特許 5663657 １−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体、その調製方法およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5663657

(24)【登録日】2014年12月12日

(45)【発行日】2015年2月4日

(54)【発明の名称】１−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体、その調製方法およびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/64 20060101AFI20150115BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 25/36 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 1/14 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 1/12 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 5/00 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150115BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20150115BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/64CSP

   A61P25/16

   A61P25/22

   A61P25/24

   A61P25/18

   A61P25/28

   A61P25/36

   A61P29/00

   A61P25/20

   A61P1/14

   A61P15/00

   A61P1/12

   A61P11/00

   A61P13/12

   A61P5/00

   A61P37/02

   A61P43/00 111

   A61K31/4545

【請求項の数】15

【全頁数】40

(21)【出願番号】特願2013-509426(P2013-509426)

(86)(22)【出願日】2011年4月8日

(65)【公表番号】特表2013-526489(P2013-526489A)

(43)【公表日】2013年6月24日

(86)【国際出願番号】CN2011000612

(87)【国際公開番号】WO2011140817

(87)【国際公開日】20111117

【審査請求日】2013年2月7日

(31)【優先権主張番号】201010290350.8

(32)【優先日】2010年9月25日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201010172483.5

(32)【優先日】2010年5月14日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】510022831

【氏名又は名称】中国人民解放軍軍事医学科学院毒物薬物研究所

(74)【代理人】

【識別番号】100083806

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 秀和

(74)【代理人】

【識別番号】100095500

【弁理士】

【氏名又は名称】伊藤 正和

(74)【代理人】

【識別番号】100111235

【弁理士】

【氏名又は名称】原 裕子

(72)【発明者】

【氏名】リ、 ユンフェン

(72)【発明者】

【氏名】ヤン、 リファン

(72)【発明者】

【氏名】ザン、 ヨージー

(72)【発明者】

【氏名】リ、 ヨンジェン

(72)【発明者】

【氏名】ジン、 ゼンリン

(72)【発明者】

【氏名】リ、 ペン

(72)【発明者】

【氏名】ユアン、 リ

(72)【発明者】

【氏名】ユン、 リュホン

(72)【発明者】

【氏名】ザオ、 ナン

(72)【発明者】

【氏名】ザン、 チェン

(72)【発明者】

【氏名】シュ、 シャオダン

(72)【発明者】

【氏名】ザオ、 ルーシェン

(72)【発明者】

【氏名】チェン、 ホンシァ

(72)【発明者】

【氏名】シュエ、 ルイ

(72)【発明者】

【氏名】チン、 ジュアンジュアン

(72)【発明者】

【氏名】ワン、 ジェンジェン

(72)【発明者】

【氏名】ヤオ、 ジアジー

【審査官】 小出 直也

(56)【参考文献】

【文献】 特表平１０−５０３７６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５１５９９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５２９５７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 仏国特許出願公開第０２６７５８０１（ＦＲ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２０１／００−５２１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物

【化1】

［式中、
R¹およびR²は、H、F、Cl、Br、I、アルキル、置換ヒドロカルビル、アルケニル、置換アルケニル、C₁-C₆アルコキシ、C₁-C₆アルキルアミノ、ジ-(C₁-C₆アルキル)アミノ、C_1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C_1-10ヒドロカルビルアミド、カルボキシ、C_1-10ヒドロカルビルオキシホルミル、カルバモイル、またはC_1-10ヒドロカルビルアミノホルミルであり、それぞれの置換された基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ、モノ-、ジ-、もしくはトリ-ハロゲン化C_1-6アルキル、アミノ、C_1-6アルキルアミノ、C_1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、またはC_1-10ヒドロカルビルアミドからなる群から選択され、
R¹およびR²は、同一であっても異なっていてもよく、ここで、R¹は、ベンゼン環のo-、m-、またはp-位にあり得る1〜3個の置換基を表すことができ、R²は、3、4、5、または6位にあり得る1〜3個の置換基を表すことができ、
R³およびR’³は、独立して、H、アルキル、置換ヒドロカルビル、アルケニル、置換アルケニル、C₁-C₆アルコキシ、C₁-C₆アルキルアミノ、ジ-(C₁-C₆アルキル)アミノ、C_1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C_1-10ヒドロカルビルアミド、C_1-10ヒドロカルビルオキシホルミル、カルバモイル、またはC_1-10ヒドロカルビルアミノホルミルであり、それぞれの置換された基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ、モノ-、ジ-、もしくはトリ-ハロゲン化C_1-6アルキル、アミノ、C_1-6アルキルアミノ、C_1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、またはC_1-10ヒドロカルビルアミドからなる群から選択され、
YはCHである。］。

【請求項2】

R¹、R²、R³、およびR’³が、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、C₁-C₆アルキル、置換C₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルケニル、置換C₁-C₆アルケニル、C₁-C₆アルコキシ、C₁-C₆アルキルアミノ、ジ-(C₁-C₆アルキル)アミノ、C_1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C_1-10ヒドロカルビルアミド、カルボキシ、C_1-10ヒドロカルビルオキシホルミル、カルバモイル、またはC_1-10ヒドロカルビルアミノホルミルであり、それぞれの置換された基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ、モノ-、ジ-、もしくはトリ-ハロゲン化C_1-6アルキル、アミノ、C_1-6アルキルアミノ、C_1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、またはC_1-10ヒドロカルビルアミドからなる群から選択され、R¹は、ベンゼン環のo-、m-、またはp-位にあり得る1〜3個の置換基を表すことができ、R²は、3、4、5、または6位にあり得る1〜3個の置換基を表すことができる、
請求項1に記載の式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。

【請求項3】

R¹、R²、R³、およびR’³が、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、C₁-C₆アルキル、置換C₁-C₆アルキル、またはC₁-C₆アルコキシであり、それぞれの置換された基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ、モノ-、ジ-、もしくはトリ-ハロゲン化C_1-6アルキル、アミノ、C_1-6アルキルアミノ、C_1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、またはC_1-10ヒドロカルビルアミドからなる群から選択される、請求項1または2に記載の式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。

【請求項4】

R¹、R²、R³、およびR’³が、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、C₁-C₆アルキル、C₁-C₃アルコキシエチル、またはC₁-C₆アルコキシである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。

【請求項5】

R¹、R²、R³、およびR’³が、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、C₁-C₄アルキル、またはC₁-C₄アルコキシである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。

【請求項6】

R¹、R²、R³、およびR’³が、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、メトキシエチル、メトキシ、またはエトキシである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。

【請求項7】

式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物

【化2】

［式中、
R¹は、Hを表すか、または、F、Cl、Br、もしくはIから選択される1〜3個の置換基を表し、
R²は、Hを表すか、または、F、Cl、Br、I、もしくはC_1-6アルキルから選択される1〜3個の置換基を表し、
R³およびR’³はそれぞれHであり、
YはCHである。］。

【請求項8】

以下の(1)〜(3)の1つ以上を特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物：
(1) R¹が、H、2-F、4-F、2,3-ジフルオロ、2,4-ジフルオロ、2,5-ジフルオロ、または2,6-ジフルオロを表す；
(2) R²が、H、Br、メチル、またはメトキシである；
(3) R³およびR’³が、それぞれ独立して、H、メチル、またはメトキシである。

【請求項9】

1-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-メチル]-ピリジン-2(1H)-オン、
1-{[1-(2-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン、
1-{[1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン、
1-{[1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン、
5-ブロモ-1-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-メチル]-ピリジン-2(1H)-オン、
5-ブロモ-1-{[1-(2-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン、
5-ブロモ-1-{[1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン、
5-ブロモ-1-{[1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン、
4-メチル-1-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-メチル]-ピリジン-2(1H)-オン、
4-メチル-1-{[1-(2-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン、
4-メチル-1-{[1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン、および
4-メチル-1-{[1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン- 2(1H)-オン、
からなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。

【請求項10】

うつ病、不安症、躁病、認知障害、統合失調症、パーキンソン病、疼痛、薬物依存（または薬物中毒）および再発、各種心理ストレス障害および恐怖、食欲不振症、睡眠障害、性機能障害、胃腸障害、嘔気、嘔吐、呼吸抑制、腎機能障害、もしくは内分泌系および免疫系機能障害からなる群から選択される、5-HT系の機能障害に関連する神経系疾患の予防もしくは治療のための医薬を製造するための、または、5-HTの機能および5-HT機能障害に関連する疾患を研究するためのツール薬を製造するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物の使用。

【請求項11】

5-HT_1AR、および5-HT再取り込みの、制御活性を有する医薬を製造するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物の使用。

【請求項12】

請求項1〜9のいずれか1項に記載の式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物の少なくとも1つ、および、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項13】

うつ病、不安症、認知障害、躁病、統合失調症、パーキンソン病、疼痛、薬物依存（または薬物中毒）および再発、各種心理ストレス障害および恐怖、食欲不振症、睡眠障害、性機能障害、胃腸障害、嘔気、嘔吐、呼吸抑制、腎機能障害、または内分泌系および免疫系機能障害からなる群から選択される、5-HT系の機能障害に関連する神経系疾患を予防および／または治療するための医薬であって、予防上および／または治療上有効な量の、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を含む医薬。

【請求項14】

5-HTの機能および5-HT機能障害に関連する疾患を研究するための医薬であって、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を含む医薬。

【請求項15】

以下の工程：
a) 式IIのケトン化合物を、

【化3】

塩基の存在下でMe₃SIまたはMe₃SOIと反応させることにより、式IIaのエポキシ化合物に転換させる工程、

【化4】

および、
b) 工程a)で得られた式IIaのエポキシ化合物を、触媒または溶媒の存在下または非存在下で、加熱しながら、式IIIのヒドロキシ化合物と反応させて、

【化5】

式Iの化合物を得るか、

【化6】

または、
工程a)で得られた式IIaのエポキシ化合物を、触媒または溶媒の存在下または非存在下で、加熱しながら、式III’のアミン化合物と反応させて、

【化7】

式Iの化合物を得る工程を含む、

【化8】

請求項1〜9のいずれか1項に記載の式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を調製する方法であって、可変要素は、それぞれ、請求項1〜8のいずれか1項における場合と同じように定義される、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医学および化学工業の分野に属し、5-ヒドロキシトリプタミン1A（5-HT_1A）受容体リガンドおよび選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）という二重活性を有する、N-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オン誘導体、その立体異性体、薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。本発明はさらに、上記化合物の調製方法、5-HT系の機能障害に関連する神経系疾患（例えば、うつ病、不安症、認知障害、躁病、統合失調症、パーキンソン病、疼痛、薬物依存（または薬物中毒）および再発、各種心理ストレス障害および恐怖、食欲不振症、睡眠障害、性機能障害、胃腸障害（例えば嘔気、嘔吐等）、呼吸抑制、腎機能障害、または内分泌系および免疫系機能障害）の予防または治療のための上記化合物の使用、5-HTの機能および5-HT機能障害に関連する疾患を研究するためのツール薬としての上記化合物の使用、ならびに、上記化合物を含む医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）は、セロトニンとも呼ばれ、重要なモノアミン神経伝達物質または血管作動性物質である。5-HTは、中枢神経系（CNS）に広く分布しており、感情、認識、感覚、神経栄養、食欲、内分泌機能、胃腸管機能、運動機能、性行動および睡眠を含む、人体におけるほとんどすべての生理機能および行動機能の制御および調節に関与する。多様な5-HT受容体（5-HTR）を研究することは、神経障害および精神障害の様々な生理学的および病理学的機序の解釈、および、対応する治療戦略の案出を促進する。現時点で、ヒトの5-HTRには少なくとも7種類があり（5-HT₁Rから5-HT₇R）、これら7種類の受容体は、いくつかのサブタイプにさらに分けることができる。5-HTRの数多くのサブタイプの中で、5-HT_1ARは、最も深く広く研究されているものであり、そのリガンドは非常に広範な薬剤開発の見込みを有する。

【0003】

5-HT_1ARは、5-HT系神経伝達にとって重要な調節因子である。神経活動電位が神経終末に達すると、シナプス前膜小胞が、神経伝達物質5-HTをシナプス間隙に放出する。シナプス膜の5-HTRに作用した後には、ほとんどの5-HTは、選択的セロトニン再取り込み（SSR）を受けてシナプス前膜に戻り、そこで、その一部は再びシナプス小胞に入って貯蔵され、他の一部はモノアミン酸化酵素によって分解されてその活性が終止させられる。5-HT_1ARのシグナル伝達はすべて、Gタンパク質と共役すること、アデニル酸環化酵素活性を阻害し、それによって、二次情報伝達物質である環状アデノシン一リン酸（cAMP）の合成を減少させること、カリウムイオンチャンネルを活性化させ、膜の過分極をもたらすこと、抑制性のシナプス後電位を形成すること、および、細胞的効果を開始させることによって行われる。

【0004】

それに加えて、5-HT_1ARは、ストレス応答において重要な機能を有する、視床下部-下垂体-副腎系（HPA）の調節にもさらに関与する。5-HT_1ARは中枢神経系の多くの機能活性において非常に重要な役割を果たし、不安症、うつ病、統合失調症、疼痛、認識、摂食行動、性的活動、アルツハイマー障害、および睡眠-覚醒サイクル、等に密接に関係することを、多くの研究者が確認している。

【0005】

従って、5-HT_1ARの新規な選択的調節リガンド（5-HT_1ARL）を開発することには重要な意義があり、例えば、よく知られた5-HT_1AR部分アゴニスト（例えばブスピロン等）は、臨床的に広く使用されている重要な抗不安薬であり、その一方で、それらは抗うつ活性も有する。

【0006】

選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）は、5-HTトランスポーターを選択的に標的とし、それらは、例えばセルトラリン、フルオキセチン、およびパロキセチン等のように、臨床において現在第一線にある抗うつ薬および抗不安薬である。

【0007】

多くの実験データおよび臨床データは、5-HT_1ARL薬剤および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）の組合せの使用が、作用開始時間を早め、治療効率を高めることを示している。5-HT_1ARLおよびSSRIの二重活性を有する新規リガンドの設計および合成、ならびに、それらに関連した薬理学的研究を進めることは、副作用がより少なく、作用開始がより早い、新規の神経精神活性薬剤（抗うつ薬、抗不安薬、認識賦活薬等を含む）の開発において、非常に有用となるであろう。

【0008】

初期のデータは、アリールピペラジン化合物であるビラゾドン（Vilazodone、EMD 68843）が、5-HT_1AR部分アゴニストとSSRIとの二重薬であることを見出しており、この薬は、良好な抗うつ効果を示し、フェーズIIIの臨床試験にあるが、その臨床治療的効果はまだ満足できるものではない（ME Pageら, J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302: 1220；MJ Milan. Neurotherapeutics, 2009, 6: 53）。SB-649915は、5-HT_1A/1BRアンタゴニスト作用を有し、5-HT再取り込みを阻害し、より迅速な抗不安効果を発揮する（MJ Milan. Neurotherapeutics, 2009, 6: 53）。現在、5-HTRLおよびSSRIの両方のファルマコフォアを1分子に組み入れることを試みることは、5-HTRLとSSRIとの二重作用機序に主に基づいており、例えば、5-HTトランスポーターに対する活性を有する置換インドール環またはベンゾチオフェン環を、5-HT_1ARに対する機能を有するファルマコフォア（例えばアリールピペラジンまたはテトラヒドロイソキノリン）に有機的に連結して、同じ1つの小分子を使用することによる二重機能を達成して、5-HT_1ARを調節すると同時に5-HTトランスポーターを阻害して、抗うつおよび抗不安において迅速な作用をもたらすことができる（LI Peng, YANG Rifang, LI Jin, YUN Liuhong. Advances in research of 5-hydroxytryptamine (5-HT)_1A receptor ligand. Chinese Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 18(3), 228-238）。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

現在、臨床的適用のための、5-HT_1ARLとSSRIとの二重活性を有する新規化合物を見出すことが、まだ必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明者らは、鋭意研究により、式Iの新規化合物が5-HTRLおよびSSRIについての二重作用を有することを見出したが、その構造はこれまで報告されていなかったものである。

【0011】

本発明者らは、5-HTRLおよびSSRIについての二重作用を有する、式Iの化合物を発見し、そしてこの化合物は、うつ病、不安症、認知障害、躁病、統合失調症、パーキンソン病、疼痛、薬物依存（または薬物中毒）および再発、各種心理ストレス障害および恐怖、食欲不振症、睡眠障害、性機能障害、胃腸障害（例えば嘔気、嘔吐等）、呼吸抑制、腎機能障害、または内分泌系および免疫系機能障害のような疾患の、予防または治療に使用することができる。本研究の結果は、式Iの化合物が、5-HT_1ARおよび5-HTトランスポーターの機能を調節する作用を有することを示している。さらなる合成および研究は、本発明の誘導体を適切な無機酸もしくは有機酸または無機塩基もしくは有機塩基と反応させることにより形成される、薬学的に許容される塩も、5-HT_1ARおよび5-HTトランスポーターの調節機能の作用を有することを示している。上記発見に基づいて、本発明が完成した。

【0012】

［発明の簡単な説明］
本発明の第1の側面は、5-HT系を調節する機能を有する、式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物に関し、

【化1】

式中、
R¹およびR²は、H、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、アルキル、置換ヒドロカルビル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C₁-C₆アルコキシ、C₅-C₁₀アリールオキシ、置換アリールオキシ、C₁-C₆アルキルアミノ、C₅-C₁₀アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジ-(C₁-C₆アルキル)アミノ、ジ-(C₅-C₁₀アリール)アミノ、ジ-(置換アリール)アミノ、C_1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C_6-10アリールアシルオキシ、C_1-10ヒドロカルビルアミド、C_6-10アリールアミド、カルボキシ、C_1-10ヒドロカルビルオキシホルミル、C_6-10アリールオキシホルミル、カルバモイル、C_1-10ヒドロカルビルアミノホルミル、またはC_6-10アリールアミノホルミルであり、ここで、ヘテロアリール環は、単環式または縮合環式芳香族ヒドロカルビルであって、N、O、またはSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、それぞれの置換された基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ、モノ-、ジ-、もしくはトリ-ハロゲン化C_1-6アルキル、アミノ、C_1-6アルキルアミノ、C_1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C_1-10ヒドロカルビルアミド、C_6-10アリールアシルオキシ、またはC_6-10アリールアミドからなる群から選択され、
R¹およびR²は、同一であっても異なっていてもよく、R¹は、ベンゼン環のo-、m-、またはp-位にあり得る1〜3個の置換基を表すことができ、R²は、1〜3個の置換基を表すことができ（YがCHである場合には、R²は、3、4、5、または6位にあり得る最大3個の置換基を表し、YがNである場合には、R²は、複素環の4、5、または6位にあり得る最大2個の置換基を表す）、
R³およびR’³は、独立して、H、アルキル、置換ヒドロカルビル、アルケニル、置換アルケニル、C₁-C₆アルコキシ、C₅-C₁₀アリールオキシ、置換アリールオキシ、C₁-C₆アルキルアミノ、C₅-C₁₀アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジ-(C₁-C₆アルキル)アミノ、C_1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C_6-10アリールアシルオキシ、C_1-10ヒドロカルビルアミド、C_6-10アリールアミド、C_1-10ヒドロカルビルオキシホルミル、C_6-10アリールオキシホルミル、カルバモイル、C_1-10 ヒドロカルビルアミノホルミル、またはC_6-10アリールアミノホルミルであり、ここで、ヘテロアリール環は、単環式または縮合環式芳香族ヒドロカルビルであって、N、O、またはSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、それぞれの置換された基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ、モノ-、ジ-、もしくはトリ-ハロゲン化C_1-6アルキル、アミノ、C_1-6アルキルアミノ、C_1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C_1-10ヒドロカルビルアミド、C_6-10アリールアシルオキシ、またはC_6-10アリールアミドからなる群から選択され、
YはCHまたはNである。

【0013】

具体的には、本発明の第1の側面は、式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を提供し、

【化2】

式中、
R¹およびR²は、それぞれ独立して、H、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、C₁-C₆アルキル、置換C₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルケニル、置換C₁-C₆アルケニル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C₁-C₆アルコキシ、C₅-C₁₀アリールオキシ、置換C₅-C₁₀アリールオキシ、C₁-C₆アルキルアミノ、C₅-C₁₀アリールアミノ、置換C₅-C₁₀アリールアミノ、ジ-(C₁-C₆アルキル)アミノ、ジ-(C₅-C₁₀アリール)アミノ、ジ-(置換C₅-C₁₀アリール)アミノ、C_1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C_6-10アリールアシルオキシ、C_1-10ヒドロカルビルアミド、C_6-10アリールアミド、カルボキシ、C_1-10ヒドロカルビルオキシホルミル、C_6-10アリールオキシホルミル、カルバモイル、C_1-10ヒドロカルビルアミノホルミル、またはC_6-10アリールアミノホルミルであり、ここで、ヘテロアリール環は、単環式または縮合環式芳香族ヒドロカルビルであって、N、O、またはSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、それぞれの置換された基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ、モノ-、ジ-、もしくはトリ-ハロゲン化C_1-6アルキル、アミノ、C_1-6アルキルアミノ、C_1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C_1-10ヒドロカルビルアミド、C_6-10アリールアシルオキシ、またはC_6-10アリールアミドからなる群から選択され、
R¹およびR²は、同一であっても異なっていてもよく、ここで、R¹は、ベンゼン環のo-、m-、またはp-位にあり得る1〜3個の置換基を表すことができ、R²は、1〜3個の置換基を表すことができ（YがCHである場合には、R²は、3-、4-、5-、または6-位にあり得る最大3個の置換基を表し、YがNである場合には、R²は、複素環の4-、5-、または6-位にあり得る最大2個の置換基を表す）、
R³およびR’³は、独立して、H、アルキル、置換ヒドロカルビル、アルケニル、置換アルケニル、C₁-C₆アルコキシ、C₅-C₁₀アリールオキシ、置換アリールオキシ、C₁-C₆アルキルアミノ、C₅-C₁₀アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジ-(C₁-C₆アルキル)アミノ、C_1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C_6-10アリールアシルオキシ、C_1-10ヒドロカルビルアミド、C_6-10アリールアミド、C_1-10ヒドロカルビルオキシホルミル、C_6-10アリールオキシホルミル、カルバモイル、C_1-10 ヒドロカルビルアミノホルミル、またはC_6-10アリールアミノホルミルであり、ここで、ヘテロアリール環は、単環式または縮合環式芳香族ヒドロカルビルであって、N、O、またはSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、それぞれの置換された基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ、モノ-、ジ-、もしくはトリ-ハロゲン化C_1-6アルキル、アミノ、C_1-6アルキルアミノ、C_1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C_1-10ヒドロカルビルアミド、C_6-10アリールアシルオキシ、またはC_6-10アリールアミドからなる群から選択され、
YはCHまたはNである。

【0014】

本発明の第1の側面によれば、式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物が提供され、式中YはCHである。本発明の第1の側面によれば、式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物が提供され、式中YはNである。

【0015】

本発明の第1の側面によれば、式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物が提供され、R¹、R²、R³、およびR’³が、それぞれ独立して、H、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、C₁-C₆アルキル、置換C₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルケニル、置換C₁-C₆アルケニル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C₁-C₆アルコキシ、C₅-C₁₀アリールオキシ、置換C₅-C₁₀アリールオキシ、C₁-C₆アルキルアミノ、C₅-C₁₀アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジ-(C₁-C₆アルキル)アミノ、C_1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C_6-10アリールアシルオキシ、C_1-10ヒドロカルビルアミド、C_6-10アリールアミド、カルボキシ、C_1-10ヒドロカルビルオキシホルミル、C_6-10アリールオキシホルミル、カルバモイル、C_1-10ヒドロカルビルアミノホルミル、またはC_6-10アリールアミノホルミルであり、ここで、ヘテロアリール環は、単環式または縮合環式芳香族ヒドロカルビルであって、N、O、またはSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、それぞれの置換された基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ、モノ-、ジ-、もしくはトリ-ハロゲン化C_1-6アルキル、アミノ、C_1-6アルキルアミノ、C_1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C_1-10ヒドロカルビルアミド、C_6-10アリールアシルオキシ、またはC_6-10アリールアミドからなる群から選択され、ここで、R¹は、ベンゼン環のo、m、またはp位にあり得る1〜3個の置換基を表すことができ、R²は、複素環の3、4、または5位にあり得る1〜2個の置換基を表すことができる。本発明の第1の側面の一実施態様では、R¹、R²、R³、およびR’³が、それぞれ独立して、H、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、C₁-C₆アルキル、置換C₁-C₆アルキル、またはC₁-C₆アルコキシであり、ここで、ヘテロアリール環は、単環式または縮合環式芳香族ヒドロカルビルであって、N、O、またはSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、それぞれの置換された基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ、モノ-、ジ-、もしくはトリ-ハロゲン化C_1-6アルキル、アミノ、C_1-6アルキルアミノ、C_1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C_1-10ヒドロカルビルアミド、C_6-10アリールアシルオキシ、またはC_6-10アリールアミドからなる群から選択される。本発明の第1の側面の一実施態様では、R¹、R²、R³、およびR’³が、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、C₁-C₆アルキル、C₁-C₃アルコキシエチル、またはC₁-C₆アルコキシである。本発明の第1の側面の一実施態様では、R¹、R²、R³、およびR’³が、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、C₁-C₄アルキル、またはC₁-C₄アルコキシである。本発明の第1の側面の一実施態様では、R¹、R²、R³、およびR’³が、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、メトキシエチル、メトキシ、またはエトキシである。

【0016】

本発明の第1の側面によれば、式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物が提供され、式中、YはCHである。本発明の第1の側面の一実施態様では、YはNである。本発明の第1の側面の一実施態様では、YはCHである。

【0017】

本発明の第1の側面による式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物であって、R¹は、H、2-F、4-F、2,3-ジフルオロ、2,4-ジフルオロ、2,5-ジフルオロ、または2,6-ジフルオロであり、R²は、H、メチル、またはメトキシであり、R³は、H、メチル、またはメトキシである。本発明によれば、例えば、R¹が2,6-ジフルオロであるという場合は、式Iの構造の左側にあるベンゼン環が、2-および6-位においてフッ素原子で置換されていることを意味し、他の同様の記載も、同様の意味を有する。

【0018】

本発明の第1の側面の一実施態様では、式Iの化合物、または、その互変異性体、ラセミ体、光学異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物が提供され、

【化3】

式中、
R¹は、Hを表すか、または、ハロゲン（例えばF、Cl、Br、I）から選択される1〜3個の（例えば1〜2個の）置換基を表し、
R² は、Hを表すか、または、ハロゲン（例えばF、Cl、Br、I）、およびC_1-6アルキル（例えば、C_1-4アルキルまたはC_1-3アルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソ-ブチル、n-ブチル、tert-ブチル）からなる群から選択される、1〜3個の（例えば1〜2個の）置換基を表し、
R³およびR’³は、それぞれHであり、
Yは、CHである。

【0019】

本発明の第1の側面によれば、式Iの化合物であって、
1-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-メチル]-ピリジン-2(1H)-オン、
1-{[1-(2-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン、
1-{[1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン、
1-{[1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン、
5-ブロモ-1-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-メチル]-ピリジン-2(1H)-オン、
5-ブロモ-1-{[1-(2-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン、
5-ブロモ-1-{[1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン、
5-ブロモ-1-{[1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン- 2(1H)-オン、
1-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-メチル]-4-メチル-ピリジン-2(1H)-オン、
1-{[1-(2-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-4-メチル-ピリジン-2(1H)-オン、
1-{[1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-4-メチル-ピリジン-2(1H)-オン、および
1-{[1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-4-メチル-ピリジン-2(1H)-オン
からなる群から選択される化合物、または、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物が提供される。

【0020】

本発明の第2の側面は、本発明の上記第1の側面のいずれかの事項による式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物の使用であって、5-HT系の機能障害に関連する中枢神経系疾患（例えば、うつ病、不安症、躁病、認知障害、統合失調症、パーキンソン病、疼痛、薬物依存（または薬物中毒）および再発、各種心理ストレス障害および恐怖、食欲不振症、睡眠障害、性機能障害、胃腸障害（例えば嘔気、嘔吐、等）、呼吸抑制、腎機能障害、または内分泌系および免疫系機能障害）の予防または治療のための医薬、または、5-HT機能および5-HT機能障害に関連する疾患を研究するためのツール薬としての医薬の製造ための、使用に関する。

【0021】

本発明の第3の側面は、本発明の上記第1の側面のいずれかの事項による式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物の使用であって、5-HT_1ARおよび5-HT再取り込みの調節活性を有する医薬の製造のための、使用を提供する。

【0022】

本発明の第4の側面は、医薬組成物を提供し、この医薬組成物は、本発明の上記第1の側面のいずれかの事項による式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、またはその薬学的に許容される塩の、少なくとも1つ、および、任意で、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。この側面によれば、本発明はさらに、うつ病、不安症、躁病、認知障害、統合失調症、パーキンソン病、疼痛、薬物依存（または薬物中毒）および再発、各種心理ストレス障害および恐怖、食欲不振症、睡眠障害、性機能障害、胃腸障害（例えば嘔気、嘔吐、等）、呼吸抑制、腎機能障害、または内分泌系および免疫系機能障害のような、5-HT系の機能障害に関連する神経系疾患（例えば中枢神経系疾患）の予防または治療のための、または、5-HTの機能および5-HT機能障害に関連する疾患を研究するためのツール薬としての、上記医薬組成物の使用に関する。

【0023】

本発明の第5の側面は、うつ病、不安症、認知障害、躁病、統合失調症、パーキンソン病、疼痛、薬物依存（または薬物中毒）および再発、各種心理ストレス障害および恐怖、食欲不振症、睡眠障害、性機能障害、胃腸障害（例えば嘔気、嘔吐、等）、呼吸抑制、腎機能障害、または内分泌系および免疫系機能障害のような、5-HT系の機能障害に関連する神経系疾患（例えば中枢神経系疾患）の予防または治療のため方法、または、5-HTの機能および5-HT機能障害に関連する疾患を研究するための方法を提供し、その方法は、予防上および／または治療上有効な量の、本発明の上記第1の側面のいずれかの事項による式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要としている患者に投与することを含み、または、その方法は、本発明の上記第1の側面のいずれかの事項による式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を、5-HTの機能および5-HT機能障害に関連する疾患を研究するための実験において使用することを含む。

【0024】

本発明の第6の側面は、本発明の上記第1の側面のいずれかの事項による式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩を調製する方法を提供し、その方法は、以下の工程：
a) 式IIのケトン化合物を、

【化4】

塩基の存在下でMe₃SIまたはMe₃SOIと反応させて、式IIaのエポキシドに転換させる工程、

【化5】

b) 工程a)で得られた式IIaのエポキシドを、触媒の存在下または非存在下で、加熱しながら、式IIIのヒドロキシ化合物と反応させて、

【化6】

式Iの化合物を得るか、

【化7】

または、工程a)で得られた式IIaのエポキシドを、触媒の存在下または非存在下で、加熱しながら、水の存在下で式III’のアミン化合物と反応させて、

【化8】

式Iの化合物を得る工程

【化9】

を含み、ここで、可変要素は、それぞれ、本発明の上記第1の側面のいずれかの事項における式Iの化合物の場合と同じように定義される。

【0025】

式IIのカルボニル化合物が、対応するベンジルアミンIVを、置換アクリル酸メチル／エチルVおよびV’を用いた付加反応に付して、置換ベンジルアミンIV’およびIV’’を生成し、その後、IV’’を、塩基の触媒下で分子内エステル縮合反応に付し、それから鹸化反応および脱炭酸反応に付することにより、順序だてて調製される、本発明の第6の側面による方法。あるいは、ピペリジン環が置換されていない場合には、対応する塩化ベンジルVIまたは臭化ベンジルVI’の、塩基の存在下における反応によって、式II’のカルボニル化合物を調製することもできる。

【0026】

あるいは、
a) 式Iの化合物（R¹ = H）が、クロロギ酸フェニルと反応し、それから塩基性加水分解を行ってベンジルを取り除き、以下の式VIIの化合物を得、

【化10】

b) 式VIIの化合物が、対応するアルデヒドと反応して、還元的アルキル化を起こし、または、塩基の存在下で、対応するハロゲニドもしくはスルホネートVIと反応して、式Iの化合物を得、

【化11】

ここで、可変要素は、それぞれ、本発明の上記第1の側面のいずれかの事項における式Iの化合物の場合と同じように定義される。

【0027】

本発明の第7の側面は、うつ病、不安症、躁病、認知障害、統合失調症、疼痛、等のような、5-HT系の機能障害に関連する神経系疾患（例えば中枢神経系疾患）の予防または治療に有用な化合物、または、5-HTの機能および5-HT機能障害に関連する疾患を研究するためのツール薬として有用な化合物に関し、この化合物は、本発明の上記第1の側面のいずれかの事項による式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物として定義される。

【0028】

本発明の第8の側面は、うつ病、不安症、躁病、認知障害、統合失調症、パーキンソン病、疼痛、薬物依存（または薬物中毒）および再発、各種心理ストレス障害および恐怖、食欲不振症、睡眠障害、性機能障害、胃腸障害（例えば嘔気、嘔吐、等）、呼吸抑制、腎機能障害、または内分泌系および免疫系機能障害のような、5-HT系の機能障害に関連する神経系疾患（例えば中枢神経系疾患）の予防または治療に有用な医薬組成物、または、5-HTの機能および5-HT機能障害に関連する疾患を研究するためのツール薬として有用な医薬組成物に関し、この医薬組成物は、本発明の上記第1の側面のいずれかの事項による式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物の、少なくとも1つを含み、任意で、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。

【0029】

本発明のいずれかの側面の特徴、または、いずれかの側面のいずれかの事項の特徴は、互いに矛盾しない限りにおいて、他のいずれかの側面、または、他のいずれかの側面のいずれかの事項にとっても適しており、もし必要ならば、互いの間で使用される対応する特徴は、適切に改変することもできる。本発明において、例えば、「本発明の第1の側面のいずれかの事項」と言及された場合には、「いずれかの事項」とは、第1の側面のいずれかの下位側面を表し、同様の形で言及される他の側面も、同じ意味を有する。
本発明の側面および特徴を、以下のようにさらに説明する。

【0030】

［発明の詳細な説明］
本発明において引用されるすべての文献に関しては、その内容全体が引用により本発明に組み入れられ、これらの文献の意味が本発明の意味と合致しない場合には、本発明の表現が使用される。さらに、本発明で使用されるすべての用語および語句は、当業者によく知られる通常の意味を有するが、それでもなお、本発明においてこれらの用語および語句を詳細に例証して説明することが望まれ、その言及された用語および語句が、当業者によく知られるものとは異なる意味を有する場合には、本発明において表示された意味が使用される。

【0031】

本発明において、「ハロ」、「ハロゲン」「ハル（Hal）」、または「ハロゲン化された」という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のことを指す。

【0032】

本発明において、「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」という用語は、この技術分野でよく知られた通常の意味を有し、その意味とは、直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基であり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、アリル、プロペニル、プロピニル、等があるが、これらに限定されず、また、「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」は、「ヒドロカルビル」と総称することができる。本発明の好ましい一実施態様では、「ヒドロカルビル」はアルキルを示し、それはアルキルおよびシクロアルキルを含み、特にアルキルであり、例えばC₁-C₆アルキルである。

【0033】

本発明で使用される場合、「アリール」という用語は、例えばフェニル、ナフチルであるが、これらに限定されない。

【0034】

本発明で使用される場合、「置換または非置換C₁-C₆アルキル」という語句は、特定された数の炭素原子を有する置換または非置換アルキル基を表し、その例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、へキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0035】

本発明の式Iの化合物において、置換基が環の内部につながっている場合には、その置換基はその環のいずれの置換可能位を置換していてもよいことを表し、例えば、オキソ-アザ環のYがCHである場合には、その環は、

【化12】

であり、式中、R²置換基は、環の3-、4-、5-、または6-位に位置し得る。さらに、例えば、R²は、その環上の1つの、またはそれより多くの、置換基であり得、例えば環上の2つ、3つ、4つ、5つの置換基であってもよいが、ただしこれは、その環上のR²置換基が化学原子価の要件を満たす限りにおいてである。本発明において、例えばR¹置換基についての同様な記述は、同様の意味を有する。

【0036】

本発明において、「C₁-C₆アルキル」および「C_1-6アルキル」という基は同じ意味を有し、どちらも、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを表す。他の同様な状況も同様に理解することができる。

【0037】

式Iの化合物におけるYに関しては、それぞれ独立してCまたはNであり得る。Yが、それが所在している6員環の化学原子価の要件を満たすべきであることは、当業者が理解することである。例えば、R²が水素である場合、YはCであり、6員環はピリジン-2(1H)-オン環を形成し、従ってYは-CH-ラジカルとなる。もしYが窒素ならば、6員環は、ピリミジン-2(1H)-オン環を形成する。

【0038】

本発明の第1の側面によれば、式Iの化合物において、R¹およびR²は、好ましくは、H、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルバモイル、またはフェノキシであり、R³およびR’³は、好ましくは、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、または2-メトキシであり、Yは、好ましくは、CHまたはNである。

【0039】

本発明の第1の側面によれば、式Iの化合物において、R¹は、好ましくは、H、2-フルオロ、4-フルオロ、2,3-ジフルオロ、2,4-ジフルオロ、2,5-ジフルオロ、または2,6-ジフルオロであり、R²は、好ましくは、H、臭素、またはメチルであり、R³は、好ましくは、H、メチル、または2-メトキシであり、Yは、好ましくは、CHまたはNである。

【0040】

本発明の式Iの化合物は、好ましくは、以下の実施例の化合物である。

【0041】

本発明の好ましい実施態様では、上記化合物は、1-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-メチル]-ピリジン-2(1H)-オン、および1-{[1-(2-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オンである。

【0042】

本発明の教示によれば、本発明の式Iの化合物は、この技術分野でよく知られた知識に従って合成することができ、すなわち、対応するケトンとトリメチルスルホニウムブロミド／ヨージドまたはスルホキシドとの間のダルツェン反応で置換エポキシIIaを調製し、それからそのエポキシIIaを、炭酸カリウムやトリエチルアミンのような塩基性触媒の存在下もしくは非存在下で、置換2-ヒドロピリジンIIIと反応させることによって、調製することができ、あるいは、対応するエポキシドIIaを、水の存在下で、置換2-アミノピリジンIII’と反応させることによって、調製することができる。

【化13】

【0043】

ケトンIIの合成は、置換ベンジルアミンIVを、対応するアクリレートVおよびV’と反応させて、N-置換ベンジルアミンIV’およびIV’’を調製し、それからベンジルアミンIV’’をさらにエステル縮合、鹸化、および脱炭酸反応に付して、対応するケトンIIを得ることにより、または、置換ベンジルクロリドVIもしくはベンジルブロミドVI’を、塩基の存在下で、4-ピペリドン塩酸塩と反応させることにより、順序だてて実施することができる。

【化14】

【0044】

本発明の式Iの化合物を調製する方法の別の実施態様において、その方法は、対応する非置換アミノアルコールI₀（R₁ = H）をクロロギ酸フェニルと反応させること、それから塩基性加水分解に付してベンジルを除去して4,4-二置換ピペリジンVIIに転換させること、それからピペリジンVIIを、対応するアルデヒドを用いて還元的アルキル化に付すか、または、対応するハロゲニドもしくは活性エステルを用いてアルキル化に付して、式Iの化合物を得ることを含む。

【化15】

【0045】

式Iの化合物を調製するための本発明の方法において、反応に使われる様々な原材料は、この技術分野の既存の知識に従って当業者が得ることができるか、もしくは文献中で知られた方法に従って調製することができるか、または、市販されている。反応中で使われる中間体、原材料、試薬、および反応条件は、この技術分野の既存の知識に従って、適切に改変することができる。あるいは、当業者は、本発明において、列挙されていない式Iの他の化合物を、本発明の第2の側面に従って合成することもできる。

【0046】

本発明によれば、「5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）系の機能障害に関連する神経系疾患」という用語は、5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）系の機能障害により直接的または間接的に引き起こされる神経系疾患（例えば中枢神経系疾患）、たとえば、うつ病、不安症、認知障害、躁病、統合失調症、パーキンソン病、疼痛、薬物依存（または薬物中毒）および再発、各種心理ストレス障害および恐怖、食欲不振症、睡眠障害、性機能障害、胃腸障害（例えば嘔気、嘔吐、等）、呼吸抑制、腎機能障害、または内分泌系および免疫系機能障害を表す。

【0047】

本発明によれば、式Iの化合物の薬学的に許容される塩は、酸付加塩、または塩基と共に形成された塩であってもよい。酸付加塩は、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩があるが、これらに限定されない）、または、有機酸塩（例えば、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩があるが、これらに限定されない）であり得る。式Iの化合物が塩基と共に形成する塩は、アルカリ金属塩（例えば、リチウム、ナトリウム、およびカリウムの塩があるが、これらに限定されない）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウムの塩があるが、これらに限定されない）、有機塩基の塩（例えばジエタノールアミンの塩およびコリンの塩があるが、これらに限定されない）、またはキラル塩基の塩（例えばアルキルフェニルアミンの塩があるが、これに限定されない）であり得る。

【0048】

本発明の化合物の溶媒和物は、水和物であってもよく、または、アルコール（例えばエタノール）のような他の結晶溶媒を含んでもよい。

【0049】

本発明によれば、式Iの化合物は、シス／トランス異性体を含むことができ、本発明は、これらのシス異性体およびトランス異性体、ならびにその混合物にも関わる。もし必要ならば、混合物の分割のための従来法に従って、または、例えば立体選択的合成によって、単一の立体異性体を調製することができる。移動性の水素原子がある場合には、本発明は、式Iの化合物の互変異性体にも関する。

【0050】

本発明によれば、式Iの化合物およびその立体異性体は、うつ病、不安症、躁病、認知障害、統合失調症、パーキンソン病、疼痛、薬物依存（または薬物中毒）および再発、各種心理ストレス障害および恐怖、食欲不振症、睡眠障害、性機能障害、胃腸障害（例えば嘔気、嘔吐、等）、呼吸抑制、腎機能障害、または内分泌系および免疫系機能障害のような、5-HT系の機能障害に関連する疾患の予防または治療のための医薬において有用であり、この医薬は、動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに使用される。

【0051】

本発明は、従って、式Iの化合物の少なくとも1つ、または、その薬学的に許容される塩および／またはその立体異性体の、有効量を、活性成分として含み、従来型の薬学賦形剤またはアジュバントを含む、医薬組成物にも、さらに関係する。本発明の医薬組成物は、通常、0.1〜90重量%の式Iの化合物および／またはその薬学的に許容される塩を含む。この薬学組成物は、この技術分野で知られる方法によって調製することができる。この目的のために、もし必要ならば、式Iの化合物および／またはその立体異性体を、固形状または液状の薬学的に許容される賦形剤および／またはアジュバントの1つ以上と組み合わせ、ヒトへの投与に適した適用形態または投与形態を形成する。

【0052】

本発明の式Iの化合物、またはそれを含む医薬組成物は、単位投与剤形で投与することができ、投与経路は、経口投与、筋肉内投与、皮下投与、経鼻投与、口内粘膜投与、皮膚投与、腹腔内投与、または直腸投与のような、腸管内投与または非経口投与であり得る。投与剤形は、例えば、錠剤、カプセル、ドロップピル、エアロゾル、丸剤、粉末、溶液、懸濁液、エマルション、顆粒、リポソーム、経皮剤、バッカル錠、坐剤、凍結乾燥粉末注射であり得、通常の調製物、徐放調製物、放出制御調製物、および、各種微小粒子投与システムであり得る。ユニット剤形を錠剤に加工するためには、この技術分野でよく知られる様々な担体を広く使用することができる。担体の例としては、例えば、希釈剤および吸収剤（例えば、デンプン、デキストリン、硫酸カルシウム、乳糖、マンニトール、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸アルミニウム）、湿潤剤および結合剤（例えば、水、グリセロール、ポリエチレングリコール、エタノール、プロパノール、デンプンスラリー、デキストリン、シロップ、ハチミツ、ブドウ糖溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン粘液、カルボキシメチルセルロースナトリウム、シェラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン）、崩壊剤（例えば、乾燥デンプン粉末、アルギネート、寒天粉末、ラミナリン粉末、炭酸水素ナトリウムおよびクエン酸、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ドデシル硫酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース）、崩壊抑制剤（例えば、ショ糖、トリステアリン、カカオ脂、硬化油）、吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム塩、ドデシル硫酸ナトリウム）、潤滑剤（例えば、滑石、シリカ、トウモロコシデンプン、ステアレート、ホウ酸、流動パラフィン、ポリエチレングリコール）が挙げられる。錠剤は、被覆錠剤、例えば、糖衣錠剤、薄膜被覆錠剤、腸溶錠、または二重層錠剤もしくは多層錠剤に、さらに加工することができる。投与ユニットを丸薬に加工するためには、この技術分野でよく知られる様々な担体を使用することができる。担体の例としては、例えば、希釈剤および吸収剤（例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、水添植物油、ポリビニルピロリドン、Gelucire（登録商標）、カオリン、タルク）、結合剤（例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム、ゼラチン、エタノール、ハチミツ、液糖、コメデンプン(米糊)またはコムギデンプン(面糊)）、崩壊剤（例えば、寒天粉末、乾燥デンプン粉末、アルギネート、ドデシルスルホン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロースが挙げられる。投与ユニットを坐薬に加工するためには、この技術分野でよく知られる様々な担体を広く使用することができる。担体の例としては、例えば、ポリエチレングリコール、レシチン、カカオ脂、脂肪族アルコール、脂肪族アルコールのエステル、ゼラチン、半合成エステルが挙げられる。投与ユニットをカプセルに加工するためには、有効成分としての式Iの化合物またはその立体異性体を、様々な担体と混合し、得られる混合物を、硬質ゼラチンカプセル殻または軟質カプセルに入れる。有効成分としての式Iの化合物またはその立体異性体を、マイクロカプセルに加工するか、水性媒体に懸濁して懸濁液とするか、または硬いカプセルに入れるか、または注射剤に加工することもできる。投与ユニットを注射用調製物（例えば、溶液、エマルション、凍結乾燥粉末注射および懸濁液）に加工するためには、この技術分野で知られるあらゆる希釈剤（例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、1,3-プロピレングリコール、エトキシル化イソステアリルアルコール、多酸化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル）を使用することができる。さらに、等張性注射液を調製するためには、適量の塩化ナトリウム、ブドウ糖、またはグリセロールを注射調製物に加えることができ、従来型の共溶媒、緩衝剤、およびpH調整剤をさらに加えることができる。

【0053】

さらに、もし必要ならば、着色剤、防腐剤、香料、矯味剤、甘味剤、あるいはその他の材料を、この医薬調製物に加えることもできる。

【0054】

式Iの化合物またはその立体異性体の投与量は、例えば、予防または治療されるべき疾患の特性および重症度、患者または動物の性別、年齢、体重および個々の反応、使用される具体的な化合物、投与経路および時間、など、多くの因子に依存する。投与量は、単回投与形態によるものであってもよいし、いくつかの投与形態（例えば、2つ、3つ、または4つの投与形態）に分けてもよい。

【0055】

本発明で使用される「組成物」という用語は、指定の原料を指定の量含む製品、および、指定量の指定原料の組合せから直接的または間接的に産生される、あらゆる製品を表す。

【0056】

本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、得られる活性化合物量が、具体的な患者、組成物および投与経路に応じた所望の治療的応答を獲得できるように、変えることができる。投与量レベルは、具体的な化合物の活性、投与経路、治療されるべき疾患の重症度、ならびに患者の状態および過去の病歴に応じて、選択することができる。しかしながら、化合物の投与量は、所望の治療的効果を達成するために要求されるレベルよりも低いレベルから始めて、その所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させる、というのが、この技術分野における方法である。

【0057】

上記の治療および／または予防、あるいは、他の治療および／または予防のために使用する際、治療上および／または予防上有効な量の本発明の化合物は、純粋な形態で使用することもできるし、または、薬学的に許容されるエステルもしくはプロドラッグ形態で使用することもできる（これらの形態が存在する状況では）。あるいは、化合物は、その化合物および1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物中において、投与することもできる。「治療上および／または予防上有効な量」という用語は、障害の治療において理にかなった有効性／リスク比を有する、何らかの医学的治療および／または予防に適した化合物の有効量を表す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の1日当たりの総投与量が、主診医によって、信頼できる医学的判断の範囲内で決定され得ることは、理解されるはずである。具体的な患者に関して、具体的な治療的有効量は、多くの因子に依存し得るが、それらの因子としては、治療される障害およびその障害の重症度、使用される具体的な化合物の活性、使用される具体的な組成物、患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別、および食生活、具体的に使用される化合物の投与時間、投与経路、および排泄率、治療の継続時間、使用される具体的な化合物と一緒にまたは同時に使用される薬剤、ならびに、医学分野で知られる同様の因子が挙げられる。例えば、化合物の投与量を、所望の治療的効果を達成するために要求されるレベルよりも低いレベルから始めて、その所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させる、というのが、この技術分野における方法である。一般的に、哺乳類、特にヒトに対して使用される、本発明の式Iの化合物の投与量は、1日当たり体重1kgにつき0.001〜1000 mgであり、例えば1日当たり体重1kgにつき0.01〜100 mgであり、例えば1日当たり体重1kgにつき0.01〜10 mgである。

【発明の効果】

【0058】

本発明による化合物は、本発明の様々な疾患または障害を、効果的に予防および／または治療することができる。

【図面の簡単な説明】

【0059】

【図1】図1は、本発明の実施例化合物1（YL-0911）および陽性薬剤ブスピロン、8-OH-DPATの、5-HT_1A受容体放射性リガンドに対する競合的結合曲線を示す。

【図2】図2は、本発明の実施例化合物1（YL-0911）、ならびにその陽性薬剤であるデュロキセチンおよびフルオキセチンの、SERT放射性リガンドに対する競合的結合曲線を示す。

【図3】図3は、ラットのシナプトソームの粗調製物における、本発明の実施例化合物1（YL-0911）およびその陽性薬剤の、5-HT再取り込みに対する阻害曲線を示す。

【発明を実施するための形態】

【0060】

本発明の実施態様を、実施例と組み合わせて、以下に詳細に説明するが、以下の実施例は、本発明の範囲を限定するためではなく、発明を説明するために用いられているだけであることは、当業者が理解することである。具体的な技術または条件が実施例において説明されていない場合は、本技術分野の文献に記載されているか、または製品の説明書に提示されている、技術または条件が採用される。使用された試薬または機器のうち、製造者が示されていないものは、すべて市場で購入できる従来型の製品である。

【実施例】

【0061】

鍵となる中間体の合成

【0062】

1) N,N-ビス(β-メトキシカルボニルエチル)ベンジルアミン
室温で、18.9g（0.22モル）のアクリル酸メチルおよび100mLのメタノールを、500mLの三ツ口ボトルに加え、10.7g（0.1モル）のベンジルアミンと50mLのメタノールとの混合溶液を、撹拌中の上記三ツ口ボトルに、一滴ずつゆっくりと添加した。温度は自然に上昇し、そして反応系の温度が50℃を超えないように、添加速度を調整した。この添加後、反応物を室温で0.5時間撹拌し、還流下で8時間反応させた。反応の完了後、未反応のメタノールおよびアクリル酸メチルを、減圧蒸留で除去し、淡黄色の油状産物であるN,N-ビス(β-メトキシカルボニルエチル)ベンジルアミンを得た（27.3g、収率98%、bp 174〜176℃／533Pa）。

【0063】

2) 1-ベンジル-4-ピペリドンの合成
500mLの丸底フラスコに、200mLの無水トルエンおよび4.5g（0.11モル）のナトリウムメトキシドを加えた。反応物を60℃に加熱して、しばらく撹拌し、28g（0.1モル）のN,N-ビス(β-メチルプロピオネート)ベンジルアミンが溶解した50mLのトルエン溶液を、一滴ずつゆっくりと添加した。反応溶液はすぐに粘稠性になったので、撹拌速度を上昇させた。この添加後、反応物を8時間還流させた。反応の完了後、還流を停止させて、反応物を室温まで冷ました。少量の水を加えて、未溶解の物質を溶解させた。反応物を静置して層に分離させ、トルエン相を濃縮塩酸（50mL×3）で抽出し、水相と塩酸相とを組み合わせた。還流下で6時間反応させた後、反応物を室温まで冷まし、水酸化ナトリウム溶液を加えてpH値を約8〜9に調節した。酢酸エチル（100mL×3）で抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留して溶媒を回収し、淡黄色の油状液体である1-ベンジル-4-ピペリドンを得た（15g、収率80%、bp: 136-142℃／400Pa。¹H-NMR (CDCl₃, ppm) δ: 7.32-7.34 (5H, m), 3.60 (2H, s), 2.72 (4H, s), 2.43 (4H, s)）。

【0064】

3) トリメチルスルホキシドのヨウ素塩の合成
500mLの丸底フラスコに、156g（2モル）のDMSOおよび142g（1モル）のヨウ化メチルを加えた。反応物を高性能還流装置に入れ、3日間反応させた。反応の完了後、反応物を冷まし、濾過し、水で2回結晶化させて、白色結晶状固体であるトリメチルスルホキシドのヨウ素塩を得た（130g、収率：約: 60%、mp: 203℃（昇華））。

【0065】

4) N-ベンジル-1-オキサ-6-アザスピロ[2,5]-オクタンの合成
18.9g（0.1モル）の1-ベンジル-4-ピペリドン、24.2g（0.11モル）のトリメチルスルホキシドヨウ素塩、0.5gのテトラブチルアンモニウムブロミド、および200mLのトルエンを、500mLの丸底フラスコに加え、室温で、60mLの（15%）水酸化ナトリウム溶液を、一滴ずつゆっくりと添加した。反応物を80℃に加熱し、8時間反応させ、それから室温に冷ました。トルエン相を分離し、水相をトルエン（50mL×3）で抽出した。トルエン相を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸留して溶媒を回収し、淡黄色の油状液体であるN-ベンジル-1-オキサ-6-アザスピロ[2,5]-オクタンを得た（19g、収率：93%。¹H-NMR (CDCl₃, ppm) δ: 7.31-7.33 (5H, m), 3.56 (2H, s), 2.64 (2H, s), 2.53-2.62 (4H, m), 1.52-1.86 (4H, m)）。

【0066】

5) 1-(2-フルオロベンジル)-4-ピペリドンの合成
64.00g（0.443モル）のo-フルオロベンジルクロリドを秤量し、そこに250mLのジクロロメタンを加えた。62.40g（0.406モル）の4-ピペリドン塩酸塩一水和物を撹拌下で加え、それから、91.00g（0.899モル）のトリエチルアミンを、冷水による冷却および撹拌下で一滴ずつ添加した。反応物を室温で4.5時間撹拌し、その後、還流下で撹拌して一晩反応させた。翌日、反応物を冷まし、濾過して固形物を除去し、ジクロロメタンとエチルエーテルで順番に洗浄し、組み合わせ、水で洗浄して、乾燥させ、溶媒を回収して、68.95gの粗生成物（82.00%）を得、これを次の反応に直接使用した。

【0067】

6) N-(2-フルオロベンジル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2,5]-オクタンの合成
68.95g（0.333モル）の1-(2-フルオロベンジル)-4-ピペリドン粗生成物を反応ボトルに加え、290mLのトルエンを加えた。撹拌しながら、反応物を油浴中で80℃にて加熱し、それから、83.00g（0.377モル）のヨウ化トリメチルスルホキシドおよび2.20g（0.0065モル）の硫酸水素テトラブチルアンモニウムを、順番に反応物に加えた。それから、90mLの水溶液に溶解した28.40g（0.710モル）の水酸化ナトリウムを、撹拌下、一滴ずつ反応物に添加した。この添加後、反応物を、80℃の浴槽温度において一晩撹拌した。翌日、反応物を冷まし、水で二回洗浄し、少量のトルエンで抽出し、組み合わせ、溶媒を回収して、淡黄色液体（54.70g（74.2%））、すなわち粗製の目的産物を得た。¹H-NMR (CDCl₃, ppm) δ: 7.394 (1H, dt, J₁ = 7.56 Hz, J₂ = 1.68 Hz), 7.254 (1H, m), 7.118 (1H, ddd, J₁ = 7.56 Hz, J₂ = 1.12 Hz), 7.037 (1H, dtd, J₁ = 8.96 Hz, J₂ = 1.12 Hz), 3.562 (2H, d, J = 1.12 Hz), 2.647 (2H, s), 2.637 (4H, m), 1.820 (2H, m), 1.569 (2H, m)。

【0068】

7) 1-(4-フルオロベンジル)-4-ピペリドンの合成
58.10g（0.402モル）の4-フルオロベンジルクロリドを秤量し、250mLのジクロロメタンをこれに加え、それから62.00g（0.404モル）の4-ピペリドン塩酸塩一水和物を加えた。その後、86.00g（0.850モル）のトリエチルアミンを、30〜40℃の浴槽温度における撹拌下、一滴ずつ添加した。この添加後、反応物を撹拌下で過熱して還流させ、一晩反応させた。翌日、反応物を冷まし、濾過して固形物を除去し、ジクロロメタンおよびエチルエーテルで順番に洗浄し、組み合わせ、水で洗浄して、乾燥させ、溶媒を回収して、61.10の粗生成物（73.3%）を得た（¹H-NMR (CDCl₃, ppm) δ: 7.322 (2H, m), 7.027 (2H, t, J = 8.68 Hz), 3.585 (2H, s), 2.733 (4H, t, J = 6.16 Hz), 2.441 (4H, t, J = 6.16 Hz)）。この粗生成物を、次の反応工程に直接使用した。

【0069】

8) N-(4-フルオロベンジル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2,5]-オクタンの合成
61.00g（0.295モル）の1-(4-フルオロベンジル)-4-ピペリドン粗生成物を反応ボトルに加え、260mLのトルエンをこれに加えた。油浴中で、反応物を80℃において加熱して撹拌し、それから、70.00g（0.318モル）のヨウ化トリメチルスルホキシドおよび2.70g（0.0080モル）の硫酸水素テトラブチルアンモニウムを、順番に反応物に加え、それから、120mLの水溶液に溶解した28.00g（0.700モル）の水酸化ナトリウムを、撹拌下、一滴ずつ添加した。この添加後、反応物を、80℃の浴槽温度において一晩、継続して撹拌した。翌日、反応物を冷まし、水で二回洗浄し、少量のトルエンで抽出し、組み合わせ、乾燥させ、溶媒を回収して、淡黄色液体（47.50g（72.8%））、すなわち粗製の目的産物を得た（¹H-NMR (CDCl₃, ppm) δ: 7.298 (2H, m), 7.007 (2H, m), 3.519 (2H, s), 2.565 (2H, s), 2.559 (4H, m), 1.827 (2H, m), 1.534 (2H, m)）。

【0070】

9) 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ピペリドンの合成
28.20g（0.125モル）の2,4-ジフルオロベンジルブロミドを秤量し、200mLのジクロロメタンをこれに加え、それから、62.00g（0.404モル）の4-ピペリドン塩酸塩一水和物を撹拌下で加えた。その後、86.00g（0.850モル）のトリエチルアミンを、30〜40℃の浴槽温度における撹拌下、一滴ずつ添加した。この添加後、反応物を過熱し、還流させ、一晩反応させた。翌日、反応物を冷まし、濾過して固形物を除去し、ジクロロメタンおよびエチルエーテルで順番に洗浄し、組み合わせ、水で洗浄して、乾燥させ、溶媒を回収して、61.10 gの粗生成物（73.3%）を得た（¹H-NMR (CDCl₃, ppm) δ: 7.31-7.33 (5H, m), 3.56 (2H, s), 2.64 (2H, s), 2.53-2.62 (4H, m), 1.52-1.86 (4H, m)）。この粗生成物を、次の反応工程に直接使用した。

【0071】

10) N-(2,4-ジフルオロベンジル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2,5]-オクタンの合成
28.20g（0.125モル）の1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ピペリドン粗生成物を反応ボトルに加え、200mLのトルエンをこれに加えた。油浴中で、反応物を80℃において加熱して撹拌し、29.60g（0.135モル）のヨウ化トリメチルスルホキシドおよび0.60g（0.0018モル）の硫酸水素テトラブチルアンモニウムを、順番に反応物に加え、それから、60mLの水溶液に溶解した11.40g（0.285モル）の水酸化ナトリウムを、撹拌下、一滴ずつ添加した。この添加後、反応物を、80℃の浴槽温度において一晩、継続して撹拌した。翌日、反応物を冷まし、水で二回洗浄し、少量のトルエンで抽出し、組み合わせ、乾燥させ、溶媒を回収して、淡黄色液体22.00g（73.6%）、すなわち粗製の目的産物を得た（¹H-NMR (CDCl₃, ppm) δ: 7.361 (1H, m), 6.76-6.89 (2H, m), 3.597 (2H, d, J = 1.12 Hz), 2.651 (2H, s), 2.601 (4H, m), 1.829 (2H, m), 1.545 (2H, m)）。

【0072】

［実施例1］
1-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-メチル]-ピリジン-2(1H)-オン（化合物1。本発明においてYL-0911と呼ぶこともある）の調製

【0073】

方法1：102.00 g（0.501モル）のN-ベンジル-1-オキサ-6-アザスピロ[2,5]-オクタン、および、48.20g（0.512モル）の2-アミノピリジンを秤量し、256mLのエチレングリコールモノメチルエーテルおよび25mLの水をそこに加えた。反応物を、約80℃の浴槽温度において撹拌し、2日間反応させた。まだ多量の未反応原料があることがTLCによって示され、その後、反応物を100℃に加熱して、さらに1日反応させ、室温に冷まし、減圧下で蒸留して溶媒を除去した。260mLのエタノールおよび37.20gのフマル酸をさらに反応物に加え、それからそれを溶解するために反応物を加熱して撹拌し、45℃まで自然に冷ました。30mLの無水エチルエーテルを加え、反応物を静置して固形物を沈殿させた。固形物を濾過して、少量のイソプロパノールで洗浄した。濾過物と洗浄溶液とを組み合わせ、減圧下で蒸留して溶媒を回収した。100mLの水を加え、混合物を、20.20gの水酸化ナトリウムおよび14.20gの無水酢酸ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタン（80mL×3）で抽出し、水で洗浄して、乾燥させて、溶媒を回収した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、0〜10%のメタノール-ジクロロメタンの勾配で溶出した。比較的極性を有する主成分を回収し、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、石油エーテル-テトラヒドロフランを使用して結晶化し、淡黄色の砂状結晶を得て、これを乾燥させて、約48.50gの固形物を得た（収率32.6%）。融点: 137〜139℃。¹H-NMR (CDCl₃, ppm) δ: 7.396 (1H, hept, J = 6.72, 2.24 Hz), 7.22-7.34 (6H, m), 6.641 (1H, dd→d, J = 8.92 Hz), 6.231 (1H, t×d, J = 6.72, 1.4 Hz), 4.753 (1H, s), 4.045 (2H, s), 3.530 (2H, s), 2.663 (2H, br-t), 2.401 (2H, td), 1.56-1.76 (4H, m)。塩酸塩：39.00gの結晶をTHF-EtOH（3:1）に溶解し、HCl-EtOHを用いて塩化し、無色顆粒状結晶を、38.35g、収率79.0%にて得た。融点：216〜218℃。HR-MS (m/z, TOF): C₁₈H₂₃N₂O₂、理論値：299.17595、実測値：299.17649。

【0074】

方法2：43.50g（0.214モル）のN-ベンジル-1-オキサ-6-アザスピロ[2,5]-オクタン、および19.90g（0.209モル）の2-ヒドロキシピリジンを秤量し、85mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加え、それから3.25g（0.024モル）の炭酸カリウムを加えた。反応物を、約80℃の浴槽温度において1日撹拌して反応させ、減圧下で溶媒を回収した。炭酸カリウム水溶液を残渣に加えた。混合物を、ジクロロメタンで2回抽出し、組み合わせ、水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を回収して、残渣を石油エーテル-酢酸エチルで結晶化し、無色の薄片状結晶を、46.80g、収率56.2%にて得た。融点: 137〜139℃。¹H-NMR (CDCl₃, ppm) δ: 7.392 (1H, hept, J = 6.72, 2.24 Hz), 7.22-7.34 (6H, m), 6.638 (1H, dd→d, J = 8.92 Hz), 6.232 (1H, t×d, J = 6.72, 1.4 Hz), 4.751 (1H, s), 4.041 (2H, s), 3.526 (2H, s), 2.660 (2H, br-t), 2.398 (2H, td), 1.56-1.76 (4H, m)。塩酸塩：43.00gの結晶をEtOAc-EtOH（3:1）で溶解し、それからHCl-EtOHで塩化し、無色細顆粒状結晶を、40.50g、収率86.3%にて得た。融点：217〜219℃。

【0075】

［実施例2］
1-{[1-(2-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン -2(1H)-オン（化合物2）の調製

【0076】

23.00g（0.104モル）のN-(2-フルオロベンジル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2,5]-オクタン、および10.30g（0.108モル）の2-ヒドロキシピリジンを秤量し、80mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加え、それから1.00g（0.007モル）の炭酸カリウムを加えた。反応物を、約80℃の浴槽温度において1日撹拌して反応させ、溶媒を回収した。炭酸カリウム水溶液を残渣に加えた。混合物を、ジクロロメタンで2回抽出し、組み合わせ、水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を回収し、石油エーテル-酢酸エチルで結晶化し、無色の薄片状結晶を、22.80g、収率69.3%にて得た。¹H-NMR (CDCl₃, ppm) δ: 7.372 (2H, m), 7.228 (2H, m), 7.092 (1H, t, J = 7.56 Hz), 7.020 (1H, t, J = 8.96 9.24 Hz), 6.639 (1H, d, J = 9.24 Hz), 6.228 (1H, t×d, J₁ = 6.72 Hz, J₂ = 1.12 Hz), 4.720 (1H, s), 4.036 (2H, s), 3.603 (2H, s), 2.69 (2H, dd, J₁ = 7.84 Hz, J₂ = 3.64 Hz), 2.46 (2H, t×d, J₁ = 8.40 Hz, J₂ = 2.80 Hz), 1.55-1.74 (4H, m)。この産物を、エタノール-酢酸エチル中で加熱して溶解し、温かいうちにHCl-EtOHで塩化し、自然に冷まし、無色細顆粒状結晶を得た。この結晶を、真空下で乾燥させ、20.00gの産物を得た。融点：249〜251℃。

【0077】

［実施例3］
1-{[1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン（化合物3）の調製

【0078】

4.47g（0.0202モル）のN-(4-ベンジル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2,5]-オクタン、および2.03g（0.0213モル）の2-ヒドロキシピリジンを秤量し、60mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加え、それから0.18g（0.0013モル）の炭酸カリウムを加えた。反応物を、約80℃の浴槽温度において1日撹拌して反応させ、減圧下で溶媒を回収した。炭酸カリウム水溶液を残渣に加え、この混合物をジクロロメタンで2回抽出し、組み合わせ、水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を回収した。残渣を、石油エーテル-酢酸エチルで結晶化し、無色の薄片状結晶を、4.92g、収率77.0%にて得た。融点：154〜156℃。¹H-NMR (CDCl₃, ppm) δ: 7.392 (1H, tdt, J₁ = 7.84 Hz, J₂ = 2.24 Hz), 7.22-7.29 (3H, m), 6.988 (2H, t×t, J₁ = 8.68 Hz, J₂ = 1.96 Hz), 6.642 (1H, dd→d,J = 8.40 Hz), 6.232 (1H, t×d, J₁ = 6.72 Hz, J₂ = 1.40 Hz), 4.729 (1H, s), 4.042 (2H, s), 3.484 (2H, s), 2.699 (2H, dd, J₁ = 7.56 Hz, J₂ = 3.92 Hz), 2.381 (2H, t×d, J₁ = 10.93 Hz, J₂ = 3.08 Hz), 1.55-1.70 (4H, m)。3.84gの遊離塩基を秤量し、エタノール-酢酸エチル中で加熱して溶解し、温かいうちにHCl-EtOHで塩化し、自然に冷まし、無色細顆粒状結晶を得た。この結晶を、真空下で乾燥させ、5.35gの産物を得た。融点：166〜168℃、収率：97.6％。

【0079】

［実施例4］
1-{[1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン（化合物4）の調製

【0080】

2.40g（0.0200モル）のN-(2,4-ベンジル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2,5]-オクタン、および2.00g（0.0210モル）の2-ヒドロキシピリジンを秤量し、40mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加え、それから0.25g（0.0018モル）の炭酸カリウムを加えた。反応物を、約80℃の浴槽温度において1日撹拌して反応させ、減圧下で溶媒を回収した。炭酸カリウム水溶液を残渣に加え、この混合物をジクロロメタンで2回抽出し、組み合わせ、水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を回収した。残渣を、石油エーテル-酢酸エチルで結晶化し、無色の薄片状結晶を、3.64g、収率54.4%にて得た。融点：136〜138℃。¹H-NMR (CDCl₃, ppm) δ: 7.33-7.43 (2H, m), 7.228 (1H, dd, J₁ = 6.72 Hz, J₂ = 1.68 Hz), 6.75-6.88 (2H, m), 6.643 (1H, dd, J₁ = 8.40 Hz, J₂ = 0.56 Hz), 6.235 (1H, t×d, J₁ = 6.72 Hz, J₂ = 1.40 Hz), 4.808 (1H, s), 4.041 (2H, s), 3.587 (2H, s), 2.690 (2H, dd→d, J = 11.20 Hz), 2.381 (2H, t×d→t, J₁ = 9.52 Hz, J₂ = 11.48 Hz), 1.56-1.72 (4H, m)。3.40gの結晶を取り、エタノール-酢酸エチル中で加熱して溶解し、温かいうちにHCl-EtOHで塩化し、自然に冷まし、無色細顆粒状結晶を得た。この結晶を、真空下で乾燥させ、2.80gの産物を得た。融点：178〜180℃、収率：75.5％。

【0081】

［実施例5］
5-ブロモ-1-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-メチル]-ピリジン-2(1H)-オン（化合物5）の調製

【0082】

実施例1の方法2を参照しながら、N-ベンジル-1-オキサ-6-アザスピロ[2,5]-オクタンおよび5-ブロモ-2-ヒドロキシ-ピリジンを使用して遊離塩基を調製した。融点：146〜148℃。産物をエタノール-酢酸エチルに溶解し、HCl-EtOHで塩化し、塩酸塩を収率78.5%にて得た。融点：148〜150℃。¹H-NMR (D₂O, ppm) δ: 7.594 (1H, d, J = 2.80 Hz), 7.495 (1H, dd, J₁ = 9.52 Hz, J₂ = 2.52 Hz), 7.24-7.34 (5H, m), 6.365 (1H, d, J = 9.52 Hz), 4.112 (2H, s), 3.891 (2H, s), 3.208 (2H, d, J = 13.15 Hz), 3.031 (2H, t, J₁ = 11.20 Hz, J₂ = 12.60 Hz), 1.742 (2H, t×d, J₁ = 11.20 Hz, J₂ = 3.95 Hz), 1.573 (2H, J = 14.57 Hz)。

【0083】

［実施例6］
5-ブロモ-1-{[1-(2-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン（化合物6）の調製

【0084】

7.00g（0.0316モル）のN-(2-フルオロベンジル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2,5]-オクタン、および5.50g（0.0314モル）の5-ブロモ-2-ヒドロキシ-ピリジンを秤量し、40mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加え、それから0.53g（0.004モル）の炭酸カリウムを加えた。反応物を、約80℃の浴槽温度において1日撹拌して反応させ、減圧下で溶媒を回収した。炭酸カリウム水溶液を残渣に加え、この混合物を、ジクロロメタンで2回抽出し、組み合わせ、水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を回収した。残渣を石油エーテル-酢酸エチルで結晶化し、無色の薄片状結晶を、4.20g、収率69.3%にて得た。¹H-NMR (CDCl₃, ppm) δ: 7.413 (1H, s), 7.399 (1H, dd, J₁ = 8.20 Hz, J₂ = 2.80 Hz), 7.358 (1H, t×d, J₁ = 7.28 Hz, J₂ = 1.68 Hz), 7.229 (1H, m), 7.096 (1H, t×d, J₁ = 7.56 Hz, J₂ = 1.12 Hz), 7.021 (1H, hept→t, J₁ = 9.80 Hz), 6.543 (1H, dd,J = 8.12 Hz), 3.994 (2H, s), 3.848 (1H, s), 3.602 (2H, s), 2.699 (2H, dd, J₁ = 7.56 Hz, J₂ = 3.82 Hz), 2.46 (2H, t×d, J₁ = 8.96 Hz, J₂ = 2.52 Hz), 1.54-1.74 (4H, m)。この産物を、エタノール-酢酸エチル中で加熱して溶解し、温かいうちにHCl-EtOHで塩化し、自然に冷まし、無色細顆粒状結晶を得た。この結晶を、真空下で乾燥させ、4.60gの産物を得た。融点：184〜186℃。

【0085】

［実施例7］
5-ブロモ-1-{[1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン（化合物7）の調製

【0086】

4.43g（0.0200モル）のN-(4-フルオロベンジル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2,5]-オクタン、および3.55g（0.0202モル）の5-ブロモ-2-ヒドロキシ-ピリジンを秤量し、40mLのN,N-ジメチルホルムアミドに加え、それから0.15g（0.0011モル）の炭酸カリウムを加えた。反応物を、約80℃の浴槽温度において1日撹拌して反応させ、減圧下で溶媒を回収した。炭酸カリウム水溶液を残渣に加え、この混合物を、ジクロロメタンで2回抽出し、組み合わせ、水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を回収した。残渣を石油エーテル-酢酸エチルで結晶化し、無色の薄片状結晶を、2.65g、収率33.2%にて得た。融点：181〜183℃。¹H-NMR (CDCl₃, ppm) δ: 7.419 (1H, s), 7.405 (1H, dd, J₁ = 9.80 Hz, J₂ = 2.52 Hz), 7.252 (1H, t, J = 8.68 Hz), 6.990 (2H, t, J = 8.68 Hz), 6.547 (1H, d, J = 9.80 Hz,), 4.000 (2H, s), 3.864 (1H, s), 3.480 (2H, s), 2.641 (2H, dd, J₁ = 7.84 Hz, J₂ = 3.92 Hz), 2.352 (2H, t×d, J₁ = 9.84 Hz, J₂ = 1.96 Hz), 1.53-1.73 (4H, m)。2.65gの遊離塩基を秤量し、エタノール-酢酸エチル中で加熱して溶解し、温かいうちにHCl-EtOHで塩化し、自然に冷まし、無色細顆粒状結晶を得た。この結晶を、真空下で乾燥させ、2.29gの産物を得た。融点：255〜257℃、収率：80％。

【0087】

［実施例8］
5-ブロモ-1-{[1-(2,4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン（化合物8）の調製

【0088】

実施例1の方法2を参照しながら、N-(2,4-フルオロベンジル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2,5]-オクタンおよび5-ブロモ-2-ヒドロキシ-ピリジンを原材料として使用して遊離塩基を調製した。融点：172〜174℃。産物をエタノール-酢酸エチルに溶解し、HCl-EtOHで塩化し、塩酸塩を得た。融点：271-273℃, ¹H-NMR (D₂O, ppm) δ: 7.601 (1H, s), 7.508 (1H, d, J = 9.52 Hz), 7.330 (1H, q, J₁ = 8.12 Hz, J₂ = 6.44 Hz), 6.884 (1H, q, J₁ = 8.40 Hz, J₂ = 7.00 Hz), 6.365 (1H, d, J = 9.52 Hz), 4.175 (2H, s), 3.904 (2H, s), 3.262 (2H, d, J = 11.76 Hz), 3.081 (2H, t, J₁ = 12.32 Hz, J₂ = 12.60 Hz), 1.742 (2H, t×d→t, J₁ = 11.20 Hz, J₂ = 13.44 Hz), 1.593 (2H, J = 14.56 Hz)。

【0089】

［実施例9］
1-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-メチル]-4-メチルピリジン-2(1H)-オン（化合物9）の調製

【0090】

2.23g（0.0202モル）のN-(4-ベンジル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2,5]-オクタン、および、1.13g（0.0208モル）の2-ヒドロキシ-4-メチルピリジンを秤量し、50mLの無水メタノールに加え、それから0.18g（0.0013モル）の炭酸カリウムを加えた。反応物を、約70℃の浴槽温度において1日撹拌して反応させ、減圧下で溶媒を回収した。炭酸カリウム水溶液を残渣に加え、この混合物を、ジクロロメタンで2回抽出し、組み合わせ、水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を回収した。残渣を石油エーテル-酢酸エチルで結晶化し、無色の薄片状結晶を、0.63g、収率20.2%にて得た。融点：145〜146℃。¹H-NMR (CDCl₃, ppm) δ: 7.25-7.35 (5H, m), 7.105 (1H, d, J = 7.00 Hz), 6.438 (1H, s), 6.076 (1H, d, J = 6.72 Hz), 5.004 (1H, s), 4.005 (2H, s), 3.550 (2H, s), 2.673 (2H, dd→d, J = 11.48 Hz), 2.381 (2H, t×d→t, J₁ = 9.24 Hz, J₂ = 11.20 Hz), 2.203 (3H, s), 1.54-1.70 (4H, m)。この産物を、エタノール-酢酸エチル中で加熱して溶解し、温かいうちにHCl-EtOHで塩化し、自然に冷まし、無色細顆粒状結晶を得た。この結晶を、真空下で乾燥させ、0.68gの産物を得た。融点：220〜222℃。

【0091】

［実施例10］
1-{[1-(2-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-4-メチルピリジン-2(1H)-オン（化合物10）の調製

【0092】

実施例9の方法を参照しながら、N-(2-フルオロベンジル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2,5]-オクタンおよび2-ヒドロキシ-4-メチル-ピリジンを合成のための原材料として使用して、2.69gの産物を収率40.8%にて得た。融点：122〜124℃。¹H-NMR (CDCl₃, ppm) δ: 7.390 (1H, t, J = 6.86 Hz), 7.21-7.27 (1H, m), 7.07-7.13(2H), 7.023 (1H, t, J₁ = 9.80 Hz, J₂ = 8.68 Hz), 6.433 (1H, s), 6.072 (1H, dd, J₁ = 7.01 Hz, J₂ = 1.68 Hz), 5.017 (1H, s), 3.997 (2H, s), 3.633 (2H, s), 2.705 (2H, dd→d, J = 11.48 Hz), 2.507 (2H, t×d→t, J₁ = 9.52 Hz, J₂ = 10.92 Hz), 2.201 (3H, s), 1.55-1.72 (4H, m)。この産物を、エタノール-酢酸エチル中で加熱して溶解し、温かいうちにHCl-EtOHで塩化し、自然に冷まし、無色細顆粒状結晶を得た。この結晶を、真空下で乾燥させ、2.85gの産物を得た。融点：190〜192℃。

【0093】

［実施例11］
1-{[1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-4-メチルピリジン-2(1H)-オン（化合物11）の調製

【0094】

実施例9の方法を参照しながら、N-(4-フルオロベンジル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2,5]-オクタンおよび2-ヒドロキシ-4-メチル-ピリジンを合成のための原材料として使用して、0.90gの産物を収率27.3%にて得た。融点：154〜156℃。¹H-NMR (CDCl₃, ppm) δ: 7.309 (2H, m), 7.104 (1H, d, J = 6.72 Hz), 7.000 (2H, m), 6.438 (1H, d→s), 6.081 (1H, dd, J₁ = 7.00 Hz, J₂ = 1.96 Hz), 5.094 (1H, br-s), 4.006 (2H, s), 3.530 (2H, d, J = 6.72 Hz), 2.677 (2H, dd→d, J = 11.20 Hz), 2.453 (2H, t×d→t, J₁ = 10.36 Hz, J₂ = 12.05 Hz), 2.204 (3H, d, J = 10.84 Hz), 1.55-1.72 (4H, m)。この産物を、エタノール-酢酸エチル中で加熱して溶解し、温かいうちにHCl-EtOHで塩化し、自然に冷まし、無色細顆粒状結晶を得た。この結晶を、真空下で乾燥させ、0.94gの産物を得た。融点：250〜251℃。

【0095】

［実施例12］
1-{[1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-4-メチルピリジン-2(1H)-オン（化合物12）の調製

【0096】

実施例9の方法を参照しながら、N-(2,4-ジフルオロベンジル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2,5]-オクタンおよび2-ヒドロキシ-4-メチル-ピリジンを合成のための原材料として使用して、0.58gの産物を収率16.7%にて得た。融点：157〜158℃。¹H-NMR (CDCl₃, ppm) δ: 7.356 (1H, dd→q, J₁ = 8.40 Hz, J₂ = 6.72 Hz), 7.094 (1H, d, J = 7.00 Hz), 6.75-6.87 (2H, m), 6.437 (1H, s), 6.079 (1H, d, J₁ = 7.00 Hz, J₂ = 1.96 Hz), 5.040 (1H, br-s), 3.996 (2H, s), 3.580 (2H, s), 2.678 (2H, dd→d, J = 11.48 Hz), 2.381 (2H, t×d, J₁ = 11.20 Hz, J₂ = 2.52 Hz), 2.204 (3H, d, J = 10.84 Hz), 1.54-1.70 (4H, m)。この産物を、エタノール-酢酸エチル中で加熱して溶解し、温かいうちにHCl-EtOHで塩化し、自然に冷まし、無色細顆粒状結晶を得た。この結晶を、真空下で乾燥させ、0.59gの産物を得た。融点：207〜210℃。

【0097】

本発明をさらに説明するために、以下の生物学的活性実験を使用する。

【0098】

生物学的活性実験1：5-HT_1A受容体および5-HT輸送タンパク質の、放射性リガンド競合的結合試験

【0099】

1.1 原理

【0100】

放射性同位体標識リガンド、および受容体含有膜タンパク質を、これら受容体とリガンドとが十分に結合して複合体を形成するよう、適切な条件下でインキュベートした。

【0101】

[R]が固定されて変わらず、[L^＊]が十分に大きい場合に、[RL]結合は飽和に達し、そこで未結合の遊離放射性リガンドを除去して、放射線の強度を測定した。

【0102】

特異的結合CPM数＝全結合CPM数−非特異的結合CPM数（各結合につき2つ組のチューブを用いた）

【数1】

【0103】

1.2 実験材料：

【0104】

(1) 5-HT_1A受容体、5-HT輸送タンパク質（SERT）、NE輸送タンパク質（NET）を安定的に発現する異なる細胞株から、それぞれ抽出された、膜タンパク質。
(2) ラットの海馬および前部皮質から抽出された、粗製シナプトソーム。
(3) 高速冷却遠心分離機、HIACHI（モデル: 20PR-5）。
(3) 超高速冷却遠心分離機、HIACHI（モデル: SCP85H）。
(4) ホモジナイザー、ULTRA-TURRAXT25。
(5) UV-250紫外分光光度計、島津製作所、日本国。
(6) 20-ウェル セルハーベスター、Shaoxing Instrument Device社。
(7) 49型 ガラス繊維濾過膜、Shanghai Yuguang Clarification Material社。
(8) LS6500型 液体シンチレーションカウンター、Beckman社。
(9) 培養皿、12-ウェルプレート、96-ウェルプレート、Corning社。

【0105】

1.3 試薬：

【0106】

(1) [³H]-8-OH-DPAT、[³H]-シタロプラム、[³H]-ニソキセチン、[³H]-5-HT。これらはPE社の製品である。
(2) WAY100635、フルオキセチン、レボキセチン、デュロキセチン、デシプラミン、ブスピロン。これらはSigma社の製品である。
(3) メチルリカコニチン（MLA）、ポリエチレンイミン（PEI）、ウシ血清アルブミン（BSA）、PMSF、プロテイナーゼ阻害剤。これらはSigma社の製品である。
(4) シンチレーション液。これはPE社の製品である。
(5) Folin-フェノール試薬。これはHuawei Keyi社の製品である。
(6) Tris-HClバッファー溶液（50mM Tris-HCl、1mM EDTA、5mM MgCl₂、1mM PMSF、0.1% NaN₃、3μg/mlプロテイナーゼ阻害剤、pH 7.4）。
(7) HEK-293細胞株。これは、北京協和基礎医学研究所から購入した。
(8) 5-HT輸送タンパク質（SERT）およびNE輸送タンパク質（NET）。これらは、Addgene社（米国）から購入した2つのプラスミドである。
(9) 他の試薬はすべて、分析純度試薬である。

【0107】

1.4 実験方法

【0108】

1.4.1 YLシリーズ化合物のスクリーニング

【0109】

(1) ラット海馬の膜タンパク質の調製

【0110】

ウイスターラット（220〜260g、メスおよびオス）は、断頭により処置にし、海馬を迅速に分離して秤量し、10倍体積量のTris-HClバッファー溶液（50mM Tris-HCl、5mM MgCl₂、1mM EDTA、0.5% (W/V) BSA、1mM PMSF、3μg/mlプロテイナーゼ阻害剤、0.1% NaN₃、0.32Mショ糖、pH 7.4）中で、15,000rpmにて30秒、合計5回、ホモジナイズした。ホモジネートを、1000×gで10分間、遠心分離し、それから上清を39000×gで10分間、遠心分離した。沈殿物を回収し、元の重量に対して10倍体積量のTris-HClバッファー溶液（pH 7.4）に再懸濁し、それから39000×gで10分間、遠心分離した。沈殿物を同じバッファー溶液で洗浄し、39000×gで10分間遠心分離し、沈殿物を上記バッファー溶液に懸濁した。小分けにした後（すべての操作は氷浴のもとで行った）、産物を-80℃で貯蔵した。タンパク質濃度はLowrry法で測定した。

【0111】

(2) 試験化合物の、SERT（[³H]-シタロプラムを使用）および5-HT_1A受容体（[³H]-8-OH-DPATを使用）への結合についての、競合的結合試験

【0112】

1) 5-HT_1A受容体結合試験では、まずチューブを25℃の反応条件下に置く。
2) すべてのチューブに、ラット海馬から抽出された100μgの受容体タンパク質を、順番に加えた。
3) 非特異的結合チューブには、50μl（最終濃度：25μM）のWay100635を加え、30分間の事前反応を行った。
4) 試験チューブには、対応する濃度（スクリーニングに使用：10^-5、10^-7、10^-9M）の30μlの化合物を順番に加えた。
5) すべてのチューブに、40μlの[³H]-8-OH-DPAT（7.34nM）を順番に加え、標識リガンドの最終濃度は1.28nMであった。
6) Tris-HClバッファー溶液（50mM Tris-HCl、1mM EDTA、5mM MgCl₂、0.1mM PMSF、0.1% NaN₃、pH 7.4）をすべてのチューブに供給し、体積を300μlとした。使用した陽性対照薬剤は5-HTおよび8-OH-DPATであった。
7) 25℃で1時間、反応を行った。
8) それから試料を49型ガラス繊維フィルターに適用し、真空吸引濾過し、その後2mlの氷冷Tris-HClバッファー溶液（50mM Tris-HClバッファー溶液、1mM EDTA、5mM MgCl₂、1mM PMSF、0.1% NaN₃、3μg/mlプロテイナーゼ阻害剤、pH 7.4）で3回洗浄した。フィルターを乾燥させて、1mlのシンチレーション液と共にシンチレーションバイアルに入れた。放射活性をシンチレーションカウンターによって測定した。

【0113】

化合物とSERTの競合的結合試験（[³H]-シタロプラムを競合に使用）は、上記と同じ工程で行い、反応における非標識リガンドは50μMの濃度のフルオキセチンであり、標識リガンド[³H]-シタロプラムの濃度は1nMであった。使用した陽性対照薬剤は、デュロキセチンおよびフルオキセチンであった。

【0114】

1.4.2 YL-0911のSERTおよびNETに対する結合試験

【0115】

(1) ヒトSERTまたはNETを安定的に発現する、ヒト胚性腎臓293細胞の確立

【0116】

1) プラスミドの増幅、抽出、および同定
LB液体培養培地の調製：コンピテントバクテリアの増殖に使用した。
SERTおよびNET組換えプラスミドの増幅：JM109バクテリアのコンピテンスを調製し、そのバクテリアを形質転換して、形質転換バクテリアを多量に増殖させた。
組換えプラスミドの抽出、精製、および同定：組換えプラスミドの酵素的消化、アガロースゲル電気泳動による同定、多量の組換えプラスミドの抽出および精製、プラスミド配列の測定、プラスミドが正しい配列であることの確認。

【0117】

2) 細胞培養および安定的トランスフェクション
安定的トランスフェクションは、Lipofectamine 2000法によって行い、単一細胞クローン化した細胞株を調製した。

【0118】

1.4.3 YL-0911の、SERTまたは5-HT_1A受容体に対する放射性リガンド結合試験、および、SERTに対する[³H]-シタロプラム、または5-HT_1Aに対する[³H]-8-OH-DPATの飽和結合試験

【0119】

(1) SERTを安定的に発現する細胞株からの、膜タンパク質の調製
Applygen社から購入した膜タンパク質抽出キットを、抽出のために使用し、その工程および条件は、説明書に従って行った。

【0120】

(2) タンパク質含量の測定
Lowrry法によるタンパク質測定：細胞から抽出されたSERTおよびNETタンパク質の濃度は、それぞれ4.3 mg/mlおよび3.9 mg/mlと測定され、ラット海馬から抽出された5-HT_1A受容体の含量は5.5mg/mlであった。

【0121】

(3) [³H]-8-OH-DPATおよび5-HT_1A受容体、[³H]-シタロプラムおよびSERTの、飽和結合試験
1) すべてのチューブに、ラット海馬組織から抽出された50μgの量の5-HT_1A受容体タンパク質を、順番に加えた。
2) 非特異的結合チューブには、50μlの非標識リガンドway100635を加え、この非標識リガンドの最終濃度は10μMであり、事前反応を15分間行った。
3) 様々な濃度（0.2nM、0.3nM、0.6nM、0.9 nM、1.2 nM、1.5 nM、2.4 nM、4.0 nM、5.5nM）の[³H]-DPATを、別々のチューブに加えた。
4) Tris-HClバッファー（pH 7.4）をすべての反応チューブに供給し、体積を200μlとした。
5) 37℃で1時間、反応を行った。
6) それから試料を49型ガラス繊維フィルターに適用し、真空吸引濾過し、5 mlの氷冷Tris-HClバッファーで5回洗浄した。フィルターを乾燥させて、1mlのシンチレーション液と共にシンチレーションバイアルに入れた。放射能強度を、LS6500型液体シンチレーションカウンターを使用して測定した。

【0122】

SERTおよび[³H]-シタロプラムの飽和結合試験は、上記と同じ工程により行い、各チューブに、トランスフェクトされた細胞から抽出した15μgの量のSERTタンパク質を順番に加え、非標識リガンドは100μMの濃度のフルオキセチンであり、標識リガンド[³H]-シタロプラムの濃度は、0.4nM、0.6 nM、0.9 nM、1.2 nM、1.5 nM、2.4 nM、3.6 nM、7.2nM、8.2nM、9.2nM、10.2nMであった。

【0123】

(4) YL-0911および5-HT_1A受容体の競合的結合試験
1) 試験チューブを、37℃反応器中に置いた。
2) すべてのチューブに、50μgの量の受容体タンパク質を、順番に加えた。
3) 試験チューブに、20μlの試験薬剤（10^-3から10^-10Mの範囲の濃度を選んだ）を加えた。
4) 非特異的結合チューブには、50μlの非標識リガンドWAY100635を加え、この非標識リガンドの最終濃度は10μMであり、事前反応を15分間行った。
5) すべての試験チューブに、60μlの標識リガンドを順番に加え、標識リガンドの最終濃度は0.25nMであった。
6) Tris-HCl（pH 7.4）をすべての反応チューブに供給し、体積を200μlとした。
7) 37℃で1時間、反応を行った。
8) それから試料を49型ガラス繊維フィルターに適用し、真空吸引濾過し、5 mlの氷冷Tris-HClバッファーで5回洗浄した。フィルターを乾燥させて、1mlのシンチレーション液と共にシンチレーションバイアルに入れた。放射能強度を、LS6500型液体シンチレーションカウンターを使用して測定した。

【0124】

SERTおよび[³H]-シタロプラムの競合的結合試験は、上記と同じ工程により行い、細胞から抽出されてSERTに加えられたタンパク質の含量は15μgであり、非標識リガンドはフルオキセチンであり、標識リガンドの濃度は1.4 nMであった。

【0125】

1.4.4 ラットのシナプトソームにおける、YL-0911およびその陽性薬剤の、5-HT再取り込み阻害試験

【0126】

(1) シナプトソームタンパク質の調製
1) ラットを迅速に断頭して脳を取り出し、氷上で海馬および皮質を分離した。
2) 3匹のラットの同じ脳組織を組み合わせ、それに10倍体積量の氷浴ホモジネート液を加え、ホモジナイズした。
3) ホモジネートを、4℃にて1500gで10分間、遠心分離し、沈殿物を棄てた。
4) 上清を、4℃にて12000gで15分間、遠心分離し、その上清を棄て、その沈殿部分が粗製シナプトソームであった。
5) 再懸濁バッファーで2回洗浄し、4℃にて13000gで10分間遠心分離し、再び再懸濁した。
6) タンパク質濃度はLowrry法により測定した。
7) シナプトソームは氷上で保存し、試験は4〜6時間以内に完了させた。
注意：シナプトソームの調製のためのすべての手順は、低温において行った。

【0127】

(2) タンパク質含量の測定
タンパク質はLowrry法により測定した：粗製シナプトソームの測定された濃度は8.4mg/mlであった。

【0128】

(3) ラットのシナプトソームにおける、YL-0911およびその陽性薬剤の、5-HT再取り込み阻害試験
1) すべてのチューブに、50μgの量の粗製シナプトソームタンパク質を、順番に加えた。
2) 非特異的結合チューブには、50μlのフルオキセチンを加え、その最終濃度は100μMであり、事前反応を15分間行った。
3) 試験チューブには、10^-3から10^-10Mの範囲の様々な濃度の試験薬剤を順番に加え、15分間反応させた。
4) すべての試験チューブに、30μlの標識リガンド[³H]-5-HTを順番に加え、その標識リガンドの最終濃度は20.3nMであった。
5) Tris-HCl（pH 7.4）をすべての反応チューブに供給し、体積を200μlとした。
6) 37℃で10分間、反応を行った。
7) それから試料を49型ガラス繊維フィルターに適用し、真空吸引濾過し、10 mlの氷冷Tris-HClバッファーで5回洗浄した。フィルターを乾燥させて、1mlのシンチレーション液と共にシンチレーションバイアルに入れた。放射能強度を、LS6500型液体シンチレーションカウンターを使用して測定した。

【0129】

(4) YL-0911およびその陽性対照薬剤の、NET結合作用の予備的試験
10^-5および10^-7 mol/Lという2つの異なる薬剤濃度を使用して、NETを安定的に発現するHEK-293細胞株から抽出されたNETタンパク質に対する、YL-0911の結合作用を決定した。

【0130】

1.4.5 統計学的方法

【0131】

【数2】

算出された阻害パーセントを使用して、Orgin7.0/GraphPad Prism 4.0ソフトウェアを用いてIC₅₀値を計算した。飽和試験の結果を使用して、Orgin7.0/GraphPad Prism 4.0ソフトウェアを用いてK_d値を計算した。

【0132】

IC₅₀およびK_dを使用して、Ki値を計算した。K_i = (IC₅₀/(1+[L]/K_d)であり、[L]は、加えられた放射性リガンドの濃度である。

【0133】

1.4.6 研究結果

【0134】

1.4.6.1 SERTおよび5-HT_1Aに対する、YLシリーズ化合物の結合の、実験的スクリーニング

【0135】

(1) 5-HT_1A受容体に対するYLシリーズ化合物の競合的結合試験の結果を、表1に示す。

【表1】

【0136】

この結果は、異なる濃度における陽性対照薬剤と比較して、本発明の化合物は、本質的に同等の5-HT_1Aに対する親和性を有することを示している。

【0137】

(2) 5-HT輸送タンパク質（SERT）に対する試験化合物の競合的結合試験の結果

【0138】

表1の結果に従って、発明者らは、実施例1、2、4、5および6で得られた5つの化合物を、本発明の好適な化合物としてさらに調べ、SERTに対するそれらの親和性を観察した。結果を表2に示す。

【表2】

【0139】

この結果は、異なる濃度における陽性対照薬剤と比較して、本発明の化合物、特に化合物1、4および5は、本質的に同等のSERTに対する親和性を有することを示している。

【0140】

本発明の化合物の生物学的活性をさらに観察するために、例示的な化合物1（YL-0911）を以下のようにしてさらに試験した。

【0141】

1.4.6.2 5-HT_1A受容体（海馬から抽出したもの）およびSERT（トランスフェクトした細胞株から抽出した輸送タンパク質hSERT）の飽和結合試験

【0142】

研究結果は、SERTに対する[³H]-シタロプラムの飽和結合から計算された試験K_d値が1.50±0.6 nMであることを示しており、これは文献において報告されているものと合致する。5-HT_1Aに対する[³H]-8-OH-DPATの飽和結合から計算された試験K_d値は、0.96±0.38nMであり、これは文献において報告されているものと本質的に合致する。上述の飽和曲線は詳細には示さない。

【0143】

1.4.6.3 5-HT_1A受容体に対する、YL-0911、ならびにその陽性薬剤ブスピロンおよび8-OH-DPATの、競合的結合試験（図1に結果を示す）

【0144】

この結果は、YL-0911が、5-HT_1Aに対して、K_i値0.44±0.32nMという高い親和性を有することを示している。

【0145】

1.4.6.4 SERTに対する、YL-0911、ならびにその陽性薬剤デュロキセチンおよびフルオキセチンの、競合的結合試験（図2に結果を示す）

【0146】

この結果は、YL-0911が、SERTに対して、Ki値5.38±0.27nMという高い親和性を有することを示している。

【0147】

1.4.6.5 粗製ラットシナプトソームにおける、YL-0911およびその陽性薬剤の、 5-HT再取り込み阻害曲線（図3に結果を示す）

【0148】

この結果は、YL-0911が、ラット脳における5-HT再取り込みを、著しく阻害し得ることを示している（IC₅₀は8.51±0.23Nm）。

【0149】

結果の要約：飽和試験で得られたK_d値、および、競合的結合試験で得られたIC₅₀値によって、式に従ってK_iを計算した。ラット皮質から抽出されたシナプトソームを使用して、5-HT再取り込み試験を行い、その結果を解析してIC₅₀を得た。すべての結果を、下の表3に要約する。

【表3】

【0150】

1.5 簡潔な要約

【0151】

(1) 上記の図および表から、本発明の例示的化合物YL-0911は、2つの陽性薬剤と非常に近似した、SERTに対する親和性を有しており、K_i値は5.38±0.27nMであることがわかる。5-HT_1Aに対するその親和性は、陽性薬剤ブスピロンのものを明らかに上回っており、K_i値は0.44±0.32nMである。

【0152】

(2) SERT再取り込み阻害についてのYL-0911の試験では、5-HT再取り込み阻害のIC₅₀値は8.51±0.23nMである。

【0153】

(3) YL-0911のNETに対する選択性に関しては、NETに対する親和性は、SERTおよび5-HT_1Aに対する親和性よりも明らかに低い。

【0154】

要約すると、本発明の例示的化合物YL-0911は、SERTおよび5-HT_1Aに対して高い親和性を有する化合物であり、5-HT再取り込みに対して比較的高い阻害効果を有しており、従って、本発明の例示的化合物YL-0911は、2つの標的点を有し、抗うつ薬的活性を有し得る、新規の化合物である。

【0155】

生物学的効果の試験2：本発明の化合物の、抗うつ、抗不安、認識亢進行動における活性の評価

【0156】

本発明の例示的化合物YL-0911をこの試験において使用した。

【0157】

2.1 抗うつ行動についての絶望モデル

【0158】

2.1.1 マウスにおける強制水泳試験

【0159】

マウスにおける強制水泳試験(forced swim test)は、Porsoltらによって確立された、急性行動学的絶望のモデルである。

【0160】

(1) 実験装置：ガラスシリンダー（直径13 cm、高さ24cm、25℃で維持された水深10 cmの水を含む）
(2) 実験方法：体重20〜25gのオス昆明マウス。胃内への薬剤投与の1時間後、マウスを緩やかに水に入れ、全6分間の試験のうちの最後の4分間中における不動時間を記録した。
(3) 実験結果：表4を参照のこと。

【表4】

【0161】

胃内投与された本発明の例示的化合物YL-0911は、マウスにおける強制水泳試験において、抗うつ薬的効果を示すことが、この表から見出される。

【0162】

2.1.2 マウスにおける尾懸垂試験

【0163】

マウスにおける尾懸垂試験(tail suspension test)は、Steruら（1985）によって確立された、急性行動学的絶望のモデルである。
1) 実験装置：隔離板によって2つの実験チェンバー（20×25×30cm）に分けられた、実験フレーム。チェンバー内を貫通した棒上にマウスの尾を留めるためのクランプが取り付けられ、マウスを吊り下げられるようにしてある。
2) 実験方法：体重20〜25gのオス昆明マウス。マウスに、YL-0911または媒体（蒸留水）を胃内投与した。1時間後、尾の付け根から4分の3の距離の位置で、粘着テープをマウスの尾に巻きつけ、それから、懸垂フックをその粘着テープに通して、台上5cmのところで動物を吊り下げた。全6分間の試験のうちの最後の4分間中における不動時間を記録した。
3) 実験結果：表5を参照のこと。

【表5】

【0164】

胃内投与された本発明の例示的化合物YL-0911は、マウスにおける尾懸垂試験において、抗うつ薬的効果を示すことが、この表から見出される。

【0165】

2.2 抗不安行動の動物モデル

【0166】

Boissieら（1962）によって確立された、不安症の動物モデルである有孔板試験(hole board test)を、マウスにおいて実施した。
1) 実験装置：床に4つの孔（直径3 cm、深さ1.8 cm）を有する、透明アクリル樹脂の箱（(40×40×27cm）。各々の孔の中心から、最も近い壁までの距離は、10cmである。
2) 実験方法：体重20〜25gのオス昆明マウス。マウスに、YL-0911または媒体（蒸留水）を胃内投与した。23日後、観察者に背を向けるようにして、上記有孔板の中心にマウスを置いた。動物の頭が、少なくとも目の位置まで孔の中に突っ込まれた場合に、覗き込みがあったものとした。最初の覗き込みまでの潜伏期間、覗き込みの回数、および覗き込みに費やされた時間を、5分間にわたって記録した。
3) 実験結果：表6を参照のこと。

【表6】

【0167】

本発明の例示的化合物YL-0911を用いた長期処置は、マウスにおける有孔板試験において、抗不安薬的効果を示すことが、この表における結果から見出される。

【0168】

2.3 動物モデルにおける認識亢進行動

【0169】

新奇物体認識試験(object recognition test)は、Limaらによって確立された、認識行動モデルである。
1) 実験装置：白色アクリル樹脂の箱（60×60×16cm）、2つの完全に同一な物体、1つの完全に異なる物体。
2) 実験方法：体重20〜25gのオス昆明マウス。マウスに、YL-0911または媒体（蒸留水）を、5日間胃内投与した。第6日目に、YL-0911または媒体で処置した後、各マウスを、上記アクリル樹脂箱の同じ場所に5分間置いて馴化させた。第7日目に、マウスにYL-0911または媒体を投与し、それから、2つの対角の隅に2つの同一物体を置いたアクリル樹脂箱の同じ場所に、5分間、マウスを個別に置いた。第8日目に、見慣れた物体のうちの1つを新奇物体と置き換えたほかは第7日目と同じ手順を使用して、マウスを記憶について試験した。
3) 実験結果：表7を参照のこと。

【表7】

【0170】

本発明の例示的化合物YL-0911を用いた長期処置は、マウスにおける新奇物体認識試験において、亢進された認識活性を示すことが、この表における結果から見出される。

【0171】

本発明の特定の実施態様を詳細に説明してきたが、当業者は、開示された教示に基づいて、これらの細部を修正・変更できること、および、これらの変更はすべて本発明の保護範囲に入ることを理解するであろう。本発明の保護範囲は、添付の特許請求の範囲、およびそのあらゆる均等物によって定められる。

【図1】

【図2】

【図3】