７６）の調製。Ｃ７５（０．６４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした−７８℃の溶液に、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．５１ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にゆっくりと温め、２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発にかけた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：９のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、Ｃ７６を黄色の油状物として得た。収率：０．５２ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、８１％。MS m/z 332.1 (M+1)。

【0266】

Ｂ．３−ベンジル−３−フルオロアゼチジン（Ｐ２６）の調製。化合物Ｐ２６は、Ｃ５０の代わりにＣ７６を使用したことを除き、調製例１のＰ１の調製で記載した手順に従って調製して、Ｐ２６を得た。化合物Ｐ２６は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。MS m/z 166.2 (M+1)。

【0267】

調製例２７
３−ベンジルアゼチジンの調製

【0268】

【化43】

Ａ．３−ベンジリデン−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（Ｃ７７）の調製。臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム（７．３１ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシドに懸濁させた懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０８ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、Ｃ７４（２．０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜６０℃に加熱し、氷水で失活させ、ジエチルエーテル（４×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発にかけた。残渣を熱ヘキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、室温に冷却した。得られる固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発にかけて、Ｃ７７を黄色の固体として得た。収率：２．８ｇ、８．９３ｍｍｏｌ、定量的。MS m/z 312.3 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.96 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.05 (m,
2H), 7.20-7.35 (m, 9H), 7.47 (m, 4H).

【0269】

Ｂ．３−ベンジル−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（Ｃ７８）の調製。Ｃ７７（０．８５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、パラジウム担持炭素（１０％湿潤品、２００ｍｇ）を加えた。反応混合物をＰａｒｒ装置において４０ｐｓｉの水素中にて室温で６時間水素化した。混合物を濾過し、真空中で濃縮してＣ７８を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。

【0270】

Ｃ．３−ベンジルアゼチジン（Ｐ２７）の調製。化合物Ｐ２７は、Ｃ５０の代わりにＣ７８を使用したことを除き、調製例１のＰ１の調製で記載した手順に従って調製して、Ｐ２７を得た。化合物Ｐ２７は、さらに精製せずに次のステップで使用した。MS m/z 148.2 (M+1)。

【0271】

調製例２８
５−（アゼチジン−３−イルメチル）ピリミジンの調製

【0272】

【化44】

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリミジン−５−イルメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ７９）の調製。化合物Ｃ７９は、５−ブロモ−２−メチルピリジンの代わりに５−ブロモピリミジンを使用したことを除き、調製例１８のＣ７２の合成についての一般法に従って調製した。収率：５１．５ｇ、０．２０６ｍｏｌ、８３％。

【0273】

Ｂ．５−（アゼチジン−３−イルメチル）ピリミジン（Ｐ２８）の調製。Ｃ７９（５１．５ｇ、０．０２６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を塩酸ジオキサン溶液（４Ｍ、２５０ｍＬ）で処理し、混合物を１８時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨと共に再蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア）によって２回精製して、Ｐ２８を得た。収率：３．２ｇ、０．０２１ｍｏｌ、１０％。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.9 (m, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 8.7 (s, 2H), 9.0 (s, 1H).

【0274】

調製例２９
２−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの調製

【0275】

【化45】

Ａ．ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オール（Ｃ８０）の調製。２−アミノニコチンアルデヒド（１００ｇ、０．８２ｍｏｌ）と尿素（２２０ｇ、３．６７ｍｏｌ）の混合物を４時間１６５℃に加熱した。油浴が９０℃に冷めたとき、水（３５０ｍＬ）を加え、反応液を約１８時間かけてさらに冷ました。次いで混合物を濾過し、固体を水（１Ｌ）に懸濁させ、超音波浴に１時間浸した。このプロセスを、１回は水、次はＭｅＯＨを用い、２回繰り返して、Ｃ８０を白色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。収率：１４５ｇ＞１００％。

【0276】

Ｂ．２−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｐ２９）の調製。オキシ塩化リン（７５０ｍＬ）とＣ８０（１４５ｇ、≦０．８２ｍｏｌ、前のステップのもの）の混合物を還流温度で４時間加熱した。室温に冷却した後、減圧下でオキシ塩化リンを除去し、得られる油状物および固体を冷ジクロロメタンで希釈し、氷上に注いだ。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。濾液をジクロロメタン（５×１．５Ｌ）で抽出した後、有機抽出物を合わせ、それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｐ２９を橙色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。収率：２ステップで３０ｇ、０．１８ｍｏｌ、２２％。LCMS m/z 165.9 (M+1). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)
δ 7.6 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 9.3 (m, 1H), 9.4 (s, 1H).

【0277】

【表2-1】

【0278】

【表2-2】

【0279】

【表2-3】

【0280】

【表2-4】

【0281】

【表2-5】

【0282】

【表2-6】

【0283】

【表2-7】

【0284】

【表2-8】

【0285】

【表2-9】

【0286】

【表2-10】

【0287】

【表2-11】

【0288】

【表2-12】

【0289】

【表2-13】

【0290】

【表2-14】

【0291】

【表2-15】

【0292】

追加の実施例８８〜１７５の化合物は、以下で表３に表示するとおり、次の方法ＡからＥに従って調製した。

【0293】

方法Ａ
Ｎ−置換６−（１−アミノエチル）−１−シクロペンチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの調製

【0294】

【化46】

アミン（０．１４ｍｍｏｌ）をバイアルに量り取り、６−（１−ブロモエチル）−１−シクロペンチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、Ｃ２の代わりにＣ２９を使用したことを除き、実施例５のＣ２５の合成と似たようにして調製したもの）をＤＭＦ：アセトニトリルの１：５混合物（０．６ｍＬ）に溶かした溶液で処理した。炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を振盪し、８２℃で８時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）を加えた。反応液をボルテックス撹拌し、有機分を分離し、短い硫酸ナトリウムカラムに通した。このプロセスを２回繰り返した。各反応の濾液を合わせて真空中で濃縮し、次いで３％のトリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液（０．５ｍＬ）で処理した。混合物を１５分間振盪し、溶媒を真空中で除去し、未精製サンプルをＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＰｒｅｐＭＳ Ｃ_１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ、溶媒Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸水溶液（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ：アセトニトリル、勾配：５％〜９５％Ｂ）によって精製して、最終実施例を得た。

【0295】

方法Ｂ
Ｎ−置換６−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−１−シクロペンチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの調製

【0296】

【化47】

１：１のトリフルオロ酢酸：ジクロロメタンの溶液（０．７５ｍＬ）に、ｔ−ブトキシカルボニルで保護されたアミン（０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間振盪した。反応液を真空中で濃縮し、トリエチルアミンを１：１のトルエン：アセトニトリルに溶かした２．３３ｍＭ溶液（０．１５ｍＬ）を加えた。次に、（１Ｓ）−１−（１−シクロペンチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチルメタンスルホネート（Ｃ３２、１６．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１：１のトルエン：アセトニトリル（０．６ｍＬ）に溶解させたものを加え、反応液を８時間９０℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、４８時間放置し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２．２ｍＬ）を加えた。反応液をボルテックス撹拌し、有機層を分離し、強陽イオン交換固相抽出（ＳＣＸ ＳＰＥ）カートリッジにかけた。抽出プロセスを２回繰り返した後、ＳＰＥカラムを最後にＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。カラムをトリエチルアミンのＭｅＯＨ溶液（１Ｎ、６ｍＬ）で溶離して、粗生成物を放出させた。溶離液を真空中で濃縮し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ_１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ、溶媒Ａ：０．０３％の水酸化アンモニウム水溶液（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ：０．０３％の水酸化アンモニウムアセトニトリル溶液（ｖ／ｖ）、勾配：１５％〜９５％Ｂ）によって精製して、最終実施例を得た。

【0297】

方法Ｃ
Ｎ−置換６−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−１−シクロペンチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの調製

【0298】

【化48】

アミン塩酸塩（０．１５０ｍｍｏｌ）を１：１のジクロロエタン：メタノール（２．４ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸ ＳＰＥカラムにかけた。供給バイアルを追加の１：１のジクロロエタン：ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）ですすぎ、それをカラムに加え、カラムをＭｅＯＨ（４ｍＬ）で溶離した。カラムをトリエチルアミンＭｅＯＨ溶液（１Ｎ）で溶離して、アミンの遊離塩基を放出させた。これら溶離液を真空中で濃縮し、トリエチルアミンを１：１のトルエン：アセトニトリルに溶かした溶液（０．８３ｍＭ、０．１５ｍＬ）で処理した。次に、Ｃ３２（１６．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１：１のトルエン：アセトニトリル（０．６ｍＬ）に溶かした溶液を加え、反応液を８時間９０℃に加熱した。次いで反応液を室温で１８時間振盪し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１．５ｍＬ）および酢酸エチル（２．２ｍＬ）を加えた。反応液をボルテックス撹拌し、有機物を分離し、ＳＣＸ ＳＰＥカラムにかけた。抽出プロセスを２回繰り返した後、カラムを最後にＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。カラムをトリエチルアミンのＭｅＯＨ溶液（１Ｎ、６ｍＬ）で溶離して、粗生成物を放出させた。真空中で溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、以下の分取ＨＰＬＣ方法、すなわち、方法１（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ_１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ、溶媒Ａ：０．０３％の水酸化アンモニウム水溶液（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ：０．０３％の水酸化アンモニウムアセトニトリル溶液（ｖ／ｖ）、適切な勾配を使用）、方法２（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ_１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ、溶媒Ａ：０．０５％のトリフルオロ酢酸水溶液（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ：０．０５％のトリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液（ｖ／ｖ）、適切な勾配を使用）、方法３（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ_１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ、溶媒Ａ：０．０５％のトリフルオロ酢酸水溶液（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ：０．０５％のトリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液（ｖ／ｖ）、適切な勾配を使用）の１つによって精製して、最終実施例を得た。

【0299】

方法Ｄ
Ｏ−置換６−［１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの調製

【0300】

【化49】

アルコール（０．１ｍｍｏｌ）に、１−｛（１Ｒ）−１−［４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］エチル｝アゼチジン−３−イルメタンスルホネート（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７７ｍＬ）溶液を加えた。炭酸セシウム（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０時間７０℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加え、その後反応液を３５℃に加熱し、振盪した。反応液を遠心分離にかけて粒子を分離し、２．４ｍＬの反応混合物をＳＣＸ−ＳＰＥカラムに移した。反応容器に追加の２．４ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、ＳＣＸ−ＳＰＥカラムに移した。カラムをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、トリエチルアミンのＭｅＯＨ溶液（６ｍＬ）で溶離して、所望の生成物を放出させた。真空中で溶媒を除去した。トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（１０％、０．５ｍＬ）を加え、混合物を１５分間振盪した。真空中で溶媒を除去し、未精製材料サンプルをＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）に溶解させ、方法Ａについて記載した条件を使用して精製して、最終実施例を得た。

【0301】

方法Ｅ
Ｏ−置換６−［１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの調製

【0302】

【化50】

生成物を、１−｛（１Ｒ）−１−［４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］エチル｝アゼチジン−３−イルメタンスルホネート（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦでなく０．５０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、炭酸セシウムの代わりに炭酸カリウム（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、方法Ｄの一般手順に従って合成した。化合物を、方法Ａについて記載した条件を使用して精製して、最終実施例を得た。

【0303】

【表3-1】

【0304】

【表3-2】

【0305】

【表3-3】

【0306】

【表3-4】

【0307】

【表3-5】

【0308】

【表3-6】

【0309】

【表3-7】

【0310】

【表3-8】

【0311】

生物学的プロトコール
哺乳動物（たとえばヒト）における（本明細書で詳述した）疾患の治療または予防における、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩の有用性は、以下で述べるアッセイを含めて、当業者に知られている従来のアッセイでのその活性によって実証することができる。そのようなアッセイは、式（Ｉ）の化合物の活性を他の既知の化合物の活性と比較することができる手段ともなる。

【0312】

ホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害活性
ＰＤＥ９ ＩＣ_５０、３８４ウェルアッセイ：試験化合物を１００％のジメチルスルホキシドに可溶化し、１５％のジメチルスルホキシド／水に希釈して必要な濃度とした。ＰＤＥ９Ａ酵素をゆっくりと解凍し、１．３ｍＭのＭｇＣｌ_２を含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液（室温でｐＨ７．５）に希釈した。試験薬物および放射リガンド（５０ｎＭの^３Ｈ−ｃＧＭＰ）を含有する３８４ウェルプレートにＰＤＥ９Ａ酵素を加えてインキュベートを開始した。室温で３０分間インキュベートした後、１０μＭの６−ベンジル−１−シクロペンチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンをプレートの各ウェルに加えて、反応を停止した。次いでホスホジエステラーゼＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ／ＧＥ）を０．２ｍｇ／ウェルの濃度でアッセイプレートに加えた。^３Ｈ−ｃＧＭＰ放射リガンドが酵素によって切断された結果として生じる^３Ｈ−５’ＧＭＰの量を測定することにより、試験化合物の活性を評価した。アッセイプレートをＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ Ｃｏｕｎｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でのｐａｒａｌｕｘ計数にかけることにより、ＳＰＡビーズに結合した^３Ｈ−５’ＧＭＰのレベルを決定した。飽和濃度の６−ベンジル−１−シクロペンチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１０μＭ）の存在下で結合する放射リガンドによって、非特異的結合を決定した。各試験化合物のＩＣ_５０値（特異的結合の５０％の阻害が生じる濃度）は、濃度反応の非線形回帰（曲線フィッティング）によって算出しており、以下で表４に示す。

【0313】

ＰＤＥ９ ＩＣ_５０、９６ウェルアッセイ：このアッセイは、ホスホジエステラーゼシンチレーション近接（ＳＰＡ）アッセイ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して実施した。このアッセイは、９６ウェル透明底マイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ３６３２、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ）で実施した。ヒト組み換え型ＰＤＥ９酵素をＳＦ−９細胞中で生成し、細胞ペレットを緩衝液（２０ｍＭのＴｒｉｓ、２ｍＭのベンズアミジン、１ｍＭのＥＤＴＡ、２５０ｍＭのスクロース、１００μＭのＰＭＳＦ、ＨＣｌでｐＨ７．５）中で超音波処理し、４℃で２０分間４０，０００×ｇで遠心分離した。上清を−８０℃で保管した。［８−^３Ｈ］グアノシン３’，５’−環状リン酸（ＴＲＫ３９２、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、最終ウェル濃度が５０ｎＭになるようにアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１．３ｍＭのＭｇＣｌ_２を含有）に希釈した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ、ＤＩ Ｈ_２Ｏに希釈し、２０％ＤＭＳＯ／８０％Ｈ_２Ｏ中に段階希釈し、最終濃度を２％ＤＭＳＯとした。アッセイについては、ＰＤＥ９をアッセイ緩衝液で希釈して、２０％以下の基質が５’ＧＭＰに加水分解されるようにした。各アッセイウェルは、１０μＬの試験化合物または溶媒、４０μｌの［^３Ｈ］ｃＧＭＰ、および５０μｌの酵素を含有したものであり、高濃度のＰＤＥ阻害剤によってバックグラウンドを決定した。アッセイは、酵素を加えて開始し、室温で３０分間実施した。酵素活性を完全に阻害するのに十分である１０μＬのＰＤＥ９阻害剤を加えた後直ちに、ウェルあたり５０μＬのＳＰＡビーズを加えてアッセイを終結させた。プレートにシールをし、ボルテックス撹拌し、３００分間を超えて静置し、次いでＷａｌｌａｃ ＴｒｉＬｕｘ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ ＬＳＣでカウントした。各試験化合物のＩＣ_５０値を以下で表４に示す。

【0314】

【表4-1】

【0315】

【表4-2】

【0316】

本明細書の全体において引用した参照文献はすべて、参照により本明細書に明確に援用される。

【0317】

現在のところ好ましい本発明の特定の実施形態について本明細書で記載してきたが、本発明が属する分野の技術者には、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、記載した実施形態の変更および修正を行ってよいことは明白であろう。したがって、本発明は、付属の特許請求の範囲および法律の適用可能な規則によって要求される程度にしか限定されないものとする。