特許 5656980 オリゴマー含有の置換芳香族トリアジン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5656980

(24)【登録日】2014年12月5日

(45)【発行日】2015年1月21日

(54)【発明の名称】オリゴマー含有の置換芳香族トリアジン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 253/06 20060101AFI20141225BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20141225BHJP

   A61K 31/77 20060101ALI20141225BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20141225BHJP

【ＦＩ】

   C07D253/06 FCSP

   A61P25/08

   A61K31/77

   A61K31/53

【請求項の数】11

【全頁数】47

(21)【出願番号】特願2012-511017(P2012-511017)

(86)(22)【出願日】2010年5月13日

(65)【公表番号】特表2012-526847(P2012-526847A)

(43)【公表日】2012年11月1日

(86)【国際出願番号】US2010034770

(87)【国際公開番号】WO2010132691

(87)【国際公開日】20101118

【審査請求日】2013年3月11日

(31)【優先権主張番号】61/177,931

(32)【優先日】2009年5月13日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】313005927

【氏名又は名称】ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】リッグス−ソーシエ， ジェニファー

(72)【発明者】

【氏名】デン， ボー−リャン

【審査官】 前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００７−５３６３５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５１４７０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５１０７９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５１４７６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００６／０４７３７２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Tetrahedron Letters，２００８年，49(4)，p.723-726

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２５３／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造

【化52】

によって表される化合物であって、ｎが２〜１１である、化合物。

【請求項2】

ｎ＝２である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

ｎ＝３である、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

ｎ＝４である、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

ｎ＝５である、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

ｎ＝６である、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

ｎ＝７である、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

ｎ＝８である、請求項１に記載の化合物。

【請求項9】

ｎ＝９である、請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

ｎ＝１０である、請求項１に記載の化合物。

【請求項11】

ｎ＝１１である、請求項１に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の説明）
本出願は、合衆国法典３５巻第１１９（ｅ）の下で、２００９年５月１３日に出願された米国仮出願第６１／１７７，９３１号の優先権の利益を主張するものであり、この開示は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、（とりわけ）化学修飾を欠く置換芳香族トリアジンを越えるある利点を有する、化学的に修飾された置換芳香族トリアジンを含む。本明細書に記載されている化学的に修飾された置換芳香族トリアジンは、（とりわけ）創薬、薬物療法、生理学、有機化学、および高分子化学の分野における適用に関連する、および／または適用を有する。

【背景技術】

【0003】

てんかんは、再発性のいわれのない発作を特徴とする一般的な慢性神経系障害である。これらの発作は、脳中の異常な、過度の、または同期的なニューロンの活動の一過性の兆候および／または症状である。世界中で約５，０００万人が、てんかんを患っており、これらのうちのほとんど９０％が、発展途上国に在住する。てんかんは、幼児または６５歳を超える人々に生じる可能性が高いが、いずれの年齢でも起こり得る。てんかんは、例外的な場合において、手術が必要とされる場合もあるが、通常、薬物療法を用いて制御されるが、治癒されない。疾患を制御する際の主な手法として薬物療法へ依存するにもかかわらず、てんかんを患っている３０％超の人々は、利用可能な最高の医薬を用いても発作を制御することができない。全てのてんかん症候群が、生涯にわたるわけではなく、いくつかの形態は、幼児期の特定の段階に限定される。てんかんは、単一の疾患として理解されるべきではなく、むしろ、非常に異なる症状を有するが、全て一過性の異常な脳内電気活動を伴う症候群として理解されるべきである。

【0004】

発作型は、第一に、脳内の発作の源が、局在するか（部分もしくは焦点性発作起始）または分散するか（全般発作）によって分類される。部分発作は、さらに意識障害の程度により分けられる。意識障害がない場合は単純部分発作であり、そうでなければ複雑部分（精神運動性）発作である。部分発作は脳内に広がる場合があり、これは続発性全般発作として知られる過程である。全般発作は体への影響によって分けられるが、全て意識消失を含む。これらには、非存在（小発作）、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作（大発作）、および無緊張発作が含まれる。

【0005】

４０を超える異なる種類のてんかんの状態があり、これには、欠神発作、無緊張発作、良性ローランドてんかん、小児期欠神、間代発作、複雑部分発作、前頭葉てんかん、熱性発作、乳児けいれん、若年性ミオクローヌスてんかん、若年性欠神てんかん、レノックス・ガストー症候群、ランドウクレフナー症候群、ミオクローヌス発作、ミトコンドリア異常、進行性ミオクローヌスてんかん、心因発作、反射性てんかん、ラスムッセン症候群、単純部分発作、二次性全般発作、側頭葉てんかん、強直間代発作、強直発作、精神運動発作、辺縁系てんかん、部分発作起始、全般発作起始、てんかん重積症、腹部てんかん、無動発作、自律神経発作、重度の両側ミオクローヌス、月経時のてんかん、失立発作、感情的な発作、焦点性発作、笑い発作、ジャクソン型行進、ラフォーラ病、運動発作、多発性発作、新生児発作、夜間発作、感光性発作、擬似発作、知覚発作、微細発作、シルバン発作、離脱性発作、および視覚性反射発作等が含まれる。

【0006】

抗けいれん剤は、通常、てんかんを患っている、またはその傾向がある個人の治療のために処方される。置換芳香族基を含むトリアジン化合物が、このような種類の１つの化合物に相当する。また、トリアジン化合物は、双極Ｉ型障害、末梢神経障害、三叉神経痛、群発性頭痛、片頭痛、および神経因性疼痛、離人性障害、双極ＩＩ型障害、統合失調性感情障害、境界性人格障害、心的外傷後ストレス障害、および難治性単極性うつ病を患っている個人の治療にも用いられる。しかしながら、このような種類の化合物による治療により、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮剥離症を含む生命にかかわる皮膚反応、頭痛、目まい、および不眠を含む、多くの副作用に悩まされる。他の副作用には、にきびおよび皮膚のかぶれ、鮮明な夢または悪夢、寝汗、体の痛みおよび筋けいれん、筋肉痛、口渇、疲労、記憶障害、認知的問題、興奮性、体重の変化、脱毛、性欲の変化、頻尿、および嘔気が含まれ得る。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

したがって、このような治療上の置換芳香族トリアジンによる薬物療法は、それらの使用に関連するこれらおよび／または他の悪影響または副作用が減少されるなら、またはそれらの薬理学が改善され得るなら、改善される可能性がある。したがって、新規の置換芳香族トリアジン化合物を開発する大きな満たされていない必要性がある。

【0008】

本発明は、当技術分野において、これらおよび他の必要性に対処しようとするものである。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
安定したまたは分解性の結合を介して、水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、置換芳香族トリアジンの残基を含む、化合物。
（項目２）
式

【化47】

に包含される構造を有し、式中、
Ｒ^６およびＲ^７に関しては、（ｉ）Ｒ^６は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、Ｒ^７は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択されるか、あるいは（ｉｉ）Ｒ^６およびＲ^７は一緒になって、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、もしくはトリフルオロメチルによって任意選択で置換されたＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するかのいずれかであり、
Ｒ^８は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^９は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｘは、スペーサ部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式

【化48】

に包含される構造を有し、式中、
Ｒ^７は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^８は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^９は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^１１は、アミノ、Ｃ_１−１０アシルアミノ、および二置換アミノメチレンアミノから成る群から選択され、
Ｘは、スペーサ部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
式

【化49】

に包含される構造を有し、式中、
Ｒ^６は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^８は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^９は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^１１は、アミノ、Ｃ_１−１０アシルアミノ、および二置換アミノメチレンアミノから成る群から選択され、
Ｘは、スペーサ部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
式

【化50】

に包含される構造を有し、式中、
Ｒ^６およびＲ^７に関しては、（ｉ）Ｒ^６は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、Ｒ^７は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択されるか、あるいは（ｉｉ）Ｒ^６およびＲ^７は一緒になって、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、もしくはトリフルオロメチルによって任意選択で置換されたＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するかのいずれかであり、
Ｒ^９は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^１１は、アミノ、Ｃ_１−１０アシルアミノ、および二置換アミノメチレンアミノから成る群から選択され、
Ｘは、スペーサ部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
前記置換芳香族トリアジンの残基は、式

【化51】

に包含される構造を有する置換芳香族トリアジン部分の残基であり、式中、
Ｒ^６およびＲ^７に関しては、（ｉ）Ｒ^６は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、Ｒ^７は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択されるか、あるいは（ｉｉ）Ｒ^６およびＲ^７は一緒になって、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、もしくはトリフルオロメチルによって任意選択で置換されたＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するかのいずれかであり、
Ｒ^８は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^９は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^１１は、アミノ、Ｃ_１−１０アシルアミノ、および二置換アミノメチレンアミノから成る群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目７）
前記置換芳香族トリアジンの残基は、ラモトリジンの残基である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
前記水溶性非ペプチドオリゴマーは、ポリ（アルキレンオキシド）である、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
前記ポリ（アルキレンオキシド）は、ポリ（エチレンオキシド）である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
前記水溶性非ペプチドオリゴマーは、約１個〜３０個のモノマーを有する、項目１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
前記水溶性非ペプチドオリゴマーは、約１個〜１０個のモノマーを有する、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
前記ポリ（アルキレンオキシド）は、アルコキシまたはヒドロキシの末端封止部分を含む、項目９に記載の化合物。
（項目１３）
単一の水溶性非ペプチドオリゴマーが、前記置換芳香族トリアジンの残基に共有結合される、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
２つの水溶性非ペプチドオリゴマーが、前記置換芳香族トリアジンの残基に共有結合される、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
前記結合は、安定した結合である、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
前記結合は、分解性結合である、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
前記結合は、共有結合である、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
安定したまたは分解性の結合を介して、水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した置換芳香族トリアジンの残基を含む化合物と、任意選択で、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、組成物。
（項目１９）
安定したまたは分解性の結合を介して、水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した置換芳香族トリアジンの残基を含む化合物を含む組成物であって、前記化合物が投薬形態で存在する、組成物。
（項目２０）
複合体を作製する方法であって、水溶性非ペプチドオリゴマーを置換芳香族トリアジン部分に共有結合することを含む、方法。
（項目２１）
安定したまたは分解性の結合を介して、水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、置換芳香族トリアジンの残基を含む化合物を、哺乳動物に投与することを含む、方法。
本発明の１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、該化合物は、安定したまたは分解性の結合を介して水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、置換芳香族トリアジンの残基を含む。

【0010】

「置換芳香族トリアジンの残基」は、１つ以上の結合の存在によって変化する治療上活性な置換芳香族トリアジン部分の構造を有する化合物であり、これらの結合は、１つ以上の水溶性非ペプチドオリゴマーを（直接的あるいは間接的に）結合させる働きをする。

【0011】

本発明の例示的な化合物には、以下の構造

【0012】

【化1】

を有するものが含まれ、式中、
Ｒ^６およびＲ^７に関しては、（ｉ）Ｒ^６は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、Ｒ^７は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択されるか、あるいは（ｉｉ）Ｒ^６およびＲ^７は一緒になって、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、もしくはトリフルオロメチルによって任意選択で置換されたＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するかのいずれかであり、
Ｒ^８は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^９は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｘは、スペーサ部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。

【0013】

本発明のさらなる例示的な化合物には、以下の構造

【0014】

【化2】

を有するものが含まれ、式中、
Ｒ^７は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^８は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^９は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^１１は、アミノ、Ｃ_１−１０アシルアミノ、および二置換アミノメチレンアミノから成る群から選択され、
Ｘは、スペーサ部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。

【0015】

本発明のなおさらなる例示的な化合物には、以下の構造

【0016】

【化3】

を有するものが含まれ、式中、
Ｒ^６は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^８は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^９は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^１１は、アミノ、Ｃ_１−１０アシルアミノ、および二置換アミノメチレンアミノから成る群から選択され、
Ｘは、スペーサ部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。

【0017】

本発明のなおさらなる例示的な化合物には、以下の構造

【0018】

【化4】

を有するものが含まれ、式中、
Ｒ^６およびＲ^７に関しては、（ｉ）Ｒ^６は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、Ｒ^７は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択されるか、あるいは（ｉｉ）Ｒ^６およびＲ^７は一緒になって、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、もしくはトリフルオロメチルによって任意選択で置換されたＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するかのいずれかであり、
Ｒ^９は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^１１は、アミノ、Ｃ_１−１０アシルアミノ、および二置換アミノメチレンアミノから成る群から選択され、
Ｘは、スペーサ部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。

【0019】

この点に関して、鎮痛作用を有する任意の置換芳香族トリアジン化合物を、置換芳香族トリアジン部分として用いることができる。例示的な置換芳香族トリアジン部分は、式Ｉ

【0020】

【化5】

に包含される構造を有し、式中、
Ｒ^６およびＲ^７に関しては、（ｉ）Ｒ^６は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、Ｒ^７は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択されるか、あるいは（ｉｉ）Ｒ^６およびＲ^７は一緒になって、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、もしくはトリフルオロメチルによって任意選択で置換されたＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するかのいずれかであり、
Ｒ^８は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^９は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ^１１は、アミノ、Ｃ_１−１０アシルアミノ、および二置換アミノメチレンアミノから成る群から選択される。

【0021】

例示的な置換芳香族トリアジン部分は、６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３，５−ジアミンであり、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンとも慣例的に称され、これは、一般名ラモトリジン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍから入手できる）に対応する。

【0022】

本発明の１つ以上の実施形態において、組成物が提供され、該組成物は、安定したまたは分解性の結合を介して、水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、置換芳香族トリアジンの残基を含む化合物と、任意選択で、薬学的に許容される賦形剤と、を含む。

【0023】

本発明の１つ以上の実施形態において、投薬形態が提供され、該投薬形態は、安定したまたは分解性の結合を介して、水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、置換芳香族トリアジンの残基を含む化合物を含み、該化合物は、投薬形態に存在する。

【0024】

本発明の１つ以上の実施形態において、方法が提供され、該方法は、水溶性非ペプチドオリゴマーを、置換芳香族トリアジン部分に共有結合させることを含む。

【0025】

本発明の１つ以上の実施形態において、方法が提供され、該方法は、化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含み、該化合物は、安定したまたは分解性の結合を介して、水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した置換芳香族トリアジンの残基を含む。

【0026】

本発明の複合体、組成物、方法等のさらなる実施形態は、以下の発明を実施するための形態、実施例、および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。上述および以下の説明より理解され得るように、かかる特徴の２つ以上のそれぞれ、および全ての組み合わせは、このような組み合わせに含まれる特徴が、相互に矛盾していない限り、本開示の範囲内に含まれる。加えて、任意の特徴または特徴の組み合わせは、本発明の任意の実施形態から特に除外される場合がある。本発明の追加の態様および利点は、以下の詳細な説明、および特許請求の範囲に記述されている。

【発明を実施するための形態】

【0027】

本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に指示していない限り、複数の指示物を含む。

【0028】

本発明の記載および請求においては、以下に記載されている定義に従って、以下の用語を使用する。

【0029】

「水溶性非ペプチドオリゴマー」は、室温の水において、少なくとも３５重量％、好ましくは７０重量％を超える、より好ましくは９５重量％を超える、可溶性を有するオリゴマーを示す。一般的に、「水溶性」オリゴマーの未濾過の水溶液調製物は、濾過した後の同じ溶液によって透過される光の量の、少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９５％を透過する。しかしながら、水溶性オリゴマーは、少なくとも９５重量％水に溶ける、または完全に水に溶けることが最も好ましい。「非ペプチド」に関しては、オリゴマーが３５重量％未満のアミノ酸残基を有する際に非ペプチドとなる。

【0030】

「モノマー」、「モノマー副単位」、および「モノマー単位」という用語は、本明細書で代替可能に使用され、ポリマーまたはオリゴマーの基本的な構造単位のうちの１つを指す。ホモオリゴマーの場合、単一の繰り返し構造単位がオリゴマーを形成する。コオリゴマーの場合、２つ以上の構造単位が（あるパターンで、またはランダムに）繰り返されて、オリゴマーを形成する。本発明に関連して使用される好適なオリゴマーは、ホモオリゴマーである。水溶性非ペプチドオリゴマーは、モノマー鎖を形成するように連続的に結合した１つ以上のモノマーを含む。オリゴマーは、単一のモノマー型（すなわち、ホモオリゴマー）または２つまたは３つのモノマー型（すなわち、コオリゴマーである）から形成することができる。

【0031】

「オリゴマー」は、約１〜約３０個のモノマーを有する分子である。本発明に使用する特定のオリゴマーは、以下に詳述する、直線、分岐、または叉状等の、種々の形状を有するものを含む。

【0032】

「ＰＥＧ」または「ポリエチレングリコール」は、本明細書で使用する場合、いかなる水溶性ポリ（エチレンオキシド）をも包含するように意図される。別途明記しない限り、「ＰＥＧオリゴマー」またはオリゴエチレングリコールは、実質的に全ての（好ましくは、全ての）モノマー副単位がエチレンオキシド副単位であるものであるが、オリゴマーは、例えば複合化のための、はっきりと異なる末端封止または官能基を含み得る。本発明で用いるＰＥＧオリゴマーは、２つの以下の構造「−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−」または「−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−１ＣＨ_２ＣＨ_２−」のうちの１つを含み、これは、例えば合成変換中に末端酸素が置き換えられたかどうかに依存する。上記のように、ＰＥＧオリゴマーについて、変数（ｎ）は、約１〜３０の範囲であり、末端基およびＰＥＧ全体の構成は変化し得る。ＰＥＧが、例えば小分子薬物にリンクするための官能基Ａをさらに備える時には、その官能基は、ＰＥＧオリゴマーに結合する際、（ｉ）酸素−酸素結合（−Ｏ−Ｏ−、過酸化物結合）、または（ｉｉ）窒素−酸素結合（Ｎ−Ｏ、Ｏ−Ｎ）の形成をもたらさない。

【0033】

「末端封止された（ｅｎｄ−ｃａｐｐｅｄ）」または「末端封止された（ｔｅｒｍｉｎａｌｌｙ ｃａｐｐｅｄ）」という用語は、本明細書において代替可能に使用され、末端封止部分を有するポリマーの末端または端点を指す。典型的に、必ずしもそうではないが、末端封止部分は、ヒドロキシまたはＣ_１−２０アルコキシ基を含む。故に、末端封止部分の例には、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、およびベンジルオシ）、およびアリール、ヘテロアリール、シクロ、ヘテロシクロ等が含まれる。加えて、上述のもののそれぞれの飽和、不飽和、置換、および非置換形態が想定される。さらに、末端封止基はまた、シランでもあり得る。末端封止基はまた、検出可能な標識を有利に含むこともできる。ポリマーが検出可能な標識を含む末端封止基を有する場合、ポリマーおよび／またはポリマーが結合する対象となる部分（例えば、活性剤）の量または位置は、好適な検出器を使用して特定することができる。このような標識には、発光物質、化学発光物質、酵素標識化に使用される部分、比色標識（例えば、染料）、金属イオン、および放射性部分等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な検出器には、光度計、フィルム、分光計等が含まれる。加えて、末端封止基は、標的部分を含み得る。

【0034】

「標的部分」という用語は、本発明の複合体が、標的領域に局在するのを支援する、例えば、細胞が侵入するか、あるいは受容体に結合するのを支援する分子構造を指すために、本明細書において使用される。好ましくは、標的部分は、ビタミン、抗体、抗原、受容体、ＤＮＡ、ＲＮＡ、シアリルルイスＸ抗原、ヒアルロン酸、糖、細胞特異的レクチン、ステロイド、もしくはステロイド誘導体、ＲＧＤペプチド、細胞表面受容体のリガンド、血清部分、または様々な細胞内もしくは細胞外受容体に対して行われる組み合わせ分子から成る。標的部分はまた、脂質またはリン脂質を含み得る。例示的なリン脂質としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、およびホスファチジルエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの脂質は、ミセルまたはリポソーム等の形態であってもよい。標的部分は、検出可能な標識をさらに含むことができるか、または代替的に、検出可能な標識は、標識部分として機能してもよい。

【0035】

「分岐」とは、オリゴマーの形状または全体的な構造に関して、分岐点から伸びる、「腕」を表す２つ以上のポリマーを有するオリゴマーを指す。

【0036】

「叉状」とは、オリゴマーの形状または全体的な構造に関して、（一般的に１つ以上の原子を通じて）分岐点から伸びる２つ以上の官能基を有するオリゴマーを指す。

【0037】

「分岐点」とは、オリゴマーが直線構造から１つ以上のさらなる腕に分岐する、または叉状になる１つ以上の原子を含む分岐点を指す。

【0038】

「反応性」または「活性」という用語は、有機合成の慣習的な条件下で、容易に、または実用的な速度で反応する官能基を指す。これは、反応しないか、または反応するために強力な触媒または非実用的な条件を必要とする基（すなわち、「非反応性」または「不活性」基）とは対照的である。

【0039】

「容易に反応しない」とは、反応混合物中の分子上に存在する官能基に関して、基が、反応混合物中の所望の反応を生成するのに有効である条件下で、大部分がそのままの状態であることを示す。

【0040】

「保護基」は、ある反応条件下で、分子中の特定の化学反応性官能基の反応を妨げる、または阻止する部分である。保護基は、保護される化学反応基の型、および用いられる反応条件、ならびに分子中におけるさらなる反応基または保護基の存在によって異なり得る。保護され得る官能基には、例として、カルボン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基等が挙げられる。カルボン酸に対する代表的な保護基には、エステル（ｐ−メトキシベンジルエステル等）、アミド、およびヒドラジド、アミノ基に対しては、カルバメート（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）およびアミド、ヒドロキシル基に対しては、エーテルおよびエステル、チオール基に対しては、チオエーテルおよびチオエステル、カルボニル基に対しては、アセタールおよびケタール、等が挙げられる。このような保護基は当業者に知られており、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９、およびそこに引用される参照文献に記載されている。

【0041】

「保護形態」にある官能基とは、保護基を担持する官能基を指す。本明細書で使用する場合、「官能基」またはそのあらゆる同義語は、その保護形態を包含する。

【0042】

「生理学的に開裂可能な」、「加水分解性」、または「分解性」の結合は、生理学的条件下で水と反応する（すなわち、加水分解される）、比較的不安定な結合である。水中で加水分解するように結合する傾向は、２つの中央の原子を接続する結合の一般的な型だけでなく、これらの中央の原子に結合される置換基に依存し得る。適切な加水分解的に不安定な、または弱い結合には、カルボン酸エステル、リン酸エステル、無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、イミン、オルトエステル、ペプチド、オリゴヌクレオチド、チオエステル、および炭酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。

【0043】

「酵素分解性結合」は、１つ以上の酵素によって分解を受ける結合を意味する。

【0044】

「安定した」連結または結合とは、水中で実質的に安定している、すなわち生理学的条件下で、長期間にわたっていかなる感知され得る程度まで加水分解されることがない、化学結合を指す。加水分解的に安定した連結の例には、（例えば、脂肪族鎖における）炭素−炭素結合、エーテル、アミド、ウレタン、アミン等が挙げられるが、これらに限定されない。概して、安定した連結は、生理学的条件下で、１日あたり約１〜２％未満の加水分解速度を呈するものである。代表的な化学結合の加水分解速度は、大部分の標準的な化学書に見出すことができる。

【0045】

「実質的に」または「基本的に」とは、ほぼ完全に、または完全にという意味であり、例えば、所与の分量のうちの９５％以上、より好ましくは９７％以上、さらに好ましくは９８％以上、さらに好ましくは９９％以上、さらに好ましくは９９．９％以上、最も好ましくは９９．９９％以上を意味する。

【0046】

「単分散」とは、組成物中の実質的に全てのオリゴマーが、明確な単一の分子量、およびクロマトグラフィーまたは質量分析によって定められる規定数のモノマーを有する、オリゴマー組成物を指す。単分散オリゴマー組成物は、ある意味においては純粋である。すなわち、大きい分布ではなく、単一で定義可能な数（整数として）のモノマーを実質的に有する。単分散オリゴマー組成物は、１．０００５以下のＭＷ／Ｍｎ値、より好ましくは、１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を有する。ひいては、単分散複合体から成る組成物は、組成物中の全ての複合体の実質的に全てのオリゴマーが、大きい分布ではなく、単一で定義可能な数（整数として）のモノマーを有し、オリゴマーが治療部分に結合されなかった場合に、１．０００５のＭＷ／Ｍｎ値、より好ましくは、１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を有するであろうことを意味する。しかしながら、単分散複合体から成る組成物は、溶媒、試薬、賦形剤等の１つ以上の非複合体物質を含み得る。

【0047】

「二峰性」とは、オリゴマー組成物に関連して、組成物中の実質的に全てのオリゴマーが、大きい分布ではなく、２つのうち１つの定義可能で異なる数（整数として）のモノマーを有し、その分子量の分布が、数分率対分子量でプロットした時に、２つの識別可能な別のピークとして現れる、オリゴマー組成物を指す。本明細書に記載された二峰性オリゴマー組成物について、２つのピークが異なる場合があるが、各ピークは、概して、その平均に関して対称であることが好ましい。理想的には、二峰性分布内の各ピークの多分散性指数Ｍｗ／Ｍｎは、１．０１以下、より好ましくは１．００１以下、さらに好ましくは１．０００５以下、最も好ましくは１．００００のＭＷ／Ｍｎ値である。ひいては、二峰性複合体から成る組成物は、組成物中の全ての複合体の実質的に全てのオリゴマーが、大きい分布ではなく、２つのうち１つの定義可能な異なる数（整数として）のモノマーを有し、オリゴマーが治療部分に結合していなかった場合に、１．０１以下、より好ましくは、１．００１以下、さらに好ましくは１．０００５以下のＭＷ／Ｍｎ値、最も好ましくは１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を有するであろうことを意味する。しかしながら、二峰性複合体から成る組成物は、溶媒、試薬、賦形剤等の１つ以上の非複合体物質を含み得る。

【0048】

「置換芳香族トリアジン部分」とは、本明細書において、約１０００ダルトン未満の分子量を有し、抗けいれん剤および／または鎮痛剤としてある程度の活性を有する、有機、無機、または有機金属化合物を指すように、広義で使用される。当業者に知られているアッセイを用いて、所与の置換芳香族トリアジン部分（ならびに本明細書に提供される化合物）が、抗けいれん剤および／または鎮痛剤として活性を有するかどうかを判定することができる。

【0049】

「生体膜」は、少なくともいくつかの外来物質あるいはそうでなければ他の望ましくない材料に対する関門として機能する細胞または組織から作られる任意の膜である。本明細書で使用する場合、「生体膜」は、生理学的な保護関門に関連する膜を含み、例えば、血液脳関門（ＢＢＢ）、血液脳脊髄液関門、血液胎盤関門、血液乳関門、血液精巣関門、および膣粘膜、尿道粘膜、肛門粘膜、頬粘膜、舌下粘膜、直腸粘膜等を含む粘膜関門を含む。文脈が明らかに異なるように述べていない限り、「生体膜」という用語は、中間の胃腸管（例えば、胃および小腸）に関連する膜を含まない。

【0050】

「生体膜通過率」は、化合物が血液脳関門（「ＢＢＢ」）等の生体膜を通過する能力の尺度を提供する。多岐にわたる方法を用いて、あらゆる所与の生体膜を通過する分子の輸送を評価することができる。あらゆる所与の生体関門（例えば、血液脳脊髄液関門、血液胎盤関門、血液乳関門、腸関門等）に関連する生体膜通過率を評価する方法は、当技術分野において知られており、本明細書および／または関連する文献に記載の、および／または当業者によって決定され得る。

【0051】

「代謝率低下」とは、水溶性オリゴマーに結合していない小分子薬物（すなわち、小分子薬物自体）、または参照標準材料の代謝率と比較した、水溶性オリゴマー小分子薬物複合体の代謝率の測定可能な低下を指す。「初回通過代謝率低下」の特殊な場合においては、小分子薬物（または参照標準材料）および対応する複合体が経口投与されることを除いては、同一の「代謝率低下」が必要である。経口投与された薬物は、胃腸管から門脈循環へ吸収され、体循環に到達する前に、肝臓を通過することもある。肝臓は、薬物代謝または生体内変化が最初に生じる部位であるため、相当量の薬物が、体循環に到達する前に代謝されることがある。初回通過代謝の程度、ひいては、そのいかなる低下も、いくつかの異なる手法で測定することができる。例えば、動物の血液試料は、代謝物レベルに対して、定められた間隔で、液体クロマトグラフィー／質量分析によって分析される血漿または血清で収集することができる。初回通過代謝および他の代謝性プロセスに関連する「代謝率低下」を測定するための他の技術は、当技術分野において知られており、本明細書および／または関連する文献に記載されており、および／または当業者によって決定することができる。本発明の化合物は、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、および少なくとも約９０％の値のうちの少なくとも１つを満たす、［あらゆる水溶性非ペプチドオリゴマーを欠く化合物と比較して］代謝率低下を提供し得ることが好ましい。「経口的に生物学的に利用可能な」化合物（小分子薬物またはその複合体等）は、好ましくは、経口投与される際、２５％を超える、好ましくは７０％を超える生物学的利用能を有するものであり、化合物の生物学的利用能は、非代謝形態で体循環に到達する投与薬物の割合である。

【0052】

「アルキル」とは、長さが約１〜２０個の原子の範囲である炭化水素鎖を指す。このような炭化水素鎖は、必ずしもそうではないが、飽和されることが好ましく、また、分岐鎖または直鎖であってもよい。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、２−メチルブチル、２−エチルプロピル、３−メチルペンチル等が挙げられる。本明細書で使用する場合、「アルキル」は、３つ以上の炭素原子が言及される時には、シクロアルキルを含む。「アルケニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を有する２〜２０個の炭素原子のアルキルである。

【0053】

「置換アルキル」またはｑおよびｒがアルキル基に含まれる炭素原子の範囲を表す整数である「置換Ｃ_ｑ−ｒアルキル」は、１つ、２つ、または３つのハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等）、Ｃ_１−７アルコキシ、Ｃ_１−７アシルオキシ、Ｃ_３−７複素環、アミノ、フェノキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシ、アシル、シアノによって置換された、上述のアルキル基を意味する。置換アルキル基は、同じまたは異なる置換基で、１回、２回、または３回置換され得る。

【0054】

「低級アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルによって例示されるような、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を指し、直鎖または分岐であってもよい。「低級アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、２〜６個の炭素原子の低級アルキル基を指す。

【0055】

「非干渉置換基」は、分子中に存在する場合、一般的に、分子内に含まれる別の官能基と非反応性である基である。

【0056】

「アルコキシ」とは、−Ｏ−Ｒ基を指し、Ｒは、アルキルまたは置換アルキルであって、好ましくはＣ_１−Ｃ_２０アルキル（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ベンジル等）、好ましくはＣ_１−Ｃ_７である。

【0057】

「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」とは、本発明の組成物内に含まれ得る成分を指し、それは、患者に対して著しく有害な毒物学的影響を生じさせない。

【0058】

「アリール」という用語は、最高で１４個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。アリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル等が挙げられる。「置換フェニル」および「置換アリール」はそれぞれ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えば、Ｃ_１−６アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ_１−６アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、アリール等より選択された、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ（例えば、１〜２個、１〜３個、または１〜４個の置換基）によって置換されたフェニル基およびアリール基を意味する。

【0059】

化学的部分は、本書全体を通じて、主に一価の化学的部分（例えば、アルキル、アリール等）として定義され、それを指す。しかしながら、このような用語は、当業者には明らかである適切な構造的環境下で、対応する多価部分を伝えることにも使用される。例えば、「アルキル」部分は、概して、一価ラジカル（例えば、ＣＨ_３−ＣＨ_２−）を指すが、ある種の環境においては、二価連結部分を「アルキル」とすることができ、その場合、当業者は、アルキルが、二価ラジカル（例えば、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）となり、「アルキレン」という用語と同等であると理解するであろう。（同様に、二価部分が必要とされ、かつ「アリール」と述べられる環境においては、当業者は、「アリール」という用語が、対応する多価部分である、アリーレンを指すと理解するであろう）。全ての原子は、結合形成のためのそれらの通常の原子価数（すなわち、水素については１、炭素については４、窒素については３、酸素については２、および硫黄については、硫黄の酸化状態に応じて２、４、または６）を有するものと理解されたい。

【0060】

「薬理学的有効量」、「生理学的有効量」、および「治療有効量」は、血流中または標的組織内において、所望のレベルの化合物（または所望のその代謝物）を提供するのに必要な、組成物中に存在する、本発明の化合物の量を意味するように、本明細書に代替可能に使用される。正確な量は、例えば、特定の活性剤、組成物の成分および物理特性、対象とする患者集団、患者上の問題等の数多くの要因に依存し、本明細書に提供された情報および関連する文書中の利用可能な情報に基づいて、当業者によって容易に決定され得る。

【0061】

「二官能性」オリゴマーは、典型的にその末端において、２つの官能基がその中に含まれるオリゴマーである。官能基が同じものである時には、該オリゴマーは、ホモ二官能性であると言われる。官能基が異なる時には、該オリゴマーは、ヘテロ二官能性であると言われる。

【0062】

本明細書に記述されている塩基性反応物質または酸性反応物質は、中性、荷電、およびあらゆる対応するその塩形態を含む。

【0063】

「患者」という用語は、本明細書に記載の本発明の化合物の投与によって予防、または治療することができる状態にある、またはその傾向がある、生きた組織を指し、ヒトおよび動物の両者を含む。

【0064】

「任意選択」または、「任意選択で」とは、その後に記述される状況が、必ずしも生じるわけではなく、その説明は、その状況が生じる場合、および生じない場合を含むことを意味する。

【0065】

上述のように、本発明は、（とりわけ）安定したまたは分解性の結合を介して、水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、置換芳香族トリアジンの残基を含む化合物を対象にする。

【0066】

「置換芳香族トリアジンの残基」は、１つ以上の結合の存在によって変化する置換芳香族トリアジン部分の構造を有する化合物であり、これらの結合は、１つ以上の水溶性非ペプチドオリゴマーを（直接的あるいは間接的に）結合する働きをする。例示的な置換芳香族トリアジン部分は、式Ｉ

【0067】

【化6】

に包含される構造を有し、式中、
Ｒ^６およびＲ^７に関しては、（ｉ）Ｒ^６は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され（および好ましくは塩素、臭素、Ｃ_１−４アルキル、またはトリフルオロメチルから成る群から選択され、そしてさらに好ましくは塩素である）、Ｒ^７は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択される（ならびに好ましくは水素、クロロ、およびブロモから成る群から選択される）か、あるいは（ｉｉ）Ｒ^６およびＲ^７は一緒になって、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、もしくはトリフルオロメチルによって任意選択で置換された−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するかのいずれかであり、
Ｒ^８は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され（ならびに好ましくは、水素、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、そしてさらに好ましくは水素およびブロモから成る群から選択され）、
Ｒ^９は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され（ならびに好ましくは、水素、クロロ、およびブロモから成る群から選択され）、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され（ならびに好ましくは、水素、フルオロ、およびメチルから成る群から選択され）、
Ｒ^１１は、アミノ、Ｃ_１−１０アシルアミノ、および二置換アミノメチレンアミノから成る群から選択される。

【0068】

本発明の１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、該化合物は、安定したまたは分解性の結合を介して、水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、置換芳香族トリアジンの残基を含み、（水溶性非ペプチドオリゴマーが存在しない形態での）該置換芳香族トリアジンの残基は、ラモトリジンである。以下の一覧は、ラモトリジンおよび他の例示的な置換芳香族トリアジン部分の化学構造を提供する。

【0069】

【化7】

３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン（「ラモトリジン」とも称される）、

【0070】

【化8】

３，５−ジアミノ−６−（２，５−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、

【0071】

【化9】

３，５−ジアミノ−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、

【0072】

【化10】

３，５−ジアミノ−６−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、

【0073】

【化11】

３，５−ジアミノ−６−（２，３，５−トリクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、

【0074】

【化12】

３，５−ジアミノ−６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン、

【0075】

【化13】

３，５−ジアミノ−６−（２−メチルフェニル）−１，２，４−トリアジン、

【0076】

【化14】

３，５−ジアミノ−６−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリアジン、

【0077】

【化15】

３，５−ジアミノ−６−（２−ブロモフェニル）−１，２，４−トリアジン、

【0078】

【化16】

３，５−ジアミノ−６−（２−ヨードフェニル）−１，２，４−トリアジン、

【0079】

【化17】

３，５−ジアミノ−６−（２−５−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、

【0080】

【化18】

３，５−ジアミノ−６−（１−ナフチル）−１，２，４−トリアジン、

【0081】

【化19】

５−アセトアミド−３−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、

【0082】

【化20】

３−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−ジメチルアミノメチレンアミノ−１，２，５−トリアジン、

【0083】

【化21】

３，５−ジアミノ−６−（２−メチル−１−ナフチル）−１，２，４−トリアジン、および

【0084】

【化22】

３，５−ジアミノ−６−（３−クロロ−１−ナフチル）−１，２，４−トリアジン。

【0085】

場合によっては、本発明の化合物を合成する時に、出発材料または中間体として有用な置換芳香族トリアジン部分は、商業的供給源から入手することができる。加えて、置換芳香族トリアジン部分は、化学合成を通して得ることができる。置換芳香族トリアジン部分のさらなる例、ならびに置換芳香族トリアジン部分を調製するための合成手法は、文献、および例えば、米国特許第４，６０２，０１７号に記載されている。これらの（および他の）置換芳香族トリアジン部分のそれぞれは、本明細書に記載される技術および手法に従って、（直接または１つ以上の原子を通じて）水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合させることができる。

【0086】

本発明の例示的な化合物には、以下の構造

【0087】

【化23】

を有するものが含まれ、式中、
Ｒ^６およびＲ^７に関しては、（ｉ）Ｒ^６は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され（および好ましくは塩素、臭素、Ｃ_１−４アルキル、またはトリフルオロメチルから成る群から選択され、そしてさらに好ましくは塩素である）、Ｒ^７は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択される（ならびに好ましくは水素、クロロ、およびブロモから成る群から選択される）か、あるいは（ｉｉ）Ｒ^６およびＲ^７は一緒になって、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、もしくはトリフルオロメチルによって任意選択で置換された−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するかのいずれかであり、
Ｒ^８は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され（ならびに好ましくは、水素、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、そしてさらに好ましくは水素およびブロモから成る群から選択され）、
Ｒ^９は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され（ならびに好ましくは、水素、クロロ、およびブロモから成る群から選択され）、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され（ならびに好ましくは、水素、フルオロ、およびメチルから成る群から選択され）、
Ｘは、スペーサ部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。

【0088】

本発明のさらなる例示的な化合物には、以下の構造

【0089】

【化24】

を有するものが含まれ、式中、
Ｒ^７は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され（ならびに好ましくは、水素、クロロ、およびブロモから成る群から選択され）、
Ｒ^８は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され（ならびに好ましくは、水素、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、そしてさらに好ましくは水素およびブロモから成る群から選択され）、
Ｒ^９は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され（ならびに好ましくは、水素、クロロ、およびブロモから成る群から選択され）、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され（ならびに好ましくは、水素、フルオロ、およびメチルから成る群から選択され）、
Ｒ^１１は、アミノ、Ｃ_１−１０アシルアミノ、および二置換アミノメチレンアミノから成る群から選択され、
Ｘは、スペーサ部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。

【0090】

本発明のなおさらなる例示的な化合物には、以下の構造

【0091】

【化25】

を有するものが含まれ、式中、
Ｒ^６は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され（ならびに好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ_１−４アルキル、またはトリフルオロメチルから成る群から選択され、そしてさらに好ましくは、塩素である）、
Ｒ^８は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され（ならびに好ましくは、水素、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、そしてさらに好ましくは水素およびブロモから成る群から選択され）、
Ｒ^９は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され（ならびに好ましくは、水素、クロロ、およびブロモから成る群から選択され）、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され（ならびに好ましくは、水素、フルオロ、およびメチルから成る群から選択され）、
Ｒ^１１は、アミノ、Ｃ_１−１０アシルアミノ、および二置換アミノメチレンアミノから成る群から選択され、
Ｘは、スペーサ部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。

【0092】

本発明のなおさらなる例示的な化合物には、以下の構造

【0093】

【化26】

を有するものが含まれ、式中、
Ｒ^６およびＲ^７に関しては、（ｉ）Ｒ^６は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され（および好ましくは塩素、臭素、Ｃ_１−４アルキル、またはトリフルオロメチルから成る群から選択され、そしてさらに好ましくは塩素である）、Ｒ^７は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択される（ならびに好ましくは水素、クロロ、およびブロモから成る群から選択される）か、あるいは（ｉｉ）Ｒ^６およびＲ^７は一緒になって、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、もしくはトリフルオロメチルによって任意選択で置換された−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するかのいずれかであり、
Ｒ^９は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され（ならびに好ましくは、水素、クロロ、およびブロモから成る群から選択され）、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され（ならびに好ましくは、水素、フルオロ、およびメチルから成る群から選択され）、
Ｒ^１１は、アミノ、Ｃ_１−１０アシルアミノ、および二置換アミノメチレンアミノから成る群から選択され、
Ｘは、スペーサ部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。

【0094】

オリゴマー含有の化合物を形成するための別々のオリゴマーの使用（例えば、比較的不純な組成物とは対照的に、オリゴマーの単分散またはニ峰性組成物からの）が好ましい。例えば、本発明の化合物は、非経口、経口、経皮、口腔内、経肺、または経鼻等の、いくつかの好適な投与経路のうちのいずれかにより投与されると、血液脳関門浸透性の低下を呈する。本発明の化合物は、減速した、最小限の血液脳関門の通過を呈するか、または事実上それを通過しないが、それでもなお、経口送達が意図される場合、胃腸（ＧＩ）壁を通過して体循環に入ることが好ましい。さらに、本発明の化合物は、オリゴマーを全く含まない化合物の生物活性および生物学的利用能と比較して、ある程度の生物活性ならびに生物学的利用能を維持する。

【0095】

血液脳関門（「ＢＢＢ」）について、この関門は、薬物の血液から脳への輸送を制限する。この関門は、密着接合により連結される、独特の内皮細胞の連続層から成る。ＢＢＢの全表面積の９５％超を占める脳毛細血管は、ほとんどの溶質および薬物の中枢神経系への主要な侵入経路である。

【0096】

血液脳関門通過能力の程度が容易に分からない化合物について、このような能力は、本明細書に記載される原位置ラット脳灌流（「ＲＢＰ」）モデル等の、好適な動物モデルを使用して、決定することができる。手短に述べると、ＲＢＰ法は、頚動脈のカニューレ挿入、その後の管理された条件下での、化合物溶液での灌流、次いで、脈管性間隙に残存する化合物を除去するための洗い流し段階を含む。（このような分析は、例えば、Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ等の委託研究機関により行われ得る）。ＲＢＰモデルの一例において、左頚動脈にカニューレを配置し、側枝を縛る。分析物を含有する生理緩衝液（典型的には、５ミクロモルの濃度レベルであるが、必ずしもこれに限らない）を、単回通過灌流実験で、約１０ｍＬ／分の流速で灌流させる。３０秒後、灌流を停止し、さらに３０秒間、化合物を含まない緩衝液で脳血管内容物を洗い流す。その後、脳組織を取り出し、タンデム質量分析検出（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を用いて、液体クロマトグラフィーにより化合物濃度を分析する。代替的に、血液脳関門透過性は、分子における極性原子（通常、酸素、窒素、および結合水素）の表面の寄与の合計として定義される、化合物の分子極性表面積（「ＰＳＡ」）の計算に基づき、推定され得る。ＰＳＡは、血液脳関門輸送等の化合物輸送特性と相関することが示されている。化合物のＰＳＡを決定するための方法は、例えば、Ｅｒｔｌ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３７１４−３７１７およびＫｅｌｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１６：１５１４−１５１９において見出すことができる。

【0097】

血液脳関門に関して、本発明の水溶性非ペプチドオリゴマー含有の化合物は、水溶性非ペプチドオリゴマーに結合されない小分子薬物の通過率と比較して、血液脳関門通過率の低下を呈する。本明細書に記載される化合物の、例示的な血液脳関門通過率の低下は、水溶性非ペプチドオリゴマーを欠く対応する化合物の血液脳関門通過率と比較した場合、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％の低下を含む。本発明の複合体にとって好ましい血液脳関門通過率の低下は、少なくとも約２０％である。

【0098】

所与の化合物（化合物が、水溶性非ペプチドオリゴマーであるかどうかに関わらず）が、置換芳香族トリアジン部分として機能し得るかどうかを判定するためのアッセイは、当業者により知られているか、および／または調製され得、これらはさらに下述される。

【0099】

手短に述べると、所与の置換芳香族トリアジン部分が抗けいれん活性を有するかどうか（最大電気ショック試験を通して明らかなように）を試験するための１つの手法は、Ｌ．Ａ．Ｗｏｏｄｂｕｒｙ ａｎｄ Ｖ．Ｄ．Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ（１９５２）Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ ａ Ｎｅｗ Ｅｌｅｃｔｒｏｓｈｏｃｋ Ｓｅｉｚｕｒｅ Ａｐｐａｒａｔｕｓ，ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｆａｃｔｏｒｓ Ａｌｔｅｒｉｎｇ Ｓｅｉｚｕｒｅ Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ａｎｄ Ｐａｔｔｅｒｎ Ａｒｃｈ Ｉｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ Ｔｈｅｒ ９２：９７−１０４に記載されている。

【0100】

これらの（および他の）置換芳香族トリアジン部分のそれぞれは、（直接または１つ以上の原子を通じて）水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合させることができる。

【0101】

小分子置換芳香族トリアジン部分の例示的な分子量（例えば、水溶性非ペプチドオリゴマーへの複合化前）は、約９５０ダルトン未満、約９００ダルトン未満、約８５０ダルトン未満、約８００ダルトン未満、約７５０ダルトン未満、約７００ダルトン未満、約６５０ダルトン未満、約６００ダルトン未満、約５５０ダルトン未満、約５００ダルトン未満、約４５０ダルトン未満、約４００ダルトン未満、約３５０ダルトン未満、および約３００ダルトン未満の分子量を含む。

【0102】

キラルの場合、本発明に使用される小分子薬物は、ラセミ混合物、または単一の光学活性エナンチオマー等の光学活性形態、あるいはあらゆる組み合わせまたは比率のエナンチオマー（例えば、スケールミックおよびラセミ混合物）から得ることができる。加えて、小分子薬物は、１つ以上の幾何異性体を有し得る。幾何異性体に関して、組成物は、単一の幾何異性体、または２つ以上の幾何異性体の混合物を含むことができる。本発明に使用する小分子薬物は、その通例の活性形態とすることができ、またはある程度の修飾があってもよい。例えば、小分子薬物は、オリゴマーの共有結合の前または後に、標的薬剤、タグ、またはそれに結合させた輸送体を有し得る。代替的に、小分子薬物は、リン脂質（例えば、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン、すなわち「ＤＳＰＥ」、またはジパルミトイルジホスファチジルエタノールアミン、すなわち「ＤＰＰＥ」等）、または小脂肪酸等の、それに結合させた親油性部分を有し得る。しかしながら、場合によっては、小分子薬物部分は、親油性部分への結合を含まないことが好ましい。

【0103】

水溶性非ペプチドオリゴマーに結合させるための置換芳香族トリアジン部分は、オリゴマーへの共有結合に好適な、遊離ヒドロキシル、カルボキシル、チオ、アミノ基等（すなわち、「ハンドル」）を有する。加えて、置換芳香族トリアジン部分は、反応基の導入によって、好ましくはその既存の官能基のうちの１つから、オリゴマーと薬物との間に安定した共有結合を形成するのに好適な官能基への変換によって、修飾され得る。

【0104】

各オリゴマーは、エチレンオキシドまたは酸化プロピレン等のアルキレンオキシド、ビニルアルコール、１−プロペノールまたは２−プロペノール等のオレフィンアルコール、ビニルピロリドン、好ましくはアルキルがメチルであるヒドロキシアルキルメタクリルアミドまたはメタクリル酸ヒドロキシアルキル、乳酸またはグリコール酸等のα−ヒドロキシ酸、ホスファゼン、オキサゾリン、アミノ酸、単糖類等の炭水化物、マンニトール等のアルジトール、およびＮ−アクリロイルモルホリンから成る群より選択される、最高で３つの異なるモノマー型で構成される。好適なモノマー型には、アルキレンオキシド、オレフィンアルコール、ヒドロキシアルキルメタクリルアミド、またはメタクリレート、Ｎ−アクリロイルモルホリン、およびα−ヒドロキシ酸が含まれる。各オリゴマーは、独立して、この群から選択される２つのモノマー型のコオリゴマーであることが好ましく、または、この群から選択される１つのモノマー型のホモオリゴマーであることがより好ましい。

【0105】

コオリゴマーにおける２つのモノマー型は、同じモノマー型であり得、例えば、エチレンオキシドおよび酸化プロピレン等の２つのアルキレンオキシドであり得る。オリゴマーは、エチレンオキシドのホモオリゴマーであることが好ましい。通常、必ずではないが、小分子に共有結合されていないオリゴマーの末端（または複数の末端）は、それを不活性にするように封止される。代替的に、末端は、反応基を含み得る。末端が反応基である時、反応基は、最終的なオリゴマーの形成条件下で、またはオリゴマーの小分子薬物への共有結合中に不活性となるように、または必要に応じて保護されるように選択される。１つのよく使用される末端官能基は、特にオリゴエチレン酸化物に対して、ヒドロキシルまたは−ＯＨである。

【0106】

水溶性非ペプチドオリゴマー（例えば、本明細書に提供される様々な構造における「ＰＯＬＹ」）は、いくつかの異なる形状のうちのいずれをも有することができる。例えば、水溶性非ペプチドオリゴマーは直線、分岐、または叉状であり得る。最も典型的には、水溶性非ペプチドオリゴマーは、直線または、例えば１つの分岐点を有する分岐である。本明細書における考察の多くが、例示的なオリゴマーとしてポリ（エチレンオキシド）に注目しているが、本明細書に示される考察および構造は、上述したあらゆる水溶性非ペプチドオリゴマーを包含するように、容易に拡張することができる。

【0107】

水溶性非ペプチドオリゴマーの分子量は、リンカー部分を除いて、概して、比較的低い。水溶性高分子の分子量の例示的な値は、約１５００ダルトン未満、約１４５０ダルトン未満、約１４００ダルトン未満、約１３５０ダルトン未満、約１３００ダルトン未満、約１２５０ダルトン未満、約１２００ダルトン未満、約１１５０ダルトン未満、約１１００ダルトン未満、約１０５０ダルトン未満、約１０００ダルトン未満、約９５０ダルトン未満、約９００ダルトン未満、約８５０ダルトン未満、約８００ダルトン未満、約７５０ダルトン未満、約７００ダルトン未満、約６５０ダルトン未満、約６００ダルトン未満、約５５０ダルトン未満、約５００ダルトン未満、約４５０ダルトン未満、約４００ダルトン未満、約３５０ダルトン未満、約３００ダルトン未満、約２５０ダルトン未満、約２００ダルトン未満、および約１００ダルトン未満を含む。

【0108】

水溶性非ペプチドオリゴマー（リンカー以外）の分子量の例示的な範囲は、約１００〜約１４００ダルトン、約１００〜約１２００ダルトン、約１００〜約８００ダルトン、約１００〜約５００ダルトン、約１００〜約４００ダルトン、約２００〜約５００ダルトン、約２００〜約４００ダルトン、約７５〜１０００ダルトン、および約７５〜約７５０ダルトンを含む。

【0109】

水溶性非ペプチドオリゴマー中のモノマーの数は、約１〜約３０（１および３０を含む）の間、約１〜約２５の間、約１〜約２０の間、約１〜約１５の間、約１〜約１２の間、約１〜約１０の間のうちの１つ以上の範囲内にあることが好ましい。ある場合には、オリゴマー（および対応する複合体）中の連続するモノマーの数は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個のうちの１つである。追加的な実施形態において、オリゴマー（および対応する複合体）は、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個のモノマーを含む。なおさらなる実施形態において、オリゴマー（および対応する複合体）は、連続する２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、または３０個のモノマーを有する。したがって、例えば、水溶性非ペプチドオリゴマーが、ＣＨ_３−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−を含む時には、「ｎ」を、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０とすることができ、また、約１〜約２５の間、約１〜約２０の間、約１〜約１５の間、約１〜約１２の間、約１〜約１０の間のうちの１つ以上の範囲内とすることができる整数である。

【0110】

水溶性非ペプチドオリゴマーが１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個のモノマーを有する時には、これらの値は、それぞれ、約７５、１１９、１６３、２０７、２５１、２９５、３３９、３８３、４２７、および４７１ダルトンの分子量を有する、メトキシで末端封止されたオリゴ（エチレンオキシド）に対応する。オリゴマーが１１個、１２個、１３個、１４個、または１５個のモノマーを有する時には、これらの値は、それぞれ、約５１５、５５９、６０３、６４７、および６９１ダルトンに対応する分子量を有する、メトキシで末端封止されたオリゴ（エチレンオキシド）に対応する。

【0111】

水溶性非ペプチドオリゴマーが、（置換芳香族トリアジン上へ有効にオリゴマーを「成長させる」ように、１つ以上のモノマーを段階的に付加するのとは対照的に）置換芳香族トリアジン部分に結合される時には、水溶性非ペプチドオリゴマーの活性形態を含む組成物が単分散であることが好ましい。しかしながら、それらの場合においては、二峰性の組成物を用いた場合に、該組成物は、上述の数のモノマーのうちのいずれか２つを中心とする二峰性分布を有することになる。例えば、二峰性オリゴマーは、１−２、１−３、１−４、１−５、１−６、１−７、１−８、１−９、１−１０等、２−３、２−４、２−５、２−６、２−７、２−８、２−９、２−１０等、３−４、３−５、３−６、３−７、３−８、３−９、３−１０等、４−５、４−６、４−７、４−８、４−９、４−１０等、５−６、５−７、５−８、５−９、５−１０等、６−７、６−８、６−９、６−１０等、７−８、７−９、７−１０等、および８−９、８−１０等の、モノマー副単位の例示的な組み合わせのうちのいずれをも有し得る。

【0112】

場合によっては、水溶性非ペプチドオリゴマーの活性形態を含む組成物は、三峰性、あるいは四峰性でもあり、上述のようなモノマー単位の範囲を有する。オリゴマーの明確な混合物を有するオリゴマー組成物は（すなわち、二峰性、三峰性、四峰性等）は、所望のプロファイルのオリゴマー（モノマーの数だけが異なる２つのオリゴマーの混合物は、二峰性であり、モノマーの数だけが異なる３つのオリゴマーの混合物は、三峰性であり、モノマーの数だけが異なる４つのオリゴマーの混合物は、四峰性である）を得るように、精製された単分散オリゴマーを混合することによって得ることができ、または代替的に、所望の定義された分子量範囲にあるオリゴマーの混合物を得るように、「センターカット」を復元することによって、多分散オリゴマーのカラムクロマトグラフィーから得ることができる。

【0113】

水溶性非ペプチドオリゴマーは、好ましくは単分子または単分散である組成物から得られることが好ましい。すなわち、組成物中のオリゴマーは、分子量の分布ではなく、同じ別の分子量値を有する。いくつかの単分散オリゴマーは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手できるもの等の商業的供給源から購入することができ、または、代替的に、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社等の市販の出発材料から直接調製することができる。水溶性非ペプチドオリゴマーは、Ｃｈｅｎ Ｙ．，Ｂａｋｅｒ，Ｇ．Ｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６８７０−６８７３（１９９９）、国際特許第ＷＯ０２／０９８９４９号、および米国特許出願公開第２００５／０１３６０３１号に記載されているように調製することができる。

【0114】

スペーサ部分（それを介して水溶性非ペプチドポリマーが置換芳香族トリアジン部分に結合される）は、単結合、酸素原子もしくは硫黄原子等の、単一原子、２個の原子、またはいくつかの原子であり得る。スペーサ部分は、必ずではないが、典型的には、直線である。スペーサ部分「Ｘ」は、加水分解的に安定していて、酵素的にも安定していることが好ましい。好ましくは、スペーサ部分「Ｘ」は、約１２個未満の原子鎖長、好ましくは約１０個未満の原子鎖長、より好ましくは約８個未満の原子鎖長、さらに好ましくは約５個未満の原子鎖長を有するものであり、ここで、長さは、置換基を数に入れない、単一の鎖内の原子数を意味する。例えば、このＲ_{オリゴマー}−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ′_薬物等の尿素結合は、３つの原子（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）の鎖長を有すると見なされる。選択された実施形態において、この結合は、さらなるスペーサ基を含まない。

【0115】

場合によっては、スペーサ部分「Ｘ」は、エーテル、アミド、ウレタン、アミン、チオエーテル、尿素、または炭素−炭素結合を含む。以下に論じられ、実施例に示されている官能基が、典型的に、結合の形成に使用される。スペーサ部分はまた、以下にさらに記載するように、それほど好ましくはないが、他の原子を含む（または、隣接する、あるいは側面に位置する）場合がある。

【0116】

より具体的には、選択された実施形態において、スペーサ部分、「Ｘ」は、「−」（すなわち、安定したまたは分解性であり得る、置換芳香族トリアジンの残基と、水溶性非ペプチドオリゴマーとの間の共有結合）、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ −、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、二価シクロアルキル基、Ｒ^６が、Ｈ、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、および置換アリールから成る群より選択される有機ラジカルである−Ｎ（Ｒ^６）、のうちのいずれか１つであり得る。さらなるスペーサ部分には、アシルアミノ、アシル、アリールオキシ、１〜５個の炭素原子を含むアルキレン架橋、アルキルアミノ、約２〜４個の炭素原子を含むジアルキルアミノ、ピペリジノ、ピロリジノ、Ｎ−（低級アルキル）−２−ピペリジル、モルホリノ、１−ピペリジニル、４−（低級アルキル）−１−ピペリジニル、４−（ヒドロキシル−低級アルキル）−１−ピペリジニル、４−（メトキシ−低級アルキル）−１−ピペリジニル、およびグアニジンが含まれる。場合によっては、薬物化合物の一部または官能基は、オリゴマーの結合を促進するように修飾されるか、または完全に除去され得る。場合によっては、Ｘは、アミド、すなわち、−ＣＯＮＲ−および−ＲＮＣＯ−ではないことが好ましい。

【0117】

しかしながら、本発明の目的のために、原子の群は、オリゴマーセグメントに直接隣接している時には、結合とみなされず、また、この原子の群は、その群が単にオリゴマー鎖の拡張を表すため、オリゴマーのモノマーと同じとされる。

【0118】

水溶性非ペプチドオリゴマーと小分子との間のスペーサ部分「Ｘ」は、オリゴマー（または、置換芳香族トリアジン上へオリゴマーを「成長させる」ことが望まれる時には、新生オリゴマー）の末端上の官能基と、置換芳香族トリアジンの対応する官能基との反応によって形成される。以下、例示的な反応を簡潔に説明する。例えば、オリゴマー上のアミノ基は、アミド結合を生成するように、小分子上のカルボン酸または活性カルボン酸誘導体と反応させる、またはその逆に反応させてもよい。代替的に、オリゴマー上のアミンと、薬物上の活性炭酸塩（例えば、スクシンイミジルまたは炭酸ベンゾトリアゾイル）、またはその逆の反応は、カルバメート結合を形成する。オリゴマー上のアミンと、薬物上のイソシアネート（Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）、またはその逆の反応は、尿素結合（Ｒ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ′）を形成する。さらに、オリゴマー上のアルコール（アルコキシド）基と、薬物内のハロゲン化アルキル、またはハロゲン化基、またはその逆の反応は、エーテル結合を形成する。さらに別の結合手法においては、アルデヒド機能を有する小分子は、還元的アミノ化によってオリゴマーアミノ基に結合し、オリゴマーと小分子との間の第２級アミン結合の形成をもたらす。

【0119】

特に好適な水溶性非ペプチドオリゴマーは、アルデヒド官能基を担持するオリゴマーである。この点に関して、オリゴマーは、以下の構造を有する。ＣＨ_３Ｏ−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、式中、（ｎ）は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０のうちの１つであり、（ｐ）は、１、２、３、４、５、６、および７のうちの１つである。好適な（ｎ）の値は、３、５、および７を含み、好適な（ｐ）の値は、２、３、および４である。

【0120】

官能基を担持していない水溶性非ペプチドオリゴマーの末端は、それを不活性にするように封止され得る。オリゴマーが、複合体の形成を目的とする場合以外の、末端にさらなる官能基を含む時には、その基は、スペーサ部分（例えば、「Ｘ」）の形成条件下で不活性であるか、またはスペーサ部分（例えば、「Ｘ」）の形成中に保護されるように選択される。

【0121】

上述のように、水溶性非ペプチドオリゴマーは、複合化の前に少なくとも１つの官能基を含む。官能基は、小分子内に含有する、または小分子内へ導入される反応基に依存して、小分子への共有結合のための求電子または求核基を含む。オリゴマーまたは小分子内に存在し得る求核基の例には、ヒドロキシル、アミン、ヒドラジン（−ＮＨＮＨ_２）、ヒドラジド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２）、およびチオールが含まれる。好適な求核剤には、アミン、ヒドラジン、ヒドラジド、およびチオール、特にアミンが含まれる。オリゴマーへの共有結合のための大部分の小分子薬物は、遊離ヒドロキシル、アミノ、チオ、アルデヒド、ケトン、またはカルボキシル基を有する。

【0122】

オリゴマーまたは小分子内に存在し得る求電子官能基の例には、カルボン酸、カルボン酸エステル、特にイミドエステル、オルトエステル、炭酸塩、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、チオン、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、スルホン、マレイミド、ジスルフィド、ヨード、エポキシ、スルホネート、チオスルホネート、シラン、アルコキシシラン、およびハロシランが含まれる。これらの基のより具体的な例には、スクシンイミジルエステルまたは炭酸塩、イミダゾイルエステルまたは炭酸塩、ベンゾトリアゾールエステルまたは炭酸塩、ビニルスルホン、クロロエチルスルホン、ビニルピリジン、ピリジルジスルフィド、ヨードアセトアミド、グリオキサール、ジオン、メシラート、トシラート、およびトレシレート（２，２，２−トリフルオロエタンスルホネート）が含まれる。

【0123】

また、チオン、チオン水和物、チオケタール、２−チアゾリジンチオン等のこれらの基のうちのいくつかの硫黄類似体、ならびに上述の部分のうちのいずれかの水和物または保護誘導体（例えば、アルデヒド水和物、ヘミアセタール、アセタール、ケトン水和物、ヘミケタール、ケタール、チオケタール、チオアセタール）も含まれる。

【0124】

カルボン酸の「活性誘導体」とは、概して、非誘導体化カルボン酸よりも極めて容易に、求核原子と容易に反応するカルボン酸誘導体を指す。活性カルボン酸には、例えば、酸性ハロゲン化物（酸塩化物等）、無水物、炭酸塩、およびエステルが含まれる。このようなエステルには、一般的な形態が−（ＣＯ）Ｏ−Ｎ［（ＣＯ）−］_２であるイミドエステル、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステルまたはＮ−ヒドロキシフタルイミジルエステルが含まれる。また、イミダゾリルエステルおよびベンゾトリアゾールエステルも好ましい。共同所有の米国特許第５，６７２，６６２号に記載の、活性プロピオン酸またはブタン酸エステルが特に好ましい。これらは、−（ＣＨ_２）_２−３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｑの形態の基を含み、Ｑは、Ｎ−スクシンイミド、Ｎ−スルホスクシンイミド、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−グルタルイミド、Ｎ−テトラヒドロフタルイミド、Ｎ−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、ベンゾトリアゾール、７−アザベンゾトリアゾール、およびイミダゾールから選択されることが好ましい。

【0125】

他の好適な求電子基には、スクシンイミジル炭酸塩、マレイミド、ベンゾトリアゾール炭酸塩、グリシジルエーテル、イミダゾイル炭酸塩、ｐ−ニトロフェニル炭酸塩、アクリレート、トレシレート、アルデヒド、およびオルトピリジルジスルフィドが含まれる。

【0126】

これらの求電子基は、例えば、ヒドロキシ、チオ、アミノ基等の求核原子との反応を受けて、種々の結合型を生成する。本発明には、加水分解的に安定した結合を形成し易い反応が好ましい。例えば、オルトエステル、スクシンイミジルエステル、イミダゾリルエステル、およびベンゾトリアゾールエステルを含むカルボン酸およびその活性誘導体は、上述した型の求核原子と反応して、それぞれエステル、チオエステル、およびアミドを形成し、それらのうち、アミドが最も加水分解的に安定している。スクシンイミジル、イミダゾリル、およびベンゾトリアゾール炭酸塩を含む炭酸塩は、アミノ基と反応してカルバメートを形成する。イソシアネート（Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）は、ヒドロキシルまたはアミノ基と反応して、それぞれ、カルバメート（ＲＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ′）または尿素（ＲＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ′）結合を形成する。アルデヒド、ケトン、グリオキサール、ジオン、およびそれらの水和物またはアルコール付加物（すなわち、アルデヒド水和物、ヘミアセタール、アセタール、ケトン水和物、ヘミケタール、およびケタール）は、アミンと反応することが好ましく、その後に、結果として生じたイミンの還元を行い、必要に応じて、アミン結合（還元的アミノ化）を提供する。

【0127】

求電子官能基のうちのいくつかは、例えばチオエーテル結合を形成するように、チオール等の求核基を添加することができる求電子二重結合を含む。これらの基には、マレイミド、ビニルスルホン、ビニルピリジン、アクリレート、メタクリレート、およびアクリルアミドが含まれる。他の基は、求核原子によって置き換えることができる離脱基を含み、これらには、クロロエチルスルホン、ピリジルジスルフィド（開裂可能なＳ−Ｓ結合を含む）、ヨードアセトアミド、メシラート、トシラート、チオスルホネート、およびトレシレートが含まれる。エポキシドは、求核原子による開環によって反応して、例えばエーテルまたはアミン結合を形成する。オリゴマーおよび小分子上に上述したような相補的な反応基を伴う反応を利用して、本発明の複合体を調製する。

【0128】

場合によっては、置換芳香族トリアジン部分は、複合化に適した官能基を持たなくてもよいことがある。この場合、複合化に適した官能基を有するように、「元々の」置換芳香族トリアジン部分を修飾（または「官能化する」）ことが可能である。例えば、置換芳香族トリアジン部分がアミド基を有するが、アミン基が望まれる場合は、Ｈｏｆｍａｎｎ転位、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位（アミドが１回アジドに変換される）、またはＬｏｓｓｅｎ転位（アミドが１回ヒドロキシアミドに変換され、その後に、トルエン−２−スルホニルクロリド／塩基により処理する）を経て、アミド基をアミン基に修飾することが可能である。

【0129】

置換芳香族トリアジン部分をオリゴマーに共有結合させるアミド基を有する複合体を提供するように、カルボキシル基を担持する置換芳香族トリアジン部分が、アミノ末端オリゴマーエチレングリコールに結合されるカルボキシル基を担持する、置換芳香族トリアジン部分の複合体を調製することが可能である。これは、例えば、無水の有機溶剤中で、結合試薬（ジシクロヘキシルカルボジイミド、すなわち「ＤＣＣ」）の存在下で、カルボキシル基を担持する置換芳香族トリアジン部分を、アミノ末端オリゴマーエチレングリコールと結合させることによって行うことができる。

【0130】

さらに、エーテル（−Ｏ−）結合の複合体をもたらすように、ヒドロキシル基を担持する置換芳香族トリアジン部分が、オリゴマーエチレングリコールハロゲン化物に結合されるヒドロキシル基を担持する、置換芳香族トリアジン部分の複合体を調製することが可能である。これは、例えば、水素化ナトリウムを使用してヒドロキシル基を脱プロトン化し、その後に、ハロゲン化末端のオリゴマーエチレングリコールと反応させることによって行うことができる。

【0131】

さらに、ヒドロキシル基を担持する置換芳香族トリアジン部分は、カーボネート［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−］結合の複合体をもたらすように、ハロギ酸エステル基［例えば、ＣＨ_３（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−ハロ、ここで、ハロは、クロロ、ブロモ、ヨードである］を担持するオリゴマーエチレングリコールに結合されるヒドロキシル基を担持する、置換芳香族トリアジン部分の複合体を調製することが可能である。これは、求核触媒（４−ジメチルアミノピリジン、すなわち「ＤＭＡＰ」）の存在下で、置換芳香族トリアジン部分と、ハロギ酸エステル基を担持するオリゴマーエチレングリコールを混合することによって行うことができ、それによって、対応するカーボネート結合の複合体をもたらす。

【0132】

別の例において、まずケトン基を還元して対応するヒドロキシル基を形成することで、ケトン基を担持する置換芳香族トリアジン部分の複合体を調製することが可能である。その後、その段階でヒドロキシル基を担持するようになった置換芳香族トリアジン部分を、本明細書に記載されているように結合することができる。

【0133】

さらに別の例において、アミン基を担持する置換芳香族トリアジン部分の複合体を調製することが可能である。一手法においては、アミン基を担持する置換芳香族トリアジン部分、およびアルデヒドを担持するオリゴマーを、好適な緩衝液中に溶解し、その後に、好適な還元剤（例えば、ＮａＣＮＢＨ_３）を添加する。還元した後、結果として、アミン基含有の置換芳香族トリアジン部分のアミン基と、アルデヒドを担持するオリゴマーのカルボニル炭素との間にアミン結合が形成される。

【0134】

アミン基を担持する置換芳香族トリアジン部分の複合体を調製するための別の手法においては、カルボン酸を担持するオリゴマーと、アミン基を担持する置換芳香族トリアジン部分とを、結合試薬（例えば、ＤＣＣ）の存在下で、混合する。その結果として、アミン基含有の置換芳香族トリアジン部分のアミン基と、カルボン酸を担持するオリゴマーのカルボニルとの間にアミド結合が形成される。

【0135】

本明細書において開示される全ての範囲の化合物が記載されるような挙動を呈すると考えられるが、最適な大きさのオリゴマーを、以下の通り特定することができる。

【0136】

まず、単分散または二峰性の水溶性オリゴマーから得られたオリゴマーが、置換芳香族トリアジン部分に複合化される。該薬物は、好ましくは、経口で生物学的に利用可能であり、それ自体では、無視できない血液脳関門通過率を呈する。次に、複合体の血液脳関門を通過する能力が、適切なモデルを使用し、無修飾の親薬物のものと比較して、決定される。結果が好ましければ、つまり、例えば通過率が有意に低下した場合、複合体の生物活性をさらに評価する。本発明による化合物は、親薬物に対して有意な程度の生物活性、すなわち、親薬物の生物活性の約３０％を上回ることが好ましく、さらに好ましくは親薬物の生物活性の約５０％を超えて維持する。

【0137】

上記のステップを、同一モノマー型であるが、異なる数の副単位を有するオリゴマーを使用して、１回以上繰り返し、その結果を比較する。

【0138】

血液脳関門を通過する能力が、非複合化小分子薬物と比較して低下する個々の複合体に関して、その経口生物学的利用能を評価する。これらの結果に基づき、つまり、異なる大きさのオリゴマーの複合体の、小分子内の所与の位置または場所における所与の小分子との比較に基づき、生体膜通過性の低下、経口生物学的利用能、および生物活性の間の最適なバランスを有する複合体の提供において最も有効なオリゴマーの大きさを決定することができる。オリゴマーが小さいので、そのようなスクリーニングが可能になり、結果として生じる複合体の特性を効率よく調節することが可能になる。オリゴマーの大きさを少しずつ、漸増的に変化させ、実験計画法を利用し、生体膜通過率の低下、生物活性、および経口生物学的利用能の間の好ましい均衡を有する複合体を、効果的に特定することができる。場合によっては、本明細書に記載されるオリゴマーの結合が、薬物の生物学的利用能を実際に高めるために有効である。

【0139】

例えば、日常的に実験を使用する当業者は、最初に、異なる重量および官能基を有する一連のオリゴマーを調製し、次いで、患者に複合体を投与し、定期的な血液および／または尿の試料採取を行うことによって必要なクリアランスプロファイルを得て、経口生物学的利用能の改善に最適な分子の大きさおよび結合を決定することができる。試験を行った複合体ごとに、一連のクリアランスプロファイルが得られると、好適な複合体を特定することができる。

【0140】

また、動物モデル（齧歯類およびイヌ）を使用して、経口薬輸送を研究することもできる。加えて、非体内方法には、齧歯類反転腸切除組織、およびＣａｃｏ−２細胞単層組織培養モデルが含まれる。これらのモデルは、経口薬の生物学的利用能の予測において有用である。

【0141】

置換芳香族トリアジン部分または本発明の化合物（例えば、置換芳香族トリアジン部分および水溶性非ペプチドオリゴマーの複合体）が、治療上、置換芳香族トリアジン部分として活性を有するかどうかを判定するために、このような化合物を試験することが可能である。対象となる化合物は、製薬業界において日常的であり、本明細書に記載されるこれらの受容体を発現する様々な細胞株を用いた、受容体へのインビトロ結合試験を用いて試験され得る。

【0142】

本発明の化合物は、それ自体、または薬学的に許容される塩の形態で投与することができ、本明細書における本発明の化合物へのいかなる言及も、薬学的に許容される塩を含むことを意図している。使用される場合、本明細書に記載の化合物の塩は、薬理学的および薬学的の両方で許容されるべきであるが、薬学的に許容されない塩が、遊離活性化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するために簡便に使用される場合があり、本発明の範囲から除外されるものではない。このような薬理学的かつ薬学的に許容される塩は、文献中に詳述される標準的な方法を用いて、当該化合物を有機または無機酸と反応させることによって調製することができる。有用な塩の例としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸等の酸から調製されるものが含まれるが、これらに限定されない。また、薬学的に許容される塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類塩、例えば、カルボン酸基のナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩として調製することができる。

【0143】

本発明はまた、医薬品賦形剤と組み合わせた、本明細書において提供される化合物を含む医薬品も含む。概して、化合物自体は、固体の形態（例えば、沈殿物）となり、固体または液体のいずれかの形態となり得る好適な医薬品賦形剤と結合させることができる。

【0144】

例示的な賦形剤には、炭水化物、無機塩、抗菌剤、酸化防止剤、界面活性剤、緩衝液、酸、塩基およびそれらの組み合わせから成る群より選択されるものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0145】

糖、アルジトール等の誘導体化糖、アルドン酸、エステル化糖、および／または糖ポリマー等の炭水化物が、賦形剤として存在し得る。具体的な炭水化物賦形剤には、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、ブドウ糖、Ｄ−マンノース、ソルボース等の単糖類、乳糖、ショ糖、トレハロース、セロビオース等の二糖類、ラフィノース、メレチトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン等の多糖類、およびマンニトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、ミオイノシトール等のアルジトールが含まれる。

【0146】

賦形剤には、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせ等の、無機塩または緩衝液も含まれる。

【0147】

調製物は、微生物成長を妨げる、または阻止するための抗菌剤を含んでもよい。本発明に好適な抗菌剤の非限定的な例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

【0148】

酸化防止剤を、調製時に存在させることもできる。酸化防止剤は、酸化の防止に使用され、それによって、複合体または製剤の別の成分の劣化を防止する。本発明に使用する好適な酸化防止剤には、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、プロピルガレート、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせが含まれる。

【0149】

界面活性剤が、賦形剤として存在し得る。例示的な界面活性剤には、「Ｔｗｅｅｎ２０」および「Ｔｗｅｅｎ８０」等のポリソルベート、ならびにＦ６８およびＦ８８（どちらも、ＢＡＳＦ，Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから入手することができる）等のプルロニック、ソルビタンエステル、レシチンおよび他のホスファチジルコリン等のリン脂質、ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸、および脂肪酸エステル等の脂質、コレステロール等のステロイド、およびＥＤＴＡ、亜鉛、および他のこのような好適なカチオン等のキレート薬が含まれる。

【0150】

薬学的に許容される酸または塩基が、製剤中に賦形剤として存在し得る。使用できる酸の非限定的な例には、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、およびそれらの組み合わせから成る群より選択されるものが挙げられる。好適な塩基の例には、水酸化ナトリウム、ナトリウム酢酸塩、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される塩基が挙げられるが、これらに限定されない。

【0151】

本発明の化合物の量は、いくつかの要因に応じて変化するが、組成物が単位用量容器内に貯蔵される際に治療有効用量であることが最適である。治療有効用量は、どの量が臨床的に所望の終了点を実現するのかを決定するために、化合物の量を増加させて繰り返し投与することによって実験的に決定することができる。

【0152】

組成物中のいかなる個々の賦形剤の量も、賦形剤の活性および組成物の特定の必要性に応じて変化する。いかなる個々の賦形剤の最適な量も、日常的実験を通じて、すなわち、種々の量の賦形剤（少量から多量まで）を含有する組成物を調製し、安定性および他のパラメータを検査し、次いで、いかなる重大な悪影響も生じずに最適な性能が得られる範囲を決定することによって決定される。

【0153】

しかしながら、概して、賦形剤は、約１〜約９９重量％、好ましくは約５〜９８重量％、より好ましくは約１５〜９５重量％の量、最も好ましくは３０重量％未満の濃度の賦形剤として、組成物中に存在する。

【0154】

他の賦形剤とともに、これらの上述の医薬品賦形剤、および医薬組成物に関する一般的な教示は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」，１９^ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」，５２^ｎｄ ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ（１９９８）、およびＫｉｂｂｅ，Ａ．Ｈ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，２０００に記載されている。

【0155】

医薬組成物は複数の形態を取ることができ、本発明は、この点に関しては制限されない。例示的な製剤は、錠剤、カプレット、カプセル、ゲルキャップ、トローチ、分散体、懸濁液、溶液、エリキシル、シロップ、菓子錠剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、経皮的パッチ、スプレー、坐剤、および粉末等の、経口投与に好適な形態であることが最も好ましい。

【0156】

経口投与形態は、経口で有効な複合体に好適であり、錠剤、カプレット、カプセル、ゲルキャップ、懸濁液、溶液、エリキシル、およびシロップが挙げられ、また、任意選択でカプセル化された、複数の顆粒、ビーズ、粉末、またはペレットを含むこともできる。このような投薬形態は、医薬製剤の分野で知られている、および関連する文書に記載されている従来の方法を使用して調製される。

【0157】

錠剤およびカプレットは、例えば、標準的な錠剤処理手順および装置を使用して製造することができる。本明細書に記載される複合体を含む錠剤またはカプレットを調製する時には、直接圧縮および粒状化技術が好ましい。複合体に加えて、錠剤およびカプレットは、概して、結合剤、滑剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、着色剤等の、不活性の薬学的に許容される担体材料を含有する。結合剤は、粘着性を錠剤に与え、したがって、錠剤がそのままの状態を保つように使用される。好適な結合剤材料には、デンプン（トウモロコシデンプンおよびアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（蔗糖、ブドウ糖、ブドウ糖、および乳糖を含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、および天然および合成ガム、例えば、アカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を含む）、およびＶｅｅｇｕｍが挙げられるが、これらに限定されない。滑剤は、錠剤製造を容易にし、粉末の流れを促進して、圧力が減じられた時の粒子の冠着（すなわち粒子の破砕）を防止するのに使用される。有用な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムステアリン酸塩、およびステアリン酸である。崩壊剤は、錠剤の崩壊を容易にするために使用され、概して、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン、ガムまたは架橋ポリマーである。充填剤には、例えば、二酸化シリコン、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、および微結晶性セルロース等の材料、ならびにマンニトール、尿素、蔗糖、乳糖、ブドウ糖、塩化ナトリウム、およびソルビトール等の可溶性材料が挙げられる。安定剤は、当技術分野において知られているように、一例として、酸化的反応を含む薬物分解反応を抑制または妨害するのに使用される。

【0158】

カプセルは、好適な経口投与形態でもあり、その場合、複合体含有組成物は、液体またはゲル（例えば、ゲルキャップの場合）、または固体（顆粒、ビーズ、粉末、またはペレット等の粒状物を含む）の形態にカプセル化することができる。好適なカプセルには、硬質および軟質カプセルが挙げられ、概して、ゼラチン、デンプン、またはセルロース材料で作製される。ツーピースの硬質ゼラチンカプセルは、ゼラチン帯等で封止されることが好ましい。

【0159】

実質的に乾燥形態の非経口製剤（粉末またはケーキの形態とすることができる、凍結乾燥物または沈殿物として）、および液体であり、乾燥形態の非経口製剤を再構成するステップを必要とする、注射用に調製された製剤が挙げられる。注射の前に固体組成物を再構成するための好適な希釈剤の例には、注射用静菌水、５％ブドウ糖水、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液、生理食塩水、無菌水、脱イオン水、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

【0160】

場合によっては、非経口投与を対象とする組成物は、通常、無菌である、非水溶液、懸濁液、または乳濁液の形態を取ることができる。非水性溶媒または媒体の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油またはコーン油等の植物油、ゼラチン、およびオレイン酸エチル等の、注射可能な有機エステルが挙げられる。

【0161】

本明細書に記載されている非経口製剤はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等の補助剤を含有することもできる。製剤は、滅菌剤、バクテリアを保持したフィルタによる濾過、照射、または熱の導入によって無菌化される。

【0162】

本発明の化合物はまた、従来の経皮的パッチまたは他の経皮的送達系を使用して、皮膚を通じて投与することもでき、複合体は、皮膚に固定される薬物送達装置として機能する積層構造内に含有される。このような構造においては、化合物は、上部支持体層の下側にある層、すなわち「貯蔵器」内に収容される。積層構造は、単一の貯蔵器を収容することができ、または複数の貯蔵器を収容することができる。

【0163】

本発明の化合物はまた、直腸投与用の坐剤に処方することもできる。坐剤に関して、化合物は、コカバター（カカオ脂）、ポリエチレングリコール、グリセリン処理したゼラチン、脂肪酸、およびそれらの組み合わせ等の（例えば、室温では固体であるが、体温で軟化、融解、または溶解する賦形剤）坐剤基剤材料と混合される。坐剤は、例えば、坐剤基剤材料を融解させて融解物を形成するステップと、化合物を（坐剤基剤材料の融解前または後に）組み込むステップと、溶解物を金型に注入するステップと、融解物を冷却し（例えば、融解物含有金型を室温環境中に置く）、それによって坐剤を形成するステップと、金型から坐剤を取り出すステップと、を行うことによって調製することができる（必ずしも示された順序ではない）。

【0164】

本発明のいくつかの実施形態において、本発明の化合物を含む組成物は、さらに、好適な送達ビヒクルに組み込まれてもよい。このような送達ビヒクルは、化合物の制御および／または連続的放出を提供することができ、標的部分としても機能することができる。送達ビヒクルの非限定的な例には、アジュバント、合成アジュバント、マイクロカプセル、微小粒子、リポソーム、および酵母細胞壁粒子が含まれる。酵母細胞壁は、様々に処理することで、タンパク質成分、グルカン、またはマンナン層を選択的に取り除くことができ、全グルカン粒子（ＷＧＰ）、酵母βグルカンマンナン粒子（ＹＧＭＰ）、酵母グルカン粒子（ＹＧＰ）、ロドトルラ属（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ）酵母細胞粒子（ＹＣＰ）と称される。Ｓ．セレビシエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）およびロドトルラ種（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｓｐｅｃｉｅｓ）等の酵母細胞が好ましいが、いずれの酵母細胞が用いられてもよい。これらの酵母細胞は、流体力学的容積の観点から異なる特性を呈し、また、それらがその内容物を放出し得る標的器官も異なる。これらの粒子を製造し、特徴付ける方法は、米国特許第５，７４１，４９５号、同第４，８１０，６４６号、同第４，９９２，５４０号、同第５，０２８，７０３号、同第５，６０７，６７７号、および米国特許出願公開第２００５／０２８１７８１号および同第２００８／００４４４３８号に記載されている。

【0165】

本発明はまた、本明細書において提供される本発明の化合物を、化合物による治療に応答する病状に苦しむ患者に投与するための方法も提供する。本方法は、概して、経口的に、治療有効量の化合物（医薬品の一部として提供されることが好ましい）を投与することを含む。また、肺、鼻腔、口腔、直腸、舌下、経皮、非経口等の、別の投与様式も企図される。本明細書で使用する場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、動脈内、腹膜内、心臓内、髄腔内、および筋肉内注射、ならびに注入注射を含む。

【0166】

非経口投与が利用される事例においては、上述したものよりも幾分大きい、分子量が約５００〜３０Ｋダルトンの範囲にある（例えば、分子量が、約５００、１０００、２０００、２５００、３０００、５０００、７５００、１００００、１５０００、２００００、２５０００、３００００、またはそれ以上である）オリゴマーを用いることが必要となり得る。

【0167】

この投与方法を用いて、本発明の特定の化合物の投与によって治す、または予防することが可能ないかなる状態も治療し得る。当業者は、どの状態を特定の化合物が有効的に治療することができるのかを認識している。例示的な病状には、抗けいれん療法および／または予防法を必要とする病状および疼痛が含まれる。実際の用量は、対象の年齢、体重、および全般の状態、ならびに治療されるべき状態の重篤度、医療関係者の判断、および投与されている複合体によって異なる。治療有効量は、当業者に知られており、および／または関連する参考文書および文献に記載されている。通常、治療有効量は、約０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ／日〜７５０ｍｇ／日の用量、より好ましくは０．１０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の用量の範囲である。

【0168】

本発明のいかなる所与の化合物（同じく、医薬品の一部として提供されることが好ましい）の単位投与量も、臨床医の判断、患者の要求等に応じて、多岐にわたる投薬スケジュールで投与することができる。特定の投薬スケジュールは、当業者に知られており、または日常的方法を使用して実験的に決定することができる。例示的な投薬スケジュールには、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、週３回、週２回、週１回、月２回、月１回、およびあらゆるそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。臨床的な終了点が達成されると、組成物の投薬は停止される。

【0169】

本明細書に引用される全ての記事、本、特許、特許公報、および他の刊行物は、参照することによりその全体が組み込まれる。本明細書の教示と参照することにより組み込まれる従来技術との間に矛盾が生じた場合には、本明細書の教示の意味および定義を優先するものとする（特に、本明細書に添付される特許請求の範囲に使用される用語に関して）。例えば、本出願および参照することにより組み込まれる刊行物が、同じ用語を異なって定義する場合、その用語の定義は、その定義が位置する文書の教示内に保たれるものとする。

【実施例】

【0170】

実験
本発明は、ある種の好適な特定の実施形態に関して記載されているが、上述の説明およびそれに続く実施例は、例示することを意図したものであり、本発明の範囲を制限するものではないことを理解されたい。本発明の範囲内の他の態様、利点、および改変は、本発明に関係する当業者に明らかである。

【0171】

別途明記しない限り、添付の実施例内に引用される全ての非ＰＥＧ化学試薬は、市販のものである。ＰＥＧ−ｍｅｒの調製は、例えば、米国特許出願公開第２００５／０１３６０３１号に記載されている。

【0172】

^１Ｈ ＮＭＲ（核磁気共鳴）データは、ＮＭＲスペクトロメータにより作成された。

【0173】

実施例１〜５の概要
本発明の例示的な化合物（１０、１８、２２、２３、および２４、ここでｎは、本明細書において定義される通り、例えば、２〜１１である）は、実施例１〜５に記載の一般的な手法に従って調製することができる。

【0174】

【化27】

実施例１
ｍＰＥＧｎ−Ｏ−ラモトリジン（化合物１０）の合成

【0175】

【化28】

概略的に、ｍＰＥＧｎ−Ｏ−ラモトリジン（化合物１０）を調製するための手法を以下に提供する。

【0176】

【化29】

記述的に、この手法は、以下の通り、段階的に実行することができる。

【0177】

１−ブロモ−２．３−ジクロロ−５−メトキシベンゼン（化合物２）の合成

【0178】

【化30】

１−ブロモ−２，３−ジクロロ−５−フルオロベンゼン（５．１４５３ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。次いで、５．１ｇの水素化ナトリウム（６０％、１２８ｍｍｏｌ）を添加し、２．０ｍＬのメタノールをゆっくり添加した。さらにＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで、７５℃で４時間加熱し、室温まで冷却した。混合物を、一部のＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液とともに、氷中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣を、溶媒としてヘキサンを用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率８７％で、白色固体として、生成物（４．６７２７ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．１０９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８６（ｓ，３Ｈ）。また、生成物を、ＴＨＦ中の１−ブロモ−２，３−ジクロロ−５−フルオロベンゼンおよびナトリウムメトキシドから合成した。最終生成物を、ヘキサンからの再結晶によって精製した。

【0179】

２−（２，３−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３−２−ジオキサボロラン（化合物３）の合成

【0180】

【化31】

無水ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−２，３−ジクロロ−５−メトキシベンゼン（９．３６０１ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３．３３３９ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０．７２６８ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、および１，１’−［ビス（ビスフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．３２ｇ、１．８０４ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で５．５時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、氷中に注ぎ入れた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、飽和ＮａＣｌ溶液（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いることによって、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、収率８８％で、９．６９７０ｇの生成物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．０９２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９４（ｓ，３Ｈ），１．３６８（ｓ，９Ｈ）。

【0181】

３，５−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−６−クロロ−１，２，４−トリアジン（化合物６）の合成

【0182】

【化32】

３，５，６−トリクロロ−１，２，４−トリアジン（１０．０９６７ｇ、５３．１６ｍｍｏｌ）を、室温で、ジオキサン（２５０ｍＬ）中に溶解して、黄色溶液を得た。ベンジルアミン（２７ｍＬ、２４６ｍｍｏｌ）を添加し、白色懸濁液が観察された。結果として生じた混合物を、１１５℃で５．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過して、白色固体を除去した。結果として生じた白色固体を、ＥｔＯＡｃで洗浄した。この溶液を濃縮して、１７．６９７９ｇの粗生成物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃで再結晶して、収率９４％で、最終生成物として、１６．３４１３ｇの薄黄色固体を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．３７７−７．２７９（ｍ，１０Ｈ），５．８４０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．６２０（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），４．６２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１５１．０１，１４０．０９，１３８．５６，１２８．２４，１２８．１１，１２７．４１，１２７．１６，１２６．８５，１２６．５２，４３．９７，４３．０４。ＬＣ−ＭＳ：３２６．１０（ＭＨ^＋／ｚ）。

【0183】

Ｎ，Ｎ−ジベンジル−５−メトキシ−ラモトリジン（化合物７）の合成

【0184】

【化33】

ジオキサン／水（１８０ｍＬ／３０ｍＬ）中のボロン酸エステル（１４．１４６１ｇ、４６．６９ｍｍｏｌ）、３，５−ジベンジルアミノ−６−クロロ−１，２，４−トリアジン（１３．３２５２ｇ、４０．９０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０．３９１２ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．６９２９ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１９時間加熱した。混合物を、減圧下で、乾燥するまで濃縮した。残渣を、水と混合し、ＤＣＭ（約６００ｍＬ）で抽出した。この時点で、一部の沈殿物が混合物中に残留したため、この混合物を濾過した。固体を少量のアセトンおよびエーテルで洗浄した。固体を、高真空下で乾燥させ、第１の産出の生成物（８．９９８６ｇ）を得た。母液を、分液漏斗に移した。有機溶液を分離し、水で洗浄し、濃縮して、６０％のＤＣＭを除去した。いくらかの沈殿物が観察された。混合物を、ヒートガンを用いて温め、次いで、冷却した。固体を収集して、第２の産出の生成物（５．１８５ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．３６８−７．２２９（ｍ，１０Ｈ），７．１０２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５００（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），４．９５９（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），４．６６０−４．５４８（ｍ，４Ｈ），３．７９５（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）。ＬＣ−ＭＳ：４６６．１（ＭＨ^＋／ｚ）。

【0185】

Ｎ，Ｎ−ジベンジル−５−ヒドロキシ−ラモトリジン（化合物８）の合成

【0186】

【化34】

Ｎ，Ｎ−ジベンジル−５−メトキシラモトリジン（０．５４７９ｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）で混合して、白色懸濁液を得た。混合物を、０℃まで冷却し、次いで、ＤＣＭ（１．０Ｍ溶液）中の三臭化ホウ素（１．７５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加して、透明な薄黄色溶液を得た。結果として生じた溶液を、室温で４．５時間撹拌した。ＤＣＭ溶液中の追加量のＢＢｒ_３（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温でさらに２時間撹拌した。メタノールを添加して、反応を停止し、反応物を濃縮した。結果として生じた残渣を、ＤＣＭ中に溶解し、５％ ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加した。白色懸濁液を得た。白色懸濁液を含む下層を分離し、上層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄し、濃縮して、白色残渣を高真空下で一晩乾燥させた。残渣は、いくらかの無機塩を含有するように思われ、その後、ＥｔＯＡＣ中に溶解し、水で洗浄した。層の分離は、非常に困難であったが、この時点で、ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、０．５３２２ｇの粗生成物を得た。ＴＬＣに基づき、生成物はなお、不純物を含有していたが、さらに精製せずに、この材料を、次のステップに進めることができる。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．３０９−７．２３４（ｍ，１０Ｈ），７．０９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８７（ｓ，１Ｈ），５．７６７（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），５．２９４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．７００−４．５０５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４５０．１（ＭＨ^＋／ｚ）。

【0187】

Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−ｍＰＥＧｎ−Ｏ−ラモトリジン（化合物９）の合成

【0188】

【化35】

Ｎ，Ｎ−ジベンジル−５−ヒドロキシ−ラモトリジン８（３．０５ｍｍｏｌ）およびｍＰＥＧ_ｎ−Ｂｒ（３．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、ジクロロメタン中の炭酸カリウム（１６．８３ｍｍｏｌ）の存在下で、室温で１７時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、次いで、濾過し、アセトンおよびＤＣＭで洗浄する。溶液を濃縮する。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、純生成物（化合物９）を得る。

【0189】

ｍＰＥＧｎ−Ｏ−ラモトリジン（化合物１０）の合成

【0190】

【化36】

ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ′−ジベンジル−ｍＰＥＧｎ−Ｏ−ラモトリジン（０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加する。混合物を、Ｈ_２雰囲気（３０ｐｓｉ）下で、室温で、４．０時間撹拌する。反応混合物をセライト上で濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄する。減圧下で溶媒を除去して、対応する芳香族アミン（化合物１０）を得る。

【0191】

実施例２
ｍＰＥＧｎ−Ｎ−ラモトリジン（化合物２２）およびｍＰＥＧｎ−Ｎ−ラモトリジン（化合物１８）の合成

【0192】

【化37】

概略的に、それぞれのｍＰＥＧｎ−Ｎ−ラモトリジン（化合物２２）およびｍＰＥＧｎ−Ｎ−ラモトリジン（化合物１８）を調製するための手法を以下に提供する。

【0193】

【化38】

記述的に、ｍＰＥＧｎ−Ｎ−ラモトリジン（化合物２２）を調製するための手法を、以下の通り、段階的に実行することができる。

【0194】

２−（２，３−ジクロロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３−２−ジオキサボロラン（化合物１６）の合成

【0195】

【化39】

無水ＤＭＳＯ（８８ｍＬ）中の１，２−ジクロロ−３−ヨードベンゼン（７．９２２９ｇ、２８．５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２．８６７４ｇ、５０．２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．０２１４ｇ、８２ｍｍｏｌ）、および１，１′−［ビス（ビスフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．０１０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間、８５℃（油浴温度）で４．５時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、氷中に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、飽和ＮａＣｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。結果として生じた残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、収率７４．５％で、白色固体として、５．７８６９ｇの所望の生成物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．５５７（ｄｄ，Ｊ＝７．０−８．０Ｈｚおよび１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５−８．０Ｈｚおよび１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７２（ｄ，Ｊ＝７．５−８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３６８（ｓ，９Ｈ）。

【0196】

５−Ｎ−ベンジルアミノ−３，６−ジクロロ−１，２，４−トリアジン（化合物１９）の合成

【0197】

【化40】

３，５，６−トリクロロ−１，２，４−トリアジン（１１．６１９１ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解して、黄色溶液を得た。トリエチルアミン（１３．０ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を約−１０℃（氷／ＮａＣｌ）まで冷却し、ベンジルアミン（６．６１６６ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、この温度で３０分間、次いで、０℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過して、固体を除去し、これをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた溶液を、乾燥するまで濃縮した。結果として生じた茶色固体を真空下で乾燥させた。粗生成物（１７．２８４１ｇ）を、ＥｔＯＨから再結晶して、生成物として、１３．８６５３ｇのピンク色の針状固体を得た。収率は、８９％であった。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．４１６−７．３５１（ｍ，５Ｈ），６．１５１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．７２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），１６１．７９，１５２．３８，１４２．８３，１３５．７９，１２９．０６，１２８．４１，１２８．３２，４５．３７。ＬＣ−ＭＳ：２５５．１（ＭＨ^＋／ｚ）。参照：Ｎｙｆｆｅｎｅｇｇｅｒ，Ｃ．；Ｆｏｕｒｎｅｔ，Ｇ．；Ｊｏｓｅｐｈ，Ｂ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４８，５０６９−５０７２，２００７。

【0198】

５−Ｎ−ベンジルアミノ−３−Ｎ−ｍＰＥＧ_３−６−クロロ−１，２，４−トリアジン（化合物２０）の合成

【0199】

【化41】

５−ベンジルアミノ−３，５−ジクロロ−１，２，４−トリアジン（６４１ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を、室温で、ジオキサン（１５ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ｍＰＥＧ_３−ＮＨ_２（５８１．７ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、８５℃で２３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、白色固体を除去し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機溶液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（０．９６０ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．３９５−７．３１７（ｍ，５Ｈ），５．７６５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．５５０（ｂｒ，１Ｈ），３．６６８−３．５５５（ｍ，１２Ｈ），３．３８３（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）。ＬＣ−ＭＳ：３８２．２（ＭＨ^＋／ｚ）。

【0200】

５−Ｎ−ベンジルアミノ−３−ｍＰＥＧ_ｎ−Ｎ−ラモトリジン（化合物２１）の合成

【0201】

【化42】

ジオキサン／水（１８０ｍＬ／３０ｍＬ）中のボロン酸エステル（４６．６９ｍｍｏｌ）、５−Ｎ−ベンジルアミノ−３−Ｎ−ｍＰＥＧ_ｎ−６−クロロ−１，２，４−トリアジン（４０．９０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６２．０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１９時間加熱する。混合物を、減圧下で、乾燥するまで濃縮する。残渣を、水と混合し、ＤＣＭ（約６００ｍＬ）で抽出する。この時点で、一部の沈殿物が混合物中に残留する場合があるため、この混合物を濾過することができる。固体を少量のアセトンおよびエーテルで洗浄する。次いで、固体を、高真空下で乾燥させて、第１の産生の生成物を得る。母液を、分液漏斗に移す。有機溶液を分離し、水で洗浄し、濃縮して、６０％のＤＣＭを除去する。いくらかの沈殿物が観察される場合がある。混合物を、ヒートガンを用いて温め、次いで、冷却することができる。固体を収集して、第２の産生の生成物を得る。

【0202】

ｍＰＥＧ_ｎ−Ｎ−ラモトリジン（化合物２２）の合成

【0203】

【化43】

ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の化合物２１（０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加する。混合物を、Ｈ_２雰囲気（３０ｐｓｉ）下で、室温で、４．０時間撹拌する。反応混合物をセライト上で濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄する。減圧下で溶媒を除去して、対応する芳香族アミン（化合物２２）を得る。

【0204】

実施例３
ｍＰＥＧ_ｎ−Ｎ−ラモトリジン（化合物１８）の合成のための一般的な手順

【0205】

【化44】

ＣＨ_３ＯＨ（１０ｍＬ）中のラモトリジン（９８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（保護されたトリアジン環の３位での−ＮＨ_２基を有する）、およびｍＰＥＧ_ｎ−ＣＨＯ（ｎ＝３、５、または７）（０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、共沸条件下で、８５℃で９０分間撹拌する（４．０ｍＬのＣＨ_３ＯＨを除去する）。この期間後、反応混合物を室温まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２０当量）を部分的に添加する。混合物を、５０℃で２時間撹拌し、次いで、反応を重炭酸ナトリウムで停止させる。１５０ｍＬのＤＣＭを添加する。溶液をＨ_２Ｏ（３×１５０ｍｌ）で洗浄する。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で、濃縮する。残渣を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製する。

【0206】

実施例４
ｍＰＥＧ_ｎ−ＯＣＮ−ラモトリジン（化合物２３）の合成のための一般的な手順

【0207】

【化45】

ｍＰＥＧ_ｎ−ＯＨ炭酸塩活性化：５０ｍＬのフラスコの中に、ｍＰＥＧ_ｎ−ＯＨ（約２ｍｍｏｌ）を、新たに蒸留されたＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解する。４−ニトロフェニルクロロギ酸エステルを添加し、均質な溶液を得た後、ＴＥＡ（１．５当量）を添加する。反応物を、周囲温度で水浴中に保持し、完了するまで分析ＨＰＬＣによって、反応を観察する。反応を、塩化アンモニウムで停止させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出する。混合した有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成混合物を得る。残渣は、高真空下で３０分間乾燥させた後の反応に、さらに精製せずに使用する。

【0208】

ｍＰＥＧ_ｎ−ＯＣＮ−ラモトリジン：上記の炭酸塩前駆体を、アセトニトリル（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）中に懸濁する。ラモトリジン（１当量）（トリアジン環の３位で、保護された−ＮＨ_２基を有する）、およびＮａ_２ＣＯ_３（２当量）を添加し、反応物を周囲温度で一晩保持する。完了時に、反応を塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で停止し、塩基性溶液を、１０％のＨＯＡｃを用いて、ｐＨ＝６〜７に中和する。次いで、結果として生じた溶液を、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、混合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製する。

【0209】

実施例５
ｍＰＥＧ_ｎ−Ｏ−ラモトリジン（化合物２４）の合成のための一般的な手順

【0210】

【化46】