特許 5663750 難溶性物質の水溶解性改善方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5663750

(24)【登録日】2014年12月19日

(45)【発行日】2015年2月4日

(54)【発明の名称】難溶性物質の水溶解性改善方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/02 20060101AFI20150115BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20150115BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20150115BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20150115BHJP

   A61K 9/50 20060101ALI20150115BHJP

   A61K 8/00 20060101ALI20150115BHJP

   A01N 25/26 20060101ALI20150115BHJP

   A23L 1/03 20060101ALI20150115BHJP

【ＦＩ】

   A61K47/02

   A61K47/12

   A61K47/36

   A61K9/14

   A61K9/50

   A61K8/00

   A01N25/26

   A23L1/03

【請求項の数】14

【全頁数】57

(21)【出願番号】特願2011-534048(P2011-534048)

(86)(22)【出願日】2010年9月10日

(86)【国際出願番号】JP2010005545

(87)【国際公開番号】WO2011039952

(87)【国際公開日】20110407

【審査請求日】2013年7月25日

(31)【優先権主張番号】特願2009-226130(P2009-226130)

(32)【優先日】2009年9月30日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000130776

【氏名又は名称】株式会社サンギ

(74)【代理人】

【識別番号】100107984

【弁理士】

【氏名又は名称】廣田 雅紀

(72)【発明者】

【氏名】佐久間 周治

(72)【発明者】

【氏名】菊川 馨一朗

(72)【発明者】

【氏名】宮坂 亮介

【審査官】 伊藤 清子

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００１−０９８１８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０００−０９５６５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０５−０３２５２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０７−３２８４１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００８−００７４７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６１−１４５１２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０４−３０８５１３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００８−１２０７５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００６−０１６３９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０７−３０４６３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５３６３６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００６−１３１７０９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５１９３１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００５／０３７２６８（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ４７／０２

Ａ０１Ｎ ２５／２６

Ａ２３Ｌ １／０３

Ａ６１Ｋ ８／００

Ａ６１Ｋ ９／１４

Ａ６１Ｋ ９／５０

Ａ６１Ｋ ４７／１２

Ａ６１Ｋ ４７／３６

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

難溶性物質の粒子表面をカルシウム化合物微粒子を用いて被覆する水溶解性改善物質の製造方法であって、
前記難溶性物質が、医薬品、動物用医薬品、医薬部外品、化粧料及び農薬のいずれかの有効成分となる物質又は食品添加物であり、
機械的エネルギーを加えることにより、前記難溶性物質の粒子にカルシウム化合物微粒子を貫入させて該難溶性物質の粒子表面を被覆することを特徴とする水溶解性改善物質の製造方法。

【請求項2】

カルシウム化合物が、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムであることを特徴とする請求項１記載の水溶解性改善物質の製造方法。

【請求項3】

リン酸カルシウムが、ハイドロキシアパタイト又はリン酸三カルシウムであることを特徴とする請求項２記載の水溶解性改善物質の製造方法。

【請求項4】

難溶性物質の粒子表面の少なくとも５％以上をカルシウム化合物微粒子で被覆することを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載の水溶解性改善物質の製造方法。

【請求項5】

機械的エネルギーを加える方法が、メカニカルフュージョンによる方法であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか記載の水溶解性改善物質の製造方法。

【請求項6】

機械的エネルギーを加える方法が、ハイブリダイゼーションによる方法であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか記載の水溶解性改善物質の製造方法。

【請求項7】

カルシウム化合物微粒子の平均粒子径が１００μｍ以下であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか記載の水溶解性改善物質の製造方法。

【請求項8】

カルシウム化合物微粒子の比表面積が２０ｍ^２／ｇ以上であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか記載の水溶解性改善物質の製造方法。

【請求項9】

カルシウム化合物微粒子が分散剤で被覆された微粒子であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか記載の水溶解性改善物質の製造方法。

【請求項10】

分散剤が、クエン酸、クエン酸塩、ピロリン酸、コンドロイチン硫酸から選ばれた少なくとも１種であることを特徴とする請求項９記載の水溶解性改善物質の製造方法。

【請求項11】

難溶性物質が、樹脂及びゴムを除く物質であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか記載の水溶解性改善物質の製造方法。

【請求項12】

請求項１〜１１のいずれか記載の方法により得られたことを特徴とする水溶解性改善物質。

【請求項13】

請求項１２記載の水溶解性改善物質を配合したことを特徴とする医薬品、動物用医薬品、医薬部外品、化粧料、農薬又は食品。

【請求項14】

水性液体組成物であることを特徴とする請求項１３に記載の医薬品、動物用医薬品、医薬部外品、化粧料、農薬又は食品。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬品、動物用医薬品、医薬部外品、化粧料、食品、農薬等に使用される難溶性物質の水溶解性を改善する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

医薬品、動物用医薬品、医薬部外品、化粧料、食品、農薬などの分野において、有用物質が水に難溶性を示すことは多く、このことが、有用物質の利用を制限している。通常、難溶性薬物の溶解度を大きくしたり、溶解速度を速めたりする方法としては、機械的に微粒子化する方法、シクロデキストリンなどで包接する方法、界面活性剤や溶解剤で溶解性を高める方法等が採用されている。

【0003】

医薬品の投与には、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮投与、経鼻投与、経肺投与等など種々の投与方法が存在する。例えば、経口投与の場合には、経口投与された薬物が有効に生体に作用するためには、まず崩壊、溶出されて薬物が吸収されなくてはならない。この時に使用する薬物が水に対して極めて溶解性が低い場合、薬物の血中濃度が低くなり、全量が吸収されることなく、一部が未溶解のまま体外に排泄されてしまうなど、期待している薬効が得られないことがある。また、皮膚投与の場合、単に難溶性の粉末を軟膏剤、パップ剤等の貼付基剤に配合しただけは十分に経皮吸収させることができず、難溶性薬物を溶解した状態で基剤に配合する必要があるが、高濃度のアルコール類に配合しなければならない場合が多く、皮膚への安全性の点で好ましくない。さらに、静脈内投与においては、溶解性が低いと、静脈内投与製剤とすることが困難である。これらいずれの投与方法においても、薬物の溶解性が、有効血中濃度到達時間の遅延や、生物学的利用率の低下につながることから、その薬物の効果に大きく影響する。

【0004】

また、化粧料に使用される美白成分の場合、その効果は、皮膚内部への浸透により発現することから、美白成分の経皮吸収性を向上させることが重要であり、難溶性物質の溶解性を高め、経皮吸収性を向上させる必要がある。

【0005】

さらに、農薬の場合、水に難溶性の農薬においては、溶出が遅く十分な薬物の効果が達成されない場合がある。したがって、水に難溶性の成分を有効成分とする農薬粒剤の場合、有効成分の溶出を促進させることが重要である。殺虫剤成分は、水に難溶性の薬物が多く、液剤などの製剤を製造する際、殺虫剤成分との相溶性の点の他に、ニオイや刺激などの使用性の点、毒性が低い点、引火点が高く安全性が高い点などから灯油系溶剤が多用されているが、殺虫剤成分の溶解性は総じて低い。他方、アセトン、トルエン、キシレン、クロロホルムなどの溶剤は溶解性が高いが、引火点が低く、毒性が高く、また、ニオイが強いなど、総じて実用的でない。

【0006】

このように、難溶性薬物の溶解性を向上させることは、医薬品、動物用医薬品、医薬部外品、化粧料、食品、農薬などの分野において、極めて重要なことである。

【0007】

そこで、微粒子化して難溶性薬物の表面積を増大する方法、難溶性薬物をシクロデキストリンなどで包接する方法、難溶性薬物を非晶化する方法、ｐＨ調整を行う方法、溶解剤や有機溶媒で難溶性薬物の溶解性を高める方法等の数多く方法が提案されている。さらに、現在、ナノレベル微細化技術が注目を集めている。これはミセル化技術、あるいは界面活性剤を用いた技術であり、界面活性剤は最も頻繁に使用される技術である。

【0008】

例えば、難溶性薬物を糖や糖アルコールと混合して、高速撹拌粉砕または衝撃粉砕して超微粒子とすることにより、薬物粒子の表面積の増大と、糖類の水溶性、分散性により薬物の溶出速度を高める方法（特許文献１参照）や、難溶性薬物とヒドロキシプロピルメチルセルロースやポリビニルピロリドンなどの高分子担体とを、水及びアルコールなどの有機溶媒の混合液に溶解又は懸濁させ、パルス瞬間乾燥により破砕乾燥させて、難溶性薬物と高分子担体の球形の微細粒子にすることにより、薬物粒子の表面積を増大させて薬物の溶出速度を高める方法（特許文献２参照）や、難溶性薬物をシクロデキストリンまたはその誘導体などに包接させることにより、溶解性を向上させる方法（特許文献３参照）や、結晶セルロースと共に粉砕して非晶化することにより、薬物の溶解性を高める方法（特許文献４参照）や、難溶性の酸性薬物又はその塩を溶融させて塩基性マグネシウム含有化合物と混合することにより、酸性薬物又はその塩が非晶質化し、薬物の溶解性を高める方法（特許文献５参照）や、難溶性薬物の溶解剤として、２−エチル−２−ブチル−１，３−プロパンジオールの脂肪酸エステルを用いる方法（特許文献６参照）や、グリチルリチン酸類を難溶性薬物とともに有機溶媒等に溶解させた後、溶媒を留去することにより、薬物の溶解度及び溶解速度を高める方法（特許文献７参照）や、ミセル形成化能を有する難溶性薬物を水に溶解させてミセルを形成した後、ミセル構造を固定する化合物により、難溶性薬物で形成されたミセル構造を固定する医薬品製剤の溶解性を改善する方法（特許文献８参照）や、水難溶性薬物及び１種又は２種以上の非イオン性界面活性剤を溶媒に溶解し、これに無機担体を混和して前記水難溶性薬物及び非イオン性界面活性剤の双方を該担体に吸着させて溶媒を除去する方法（特許文献９参照）が開示されている。

【0009】

しかしながら、薬物を微細化する方法は、溶解性向上のために最初に行われる技術であるが、実際には数μｍ程度まであり、あまり溶解度の上昇には寄与しない。逆に、微粒子化することにより、薬物が凝集性や付着性を増したり、また固結したり、溶出速度が低下する場合がある。また、薬物をシクロデキストリンなどで包接する方法においては、通常、凍結乾燥法といった製法が用いられており、製造時間や工程数が多くなり、工業化においてあまりメリットのある方法とはいえない。さらに、シクロデキストリンなどで包接するためには、シクロデキストリンは薬物と同量程度を必要とするのが普通であり、添加物の分だけ製剤の量が増えてしまう。また、薬物を非晶質化する方法の場合、非晶質は、もともと不安定な状態であり、光、熱、湿度などのような外界の刺激により、あるいは経時的に、安定形である結晶状態に変化しやすく、非晶質を維持するのがむずかしい。また、溶解剤で難溶性薬物の溶解性を高める方法の場合、有機溶媒を用いるのが普通であり、製剤中に有機溶媒が残留する可能性があり、安全性の問題がある。さらに、環境保全の観点から大量の有機溶媒を安全に回収する必要があり、製造コストが高い上に、作業者の健康・安全性の観点からも問題がある。また、界面活性剤を用いる方法の場合、界面活性剤の医薬製剤に処方可能な量がその毒性から常識的には数百ミリグラム程度であるため、この量では可溶化の点で十分な量ではなく、溶解性を高めるに十分な量では、多くの界面活性剤は腸管粘膜面に損傷を与える（非特許文献１参照）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】特許第２６４２４８６号公報

【特許文献2】特開２００７−１７６８６９号公報

【特許文献3】特開平５−１７８７６５号公報

【特許文献4】特開昭５１−３２７１９号公報

【特許文献5】特開平５−２７１０６６号公報

【特許文献6】特開２００３−１０４９１１号公報

【特許文献7】特開平１０−２５２５５号公報

【特許文献8】ＷＯ２００５／０１８６０７号公報

【特許文献9】特開平８−３０１７６３号公報

【非特許文献】

【0011】

【非特許文献1】コロイドおよび界面化学部会、第２３回現代コロイド・界面化学基礎講座要旨「医薬品開発における界面活性剤の重要性」

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

上記のように、難溶性物質を水に溶解することは容易でないが、従来溶解できなかった難溶性物質の溶解性を高めることができると、用い得る物質の種類が多くなり、利用範囲が広がる。本発明の課題は、多量の添加物を使用することなく、医薬品、動物用医薬品、医薬部外品、化粧料、食品、農薬等に用いられる難溶性物質の溶解性を高める方法を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0013】

本発明者らは、難溶性物質の溶解性を改善するため、様々な添加物の探索や難溶性物質の粒子の改質等の研究を行った結果、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等のカルシウム化合物の微粒子を、難溶性物質の粒子表面に被覆することによって、その溶解性が改善することを見い出し、本発明を完成するに至った。難溶性物質の溶解性が改善するメカニズムとしては、被覆されたカルシウム化合物微粒子が難溶性物質に濡れ効果を与え、難溶性物質から剥離して分散する際、難溶性物質の一部を付着させた状態で剥離し、これにより、難溶性物質の分散性が向上してその溶解性が改善すると考えられる。以下、難溶性物質の粒子表面にカルシウム化合物の微粒子が被覆されたものを水溶解性改善物質という。

【0014】

すなわち、本発明は、（１）難溶性物質の粒子表面をカルシウム化合物微粒子を用いて被覆する水溶解性改善物質の製造方法であって、前記難溶性物質が、医薬品、動物用医薬品、医薬部外品、化粧料及び農薬のいずれかの有効成分となる物質又は食品添加物であり、機械的エネルギーを加えることにより、前記難溶性物質の粒子にカルシウム化合物微粒子を貫入させて該難溶性物質の粒子表面を被覆することを特徴とする水溶解性改善物質の製造方法や、（２）カルシウム化合物が、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムであることを特徴とする上記（１）記載の水溶解性改善物質の製造方法や、（３）リン酸カルシウムが、ハイドロキシアパタイト又はリン酸三カルシウムであることを特徴とする上記（２）記載の水溶解性改善物質の製造方法や、（４）難溶性物質の粒子表面の少なくとも５％以上をカルシウム化合物微粒子で被覆することを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれか記載の水溶解性改善物質の製造方法に関する。

【0015】

また、本発明は、（５）機械的エネルギーを加える方法が、メカニカルフュージョンによる方法であることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれか記載の水溶解性改善物質の製造方法や、（６）機械的エネルギーを加える方法が、ハイブリダイゼーションによる方法であることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれか記載の水溶解性改善物質の製造方法や、（７）カルシウム化合物微粒子の平均粒子径が１００μｍ以下であることを特徴とする上記（１）〜（６）のいずれか記載の水溶解性改善物質の製造方法や、（８）カルシウム化合物微粒子の比表面積が２０ｍ^２／ｇ以上であることを特徴とする上記（１）〜（７）のいずれか記載の水溶解性改善物質の製造方法や、（９）カルシウム化合物微粒子が分散剤で被覆された微粒子であることを特徴とする上記（１）〜（８）のいずれか記載の水溶解性改善物質の製造方法や、（１０）分散剤が、クエン酸、クエン酸塩、ピロリン酸、コンドロイチン硫酸から選ばれた少なくとも１種であることを特徴とする上記（９）記載の水溶解性改善物質の製造方法や、（１１）難溶性物質が、樹脂及びゴムを除く物質であることを特徴とする上記（１）〜（１０）のいずれか記載の水溶解性改善物質の製造方法に関する。

【0016】

さらに、本発明は、（１２）上記（１）〜（１１）のいずれか記載の方法により得られたことを特徴とする水溶解性改善物質や、（１３）上記（１２）記載の水溶解性改善物質を配合したことを特徴とする医薬品、動物用医薬品、医薬部外品、化粧料、農薬又は食品や、（１４）水性液体組成物であることを特徴とする上記（１３）に記載の医薬品、動物用医薬品、医薬部外品、化粧料、農薬又は食品に関する。

【発明の効果】

【0017】

本発明によれば、医薬品、動物用医薬品、医薬部外品、化粧料、食品、農薬等に用いられる難溶性物質を、多量の添加物を使用することなく、難溶性物質それぞれが有する固有の溶解度以上に溶解することができる。また、本発明は、生産性、コスト面で優位であり、作業者の安全性に優れており、工業的利用価値が高い。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1】実施例１−１に係るハイドロキシアパタイトで１００％被覆したアスピリンの電子顕微鏡写真（１００００倍）である。

【図2】実施例１−２に係るハイドロキシアパタイトで５％被覆したアスピリンの電子顕微鏡写真（１００００倍）である。

【図3】実施例１−３に係るリン酸三カルシウムで１００％被覆したアスピリンの電子顕微鏡写真（１００００倍）である。

【図4】実施例１−４に係る炭酸カルシウムで１００％被覆したアスピリンの電子顕微鏡写真（１００００倍）である。

【図5】比較例１−３に係るアスピリンの電子顕微鏡写真（３０００倍）である。

【図6】実施例２−２に係るハイドロキシアパタイトで８０％被覆したベザフィブラートの電子顕微鏡写真（１０００倍）である。

【図7】実施例２−３に係るハイドロキシアパタイトで６０％被覆したベザフィブラートの電子顕微鏡写真（１５００倍）である。

【図8】ハイドロキシアパタイトで３０％被覆したベザフィブラートの電子顕微鏡写真（８０００倍）である。

【図9】実施例２−４に係るハイドロキシアパタイトで１０％被覆したベザフィブラートの電子顕微鏡写真（８０００倍）である。

【図10】比較例２−３に係るベザフィブラートの電子顕微鏡写真（５００倍）である。

【図11】実施例３−１に係るハイドロキシアパタイトで１００％被覆した酢酸クロルマジノンの電子顕微鏡写真（１００００倍）である。

【図12】実施例３−３に係るハイドロキシアパタイトで３０％被覆した酢酸クロルマジノンの電子顕微鏡写真（３００００倍）である。

【図13】比較例３−２に係る酢酸クロルマジノンの電子顕微鏡写真（２００００倍）である。

【図14】実施例５−２に係るハイドロキシアパタイトで７０％被覆したプロブコールの電子顕微鏡写真（１０００倍）である。

【図15】実施例５−３に係るハイドロキシアパタイトで５０％被覆したプロブコールの電子顕微鏡写真（１０００倍）である。

【図16】比較例５−３に係るプロブコールの電子顕微鏡写真（５０００倍）である。

【図17】実施例７−１に係るハイドロキシアパタイトで１００％被覆したトルブタミドの電子顕微鏡写真（１０００倍）である。

【図18】リン酸三カルシウムで１００％被覆したトルブタミドの電子顕微鏡写真（１０００倍）である。

【図19】炭酸カルシウムで１００％被覆したトルブタミドの電子顕微鏡写真（１０００倍）である。

【図20】比較例７−５に係るトリブタミドの電子顕微鏡写真（５００倍）である。

【発明を実施するための形態】

【0019】

本発明の水溶解性改善物質の製造方法としては、難溶性物質の粒子表面をカルシウム化合物微粒子を用いて被覆する方法であれば特に制限されるものではなく、本発明で溶解とは、水に完全に溶ける状態だけでなく、ミセル等による可溶化状態等、水性溶媒中に均一に分散し、肉眼的には透明な液の状態を含み、各物質の溶解量の測定に通常用いられている試験方法において測定される状態をいう。

【0020】

カルシウム化合物としては、水にすぐには溶解しない難溶性のカルシウム化合物であることが好ましく、例えば、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、水酸化カルシウム等を例示することができ、これらの中でも、リン酸カルシウム及び炭酸カルシウムが好ましい。これらのカルシウム化合物は、１種単独で用いてもよく、２種以上混合して用いてもよい。

【0021】

リン酸カルシウムとしては、Ｃａ／Ｐ比＝０．８〜２．０のリン酸カルシウムを例示することができ、Ｃａ／Ｐ比＝１．０〜２．０のリン酸カルシウムが好ましい。具体的には、ハイドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸八カルシウム、リン酸水素カルシウム、ピロリン酸カルシウム 、メタリン酸カルシウムを例示することができ、これらの中でも、ハイドロキシアパタイト、リン酸三カルシウムが好ましい。リン酸カルシウムは、天然から得られるもの、又は湿式法あるいは乾式法等の既知の方法により合成されるもののいずれであってもよい。

【0022】

ハイドロキシアパタイトは、骨の主成分であるリン酸カルシウムの１種で、通常、Ｃａ₁₀(ＰＯ₄)₆(ＯＨ)₂なる化学量論組成で示されるが、Ｃａ／Ｐモル比が１．６７にならない非化学量論的な場合であっても、ハイドロキシアパタイトの性質を示し、アパタイト構造をとり得るという特徴がある。本発明においては、化学量論組成および非化学量論組成のハイドロキシアパタイトのいずれも使用することができ、Ｃａ／Ｐモル比１．４〜１．８のものを使用することが好ましい。

【0023】

一般に、ハイドロキシアパタイトの合成方法には、乾式合成、湿式合成等の様々な合成方法があり、例えば、湿式合成による場合、水溶液中でカルシウム塩とリン酸塩とを反応させることにより得ることができる。ハイドロキシアパタイトのＣａ／Ｐモル比の制御は、原料の塩の調合比や合成条件の制御にて行うことができる。例えば、湿式合成法においては、合成時に、アンモニア水等で水溶液を塩基性に調整すると、Ｃａ／Ｐモル比が高くなり、水溶液を希酸で中性或いは弱酸性に調整するとＣａ／Ｐモル比を低くすることができる。

【0024】

リン酸三カルシウムとしては、α−Ｃａ₃(ＰＯ₄)₂、β−Ｃａ₃(ＰＯ₄)₂のいずれであってもよいが、α−Ｃａ₃(ＰＯ₄)₂がより生体活性な材料であることから好ましい。リン酸三カルシウムの製造法としては、通常、カルシウム源とリン酸源を３：２のモル比で混合し、１２００℃以上で加熱することによりα型リン酸三カルシウムを得ることができ、１０００℃以下で加熱することによりβ型リン酸三カルシウムを得ることができる。具体的に、リン酸三カルシウムとしては、例えば、食品添加物公定書に記載されている乾燥したときに９８．０〜１０３．０％のリン酸三カルシウム［Ｃａ₃(ＰＯ₄)₂］を含むものを用いることができ、この食品添加物公定書に記載のリン酸三カルシウムは、インスタントコーヒー、粉末乳製品、調味料、粉末製剤等の固結防止剤や各種食品のカルシウム源として使用されている。

【0025】

炭酸カルシウムは、サンゴなどの天然由来のものであっても、酸化カルシウム、塩化カルシウム、過酸化カルシウム、酢酸カルシウム等から得られる合成由来のものであってもよい。日本薬局方解説書に記載の沈降炭酸カルシウム、例えば乾燥したときに９８．５％以上の炭酸カルシウム［ＣａＣＯ₃］を含むものや、食品添加物公定書に記載の炭酸カルシウム、例えば乾燥したときに９８．０〜１０２．０％の炭酸カルシウム［ＣａＣＯ₃］を用いることができる。これらの炭酸カルシウムは、胃・十二指腸潰瘍や胃炎における制酸作用の改善や、各種食品のカルシウム強化剤等として使用されている。

【0026】

本発明で用いるカルシウム化合物微粒子の大きさとしては、難溶性物質の粒径よりも小さいものが好ましく、また、粒径が小さいほど比表面積が大きくなって難溶性物質の被覆率を高めることができるため、小さいほど好ましい。具体的に、例えば、平均粒子径が１００μｍ以下の粒子であることが好ましく、５０μｍ以下の粒子であることがより好ましく、１０μｍ以下の粒子であることがさらに好ましく、１μｍ以下の粒子であることが特に好ましい。粒径の下限は、特に制限されるものではないが、製造上、一般的に０．０５μｍ程度である。平均粒径は、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置で測定したものを意味する。また、カルシウム化合物微粒子の比表面積としては、２０ｍ^２／ｇ以上であることが好ましく、３０ｍ^２／ｇ以上であることがより好ましく、その上限は特に制限がないが、例えば２００ｍ^２／ｇ程度である。なお、カルシウム化合物微粒子を分散剤で被覆する場合には、分散剤で被覆した後の粒子の大きさや比表面積を意味する。また、カルシウム化合物微粒子の形状は、球状、板状、針状等いずれの形状であってもよい。

【0027】

また、カルシウム化合物微粒子を被覆する方法として、後述する、機械的エネルギーを加えることにより、難溶性粒子にカルシウム化合物微粒子を貫入させる方法を用いる場合には、カルシウム化合物微粒子が物理的衝突により破砕されるため、投入するカルシウム化合物の大きさは、難溶性粒子に比べて大きくてもよいが、破壊のための衝突速度及び貫入のための衝突速度を考慮すると、上記と同様の平均粒子径であることが好ましい。また、コアとなる難溶性粒子の大きさと比較した場合、カルシウム化合物微粒子の貫入状態をより安定して保持することができることから、貫入されるカルシウム化合物微粒子の大きさは、難溶性粒子の１／５以下であることがより好ましく、１／１０以下であることがさらに好ましい。

【0028】

カルシウム化合物を微粉砕する方法としては、乾式方法、湿式方法など特に限定されず、例えば、一般的な乾式粉砕機又は湿式粉砕機を使用することができる。例えば、ビーズミル、サンドミル、高速衝撃ミル、高圧湿式微粒化装置等を使用することができる。具体的に、ビーズミル、サンドミルとしては、アイメックス(株)製ビスコミル、淺田鉄工(株)製グレンミル、(株)シンマルエンタープライゼス製ダイノーミル、三井鉱山(株)製アニラーミル、(株)井上製作所製サンドミル、コトブキ技研工業(株)製のサンドミルを例示することでき、高速衝撃ミルとしては、みづほ工業(株)製超高圧ホモジナイザーを例示することができ、高圧湿式微粒化装置としては、吉田機械興業(株)ナノマイザー、(株)スギノマシン製微粒化装置、Microfluidics製微粒化装置を例示することができる。

【0029】

本発明においては、カルシウム化合物微粒子は、分散剤で被覆されていることが、難溶性物質の溶解性がより効果的に改善されることから好ましい。分散剤の被覆は、カルシウム化合物を粉砕する際に、分散剤を添加することにより行うことができる。かかる分散剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸塩、コンドロイチン硫酸を例示することができる。分散剤を用いたカルシウム化合物微粒子の被覆量としては、５％以上であることが好ましく、６０％以上であることがより好ましく、９０％以上であることがさらに好ましく、１００％であることが特に好ましい。

【0030】

これらカルシウム化合物微粒子を難溶性物質に被覆する方法としては、湿式造粒法、乾式造粒法、噴霧造粒法、流動層造粒法、ディッピング法、スプレーコーティング法等の従来公知の方法を用いることができるが、メカニカルフュージョン法やハイブリダイゼーション法による機械的エネルギーを加えて、物理的な圧縮、剪断力や衝撃力によりカルシウム化合物微粒子を難溶性粒子に貫入させて被覆する方法が好ましく、具体的には、メカノフュージョンシステム（ホソカワミクロン株式会社）、ハイブリダイゼーションシステム（株式会社奈良機械製作所）、シータ・コンポーザ（株式会社徳寿工作所）を例示することができる。なお、難溶性粒子への貫入は、難溶性粒子の中心まで到達している必要はなく、難溶性粒子にカルシウム微粒子の一部が貫入していればよい。

【0031】

また、難溶性物質の被覆は、１層被覆されていればよく、また、わずかでも被覆していれば溶解性を改善する効果はあるが、粒子表面の少なくとも５％以上被覆されていることが好ましく、６０％以上被覆されていることがより好ましく、９０％以上被覆されていることがさらに好ましく、１００％被覆されていることが特に好ましい。なお、２層以上被覆されていてもよいが、１層の被覆で十分な効果を得ることができる。

【0032】

本発明で用いられる難溶性物質としては、水に僅かしか溶けないという特性を有している物質であれば特に制限されるものではなく、水に対する溶解度（２５℃）が、例えば１００００ｐｐｍ以下の物質であり、５０００ｐｐｍ以下の物質であり、３０００ｐｐｍ以下の物質であり、１０００ｐｐｍ以下の物質である。かかる難溶性物質は、例えば、医薬品、動物用医薬品、医薬部外品、化粧料、農薬の有効成分である物質や食品添加物であり、一般に、樹脂、ゴムと称される合成もしくは天然の高分子物質は含まない。難溶性物質の大きさとしては、特に制限されるものではないが、平均粒径が０．５〜２０００μｍであることが好ましく、１〜２００μｍであることがより好ましく、５〜５０μｍであることがさらに好ましい。平均粒径は、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置で測定したものを意味する。

【0033】

本発明で用いられる難溶性の薬物としては、日本薬局方に規定される「やや溶けにくい」「溶けにくい」「極めて溶けにくい」「ほとんど溶けない」薬物であり、内服用経口剤、注射剤、局所投与用剤等のいずれの剤形であってもよく、例えば、抗腫瘍剤、抗生物質、解熱鎮痛消炎剤、抗高脂血症剤、抗菌剤、催眠鎮静剤、精神安定剤、抗てんかん剤、抗うつ剤、消化器系疾患治療剤、アレルギー性疾患治療剤、高血圧治療剤、動脈硬化治療剤、血行促進剤、糖尿病治療剤、ホルモン剤、脂溶性ビタミン剤、抗アンドロゲン剤、強心用薬剤、不整脈用薬剤、利尿用薬剤、局所麻酔剤、駆虫薬、抗不整脈薬、抗凝固剤、抗ヒスタミン、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、免疫抑制剤、抗甲状腺薬、抗ウィルス剤、不安緩和性鎮静薬、収れん薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、心筋変力作用剤、造影剤、コルチコステロイド、咳抑制剤、診断剤、診断用イメージング剤、利尿剤、ドパミン作用剤、血止め薬、脂質調整剤、筋肉弛緩薬、副交感神経作用薬、甲状腺カルシトニン及びビホスホネート、プロスタグラジン、放射性医薬、性ホルモン、刺激剤、食欲抑制剤、交感神経作用薬、甲状腺剤、血管拡張剤、キサンテン等を例示することができる。

【0034】

具体的に、例えば、抗腫瘍剤としては、ＨＥＲ２阻害剤（ＷＯ０１／７７１０７等に記載の複素環化合物等）、メルファラン、タキソール、ダカルバジン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ブレオマイシン、カルモフール、メソトレキセート、エノシタビン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ミトキサントロン、メスナ、ジメスナ、アミノグルテチミド、タモキシフェン、アクロライン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロフォスファミド、ロムスチン、カルムスチン、ブスルファン、パラアミノサリチル酸、メルカプトプリン、テガフル、アザチオプリン、硫酸ビンブラスチン、マイトマイシンＣ、シクロスポリン、Ｌ‐アスパラキナーゼ、ウベニメクス等を例示することができる。
抗生物質としては、アミカシン、ディベカシン、ゲンタマイシン、バシトラシン、ペニシリン、セファレキシン、テトラサイクリン、ストレプトマイシン、ナイスタチン、エリスロマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロラムフェニコール、セフメタゾール、トルナフテート等を例示することができる。

【0035】

解熱鎮痛消炎剤としては、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アミノピリン、フェナセチン、メフェナム酸、フルフェナム酸、フルフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、アセメタシン、インドメタシン、アルクロフェナック、ジクロフェナック、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ケトフェニルブタゾン、クロフェゾン、塩酸チアラミド、ケトプロフェン、ジクロフェナックナトリウム、スリンダク、ナプロキセン、フェブフェン、フルルビプロフェン、フェンプロフェン、ブフェキサマック、メピリゾール、クエン酸ペリソキサール、グラフェニン、ブコローム、ペンタゾシン、メチアジン酸、プロチジン酸、プラノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、ピロキシカム、フェプラゾン、フェンチアザク、ベンダザク、ジメチルイソプロピルアズレン、グリチルレチン酸、ブフェキサマク、サリチル酸、アセトアミノフェン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ベンジダミン、チアラミド、チノリジン、エテンザミド、テノキシカム、クロルテノキシカム、クリダナク、ナプロキセン、グリチルリチン、グリチルレチン酸、アズレン、カンフル、チモール、ｌ−メントール、サザピリン、アルクロフエナク、ジクロフェナク、スプロフェン、ロキソプロフェン、ジフルニサル、チアプロフエン酸、オキサプロジン、フェルビナク等を例示することができる。

【0036】

抗高脂血症剤としては、クリノフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、コレスチラミン、ソイステロール、ニコチン酸トコフェロール、ニコモール、ニセリトロール、プロブコール、シンバスタチン、コレスチミド、エラスターゼ等を例示することができる。
抗菌剤としては、オフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、パズフロキサシン、ロキタマイシン、セフポドキシムプロキセチル、ロキシスロマイシン、酢酸ミデカマイシン、セファトリジン、プロピオン酸ジョサマイシン、ホスホマイシン又はその塩等を例示することができる。

【0037】

催眠鎮静剤としては、バルビタール、アモバルビタール、アモバルビタールナトリウム、フェノバルビタール、フェノバルビタールナトリウム、セコバルビタールナトリウム、ペントバルビタールカルシウム、ヘキソバルビタール、トリクロフォス、ブロムワレリル尿素、グルテチミド、メタカロン、ペルラピン、ニトラゼパム、エスタゾラム、塩酸フルラゼパム、フルニトラゼパム等を例示することができる。
精神安定剤としては、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゾラム等が挙げられる。
抗てんかん剤としては、フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、プリミドン、フェナセミド、エチルフェナセミド、エトトイン、フエンサクシミド、ニトラゼバン、クロナゼバン等を例示することができる。
抗うつ剤としては、イミプラニン、ノキシプチリン、フェネルジン等を例示することができる。

【0038】

消化器系疾患治療剤としては、アルジオキサ、マレイン酸イルソグラジン、メトクロプラミド、シメチジン、ファモチジン、オメプラゾール、ランソプラゾール、エンプロスチル、ゲファルナート、テプレノン、スルピリド、トレピブトン、オキセサゼイン、スクラルファート等を例示することができる。
アレルギー性疾患治療剤としては、フマル酸クレマスチン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸フェキソフェナジン、エバスチン、メキタジン、ジフェンヒドラミン、メトジラミン、クレミゾール、メトキシフェナミン等を例示することができる。
高血圧治療剤としては、アラセプリル、塩酸ニカルジピン、塩酸デラプリル、カプトプリル、シルニジピン、フェロジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、塩酸ベニジピン、ニソルジピン、塩酸マニジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、トランドラプリル、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ウラピジル、カルベジロール、塩酸プラゾシン、塩酸ブナゾシン、メシル酸ドキサゾシン、レセルピン、メチルドパ、酢酸グアナベンズ、デセルピジン、メプタメ、メプタメート等を例示することができる。

【0039】

動脈硬化治療剤としては、クロフィブラート、シンフィブラート、エラスターゼ、ソイステロール、ニコモール等を例示することができる。
血行促進剤としては、酢酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジルエステル、トラゾリン、ベラパミル、カフェイン、シクランデレート、アセチルコリン、ニコチン酸トコフェロール等を例示することができる。
糖尿病治療剤としては、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、トログリタゾン、エパルレスタット、ブフォルミン、メトフォルミン等を例示することができる。
ホルモン剤としては、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プロピロン酸ベクロメタゾン、プレドニゾロン、吉草酸プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、アムシノニド、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、ヘキセストロール、メチマゾール、エストリオール、プロピオン酸エストリオール、酢酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、フルオシノニド、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、安息香酸エストラジオール、プロピオン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エチニルエストラジオール、メストラノール、安息香酸酢酸エストリオール、フルオロメトロン、フルドロキシコルチド、吉草酸ジフルコルトロン、ハルシノニド、プロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、プレグナンジオール、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジメチステロン、ノルエチステロン、アリルエストレノール、カプロン酸ゲストノロン、オキセンドロン等を例示することができる。

【0040】

抗アンドロゲン剤としては、オキセンドロン、アリルエストレノール、酢酸クロルマジノン、カプロン酸ゲストノロン、酢酸オサテロン、フルタミド、ビカルタミド等を例示することができる。
強心用薬剤としては、ジゴキシン、ジゴトキシン、ユビデカレノン等を例示することができる。
不整脈用薬剤としては、ピンドロール、ナドロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸アロチノロール、アテノロール、リドカイン、塩酸プロパフェノン、塩酸アミオダロン、ジソピラミド、塩酸カルテオロール等を例示することができる。
利尿用薬剤としては、ポリチアジド、スピロノラクトン、クロルタリドン、トリアムテレン、ヒドロクロロチアジド、フロセミド等を例示することができる。
局所麻酔剤としては、塩酸ジプカイン、アミノ安息香酸エチル、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸テトラカイン、塩酸リドカイン、テーカイン、ベゾカイン、ベンジルアルコール、塩酸プラモキシン、塩酸カタカイン、塩酸ブタニカイン、塩酸ピペロカイン、クロロブタノール等を例示することができる。

【0041】

化粧料又は医薬部外品に使用する物質としては、ケイ皮酸メチル、ケイ皮酸エチル、酢酸dl−α−トコフェロール、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、トリクロロカルバニリド、オイゲノール、イソオイゲノール、メチルフェニルグリシッド酸エチル、酢酸ゲラニル、ピペロナール、ラウリン酸ヘキシル、ヨノン、酢酸シンナミル、オレイン酸デシル、酢酸テルペニル、トリアジン、アニリド、ベンゾフェノン、トリアゾール、シンナミド、スルホン化ベンゾイミダゾール、カロチン、ピロクトンオラミン、ミノキシジル、フィトステサイド、ニコチン酸トコフェロール、エチニルエストラジオール、ポリポルステロン、エクジステロイド類、各種香料等を例示することができる。

【0042】

飲食品に使用する物質としては、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、安息香酸、イオノン（ヨノン）、イソオイゲノール、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ₂）、オイゲノール、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、β−カロチン、ギ酸シトロネリル、コレカルシフェロール（ビタミンＤ₃）、酢酸シンナミル、酢酸フェネチル、ケイ皮酸エチル、ジブチルヒドロキシトルエン、ヘキサン酸アリル、没食子酸プロピル、メチルβ−メチルケトン、葉酸、リボフラビン酪酸エステル、レシチン、dl−α−トコフェロール等を例示することができる。

【0043】

農薬としては、殺虫作用、殺菌作用、除草作用、植物の生長調整作用等を有する難溶性農薬活性成分であり、例えば、水に対する溶解度（２５℃）が例えば１０００ｐｐｍ以下の物質である。

【0044】

具体的には、例えば、難溶性殺虫物質としては、アバメクチン、アクリナトリン、アミトラズ、アザジラクチン、アザメチホス、アジンホスメチル、アゾシクロチン、エトフェンプロックス、エチルチオメトン、クロルピリホスメチル、ベンスルタップ、ビフェントリン、ブロモプロピレート、ブプロフェジン、カルバリル、クロルフェナピル、クロルフェンソン、クロルフルアズロン、クロフェンテゼン、クマホス、ダイアジノン、シクロプロトリン、シフルトリン、β−シフルトリン、シペルメトリン、α−シペルメトリン、θ−シペルメトリン、デルタメトリン、ジアフェンチウロン、ジコホル、ジフルベンズロン、カルボスルファン、エンドスルファン、エスフェンバレレート、エトキサゾ−ル、フェナザキン、酸化フェンブタチン、フェノキシカルブ、フェンピロキシメート、フィプロニル、フルアズロン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロン、フルベンジアミド、フェンチオン、ハロフェノジド、ヘキサフルムロン、へキシチアゾクス、ヒドラメチルノン、メタフルミゾン、ルフェヌロン、メチオカルブ、メトキシクロル、ミルベメクチン、ノバルロン、ペンタクロロフェノール、ピリダベン、ロテノン、スルフルラミド、テブフェノジド、テブフェンピラド、テブピリムホス、テフルベンズロン、テトラクロルビンホス、テトラジホン、チオジカルブ、ベンフラカルブ、トラロメトリン、トルフェンピラド、トリフルムロン、トリメタカルブ、フラチオカルブ、ベンダイオカルブ等を例示することができる。

【0045】

難溶性殺菌物質としては、アゾキシストロビン、イソプロチオラン、ベナラキシル、ベノミル、ビテルタノール、ブロムコナゾール、キャプタホール、キャプタン、カルプロパミド、カルベンダジム、キノメチオネート、クロロタロニル、クロゾリナート、シプロジニル、ジクロフルアニド、ジクロフェン、ジクロメジン、ジクロラン、ジクロシメット、ジエトフェンカルブ、ジメトモルフ、ジニコナゾール、ジチアノン、チアジニル、エポキシコナゾール、ファモキサドン、フェナリモル、フェンブコナゾール、フェンフラム、フェンピクロニル、フェンチン、フルアジナム、フルジオキソニル、フルオロイミド、フルキンコナゾール、フルスルファミド、フルトラニル，ホルペット、ヘキサクロロベンゼン、ヘキサコナゾール、イミベンコナゾール、イポコナゾール、イプロジオン、クレソキシムメチル、マンゼブ、マンネブ、メパニピリム、メプロニル、メトコナゾール、メチラム、ニッケルビス（ジメチルジチオカルバメート）、ヌアリモル、オキシン銅、オキソリン酸、ペンシクロン、フタリド、プロシミドン、プロピネブ、キントゼン、硫黄、テブコナゾール、テクロフタラム、テクナゼン、チフルザミド、チオフェネートメチル、チラム、トルクロホスメチル、トリルフルアニド、トリアジメホン、トリアジメノール、トリアゾキシド、トリホリン、トリチコナゾール、ビンクロゾリン、ジネブ、ジラム等を例示することができる。

【0046】

難溶性除草物質としては、アザフェニジン、テニルクロール、ビフェノックス、スルフェントラゾン、ピラフルフェンエチル、フルミクロラックペンチル、フルミオキサジン、アクロニフェン、アトラジン、インダノファン、ベンスルフロンメチル、ベンゾフェナップ、ブロモブチド、ブロモフェノキシム、クロメトキシフェン、クロルブロムロン、クロリムロンエチル、クロルニトロフェン、クロロトルロン、クロルタールジメチル、クロメプロップ、ダイムロン、デスメジフアム、ジクロベニル、ジフルフェニカン、ジメフロン、ジニトラミン、ジウロン、エタメトスルフロンメチル、トリアジフラム、フェノキサプロツプエチル、フラムプロップメチル、フラザスルフロン、フルメツラム、フルチアセットメチル、フルポキサム、フルリドン、フルルタモン、オキサジクロメホン、イソプロツロン、イソキサベン、イソキサピリホップ、ラクトフェン、レナシル、リニュロン、メフェナセット、メタベンズチアズロン、メトベンズロン、ナプロアニリド、ネブロン、ノルフルラゾン、オリザリン、オキサジアゾン、オキシフルオルフェン、フェンメディファム、プロジアミン、プロメトリン、プロパジン、プロピザミド、ピラゾリネート、ピラゾスルフロンエチル、ピリブチカルブ、キンクロラック、キザロホップエチル、リムスルフロン、シデュロン、シマジン、テルブチラジン、テルブトリン、チアゾピル、トラコキシジム、及びトリエタジン等を例示することができる。
難溶性植物生長調節物質としては、６−ベンジルアミノプリン、シクラニリド、フルメトラリン、ホルクロルフェニュロン、イナベンフィド、２−（１−ナフチル）アセトアミド、パクロブトラゾール、Ｎ−フェニルフタルアミド酸、チジアズロン、ウニコナゾール等を例示することができる。

【0047】

本発明の製造方法により得られた水溶解性改善物質は、医薬品、動物用医薬品、医薬部外品、化粧料、農薬、食品等に配合して用いることができる。医薬品、動物用医薬品、医薬部外品、化粧料、農薬、食品の形態は特に制限されず、錠剤状、顆粒状、粉末状等の固体組成物であってもよいし、水を含む水性液体組成物であってもよい。本発明による溶解性の改善により、本来、難溶性に起因して十分に発揮できなかった物質の効果を十分に得ることができるようになる。

【実施例】

【0048】

１．[被覆剤の調製]
Ａ．［ハイドロキシアパタイトの調製］
攪拌下の水酸化カルシウム懸濁液に、３０重量％濃度のリン酸水溶液を、Ｃａ／Ｐ比が１．６７になるまで滴下した。このようにして生成したゲル状物質を室温で１日間放置して熟成した。その後、かかるゲル状物質をガラスフィルターで濾過し、残った物質をさらに１００℃の空気中で乾燥し、ミキサーで粉砕して、ハイドロキシアパタイトを得た。

【0049】

Ｂ．［乾式法によるハイドロキシアパタイト微粒子の調製］
上記［ハイドロキシアパタイトの調製］で得たハイドロキシアパタイト（以下、単に「ハイドロキシアパタイト」という。）を、ジェットミル（Ｃｏ−Ｊｅｔシステムα−ｍｋＩＩ 株式会社セイシン企業製）で微粉砕し、乾式法によるハイドロキシアパタイト微粒子を得た。

【0050】

Ｃ．［湿式法による微粒子の調製］
ハイドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、及び炭酸カルシウムを２０％の懸濁液になるように水に懸濁した。これをダイノーミル（ECM-PILOT Willy A. Baechofen AG Machinenfabrik Basel社製）にて０．３ｍｍのジルコニアビーズを用いて粉砕した。３０分毎に粒度分布を測定し、ほとんど粒子径に変化が見られなかった時点で粉砕を終了することにより、湿式法により製造された(1)ハイドロキシアパタイト微粒子、(2)リン酸三カルシウム微粒子及び(3)炭酸カルシウム微粒子を得た。なお、リン酸三カルシウムとしては、食品添加物（和光純薬工業株式会社）を使用し、炭酸カルシウムとしては、特級試薬（和光純薬工業株式会社）を使用した（以下同様）。

【0051】

Ｄ．［分散剤（クエン酸ナトリウム）で表面を被覆した微粒子の調製］
ハイドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、及び炭酸カルシウムを、各々２０％の懸濁液になるように、２００ｍＭのクエン酸ナトリウム溶液に添加した。これをダイノーミルにて０．３ｍｍのジルコニアビーズを用いて粉砕した。３０分毎に粒度分布を測定し、ほとんど粒子径に変化が見られなかった時点で粉砕を終了した。溶液中のクエン酸ナトリウム等を除去し、乾燥して、分散剤（クエン酸ナトリウム）で表面を被覆した(1)ハイドロキシアパタイト微粒子、(2)リン酸三カルシウム微粒子及び(3)炭酸カルシウム微粒子を得た。

【0052】

Ｅ．［分散剤（クエン酸ナトリウム）で表面を被覆したハイドロキシアパタイト中等度粉砕微粒子の調製］
ハイドロキシアパタイトを、２０％の懸濁液になるように、２００ｍＭのクエン酸ナトリウム溶液に添加した。これをダイノーミルにて１．０ｍｍのジルコニアビーズを用いて３０分間粉砕した。溶液中のクエン酸ナトリウム等を除去し、乾燥して、分散剤（クエン酸ナトリウム）で表面を被覆した中等度に粉砕したハイドロキシアパタイト中等度粉砕微粒子を得た。

【0053】

Ｆ．［分散剤（クエン酸ナトリウム）で表面を被覆したハイドロキシアパタイト粒子の調製］
ハイドロキシアパタイトを、２０％の懸濁液になるように、２００ｍＭのクエン酸ナトリウム溶液に添加し、６０分間穏やかに撹拌した。溶液中のクエン酸ナトリウム等を除去し、乾燥して、分散剤（クエン酸ナトリウム）で表面を被覆したハイドロキシアパタイト粒子を得た。

【0054】

Ｇ．［分散剤（ピロリン酸）で表面を被覆したハイドロキシアパタイト微粒子の調製］
ハイドロキシアパタイトを、２０％の懸濁液になるように、２００ｍＭのクエン酸ナトリウム溶液に添加した。これをダイノーミルにて０．３ｍｍのジルコニアビーズを用いて６０分間粉砕した。溶液中のピロリン酸等を除去し、乾燥して、分散剤（ピロリン酸）で表面を被覆したハイドロキシアパタイト微粒子を得た。

【0055】

２．［被覆剤の粒子径測定］
上記の調製方法で得た各種の被覆用粒子の粒子径をレーザー回折散乱式粒度分布測定装置（株式会社堀場製作所製）を用いて測定した。その結果を表１に示す。

【0056】

【表1】

【0057】

３．［被覆剤の比表面積測定］
上記の調製方法で得た各種の被覆用粒子の比表面積を測定した（比表面積測定装置ＳＡ３１００ COULTER製)。測定は、脱ガス条件１５０℃、２０ｍｉｎで窒素ガスのガス吸着法により行った。その結果を表２に示す。

【0058】

【表2】

【0059】

４．［比較試験用ハイドロキシアパタイトの調製］
［母核に用いるハイドロキシアパタイト］
攪拌下の水酸化カルシウム懸濁液に、３０重量％濃度のリン酸水溶液を、Ｃａ／Ｐ比が１．６７になるまで滴下した。このようにして生成したゲル状物質を室温で１日間放置して熟成した。その後、かかるゲル状物質をガラスフィルターで濾過し、残った物質をさらに１００℃の空気中で乾燥を行うことにより、母核用のハイドロキシアパタイトを得た。平均粒径は２０〜３０μｍであった。

【0060】

［多孔質ハイドロキシアパタイト］
ハイドロキシアパタイトと、メチルセルロース４０００（和光純薬工業株式会社）の粉末をほぼ等量でビーカーに移し、よく混和した後、イオン交換水を徐々に加えて、ハイドロキシアパタイトとメチルセルロースを団子状にした。これら団子状にした混合粉末がゆったりと浸かるくらいにイオン交換水を加え、超音波洗浄機で５時間処理した。処理中、メチルセルロースが徐々に膨潤して全体の容量が増加するため、イオン交換水を加えた。超音波処理後、７０℃に保った恒温乾燥機でゆっくりと乾燥し、混合物を適度な大きさに砕き、これを１２００℃、５時間焼成して多孔質ハイドロキシアパタイトを得た。粒子径は９．２４２μｍ、比表面積は５６．１ｍ^２／ｇであった。

【0061】

５．［難溶性物質の粒子径測定］
難溶性物質の粒子径を、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置（株式会社堀場製作所製）を用いて測定した。その結果を表３に示す。

【0062】

【表3】

【0063】

６．［水溶解性改善物質の調製］
６−１．実施例用
［メカノフュージョンシステムによる難溶性物質へのカルシウム化合物微粒子の被覆］
メカノフュージョンシステムＡＭＳ−ＭＩＮＩ−ＧＭＰ（ホソカワミクロン株式会社）を用いて、難溶性物質にカルシウム化合物微粒子の被覆を行った。
メカノフュージョンシステム装置に、難溶性物質とカルシウム化合物微粒子との割合を変え、合計が９０ｇ／回となるように投入し、被覆処理を行った。被覆処理中は、なるべく装置のジャケット部の温度が２０℃以下になるようにアルコールでジャケットを冷却し、また、回転負荷が２．０Ａを超えないように、回転数１２５０〜４０００ｒｐｍで、１５〜６０分間の被覆処理を行った。回転数４０００ｒｐｍで被覆処理が行えるものについては、１５分間の被覆処理を行い、回転負荷が２．０Ａを超えることにより、回転数が４０００ｒｐｍ以下となるものについては、回転数により被覆処理時間を増やし、最も回転数が少ない１２５０ｒｐｍで、最長６０分間の被覆処理を行った。

【0064】

［ハイブリダイゼーションシステムによる難溶性物質へのカルシウム化合物微粒子の被覆］
ハイブリダーゼーションシステムＮＨＳ−１型（株式会社奈良機械製作所）を用いて、難溶性物質にカルシウム化合物微粒子の被覆を行った。
難溶性物質とカルシウム化合物微粒子を予め混合したものを、ハイブリダイゼーションシステムに、難溶性物質とカルシウム化合物微粒子との割合を変え、合計が１００ｇ／回となるように投入し、３０００ｒｐｍで５分間の被覆処理を行った。

【0065】

６−２．比較試験用
［コーティングパンによる難溶性物質へのカルシウム化合物微粒子の被覆］
難溶性物質への被覆は、コーティングパンNO.16D型（株式会社菊水製作所）を用いて行った。また、バインダーとして、エチルセルロース（約４９％エトキシ）１０（和光純薬工業株式会社）を用いた。
エチルセルロースをアセトンにて１％の濃度で溶解し、これにカルシウム化合物微粒子を懸濁した。難溶性粒子をコーティングパン上で緩やかに攪拌しながら、カルシウム化合物微粒子の懸濁液を噴霧した。乾燥と噴霧を繰り返し、規定量のカルシウム化合物微粒子を難溶性粒子に被覆した。

【0066】

［ハイブリダイゼーションシステムによる各種母核粒子への難溶性物質の被覆］
ハイブリダーゼーションシステムＮＨＳ−１型（株式会社奈良機械製作所）を用いて、各種母核粒子に難溶性物質の被覆を行った。
難溶性物質と、上記[母核に用いるハイドロキシアパタイト]で調製したハイドロキシアパタイトとを、同重量添加して、予め混合したものを、ハイブリダイゼーションシステムに、合計１００ｇ／回を投入し、３０００ｒｐｍで５分間の被覆処理を行った。
また、[母核に用いるハイドロキシアパタイト]で調製したハイドロキシアパタイトの代わりに、結晶セルロースを用いて、同様に被覆処理を行った。

【0067】

［難溶性物質の多孔質ハイドロキシアパタイトへの含浸］
難溶性物質を溶媒で溶解した溶液中に、上記［多孔質ハイドロキシアパタイト］で調製した多孔質ハイドロキシアパタイトを難溶性物質重量の２０倍添加し、常温、陰圧下で溶媒が完全になくなるまで放置し、難溶性物質を多孔質ハイドロキシアパタイト粒子中に含浸させた。

【0068】

上記調製された実施例に係る水溶解性改善物質及び難溶性物質の電子顕微鏡写真を図１〜図１９に示す。電子顕微鏡観察は、電界放出形走査電子顕微鏡Ｓ−４５００(日立製作所製)を用いて行った。観察倍率は、被覆状態が明確になるよう適宜調整した。

【0069】

７．［難溶性物質の溶解性試験］
ガラス製の５０ｍＬスクリューキャップ遠心管に、カルシウム化合物微粒子で被覆した難溶性物質（水溶解性改善物質）と、試験液５０ｍＬを入れ、試験開始から長さ１５ｍｍの攪拌子で攪拌を行った。スターラーの回転数は１２０ｒｐｍで、３７±０．５℃の恒温槽内で全ての試験を行った。試験液は、蒸留水及び日本薬局方崩壊試験法第二液（ｐＨ６．８）の二種類とした。日本薬局方崩壊試験法第二液は、関東化学株式会社の１０倍濃度液を蒸留水で希釈して使用した。溶解性試験に用いる水溶解性改善物質量は、各水溶解性改善物質毎に上記方法で予備試験を複数回行い、３６０分で溶解した水溶解性改善物質量の約２倍量とした。

【0070】

比較試験は、水溶解性改善物質の代わりに難溶性物質等を水溶解性改善物質と同量用いて同様の試験を行った。

【0071】

試験開始後、１分、３分、１０分、３０分、６０分、１８０分、３６０分後に、１ｍＬをエッペンドルフ遠心管にサンプリングした。これを１２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離することにより、溶解しない水溶解性改善物質及びカルシウム化合物微粒子を、比較試験では溶解しない難溶性物質等を取り除き、この上清の一部を直ちに凍結した。凍結したサンプルは、凍結乾燥を行い、試験液に溶解した水溶解性改善物質の量を測定するためのサンプルとした。溶解した難溶性物質の測定は、主に二波長吸光光度計にて測定を行った。

【0072】

なお、アモキシシリンは、吸光度法による測定は困難なため、Abreuらの方法(L.R.P.de Abreu, R.A.M.Ortiz,S.C.de Castro and J.Pedrazzoli Jr, HPLC determination of amoxicillin comparative bioavailability in healthy volunteers after a single adminstration.,J.Pharm.Pharmaceut.Sci.(www.ualberta.ca/~csps),6(2):223-230, 2003)にほぼしたがって、ＨＰＬＣにより測定を行った。シスプラチンについては、ＩＣＰにて白金量を測定し、この値からシスプラチン量を算出した。

【0073】

８−１．［３６０分間溶解試験後の難溶性物質の溶解量］
１．アスピリン

【0074】

【表4】

【0075】

２．ベザフィブラート

【0076】

【表5】

【0077】

３．酢酸クロルマジノン

【表6】

【0078】

４．オメプラゾール

【0079】

【表7】

【0080】

５．プロブコール

【0081】

【表8】

【0082】

６．トリアムテレン

【0083】

【表9】

【0084】

７．トルブタミド

【0085】

【表10】

【0086】

８．アモキシシリン

【0087】

【表11】

【0088】

９．シスプラチン

【0089】

【表12】

【0090】

１０．トリクロロカルバニリド

【0091】

【表13】

【0092】

１１．グリベンクラミド

【0093】

【表14】

【0094】

１２．アテノロール

【0095】

【表15】

【0096】

１３．トリメトプリム

【0097】

【表16】

【0098】

１４．プリミドン

【0099】

【表17】

【0100】

８−２．［溶解時間と溶解量］
被覆成分欄にコーティング方法についての記載がない実施例は、被覆成分として、「Ｄ．(1)分散剤で表面を被覆したハイドロキシアパタイト微粒子」を用いた、メカノフュージョンシステムによる被覆である。また、比較例１５〜４９は、難溶性物質そのもの（被覆なし）である。

【0101】

１．アスピリン
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0102】

【表18】

【0103】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0104】

【表19】

【0105】

２．ベザフィブラート
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0106】

【表20】

【0107】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0108】

【表21】

【0109】

３．酢酸クロルマジノン

【0110】

水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0111】

【表22】

【0112】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0113】

【表23】

【0114】

５．プロブコール
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0115】

【表24】

【0116】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0117】

【表25】

【0118】

７．トルブタミド
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0119】

【表26】

【0120】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0121】

【表27】

【0122】

１０．トリクロロカルバニリド
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0123】

【表28】

【0124】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0125】

【表29】

【0126】

１１．テオフィリン
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0127】

【表30】

【0128】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0129】

【表31】

【0130】

１２．グリチルリチン酸アンモニウム
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0131】

【表32】

【0132】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0133】

【表33】

【0134】

１３．ファモチジン
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0135】

【表34】

【0136】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0137】

【表35】

【0138】

１４．スルファメトキサゾール
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0139】

【表36】

【0140】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0141】

【表37】

【0142】

１５．シメチジン
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0143】

【表38】

【0144】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0145】

【表39】

【0146】

１６．インドメタシン
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0147】

【表40】

【0148】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0149】

【表41】

【0150】

１７．フェニトイン
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0151】

【表42】

【0152】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0153】

【表43】

【0154】

１８．カルバマゼピン
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0155】

【表44】

【0156】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0157】

【表45】

【0158】

１９．アセタゾラミド
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0159】

【表46】

【0160】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0161】

【表47】

【0162】

２０．アラセプリル
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0163】

【表48】

【0164】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0165】

【表49】

【0166】

２１．チニダゾール
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0167】

【表50】

【0168】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0169】

【表51】

【0170】

２２．ナプロキセン
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0171】

【表52】

【0172】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0173】

【表53】

【0174】

２３．ノルフロキサシン
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0175】

【表54】

【0176】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0177】

【表55】

【0178】

２４．エリスロマイシン
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0179】

【表56】

【0180】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0181】

【表57】

【0182】

２５．エピネフリン
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0183】

【表58】

【0184】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0185】

【表59】

【0186】

２６．硝酸イソソルビド
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0187】

【表60】

【0188】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0189】

【表61】

【0190】

２７．ジピリダモール
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0191】

【表62】

【0192】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0193】

【表63】

【0194】

２８．グリクラシド
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0195】

【表64】

【0196】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0197】

【表65】

【0198】

２９．メトクロプラミド
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0199】

【表66】

【0200】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0201】

【表67】

【0202】

３０．スピノロラクトン
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0203】

【表68】

【0204】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0205】

【表69】

【0206】

３１．フロセミド
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0207】

【表70】

【0208】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0209】

【表71】

【0210】

３２．メフェナム酸
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0211】

【表72】

【0212】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0213】

【表73】

【0214】

３３．ニフェジピン
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0215】

【表74】

【0216】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0217】

【表75】

【0218】

３４．プロベネシド
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0219】

【表76】

【0220】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0221】

【表77】

【0222】

３５．アロプリノール
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0223】

【表78】

【0224】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0225】

【表79】

【0226】

３６．プロピルチオウラシル
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0227】

【表80】

【0228】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0229】

【表81】

【0230】

３７．プレドニゾロン
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0231】

【表82】

【0232】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0233】

【表83】

【0234】

３８．ピンドロール
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0235】

【表84】

【0236】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0237】

【表85】

【0238】

３９．リファンピシン
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0239】

【表86】

【0240】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0241】

【表87】

【0242】

４０．エナント酸エストラジオール
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0243】

【表88】

【0244】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0245】

【表89】

【0246】

４１．アデニン
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0247】

【表90】

【0248】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0249】

【表91】

【0250】

４２．ハロペリドール
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0251】

【表92】

【0252】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0253】

【表93】

【0254】

４３．リドカイン
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0255】

【表94】

【0256】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0257】

【表95】

【0258】

４４．スルピリド
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0259】

【表96】

【0260】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0261】

【表97】

【0262】

４５．カルベジロール
水による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0263】

【表98】

【0264】

崩壊試験法第二液による溶出試験 溶出量（μｇ／ｍｌ）

【0265】

【表99】

【0266】

その他、難溶性物質である、イブプロフェン、フマル酸クレマスチン、ジアゼパム、トリクロロカルバニリド、エトキサゾール、アトラジン、セフタジジム、塩酸セフメノキシム、アズトレオナム、ナイスタチン、アモキサピン、メチルドパ、パルサルタン、アルプロスタジルアルファデックス、パルクス、L-カルボシステイン、スクラルファート、マレイン酸トリメブチン、サラゾスルファピリジン、アルガトロバン、イコサペント酸エチル、メチルプレドニゾロン、安息香酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストリオール、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、シクロスポリン、タクロリムス水和物、ダカルバジン、ドセタキセル水和物、パクリタキセルについても同様の試験を行ったが、いずれも溶解性改善効果が得られた。

【0267】

さらに、比較試験として、カルシウム化合物微粒子の代わりにシリカフュームを用いて試験を行った。具体的には、上記「６−１．実施例用［メカノフュージョンシステムによる難溶性物質へのカルシウム化合物微粒子の被覆］」と同様の方法で、難溶性物質としてアスピリンを用い、カルシウム化合物微粒子の代わりに粒度が約０．１５μｍのシリカフューム（巴工業株式会社）を用いて被覆処理を行った。
この被覆処理物質の［３６０分間溶解試験後の難溶性物質の溶解量］を測定した結果、蒸留水における溶解量は、１６７６．２μｇ／ｍｌで、崩壊試験法第二液における溶解量は、１７４０．２μｇ／ｍｌであり、これら溶解量は、いずれもアスピリン単体の蒸留水における溶解量３１１０．４μｇ／ｍｌ、崩壊試験法第二液における溶解量６５５２．７μｇ／ｍｌよりも低く、溶解性改善効果が認められなかった。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】