特許 5661607 複素環化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5661607

(24)【登録日】2014年12月12日

(45)【発行日】2015年1月28日

(54)【発明の名称】複素環化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/50 20060101AFI20150108BHJP

   C07D 251/70 20060101ALI20150108BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20150108BHJP

   C07F 9/6558 20060101ALI20150108BHJP

   C07F 9/6574 20060101ALI20150108BHJP

   C07F 9/6584 20060101ALI20150108BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20150108BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20150108BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20150108BHJP

   A61K 31/662 20060101ALI20150108BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20150108BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20150108BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20150108BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20150108BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20150108BHJP

   A61P 5/06 20060101ALI20150108BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20150108BHJP

   A61P 9/14 20060101ALI20150108BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20150108BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20150108BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20150108BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20150108BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20150108BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20150108BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20150108BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20150108BHJP

   A61P 37/00 20060101ALI20150108BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150108BHJP

【ＦＩ】

   C07D239/50CSP

   C07D251/70 D

   C07D403/04

   C07F9/6558

   C07F9/6574 Z

   C07F9/6584

   A61K31/506

   A61K31/53

   A61K31/551

   A61K31/662

   A61K31/675

   A61P1/04

   A61P1/16

   A61P1/18

   A61P3/10

   A61P5/06

   A61P9/10

   A61P9/14

   A61P11/00

   A61P13/12

   A61P17/00

   A61P21/00

   A61P25/00

   A61P27/02

   A61P29/00

   A61P35/00

   A61P37/00

   A61P43/00 111

【請求項の数】15

【全頁数】75

(21)【出願番号】特願2011-504995(P2011-504995)

(86)(22)【出願日】2008年11月3日

(65)【公表番号】特表2011-519360(P2011-519360A)

(43)【公表日】2011年7月7日

(86)【国際出願番号】US2008082202

(87)【国際公開番号】WO2009131598

(87)【国際公開日】20091029

【審査請求日】2011年11月2日

(31)【優先権主張番号】61/046,496

(32)【優先日】2008年4月21日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】505367785

【氏名又は名称】タイゲン バイオテクノロジー カンパニー，リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000671

【氏名又は名称】八田国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】イェン，チ−フェン

(72)【発明者】

【氏名】フ，チェン−クン

(72)【発明者】

【氏名】ファン，チャン−ピン

(72)【発明者】

【氏名】ファン，イン−フェイ

(72)【発明者】

【氏名】ハキメラヒ，ゴーラム ホセイン

(72)【発明者】

【氏名】キン，チ−シン，リチャード

【審査官】 春日 淳一

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２００６／０２９３３２４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００４／０５２８６２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００６−１２４３８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５０８９０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００３／００７８２７１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５３０４５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５１９１４３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００１／０４７８９７（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ，Ｃ０７Ｆ，Ａ６１Ｋ，Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式で示される化合物：

【化1】

上記化学式において、
ＱおよびＵはそれぞれＣＨまたはＮであり（ただし、ＱおよびＵの少なくとも一方はＮである）；
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立してＣ_１−５アルキレンまたは欠失であり；
ｍは０、１、２、３、４、または５であり；
ｎは０、１、または２であり；
ｐは１または２であり；
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲ_ａ、ＣＯＯＲ_ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、またはＮＲ_ａＲ_ｂであり；
Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、またはＮ（Ｒ_ｃＲ_ｄ）で置換されてもよい、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ_３は独立して、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲ_ｅ、ＣＯＯＲ_ｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくはＮＲ_ｅＲ_ｆであり；またはＲ_３は結合する環の２つの炭素原子に結合したＣ_１−５アルキレンもしくは結合する環の１つの炭素原子に結合したＣ_２−８アルキレンであり；
Ｒ_４はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ_ｇ）（ＯＲ_ｉ）、Ｐ（＝Ｏ）（ＮＨＲ_ｇ）（ＯＲ_ｉ）、Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ_ｇ）（ＮＲ_ｉ）、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｇ、またはＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｇであり；
この際、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、Ｒ_ｆ、Ｒ_ｇ、およびＲ_ｉはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒである（ただし、ＲはＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールである）；またはＲ_ａおよびＲ_ｂは連結して共にＣ_２−８アルキレンを形成し、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは連結して共にＣ_２−８アルキレンを形成し、Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは連結して共にＣ_２−８アルキレンを形成し、もしくはＲ_ｇおよびＲ_ｉは連結して共にＣ_２−８アルキレンを形成する。

【請求項2】

ＱはＣＨまたはＮであり、ＵはＮである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｘは−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、ｐは１である、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｙは−ＣＨ_２−または欠失であり、Ｚは−ＣＨ_２−である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ_２はＮ（Ｒ_ｃＲ_ｄ）で置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ_２は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_ｃＲ_ｄ）（この際、Ｒ_ｃはＨであって、Ｒ_ｄはＣ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは連結して共にＣ_４−６アルキレンを形成する）である、請求項５に記載の化合物。

【請求項7】

ｍは０、１、または２であり；ｎは１または２であり；Ｒ_１はＮＨ_２であり；Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲ_ｅ、もしくはＣ（Ｏ）ＮＲ_ｅＲ_ｆであり；またはＲ_３は結合する環の２つの炭素原子に結合したＣ_１−２アルキレンもしくは結合する環の１つの炭素原子に結合したＣ_２−５アルキレンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ_４はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２、

【化2】

Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、またはＳ（＝Ｏ）_２Ｐｈである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

ｍは０、１、または２であり；ｎは１であり；ｐは１であり；Ｘは−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；Ｙは−ＣＨ_２−または欠失であり；Ｚは−ＣＨ_２−であり；Ｒ_１はＮＨ_２であり；Ｒ_２は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_ｃＲ_ｄ）（この際、Ｒ_ｃはＨであって、Ｒ_ｄはＣ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは連結して共にＣ_４−６アルキレンを形成する）であり；Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲ_ｅ、もしくはＣ（Ｏ）ＮＲ_ｅＲ_ｆであり；または結合する環の２つの炭素原子に結合したＣ_１−２アルキレンもしくは結合する環の１つの炭素原子に結合したＣ_２−５アルキレンである、請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

下記化合物よりなる群より選択される化合物。

【化3】

【化4】

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

【請求項11】

請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物および製薬上許容されうる担体を含み、ＣＸＣＲ４に関連する、炎症性疾患、発育異常疾患もしくは変性疾患、または組織損傷の治療に用いられる薬剤組成物。

【請求項12】

糖尿病性網膜症または加齢性黄斑変性症の治療に用いられる、請求項１１に記載の薬剤組成物。

【請求項13】

肢虚血または心虚血の治療に用いられる、請求項１１に記載の薬剤組成物。

【請求項14】

請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物と、化学療法薬とを含み、癌の治療に用いられる、薬剤組成物。

【請求項15】

請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む、薬剤組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２００８年４月２１日出願の米国仮特許出願第６１／０４６，４９６号の優先権を主張するものであり、当該出願の内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

背景
ケモカイン類は、免疫または炎症反応時に白血球の接着および経内皮移動を制御するサイトカイン類のファミリーである（Ｍａｃｋａｙ Ｃ．Ｒ．，Ｎａｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００１，２：９５； Ｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｒｅｇｕｌ． Ｉｎｔｅｇｒ． Ｃｏｍｐ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００２，２８３：Ｒ７）。ケモカイン類はＴ細胞およびＢ細胞のトラフィッキングやホーミングをも制御し、リンパ球新生系および造血系の発達に寄与する（Ａｊｕｅｂｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６３：１１９１）。およそ５０のケモカイン類がヒトにおいて確認されている。これらは、Ｎ末端における保存システイン残基の位置に基づき、４つのサブファミリー（すなわち、ＣＸＣケモカイン類、ＣＸ３Ｃケモカイン類、ＣＣケモカイン類、およびＣケモカイン類）に分類することができる（Ｏｎｕｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．，２００２，２３：４５９）。ケモカイン類の生物学的機能は細胞表面でのＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲｓ）の結合および活性化によって媒介される。

【0003】

ストローマ由来因子１（ＳＤＦ−１）はＣＸＣケモカイン類の一員である。これはもともと骨髄ストローマ細胞株からクローン化され、前駆Ｂ細胞の成長因子として作用することがわかっている（Ｎｉｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９８８，１８〜１７６７）。ＳＤＦ−１は造血幹細胞および内皮前駆細胞のホーミングおよび動員において重要な役割を果たす（Ｂｌｅｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．，１９９６，１８４：１１０１；およびＧａｚｚｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，２００４，２２：６５−７３）。ＳＤＦ−１の生理的機能はＣＸＣＲ４受容体によって媒介される。ＳＤＦ−１やＣＸＣＲ４受容体を欠失しているマウスは骨髄造血、Ｂ細胞のリンパ球新生、および小脳発達に致死的な異常が認められる（Ｎａｇａｓａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９６，３８２：６３５；Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．，１９９８，９５：９４４８；Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９８，３９３：５９５；Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．，２００２，９９：７０９０）。ＣＸＣＲ４受容体は、多様な組織、特に免疫系および中枢神経系、において広範に発現し、Ｔリンパ球でのＨＩＶ−１／２の主要なコレセプターと言われてきた。ＣＸＣＲ４拮抗作用に対する関心は当初、ＡＩＤＳ治療への潜在的な応用に集中していたが（Ｂｌｅｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９６，３８２：８２９）、現在ではＣＸＣＲ４受容体およびＳＤＦ−１がリウマチ性関節炎、ぜんそく、および腫瘍転移といった他の病態にも関与していることが明らかになりつつある（Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０００，１６５：３４２３）。最近では、ＣＸＣＲ４拮抗剤および抗癌剤が深刻な前骨髄球性白血病のような癌の抑制に相乗的に作用することが報告されている（Ｌｉｅｓｖｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００７，３１：１５５３）。さらに、ＣＸＣＲ４／ＳＤＦ−１経路はいくつかの組織傷害モデルの再生に決定的に関与していることが示されている。具体的には、ＳＤＦ−１レベルが障害部位で上昇し、ＣＸＣＲ４陽性細胞が組織再生過程に積極的に関与することが分かっている。

【発明の開示】

【0004】

概要
本発明は特定の化合物が（１）ＳＤＦ−１とケモカイン受容体（例えば、ＣＸＣＲ３受容体またはＣＸＣＲ４受容体）との結合の阻害に有効であり、（２）顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）と組み合わせて使用した場合に幹細胞および内皮前駆細胞の動員において相乗効果を発揮するという発見に基づく。

【0005】

一形態において、本発明は下記化学式で示される化合物に関する。

【0006】

【化1】

【0007】

上記化学式において、ＱおよびＵはそれぞれＣＨまたはＮであり（ただし、ＱおよびＵの少なくとも一方はＮである）；Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立してＣ_１−５アルキレンまたは欠失であり；ｍは０、１、２、３、４、または５であり；ｎは０、１、または２であり；ｐは１または２であり；Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲ_ａ、ＣＯＯＲ_ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、またはＮＲ_ａＲ_ｂであり；Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、またはＮ（Ｒ_ｃＲ_ｄ）で置換されてもよい、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ_１−Ｃ_１０アルキルであり；Ｒ_３は独立して、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲ_ｅ、ＣＯＯＲ_ｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくはＮＲ_ｅＲ_ｆであり；またはＲ_３は結合する環の２つの炭素原子に結合したＣ_１−５アルキレンもしくは結合する環の１つの炭素原子に結合したＣ_２−８アルキレンであり；Ｒ_４はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ_ｇ）（ＯＲ_ｉ）、Ｐ（＝Ｏ）（ＮＨＲ_ｇ）（ＯＲ_ｉ）、Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ_ｇ）（ＮＲ_ｉ）、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｇ、またはＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｇであり；この際、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、Ｒ_ｆ、Ｒ_ｇ、およびＲ_ｉはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒである（ただし、ＲはＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールである）；またはＲ_ａおよびＲ_ｂは連結して共にＣ_２−８アルキレンを形成し、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは連結して共にＣ_２−８アルキレンを形成し、Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは連結して共にＣ_２−８アルキレンを形成し、もしくはＲ_ｇおよびＲ_ｉは連結して共にＣ_２−８アルキレンを形成する。

【0008】

前述した化合物は下記特徴の１以上を有しうる：ＵはＮである；Ｘは−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−もしくは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であってｐは１である、またはＸは

【0009】

【化2】

【0010】

であってｐは２である；Ｙは−ＣＨ_２または欠失である；Ｚは−ＣＨ_２−である；ｍは０、１、または２である；ｎは１または２である；Ｒ_１はＮＨ_２である；Ｒ_２はＮ（Ｒ_ｃＲ_ｄ）で置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_ｃＲ_ｄ）または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_ｃＲ_ｄ））である（この際、Ｒ_ｃはＨであり、Ｒ_ｄはＣ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは連結して共にＣ_４−６アルキレンを形成する）；Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲ_ｅ、もしくはＣ（Ｏ）ＮＲ_ｅＲ_ｆであり；またはＲ_３は結合する環の２つの炭素原子に結合したＣ_１−２アルキレンもしくは結合する環の１つの炭素原子に結合したＣ_２−５アルキレンである；Ｒ_４はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２、

【0011】

【化3】

【0012】

Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、またはＳ（＝Ｏ）_２Ｐｈである。

【0013】

他の形態において、本発明は上記化学式で示される化合物に関し、上記化学式において、ＱおよびＵはＮまたはＣＨであり（ただし、ＱおよびＵの少なくとも一方はＮである）；Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立してＣ_１−５アルキレンまたは欠失であり；ｍは１、２、３、４、または５であり；ｎは０、１、または２であり；Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲ_ａ、ＣＯＯＲ_ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、またはＮＲ_ａＲ_ｂであり；Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、またはＮ（Ｒ_ｃＲ_ｄ）で置換されてもよい、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ_１−Ｃ_１０アルキルであり；Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲ_ｅ、ＣＯＯＲ_ｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくはＮＲ_ｅＲ_ｆであり；またはＲ_３は結合する環の２つの炭素原子に結合したＣ_１−５アルキレンもしくは結合する環の１つの炭素原子に結合したＣ_２−８アルキレンであり；Ｒ_４はＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ_ｇ、ＣＯＯＲ_ｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｇＲ_ｉ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ_ｇ）（ＯＲ_ｉ）、Ｐ（＝Ｏ）（ＮＨＲ_ｇ）（ＯＲ_ｉ）、Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ_ｇ）（ＮＲ_ｉ）、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｇ、またはＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｇであり；この際、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、Ｒ_ｆ、Ｒ_ｇ、およびＲ_ｉはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒである（ただし、ＲはＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールである）；またはＲ_ａおよびＲ_ｂは連結して共にＣ_２−８アルキレンを形成し、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは連結して共にＣ_２−８アルキレンを形成し、Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは連結して共にＣ_２−８アルキレンを形成し、もしくはＲ_ｇおよびＲ_ｉは連結して共にＣ_２−８アルキレンを形成する。

【0014】

前述した化合物は下記特徴の１以上を有しうる：ＵはＮである；Ｘは−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、または欠失である；Ｙは−ＣＨ_２または欠失である；Ｚは−ＣＨ_２−である；ｍは１または２である；ｎは１または２である；Ｒ_１はＮＨ_２である；Ｒ_２はＮ（Ｒ_ｃＲ_ｄ）で置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_ｃＲ_ｄ）または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_ｃＲ_ｄ））である（この際、Ｒ_ｃはＨであってＲ_ｄはＣ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは連結して共にＣ_４−６アルキレンを形成する）；Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲ_ｅ、もしくはＣ（Ｏ）ＮＲ_ｅＲ_ｆであり；またはＲ_３は結合する環の２つの炭素原子に結合したＣ_１−２アルキレンもしくは結合する環の１つの炭素原子に結合したＣ_２−５アルキレンである；Ｒ_４はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２、

【0015】

【化4】

【0016】

Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、またはＳ（＝Ｏ）_２Ｐｈである。

【0017】

さらに他の形態において、本発明は下記化学式で示される化合物に関する。

【0018】

【化5】

【0019】

上記化学式において、ＵはＣＨまたはＮであり；ＬはＣ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ＹおよびＺはそれぞれ独立してＣ_１−５アルキレンまたは欠失であり；ｍは０、１、２、３、４、または５であり；ｎは０、１、または２であり；Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲ_ａ、ＣＯＯＲ_ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、またはＮＲ_ａＲ_ｂであり；Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、またはＮ（Ｒ_ｃＲ_ｄ）で置換されてもよい、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ_１−Ｃ_１０アルキルであり；Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲ_ｅ、ＣＯＯＲ_ｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくはＮＲ_ｅＲ_ｆであり；またはＲ_３は結合する環の２つの炭素原子に結合したＣ_１−５アルキレンもしくは結合する環の１つの炭素原子に結合したＣ_２−８アルキレンであり；Ｒ_４はＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ_ｇ、ＣＯＯＲ_ｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｇ、またはＣ（Ｏ）ＮＲ_ｇＲ_ｉであり；この際、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、Ｒ_ｆ、Ｒ_ｇ、およびＲ_ｉはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒである（ただし、ＲはＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールである）；またはＲ_ａおよびＲ_ｂは連結して共にＣ_２−８アルキレンを形成し、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは連結して共にＣ_２−８アルキレンを形成し、Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは連結して共にＣ_２−８アルキレンを形成し、もしくはＲ_ｇおよびＲ_ｉは連結して共にＣ_２−８アルキレンを形成する。

【0020】

前述した化合物は下記特徴の１以上を有しうる：ＵはＮである；Ｙは−ＣＨ_２または欠失である；Ｚは−ＣＨ_２−である；ｍは１または２である；ｎは１または２である；Ｌはシクロヘキシルである；Ｒ_１はＮＨ_２である；Ｒ_２はＮ（Ｒ_ｃＲ_ｄ）で置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_ｃＲ_ｄ）または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_ｃＲ_ｄ））である（この際、Ｒ_ｃはＨであって、Ｒ_ｄはＣ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは連結して共にＣ_４−６アルキレンを形成する）；Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲ_ｅ、もしくはＣ（Ｏ）ＮＲ_ｅＲ_ｆであり；またはＲ_３は結合する環の２つの炭素原子に結合したＣ_１−２アルキレンもしくは結合する環の１つの炭素原子に結合したＣ_２−５アルキレンである；Ｒ_４はＨまたはＯＲ_ｇ、ＣＯ_２Ｒ_ｇ、ＮＲ_ｇＲ_ｉ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ_ｇ）（ＯＲ_ｉ）、Ｐ（＝Ｏ）（ＮＨＲ_ｇ）（ＯＲ_ｉ）、Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ_ｇ）（ＮＲ_ｉ）、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｇ、もしくはＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｇで置換されてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキルである（この際、Ｒ_ｇおよびＲ_ｉはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒである（ただし、ＲはＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールである）；またはＲ_ｇおよびＲ_ｉは連結して共にＣ_１−５アルキレンを形成する）。

【0021】

さらに他の形態において、本発明は下記化学式で示される化合物に関する。

【0022】

【化6】

【0023】

上記化学式において、ＱおよびＵはそれぞれＮまたはＣＨであり（ただし、ＱおよびＵの少なくとも一方はＮである）；ＹおよびＺはそれぞれ独立してＣ_１−５アルキレンまたは欠失であり；ｍは０、１、２、３、４、または５であり；ｎは０、１、または２であり；Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲ_ａ、ＣＯＯＲ_ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、またはＮＲ_ａＲ_ｂであり；Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、またはＮ（Ｒ_ｃＲ_ｄ）で置換されてもよい、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ_１−Ｃ_１０アルキルであり；Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲ_ｅ、ＣＯＯＲ_ｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくはＮＲ_ｅＲ_ｆであり；またはＲ_３は結合する環の２つの炭素原子に結合したＣ_１−５アルキレンもしくは結合する環の１つの炭素原子に結合したＣ_２−８アルキレンであり；この際、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、およびＲ_ｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒである（ただし、ＲはＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールである）；またはＲ_ａおよびＲ_ｂは連結して共にＣ_２−８アルキレンを形成し、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは連結して共にＣ_２−８アルキレンを形成し、Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは連結して共にＣ_２−８アルキレンを形成し、もしくはＲ_ｇおよびＲ_ｉは連結して共にＣ_２−８アルキレンを形成する。

【0024】

前述した化合物は下記特徴の１以上を有しうる：ＵはＮである；Ｙは−ＣＨ_２または欠失である；Ｚは−ＣＨ_２−である；ｍは０、１、または２である；ｎは１または２である；Ｒ_１はＮＨ_２である；Ｒ_２はＮ（Ｒ_ｃＲ_ｄ）で置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_ｃＲ_ｄ）または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_ｃＲ_ｄ））である（この際、Ｒ_ｃはＨであって、Ｒ_ｄはＣ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは連結して共にＣ_４−６アルキレンを形成する）；Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲ_ｅ、もしくはＣ（Ｏ）ＮＲ_ｅＲ_ｆであり；またはＲ_３は結合する環の２つの炭素原子に結合したＣ_１−２アルキレンもしくは結合する環の１つの炭素原子に結合したＣ_２−５アルキレンである；Ｒ_４はＨまたはＯＲ_ｇ、ＣＯ_２Ｒ_ｇ、ＮＲ_ｇＲ_ｉ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ_ｇ）（ＯＲ_ｉ）、Ｐ（＝Ｏ）（ＮＨＲ_ｇ）（ＯＲ_ｉ）、Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ_ｇ）（ＮＲ_ｉ）、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｇ、もしくはＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｇで置換されてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキルである（この際、Ｒ_ｇおよびＲ_ｉはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒである（ただし、ＲはＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールである）；またはＲ_ｇおよびＲ_ｉは連結して共にＣ_１−５アルキレンを形成する）。

【0025】

さらに他の形態において、本発明は下記化学式で示される化合物に関する。

【0026】

【化7】

【0027】

上記化学式において、ＱおよびＵはそれぞれＣＨまたはＮであり（ただし、ＱおよびＵの少なくとも一方はＮである）；Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立してＣ_１−５アルキレンまたは欠失であり；ｍは０、１、２、３、４、または５であり；ｎは０、１、または２であり；Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲ_ａ、ＣＯＯＲ_ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、またはＮＲ_ａＲ_ｂであり；Ｒ_２はピペリジン−１−イル、（ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）アミノ、（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ、フェニルアミノ、またはベンジルアミノであり；Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲ_ｅ、ＣＯＯＲ_ｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｅＲ_ｆ、もしくはＮＲ_ｅＲ_ｆであり；またはＲ_３は結合する環の２つの炭素原子に結合したＣ_１−５アルキレンもしくは結合する環の１つの炭素原子に結合したＣ_２−８アルキレンであり；Ｒ_４はＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ_ｇ、ＣＯＯＲ_ｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｇ、またはＣ（Ｏ）ＮＲ_ｇＲ_ｉであり；この際、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、Ｒ_ｆ、Ｒ_ｇ、およびＲ_ｉはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒである（ただし、ＲはＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールである）；またはＲ_ａおよびＲ_ｂは連結して共にＣ_２−８アルキレンを形成し、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは連結して共にＣ_２−８アルキレンを形成し、Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは連結して共にＣ_２−８アルキレンを形成し、もしくはＲ_ｇおよびＲ_ｉは連結して共にＣ_２−８アルキレンを形成する。

【0028】

前述した化合物は下記特徴の１以上を有しうる：ＵはＮである；Ｘは−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である；Ｙは−ＣＨ_２または欠失である；Ｚは−ＣＨ_２−である；Ｗは−ＣＨ_２ＣＨ_２−である；ｍは１または２である；ｎは１または２である；Ｒ_１はＮＨ_２である；Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲ_ｅ、もしくはＣ（Ｏ）ＮＲ_ｅＲ_ｆであり；またはＲ_３は結合する環の２つの炭素原子に結合したＣ_１−２アルキレンもしくは結合する環の１つの炭素原子に結合したＣ_２−５アルキレンである。

【0029】

「アルキル」との語は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２、または分枝状−Ｃ_３Ｈ_７などの、飽和または不飽和の、直鎖状または分枝状の炭化水素部位を意味する。「アルキレン」との語は、下記に示すような二価または多価の、飽和または不飽和の、直鎖状または分枝状の炭化水素部位を意味する。

【0030】

【化8】

【0031】

「シクロアルキル」との語は、シクロヘキシル、シクロヘキサン−３−イル、またはアダマンチルなどの、飽和または不飽和の、単環式、二環式、三環式、または四環式の、非芳香族炭化水素部位を意味する。「ヘテロシクロアルキル」との語は、４−テトラヒドロピラニルまたは４−ピラニルなどの、少なくとも１つの環へテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を有する、飽和または不飽和の、単環式、二環式、三環式、または四環式の、非芳香族炭化水素部位を意味する。「アリール」との語は、１以上の芳香族環を有する炭化水素部位を意味する。アリール部位の例としては、フェニル（Ｐｈ）、フェニレン、ナフチル、ナフチレン、ピレニル、アントリルおよびフェナントリルが挙げられる。「ヘテロアリール」との語は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を含む１以上の芳香族環を有する部位を意味する。ヘテロアリール部位の例としては、フリル、フリレン、フルオレニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリルおよびインドリルが挙げられる。

【0032】

特記しない限り、本明細書に記載のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換および非置換の双方の部位を含む。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールに使用可能な置換基としては、以下に制限されないが、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルケニル、Ｃ_３−Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０へテロシクロアルケニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_２０ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、チオ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、シアノ、ニトロ、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルボキシル、およびカルボン酸エステルが挙げられる。一方、アルキルおよびアルキレンに使用可能な置換基としては、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニルおよびＣ_２−Ｃ_１０アルキニルを除いた上記の全ての置換基が挙げられる。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは互いに縮合していてもよい。

【0033】

上述した化合物は、化合物自体、ならびに、適用可能であればこれらの塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む。例えば、アニオンと、上記化学式の１つで示される化合物上の正荷電基（例えば、アミノ基）との間で塩が形成されうる。適当なアニオンとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、トシラート、酒石酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グルクロン酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、およびマレイン酸塩が挙げられる。同様に、カチオンと、上記化学式の１つで示される化合物上の負荷電基（例えば、カルボキシル基）との間でも塩が形成されうる。適当なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオン等のアンモニウムカチオンが挙げられる。本化合物には、第４級窒素原子を含むこれらの塩もまた含まれる。プロドラッグの例としては、エステルや他の製薬上許容されうる誘導体が挙げられ、これらは対象への投与によって活性な化合物を提供することができる。溶媒和物とは、活性化合物と製薬上許容されうる溶媒との間で形成される複合体を意味する。製薬上許容されうる溶媒としては、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられる。

【0034】

さらに他の形態において、本発明は、炎症性疾患もしくは免疫性疾患、発育異常疾患もしくは変性疾患、組織損傷、または癌などの、ＣＸＣＲ４に関連する病状の治療方法に関する。本方法は、ＣＸＣＲ４に関連する病状を治療する必要のある患者に、１以上の上記に示す化学式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む。

【0035】

炎症性疾患は、局所または全身の、急性または慢性の炎症を特徴とする。その例としては、網膜症（例えば、糖尿病性網膜症および増殖性網膜症）、炎症性皮膚疾患（例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、壊死性血管炎、皮膚血管炎、過敏性血管炎、好酸球性筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎および好酸球性筋膜炎）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、過敏性肺疾患（例えば、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺炎（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、および関節リウマチに関連するＩＬＤ）、黄斑浮腫、喘息、ならびにアレルギー性鼻炎が挙げられる。

【0036】

免疫性疾患は、免疫系の過剰反応または過少反応を特徴とする。その例としては、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、強直性脊椎炎、全身性硬化症および多発性硬化症）、急性および慢性の炎症性疾患（例えば、全身性のアナフィラキシーまたは過敏性反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、移植片拒絶（同種移植片拒絶や移植片対宿主疾患など））、シェーグレン症候群、およびヒト免疫不全ウイルス感染が挙げられる。

【0037】

発育異常疾患は、機能喪失または機能獲得をもたらす、成長または分化に関連する障害である。変性疾患は一般的に、組織が機能の低下した形態へと変化することを意味する。発育異常疾患または変性疾患の例としては、加齢性黄斑変性症、角膜血管新生、虹彩新生血管、脊髄性筋萎縮症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、パーキンソン病、およびアルツハイマー病が挙げられる。組織損傷は、酸化的ストレス（例えば、脳卒中または心筋梗塞における虚血再灌流）、補体活性化、移植片拒絶、化学物質（例えば、アルコール誘導性肝損傷または癌治療中の粘膜組織損傷）、ウイルス感染（例えば、Ｃ型肝炎感染に関連する糸球体障害）、ならびに機械的な力（例えば、スポーツ損傷）により引き起こされうる。組織損傷の例としては、脳損傷、神経損傷、心臓損傷、肝障害、骨格筋損傷、腎障害、膵損傷、肺損傷、皮膚損傷、肢虚血、無症候性虚血、心虚血、胃腸管損傷が挙げられる。

【0038】

癌は細胞群が自律増殖能を有する疾患のクラス、すなわち、急速に増殖する細胞増殖や場合によっては腫瘍転移に特徴づけられる異常状態である。癌の例としては、以下に制限されないが、白血病、肉腫、骨肉腫、リンパ腫、黒色腫、卵巣癌、皮膚癌、精巣癌、胃癌、膵臓癌、腎癌、乳癌、前立腺結腸直腸癌、頭頸部癌、脳腫瘍、食道癌、膀胱癌、副腎皮質癌、肺癌、気管支癌、子宮体癌、鼻咽頭癌、子宮頸または肝癌、結腸癌、腎癌、甲状腺癌、造血器腫瘍、および原発部位不明の癌などの癌腫および非上皮性悪性腫瘍が挙げられる。

【0039】

上述した治療を必要とする患者には、上記複素環化合物のうちの１つの有効量と他の治療薬の１以上の有効量とを同時に投与してもよい。治療薬としては、Ｇ−ＣＳＦ、ステロイド性または非ステロイド性抗炎症薬、化学療法薬、抗血管新生薬、ＣＯＸ２阻害剤、ロイコトリエン受容体阻害剤、プロスタグランジン調節剤、ＴＮＦ調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンＡ）が挙げられる。例えば、本発明の化合物と化学療法薬とを組み合わせて使用して癌（血液癌あるいは固形癌）を治療すればよい。理論により拘束されないが、血液癌（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病）の治療時に複素間化合物が「化学増感剤」として作用して骨髄や化学療法薬から癌細胞を結集させ、その後これらの癌細胞を破壊することにより、高い治療効果が得られる。また、理論により拘束されないが、固形癌の治療時に複素間化合物が抗血管新生薬として作用し、化学療法薬と併用された場合に治療効果を増強させる。他の例としては、本発明の化合物と他の抗血管新生薬とを使用して、網膜症、加齢性黄斑変性症、黄斑浮腫、角膜血管新生、または虹彩新生血管を治療すればよい。Ｇ−ＣＳＦはより多くの白血球を生成するための骨髄を刺激する造血成長因子である。化学療法薬は癌細胞の増殖抑制剤または細胞毒薬剤である。抗血管新生薬は血管新生過程の阻害によってその治療効果を与える薬である。抗血管新生薬の例としては、以下に制限されないが、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）、ルセンティス（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ）、スニチニブ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）が挙げられる。「同時に投与」との語は、２以上の活性剤を同時にまたは治療期間の異なる時点で投与することを意味する。同時投与の例としては、２以上の活性剤の固体または液体混合物の患者への適用が挙げられる。

【0040】

さらに他の形態において、本発明は骨髄由来細胞の血液への移行を増強する方法に関する。本方法は骨髄由来細胞の血液への移行を増強する必要のある患者に１以上の上記に示す化学式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む。「骨髄由来細胞」との語は、骨髄を由来とする細胞を意味する。骨髄由来細胞の例としては、以下に制限されないが、ＣＤ３４＋細胞およびＣＤ１３３＋細胞が挙げられる。好ましくは、骨髄由来細胞は幹細胞または内皮前駆細胞である。本方法では、有効量のＧ−ＣＳＦ成長因子も使用されうる。

【0041】

上記病状の治療に使用される上記の１以上の化合物および製薬上許容されうる担体を含有する組成物、および上記治療用の薬剤の製造のための当該組成物の使用もまた、本発明の技術的範囲に包含されうる。

【0042】

本発明の１以上の実施形態の詳細を本明細書の以下に記載する。本発明の他の特徴、目的および利点は、本明細書および特許請求の範囲から明らかであろう。

【発明を実施するための最良の形態】

【0043】

詳細な説明
本発明の化合物の例（化合物１〜１５０）を以下に記載する。

【0044】

【化9-1】

【0045】

【化9-2】

【0046】

【化9-3】

【0047】

【化9-4】

【0048】

【化9-5】

【0049】

【化9-6】

【0050】

【化9-7】

【0051】

【化9-8】

【0052】

【化9-9】

【0053】

上記化合物は本技術分野において周知の手法により調製されうる。

【0054】

スキームＩはある一例の化合物を合成するための典型的な合成経路を示す。２つのハロ基を含む（Ｒ_３およびＲ_６がハロである）化合物（１）がアミノ化合物（２）と反応して化学式（３）の化合物を得、これが窒素環原子を含むピペラジン化合物（４）と反応して化学式（５）の化合物を得る。最終的に、必要に応じて、得られた化合物を脱保護することにより、本発明の化合物の１つである化学式（６）の化合物が得られる。

【0055】

【化10】

【0056】

スキームＩを多様な方法で変更して、本発明の他の化合物を調製することができる。例えば、化合物（２）と異なるアミノ化合物を使用してもよいし、ピペラジン化合物（４）をイミダゾリジンまたはジアゼパン化合物と置き換えてもよい。他の例として、化合物（６）を以下のスキームＩＩに示すようにさらに変更して、ホスホネート化合物（７）またはホスホン酸（８）を得てもよい。

【0057】

【化11】

【0058】

このようにして合成された化合物はカラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶などの手法により精製されうる。

【0059】

以下の実施例１〜１５０において、本発明の化合物１〜１５０の調製について詳細に説明する。

【0060】

上記方法で使用される中間体は市販のものであってもよいし、あるいは本技術分野で公知の方法により調製することができる。最終的に本化合物の合成を可能とすべく、本発明は、適当な保護基を付加または除去するために、本明細書に明記した工程の前または後に、さらに工程を含んでもよい。また、所望の化合物を得るために、各種の合成工程を別の順序（順番）で行ってもよい。適用可能な化合物の合成に有用な合成化学的変換や保護基の方法論（保護および脱保護）は本技術分野において公知であり、例えば、Ｒ． Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２^ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ． Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ． Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）ならびにこれらの続版に記載のものが挙げられる。

【0061】

本明細書に記載された化合物は非芳香族二重結合および１以上の非対称中心を含んでもよい。したがって、これらは、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ならびにシスまたはトランスの異性体として存在しうる。かような異性体の全てが意図される。

【0062】

上記化合物の少なくとも１つの有効量および製薬上許容されうる担体を含む薬剤組成物もまた、本発明の技術的範囲に包含される。さらに本発明は、上記の「概要」の欄に記載の疾患を有する患者に、当該疾患を治療する目的で、１以上の本発明の化合物の有効量を投与する方法を含む。また本発明は、患者に、骨髄由来細胞の血液への移行を増強する目的で、１以上の本化合物の有効量を投与する方法をも含む。

【0063】

「治療する」または「治療」との語は、上述した病状、当該病状の兆候、または当該病状の素因のある患者に、治療効果を得る（例えば、上述した病状、当該病状の兆候、または当該病状の素因を治癒、緩和、改変、作用、改善、または予防する）目的で、１以上の化合物を投与することを意味する。「有効量」とは、治療効果を得るのに必要な活性化合物の量を意味する。当業者には認識されているように、治療される疾患の種類、投与経路、賦形剤の使用、および他の治療法の併用の可能性に応じて、有効な投与量は変動するであろう。

【0064】

本発明の方法を実施するにあたり、１以上の化合物を含む組成物は、非経口的、経口的、経鼻的、経直腸的、局所的、または口腔的に投与されうる。本明細書で使用されている、「非経口」との語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内または頭蓋内への注射、および適当な任意の注入技術を意味する。組成物は、溶液、懸濁液、乳化液、錠剤、ピル、カプセル、粉末、ミクロ粒子、またはナノ粒子の形態をとりうる。これを配合して活性成分の制御放出または持続放出を達成することもできる。

【0065】

注射可能な滅菌組成物は、１，３−ブタンジオール中の溶液のように、非毒性で非経口的に許容されうる希釈剤または溶媒中の溶液または懸濁液でありうる。使用可能な許容されうる媒体および溶媒としては、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。また、固定油（例えば、合成モノまたはジグリセリド）が溶媒または懸濁化媒体として従来用いられている。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油（特にポリオキシエチル化体）のような製薬上許容されうる天然油のように、注射可能物質の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液は長鎖状のアルコール希釈液もしくは分散剤、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤を含みうる。トウィーン（Ｔｗｅｅｎ）もしくはスパン（Ｓｐａｎ）のような通常使用される他の界面活性剤または他の製薬上許容されうる固体、液体もしくは他の投与体の製造において通常使用される他の同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ向上剤もまた調剤目的のために使用されうる。

【0066】

経口投与用の組成物は、カプセル、錠剤、乳化液および水性懸濁液、分散液、ならびに溶液などの、経口で許容されうる任意の剤形でありうる。錠剤の場合、通常使用される担体としては乳糖およびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、一般的に添加される。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤としては乳糖および乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液または乳化液を経口的に投与する場合には、乳化剤または懸濁化剤と組み合わせた油相中に活性成分を懸濁または溶解させればよい。所望により、特定の甘味剤、矯味剤または着色剤を添加してもよい。

【0067】

経鼻エアロゾルまたは吸入組成物は、医薬の製剤の分野において周知の技術に従って調製されうる。例えば、かような組成物は、ベンジルアルコールもしくは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを改善するための吸収促進剤、フルオロカーボン類、および／または本技術分野において公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製されうる。

【0068】

点眼組成物または軟膏組成物を周知技術に従って調製し、使用することもできる。

【0069】

１または２以上の活性化合物を含む組成物を経直腸投与用の坐薬の形態で投与することもできる。薬剤組成物中の担体は、組成物中の活性成分と適合し（好ましくは、当該活性成分を安定化でき）、治療される患者に対して有害でないという意味で「許容されうる」ものでなければならない。１または２以上の可溶化剤が、活性化合物を送達するための医薬賦形剤として用いられうる。他の担体の例としては、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよびディーアンドシーイエロー（Ｄ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ）♯１０が挙げられる。

【0070】

上記化合物は、上述した疾患の治療における有効性についてインビトロでのアッセイ（後述する実施例２６９および２７０を参照）によって予めスクリーニングされた後に、動物実験および臨床試験によって確認されうる。他の方法は本技術分野における当業者には明らかであろう。

【0071】

本発明の化合物はＣＸＣＲ４の拮抗剤として作用して、受容体に結合するためにＣＸＣＲ４のリガンドであるＳＤＦ−１と競い合い、その結果、幹細胞および前駆細胞の動員／ホーミングにおいて重要なＣＸＣＲ４／ＳＤＦ−１シグナル伝達を妨害することがわかっている。理論により拘束されないが、本発明の化合物は組織損傷の治療および修復において下記のメカニズムを通して作用しうる。

【0072】

ＣＸＣＲ４／ＳＤＦ−１シグナル伝達の妨害により、本発明の化合物は幹細胞および前駆細胞を骨髄、すなわち幹細胞／前駆細胞の保有宿主、から末梢血液へと動員するのを促進する。より具体的には、ＳＤＦ−１は骨髄で高度に発現するので、ＣＸＣＲ４を発現する幹細胞および前駆細胞はＣＸＣＲ４−ＳＤＦ−１相互作用を介して骨髄に捕捉される。この相互作用を妨害することにより、本発明の化合物は幹細胞および前駆細胞を骨髄から末梢血液へと開放する。幹細胞および前駆細胞は、血液中を循環する間に、損傷が発生した組織および臓器へとホーミングし、欠損したために損傷を引き起こしていた細胞の種類へと分化することにより、損傷を修復する。

【0073】

網膜症の状態において、ＳＤＦ−１は硝子体液中に高度に発現する。ＳＤＦ−１は、幹細胞および前駆細胞で発現したＣＸＣＲ４に結合してこれらの細胞の網膜への移動を円滑にすることにより、網膜症の発生および進行において重要な役割を果たす血管新生を引き起こす。本発明の化合物は、ＣＸＣＲ４／ＳＤＦ−１シグナル伝達を妨害することによっても、幹細胞および前駆細胞が網膜へホーミングするのを防止し、その結果、効果的に網膜症を治療する。本化合物を網膜症の患者の目に局所的に適用してもよい。全身適用と違って、局所適用は幹細胞／前駆細胞を骨髄の外に動員しないため、これらの細胞の網膜へのホーミングを促進しない。

【0074】

以下の具体的な実施例は単に例示のためのものであって開示の残部をいかようにも制限するものではないと解釈されるべきである。さらに詳述するまでもなく、当業者であれば、本明細書の記載に基づき、本発明を最も広い範囲で利用可能であると考えられる。本明細書で引用されるすべての文献は参照によりその全体が組み込まれる。

【実施例】

【0075】

［実施例１：化合物１の調製］

【0076】

【化12】

【0077】

水（１０．０Ｌ）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（３．３３ｋｇ、１５．３ｍｏｌ）をトランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸（化合物１−Ｉ、２．０ｋｇ、１２．７ｍｏｌ）および重炭素ナトリウム（２．６７ｋｇ、３１．８ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した水層を濃塩酸（２．９５Ｌ、ｐＨ＝２）で酸性化した後に濾過した。得られた固体を回収し、３回水（１５Ｌ）で洗浄してホットボックス（６０℃）中で乾燥させ、トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−シクロヘキサンカルボン酸（化合物１−ＩＩ、３．１７ｋｇ、９７％）を白色固体として得た。
Ｒ_ｆ＝０．５８（ＥｔＯＡｃ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ２８０（Ｍ＋Ｎａ^＋）． ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｔｄ，Ｊ＝１２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３５〜１．５０（ｍ，３Ｈ），０．８９〜１．０３（ｍ，２Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １８１．３１，１５６．０８，７９．１２，４６．４１，４２．９９，３７．５７，２９．４７，２８．２９，２７．９６． 融点：１３４．８〜１３５．０℃．
化合物１−ＩＩ（１．０ｋｇ、３．８９ｍｏｌ）のＴＨＦ（５Ｌ）懸濁液を−１０℃で冷却し、トリエチルアミン（１．０７６Ｌ、７．７８ｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（０．４４１Ｌ、４．４７ｍｏｌ）を−１０℃未満で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。続いて反応混合物を再び−１０℃で冷却し、ＮＨ_４ＯＨ（３．６Ｌ、２３．３４ｍｏｌ）を−１０℃未満で添加した。反応混合物を室温１８時間撹拌し、濾過した。固体を回収し、水（１０Ｌ）で３回洗浄してホットボックス（６０℃）中で乾燥させ、トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド（化合物１−ＩＩＩ、０．８ｋｇ、８０％）を白色固体として得た。
Ｒ_ｆ＝０．２３（ＥｔＯＡｃ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ２７９，Ｍ＋Ｎａ^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ６．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８０〜１．８９（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３７〜１．５１（ｍ，３Ｈ），０．９０〜１．０５（ｍ，２Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ １８２．２６，１５８．８５，７９．９７，４７．６５，４６．０２，３９．２８，３１．１１，３０．４１，２８．９３． 融点：２２１．６〜２２２．０℃．
化合物１−ＩＩＩ（１．２ｋｇ、４．６８ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８Ｌ）懸濁液を−１０℃で冷却し、トリエチルアミン（１．３Ｌ、９．３６ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（０．７１７Ｌ、５．１６ｍｏｌ）を−１０℃未満で添加した。反応混合物を３時間撹拌した。水（２．０Ｌ）を添加後、有機層を分離して、水（３．０Ｌ）で２回洗浄した。続いて有機層をシリカゲルに通し、濃縮した。得られた油を塩化メチレンによって結晶化させた。結晶をヘキサンで洗浄し、トランス−（４−シアノシクロヘキシルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１−ＩＶ、０．９５ｋｇ、８５％）を白色固体として得た。
Ｒ_ｆ＝０．７８（ＥｔＯＡｃ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ２６１，Ｍ＋Ｎａ^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔｄ，Ｊ＝１２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．４７〜１．６３（ｍ，３Ｈ），０．８８〜１．０２（ｍ，２Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １５５．９６，１２２．４１，７９．０９，４５．８９，３６．９２，２９．０６，２８．８０，２８．２５，２８．００． 融点：１００．４〜１００．６℃．
化合物１−ＩＶ（１．０ｋｇ、４．１９６ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８．０Ｌ）および水（２．０Ｌ）の混合物中に溶解させた。反応混合物に水酸化リチウム一水和物（０．３１４ｋｇ、４．１９１）、ラネーニッケル（０．４ｋｇ、２．３３４ｍｏｌ）および１０％パラジウム担持炭素（０．４６ｋｇ、０．２１６ｍｏｌ）を５０％水懸濁液として添加した。反応混合物を水素雰囲気下５０oＣで２０時間撹拌した。触媒を濾過して除去した後に、溶媒を真空中で除去し、水（１．０Ｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（０．３Ｌ）の混合物を添加した。相分離後、油層を水（１．０Ｌ）で洗浄して濃縮し、トランス−（４−アミノメチルシクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１−Ｖ、０．９７ｋｇ、９５％）を淡黄色の粘性油として得た。
Ｒ_ｆ＝０．２０（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝９／１）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ２４３，Ｍ＋Ｈ^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ４．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７３〜１．７８（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｂｒｓ，３Ｈ），１．１９〜１．２１（ｍ，１Ｈ），０．７７〜０．９７（ｍ，４Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １５５．８５，７８．３３，４８．２７，４６．３８，４０．８０，３８．１９，２９．８７，２９．７６，２８．０７．
化合物１−Ｖ（８０６ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（１０１０ｇ、３等量）の１−ペンタノール（２．７Ｌ）溶液を９０℃で１５時間化合物１−ＶＩ（５４０ｇ、１等量）を用いて処理した。ＴＬＣは反応の完了を示した。

【0078】

酢酸（１．５Ｌ）を反応混合物に２５℃で添加した。溶液を１時間撹拌した。Ｅｔ_３ＮＨＣｌ塩を濾過した。続いて濾液を５０℃で１．５Ｌ（初期容積の１／６）まで真空濃縮した。その後、ジエチルエーテル（２．５Ｌ）を濃縮溶液に添加し、２５℃で濾過した後に所望の生成物１−ＶＩＩ（８４１ｇ、収率６８％）を得た。

【0079】

中間体１−ＶＩＩ（８４１ｇ）の溶液を、ＭｅＯＨ（８．１Ｌ）中の４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２．７Ｌ）で処理し、２５℃で１５時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。混合物を５０℃で１．５Ｌ（初期溶液の１／７）まで真空濃縮した。その後、ジエチルエーテル（５Ｌ）を溶液にゆっくりと添加し、１−ＶＩＩＩのＨＣｌ塩（７７４ｇ）を形成させ、濾過して、真空乾燥させた（＜１０ｔｏｒｒ）。中和のために、Ｋ_２ＣＯ_３（２．５ｋｇ、８等量）を２５℃で１−ＶＩＩＩのＨＣｌ塩のＭｅＯＨ（１７Ｌ）溶液に添加した。混合物を同温度で３時間（ｐＨ＞１２）撹拌して濾過した（１−ＶＩＩＩの濾液中の推定量は５０４ｇである）。

【0080】

アルデヒド１−ＩＸ（５８１ｇ、１−ＶＩＩのモル基準で１．０等量）を０〜１０℃で１−ＶＩＩＩの濾液に添加した。反応物を０〜１０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。続いて、ＮａＢＨ_４（８１ｇ、１−ＶＩＩのモル基準で１．０等量）を１０℃未満で添加し溶液を１０〜１５℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮して残渣を得た後、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（１５Ｌ）で処理した。混合物をＨ_２Ｏ（１．２Ｌ）で希釈した飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）を用いて洗浄した。ＣＨ_２Ｃｌ_２層を濃縮し、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（短カラム、他成分除去用移動相としてＥｔＯＡｃ；１−Ｘ収集用移動相としてＭｅＯＨ／２８％ＮＨ_４ＯＨ＝９７／３）で精製して、粗製１−Ｘ（８４１ｇ）を得た。

【0081】

その後、Ｅｔ_３Ｎ（１６７ｇ、１等量）およびＢｏｃ_２Ｏ（３６０ｇ、１等量）を２５℃で１−Ｘ（８４１ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８．４Ｌ）溶液に添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって証明）、溶液を濃縮し、得られた残渣にＥｔＯＡｃ（５Ｌ）を添加した。溶液を低圧下５０℃で３Ｌ（初期容積の１／２）まで濃縮した。続いて、ｎ−ヘキサン（３Ｌ）を濃縮溶液に添加した。シーディングによって５０℃で固体生成物が形成し、濾過して蒸発させた後に所望の粗生成物１−ＸＩ（６００ｇ、収率６０％）を得た。

【0082】

１−ペンタノール化合物（３６０ｍＬ）中の化合物１−ＸＩ（１２０．０ｇ）およびピペラジン（１−ＸＩＩ、５０．０ｇ、３等量）にＥｔ_３Ｎ（６０．０ｇ、３．０等量）を２５℃で添加した。混合物を１２０℃で８時間撹拌した。酢酸エチル（４８０ｍＬ）を反応混合物に２５℃で添加した。溶液を１時間撹拌した、Ｅｔ_３ＮＨＣｌ塩を濾過し、溶液を濃縮してシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２：８）で精製することで、１−ＸＩＩＩ（９６ｇ）を７４％の収率で得た。

【0083】

中間体１−ＸＩＩＩ（１００ｍｇ）の溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）で処理し、２５℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮して化合物１の塩酸塩（５１ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４５９．４）。

【0084】

［実施例２：化合物２の調製］

【0085】

【化13】

【0086】

中間体１−ＸＩＩＩを実施例１に記載される通りに調製した。

【0087】

１−ＸＩＩＩ（１２０ｇ）のＭｅＯＨ（２．４Ｌ）溶液にジエチルビニルホスホネート（２−Ｉ、４５ｇ、１．５等量）を２５℃で添加した。混合物を６５℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣは反応の完了を示した。溶液を濃縮してシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝８／９２）で精製することで、ＨＰＬＣによる生成物の純度分析後に８７ｇの２−ＩＩ（収率５３％、純度＞９８％、個々の単一不純物＜１％）を得た。

【0088】

２０％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３６ｍＬ）の溶液を中間体２−ＩＩ（１．８ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮して、化合物２のトリフルオロ酢酸塩（１．３ｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６２３．１）。

【0089】

［実施例３：化合物３の調製］

【0090】

【化14】

【0091】

中間体２−ＩＩを実施例２に記載される通りに調製した。

【0092】

２−ＩＩ（３００ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１８００ｍＬ）溶液にＴＭＳＢｒ（４５０ｇ、８等量）を１０〜１５℃で１時間かけて添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。溶液を真空下４０℃で濃縮してＴＭＳＢｒおよび溶媒を除去した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を混合物に添加し、残渣を溶解させた。ＴＭＳＢｒおよび溶媒を再び真空下で除去し、３時間真空下（＜１ｔｏｒｒ）で乾燥させた後に３６０ｇの粗固体を得た。その後、粗固体を７．５Ｌ ＩＰＡ／ＭｅＯＨ（９／１）で洗浄し、濾過して真空下（＜１ｔｏｒｒ）２５℃で３時間乾燥させた後に化合物３（２８０ｇ）を得た。ＥｔＯＨによる結晶化によって化合物３の臭化水素塩（１９０ｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５６７．０）。

【0093】

化合物３の臭化水素塩（５．２７ｇ）を２０ｍＬの水に溶解させ、濃縮水性アンモニア（ｐＨ＝９−１０）で処理し、混合物を真空蒸発させた。水（３０ｍＬ）中の残渣をＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８（Ｈ^＋形態、１００〜２００メッシュ）のカラム（１００ｍＬ、４．５ｘ８ｃｍ）上に塗布し、溶出させた（溶出速度６ｍＬ／分）。溶出はまず水（２０００ｍＬ）を用いて実施し、次いで０．２Ｍ水性アンモニアを用いて実施した。紫外線吸収アンモニア溶出液を蒸発乾固させ、化合物３のアンモニア塩（２．４１ｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５６７．３）。

【0094】

化合物３のアンモニア塩（１．５ｇ）を水（８ｍＬ）に溶解させ、濃縮水性アンモニア（ｐＨ＝１１）でアルカリ性とした。そして、混合溶液をＤｏｗｅｘ １Ｘ２（酢酸塩形態、１００〜２００メッシュ）のカラム（７５ｍＬ、３ｘ１４ｃｍ）上に塗布し、溶出させた（溶出速度３ｍＬ／分）。溶出はまず水（９００ｍＬ）を用いて実施し、次いで０．１Ｍ酢酸を用いて実施した。紫外線吸収酢酸溶出液を蒸発させ、残渣を水（５ｘ５０ｍＬ）で共蒸留させて、化合物３（１．４４ｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５６７．４）。

【0095】

［実施例４：化合物４の調製］

【0096】

【化15】

【0097】

化合物１の調製の際に中間体１−ＸＩＩＩを得た。

【0098】

ジエチルビニルホスホネート（４−Ｉ、４ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０ｍＬ）溶液にオキサリルクロリド（１５．５ｇ、５等量）を添加し、混合物を３０℃で３６時間撹拌した。混合物をロータリー・エバボレーター上で真空濃縮し、対応するホスホクロリダートを定量的に得て、これをシクロヘキシルアミン（４−ＩＩ、５．３ｇ、２．２等量）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）、およびＥｔ_３Ｎ（６．２ｇ、２．５等量）の混合物に添加した。混合物を３５℃で３６時間撹拌した後に水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、４−ＩＩＩ（４．７ｇ、収率８５％）を褐色油として得た。

【0099】

化合物４−ＩＩＩ（５０５ｍｇ）を中間体１−ＸＩＩＩ（５００ｍｇ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に添加した。溶液を４５℃で２４時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝４：１）で精製して、中間体４−ＩＶ（４２０ｍｇ）を６３％の収率で得た。

【0100】

ＨＣｌのエーテル（５ｍＬ）溶液を中間体４−ＩＶ（４２０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。得られた残渣をエーテルで洗浄し化合物４の塩酸塩（２１４ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５９５．１）。

【0101】

［実施例５：化合物５の調製］
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用したこと以外は実施例１に記載された方法と同様の方法で、化合物５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４７３．１）。

【0102】

［実施例６：化合物６の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例１に記載された方法と同様の方法で、化合物を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４７３．４）。

【0103】

［実施例７：化合物７の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例１に記載された方法と同様の方法で、化合物７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４７３．４）。

【0104】

［実施例８：化合物８の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｓ）−（−）−２−ｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドを使用したこと以外は実施例１に記載された方法と同様の方法で、化合物８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５５８．４）。

【0105】

［実施例９：化合物９の調製］
ピペラジンの代わりに２，６−ジメチルピペラジンを使用したこと以外は実施例１に記載された方法と同様の方法で、化合物９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４８７．４）。

【0106】

［実施例１０：化合物１０の調製］
ピペラジンの代わりに２−フェニルピペラジンを使用したこと以外は実施例１に記載された方法と同様の方法で、化合物１０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５３５．４）。

【0107】

［実施例１１：化合物１１の調製］
ピペラジンの代わりに（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンジヒドロブロミドを使用したこと以外は実施例１に記載された方法と同様の方法で、化合物１１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４７１．４）。

【0108】

［実施例１２：化合物１２の調製］
ピペラジンの代わりに６，９−ジアザ−スピロ［４．５］デカン二塩酸塩を使用したこと以外は実施例１に記載された方法と同様の方法で、化合物１２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５１３．４）。

【0109】

［実施例１３：化合物１３の調製］
ピペラジンの代わりに１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン二塩酸塩を使用したこと以外は実施例１に記載された方法と同様の方法で、化合物１３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５２７．５）。

【0110】

［実施例１４：化合物１４の調製］
ジエチルビニルホスホネートの代わりに４５℃でＤＭＦ中Ｅｔ_３Ｎ存在下において２−ブロモエタンスルホン酸ナトリウムを使用したこと以外は実施例３に記載された方法と同様の方法で、化合物１４を調製した。塩酸塩によりアミノ保護基を除去し、化合物１４の塩酸塩を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５６７．３）。

【0111】

［実施例１５：化合物１５の調製］
ジエチルビニルホスホネートの代わりに４０℃でＭｅＯＨ中メチルビニルスルホンを使用したこと以外は実施例３に記載された方法と同様の方法で、化合物１５を調製した。塩酸塩によりアミノ保護基を除去し、化合物１５の塩酸塩を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５６５．４）。

【0112】

［実施例１６：化合物１６の調製］
ジエチルビニルホスホネートの代わりにフェニルビニルスルホンを使用したこと以外は実施例３に記載された方法と同様の方法で、化合物１６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６２７．４）。

【0113】

［実施例１７：化合物１７の調製］
ジエチルビニルホスホネートの代わりにＣＨ_３ＣＮ中Ｋ_２ＣＯ_３の存在下でジエチル−１−ブロモプロピルホスホネートを使用したこと以外は実施例２に記載された方法と同様の方法で、化合物１７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６３７．５）。

【0114】

［実施例１８：化合物１８の調製］
ジエチルビニルホスホネートの代わりにＣＨ_３ＣＮ中Ｋ_２ＣＯ_３の存在下でジエチル−１−ブロモプロピルホスホネートを使用したこと以外は実施例３に記載された方法と同様の方法で、化合物１８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５８１．４）。

【0115】

［実施例１９：化合物１９の調製］
ジエチルビニルホスホネートの代わりにＣＨ_３ＣＮ中Ｋ_２ＣＯ_３の存在下でジイソプロピル−１−ブロモメチルホスホネートを使用したこと以外は実施例３に記載された方法と同様の方法で、化合物１９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５５３．３）。

【0116】

［実施例２０：化合物２０の調製］

【0117】

【化16】

【0118】

中間体１−ＸＩＩＩを実施例１に記載される通りに調製した。

【0119】

１−ＸＩＩＩ（５ｇ）のＣＨ_３ＣＮ（１５０ｍＬ）溶液にブロモ酢酸エチル（２０−Ｉ、１．２５ｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．１ｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮し、シリカゲル（溶離剤としてＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを使用）で精製することにより２０−ＩＩ（５ｇ）を８８％の収率で得た。

【0120】

２０−ＩＩ（４ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）溶液に２０％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、アセトン（７５ｍＬ）中の残渣にＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、２１．５ｍＬ）を室温で０．５時間かけて添加した。溶媒を除去し、残渣をエーテルで処理して塩酸塩２０（３ｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５４５．５）。

【0121】

［実施例２１：化合物２１の調製］
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用したこと以外は実施例２に記載された方法と同様の方法で、化合物２１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６３７．４）。

【0122】

［実施例２２：化合物２２の調製］
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用したこと以外は実施例３に記載された方法と同様の方法で、化合物２２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５８１．２）。

【0123】

［実施例２３：化合物２３の調製］
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用したこと以外は実施例４に記載された方法と同様の方法で、化合物２３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６０９．４）。

【0124】

［実施例２４：化合物２４の調製］
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用したこと以外は実施例１７に記載された方法と同様の方法で、化合物２４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６５１．４）。

【0125】

［実施例２５：化合物２５の調製］
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用したこと以外は実施例１４に記載された方法と同様の方法で、化合物２５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５８１．４）。

【0126】

［実施例２６：化合物２６の調製］
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用したこと以外は実施例１５に記載された方法と同様の方法で、化合物２６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５７９．３）。

【0127】

［実施例２７：化合物２７の調製］
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用したこと以外は実施例１６に記載された方法と同様の方法で、化合物２７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６４１．５）。

【0128】

［実施例２８：化合物２８の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例２に記載された方法と同様の方法で、化合物２８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６３６．８）。

【0129】

［実施例２９：化合物２９の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例３に記載された方法と同様の方法で、化合物２９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５８１．１）。

【0130】

［実施例３０：化合物３０の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例１７に記載された方法と同様の方法で、化合物３０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６５１．５）。

【0131】

［実施例３１：化合物３１の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例１８に記載された方法と同様の方法で、化合物３１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５９５．４）。

【0132】

［実施例３２：化合物３２の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例２に記載された方法と同様の方法で、化合物３２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６３７．１）。

【0133】

［実施例３３：化合物３３の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例３に記載された方法と同様の方法で、化合物３３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５８１．１）。

【0134】

［実施例３４：化合物３４の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例１７に記載された方法と同様の方法で、化合物３４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６５１．５）。

【0135】

［実施例３５：化合物３５の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例１８に記載された方法と同様の方法で、化合物３５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５９５．５）。

【0136】

［実施例３６：化合物３６の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｓ）−（−）−２−ｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドを使用したこと以外は実施例３に記載された方法と同様の方法で、化合物３６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６６６．５）。

【0137】

［実施例３７：化合物３７の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｓ）−（−）−２−ｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドを使用したこと以外は実施例１７に記載された方法と同様の方法で、化合物３７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：７３６．５）。

【0138】

［実施例３８：化合物３８の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｓ）−（−）−２−ｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドを使用したこと以外は実施例１８に記載された方法と同様の方法で、化合物３８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６８０．５）。

【0139】

［実施例３９：化合物３９の調製］
ピペラジンの代わりに２，６−ジメチルピペラジンを使用したこと以外は実施例１７に記載された方法と同様の方法で、化合物３９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６６５．５）。

【0140】

［実施例４０：化合物４０の調製］
ピペラジンの代わりに２，６−ジメチルピペラジンを使用したこと以外は実施例１８に記載された方法と同様の方法で、化合物４０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６０９．５）。

【0141】

［実施例４１：化合物４１の調製］
ピペラジンの代わりに２−フェニルピペラジンを使用したこと以外は実施例２に記載された方法と同様の方法で、化合物４１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６９９．５）。

【0142】

［実施例４２：化合物４２の調製］
ピペラジンの代わりに２−フェニルピペラジンを使用したこと以外は実施例３に記載された方法と同様の方法で、化合物４２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６４３．４）。

【0143】

［実施例４３：化合物４３の調製］
ピペラジンの代わりに２−フェニルピペラジンを使用したこと以外は実施例１７に記載された方法と同様の方法で、化合物４３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：７１３．５）。

【0144】

［実施例４４：化合物４４の調製］
ピペラジンの代わりに２−フェニルピペラジンを使用したこと以外は実施例１８に記載された方法と同様の方法で、化合物４４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６５７．４）。

【0145】

［実施例４５：化合物４５の調製］
ピペラジンの代わりに（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンジヒドロブロミドを使用したこと以外は実施例２に記載された方法と同様の方法で、化合物４５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６３５．５）。

【0146】

［実施例４６：化合物４６の調製］
ピペラジンの代わりに（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンジヒドロブロミドを使用したこと以外は実施例３に記載された方法と同様の方法で、化合物４６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５７９．４）。

【0147】

［実施例４７：化合物４７の調製］
ピペラジンの代わりに６，９−ジアザ−スピロ［４．５］デカン二塩酸塩を使用したこと以外は実施例１７に記載された方法と同様の方法で、化合物４７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６９１．５）。

【0148】

［実施例４８：化合物４８の調製］
ピペラジンの代わりに６，９−ジアザ−スピロ［４．５］デカン二塩酸塩を使用したこと以外は実施例１８に記載された方法と同様の方法で、化合物４８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６３５．５）。

【0149】

［実施例４９：化合物４９の調製］
ピペラジンの代わりに１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン二塩酸塩を使用したこと以外は実施例１７に記載された方法と同様の方法で、化合物４９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：７０５．５）。

【0150】

［実施例５０：化合物５０の調製］
ピペラジンの代わりに１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン二塩酸塩を使用したこと以外は実施例１８に記載された方法と同様の方法で、化合物５０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６４９．５）。

【0151】

［実施例５１：化合物５１の調製］

【0152】

【化17】

【0153】

中間体１−ＩＩを実施例１に記載される通りに調製した。

【0154】

中間体１−ＩＩ（３１．９ｇ）のトルエン（１５０ｍＬ）懸濁液にホスホルアジド酸ジフェニルエステル（５１−Ｉ、３２．４ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（１１．９ｇ）を２５℃で１時間かけて添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した後に２５℃に冷却した。ベンジルアルコール（５１−ＩＩ、２０ｇ）を添加後、反応混合物を８０℃でさらに３時間撹拌し、次いで１２０℃で一晩温めた。その後、これを濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏに再び溶解させた。有機層を収集した。水槽をＥｔＯＡｃで抽出した。複合有機層を２．５Ｎ ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして得た残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２）で精製し、中間体５１−ＩＩＩ（３５ｇ）を７９％の収率で得た。

【0155】

４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２１０ｍＬ）で処理した中間体５１−ＩＩＩ（３５ｇ）のＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。エーテル（７００ｍＬ）の添加後、溶液を濾過した。固体を真空乾燥させた。この固体のＣＨ_３ＣＮとイソプロパノールとの懸濁液にＫ_２ＣＯ_３を室温で１０分間かけて添加した。水の添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、濾過し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２およびＭｅＯＨを使用）で精製することで中間体５１−ＩＶ（１９ｇ）を７６％の収率で得た。

【0156】

中間体１−ＩＸ（２１ｇ）を中間体５１−ＩＶ（１９ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５７０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２３ｇ）を２５℃で一晩かけて添加した。溶液の濃縮後、飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液を得られた残渣に添加した。次いで、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを使用）で精製することで、中間体５１−Ｖ（２３．９ｇ）を６６％の収率で得た。

【0157】

中間体５１−Ｖ（２３．９ｇ）およびＢｏｃ_２Ｏ（１１．４ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）溶液をＥｔ_３Ｎ（５．８ｍＬ）に２５℃で一晩かけて添加した。続いて、溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンを使用）で精製することで、中間体５１−ＶＩ（２２ｇ）を７７％の収率で得た。

【0158】

１０％Ｐｄ／Ｃ（２．２ｇ）を中間体５１−ＶＩ（２２ｇ）のＭｅＯＨ（４４ｍＬ）懸濁液に添加した。混合物を水素雰囲気下室温で一晩撹拌し、濾過し、濃縮した。このようにして得た残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを使用）で精製することで中間体５１−ＶＩＩ（１６．５ｇ）を９７％の収率で得た。

【0159】

１−ペンタノール（７５ｍＬ）中の中間体５１−ＶＩＩ（１６．５ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（４．４ｍＬ）を２，４−ジクロロ−６−アミノピリミジン（１−ＶＩ、２１ｇ）と１２０℃で一晩反応させた。続いて溶媒を除去し、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンを使用）で精製することで中間体５１−ＶＩＩＩ（１６．２ｇ）を７７％の収率で得た。

【0160】

中間体５１−ＶＩＩＩ（１６．２ｇ）およびピペラジン（１−ＸＩＩ、１１．７ｇ）の１−ペンタノール（３２ｍＬ）溶液をＥｔ_３Ｎ（３．３ｍＬ）に１２０℃で一晩かけて添加した。溶液の濃縮後、残渣を水で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を収集し、濃縮した。このようにして得た残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ〜２８％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨを使用）で精製することで中間体５１−ＩＸ（１３．２ｇ）を７５％の収率で得た。

【0161】

ジエチルビニルホスホネート（２−Ｉ）を実施例３に記載される通りに５１−ＩＸで処理して化合物５１の臭化水素塩を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５５３．３）。

【0162】

［実施例５２：化合物５２の調製］
中間体１−ＸＩＩＩの代わりに中間体５１−ＩＸを使用したこと以外は実施例４に記載された方法と同様の方法で、化合物５２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５８１．２）。

【0163】

［実施例５３：化合物５３の調製］
ジエチルビニルホスホネートの代わりにＣＨ_３ＣＮ中Ｋ_２ＣＯ_３の存在下でジエチル−１−ブロモプロピルホスホネートを使用したこと以外は実施例５１に記載された方法と同様の方法で、化合物５３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５６７．２）。

【0164】

［実施例５４：化合物５４の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例５１に記載された方法と同様の方法で、化合物５４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５６６．７）。

【0165】

［実施例５５：化合物５５の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例５３に記載された方法と同様の方法で、化合物５５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５８０．７）。

【0166】

［実施例５６：化合物５６の調製］
ジエチルビニルホスホネートの代わりに４５℃でＤＭＦ中Ｅｔ_３Ｎ存在下において２−ブロモエタンスルホン酸ナトリウムを使用したこと以外は実施例５１に記載された方法と同様の方法で、化合物５６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５５３．２）。

【0167】

［実施例５７：化合物５７の調製］
ジエチルビニルホスホネートの代わりに４０℃でＭｅＯＨ中メチルビニルスルホンを使用したこと以外は実施例５１に記載された方法と同様の方法で、化合物５７を調製した。塩酸塩によりアミノ保護基を除去し、化合物５７の塩酸塩を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５５１．３）。

【0168】

［実施例５８：化合物５８の調製］

【0169】

【化18】

【0170】

２−アミノエチルアニリン（５８−１、２．９２ｇ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液を１−ＩＸ（４．５６ｇ）に添加した。混合物を６０度で８時間撹拌した。続いて、ＮａＢＨ_４（０．６８ｇ）を０℃で０．５時間かけて添加し、溶媒を除去することにより濃縮した。得られた残渣にＮＨ_４Ｃｌ（１０％、１０ｍＬ）の水溶液を添加した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１／１）で精製することにより５８−ＩＩ（４．２ｇ）を６３％の収率で得た。

【0171】

５８−ＩＩ（４．２ｇ）およびＢｏｃ_２Ｏ（２．８ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）溶液にＥｔ_３Ｎ（１．４ｍＬ）を２５℃で一晩かけて添加した。続いて溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／５）で精製することで５８−ＩＩＩ（４ｇ）を７５％の収率で得た。

【0172】

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物５８−ＩＩＩ（４．０ｇ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）および５％Ｒｈ／Ｃ（４００ｍｇ）の存在下において室温下５０ｐｓｉで１８時間かけて水素化した。その後混合物を濾過し、蒸発させ、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製することで５８−ＩＶ（２．８ｇ）を６９％の収率で得た。

【0173】

１−ペンタノール（５ｍＬ）中の化合物５８−ＩＶ（９００ｍｇ）およびＥｔ_３Ｎ（０．４ｍＬ）を２，４−ジクロロ−６−アミノピリミジン（１−ＶＩ、３６５ｍｇ）と１２０℃で２４時間反応させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）で精製することで５８−Ｖ（８４２ｍｇ）を７４％の収率で得た。
（Ｓ）−（−）−２−ｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミド（５８−ＶＩ、２７４ｍｇ）を１ペンタノール（１ｍＬ）中の５８−Ｖ（３００ｍｇ）に添加し、混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。溶液を濃縮してＳｉＯ_２で被覆された残渣を得、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝７／３）で精製することで５８−ＶＩＩ（２４２ｍｇ）を６５％の収率で得た。

【0174】

５８−ＶＩＩ（２００ｍｇ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液にブロモ酢酸エチル（２０−Ｉ、４４ｍｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（１８２ｍｇ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮し、シリカゲル（溶離剤としてＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ）で精製することで、５８−ＶＩＩＩ（１３３ｍｇ）を６０％の収率で得た。

【0175】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した化合物５８−ＶＩＩＩ（５００ｍｇ）に０．５Ｍ ＬｉＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。続いて、これを２．５Ｍ ＨＣｌ（ＰＨ＝９）で酸性化し、濾過することで黄色固体５８−ＩＸを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ〜２１％ＮＨ_３（ａｑ）／ＭｅＯＨ）で精製することで中間体５８−ＩＸ（３２４ｍｇ）を６７％の収率で得た。

【0176】

５８−ＩＸ（２００ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に２０％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去することで化合物５８のトリフルオロ酢酸塩（２６０ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６１５．８）。

【0177】

［実施例５９：化合物５９の調製］
ブロモ酢酸エチルの代わりに３−ブロモプロピオン酸エチルを使用したこと以外は実施例５８に記載された方法と同様の方法で、化合物５９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６２９．８）。

【0178】

［実施例６０：化合物６０の調製］

【0179】

【化19】

【0180】

中間体１−Ｖを実施例１に記載される通りに調製した。

【0181】

アセトン（１０ｍＬ）に溶解したベンジル１−ピペラジンカルボキシラート（６０−ＩＩ、１．３ｇ）および水（１０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ_３（０．５ｇ）をトリアジン６０−Ｉ（１．１ｇ）のアセトン（２４ｍＬ）と水（３６ｍＬ）との溶液に０℃で同時に添加した。溶液を２５℃で２時間撹拌して固体を得た。濾過により化合物６０−ＩＩＩを得、これを精製することなく次の工程に使用した。

【0182】

化合物６０−ＩＩＩ（２．０ｇ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に水性水酸化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を２５℃で添加した。１５時間後、アセトンを減圧除去し、化合物６０−ＩＶを沈殿させ、濾過し、アセトン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥することで、１．９ｇの６０−ＩＶを９１％の全収率で得た。

【0183】

中間体１−Ｖ（１．４５ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（１．６ｍＬ）のイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）溶液を化合物６０−ＩＶ（１．９ｇ）と６０℃で一晩かけて反応させた。反応混合物を減圧下で蒸発させた。このようにして得た残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ）で精製することで中間体６０−Ｖ（２．２ｇ）を７０％の収率で得た。

【0184】

中間体６０−Ｖ（１７ｇ）の溶液をＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１６０ｍＬ）で処理し、室温で一晩撹拌した。エーテル添加後、溶液を濾過した。このようにして得た固体を真空乾燥した。上記固体のＭｅＯＨ溶液にＫ_２ＣＯ_３を室温で添加した。得られた混合物を１時間撹拌して濾過した。中間体１−ＩＸ（７．７８ｇ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いでＮａＢＨ_４（１．０ｇ）を２５℃で添加した。混合物を一晩撹拌した後濃縮した。飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ溶液を添加した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＭｅＯＨ）で精製することで、中間体６０−ＶＩＩ（１６ｇ）を７４％の収率で得た。

【0185】

ＨＣｌのエーテル（３ｍＬ）溶液を中間体６０−ＶＩＩ（２００ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。得られた残渣をエーテルで洗浄することで化合物６０の塩酸塩（１２８ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５９４．２）。

【0186】

［実施例６１：化合物６１の調製］

【0187】

【化20】

【0188】

中間体１−Ｖを実施例１に記載される通りに調製した。

【0189】

化合物１−Ｖ（１２０ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（１５０ｇ、３等量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．６Ｌ）溶液をクロロギ酸ベンジル（６１−Ｉ、８４ｇ、１等量）と−１０℃で１５時間反応させた。ＴＬＣは反応の完了を示した。

【0190】

中間体６１−ＩＩ（１６７ｇ）をＭｅＯＨ（１．２Ｌ）中の４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２８０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。エーテルの添加後、溶液を濾過した。このようにして得た固体を真空乾燥させた。上記固体のＭｅＯＨ溶液にＫ_２ＣＯ_３を室温で添加した。１時間撹拌後、溶液を濾過し、中間体１−ＩＸ（１０１．２ｇ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ_４（１２ｇ）を２５℃で添加し、混合物を一晩撹拌した。続いて、溶液を濃縮し、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ溶液を添加した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして得た残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＭｅＯＨ）で精製することで中間体６１−ＩＶ（１００ｇ）を３２％の収率で得た。

【0191】

Ｅｔ_３Ｎ（２９．２ｍＬ）を中間体６１−ＩＶ（８０ｇ）およびＢｏｃ_２Ｏ（５ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）溶液に２５℃で添加した。溶液を一晩撹拌した後に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ）で精製することで中間体６１−Ｖ（８０ｇ）を８４％の収率で得た。

【0192】

ＭｅＯＨ中Ｈ_２（１ａｔｍ）雰囲気下で６１−Ｖ（３８ｇ）をＰｄ／Ｃ（１０％、３．８ｇ）と接触水素化させることにより、中間体６１−ＶＩ（２９ｇ）を得た。

【0193】

ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した６１−ＶＩ（２６．１ｇ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解したＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．８ｇ）をトリアジン６０−Ｉ（１０ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に０℃で同時に添加した。溶液を２５℃で２時間撹拌し、固体を得た。濾過により化合物６１−ＶＩＩを得、これを精製することなく次の工程に使用した。

【0194】

化合物６１−ＶＩＩ（３０ｇ）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）溶液に水性水酸化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を２５℃で添加した。１５時間後、ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、化合物６１−ＶＩＩＩを沈殿させ、濾過し、乾燥することで、２３．９ｇの６１−ＶＩＩＩを７０％の全収率で得た。

【0195】

ペンタノール化合物（３ｍＬ）中の６１−ＶＩＩＩ（２．０ｇ）およびピペラジン（１−ＸＩＩ、０．８３ｇ）に、Ｅｔ_３Ｎ（０．９７ｇ）を２５℃で添加した。混合物を１２０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。酢酸エチル（４８０ｍＬ）を反応混合物に２５℃で添加した。溶液を１時間撹拌した。Ｅｔ_３ＮＨＣｌ塩を濾過し、溶液を濃縮してシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２：８）で精製することで、６１−ＩＸ（１．０ｇ）を４６％の収率で得た。

【0196】

ＨＣｌのエーテル（５ｍＬ）溶液を中間体６１−ＩＸ（４２０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１２時間室温で撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。得られた残渣をエーテルで洗浄することで塩酸塩（２９３ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４６０．０）。

【0197】

［実施例６２：化合物６２の調製］

【0198】

【化21】

【0199】

中間体６１−ＶＩＩＩを実施例６１に記載される通りに調製した。

【0200】

ジエチルビニルホスホネート（２−Ｉ、２１３ｍｇ）を中間体６１−ＶＩＩＩ（５７０ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に添加した。溶液を２５℃で１２時間撹拌した。その後混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝５／１）で精製することで中間体６２−Ｉ（２９０ｍｇ）を４２％の収率で得た。

【0201】

２０％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）の溶液を中間体６２−Ｉ（４３０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を８時間室温で撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。得られた残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１／１）で精製することにより化合物６２のトリフルオロ酢酸塩（１７５ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６４２．４）。

【0202】

［実施例６３：化合物６３の調製］

【0203】

【化22】

【0204】

中間体６２−Ｉを実施例６２に記載される通りに調製した。

【0205】

化合物６２−Ｉ（６１０ｍｇ）およびトリメチルシリルブロミド（１．２１ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液を２５℃で７２時間撹拌した。その後溶液を真空濃縮して黄色−オレンジ色泡状物を得た。ＥｔＯＨによる結晶化によって化合物６３（１８９ｍｇ）の臭化水素酸塩を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５６８．０）。

【0206】

［実施例６４：化合物６４の調製］
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用したこと以外は実施例６１に記載された方法と同様の方法で、化合物６４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４７４．４）。

【0207】

［実施例６５：化合物６５の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例６１に記載された方法と同様の方法で、化合物６５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４７４．４）。

【0208】

［実施例６６：化合物６６の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例６１に記載された方法と同様の方法で、化合物を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４７４．１）。

【0209】

［実施例６７：化合物６７の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｓ）−（−）−２−ｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドを使用したこと以外は実施例６１に記載された方法と同様の方法で、化合物６７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５５９．５）。

【0210】

［実施例６８：化合物６８の調製］
ピペラジンの代わりに２，６−ジメチルピペラジンを使用したこと以外は実施例６１に記載された方法と同様の方法で、化合物６８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４８８．１）。

【0211】

［実施例６９：化合物６９の調製］
ピペラジンの代わりに２−フェニルピペラジンを使用したこと以外は実施例６１に記載された方法と同様の方法で、化合物６９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５３６．４）。

【0212】

［実施例７０：化合物７０の調製］
ピペラジンの代わりに（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンジヒドロブロミドを使用したこと以外は実施例６１に記載された方法と同様の方法で、化合物７０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５１４．４）。

【0213】

［実施例７１：化合物７１の調製］
ピペラジンの代わりに６，９−ジアザ−スピロ［４．５］デカン二塩酸塩を使用したこと以外は実施例６１に記載された方法と同様の方法で、化合物７１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５２８．５）。

【0214】

［実施例７２：化合物７２の調製］
ピペラジンの代わりに１−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例６１に記載された方法と同様の方法で、化合物７２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４７４．４）。

【0215】

［実施例７３：化合物７３の調製］
ピペラジンの代わりに１−（２−モルホリノエチル）−ピペラジンを使用したこと以外は実施例６１に記載された方法と同様の方法で、化合物７３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５７３．５）。

【0216】

［実施例７４：化合物７４の調製］
ジエチルビニルホスホネートの代わりにＣＨ_３ＣＮ中Ｋ_２ＣＯ_３の存在下でジエチル−１−ブロモプロピルホスホネートを使用したこと以外は実施例６２に記載された方法と同様の方法で、化合物７４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６３８．２）。

【0217】

［実施例７５：化合物７５の調製］
ジエチルビニルホスホネートの代わりにＣＨ_３ＣＮ中Ｋ_２ＣＯ_３の存在下でジエチル−１−ブロモプロピルホスホネートを使用したこと以外は実施例６３に記載された方法と同様の方法で、化合物７５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５８２．０）。

【0218】

［実施例７６：化合物７６の調製］
ジエチルビニルホスホネートの代わりにＣＨ_２Ｃｌ_２中ＤＩＰＥＡの存在下でバレリルクロリドを使用したこと以外は実施例６３に記載された方法と同様の方法で、化合物７６を調製した。塩酸塩によりアミノ保護基を除去し、化合物７６の塩酸塩を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５４４．４）。

【0219】

［実施例７７：化合物７７の調製］
ジエチルビニルホスホネートの代わりにＣＨ_３ＣＮ中Ｋ_２ＣＯ_３の存在下で４−ブロモ酪酸エチルを使用したこと以外は実施例６３に記載された方法と同様の方法で、化合物７７を調製した。ＬｉＯＨによるエーテル基の加水分解によりアミノ酸化合物を得た。トリフルオロ酢酸によりアミノ保護基を除去し、化合物７７のトリフルオロ酢酸塩を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５４６．２）。

【0220】

［実施例７８：化合物７８の調製］
ジエチルビニルホスホネートの代わりに４５℃でＤＭＦ中Ｅｔ_３Ｎ存在下において２−ブロモエタンスルホン酸ナトリウムを使用したこと以外は実施例６３に記載された方法と同様の方法で、化合物７８を調製した。塩酸塩によりアミノ保護基を除去し、化合物７９の塩酸塩を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５６８．３）。

【0221】

［実施例７９：化合物７９の調製］
ジエチルビニルホスホネートの代わりに４０℃でＭｅＯＨ中メチルビニルスルホンを使用したこと以外は実施例７８に記載された方法と同様の方法で、化合物７９を調製した。塩酸塩によりアミノ保護基を除去し、化合物７９の塩酸塩を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５６６．２）。

【0222】

［実施例８０：化合物８０の調製］
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用したこと以外は実施例６２に記載された方法と同様の方法で、化合物８０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６３８．５）。

【0223】

［実施例８１：化合物８１の調製］
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用したこと以外は実施例６３に記載された方法と同様の方法で、化合物８１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５８２．４）。

【0224】

［実施例８２：化合物８２の調製］
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用したこと以外は実施例７４に記載された方法と同様の方法で、化合物８２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６５２．５）。

【0225】

［実施例８３：化合物８３の調製］
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを使用したこと以外は実施例７５に記載された方法と同様の方法で、化合物８３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５９６．４）。

【0226】

［実施例８４：化合物８４の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例６２に記載された方法と同様の方法で、化合物８４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６３８．３）。

【0227】

［実施例８５：化合物８５の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例６３に記載された方法と同様の方法で、化合物８５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５８２．２）。

【0228】

［実施例８６：化合物８６の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例７４に記載された方法と同様の方法で、化合物８６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６５２．５）。

【0229】

［実施例８７：化合物８７の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例７５に記載された方法と同様の方法で、化合物８７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５９６．２）。

【0230】

［実施例８８：化合物８８の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例６３に記載された方法と同様の方法で、化合物８８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５８２．４）。

【0231】

［実施例８９：化合物８９の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例７４に記載された方法と同様の方法で、化合物８９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６５２．５）。

【0232】

［実施例９０：化合物９０の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例７５に記載された方法と同様の方法で、化合物９０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５９６．０）。

【0233】

［実施例９１：化合物９１の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｓ）−（−）−２−ｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドを使用したこと以外は実施例７４に記載された方法と同様の方法で、化合物９１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：７３７．６）。

【0234】

［実施例９２：化合物９２の調製］
ピペラジンの代わりに（Ｓ）−（−）−２−ｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドを使用したこと以外は実施例７５に記載された方法と同様の方法で、化合物９２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６８１．５）。

【0235】

［実施例９３：化合物９３の調製］
ピペラジンの代わりに２，６−ジメチルピペラジンを使用したこと以外は実施例７４に記載された方法と同様の方法で、化合物９３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６６６．５）。

【0236】

［実施例９４：化合物９４の調製］
ピペラジンの代わりに２，６−ジメチルピペラジンを使用したこと以外は実施例７５に記載された方法と同様の方法で、化合物９４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６１０．４）。

【0237】

［実施例９５：化合物９５の調製］
ピペラジンの代わりに２−フェニルピペラジンを使用したこと以外は実施例７５に記載された方法と同様の方法で、化合物９５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６５８．４）。

【0238】

［実施例９６：化合物９６の調製］
ピペラジンの代わりに６，９−ジアザ−スピロ［４．５］デカン二塩酸塩を使用したこと以外は実施例７４に記載された方法と同様の方法で、化合物９６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６９２．５）。

【0239】

［実施例９７：化合物９７の調製］
ピペラジンの代わりに６，９−ジアザ−スピロ［４．５］デカン二塩酸塩を使用したこと以外は実施例７５に記載された方法と同様の方法で、化合物９７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６３６．５）。

【0240】

［実施例９８：化合物９８の調製］
ピペラジンの代わりに１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン二塩酸塩を使用したこと以外は実施例７５に記載された方法と同様の方法で、化合物９８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６５０．５）。

【0241】

［実施例９９：化合物９９の調製］

【0242】

【化23】

【0243】

４−シアノベンジルアルデヒド（９９−Ｉ、５ｇ）およびＮ−シクロヘキシル−１，３−プロパンジアミン（９９−ＩＩ、６ｇ）のＣＨ_３ＯＨ（１００ｍＬ）溶液を６０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後にＮａＢＨ_４（２．５ｇ）をゆっくりと該溶液に添加した。混合物をさらに３０分間撹拌した後に濃縮してＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_３Ｎ＝４／１）で精製し、中間体９９−ＩＩＩ（７．２ｇ）を７０％の収率で得た。

【0244】

中間体９９−ＩＩＩ（７．２ｇ）およびＢｏｃ_２Ｏ（１７．３ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２８０ｍＬ）溶液を２５℃で１５時間撹拌した後に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）で精製することで、中間体９９−ＩＶを黄色油として得た（１０．６ｇ、収率：８５％）。

【0245】

中間体９９−ＩＶ（４．７ｇ）およびＮｉＣｌ_２（６４ｍｇ）のＣＨ_３ＯＨ（１００ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌した。０℃に冷却後、ＮａＢＨ_４（１．８３ｇ）をゆっくりと添加し、混合物をさらに１５時間撹拌した。溶液を濃縮してＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。複合有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（２１％ＮＨ_３（ａｑ）／ＭｅＯＨ＝１／１９）で精製することで中間体９９−Ｖ（２．３６ｇ）を５０％の収率で得た。

【0246】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解した９９−Ｖ（３．４ｇ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解したＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９２ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中のトリアジン６０−Ｉ（１．３ｇ）に０℃で同時に添加した。溶液を２５℃で２時間撹拌して固体を得た。濾過により化合物９９−ＶＩを得、これを精製することなく次の工程に使用した。

【0247】

化合物９９−ＶＩ（４．３ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に水性水酸化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を２５℃で添加した。１５時間後、ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、化合物９９−ＶＩＩを沈殿させ、濾過し、乾燥して、３ｇの９９−ＶＩＩを７０％の全収率で得た。

【0248】

１−ペンタノール（３ｍＬ）中の化合物９９−ＶＩＩ（５００ｍｇ）およびピペラジン（１−ＸＩＩ、２１１ｍｇ）にＥｔ_３Ｎ（２４８ｍｇ）を２５℃で添加した。混合物を１２０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。酢酸エチル（１２０ｍＬ）を反応混合物に２５℃で添加した。溶液を１時間撹拌した。Ｅｔ_３ＮＨＣｌ塩を濾過し、溶液を濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２：８）で精製することで、９９−ＶＩＩＩ（４６０ｍｇ）を８５％の収率で得た。

【0249】

ＨＣｌのエーテル（５ｍＬ）溶液を中間体９９−ＶＩＩＩ（２００ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１２時間室温で撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。得られた残渣をエーテルで洗浄することで化合物９９の塩酸塩（１１０ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４５４．１）。

【0250】

［実施例１００：化合物１００の調製］
ピペラジンの代わりに１−メチルピペラジンを使用したこと以外は実施例９９に記載された方法と同様の方法で、化合物１００を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４６８．０）。

【0251】

［実施例１０１：化合物１０１の調製］

【0252】

【化24】

【0253】

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のシス−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸（１０１−Ｉ、１０ｇ）にオキサリルクロリド（１０１−ＩＩ、１５．５ｇ）を０℃で添加した後にＤＭＦ（数滴）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。混合物溶液を水酸化アンモニウム（８０ｍＬ）に添加し、１時間撹拌した。溶液を濃縮し、濾過することで、粗生成物１０１−ＩＩＩ（７．７ｇ）を得た。

【0254】

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物１０１−ＩＩＩ（７．７ｇ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ_４（８．６ｇ）に０℃でゆっくりと添加した。混合物溶液を６５℃で１５時間撹拌した。ＮａＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏを室温で添加し、１時間撹拌した。得られた混合物を濾過することで濾液を得、これを濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解させた。Ｅｔ_３Ｎ（２７ｇ）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１０ｇ）を室温で添加した。溶液を１５時間撹拌した後に、濃縮して、残渣を得た。エーテルを得られた残渣に添加した。濾過し、真空下で乾燥させることにより、粗生成物１０１−ＩＶ（８．８ｇ）を得た。

【0255】

化合物１０１−ＩＶ（１．１ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（１．７ｇ）の１−ペンタノール（１０ｍＬ）溶液を２，４−ジクロロ−６−アミノピリミジン（１−ＶＩ、９１０ｍｇ）と９０℃で１５時間反応させた。ＴＬＣは反応の完了を示した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を反応混合物に２５℃で添加した。溶液を１時間撹拌した。Ｅｔ_３ＮＨＣｌ塩を除去した。濾液を濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２）で精製することで、所望の生成物１０１−Ｖ（１．１ｇ、収率６５％）を得た。

【0256】

中間体１０１−Ｖ（１．１ｇ）の溶液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）で処理し、２５℃で１５時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。混合物を濃縮し、濾過し、真空下（＜１０ｔｏｒｒ）で乾燥させた。中和中和のために、Ｋ_２ＣＯ_３（３．２ｇ）をＨＣｌ塩のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に２５℃で添加した。混合物を同温度で３時間撹拌し（ｐＨ＞１２）、濾過した。アルデヒド１−ＩＸ（７５９ｍｇ）を濾液に０〜１０℃で添加した。反応物を０〜１０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。その後、ＮａＢＨ_４（１１２ｍｇ）を１０℃未満で添加し、溶液を１０〜１５℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を得た後に、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で処理した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ）溶液で洗浄した。ＣＨ_２Ｃｌ_２層を濃縮し、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ_４ＯＨ＝９７／３）で精製することで、中間体１０１−ＶＩ（１．０ｇ、収率６６％）を得た。

【0257】

Ｅｔ_３Ｎ（６００ｍｇ）およびＢｏｃ_２Ｏ（４２８ｍｇ）を１０１−ＶＩ（１．０ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に２５℃で添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。溶液を濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）で精製することで、中間体１０１−ＶＩＩ（７２０ｍｇ、収率６０％）を得た。

【0258】

化合物１０１−ＶＩＩ（７２０ｍｇ）およびピペラジン（１−ＸＩＩ、１．２２ｇ）の１−ペンタノール（１０ｍＬ）溶液にＥｔ_３Ｎ（１．４３ｇ）を２５℃で添加した。混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を２５℃で添加した。溶液を１時間撹拌した。Ｅｔ_３ＮＨＣｌ塩を除去し、溶液を濃縮して、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２：８）で精製することで、１０１−ＶＩＩＩ（５３７ｍｇ）を６９％の収率で得た。

【0259】

１０１−ＶＩＩＩ（５３７ｍｇ）のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）溶液にジエチルビニルホスホネート（２−Ｉ、２０１ｍｇ）を２５℃で添加した。混合物を６５℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣは反応の完了を示した。溶液を濃縮して、シリカゲル（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝１：９）で精製することで、１０１−ＩＸ（３８０ｍｇ）を５７％の収率で得た。

【0260】

１０１−ＩＸ（２１０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液にＴＭＳＢｒ（３１２ｍｇ）を１０〜１５℃で１時間かけて添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＴＭＳＢｒおよび溶媒を真空下４０℃で除去した後に、ＣＨ_２Ｃｌ_２を添加して残渣を溶解させた。その後、ＴＭＳＢｒおよび溶媒を真空下でさらに除去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２を４回繰り返し添加した。溶液を濃縮することで、化合物１０１の臭化水素酸塩（１９０ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５６６．９）。

【0261】

［実施例１０２：化合物１０２の調製］

【0262】

【化25】

【0263】

中間体６１−ＩＩを実施例６１に記載される通りに調製した。

【0264】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の中間体６１−ＩＩ（１．０ｇ）およびＤＬ−１０−カンファースルホン酸（１５０ｍｇ）にアクロレイン（１０２−Ｉ、４４６ｍｇ）を０℃で添加した。反応物を２５℃で１５時間撹拌した。溶液を濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）で精製することで、中間体１０２−ＩＩ（１８０ｍｇ）を１６％の収率で得た。

【0265】

中間体１０２−ＩＩ（１．１３ｇ）およびピペリジン（１０２−ＩＩＩ、２２２ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃で３時間撹拌した。ＮａＢＨ_４（１１９ｍｇ）を０℃で添加し、溶液を１時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２を添加した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ）溶液で洗浄した。ＣＨ_２Ｃｌ_２層を濃縮し、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）で精製することで、中間体１０２−ＩＶ（７３７ｍｇ）を５６％の収率で得た。

【0266】

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１０２−ＩＶ（７３７ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０％，２０ｍｇ）をＨ_２（１ａｔｍ）雰囲気下で１８時間撹拌した。セライトカラムを通して濾過し、ＭｅＯＨを除去することで、中間体１０２−Ｖ（５８０ｍｇ）を得た。

【0267】

化合物１０２−Ｖ（５８０ｍｇ）およびＥｔ_３Ｎ（４８０ｍｇ）の１−ペンタノール（１０ｍＬ）溶液を２，４−ジクロロ−６−アミノピリミジン（１−ＶＩ、２５８ｍｇ）と１２０℃で１５時間反応させた。溶液を濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２）で精製することで、中間体１０２−ＶＩ（４２０ｍｇ）を５４％の収率で得た。

【0268】

Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１０２−ＶＩＩ、１ｍＬ）中の化合物１０２−ＶＩ（５０ｍｇ）を１２０℃で１５時間撹拌した。混合物にＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）を２５℃で添加した。溶液を水で洗浄した。Ｃｌ_２ＣＨ_２を除去した後、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（Ｃｌ_２ＣＨ_２／ＭｅＯＨ＝９：１）で精製することで、中間体１０２−ＶＩＩＩ（１５ｍｇ）を２５％の収率で得た。

【0269】

ＨＣｌの１，４−ジオキサン（４Ｎ、２ｍＬ）溶液を中間体１０２−ＶＩＩＩ（１５ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５．０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を４時間室温で撹拌した後、溶媒を除去することにより濃縮した。得られる残渣をエーテルで洗浄して、化合物１０２の塩酸塩（１１ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４８９．３）。

【0270】

［実施例１０３：化合物１０３の調製］
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンの代わりに１−（２−モルホリノエチル）−ピペラジンを使用したこと以外は実施例１０２に記載された方法と同様の方法で、化合物１０３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５５８．５）。

【0271】

［実施例１０４：化合物１０４の調製］
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンの代わりに１−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペラジンを使用したこと以外は実施例１０２に記載された方法と同様の方法で、化合物１０４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５３３．４）。

【0272】

［実施例１０５：化合物１０５の調製］

【0273】

【化26】

【0274】

中間体１０２−ＩＩを実施例１０２に記載される通りに調製した。

【0275】

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１０２−ＩＩ（１０００ｍｇ）およびエキソ−２−アミノノルボルナン（１０５−Ｉ、２５７ｍｇ）を０℃で３時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ_４（８７．５ｍｇ）を０℃で１時間かけて添加した。溶液を濃縮し、ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチして、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ_４ＯＨ＝９７／３）で精製することで、中間体１０５−ＩＩ（１０００ｍｇ、収率８２％）を得た。

【0276】

中間体１０５−ＩＩ（１０００ｍｇ）、Ｅｔ_３Ｎ（２１０ｍｇ）およびＢｏｃ_２Ｏ（４５５ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液を２５℃で１５時間撹拌した。溶液を濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃＡ／ヘキサン＝１／１） で精製することで、中間体１０５−ＩＩＩ（９０７ｍｇ、収率７６％）を得た。

【0277】

中間体１０５−ＩＩＩ（９０７ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液をＨ_２（バルーン）下２５℃で１８時間撹拌した。セライトカラムを通した濾過により濾液を得、ＭｅＯＨを除去し、中間体１０５−ＩＶ（７４０ｍｇ）を得た。

【0278】

Ｅｔ_３Ｎ（４５４ｍｇ）を中間体１０５−ＩＶ（７４０ｍｇ）および２，４−ジクロロ−６−アミノピリミジン（１−ＶＩ、２４６ｍｇ）の１−ペンタノール（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１２０℃で１５時間撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２）で精製することで、中間体１０５−Ｖ（４２０ｍｇ、収率４５％）を得た。

【0279】

中間体１０５−Ｖ（５０ｍｇ）のＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１ｍＬ）溶液を１２０℃で１５時間撹拌した。反応物を２５℃に冷却し、Ｃｌ_２ＣＨ_２（１０ｍＬ）で希釈した。反応溶液を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（Ｃｌ_２ＣＨ_２／ＭｅＯＨ＝９／１）で精製することで、中間体１０５−ＶＩ（１０ｍｇ、収率１７％）を得た。

【0280】

４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を中間体１０５−ＶＩ（１０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を４時間室温で撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮した。得られた残渣をエーテルで洗浄し、化合物１０５の塩酸塩（８ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５１５．４）。

【0281】

［実施例１０６：化合物１０６の調製］
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンの代わりに１−（２−モルホリノエチル）−ピペラジンを使用したこと以外は実施例１０５に記載された方法と同様の方法で、化合物１０６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５８４．５）。

【0282】

［実施例１０７：化合物１０７の調製］
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンの代わりに１−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペラジンを使用したこと以外は実施例１０５に記載された方法と同様の方法で、化合物１０７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５５９．５）。

【0283】

［実施例１０８：化合物１０８の調製］
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンの代わりにピペラジンを使用したこと以外は実施例１０５に記載された方法と同様の方法で、化合物１０８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４７１．４）。

【0284】

［実施例１０９：化合物１０９の調製］
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンの代わりに１−（２−エトキシエチル）ピペラジンを使用したこと以外は実施例１０５に記載された方法と同様の方法で、化合物１０９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５４３．１）。

【0285】

［実施例１１０：化合物１１０の調製］

【0286】

【化27】

【0287】

中間体１−ＸＩＩＩを実施例１に記載される通りに調製した。

【0288】

ビニルホスホン酸（１１０−Ｉ、５５０ｍｇ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１７ｍＬ）溶液にオキサリルクロリド（３．９ｇ）およびＤＭＦ（０．４ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を３時間還流させ、濃縮して、対応するホスホクロリダート（ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）を定量的に得た。ホスホクロリダートを２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（１１０−ＩＩ、５３０ｍｇ）、乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１７ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（３．１ｇ）の混合物に−７０℃で添加した。混合物を室温までゆっくりと温め、１５時間撹拌した。その後、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９：１）で精製することで、１１０−ＩＩＩ（６５ｍｇ、収率７％）を褐色油として得た。

【0289】

化合物１１０−ＩＩＩ（６５ｍｇ）を中間体１−ＸＩＩＩ（２０２ｍｇ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に添加した。溶液を６５℃で２４時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９：１）で精製することで、中間体１１０−ＩＶ（１４７ｍｇ）を４８％の収率で得た。

【0290】

２０％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）の溶液を中間体１１０−ＩＶ（１４７ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１２時間室温で撹拌し、濃縮して、化合物１１０のトリフルオロ酢酸塩（２６７ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６３５．４）。

【0291】

［実施例１１１：化合物１１１の調製］
２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールの代わりに２−アミノベンジルアルコールを使用したこと以外は実施例１１０に記載された方法と同様の方法で、化合物１１１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６５４．４）。

【0292】

［実施例１１２：化合物１１２の調製］

【0293】

【化28】

【0294】

中間体１−Ｖを実施例１に記載される通りに調製した。

【0295】

化合物６０−ＩＩ（２７ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（３７ｇ、３等量）の１−ペンタノール（８０ｍＬ）溶液を２，４−ジクロロ−６−アミノピリミジン（１−ＶＩ、２０ｇ、１等量）と９０℃で１５時間反応させた。ＴＬＣは反応の完了を示した。酢酸エチル（５５ｍＬ）を２５℃で添加した。溶液を１時間撹拌した。Ｅｔ_３ＮＨＣｌ塩の除去後、濾液を２３ｍＬ（初期容積の１／６）まで５０℃で濃縮した。その後、ジエチルエーテル（７０ｍＬ）を濃縮溶液に添加し、２５℃で濾過した後に、所望の中間体１１２−Ｉ（２５ｇ、収率６０％）を得た。

【0296】

中間体１−Ｖ（５００ｍｇ、１．２等量）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、４４６ｍｇ、２等量）およびＫＩ（２９ｍｇ、０．１等量）の１−ペンタノール（１．８ｍＬ）溶液を化合物１１２−Ｉ（６００ｍｇ）と１４０℃で２４時間反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。このようにして得た残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝５／９５）で精製することで中間体１１２−ＩＩ（６４５ｍｇ）を６７％の収率で得た。中間体１１２−ＩＩ（６４５ｍｇ）をＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１．７ｍＬ）で処理した。混合物を一晩室温で撹拌した。エーテルの添加後、溶液を濾過した。このようにして得た１１２−ＩＩＩのＨＣｌ塩を真空乾燥した。１１２−ＩＩＩのＨＣｌ塩のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（１．３ｇ）を室温で添加し、３時間撹拌した（ｐＨ＞１２）。混合物を濾過した。アルデヒド１−ＩＸ（３００ｍｇ、１１２−ＩＩ１モル当たり１．０等量）を１１２−ＩＩＩの濾液に０〜１０℃で添加した。反応物を０〜１０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。その後、ＮａＢＨ_４（７０ｍｇ、１１２−ＩＩ１モル当たり１．５等量）を１０℃未満で添加した。溶液を１０〜１５℃で１時間撹拌し、濃縮して、残渣を得た後、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で処理した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ）溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＣＨ_２Ｃｌ_２層を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（短カラム、他成分除去用移動相としてＥｔＯＡｃ；１１２−ＩＶ収集用移動相としてＭｅＯＨ／２８％ＮＨ_４ＯＨ＝９７／３）で精製して、中間体１１２−ＩＶ（２１４ｍｇ）を３０％の収率で得た。

【0297】

ＨＣｌのエーテル（４ｍＬ）溶液を中間体１１２−ＩＶ（２００ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１２時間室温で撹拌し、濃縮した。得られた残渣をエーテルで洗浄して、化合物１１２の塩酸塩（１２０ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５９３．３）。

【0298】

［実施例１１３：化合物１１３の調製］

【0299】

【化29】

【0300】

中間体１１２−ＩＶを実施例１１２に記載される通りに調製した。

【0301】

Ｅｔ_３Ｎ（６５μＬ）を中間体１１２−ＩＶ（２１４ｍｇ）およびＢｏｃ_２Ｏ（８１ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に２５℃で添加した。溶液を一晩撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ）で精製して中間体１１３−Ｉ（１９６ｍｇ）を８０％の収率で得た。

【0302】

ＭｅＯＨ中の１１３−Ｉ（１５０ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）をＨ_２（バルーン）下２５℃で１８時間撹拌した。混合物をセライトカラムに通した。ＭｅＯＨを除去することにより中間体１１３−ＩＩ（１１２ｍｇ）を９０％の収率で得た。

【0303】

ＨＣｌのエーテル（２ｍＬ）溶液を中間体１１３−ＩＩ（１００ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）溶液に添加した。反応物を１２時間室温で撹拌し、濃縮した。得られた残渣をエーテルで洗浄し、化合物１１３の塩酸塩（９３ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４５９．４）。

【0304】

［実施例１１４：化合物１１４の調製］

【0305】

【化30】

【0306】

中間体１−ＶＩＩを実施例１に記載される通りに調製した。

【0307】

化合物シクロヘキシルメタンアミン（１１４−Ｉ、３．０ｇ）およびＢｏｃ_２Ｏ（７．７ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液をＥｔ_３Ｎ（５．０ｍＬ）に２５℃で１５時間かけて添加した。その後、溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンを使用）で精製することで、中間体１１４−ＩＩ（６．５ｇ）を４９％の収率で得た。

【0308】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の中間体１１４−Ｉ（３．０ｇ）およびＤＬ−１０−カンファースルホン酸（４５０ｍｇ）にアクロレイン（１０２−Ｉ、２．７２ｇ）を０℃で添加した。反応物を２５℃で１５時間撹拌した。溶液を濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４：１）で精製することで、中間体１１４−ＩＩＩ（２．４ｇ）を６３％の収率で得た。

【0309】

中間体１−ＶＩＩ（１．０ｇ）の溶液をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理し、２５℃で１５時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。混合物を濃縮し、１−ＶＩＩＩのＨＣｌ塩を形成させ、濾過して、真空乾燥した（＜１０ｔｏｒｒ）。中和のために、Ｋ_２ＣＯ_３（１．５ｇ）を１−ＶＩＩＩのＨＣｌ塩のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に２５℃で添加した。混合物を同温度で３時間撹拌し（ｐＨ＞１２）、濾過した。

【0310】

アルデヒド１１４−ＩＩＩ（７２８ｍｇ）を濾液に０〜１０℃で添加した。混合物を０〜１０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。その後、ＮａＢＨ_４（１０３ｍｇ）を１０℃未満で添加し、溶液を１０〜１５℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮して残渣を得た後、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で処理した。混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ溶液で洗浄した。ＣＨ_２Ｃｌ_２層を濃縮し、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（短カラム、他成分除去用移動相としてＥｔＯＡｃ；１１４−ＩＶ収集用移動相としてＭｅＯＨ／２８％ＮＨ_４ＯＨ＝９７／３）で精製することで粗製１１４−ＩＶ（８７０ｍｇ）を得た。

【0311】

Ｅｔ_３Ｎ（８２０ｍｇ）およびＢｏｃ_２Ｏ（４７０ｍｇ）を１１４−ＩＶ（８７０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に２５℃で添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。溶液を濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）で精製することで、中間体１１４−Ｖ（９４０ｇ）を９１％の収率で得た。

【0312】

１−ペンタノール（２ｍＬ）中の化合物１１４−Ｖ（２００ｍｇ）およびピペラジン（１−ＸＩＩ、１１６ｍｇ）にＥｔ_３Ｎ（１９４ｍｇ）を２５℃で添加した。混合物を１２０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。溶液を濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝３：７）で精製することで、中間体１１４−ＶＩ（１２０ｍｇ）を５６％の収率で得た。

【0313】

中間体１１４−ＶＩ（１２０ｍｇ）の溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理し、２５℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、化合物１１４の塩酸塩（６０ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４７３．４）。

【0314】

［実施例１１５：化合物１１５の調製］
ピペラジンの代わりにＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを使用したこと以外は実施例１１４に記載された方法と同様の方法で、化合物１１５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５１７．４）。

【0315】

［実施例１１６：化合物１１６の調製］
ピペラジンの代わりに１−（２−エトキシエチル）ピペラジンを使用したこと以外は実施例１１４に記載された方法と同様の方法で、化合物１１６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５４５．４）。

【0316】

［実施例１１７：化合物１１７の調製］
ピペラジンの代わりに１−（２−モルホリノエチル）−ピペラジンを使用したこと以外は実施例１１４に記載された方法と同様の方法で、化合物１１７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５８６．５）。

【0317】

［実施例１１８：化合物１１８の調製］
シクロヘキシルメタンアミンの代わりに２−アミノインダンを使用したこと以外は実施例１１４に記載された方法と同様の方法で、化合物１１８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４９３．４）。

【0318】

［実施例１１９：化合物１１９の調製］
シクロヘキシルメタンアミンの代わりに２−アミノインダンを使用したこと以外は実施例１１４に記載された方法と同様の方法で、化合物１１９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５３７．４）。

【0319】

［実施例１２０：化合物１２０の調製］
シクロヘキシルメタンアミンの代わりに２−アミノインダンを使用したこと以外は実施例１１６に記載された方法と同様の方法で、化合物１２０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５６５．４）。

【0320】

［実施例１２１：化合物１２１の調製］
シクロヘキシルメタンアミンの代わりに２−アミノインダンを使用したこと以外は実施例１１７に記載された方法と同様の方法で、化合物１２１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６０６．４）。

【0321】

［実施例１２２：化合物１２２の調製］
シクロヘキシルメタンアミンの代わりにアニリンを使用したこと以外は実施例１１５に記載された方法と同様の方法で、化合物１２２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４９７．０）。

【0322】

［実施例１２３：化合物１２３の調製］
シクロヘキシルメタンアミンの代わりにベンジルアミンを使用したこと以外は実施例１１４に記載された方法と同様の方法で、化合物１２３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４６７．１）。

【0323】

［実施例１２４：化合物１２４の調製］
ピペラジンの代わりにＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを使用したこと以外は実施例１２３に記載された方法と同様の方法で、化合物１２４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５１１．１）。

【0324】

［実施例１２５：化合物１２５の調製］
ピペラジンの代わりに１−（２−エトキシエチル）ピペラジンを使用したこと以外は実施例１２３に記載された方法と同様の方法で、化合物１２５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５３９．０）。

【0325】

［実施例１２６：化合物１２６の調製］
ピペラジンの代わりに１−（２−モルホリノエチル）−ピペラジンを使用したこと以外は実施例１２３記載された方法と同様の方法で、化合物１２６を調製した（ ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５８０．１）。

【0326】

［実施例１２７：化合物１２７の調製］
シクロヘキシルメタンアミンの代わりにシクロペンチルアミンを使用したこと以外は実施例１１４に記載された方法と同様の方法で、化合物１２７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４４５．１）。

【0327】

［実施例１２８：化合物１２８の調製］
シクロヘキシルメタンアミンの代わりにシクロペンチルアミンを使用したこと以外は実施例１１５に記載された方法と同様の方法で、化合物１２８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４８９．１）。

【0328】

［実施例１２９：化合物１２９の調製］
シクロヘキシルメタンアミンの代わりにシクロペンチルアミンを使用したこと以外は実施例１１６に記載された方法と同様の方法で、化合物１２９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５１７．１）。

【0329】

［実施例１３０：化合物１３０の調製］
シクロヘキシルメタンアミンの代わりにシクロペンチルアミンを使用したこと以外は実施例１１７に記載された方法と同様の方法で、化合物１３０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５５８．５）。

【0330】

［実施例１３１：化合物１３１の調製］
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンの代わりに１−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペラジンを使用したこと以外は実施例１２８に記載された方法と同様の方法で、化合物１３１を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５３３．４）。

【0331】

［実施例１３２：化合物１３２の調製］
ピペリジンの代わりにピロリジンを使用したこと以外は実施例１０２に記載された方法と同様の方法で、化合物１３２を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４７５．４）。

【0332】

［実施例１３３：化合物１３３の調製］
シクロヘキシルメタンアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用したこと以外は実施例１１４に記載された方法と同様の方法で、化合物１３３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４１９．１）。

【0333】

［実施例１３４：化合物１３４の調製］
シクロヘキシルメタンアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用したこと以外は実施例１１５に記載された方法と同様の方法で、化合物１３４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４６３．１）。

【0334】

［実施例１３５：化合物１３５の調製］
シクロヘキシルメタンアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用したこと以外は実施例１１６に記載された方法と同様の方法で、化合物１３５を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４９１．１）。

【0335】

［実施例１３６：化合物１３６の調製］
シクロヘキシルメタンアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用したこと以外は実施例１１７に記載された方法と同様の方法で、化合物１３６を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５３２．１）。

【0336】

［実施例１３７：化合物１３７の調製］
シクロヘキシルメタンアミンの代わりにチオフェン−２−メチルアミンを使用したこと以外は実施例１１５に記載された方法と同様の方法で、化合物１３７を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５１７．４）。

【0337】

［実施例１３８：化合物１３８の調製］
シクロヘキシルメタンアミンの代わりにチオフェン−２−メチルアミンを使用したこと以外は実施例１１６に記載された方法と同様の方法で、化合物１３８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５４５．４）。

【0338】

［実施例１３９：化合物１３９の調製］
シクロヘキシルメタンアミンの代わりにチオフェン−２−メチルアミンを使用したこと以外は実施例１１７に記載された方法と同様の方法で、化合物１３９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５８６．４）。

【0339】

［実施例１４０：化合物１４０の調製］
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンの代わりに１−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペラジンを使用したこと以外は実施例１３７に記載された方法と同様の方法で、化合物１４０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５６１．４）。

【0340】

［実施例１４１：化合物１４１の調製］

【0341】

【化31】

【0342】

中間体１０５−Ｖを実施例１０５に記載される通りに調製した。

【0343】

１−ペンタノール（３０ｍＬ）中の化合物１０５−Ｖ（１．７ｇ）およびピペラジン（１−ＸＩＩ、１．４ｇ、６等量）にＥｔ_３Ｎ（１．６６ｇ、６．０等量）を２５℃で添加した。混合物を１２０℃で１５時間撹拌した。溶液を濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝８：２）で精製して、１４１−Ｉ（１．５ｇ）を８２％の収率で得た。

【0344】

１４１−Ｉ（１．５ｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液にジエチルビニルホスホネート（２−Ｉ、０．５５６ｇ、１．５等量）を２５℃で添加した。混合物を６５℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣは反応の完了を示した。溶液を濃縮し、シリカゲル（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝８／９２）で精製して１．１ｇの１４１−ＩＩを５９％の収率で得た。

【0345】

ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を中間体１４１−ＩＩ（１００ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．８ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間室温で撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮して、化合物１４１のトリフルオロ酢酸塩（４０ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６３５．４）。

【0346】

［実施例１４２：化合物１４２の調製］

【0347】

【化32】

【0348】

中間体１４１−ＩＩを実施例１４１に記載される通りに調製した。

【0349】

１４２−ＩＩ（１．０ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液にＴＭＳＢｒ（１．４６ｇ、８等量）を１０〜１５℃で１時間かけて添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。溶液を濃縮してＴＭＳＢｒおよび溶媒を真空下４０℃で除去した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を混合物に添加し、残渣を溶解させた。ＴＭＳＢｒおよび溶媒を再び真空下で除去して粗固体を得、これをＩＰＡ／ＭｅＯＨ（９／１）で洗浄し、濾過し、２５℃で３時間真空乾燥（＜１ｔｏｒｒ）した後に化合物１４２を得た。ＥｔＯＨ中での結晶化によって化合物１４２の臭化水素塩（５３０ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５７９．４）。

【0350】

［実施例１４３：化合物１４３の調製］
エキソ−２−アミノノルボルナンの代わりにシクロヘキシルメタンアミンを使用したこと以外は実施例１４１に記載された方法と同様の方法で、化合物１４３を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６３７．５）。

【0351】

［実施例１４４：化合物１４４の調製］
エキソ−２−アミノノルボルナンの代わりにシクロヘキシルメタンアミンを使用したこと以外は実施例１４２に記載された方法と同様の方法で、化合物１４４を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５８１．４）。

【0352】

［実施例１４５：化合物１４５−Ｉの調製］

【0353】

【化33】

【0354】

化合物１−Ｉ（２．１１ｇ、１．１等量）およびＫ_２ＣＯ_３（８．５ｇ、５等量）をＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１：２、３０ｍＬ）中に溶解させ、ヨウ化テトラ−ブチルアンモニウムを触媒として添加した。混合物を２，４−ジクロロ−６−アミノピリミジン（１−ＶＩ、２ｇ、１等量）と９０℃で１５時間反応させた。反応の完了がＴＬＣにより証明された。混合物を減圧下で蒸発させて有機溶媒を除去し、水層濃塩酸（ｐＨ＝４〜５）で酸性化した後に濾過した。得られた固体を収集し、水（１５ｍＬ）で３回洗浄し、真空乾燥して、化合物１４５−Ｉ（２．８ｇ）を白色固体として８０％の収率で得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：２８５．１）。

【0355】

［実施例１４６：化合物１４５−Ｖの調製］

【0356】

【化34】

【0357】

化合物１−カルバモイル−シクロプロパンカルボン酸（１４５−ＩＩ、５ｇ、１等量）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２２．８５ｇ、１．６等量）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、８．１２ｇ、１．６等量）を氷水浴中のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）に懸濁させた。Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、１６．５ｍＬ、４等量）およびシクロヘキシルアミン（１４５−ＩＩＩ、５．２ｍＬ、１．２等量）を撹拌しながら０〜１０℃で溶液に添加した。添加完了後、反応混合物を室温でさらに１５時間撹拌した。反応の完了がＴＬＣにより証明された。

【0358】

混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）溶液に注ぎ込んだ。分離後、有機層をブラインおよび飽和水性ＮａＨＣＯ_３（それぞれ１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４：１）で精製することで、化合物１４５−ＩＶ（６．３ｇ）をオレンジ色油として８０％の収率で得た。

【0359】

温度を０℃〜１０℃に保持しつつ、窒素下で、ＬｉＡｌＨ_４（４．８ｇ、４等量）を少量ずつ１４５−ＩＶ（６．３ｇ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、さらに４時間還流させながら加熱した。混合物を冷却し、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）を用いて０℃でクエンチした。これを室温まで温めて、１時間撹拌させた。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物１４５−Ｖ（４．４ｇ）を黄色油として、８０％の収率で得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：１８３．１）。

【0360】

［実施例１４７：化合物１４５の調製］

【0361】

【化35】

【0362】

化合物１４５−Ｉ（３．９５ｇ、１等量）、ＨＡＴＵ（８．４４ｇ、１．６等量）、およびＨＯＢｔ（３．０ｇ、１．６等量）を氷水浴中のＣＨ_２Ｃｌ_２（５５ｍＬ）に懸濁させた。ＮＭＭ（６．１ｍＬ、４等量）およびＮ−（１−（アミノメチル）シクロプロピル）シクロヘキサンアミン（１４５−Ｖ、３．１ｇ、１．２等量）を０〜１０℃で撹拌しながら添加した。添加完了後、反応混合物を室温でさらに１５時間撹拌した。反応の完了がＴＬＣにより証明された。

【0363】

混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ込んだ。分離後、有機層をブラインおよび飽和水性ＮａＨＣＯ_３（それぞれ５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝７：３）で精製することで、化合物１４５−ＶＩ（１．５ｇ）を黄色油として３０％の収率で得た。

【0364】

温度を０℃〜１０℃に保持しつつ、窒素下で、ＬｉＡｌＨ_４（２６７ｍｇ、２等量）を少量ずつ１４５−ＶＩ（１．５ｇ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、さらに４時間還流させながら加熱した。これを冷却し、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）を用いて０℃でクエンチした。これを室温まで温めて、１時間撹拌させた。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した後、Ｅｔ_３Ｎ（１．０ｇ、３等量）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１．８ｇ、２．５等量）を濾液に２５℃で添加した。２５℃で１５時間撹拌した後、溶液を濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４：１）で精製することで、化合物１４５−ＶＩＩ（９４０ｍｇ）を黄色油として６９％の収率で得た。

【0365】

１−ペンタノール（３ｍＬ）中の化合物１４５−ＶＩＩ（９４０ｍｇ）およびピペラジン（１−ＸＩＩ、３８２ｍｇ、３等量）にＥｔ_３Ｎ（４５０ｍｇ、３等量）を２５℃で添加した。混合物を１２０℃で８時間撹拌し、その時点で反応が完了したことがＴＬＣにより証明された。酢酸エチル（５ｍＬ）を反応混合物に２５℃で添加した。溶液を１時間撹拌し、Ｅｔ_３ＮＨＣｌ塩を除去した後、濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝７：３）で精製することで、１４５−ＶＩＩＩ（５７０ｍｇ）を５６％の収率で得た。

【0366】

中間体１４５−ＶＩＩＩ（１００ｍｇ）の溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）で処理し、２５℃で１５時間撹拌した。反応の完了がＴＬＣにより証明された。混合物を濃縮して、化合物１４５の塩酸塩（５５ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：４８５．０）。

【0367】

［実施例１４８：化合物１４６の調製］

【0368】

【化36】

【0369】

中間体１４５−ＶＩＩＩを化合物１４５の調製の際に得た。

【0370】

１４５−ＶＩＩＩ（５２０ｍｇ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液にジエチルビニルホスホネート（２−Ｉ、１８７ｍｇ、１．５等量）を２５℃で添加した。混合物を６５℃で２４時間撹拌した。反応の完了がＴＬＣにより証明された。溶液を濃縮し、シリカゲル（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝８／９２）で精製することで、化合物１４６−Ｉ（３１７ｍｇ）を淡黄色泡状物として５０％の収率で得た。

【0371】

２０％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）の溶液を中間体１４６−Ｉ（１００ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１５時間室温で撹拌し、溶媒を除去することにより濃縮して、化合物１４６のトリフルオロ酢酸塩（８０ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：６４９．３）。

【0372】

［実施例１４９：化合物１４７の調製］

【0373】

【化37】

【0374】

中間体１４６−Ｉを化合物１４６の調製の際に得た。

【0375】

１４６−Ｉ（２００ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液にＴＭＳＢｒ（０．３ｍＬ、８等量）を１０〜１５℃で１時間かけて添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、濃縮してＴＭＳＢｒおよび溶媒を真空下４０℃で除去した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を添加して残渣を溶解させた。混合物を再び真空状態にして化合物１４７の臭化水素塩（１５０ｍｇ）を得た（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５９３．３）。

【0376】

［実施例１５０：化合物１４８の調製］
化合物６０−ＩＩの代わりに１−（２−モルホリノエチル）−ピペラジンを使用したこと以外は実施例１１２に記載された方法と同様の方法で、化合物１４８を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５７２．５）。

【0377】

［実施例１５１：化合物１４９の調製］
化合物６０−ＩＩの代わりにＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを使用したこと以外は実施例１１２に記載された方法と同様の方法で、化合物１４９を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５０３．４）。

【0378】

［実施例１５２：化合物１５０の調製］
化合物６０−ＩＩの代わりに１−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペラジンを使用したこと以外は実施例１１２に記載された方法と同様の方法で、化合物１５０を調製した（ＣＩ−ＭＳ（Ｍ^＋＋１）：５４７．４）。

【0379】

［実施例１５３：ＧＴＰ結合アッセイ］
化合物１〜１５０について、ＤＥＬＦＩＡ ＧＴＰ結合キット（Ｗａｌｌａｃ Ｏｙ、トゥルク、フィンランド）を用いてＣＸＣＲ４受容体への結合効果を検査した。ＤＥＬＦＩＡ ＧＴＰ結合アッセイはＧタンパク質サブユニット上でのＧＤＰ−ＧＴＰ交換とそれに続くアゴニストによるＧタンパク質共役受容体の活性化に基づく時間分解蛍光アッセイである。Ｅｕ−ＧＴＰ、すなわちＧＴＰの非加水分解性類似体を使用して、Ｇタンパク質のアゴニストに依存した活性化を観察する。ＳＤＦ−１によるＣＸＣＲ４受容体の刺激によって、Ｇタンパク質のαサブユニット上のＧＤＰがＧＴＰにより置換される点に留意すべきである。生成するＧＴＰ−Ｇα複合体は、Ｇタンパク質の活性体に相当する。Ｐｅｌｔｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９８）３５５：２７５を参照されたい。

【0380】

ＣＸＣＲ４発現ＨＥＫ２９３細胞由来の原形質膜をアッセイバッファ（５０ｍＭ ＮａＣｌ、１００ｍｇ／ｍＬサポニン、３ｍＭ ＭｇＣｌ_２、３ｍＭ ＧＤＰ、５％ＢＳＡ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中に懸濁させた。アクロプレート（Ｐａｌｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、アナーバー、ミシガン州）の各ウェルにアリコート（４μｇタンパク質）を添加した。試験化合物（０．１％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）およびＳＤＦ−１（アッセイバッファ中４ｎＭ）の添加後、アッセイプレートを暗所にて室温でゆっくり振盪させながら１０分間インキュベートした。Ｗａｌｌａｃ Ｏｙ Ｅｕ−ＧＴＰから得られたＥｕ−ＧＴＰを各ウェルに添加した。プレートを再び６０分間インキュベートした後に、アッセイキット中の洗浄溶液を用いて２回洗浄してアッセイを終了させた。ビクター２マルチラベルリーダーからの蛍光シグナルに基づいてＥｕ−ＧＴＰの結合を測定した。

【0381】

予期せぬことに、２８個の試験化合物はＩＣ_５０（ＳＤＦ−１刺激によるＧＴＰ−Ｇα結合を５０％阻害するために必要な濃度）が２０ｎＭであり，８３個の試験化合物はＩＣ_５０がｎＭの範囲であり，３７個の試験化合物はＩＣ_５０が１００〜１０００ｎＭであった。

【0382】

［実施例１５４：放射性リガンド結合アッセイ］
１１４個の試験化合物のいずれかとヒトＳＤＦ−１との間の結合競合をガラスファイバー濾過プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ビレリア、マサチューセッツ州）を用いて以下のように測定した。ガラスファイバー濾過プレートを９０μｌの０．２％ポリエチレンイミンで３０分かけてプレコートし、１００μｌの蒸留水で４回すすいで、非特異的結合を減少させた。７０μｌのアッセイバッファ（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、０．５％ウシ血清アルブミン、９０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＣａＣｌ_２）中のヒトＣＸＣＲ４導入ＨＥＫ２９３細胞の膜（５〜１０μｇ タンパク質／ウェル）を２０μｌの試験化合物および１０μｌの［^１２５Ｉ］−ＳＤＦ−１（最終濃度１５０ｐＭ）と共にＵ底アッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、コーニング、ニューヨーク州）中でインキュベートした。室温で１２０分経過させた後に、反応混合物をガラスファイバープレートのウェル（８０μｌ／ウェル）に移すことによりインキュベーションを終了させ、真空濾過（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ Ｖａｃｕｕｍ Ｍａｎｉｆｏｌｄ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）により濾過した。プレートを８０μｌ／ウェルの洗浄バッファ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、９０ｍＭ ＮａＣｌ）で４回洗浄した後に一晩空気乾燥させた。３５μｌのＳｕｐｅｒｍｉｘカクテルをプレートの各ウェルに添加した後、プレート上に貯留した放射能をＴｒｉｌｕｘ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ボストン、マサチューセッツ州）を用いて計測した。

【0383】

５０個の試験化合物はＩＣ_５０（［^１２５Ｉ］−ＳＤＦ−１の受容体への結合を５０％阻害するために必要な濃度）が２０ｎＭ未満であり、４３個の試験化合物はＩＣ_５０が２０〜１００ｎＭであり、２１個の試験化合物はＩＣ_５０が１００〜１０００ｎＭであった。

【0384】

［実施例１５５：幹細胞動員］
５個の化合物の幹細胞動員効果を以下のように試験した。

【0385】

各化合物を生理食塩水に溶解させた。溶液をそれぞれＢＡＬＢ／ｃマウスに４ｍｌ／ｋｇの量で静脈内投与した。静脈注射の１、２、３、６、１８、２４時間後に心穿刺によって血液を採取した。生理食塩水を与えたマウスを対照として使用した。同じグループの血液サンプル（各グループにつきＮ＝３）を統合し、白血球の総数をトリパンブルー排除（ｔｒｙｐａｎ ｂｌｕｅ ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ）を用いて計測した。造血幹細胞（ＣＤ３４^＋）および内皮前駆細胞（ＣＤ１３３^＋）を抗体表面染色およびフローサイトメトリー（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、マイアミ、フロリダ州）を用いて計量した。一方向ＡＮＯＶＡを用いて統計学的有意性を判定した。Ｐ値が０．０５未満である場合に有意な相違であるとみなした。

【0386】

結果から、試験化合物はいずれも、投与量に依存して、ＣＤ３４^＋造血幹細胞およびＣＤ１３３^＋内皮前駆細胞の周囲血液への動員を促進することが示された。単回注射後１〜３時間以内に、該化合物は循環するＣＤ３４^＋細胞を６．２〜１４．５倍に、循環するＣＤ１３３^＋細胞を５．２〜１０．７倍に増加させた。

【0387】

Ｇ−ＣＳＦ単独またはＧ−ＣＳＦと試験化合物との組み合わせの、幹細胞および内皮前駆細胞の動員効果についても、実施例１５５に記載された方法と同様の方法で試験した。結果から、組み合わせることにより、ＣＤ３４^＋およびＣＤ１３３^＋動員の促進効果が相乗的に発揮されることが示された。循環するＣＤ３４^＋が約１８．５倍に増加し、循環するＣＤ１３３^＋が約６４．２倍に増加した。

【0388】

［実施例１５７：酸素誘導網膜症（糖尿病性網膜症モデル）］
新生児ラットを出生後から２４時間のサイクルで１４日間５０％酸素を含有する空気下と１０％酸素を含有する空気下とに交互に置き、着実な網膜血管新生を引き起こした。これらのラットを糖尿病性網膜症モデルとして使用した。

【0389】

試験化合物を水に溶解させた。濃度０．１〜１０μＭの溶液をラットに硝子体内注射（２μｌ／眼）により投与した。試験化合物を全く注射していないかあるいは賦形剤を注射した、酸素誘導網膜症ラットを対照として使用した。その後、全てのラットを通常の空気下に６日間置いた後に致死させた。新生血管形成をＡＤＰアーゼ組織化学とコンピュータ支援画像分析技術とを用いて評価した。

【0390】

結果から、試験化合物が網膜新生血管形成を効果的に阻害することが示された。

【0391】

［実施例１５８：脈絡膜新生血管形成（加齢性黄斑変性症モデル）］
脈絡膜新生血管形成（ＣＮＶ）を４週〜６週のオスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスのブルッフ膜のレーザー誘導破裂により発生させた。コンタクトレンズのような手持ち式カバースライドと、細隙灯に取り付けられたアルゴンレーザー光凝固装置（５３２ｎｍ）を使用して、網膜中央周辺の視神経乳頭を中心として４つの損傷を形成した（スポットサイズ５０μｍ、持続時間０．０７秒、２６０ｍＷ）。試験化合物を水に溶解させた。レーザー処置の直後に濃度１〜１００μＭの溶液をＣＮＶマウスに硝子体内注射（１または２μｌ／眼）により投与した。試験化合物の治療を行っていないＣＮＶマウスを対照として使用した。レーザー処置から１４日後、全てのマウスを致死させ、ブルッフ膜の破裂部でのＣＮＶ成長を蛍光に染色された脈絡膜−強膜−ＲＰＥ平坦封入（ｆｌａｔ−ｍｏｕｎｔ）を用い、コンピュータ支援画像分析を介して評価した。

【0392】

結果から、試験化合物は、対照に比べて、新生血管形成領域を３４％〜５９％減少させたことがわかる。

【0393】

［実施例１５９：肢虚血］
肢虚血モデルを用いて３つの化合物の虚血治療効果を試験した。以下のようにして各ＢＡＬＢ／ｃマウスの左後肢に虚血を誘導した。大腿動脈を結紮し、結紮から０．２０〜０．３０ｃｍの近位部と遠位部との２箇所で横に切断した。可視的で結紮より遠位部にある他の大血管も横に切断した。

【0394】

各化合物を生理食塩水に溶解させ、０．５ｍｇ／ｋｇから最大許容量の範囲の投与量で手術後４日目と８日目に肢虚血マウスに静脈内投与した。反対側の右後肢および生理食塩水を与えたマウスを対照として使用した。２つの半定量的虚血指標を用いて週に３回ずつ動物を観察した。手術後１日目、７日目、１４日目、２１日目、２８日目に、血液の流束（血液／（面積×時間））を検出するレーザドップラー画像化装置（ＰｅｒｉＳｃａｎ ＰＩＭ ＩＩ）を用いて血流回復の程度を測定した。また、デジタル式握力測定装置（０１６７−００５Ｌ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて筋力を測定した。手術後１８日目に致死させ、その直後に収集した脚筋における新たな血管形成を評価した。毛細血管密度分析のために、ＣＤ３１免疫組織化学染色を行った。１０個の領域で陽性に染色された新生内皮細胞の数を顕微鏡下で数え、データを高倍率視野あたりの陽性細胞（陽性細胞／高倍率視野）として示した。一方向ＡＮＯＶＡを用いて統計学的有意性を判定した。Ｐ値が０．０５未満である場合に有意な相違であるとみなした。

【0395】

試験化合物はいずれも、後肢の機能、外観、および筋力の改善、血流回復、ならびに新生血管形成の増加に効果を発揮した。

【0396】

［他の実施形態］
本明細書に開示された全ての特徴は任意の組み合わせで組み合わせられうる。本明細書に開示されたそれぞれの特徴は、同一の、等価な、または類似の目的に資する他の特徴により置換されうる。したがって、特記しない限り、開示された各特徴は、等価な、または類似の一般的な一連の特徴の例示にすぎない。

【0397】

上述の記載から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に把握することができ、その思想および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の用途や条件に適合させる目的で種々の変更および修飾を加えることが可能である。したがって、他の実施形態もまた後述する特許請求の範囲に含まれる。