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特許5665057ＨＤＬ上昇剤
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】5665057
(24)【登録日】2014年12月19日
(45)【発行日】2015年2月4日
(54)【発明の名称】ＨＤＬ上昇剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/428 20060101AFI20150115BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20150115BHJP
A61K 31/551 20060101ALI20150115BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20150115BHJP
A61K 31/4995 20060101ALI20150115BHJP
A61K 31/55 20060101ALI20150115BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20150115BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20150115BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20150115BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20150115BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20150115BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20150115BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20150115BHJP
A61K 31/495 20060101ALI20150115BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20150115BHJP
【ＦＩ】
A61K31/428
A61K31/496
A61K31/551
A61K31/454
A61K31/4995
A61K31/55
A61K31/5377
A61P9/10
A61P9/10 101
A61P3/06
A61P3/10
A61P3/04
A61P43/00 101
A61K31/437
A61K31/495
A61K31/4545
【請求項の数】4
【全頁数】330
(21)【出願番号】特願2012-7712(P2012-7712)
(22)【出願日】2012年1月18日
(62)【分割の表示】特願2008-45520(P2008-45520)の分割
【原出願日】2008年2月27日
(65)【公開番号】特開2012-121889(P2012-121889A)
(43)【公開日】2012年6月28日
【審査請求日】2012年1月18日
(31)【優先権主張番号】特願2007-50852(P2007-50852)
(32)【優先日】2007年2月28日
(33)【優先権主張国】JP
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】597051148
【氏名又は名称】株式会社医薬分子設計研究所
(73)【特許権者】
【識別番号】000001926
【氏名又は名称】塩野義製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100103230
【弁理士】
【氏名又は名称】高山 裕貢
(74)【代理人】
【識別番号】100113789
【弁理士】
【氏名又は名称】杉田 健一
(72)【発明者】
【氏名】板井 昭子
(72)【発明者】
【氏名】武藤 進
(72)【発明者】
【氏名】徳山 竜光
(72)【発明者】
【氏名】深澤 弘志
(72)【発明者】
【氏名】大原 孝文
(72)【発明者】
【氏名】加藤 輝和
【審査官】
田村 聖子
(56)【参考文献】
【文献】
特許第４３２４２２１（ＪＰ，Ｂ２）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ａ６１Ｋ，Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：
環Ｑは、
（Ｒは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、メルカプト、置換されていてもよい低級アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいイミノ、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいチオカルバモイルオキシ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、置換されていてもよいヘテロ環式基または置換されていてもよいヘテロ環オキシである。）で示される基であり、
Ｙ１は単結合であり、
環Ａは、
（Ｒ１７は置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、置換されていてもよい低級アルキル、シアノ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルコキシ、アリール低級アルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルである。Ｎからの結合手はＹ１と結合し、Ｃからの結合手はＹ２と結合する。）で示される基であり、
式：−Ｙ２Ｚ1−は、
で示される基であり、
Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素または低級アルキルであり、
ｎは２であり、
Ｚ１は−Ｏ−であり、
環Ｂは置換されていてもよいフェニレンであり、
Ｙ３は置換されていてもよい低級アルキレン（置換基としては、ハロゲンまたは低級アルキル）または−Ｏ−置換されていてもよい低級アルキレン（置換基としては、低級アルキルまたはハロゲン）であり、
Ｚ２はＣＯＯＲ３（ここでＲ３は水素または低級アルキルである）である、
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する経口投与用のＨＤＬ上昇剤。
【化1】
[この文献は図面を表示できません]
環Ｑは、
【化2】
[この文献は図面を表示できません]
（Ｒは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、メルカプト、置換されていてもよい低級アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいイミノ、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいチオカルバモイルオキシ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、置換されていてもよいヘテロ環式基または置換されていてもよいヘテロ環オキシである。）で示される基であり、
Ｙ１は単結合であり、
環Ａは、
【化3】
[この文献は図面を表示できません]
（Ｒ１７は置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、置換されていてもよい低級アルキル、シアノ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルコキシ、アリール低級アルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルである。Ｎからの結合手はＹ１と結合し、Ｃからの結合手はＹ２と結合する。）で示される基であり、
式：−Ｙ２Ｚ1−は、
【化4】
[この文献は図面を表示できません]
で示される基であり、
Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素または低級アルキルであり、
ｎは２であり、
Ｚ１は−Ｏ−であり、
環Ｂは置換されていてもよいフェニレンであり、
Ｙ３は置換されていてもよい低級アルキレン（置換基としては、ハロゲンまたは低級アルキル）または−Ｏ−置換されていてもよい低級アルキレン（置換基としては、低級アルキルまたはハロゲン）であり、
Ｚ２はＣＯＯＲ３（ここでＲ３は水素または低級アルキルである）である、
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する経口投与用のＨＤＬ上昇剤。
【請求項2】
式（Ｉ）で示される化合物が、
で示される化合物である、請求項1記載の経口投与用のHDL上昇剤。
【化5】
[この文献は図面を表示できません]
で示される化合物である、請求項1記載の経口投与用のHDL上昇剤。
【請求項3】
動脈硬化症、冠状動脈疾患、高脂血症、糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化、高血糖および／またはシンドロームＸの治療および／または予防のための、請求項２記載のＨＤＬ上昇剤。
【請求項4】
ヒトに対して０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日で経口投与されるように用いられることを特徴とする、請求項３記載のＨＤＬ上昇剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明はＨＤＬ上昇活性を有し、医薬として有用な化合物に関する。また、それらの化合物を含有するＨＤＬ上昇剤に関する。
【背景技術】
【0002】
動脈硬化症、とりわけ心筋梗塞や狭心症など冠状動脈疾患に罹患する危険性は、血中のＬＤＬの増加によって高くなることが良く知られている。一方、ＨＤＬについては、多くの疫学的研究が、その血漿濃度が低いほど冠状動脈疾患を増加させ、高いほど減少させるという関係を示していて、動脈硬化症に対して「防御因子」として働いていると考えられている。そして、これはＨＤＬが臓器から肝臓へコレステロールを回収する経路で中心的役割を演ずることと関連があると考えられている。
【0003】
また、ＨＤＬが低いことはＬＤＬの上昇の有無に関わらず動脈硬化症の危険を高めることが知られており、低ＨＤＬは高ＬＤＬ以上に注目すべき「危険因子」であると考えられている。
【0004】
ＬＤＬ上昇は、我が国の虚血性心疾患の発症への公衆衛生学的寄与は大きくはないと考えられ、ＨＤＬの寄与について、改めて分析してみる必要があると考えられている。また、冠状動脈造影実施患者における冠状動脈の狭窄は、総コレステロールやＬＤＬコレステロールよりもトリグリセリドやＨＤＬコレステロールとの相関がより強く認められる。このような傾向は他の報告でも一般的であり、動脈硬化症に対しても、ＨＤＬはＬＤＬより強い支配因子であると考えられている。
【0005】
従って、ＨＤＬ上昇剤は、動脈硬化症、とりわけ心筋梗塞や狭心症など冠状動脈疾患の治療または予防に有効である。また、高脂血症、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満、アテローム性動脈硬化、高血圧、シンドロームＸ、炎症、アレルギー性疾患（炎症性大腸炎、慢性関節リウマチ、慢性膵炎、多発性硬化症、糸球体硬化症、乾癬等）、骨粗しょう症、不妊、癌、アルツハイマー症、パーキンソン症、バセドウ氏病等の治療または予防に有用であるとして期待されている。
【0006】
本発明のＨＤＬ上昇剤に使用される化合物に似た化学構造の化合物としては、以下の化合物が知られている。
【0007】
特許文献１には、ピペラジンを含有するベンゾチアゾール誘導体が抗肥満薬等に使用できるとして開示されている。特許文献２には、ピペラジンまたはピペリジンを含有するベンゾチアゾール誘導体またはベンゾオキサゾール誘導体が抗ウイルス剤として開示されている。
【0008】
特許文献３には、ピロリジンを含有するベンゾオキサゾール誘導体がＰＰＡＲγアゴニストとして開示されている。しかし、ピペラジンおよびピペリジンを含有する化合物は記載されていない。
【0009】
特許文献４および特許文献５には、ピペラジンを含有する化合物が抗アレルギー作用等を有することが開示されている。
【0010】
非特許文献１には、ピペラジンを含有する化合物がグリコプロテインIIb/IIIaアンタゴニストとして開示されている。特許文献６には、ピペラジンを含有する化合物がＣＢ１アンタゴニストとして開示されている。
【0011】
特許文献７及び特許文献８には、ピペラジン及びピペリジンを含有する化合物がＰＰＡＲモデュレーターとして記載されている。ただし、これらの化合物はピペラジンとフェニル基との間にスルホニル基をリンカーとして持つことを特徴とする。
【0012】
しかし、上記文献には、ＨＤＬ上昇作用について一切記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0013】
【特許文献1】国際公開第ＷＯ００／００６５５８号パンフレット
【特許文献2】欧州特許第３９８４２５号明細書
【特許文献3】国際公開第ＷＯ９７／３１９０７号パンフレット
【特許文献4】特開平０５−３４５７６５号公報
【特許文献5】特開平０９−２０８５７０号公報
【特許文献6】国際公開第ＷＯ２００６／０６０４６１号パンフレット
【特許文献7】国際公開第ＷＯ２００４／０９２１１７号パンフレット
【特許文献8】国際公開第ＷＯ２００５／１１５９８３号パンフレット
【非特許文献】
【0014】
【非特許文献1】バイオオーガニック アンド メディカル ケミストリー レターズ（Bioorganic &Medical Chemistry Letters）、１９９８年、第８巻、第１５３１−１５３６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0015】
本発明の目的は、優れたＨＤＬ上昇作用を有する化合物を提供することにある。また、それらの化合物を含有するＨＤＬ上昇剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0016】
本発明者らは、鋭意研究の結果、優れたＨＤＬ上昇作用を有する化合物の合成に成功した。その候補化合物を見出す手段として、コンピューター利用の分子設計技術を用い、所望の薬理活性を持つ化合物の探索を実施した。すなわち、本発明者らは、ＰＤＢ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ）に構造が登録されているペルオキシソーム増殖活性化受容体の立体構造に基づいて、化合物３次元データベース自動検索プログラムを用い、市販化合物データベースの化合物の中からヴァーチャル・スクリーニングによりＰＰＡＲアゴニストとなり得る化合物を選定した。続いて、それらの選定された化合物の構造を基礎として、多くの誘導体を合成し、合成した誘導体について、ＨＤＬ上昇作用確認試験、ＰＰＡＲδ、αおよびγに対する転写活性化試験、細胞毒性試験等を行い、活性が強く所望の薬理活性を持つ化合物を選出し、さらにその誘導体合成を行うことにより、本発明を完成するに至った。また、本発明者は、本発明に使用される化合物がＨＤＬ上昇作用を有すること、ＰＰＡＲ転写活性を有すること、薬物代謝酵素に対する阻害が少なく、代謝安定性及び水溶性も良いことも見出した。また、本発明に使用される化合物は毒性が低く、医薬として使用するために十分安全であると考えられる。
【0017】
本発明は、（１）式（Ｉ）：
【化1】
[この文献は図面を表示できません]
環Ｑは置換されていてもよい単環アリール、置換されていてもよい単環ヘテロアリール、置換されていてもよい縮合アリールまたは置換されていてもよい縮合ヘテロアリール（但し、環Ｑは非置換１１Ｈ-ジベンズ[b, e]-アゼピン-6-イルではない）であり、Ｙ１は単結合、−ＮＲ６−または−ＮＲ６−ＣＯ−（ここでＲ６は水素または置換されていてもよい低級アルキルである）であり、
但し、環Ｑが非置換単環アリールの場合、Ｙ１は−ＮＲ６−ＣＯ−であり、
環Ｑが単環アリールかつＹ１が単結合の場合、環Ｑはハロゲン化アルキルで置換されたフェニルであり、
環Ａは置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環ジイル（但し、Ｙ１が単結合の場合、環Ｑは環Ａを構成する窒素原子と結合する）であり、
式：−Ｙ２Ｚ1−は
【化2】
[この文献は図面を表示できません]
で示される基（但し、−Ｙ２Ｚ1−は−SO２−ではなく、環Ｑが非置換ベンゾチアゾール-2-イルまたはベンゾオキサゾール-2-イルの場合、−Ｙ２Ｚ1−が−CH2−CH2−O−または−O−でない）であり、Ｒ７は各々独立して水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素または置換されていてもよい低級アルキルであり、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｚ1は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ９−（ここでＲ９は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換されていてもよいアリールスルホニルである）であり、
環Ｂは置換されていてもよい芳香族炭素環ジイルまたは置換されていてもよい芳香族へテロ環ジイルであり、
Ｙ３は単結合、置換されていてもよく、−Ｏ−が介在していてもよい低級アルキレン、−Ｏ−が介在していてもよいシクロアルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレンであり、
Ｚ２はＣＯＯＲ３、Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ１４ＯＲ１５、ＣＯＮＨＣＮ、
【化3】
[この文献は図面を表示できません]
（ここでＲ３、Ｒ１４およびＲ１５は各々独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである）である、（但し、式：−Ｙ２Ｚ1−が
【化4】
[この文献は図面を表示できません]
で示される基であり、ｎが０であり、Ｚ1が単結合の場合は除く）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＨＤＬ上昇剤、
（２）環Ａが
【化5】
[この文献は図面を表示できません]
［ここでＸ４はＮまたはＣＲ５（ここでＲ５は水素または置換されていてもよい低級アルキルである）であり、Ｘ５はＯ、Ｓ、ＮＲ１６またはＣＲ１７Ｒ１８（ここでＲ１６〜Ｒ１８はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、シアノ、置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルコキシ、アリール低級アルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルである）である。但し、Ｘ４がＣＲ５かつＸ５がＣＲ１７Ｒ１８の場合は除く。Ｒ４は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシまたは置換されていてもよいアリールであり、ｍは０〜２の整数である。Ｘ４からの結合手はＹ１と結合し、他方の結合手はＹ２と結合する。Ｘ５がＮＲ１６またはＣＲ１７Ｒ１８の場合、該他方の結合手はＸ５と結合していてもよい。］で示される基である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＨＤＬ上昇剤、（３）環Ａが
【化6】
[この文献は図面を表示できません]
［ここでＸ４はＮまたはＣＲ５（ここでＲ５は水素または置換されていてもよい低級アルキルである）であり、Ｘ５はＮＲ１６またはＣＲ１７Ｒ１８（ここでＲ１６〜Ｒ１８はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、シアノ、置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルコキシ、アリール低級アルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルである）である。Ｒ４は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシまたは置換されていてもよいアリールであり、ｍは０〜２の整数である。Ｘ４からの結合手はＹ１と結合し、他方の結合手はＹ２と結合する。該他方の結合手はＸ５と結合していてもよい。］で示される基である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＨＤＬ上昇剤、（４）環Ａが
【化7】
[この文献は図面を表示できません]
（Ｒ４は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニルまたは置換されていてもよい低級アルコキシであり、ｍは１または２の整数である。）で示される基である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＨＤＬ上昇剤、（５）環Ａが
【化8】
[この文献は図面を表示できません]
（Ｒ１７は置換されていてもよい低級アルキル、シアノ、置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルコキシ、アリール低級アルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルである。Ｎからの結合手はＹ１と結合し、Ｃからの結合手はＹ２と結合する。）で示される基である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＨＤＬ上昇剤、（６）環Ａが
【化9】
[この文献は図面を表示できません]
［ここでＸ４はＮまたはＣＲ５（ここでＲ５は水素または置換されていてもよい低級アルキルである）であり、Ｘ５はＮＲ１６またはＣＲ１７Ｒ１８（ここでＲ１６〜Ｒ１８はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、シアノ、置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルコキシ、アリール低級アルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルである）である。但し、Ｘ４がＣＲ５かつＸ５がＣＲ１７Ｒ１８の場合は除く。Ｒ４は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシまたは置換されていてもよいアリールであり、ｍは０〜２の整数である。Ｘ４からの結合手はＹ１と結合し、他方の結合手はＹ２と結合する。該他方の結合手はＸ５と結合していてもよい。］で示される基である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＨＤＬ上昇剤、（７）環Ｑが置換された縮合ヘテロアリールである、（１）または（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＨＤＬ上昇剤、
（８）環Ｑが置換されたベンゾフリル、置換されたベンゾチエニル、置換されたベンゾピロリル、置換されたベンゾオキサゾリル、置換されたベンゾイソキサゾリル、置換されたベンゾチアゾリル、置換されたベンゾイソチアゾリル、置換されたベンゾイミダゾリルまたは置換されたベンゾピラゾリルである、（１）または（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＨＤＬ上昇剤、
（９）式：
【化10】
[この文献は図面を表示できません]
が式：
【化11】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシまたは置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２はハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、または
Ｒ１およびＲ２は、隣接する炭素原子、Ｘ１およびＸ３を構成原子に含む５員環と一緒になって置換された縮合ヘテロアリールを形成してもよく、
Ｘ１はＮまたはＣＲ１０、
Ｘ３はＮＲ１１、ＯまたはＳ、
（ここでＲ１０およびＲ１１は各々独立して水素または置換されていてもよい低級アルキルである）である］で示される基である、（１）または（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＨＤＬ上昇剤、
（１０）式：
【化12】
[この文献は図面を表示できません]
が式：
【化13】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニルまたは置換されていてもよい低級アルコキシであり、
Ｒ２はハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、または
Ｒ１およびＲ２は、隣接する炭素原子、Ｘ１およびＸ３を構成原子に含む５員環と一緒になって置換された縮合ヘテロアリールを形成してもよく、
Ｘ１はＮまたはＣＲ１２、
Ｘ３はＮＲ１３、ＯまたはＳ、
（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または置換されていてもよい低級アルキルである）である］で示される基である、（１）または（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＨＤＬ上昇剤、
（１１）式：
【化14】
[この文献は図面を表示できません]
が式：
【化15】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｒ１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニルまたは置換されていてもよい低級アルコキシであり、
Ｒ２はハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｘ１はＮまたはＣＲ１９、
Ｘ３はＮまたはＣＲ２０
（ここでＲ１９およびＲ２０は各々独立して水素または置換されていてもよい低級アルキルである。但し、Ｘ１またはＸ３のいずれか一方はＮである。）である］で示される基である、（１）または（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＨＤＬ上昇剤、
（１２）式：−Ｙ２Ｚ1−が
【化16】
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で示される基であり、Ｒ８およびＲ９が各々独立して水素または低級アルキルであり、
ｎが０〜２の整数であり、
Ｚ１が単結合、−Ｏ−または−Ｓ−である、（１）または（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＨＤＬ上昇剤、
（１３）環Ｂが置換されていてもよいフェニレン、置換されていてもよいインドールジイル、置換されていてもよいベンゾフランジイル、置換されていてもよいベンゾチオフェンジイル、置換されていてもよいフランジイルまたは置換されていてもよいチオフェンジイルである、（１）または（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＨＤＬ上昇剤、
（１４）Ｙ３が単結合、置換されていてもよい低級アルキレン、−Ｏ−置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレンである、（１）または（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＨＤＬ上昇剤、
（１５）Ｚ２がＣＯＯＲ３（ここでＲ３は水素または置換されていてもよい低級アルキルである）である、（１）または（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＨＤＬ上昇剤、
（１６）式：
【化17】
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が式：
【化18】
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［式中、Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は置換されていてもよいアリールであり、または
Ｒ１およびＲ２は隣接する炭素原子、Ｘ１およびＸ３を構成原子に含む５員環と一緒になって置換された縮合ヘテロアリールを形成してもよく、
Ｘ１はＮまたはＣＲ１０（ここでＲ１０は水素である）であり、
Ｘ３はＯまたはＳである］で示される基であり、
Ｙ１が単結合であり、
環Ａが
【化19】
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［ここでＸ４はＮであり、Ｘ５はＮＲ１６またはＣＲ１７Ｒ１８（ここでＲ１６〜Ｒ１８はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、シアノ、置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルコキシ、アリール低級アルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルである）である。Ｒ４は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシまたは置換されていてもよいアリールであり、ｍは０〜２の整数である。Ｘ４からの結合手はＹ１と結合し、他方の結合手はＹ２と結合する。該他方の結合手はＸ５と結合していてもよい。］で示される基であり、式：−Ｙ２Ｚ1−が
【化20】
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で示される基であり、Ｒ８およびＲ９が各々独立して水素または低級アルキルであり、
ｎが０〜２の整数であり、
Ｚ１が単結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
環Ｂが置換されていてもよいフェニレン（置換基としては、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ）、置換されていてもよいフランジイル（置換基としては、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ）または置換されていてもよいチオフェンジイル（置換基としては、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ）であり、
Ｙ３が単結合、置換されていてもよい低級アルキレン（置換基としては、ハロゲンまたは低級アルキレン）、−Ｏ−置換されていてもよい低級アルキレン（置換基としては、低級アルキレンまたはハロゲン）、置換されていてもよい低級アルケニレン（置換基としては、低級アルキレンまたはハロゲン）であり、
Ｚ２がＣＯＯＲ３（ここでＲ３は水素または低級アルキルである）である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＨＤＬ上昇剤、
（１７）式：
【化21】
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が式：
【化22】
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（式中、Ｒ１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニルまたは置換されていてもよい低級アルコキシであり、
Ｒ２は置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり
Ｘ１はＮまたはＣＲ１９、
Ｘ３はＮまたはＣＲ２０
（ここでＲ１９およびＲ２０は各々独立して水素または置換されていてもよい低級アルキルである。但し、Ｘ１またはＸ３のいずれか一方はＮである。）である］で示される基であり、
Ｙ１が単結合であり、
環Ａが
【化23】
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［ここでＸ４はＮであり、Ｘ５はＮＲ１６またはＣＲ１７Ｒ１８（ここでＲ１６〜Ｒ１８はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、シアノ、置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルコキシ、アリール低級アルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルである）である。Ｒ４は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシまたは置換されていてもよいアリールであり、ｍは０〜２の整数である。Ｘ４からの結合手はＹ１と結合し、他方の結合手はＹ２と結合する。該他方の結合手はＸ５と結合していてもよい。］で示される基であり、式：−Ｙ２Ｚ1−が
【化24】
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で示される基であり、Ｒ８およびＲ９が各々独立して水素または低級アルキルであり、
ｎが０〜２の整数であり、
Ｚ１が単結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
環Ｂが置換されていてもよいフェニレン（置換基としては、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ）、置換されていてもよいフランジイル（置換基としては、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ）または置換されていてもよいチオフェンジイル（置換基としては、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ）であり、
Ｙ３が単結合、置換されていてもよい低級アルキレン（置換基としては、ハロゲンまたは低級アルキレン）、−Ｏ−置換されていてもよい低級アルキレン（置換基としては、低級アルキレンまたはハロゲン）、置換されていてもよい低級アルケニレン（置換基としては、低級アルキレンまたはハロゲン）であり、
Ｚ２がＣＯＯＲ３（ここでＲ３は水素または低級アルキルである）である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＨＤＬ上昇剤、
（１８）Ｙ１が単結合であり、
環Ａが
【化25】
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（Ｒ４は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニルまたは置換されていてもよい低級アルコキシであり、ｍは１または２の整数である。）で示される基であり、式：−Ｙ２Ｚ1−が
【化26】
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で示される基であり、Ｒ８およびＲ９が各々独立して水素または低級アルキルであり、
ｎが１〜２の整数であり、
Ｚ１が単結合または−Ｏ−であり、
環Ｂが置換されていてもよいフェニレンであり、
Ｙ３が置換されていてもよい低級アルキレン（置換基としては、ハロゲンまたは低級アルキレン）または−Ｏ−置換されていてもよい低級アルキレン（置換基としては、低級アルキレンまたはハロゲン）であり、
Ｚ２がＣＯＯＲ３（ここでＲ３は水素または低級アルキルである）である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＨＤＬ上昇剤、
（１９）Ｙ１が単結合であり、
環Ａが
【化27】
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（Ｒ１７は置換されていてもよい低級アルキル、シアノ、置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルコキシ、アリール低級アルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルである。Ｎからの結合手はＹ１と結合し、Ｃからの結合手はＹ２と結合する。）で示される基であり、式：−Ｙ２Ｚ1−が
【化28】
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で示される基であり、Ｒ８およびＲ９が各々独立して水素または低級アルキルであり、
ｎが２であり、
Ｚ１が−Ｏ−であり、
環Ｂが置換されていてもよいフェニレンであり、
Ｙ３が置換されていてもよい低級アルキレン（置換基としては、ハロゲンまたは低級アルキレン）または−Ｏ−置換されていてもよい低級アルキレン（置換基としては、低級アルキレンまたはハロゲン）であり、
Ｚ２がＣＯＯＲ３（ここでＲ３は水素または低級アルキルである）である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＨＤＬ上昇剤、
を提供する。
【0018】
さらに、上記化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する動脈硬化症、とりわけ心筋梗塞や狭心症など冠状動脈疾患、高脂血症、糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化、高血糖および／またはシンドロームＸの治療剤および／または予防剤を提供する。また、上記化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＨＤＬ上昇方法、詳しくは動脈硬化症、とりわけ心筋梗塞や狭心症など冠状動脈疾患、高脂血症、糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化、高血糖および／またはシンドロームＸの治療方法および／または予防方法を提供する。
【0019】
別の態様として、ＨＤＬ上昇のための医薬、詳しくは動脈硬化症、とりわけ心筋梗塞や狭心症など冠状動脈疾患、高脂血症、糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化、高血糖および／またはシンドロームＸの治療および／または予防のための医薬を製造するための、上記化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
【発明の効果】
【0020】
後述の試験結果から明らかな通り、本発明に使用する化合物はＨＤＬ上昇作用およびＰＰＡＲアゴニスト作用を示し、本発明に使用する化合物は医薬品、特に動脈硬化症、とりわけ心筋梗塞や狭心症など冠状動脈疾患、高脂血症、糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化、高血糖および／またはシンドロームＸの治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。
【発明を実施するための形態】
【0021】
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は、単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。「ＨＤＬ」とは、高密度リポタンパク質（High density lipoprotein）の略称であり、密度 １．０６３〜１．２１ g/mL の血漿リポタンパク質を意味する。アポリポタンパク質(A-I、A-II、C、E)が主なタンパク質である。HDL には末梢組織に蓄積したコレステロールを細胞から受け取り、肝臓に転送する作用があり、抗動脈硬化作用があると考えられている。
本明細書において、「ＨＤＬ上昇」とは、ＨＤＬコレステロールの上昇を意味する。つまり、「ＨＤＬ上昇剤」とは、ＨＤＬコレステロールを上昇させる作用を有する薬剤を意味する。「ＨＤＬ上昇剤」とは、ＨＤＬ上昇作用を有する医薬組成物を意味する。
【0022】
「単環アリール」とは、炭素数６〜１２の炭素原子からなる単環の芳香族炭素環式基を意味し、例えば、フェニル等が挙げられる。「縮合アリール」としては、炭素数６〜１２の炭素原子からなる単環の芳香族炭素環式基に、１〜４個の単環の芳香族炭素環（炭素数６〜１２の炭素原子からなる単環の芳香族炭素環）が縮合した芳香族炭素環式基を意味し、例えば、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。結合手をいずれの環に有していてもよい。好ましくは、ナフチルである。
「アリール」とは、上記「単環アリール」および上記「縮合アリール」を意味する。
「アラルキル」は、１〜３個の上記「アリール」が置換した上記「アルキル」を意味する。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、トリチル等があげられる。
【0023】
「単環ヘテロアリール」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する４〜８員の単環芳香族ヘテロ環式基を意味し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等があげられる。特に、５員または６員の単環芳香族ヘテロ環式基が好ましい。「縮合へテロアリール」とは、上記「単環ヘテロアリール」から誘導される単環芳香族ヘテロ環に芳香族炭素環（上記「アリール」から誘導される芳香族炭素環）または芳香族ヘテロ環（Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する４〜８員の芳香族ヘテロ環）が縮合した縮合芳香族へテロ環から誘導される基を意味し、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。「縮合へテロアリール」である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。特に、５員または６員の単環芳香族ヘテロ環にベンゼン環が縮合した縮合へテロアリールが好ましい。
「ヘテロアリール」とは、上記「単環ヘテロアリール」及び「縮合へテロアリール」を意味する。
「ヘテロアラルキル」は、１〜３個の上記「ヘテロアリール」が置換した上記「アルキル」を意味する。
「非芳香族へテロ環式基」は、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する４〜８員の単環非芳香族ヘテロ環式基、または上記「単環非芳香族ヘテロ環式基」に芳香族炭素環（上記「アリール」から誘導される芳香族炭素環）、芳香族ヘテロ環（Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する４〜８員の芳香族ヘテロ環）、単環非芳香族へテロ環（上記「単環非芳香族ヘテロ環式基」から誘導される単環非芳香族へテロ環）、シクロアルカン（下記「シクロアルキル」から誘導される環）が縮合した縮合非芳香族へテロ環式基を意味し、具体的には、インドリニル、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル等が挙げられる。
「ヘテロ環式基」とは、上記「ヘテロアリール」および上記「非芳香族へテロ環式基」を含有する。例えば、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、フリル、チエニル、ピリジル等が含まれる。
【0024】
「非芳香族へテロ環ジイル」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する４〜１０員の非芳香族へテロ環から水素原子を２つ除いてできる２価の基を包含する。なお、該非芳香族へテロ環は、アルキレンで架橋されていてもよい。好ましくはピペリジンジイル、ピペラジンジイル、モルホリンジイル、ジオキサンジイル、ピロリジンジイル、ピロリンジイル、イミダゾリンジイル、イミダゾリジンジイル等があげられる。例えば、環Ａの「非芳香族へテロ環ジイル」としては、以下の基が例示される。【化29】
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［ここで、Ｘ４はＮまたはＣＲ５（ここでＲ５は水素または置換されていてもよい低級アルキルである）であり、Ｘ５はＯ、Ｓ、ＮＲ１６またはＣＲ１７Ｒ１８（ここでＲ１６〜Ｒ１８はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルコキシ、アリール低級アルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルである）である。但し、Ｘ４がＣＲ５かつＸ５がＣＲ１７Ｒ１８の場合は除く。Ｒ４は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシまたは置換されていてもよいアリールであり、ｍは０〜２の整数である。］なお、上記において、Ｘ４から伸びる結合手はＹ１に結合し、他方の結合手はＹ２に結合する。Ｘ５がＮＲ１６またはＣＲ１７Ｒ１８である場合、該他方の結合手がＸ５に結合する場合も含まれる。該他方の結合手は、Ｘ５に結合する場合が好ましい。
【0025】
「Ｘ５がＮＲ１６の場合、該他方の結合手はＸ５に結合する」とは、以下を意味する。【化30】
[この文献は図面を表示できません]
（式中、各記号は、上記と同意義。）
【0026】
「Ｘ５がＣＲ１７Ｒ１８の場合、該他方の結合手はＸ５に結合する」とは、以下を意味する。【化31】
[この文献は図面を表示できません]
（式中、各記号は、上記と同意義。）
【0027】
「芳香族炭素環ジイル」とは、上記「アリール」から水素原子を１つ除いてできる２価の基を包含する。例えば、フェニレン、ナフチレン等があげられ、好ましくはフェニレンである。
【0028】
「芳香族ヘテロ環ジイル」とは、上記「ヘテロアリール」から水素原子を１つ除いてできる２価の基を包含する。具体的にはピロールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、ピリジンジイル、ピリダジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、トリアゾールジイル、トリアジンジイル、イソオキサゾールジイル、オキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル、イソチアゾールジイル、チアゾールジイル、チアジアゾールジイル、フランジイル、チオフェンジイル、インドールジイル、ベンゾフランジイルおよびベンゾチオフェンジイル等が挙げられる。好ましくは、インドールジイル、ベンゾフランジイル、ベンゾチオフェンジイル、フランジイル、チオフェンジイルであり、特に、単環の芳香族ヘテロ環ジイルが好ましく、さらには、フランジイル（特に、フラン-2,5-ジイル）、チオフェンジイル（特に、チオフェン-2,5-ジイル）が好ましい。
【0029】
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。
【0030】
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。
【0031】
「低級アルキニル」とは、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖状または分枝状のアルキニルを意味し、具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらは任意の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。
【0032】
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜９、好ましくは３〜６のシクロアルキルを包含する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。
【0033】
「シクロアルキレン」とは、炭素数３〜９、好ましくは３〜６のシクロアルキレンを包含する。具体的にはシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、シクロオクチレン等が挙げられる。特に好ましくはシクロプロピレンである。
【0034】
「−Ｏ−が介在していてもよいシクロアルキレン」とは、上記「シクロアルキレン」の末端に−Ｏ−が１または２個介在していてもよいシクロアルキレンを意味する。例えば、【化32】
[この文献は図面を表示できません]
で示される基等が挙げられる。
【0035】
「アシル」とは（ａ）上記「アルキル」が置換したカルボニルもしくは上記「アルケニル」が置換したカルボニル、（ｂ）上記「シクロアルキル」が置換したカルボニル、（ｃ）上記「アリール」が置換したカルボニルおよび（ｄ）ホルミルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含する。
【0036】
「低級アルキレン」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキレンを包含する。具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、プロピレン、ジメチルメチレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン等が挙げられる。特に好ましくはメチレン、エチレン、ジメチルメチレンである。
【0037】
「−Ｏ−が介在していてもよい低級アルキレン」とは、上記「アルキレン」の一部に−Ｏ−が１〜３個介在していてもよいアルキレンを意味する。なお、アルキレンの末端に−Ｏ−が介在しているものも含まれる。例えば、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−等があげられる。「−Ｏ−置換されていてもよい低級アルキレン」は、アルキレンの末端に−Ｏ−が介在しているものを意味する。
【0038】
「低級アルケニレン」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖または分枝状のアルケニレンを包含する。例えば、ビニレン、プロペニレン等があげられる。
【0039】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素、塩素および臭素が好ましい。
【0040】
「低級アルコキシ」のアルキル部分は、上記「低級アルキル」と同意義である。
【0041】
「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよい低級アルキルスルホニル」、「置換されていてもよい低級アルケニル」、「置換されていてもよい低級アルキニル」、「置換されていてもよい低級アルキレン」、「置換されていてもよい低級アルケニレン」、「置換されていてもよい低級アルコキシ」、「置換されていてもよいアシル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、メルカプト、置換されていてもよい低級アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいイミノ、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいチオカルバモイルオキシ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、置換されていてもよいヘテロ環式基、置換されていてもよいヘテロ環オキシ、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、オキソが挙げられ、任意の位置がこれらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルキレンジオキシが置換基である場合、２つの結合手が一つの炭素原子に結合し、スピロ環を形成していてもよいし、別々の原子に結合し隣接する炭素原子と一緒になって環を形成していてもよい。「ヘテロ環オキシ」のヘテロ環部分は上記「ヘテロ環式基」と同様である。
【0042】
「置換されていてもよい単環アリール」、「置換されていてもよい単環ヘテロアリール」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいヘテロアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオ」、「置換された縮合アリール」、「置換された縮合ヘテロアリール」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよい芳香族炭素環ジイル」、「置換されていてもよい芳香族へテロ環ジイル」、「置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、メルカプト、置換されていてもよい低級アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいイミノ、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいチオカルバモイルオキシ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、置換されていてもよいヘテロ環式基、置換されていてもよいヘテロ環オキシ、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルキレンジオキシが挙げられ、任意の位置がこれらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルキレンジオキシが置換基である場合、別々の原子に結合し隣接する炭素原子と一緒になって環を形成していてもよい。上記の置換基の中で、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ）、置換されていてもよい低級アルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ）、置換されていてもよい低級アルコキシ（置換基としては、ハロゲン、アリール）、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル（置換基としては、低級アルキル、アリール）、置換されていてもよいアミノ（置換基としては、アシル、低級アルキル）、メルカプト、低級アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロ環式基、低級アルキレン、低級アルキレンジオキシであり、特に、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル（置換基としては、ハロゲン）が好ましい。
「置換されたベンゾフリル」、「置換されたベンゾチエニル」、「置換されたベンゾピロリル」、「置換されたベンゾオキサゾリル」、「置換されたベンゾイソキサゾリル」、「置換されたベンゾチアゾリル」、「置換されたベンゾイソチアゾリル」、「置換されたベンゾイミダゾリル」、「置換されたベンゾピラゾリル」の置換基は、上記「置換された縮合ヘテロアリール」の置換基と同意義である。
「置換されていてもよいフェニレン」の置換基は、「置換されていてもよい芳香族炭素環ジイル」の置換基と同意義である。
「置換されていてもよいインドールジイル」、「置換されていてもよいベンゾフランジイル」、「置換されていてもよいベンゾチオフェンジイル」、「置換されていてもよいフランジイル」、「置換されていてもよいチオフェンジイル」の置換基は、上記「置換されていてもよい芳香族へテロ環ジイル」の置換基と同意義である。
【0043】
「置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環ジイル」の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、メルカプト、置換されていてもよい低級アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいイミノ、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいチオカルバモイルオキシ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、置換されていてもよいヘテロ環式基、置換されていてもよいヘテロ環オキシ、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、オキソが挙げられ、任意の位置がこれらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルキレンジオキシが置換基である場合、２つの結合手が一つの炭素原子に結合し、スピロ環を形成していてもよいし、別々の原子に結合し隣接する炭素原子と一緒になって環を形成していてもよい。
【0044】
「置換されていてもよい低級アルキニルオキシ」、「置換されていてもよい低級アルキルチオ」、「置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル」、「置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキルオキシ」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロ環式基」、「置換されていてもよいヘテロ環オキシ」、「置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ」の置換基は上記「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。
【0045】
「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいイミノ」、「置換されていてもよいカルバモイル」、「置換されていてもよいチオカルバモイル」、「置換されていてもよいカルバモイルオキシ」、「置換されていてもよいチオカルバモイルオキシ」、「置換されていてもよいスルファモイル」の置換基としては上記「置換されていてもよい低級アルキル」と同様のものが挙げられる。これらの置換基が、窒素原子上にモノまたはジ置換していてもよい。特に、低級アルキル、アリール、ヘテロ環式基、アシル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニルが好ましい。
【0046】
以下に、式（Ｉ）で示される化合物の各置換基の好ましい態様を説明する。
【0047】
環Ｑは、置換されていてもよい単環アリール、置換されていてもよい単環ヘテロアリール、置換されていてもよい縮合アリールまたは置換されていてもよい縮合ヘテロアリールであり、好ましくは、少なくとも１個のＲ２で置換され、さらに置換されていてもよい単環アリール、少なくとも１個のＲ２で置換され、さらに置換されていてもよい単環ヘテロアリール（ここで各々Ｒ２はハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシまたは置換されていてもよいヘテロアリールチオである）、置換された縮合アリールまたは置換された縮合ヘテロアリールである。特に、１個のＲ２で置換され、さらに置換されていてもよい単環ヘテロアリール（ここでＲ２はハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールである）、置換された縮合アリールまたは置換された縮合へテロアリールが好ましい。「さらに置換されていてもよい」とは、置換基Ｒ２以外にも、置換基を有していてもよいことを意味する。該置換基は、Ｒ２と同じ置換基であってもよい。
置換された縮合へテロアリールとしては、置換されたベンゾフリル、置換されたベンゾチエニル、置換されたベンゾピロリル、置換されたベンゾオキサゾリル、置換されたベンゾイソキサゾリル、置換されたベンゾチアゾリル、置換されたベンゾイソチアゾリル、置換されたベンゾイミダゾリルまたは置換されたベンゾピラゾリルが挙げられ、特に好ましくは置換されたベンゾチアゾリル（置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、アリール、低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいカルバモイル）が挙げられる。
【0048】
環Ｑとしては、特に、以下が好ましい。式：【化33】
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［式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシまたは置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２はハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
または、Ｒ１およびＲ２は隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよく、
Ｘ１はＮまたはＣＲ１０、
Ｘ３はＮＲ１１、ＯまたはＳ、
（ここでＲ１０及びＲ１１は各々独立して水素または置換されていてもよい低級アルキルである）である］で示される基、
式：
【化34】
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［式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニルまたは置換されていてもよい低級アルコキシであり、
Ｒ２はハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
または、Ｒ１およびＲ２は隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよく、
Ｘ１はＮまたはＣＲ１２、
Ｘ３はＮＲ１３、ＯまたはＳ、
（ここでＲ１２およびＲ１３は各々独立して水素または置換されていてもよい低級アルキルである）である］で示される基、または
式：
【化35】
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［式中、Ｒ１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニルまたは置換されていてもよい低級アルコキシであり、
Ｒ２はハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｘ１はＮまたはＣＲ１９、
Ｘ３はＮまたはＣＲ２０
（ここでＲ１９およびＲ２０は各々独立して水素または置換されていてもよい低級アルキルである。但し、Ｘ１またはＸ３のいずれか一方はＮである。）である。］
で示される基が好ましい。
【0049】
また、環Ｑの「置換された縮合へテロアリール」としては、以下の態様も好ましい。【化36】
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（Ｒは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、メルカプト、置換されていてもよい低級アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいイミノ、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいチオカルバモイルオキシ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、置換されていてもよいヘテロ環式基、置換されていてもよいヘテロ環オキシであり、Ｒ’は水素または上記Ｒと同意義である。ただし、Ｒ’が上記Ｒから選択される基である場合は、Ｒは水素でもよい。）
【0050】
環Ｑの「少なくとも１個のＲ２で置換され、さらに置換されていてもよい単環ヘテロアリール」としては、以下の態様も好ましい。【化37】
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（Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシまたは置換されていてもよいアリールであり、Ｒ及びＲ’は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、メルカプト、置換されていてもよい低級アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいイミノ、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいチオカルバモイルオキシ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、置換されていてもよいヘテロ環式基、置換されていてもよいヘテロ環オキシ等である。）
【0051】
Ｙ１は、単結合、−ＮＲ６−または−ＮＲ６−ＣＯ−（ここでＲ６は水素または置換されていてもよい低級アルキルである）であり、特に単結合が好ましい。
【0052】
環Ａは、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環ジイル（但し、Ｙ１が単結合の場合、環Ｑは環Ａを構成する窒素原子と結合する。）であり、特に、【化38】
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［ここでＸ４はＮまたはＣＲ５（ここでＲ５は水素または置換されていてもよい低級アルキルである）であり、Ｘ５はＯ、Ｓ、ＮＲ１６またはＣＲ１７Ｒ１８（ここでＲ１６〜Ｒ１８はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、シアノ、置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルコキシ、アリール低級アルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルである）である。但し、Ｘ４がＣＲ５かつＸ５がＣＲ１７Ｒ１８の場合は除く。Ｒ４は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシまたは置換されていてもよいアリールであり、ｍは０〜２の整数である。Ｘ４からの結合手はＹ１と結合し、他方の結合手はＹ２と結合する。Ｘ５がＮＲ１６またはＣＲ１７Ｒ１８の場合、該他方の結合手はＸ５と結合していてもよい。］で示される基が好ましい。より好ましくは、【化39】
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［ここでＸ４はＮまたはＣＲ５（ここでＲ５は水素または置換されていてもよい低級アルキルである）であり、Ｘ５はＮＲ１６またはＣＲ１７Ｒ１８（ここでＲ１６〜Ｒ１８はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、シアノ、置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルコキシ、アリール低級アルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルである）である。但し、Ｘ４がＣＲ５かつＸ５がＣＲ１７Ｒ１８の場合は除く。Ｒ４は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシまたは置換されていてもよいアリールであり、ｍは０〜２の整数である。Ｘ４からの結合手はＹ１と結合し、他方の結合手はＹ２と結合する。該他方の結合手はＸ５と結合していてもよい。］で示される基である。さらに好ましくは、【化40】
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［ここでＸ４はＮであり、Ｘ５はＮＲ１６またはＣＲ１７Ｒ１８（ここでＲ１６〜Ｒ１８はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、シアノ、置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルコキシ、アリール低級アルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルである）である。Ｒ４は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシまたは置換されていてもよいアリールであり、ｍは０〜２の整数である。Ｘ４からの結合手はＹ１と結合し、他方の結合手はＹ２と結合する。］で示される基である。特に、ｍは１〜２が好ましい。特に、Ｒ４は各々独立して、置換されていてもよい低級アルキル、例えば、炭素数１〜４の直鎖または分枝状のアルキルが好ましい。さらに好ましくは、【化41】
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（Ｒ４は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニルまたは置換されていてもよい低級アルコキシであり、ｍは１または２の整数である。）で示される基である。または、【化42】
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（Ｒ１７は置換されていてもよい低級アルキル、シアノ、置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルコキシ、アリール低級アルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルである。Ｎからの結合手はＹ１と結合し、Ｃからの結合手はＹ２と結合する。）で示される基である。
【0053】
式：−Ｙ２Ｚ1−は【化43】
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で示される基であり、Ｒ７は各々独立して水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は各々独立して水素または置換されていてもよい低級アルキルであり、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｚ1は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ９−（ここでＲ９は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換されていてもよいアリールスルホニルである）である。特に、
【化44】
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で示される基であり、Ｒ８およびＲ９が各々独立して水素または低級アルキルであり、ｎが０〜２の整数であり、Ｚ１が単結合、−Ｏ−または−Ｓ−で示される基が好ましい。
【0054】
−Ｙ１−環Ａ−Ｙ２−Ｚ１−としては、以下の態様も好ましい。【化45】
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［Ｒ１７は水素、置換されていてもよい低級アルキル、シアノ、置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルコキシ、アリール低級アルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルであり、Ｒ６は水素または置換されていてもよい低級アルキルであり、Ｒ７は水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルであり、Ｒ４は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシまたは置換されていてもよいアリールであり、Ｚ1は単結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ９（ここでＲ９は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換されていてもよいアリールスルホニルである）であり、ｎは０〜３の整数である。］特に、Ｒ１７は非芳香族へテロ環式基、例えば、ピロリジニル、ピペリジル、アゼパニル、モルホリニル等が好ましい。
【0055】
環Ｂは、置換されていてもよい芳香族炭素環ジイルまたは置換されていてもよい芳香族へテロ環ジイルであり、特に、置換されていてもよいフェニレン（置換基としては、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ）、置換されていてもよいフランジイル（置換基としては、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ）または置換されていてもよいチオフェンジイル（置換基としては、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ）が好ましい。
【0056】
Ｙ３は単結合、置換されていてもよく、−Ｏ−が介在していてもよい低級アルキレン、−Ｏ−が介在していてもよいシクロアルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレンであり、特に、単結合、置換されていてもよい低級アルキレン（置換基としては、低級アルキレンまたはハロゲン）、−Ｏ−置換されていてもよい低級アルキレン（置換基としては、低級アルキレンまたはハロゲン）、置換されていてもよい低級アルケニレン（置換基としては、低級アルキレンまたはハロゲン）が好ましい。
【0057】
Ｚ２はＣＯＯＲ３、Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ１４ＯＲ１５、ＣＯＮＨＣＮ、【化46】
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（ここでＲ３、Ｒ１４およびＲ１５は各々独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである）であり、特に、ＣＯＯＲ３（ここでＲ３は水素または置換されていてもよい低級アルキルである）が好ましい。
【0058】
−Ｚ１−環Ｂ−Ｙ３−Ｚ２としては、以下の態様も好ましい。【化47】
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［Ｚ1は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ９−（ここでＲ９は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルまたは置換されていてもよいアリールスルホニルである）であり、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、メルカプト、置換されていてもよい低級アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいイミノ、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいチオカルバモイルオキシ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、置換されていてもよいヘテロ環式基、置換されていてもよいヘテロ環オキシ、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、オキソである。］
【0059】
本発明に使用する化合物は、各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩を包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
【0060】
本発明に使用する化合物は、その溶媒和物を包含し、化合物（Ｉ）に対し、任意の数の溶媒分子と配位していてもよい。好ましくは水和物である。
【0061】
本発明に使用する化合物（Ｉ）が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体および全ての立体異性体（ジアステレオマー、鏡像異性体等）を含む。また、本発明に使用する化合物（Ｉ）が二重結合を有する場合には、二重結合の置換基配置につき、幾何異性体が存在するときはそのいずれをも含む。
【0062】
以下に、本発明に使用する化合物の一般的な製造方法を記載する。
【0063】
工程Ａ【化48】
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（式中、Ｘはハロゲン等、他の記号は、上記（１）と同意義。）
【0064】
本工程は、式（Ａ）で示される化合物と、式（Ｂ）で示される化合物を反応させ、式（Ｃ）で示される化合物を製造する方法である。本工程は、特に塩基存在下で行うのが好ましい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム，水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等を用いることができる。反応は、室温〜１００℃で行うことができる。
化合物（Ｂ）として酸付加塩を用いることもでき、その場合、反応に使用する塩基の量を増やせばよい。
【0065】
工程Ｂ【化49】
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（式中、Ｘはハロゲン等、他の記号は、上記（１）と同意義。）
【0066】
本工程は、式（Ｄ）で示される化合物と、式（Ｅ）で示される化合物を反応させ、式（Ｃ）で示される化合物を製造する方法である。本工程は、工程Ｂと同様の条件で行うことができる。
【0067】
工程Ｃ【化50】
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（式中、Ｘはハロゲン等、他の記号は、上記（１）と同意義。）
【0068】
本工程は、式（Ｆ）で示される化合物と、式（Ｇ）で示される化合物を反応させ、式（Ｈ）で示される化合物を製造する方法である。本工程は、工程Ａ及びＢと同様の条件で行うことができる。
【0069】
工程Ｄ【化51】
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（式中、Ｘはハロゲン等、他の記号は、上記（１）と同意義。）
【0070】
本工程は、式（Ｊ）で示される化合物と、式（Ｋ）で示される化合物を反応させ、式（Ｌ）で示される化合物を製造する方法である。本工程は、工程Ａ、Ｂ及びＣと同様の条件で行うことができる。
【0071】
工程Ｅ【化52】
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（式中、各記号は、上記（１）と同意義。）
【0072】
本工程は、式（Ｍ）で示される化合物と、式（Ｎ）で示される化合物を反応させ、式（Ｏ）で示される化合物を製造する方法である。本工程は、光延反応であり、アゾジカルボン酸エチル、トリフェニルホスフィンの存在下で行うことができる。アゾジカルボン酸エチルの代わりに、1,1-アゾジカルボニルジピペリジン、N,N,N',N'-テトラメチルアゾジカルボキサミド等を用いることができる。また、トリフェニルホスフィンの代わりに、トリブチルホスフィン等を用いることができる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン等を用いることができる。反応は、室温で行うことができる。
【0073】
工程Ｆ【化53】
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（式中、Ｘはハロゲン等、他の記号は、上記（１）と同意義。）
【0074】
本工程は、式（Ｐ）で示される化合物と、式（Ｑ）で示される化合物を反応させ、式（Ｒ）で示される化合物を製造する方法である。本工程は、工程Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤと同様の条件で行うことができる。
【0075】
工程Ｇ【化54】
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（式中、Ｘはハロゲン等、他の記号は、上記（１）と同意義。）
【0076】
本工程は、式（Ｐ）で示される化合物と、式（Ｓ）で示される化合物を反応させ、式（Ｏ）で示される化合物を製造する方法である。本工程は、工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＦと同様の条件で行うことができる。
【0077】
上記のいずれかの方法により得られた化合物がＣＯＯＲ３のエステル体である場合、この化合物を常法により加水分解してＣＯＯＨのカルボン酸体を得ることができる。必要に応じ、上記製造法の適当な段階においていずれかの置換基を公知の有機合成反応を利用し、異なる置換基に変換してもよい。
例えば、いずれかの化合物がハロゲンを有している場合、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の塩基および水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、有機塩基等の脱酸剤存在下、−２０℃〜１００℃でアルコールと反応させれば置換基が低級アルコキシに変換された化合物が得られる。
また、いずれかの化合物がアルキルヒドロキシを有している場合、二クロム酸ピリジニウム、ジョーンズ試薬、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム等の酸化剤とジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ベンゼン、アセトン等の溶媒中で反応させることにより、置換基がカルボキシに変換された化合物が得られる。
【0078】
また、必要であれば、適当な段階で化合物のアミノまたはヒドロキシを常法により保護した後に反応に付し、適当な段階で酸または塩基で処理して脱保護してもよい。
【0079】
アミノ保護基としてはフタルイミド、低級アルコキシカルボニル（ブトキシカルボニル（Boc）等）、低級アルケニルオキシカルボニル、ハロゲノアルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、低級アルキルスルホニル、ハロゲノ低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール低級アルキル（ベンジル等）等を使用することができる。
【0080】
ヒドロキシ保護基としてはアルキル（ｔ−ブチル等）、アラルキル（トリフェニルメチル、ベンジル）、トリアルキルシリル（ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル等）、アルキルジアリールシリル（ｔ−ブチルジフェニルシリル等）、トリアラルキルシリル（トリベンジルシリル等）、アルコキシアルキル（メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル等）、アルコキシアルコキシアルキル（メトキシエトキシメチル等）、アルキルチオアルキル（メチルチオメチル等）、テトラヒドロピラニル（テトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル等）、テトラヒドロチオピラニル（テトラヒドロチオピラン−２−イル等）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン−２−イル等）、テトラヒドロチオフラニル（テトラヒドロチオフラン−２−イル等）、アラルキルオキシアルキル（ベンジルオキシメチル等）アルキルスルホニル、アシル、ｐ−トルエンスルホニル等が挙げられる。
【0081】
脱保護反応はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルまたはそれらの混合溶媒等の溶媒中、ヒドラジン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基または塩酸、トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸等の酸を用いて行えばよい。
【0082】
工程Ｈ【化55】
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［式中、ＲＸはアミノ保護基（例えば、ベンジル、tert-ブトキシカルボニル等）等であり、Ｘ１０はハロゲンである。他の各記号の意味は前記と同意義である。］化合物（Ｏ１）に、環Ｑを有する誘導体を塩基の存在下反応させ、化合物（Ｏ２）を得る。得られた化合物（Ｏ２）の保護基をはずし、化合物（Ｏ４）を反応させ、化合物（Ｏ５）を得る。
【0083】
工程Ｉ【化56】
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［式中、ＲＸはアミノ保護基（例えば、ベンジル、tert-ブトキシカルボニル等）等であり、ＲＹは低級アルキル等であり、Ｘ１０はヒドロキシであり、Ｚ１はＯ、Ｓ、ＮＲ９である。他の各記号の意味は前記と同意義である。］化合物（Ｐ１）に、塩基（たとえば、炭酸カリウム等）の存在下、式：Ｘ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）ｎ−１−ＣＯＯＲＹで示される化合物を反応させ、化合物（Ｐ２）を得る。溶媒としては、ジメチルホルムアミド等を使用することができる。
得られた化合物（Ｐ２）を還元し、化合物（Ｐ３）を得ることができる。還元は、水素化リチウムアルミニウム等を用いて行うことができる。
得られた化合物（Ｐ３）をメシルクロリド等と反応させ、Ｘ１０を脱離基に変換し、環Ｂを有する化合物とカップリングする。
その後、ＲＸの脱保護を行い、化合物（ｐ５）を得、次に、フェニルイソシアネート誘導体等を反応させ、化合物（Ｐ６）を得る。
なお、環Ｑを有する化合物を反応させて、化合物（Ｐ７）に導くこともできる。
また、化合物（Ｐ３）のＸ１０をハロゲンに変換し、環Ｂを有する化合物を反応させることにより、Ｚ１が−Ｓ−や−ＮＲ９−の化合物も得ることができる。
【0084】
工程Ｊ【化57】
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［式中、ＲＸはアミノ保護基（例えば、ベンジル、tert-ブトキシカルボニル等）等であり、ＲＹは低級アルキル等であり、Ｘ１０はヒドロキシまたはハロゲンであり、Ｚ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−である。他の各記号の意味は前記と同意義である。］化合物（Ｑ１）から化合物（Ｑ２）に誘導し、ＣＯＯＲＹを還元する。還元は、水素化リチウムアルミニウム等で行うことができる。次ぎに、ＲＸの脱保護を行う、保護基がベンジル基の場合、接触還元等により脱保護を行うことができる。脱保護の後、環Ｑを有する化合物を塩基(たとえば、炭酸カリウム)の存在下で反応させ、化合物（Ｑ4）を得る。次に、得られた化合物（Ｑ４）に環Ｂを有する化合物を反応させ、化合物（Ｏ５）を得る。なお、化合物（Ｑ４）のＸ１０をハロゲンに変換し、環Ｂを有する化合物を反応させることにより、Ｚ１が−Ｓ−や−ＮＲ９−の化合物も得ることができる。
【0085】
本発明のＨＤＬ上昇剤は、ＨＤＬの関与する疾患全般に有効に作用するが、特に動脈硬化症、とりわけ心筋梗塞や狭心症など冠状動脈疾患の治療または予防に有効である。また、高脂血症、異脂肪症、脂質代謝異常、低ＨＤＬ症、高ＬＤＬ症、高ＶＬＤＬ症、高ＴＧ症、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満、神経性多食症、アテローム性動脈硬化、高血圧、シンドロームＸ、虚血性疾患、炎症、アレルギー性疾患（炎症性大腸炎、慢性関節リウマチ、慢性膵炎、多発性硬化症、糸球体硬化症、乾癬、湿疹等）、骨粗しょう症、不妊、癌（乳癌、結腸癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌等）、アルツハイマー症、パーキンソン症、バセドウ氏病の予防および／または治療に対して有効である。さらに、本発明に使用する化合物は
ａ）ＣＹＰ酵素阻害が弱い
ｂ）水溶性が高い
ｃ）高いバイオアベイラビリティー等良好な薬物動態を示す
ｄ）貧血誘発作用等の毒性が低い
ｅ）代謝安定性が高い
等の優れた特徴を有している。
【0086】
本発明のＨＤＬ上昇剤は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に使用する化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
【0087】
本発明のＨＤＬ上昇剤は、本発明に使用する化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロ−ス等、結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルもしくはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
【0088】
本発明のＨＤＬ上昇剤の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【実施例】
【0089】
以下に、本発明に使用する化合物の実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【0090】
米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書及び国際公開第９５／２２５３１号パンフレットに記載の方法等を用いて参考例１〜６に記載の化合物を得た。参考例１
【化58】
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収率：88％, 1H-NMR (CDCl3): δ7.41 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.45 (1H, d, J=8.5Hz), 7.95 (1H, d, J=2.0Hz).参考例２
【化59】
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収率：90％, 1H-NMR (CDCl3): δ7.60 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz),7.82 (1H, d, J=8.5Hz), 7.93 (1H, d, J=2.0Hz).参考例３
【化60】
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収率：76％, 1H-NMR(CDCl3): δ7.23 (1H, td, J=8.0, 2.5Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.0, 2.5Hz), 7.91 (1H, dd, J=8.0, 4.0Hz).参考例４
【化61】
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収率：65％, 1H-NMR(CDCl3): δ7.73 (1H, d, J=7.0Hz), 7.82 (1H, d, J=9.0Hz).参考例５
【化62】
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収率：89％, 1H-NMR(CDCl3): δ7.78 (1H, d, J=6.5Hz), 8.06 (1H, d, J=10.5Hz).参考例６
【化63】
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収率：66％, 1H-NMR(CDCl3): δ8.00 (1H, d, J=8.5Hz), 8.17 (1H, d, J=8.5Hz), 8.45 (1H, s), 8.89 (1H, s).
【0091】
参考例７ 2-クロロ-5-フェニルチアゾールの製造
【化64】
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2-アミノ-5-フェニルチアゾール（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、 1983年26巻(８) 1158-1163 に記載）1.00g（5.67mmol）、塩化銅（II）二水和物1.94g（11.3mmol）、濃塩酸8ml及び酢酸8mlの混合物に氷冷下、亜硝酸ナトリウム0.47g（6.80mmol）を加え40℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水及びクロロホルムを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）で精製し、2-クロロ-5-フェニルチアゾールを淡黄色結晶として0.68g（62％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ7.32-7.53 (5H, m), 7.71 (1H, s).
【0092】
参考例８ [3-(メトキシメトキシ)-4-メチルフェニル]アセトニトリルの製造
【化65】
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3-(メトキシメトキシ)-4-メチルベンジルアルコール（国際公開第２００４／０２２５５１号パンフレットに記載）9.80g（53.78mmol）、トリエチルアミン7.90ml（56.47mmol）、無水THF50mlの混合物に氷冷下、メタンスルホニルクロリド4.40ml（56.47mmol）を滴下した後、同温で1.5時間撹拌した。析出結晶を濾別し、濾液を減圧下濃縮した後、残渣にシアン化ナトリウム7.91g（0.161mol）及び無水N,N-ジメチルホルムアミド50mlを加え、室温下3日間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）で精製し、[3-(メトキシメトキシ)-4-メチルフェニル]アセトニトリルを褐色油状物として7.87g（77％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ2.23 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.70 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.89 (1H, dd, J=7.5, 1.5Hz), 6.98 (1H, d, J=1.5Hz), 7.14 (1H, d, J=7.5Hz).
参考例９
3-(メトキシメトキシ)-4-メチルフェニル酢酸の製造
【化66】
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[3-(メトキシメトキシ)-4-メチルフェニル]アセトニトリル7.87g（41.2mmol）、水酸化ナトリウム8.30g（210mmol）、水30ml及びエタノール70mlの混合物を5時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、水及び酢酸エチルを加え逆抽出した後、水層に2N-塩酸水溶液を加えPH＝7とした。酢酸エチルを加え抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、3-(メトキシメトキシ)-4-メチルフェニル酢酸を淡褐色油状物として5.52g（64％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ2.22 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.59 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J=7.5, 1.5Hz), 6.95 (1H, d, J=1.5Hz), 7.13 (1H, d, J=7.5Hz), 9.83 (1H, brs).
参考例１０
[3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル]酢酸エチルの製造
【化67】
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[3-(メトキシメトキシ)-4-メチル]フェニル酢酸5.52g（26.3mmol）、濃塩酸2ml及びエタノール20mlの混合物を3時間加熱撹拌した。空冷後、反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、PH＝7とした後、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）で精製し、3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル酢酸エチルを淡黄色油状物として2.40g（47％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, t, J=7Hz), 2.21 (3H, s), 3.53 (2H, s), 4.14 (2H, q, J=7Hz), 5.13 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.74 (1H, d, J=7.5Hz), 7.05 (1H, d, J=7.5Hz).
参考例１１
2-クロロ-5-(メトキシエトキシ)トルエンの製造
【化68】
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4-クロロ-3-メチルクレゾール15.0g（0.105mol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン23.3ml（0.137mol）及びTHF150mlの混合物に室温下、クロロメチルメチルエーテル9.50ml（0.126mol）を滴下し、60℃で27.5時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）で精製し、2-クロロ-5-(メトキシエトキシ)トルエンを赤褐色油状物として17.7g（90％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ2.34 (3H, s), 3.47 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J=8.5, 3.0Hz), 6.92 (1H, d, J=3.0Hz), 7.22 (1H, d, J=8.5Hz).
参考例１２
[2-クロロ-5-(メトキシメトキシ)フェニル]アセトニトリルの製造
【化69】
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2-クロロ-5-(メトキシエトキシ)トルエン5.00g（26.8mmol）、N-ブロモスクシンイミド4.77ｇ（26.8mmol）、2,2-アゾビス（イソブチロニトリル）0.09g（0.53mmol）及び四塩化炭素25ｍlの混合物を2時間加熱還流した。空冷後、沈殿を濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣にシアン化ナトリウム2.77g（80.4mol）及び無水N,N-ジメチルホルムアミド30ｍlを加え、室温下2時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝6：1→4：1）で精製し、[2-クロロ-5-(メトキシメトキシ)フェニル]アセトニトリルを無色油状物として2.64g（47％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ3.48 (3H, s), 3.80 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 7.19 (1H, d, J=3.0Hz), 7.32 (1H, d, J=9.0Hz).
参考例１３
[2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル]酢酸エチルの製造
【化70】
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[２-クロロ-5-(メトキシメトキシ)フェニル]アセトニトリル2.60g（12.3mmol）、水酸化ナトリウム2.46g（61.5mmol）、水10.4ml及びエタノール33.8mlの混合物を80℃で3時間撹拌した。空冷後、減圧下溶媒を留去し、残渣に水及び2N-塩酸水溶液を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に濃塩酸0.65ｍｌ及びエタノール15ｍｌを加え80℃で8時間撹拌した。空冷後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）で精製し、[2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル]酢酸エチルを無色油状物として0.69g（26％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ1.28 (3H, t, J=7.0Hz), 3.70 (2H, s), 4.20 (2H, q, J=7.0Hz), 5.66 (1H, s), 6.64 (1H, dd, J=8.5, 3.0Hz), 6.73 (1H, d, J=3.0Hz), 7.18 (1H, d, J=8.5Hz).
参考例１４
[3-ブロモメチル5-メチル]フェノキシアセテートの製造
【化71】
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国際公開第２００４／０２２５５１号パンフレットの参考例７７に記載の方法に従い合成した。1H-NMR(CDCl3); δ2.29 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.44 (2H, s), 6.85 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.08 (1H, s).
参考例１５
3-ブロモメチル-5-メチル安息香酸メチルの製造
【化72】
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3,5-ジメチル安息香酸メチル5.00g（30.5mmol）、N-ブロモスクシンイミド5.69g（32.0mmol）、2,2-アゾビス（イソブチロニトリル）0.10g（0.61mmol）の四塩化炭素25mlの混合物を1時間加熱還流した。空冷後、沈殿物を濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1）で精製し、3-ブロモメチル-5-メチル安息香酸メチルを無色油状物として3.78ｇ（51％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ2.40 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.49 (2H, s), 7.40 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.89 (1H, s).
【0093】
以下、参考例１５と同様の方法により、参考例１６、１７に記載の化合物を得た。参考例１６
【化73】
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収率：56％, 1H-NMR(CDCl3): δ3.93 (3H, s), 4.61 (2H, s), 7.47 (1H, d, J=8.5Hz), 7.91 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 8.11 (1H, d, J=2Hz).参考例１７
【化74】
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収率：75％,1H-NMR(CDCl3): δ2.33 (3H, s), 4.40 (2H, s), 7.08 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.18 (1H, s).
【0094】
参考例１８[（3-クロロ-5-メチル）フェニル]アセトニトリルの製造
【化75】
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(3-ブロモメチル-5−クロロ)トルエン1.67g（7.62mmol）、シアン化ナトリウム0.42g（8.51mmol）及び無水N, N-ジメチルホルムアミド15mlの混合物を40℃下で2時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）で精製し、[（3-クロロ-5-メチル）フェニル]アセトニトリルを淡黄色油状物質として0.75ｇ（59％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ2.35 (3H, s), 3.69 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.14 (1H, s).
参考例１９
(3-クロロ-5-メチル)フェニル酢酸エチルの製造
【化76】
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[(3-クロロ-5-メチルフェニル)]アセトニトリル0.38g（2.29mmol）に2N水酸化ナトリウム水溶液2.1ml及びエタノール5mlを加え80℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水及び2N-HCl水溶液を加え中性とした後、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、無色結晶を得た。これに濃硫酸0.02ml、エタノール2mlを加え、5時間加熱還流撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水及び2N-水酸化ナトリウム水溶液を加え中性とした後、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝6：1）で精製し、3-クロロ-5-メチルフェニル酢酸エチルを無色油状物質として0.31g（63％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.32 (3H, s), 3.53 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.97 (1H, s), 7.08 (2H, s).
参考例２０
[3-ブロモメチル-5-クロロ]フェニル酢酸エチルの製造
【化77】
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3-クロロ-5-メチルフェニル酢酸エチル0.20g（0.958mol）、N-ブロモスクシンイミド0.21g（1.21mmol）、2,2-アゾビス（イソブチロニトリル）0.01g（0.037mmol）の四塩化炭素2mlの混合物を2時間加熱還流した。空冷後、沈殿物を濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20：1）で精製し、3-ブロモメチル-5-クロロフェニル酢酸エチルを無色油状物として0.16ｇ（57％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.58 (2H, s), 4.17 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.42 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.30 (1H, s).
【0095】
同様に参考例２１、２２に記載の化合物を合成した。参考例２１
【化78】
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収率：56％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 3.61 (2H, s), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 4.48 (2H, s), 7.18-7.38 (4H, m).参考例２２
【化79】
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収率：70％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.28 (3H, t, J=7Hz), 3.51 (3H, s), 3.59 (2H, s), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 4.45 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.12 (2H, s).【0096】
参考例２３4-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸エチルの製造
【化80】
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4-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸3.01g (19.78mmol)、濃硫酸0.20ml及びエタノール40mlの混合物を6時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水及び2N-水酸化ナトリウム水溶液を加え中性とした後、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、4-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸エチルを黄色結晶として3.40g (95%)得た。1H-NMR(CDCl3): δ1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.28 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.2Hz), 5.75 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.84 (1H, s).
参考例２４
4-(メトキシメトキシ)-3-メチル安息香酸エチルの製造
【化81】
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4-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸エチル2.15g (11.93mmol)、メトキシメトキシクロリド1.60ml(21.2mmol)、 ジイソプロピルエチルアミン4.10ml(23.9mmol)及びTHF40mlの混合物を60℃で9時間加熱撹拌した。空冷後、反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20：1）で精製し、4-(メトキシメトキシ)-3-メチル安息香酸エチルを無色油状物として1.94g（73％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.27 (3H, s), 3.49 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.26 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.84-7.86 (2H, m).
参考例２５
[4-(メトキシメトキシ)-3-メチル]ベンジルアルコールの製造
【化82】
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水素化リチウムアルミニウム0.26g (6.76mmol)の無水THF 5mlの懸濁液に4-(メトキシメトキシ)-3-メチル安息香酸エチル1.02g (4.55mmol)及び無水THF 10ml の混合物を0℃で滴下した。同温で1時間撹拌後、反応液に2N-水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、残渣を濾去した。濾液に酢酸エチル及び飽和食塩水を加え分液後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）で精製し、[4-(メトキシメトキシ)-3-メチル]ベンジルアルコールを無色油状物として0.80g（97％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ1.63 (1H, brs), 2.25 (3H, s), 3.48 (3H, s), 4.59 (2H, d, J = 3.9 Hz), 5.20 (2H, s), 7.01-7.17 (3H, m)
参考例２６
5-クロロメチル-2-（メトキシメトキシ）トルエンの製造
【化83】
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[4-(メトキシメトキシ)-3-メチル]ベンジルアルコール0.49g（2.69 mmol）、トリエチルアミン0.42ml（3.01mmol）、塩化メチレン14mlの混合物に氷冷下、メタンスルホニルクロリド0.23ml（2.97mmol）を滴下した後、4.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝6：1）で精製し、5-クロロメチル-2-（メトキシメトキシ）トルエンを淡褐色油状物として0.53g（99％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ2.25 (3H, s), 3.48 (3H, s), 4.54 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14-7.18 (2H, m).
参考例２７
シンセティク コミュニケイションズ 2004年 34巻 4111-4118を参考に以下の化合物を合成した。
２−（N−クロロアセトアミド）ブタン酸メチルの合成
【化84】
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２−アミノブタン酸10.0ｇ（96.97mmmol）のメタノール65ｍl溶液に氷冷下、塩化チオニル30ｍl（411.28mmol）を滴下後、室温下18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテル20ｍlを加え減圧下共沸後、無色結晶を得た。上記結晶5.00ｇに水15ｍl及び炭酸水素ナトリウム6.66ｇ（79.28mmol）を加え、氷冷下、クロロアセチルクロリド2.6ml（32.64mmol）のトルエン10ml溶液を滴下後、室温下18時間攪拌した。反応液を分液後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）で精製し、２−（N−クロロアセトアミド）ブタン酸メチルを無色油状物として4.75ｇ（75％）得た。
1H-NMR(CDCl3): δ0.94 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.74-1.86 (1 H, m), 1.8-2.02 (1 H, m), 3.78 (3 H, s), 4.08 (2 H, s), 4.59 (1 H, q, J = 6.6 Hz), 7.07 (1 H, s).
【0097】
同様に参考例２８〜３７に記載の化合物を得た。参考例２８
【化85】
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収率：74％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.94 (3H, t, J=7.5Hz), 1.70-2.00 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.09 (2H, s), 4.54-4.63 (1H, m), 7.10 (1H, brs).参考例２９
【化86】
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収率：70％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.94 (3H, t, J=7.5Hz), 1.65-2.00 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.11 (2H, s) 4.50-4.65 (1H, m), 7.09 (1H, brs).参考例３０
【化87】
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収率：97％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.95 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.26-1.41 (2 H, m), 1.66-1.78 (1 H, m), 1.81-1.89 (1 H, m), 3.77 (3 H, s), 4.08 (2 H, s), 4.62 (1 H, dt, J = 7.8 Hz), 7.03 (1 H, s)参考例３１
【化88】
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収率：91％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.95 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.24-1.43 (2 H, m), 1.66-1.78 (1 H, m), 1.81-1.93 (1 H, m), 3.77(3H, s),4.08 (2 H, s), 4.62 (1 H, q, J = 7.5 Hz),7.02 (1 H, s)参考例３２
【化89】
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収率：99％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.91 (3H, t, J=7Hz), 1.23-1.40 (4H, m), 1.67-1.80 (1H, m), 1.81-1.96 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.08 (2H, s), 4.57-4.65 (1H, m), 7.03 (1H, brs).参考例３３
【化90】
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収率：86％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.91 (3H, t, J=7Hz), 1.23-1.40 (4H, m), 1.65-1.80 (1H, m), 1.82-1.95 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.08 (2H, s), 4.55-4.65 (1H, m), 7.02 (1H, brs).参考例３４
【化91】
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収率：93％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.96 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.58-1.74 (3H, m), 3.76 (3 H, s), 4.08 (2 H, s), 4.66 (1 H, t, J = 8.4 Hz), 6.90 (1 H, br)参考例３５
【化92】
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収率：quant.％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.96 (6H, d, J=6.0Hz), 1.54-1.78 (3H, m), 3.76 (3H, s), 4.08 (2H, s), 4.60-4.70 (1H, m), 6.83-6.95 (1H, m).参考例３６
【化93】
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収率：93％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.95 (6H, d, J=6Hz), 1.56-1.75 (3H, m), 3.76 (3H, s), 4.08 (2H, s), 4.60-4.70 (1H, m), 6.93 (1H, brs).参考例３７
【化94】
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収率：90％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.96 (6H, t, J=6.5Hz), 2.16-2.30 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.51-4.60 (1H, m), 7.04 (1H, brs).
【0098】
参考例３８ １−ベンジル−３−エチルピペラジン−２,５−ジオンの合成
【化95】
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２−（N−クロロアセトアミド）ブタン酸メチル4.00g（20.71mmol）、トリエチルアミン8.8ml（63.14mmol）、ベンジルアミン2.8ml（25.64mmol）及びメタノール45mlの混合物を16時間加熱還流攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層に1N塩酸水溶液を加え分液後、有機層に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中性とした後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し１−ベンジル−３−エチルピペラジン−２,５−ジオンを無色結晶として1.58ｇ（33％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ0.98 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.71-2.02 (2 H, m), 3.84 (2 H, dd, J = 0.9, 5.1 Hz), 4.03-4.08 (1 H, m), 4.51 (1 H, d, J = 14.4 Hz), 4.71 (1 H, d, J = 14.4 Hz), 7.25-7.36 (5 H, m)
【0099】
同様に参考例３９〜４８の化合物を得た。参考例３９
【化96】
[この文献は図面を表示できません]
収率：44％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.98 (3H, t, J=7.5Hz), 1.83-2.03 (2H, m), 3.83 (2H, d, J=5.5Hz), 4.00-4.10 (1H, m), 4.50 (1H, d, J=14.5Hz), 4.71 (1H, d, J=14.5Hz), 7.05 (1H, brs), 7.23-7.40 (5H, m).参考例４０
【化97】
[この文献は図面を表示できません]
収率：32％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.98 (3H, t, J=7.5Hz), 1.85-2.05 (2H, m), 3.83 (2H, dd, J=6, 1Hz), 4.02-4.10 (1H, m), 4.50 (1H, d, J=14.5Hz), 4.71 (1H, d, J=14.5Hz), 6.95 (1H, brs), 7.20-7.40 (5H, m).参考例４１
【化98】
[この文献は図面を表示できません]
収率：41％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.97 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.36-1.48 (2 H, m), 1.82-1.90 (2 H, m), 3.83 (2 H, dd, J = 0.9, 5.4 Hz), 4.07 (1 H, td, J = 2.6, 5.7 Hz), 4.60 (2 H, dd, J = 14.1, 39.9 Hz), 7.24-7.38 (5 H, m)参考例４２
【化99】
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収率：45％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.97 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.36-1.48 (2 H, m), 1.82-1.90 (2 H, m), 3.83 (2 H, dd, J = 0.9, 5.4 Hz), 4.04-4.09 (1 H, m), 4.53 (1 H, d, J = 14.4 Hz), 4.67 (1 H, d, J = 14.4 Hz), 7.24-7.39 (5 H, m)参考例４３
【化100】
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収率：49％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.85-1.00 (3H, m), 1.24-1.45 (4H, m), 1.80-1.96 (2H, m), 3.83 (2H, d, J=6Hz), 4.02-4.12 (1H, m), 4.53 (1H, d, J=14.5Hz), 4.67 (1H, d, J=14.5Hz), 6.68 (1H, brs), 7.21-7.40 (5H, m).参考例４４
【化101】
[この文献は図面を表示できません]
収率：43％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.85-0.95 (3H, m), 1.30-1.50 (4H, m), 1.80-1.98 (2H, m), 3.72-3.91 (2H, m), 4.04-4.10 (1H, m), 4.53 (1H, d, J=14.5Hz), 4.67 (1H, d, J=14.5Hz), 6.45 (1H, brs), 7.23-7.40 (5H, m).参考例４５
【化102】
[この文献は図面を表示できません]
収率：34％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.97 (6 H, dd, J = 6.0, 8.1 Hz), 1.61-1.73 (2 H, m), 1.76-1.88 (1 H, m), 3.83 (2 H, d, J = 6.3 Hz), 4.02-4.07 (1 H, m), 4.59 (2 H, q, J = 14.7 Hz), 6.65 (1 H, s), 7.23-7.35 (5 H, m)参考例４６
【化103】
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収率：55％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.96 (3H, d, J=6.5Hz), 0.98 (3H, d, J=6.5Hz), 1.58-1.89 (3H, m), 3.80 (1H, d, J=17.5Hz), 3.83(1H, d, J=17.5Hz), 4.01-4.10 (1H, m), 4.55 (1H, d, J=14.5Hz), 4.65 (1H, d, J=14.5Hz), 6.66 (1H, s), 7.21-7.40 (5H, m).参考例４７
【化104】
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収率：50％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.90-1.05 (6H, m), 1.58-1.90 (3H, m), 3.83 (2H, d, J=6.5Hz), 4.02-4.10 (1H, m), 4.54 (1H, d, J=14.5Hz), 4.65 (1H, d, J=14.5Hz), 6.75 (1H, brs), 7.20-7.40 (5H, m).参考例４８
【化105】
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収率：12％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.88 (3H, d, J=6.5Hz), 1.02 (3H, d, J=6.5Hz), 2.42-2.55 (1H, m), 3.83 (2H, d, J=11Hz), 3.90-3.96 (1H, m), 4.45 (1H, d, J=14Hz), 4.77 (1H, d, J=14Hz), 6.43 (1H, brs), 7.21-7.45 (5H, m).
【0100】
参考例４９ １−ベンジル−３−エチルピペラジンの合成
【化106】
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水素化リチウムアルミニウム0.87g（22.9mmol）の無水THF 20mlの懸濁液に氷冷下、１−ベンジル−３−エチルピペラジン−２,５−ジオン1.50g（6.46mmol）の無水THF（10ml）溶液を滴下した。室温下18時間撹拌後、氷冷下、水0.25ml及びTHF5ml混合液及び2N-水酸化ナトリウム水溶液0.5mlを順次滴下後、室温下1時間撹拌した。水酸化アルミニウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル及び飽和食塩水を加え分液した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、１−ベンジル−３−エチルピペラジンを淡黄色油状物として1.29g（98％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ0.90 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30-1.40 (2 H, m), 1.70 (1 H, t, J = 10.8 Hz), 2.01 (1 H, dt, J = 3.6, 10.8 Hz) , 2.61-2.70 (1 H, m), 2.73-2.89 (2 H, m), 2.92-3.00 (1 H, m), 3.49 (2 H, dt, J = 6.9 Hz), 3.68 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 7.23-7.31 (5 H, m)
【0101】
同様に参考例５０〜６０に記載の化合物を得た。参考例５０
【化107】
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収率：96％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.90 (3H, t, J=7.5Hz), 1.29-1.36(2H, m), 1.70 (1H, t, J=10.5Hz), 2.01 (1H, td, J=11, 3.5Hz), 2.60-3.00 (5H, m), 3.46 (1H, d, J=13Hz), 3.53 (1H, d, J=13Hz), 7.20-7.40 (5H, m).参考例５１
【化108】
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収率：89％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.90 (3H, t, J=7.5Hz), 1.35 (2H, quant, J=7.5Hz), 1.70 (1H, t, J=10.5Hz), 2.01 (1H, td, J=11, 3.5Hz), 2.60-3.00 (5H, m), 3.46 (1H, d, J=13Hz), 3.53 (1H, d, J=13Hz), 7.20-7.40 (5H, m).参考例５２
【化109】
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収率：73％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.89 (3 H, t, J = 6.9 Hz), 1.29-1.40 (4 H, m), 1.69 (1 H, t, J = 9.9 Hz), 2.00 (1 H, td, J = 3.6, 10.5 Hz), 2.73-2.99 (5 H, m), 3.49 (2 H, d, J = 5.4 Hz), 7.21-7.35 (5 H, m)参考例５３
【化110】
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収率：68％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.89 (3 H, t, J = 6.8 Hz), 1.26-1.40 (4 H, m), 1.69 (1 H, t, J = 9.9 Hz), 2.00 (1 H, td, J = 3.6, 10.8 Hz), 2.72-2.95 (5 H, m), 3.49 (2 H, d, J = 5.1 Hz), 7.23-7.32 (5 H, m)参考例５４
【化111】
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収率：quant.％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.88 (3H, t, J=6.5Hz), 1.20-1.40 (6H, m), 1.50 (1H, brs), 1.70 (1H, t, J=10Hz), 2.00 (1H, td, J=11, 4Hz), 2.65-3.00 (5H, m), 3.46 (1H, d, J=13Hz), 3.52 (1H, d, J=13Hz), 7.20-7.40 (5H, m).参考例５５
【化112】
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収率：quant.％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.88 (3H, d, J=6.5Hz), 1.20-1.39 (6H, m), 1.70 (1H, t, J=10Hz), 2.00 (1H, td, J=11, 4Hz), 2.65-3.00 (5H, m), 3.46 (1H, d, J=13Hz), 3.52 (1H, d, J=13Hz), 7.20-7.40 (5H, m).参考例５６
【化113】
[この文献は図面を表示できません]
収率：88％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.88 (6 H, dd, J = 5.1, 6.6 Hz), 1.09-1.26 (2 H, m), 1.59-1.72 (3 H, m), 2.00 (1 H, dt, J = 3.9, 10.8 Hz), 2.74-2.84 (3 H, m), 2.88-2.94 (2 H, m), 3.49 (2 H, d, J = 7.5 Hz), 7.31 (3 H, s), 7.32 (2 H, s)参考例５７
【化114】
[この文献は図面を表示できません]
収率：quant. ％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.87 (3H, d, J=6.5Hz), 0.89 (3H, d, J=6.5Hz), 1.05-1.29 (2H, m), 1.57-1.74 (2H, m), 2.00 (1H, td, J=10.5, 4.0Hz), 2.70-2.99 (5H, m), 3.43 (1H, d, J=13.0Hz), 3.50 (1H, d, J=13.0Hz), 7.20-7.38 (5H, m).参考例５８
【化115】
[この文献は図面を表示できません]
収率：90％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.87 (3H, d, J=5Hz), 0.89 (3H, d, J=5Hz), 1.16-1.30 (2H, m), 1.58-1.74 (2H, m), 2.00 (1H, td, J=11, 4Hz), 2.70-3.00 (5H, m), 3.45 (1H, d, J=13Hz), 3.52 (1H, d, J=13Hz), 7.20-7.40 (5H, m).参考例５９
【化116】
[この文献は図面を表示できません]
収率：92％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.88 (3H, d, J=6.5Hz), 0.93 (3H, d, J=6.5Hz), 1.55 (1H, sextet, J=6.5Hz), 1.78 (1H, t, J=10.5Hz), 1.97 (1H, td, J=11, 3.5Hz), 2.67-3.03 (5H, m), 3.44 (1H, d, J=13Hz), 3.56 (1H, d, J=13Hz), 7.20-7.40 (5H, m).参考例６０
【化117】
[この文献は図面を表示できません]
収率：80％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.91 (3H, d, J=7.0Hz), 0.94 (3H, d, J=7.0Hz), 1.43-1.60 (1H, m), 2.27-2.37 (1H, m), 2.38-2.48 (1H, m), 2.65-2.85 (2H, m), 2.86-2.94 (1H, m), 2.96-3.06 (2H, m).
【0102】
参考例６１ ３−エチルピペラジン・2トリフルオロ酢酸塩の合成
【化118】
[この文献は図面を表示できません]
１−ベンジル−３−エチルピペラジン1.16g（5.68 mmol）、5％パラジウム-炭素 0.11g、トリフルオロ酢酸1.1ml（14.8mmol）及びメタノール30ml混合物を室温下、水素ガス存在下１７時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄後、３−エチルピペラジン・2トリフルオロ酢酸塩を無色結晶として1.65g（85％）得た。1H-NMR(D2O): δ0.74 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.44-1.54 (2 H, m), 2.90 (1 H, dd, J = 12.0 Hz), 3.07-3.15 (2 H, m), 3.20-3.34 (1 H, m), 3.43-3.51 (3 H, m)
【0103】
同様に参考例６２〜７１に記載の化合物を得た。参考例６２
【化119】
[この文献は図面を表示できません]
収率：88％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ0.94 (3H, t, J=7.5Hz), 1.60 (2H, quant, J=7.5Hz), 2.93 (1H, t, J=12.5Hz), 3.00-3.65 (6H, m), 9.24 (2H, brs).参考例６３
【化120】
[この文献は図面を表示できません]
収率：80％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ0.94 (3H, t, J=7.5Hz), 1.61 (2H, quant, J=7.5Hz), 2.93 (1H, t, J=12.5Hz), 3.00-3.60 (6H, m), 9.27 (2H, brs).参考例６４
【化121】
[この文献は図面を表示できません]
収率：59％, 1H-NMR(D2O): δ0.76 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.25 (2 H, m), 1.53 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.00 (1 H, t, J = 12.9 Hz), 3.13-3.29 (2 H, m), 3.39-3.48 (1 H, m), 3.52-3.59 (3 H, m)参考例６５
【化122】
[この文献は図面を表示できません]
収率：61％, 1H-NMR(D2O): δ0.79 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.22-1.35 (2 H, m), 1.52-1.60 (2 H, m), 3.03 (1 H, dd, J = 12.2 Hz), 3.16-3.32 (2 H, m), 3.40-3.51 (1 H, m), 3.55-3.63 (3 H, m)参考例６６
【化123】
[この文献は図面を表示できません]
収率：76％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.20-1.40 (4H, m), 1.48-1.70 (2H, m), 2.96 (1H, t, J=12.5Hz), 3.05-3.28 (2H, m), 3.30-3.44 (1H, m), 3.45-3.60 (3H, m), 9.39 (2H, brs).参考例６７
【化124】
[この文献は図面を表示できません]
収率：74％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ0.87 (3H, t, J=7.5Hz), 1.20-1.40 (4H, m), 1.45-1.67 (2H, m), 2.94 (1H, t, J=7Hz), 3.16 (2H, quant, J=12.5Hz), 3.29-2.65 (4H, m), 9.35 (2H, brs).参考例６８
【化125】
[この文献は図面を表示できません]
収率：78％, 1H-NMR(D2O): δ0.82 (6 H, dd, J = 1.8, 6.0 Hz), 1.49 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 1.54-1.65(1 H, m), 3.06 (1 H, dd, J = 11.7 Hz), 3.20-3.37 (2 H, m), 3.48-3.55 (1 H, m), 3.57-3.66 (3 H, m)参考例６９
【化126】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR(CDCl3): δ0.87 (3H, d, J=6.5Hz), 0.89 (3H, d, J=6.5Hz), 1.44 (2H, t, J=7.0Hz), 1.61-1.78 (1H, m), 2.85-3.00 (1H, m), 3.03-3.32 (2H, m), 3.35-3.59 (4H, m), 9.34 (2H, brs).参考例７０
【化127】
[この文献は図面を表示できません]
収率：82％, 1H-NMR(DMSO-d6): 0.88 (6H, t, J=6.5Hz), 1.43 (2H, t, J=6.5Hz), 1.70 (1H, quant, J=6.5Hz), 2.90 (1H, t, J=13Hz), 3.00-3.28 (2H, m), 3.35-3.55 (4H, m), 9.17 (2H, brs).参考例７１
【化128】
[この文献は図面を表示できません]
収率：49％, 1H-NMR(DMSO-d6): 0.94 (3H, d, J=7Hz), 0.98 (3H, d, J=7Hz), 1.84-1.98 (1H, m), 2.94 (1H, t, J=12.5Hz), 3.05-3.25 (3H, m), 3.47 (2H, d, J=10.5Hz), 3.52 (1H, d, J=15Hz), 9.12 (2H, brs).
【0104】
参考例７２ 1-tert-ブトキシカルボニル-3-エチルピペラジンの合成
【化129】
[この文献は図面を表示できません]
３−エチルピペラジン・2トリフルオロ酢酸塩0.51ｇ（1.47 mmol）及びアセトニトリル10ｍｌの混合物に室氷冷下、トリエチルアミン0.62ｍｌ（4.45mmol）及び二炭酸ジ-ｔ-ブチル0.35ｇ（1.59mmol）を加え、室温下17時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチル及び水を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1）で精製し、1-tert-ブトキシカルボニル-３−エチルピペラジンを無色結晶として0.27ｇ（85％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ 1.03 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.47 (9 H, s), 1.60-1.81 (2 H, m), 2.96 (3 H, br), 3.26 (2 H, d, J = 12.6 Hz), 4.08 (2 H, d, J = 14.1 Hz)
【0105】
同様に参考例７３〜８３に記載の化合物を得た。参考例７３
【化130】
[この文献は図面を表示できません]
収率：99％, 1H-NMR(CDCl3): 0.95 (3H, t, J=7.5Hz), 1.30-1.45 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.67 (1H, brs), 2.30-2.55 (2H, m), 2.68-2.90 (2H, m), 2.91-3.01 (1H, m), 3.80-4.05 (2H, m).参考例７４
【化131】
[この文献は図面を表示できません]
収率：80％, 1H-NMR(CDCl3): 0.95 (3H, t, J=7.5Hz), 1.30-1.45 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.69 (1H, brs), 2.30-2.55 (2H, m), 2.68-2.88 (2H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 3.85-4.02 (2H, m).参考例７５
【化132】
[この文献は図面を表示できません]
収率：quant.％, 1H-NMR(CDCl3, 328 K): 0.94 (3 H, t, J = 6.9 Hz), 1.29-1.46 (4 H, m), 1.46 (9 H, s), 2.64-2.86 (3 H, m), 2.96-3.14 (2 H, m), 3.64-4.04 (2 H, m)参考例７６
【化133】
[この文献は図面を表示できません]
収率：quant.％, 1H-NMR(CDCl3, 328 K): 0.94 (3 H, t, J = 6.9 Hz), 1.36-1.60 (4 H, m), 1.47 (9 H, s), 2.82-2.93 (3 H, m), 3.12-3.21 (2 H, m), 3.99-4.10 (2 H, m)参考例７７
【化134】
[この文献は図面を表示できません]
収率：96％, 1H-NMR(CDCl3): 0.90 (3H, t, J=6Hz), 1.25-1.40 (6H, m), 1.46 (9H, s), 1.54 (1H, brs), 2.30-2.60 (2H, m), 2.67-2.86 (2H, m), 2.90-2.99 (1H, m), 3.80-4.05 (2H, m).参考例７８
【化135】
[この文献は図面を表示できません]
収率：94％, 1H-NMR(CDCl3): 0.85-0.95 (3H, m), 1.25-1.40 (6H, m), 1.46 (9H, s), 1.56 (1H, brs), 2.30-3.00 (5H, m), 3.80-4.05 (2H, m).参考例７９
【化136】
[この文献は図面を表示できません]
収率：90％, 1H-NMR(CDCl3): 0.94 (6 H, dd, J = 3.3, 6.3 Hz), 1.47 (9 H, s), 1.43-1.54 (2 H, m), 1.68-1.79 (1 H, m), 2.97 (2 H, dt, J = 3.3, 12.3 Hz), 3.08 (1 H, br), 3.22-3.28 (2 H, m), 4.08 (2 H, d, J = 13.8 Hz)参考例８０
【化137】
[この文献は図面を表示できません]
収率：74％, 1H-NMR(CDCl3): 0.90 (3H, d, J=6.5Hz), 0.93 (3H, d, J=6.5Hz), 1.11-1.30 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.60-1.78 (1H, m), 2.41 (1H, brs), 2.56-2.87 (3H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 3.82-4.03 (2H, m).参考例８１
【化138】
[この文献は図面を表示できません]
収率：99％, 1H-NMR(CDCl3): 0.92 (6H, t, J=7Hz), 1.15-1.30 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.47 (1H, brs), 1.62-1.76 (1H, m), 2.30-2.52 (1H, m), 2.58-3.00 (4H, m), 3.82-4.04 (2H, m).参考例８２
【化139】
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収率：59％, 1H-NMR(CDCl3): 0.95 (3H, d, J=13.5Hz), 0.96 (3H, d, J=13.5Hz), 1.46 (9H, s), 1.47-1.69 (1H, m), 2.22-2.35 (1H, m), 2.38-2.63 (1H, brs), 2.65-2.86 (2H, m), 2.93-3.04 (1H, m), 3.80-4.17 (2H, m).参考例８３
【化140】
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収率：75％, 1H-NMR(CDCl3): 0.94 (3H, d, J=2.5Hz), 0.96 (3H, d, J=2.5Hz), 1.46 (9H, s), 1.53-1.70 (2H, m), 2.24-2.35 (1H, m), 2.36-2.65 (1H, m), 2.66-2.86 (2H, m), 2.93-3.04 (1H, m), 3.80-4.16 (2H, m).
【0106】
参考例８４4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-１-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造
【化141】
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2,6-ジクロロベンゾチアゾール1.00g（4.90mmol）、1-ピペラジンtert-ブチルエステル0.96g（5.15mmol）、炭酸カリウム0.71g（5.15mmol）及び無水N,N-ジメチルホルムアミド10mlの混合物を室温下14時間撹拌した後、50℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、析出結晶を濾取した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを淡褐色結晶として1.50g（87％）得た。1H-NMR(DMSO-d6): δ1.43 (9H, s), 3.44-3.53 (4H, m), 3.55-3.60 (4H, m), 7.30 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.44 (1H, d, J=8Hz), 7.93 (1H, d, J=2Hz).
【0107】
以下、参考例８４と同様の方法により、参考例８５〜１５４に記載の化合物を得た。参考例８５
【化142】
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収率：97％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.42 (9H, d, J=8.4Hz), 2.01-2.07 (2H, m), 3.36 (1H, t, J=6.0Hz), 3.44 (1H, t, J = 5.7Hz) 3.63-3.76(6H, m) 7.24 (1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 7.43(1H, d, J=8.4Hz), 7.55 (1H, d, J=2.4Hz).参考例８６
【化143】
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収率：51％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.43 (9H, s), 3.44-3.53 (4H, m), 3.55-3.65 (4H, m), 7.58 (2H, s), 8.27 (1H,s)参考例８７
【化144】
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収率：47％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.44 (9H, s), 2.06 (2H, quant, J=6Hz), 3.35-3.50 (2H, m), 3.60-3.85 (6H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.85 (1H, s).参考例８８
【化145】
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収率：43％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.29 (3H, d, J=7Hz), 1.49 (9H,s), 2.85-3.10 (1H,m), 3.10-3.30 (1H,m), 3.40 (1H, td, J=13, 3.5Hz), 3.75-4.25 (4H, m), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=2Hz).参考例８９
【化146】
[この文献は図面を表示できません]
収率：69％, 1H-NMR (CDCl3): δ1.16 (3H, d, J=6 Hz), 1.76 (1H, brs), 2.80 (1H, dd, J=12, 12 Hz), 2.90-2.95 (1H,m), 3.00 (1H, dd, J=12,3 Hz), 3.15 (1H, td, J=12,3 Hz), 3.21 (1H, dd, J=12,3 Hz), 3.84-4.00 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J= 8.5, 2.5Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.56 (1H, d, J=2.5Hz).参考例９０
【化147】
[この文献は図面を表示できません]
収率：90％,1H-NMR(CDCl3): δ1.15 (6H, d, J=6 Hz), 1.61 (1H, brs), 2.73 (2H, dd, J=12.5, 10 Hz), 2.95-3.10 (2H, m), 3.94 (2H, dd, J=12.5, 2.5Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.42 (1H, d, J=2Hz), 7.55 (1H, d, J=8.5Hz).参考例９１
【化148】
[この文献は図面を表示できません]
収率：40％,1H-NMR(CDCl3): δ1.27 (3H, d, J=7Hz), 1.37 (3H, d, J=7Hz), 2.64 (1H, dd, J=12, 2.5Hz), 3.20-3.35 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J=12, 4.5Hz), 3.50-3.65 (2H, m), 4.10-4.25 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2Hz).参考例９２
【化149】
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収率：87％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.16 (3H, d, J=6Hz), 1.62 (1H, brs), 2.84 (1H, t, J=10.5Hz), 2.90-3.00 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J=12, 3Hz), 3.14 (1H, dt, J=12, 2.5Hz), 3.25 (1H, td, J=12, 3.5Hz), 4.01 (2H, t, J=12Hz), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.85 (1H, s).参考例９３
【化150】
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収率：8％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.27 (3H, d, J=6.5Hz), 1.40 (3H, d, J=6.5Hz), 1.65 (1H, brs), 2.66 (1H, dd, J=13, 2Hz), 3.25-3.40 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J=13, 4.5Hz), 3.61 (2H, d, J=3Hz), 4.20-4.28 (1H, m), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s).参考例９４
【化151】
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収率：38％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.16 (6H, d, J=6.5Hz), 1.54 (1H, brs), 2.76 (1H, d, J=12.5Hz), 2.80 (1H, d, J=12.5Hz), 2.95-3.08 (2H, m), 3.95-4.03 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.85 (1H, s).参考例９５
【化152】
[この文献は図面を表示できません]
収率：71％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.15 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 2.80 (1 H, dd, J = 12.3 Hz), 2.88-3.02 (2 H, m), 3.08-3.23 (2 H, m), 3.94 (2 H, dd, J = 12.3 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 2.1 Hz)参考例９６
【化153】
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収率：77％,1H-NMR(CDCl3): δ1.15 (3 H, d, J = 6.0 Hz), 2.80 (1 H, dd, J = 12.3 Hz), 2.89-3.02 (2 H, m), 3.10-3.23 (2 H, m), 3.95 (2 H, t, J = 12.3 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 8.4Hz), 7.56 (1 H, d, J = 2.4 Hz)参考例９７
【化154】
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収率：48％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.16 (3 H, d, J = 6.0 Hz), 2.86 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 2.88-3.03 (2 H, m), 3.11-3.16 (1 H, m), 3.23 (1 H, dt, J = 3.3, 12.0 Hz), 4.01 (2 H, t, J = 12.6 Hz), 7.51-7.59 (2 H, m), 7.85 (1 H, s)参考例９８
【化155】
[この文献は図面を表示できません]
収率：63％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.01 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.44-1.53 (2 H, m), 2.67-2.76 (1 H, m), 2.80-2.88 (1 H, m), 2.91-3.00 (1 H, m), 3.10-3.20 (2 H, m), 3.91-4.01 (2 H, m), 7.24 (1 H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.02 (1 H, s)参考例９９
【化156】
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収率：quant.％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.16 (3H, d, J=6Hz), 1.75 (1H, brs), 2.80-3.05 (3H, m), 3.08-3.18 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J=12, 3.5Hz), 4.00 (2H, t, J=12Hz), 7.53 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.5Hz), 7.85 (1H, s).参考例１００
【化157】
[この文献は図面を表示できません]
収率：quant.％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.98 (1H, brs), 3.06-3.30 (3H, m), 3.38 (1H, dd, J=12, 3.5Hz), 3.93 (1H, dd, J=10.5, 3Hz), 4.05-4.18 (2H, m), 7.30-7.60 (7H, m), 7.86 (1H, s).参考例１０１
【化158】
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収率：quant.％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.02 (3H, t, J=7.5Hz), 1.38-1.60 (2H, m), 1.75 (1H, brs), 2.65-2.80 (1H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.25 (1H, td, J=12, 3.5Hz), 3.95-4.10 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.85 (1H, d, J=1.5Hz).参考例１０２
【化159】
[この文献は図面を表示できません]
収率：93％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.02 (3H, t, J=7.5Hz), 1.38-1.60 (2H, m), 1.78 (1H, brs), 2.67-2.78 (1H, m), 2.82-3.03 (2H, m), 3.09-3.32 (2H, m), 3.95-4.10 (2H, m), 7.52 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.5Hz), 7.85 (1H, s).参考例１０３
【化160】
[この文献は図面を表示できません]
収率：quant. ％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.02 (3H, t, J=7.5Hz), 1.38-1.60 (2H, m), 1.83 (1H, brs), 2.65-2.78 (1H, m), 2.85-3.03 (2H, m), 3.10-3.18 (1H, m), 3.24 (1H, td, J=12, 3.5Hz), 3.93-4.10 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.85 (1H, d, J=1.5Hz).参考例１０４
【化161】
[この文献は図面を表示できません]
収率：84％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.90-1.05 (3H, m), 1.35-1.54 (4H, m), 1.55-1.66 (2H, m), 2.75-3.02 (3H, m), 3.14 (1H, dt, J=12, 2Hz), 3.25 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 4.01 (1H, t, J=11.5Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.85 (1H, d, J=1.5Hz).参考例１０５
【化162】
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収率：87％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.96-0.99 (3 H, m), 1.42-1.50 (4 H, m), 2.83-3.01 (3 H, m), 3.12-3.29 (2 H, m), 4.01 (2 H, t, J = 9.9 Hz), 7.51-7.59 (2 H, m), 7.85 (1 H, s), 8.02 (1 H, s)参考例１０６
【化163】
[この文献は図面を表示できません]
収率：quant. ％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.94 (3H, t, J=7.5Hz), 1.29-1.54 (6H, m), 1.56-1.70 (2H, m), 2.73-3.05 (3H, m), 3.13 (1H, dt, J=12, 2Hz), 3.25 (1H, td, J=12, 3.5Hz), 4.01 (1H, t, J=10Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.85 (1H, d, J=1.5Hz).参考例１０７
【化164】
[この文献は図面を表示できません]
収率：56％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.95 (6 H, dd, J = 6.6, 8.4 Hz), 1.25-1.33 (2 H, m), 1.71-1.80 (1 H, m), 2.77-2.92 (2 H, m), 2.96-3.00 (1 H, m), 3.10-3.24 (2 H, m), 3.95 (2 H, d, J = 10.5 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 2.1 Hz)参考例１０８
【化165】
[この文献は図面を表示できません]
収率：quant. ％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.93 (3H, d, J=6.5Hz), 0.96 (3H, d, J=6.5Hz), 1.26-1.35 (2H, m), 1.68 (1H, brs), 1.69-1.83 (1H, m), 2.73-3.03 (3H, m), 3.07-3.25 (2H, m), 3.90-4.00 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).参考例１０９
【化166】
[この文献は図面を表示できません]
収率：quant.％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.93 (3H, d, J=6.5Hz), 0.96 (3H, d, J=6.5Hz), 1.20-1.38 (2H, m), 1.60-1.84 (2H, m), 2.72-3.03 (2H, m), 3.05-3.26 (2H, m), 3.87-4.02 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2.0Hz).参考例１１０
【化167】
[この文献は図面を表示できません]
収率：quant.％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.94 (3H, d, J=6.5Hz), 0.97 (3H, d J=6.5Hz), 1.27-1.37 (2H, m), 1.66 (1H, brs), 1.70-1.83 (1H, m), 2.80-3.03 (3H, m), 3.09-3.30 (2H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.85 (1H, s).参考例１１１
【化168】
[この文献は図面を表示できません]
収率：91 ％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.94 (3H, d, J=6.5Hz), 0.97 (3H, d, J=6.5Hz), 1.27-1.36 (2H, m), 1.62-1.84 (2H, m), 2.81-3.03 (2H, m), 3.09-3.30 (2H, m), 3.94-4.07 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.85 (1H, s).参考例１１２
【化169】
[この文献は図面を表示できません]
収率：91 ％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.16 (3H, d, J=6Hz), 1.58 (1H, brs), 2.80-3.03 (3H, m), 3.07-3.17 (1H, m), 3.24 (1H, td, J=12, 3.5Hz), 3.99 (2H, t, J=11Hz), 7.26 (1H, d, J=12Hz), 7.75 (1H, d, J=6.5Hz).参考例１１３
【化170】
[この文献は図面を表示できません]
収率：91 ％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.02 (3H, t, J=7.5Hz), 1.37-1.62 (2H, m), 1.90 (1H, brs), 2.64-2.78 (1H, m), 2.84-3.03 (2H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.21-3.32 (1H, m), 3.92-4.09 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=12.5Hz), 7.76 (1H, d, J=6.5Hz).参考例１１４
【化171】
[この文献は図面を表示できません]
収率：75％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.32 (3H, d, J=6.5Hz), 1.50 (9H, s), 2.90-3.30 (2H, m), 3.44 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.80-4.40 (4H, m), 7.53 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.86 (1H, d, J=1.5Hz).参考例１１５
【化172】
[この文献は図面を表示できません]
収率：61％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.29 (3H, d, J=6Hz), 1.49 (9H, s), 2.90-3.30 (2H, m), 3.34-3.48 (1H, m), 3.80-4.30 (4H, m), 7.25 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=2Hz).参考例１１６
【化173】
[この文献は図面を表示できません]
収率：31％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.30 (3H, d, J=6.5Hz), 1.49 (9H, s), 2.91-3.29 (2H, m), 3.33-3.47 (1H, m), 3.76-4.34 (4H, m), 7.25 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=2.0Hz).参考例１１７
【化174】
[この文献は図面を表示できません]
収率：65％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.31 (3H, d, J=6.5Hz), 1.50 (9H, s), 2.90-3.30 (2H, m), 3.44 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.85-4.35 (4H, m), 7.53 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.58 (1H, d, J=8.5Hz), 7.86 (1H, d, J=1.5Hz).参考例１１８
【化175】
[この文献は図面を表示できません]
収率：50％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.32 (3H, d, J=6.5Hz), 1.50 (9H, s), 2.85-3.27 (2H, m), 3.32-3.52 (1H, m), 3.82-4.38 (4H, m), 7.54 (1H, d, J=8.5Hz), 7.58(1H, d, J=8.5 Hz),7.86 (1H, s).参考例１１９
【化176】
[この文献は図面を表示できません]
収率：22％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.00 (3H, t, J=7.5Hz), 1.49 (9H, s), 1.63-1.78 (2H, m), 2.83-3.17 (2H, m), 3.26-3.41 (1H, m), 3.82-4.31 (4H, m), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.41 (1H, d, J=8.5Hz), 7.53 (1H, d, J=2.0Hz).参考例１２０
【化177】
[この文献は図面を表示できません]
収率：41％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.00 (3H, t, J=7.5Hz), 1.49 (9H, s), 1.72 (2H, quant, J=7.5Hz), 2.90-3.20 (3H, m), 3.26-3.42 (1H, m), 3.85-4.00 (2H, m), 4.10-4.30 (1H, m), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.41 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).参考例１２１
【化178】
[この文献は図面を表示できません]
収率：25％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.00 (3H, t, J=7.5Hz), 1.49 (9H, s), 1.63-1.78 (2H, m), 2.82-3.19 (2H, m), 3.26-3.43 (1H, m), 3.80-4.30 (4H, m), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.41 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0Hz).参考例１２２
【化179】
[この文献は図面を表示できません]
収率：67％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.01 (3H, t, J=7.5Hz), 1.49 (9H, s), 1.68-1.80 (2H, m), 2.90-3.20 (2H, m), 3.32-3.46 (1H, m), 3.90-4.32 (4H, m), 7.54 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.5Hz), 7.85 (1H, s).参考例１２３
【化180】
[この文献は図面を表示できません]
収率：60％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.01 (3H, t, J=7.5Hz), 1.49 (9H, s), 1.74 (2H, quant, J=7.5Hz), 2.90-3.20 (2H, m), 3.33-3.46 (1H, m), 3.92-4.31 (4H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.85 (1H, s).参考例１２４
【化181】
[この文献は図面を表示できません]
収率：43％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.96 (3H, t, J=7.0Hz), 1.25-1.75 (4H, m), 1.49 (9H, s), 2.84-3.18 (2H, m), 3.36 (1H, td, J=12.5, 3.0Hz), 3.85-4.32 (4H, m), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.41 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2.0Hz).参考例１２５
【化182】
[この文献は図面を表示できません]
収率：33％, 1H-NMR(CDCl3, 328 K): δ0.96 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.36-1.49 (2 H, m), 1.49 (9 H, s), 1.59-1.71(2 H, m), 2.98 (1 H, t, J = 11.1 Hz), 3.10 (1 H, d, J = 11.1 Hz), 3.36 (1 H, dt, J = 3.3, 13.2 Hz), 3.93-4.12 (4 H, m), 7.22 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (1 H, s)参考例１２６
【化183】
[この文献は図面を表示できません]
収率：40％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.97 (3H, t, J=7.0Hz), 1.20-1.55 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.56-1.77 (2H, m), 2.83-3.21 (2H, m), 3.40 (1H, td, J=13.0, 3.0Hz), 3.88-4.35 (4H, m), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s).参考例１２７
【化184】
[この文献は図面を表示できません]
収率：64％, 1H-NMR(CDCl3, 328 K): δ0.97 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.27-1.49 (2 H, m), 1.49 (9 H, s), 1.69 (2 H, br), 2.99 (1 H, t, J = 11.7 Hz), 3.11 (1 H, d, J = 12.6 Hz), 3.39 (1 H, td, J = 12.6 Hz), 3.97-4.14 (4 H, m), 7.53 (2 H, s, J = Hz), 7.83 (1 H, s)参考例１２８
【化185】
[この文献は図面を表示できません]
収率：18％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.85-0.97 (3H, m), 1.30-1.45 (4H, m), 1.49 (9H, s), 1.59-1.75 (2H, m), 2.86-3.19 (2H, m), 3.30-3.43 (1H, m), 3.90-4.30 (4H, m), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).参考例１２９
【化186】
[この文献は図面を表示できません]
収率：50％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.84-0.98 (3H, m), 1.25-1.75 (15H, m), 2.85-3.20 (2H, m), 3.30-3.45 (1H, m), 3.90-4.30 (4H, m), 7.24 (1H, dd, J=9, 2Hz), 7.42 (1H, d, J=9Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).参考例１３０
【化187】
[この文献は図面を表示できません]
収率：58％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.85-0.97 (3H, m), 1.30-1.45 (4H, m), 1.50 (9H, s), 1.63-1.78 (2H, m), 2.85-3.20 (2H, m), 3.33-3.43 (1H, m), 3.95-4.35 (4H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.85 (1H, s).参考例１３１
【化188】
[この文献は図面を表示できません]
収率：11％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.92 (3H, d, J=6.5Hz), 1.13 (3H, d, J=6.5Hz), 1.49 (9H, s), 2.07-2.27 (1H, m), 2.70-3.15 (2H, m), 3.25-3.44 (1H, m), 3.59-3.75 (1H, m), 3.95-4.46 (3H, m), 7.52 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.83 (1H, s).参考例１３２
【化189】
[この文献は図面を表示できません]
収率：31％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.91(3H, d, J=6.5Hz), 1.13 (3H, d, J=6.5Hz), 1.49 (9H, s), 2.12-2.24 (1H, m), 2.84-3.13 (2H, m), 3.27-3.43 (1H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 4.02-4.40 (3H, m), 7.53 (2H, s), 7.83 (1H, s).参考例１３３
【化190】
[この文献は図面を表示できません]
収率：26％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.98 (3H, d, J=6.5Hz), 1.00 (3H, d, J=6.5Hz), 1.33-1.75 (3H, m), 1.49 (9H, s), 2.84-3.22 (2H, m), 3.37 (1H, td, J=13.0, 3.5Hz), 3.88-4.32 (4H, m), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=2.0Hz).参考例１３４
【化191】
[この文献は図面を表示できません]
収率：54％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.90-1.05 (6H, m), 1.35-1.48 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.58-1.73 (1H, m), 2.85-3.20 (2H, m), 3.30-3.43 (1H, m), 3.90-4.30 (4H, m), 7.35 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.41 (1H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=2Hz).参考例１３５
【化192】
[この文献は図面を表示できません]
収率：43％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.99 (3H, d, J=6.5Hz), 1.00 (3H, d, J=6.5Hz), 1.37-1.52 (1H, m), 1.49 (9H, s), 1.57-1.75 (2H, m), 2.84-3.23 (2H, m), 3.40 (1H, td, J=13.0, 3.5.Hz), 3.94-4.35 (4H, m), 7.48-7.58 (2H, m), 7.85 (1H, s).参考例１３６
【化193】
[この文献は図面を表示できません]
収率：57％, 1H-NMR(CDCl3, 328 K): δ1.00 (6 H, t, J = 6.0 Hz), 1.40-1.52 (1 H, m), 1.49 (9 H, s), 1.60-1.69 (2 H, m), 2.99 (1 H, t, J = 10.8 Hz), 3.12 (1 H, d, J = 10.8 Hz), 3.40 (1 H, dt, J = 3.6, 12.9 Hz), 3.98-4.13 (4 H, m), 7.49-7.56 (2 H, m), 7.84 (1 H, s)参考例１３７
【化194】
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収率：46％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.10 (3H, d, J=7.0Hz), 1.26 (3H, d, J=7.0Hz), 2.98 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.06-3.17 (2H, m), 3.35 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.75-3.93 (1H, m), 4.00-4.18 (1H, m), 7.46-7.62 (2H, m), 7.85(1H, s).参考例１３８
【化195】
[この文献は図面を表示できません]
収率：96％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.49 (9H, s), 3.54-3.70 (8H, m), 7.29 (1H, d, J=7.0Hz), 7.78 (1H, d, J=11.5Hz).参考例１３９
【化196】
[この文献は図面を表示できません]
収率：90％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.43 (9H, s), 2.00-2.13 (2H, m), 3.32-3.54 (2H, m), 3.62-3.89 (6H, m), 7.28 (1H, d, J=7.0Hz), 7.75 (1H, d, J=11.5Hz).参考例１４０
【化197】
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収率：64％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.32 (3H, d, J=7.0Hz), 1.50 (9H, s), 2.94-3.15 (2H, m), 3.44 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.77-4.42 (4H, m), 7.28 (1H, d, J=12.0Hz), 7.77 (1H, d, J=7.0Hz).参考例１４１
【化198】
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収率：57％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.32 (3H, d, J=7.0Hz), 1.50 (9H, s), 2.88-3.32 (2H, m), 3.45 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.75-4.36 (4H, m), 7.29 (1H, d, J=12.0Hz), 7.77 (1H, d, J=7.0Hz).参考例１４２
【化199】
[この文献は図面を表示できません]
収率：93％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.17 (6H, d, J=6.0Hz), 2.76 (1H, d, J=12.5Hz), 2.81 (1H, d, J=12.5Hz), 2.94-3.08 (2H, m), 3.97 (2H, d, J=12.5Hz), 7.27 (1H, d, J= 11.5 Hz), 7.75 (1H, d, J=7.0Hz).参考例１４３
【化200】
[この文献は図面を表示できません]
収率：55％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.49 (9H, s), 3.43-3.66 (8H, m), 7.22 (1H, t, J=7.5Hz), 7.33 (2H, t, J=7.5Hz), 7.41 (1H, s), 7.43 (2H, d, J=7.5Hz).参考例１４４
【化201】
[この文献は図面を表示できません]
収率：78％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.49 (9H, s), 3.55-3.67 (8H, m), 7.10 (1H, td, J=8.0, 1.0Hz), 7.31 (1H, td, J=8.0, 1.0Hz), 7.57 (1H, dd, J=8.0, 1.0Hz), 7.61 (1H, dd, J=8.0, 1.0Hz).参考例１４５
【化202】
[この文献は図面を表示できません]
収率：42％, H-NMR(CDCl3): δ1.00 (3H, t, J=7.5Hz), 1.49 (9H, s), 1.64-1.79 (2H, m), 2.85-3.19 (2H, m), 3.28-3.44 (1H, m), 3.83-4.33 (4H, m), 7.27 (1H, d, J=10.0Hz), 7.55 (1H, d, J=7.0Hz).参考例１４６
【化203】
[この文献は図面を表示できません]
収率：60％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.50 (9H, s), 3.55-3.68 (4H, m), 3.73-3.85 (4H, m), 7.37-7.47 (1H, m), 7.59 (1H, td, J=8.0, 1.0Hz), 7.69 (1H, dd, J=8.0, 1.0Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.0, 1.0Hz), 8.58 (1H, s).参考例１４７
【化204】
[この文献は図面を表示できません]
収率：60％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.50 (9H, s), 3.56-3.67 (4H, m), 3.73-3.84 (4H, m), 7.53 (1H, dd, J=9.0, 2.0Hz), 7.62 (1H, d, J=9.0Hz), 7.88 (1H, d, J=2.0Hz), 8.57 (1H, s).参考例１４８
【化205】
[この文献は図面を表示できません]
収率：70％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.20 (3H, d, J=6.5Hz), 2.68 (1H, dd, J=13.0, 10.5Hz), 2.86-3.22 (4H, m), 4.37-4.48 (2H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.53-7.62 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.88 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 8.58 (1H, s).参考例１４９
【化206】
[この文献は図面を表示できません]
収率：27％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.50 (9H, s), 3.53-3.64 (4H, m), 3.68-3.78 (4H, m), 6.98 (1H, d, J=9.0Hz), 7.25 (1H, td, J=8.0, 1.5Hz), 7.55 (1H, td, J=8.0, 1.5Hz), 7.61 (1H, d, J=8.0Hz), 7.71 (1H, d, J=8.0Hz), 7.92 (1H, d, J=9.0Hz)参考例１５０
【化207】
[この文献は図面を表示できません]
収率：51％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.20 (6H, d, J=6.0Hz), 2.58 (1H, d, J=12.5Hz), 2.62 (1H, d, J=12.5Hz), 2.93-3.07 (2H, m), 4.43 (2H, dd, J=12.5, 2.0Hz), 7.38 (1H, td, J=8.5, 1.5Hz), 7.57 (1H, td, J=8.5, 1.5Hz), 7.68 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.87 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 8.58 (1H, s).参考例１５１
【化208】
[この文献は図面を表示できません]
収率：88％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.20 (6H, d, J=6.5Hz), 2.58 (1H, d, J=13.0Hz), 2.62 (1H, d, J=13.0Hz), 2.92-3.07 (2H, m), 4.42 (2H, dd, J=13.0, 2.0Hz), 7.50 (1H, dd, J=9.0, 2.0Hz), 7.60 (1H, d, J=9.0Hz), 7.85 (1H, d, J=2.0Hz), 8.57 (1H, s).参考例１５２
【化209】
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収率：quant.％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.21 (6H, d, J=6.0Hz), 2.62 (1H, d, J=12.5Hz), 2.66 (1H, d, J=12.5Hz), 2.92-3.06 (2H, m), 4.49 (2H, dd, J=12.5, 2.0Hz), 7.71-7.75 (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.63 (1H, s).参考例１５３
【化210】
[この文献は図面を表示できません]
収率：52％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.31 (3H, d, J=6.5Hz), 1.51 (9H, s), 2.95-3.19 (1H, m), 3.21-3.31 (1H, m), 3.32-3.45 (1H, m), 3.92-4.41 (3H, m), 4.68-4.82 (1H, m), 7.72 (1H, s), 7.73 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.60 (1H, s).参考例１５４
【化211】
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収率：72％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.50 (9H, s), 2.73 (3H, s), 3.37-3.46 (4H, m), 3.62-3.70 (4H, m), 7.76 (1H, d, J=9.0Hz), 7.89 (1H, d, J=9.0Hz), 8.19 (1H, s).
【0108】
参考例１５５ 4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン 2塩酸塩の製造
【化212】
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4N-塩酸-ジオキサン溶液に4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.50g（4.239mmol）を加え、60℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチルで洗浄し、4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン2塩酸塩を無色結晶として1.40g（100％）得た。1H-NMR(DMSO-d6): δ3.15-3.25 (4H, m), 3.84 (4H, t, J=5Hz), 6.88 (1H, brs), 7.34 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.50 (1H, d, J=8.5Hz), 7.99 (1H, d, J=2Hz), 9.71 (2H, brs).
【0109】
以下、参考例１５５と同様の方法により、参考例１５６〜１９４に記載の化合物を得た。参考例１５６
【化213】
[この文献は図面を表示できません]
収率：100％, 1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.13-2.20 (2H, m), 3.20-3.22, (2H, m), 3.33-3.35 (2H, m), 3.68-3.72 (2H, m), 3.98-4.00 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J =8.7Hz, 2.4Hz),7.47 (1H, d, J = 9.0Hz ), 7.97 (1H, d, J=2.1Hz), 9.35 (2H, br-s).参考例１５７
【化214】
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収率：99％, 1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.26 (4H, t, J=5Hz), 3.90 (4H, t, J=5Hz), 7.64 (2H, s), 8.34 (1H, s), 8.65 (1H, brs), 9.77 (2H, s).参考例１５８
【化215】
[この文献は図面を表示できません]
収率：99％, 1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.10-2.25 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 6.64 (1H, brs), 7.60 (2H, s), 8.30 (1H, s), 9.47 (2H, s).参考例１５９
【化216】
[この文献は図面を表示できません]
収率：91％, 1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.39 (3H, d, J=7Hz), 3.03-3.18 (1H, m), 3.25-3.40 (4H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.44-4.55 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.49 (1H, d, J=8.5Hz), 7.96 (1H, d, J=2Hz), 9.09 (1H, brs), 9.55 (2H, brs).参考例１６０
【化217】
[この文献は図面を表示できません]
収率：82％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.40 (3H, d, J=6.5Hz), 1.67 (1H, brs), 2.77-2.95 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.40 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.87 (1H, dd, J=12.5, 3.5Hz), 4.15-4.30 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J=8.5, 1Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, d, J=1Hz).参考例１６１
【化218】
[この文献は図面を表示できません]
収率：quant. ％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.42 (3H, d, J=7Hz), 2.95-3.15 (1H, m), 3.15-3.40 (3H, m), 3.48-3.65 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.48 (1H, d, J=8.5Hz), 7.98 (1H, d, J=2Hz), 8.16 (1H, brs), 9.51 (1H, brs), 9.94 (1H, brs).参考例１６２
【化219】
[この文献は図面を表示できません]
収率：94％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.42 (3H, d, J=7.0Hz), 2.98-3.15 (1H, m), 3.16-3.38 (3H, m), 3.47-3.63 (1H, m), 3.96-4.08 (1H, m), 4.40-4.53 (1H, m), 5.10 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.49 (1H, d, J=8.5Hz), 7.97 (1H, d, J=2.0Hz), 9.35-9.53 (1H, br), 9.82-9.98 (1H, br).参考例１６３
【化220】
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収率：100％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.40 (3H, d, J=7Hz), 2.84-2.96 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.39 (1H, dt, J=12.5, 3.5Hz), 3.88 (1H, dd, J=12.5, 2.5Hz), 4.15-4.25 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.85 (1H, d, J=1.5Hz).参考例１６４
【化221】
[この文献は図面を表示できません]
収率：80％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.41 (3H, d, J=7.0Hz), 3.00-3.17 (1H, m), 3.18-3.38 (3H, m), 3.49-3.64 (1H, m), 4.05-4.14 (1H, m), 4.45-4.58 (1H, m), 6.03 (1H, brs) 7.61 (2H, m), 8.31 (1H, s), 9.25-9.50 (1H, m), 9.73-9.92 (1H, m).参考例１６５
【化222】
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収率：71％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ0.91 (3H, t, J=7.5Hz), 1.80-1.96 (2H, m), 3.01-3.16 (1H, m), 3.17-3.42 (3H, m), 3.43-3.59 (1H, m), 4.08-4.27 (2H, m), 4.43 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.46 (1H, d, J=8.5Hz), 7.94 (1H, d, J=2.0Hz), 9.22-9.44 (1H, m), 9.60-9.75 (1H, m).参考例１６６
【化223】
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収率：99％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.98 (3H, t, J=7.5Hz), 1.63 (1H, brs), 1.88 (2H, quant, J=7.5Hz), 2.88 (1H, td, J=12, 3.5Hz), 2.95-3.10 (3H, m), 3.34 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.77-3.86 (1H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz), 7.53 (1H, d, J=2Hz).参考例１６７
【化224】
[この文献は図面を表示できません]
収率：quant.％1H-NMR(DMSO-d6): δ0.90 (3H, t, J=7.5Hz), 1.84-2.05 (2H, m), 2.94-3.62 (5H, m), 4.07-4.26 (2H, m), 6.71 (1H, brs), 7.32 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.46 (1H, d, J=8.5Hz), 7.96 (1H, d, J=2.0Hz), 9.35-9.58 (1H, m), 9.73-9.95 (1H, m).参考例１６８
【化225】
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収率：quant.％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.98 (3H, t, J=7.5Hz), 1.61 (1H, brs), 1.90 (2H, quant, J=7.5Hz), 2.89 (1H, td, J=12, 3.5Hz), 2.95-3.13 (3H, m), 3.37 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.83-3.94 (1H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 7.45-7.56 (2H, m), 7.83 (1H, s).参考例１６９
【化226】
[この文献は図面を表示できません]
収率：quant.％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.98 (3H, t, J=7.5Hz), 1.72 (1H, brs), 1.91 (2H, quant, J=7.5Hz), 2.89 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 2.95-3.13 (3H, m), 3.38 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.84-3.95 (1H, m), 3.95-4.08 (1H, m), 7.50 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=8.5Hz), 7.83 (1H, s).参考例１７０
【化227】
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収率：quant.％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ0.92 (3H, t, J=7.0Hz), 1.20-1.45 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, q, J=7.5Hz), 2.97-3.38 (4H, m), 3.42-3.59 (1H, m), 4.04-4.17 (1H, m), 4.22-4.34 (1H, m), 5.64 (1H, br), 7.31 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.45 (1H, d, J=8.5Hz), 7.96 (1H, d, J=2.5Hz), 9.04-9.20 (1H, m), 9.50-9.64 (1H, m).参考例１７１
【化228】
[この文献は図面を表示できません]
収率：quant.％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.99 (3 H, t, J = 6.6 Hz), 1.26-1.49 (4 H, m), 2.11 (2 H, br), 3.63-3.83 (3 H, m), 4.10 (1 H, br), 4.51 (1 H, br), 4.64 (1 H, br), 7.22 (1 H, s), 7.56-7.63 (2 H, m)参考例１７２
【化229】
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収率：quant.％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ0.93 (3H, t, J=7.5Hz), 1.18-1.46 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 3.00-3.40 (4H, m), 3.45-3.62 (1H, m), 4.12-4.24 (1H, m), 4.29-4.42 (1H, m), 7.54-7.65 (2H, m), 8.31 (1H, s), 9.14-9.32 (1H, m), 9.60-9.72 (1H, m).参考例１７３
【化230】
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収率：quant.％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.00 (3 H, t, J = 6.0 Hz), 1.26-1.54 (4 H, m), 2.17 (2 H, br), 3.63-3.86 (3 H, m), 4.11 (1 H, br), 4.54 (1 H, br), 4.70 (1 H, br), 7.50 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.91 (1 H, s)参考例１７４
【化231】
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収率：quant.％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.20-1.39 (4H, m), 1.78-1.95 (2H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.15-3.40 (3H, m), 3.42-3.55 (1H, m), 4.07-4.20 (1H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.55 (1H, brs), 7.31 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz), 7.95 (1H, d, J=2Hz), 9.00 (1H, brs), 9.48 (1H, brs).参考例１７５
【化232】
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収率：quant.％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.18-1.40 (4H, m), 1.77-1.98 (2H, m), 2.95-3.14 (1H, m), 3.14-3.37 (3H, m), 3.40-3.51 (1H, m), 4.08-4.20 (1H, m), 4.20-4.31 (1H, m), 6.89 (1H, brs), 7.31 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz), 7.95 (1H, d, J=2Hz), 9.25 (1H, brs), 9.62 (1H, brs).参考例１７６
【化233】
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収率：quant.％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ0.85-0.90 (3H, m), 1.20-1.40 (4H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 3.00-3.59 (5H, m), 4.15-4.23 (1H, m), 4.24-4.35 (1H, m), 7.60 (2H, s), 8.29 (1H, s), 9.36 (2H, brs), 9.75 (1H, s).参考例１７７
【化234】
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収率：quant.％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ0.86 (3H, d, J=6.5Hz), 1.04 (3H, d, J=6.5Hz), 3.00-3.35 (4H, m), 3.38-3.60 (2H, m), 3.87-4.02 (1H, m), 4.16-4.31 (1H, m), 5.20 (1H, br), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.61 (1H, d, J=8.5Hz), 8.29 (1H, s), 9.05-9.22 (1H, m), 9.37-9.50 (1H, m).参考例１７８
【化235】
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収率：93％, H-NMR(DMSO-d6): δ0.86 (3H, d, J=6.5Hz), 1.00 (3H, d, J=6.5Hz), 2.50-2.60 (1H, m), 3.03-3.31 (3H, m), 3.44-3.60 (2H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 7.54-7.63 (2H, m), 8.29 (1H, s), 9.23 (1H, brs), 9.48 (2H, brs).参考例１７９
【化236】
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収率：96％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ0.95 (6H, d, J=6.5Hz), 1.50-1.90 (3H, m), 2.96-3.37 (4H, m), 3.40-3.60 (1H, m), 4.03-4.16 (1H, m), 4.27-4.40 (1H, m), 6.30 (1H, br), 7.32 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.45 (1H, d, J=8.5Hz), 7.97 (1H, d, J=2.0Hz), 9.10-9.32 (1H, m), 9.52-9.75 (1H, m).参考例１８０
【化237】
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収率：quant. ％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ0.94 (6H, d, J=6.5Hz), 1.52-1.94 (3H, m), 2.95-3.35 (4H, m), 3.45-3.57 (1H, m), 4.04-4.16 (1H, m), 4.29-4.40 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.45 (1H, d, J=8.5Hz), 7.97 (1H, d, J=2Hz), 9.45 (1H, brs), 9.81 (1H, brs), 9.84 (1H, brs).参考例１８１
【化238】
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収率：quant. ％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ0.96 (6H, d, J=6.5Hz), 1.50-1.90 (3H, m), 2.99-3.39 (4H, m), 3.46-3.63 (1H, m), 4.08-4.22 (1H, m), 4.35-4.48 (1H, m), 6.11(1H, brs), 7.60 (2H, s), 8.31 (1H, s), 9.10-9.29 (1H, m), 9.54-9.67 (1H, m).参考例１８２
【化239】
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収率：97％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.04 (6 H, s), 1.68 (1 H, br), 1.98 (1 H, br), 2.07 (1 H, br), 3.54 (3 H, br), 3.71 (1 H, br), 3.98 (1 H, s), 4.46 (2 H, br), 7.52 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.65 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.90 (1 H, s)参考例１８３
【化240】
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収率：94％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ3.24 (4H, t, J=5.0Hz), 3.74 (4H, t, J=5.0Hz), 5.12 (1H, s), 7.26 (1H, t, J=7.5Hz), 7.39 (2H, t, J=7.5Hz), 7.51 (2H, d, J=7.5Hz), 7.71 (1H, s), 9.58 (2H, s).参考例１８４
【化241】
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収率：96％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ3.17-3.34 (4H, m), 3.83-3.96 (4H, m), 5.12 (1H, brs), 7.55 (1H, d, J=12.5Hz), 8.36 (1H, d, J=7.5Hz), 9.69(2H, brs).参考例１８５
【化242】
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収率：92％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ2.14-2.27 (2H, m), 3.16-3.30 (2H, m), 3.31-3.43 (2H, m), 3.66-3.84 (2H, m), 3.97-4.13 (2H, m), 4.78 (1H, brs), 7.53 (1H, d, J=12.5Hz), 8.32 (1H, d, J=7.5Hz), 9.53 (2H, brs).参考例１８６
【化243】
[この文献は図面を表示できません]
収率：89％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.44 (3H, d, J=7.0Hz), 3.00-3.13 (1H, m), 3.14-3.40 (3H, m), 3.53-3.69 (1H, m), 4.02-4.15 (1H, m), 4.46-4.60 (1H, m), 6.90 (1H, brs), 7.55 (1H, d, J=12.5Hz), 8.35 (1H, d, J=7.0Hz), 9.50 (1H, br), 9.94 (1H, br).参考例１８７
【化244】
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収率：83％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.44 (3H, d, J=7.0Hz), 3.01-3.19 (1H, m), 3.20-3.45 (3H, m), 3.51-3.70 (1H, m), 4.01-4.16 (1H, m), 4.45-4.62 (1H, m), 5.95 (1H, brs), 7.55 (1H, d, J=12.5Hz), 8.35 (1H, d, J=7.5Hz), 9.49 (1H, br), 9.89 (1H, br).参考例１８８
【化245】
[この文献は図面を表示できません]
収率：83％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ0.90 (3H, t, J=7.5Hz), 1.80-2.00 (2H, m), 2.97-3.40 (4H, m), 3.41-3.56 (1H, m), 4.06-4.26 (2H, m), 7.49 (1H, d, J=10.5Hz), 8.10 (1H, d, J=7.5Hz), 9.02-9.25 (1H, m), 9.43-9.65 (1H, m).参考例１８９
【化246】
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収率：quant.％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ3.16-3.32 (4H, m), 3.98-4.12 (4H, m), 7.42-7.51 (1H, m), 7.60-7.72 (2H, m), 7.88 (1H, d, J=8.0Hz), 8.90 (1H, s), 9.54 (2H, s).参考例１９０
【化247】
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収率：92％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ2.19-3.32 (4H, m), 3.80-3.90 (4H, m), 7.15 (1H, td, J=8.0, 1.0Hz), 7.34 (1H, td, J=8.0, 1.0Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.0, 1.0Hz), 7.85 (1H, dd, J=8.0, 1.0Hz), 9.65 (2H, s).参考例１９１
【化248】
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収率：91％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ3.30 (4H, s), 3.80 (1H, br), 4.16 (4H, s), 7.38-7.60 (2H, m), 7.68-7.81 (1H, m), 7.84-7.97 (1H, m), 8.16 (1H, br), 8.32-8.52 (1H, m), 9.57 (2H, brs).参考例１９２
【化249】
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収率：63％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ3.24 (4H, s), 3.87 (1H, brs), 4.03 (4H, s), 7.66 (2H, s), 7.93 (1H, s), 8.92 (1H, s), 9.38 (2H, brs).参考例１９３
【化250】
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収率：82％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ2.71 (3H, s), 3.24-3.35 (4H, m), 3.62-3.73 (4H, m), 7.91 (1H, d, J=9.0Hz), 7.97 (1H, d, J=9.0Hz), 8.23 (1H, s), 9.32 (2H, brs).参考例１９４
【化251】
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収率：80％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.39 (3H, d, J=7.0Hz), 3.00-3.16 (1H, m), 3.18-3.54 (5H, m), 4.68 (1H, d, J=14.0Hz), 5.05-5.17 (1H, m), 7.79 (1H, d, J=8.5Hz), 7.89 (1H, d, J=8.5Hz), 8.20 (1H, s), 8.97 (1H, s), 9.19 (1H, brs), 9.53 (1H, brs).
【0110】
実施例１3-[[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル]安息香酸メチルの製造
【化252】
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4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン2塩酸塩3.00g（9.18mmol）、3-(ブロモメチル)安息香酸メチル2.31g（10.1mmol）、炭酸カリウム3.81g（27.6mmol）及び無水N,N-ジメチルホルムアミド30mlの混合物を室温下14時間撹拌した。反応液に水を加え、析出結晶を濾取後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し3-[[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル]安息香酸メチルを無色結晶として3.06g（83％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ2.58 (4H, t, J=5Hz), 3.61 (2H, s), 3.64 (4H, t, J=5Hz), 3.93 (3H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.35-7.45 (1H, m), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz), 7.55-7.60 (1H, m), 7.96 (1H, d, J=7.5Hz), 8.01 (1H, s).
【0111】
以下、実施例１と同様の方法により、実施例２〜１２７に記載の化合物を得た。実施例２
【化253】
[この文献は図面を表示できません]
収率：88％, 1H-NMR(CDCl3): δ2.01-2.05(2H, m), 2.69 (2H, t, J=5.4Hz), 2.80-2.83 (2H, m), 3.67(2H, s) 3.72-3.78 (4H, m), 3.92 (3H, s), 7.23 (1H, dd, J= 8.7Hz, 2.1Hz), 7.37-7.44 (2H, m), 7.53(1H, s), 7.55 (1H, d, J =2.1Hz ), 7.94 ( 1H, d, J = 7.5Hz ), 7.99 (1H, s).実施例３
【化254】
[この文献は図面を表示できません]
収率：73％,1H-NMR(CDCl3): δ2.60 (4 H, t, J=5 Hz), 3.62 (2H, s), 3.67 (4H, t, J=5 Hz), 3.97 (3H, s), 7.43 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.50-7.60 (3 H, m), 7.85 (1H, s), 7.97 (1H, d, J= 7.5 Hz), 8.02 (1H, s).実施例４
【化255】
[この文献は図面を表示できません]
収率：q.y, 1H-NMR(CDCl3): δ2.00-2.20 (2H, m), 2.70 (2H, t, J=5.5 Hz), 2.83 (2H, t, J= 5.5 Hz), 3.69 (2H, s), 3.70-3.85 (4H, m), 3.92 (3H, s), 7.40 (1H,t, J=7.5Hz), 7.50-7.60 (3H, m), 7.84 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=7.5Hz), 7.99 (1H, s).実施例５
【化256】
[この文献は図面を表示できません]
収率：97％,1H-NMR(CDCl3): δ1.41 (3H, d, J= 6 Hz), 2.28 (1H, td,J= 11.5, 3.5 Hz), 2.36 (1H, dd, J=11.5, 3.5 Hz), 2.69 (1H, d, J= 11.5 Hz), 2.90 (1H, d, J= 11.5 Hz), 3.40-3.55 (2H, m), 3.63 (1H,d, J=12.5Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.10-4.25 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J=8.5, 2 Hz), 7.42 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.43 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.54 (1H, d, J= 2 Hz), 7.58 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.95 (1H, d, J= 7.5 Hz), 8.02 (1H, s).実施例６
【化257】
[この文献は図面を表示できません]
収率：q.y,1H-NMR(CDCl3): δ1.23 (3H, d, J= 6 Hz), 2.25-2.35 (1H, m), 2.60-2.73 (1H, m), 2.73-2.82 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J= 12.5, 9 Hz), 3.33 (1H, d, J= 13.5 Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.85-3.90 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.08 (1H, d, J=13.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J= 8.5, 2 Hz), 7.41 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.43 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.54 (1H, d, J= 2 Hz), 7.56 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.94 (1H, d, J= 7.5 Hz), 8.01 (1H, s).実施例７
【化258】
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収率：83%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.15 (6H, d, J=6Hz), 2.75-2.85 (2H, m), 3.06 (2H, dd, J=13, 12.5Hz), 3.80-3.92 (4H,m),3.92(3H,s),7.24 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.37 (1H, d, J= 7.5Hz), 7.43 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.55 (1H, d, J= 2 Hz), 7.62 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.89 (1H, d, J= 7.5 Hz), 8.04 (1H, s).実施例８
【化259】
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収率：79%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.10 (3H, d, J=6.5Hz),1.38 (3H, d, J=6.5Hz), 2.31 (1H, d, J= 12 Hz), 2.91 (1H, dd, J= 12,4 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.59 (2H, t, J= 14 Hz), 3.71 (2H, t, J=14 Hz), 3.93 (3H, s), 4.16-4.28 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J= 8.5, 2 Hz), 7.42 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.43 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.53 (1H, d, J= 2 Hz), 7.61 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.95 (1H, d, J= 7.5 Hz), 8.06 (1H, s).実施例９
【化260】
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収率92%, 1H-NMR(CDCl3): δ2.45 (3H, s), 2.58 (4H, t, J=5Hz), 3.55 (2H, s), 3.61 (4H, t, J=5Hz), 3.91 (3H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2 Hz), 7.24 (1H, d, J=8 Hz), 7.43 (1H, d, J= 8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2 Hz), 7.87 (1H, dd, J=8, 1.5Hz), 7.92 (1H, d, J=1.5Hz).実施例１０
【化261】
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収率93%,1H-NMR(CDCl3): δ2.66 (4H, t, J= 5 Hz), 3.66 (4H, t, J=5 Hz), 3.71 (2H, s), 3.96 (3H, s), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 2 Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.45 (1H, d, J=8 Hz), 7.55 (1H, d, J=2 Hz), 7.88 (1H, dd, J= 8,2 Hz), 8.15 (1H, d, J=2 Hz).実施例１１
【化262】
[この文献は図面を表示できません]
収率79%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.99-2.05 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.69 (2H, t, J =5.1Hz), 2.79-2.82 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.71-3.75 (4H, m), 3.90 (3H, s), 7.21-7.25 (2H, m), 7.42 (1H, d, J =8.4Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.4Hz ), 7.38-7.87 (1H, m), 7.92 (1H, s).実施例１２
【化263】
[この文献は図面を表示できません]
収率79%, 1H-NMR(CDCl3): δ2.03-2.10 (2H, m), 2.75 (2H, t, J=5.4Hz), 2.87-2.90 (2H, m), 3.73-3.80 (6H, m), 3.92 (3H, s), 7.22-7.26 (1H, m), 7.41(1H, s), 7.44 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=2.1Hz ), 7.87 (1H, dd, J =8.4Hz, 2.1Hz), 8.15 ( 1H, d, J = 2.1Hz ).実施例１３
【化264】
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収率90%, 1H-NMR(CDCl3): δ2.38 (3H, s), 2.57 (4H, t, J=5Hz), 3.51 (2H, s), 3.64 (4H, t, J=5Hz), 3.92 (3H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz),7.37(1H,s), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz), 7.78 (1H, s), 7.80 (1H, s).実施例１４
【化265】
[この文献は図面を表示できません]
収率90%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.59 (3H, s), 2.00-2.06 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.69 (2H, t, J= 5.4 Hz), 2.79-2.82 (2H, m), 3.64 (2H, s) 3.74-3.77 (4H,m), 7.23 (1H, dd, J=8.4 Hz, 1.8 Hz), 7.35 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=8.4Hz), 7.55 (1H, d, J=1.8Hz), 7.75 ( 1H, s), 7.78 (1H, s).実施例１５
【化266】
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1H-NMR(CDCl3): δ2.65 (4H, t, J=5.1Hz), 3.64-3.67 (4H, m), 3.78 (2H, s), 3.88 (3H, s), 6.93 (1H, d, J=3.3Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.7,2.1Hz), 7.44 (1H, d, J=8.7Hz), 7.56 (1H, d, J=2.1Hz), 7.67 (1H, d, J=3.3Hz).実施例１６
【化267】
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収率65%, 1H-NMR(CDCl3): δ2.01-2.08 (2H, m), 2.71-2.75 (2H,m), 2.85-2.89 (2H, m), 3.72-3.76 (2H, m), 3.79-3.82 (2H, m), 3.86 (2H, s), 3.87 (3H, s), 6.89 (1H, d, J= 3.9 Hz), 7.23 (1H, dd, J= 8.7 Hz, 2.1 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.7Hz), 7.55 (1H, d, J=2.4Hz ), 7.65 (1H, d, J=3.9Hz).実施例１７
【化268】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR(CDCl3): δ1.37 (3H, t, J= 7 Hz), 2.65 (4H, t, J= 5 Hz), 3.65 (4H, t, J= 5 Hz), 3.69 (2H, s), 4.36 (2H, q, J= 7 Hz), 6.37 (1H, d, J= 3.5 Hz), 7.13 (1H, d, J=3.5Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).実施例１８
【化269】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR(CDCl3): δ2.56-2.60 (4H, m), 3.62-3.66 (6H, m), 3.92 (3H, s), 7.24 (1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 7.42-7.44 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=2.1Hz), 8.01 (2H, d, J=8.4Hz).実施例１９
【化270】
[この文献は図面を表示できません]
収率76%, 1H-NMR(CDCl3): δ2.41(3H,s), 2.59 (4H, t, J= 5 Hz), 3.58 (2H,s),3.69(4 H,t, J=5 Hz), 3.96 (3H, s), 7.37 (1H, s), 7.50-7.60 (2H, m), 7.79 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.85 (1H, s).実施例２０
【化271】
[この文献は図面を表示できません]
収率74%, 1H-NMR(CDCl3): δ2.00-2.10 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.70 (2H, t, J=5Hz), 2.82 (2H, t, J=5Hz), 3.65 (2H, s), 3.70-3.90 (4H, m), 3.91 (3H, s), 7.34 (1H, s), 7.50-7.60 (2H, m), 7.75 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.85 (1H, s).実施例２１
【化272】
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収率98%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.24 (3H, d, J=6.5Hz), 2.25-2.37 (1H, m), 2.64-2.75 (1H, m), 2.75-2.83 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J=13, 9Hz), 3.29 (1H, d, J=13.5Hz), 3.40-3.50 (1H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 3.87-3.95 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.08 (1H, d, J=13.5Hz), 7.42 (1H, t, J=7.5Hz), 7.50-7.60 (3H, m), 7.84 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=8Hz), 8.01 (1H, s).実施例２２
【化273】
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収率85%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.24 (3H, d, J=6.5Hz), 2.23-2.35 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.60-2.73 (1H, m), 2.80 (1H, dt, J=12, 3.5 Hz), 3.21 (1H, d, J=13 Hz), 3.24 (1H, d, J=13.5Hz), 3.39-3.50 (1H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.91-3.95 (1H, m), 4.05 (1H, d, J=13.5Hz), 7.36 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.5Hz), 7.77 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.84 (1H, s).実施例２３
【化274】
[この文献は図面を表示できません]
収率96%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.24 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 2.24-2.32 (1 H, m), 2.40 (3 H, s), 2.63-2.68 (1 H, m), 2.78 (1 H, dt, J = 3.6, 12.0 Hz), 3.17 (1 H, dd, J = 9.0 Hz), 3.22 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 3.35-3.43 (1 H, m), 3.71 (1 H, dt, J = 3.3, 12.6 Hz), 3.88 (1 H, dd, J = 3.0, 15.0 Hz), 3.91 (3 H, s), 4.05 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.36 (1 H, s), 7.43 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 2.4 Hz, 7.76 (1 H, s), 7.79 (1 H, s)実施例２４
【化275】
[この文献は図面を表示できません]
収率98%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.24 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 2.28 (1H, ddd, J = 3.3, 8.7, 9.6 Hz), 2.40 (3 H, s), 2.62-2.68 (1 H, m), 2.78 (1 H, dt, J = 3.6, 12.0 Hz), 3.17 (1 H, dd, J = 8.7, 12.6 Hz), 3.22 (1 H, d, J = 12.9 Hz), 3.39 (1 H, m), 3.71 (1 H, d, 12.3 Hz), 3.88 (1 H, dd, 3.3, 13.2 Hz), 3.92 (3 H, s), 4.05 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.36 (1 H, s), 7.43 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.54(1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.76 (1 H, s), 7.79 (1 H, s)実施例２５
【化276】
[この文献は図面を表示できません]
収率86%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.11 (6H, d, J=6Hz), 2.40 (3H, s), 2.70-2.85 (2H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.83 (2H, s), 3.83-3.90 (2H, m), 3.91 (3H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.40 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz), 7.72 (1H, s), 7.84 (1H, s).実施例２６
【化277】
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収率67%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.13 (6H, d, J=6.5Hz), 2.40 (3H, s), 2.75-2.88 (2H, m), 3.05-3.18 (2H, m), 3.84 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.91-3.95 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.72 (1H, s), 7.84 (2H, s).実施例２７
【化278】
[この文献は図面を表示できません]
収率75%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.42 (3H, d, J=6.5Hz), 2.26 (1H, td, J=11.5, 3.5Hz), 2.36 (1H, dd, J=11.5, 3.5Hz), 2.41 (3H, s), 2.65-2.75 (1H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.47 (1H, d, J=13.5Hz), 3.48-3.55 (1H, m), 3.60 (1H, d, J=13.5Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.20-4.30 (1H, m), 7.38 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.77 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=2Hz), 7.84 (1H, s).実施例２８
【化279】
[この文献は図面を表示できません]
収率78%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.24 (3H, t, J=6.0Hz), 2.24-2.36 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.61-2.73 (1H, m), 2.75-2.84 (1H, m), 3.21 (1H, d, J=13.0Hz), 3.24 (1H, d, J=13.5Hz), 3.38-3.51 (1H, m), 3.71-3.82 (1H, m), 3.88-3.98 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.05 (1H, d, J=13.0Hz), 7.36 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=8.5), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.77 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.84 (1H, s).実施例２９
【化280】
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収率58%,1H-NMR(DMSO-d6): δ2.25 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.51 (4H, t, J= 5 Hz), 3.51 (2H, s), 3.57 (4H, t, J= 5 Hz), 6.85 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.91 (1H, d, J=2.5Hz).実施例３０
【化281】
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収率89%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.99-2.06 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.68 (2H, t, J=5.7Hz), 2.78-2.82 (2H, m ), 3.61 (2H, s ), 3.72-3.78 (4H, m), 6.79 (1H, s ), 6.88 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J =7.5Hz, 3.3Hz), 7.42(1H, d, J =6.3Hz), 7.54 (1H, d, J =2.1Hz). 実施例３１
【化282】
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収率71%, 1H-NMR(CDCl3): δ2.30 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.59 (4H, t, J=5Hz), 3.53 (2H, s), 3.68 (4H, t, J=5Hz), 6.83 (1H,s), 6.90 (1H, s), 7.02 (1H,s), 7.50-7.60 (2H,m), 7.85 (1H, s).実施例３２
【化283】
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収率65%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.95-2.10 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.69 (2H, t, J=5Hz), 2.83 (2H, t, J=5Hz), 3.61 (2H, s), 3.70-3.85 (4H, m), 6.80 (1H, s), 6.89 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.48-7.60 (2H, m), 7.85 (1H, s).実施例３３
【化284】
[この文献は図面を表示できません]
収率69%, 1H-NMR(CDCl3): δ2.31 (3H, s), 2.57 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.55 (2H,s), 3.63 (4H, t, J = 5.1Hz), 7.06 (2H,d,J =8.1 Hz),7.24 (1H, dd, J =8.4, 2.1Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.1 Hz).実施例３４
【化285】
[この文献は図面を表示できません]
収率56%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.22 (3H, d, J=6Hz), 2.24-2.35 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.62-2.72 (1H, m), 2.83 (1H, dt, J=12, 4Hz), 3.15-3.25 (2H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 3.87-3.95 (1H, m), 4.03 (1H, d, J=13.5Hz), 6.81 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s).実施例３５
【化286】
[この文献は図面を表示できません]
収率41%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.10 (6H, d, J=6Hz), 2.29 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.70-2.85 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.79 (2H, s), 3.80-3.90 (2H, m), 6.76 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).実施例３６
【化287】
[この文献は図面を表示できません]
収率63%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.11 (6H, d, J=6Hz), 2.30 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.70-2.86 (2H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.80 (2H, s), 3.85-3.95 (2H, m), 6.77 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.85 (1H, s).実施例３７
【化288】
[この文献は図面を表示できません]
収率53%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.02 (3H, t, J=7.5Hz), 1.55-1.78 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.30-2.35 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.49-2.60 (1H, m), 2.78-2.90 (1H, m), 3.26 (1H, d, J=13.5Hz), 3.38-3.46 (1H, m), 3.46-3.58 (1H, m), 3.63-3.72 (1H, m), 3.85 (1H, dd, J=13, 3.5Hz), 3.98 (1H, d, J=13.5Hz), 6.81 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 ３(1H, d, J=1.5Hz)実施例３８
【化289】
[この文献は図面を表示できません]
収率69%, 1H-NMR(CDCl3): δ2.25-2.35 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.86 (1H, d, J=13.5Hz), 3.02 (1H, d, J=11.5Hz), 3.25-3.50 (3H, m), 3.82 (1H, d, J=13.5Hz), 4.00-4.10 (2H, m), 6.79 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.30-7.45 (3H, m), 7.48-7.55 (4H, m), 7.84 (1H, d, J=0.5Hz).実施例３９
【化290】
[この文献は図面を表示できません]
収率48%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.40 (3H, d, J=6.5Hz), 2.15-2.30 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.68-2.75 (1H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.38-3.60 (3H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.15-4.25 (1H, m), 6.81 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2Hz).実施例４０
【化291】
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収率81%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.42 (3H, d, J=6.5Hz), 2.18-2.29 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.30-2.35 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.75 (1H, d, J=11.5Hz), 2.92 (1H, d, J=11.5Hz), 3.43 (1H, d, J=13.5Hz), 3.52 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.57 (1H, d, J=13.5Hz), 3.91 (1H, d, J=12.5Hz), 4.17-4.30 (1H, m), 6.81 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s).実施例４１
【化292】
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収率57%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.42 (3H, d, J=6.5Hz), 2.18-2.38 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.70-2.80 (1H, m), 2.86-2.97 (1H, m), 3.38-3.61 (3H, m), 3.85-3.97 (1H, m), 4.17-4.30 (1H, m), 6.82 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.48-7.59 (2H, m), 7.84 (1H, s).実施例４２
【化293】
[この文献は図面を表示できません]
収率63%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.02 (3H, t, J=7.5Hz), 1.60-1.75 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.30-2.35 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.48-2.58 (1H, m), 2.79-2.90 (1H, m), 3.26 (1H, d, J=13.5Hz), 3.38-3.58 (2H, m), 3.63-3.73 (1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.98 (1H, d, J=13.5Hz), 6.81 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s).実施例４３
【化294】
[この文献は図面を表示できません]
収率79%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.02 (3H, t, J=7.5Hz), 1.57-1.80 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.21-2.35 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.50-2.60 (1H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 3.26 (1H, d, J=13.5Hz), 3.38-3.60 (2H, m), 3.63-3.74 (1H, m), 3.85 (1H, dd, J=12.5, 3.5Hz), 3.98 (1H, d, J=13.5Hz), 6.81 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s).実施例４４
【化295】
[この文献は図面を表示できません]
収率63%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.20 (3H, t, J=7.5Hz), 1.30-1.70 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.29-2.35 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.55-2.65 (1H, m), 2.79-2.89 (1H, m), 3.28 (1H, d, J=13.5Hz), 3.41 (1H, dd, J=13, 7.5Hz), 3.50-3.60 (1H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J=13, 3Hz), 3.97 (1H, d, J=13.5Hz), 6.81 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.83 (1H, d, J=1.5Hz).実施例４５
【化296】
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収率62%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.95 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.36-1.43 (2 H, m), 1.50-1.66 (2 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.35 (3 H, s), 2.32-2.39 (1H, m), 2.58-2.63 (1 H, m), 2.80-2.87 (1 H, m), 3.28 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 3.41 (1 H, dd, J = 7.5, 12.6 Hz), 3.50-3.59 (1 H, m), 3.62-3.68 (1 H, m), 3.84 (1 H, dd, J = 3.0, 12.6 Hz), 3.97 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 6.81 (1 H, s), 6.90 (1 H, s), 7.01 (1 H, s), 7.53-7.55 (2 H, m), 7.83 (1 H, s)実施例４６
【化297】
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収率70%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.93 (3H, t, J=7.5Hz), 1.23-1.75 (6H, m), 2.30 (3H, s), 2.30-2.34 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.54-2.64 (1H, m), 2.79-2.89 (1H, m), 3.27 (1H, d, J=13.5Hz), 3.41 (1H, dd, J=12.5, 7.5Hz), 3.49-3.60 (1H, m), 3.61-3.71 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J=12.5, 2.5Hz), 3.97 (1H, d, J=13.5Hz), 6.81 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, d, J=1.5Hz).実施例４７
【化298】
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収率69%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.91 (3H, d, J=6.5Hz), 0.95 (3H, d, J=6.5Hz), 1.33-1.45 (1H, m), 1.45-1.58 (1H, m), 1.62-1.77 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.36-2.45 (1H, m), 2.62-2.73 (1H, m), 2.77-2.88 (1H, m), 3.33 (1H, d, J=13.5Hz), 3.35 (1H, dd, J=13, 7Hz), 3.58 (2H, t, J=5.5Hz), 3.75 (1H, dd, J=13, 3.5Hz), 3.90 (1H, d, J=13.5Hz), 6.80 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2Hz).実施例４８
【化299】
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収率49%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.92 (3H, d, J=6.5Hz), 0.95 (3H, d, J=6.5Hz), 1.32-1.60 (2H, m), 1.62-1.78 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.31-2.46 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.62-2.72 (1H, m), 2.75-2.88 (1H, m), 3.29-3.42 (2H, m), 3.58 (2H, t, J=5.0Hz), 3.75 (1H, dd, J=13.0, 3.5Hz), 3.90 (1H, d, J=13.5Hz), 6.80 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0Hz).実施例４９
【化300】
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収率72%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.92 (3H, d, J=7.5Hz), 0.95 (3H, d, J=7.5Hz), 1.33-1.45 (1H, m), 1.46-1.60 (1H, m), 1.64-1.78 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.36-2.46 (1H, m), 2.63-2.75 (1H, m), 2.77-2.88 (1H, m), 3.35 (1H, d, J=13.5Hz), 3.40 (1H, dd, J=13, 6.5Hz), 3.55-3.70 (2H, m), 3.79 (1H, dd, J=12, 3Hz), 3.90 (1H, d, J=13.5Hz), 6.81 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.5Hz), 7.83 (1H, d, J=1.5Hz).実施例５０
【化301】
[この文献は図面を表示できません]
収率65%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.98-2.08 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.65-2.74 (2H, m), 2.78-2.85 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.65-3.88 (4H, m), 6.80 (1H, s), 6.88 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.27 (1H, d, J=12.0Hz), 7.75 (1H, d, J=7.0Hz).実施例５１
【化302】
[この文献は図面を表示できません]
収率57%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.11 (6H, d, J=6.0Hz), 2.29 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.71-2.86 (2H, m), 3.07 (1H, d, J=13.0Hz), 3.10 (1H, d, J=13.0Hz), 3.79 (2H, s), 3.88 (2H, d, J=13.0Hz), 6.77 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=11.5Hz), 7.73 (1H, d, J=7.0Hz).実施例５２
【化303】
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収率57%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.21 (3H, d, J=6Hz), 2.24-2.29 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.60-2.72 (1H, m), 2.83 (1H, dt, J=12, 3.5Hz), 3.18 (1H, d, J=13.5Hz), 3.18-3.25 (1H, m), 3.48-3.51 (1H, m), 3.67-3.80 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.02 (1H, d, J=13.5Hz), 6.81 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=12Hz), 7.73 (1H, d, J=7Hz).実施例５３
【化304】
[この文献は図面を表示できません]
収率65%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.02 (3H, t, J=7.5Hz), 1.50-1.78 (2H, m), 2.26-2.42 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.48-2.59 (1H, m), 2.78-2.89 (1H, m), 3.27 (1H, d, J=13.5Hz), 3.38-3.58 (2H, m), 3.61-3.72 (1H, m), 3.78-3.89 (1H, m), 3.98 (1H, d, J=13.5Hz), 6.81 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=12.0Hz), 7.74 (1H, d, J=7.0Hz).実施例５４
【化305】
[この文献は図面を表示できません]
収率61%, 1H-NMR(CDCl3): δ2.29 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.58 (4H, t, J=5.0Hz), 3.52 (2H, s), 3.53 (4H, t, J=5.0Hz), 6.82 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.17-7.24 (1H, m), 7.27-7.37 (2H, m), 7.38-7.47 (3H, m).実施例５５
【化306】
[この文献は図面を表示できません]
収率49%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.15 (6H, d, J=6.0Hz), 2.30 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.68-2.83 (2H, m), 2.94 (1H, d, J=13.0Hz), 2.97 (1H, d, J=13.0Hz), 3.80 (2H, s), 4.33 (2H, d, J=14.0Hz), 6.76 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.34-7.43 (1H, m), 7.52-7.61 (1H, m), 7.67 (1H, d, J=8.0, 1.5Hz), 7.87 (1H, dd, J=8.0, 1.5Hz), 8.56 (1H, s)実施例５６
【化307】
[この文献は図面を表示できません]
収率56%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.21 (3H, d, J=6.0Hz), 1.18-2.30 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.52-2.65 (1H, m ), 2.78-2.89 (1H, m), 3.05-3.20 (2H, m), 3.27-3.41 (1H, m), 3.97-4.12 (2H, m), 4.15-4.25 (1H, m), 6.80 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.32-7.40 (1H, m), 7.50-7.59 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J=8.0, 1.5Hz), 7.87 (1H, dd, J=8.0, 1.5Hz), 8.53 (1H, s).実施例５７
【化308】
[この文献は図面を表示できません]
収率55%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.14 (6H, d, J=6.0Hz), 2.29 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.68-2.82 (2H, m), 2.94 (1H, d, J=13.0Hz), 2.98 (1H, d, J=13.0Hz), 3.80 (2H, s), 4.30 (2H, d, J=13.0Hz), 6.76 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J=9.0, 2.5Hz), 7.59 (1H, d, J=9.0Hz), 7.85 (1H, d, J=2.5Hz), 8.54 (1H, s).実施例５８
【化309】
[この文献は図面を表示できません]
収率34%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.13 (6H, d, J=6.0Hz), 2.28 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.65-2.79 (2H, m), 2.95 (1H, d, J=13.0Hz), 2.98 (1H, d, J=13.0Hz), 3.78 (2H, s), 4.34 (2H, d, J=13.0Hz), 6.77 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.67-7.73 (2H, m), 8.13 (1H, s), 8.58 (1H, s).実施例５９
【化310】
[この文献は図面を表示できません]
収率92%, 1H-NMR(CDCl3): δ2.25 (3H, s), 2.56 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.48 (2H, s), 3.50 (3H, s), 3.63 (4H, t, J = 5.1 Hz), 5.20 (2H, s), 7.00 (1H, d), 7.08 (1H, d, 8.1 Hz), 7.12 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (1H, d, 2.1 Hz).実施例６０
【化311】
[この文献は図面を表示できません]
収率90%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.98-2.05 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.79 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.49 (3H, s), 3.55 (2H,s), 3.71-3.78 (4H,m), 5.19 (2H, s), 6.98 (1H,s),7.07(2H,m),7.22 (1H, dd, 8.7, 2.1Hz), 7.42 (1H,d,J =8.7Hz),7.54(1H, d, J = 2.1Hz).実施例６１
【化312】
[この文献は図面を表示できません]
収率60%, 1H-NMR(CDCl3): δ2.57 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.48 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.64 (4H, t, J=5.1Hz), 5.17 (2H, s), 6.91 (1H, s), 6.97-7.01 (2H, m), 7.24 (1H, dd, 8.7, 2.1Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.1Hz).実施例６２
【化313】
[この文献は図面を表示できません]
収率70%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.22 (3H, d, J=6.5Hz), 2.24 (3H, s), 2.24-2.35 (1H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.78-2.88 (1H, m), 3.19 (1H, dt, J=13, 4.5Hz), 3.24 (1H, d, J=13Hz), 3.38-3.50 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.70-3.80 (1H, m), 3.85-3.93 (1H, m), 4.01 (1H, d, J=13Hz), 5.21 (2H, s), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.02 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=7.5Hz), 7.50 (1H, d, J=8.5Hz), 7.53 (1H, d, J=8.5Hz), 7.83 (1H, s). 実施例６３
【化314】
[この文献は図面を表示できません]
収率92%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.22 (3 H, d, J = 6.0 Hz), 2.23-2.33 (1 H, m), 2.33 (3 H, s), 2.60-2.67 (1 H, m), 2.83 (1 H, dt, J = 3.3, 12.0 Hz), 3.16 (2 H, dd, J = 4.2, 13.2 Hz), 3.44-3.35 (1 H, m), 3.49 (3 H, s), 3.71 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 3.86 (1 H, dd, J = 2.1, 12.6 Hz), 3.99 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 5.17 (2 H, s), 6.77 (1 H, s), 6.80 (1 H, s), 6.83 (1 H, s), 7.23 (1 H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 2.1 Hz)実施例６４
【化315】
[この文献は図面を表示できません]
収率95%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.22 (3 H, d, J = 6.0 Hz), 2.25-2.31 (1 H, m), 2.33 (3 H, s), 2.60-2.67 (1 H, m), 2.83 (1 H, dt, J = 3.6, 12.0 Hz), 3.16 (2 H, dt, J = 3.6, 13.5 Hz), 3.44-3.35 (1 H, m), 3.49 (3 H, s), 3.71 (1 H, dt, J = 3.0, 12.3 Hz), 3.86 (1 H, ddd, J = 1.5, 3.6, 12.6 Hz), 3.99 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 5.16 (2 H, s), 6.77 (1 H, s), 6.80 (1 H, s), 6.83 (1 H, s), 7.23 (1 H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 2.1 Hz),実施例６５
【化316】
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収率38%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.27 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.57 (4H, t, J=4.8Hz), 3.52 (2H, s), 3.59 (2H, s), 3.64 (4H, t, J = 4.8Hz), 4.17 (2H, q, J=7.2Hz), 7.14 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=7.8, 2.4Hz), 7.26 (1H, s), 7.43(1H,d, J= 7.8Hz), 7.56 (1H, d, J=2.4Hz).実施例６６
【化317】
[この文献は図面を表示できません]
収率60%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.98-2.06 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 5.4Hz), 2.80 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.56 (2H, s), 3.60 (2H, s), 3.71-3.78 (4H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.12 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J= 8.4, 2.1Hz), 7.25 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.1Hz)実施例６７
【化318】
[この文献は図面を表示できません]
収率89%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, t, J=7Hz),2.57(4H,t,J=5Hz),3.55(2H,s),3.61 2H, s),3.62(4H,t,J=5Hz),4.15(2H,q,J=7Hz),7.23 (1H,dd,J=8.5,2Hz),7.25-7.35 (4H, m), 7.42 (1H,d,J=8.5Hz),7.55(1H,d, J=2Hz).実施例６８
【化319】
[この文献は図面を表示できません]
収率 79%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.13 (6H, d, J=6Hz), 1.25 (3H, t, J=7Hz), 2.73-2.90 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.85 (2H, s), 3.85-3.95(2H, m), 4.14 (2H, q, J=7Hz), 7.10-7.35 (4H, m), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s).実施例６９
【化320】
[この文献は図面を表示できません]
収率 54%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.09 (6H, d, J=6.5Hz), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 2.70-2.95 (2H, m), 3.10 (2H, dd, J=13, 13Hz), 3.58 (2H, s), 3.78 (2H, s), 3.86-3.96 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 7.14 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.85 (1H, s).実施例７０
【化321】
[この文献は図面を表示できません]
収率 71%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.08 (3H, d, J=6.5Hz), 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.40 (3H, d, J=6.5Hz), 2.25-2.35 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J=12, 4Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.52 (1H, d, J=13.5Hz), 3.62 (2H, s), 3.63-3.78 (3H, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 4.20-4.35 (1H, m), 7.20-7.35 (4H, m), 7.45-7.56 (2H ,m), 7.82 (1H, s).実施例７１
【化322】
[この文献は図面を表示できません]
収率 92%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.23 (3H, d, J=6Hz), 1.25 (3H, t, J=7Hz), 2.23-2.35 (1H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.83 (1H, dt, J=12, 4Hz), 3.20 (1H, d, J=12.5Hz), 3.22 (1H, d, J=13Hz), 3.38-3.50 (1H, m), 3.62 (2H, s), 3.70-3.80 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.05 (1H, d, J=13Hz), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 7.15-7.35 (4H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.84 (1H, s).実施例７２
【化323】
[この文献は図面を表示できません]
収率88%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.23 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.26 (3 H, t, J = 6.9 Hz), 2.27 (1 H, ddd, J = 3.3, 8.7, 9.9 Hz), 2.61-2.67 (1 H, m), 2.80 (1 H, dt, J = 3.3, 11.7 Hz), 3.21 (2 H, d, J = 13.5 Hz), 3.34-3.43 (1 H, m), 3.62 (2 H, s), 3.71 (1 H, d, J = 12.6 Hz), 3.87 (1 H, dd, J = 2.1, 12.6 Hz), 4.05 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 4.16 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.18-7.32 (5 H, m), 7.42 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 2.4 Hz)実施例７３
【化324】
[この文献は図面を表示できません]
収率93%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.24 (3 H, t, J = 6.0 Hz), 1.26 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.27 (1 H, ddd, J = 3.3, 8.7, 9.9 Hz), 2.62-2.67 (1 H, m), 2.80 (1 H, dt, J = 3.6, 12.0 Hz), 3.21 (2 H, d, J = 13.5 Hz), 3.39-3.42 (1 H, m), 3.62 (2 H, s), 3.71 (1 H, dt, J = 12.0 Hz), 3.87 (1 H, dd, J = 2.1, 12.6 Hz), 4.06 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 4.16 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.18-7.32 (5 H, m), 7.42 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 2.1 Hz)実施例７４
【化325】
[この文献は図面を表示できません]
収率 82%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.23 (3H, d, J=6Hz), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.58-2.71 (1H, m), 2.82 (1H, dt, J=12, 4Hz), 3.16 (1H, d, J=13.5Hz), 3.16-3.25 (1H, m), 3.38-3.50 (1H, m), 3.58 (2H, s), 3.70-3.80 (1H, m), 3.86-3.96 (1H, m), 4.03 (1H, d, J=13.5Hz), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 7.01 (1H, s), 7.05 (2H, s), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s). 実施例７５
【化326】
[この文献は図面を表示できません]
収率92%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.02 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.26 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.61-1.74 (2 H, m), 2.29-2.37 (1 H, m), 2.50-2.55 (1 H, m), 2.79-2.84 (1 H, m), 3.29 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 3.37 (1 H, dd, J = 8.1, 12.9 Hz), 3.40-3.50 (1 H, m), 3.62 (3 H, s), 3.80 (1 H, dd, J = 3.3, 12.9 Hz), 4.01 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 4.16 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 7.18 (5 H, m), 7.42 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 2.1 Hz)実施例７６
【化327】
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収率90%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.93 (6 H, dd, J = 6.3, 11.7 Hz), 1.26 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.35-1.44 (1 H, m), 1.50-1.56 (1 H, m), 1.65-1.76 (1 H, m), 2.37-2.44 (1 H, m), 2.67-2.72 (1 H, m), 2.78-2.85 (1 H, m), 3.36 (1 H, d, J = 12.9 Hz), 3.39 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 3.58 (2 H, t, J = 4.8 Hz), 3.61 (2 H, s), 3.75 (1 H, dd, J = 3.3, 12.9 Hz), 3.93 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 4.16 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.17-7.31 (5 H, m), 7.42 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 1.8 Hz)実施例７７
【化328】
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収率 68%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.42 (3H, d, J=6.5Hz), 2.25 (1H, td, J=11.5, 3.5Hz), 2.32 (1H, dd, J=11.5, 4Hz), 2.74 (1H, d, J=11.5Hz), 2.91 (1H, dt, J=11.5, 2Hz), 3.46 (1H, d, J=13.5Hz), 3.52 (1H, td, J=11.5, 4Hz), 3.59 (1H, d, J=13.5Hz), 3.62 (2H, s), 3.85-4.00 (1H, m), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 4.20-4.30 (1H, m), 7.15-7.33 (4H, m), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s).実施例７８
【化329】
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収率 86%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.40 (3H, d, J=6.5Hz), 2.24 (1H, td, J=11.5, 3.5Hz), 2.33 (1H, dd, J=11.5, 3.5Hz), 2.72 (1H, d, J=11Hz), 2.91 (1H, d, J=11Hz), 3.43 (1H, d, J=13.5Hz), 3.49 (1H, td, J=11.5, 3.5Hz), 3.59 (1H, d, J=13.5Hz), 3.62 (2H, s), 3.80-3.90 (1H, m), 4.10-4.18 (1H, m), 4.19 (2H, q, J=7Hz), 7.15-7.35 (5H, m), 7.42 (1H, d, J=7.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2Hz).実施例７９
【化330】
[この文献は図面を表示できません]
収率 71%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 1.40 (3H, d, J=7.0Hz), 2.17-2.38 (2H, m), 2.68-2.77 (1H, m), 2.88-2.96 (1H, m), 3.41-3.67 (5H, m), 3.82-3.92 (1H, m), 4.07-4.23 (1H, m), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 7.16-7.34 (5H, m), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0Hz).実施例８０
【化331】
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収率 85%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.40 (3H, d, J=6.5Hz), 2.23 (1H, td, J=11.5, 3.5Hz), 2.27-2.33 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.72 (1H, d, J=11.5Hz), 2.90 (1H, d, J=11.5Hz), 3.41 (1H, d, J=13.5Hz), 3.45-3.54 (1H, m), 3.55 (1H, d, J=13.5Hz), 3.58 (2H, s), 3.85 (1H, d, J=12Hz), 4.10-4.15 (1H, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 7.01 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2Hz).実施例８１
【化332】
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収率 74%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 1.40 (3H, d, J=7.0Hz), 2.16-2.37 (5H, m), 2.68-2.77 (1H, m), 2.86-2.96 (1H, m), 3.36-3.62 (5H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.15 (3H, m), 7.01 (1H, s), 7.04-7.10 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0Hz).実施例８２
【化333】
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収率 83%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.42 (3H, d, J=6.5Hz), 2.25 (1H, dt, J=12.5, 3.5Hz), 2.33 (1H, dd, J=11, 3.5Hz), 2.73 (1H, d, J=11Hz), 2.93 (1H, d, J=11Hz), 3.42-3.60 (3H, m), 3.62 (2H, s), 3.85-3.97 (1H, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 4.18-4.28 (1H, m), 7.18-7.35 (4H, m), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s).実施例８３
【化334】
[この文献は図面を表示できません]
収率 72%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 1.42 (3H, d, J=6.5Hz), 2.25 (1H, td, J=11.5, 3.5Hz), 2.34 (1H, dd, J=11.5, 3.5Hz), 2.74 (1H, d, J=11.5Hz), 2.93 (1H, d, J=11.5Hz), 3.42-3.66 (5H, m), 3.91 (1H, d, J=11.5Hz), 4.08-4.29 (3H, m), 7.16-7.35 (4H, m), 7.47-7.60 (2H, m), 7.84 (1H, s).実施例８４
【化335】
[この文献は図面を表示できません]
収率 74%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.42 (3H, d, J=6.5Hz), 2.18-2.34 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.74 (1H, d, J=11Hz), 2.92 (1H, d, J=11.5Hz), 3.42 (1H, d, J=13.5Hz), 3.53 (1H, td, J=11.5, 3.5Hz), 3.56 (1H, d, J=13.5Hz), 3.58 (2H, s), 3.91 (1H, d, J=12Hz), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 4.15-4.30 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s).実施例８５
【化336】
[この文献は図面を表示できません]
収率 69%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 1.43 (3H, d, J=6.5Hz), 2.17-2.39 (5H, m), 2.70-2.79 (1H, m), 2.87-2.97 (1H, m), 3.43 (1H, d, J=13.0Hz), 3.46-3.62 (4H, m), 3.85-3.97 (1H, m), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 4.17-4.29 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.05-7.11 (2H, m), 7.47-7.59 (2H, m), 7.84 (1H, s).実施例８６
【化337】
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収率 86%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.27 (3H, t, J=7Hz), 1.43 (3H, d, J=6.5Hz), 2.26 (1H, td, J=12, 3.5Hz), 2.36 (1H, dd, J=11, 3.5Hz), 2.72 (1H, d, J=11Hz), 2.91 (1H, d, J=11Hz), 3.44 (1H, d, J=13.5Hz), 3.52 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.55 (1H, d, J=13.5Hz), 3.59 (2H, s), 3.86-3.96 (1H, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 4.20-4.30 (1H, m), 7.17 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s). 実施例８７
【化338】
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収率 41%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.87 (3H, t, J=7.5Hz), 1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 1.80-2.02 (2H, m), 2.16-2.30 (2H, m), 2.79-2.94 (2H, m), 3.38-3.52 (2H, m), 3.54-3.65 (3H, m), 3.76-3.88 (1H, m), 3.94-4.06 (1H, m), 4.15 (2H, q, J=7.0Hz), 7.15-7.34 (5H, m), 7.39 (1H, d, J=8.5Hz), 7.52 (1H, d, J=2.0Hz).実施例８８
【化339】
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収率 79%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.87 (3H, t, J=7.5Hz), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.85-2.00 (2H, m), 2.18-2.29 (2H, m), 2.80-2.84 (2H, m), 3.42 (1H, d, J=13.5Hz), 3.44 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.59 (1H, d, J=13.5Hz), 3.62 (2H, s), 3.70-3.86 (1H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 7.15-7.33 (5H, m), 7.39 (1H, d, J=8.5Hz), 7.52 (1H, d, J=2Hz).実施例８９
【化340】
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収率 25%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.83-2.03 (2H, m), 2.22 (2H, td, J=12.5, 3.5Hz), 2.34 (3H, s), 2.80-2.92 (2H, m), 3.38 (1H, d, J=13.5Hz), 3.45 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.55 (1H, d, J=13.5Hz), 3.57 (2H, s), 3.75-3.88 (1H, m), 3.95-4.03 (1H, m), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 7.01 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.39 (1H, d, J=8.5Hz), 7.52 (1H, d, J=2Hz).実施例９０
【化341】
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収率 67%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 1.80-2.03 (2H, m), 2.22 (2H, td, J=11.5, 3.5Hz), 2.34 (3H, s), 2.80-2.93 (2H, m), 3.38 (1H, d, J=13.0Hz), 3.46 (1H, td, J=12.5, 3.0Hz), 3.56 (1H, d, J=13.0Hz), 3.57 (2H, s), 3.76-3.87 (1H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 4.15 (2H, q, J=7.0Hz), 7.01 (1H, s), 7.06 (2H, s), 7.22 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.39 (1H, d, J=8.5Hz), 7.52 (1H, d, J=2.0Hz).実施例９１
【化342】
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収率 80%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.96 (2H, quant, J=7.5Hz), 2.19-2.30 (2H, m), 2.82-2.95 (2H, m), 3.44 (1H, d, J=13.5Hz), 3.49 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.59 (1H, d, J=13.5Hz), 3.62 (2H, s), 3.73-3.83 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 7.15-7.33 (4H, m), 7.48-7.55 (2H, m), 7.82 (1H, s).実施例９２
【化343】
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収率 53%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.89 (3H, t, J=7.5Hz), 1.20 (3H, t, J=7Hz), 1.87-2.03 (2H, m), 2.24 (2H, td, J=11, 3.5Hz), 2.34 (3H, s), 2.82-2.95 (2H, m), 3.38 (1H, d, J=13Hz), 3.49 (1H, td, J=13, 3.5Hz), 3.56 (1H, d, J=13Hz), 3.57 (2H, s), 3.80-3.95 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 7.01 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.48-7.55 (2H, m), 7.82 (1H, s).実施例９３
【化344】
[この文献は図面を表示できません]
収率 74%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.90 (3H, t, J=7.5Hz), 1.27 (3H, t, J=7Hz), 1.94 (2H, quant, J=7.5Hz), 2.20-2.32 (2H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 3.41 (1H, d, J=13.5Hz), 3.49 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.55 (1H, d, J=13.5Hz), 3.59 (2H, s), 3.85-3.95 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 7.14 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.45-7.56 (2H, m), 7.82 (1H, s).実施例９４
【化345】
[この文献は図面を表示できません]
収率85%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.20 (3H, t, J=7Hz), 1.94 (2H, quant, J=7.5Hz), 2.19-2.30 (2H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 3.43 (1H, d, J=13.5Hz), 3.51 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.59 (1H, d, J=13.5Hz), 3.62 (2H, s), 3.80-3.95 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 7.15-7.33 (4H, m), 7.50 (1H, d, J=8.5Hz), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.82 (1H, s).実施例９５
【化346】
[この文献は図面を表示できません]
収率73%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.95 (2H, quant, J=7.5Hz), 2.15-2.28 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.82-2.93 (2H, m), 3.39 (1H, d, J=13.5Hz), 3.48 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.55 (1H, d, J=13.5Hz), 3.57 (2H, s), 3.80-3.95 (1H, m), 3.98-4.10 (1H, m), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 7.01 (1H, s), 7.06 (2H, s), 7.52(2H, s), 7.82 (1H, s).実施例９６
【化347】
[この文献は図面を表示できません]
収率67%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.93 (3H, t, J=7.5Hz), 1.19-1.35 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 1.73-2.00 (2H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 2.81 (1H, d, J=11.5Hz), 2.88 (1H, d, J=11.0Hz), 3.42 (1H, d, J=13.5Hz), 3.46 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.58 (1H, d, J=13.5Hz), 3.61 (2H, s), 3.84-4.05 (2H, m), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 7.14-7.34 (5H, m), 7.39 (1H, d, J=8.5Hz), 7.52 (1H, d, J=2.0Hz).実施例９７
【化348】
[この文献は図面を表示できません]
収率64%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.93 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.21-1.31 (5 H, m), 1.78-1.96 (2 H, m), 2.19-2.28 (2 H, m), 2.81 (1 H, d, J = 11.4 Hz), 2.88(1 H, d, J = 11.4 Hz), 3.42 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 3.47 (1 H, td, J = 3.3, 12.6 Hz), 3.59 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 3.62 (2 H, s), 3.90 (1 H, s), 4.00 (1 H, d, J = 12.6 Hz), 4.16 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.19-7.33 (5 H, m), 7.39 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 2.1 Hz)実施例９８
【化349】
[この文献は図面を表示できません]
収率 58%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.19-1.35 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 1.72-2.02 (2H, m), 2.15-2.29 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.81 (1H, d, J=11.5Hz), 2.89 (1H, d, J=11.5Hz), 3.37 (1H, d, J=13.5Hz), 3.47 (1H, td, J=13.5, 3.0Hz), 3.57 (1H, d, J=13.5Hz), 3.57 (2H, s), 3.83-3.93 (1H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 7.01 (1H, s), 7.05 (2H, s), 7.22 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.39 (1H, d, J=8.5Hz), 7.52(1H, d, J=2.0Hz).実施例９９
【化350】
[この文献は図面を表示できません]
収率68%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.94 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.24-1.31 (5 H, m), 1.73-1.85 (1 H, m), 1.89-2.01 (1 H, m), 2.17-2.27 (2 H, m), 2.34 (3 H, s), 2.81 (1 H, d, J = 11.4 Hz), 2.88 (1 H, d, J = 11.1 Hz), 3.37 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 3.47 (1 H, dt, J = 3.3, 12.6 Hz), 3.57 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 3.57 (2 H, s), 3.89 (1 H, s), 3.99 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 4.16 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.01 (1 H, s), 7.06 (2 H, s), 7.22 (1 H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 2.1 Hz)実施例１００
【化351】
[この文献は図面を表示できません]
収率69%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.93 (3H, t, J=7.0Hz), 1.18-1.35 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 1.76-1.99 (2H, m), 2.16-2.29 (2H, m), 2.82 (1H, d, J=11.5Hz), 2.89 (1H, d, J=11.5Hz), 3.42 (1H, d, J=13.5Hz), 3.49 (1H, td, J=13.0, 3.5Hz), 3.59 (1H, d, J=13.5Hz), 3.62 (2H, s), 3.90-4.09 (2H, m), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 7.15-7.34 (4H, m), 7.49 (1H, d, J=8.5Hz), 7.53 (1H, d, J=8.5Hz), 7.81 (1H, s).実施例１０１
【化352】
[この文献は図面を表示できません]
収率80%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.94 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.24-1.31 (5 H, m), 1.83-1.91 (2 H, m), 2.20-2.29 (2 H, m), 2.83 (1 H, d, J = 11.4 Hz), 2.90 (1 H, d, J = 11.4 Hz), 3.34 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 3.50 (1 H, td, J = 3.6, 12.6 Hz), 3.60 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 3.62 (2 H, s), 3.97 (1 H, s), 4.05 (1 H, d, J = 12.6 Hz), 4.16 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.19-7.33 (4 H, m), 7.51 (2 H, s), 7.82 (1 H, s)実施例１０２
【化353】
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収率79%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.15-1.40 (7H, m), 1.74-2.00 (2H, m), 2.17-2.29 (2H, m), 2.77-2.94 (2H, m), 3.41 (1H, d, J=13.5Hz), 3.46 (1H, td, J=13, 3.5Hz), 3.59 (1H, d, J=13.5Hz), 3.61 (2H, s), 3.80-3.93 (1H, m), 3.95-4.08 (1H, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 7.15-7.32 (5H, m), 7.39 (1H, d, J=9Hz), 7.52 (1H, d, J=2Hz).実施例１０３
【化354】
[この文献は図面を表示できません]
収率75%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.15-1.40 (7H, m), 1.76-2.01 (2H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 2.77-2.93 (2H, m), 3.42 (1H, d, J=13.5Hz), 3.46 (1H, td, J=13, 3.5Hz), 3.59 (1H, d, J=13.5Hz), 3.61 (2H, s), 3.80-3.92 (1H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 7.16-7.33 (5H, m), 7.39 (1H, d, J=9Hz), 7.52 (1H, d, J=2Hz).実施例１０４
【化355】
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収率75%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.15-1.40 (7H, m), 1.75-2.03 (2H, m), 2.17-2.30 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.80-2.96 (2H, m), 3.37 (1H, d, J=13.5Hz), 3.50 (1H, td, J=13, 3.5Hz), 3.57 (2H, s), 3.58 (1H, d, J=13.5Hz), 3.85-4.00 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 7.01 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.45-7.55 (2H, m), 7.82 (1H, s).実施例１０５
【化356】
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収率44%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.90 (3H, d, J=6.5Hz), 0.91 (3H, d, J=6.5Hz), 1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 2.12 (1H, dd, J=11.5, 3.5Hz), 2.23 (1H, td, J=11.5, 3.5Hz), 2.34 (3H, s), 2.56-2.72 (1H, m), 2.88 (1H, d, J=11.5Hz), 2.98 (1H, d, J=11.5Hz), 3.34 (1H, d, J=13.0Hz), 3.40-3.65 (2H, m), 3.56 (1H, d, J=13.0Hz), 3.57 (2H, s), 4.08-4.22 (1H, m), 4.15 (2H, q, J=7.0Hz), 7.01 (1H, s), 7.05 (2H, s), 7.49 (2H, s), 7.79 (1H, s).実施例１０６
【化357】
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収率70%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.90 (3H, d, J=2.5Hz), 0.91 (3H, d, J=2.5Hz), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 2.12 (1H, dd, J=11.5, 3.5Hz), 2.23 (1H, td, J=11.5, 3.5Hz), 2.34 (3H, s), 2.55-2.73 (1H, m), 2.88 (1H, d, J=9.5Hz), 2.98 (1H, d, =9.5Hz), 3.34 (1H, d, J=13Hz), 3.40-3.54 (1H, m), 3.56 (1H, d, J=13Hz), 3.57 (2H, s), 3.57-3.60 (1H, m), 4.11-4.15 (1H, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 7.01 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.49-7.50 (2H, m), 7.79 (1H, s).実施例１０７
【化358】
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収率73%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.93 (6H, d, J=6.5Hz), 1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 1.32-1.53 (1H, m), 1.54-1.67 (1H, m), 1.85-1.98 (1H, m), 2.24 (2H, td, J=11.5, 3.5Hz), 2.79 (1H, d, J=11.5Hz), 2.89 (1H, d, J=11.5Hz), 3.40 (1H, d, J=13.5Hz), 3.47 (1H, td, J=13.0, 3.5Hz), 3.61 (1H, d, J=13.5Hz), 3.61 (2H, s), 3.88-4.08 (2H, m), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 7.15-7.33 (5H, m), 7.39 (1H, d, J=8.5Hz), 7.53 (1H, d, J=2.0Hz).実施例１０８
【化359】
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収率81%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.93 (6H, d, J=6.5Hz), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.38-1.47 (1H, m), 1.55-1.67 (1H, m), 1.85-1.96 (1H, m), 2.19-2.30 (2H, m), 2.78 (1H, d, J=11.5Hz), 2.88 (1H, d, J=11.5Hz), 3.40 (1H, d, J=13.5Hz), 3.47 (1H, td, J=13, 3.5Hz), 3.60 (1H, d, J=13.5Hz), 3.61 (2H, s), 3.90-4.08 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 7.15-7.35 (5H, m), 7.39 (1H, d, J=8.5Hz), 7.53 (1H, d, J=2Hz).実施例１０９
【化360】
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収率63%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.93 (3H, d, J=6.5Hz), 0.94 (3H, d, J=6.5Hz), 1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 1.36-1.64 (2H, m), 1.88-2.02 (1H, m), 2.13-2.44 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.79 (1H, d, J=11.0Hz), 2.89 (1H, d, J=11.0Hz), 3.35 (1H, d, J=13.5Hz), 3.41-3.68 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.86-4.09 (2H, m), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 7.01 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.39 (1H, d, J=8.5Hz), 7.53 (1H, d, J=2.0Hz).実施例１１０
【化361】
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収率81%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.92 (3H, d, J=3Hz), 0.95 (3H, d, J=3Hz), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.39-1.65 (2H, m), 1.90-2.02 (1H, m), 2.15-2.32 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.78 (1H, d, J=11.5Hz), 2.89 (1H, d, J=11.5Hz), 3.35 (1H, d, J=13.5Hz), 3.48 (1H, td, J=13, 3.5Hz), 3.57 (2H, s), 3.59 (1H, d, J=13.5Hz), 3.86-4.08 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 7.01 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.39 (1H, d, J=8.5Hz), 7.53 (1H, d, J=2Hz).実施例１１１
【化362】
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収率47%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.94 (3H, d, J=6.5Hz), 0.95 (3H, d, J=6.5Hz), 1.27 (3H, t, J=7.0Hz), 1.38-1.67 (2H, m), 1.89-2.04 (1H, m), 2.14-2.38 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.80 (1H, d, J=11.5Hz), 2.90 (1H, d, J=11.5Hz), 3.35 (1H, d, J=13.5Hz), 3.44-3.64 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.94-4.21 (2H, m), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 7.01 (1H, s), 7.06 (2H, s), 7.49 (1H, d, J=8.5Hz), 7.53 (1H, d, J=8.5Hz), 7.82 (1H, s).実施例１１２
【化363】
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収率80%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.94 (6 H, dd, J = 3.0, 6.3 Hz), 1.26 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.44-1.48 (1 H, m), 1.56-1.62 (1 H, m), 1.91-2.00 (1 H, m), 2.18-2.26 (2 H, m), 2.34 (3 H, s), 2.80 (1 H, d, J = 11.4 Hz), 2.91 (1 H, d, J = 11.4 Hz), 3.36 (1H, d, J=13.2Hz), 3.52 (1 H, dt, J = 3.6, 12.6 Hz), 3.57 (2 H, s), 3.60 (1H, d, J=13.2Hz), 4.04 (2 H, br), 4.16 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.01 (1 H, s), 7.04 (1 H, s), 7.06 (1 H,s), 7.2 (2 H, s), 7.83 (1 H,s)実施例１１３
【化364】
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収率69%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 2.59 (4H, t, J=5.0Hz), 3.57 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.68 (4H, t, J=5.0Hz), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 7.18-7.34 (5H, m), 7.75 (1H, d, J=7.0Hz).実施例１１４
【化365】
[この文献は図面を表示できません]
収率72%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 2.34 (3H, s), 2.58 (4H, t, J=5.0Hz), 3.52 (2H, s), 3.58 (2H, s), 3.68 (4H, t, J=5.0Hz), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 7.00-7.12 (3H, m), 7.26 (1H, d, J=11.5Hz), 7.75 (1H, d, J=7.0Hz).実施例１１５
【化366】
[この文献は図面を表示できません]
収率41%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.25 (3H, t, J=7.0Hz), 1.96-2.08 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.69 (2H, t, J=5.0Hz), 2.75-2.85 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.60 (2H, s), 3.61-3.89 (4H, m), 4.15 (2H, q, J=7.0Hz), 6.50-7.07 (3H, m), 7.26 (1H, d, J=12.0Hz), 7.73 (1H, d, J=7.0Hz).実施例１１６
【化367】
[この文献は図面を表示できません]
収率80%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.23 (3H, d, J=6Hz), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 2.23-2.33 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.69-2.70 (1H, m), 2.82 (1H, dt, J=12, 4Hz), 3.17 (1H, d, J=13Hz), 3.18-3.26 (1H, m), 3.36-3.48 (1H, m), 3.58 (2H, s), 3.70-3.80 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.02 (1H, d, J=13Hz), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 7.01 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=12Hz), 7.73 (1H, d, J=7Hz). 実施例１１７
【化368】
[この文献は図面を表示できません]
収率63%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 1.43 (3H, d, J=7.0Hz), 2.17-2.37 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.71-2.79 (1H, m), 2.87-2.98 (1H, m), 3.43 (1H, d, J=13.0Hz), 3.46-3.60 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.83-3.94 (1H, m), 4.15-4.28 (1H, m), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 7.02 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=11.5Hz), 7.74 (1H, d, J=7.0Hz).実施例１１８
【化369】
[この文献は図面を表示できません]
収率60%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 1.43 (3H, d, J=7.0Hz), 2.16-2.36 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.70-2.79 (1H, m), 2.87-2.98 (1H, m), 3.43 (1H, d, J=13.0Hz), 3.45-3.61 (4H, m), 3.84-3.94 (1H, m), 4.14-4.28 (1H, m), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 7.01 (1H, s), 7.04-7.12 (2H, m), 7.26 (1H, d, J=11.5Hz), 7.74 (1H, d, J=7.0Hz).実施例１１９
【化370】
[この文献は図面を表示できません]
収率90%, 1H-NMR(CDCl3): δ0.87 (3H, t, J=7.5Hz), 1.25 (3H, t, J=7.0Hz), 1.82-2.03 (2H, m), 2.14-2.53 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.78-2.93 (2H, m), 3.37 (1H, d, J=13.5Hz), 3.45 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.55 (1H, d, J=13.5Hz), 3.57 (2H, s), 3.76-3.88 (1H, m), 3.90-4.03 (1H, m), 4.15 (2H, q, J=7.0Hz), 7.00 (1H, s), 7.03-7.09 (2H, m), 7.24 (1H, d, J=10.5Hz), 7.49 (1H, d, J=7.0Hz).実施例１２０
【化371】
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収率18%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.20 (3H, d, J=6.5Hz), 1.25 (3H, t, J=7.0Hz), 1.36 (3H, d, J=6.5Hz), 2.15 (1H, td, J=12.0, 3.5Hz), 2.60-2.72 (1H, m), 2.74-2.84 (1H, m), 2.98 (1H, d, J=13.5Hz), 3.40 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.62 (2H, s), 3.67-3.81 (1H, m), 4.03-4.22 (4H, m), 7.13-7.34 (4H, m), 7.50 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.5Hz), 7.82 (1H, d, J=1.5Hz).実施例１２１
【化372】
[この文献は図面を表示できません]
収率73%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 2.58 (4H, t, J=5.0Hz), 3.54 (4H, t, J=5.0Hz), 3.56 (2H, s), 3.62 (2H, s), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 7.17-7.24 (2H, m), 7.25-7.37 (5H, m), 7.39-7.45 (2H, m), 7.40 (1H, s).実施例１２２
【化373】
[この文献は図面を表示できません]
収率56%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 2.61 (4H, t, J=5.0Hz), 3.57 (2H, s), 3.63 (2H, s), 3.81 (4H, t, J=5.0), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 7.14-7.34 (4H, m), 7.35-7.43 (1H, m), 7.53-7.62 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J=8.0, 1.5Hz), 7.87 (1H, dd, J=8.0, 1.5Hz), 8.57 (1H, s).実施例１２３
【化374】
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収率70%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 2.58 (4H, t, J=5.0Hz), 3.56 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.65 (4H, t, J=5.0Hz), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 7.07 (1H, t, J=7.5Hz), 7.16-7.34 (5H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.59 (1H, d, J=8.0Hz).実施例１２４
【化375】
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収率66%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 2.59 (4H, t, J=5.0Hz), 3.57 (2H, s), 3.63 (2H, s), 3.76 (4H, t, J=5.0Hz), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 6.97 (1H, d, J=9.0Hz), 7.17-7.38 (5H, m), 7.48-7.64 (2H, m), 7.69 (1H, d, J=8.5Hz), 7.88 (1H, d, J=9.0Hz).実施例１２５
【化376】
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収率88%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 2.60 (4H, t, J=5.0Hz), 3.57 (2H, s), 3.63 (2H, s), 3.80 (4H, t, J=5.0Hz), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 7.16-7.35 (4H, m), 7.50 (1H, dd, J=90, 2.5Hz), 7.59 (1H, d, J=9.0Hz), 7.85 (1H, d, J=2.5Hz), 8.55 (1H, s).実施例１２６
【化377】
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収率80%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 1.39 (3H, d, J=7.0Hz), 2.20 (1H, t, J=11.5, 3.5Hz), 2.25-2.37 (4H, m), 2.82 (1H, d, J=11.5Hz), 3.00 (1H, d, J=11.5Hz), 3.31-3.46 (2H, m), 3.53-3.63 (3H, m), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 4.33-4.43 (1H, m), 4.64-4.77 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.70 (2H, s), 8.14 (1H, s), 8.58 (1H, s).実施例１２７
【化378】
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収率90%, 1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 2.66 (4H, t, J=5.0Hz), 2.70 (3H, s), 3.47 (4H, t, J=5.0Hz), 3.60 (2H, s), 3.63 (2H, s), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 7.16-7.34 (4H, m), 7.74 (1H, d, J=8.5Hz), 7.87 (1H, d, J=8.5Hz), 8.16 (1H, s).
【0112】
実施例１２８6-クロロ-2-[4-(3-メトキシメトキシ-4-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル]ベンゾチアゾールの製造
【化379】
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[3-(メトキシメトキシ)-4-メチル]ベンジルアルコール（国際公開第２００４／０２２５５１号パンフレットの参考例68に記載）1.23g（6.75 mmol）、トリエチルアミン0.55ml（7.09mmol）及びTHF 12mlの混合物に氷冷下、メタンスルホニルクロリド0.55ml（7.09mmol）を滴下した後、1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン2塩酸塩 2.10g（6.43 mmol）、炭酸カリウム2.67g（19.3mmol）及び無水N,N-ジメチルホルムアミド20mlを加え、室温下14時間撹拌した。反応液に水を加え、析出結晶を濾取後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し6-クロロ-2-[4-(3-メトキシメトキシ-4-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル]ベンゾチアゾールを無色結晶として1.70g（63％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ2.24 (3H, s), 2.57 (4H, t, J=5Hz), 3.50 (3H, s), 3.52 (2H, s), 3.63 (4H, t, J=5Hz), 5.22 (2H, s), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.03 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=7.5Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.45 (1H, d, J=8.5Hz), 7.59 (1H, d, J=2Hz).
実施例１２９
3-[4-[(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル]ベンジルアルコールの製造
【化380】
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水素化リチウムアルミニウム0.52g（13.7mmol）の無水THF 27mlの懸濁液に氷冷下、3-[[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル]安息香酸メチル2.76g（6.87mmol）の無水THF（27ml）溶液を滴下した。室温下1時間撹拌後、氷冷下、水0.25ml及びTHF5ml混合液及び2N-水酸化ナトリウム水溶液0.5mlを順次滴下後、室温下1時間撹拌した。水酸化アルミニウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル及び飽和食塩水を加え分液した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、黄色結晶を得た。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、3-[4-[(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル]ベンジルアルコールを淡黄色結晶として2.35g（92％）得た。1H-NMR(CDCl3): 1.83 (1H, t, J=5.5Hz), 2.57 (4H, t, J=5Hz), 3.51 (2H, s), 3.63 (4H, t, J=5Hz), 4.71 (2H, d, J=5.5Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.25-7.38 (4H, m), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d. J=2Hz).
【0113】
以下、実施例１２９と同様の方法により、実施例１３０〜１５３に記載の化合物を得た。実施例１３０
【化381】
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収率：100％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.65 (1H, brs), 1.98-2.05 (2H, m), 2.70 (2H, t, J=5.1Hz), 2.79-2.82 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.71-3.77 (4H, m), 4.69 (2H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.7Hz, 2.4Hz), 7.26-7.34 (4H, m), 7.43 (1H, d, J=8.4Hz), 7.55 (1H, d, J=2.1Hz). 実施例１３１
【化382】
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収率：100％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.26 (1H, brs), 2.59 (4H, t, J=5Hz), 3.58 (2H, s), 3.68 (4H, t, J=5Hz), 4.72 (2H, s), 7.20-7.40 (4H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.84 (1H, s).実施例１３２
【化383】
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収率：60％,1H-NMR(DMSO-d6): δ1.88-1.99 (2H, m), 2.58-2.67 (2H, m), 2.74-2.84 (2H, m), 3.62 (2H,s),3.63-3.85(4H,m),4.47(2H,d, J=5.5Hz), 5.16 (1H, t, J=5.5Hz), 7.13-7.20 (2H, m), 7.22-7.30 (2H, m), 7.52-7.57 (2H, m), 8.22 (1H, s).実施例１３３
【化384】
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収率：96％1H-NMR(CDCl3); δ1.41 (3H, d, J=6.5Hz), 1.63 (1H, brs), 2.25 (1H, td, J=11.5, 3.5Hz), 2.33 (1H, dd, J=11.5, 3.5Hz), 2.72 (1H, d, J=11.5Hz), 2.86-2.95 (1H, m), 3.47 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.48 (1H, d, J=13.5Hz), 3.60 (1H, d, J=13.5Hz), 3.85 (1H, d, J=12.5Hz), 4.10-4.25 (1H, m), 4.72 (2H, s), 7.22 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.25-7.40 (4H, m), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2Hz).実施例１３４
【化385】
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収率：98％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.23 (3H, d, J=6.5Hz), 1.55-1.70 (1H, m), 2.22-2.32 (1H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.22 (1H, d, J=13.5Hz), 3.35-3.45 (1H, m ), 3.65-3.75 (1H, m), 3.83-3.90 (1H, m), 4.06 (1H, d, J=13.5Hz), 4.71 (2H, s), 7.20-7.35 (5H, m), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2Hz).実施例１３５
【化386】
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収率：q.y., 1H-NMR(CDCl3); δ1.12 (6H, d, J=6Hz), 1.64 (1H, brs), 2.75-2.85 (2H, m), 3.05 (2H, dd, J=13, 12.5Hz), 3.85 (2H, s), 3.80-3.90 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).実施例１３６
【化387】
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収率：q.y.,1H-NMR(CDCl3); δ1.08 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.38 (3H, d, J=6.5Hz), 1.74 (1H, brs), 2.33 (1H, d, J=11.5Hz), 2.89 (1H, dd, J=11.5, 4Hz), 3.06-3.19 (1H,m), 3.53 (1H, d, J=14.5Hz), 3.60-3.75 (3H, m), 4.15-4.28 (1H, m), 4.70 (2H, s), 7.21 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.25-7.35 (4H, m), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz), 7.53 (1H, d, J=2Hz).実施例１３７
【化388】
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収率：60％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.71 (1H, brs), 2.38 (3H, s), 2.58 (4H, t, J=5Hz), 3.52 (2H, s), 3.61 (4H,t,J=5Hz), 4.67 (2H, s), 7.15 -7.20 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz),7.55 (1H, d, J=2Hz).実施例１３８
【化389】
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収率：39％,1H-NMR(CDCl3); δ1.80 (1H, brs), 2.65 (4H,t,J=5Hz),3.65 (4H, t, J=5Hz), 3.68 (2H, s), 4.70 (2H, s), 7.23 (1H, dd, J=8,2Hz), 7.24 (1H, dd, 8.5, 2Hz), 7.36 (1H, d, J=8Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.48 (1H, d, J=2Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).実施例１３９
【化390】
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収率：92％,1H-NMR(CDCl3); δ1.66-1.73, (1H, br-s), 1.97-2.04 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.69 (2H, t, J=5.4Hz), 2.78-2.81 (2H, m), 3.59 (2H, s), 3.70-3.75 (4H, m), 4.65 (2H, s), 7.16-7.17 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J=8.7Hz, 2.1Hz), 7.28 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=8.7Hz), 7.55 (1H, d, J=2.4Hz). 実施例１４０
【化391】
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収率：100％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.70-1.88 (1H, br-s), 1.98-2.07 (2H, m), 2.75 (2H, t, J= 5.4Hz), 2.84-2.89 (2H, m), 3.72-3.84 (6H, m), 4.68 (2H, s), 7.17-7.25 (2H, m), 7.33 (1H, d, J=8.1Hz), 7.44 (1H, d, J=8.1Hz), 7.50 ( 1H, d, J=2.1Hz), 7.55 (1H, d, J =2.4Hz).実施例１４１
【化392】
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収率：30％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.90 (1H, brs), 2.62(4H,t,J=5Hz),3.64(4H,t,J=5Hz), 3.74 (2H, s), 4.79 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=3.5Hz), 6.85 (1H, d, J=3.5Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).実施例１４２
【化393】
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収率：80％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.86 (1H, s), 2.00-2.07 (2H, m), 2.71-2.74 (2H, m), 2.84-2.87 (2H, m), 3.73 (2H, t, J=6.0Hz), 3.77-3.80 (2H, m), 3.82 (2H, s), 4.78 (2H, s), 6.76 (1H, d, J =3.3Hz), 6.84 (1H, d, J =3.3Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 7.42 (1H, d, J=9.0Hz), 7.55 (1H, d, J =2.4Hz).実施例１４３
【化394】
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収率：90％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.81 (1H, brs), 2.36 (3H, s), 2.57 (4H, t, J=5Hz), 3.53 (2H, s), 3.63 (4H, t, J=5Hz), 4.67 (2H, s), 7.08 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz),7.43(1H,d,J=8.5Hz),7.55 (1H, d, J=2Hz).実施例１４４
【化395】
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収率：q. y, 1H-NMR(CDCl3); δ1.79 (1H, t, J=4.5Hz), 2.36 (3H, s), 2.59 (4H, t, J=5Hz), 3.54 (2H, s), 3.68 (4H, t, J=5Hz), 4.67 (2H, d, J=4.5Hz), 7.09 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.45-7.60 (2H, m), 7.84 (1H, s).実施例１４５
【化396】
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収率：93％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.70 (1H, s), 1.99-2.06 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.70 (2H, t, J=5.4Hz), 2.79-2.82 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.71-3.77 (4H, m), 4.65 ( 2H, s), 7.07 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.7Hz, J=2.1Hz ), 7.43 (1H,d, J =8.7Hz), 7.55 (1H, d, J =2.1Hz).実施例１４６
【化397】
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収率：q. y, 1H-NMR(CDCl3); δ1.77 (1H, brs), 1.95-2.10 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.68 (2H, t, J=5.5Hz), 2.82 (2H, t, J=5.5Hz), 3.61 (2H, s), 3.70-3.85 (4H, m), 4.65 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.45-7.60 (2H, m), 7.84 (1H, s).実施例１４７
【化398】
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収率：80％,1H-NMR(DMSO-d6): δ1.59 (1H, brs), 2.57 (4H, t, J=5Hz), 2.88 (2H, t, J=6.5Hz), 3.55 (2H, s), 3.63 (4H, t, J=5Hz), 3.88 (2H, t, J=6.5Hz), 7.20 (2H, d, J=7.5Hz), 7.26 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.29 (2H, d, J=7.5Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).実施例１４８
【化399】
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収率：46％,1H-NMR(CDCl3): δ1.14 (6H, d, J=6Hz), 1.68 (1H, brs), 2.30 (3H, s), 2.70-2.87 (2H, m), 3.03-3.15 (2H, m), 3.82 (2H, s), 3.85-3.95 (2H, m), 4.66 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s). 実施例１４９
【化400】
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収率：95％,1H-NMR(CDCl3): δ1.24 (3H, d, J=6Hz), 1.69 (1H, brs), 2.20-2.35 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.60-2.72 (1H, m), 2.82 (1H, dt, J=12, 3.5Hz), 3.15-3.25 (2H, m), 3.35-3.48 (1H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.04 (1H, d, J=13.5Hz), 4.67 (2H, s), 7.00-7.15 (3H, m), 7.52 (1H, dd, J=8.5, 1Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.83 (1H, d, J=1Hz). 実施例１５０
【化401】
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収率：quant.％,1H-NMR(DMSO-d6): δ1.30 (3H, d, J=7Hz), 2.05-2.25 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.65-2.75 (1H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 3.30-3.85 (3H, m), 4.15-4.30 (1H, m), 4.43 (2H, d, J=5.5Hz), 4.48 (1H, t, J=5Hz), 5.21 (1H, t, J=5.5Hz), 7.00 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.54 (2H, s), 8.19 (1H, s).実施例１５１
【化402】
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収率：45％,1H-NMR(CDCl3): δ1.23 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 2.26 (1 H, ddd, J = 3.3, 9.5, 12.3 Hz), 2.36 (3 H, s), 2.60-2.66 (1 H, m), 2.80 (1 H, dt, J = 3.3, 12.0 Hz), 3.17 (2 H, d, J = 13.2 Hz), 3.20-3.33 (1 H, m), 3.71 (1 H, dt, J = 2.1, 12.0 Hz), 3.87 (1 H, dd, J = 2.1, 12.6 Hz), 4.03 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 4.67 (2 H, s), 7.09 (2 H, s), 7.14 (1 H, s), 7.23 (1 H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 2.1 Hz)実施例１５２
【化403】
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収率：54％,1H-NMR(CDCl3): δ1.24 (3 H ,d, J = 6.3 Hz), 2.23-2.31 (1 H, m), 2.36 (3 H, s), 2.60-2.66 (1 H, m), 2.81 (1 H, dt, J = 3.3, 11.7 Hz), 3.18 (2 H, d, J = 12.9 Hz), 3.34-3.42 (1 H, m), 3.71 (1 H, d, J = 12.9 Hz), 3.87 (1 H, d, J = 10.2 Hz), 4.04 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 4.67 (2 H, s), 7.09 (2 H, s), 7.14 (1 H, s), 7.23 (1 H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 2.4 Hz)実施例１５３
【化404】
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収率：84％,1H-NMR(CDCl3): δ1.24 (3H, d, J=6.0Hz), 1.63-1.73 (1H, m), 2.23-2.34 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.59-2.72 (1H, m), 2.78-2.88 (1H, m), 3.15-3.26 (1H, m), 3.19 (1H, d, J=13.0Hz), 3.37-3.48 (1H, m), 3.72-3.83 (1H, m), 3.86-3.97 (1H, m), 4.04 (1H, d, J=13.0Hz), 4.67 (2H, d, J=4.5Hz), 7.07-7.17 (3H, m), 7.48-7.59 (2H, m), 7.84 (1H, s).
【0114】
実施例１５４ 6-クロロ-[4-(3-クロロメチルベンジル)ピペラジン-1-イル]ベンゾチアゾール1塩酸塩の製造
【化405】
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3-[4-[(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル]ベンジルアルコール2.35ｇ（6.29mmol）に室温下、塩化チオニル12mlを加え60℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に氷水及び10％水酸化ナトリウム水溶液を加え、中性とした。得られた結晶を濾取し、6-クロロ-[4-(3-クロロメチルベンジル)ピペラジン-1-イル]ベンゾチアゾール1塩酸塩を無色結晶として2.50ｇ（93％）を得た。1H-NMR(DMSO-d6): δ3.20-3.30 (2H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.55-3.75 (2H, m), 4.10-4.25 (2H, m), 4.35-4.40 (2H, m), 4.80 (2H, s), 7.34 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.45-7.60 (3H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 8.00 (1H, d, J=2Hz), 11.45 (1H, brs).
【0115】
以下、実施例１５４と同様の方法により、実施例１５５〜１７８に記載の化合物を得た。実施例１５５
【化406】
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収率：77％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.99-2.06 (2H, m), 2.69 (2H, t, J=5.4Hz), 2.80-2.83 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.72-3.79 (4H, m), 4.58 (2H, s), 7.21-7.31 (4H, m), 7.36 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=8.4Hz), 7.55 (1H, d, J =2.4Hz).実施例１５６
【化407】
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収率：77％, 1H-NMR(CDCl3); δ2.60 (4H, t, J=5Hz), 3.59 (2H, s), 3.70 (4H, t, J=5Hz), 4.60 (2H, s), 7.25-7.40 (4H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.85 (1H, s).実施例１５７
【化408】
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収率：95％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.95-2.12 (2H, m), 2.61-2.71 (2H, m), 2.77-2.88 (2H, m), 3.66 (2H, s), 3.68-3.90 (4H,m), 4.58 (2H, s), 7.22-7.40 (4H, m), 7.48-7.60 (2H, m), 7.85 (1H, s).実施例１５８
【化409】
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収率：95％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.41 (3H, d, J=6.5Hz), 2.25 (1H, td, J=11, 3Hz), 2.34 (1H, dd, J=11, 3Hz), 2.71 (1H, d, J=11Hz), 2.92 (1H, d, J=11Hz), 3.47 (1H, d, J=13.5Hz), 3.49 (1H, td, J=12, 3Hz), 3.62 (1H, d, J=13.5Hz), 3.87(1H, d, J=12Hz), 4.15-4.25 (1H, m), 4.60 (2H, s), 7.22 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.30-7.38 (3H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2Hz)実施例１５９
【化410】
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収率：63％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.23 (3H, d, J=6Hz), 2.24-2.34 (1H, m), 2.60-2.73 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.22 (1H, d, J=13.5Hz), 3.34-3.44 (1H, m ), 3.66-3.76 (1H, m), 3.84-3.92 (1H, m), 4.06 (1H, d, J=13.5Hz), 4.60 (2H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.25-7.40 (4H, m), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).実施例１６０
【化411】
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収率：71％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.11 (6H, d, J=6Hz), 2.70-2.85 (2H, m), 3.06 (2H, dd, J=13, 13Hz), 3.84 (2H, s), 3.85-3.90 (2H, m), 4.60 (2H, s), 7.20-7.45 (6H, m ), 7.55 (1H, d, J=2Hz).実施例１６１
【化412】
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収率：90％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.09 (3H, d, J=6.5Hz), 1.39 (3H, d, J=6.5Hz), 2.32 (1H, d, J=10.5Hz), 2.89 (1H, dd, J=12, 4Hz), 3.08-3.20 (1H, m), 3.52 (1H, d, J=13.5Hz), 3.64 (1H, d, J=12Hz), 3.70 (1H, d, J=13.5Hz), 3.73 (1H, dd, J=12, 4Hz), 4.15-4.30 (1H, m), 4.60 (2H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.25-7.35 (3H, m), 7.41 (1H, d, J=8.5Hz), 7.44 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=2Hz).実施例１６２
【化413】
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収率：85％, 1H-NMR(CDCl3); δ2.38 (3H, s), 2.58 (4H, t, J=5Hz), 3.52 (2H, s), 3.63 (4H, t, J=5Hz), 4.60 (2H, s), 7.15 -7.30 (4H, m), 7.44 (1H, d, J=8Hz), 7.56 (1H, d, J=2Hz).実施例１６３
【化414】
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収率：68％, 1H-NMR(CDCl3); δ2.66 (4H, t, J=5Hz), 3.66 (4H, t, J=5Hz), 3.68 (2H, s), 4.58 (2H, s), 720-7.25 (2H, m), 7.37 (1H, d, J=8Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz), 7.56 (1H, d, J=2Hz).実施例１６４
【化415】
[この文献は図面を表示できません]
収率：99％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.97-2.05 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=5.4Hz), 2.79-2.82 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.72-3.77 (4H, m), 4.56 (2H, s), 7.12-7.25 (3H, m), 7.30 (1H, d, J=1.8Hz), 7.42 (1H, d, J=8.4Hz), 7.55 (1H, d, J=2.4Hz).実施例１６５
【化416】
[この文献は図面を表示できません]
収率：81％, 1H-NMR(CDCl3); δ2.01-2.09 (2H, m), 2.75 (2H, t, J=5.1Hz ), 2.87-2.90 (2H, m), 3.74-3.83 (6H, m), 4.54 (2H, s), 7.20-7.25 (2H, m), 7.33 (1H, d, J=8.4Hz), 7.43 (1H, d, J= 9.0Hz), 7.52 (1H, d, J =2.1Hz), 7.55 (1H, d, J=2.1Hz).実施例１６６
【化417】
[この文献は図面を表示できません]
収率：85％, 1H-NMR(CDCl3); δ2.36 (3H, s), 2.58 (4H, t, J=5Hz), 3.53 (2H, s), 3.64 (4H, t, J=5Hz), 4.56 (2H, s), 7.12 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).実施例１６７
【化418】
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収率：91％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.98-2.06 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.69 (2H, t, J=5.4Hz), 2.78-2.83 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.72-3.78 (4H, m), 4.55 (2H, s), 7.09-7.11(2H, m), 7.14 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 7.43 (1H, d, J=8.7Hz), 7.55 (1H, d, J =2.1Hz).実施例１６８
【化419】
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収率：45％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ2.55 (4H, t, J=5Hz), 3.57 (4H, t, J=5Hz), 3.74 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.86 (1H, d, J=3.5Hz), 7.04 (1H, d, J=3.5Hz), 7.28 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.91 (1H, d, J=2Hz).実施例１６９
【化420】
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収率：45％, 1H-NMR(CDCl3); δ2.00-2.07 (2H, m), 2.71-2.74 (2H, m), 2.84-2.87 (2H, m), 3.73 (2H, t, J=6.0Hz), 3.75-3.81 (2H, m), 3.81(2H, s), 4.76 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=3.3Hz), 6.91 (1H, d, J=3.3Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 7.42 (1H, d, J=8.4Hz), 7.55 (1H, d, J=2.1Hz).実施例１７０
【化421】
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収率：59％, 1H-NMR(CDCl3); δ2.37 (3H, s), 2.59 (4H, t, J=5Hz), 3.54 (2H, s), 3.69 (4H, t, J=5Hz), 4.57 (2H, s), 7.12 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.50-7.60 (2H, m), 7.85 (1H, s).実施例１７１
【化422】
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収率：71％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.95-2.10 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.70 (2H, t, J=5.5Hz), 2.82 (2H, t, J=5.5Hz), 3.61 (2H, s), 3.70-3.90 (4H, m), 4.54 (2H, s), 7.05-7.14 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7.48-7.60 (2H, m), 7.85 (1H, s).実施例１７２
【化423】
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収率：77％, 1H-NMR(CDCl3); δ2.57 (4H, t, J=5Hz), 3.07 (2H, t, J=7.5Hz), 3.55 (2H, s), 3.63 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (2H, t, J=7.5Hz), 7.19 (2H, d, J=8Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.29 (2H, d, J=8Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).実施例１７３
【化424】
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収率：91％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.12 (6H, d, J=6Hz), 2.35 (3H, s), 2.68-2.86 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.81 (2H, s), 3.85-3.98 (2H, m), 4.56 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s).実施例１７４
【化425】
[この文献は図面を表示できません]
収率：74％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.24 (3H, d, J=6Hz), 2.23-2.35 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.60-2.70 (1H, m), 2.80 (1H, dt, J=13, 3.5Hz), 3.17 (1H, d, J=13.5Hz), 3.18-3.26 (1H, m), 3.38-3.50 (1H, m), 3.72-3.80 (1H, m), 3.87-3.95 (1H, m), 4.03 (1H, d, J=13.5Hz), 4.56 (2H, s), 7.11 (2H, s), 7.17 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s). 実施例１７５
【化426】
[この文献は図面を表示できません]
収率：81％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.43 (3H, d, J=6.5Hz), 2.26 (1H, td, J=11.5, 3.5Hz), 2.30-2.36 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.73 (1H, d, J=11.5Hz), 2.93 (1H, d, J=11.5Hz), 3.43 (1H, d, J=13.5Hz), 3.54 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.58 (1H, d, J=13.5Hz), 3.85-3.98 (1H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.57 (2H, s), 7.12 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, d, J=1.5Hz). 実施例１７６
【化427】
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収率：83％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.23 (3 H, d, J = 6.0 Hz), 2.23-2.31 (1 H, m), 2.36 (3 H, s), 2.61-2.83 (1 H, m), 2.80 (1 H, dt, J = 3.6, 11.7 Hz), 3.13-3.20 (2 H, m), 3.35-3.43 (1 H, m), 3.72 (1 H, dt, J = 2.7 Hz), 3.87 (1 H, dd, J = 1.8, 12.3 Hz), 4.03 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 4.56 (2 H, s), 7.11 (2 H, s), 7.16 (1 H, s), 7.23 (1 H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 2.1 Hz)実施例１７７
【化428】
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収率：77％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.23 (3 H, d, J = 6.0 Hz), 2.27 (1 H, ddd, J = 3.3, 8.7, 9.9 Hz), 2.35 (3 H, s), 2.61-2.67 (1 H, m), 2.80 (1 H, dt, J = 3.6, 12.0 Hz), 3.13-3.20 (2 H, m), 3.35-3.43 (1 H, m), 3.72 (1 H, d, J = 12.6 Hz), 3.87 (1 H, dd, J = 1.8, 12.6 Hz), 4.03 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 4.56 (2 H, s), 7.11 (2 H, s), 7.16 (1 H, s), 7.23 (1 H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 1.8 Hz)実施例１７８
【化429】
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収率：60％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.24 (3H, d, J=6.0Hz), 2.23-2.34 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.60-2.72 (1H, m), 2.77-2.87 (1H, m), 3.14-3.27 (2H, m), 3.38-3.51 (1H, m), 3.72-3.82 (1H, m), 3.87-3.98 (1H, m), 4.04 (1H, d, J=13.0Hz), 4.56 (2H, s), 7.12 (2H, s), 7.17 (1H, s), 7.48-7.59 (2H, m), 7.84 (1H, s).
【0116】
実施例１７９ {3-[[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル]フェニル}アセトニトリルの製造
【化430】
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6-クロロ-[4-(3-クロロメチルベンジル)ピペラジン-1-イル]ベンゾチアゾール1塩酸塩 0.50g（1.27mmol）、シアン化ナトリウム0.19g（3.82mmol）の無水N,N-ジメチルホルムアミド5mlの混合物を40℃で1.5時間撹拌した。空冷後、反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し{3-[[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル]フェニル}アセトニトリルを淡褐色結晶として0.35g（72％）を得た。1H-NMR(CDCl3): δ2.58 (4H, t, J=5Hz), 3.57 (2H, s), 3.67 (4H, t, J=5Hz), 3.77 (2H, s), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.25-7.40 (4H, m), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).
【0117】
以下、実施例１７９と同様の方法により、実施例１８０〜２０３に記載の化合物を得た。実施例１８０
【化431】
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収率：95％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.98-2.06 (2H, m), 2.69 (2H, t, J=5.4Hz), 2.79-2.83 (2H, m), 3.65 (2H, s) 3.72-3.80 (6H, m), 7.21-7.25 (2H, m), 7.29-7.33 (3H, m), 7.43 (1H, d, J=8.7Hz), 7.55 (1H, d, J=2.4Hz).実施例１８１
【化432】
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収率：99％, 1H-NMR(CDCl3); δ2.59 (4H, t, J=5Hz), 3.58 (2H, s), 3.69(4H, t, J=5Hz), 3.77 (2H, s), 7.20-7.40 (4H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.85 (1H, d, J=0.5Hz).実施例１８２
【化433】
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収率：74％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.98-2.10 (2H, m), 2.64-2.74 (2H, m), 2.77-2.88 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.68-3.90 (4H, m), 3.74 (2H, s), 7.18-7.38 (4H, m), 7.48-7.59 (2H, m), 7.84 (1H, s).実施例１８３
【化434】
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収率：68％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.41 (3H, d, J=6.5Hz), 2.26 (1H, td, J=11, 2.5Hz), 2.35 (1H, dd, J=11, 4Hz), 2.71 (1H, d, J=11Hz), 2.89 (1H, d, J=11Hz), 3.47 (1H, d, J=13Hz), 3.50 (1H, td, J=13, 3Hz), 3.61 (1H, d, J=13Hz), 3.77 (2H, s), 3.87(1H, d, J=13Hz), 4.15-4.25 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.30-7.40 (3H, m), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).実施例１８４
【化435】
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収率：86％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.23 (3H, d, J=6.5Hz), 2.23-2.35 (1H, m), 2.58-2.72 (1H, m), 2.72-2.85 (1H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.22 (1H, d, J=13.5Hz), 3.33-3.45 (1H, m ), 3.60-3.75 (1H, m), 3.76 (2H, s), 3.83-3.93 (1H, m), 4.06 (1H, d, J=13.5Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.25-7.35 (4H, m), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).実施例１８５
【化436】
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収率：59％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.10 (6H, d, J=6Hz), 2.70-2.85 (2H, m), 3.05 (2H, dd, J=13, 13Hz), 3.76 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.88 (2H, dd, J=13, 2Hz), 7.18 (1H, d, J=7Hz), 7.25 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.30-7.40 (3H, m), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).実施例１８６
【化437】
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収率：97％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.09 (3H, d, J=6.5Hz), 1.39 (3H, d, J=6.5Hz), 2.31 (1H, d, J=11.5Hz), 2.90 (1H, dd, J=11.5, 4Hz), 3.08-3.20 (1H, m), 3.53 (1H, t, J=14Hz), 3.64 (1H, d, J=12.5Hz), 3.70 (1H, d, J=14Hz), 3.72 (1H, dd, J=12.5, 4Hz), 3.76 (2H, s), 4.18-4.30 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.21-7.25 (1H, m), 7.30-7.40 (3H, m), 7.41 (1H, d, J=8.5Hz), 7.53 (1H, d, J=2Hz).実施例１８７
【化438】
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収率：35％, 1H-NMR(CDCl3); δ2.37 (3H, s), 2.58 (4H, t, J=5Hz), 3.52 (2H, s), 3.63 (4H, t, J=5Hz), 3.73 (2H, s), 7.10 -7.30 (4H, m), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).実施例１８８
【化439】
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収率：69％, 1H-NMR(CDCl3); δ2.65 (4H, t, J=5Hz), 3.66 (4H, t, J=5Hz), 3.68 (2H, s), 3.76 (2H, s), 7.19 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.24 (1H, dd, 8.5, 2Hz), 7.38 (1H, d, J=8Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz), 7.51 (1H, d, J=2Hz), 7.56 (1H, d, J=2Hz).実施例１８９
【化440】
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収率：78％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.99-2.05 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=5.4Hz), 2.79-2.83 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.70 (2H, s), 3.72-3.78 (4H, m), 7.13-7.14 (2H, m), 7.21-7.26 (2H, m), 7.42 (1H, d, J=8.4Hz), 7.55 (1H, d, J=2.1Hz).実施例１９０
【化441】
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収率：99％, 1H-NMR(CDCl3); δ2.03-2.07 (2H, m), 2.75 (2H, t, J=5.4Hz), 2.87-2.90 (2H, m), 3.70 (2H, s), 3.75 (2H, s), 3.75 (2H, t, J=6.0Hz), 3.82 (2H, t, J= 5.1Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.1Hz), 7.35 (1H, d, J=8.4Hz), 7.42 (1H, d, J =8.4Hz), 7.49 (1H, d, J=2.4Hz), 7.56 (1H, d, J=2.1Hz).実施例１９１
【化442】
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収率：78％, 1H-NMR(CDCl3); δ2.36 (3H, s), 2.57 (4H, t, J=5Hz), 3.51 (2H, s), 3.64 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).実施例１９２
【化443】
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収率：q. y, 1H-NMR(CDCl3); δ1.99-2.06 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=5.4Hz ), 2.78-2.82 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.70-3.78 (6H, m), 7.04 (1H, s), 7.09 (2H, s), 7.23 (1H, dd, J=8. 7, 2.1Hz), 7.43 (1H, d, J=8.7Hz), 7.55 (1H, d, J=2.1Hz).実施例１９３
【化444】
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収率：68％, 1H-NMR(CDCl3); δ2.50-2.60 (4H, m), 3.50-3.60 (4H, m), 3.72 (2H, s), 4.24 (2H, s), 6.88 (1H, d, J=3Hz), 6.91 (1H, d, J=3Hz), 7.28 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.91 (1H, d, J=1.5Hz).実施例１９４
【化445】
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収率：32％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.99-2.07 (2H, m), 2.70-2.74 (2H, m), 2.83-2.87 (2H, m), 3.73 (2H, t, J=6.0Hz), 3.77-3.80 (2H, m), 3.80 (2H, s), 3.86 (2H, s), 6.76 ( 1H, d, J=3.3Hz), 6.88 (1H, td, J=3.3, 0.9Hz), 7.23 (1H, dd, J= 8.7, 2.1Hz), 7.42 (1H, d, J=8.4Hz), 7.55 (1H, d, J=2.4Hz).実施例１９５
【化446】
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収率：93％, 1H-NMR(CDCl3); δ2.27 (3H, s), 2.58 (4H, t, J=5Hz), 3.53 (2H, s), 3.69 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.85 (1H, s).実施例１９６
【化447】
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収率：86％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.95-2.10 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.69 (2H, t, J=5.5Hz), 2.82 (2H, t, J=5.5Hz), 3.61 (2H, s), 3.69 (2H, s), 3.70-3.90 (4H, m), 7.04 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.85 (1H, s).実施例１９７
【化448】
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収率：85％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ2.45-2.55 (4H, m), 2.81 (2H, t, J=5Hz), 2.87 (2H, t, J=5Hz), 3.52 (2H, s), 3.56 (4H, t, J=5.5Hz), 7.20-7.35 (5H, m), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.91 (1H, d, J=2Hz).実施例１９８
【化449】
[この文献は図面を表示できません]
収率：84％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.12 (6H, d, J=6Hz), 2.36 (3H, s), 2.75-2.87 (2H, m), 3.10 (1H, d, J=13Hz), 3.13 (1H, d, J=13Hz), 3.71 (2H, s), 3.79 (2H, s), 3.92 (2H, dd, J=13, 2Hz), 7.00 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.52 (1H, dd, J=8.5, 1Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, d, J=1Hz).実施例１９９
【化450】
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収率：86％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.23 (3H, d, J=6Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.61-2.73 (1H, m), 2.80 (1H, dt, J=12, 3.5Hz), 3.15-3.28 (2H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.71 (2H, s), 3.71-3.81 (1H, m), 3.87-3.97 (1H, m), 4.02 (1H, d, J=13.5Hz), 7.05 (1H, s), 7.11 (2H, s), 7.50 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s)実施例２００
【化451】
[この文献は図面を表示できません]
収率：79％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.43 (3H, d, J=6.5Hz), 2.26 (1H, td, J=11.5, 3.5Hz), 2.30-2.33 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.72 (1H, d, J=11Hz), 2.91 (1H, d, J=11.5Hz), 3.45 (1H, d, J=13.5Hz), 3.54 (1H, td, J=13, 3.5Hz), 3.58 (1H, d, J=13.5Hz), 3.72 (2H, s), 3.92 (1H, d, J=13Hz), 4.20-4.30 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s). 実施例２０１
【化452】
[この文献は図面を表示できません]
収率：90％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.22 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 2.23-2.32 (1 H, m), 2.36 (3 H, s), 2.59-2.69 (1 H, m), 2.78 (1 H, dt, J = 3.6, 8.1 Hz), 3.17 (2 H, dt, J = 3.6, 13.5 Hz), 3.35-3.44 (1 H, m), 3.70-3.75 (1 H, m), 3.71 (2 H, s), 3.85-3.90 (1 H, m), 4.02 (1 H, s), 7.05 (1 H, s), 7.11 (2 H, s), 7.23 (1 H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 2.1 Hz)実施例２０２
【化453】
[この文献は図面を表示できません]
収率：98％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.22 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 2.23-2.32 (1 H, m), 2.36 (3 H, s), 2.62-2.66 (1 H, m), 2.78 (1 H, dt, J = 3.9, 11.7 Hz), 3.17 (2 H, dt, J = 3.9, 13.5 Hz), 3.35-3.44 (1 H, m), 3.71 (2 H, s), 3.70-3.74 (1 H, m), 3.87 (1 H, dd, J = 2.1, 12.6 Hz), 4.02 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 7.05 (1 H, s), 7.11 (2 H, s), 7.23 (1 H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.1 Hz)実施例２０３
【化454】
[この文献は図面を表示できません]
収率：85％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.24 (3H, d, J=6.5Hz), 2.23-2.34 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.60-2.73 (1H, m), 2.80 (1H, dt, J=12.0, 3.5Hz), 3.13-3.27 (2H, m), 3.39-3.51 (1H, m), 3.70-3.83 (3H, m), 3.87-3.97 (1H, m), 4.03 (1H, d, J=13.5Hz), 7.06 (1H, s), 7.11 (2H, s), 7.48-7.59 (2H, m), 7.84 (1H, s).
【0118】
実施例２０４ 2-{3-[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イルメチル]ベンジル}マロン酸ジエチルの製造
【化455】
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水素化ナトリウム0.15g（60%, 3.81mmol）の無水THF懸濁液に氷冷下、マロン酸ジエチル0.58ml（3.81mmol）を滴下し、室温下30分撹拌した。反応液に6-クロロ-[4-(3-クロロメチルベンジル)ピペラジン-1-イル]ベンゾチアゾール1塩酸塩0.50g（1.27mmol）を加入し、同温下14.5時間撹拌した後、50℃で38時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）で精製し、2-{3-[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イルメチル]ベンジル}マロン酸ジエチルを無色油状物として0.38ｇ（58％）得た。1H-NMR(DMSO-d6): δ1.10 (6H, t, J=7Hz), 2.49 (4H, t, J=5Hz), 3.08 (2H, d, J=8Hz), 3.50 (2H, s), 3.56 (4H, t, J=5Hz), 3.81 (1H, t, J=8Hz), 4.06 (4H, q, J=7Hz), 7.10-7.20 (3H, m), 7.24 (1H, d, J=7.5Hz), 7.28 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.91 (1H, d, J=2Hz).
【0119】
以下、実施例２０４と同様の方法により、実施例２０５、２０６に記載の化合物を得た。実施例２０５
【化456】
[この文献は図面を表示できません]
収率：46％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.26 (6H, t, J=7Hz), 2.59 (4H, t, J=5Hz), 3.38 (2H, d, J=7.5Hz), 3.60-3.68 (5H, m), 3.69 (2H, s), 4.24 (4H, q, J=7Hz), 6.68 (1H, d, J=3Hz), 6.71 (1H, d, J=3Hz), 7.25 (1H, dd, J=9, 2Hz), 7.43 (1H, d, J=9Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).実施例２０６
【化457】
[この文献は図面を表示できません]
収率：5％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.21-1.32 (6H, m), 2.00-2.05 (2H, m), 2.70 (2H, t, J= 5.4Hz), 2.81-2.84 (2H, m), 3.36-3.38 (2H, m), 3.62-3.82 (7H, m), 4.14-4.24 (4H, m), 6.65-6.68 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J=9.0, 1.8Hz), 7.42 (1H, d, J=8.4Hz), 7.54 (1H, d, J=1.8Hz).
【0120】
参考例１９５ 6-クロロ-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-１-イル]ベンゾチアゾールの製造
【化458】
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2,6-ジクロロベンゾチアゾール3.00g(14.7mmol)、4-ピペリジンエタノール2.09g (16.2mmol)、炭酸カリウム2.33g (16.2mmol)及び無水N,N-ジメチルホルムアミド15mlの混合物を室温下16時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し6-クロロ-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-１-イル]ベンゾチアゾールを緑色結晶として2.92g（67％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ1.26-1.44 (3H, m), 1.57 (2H, q, J=6.5Hz), 1.68-1.91 (3H, m), 3.06-3.19 (2H, m), 3.74 (2H, q, J=6.5Hz), 4.07-4.17 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0Hz).
【0121】
以下、参考例１９５と同様の方法により参考例１９６〜２１１に記載の化合物を得た。参考例１９６
【化459】
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収率：64％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.60-1.75 (3H, m), 1.95-2.18 (2H, m), 3.34-3.48 (2H, m), 3.87-4.10 (3H, m), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.53 (1H, d, J=2Hz).参考例１９７
【化460】
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収率：100％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.15-1.25 (2H, m), 1.60-1.75 (1H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 3.05-3.20 (2H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 3.95-4.10 (2H, m), 4.56 (1H, brs), 7.27 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz), 7.88 (1H,d, J=2Hz).参考例１９８
【化461】
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収率：95％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.65 (1H, s), 2.60-2.67 (6H, m), 3.63-3.69 (6H, m), 7.23 (1H, d, J=8.5, 2.0Hz), 7.44 (1H, d ,J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=2.0Hz).参考例１９９
【化462】
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収率：99％, 1H-NMR(CDCl3); δ2.00-2.07 (2H, m), 2.69 (2H, t, J=5.1Hz ), 2.76 (2H, t, J=5.4Hz), 2.89-2.93 (2H, m), 2.96 (1H, s), 3.60 (2H, t, J=5.4Hz), 3.73 (2H, t, J= 6.0Hz), 3.80-3.83 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J=7.8, 2.1Hz), 7.42 ( 1H, d, J=8.7Hz), 7.55 (1H, d, J=2.1Hz).参考例２００
【化463】
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収率：48％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.28-1.46 (2H, m), 1.58 (2H, q, J=6.5Hz), 1.72-1.94 (3H, m), 3.11-3.24 (2H, m), 3.76 (2H, t, J=6.5Hz), 4.11-4.22 (2H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 7.83 (1H, s).参考例２０１
【化464】
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収率：70％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ2.49 (2H, t, J=6Hz), 2.57 (4H, t, J=5Hz), 3.55 (2H, t, J=6Hz), 3.62 (4H, t, J=5Hz), 4.51 (1H, brs), 7.57 (2H, s), 8.25 (1H, s).参考例２０２
【化465】
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収率：85％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.83-1.90 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=5.5Hz), 2.67 (2H, t, J=5Hz), 2.87 (2H, t, J=5Hz), 3.47 (2H, q, J=5.5Hz), 3.60-3.80 (4H, m), 4.39 (1H, t, J=5.5Hz), 7.55 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.21 (1H, s).参考例２０３
【化466】
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収率：63％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.23-1.44 (3H, m), 1.53-1.63 (2H, m), 1.68-1.90 (3H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.75 (2H, q, J=6.0Hz), 4.08-4.18 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.46 (1H, d, J=8.5Hz), 7.49 (1H, d, J=2.0Hz).参考例２０４
【化467】
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収率：36％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.25-1.45 (3H, m), 1.57 (2H, q, J =6.5Hz), 1.70-1.91 (3H, m), 3.08-3.23 (2H, m), 3.75 (2H, t, J=6.5Hz), 4.08-4.21 (2H, m), 7.04 (1H, dd, J=8.0, 1.0Hz), 7.21 (1H, t, J=8.0Hz), 7.39 (1H, dd, J=8.0, 1.0Hz).参考例２０５
【化468】
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収率：52％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.26 (1H, t, J=6.5Hz), 1.27-1.44 (2H, m), 1.57 (2H, q, J=6.5Hz), 1.68-1.91 (3H, m), 3.06-3.19 (2H, m), 3.75 (2H, q, J=6.5Hz), 4.05-4.19 (2H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.68 (1H, s).参考例２０６
【化469】
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収率：31％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.22 (1H, t, J=5.0Hz), 1.27-1.45 (2H, m), 1.57 (2H, q, J=5.0Hz), 1.65-1.90 (3H, m), 2.38 (3H, s), 3.03-3.19 (2H, m), 3.75 (2H, q, J=5.0Hz), 4.06-4.17 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=8.0Hz), 7.39 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=8.0Hz).参考例２０７
【化470】
[この文献は図面を表示できません]
収率：9％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.23-1.45 (3H, m), 1.52-1.64 (2H, m), 1.67-1.94 (3H, m), 3.40-3.22 (2H, m), 3.68-3.83 (2H, m), 4.03-4.17( 2H, m), 7.00 (1H, td, J=8.5, 2.5Hz), 7.29 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.40 (1H, dd, J=8.5, 4.0Hz).参考例２０８
【化471】
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収率：48％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.12-1.29 (2H, m), 1.40 (2H, q, J=6.5Hz), 1.57-1.81 (3H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.47 (2H, q, J=6.5Hz), 3.84-3.97 (2H, m), 4.40 (1H, t, J=6.5Hz), 7.20 (1H, t, J=7.5Hz), 7.35 (2H, t, J=7.5Hz), 7.44 (2H, d, J=7.5Hz), 7.57 (1H, s).参考例２０９
【化472】
[この文献は図面を表示できません]
収率：88％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.14-1.32 (2H, m), 1.40 (2H, q, J=6.5Hz), 1.54-1.83 (3H, m), 2.95-3.08 (2H, m), 3.47 (2H, q, J=6.5Hz), 3.88-4.00 (2H, m), 4.40 (1H, t, J=6.5Hz), 7.22 (1H, s), 7.27 (1H, t, J=7.5Hz), 7.38 (2H, t, J=7.5Hz), 7.87 (2H, d, J=7.5Hz).参考例２１０
【化473】
[この文献は図面を表示できません]
収率：71％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.82-1.93 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=6.0Hz), 2.62-2.70 (2H, m), 2.78-2.86 (2H, m), 3.47 (2H, q, J=6.0Hz), 3.59 (2H, t, J=6.0Hz), 3.61-3.68 (2H, m), 4.38 (1H, t, J=6.0Hz), 7.18 (1H, t, J=7.5Hz), 7.34 (2H, t, J=7.5Hz), 7.45 (2H, d, J=7.5Hz), 7.57 (1H, s).参考例２１１
【化474】
[この文献は図面を表示できません]
収率：93％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.80-2.01 (2H, m), 2.57 (2H, t, J=6.0Hz), 2.64-2.77 (2H, m), 2.82-2.96 (2H, m), 3.42-3.53 (2H, m), 3.45-3.94 (4H, br), 4.34-4.46 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=7.0Hz), 8.23 (1H, d, J=12.5Hz).
【0122】
参考例２１２6-クロロ-2-[4-(2-クロロエチル)ピペリジン-1-イル]ベンゾチアゾールの製造
【化475】
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6-クロロ-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-１-イル]ベンゾチアゾール1.20g（4.03mmol）に塩化チオニル10mlを加え60℃で1時間撹拌した。反応液を氷水にあけた後、5N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、析出結晶を濾取した。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、6-クロロ-2-[4-(2-クロロエチル)ピペリジン-1-イル]ベンゾチアゾールを無色結晶として0.98g（77％）を得た。1H-NMR(CDCl3): δ 1.25-1.44 (2H, m), 1.70-1.94 (5H, m), 3.08-3.22 (2H, m), 3.62 (2H, t, J=6.5Hz), 4.07-4.20 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2.0).
【0123】
以下、参考例２１２と同様の方法により参考例２１３〜２２５に記載の化合物を得た。参考例２１３
【化476】
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収率：q. y, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.20-1.42 (2H, m), 1.80-2.00 (3H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.60 (2H, d, J=6.5Hz), 4.00-4.10 (2H, m), 7.28 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.41 (1H, d, J=8.5Hz), 7.90 (1H, d, J=2Hz).参考例２１４
【化477】
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収率：95％, 1H-NMR(CDCl3); δ2.63-2.72 (4H, m), 2.80 (2H, t, J=7.0Hz), 3.58-3.73 (6H, m), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=2.0Hz).参考例２１５
【化478】
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収率：58％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.98-2.06 (2H, m), 2.78 (2H, t, J=5.4Hz), 2.90-2.96 (4H, m), 3.56 (2H, t, J=7.2Hz), 3.72 (2H, t, J =6.0Hz), 3.78-3.81 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 7.42 (1H, d, J =8.4Hz), 7.55 (1H, d, J=2.1Hz).参考例２１６
【化479】
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収率：68％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.25-1.43 (2H, m), 1.70-1.94 (5H, m), 3.08-3.22 (2H, m), 3.62 (2H, t, J=6.5Hz), 4.08-4.22 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.46 (1H, d, J=8.5Hz), 7.52 (1H, d, J=2.0Hz).参考例２１７
【化480】
[この文献は図面を表示できません]
収率：90％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.26-1.44 (2H, m), 1.71-1.93 (5H, m), 3.08-3.23 (2H, m), 3.62 (2H, t, J=6.5Hz), 4.10-4.22 (2H, m), 7.04 (1H, d, J=8.0Hz), 7.22 (1H, t, J=8.0Hz), 7.40 (1H, d, J=8.0Hz).参考例２１８
【化481】
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収率：95％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.25-1.43 (2H, m), 1.71-1.92 (5H, m), 3.07-3.23 (2H, m), 3.61 (2H, t, J=6.5Hz), 4.06-4.21 (2H, m), 7.35-7.43 (2H, m), 7.69 (1H, s).参考例２１９
【化482】
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収率：65％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.22-1.41 (2H, m), 1.68-1.90 (5H, m), 2.38 (3H, s), 3.02-3.18 (2H, m), 3.59 (2H, t, J=6.5Hz), 4.05-4.18 (2H, m), 7.06-7.12 (1H, m), 7.36-7.39 (1H, m), 7.43 (1H, d, J=8.0Hz).参考例２２０
【化483】
[この文献は図面を表示できません]
収率：91％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.27-1.45 (2H, m), 1.72-1.95 (5H, m), 3.12-3.27 (2H, m), 3.62 (2H, t, J=6.5Hz), 4.12-4.26 (2H, m), 7.49-7.59 (2H, m), 7.84 (1H, s).参考例２２１
【化484】
[この文献は図面を表示できません]
収率：42％, 1H-NMR(CDCl3); δ2.68 (4H, t, J=5Hz), 2.81 (2H, t, J=7Hz), 3.63 (2H, t, J=7Hz), 3.71 (4H, t, J=5Hz), 7.53 (1H, d, J=8.5Hz), 7.58 (1H, d, J=8.5Hz), 7.86 (1H, s).参考例２２２
【化485】
[この文献は図面を表示できません]
収率：23％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.94-2.07 (2H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 2.83-2.99 (4H, m), 3.50-3.58 (2H, m), 3.64-3.88 (4H, m), 7.48-7.60 (2H, m), 7.84 (1H, s).参考例２２３
【化486】
[この文献は図面を表示できません]
収率：89％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.27-1.44 (2H, m), 1.72-1.88 (5H, m), 2.99-3.13 (2H, m), 3.62 (2H, t, J=6.5Hz), 3.99-4.10 (2H, m), 7.17-7.24 (1H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 7.38-7.45 (3H ,m).参考例２２４
【化487】
[この文献は図面を表示できません]
収率：35％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.81-1.94 (2H, m), 2.66-2.76 (2H, m), 2.77-2.93 (4H, m), 3.55-3.72 (6H, m), 7.18 (1H, t, J=7.5Hz), 7.34 (2H, t, J=7.5Hz), 7.44 (2H, d, J=7.5Hz), 7.57 (1H, s).参考例２２５
【化488】
[この文献は図面を表示できません]
収率：quant. ％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.95-2.10 (2H, m), 2.73-2.84 (2H, m), 2.85-3.01 (4H, m), 3.56 (2H, t, J=7.0Hz), 3.66-3.89 (4H, m), 7.27 (1H, d, J=11.5Hz), 7.75 (1H, d, J=7.0Hz).
【0124】
参考例２２６2-クロロ-1-[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-１-オンの製造
【化489】
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4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン2塩酸塩0.50g（1.53mmol）、トリエチルアミン0.32ml（2.25mmol）、無水THF10mlの混合物に氷冷下、クロロアセチルクロリド0.18ml（2.25mmol）を滴下した後、室温下24時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、結晶をヘキサンで洗浄し2-クロロ-1-[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-１-オンを褐色結晶として0.15g（30％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ3.61-3.81 (8H, m), 4.12 (2H, s), 7.28 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.47 (1H, d, J=8.5Hz), 7.60 (1H, d, J=2.0Hz).
参考例２２７
[（6-クロロベンゾチアゾール-2-イル）ピペリジン-4-イル]メタンスルホネートの製造
【化490】
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1-（6-クロロベンゾチアゾール-2-イル）ピペリジン-4-オール1.43ｇ（5.32mmol）、トリエチルアミン0.78ml（5.59mmol）、無水THF30mlの混合物に氷冷下、メタンスルホニルクロリド0.43ml（5.59mmol）を滴下した後、室温下30分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加えた後、結晶を濾取し、[（6-クロロベンゾチアゾール-1-イル）ピペリジン-4-イル]メタンスルホネートを淡褐色結晶として1.66g（90％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ1.97-2.20 (4H, m), 3.08 (3H, s), 3.57-3.68 (2H, m), 3.80-3.91 (2H, m), 4.97-5.08 (1H, m), 7.25 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=2.0Hz).
実施例２０７
3-｛2-[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]エトキシ｝安息香酸エチル
【化491】
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6-クロロ-2-[4-(2-クロロエチル)ピペリジン-1-イル]ベンゾチアゾール0.50g（1.59mmol）、炭酸セシウム0.78g(2.39mmol)、3-ヒドロキシ安息香酸エチル0.40g（2.39mmol）及び無水N,N-ジメチルホルムアミド5mlの混合物を60℃で9時間撹拌した。 反応液を室温に戻し、水及び酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）で精製し、3-｛2-[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]エトキシ安息香酸エチルを無色結晶として0.43g（62％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ1.30-1.51 (5H, m), 1.74-1.97 (5H, m), 3.09-3.22 (2H, m), 4.04-4.18 (4H, m), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 7.09 (1H, dd, J=8.0, 1.5Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.35 (1H, t, J=8.0Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.52-7.58 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J=8.0, 1.5Hz).
【0125】
以下、実施例２０７と同様の方法により実施例２０８〜２５３に記載の化合物を得た。実施例２０８
【化492】
[この文献は図面を表示できません]
収率：39％,1H-NMR(CDCl3); δ1.40 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.92-2.16 (4H, m), 3.60-3.72 (2H, m), 3.80-3.92 (2H, m), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 4.65-4.74 (1H, m), 7.13 (1H, m), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.37 (1H, t, J=8.0Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=2.0Hz), 7.58-7.63 (1H, m), 7.67 (1H, m).実施例２０９
【化493】
[この文献は図面を表示できません]
収率：16％,1H-NMR(CDCl3); δ1.26 (3H, t, J= 7.0Hz), 1.90-2.12 (4H, m), 3.56-3.70 (4H, m), 3.78-3.90 (2H, m), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 4.61 (1H, m), 6.80-6.93 (3H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2.0Hz).実施例２１０
【化494】
[この文献は図面を表示できません]
収率：39％,1H-NMR(CDCl3); δ1.34 (3H, t, J=7Hz), 1.45-1.65 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 3.92 (2H, d, J=6Hz), 4.15-4.25 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=7Hz), 6.93 (1H, d, J=7.5Hz), 6.98 (1H, td, J=7.5, 1Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.46 (1H, td, J=7.5, 1Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz), 7.80 (1H, dd, J=7.5, 1Hz).実施例２１１
【化495】
[この文献は図面を表示できません]
収率：39％,1H-NMR(CDCl3); δ1.40 (3H, t, J= 7Hz), 1.45-1.60 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.05-2.20(1H,m),3.10-3.25(2H,m),3.90 (2H, d, J=6Hz), 4.15-4.25 (2H, m), 4.37 (2H, q, J=7Hz),7.09(1H, dd, J=8, 1.5Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.34 (1H, t, J=8Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=1.5Hz), 7.56 (1H, d, J=2Hz), 7.64 (1H, dd, J=8, 1.5Hz)実施例２１２
【化496】
[この文献は図面を表示できません]
収率：52％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.38 (3H, t, J=7Hz), 1.45-1.60 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 3.10-3.25 (2H,m), 3.90 (2H, d, J=6Hz), 4.10-4.25 (2H, m), 4.35 (2H, q, J=7Hz), 6.89 (2H, d, J=9Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz), 7.99 (2H, d, J=9Hz).実施例２１３
【化497】
[この文献は図面を表示できません]
収率：63％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.25-1.45 (2H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 3.03 (2H, d, J=7Hz), 3.08-3.24 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.95-4.10 (2H, m), 7.27 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz), 7.48 (1H, t, J=8Hz), 7.64 (1H, d, J=8Hz), 7.75 (1H, d, J=8Hz), 7.84 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=2Hz).実施例２１４
【化498】
[この文献は図面を表示できません]
収率：79％,1H-NMR(CDCl3); δ1.30-1.50 (2H,m), 1.75-2.00 (1H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.89 (2H, d, J=7Hz), 3.05-3.18 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.70 (3H, s), 4.05-4.20 (2H, m), 7.20-7.30 (5H, m), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54(1H,d, J=2Hz).実施例２１５
【化499】
[この文献は図面を表示できません]
収率：86％,1H-NMR(CDCl3); δ1.25-1.50 (5H,m),1.77-2.00(5H,m),3.06-3.23(2H, m), 4.05-4.20(4H, m), 4.35(2H, q, J=7.0Hz), 6.93-7.04 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.37-7.49 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=2.0Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.0, 1.5Hz).実施例２１６
【化500】
[この文献は図面を表示できません]
収率：65％,1H-NMR(CDCl3); δ1.34-1.53 (5H,m),1.76-1.98(5H,m),3.09-3.24(2H, m), 4.06-4.23(4H, m), 4.35(2H, q, J=7.0Hz), 6.91 (2H, d, J=8.5Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55(1H, d, J=2.0Hz), 8.00 (2H, d, J=8.5Hz).実施例２１７
【化501】
[この文献は図面を表示できません]
収率：72％,1H-NMR(CDCl3); δ1.40(3H, t, J= 7.0Hz), 1.33-1.52 (2H, m), 1.79-1.98 (5H, m), 2.27 (3H, s), 3.08-3.21 (2H, m), 4.07-4.18 (4H, m), 4.37 (2H, q, J=7.0Hz), 7.19 (1H, dd, J=7.5, 1.5Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.47 (1H, d, J=1.5Hz), 7.55(1H, d, J=2.0Hz), 7.57(1H, dd, J=7.5, 1.5Hz).実施例２１８
【化502】
[この文献は図面を表示できません]
収率：46％,1H-NMR(CDCl3); δ1.24 (3H, t, J= 7.0Hz), 1.23-1.44 (2H, m), 1.67-1.92 (5H, m), 3.02-3.16 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.98 (2H, t, J=6.0Hz), 4.02-4.15 (2H, m), 4.14 (2H, q, J= 7.0Hz), 6.75-6.90 (3H, m), 7.16-7.26 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.5Hz), 7.51 (1H, d, J=2.0Hz).実施例２１９
【化503】
[この文献は図面を表示できません]
収率：17％,1H-NMR(CDCl3); δ1.23-1.44 (2H, m), 1.67-1.90 (5H, m), 3.02-3.16 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.98 (2H, t, J=6.0Hz), 4.02-4.14 (2H,m), 6.84 (2H, d, J= 8.5Hz), 7.18 (2H, d, J=8.5Hz), 7.20(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz), 7.51 (1H, d, J=2.0).実施例２２０
【化504】
[この文献は図面を表示できません]
収率：58％,1H-NMR(CDCl3); δ1.23 (3H, t, J= 7.0Hz), 1.33-1.50 (2H, m), 1.74-1.96 (5H, m), 2.60 (2H, t, J=8.0Hz), 2.95 (2H, t, J=8.0Hz), 3.08-3.22 (2H, m), 4.02-4.19 (6H, m), 6.83 (1H, d, J=7.5Hz), 6.88 (1H, td, J=7.5, 1.0Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2.0Hz).実施例２２１
【化505】
[この文献は図面を表示できません]
収率：71％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.24 (3H, t, J=7.0Hz),1.31-1.49(2H,m), 1.73-1.95 (5H, m), 2.62 (2H, t, J=8.0Hz), 2.93 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.08-3.21 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.0Hz), 4.07-4.20 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7.0Hz), 6.71-6.84 (3H, m), 7.16-7.25 (2H, m), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0Hz).実施例２２２
【化506】
[この文献は図面を表示できません]
収率：58％,1H-NMR(CDCl3); δ1.30-1.47 (2H, m), 1.72-1.95 (5H, m), 2.60 (2H, t, J=8.0Hz), 2.90 (2H, t, J=8.0Hz), 3.08-3.20 (2H, m), 3.67 (3H, s), 4.01 (2H, t, J=6.0Hz), 4.06-4.18 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.5Hz), 7.12 (2H, d, J=8.5Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0Hz).実施例２２３
【化507】
[この文献は図面を表示できません]
収率：58％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.24-1.43 (2H, m), 1.61-1.92 (5H, m), 2.97-3.20 (4H, m), 3.93 (3H, s), 4.06-4.18 (2H, m), 7.23 (1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.36(1H,t, J=7.5Hz), 7.41 (1H, d, J=8.5Hz), 7.49 (1H, dt, J=7.5, 1.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0Hz), 7.84 (1H, dt, J=7.5, 1.5Hz), 7.98 (1H, t, J=1.5Hz).実施例２２４
【化508】
[この文献は図面を表示できません]
収率：45％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.12-1.30 (2H, m), 1.50-1.61 (2H, m), 1.65-1.86 (3H, m), 2.96-3.21 (4H, m), 3.61 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.94-4.07 (2H, m), 7.06 (1H, d, J=7.0Hz), 7.18-7.32 (4H, m), 7.39 (1H, d, J=8.5Hz), 7.88 (1H, d, J=2.0 Hz).実施例２２５
【化509】
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収率：50％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, t, J=7.2Hz),1.39-1.46(2H,m), 1.73-1.80 (1H, m), 1.89 (3H, d, J=12.3 Hz), 2.31 (3H, s), 3.54 (3H, s), 4.01 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.05-4.15 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7.2Hz), 4.10-4.12 (2H, m), 6.58-6.67 (2H, m), 6.69 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.1Hz).実施例２２６
【化510】
[この文献は図面を表示できません]
収率：53％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.26 (3H, t, J= 7.0Hz), 1.31-1.51 (2H, m), 1.76-1.98 (5H, m), 3.07-3.23 (2H, m), 3.57 (2H, s), 4.04-4.20 (6H, m), 6.81 (1H, dd, J=7.5, 1.5Hz), 6.87 (1H, d, J=1.5Hz),7.19-7.34 (2H, m), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.53 (1H, d, J=2.0Hz).実施例２２７
【化511】
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収率：93％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.30-1.50 (1H, m), 1.75-2.00 (4H, m), 3.05-3.23 (2H, m), 3.55 (2H, s), 4.05-4.15 (6H, m), 4.18 (2H, q, J=7Hz), 6.75-6.85 (1H, m), 6.91(1H, dd, J=8, 2Hz), 6.92 (1H, dd, J=11,2Hz),7.22 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2Hz).実施例２２８
【化512】
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収率：67％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.39 (3H, t, J=7.0Hz),2.77(4H, t, J=5.0Hz), 2.93 (2H, t, J=5.5Hz), 3.65 (4H,t,J=5.0Hz), 4.21 (2H,t,J=5.5Hz),4.35 (2H,q,J=7.0Hz),6.98(1H, d, J=7.5Hz), 7.00 (1H, t, J=7.5Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz), 7.46 (1H, t, J=7.5Hz), 7.56 (1H, d, J=2.0Hz), 7.79 (1H, dd, J=7.5, 2.0Hz).実施例２２９
【化513】
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収率：76％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.40 (3H, t, J=7.0Hz),2.73( 4H, t, J=5.0Hz), 2.90 (2H, t, J=5.5Hz), 3.67 (4H, t, J=5.0Hz), 4.19 (2H, t, J=5.5Hz), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 7.11 (1H, dd, J=8.0, 2.5Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.35 (1H, t, J=8.0Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=2.0Hz), 7.58 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J=8.0, 2.5Hz).実施例２３０
【化514】
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収率：82％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.38 (3H, t, J=7.0Hz), 2.73 (4H, t, J=5.0Hz), 2.90 (2H, t, J=5.5Hz), 3.66 (4H, t, J=5.0Hz), 4.19 (2H, t, J=5.5Hz), 4.35 (2H, q, J=7.0Hz), 6.93 (2H, d, J=9.0Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=2.0Hz), 8.00 (2H, d, J=9.0Hz).実施例２３１
【化515】
[この文献は図面を表示できません]
収率：18％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.27-1.48 (2H, m), 1.64-1.95 (5H, m), 3.05-3.19 (2H,m), 3.84 (3H, s), 4.06-4.19 (4H, m), 6.22 (1H, d, J=4.0Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.51-7.27 (2H, m).実施例２３２
【化516】
[この文献は図面を表示できません]
収率：46％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.26 (3H, t, J=7.0Hz),2.72(4H, t, J=5.0Hz), 2.87 (2H, t, J=5.5Hz), 3.58 (2H, s), 3.66 (4H, t, J=5.0Hz),4.14(2H,t, J=5.5Hz),4.15(2H,q, J=7.0Hz),6.79-6.91(3H,m),7.23(1H,d,J=8.0Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=2.0Hz).実施例２３３
【化517】
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収率：81％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.32-1.51 (5H, m), 1.74-1.99 (5H, m), 3.11-3.27 (2H, m), 4.04-4.24 (4H, m), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 7.06-7.13 (1H, m), 7.35 (1H, t, J=8.0Hz), 7.48-7.57 (3H, m), 7.65 (1H, d, J=8.0Hz), 7.84 (1H, s).実施例２３４
【化518】
[この文献は図面を表示できません]
収率：58％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 1.31-1.50 (2H, m), 1.72-1.98 (5H, m), 3.12-3.25 (2H, m), 3.59 (2H, s), 4.04 (2H, t, J=6.0Hz), 4.10-4.24 (4H, m), 6.77-6.91 (3H, m), 7.23 (1H, t, J=7.5Hz), 7.48-7.59 (2H, m), 7.84 (1H,s).実施例２３５
【化519】
[この文献は図面を表示できません]
収率：51％,1H-NMR(DMSO-d6): δ1.26 (3H, t, J=7Hz),2.20(3H,s),2.77(4H,t, J=5Hz), 2.92 (2H, t, J=5.5Hz), 3.56 (2H, s), 3.70 (4H, t, J=5Hz), 4.13 (2H, t, J=5.5Hz), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 6.75-6.80 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=7Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.5Hz), 7.85 (1H, d, J=0.5Hz).実施例２３６
【化520】
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収率：49％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.26 (3H, t, J=7.0Hz),1.32-1.51(2H,m), 1.78-2.00 (5H, m), 3.12-3.27 (2H, m), 3.57 (2H, s), 4.05-4.24 (6H, m), 6.81 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 6.87 (1H, d, J=2.0Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0Hz), 7.47-7.59 (2H, m), 7.83 (1H, s).実施例２３７
【化521】
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収率：39％,1H-NMR(CDCl3); δ1.27 (3H, t, J= 7.0Hz), 1.30-1.48 (2H, m), 1.72-1.94 (5H, m), 3.08-3.21 (2H, m), 3.72 (2H, s), 3.97-4.04 (2H, m), 4.07-4.19 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0Hz), 6.76 (1H, dd, J=8.5, 3.0Hz), 6.84 (1H, d, J=3.0Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.27 (1H, d, J=8.5Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0Hz).実施例２３８
【化522】
[この文献は図面を表示できません]
収率：69％,1H-NMR(CDCl3); δ2.00-2.08 (2H, m), 2.84 (2H, t, J=8.4Hz), 2.96-3.02 (4H, m), 3.59 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.73 (2H, t, J=6.0Hz), 3.79-3.84 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=5.4Hz), 6.79-6.88 (3H, m), 7.20-7.27 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=8.4Hz), 7.55 (1H, d, J=2.1Hz).実施例２３９
【化523】
[この文献は図面を表示できません]
収率：49％,1H-NMR(CDCl3); δ1.25 (3H, t, J= 7Hz), 1.98-2.08 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.82-2.90 (2H,m),2.98-3.05(4H, m), 3.55 (2H, s), 3.73 (2H, t, J=5.5Hz), 3.75-3.85 (2H, m), 4.05-4.10(2H,m), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 6.74(1H,s),6.76 (1H,d,J=7.5Hz),7.07 (1H, d, 7.5Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2Hz).実施例２４０
【化524】
[この文献は図面を表示できません]
収率：45％,1H-NMR(CDCl3); δ1.25 (3H, t, J= 7Hz), 1.95-2.10(2H, m), 2.88(2H, t, J=5.5 Hz), 3.00-3.10 (4H, m), 3.55 (2H, s), 3.73 (2H, t, J=5.5Hz), 3.75-3.85 (2H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 6.80 (1H, dd, J=8, 2Hz), 6.85 (1H, d, J=2Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.29 (1H, d, J=8Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2.5Hz).実施例２４１
【化525】
[この文献は図面を表示できません]
収率：74％,1H-NMR(CDCl3); δ1.25 (3H, t, J=7.0Hz),1.20-2.11(2H,m),2.79-2.90(2H,m), 2.93-3.06(4H, m), 3.57(2H, s), 3.69-3.90 (4H, m), 4.04-4.12(2H, m), 4.15(2H, q, J=7.0 Hz), 6.76-6.90 (3H, m), 7.22(1H, t, J=8.0Hz), 7.48-7.59 (2H, m), 7.84 (1H, s).
実施例２４２
【化526】
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収率：42％,1H-NMR(CDCl3); δ1.25(3H,t,J= 7.0Hz), 1.99-2.09 (2H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 3.02-3.12 (4H, m), 3.55 (2H, s), 3.69-3.90 (4H, m), 4.10-4.20 (4H, m), 6.81 (1H, dd, J= 8.0, 2.0Hz), 6.87(1H, d, J=2.0Hz), 7.29(1H, d, J=8.0Hz), 7.48-7.59 (2H, m), 7.84 (1H, s).実施例２４３
【化527】
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収率：51％,1H-NMR(CDCl3); δ1.31-1.49 (5H,m), 1.75-1.96 (5H, m), 3.09-3.22 (2H,m), 4.05-4.19 (4H, m), 4.38 (2H, q, J=7.0Hz), 7.02 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 7.09 (1H, ddd, J=8.0, 2.5, 1.0Hz), 7.35 (1H, t, J=8.0Hz), 7.47 (1H, d, J=8.0Hz), 7.50 (1H, d, J=2.0Hz), 7.56 (1H, dd, J=2.5, 1.5Hz), 7.65 (1H, dt, J=8.0, 1.5, 1.0Hz).実施例２４４
【化528】
[この文献は図面を表示できません]
収率：44％,1H-NMR(CDCl3); δ1.26 (3H, t, J= 6.5Hz), 130-1.48 (2H, m), 1.72-1.95 (5H, m), 3.08-3.21 (2H, m), 3.58 (2H, s), 4.03 (2H, t, J=6.0Hz), 4.08-4.21 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=6.5Hz), 6.76-6.90 (3H, m), 7.02 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.22 (1H, d, J=7.5Hz), 7.47 (1H, d, J=8.5Hz), 7.50 (1H, d, J=2.0Hz).実施例２４５
【化529】
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収率：57％,1H-NMR(CDCl3); δ1.26 (3H, t, J= 7.0Hz),1.31-1.48(2H,m),1.71-1.96(5H, m), 3.09-3.22 (2H, m), 3.58 (2H, s), 4.03 (2H, t, J=6.0Hz), 4.09-4.21 (4H, m), 6.77-6.91 (3H, m), 7.03 (1H, dd, J=8.0, 1.0Hz), 7.17-7.28 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J=8.0, 1.0Hz).実施例２４６
【化530】
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収率：81％,1H-NMR(CDCl3); δ1.32-1.50 (5H, m), 1.75-1.95(5H, m), 3.09-3.21(2H, m), 4.05-4.18(4H, m), 4.38(2H, q, J=7.0Hz), 7.06-7.12 (1H, m), 7.32-7.39 (3H, m), 7.54-7.58 (1H, m), 7.62-7.67 (1H, m), 7.67-7.69 (1H, m).実施例２４７
【化531】
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収率：44％,1H-NMR(CDCl3); δ1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 1.31-1.48 (2H, m), 1.73-1.96 (5H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.58 (2H, s), 4.00-4.18 (4H, m), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 6.78-6.90 (3H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.36 (2H, m), 7.69 (1H, m).実施例２４８
【化532】
[この文献は図面を表示できません]
収率：48％,1H-NMR(CDCl3); δ1.26 (3H, t, J= 7.0Hz), 1.30-1.49 (2H, m), 1.72-1.95 (5H, m), 2.39 (3H, s), 3.06-3.19 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.98-4.21 (6H, m), 6.77-6.91 (3H, m), 7.06-7.12 (1H, m), 7.23 (1H, t, J=7.5Hz), 7.37-7.47 (2H, m).実施例２４９
【化533】
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収率：54％,1H-NMR(CDCl3); δ1.25 (3H, t, J= 7.0Hz), 3.56-3.82(10H, m), 4.14(2H, q, J=7.0Hz), 4.74(2H, s), 6.83-6.96(3H, m), 7.22-7.29(2H, m), 7.45(1H, d, J=8.5Hz), 7.58(1H, d, J=2.0Hz).実施例２５０
【化534】
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収率：49％,1H-NMR(CDCl3); δ1.26(3H,t,J= 7.0Hz), 1.31-1.50(2H, m), 1.73-1.93(5H, m), 2.99-3.12(2H, m), 3.58(2H, s), 3.98-4.09 (4H,m), 4.15 (2H, q, J=7.0Hz), 6.78-6.90 (3H, m), 7.16-7.47 (7H, m).実施例２５１
【化535】
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収率：54％,1H-NMR(CDCl3); δ1.26 (3H, t, J= 7.0Hz), 1.35-1.52(2H, m), 1.78-1.97(5H, m), 3.01-3.14(2H, m), 3.58(2H, s), 3.99-4.21 (6H, m), 6.81(1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 6.87(1H, d, J=2.0Hz), 7.16-7.24(1H, m), 7.27-7.37 (3H, m), 7.38-7.47 (3H, m).実施例２５２
【化536】
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収率：58％,1H-NMR(DMSO-d6): δ1.18 (3H, t, J=7.0Hz), 1.83-1.95 (2H, m), 2.74-2.84 (2H, m), 2.89-3.01 (4H, m), 3.56-3.72 (6H, m), 4.08 (2H, q, J=7.0Hz), 4.09-4.17 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J=8.0, 1.5Hz), 7.09 (1H, d, J=1.5Hz), 7.18 (1H, t, J=7.5Hz), 7.29-7.38 (3H, m), 7.44 (2H, d, J=7.5Hz), 7.57 (1H, s).実施例２５３
【化537】
[この文献は図面を表示できません]
収率：31％,1H-NMR(CDCl3): δ1.24 (3H, t, J=7.0Hz), 1.95-2.08 (2H, m), 2.88 (2H, t, J=5.5Hz), 2.98-3.12 (4H, m), 3.55 (2H, s), 3.60-3.90 (4H, m), 4.06-4.19 (4H, m), 6.79 (1H, dd, J=8.0, 1.5Hz), 6.86 (1H, d, J=1.5Hz), 7.25 (1H, d, J=12.0Hz), 7.27 (1H, d, J=8.0Hz), 7.72 (1H, d, J=7.0Hz).
【0126】
実施例２５４ 3-{2-[(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]エトキシ}-2-メチルフェニル酢酸エチルの製造
【化538】
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6-クロロ-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-１-イル]ベンゾチアゾール0.17g （0.562mmol）、[3-ヒドロキシ-2-メチル]フェニル酢酸エチル(国際公開第２００４／０２２５５１号パンフレットの参考例67に記載)0.11g（0.552mmol）、1,1-アゾジカルボニルジピペリジン0.21g（0.844mmol）、無水THF6mlの混合物にアルゴン中、氷冷下トリブチルホスフィン0.21ml（0.841mmol）を滴下した。反応液を同温で2.5時間撹拌した後、水及び酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1→5：1）で精製し3-{2-[(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]エトキシ}-2-メチルフェニル酢酸エチルを無色油状物質として0.16g（59％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38-1.47 (2H, m), 1.78-1.93 (5H, m), 2.18 (3H, s), 3.14 (2H, td, J = 12.6, 2.4Hz), 3.64 (2H, s), 4.02 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.10-4.16 (2H, m), 4.15 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.80 (2H, q, J = 7.8 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【0127】
以下、実施例２５４と同様の方法により実施例２５５、２５６に記載の化合物を得た。実施例２５５
【化539】
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収率：39％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 1.28-1.50 (2H, m), 1.70-1.98 (5H, m), 3.04-3.21 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.97-4.22 (4H, m), 4.15 (2H, q, J=7.0Hz), 6.75-6.92 (3H, m), 7.00 (1H, td, J=9.0 ,3.0Hz), 7.23 (1H, t, J=8.0Hz), 7.29 (1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 7.44 (1H, dd, J=9.0, 5.0Hz).実施例２５６
【化540】
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収率：22％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.24 (3H, t, J=7.0Hz), 1.26-1.50 (2H, m), 1.68-1.92 (5H, m), 2.94-3.09 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.94-4.13 (4H, m), 4.14 (2H, q, J=7.0Hz), 6.72 (1H, s), 6.75-6.93 (3H, m), 7.24 (2H, m), 7.35 (2H, t, J=7.0Hz), 7.83 (2H, d, J=7.0Hz).
【0128】
実施例２５７ 3-{2-[(6-フェニルベンゾチアゾール-2-イル）ピペリジン-4-イル]エトキシ}フェニル酢酸エチルの製造
【化541】
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3-{2-[(6-ブロモベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]エトキシ}フェニル酢酸エチル0.30g（0.596mmol）、フェニルボロン酸0.09g(0.775mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）0.03g（0.03mmol）、炭酸セシウム0.25g（0.775mmol）及びジオキサン3mlの混合物をアルゴン中3時間加熱還流撹拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）で精製し、3-{2-[（6-フェニルベンゾチアゾール-2-イル）ピペリジン-4-イル]エトキシ}フェニル酢酸エチルを無色結晶として0.08g（26％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ 1.25 (3H, t, J=7.0Hz), 1.28-1.48 (2H, m), 1.66-1.96 (5H, m), 3.04-3.21 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.94-4.07 (2H, m), 4.08-4.25 (4H, m), 6.73-6.92 (3H, m), 7.17-7.34 (2H, m), 7.36-7.47 (2H, m), 7.48-7.64 (4H, m), 7.79 (1H, d, J=2.0Hz).
実施例２５８
3-{[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}-5-メチルフェノールの製造
【化542】
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酢酸3-{[4-（6-クロロベンゾチアゾール-2-イル）ピペラジン-1-イル]メチル}-5-メチルフェニルエステル1.97ｇ(4.88mmol)、2N-水酸化ナトリウム水溶液(10ml)及びメタノール(20ml)の混合物を40℃で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水及び2N-塩酸水溶液を加え中性とした後、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、3-{[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}-5-メチルフェノールを無色無晶型固体として1.83g（100％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ2.29 (3H, s), 2.57 (4H, t, J=5Hz), 3.47 (2H, s), 3.67 (4H, t, J=5Hz), 6.59 (1H, s), 6.67 (2H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.45 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).
【0129】
以下、実施例２５８と同様の方法により実施例２５９〜２８６に記載の化合物を得た。実施例２５９
【化543】
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収率：85％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.74 (1H, brs), 1.96-2.05 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=5.1Hz), 2.75-2.79 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.68-3.74 (4H, m), 6.55 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 7.43 (1H, d, J=8.4Hz), 7.54 (1H, d, J=2.1Hz).実施例２６０
【化544】
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収率：100％, 1H-NMR(CDCl3); δ2.29 (3H, s), 2.61 (4H, t, J=5Hz), 3.50 (2H, s), 3.71 (4H, t, J=5Hz), 6.60 (1H, s), 6.69 (2H, s), 7.52 (1H, d, J=7.5Hz), 7.58 (1H, d, J=7.5Hz), 7.85 (1H, s).実施例２６１
【化545】
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収率：71％, 1H-NMR(CDCl3); δ2.00-2.10 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.65-2.75 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.70-3.90 (4H, m), 6.56 (1H, s), 6.65-6.70 (2H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.85 (1H, s).実施例２６２
【化546】
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収率：99％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.22 (3H, d, J=6Hz), 1.64 (1H, brs), 2.25-2.29 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.60-2.70 (1H, m), 2.80-2.83 (1H, m), 3.13 (1H, d, J=13.5Hz), 3.17-3.25 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.73-3.83 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 3.98 (1H, d, J=13.5Hz), 6.57 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s).実施例２６３
【化547】
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収率：quant. ％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.11 (6H, d, J=6Hz), 2.28 (3H, s), 2.70-2.85 (2H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.70-3.90 (4H, m), 6.53 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).実施例２６４
【化548】
[この文献は図面を表示できません]
収率：quant. ％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.10 (6H, d, J=6Hz), 2.28 (3H, s), 2.70-2.85 (2H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.82-3.94 (2H, m), 5.53 (1H, brs), 6.52 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s).実施例２６５
【化549】
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収率：quant. ％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.42 (3H, d, J=7Hz), 2.20-2.28 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.30-2.45 (1H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 3.43 (1H, d, J=13.5Hz), 3.45-3.55 (1H, m), 3.58 (1H, d, J=13.5Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 4.15-4.25 (1H, m), 6.60 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2Hz).実施例２６６
【化550】
[この文献は図面を表示できません]
収率：quant. ％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.01 (3H, t, J=7.5Hz), 1.55-1.78 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.30-2.40 (1H, m), 2.48-2.56 (1H, m), 2.79-2.83 (1H, m), 3.18 (1H, d, J=13.5Hz), 3.37-3.56 (2H, m), 3.65-3.77 (1H, m), 3.82 (1H, dd, J=13, 3Hz), 3.93 (1H, d, J=13.5Hz), 6.57 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.52 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, d, J=1.5Hz).実施例２６７
【化551】
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収率：99 ％, 1H-NMR(CDCl3): δ2.27 (3H, s), 2.27-2.35 (1H, m), 2.77 (1H, d, J=13.5Hz), 3.02 (1H, d, J=11.5Hz), 3.28-3.50 (3H, m), 3.75 (1H, d, J=13.5Hz), 3.98 (1H, d, J=11Hz), 4.10-4.18 (1H, m), 5.61 (1H, brs), 6.54 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.30-7.43 (3H, m), 7.45-7.60 (4H, m), 7.86 (1H, s).実施例２６８
【化552】
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収率：96％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.42 (3H, d, J=6.5Hz), 2.18 (1H, td, J=12, 3.5Hz), 2.29 (3H, s), 2.29-2.40 (1H, m), 2.74 (1H, d, J=11.5Hz), 2.89 (1H, d, J=11.5Hz), 3.39 (1H, d, J=13Hz), 3.47 (1H, d, J=13Hz), 3.55 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.90 (1H, d, J=13Hz), 4.16-4.29 (1H, m), 6.58 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, d, J=1.5Hz).実施例２６９
【化553】
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収率：quant. ％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.43 (3H, d, J=6.5Hz), 2.14-2.41 (5H, m), 2.71-2.80 (1H, m), 2.86-2.92 (1H, m), 3.35-3.59 (3H, m), 3.85-3.97 (1H, m), 4.17-4.29 (1H, m), 6.58 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.48-7.60 (2H, m), 7.84 (1H, s).実施例２７０
【化554】
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収率：96％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.00 (3H, t, J=7.5Hz), 1.55-1.75 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.29-2.38 (1H, m), 2.47-2.57 (1H, m), 2.78-2.88 (1H, m), 3.17 (1H, d, J=13.5Hz), 3.37-3.55 (2H, m), 3.65-3.85 (2H, m), 3.93 (1H, d, J=13.5Hz), 6.57 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s).実施例２７１
【化555】
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収率：92％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.01 (3H, t, J=7.5Hz), 1.57-1.79 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.29-2.40 (1H, m), 2.46-2.58 (1H, m), 2.77-2.89 (1H, m), 3.18 (1H, d, J=13Hz), 3.32-3.58 (2H, m), 3.65-3.87 (2H, m), 3.93 (1H, d, J=13Hz), 6.57 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s).実施例２７２
【化556】
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収率：95％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.93 (3H, t, J=7.5Hz), 1.30-1.70 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.29-2.39 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.79-2.88 (1H, m), 3.19 (1H, d, J=13.5Hz), 3.41 (1H, dd, J=12.5, 8Hz), 3.48-3.58 (1H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.82 (1H, dd, J=12.5, 2.5Hz), 3.92 (1H, d, J=13.5Hz), 6.57 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, d, J=1.5Hz).実施例２７３
【化557】
[この文献は図面を表示できません]
収率：98％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.93 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30-1.41 (1 H, m), 1.48-1.63 (3 H, m), 2.29 (3 H, s), 2.29-2.36 (1 H, m), 2.56-2.62 (1 H, m), 2.79-2.86 (1 H, m), 3.19 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 3.41 (1 H, dd, J = 7.8, 12.9 Hz), 3.50-3.57 (1 H, m), 3.69-3.81 (2 H, m), 3.92 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 6.67 (1 H, s), 6.68 (2 H, s), 7.50-7.59 (2 H, m), 7.84 (1 H, s)実施例２７４
【化558】
[この文献は図面を表示できません]
収率：98％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.91 (3H, t, J=7Hz), 1.26-1.75 (6H, m), 2.30 (3H, s), 2.30-2.40 (1H, m), 2.52-2.63 (1H, m), 2.77-2.87 (1H, m), 3.19 (1H, d, J=13.5Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.81 (1H, dd, J=12.5, 2.5Hz), 3.92 (1H, d, J=13.5Hz), 5.49 (1H, brs), 6.57 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.52 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, d, J=1.5Hz)実施例２７５
【化559】
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収率：96％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.91 (3H, d, J=6.5Hz), 0.95 (3H, d, J=6.5Hz), 1.32-1.46 (1H, m), 1.47-1.59 (1H, m), 1.62-1.78 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.33-2.45 (1H, m), 2.62-2.74 (1H, m), 2.75-2.87 (1H, m), 3.27 (1H, d, J=13.5Hz), 3.36 (1H, dd, J=12.5, 7.5Hz), 3.55-3.65 (2H, m), 3.70-3.79 (1H, m), 3.86 (1H, d, J=13.5Hz), 6.56 (1H, s), 6.69 (2H, s), 7.22 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2Hz).実施例２７６
【化560】
[この文献は図面を表示できません]
収率：quant.％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.91 (3H, d, J=6.5Hz), 0.95 (3H, d, J=6.5Hz), 1.30-1.59 (2H, m), 1.62-1.79 (1H, m), 2.18 (1H, s), 2.29 (3H, s), 2.30-2.45 (1H, m), 2.60-2.72 (1H, m), 2.75-2.88 (1H, m), 3.27 (1H, d, J=13.5Hz), 3.29-3.42 (1H, m), 3.53-3.65 (2H, m), 3.74 (1H, dd, J=12.5, 3.5Hz), 3.86 (1H, d, J=13.5Hz), 6.56 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0Hz).実施例２７７
【化561】
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収率：98％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.91 (3H, d, J=6.5Hz), 0.95 (3H, d, J=6.5Hz), 1.37-1.45 (1H, m), 1.46-1.60 (1H, m), 1.64-1.77 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.36-2.47 (1H, m), 2.64-2.75 (1H, m), 2.78-2.90 (1H, m), 3.29 (1H, d, J=13.5Hz), 3.42 (1H, dd, J=12.5, 7.5Hz), 3.65 (2H, t, J=5Hz), 3.78 (1H, dd, J=13, 3Hz), 3.86 (1H, d, J=13.5Hz), 6.57 (1H, s), 6.70 (2H, s), 7.51 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, d, J=1.5Hz).実施例２７８
【化562】
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収率：99％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.21 (3H, d, J=6Hz), 2.22-2.28 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.59-2.70 (1H, m), 2.83 (1H, dt, J=12, 3.5Hz), 3.13 (1H, d, J=13.5Hz), 3.21 (1H, dd, J=11, 8.5Hz), 3.39-3.50 (1H, m), 3.72-3.83 (1H, m), 3.84-3.93 (1H, m), 3.97 (1H, d, J=13.5Hz), 6.56 (1H, s), 6.65 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=11.5Hz), 7.73 (1H, d, J=7Hz).実施例２７９
【化563】
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収率：quant.％, 1H-NMR(CDCl3): δ2.00-2.14 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.68-2.93 (4H, m), 3.53-3.95 (6H, m), 6.60 (2H, s), 6.72(1H, s), 7.24 (1H, d, J=11.5Hz), 7.72 (1H, d, J=7.0Hz), 7.85 (1H, s).実施例２８０
【化564】
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収率：89％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.13 (6H, d, J=6.0Hz), 2.29 (3H, s), 2.72-2.88 (2H, m), 3.01-3.19 (2H, m), 3.77 (2H, s), 3.89 (2H, d, J=12.0Hz), 6.52 (1H, s), 6.70 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.27 (1H, d, J=11.5Hz), 7.75 (1H, d, J=6.5Hz).実施例２８１
【化565】
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収率：95％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.01 (3H, t, J=7.5Hz), 1.48-1.80 (2H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.46-2.58 (1H, m), 2.78-2.89 (1H, m), 3.19 (1H, d, J=13.5Hz), 3.32-3.57 (2H, m), 3.64-3.75 (1H, m), 3.76-3.87 (1H, m), 3.93 (1H, d, J=13.5Hz), 6.57 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.27 (1H, d, J=11.5Hz), 7.74 (1H, d, J=7.0Hz).実施例２８２
【化566】
[この文献は図面を表示できません]
収率：quant％, 1H-NMR(CDCl3): δ2.23 (3H, s), 2.62-2.80 (4H, m), 3.52-3.73 (6H, m), 6.63 (1H, s), 6.65 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.20 (1H, t, J=7.5Hz), 7.31 (2H, t, J=7.5Hz), 7.35-7.44 (3H, m), 8.70 (1H, brs).実施例２８３
【化567】
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収率：93％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.13 (6H, d, J=6.0Hz), 2.29 (3H, s), 2.65-2.80 (2H, m), 2.90 (2H, t, J=11.5Hz), 3.76 (2H, s), 4.29 (2H, d, J=13.0Hz), 6.54 (1H, s), 6.70 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.34-7.43 (1H, m), 7.53-7.62 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=8.0Hz), 7.88 (1H, d, J=8.0Hz), 8.55 (1H, s).実施例２８４
【化568】
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収率：93％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.25 (3H, d, J=5.5Hz), 2.21-2.34 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.54-2.70 (1H, m), 2.83-2.94 (1H, m), 3.07-3.22 (1H, m), 3.14 (1H, d, J=13.5Hz), 3.30-3.45 (1H, m), 4.02 (1H, d, J=13.5Hz), 4.06-4.17 (1H, m), 4.18-4.28 (1H, m), 6.58 (1H, s), 6.66-6.74 (2H, m), 7.34-7.43 (1H, m), 7.53-7.61 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J=8.5, 1.0Hz), 7.88 (1H, dd, J=8.5, 1.0Hz), 8.55 (1H, s).実施例２８５
【化569】
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収率：88％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.16 (6H, d, J=6.0Hz), 2.29 (3H, s), 2.65-2.83 (2H, m) 2.94 (2H, t, J=11.5Hz), 3.77 (2H, s), 4.30 (2H, d, J=14.0Hz), 6.52 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J=9.0, 2.5Hz), 7.60 (1H, d, J=9.0Hz), 7.85 (1H, d, J=2.5Hz), 8.54 (1H, s).実施例２８６
【化570】
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収率：97％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.17 (6H, d, J=6.0Hz), 2.28 (3H, s), 2.66-2.83 (2H, m), 2.90-3.06 (2H, m), 3.79 (2H, s), 4.34 (2H, d, J=13.0Hz), 6.55 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.72 (2H, s), 8.14 (1H, s), 8.59 (1H, s).
【0130】
実施例２８７5-{[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルフェノールの製造
【化571】
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6-クロロ-2-[4-(2-メトキシメトキシ-3-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル]ベンゾチアゾール1.70g (4.067mmol)、4N 塩酸/ジオキサン溶液8.5mlの混合物を60℃で2時間撹拌した。空冷後、反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し5-{[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルフェノールを無色結晶として1.33ｇ（87％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ2.24 (3H, s), 2.55 (4H, t, J=5Hz), 3.46 (2H, s), 3.63 (4H, t, J=5Hz), 5.95 (1H, brs), 6.76 (1H, d, J=7.5Hz), 6.81 (1H, s), 7.07 (1H, d, J=7.5Hz), 7.23 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.45 (1H, d, J=8Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).
【0131】
以下、実施例２８７と同様の方法により実施例２８８〜２９２に記載の化合物を得た。実施例２８８
【化572】
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収率：100％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ2.12 (3H, s), 3.08-3.18 (2H, m), 3.39 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.65 (2H, t, J = 12.0 Hz), 4.13-4.21 (4H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, s), 7.28 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.1Hz).実施例２８９
【化573】
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収率：80％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ2.12 (3H, s), 2.16-2.26 (2H, m), 3.03-3.15 (2H, m), 3.49-3.76 (4H, m), 4.02 (4H, s) 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (1H, s),7.31 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.4 Hz).実施例２９０
【化574】
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収率：77％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.59 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 2.24 (3 H, s), 3.12 (2 H, br), 3.54 (1 H, br), 3.65 (2 H, br), 3.89-3.96 (1 H, m), 4.09 (1 H, d, J = 14.1 Hz), 4.21 (1 H, d, J = 12.9 Hz), 4.63 (1 H, d, J = 11.2 Hz), 6.68 (1 H, s), 6.81 (1 H, s), 6.88 (1 H, s), 7.34 (1 H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.00 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 11.6 (1 H, s)実施例２９１
【化575】
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収率：84％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.58 (3 H, d, J = 6.0 Hz), 2.24 (3 H, s), 3.16 (2 H, br), 3.53 (1 H, br), 3.64 (1 H, br), 3.89-3.96 (2 H, m), 4.08 (1 H, d, J = 12.9 Hz), 4.21 (1 H, d, J = 12.9 Hz), 4.63 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 6.68 (1 H, s), 6.81 (1 H, s), 6.87 (1 H, s), 7.34 (1 H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.00 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 11.6 (1 H, br)実施例２９２
【化576】
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収率：84％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.21 (3H, d, J=6Hz), 2.24 (3H, s), 2.25-2.33 (1H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 2.81 (1H, dt, J=12, 3Hz), 3.14 (1H, d, J=13.5Hz), 3.15-3.25 (1H, m), 3.39-3.50 (1H, m), 3.73-3.83 (1H, m), 3.84-3.94 (1H, m), 3.98 (1H, d, J=13.5Hz), 5.18 (1H, brs), 6.79 (1H, d, J=7.5Hz), 6.80 (1H, s), 7.07 (1H, d, J=7.5Hz), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s).
【0132】
実施例２９３{ 3- [ [4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル] -5-メチル}フェノキシ酢酸エチルの製造
【化577】
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3-{[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン1-イル]メチル}-5-メチルフェノール0.50g(1.34mmol)、ブロモ酢酸エチル0.22ml(2.01mmol)、炭酸セシウム0.65ｇ(2.01mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド5mlの混合物を50℃で17時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）で精製し、{ 3- [ [4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル] -5-メチル}フェノキシ酢酸エチルを淡黄色油状物として0.48g（78％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ1.28 (3H, t, J=7Hz), 2.32 (3H, s), 2.56 (4H, t, J=5Hz), 3.49 (2H, s), 3.63 (4H, t, J=5Hz), 4.27 (2H, q, J=7Hz), 4.61 (2H, s), 6.64 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).
【0133】
以下、実施例２９３と同様の方法により実施例２９４〜３２９に記載の化合物を得た。実施例２９４
【化578】
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収率：84％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.27 (3H, t, J=7Hz), 1.59 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.55 (4H, t, J=5Hz), 3.46 (2H, s), 3.62 (4H, t, J=5Hz), 4.26 (2H, q, J=7Hz), 6.55 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).実施例２９５
【化579】
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収率：78％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.31 (3H, t, J=7Hz), 2.32 (3H, s), 2.58 (4H, t, J=5Hz), 3.50 (2H, s), 3.68 (4H, t, J=5Hz), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.62 (2H, s), 6.65 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.50-7.60 (2H, m), 7.85 (1H, s).実施例２９６
【化580】
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収率：93％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.30 (3H, t, J=6.9Hz), 1.98-2.05 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.67 (2H, t, J= 5.1Hz), 2.77-2.81(2H,m),3.57 (2H, s), 3.71-3.75 (4H, m), 4.27 (2H, q, J=7.2Hz), 4.60 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 7.42 (1H, d, J=8.4Hz), 7.55 (1H, d, J=2.1Hz).実施例２９７
【化581】
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収率：66％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.29 (3H, t, J=7Hz), 1.98-2.06 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.68 (2H, t, J=5.5Hz), 2.81 (2H, t, J=5.5Hz), 3.57 (2H, s), 3.70-3.85 (4H, m), 4.27 (2H, q, J=7Hz), 4.60 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.48-7.58 (2H, m), 7.84 (1H, s).実施例２９８
【化582】
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収率：68％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.29 (3H, t, J=7Hz), 2.28 (3H, s), 2.55 (4H, t, J=5Hz), 3.50 (2H, s), 3.62 (4H, t, J=5Hz), 4.26 (2H, q, J=7Hz), 4.65 (2H, s), 6.74 (1H, s), 6.84 (1H, d, J=7.5Hz), 7.10 (1H, d, J=7.5Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).実施例２９９
【化583】
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収率：84％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.30 (3H, s), 2.55 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.46 (2H, s), 3.62 (4H, t, J = 5.1 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.64 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J = 8.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.1Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.1Hz)実施例３００
【化584】
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収率：90％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.98-2.05 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.54 (2H, s), 3.71-3.78 (4H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.63 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, d, J= 2.1 Hz).実施例３０１
【化585】
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収率：92％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.21 (3H, d, J=6Hz), 1.31 (3H, t, J=7Hz), 2.20-2.32 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.60-2.70 (1H, m), 2.77-2.85 (1H, m), 3.05-3.25 (2H, m), 3.35-3.50 (1H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 3.98 (1H, d, J=13.5Hz), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.61 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s).実施例３０２
【化586】
[この文献は図面を表示できません]
収率：74％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.10 (6H, d, J=6Hz), 1.30 (3H, t, J=7Hz), 2.31 (3H, s), 2.70-2.85 (2H, m), 3.01 (1H, d, J=10.5Hz), 3.05 (1H d, J=10.5Hz), 3.76 (2H, s), 3.80-3.90 (2H, m), 4.27 (2H, q, J=7Hz), 4.60 (2H, s), 6.57 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).実施例３０３
【化587】
[この文献は図面を表示できません]
収率：93％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.12 (6H, d, J=6Hz), 1.30 (3H, t, J=7Hz), 2.31 (3H, s), 2.70-2.90 (2H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.77 (2H, s), 3.85-3.95 (2H, m), 4.27 (2H, q, J=7Hz), 4.60 (2H, s), 6.57 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s).実施例３０４
【化588】
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収率：95％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.41 (3H, d, J=7Hz), 2.21 (1H, td, J=12, 3.5Hz), 2.25-2.35 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.73 (1H, d, J=11Hz), 2.90 (1H, d, J=11Hz), 3.38 (1H, d, J=13.5Hz), 3.48 (1H, td, J=12, 3.5Hz), 3.52 (1H, d, J=13.5Hz), 3.85 (1H, d, J=12Hz), 4.15-4.25 (1H, m), 4.27 (2H, q, J=7Hz), 4.61 (2H, s), 6.64 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.42 (1H, d, J=8Hz), 7.54 (1H, d, J=2Hz).実施例３０５
【化589】
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収率：43％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.21 (3H, d, J=6Hz), 1.30 (3H, t, J=7Hz), 2.20-2.27 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.60-2.70 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.35-3.50 (1H, m), 3.68-3.78 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.01 (1H, d, J=13Hz), 4.27 (2H, q, J=7Hz), 4.65 (2H, s), 6.74 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=7.5Hz), 7.11 (1H, d, J=7.5Hz), 7.53 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s).実施例３０６
【化590】
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収率：79％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.22 (3H, d, J=6.5Hz), 1.31 (3H, t, J=7Hz), 2.23-2.35 (1H, m), 2.60-2.73 (1H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.70-3.82 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.03 (1H, d, J=13.5Hz), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.63 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J=8, 1.5Hz), 6.93-7.02 (2H, m), 7.25 (1H, t, J=8Hz), 7.53 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s). 実施例３０７
【化591】
[この文献は図面を表示できません]
収率：81％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.02 (3H, t, J=7.5Hz), 1.31 (3H, t, J=7Hz), 1.58-1.79 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.31-2.38 (1H, m), 2.47-2.58 (1H, m), 2.78-2.88 (1H, m), 3.23 (1H, d, J=13.5Hz), 3.36-3.58 (2H, m), 3.64-3.75 (1H, m), 3.84 (1H, d, J=11Hz), 3.95 (1H, d, J=13.5Hz), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.62 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s)実施例３０８
【化592】
[この文献は図面を表示できません]
収率：91％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.31 (3H, t, J=7Hz), 2.25-2.35 (4H, m), 2.82 (1H, d, J=13.5Hz), 3.01 (1H, d, J=11.5Hz), 3.25-3.50 (3H, m), 3.79 (1H, d, J=13.5Hz), 4.00-4.10 (2H, m), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.60 (2H, s), 6.59 (1H, s), 6.70 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.30-7.45 (3H, m), 7.50-7.58 (4H, m), 7.84 (1H, s).実施例３０９
【化593】
[この文献は図面を表示できません]
収率：90％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.21 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.22-2.31 (1 H, m), 2.32 (3 H, s), 2.58-2.68 (1 H, m), 2.83 (1 H, dt, J = 3.3, 12.3 Hz), 3.12-3.19 (2 H, m), 3.34-3.43 (1 H, m), 3.71 (1 H, d, J = 12.3 Hz), 3.86 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 3.99 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 4.28 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.61 (2 H, s), 6.63 (1 H, s), 6.75 ( 1H, s), 6.78 (1 H, s), 7.23 (1 H, d, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 2.4 Hz)実施例３１０
【化594】
[この文献は図面を表示できません]
収率：70％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.21 (3 H, d, J = 6.3 Hz),1.30 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.23-2.32 (1 H, m), 2.32 (3 H, s), 2.58-2.67 (1 H, m), 2.80 (1 H, d,J = 3.3, 12.3 Hz), 3.12-3.19 (2 H, m), 3.35-3.42 (1H, m), 3.71 (1 H, dt, J = 12.0 Hz), 3.86 (1 H, dt, J = 12.0 Hz), 3.99 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 4.28 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.61 (2 H, s), 6.63 (1 H, s), 6.75 (1 H, s), 6.78 (1 H, s), 7.23 (1 H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 2.1 Hz)実施例３１１
【化595】
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収率：89％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.43 (3H, d, J=6.5Hz), 2.23 (1H, td, J=12, 3.5Hz), 2.31 (3H, s), 2.31-2.40 (1H, m), 2.73 (1H, d, J=11Hz), 2.91 (1H, d, J=11Hz), 3.40 (1H, d, J=13Hz), 3.46-3.51 (1H, m), 3.53 (1H, d, J=13Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.20-4.27 (1H, m), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.62 (2H, s), 6.65 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s).実施例３１２
【化596】
[この文献は図面を表示できません]
収率：84％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.31 (3H, t, J=7.0Hz), 1.43 (3H, d, J=6.5Hz), 2.16-2.28 (1H, m), 2.30-2.39 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.70-2.78 (1H, m), 2.87-2.96 (1H, m), 3.40 (1H, d, J=13.5Hz), 3.45-3.58 (2H, m), 3.86-3.97 (1H, m), 4.18-4.30 (1H, m), 4.28 (2H, q, J=7.0Hz), 4.62 (2H, s), 6.65 (1H, s), 6.75-6.82 (2H, m), 7.48-7.60 (2H, m), 7.84 (1H, s).実施例３１３
【化597】
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収率：86％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.02 (3H, t, J=7.5Hz), 1.31 (3H, t, J=7Hz), 1.57-1.78 (2H, m), 2.30-2.33 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.48-2.60 (1H, m), 2.78-2.90 (1H, m), 3.17 (1H, d, J=13.5Hz), 3.37-3.58 (2H, m), 3.62-3.73 (1H, m), 3.79-3.88 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=13.5Hz), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.61 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.5Hz), 7.83 (1H, s).実施例３１４
【化598】
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収率：85％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.02 (3H, t, J=7.5Hz), 1.29 (3H, t, J=7Hz), 1.58-1.78 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.05-2.15 (1H, m), 2.48-2.58 (1H, m), 2.79-2.89 (1H, m), 3.23 (1H, d, J=13.5Hz), 3.42 (1H, dd, J=12.5, 8Hz), 3.47-3.56 (1H, m), 3.63-3.72 (1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=13.5Hz), 4.27 (2H, q, J=7Hz), 4.61 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.83 (1H, s).実施例３１５
【化599】
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収率：60％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.95 (3H, t, J=7.0Hz), 1.22-1.68 (4H, m), 1.31 (3H, t, J=7.0Hz), 2.27-2.40 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.54-2.65 (1H, m), 2.76-2.89 (1H, m), 3.25 (1H, d, J=13.5Hz), 3.41 (1H, dd, J=13.0, 7.5Hz), 3.48-3.59 (1H, m), 3.60-3.71 (1H, m), 3.83 (1H, dd, J=12.5, 3.5Hz), 3.93 (1H, d, J=13.5Hz), 4.28 (2H, q, J=7.0Hz), 4.61 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.83 (1H, s).実施例３１６
【化600】
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収率：90％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.95 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.33-1.62 (4 H, m), 2.32 (3 H, s), 2.32-2.38 (1 H, m), 2.57-2.62 (1 H, m), 2.79-2.86 (1 H, m), 3.24 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 3.41 (1 H, dd, J = 7.8, 12.6 Hz), 3.38-3.44 (1 H, m), 3.64-3.69 (1 H, m), 3.83 (1 H, dd, J = 3.0, 12.6 Hz), 3.93 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 4.28 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.61 (2 H, s), 6.63 (1 H, s), 6.77 (2 H, d, J = 6.3 Hz), 7.53-7.55 (2 H, m), 7.83 (1 H, s)実施例３１７
【化601】
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収率：64％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.93 (3H, t, J=7.0Hz), 1.22-1.75 (6H, m), 1.31 (3H, t, J=7.0Hz), 2.27-2.39 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.51-2.64 (1H, m), 2.76-2.88 (1H, m), 3.24 (1H, d, J=13.0Hz), 3.41 (1H, dd, J=13.0, 7.5Hz), 3.47-3.59 (1H, m), 3.61-3.72 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J=13.0, 3.0Hz), 3.94 (1H, d, J=13.0Hz), 4.28 (2H, q, J=7.0Hz), 4.61 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s).実施例３１８
【化602】
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収率：83％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.91 (3H, d, J=6.5Hz), 0.95 (3H, d, J=6.5Hz), 1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.35-1.45 (1H, m), 1.46-1.58 (1H, m), 1.65-1.80 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.33-2.44 (1H, m), 2.62-2.73 (1H, m), 2.75-2.86 (1H, m), 3.30 (1H, d, J=13.5Hz), 3.35 (1H, dd, J=13, 6.5Hz), 3.58 (2H, t, J=5Hz), 3.75 (1H, dd, J=13, 6.5Hz), 3.87 (1H, d, J=13.5Hz), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.61 (2H, s), 6.62 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2Hz).実施例３１９
【化603】
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収率：68％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.92 (3H, d, J=6.5Hz), 0.95 (3H, d, J=7.0Hz), 1.20-1.44 (1H, m), 1.30 (3H, t, J=6.5Hz), 1.45-1.80 (2H, m), 2.27-2.47 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.61-2.72 (1H, m), 2.75-2.88 (1H, m), 3.25-3.41 (2H, m), 3.58 (2H, t, J=5.0Hz), 3.75 (1H, dd, J=12.5, 3.5Hz), 3.87 (1H, d, J=13.5Hz), 4.28 (2H, q, J=7.0Hz), 4.61 (2H, s), 6.62 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 7.42 (1H, d, J=8.0Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0Hz).実施例３２０
【化604】
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収率：85％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.92 (3H, d, J=6.5Hz), 0.95 (3H, d, J=6.5Hz), 1.31 (3H, t, J=7Hz), 1.34-1.45 (1H, m), 1.45-1.55 (1H, m), 1.65-1.80 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.35-2.46 (1H, m), 2.64-2.75 (1H, m), 2.78-2.88 (1H, m), 3.32 (1H, d, J=13.5Hz), 3.42 (1H, dd, J=13, 6.5Hz), 3.60-3.67 (2H, m), 3.79 (1H, dd, J=13, 3.5Hz), 3.87 (1H, d, J=13.5Hz), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.61 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.83 (1H, s).実施例３２１
【化605】
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収率：98％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.21 (3H, d, J=6Hz), 1.31 (3H, t, J=7Hz), 2.20-2.32 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.59-2.70 (1H, m), 2.75-2.88 (1H, m), 3.16 (1H, d, J=13.5Hz), 3.17-3.25 (1H, m), 3.48-3.50 (1H, m), 3.69-3.80 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 3.98 (1H, d, J=13.5Hz), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.62 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=12Hz), 7.74 (1H, d, J=7Hz).実施例３２２
【化606】
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収率：69％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.30 (3H, t, J=7.0Hz), 1.96-2.08 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.63-2.71 (2H, m), 2.74-2.84 (2H, m ), 3.57 (2H, s), 3.60-3.89 (4H, m), 4.27 (2H, q, J=7.0Hz), 4.60 (2H, s), 6.62 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.27 (1H, d, J=7.0Hz), 7.75 (1H, d, J=11.5Hz).実施例３２３
【化607】
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収率：75％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.12 (6H, d, J=6.0Hz), 1.30 (3H, t, J=7.0Hz), 2.32 (3H, s), 2.72-2.86 (2H, m), 3.07 (1H, d, J=13.0Hz), 3.11 (1H, d, J=13.0Hz), 3.77 (2H, s), 3.89 (2H, d, J=11.0Hz), 4.28 (2H, q, J=7.0Hz), 4.60 (2H, s), 6.57 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.27 (1H, d, J=11.5Hz), 7.75 (1H, d, J=6.0Hz).実施例３２４
【化608】
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収率：79％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.01 (3H, t, J=7.5Hz), 1.31 (3H, t, J=7.0Hz), 1.50-1.80 (2H, m), 2.26-2.39 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.47-2.58 (1H, m), 2.77-2.88 (1H, m), 3.24 (1H, d, J=13.5Hz), 3.36-3.57 (2H, m), 3.61-3.73 (1H, m), 3.77-3.88 (1H, m), 3.94 (1H, d, J=13.5Hz), 4.28 (2H, q, J=7.0Hz), 4.61 (2H, s), 6.62 (1H, s), 6.73-6.82 (2H, m), 7.26 (1H, d, J=11.5Hz), 7.74 (1H, d, J=7.0Hz)実施例３２５
【化609】
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収率：71％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.29 (3H, t, J=7.0Hz), 2.31 (3H, s), 2.54 (4H, t, J=5.0Hz), 3.47 (2H, s), 3.52 (4H, t, J=5.0Hz), 4.26 (2H, q, J=7.0Hz), 4.60 (2H, s), 6.64 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.18 (1H, tt, J=7.5, 1.5Hz), 7.26-7.35 (2H, m), 7.37-7.44 (3H, m).実施例３２６
【化610】
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収率：74％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.15 (6H, d, J=7.0Hz), 1.30 (3H, t, J=7.0Hz), 2.32 (3H, s), 2.68-2.83 (2H, m), 2.93 (1H, d, J=13.0Hz), 2.96 (1H, d, J=13.0Hz), 3.78 (2H, s), 4.26-4.38 (2H, m), 4.27 (2H, q, J=7.0Hz), 4.61 (2H, s), 6.57 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.34-7.43 (1H, m), 7.52-7.62 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.87 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 8.56 (1H, s).実施例３２７
【化611】
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収率：79％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.25 (3H, d, J=6.0Hz), 1.31 (3H, t, J=7.0Hz), 2.20-2.32 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.55-2.68 (1H, m), 2.85 (1H, dt, J=12.0, 3.5Hz), 3.14 (1H, d, J=13.0Hz), 3.16 (1H, d, J=13.5Hz), 3.30-3.43 (1H, m), 4.02 (1H, d, J=13.0Hz), 4.04-4.15 (1H, m), 4.17-4.26 (1H, m), 4.28 (2H, q, J=7.0Hz), 4.62 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.34-7.42 (1H, m), 7.52-7.61 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.87 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 8.55 (1H, s).実施例３２８
【化612】
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収率：74％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.15 (6H, d, J=6.0Hz), 1.30 (3H, t, J=7.0Hz), 2.32 (3H, s), 2.67-2.81 (2H, m), 2.93 (1H, d, J=13.0Hz), 2.97 (1H, d, J=13.0Hz), 3.78 (2H, s), 4.24-4.35 (2H, m), 4.27 (2H, q, J=7.0Hz), 4.61 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J=9.5, 2.0Hz), 7.59 (1H, d, J=9.5Hz), 7.85 (1H, d, J=2.0Hz), 8.54 (1H, s).実施例３２９
【化613】
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収率：51％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.15 (6H, d, J=6.0Hz), 1.29 (3H, t, J=7.0Hz), 2.31 (3H, s), 2.65-2.79 (2H, m), 2.95 (1H, d, J=13.0Hz), 2.99 (1H, d, J=13.0Hz), 3.76 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.0Hz), 4.35 (2H, d, J=12.0Hz), 4.62 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.70 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.59 (1H, s).
【0134】
実施例３３０ 4-{[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}フェノキシ酢酸エチルの製造
【化614】
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酢酸4-{[4-（6-クロロベンゾチアゾール-2-イル）ピペラジン-1-イル]メチル}フェニルエステル0.33ｇ(0.834mmol)、水酸化リチウム0.04ｇ(0.831mmol)及びTHF8mlの混合物を室温下で5時間撹拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去した後、残渣にブロモ酢酸エチル0.14ml(1.26mmol)、 炭酸セシウム0.41ｇ(1.26mmol)及び無水N,N-ジメチルホルムアミド4mlを加え、室温下17時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）で精製し、4-{[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}フェノキシ酢酸エチルを無色油状物として0.35ｇ（93％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.55 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.50 (2H, s), 3.62 (4H, t, J = 5.1 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.66 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.26 (4H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例３３１
3-クロロ-5-{[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}フェノキシ酢酸エチルの製造
【化615】
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3-クロロ-5-[4-(2-メトキシメトキシ-3-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル]ベンゾチアゾール0.15g (0.346mmol)、4N 塩酸/ジオキサン溶液8.5mlの混合物を60℃で2時間撹拌した。空冷後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にブロモ酢酸エチル0.05ml(0.451mmol)、炭酸セシウム0.50g(1.56mmol)及び無水N,N-ジメチルホルムアミド3mlを加え、室温下17時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）で精製し、3-クロロ-5-{[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}フェノキシ酢酸エチルを無色油状物として0.13g（77％）得た。1H-NMR(CDCl3): δ1.31 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.56 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.49 (2H, s), 3.63 (4H, t, J = 5.1 Hz), 4.28 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.61 (2H, s), 6.87 (1H, t, J = 1.5 Hz), 6.84 (1H, s), 6.99 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 2.1 Hz)
【0135】
実施例３３２ 実施例２１７を原料に、実施例１２９と同様の方法により、以下の化合物を得た。
【化616】
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収率：84％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.31-1.50 (2H, m), 1.65 (1H, s), 1.74-1.96 (5H, m), 2.21 (3H, s), 3.07-3.20 (2H, m), 4.02-4.18 (4H, m), 4.65 (2H, d, J=5.5Hz), 6.83 (1H, d, J=7.5Hz), 6.86 (1H, s), 7.12 (1H, d,J=7.5Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0Hz).実施例３３３
実施例３３２を原料に、実施例１５４と同様の方法により、以下の化合物を得た。
【化617】
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収率：79％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.33-1.52 (2H, m), 1.78-1.98 (5H, m), 2.21 (3H, s), 3.08-3.21 (2H, m), 4.03-4.17 (4H, m), 4.50 (2H, s), 6.82-6.90 (2H, m), 7.11 (1H, d, J=7.5Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2.0Hz).実施例３３４
実施例３３３を原料に、実施例１７９と同様の方法により、以下の化合物を得た。
【化618】
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収率：96％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.34-1.52 (2H, m), 1.77-1.97 (5H, m), 2.21 (3H, s), 3.08-3.22 (2H, m), 3.72 (2H, s), 4.01-4.19 (4H, m), 6.75-6.81 (2H, m), 7.13 (1H, d, J=7.5Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2.0Hz).
【0136】
実施例３３５3-{2-[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]エトキシ｝安息香酸の製造
【化619】
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3-{2-[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]エトキシ}安息香酸エチル0.30g(6.671mmol)、2N-水酸化ナトリウム水溶液1.5ml及びメタノール3mlの混合物を60℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水及び2N塩酸水溶液を加え、中性とした。析出結晶を濾取し、水及びジイソプロピルエーテルで洗浄後3-｛2-[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]エトキシ｝安息香酸を無色結晶として0.26g（93％）得た。1H-NMR(DMSO-d6): δ1.20-1.39 (2H, m), 1.66-1.93 (5H, m), 3.10-3.26 (2H, m), 3.94-4.16 (4H, m), 7.20 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.27 (1H, d, J=8.5, 2.0Hz), 7.36-7.47 (3H, m), 7.52 (1H, d, J=7.5Hz), 7.89 (1H, d, J=2.0Hz).
【0137】
以下、実施例３３５と同様の方法により実施例３３６〜４８９に記載の化合物を得た。実施例３３６
【化620】
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収率：18％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.68-1.84 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 3.50-3.64 (2H, m), 3.78-3.92 (2H, m), 4.68-4.81 (1H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.26-7.39 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.48-7.55 (2H, m), 7.91 (1H, d, J=2.0Hz).実施例３３７
【化621】
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収率：27％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.66-1.83 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 3.48-3.64 (4H, m), 3.78-3.93 (2H, m), 4.62-4.75 (1H, m), 6.80-6.98 (3H, m), 7.19-7.28 (1H, m), 7.29 (1H,dd,J=8.5,2.5Hz),7.44(1H, d, J=8.5Hz), 7.90 (1H, d, J=2.5Hz), 12.29 (1H, s).実施例３３８
【化622】
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収率：84％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.35-1.55 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 3.94 (2H, d, J=6Hz), 4.00-4.15 (2H, m), 6.98 (1H, t, J=7.5Hz), 7.10 (1H, d, J=7.5Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.41 (1H, d, J=8.5Hz), 7.47 (1H, t, J=7.5Hz), 7.61 (1H, d, J=7.5Hz), 7.89 (1H, d, J=2Hz), 12.50 (1H, brs).実施例３３９
【化623】
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収率：84％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.30-1.50 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.93 (2H, d, J=6Hz), 4.00-4.15 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J=8, 2.5Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.35-7.45 (3H, m), 7.52 (1H, d, J=8Hz), 7.88 (1H, d, J=2Hz), 13.0 (1H, brs).実施例３４０
【化624】
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収率：59％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.30-1.50 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 3.00-3.20 (2H, m), 3.96 (2H, d, J=6.5Hz), 4.04-4.14 (2H, m), 7.00 (2H, d, J=8Hz), 7.28 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.41 (1H, d, J=8.5Hz), 7.87 (2H, d, J=8Hz), 7.89 (1H, d, J=1.5Hz).実施例３４１
【化625】
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収率：88％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.20-1.45 (2H, m), 1.70-1.90 (1H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 3.02 (2H, d, J=7Hz), 3.10-3.25 (2H, m), 3.95-4.10 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz), 7.44 (1H, t, J=7.5Hz), 7.59 (1H, d, J=7.5Hz), 7.73 (1H, d, J=7.5Hz), 7.83 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=2Hz), 13.40 (1H, brs).実施例３４２
【化626】
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収率：32％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.30-1.48 (2H, m), 1.70-1.90 (1H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 2.88 (2H, d, J=7Hz), 3.02-3.15 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.05-4.18 (2H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.25-7.30 (3H, m), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.53 (1H, d, J=2Hz).実施例３４３
【化627】
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収率：88％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.20-1.38 (2H, m), 1.71 (2H, q, J=6.0Hz), 1.78-1.94 (3H, m), 3.09-3.23 (2H, m), 3.95-4.07 (2H, m), 4.10 (2H, t, J=6.0Hz), 6.99 (1H, td, J=7.5, 1.5Hz), 7.14 (1H, d, J=7.5Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz), 7.48 (1H, td, J=1.5, 7.5Hz), 7.60 (1H, dd, J=7.5, 1.5Hz), 7.88 (1H, d, J=2.0Hz), 12.55 (1H, br).実施例３４４
【化628】
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収率：82％,1H-NMR(DMSO-d6): δ1.20-1.39 (2H, m), 1.68-1.92 (5H, m), 3.10-3.26 (2H,m), 3.08-4.08 (2H, m), 4.12 (2H, t, J=6.0Hz), 7.03 (2H, d, J=9.0Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz), 7.88 (1H, d, J=2.0Hz), 7.88 (2H, d, J=9.0Hz), 12.62 (1H, br).実施例３４５
【化629】
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収率：75％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.22-1.40 (2H,m), 1.70-1.92 (5H, m), 2.21 (3H, s), 3.12-3.24 (2H, m), 3.96-4.08 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=6.0Hz), 7.25 (1H, d, J=8.0Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz),7.43(2H,m),7.88(1H,d, J=2.0Hz).実施例３４６
【化630】
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収率：78％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.18-1.38 (2H, m), 1.64-1.91 (5H, m), 3.11-3.24 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.96-4.07 (4H, m), 6.78-6.87 (3H, m), 7.21 (1H, t, J=7.5Hz), 7.27 (1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.40(1H, d, J=8.5Hz), 7.88 (1H, d, J=2.0Hz), 12.31 (1H, brs).実施例３４７
【化631】
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収率：84％,1H-NMR(DMSO-d6): δ1.19-1.39(2H, m), 1.64-1.92(5H,m), 3.09-3.28 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.95-4.10 (4H, m), 6.80 (2H, d, J=8.5Hz), 7.15 (2H, d, J=8.5Hz) ,7.27 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz), 7.88 (1H, d, J=2.0Hz).実施例３４８
【化632】
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収率：35％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.18-1.37 (2H,m), 1.68-1.91 (5H,m),2.77 (2H,t,J=7.5Hz), 3.09-3.43(4H, m), 3.94-4.06 (4H, m), 6.71-6.83 (3H, m), 7.16 (1H, t, J=8.0Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz), 7.88 (1H, d, J=2.0Hz).実施例３４９
【化633】
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収率：27％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.18-1.42 (2H, m), 1.68-1.94 (5H, m), 2.47 (2H, t, J=7.5Hz), 2.80 (2H, t, J=7.5Hz), 3.10-3.23 (2H, m), 3.96-4.10 (4H, m), 6.84 (1H, t, J=7.5Hz), 6.96 (1H, d, J=7.5Hz), 7.12-7.21 (2H, m), 7.27 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz), 7.88 (1H, d, J=2.0Hz), 12.09 (1H, s).実施例３５０
【化634】
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収率：27％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.14-1.31 (2H, m),1.50-1.61(2H,m),1.64-1.86(3H, m), 2.96-3.22 (4H, m), 3.93-4.03 (2H, m), 7.23-7.36 (3H, m), 7.39 (1H, d, J=8.5Hz), 7.67 (1H, d, J=7.0Hz), 7.81 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=2.0Hz).実施例３５１
【化635】
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収率：72％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.12-1.32 (2H, m), 1.50-1.63 (2H, m), 1.64-1.87 (3H, m), 2.95-3.06 (2H, m), 3.07-3.22 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.92-4.08 (2H, m), 4.05 (1H, d, J=2.0Hz), 7.17-7.31 (4H, m), 7.39 (1H,d,J=8.5Hz), 7.87 (1H, d, J=7.5Hz), 12.36 (1H, brs).実施例３５２
【化636】
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収率：65％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.33 (2H, m), 1.73-1.90 (5H, m), 2.31 (3H, s), 3.14 (2H, t, J=12.6Hz), 3.58 (2H, s), 4.01 (2H, t, J=5.7 Hz),4.11(2H,d,J =14.1Hz), 6.65 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 7.43 (1H, d, J=8.4Hz), 7.54 (1H, d, J=2.1Hz)実施例３５３
【化637】
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収率：90％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.23-1.36 (2H, m), 1.72-1.87 (5H, m), 2.07 (3H, s), 3.15-3.23 (2H, m), 3.56 (2H, s), 4.01 (4H, t, J=5.7Hz), 6.77 (1H, d, J=8.1Hz), 6.87 (1H, d, J=8.1Hz), 7.07 (1H, t, J=8.1Hz), 7.28 (1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 7.40 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.1Hz).実施例３５４
【化638】
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収率：65％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.20-1.35 (1H, m), 1.65-1.90 (6H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.95-4.15 (4H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J=8, 3.5Hz), 7.14 (1H, d, J=8Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz), 7.88 (1H, d, J=2Hz), 12.34 (1H, brs).実施例３５５
【化639】
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収率：36％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.20-1.39 (2H,m),1.66-1.93(5H,m),3.08-3.23 (2H, m), 3.40 (2H, s), 3.94-4.13 (4H, m), 6.76-6.84 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.23-7.32 (2H, m), 7.36-7.43 (1H, m), 7.87 (1H, d, J=2.0Hz).実施例３５６
【化640】
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収率：59％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.17-1.37 (2H, m), 1.62-1.91 (5H, m), 3.09-3.25 (2H, m), 3.34(2H, s), 3.92-4.07 (4H, m), 6.75 (1H, dd, J=8.5, 3.0Hz), 6.92 (1H, d, J=3.0Hz), 7.21 (1H, d, J=8.5Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz), 7.88 (1H, d, J=2.0Hz).実施例３５７
【化641】
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収率：63％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ2.69 (4H, t, J=4.5Hz), 2.80 (2H, t, J=5.5Hz), 3.56 (4H, t, J=4.5Hz), 4.22 (2H,t,J=5.5Hz),7.01(1H, t, J=7.5Hz), 7.16 (1H, d, J=7.5Hz), 7.29 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.48 (1H, t, J=7.5Hz), 7.61 (1H, d, J=7.5Hz), 7.91 (1H, d, J=2.0Hz).実施例３５８
【化642】
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収率：31％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ2.65 (4H, t, J=5.0Hz), 2.80 (2H, t, J=5.5Hz), 3.57 (4H, t, J=5.0Hz), 4.15(2H, t, J=5.5Hz), 7.10 (1H, d, J=8.0Hz), 7.27-7.36 (2H, m), 7.41-7.52 (3H, m), 7.91 (1H, d, J=2.2Hz).実施例３５９
【化643】
[この文献は図面を表示できません]
収率：50％, 1H-NMR(DMSO-d6):δ2.64 (4H, t, J=5.0Hz), 2.80 (2H, t, J=5.5Hz), 3.57 (4H, t, J=5.0Hz), 4.20 (2H, t, J=5.5Hz), 7.03 (2H,d,J=9Hz), 7.29 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.42 ( 1H, d, J=8.5Hz), 7.87 (2H, d, J=9.0Hz), 7.91 (1H, d, J=2.0Hz).実施例３６０
【化644】
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収率：29％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.18-1.36 (2H, m),1.68-1.88 (5H, m), 3.00-3.25 (2H, m), 3.94-4.07 (2H,m ), 4.20 (2H, t, J=6.0Hz), 6.41(1H, d, J=4.0Hz), 7.27(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz), 7.44 (1H, d, J=4.0Hz), 7.88 (1H, d, J=2.0Hz).実施例３６１
【化645】
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収率：64％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ2.13 (3H, s), 2.68 (4H, t, J=5Hz), 2.82 (2H, t, J=5.5Hz), 3.47 (2H, s), 3.63 (4H, t, J=5Hz), 4.10(2H, t, J=5.5Hz), 6.72 (1H, d, J=8Hz), 6.86 (1H, s), 7.05(1H, d, J=7.5Hz), 7.57 (2H, s), 8.25 (1H, s), 12.50 (1H, brs).実施例３６２
【化646】
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収率：25％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.88-1.94 (2H, m), 2.73-2.75(2H,m),2.87 (2H, t, J=5.1Hz), 2.92-2.95 (2H, m), 3.25 (2H, s), 3.67-3.72 (4H, m), 4.01 (2H, t, J=5.7Hz), 6.68-6.82 (3H, m), 7.10 (1H, t, J=7.5Hz), 7.26 (1H, dd, J= 8.7, 2.1Hz), 7.40 (1H, d, J=8.7Hz), 7.88 (1H, d, J=2.1Hz).実施例３６３
【化647】
[この文献は図面を表示できません]
収率：68％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.85-1.95 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.75-2.82 (2H, m), 2.92 (2H, t, J=5.5Hz), 2.95-3.02 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.60-3.75 (4H, m), 4.03 (2H, t, J=5.5Hz), 6.71 (1H, d, J=7.5Hz), 6.83 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=7.5Hz), 7.26 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.39 (1H, d, J=8.5Hz), 7.87 (1H, d, J=2Hz), 12.37 (1H, brs).実施例３６４
【化648】
[この文献は図面を表示できません]
収率：67％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.85-1.95 (2H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 2.93 (2H, t, J=5.5Hz), 2.95-3.05 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.60-3.80 (4H, m), 4.12 (2H, t, J=5.5Hz), , 6.83 (1H, dd, J=8, 1.5Hz), 7.07(1H, d, J=1.5Hz), 7.25 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.33 (1H, d, J=8Hz), 7.39 (1H, d, J=8.5Hz), 7.87 (1H, d, J=2Hz), 12.37 (1H, brs).実施例３６５
【化649】
[この文献は図面を表示できません]
収率：45％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.20-1.39 (2H, m), 1.65-1.94 (5H, m), 3.17-3.32 (2H, m), 3.99-4.12 (4H, m), 6.92-6.99 (1H, m), 7.23 (1H, t, J=7.5Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 8.21 (1H, s).実施例３６６
【化650】
[この文献は図面を表示できません]
収率：48％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.18-1.38 (2H, m), 1.63-1.94 (5H, m), 3.13-3.30 (2H, m), 3.32 (2H, s), 3.93-4.13 (4H,m), 6.70-6.85 (3H, m), 7.13 (1H, t, J=8.0Hz), 7.49-7.60 (2H, m), 8.21 (1H, s).実施例３６７
【化651】
[この文献は図面を表示できません]
収率：82％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.17-1.42 (2H,m), 1.68-1.96 (5H, m), 3.13-3.30 (2H, m), 3.43(2H, s), 3.95-4.19 (4H, m), 6.81 (1H, d, J=7.5Hz), 7.07 (1H, s), 7.28 (1H, d, J=7.5Hz), 7.49-7.61 (2H, m), 8.21 (1H, s).実施例３６８
【化652】
[この文献は図面を表示できません]
収率：77％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.85-2.00 (2H, m), 2.68-2.81 (2H, m), 2.82-3.03 (4H, m), 3.51 (2H, s), 3.60-3.89 (4H, m), 3.97-4.09 (2H, m), 6.75-6.90 (3H, m), 7.19 (1H, t, J=8.0Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 8.22 (1H, s), 12.26 (1H, br).実施例３６９
【化653】
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収率：78％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.84-1.98 (2H, m), 2.74-2.85 (2H, m), 2.86-3.07 (4H, m), 3.56 (2H, s), 3.60-3.85 (4H, m), 4.06-4.18 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 7.07 (1H, d, J=2.0Hz), 7.33 (1H, d, J=8.0Hz), 7.51-7.57 (2H, m), 8.22 (1H, s), 12.35 (1H, br).実施例３７０
【化654】
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収率：68％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.19-1.39 (2H,m),1.64-1.92(5H,m),3.12-3.27 (2H, m), 3.96-4.08(4H,m),6.80-6.87(1H,m),7.06(1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 7.15 (1H, t, J=8.0Hz), 7.38-7.47 (3H, m), 7.76 (1H, d, J=8.0Hz).実施例３７１
【化655】
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収率：87％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.19-1.40 (2H,m),1.63-1.92(5H,m),3.10-3.27 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.94-4.10 (4H, m), 6.77-6.86 (3H, m), 7.07 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.20 (1H, t, J=7.5Hz), 7.44 (1H, d, J=2.0Hz), 7.76 (1H, d, J=8.5Hz), 12.33 (1H, br).実施例３７２
【化656】
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収率：36％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.20-1.39 (2H, m), 1.63-1.93 (5H, m), 3.12-3.28 (2H, m),3.53 (2H,s),3.95-4.12 (4H, m), 6.78-6.88 (3H, m), 7.13 (1H, dd, J=8.0, 1.0Hz), 7.20 (1H, t, J=7.5Hz), 7.31 (1H, d, J=8.0Hz), 7.39 (1H, dd, J=8.0, 1.0Hz), 12.31 (1H, s).実施例３７３
【化657】
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収率：89％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.19-1.39 (2H, m), 1.65-1.93 (5H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.96-4.09 (4H, m), 6.87-6.94 (1H, m), 7.20 (1H, t, J=8.0Hz), 7.31-7.48 (4H, m), 8.00 (1H, d, J=2.0Hz).実施例３７４
【化658】
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収率：58％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.18-1.37 (2H, m), 1.63-1.91 (5H, m), 3.10-3.26 (4H, m), 3.92-4.07 (4H, m), 6.63-6.84 (3H, m), 7.08 (1H, t, J=8.0Hz), 7.31-7.42 (2H, m), 7.99 (1H, d, J=2.0Hz).実施例３７５
【化659】
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収率：46％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.18-1.36 (2H, m), 1.61-1.90 (5H, m), 2.32 (3H, s), 3.04-3.19 (2H, m), 3.39 (2H, s), 3.91-4.07 (4H, m), 6.72-6.86 (3H, m), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 7.16 (1H, t, J=8.0Hz), 7.31 (1H, d, J=8.5Hz), 7.53 (1H, s).実施例３７６
【化660】
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収率：83％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.18-1.39 (2H,m),1.63-1.92(5H,m),3.07-3.24 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.93-4.09 (4H, m), 6.77-6.78 (3H,m),7.10(1H,td,J=9.0, 2.5Hz), 7.21 (1H, t, J=8.0Hz), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 4.5Hz), 7.69 (1H, dd, J=9.0, 2.5Hz), 12.34 (1H, br).実施例３７７
【化661】
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収率：51％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.18-1.35 (2H, m), 1.63-1.93 (5H, m), 3.09-3.26 (2H, m), 3.52 (2H,s), 3.95-4.13 (4H, m), 6.77-6.90 (3H, m), 7.20 (1H, t, J=8.0Hz), 7.31 (1H,t,J=8.0Hz),7.43 (2H, t, J=8.0Hz), 7.48 (1H, d, J=8.5Hz),7.57 (1H,d,J=8.5Hz), 7.66 (2H,d,J=8.0Hz), 8.07 (1H, s),12.31(1H,br).実施例３７８
【化662】
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収率：77％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.19-1.40 (2H,m),1.64-1.91(5H,m),2.98-3.14 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.86-4.10 (4H, m), 6.78-6.90 (3H, m), 7.16-7.26 (2H, m), 7.31-7.34 (2H, m), 7.44-7.50 (2H, m),7.58 (1H, s), 12.30 (1H, s).実施例３７９
【化663】
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収率：76％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.22-1.41 (2H,m),1.68-1.90(5H,m),2.97-3.13 (2H, m), 3.56(2H,s),3.86-3.99(2H,m), 4.06-4.16 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J=8.0, 1.5Hz), 7.09 (1H, d,J=1.5Hz),7.20(1H, t, J=7.5Hz), 7.31-7.41 (3H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7.58 (1H, s).実施例３８０
【化664】
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収率：69％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.83-1.95 (2H, m), 2.73-2.83 (2H, m), 2.87-3.00 (4H, m), 3.52-3.71 (6H, m), 4.12 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=7.0Hz), 7.08 (1H, s), 7.18 (1H, t, J=7.5Hz), 7.28-7.38 (3H, m), 7.40-7.47 (2H, m), 7.56 (1H, s).実施例３８１
【化665】
[この文献は図面を表示できません]
収率：79％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.20-1.41 (2H, m),1.65-1.93 (5H, m), 3.05 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.90-4.10 (4H, m), 6.76-6.87 (3H, m), 7.16-7.32 (3H, m), 7.38 (2H, t, J=7.5Hz), 7.85 (2H, d, J=7.5Hz), 12.29 (1H, s).実施例３８２
【化666】
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収率：54％, 1H-NMR(CDCl3): 1.88-2.03 (2H, m), 2.73-3.04 (6H, m), 3.30 (2H, s), 3.47-3.84 (4H, m), 3.86-4.02 (2H, m), 6.59 (1H, d, J=8.0Hz), 6.68 (1H, s), 7.07 (1H, d, J=8.0Hz), 7.20 (1H, d, J=11.5Hz), 7.68 (1H, d, J=7.0Hz).実施例３８３
【化667】
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収率12％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ2.25 (3H, s), 2.45-2.55 (4H, m), 3.44 (2H, s), 3.50-3.60 (4H, m), 4.47 (2H, s), 6.59 (1H, s), 6.65 (1H, s),7.00(1H,s),7.28(1H,dd, J=8.5, 2Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.90 (1H, d, J=2Hz).実施例３８４
【化668】
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収率68％, 1H-NMR(CDCl3); δ1.60 (6H, s), 2.23 (3H, s), 2.65 (4H, t, J=5Hz), 3.57 (2H, s),3.62(4H, t, J=5Hz), 6.19 (1H, brs), 6.70-6.88 (3H, m), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2Hz).実施例３８５
【化669】
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収率64％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ2.24 (3H, s), 2.51 (4H, t, J=5.5Hz), 3.43 (2H, s), 3.62 (4H,t,J=5.5Hz),4.10(2H,s),6.53(1H,s), 6.61 (1H,s),6.64(1H,s),7.57 (2H, s), 8.24 (1H, s).実施例３８６
【化670】
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収率96％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.89-1.97 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=4.2Hz), 2.74-2.77 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.68-3.70 (4H, m), 4.56 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.65 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.26 (1H, dd, J=9.0, 2.1Hz), 7.39 (1H, d, J=8.7Hz), 7.86 (1H, d, J=2.4Hz). 実施例３８７
【化671】
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収率98％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.85-2.00 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.55-2.65 (2H, m), 2.70-2.83 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.55-3.85 (4H, m), 4.14 (2H, s), 6.52 (1H, s), 6.58-6.65 (2H, m), 7.55 (2H, s), 8.22 (1H, s).実施例３８８
【化672】
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収率59％, 1H-NMR(CD3OD): δ2.29 (3H, s), 2.60 (4H, t, J=5.0Hz), 3.46-3.57 (6H, m), 4.36 (2H, s), 6.69 (1H, s), 6.75 (2H, s), 7.21 (1H, t, J=7.5Hz), 7.33 (2H, t, J=7.5Hz), 7.41 (1H, s), 7.45 (2H, d, J=7.5Hz).実施例３８９
【化673】
[この文献は図面を表示できません]
収率67％, 1H-NMR(CD3OD): δ1.98-2.12 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.70-2.81 (2H, m), 2.84-2.94 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.67-3.93 (4H, m), 4.39 (2H, s), 6.67 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.27 (1H, d, J=12.0Hz), 7.96 (1H, d, J=7.0Hz).実施例３９０
【化674】
[この文献は図面を表示できません]
収率97％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.15 (3H, d, J=6Hz), 2.18-2.33 (1H, m), 2.58-2.70 (1H, m), 2.70-2.83 (1H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.35-3.50 (1H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 3.83 (1H, d, J=11Hz), 3.93 (1H, d, J=14Hz), 4.65 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=8Hz), 6.90-6.95 (2H, m), 7.24 (1H, t, J=8Hz), 7.56 (2H, s), 8.24 (1H, s), 13.0 (1H, brs).実施例３９１
【化675】
[この文献は図面を表示できません]
収率86％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.13 (3H, d, J=6Hz), 2.17 (3H, s), 2.20-2.30 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.68-2.80 (1H, m), 3.15-3.50 (3H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.82 (1H, d, J=9Hz), 3.88 (1H, d, J=13.5Hz), 4.68 (2H, s), 6.80 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=7.5Hz), 7.09 (1H, d, J=7.5Hz), 7.56 (2H, s), 8.23 (1H, s), 12.30 (1H, brs).実施例３９２
【化676】
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収率86％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.14 (3H, d, J=6Hz), 2.20-2.25 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.55-2.65 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 3.10-3.50 (3H, m), 3.70-3.82 (3H, m), 4.63 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.70 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.55-7.59 (2H, m), 8.24 (1H, s), 12.9 (1H, brs).実施例３９３
【化677】
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収率73％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.03 (6H, d, J=6Hz), 2.25 (3H, s), 2.60-2.80 (2H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.71 (2H, s), 3.80-3.85 (2H, m), 4.61 (2H, s), 6.55 (1H, s), 6.76 (2H, s), 7.28 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.90 (1H, d, J=2Hz), 12.95 (1H, s).実施例３９４
【化678】
[この文献は図面を表示できません]
収率82％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.04 (6H, d, J=6Hz), 2.25 (3H, s), 2.70-2.80 (2H, m), 2.95-3.15 (2H, m), 3.71 (2H, s), 3.80-3.95 (2H, m), 4.61 (2H, s), 6.55 (1H, s), 6.76 (2H, s), 7.57 (2H, s), 8.24 (1H, s), 12.94 (1H, brs).実施例３９５
【化679】
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収率72％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.31 (3H, d, J=6.5Hz), 2.02-2.24 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.70 (1H, d, J=11Hz), 2.88 (1H, d, J=12Hz), 3.20-3.35 (1H, m), 3.37 (1H, d, J=13.5Hz), 3.51 (1H, d, J=13.5Hz), 3.77 (1H, d, J=13Hz), 4.10-4.25 (1H, m), 4.60 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.70 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.26 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz), 7.88 (1H, d, J=2Hz), 13.00 (1H, brs).実施例３９６
【化680】
[この文献は図面を表示できません]
収率76％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.34 (3H, d, J=6.5Hz), 2.06-2.30 (5H, m), 2.73 (1H, d, J=10.5Hz), 2.90 (1H, d, J=10.5Hz), 3.30-3.56 (3H, m), 3.84 (1H, d, J=11.5Hz), 4.19-4.32 (1H, m), 4.38 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.56 (2H, s), 8.24 (1H, s).実施例３９７
【化681】
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収率82％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.97 (3H, t, J=7.5Hz), 1.62-1.85 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.80-3.00 (3H, m), 3.55 (1H, d, J=13Hz), 3.65-3.77 (1H, m), 3.77-3.90 (3H, m), 4.23 (1H, d, J=13Hz), 4.65 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s).実施例３９８
【化682】
[この文献は図面を表示できません]
収率92％, 1H-NMR(CDCl3): δ2.27 (3H, s), 2.27-2.40 (1H, m), 2.90 (1H, d, J=13.5Hz), 3.06 (1H, d, J=11.5Hz), 3.32-3.55 (3H, m), 3.80 (1H, d, J=13.5Hz), 3.95-4.10 (2H, m), 5.30 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.30-7.45 (3H, m), 7.45-7.60 (4H, m), 7.82 (1H, s).実施例３９９
【化683】
[この文献は図面を表示できません]
収率81％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.32 (3 H, d, J = 6.6 Hz), 2.26 (3 H, s), 2.76 (1 H, s), 2.93-3.02 (2 H, m), 3.37 (1 H, d, J = 12.9 Hz), 3.49-3.56 (1 H, m), 3.70 (2 H s), 3.87 (1 H, d, J = 10.8 Hz), 4.25 (1 H, d, J = 12.9 Hz), 4.63 (2 H, s), 6.62 (1 H, s), 6.77 (1 H, s), 6.99 (1 H, s), 7.24 (1 H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 2.1 Hz)実施例４００
【化684】
[この文献は図面を表示できません]
収率80％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.33 (3 H, d, J = 6.0 Hz), 2.27 (3 H, s), 2.76 (1 H, br), 2.93-3.02 (2 H, m), 3.38 (1 H, d, J = 12.6 Hz), 3.49-3.56 (1 H, m), 3.71 (2 H, s), 3.87 (1 H, d, J = 11.1 Hz), 4.25 (1 H, d, J = 12.6 Hz), 4.63 (2 H, s), 6.62 (1 H, s), 6.77 (1 H, s), 6.99 (1 H, s), 7.24 (1 H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 1.8 Hz)実施例４０１
【化685】
[この文献は図面を表示できません]
収率88％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.41 (3H, d, J=6.5Hz), 2.29 (3H, s), 2.35 (1H, td, J=12, 3.5Hz), 2.48 (1H, dd, J=12, 4Hz), 2.91 (1H, d, J=12Hz), 3.26 (1H, d, J=11.5Hz), 3.52 (1H, d, J=13Hz), 3.54-3.65 (1H, m), 3.80 (1H, d, J=13Hz), 3.89 (1H, d, J=13Hz), 4.25-4.36 (1H, m), 4.62 (2H, s), 6.69 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.83 (1H, s).実施例４０２
【化686】
[この文献は図面を表示できません]
収率94％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.96 (3H, t, J=7Hz), 1.60-1.86 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.75-2.86 (1H, m), 2.87-3.00 (1H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.51 (1H, d, J=13Hz), 3.65-3.80 (1H, m), 3.80-3.93 (3H, m), 4.28 (1H, d, J=13Hz), 4.63 (1H, d, J=16.5Hz), 4.71 (1H, d, J=16.5Hz) 6.63 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s).実施例４０３
【化687】
[この文献は図面を表示できません]
収率86％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.96 (3H, t, J=7.5Hz), 1.62-1.86 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.76-2.88 (1H, m), 2.89-3.00 (1H, m), 3.01-3.13 (1H, m), 3.52 (1H, d, J=13Hz), 3.65-3.93 (4H, m), 4.30 (1H, d, J=13Hz), 4.63 (1H, d, J=16.5Hz), 4.72 (1H, d, J=16.5Hz), 6.63 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.49-7.60 (2H, m), 7.84 (1H, s).実施例４０４
【化688】
[この文献は図面を表示できません]
収率68％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ0.89 (3H, t, J=7.0Hz), 1.22-1.69 (4H, m), 2.22-2.37 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.49-2.62 (1H, m), 2.68-2.82 (1H, m), 3.28 (1H, d, J=13.5Hz), 3.38-3.68 (3H, m), 3.69-3.80 (1H, m), 3.83 (1H, d, J=13.5Hz), 4.28 (2H, s), 6.53 (1H, s), 6.64 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 8.22 (1H, s).実施例４０５
【化689】
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収率87％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.90 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.19-1.28 (1 H, m), 1.45-1.52 (1 H, m), 1.65 (2 H, br), 2.78 (3 H, s), 2.93 (2 H, br), 3.05 (1 H, br), 3.52 (1 H, d, J = 12.6 Hz), 3.67-3.74 (1 H, m), 3.81-3.91 (3 H, m), 4.30 (1 H, d), 4.66 (2 H, q, J = 11.1 Hz), 6.62 (1 H, s), 6.81 (1 H, s), 7.03 (1 H, s), 7.52-7.61 (2 H, m), 7.84 (1 H, s)実施例４０６
【化690】
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収率82％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ0.88 (3H, t, J=6.5Hz), 1.18-1.70 (6H, m), 2.23 (3H, s), 2.24-2.37 (1H, m), 2.48-2.60 (1H, m), 2.67-2.80 (1H, m), 3.27 (1H, d, J=13.5Hz), 3.36-3.82 (4H, m), 3.83 (1H, d, J=13.5Hz), 4.31 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.65 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=9.0Hz), 7.56 (1H, d, J=9.0Hz), 8.22 (1H, s).実施例４０７
【化691】
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収率70％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ0.88 (6H, t, J=6.5Hz), 1.21-1.35 (1H, m), 1.45-1.58 (1H, m), 1.58-1.73 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.32-2.43 (1H, m), 2.59-2.80 (2H, m), 3.35 (1H, d, J=13.5Hz), 3.37-3.45 (1H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 3.60-3.71 (1H, m), 3.77 (1H, d, J=13.5Hz), 4.19 (2H, s), 6.51 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz), 7.88 (1H, d, J=2Hz).実施例４０８
【化692】
[この文献は図面を表示できません]
収率77％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ0.87 (3H, d, J=6.5Hz), 0.89 (3H, d, J=6.5Hz), 1.21-1.36 (1H, m), 1.43-1.57 (1H, m), 1.58-1.73 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.30-2.43 (1H, m), 2.60-2.79 (2H, m), 3.34 (1H, d, J=13.5Hz), 3.35-3.72 (4H, m), 3.77 (1H, d, J=13.5Hz), 4.25 (2H, s), 6.53 (1H, s), 6.64 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz), 7.88 (1H, d, J=2.0Hz).実施例４０９
【化693】
[この文献は図面を表示できません]
収率76％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.77 (3H, d, J=6.5Hz), 0.92 (3H, d, J=6.5Hz), 1.40-1.75 (3H, m), 2.25 (3H, s), 2.80-3.05 (3H, m), 3.46 (1H, d, J=13Hz), 3.60-3.95 (4H, m), 4.22 (1H, d, J=13Hz), 4.56 (1H, d, J=16Hz), 4.65 (1H, d, J=16Hz), 6.63 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.59 (1H, d, J=8.5Hz), 7.83 (1H, s).実施例４１０
【化694】
[この文献は図面を表示できません]
収率79％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.33 (3H, d, J=6.5Hz), 2.28 (3H, s), 2.70-2.83 (1H, m), 2.92-3.08 (2H, m), 3.38 (1H, d, J=13Hz), 3.54-3.65 (1H, m), 3.70-3.82 (2H, m), 3.87-3.97 (1H, m), 4.25 (1H, d, J=13Hz), 4.60 (1H, d, J=16.5Hz), 4.67 (1H, d, J=16.5Hz), 6.64 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=11.5Hz), 7.74 (1H, d, J=7Hz).実施例４１１
【化695】
[この文献は図面を表示できません]
収率93％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.92 (3H, t, J=7.0Hz), 1.42-1.74 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.27-2.57 (2H, m), 2.62-2.82 (1H, m), 3.08-3.24 (1H, m), 3.35-3.77 (4H, m), 3.80-3.97 (1H, m), 4.37 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.20 (1H, d, J=11.5Hz), 7.66 (1H, d, J=7.0Hz).実施例４１２
【化696】
[この文献は図面を表示できません]
収率80％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.18 (6H, d, J=6.0Hz), 2.25 (3H, s), 2.78-2.94 (2H, m), 3.13-3.29 (2H, m), 3.78-3.94 (4H, m), 4.54 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.24 (1H, d, J=11.5Hz), 7.72 (1H, d, J=7.0Hz).実施例４１３
【化697】
[この文献は図面を表示できません]
収率82％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ3.52 (2H, s), 3.57 (8H, s), 4.65 (2H, s), 6.87 (2H, s), 6.98(1H,s), 7.29 (1H,d,J = 8.7,2.4 Hz), 7.42 (1H,dd,J = 8.7 Hz),7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz)実施例４１４
【化698】
[この文献は図面を表示できません]
収率83％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ2.40-2.55 (4H, m), 3.46 (2H, s), 3.53-3.56 (4H, m), 4.55 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz).実施例４１５
【化699】
[この文献は図面を表示できません]
収率51％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ2.16 (3H, s), 2.40-2.55 (4H, m), 3.47 (2H, s), 3.50-3.60 (4H, m), 4.67 (2H, s), 6.75-6.85 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=7.5Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.5, 1Hz), 7.41 (1H, d, J=8Hz), 7.88 (1H, d, J=2Hz), 12.9 (1H, brs).実施例４１６
【化700】
[この文献は図面を表示できません]
収率92％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ2.19 (3H, s), 2.50-2.55 (4H, m), 3.52 (4H, s), 3.55-3.58 (4H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, s), 7.28 (1H, dd, 8.7, 1.5Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.5 Hz).実施例４１７
【化701】
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収率91％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.90 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.58 (2H, m), 2.73 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.65-3.70 (4H, m), 4.49 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 705 (1H,s), 7.26 (1H, dd, J=8.7, 2.1Hz),7.40(1H,d,J =8.7Hz),7.88(1H,d,J = 2.1Hz).実施例４１８
【化702】
[この文献は図面を表示できません]
収率28％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.33 (6H, d, J=6.0Hz), 2.27 (3H, s), 2.87-3.04 (2H, m), 3.12-3.29 (2H, m), 4.02 (2H, s), 4.30 (2H, d, J=13.0Hz), 4.59 (2H, s), 6.70 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.35-7.44 (1H, m), 7.52-7.61 (1H, m), 7.65 (1H, d, J=7.0Hz), 7.86 (1H, d, J=7.0Hz), 8.51 (1H, s).実施例４１９
【化703】
[この文献は図面を表示できません]
収率37％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.37 (3H, d, J=6.5Hz), 2.26 (3H, s), 2.84-3.23 (3H, m), 3.45 (1H, d, J=13.0Hz), 3.71-4.14 (4H, m), 4.34 (1H, d, J=13.0Hz), 4.62 (1H, d, J=16.0Hz), 4.69 (1H, d, J=16.0Hz), 6.60 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.37-7.47 (1H, m), 7.53-7.63 (1H, m), 7.67 (1H, d, J=8.0Hz), 7.89 (1H, d, J=8.0Hz), 8.52 (1H, s).実施例４２０
【化704】
[この文献は図面を表示できません]
収率55％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.24 (6H, d, J=6.0Hz), 2.20 (3H, s), 2.77-2.92 (2H, m), 3.03-3.18 (2H, m), 3.89 (2H, s), 4.23 (2H, d, J=11.5Hz), 4.48 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J=9.0, 2.0Hz), 7.54 (1H, d, J=9.0Hz), 7.81 (1H, d, J=2.0Hz), 8.47 (1H, s).実施例４２１
【化705】
[この文献は図面を表示できません]
収率60％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.32 (6H, d, J=6.0Hz), 2.27 (3H, s), 2.85-3.00 (2H, m), 3.16-3.30 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.29-4.41 (2H, m), 4.60 (2H, s), 6.67 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.65-7.75 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.57 (1H, s).実施例４２２
【化706】
[この文献は図面を表示できません]
収率46％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ3.53 (2H, s), 3.54-3.74 (8H, m), 4.87 (2H, s), 6.79-6.90 (3H, m), 7.22 (1H, t, J=7.5Hz), 7.32 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.46 (1H, d, J=8.5Hz), 7.94 (1H, d, J=2.0Hz), 12.31 (1H, br).実施例４２３
【化707】
[この文献は図面を表示できません]
収率21％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ2.45-2.55 (4H, m), 3.33 (2H, s), 3.55-3.60 (4H, m), 6.50-6.60 (1H, m), 7.15-7.20 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.92 (1H, d, J=2.5Hz).実施例４２４
【化708】
[この文献は図面を表示できません]
収率76％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ2.58 (4H, s), 3.35 (2H, s), 3.59 (2H, s), 3.81 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=3.6Hz), 7.29 (1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 7.43 (1H, d, J=8.4Hz), 7.60 (1H, d, J=3.3Hz), 7.91 (1H, d, J=2.1Hz), 12.99 (1H, brs).実施例４２５
【化709】
[この文献は図面を表示できません]
収率76％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.25 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.20 (2H, m), 4.45 (2H, brs), 7.33 (1H, dd, J=8.4,1.8Hz), 7.49 (1H, d, J=8.7Hz), 7.69-7.71 (2H, m), 7.98 (1H, d, J=1.8Hz), 8.02 (2H, d, J=8.1Hz).実施例４２６
【化710】
[この文献は図面を表示できません]
収率81％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ2.45-2.50 (4H, m), 3.45-3.60 (8H, m), 7.15-7.35 (5H, m), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.91 (1H, d, J=2Hz), 12.31 (1H, brs).実施例４２７
【化711】
[この文献は図面を表示できません]
収率94％, 1H-NMR(DMS-d6): δ2.50-2.55 (4H, m), 3.52 (4H, s), 3.57 (4H, s), 7.17 (1H, s), 7.24 (2H, s), 7.29 (1H, dd, J=2.1, 8.4Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.1 Hz)実施例４２８
【化712】
[この文献は図面を表示できません]
収率86％, 1H-NMR(DMS-d6): δ1.92 (2H, s), 2.61 (2H, s), 2.77 (2H, s), 3.53 (2H, s), 3.61 (2H, s), 3.60-3.65 (4H, m), 7.15 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.26 (1H, dd, J = 8.4, 2.1Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.1Hz).実施例４２９
【化713】
[この文献は図面を表示できません]
収率18％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.85-2.00 (2H, m), 2.57-2.68 (2H, m), 2.74-2.85 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.61 (2H, s), 3.62-3.85 (4H, m), 7.09-7.31 (4H, m), 7.52-7.58 (2H, m), 8.22 (1H, s).実施例４３０
【化714】
[この文献は図面を表示できません]
収率95％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.05 (6H, d, J=6.5Hz), 2.65-2.80 (2H, m), 3.04-3.15 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.79 (2H, s), 3.83-3.95 (2H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.20-7.30 (3H, m), 7.57 (2H, s), 8.24 (1H, s), 12.27 (1H, brs).実施例４３１
【化715】
[この文献は図面を表示できません]
収率61％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.08 (6H, d, J=6.5Hz), 2.74-2.86 (2H, m), 3.08 (1H, d, J=13Hz), 3.12 (1H, d, J=13Hz), 3.62 (2H, s), 3.78 (2H, s), 3.86-3.95 (2H, m), 7.16-7.18 (2H, m), 7.34 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s).実施例４３２
【化716】
[この文献は図面を表示できません]
収率87％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.01 (3H, d, J=6.5Hz), 1.33 (3H, d, J=6.5Hz), 2.25-2.35 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.08-3.20 (1H, m), 3.49 (1H, d, J=14Hz), 3.56 (2H, s), 3.63-3.75 (3H, m), 4.23-4.35 (1H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.20-7.35 (3H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 8.21 (1H, s), 12.23 (1H, brs).実施例４３３
【化717】
[この文献は図面を表示できません]
収率87％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.33 (3H, d, J=6.5Hz), 2.10-2.30 (2H, m), 2.72 (1H, d, J=11.5Hz), 2.94 (1H, d, J=12Hz), 3.35-3.50 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.60 (1H, d, J=13.5Hz), 3.75-3.90 (1H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 7.15-7.32 (4H, m), 7.56 (2H, s), 8.22 (1H, s), 12.28 (1H, brs).実施例４３４
【化718】
[この文献は図面を表示できません]
収率82％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.16 (3H, d, J=6Hz), 2.15-2.35 (1H, m), 2.55-2.68 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.35-3.50 (1H, m), 3.56 (2H, s), 3.70-3.80 (1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.97 (1H, d, J=13.5Hz), 7.10-7.35 (4H, m), 7.56 (2H, s), 8.23 (1H, s), 12.29 (1H, brs).実施例４３５
【化719】
[この文献は図面を表示できません]
収率98％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.00 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.59-1.69 (1 H, m), 1.73-1.80 (1 H, m), 2.37-2.45 (1 H, m), 2.54-2.59 (1 H, m), 2.80-2.86 (1 H, m), 3.34-3.54 (3 H, m), 3.59-3.63 (1 H, m), 3.63 (2 H, s), 3.79 (1 H, dd, J = 2.7, 13.2 Hz), 4.04 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 7.20-7.29 (5 H, m), 7.42 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 2.1 Hz)実施例４３６
【化720】
[この文献は図面を表示できません]
収率96％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.92 (6 H, dd, J = 6.3, 16.2 Hz), 1.38-1.47 (1 H, m), 1.51-1.59 (1 H, m), 1.64-1.75 (1 H, m), 2.43-2.51 (1 H, m), 2.71-2.76 (1 H, m), 2.79-2.87 (1 H, m), 3.40 (2 H, dt, J = 3.0, 13.2 Hz), 3.57-3.64 (2 H, m), 3.63 (2 H, s), 3.76 (1 H, dd, J = 3.0, 12.9 Hz), 3.99 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 7.21-7.31 (5 H, m), 7.43 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 2.4 Hz)実施例４３７
【化721】
[この文献は図面を表示できません]
収率89％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.25 (3 H, d, J = 6.0 Hz), 2.30-2.38 (1 H, m), 2.68-2.74 (1 H, m), 2.83 (1 H, dt, J = 3.9, 12.0 Hz), 3.18-3.28 (2 H, m), 3.39-3.49 (1 H, m), 3.63 (2 H, s), 3.63-3.70 (1 H, m), 3.86 (1 H, dd, J = 2.4, 12.0 Hz), 4.10 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 7.19-7.30 (5 H, m), 7.43 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 2.4 Hz)実施例４３８
【化722】
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収率91％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.30 (3 H, d, J = 6.0 Hz), 2.40 (1 H, t, J = 9.6 Hz), 2.78 (1 H, br), 2.88 (1 H, br), 3.33 (2 H, d, J = 12.6 Hz), 3.48-3.54 (1 H, m), 3.64 (2 H, s), 3.72 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 3.89 (1 H, d, J = 10.2 Hz), 4.16 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 7.22-7.33 (5 H, m), 7.43 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 2.1 Hz)実施例４３９
【化723】
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収率96％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.26 (3H, d, J=6Hz), 2.25-2.40 (4H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 3.20 (1H, d, J=13Hz), 3.25-3.30 (1H, m), 3.45-3.53 (1H, m), 3.61 (2H, s), 3.68-3.80 (1H, m), 3.84-3.95 (1H, m), 4.07 (1H, d, J=13Hz), 7.03 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.53 (1H, d, J=8.5Hz), 7.83 (1H, s)実施例４４０
【化724】
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収率67％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.31 (3H, d, J=6.5Hz), 2.03-2.25 (2H, m), 2.70 (1H, d, J=11.5Hz), 2.91 (1H, d, J=12Hz), 3.35-3.43 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.56-3.65 (1H, m), 3.79 (1H, d, J=11Hz), 4.15-4.25 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=7Hz), 7.20-7.33 (4H, m), 7.41 (1H, d, J=8.5Hz), 7.89 (1H, d, J=1.5Hz), 12.30 (1H, brs).実施例４４１
【化725】
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収率86％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.37 (3H, d, J=7.0Hz), 2.23 (1H, td, J=11.0, 3.5Hz), 2.31 (1H, dd, J=11.0, 3.5Hz), 2.71 (1H, d, J=11.0Hz), 2.91 (1H, d, J=11.0Hz), 3.44 (1H, d, J=13.5Hz), 3.47 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.60 (1H, d, J=11.0Hz), 3.64 (2H, s), 3.83 (1H, d, J=12.5Hz), 4.09-4.21 (1H, m), 7.14-7.33 (5H, m), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.53 (1H, d, J=2.0Hz).実施例４４２
【化726】
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収率94％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.37 (3H, d, J=6.5Hz), 2.23 (1H, td, J=11.5, 3.5Hz), 2.25-2.30 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.71 (1H, d, J=11.5Hz), 2.91 (1H, d, J=11Hz), 3.39 (1H, d, J=13.5Hz), 3.45-3.54 (1H, m), 3.55 (1H, d, J=13.5Hz), 3.60 (2H, s), 3.83 (1H, d, J=11.5Hz), 4.10-4.20 (1H, m), 7.01 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2Hz).実施例４４３
【化727】
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収率82％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.37 (3H, d, J=6.5Hz), 2.13-2.36 (5H, m), 2.70 (1H, d, J=11.5Hz), 2.89 (1H, d, J=11.5Hz), 3.32-3.62 (5H, m), 3.76-3.87 (1H, m), 4.07-4.22 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.53 (1H, d, J=2.0Hz).実施例４４４
【化728】
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収率87％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.33 (3H, d, J=6.5Hz), 2.10-2.30 (2H, m), 2.72 (1H, d, J=11.5Hz), 2.93 (1H, d, J=11.5Hz), 3.30-3.50 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.59 (1H, d, J=13.5Hz), 3.86 (1H, d, J=12.5Hz), 4.20-4.30 (1H, m), 7.10-7.35 (4H, m), 7.56 (2H, s), 8.24 (1H, s), 12.43 (1H, brs).実施例４４５
【化729】
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収率96％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.34 (3H, d, J=6.5Hz), 2.14 (1H, td, J=11.5, 3.5Hz), 2.25 (1H, dd, J=11.5, 3.5Hz), 2.66 (1H, d, J=11.5Hz), 2.83 (1H, d, J=11.5Hz), 3.37 (1H, d,J=13.5Hz), 3.38-3.55 (4H, m), 3.82 (1H, d, J=11.5Hz), 4.08-4.22 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.14-7.23 (3H, m), 7.45-7.56 (2H, m), 7.81 (1H, s).実施例４４６
【化730】
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収率98％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.39 (3H, d, J=6.5Hz), 2.23 (1H, td, J=12, 3.5Hz), 2.25-2.31 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.73 (1H, d, J=11.5Hz), 2.92 (1H, d, J=12Hz), 3.41 (1H, d, J=13Hz), 3.45-3.55 (1H, m), 3.56 (1H, d, J=13Hz), 3.59 (2H, s), 3.88 (1H, d, J=12Hz), 4.17-4.28 (1H, m), 7.01 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.5Hz), 7.83 (1H, s).実施例４４７
【化731】
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収率72％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.39 (3H, d, J=6.5Hz), 2.13-2.34 (5H, m), 2.71 (1H, d, J=11.5Hz), 2.90 (1H, d, J=11.5Hz), 3.39 (1H, d, J=13.0Hz), 3.43-3.60 (4H, m), 3.87 (1H, d, J=12.5Hz), 4.13-4.26 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.05 (2H, s), 7.46-7.58 (2H, m), 7.83 (1H, s).実施例４４８
【化732】
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収率90％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.40 (3H, d, J=6.5Hz), 2.26 (1H, td, J=12, 3.5Hz), 2.35 (1H, dd, J=11.5, 3.5Hz), 2.72 (1H, d, J=11.5Hz), 2.91 (1H, d, J=12Hz), 3.43 (1H, d, J=13.5Hz), 3.52 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.57 (1H, d, J=13.5Hz), 3.64 (2H, s), 3.85-3.95 (1H, m), 4.19-4.30 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s). 実施例４４９
【化733】
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収率68％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.85 (3H, t, J=7.5Hz), 1.82-1.99 (2H, m), 2.17-2.29 (2H, m), 2.78-2.92 (2H, m), 3.37-3.51 (1H, m), 3.42 (1H, d, J=13.0Hz), 3.59 (1H, d, J=13.0Hz), 3.65 (2H, s), 3.76-3.87 (1H, m), 3.93-4.04 (1H, m), 7.16-7.34 (5H, m), 7.39 (1H, d, J=8.5Hz), 7.52 (1H, d, J=2.0Hz).実施例４５０
【化734】
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収率95％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ0.79 (3H, t, J=7.5Hz), 1.72-1.95 (2H, m), 2.07-2.20 (2H, m), 2.81 (1H, d, J=11Hz), 2.89 (1H, d, J=11Hz), 3.25-3.39 (2H, m), 3.40 (1H, d, J=13.5Hz), 3.55 (2H, s), 3.59 (1H, d, J=13.5Hz), 3.80-3.95 (1H, m), 7.13-7.34 (5H, m), 7.38 (1H, d, J=8.5Hz), 7.87 (1H, d, J=2Hz), 12.45 (1H, brs).実施例４５１
【化735】
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収率96％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.86 (3H, t, J=7.5Hz), 1.80-2.00 (2H, m), 2.16-2.29 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.79-2.94 (2H, m), 3.38 (1H, d, J=13.5Hz), 3.50 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.57 (1H, d, J=13.5Hz), 3.61 (2H, s), 3.75-3.87 (1H, m), 3.93-4.03 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.39 (1H, d, J=8.5Hz), 7.52 (1H, d, J=2Hz).実施例４５２
【化736】
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収率77％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ0.80 (3H, t, J=7.5Hz), 1.67-1.97 (2H, m), 2.03-2.19 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.81 (1H, d, J=11.5Hz), 2.89 (1H, d, J=11.0Hz), 3.27-3.44 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.55 (1H, d, J=13.5Hz), 3.81-3.95 (2H, m), 6.96 (1H, s), 7.02 (2H, s), 7.26 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.38 (1H, d, J=8.5Hz), 7.87 (1H, d, J=2.0Hz).実施例４５３
【化737】
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収率96％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ0.80 (3H, t, J=7.5Hz), 1.76-1.96 (2H, m), 2.09-2.20 (2H, m), 2.82 (1H, d, J=11.5Hz), 2.89 (1H, d, J=11.5Hz), 3.30-3.42 (2H, m), 3.43 (1H, d, J=13.5Hz), 3.56 (2H, s), 3.60 (1H, d, J=13.5Hz), 3.88-4.00 (1H, m), 7.12-7.32 (4H, m), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 8.21 (1H, s), 12.3 (1H, brs).実施例４５４
【化738】
[この文献は図面を表示できません]
収率89％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.87 (3H, t, J=7.5Hz), 1.85-2.00 (2H, m), 2.23 (2H, td, J=12.5, 3.5Hz), 2.34 (3H, s), 2.81-2.96 (2H, m), 3.38 (1H, d, J=13.5Hz), 3.49 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.58 (1H, d, J=13.5Hz), 3.62 (2H, s), 3.80-3.95 (1H, m), 3.97-4.10 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.46-7.50 (2H, m), 7.81 (1H, s).実施例４５５
【化739】
[この文献は図面を表示できません]
収率89％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.93 (2H, quant, J=7.5Hz), 2.19-2.32 (2H, m), 2.78-2.93 (2H, m), 3.40 (1H, d, J=13.5Hz), 3.49 (1H, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.57 (1H, d, J=13.5Hz), 3.64 (2H, s), 3.84-3.95 (1H, m), 3.96-4.10 (1H, m), 7.16 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.45-7.57 (2H, m), 7.82 (1H, s).実施例４５６
【化740】
[この文献は図面を表示できません]
収率93％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.86 (3H, t, J=7.5Hz), 1.92 (2H, quant, J=7.5Hz), 2.15-2.31 (2H, m), 2.80-2.96 (2H, m), 3.42 (1H, d, J=13Hz), 3.48 (1H, td, J=12.5, 3Hz), 3.61 (1H, d, J=13Hz), 3.66 (2H, s), 3.80-3.95 (1H, m), 3.96-4.10 (1H, m), 7.15-7.33 (4H, m), 7.49 (1H, d, J=8.5Hz), 7.50 (1H, d, J=8.5Hz) 7.81 (1H, s).実施例４５７
【化741】
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収率96％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.87 (3H, t, J=7.5Hz), 1.85-2.00 (2H, m), 2.15-2.28 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.80-2.95 (2H, m), 3.39 (1H, d, J=13Hz), 3.51 (1H, td, J=13, 3.5Hz), 3.58 (1H, d, J=13Hz), 3.62 (2H, s), 3.80-3.95 (1H, m), 3.96-4.10 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=8.5Hz), 7.53 (1H, d, J=8.5Hz) 7.81 (1H, s).実施例４５８
【化742】
[この文献は図面を表示できません]
収率98％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.87 (3H, t, J=7.5Hz), 1.11-1.28 (2H, m), 1.68-1.88 (2H, m), 2.20-2.18 (2H, m), 2.64-2.79 (2H, m), 3.23-3.48 (5H, m), 3.74-3.96 (2H, m), 6.98-7.23 (5H, m), 7.35 (1H, d, J=8.5Hz), 7.49 (1H, d, J=2.0Hz).実施例４５９
【化743】
[この文献は図面を表示できません]
収率98％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.91 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.19-1.29 (2 H, m), 1.77-1.94 (2 H, m), 2.18-2.28 (2 H, m), 2.81(1 H, d, J = 11.1 Hz), 2.89 (1 H, d, J = 11.1 Hz), 3.40-3.47 (2 H, m), 3.61 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 3.66 (2 H, s), 3.90 (1 H, s), 3.99 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 7.20-7.31 (5 H, m), 7.39 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 2.1Hz)実施例４６０
【化744】
[この文献は図面を表示できません]
収率69％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.92 (3H, t, J=7.0Hz), 1.16-1.34 (2H, m), 1.68-2.00 (2H, m), 2.12-2.27 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.79 (1H, d, J=11.5Hz), 2.86 (1H, d, J=11.5Hz), 3.35 (1H, d, J=13.5Hz), 3.39-3.62 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.82-4.03 (2H, m), 6.99 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.39 (1H, d, J=8.5Hz), 7.52 (1H, d, J=2.0Hz).実施例４６１
【化745】
[この文献は図面を表示できません]
収率91％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.92 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.30 (2 H, m), 1.75-1.84 (1 H, m), 1.87-1.97 (1 H, m), 2.18-2.28 (2 H, m), 2.34 (3 H, s), 2.86 (2 H, dd, J = 11.1 Hz), 3.37 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 3.48 (1 H, dt, J = 3.3, 12.6 Hz), 3.61 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.62 (2 H, s), 3.90 (1 H, s), 3.99 (1 H, d, J = 11.1 Hz), 7.02 (1H, s), 7.07 (2 H, s), 7.22 (1 H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 2.1 Hz)実施例４６２
【化746】
[この文献は図面を表示できません]
収率70％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.92 (3H, t, J=7.0Hz), 1.18-1.35 (2H, m), 1.75-1.98 (2H, m), 2.15-2.29 (2H, m), 2.81 (1H, d, J=11.5Hz), 2.88 (1H, d, J=11.5Hz), 3.41 (1H, d, J=13.0Hz), 3.48 (1H, td, J=12.5, 3.0Hz), 3.58 (1H, d, J=13.0Hz), 3.62 (2H, s), 3.89-4.09 (2H, m), 7.14-7.32 (4H, m), 7.49 (1H, d, J=8.5Hz), 7.53 (1H, d, J=8.5Hz), 7.81 (1H, s).実施例４６３
【化747】
[この文献は図面を表示できません]
収率81％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.92 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.21-1.31 (2 H, m), 1.80-1.94 (2 H, m), 2.20-2.29 (2 H, m), 2.82 (1 H, d, J = 11.4 Hz), 2.91 (1 H, d, J = 11.1 Hz), 3.43 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 3.50 (1 H, dt, J = 3.0, 12.6 Hz), 3.61 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 3.67 (2 H, s), 3.99 (1 H, d, J = 14.1 Hz), 4.06 (1 H, s), 7.20-7.34 (4 H, m), 7.52 (2 H, s), 7.82 (1 H, s)実施例４６４
【化748】
[この文献は図面を表示できません]
収率81％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.86 (3H, t, J=7.5Hz), 1.14-1.38 (4H, m), 1.74-1.99 (2H, m), 2.16-2.30 (2H, m), 2.81 (1H, d, J=11.5Hz), 2.89 (1H, d, J=11.5Hz), 3.42 (1H, d, J=13Hz), 3.46 (1H, td, J=13.5, 3.5Hz), 3.60 (1H, d, J=13Hz), 3.66 (2H, s), 3.80-3.93 (1H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 7.15-7.35 (5H, m), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz), 7.52 (1H, d, J=2.5Hz).実施例４６５
【化749】
[この文献は図面を表示できません]
収率91％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.86 (3H, t, J=7.5Hz), 1.13-1.40 (4H, m), 1.74-2.00 (2H, m), 2.16-2.30 (2H, m), 2.82 (1H, d, J=12Hz), 2.88 (1H, d, J=11.5Hz), 3.41 (1H, d, J=13.5Hz), 3.41-3.51 (1H, m), 3.60 (1H, d, J=13.5Hz), 3.66 (2H, s), 3.80-3.92 (1H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 7.16-7.34 (5H, m), 7.39 (1H, d, J=8.5Hz), 7.52 (1H, d, J=2Hz).実施例４６６
【化750】
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収率81％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.87 (3H, t, J=7.5Hz), 1.17-1.39 (4H, m), 1.75-2.03 (2H, m), 2.17-2.30 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.83 (1H, d, J=11.5Hz), 2.91 (1H, d, J=10.5Hz), 3.38 (1H, d, J=13.5Hz), 3.44-3.55 (1H, m), 3.58 (1H, d, J=13.5Hz), 3.62 (2H, s), 3.85-3.97 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.51 (2H, s), 7.82 (1H, s).実施例４６７
【化751】
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収率53％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ0.87 (3H, d, J=6.5Hz), 0.89 (3H, d, J=6.5Hz), 2.02-2.25 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.45-3.05 (4H, m), 3.10 (1H, d, J=13.0Hz), 3.35-3.58 (2H, m), 3.53 (2H, s), 4.01-4.22 (1H, m), 6.96 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.49 (2H, s), 7.78 (1H, s).実施例４６８
【化752】
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収率70％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ0.85 (6H, t, J=7.5Hz), 2.00 (1H, d, J=11.5Hz), 2.14 (1H, t, J=11.5Hz), 2.28 (3H, s), 2.50-2.57 (1H, m), 2.93 (2H, t, J=11.5Hz), 3.32 (1H, d, J=13.5Hz), 3.32-3.48 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.57 (1H, d, J=13.5Hz), 3.58-3.65 (1H, m), 3.95-4.10 (1H, m), 6.97 (1H, s), 7.02 (2H, s), 7.49 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.5Hz), 8.18 (1H, s), 12.4 (1H, brs).実施例４６９
【化753】
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収率67％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ0.88 (3H, d, J=6.5Hz), 0.90 (3H, d, J=6.5Hz), 1.32-1.58 (2H, m), 1.80-1.96 (1H, m), 2.05-2.23 (2H, m), 2.75 (1H, d, J=10.5Hz), 2.89 (1H, d, J=11.5Hz), 3.30-3.53 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.59 (1H, d, J=13.5Hz), 3.80-4.08 (2H, m), 7.10-7.30 (5H, m), 7.38 (1H, d, J=8.5Hz), 7.87 (1H, d, J=2.0Hz).実施例４７０
【化754】
[この文献は図面を表示できません]
収率88％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.90 (6H, dd, J=6, 2Hz), 1.30-1.59 (2H, m), 1.80-1.95 (1H, m), 2.08-2.24 (2H, m), 2.75 (1H, d, J=11.5Hz), 2.91 (1H, d, J=11.5Hz), 3.20-3.37 (1H, m), 3.38 (1H, d, J=13.5Hz), 3.55 (2H, s), 3.62 (1H, d, J=13.5Hz), 3.80-3.96 (1H, m), 3.97-4.10 (1H, m), 7.10-7.32 (5H, m), 7.38 (1H, d, J=8.5Hz), 7.89 (1H, d, J=2Hz), 12.43 (1H, brs).実施例４７１
【化755】
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収率62％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.91 (3H, d, J=6.5Hz), 0.93 (3H, d, J=6.5Hz), 1.34-1.64 (2H, m), 1.85-2.00 (1H, m), 2.11-2.38 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.77 (1H, d, J=11.0Hz), 2.86 (1H, d, J=10.5Hz), 3.32 (1H, d, J=13.0Hz), 3.38-3.64 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.83-4.07 (2H, m), 6.98 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.39 (1H, d, J=8.5Hz), 7.52 (1H, d, J=2.0Hz).実施例４７２
【化756】
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収率92％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.90 (6H, t, J=6Hz), 1.42-1.53 (2H, m), 1.93-2.01 (1H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.75 (1H, d, J=11.5Hz), 2.91 (1H, d, J=11.5Hz), 3.31 (1H, d, J=13.5Hz), 3.32-3.50 (1H, m), 3.51 (2H, s), 3.61 (1H, d, J=13.5Hz), 3.87-4.04 (2H, m), 6.97 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.38 (1H, d, J=8.5Hz), 7.89 (1H, d, J=2Hz), 12.28 (1H, brs).実施例４７３
【化757】
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収率99％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.90 (3H, d, J=6.0Hz), 0.92 (3H, d, J=6.0Hz), 1.34-1.64 (2H, m), 1.84-1.98 (1H, m), 2.07-2.30 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.74 (1H, d, J=11.0Hz), 2.82 (1H, d, J=10.5Hz), 3.28 (1H, d, J=13.5Hz), 3.35-3.54 (4H, m), 3.87-4.07 (2H, m), 6.91 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.50 (2H, s), 7.81 (1H, s).実施例４７４
【化758】
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収率98％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.93 (6 H, dd, J = 3.6, 6.3 Hz), 1.42-1.50 (1 H, m), 1.55-1.64 (1 H, m), 1.90-1.99 (1 H, m), 2.23 (2 H, td, J = 3.6, 11.4 Hz), 2.34 (3 H, s), 2.81 (1 H, d, J = 11.4 Hz), 2.92 (1 H, d, J = 10.2 Hz), 3.37 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 3.52 (1 H, td, J = 3.3, 12.9 Hz), 3.62 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 3.62 (2 H, s), 4.04 (2 H, br), 7.02 (1 H, s), 7.07 (2 H, s), 7.52 (2 H, s), 7.82(1 H, s)実施例４７５
【化759】
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収率62％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.23 (3H, d, J=6.5Hz), 1.38 (3H, d, J=6.5Hz), 2.11-2.26 (1H, m), 2.65-2.89 (2H, m), 2.98-3.15 (1H, m), 3.35-3.52 (1H, m), 3.67 (2H, s), 3.68-3.82 (1H, m), 4.03-4.22 (2H, m), 7.17-7.36 (4H, m), 7.48-7.60 (2H, m), 7.83 (1H, s).実施例４７６
【化760】
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収率80％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ2.43-2.58 (4H, m), 3.54 (2H, s), 3.57 (2H, s), 3.58-3.70 (4H, m), 7.13-7.34 (4H, m), 7.47 (1H, d, J=12.5Hz), 8.27 (1H, d, J=7.5Hz), 12.28 (1H, s).実施例４７７
【化761】
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収率92％, 1H-NMR(CDCl3): δ2.28 (3H, s), 2.50-2.62 (4H, m), 3.47 (2H, s), 3.52 (2H, s), 3.58-3.68 (4H, m), 6.97 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.25 (1H, d, J=11.5Hz), 7.73 (1H, d, J=7.0Hz).実施例４７８
【化762】
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収率59％, 1H-NMR(CD3OD): δ2.06-2.18 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.87-2.97 (2H, m), 2.99-3.08 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.70-3.98 (4H, m), 3.82 (2H, s), 7.07 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.29 (1H, d, J=12.0Hz), 7.98 (1H, d, J=7.0Hz).実施例４７９
【化763】
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収率85％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.15 (3H, d, J=6Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.55-2.68 (1H, m), 2.69-2.80 (1H, m), 3.17 (1H, d, J=13.5Hz), 3.18-3.26 (1H, m), 3.35-3.48 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.65-3.79 (1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.92 (1H, d, J=13.5Hz), 6.96 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.45 (1H, d, J=12Hz), 8.25 (1H, d, J=8Hz), 12.40 (1H, brs).実施例４８０
【化764】
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収率67％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.39 (3H, d, J=7.0Hz), 2.14-2.35 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.72 (1H, d, J=11.0Hz), 2.91 (1H, d, J=11.0Hz), 3.40 (1H, d, J=14.0Hz), 3.43-3.62 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.86 (1H, d, J=12.5Hz), 4.12-4.28 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.02-7.10 (2H, m), 7.25 (1H, d, J=11.5Hz), 7.73 (1H, d, J=7.0Hz).実施例４８１
【化765】
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収率78％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.38 (3H, d, J=7.0Hz), 2.12-2.35 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.70 (1H, d, J=11.5Hz), 2.88 (1H, d, J=11.5Hz), 3.32-3.60 (5H, m), 3.84 (1H, d, J=11.5Hz), 4.10-4.25 (1H, m), 6.97 (1H, s), 7.04 (2H, s), 7.24 (1H, d, J=12.0Hz), 7.73 (1H, d, J=7.0Hz).実施例４８２
【化766】
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収率82％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ2.45-2.60 (4H, m), 3.48-3.63 (8H, m), 7.06 (1H, td, J=7.5, 1.0Hz), 7.13-7.33 (5H, m), 7.45 (1H, d, J=7.5Hz), 7.76 (1H, d, J=7.5Hz), 12.32 (1H, brs).実施例４８３
【化767】
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収率60％, 1H-NMR(CDCl3): δ0.85 (3H, t, J=7.5Hz), 1.80-2.00 (2H, m), 2.12-2.26 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.77-2.91 (2H, m), 3.36 (1H, d, J=13.5Hz), 3.36-3.62 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.75-3.87 (1H, m), 3.88-4.02 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.04 (2H, s), 7.24 (1H, d, J=10.5Hz), 7.51 (1H, d, J=7.0Hz).実施例４８４
【化768】
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収率67％, 1H-NMR(CDCl3): δ2.75 (4H, t, J=5.0Hz), 3.68 (4H, s), 3.85 (4H, t, J=5.0Hz), 7.13-7.21 (1H, m), 7.22-7.34 (2H, m), 7.37-7.46 (2H, m), 7.54-7.64 (1H, m), 7.69 (1H, dd, J=8.0, 1.0Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.0, 1.0Hz), 8.56 (1H, s).実施例４８５
【化769】
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収率57％, 1H-NMR(CDCl3): δ2.82 (4H, t, J=4.5Hz), 3.66 (2H, s), 3.74 (2H, s), 3.83 (4H, t, J=4.5Hz), 6.93 (1H, d, J=9.0Hz), 7.07-7.15 (1H, m), 7.20-7.31 (3H, m), 7.47 (1H, s), 7.54 (1H, td, J=8.0, 1.5Hz), 7.60 (1H, d, J=8.0), 7.70 (1H, d, J=8.0Hz), 7.89 (1H, d, J=9.0Hz).実施例４８６
【化770】
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収率42％, 1H-NMR(CDCl3): δ2.65-2.77 (4H, m), 3.64 (4H, s), 3.76-3.88 (4H, m), 7.13-7.32 (3H, m), 7.38 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J=9.0, 2.0Hz), 7.59 (1H, d, J=9.0Hz), 7.86 (1H, d, J=2.0Hz), 8.53 (1H, s).実施例４８７
【化771】
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収率81％, 1H-NMR(CDCl3): δ2.60-2.74 (4H, m), 2.63 (3H, s), 3.35-3.49 (4H, m), 3.52 (2H, s), 3.54 (2H, s), 7.05-7.23 (3H, m), 7.29 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=9.0Hz), 7.80 (1H, d, J=9.0Hz), 8.14 (1H, s).実施例４８８
【化772】
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収率79％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.35 (3H, d, J=6.5Hz), 2.12-2.35 (5H, m), 2.79 (1H, d, J=11.5Hz), 2.99 (1H, d, J=11.5Hz), 3.27-3.43 (2H, m), 3.50-3.62 (3H, m), 4.35 (1H, d, J=12.5Hz), 4.59-4.72 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.70 (2H, s), 8.13 (1H, s), 8.56 (1H, s).実施例４８９
【化773】
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収率76％, 1H-NMR(CD3OD): δ2.69-2.78 (4H, m), 3.52-3.60 (4H, m), 3.61 (2H, s), 3.71 (2H, s), 7.18-7.39 (7H, m), 7.42-7.50 (3H, m).
【0138】
実施例４９０ 3-[[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル]フェニル酢酸
【化774】
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{3-[[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル]フェニル}アセトニトリル0.35g（0.914mmol）、濃硫酸2ml及び水2mlの混合物を80℃で2時間撹拌した。空冷後、5N-水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチルを加え逆抽出した。水層を2N-塩酸水溶液で中性とした後、 酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、3-[[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル]フェニル酢酸を無色無晶型固体として0.08g（22％）を得た。1H-NMR(DMSO-d6): δ2.45-2.50 (4H, m), 3.53 (2H, s), 3.53-3.65 (6H, m), 7.10-7.35 (5H, m), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.91 (1H, d, J=2Hz), 12.28 (1H, brs).
【0139】
以下、実施例４９０と同様の方法により実施例４９１〜５１２に記載の化合物を得た。実施例４９１
【化775】
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収率：43％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.90-1.96 (2H,m),2.61(2H,t, J=4.8Hz), 2.77-2.80 (2H, m), 3.57-3.62 (4H, m), 3.62-3.71 (4H, m), 7.12-7.16 (2H, m), 7.21-7.28 (3H, m), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz), 7.88 (1H, d, J=2.4Hz).実施例４９２
【化776】
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収率：78％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ2.52 (4H, t, J=5Hz), 3.54 (2H, s), 3.57 (2H, s), 3.63 (4H, t, J=5Hz), 7.10-7.35 (4H, m), 7.57 (2H, s), 8.24 (1H, s), 12.31 (1H, s).実施例４９３
【化777】
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収率：18％,1H-NMR(DMSO-d6): δ1.85-2.00 (2H, m),2.57-2.68 (2H, m), 2.74-2.85 (2H, m), 3.52 (2H, s),3.61(2H, s),3.62-3.85(4H, m), 7.09-7.31 (4H, m), 7.52-7.58 (2H, m), 8.22 (2H, s).実施例４９４
【化778】
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収率：79％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.31 (3H, d, J=6.5Hz), 2.15 (1H, td, J=12, 3.5Hz), 2.22 (1H, dd, J=11.5, 3.5Hz), 2.70 (1H, d, J=11.5Hz), 2.91 (1H, d, J=12Hz), 3.41 (1H, td, J=12, 3.5Hz), 3.44 (1H, d, J=13.5Hz), 3.56 (2H, s), 3.59 (1H, d, J=13.5Hz), 3.80 (1H, d, J=12Hz), 4.10-4.30 (1H, m), 7.10-7.35 (5H, m), 7.41 (1H, d, J=8.5Hz), 7.90 (1H, d, J=2Hz), 12.40 (1H, brs).実施例４９５
【化779】
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収率：69％,1H-NMR(DMSO-d6): δ1.05-1.25 (3H,m),2.15-2.30(1H, s), 2.50-2.65 (1H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 3.05-3.40 (3H, m), 3.57 (2H,s),3.60-3.70(1H,m), 3.70-3.85 (1H, m), 3.90-4.00 (1H, m),7.05-7.35 (5H, m), 7.41 (1H, d, J=8.5Hz),7.90(1H, s), 12.29 (1H, s).実施例４９６
【化780】
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収率：92％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.04 (6H, d, J=6Hz), 2.60-2.80 (2H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.77 (2H, s), 3.77-3.87 (2H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.20-7.30 (4H, m), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.90 (1H, d, J=2Hz), 12.5 (1H, brs).実施例４９７
【化781】
[この文献は図面を表示できません]
収率：76％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.00 (3H, d, J=6Hz), 1.30 (3H, d, J=6Hz), 2.30 (1H, d, J=9.5Hz), 2.70-2.85 (1H, m), 3.05-3.15 (1H,m),3.40-3.45(1H, m), 3.49 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.63-3.70 (1H, m), 4.10-4.30 (1H, m), 7.05-7.10 (1H, m), 7.20-7.35 (4H, m), 7.38 (1H, d, J=9Hz), 7.87 (1H, d, J=2Hz).実施例４９８
【化782】
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収率：42％,1H-NMR(DMSO-d6):2.31(3H, s), 2.50 (4H, t, J=5Hz), 3.47 (2H, s), 3.52 (2H, s), 3.55 (4H, t, J=5Hz), 7.00-7.18 (3H, m), 7.28(1H,dd,J=8.5,2Hz),7.42(1H,d, J= 8.5Hz), 7.91(1H, d, J=2Hz), 12.25 (1H, brs).実施例４９９
【化783】
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収率：39％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ2.58 (4H, t,J=5Hz), 3.58 (4H, t, J=5Hz), 3.61 (2H, s), 3.62 (2H, s), 7.19 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.29 (1H,dd,J=8.5,1.5Hz),7.39(1H, d, J=8.5Hz), 7.42 (1H, d, J=8Hz),7.43 (1H, d, J=1.5Hz), 7.91 (1H, d, J=2Hz), 12.41 (1H, brs).実施例５００
【化784】
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収率：68％, 1H-NMR(CDCl3); δ2.32 (3H, s), 2.67 (4H, t, J=5Hz), 3.59 (2H, s), 3.61 (2H, s), 3.67 (4H, t, J=5Hz), 6.99 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).実施例５０１
【化785】
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収率：73％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.88-1.94 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=4.5Hz), 2.74-2.78 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.66-3.73 (4H, m), 6.94-6.98 (3H, m), 7.26 (1H, dd, J=8.7, 2.1Hz ), 7.40 (1H, d, J=8.4Hz), 7.88 (1H, d, J =2.1Hz).実施例５０２
【化786】
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収率：67％, 1H-NMR(CDCl3); δ2.71 (4H, t, J=5Hz), 3.67 (4H, t, J=5Hz), 3.78 (2H, s), 3.81 (2H, s), 6.78 (2H, s), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=2Hz).実施例５０３
【化787】
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収率：46％, 1H-NMR(CDCl3); δ2.16-2.20 (2H, m), 2.91-2.95 (2H, m), 3.03-3.06 (2H, m), 3.68 (2H, t, J=6.0Hz), 3.79 (2H, s), 3.90-3.91 (2H, m), 3.97 (2H, s), 6.75 (1H, d, J=3.6Hz), 6.77 (1H, d, J=3.3Hz), 7.24 (1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 7.43 (1H, d, J=9.0Hz), 7.55 (1H, d, J=2.1Hz).実施例５０４
【化788】
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収率：2％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ2.40-2.50 (4H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.81 (2H, t, J=7.5Hz), 3.50 (2H, s), 3.55 (4H, t, J=5Hz), 7.19 (2H, d, J=8Hz), 7.23 (2H, d, J=8Hz), 7.29 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.41 (1H, d, J=8.5Hz), 7.90 (1H, d, J=2Hz), 12.05 (1H, brs).実施例５０５
【化789】
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収率：70％,1H-NMR(DMSO-d6): δ2.28(3H, s), 2.45-2.55(4H, m), 3.49 (2H, s), 3.51 (2H, s), 3.60-3.65 (4H, m), 6.97 (1H, s), 7.02 (2H, s), 7.57 (2H, s), 8.25 (1H, s), 12.4 (1H, brs).実施例５０６
【化790】
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収率：55％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.85-2.00 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.55-2.70 (2H, m), 2.70-2.85(2H, m), 3.49 (2H, s), 3.57 (2H, s), 3.60-3.85 (4H, m), 6.94 (1H, s), 6.99 (2H, s), 7.55 (2H, s), 8.22 (1H, s), 12.4 (1H, brs).実施例５０７
【化791】
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収率99％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.24 (3 H, d, J = 6.0 Hz), 2.26-2.33 (1 H, m), 2.33 (3 H, s), 2.64-2.71 (1 H, m), 2.82 (1 H, dt, J = 3.6, 12.0 Hz), 3.19 (2 H, d, J = 12.9 Hz), 3.38-3.45 (1 H, m), 3.61 (2 H, s), 3.70 (1 H, dt, J = 3.6, 12.9 Hz), 3.86 (1 H, dd, J = 2.1, 11.7 Hz), 4.05 (1 H, d, J = 12.9 Hz), 7.03 (2 H, d, J = 4.5 Hz), 7.09 (1 H, s), 7.23 (1 H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 2.1 Hz)実施例５０８
【化792】
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収率93％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.24 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 2.27-2.37 (1 H, m), 2.33 (3 H, s), 2.56-2.71 (1 H, m), 2.83 (1 H, dt, J = 3.3, 12.0 Hz), 3.19 (2 H, d, J = 13.2 Hz), 3.38-3.47 (1 H, m), 3.60 (2 H, s), 3.70 (1 H, dt, J = 4.8, 12.6 Hz), 3.86 (1 H, dd, J = 2.7, 12.6 Hz), 4.06 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 7.03 (2 H, s), 7.09 (1 H, s), 7.23 (1 H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 2.1 Hz)実施例５０９
【化793】
[この文献は図面を表示できません]
収率95％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.04 (6H, d, J=6Hz), 2.26 (3H, s), 2.60-2.80 (2H, m), 3.07 (1H, d, J=13Hz), 3.09 (1H, d, J=13Hz), 3.48 (2H, s), 3.73 (2H, s), 3.80-3.90 (2H, m), 6.88 (1H, s), 7.05 (2H, s), 7.55 (2H, s), 8.22 (1H, s), 12.21 (1H, brs).実施例５１０
【化794】
[この文献は図面を表示できません]
収率82％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.15 (3H, d, J=6.5Hz), 2.18-2.25 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.55-2.68 (1H, m), 2.68-2.80 (1H, m), 3.15-3.48 (3H, m), 3.50 (2H, s), 3.70-3.76 (1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.93 (1H, d, J=13.5Hz), 6.96 (1H, s), 7.02 (2H, s), 7.56 (2H, s), 8.23 (1H, s), 12.43 (1H, brs).実施例５１１
【化795】
[この文献は図面を表示できません]
収率64％, 1H-NMR(CDCl3): δ1.23 (3H, d, J=6.5Hz), 2.22-2.40 (4H, m), 2.60-2.74 (1H, m), 2.76-2.89 (1H, m), 3.10-3.31 (2H, m), 3.38-3.52 (1H, m), 3.59 (2H, s), 3.67-3.80 (1H, m), 3.84-3.96 (1H, m), 4.04 (1H, d, J=13.0Hz), 6.97-7.12 (3H, m), 7.47-7.60 (2H, m), 7.83 (1H, s).実施例５１２
【化796】
[この文献は図面を表示できません]
収率93％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ1.33 (3H, d, J=6.5Hz), 2.05-2.28 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.72 (1H, d, J=11Hz), 2.93 (1H, d, J=11Hz), 3.25-3.50 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.51-3.60 (1H, m), 3.86 (1H, d, J=11Hz), 4.20-4.35 (1H, m), 6.97 (1H, s), 7.05 (2H, s), 7.56 (2H, s), 8.24 (1H, s), 12.43 (1H, brs).
【0140】
実施例５１３ 3-｛3-[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル｝フェニルプロピオン酸の製造
【化797】
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2-{3-[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イルメチル]ベンジル}マロン酸ジエチル0.38ｇ（0.736mmol）に6N-塩酸水溶液を加え2時間加熱還流した。空冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中性とした後、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、3-{3-[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}フェニルプロピオン酸を無色結晶として0.08ｇ（22％）を得た。1H-NMR(DMSO-d6): δ2.50-2.52 (4H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.82 (2H, t, J=7.5Hz), 3.51 (2H, s), 3.57 (4H, t, J=5Hz), 7.10-7.20 (3H, m), 7.24 (1H, d, J=7.5Hz), 7.28 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.91 (1H, d, J=2Hz), 12.15 (1H, brs).
【0141】
以下、実施例５１３と同様の方法により、実施例５１４に記載の化合物を得た。実施例５１４
【化798】
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収率：55％, 1H-NMR(CDCl3): δ2.63 (4H, t, J=5Hz), 2.72 (2H, t, J=7.5Hz), 3.13 (2H, t, J=7.5Hz), 3.64 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (2H, s), 6.68 (1H, d, J=3.5Hz), 6.73 (1H, d, J=3.5Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz).
【0142】
実施例５１５ 3-｛3-[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル｝フェノキシ酢酸の製造
【0143】
参考例１５５と同様の方法により以下の化合物を得た。【化799】
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収率：55％, 1H-NMR(DMSO-d6): δ2.50-2.55 (4H, m), 3.51 (2H, s), 3.55-3.65 (4H, m), 4.61 (2H, s), 6.75-7.00 (3H, m), 7.20-7.35 (2H, m), 7.42 (1H, d, J=8Hz), 7.90 (1H, d, J=2Hz).
【0144】
実施例５１６3-{2-[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]エトキシ}-4-メチルフェニル酢酸の製造
【化800】
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[3-{2-[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]エトキシ}-4メチルフェニル]アセトニトリル1.14g (2.68mmol)、水酸化ナトリウム0.54g(13.5mmol)、水1.6ml及びエタノール21mlの混合物を80℃で6時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、2N-塩酸水溶液でpH＝7とした後、析出結晶を濾取し、3-{2-[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]エトキシ}-4-メチルフェニル酢酸を無色結晶として0.63ｇ（53％）を得た。1H-NMR(DMSO-d6): δ1.20-1.38 (2H, m), 1.67-1.91 (5H, m), 2.09 (3H, s), 3.10-3.25 (4H, m), 3.93-4.06 (4H, m), 6.54 (1H, d, J=7.5Hz), 6.82 (1H, s), 6.92 (1H, d, J=7.5Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz), 7.88 (1H, d, J=2.0Hz).
【0145】
同様にして合成される以下の化合物も本発明に含まれる。実施例５１７
【化801】
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m/z=461(M+H)+実施例５１８
【化802】
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m/z=431(M+H)+実施例５１９
【化803】
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m/z=447(M+H)+実施例５２０
【化804】
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m/z=435(M+H)+実施例５２１
【化805】
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Rf=0.49(AcOEt)実施例５２２
【化806】
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1H NMR(DMSO-d6): d 12,9(br, 1H), 7.86(s, 1H), 7.39(d, 1H, J = 6.3Hz), 7.25(d, 1H, J = 6.3Hz), 6.88(s, 1H), 6.87(d, 1H, J = 6.0Hz), 6.77(d, 1H, J = 6.0Hz), 4.01(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.67(br, 4H), 3.46(s, 2H), 2.94(s, 2H), 2.87(t, 2H, J = 4.2Hz), 2.75(br, 2H), 1.90(s, 2H).実施例５２３
【化807】
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m/z=461(M+H)+実施例５２４
【化808】
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m/z=475(M+H)+実施例５２５
【化809】
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m/z=505(M+H)+実施例５２６
【化810】
[この文献は図面を表示できません]
m/z=493(M+H)+実施例５２７
【化811】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/e calcd. for C24H25ClFN2O3S2 (MH)+ 507.1, found 507実施例５２８
【化812】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/e calcd. for C24H26ClN2O2S2 (MH)+ 473.1, found 473実施例５２９
【化813】
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MS (ESI) m/e calcd. for C23H23Cl2N2O2S2 (MH)+ 493.1, found 493実施例５３０
【化814】
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MS (ESI) m/e calcd. for C25H26ClN2O3S2 (MH+) 501.1, found 501.4実施例５３１
【化815】
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MS (ESI) m/e calcd. for C25H26ClN2O2S3 (MH+) 517.1, found 517.4実施例５３２
【化816】
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MS (ESI) m/e calcd. for C24H25ClN3O2S2 (MH+) 486.1, found 486.4実施例５３３
【化817】
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m/z=489(M+H)+実施例５３４
【化818】
[この文献は図面を表示できません]
m/z=445(M+H)+実施例５３５
【化819】
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MS (ESI) m/e calcd. for C24H29ClN3O3S (MH+) 474.2, found 474.4実施例５３６
【化820】
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MS (ESI) m/e calcd. for C26H29ClN3O3S (MH)+ 498.2, found 498実施例５３７
【化821】
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m/z=460(M+H)+実施例５３８
【化822】
[この文献は図面を表示できません]
m/z=461(M+H)+実施例５３９
【化823】
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MS (ESI) m/e calcd. for C25H26ClN2O4S (MH+) 485.1, found 485.2実施例５４０
【化824】
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MS (ESI) m/e calcd. for C24H28ClN2O3S (MH+) 459.2, found 459.4実施例５４１
【化825】
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m/z=479(M+H)+実施例５４２
【化826】
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m/z=493(M+H)+実施例５４３
【化827】
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MS (ESI) ｍ/z 438 [M+H]+実施例５４４
【化828】
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MS (ESI) m/z 438 [M+H]+実施例５４５
【化829】
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m/z=446(M+H)+実施例５４６
【化830】
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m/z=466(M+H)+実施例５４７
【化831】
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m/z=482(M+H)+実施例５４８
【化832】
[この文献は図面を表示できません]
m/z=430(M+H)+実施例５４９
【化833】
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m/z=444(M+H)+実施例５５０
【化834】
[この文献は図面を表示できません]
m/z=494(M+H)+実施例５５１
【化835】
[この文献は図面を表示できません]
m/z=474(M+H)+実施例５５２
【化836】
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m/z=402(M+H)+実施例５５３
【化837】
[この文献は図面を表示できません]
m/z=431(M+H)+実施例５５４
【化838】
[この文献は図面を表示できません]
m/z=451(M+H)+実施例５５５
【化839】
[この文献は図面を表示できません]
m/z=462(M+H)+実施例５５６
【化840】
[この文献は図面を表示できません]
m/z=478(M+H)+実施例５５７
【化841】
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m/z=478(M+H)+
【0146】
参考例２２８1-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピペラジンの製造
【化842】
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2,5-ジブロモチアゾール(29.5g)、2,6-ジメチルピペラジン(13.8g)、炭酸カリウム(20.1g)、ジメチルホルムアミド(150mL)の混合物を60℃で6時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表記化合物(21.5g)を得た。収率64%。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.05(1H, br), 2.59-2.63 (2H, m), 2.98-3.02 (2H, m), 3.70-3.74 (2H, m), 7.06 (1H, s).
参考例２２９
[4-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]酢酸メチルエステルの製造
【化843】
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1-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピペラジン(21.5g)、ブロモ酢酸メチル(8.8mL)、炭酸カリウム(12.9g)、ジメチルホルムアミド(150mL)の混合物を60℃で2.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(20.1g)を得た。収率74%。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.80-2.84 (2H, m), 3.13-3.16 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.65-3.68 (2H, m), 3.73 (3H, s), 7.08 (1H, s).
参考例２３０
2-[4-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]エタノールの製造
【化844】
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[4-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]酢酸 メチルエステル(20.1g)のテトラヒドロフラン(300mL)溶液に、-78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(1Mトルエン溶液、200mL)を滴下した。-78℃で3.5時間攪拌後、反応液に塩化アンモニウム水溶液(150mL)、ジエチルエーテル(45mL)を加え、不溶物をろ過した。母液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトで精製して表記化合物(13.2g)を得た。収率71%。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (6H, d, J = 5.8 Hz), 2.44(1H, br), 2.84 (6H, dd, J = 16.9, 11.1 Hz), 3.60-3.64 (4H, m), 7.06 (1H, s).
参考例２３１
[3-[2-[4-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]エトキシ]-4-メチルフェニル]酢酸メチルエステルの製造
【化845】
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2-[4-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]エタノール(9.87g)、トリエチルアミン(8.6mL)、塩化メチレン(100mL)の混合物に、0℃でメタンスルホニルクロリド(2.9mL)を滴下した。0℃で0.5時間攪拌後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアセトニトリル(100mL)に溶解し、(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)酢酸メチルエステル(5.0g)、炭酸セシウム(12.0g)を加え60℃で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、不溶物をろ過し、母液を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトで精製し表記化合物(8.49g)を得た。収率57%。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20 (3H, s), 2.87-2.91 (4H, m), 3.25-3.27 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.68(2H, brm), 3.71 (3H, s), 4.03-4.05 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.07 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.7 Hz).
参考例２３２
[3-[2-[4-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]エトキシ]-4-メチルフェニル]酢酸の製造
【化846】
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[3-[2-[4-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]エトキシ]-4-メチルフェニル]酢酸メチルエステル(8.49g)、2N水酸化ナトリウム水溶液(22mL)、メタノール(50mL)、テトラヒドロフラン(50mL)の混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応液に水、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を2N塩酸で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表記化合物(5.81g)を得た。収率71%。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (6H, d, J = 5.5 Hz), 2.13 (3H, s), 2.71-2.83 (4H, m), 3.12-3.14 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.65-3.68 (2H, m), 3.99-4.01 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.87 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.34 (1H, s).
【0147】
実施例５５８[3-[2-[4-[5-(2,5-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-イル]-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]エトキシ]-4-メチルフェニル]酢酸の製造
【化847】
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[3-[2-[4-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]エトキシ]-4-メチルフェニル]酢酸(400mg)、2,5-ジフルオロフェニルボロン酸(270mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(100mg)、1M炭酸ナトリウム(4.3mL)、ジメチルホルムアミド(8mL) の混合物をマイクロウェーブ反応装置を用いて180℃で5分間反応した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(369mg)を得た。収率87%。MS(ESI) m/z 502[M+H]
【0148】
同様の方法にて、下記化合物を得た。実施例５５９
【化848】
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MS(ESI) m/z 508[M+]実施例５６０
【化849】
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MS(ESI) m/z 508[M+]実施例５６１
【化850】
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MS(ESI) m/z 515, 517 [M+H]+実施例５６２
【化851】
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MS(ESI) m/z 501, 503 [M+H]+実施例５６３
【化852】
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MS(ESI) m/z 579, 581 [M+H]+実施例５６４
【化853】
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MS(ESI) m/z 529, 531 [M+H]+実施例５６５
【化854】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (6H, d, J = 5.1 Hz), 2.60-2.70 (2H, m), 3.00-3.05 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.96-4.05 (2H, m), 4.32-4.45 (2H, m), 6.80-6.96 (3H, m), 8.44 (2H, s).実施例５６６
【化855】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (6H, d, J = 4.9 Hz), 2.64-2.74 (4H, m), 3.09-3.18 (2H, m), 3.55 (2H, s), 4.03-4.10 (2H, m), 4.48-4.60 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47-7.83 (3H, m), 8.71 (2H, s).実施例５６７
【化856】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (6H, d, J = 4.4 Hz), 2.64-2.76 (4H, m), 3.10-3.18 (2H, m), 3.56 (2H, s), 4.04-4.11 (2H, m), 4.49-4.60 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.07-7.59 (5H, m), 8.59 (2H, s).実施例５６８
【化857】
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1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (6H, d, J = 5.8 Hz), 2.40 (3H, s), 2.90-3.08 (4H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.54 (2H, s), 4.08-4.16 (2H, m), 4.52-4.67 (2H, m), 6.79-7.34 (7H, m), 8.52 (2H, s).実施例５６９
【化858】
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1H-NMR (Acetone) δ: 8.62 (2.0H, s), 7.61-7.59 (2.0H, m), 7.45 (2.0H, dd, J = 7.55, 7.55 Hz), 7.37-7.28 (2.0H, m), 7.14 (1.0H, d, J = 1.89 Hz), 6.89 (1.0H, dd, J = 8.10, 1.89 Hz), 4.64 (2.0H, d, J = 11.81 Hz), 4.16 (2.0H, dd, J = 6.11, 6.11 Hz), 3.59 (2.0H, s), 3.24 (2.0H, dd, J = 6.11, 6.11 Hz), 2.93-2.64 (4.0H, m), 1.25 (6.0H, d, J = 6.04 Hz).実施例５７０
【化859】
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MS(ESI) m/z 508[M+H]+実施例５７１
【化860】
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1H-NMR(DMSO-d6)) d:7.81(1H, s),7.67(1H, s), 7.32-7.29(2H, m), 7.07(1H ,s), 6.81(1H, d, J=8.8Hz), 6.75(1H, s), 4.06-4.03(2H, m), 3.67(2H, d, J=10.8Hz), 3.52(2H, s), 3.12-3.09(2H, m), 2.82-2.69(4H, m), 1.13(6H, d, J=5.7Hz).実施例５７２
【化861】
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MS(ESI) m/z 525[M+H]+実施例５７３
【化862】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.79 (1.0H, s), 7.70-7.64 (4.0H, m), 7.03 (1.0H, d, J = 7.56 Hz), 6.85 (1.0H, s), 6.71 (1.0H, d, J = 7.56 Hz), 3.99 (2.0H, dd, J = 5.49, 5.49 Hz), 3.79 (2.0H, d, J = 9.06 Hz), 3.47 (2.0H, s), 3.15-3.11 (2.0H, m), 2.89-2.78 (4.0H, m), 2.11 (3.0H, s), 1.17 (6.0H, d, J = 5.22 Hz).実施例５７４
【化863】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.83-7.70 (3.0H, m), 7.63-7.50 (2.0H, m), 7.03 (1.0H, d, J = 7.69 Hz), 6.85 (1.0H, s), 6.70 (1.0H, d, J = 7.69 Hz), 4.02-3.96 (2.0H, m), 3.79 (2.0H, d, J = 9.06 Hz), 3.47 (2.0H, s), 3.17-3.10 (2.0H, m), 2.91-2.76 (4.0H, m), 2.12 (3.0H, s), 1.26-1.11 (6.0H, d, J = 6.0 Hz).実施例５７５
【化864】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.58 (1.0H, s), 7.46 (2.0H, d, J = 7.42 Hz), 7.35 (2.0H, dd, J = 7.42, 7.42 Hz), 7.21 (1.0H, dd, J = 7.42, 7.42 Hz), 7.03 (1.0H, d, J = 7.80 Hz), 6.85 (1.0H, s), 6.70 (1.0H, d, J = 7.80 Hz), 4.01-3.97 (2.0H, m), 3.76 (2.0H, d, J = 10.99 Hz), 3.45 (2.0H, s), 3.14-3.11 (2.0H, m), 2.89-2.74 (4.0H, m), 2.11 (3.0H, s), 1.17 (6.0H, d, J = 5.49 Hz).実施例５７６
【化865】
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1H-NMR(CDCl3) δ 1.17(6H, m), 2.12(3H, s), 2.82(4H, m), 2.13(2H, br), 3.30(3H, d, J=2.1Hz), 3.49(2H, s), 3.77(2H, d, J=10.2Hz), 3.99(2H, br), 4.41(2H, s), 6.71(1H, brd), 6.85(1H, brd), 7.04(1H, brd), 7.15(1H, brd), 7.30-7.41(3H, m), 7.60(1H, d, 1.8Hz)実施例５７７
【化866】
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1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.16(6H, d, J=6.0Hz), 1.33(3H, t, J=6.9Hz), 2.12(3H, s), 2.74-2.90(4H, m), 3.13(2H, t, J=5.1Hz), 3.49(2H, s), 3.76(2H, d, J=10.5Hz), 3.97-4.08(4H, m), 6.72(1H, d, J=7.8Hz), 6.78(1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.85(1H, s), 6.98-7.06(3H, m), 7.24(1H, t, J=8.1Hz), 7.61(1H, s)実施例５７８
【化867】
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1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.16(6H, d, J=5.7Hz), 2.12(3H, s), 2.72-2.91(4H, m), 2.91(6H, s), 3.12(2H, brs), 3.49(2H, s), 3.76(2H, d, J=10.5Hz), 3.99(2H, brs), 6.57-6.61(1H, m), 6.70-6.77(3H, m), 6.85(1H, s), 7.05(1H, d, J=7.5Hz), 7.15(1H, t, J=7.8Hz), 7.54(1H, s)実施例５７９
【化868】
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1H-NMR (Acetone) δ: 8.62 (2.0H, s), 7.61-7.59 (2.0H, m), 7.45 (2.0H, dd, J = 7.55, 7.55 Hz), 7.37-7.28 (2.0H, m), 7.14 (1.0H, d, J = 1.89 Hz), 6.89 (1.0H, dd, J = 8.10, 1.89 Hz), 4.64 (2.0H, d, J = 11.81 Hz), 4.16 (2.0H, dd, J = 6.11, 6.11 Hz), 3.59 (2.0H, s), 3.24 (2.0H, dd, J = 6.11, 6.11 Hz), 2.93-2.64 (4.0H, m), 1.25 (6.0H, d, J = 6.04 Hz).実施例５８０
【化869】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.69 (2.0H, s), 7.63 (2.0H, d, J = 7.42 Hz), 7.45 (2.0H, dd, J = 7.42, 7.42 Hz), 7.35 (1.0H, d, J = 7.42 Hz), 6.62 (3.0H, s), 4.53 (2.0H, d, J = 8.79 Hz), 3.96 (2.0H, dd, J = 6.48, 6.48 Hz), 3.45 (2.0H, s), 3.03 (2.0H, dd, J = 6.48, 6.48 Hz), 2.67 (4.0H, d, J = 7.97 Hz), 2.23 (3.0H, s), 1.14 (6.0H, d, J = 4.94 Hz).実施例５８１
【化870】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.65 (2.0H, s), 7.32 (1.0H, d, J = 8.23 Hz), 7.23 (1.0H, dd, J = 8.10, 8.10 Hz), 7.09 (1.0H, d, J = 1.65 Hz), 6.87-6.81 (3.0H, m), 6.72-6.67 (1.0H, m), 4.52 (2.0H, d, J = 9.61 Hz), 4.07 (2.0H, dd, J = 5.40, 5.40 Hz), 3.55 (2.0H, s), 3.13 (2.0H, dd, J = 5.40, 5.40 Hz), 2.93 (6.0H, s), 2.73-2.62 (4.0H, m), 1.18 (6.0H, d, J = 6.04 Hz).
【0149】
参考例２３３3,5-ジメチルカルボニルピペラジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステルの製造
【化871】
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２，６−ジメチルピペラジン（１０．０ｇ）の塩化メチレン（２００ｍL）の混合物に、ジ-t-ブチルジカルボナート （１９．１ｇ）を氷冷下加えた。室温で17時間攪拌したのち、反応液に水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表記化合物１８．７ｇを得た。収率１００％。１H-NMR(CDCl3) δ 1.15(6H, d, J=6.3), 1.32 (2H, m), 1.49 (9H, s), 2.43 (1H, m), 2.85(2H, m), 3.99(1H, m).
参考例２３４
4-メトキシカルボニルメチル-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステルの製造
【化872】
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3,5-ジメチルカルボニルピペラジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(18.7g)、炭酸カリウム(14.5g)、ブロモ酢酸メチル(14.7g)、DMF(90mL)の混合物を60℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し表記化合物を得た。このものはさらに精製をせず次の反応に付した。参考例２３５
4-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステルの製造
【化873】
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上記反応で得た3,5-ジメチルカルボニルピペラジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステルをTHF(300mL)に溶解した後、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(3.31g)を加えた。0℃で1時間攪拌後、水、2N 水酸化ナトリウム水溶液を順次加えた。不溶物をろ過後、母液を減圧下の濃縮し、表記化合物(20.3g)を得た。収率90%。参考例２３６
4-[2-(5-カルボニルメチル-2-クロロフェノキシ)エチル]-3,5-ジメチルピペラジン1-1カルボン酸 t-ブチルエステルの製造
【化874】
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4-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル（3.0g）、トリエチルアミン(1.76g)、メシルクロリド(1.60g)、塩化メチレン(60mL) の混合物を氷冷下1.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアセトニトリル(60mL)に溶解後、(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)酢酸メチルエステル(2.33g)、炭酸セシウム(4.54g)を加え、60℃で5時間攪拌した。不溶物をろ過した後、母液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(3.58g)を得た。収率70%。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09(6H, d, J=6.0), 1.40(9H, s), 2,40-2.50(2H, m), 2.52-2,61(2H, m), 3.08-3.12(2H, m), 3.64(3H, s), 3.71(2H, 2), 3.77(2H, m), 4.02-4.09(2H, m), 6.87(1H, d, J=8.0), 7.13(1H, s), 7.37(1H, d, J=8.0)
参考例２３７
[4-クロロ-3-[2-(2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル]酢酸 メチルエステルの製造
【化875】
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4-[2-(5-カルボニルメチル-2-クロロフェノキシ)エチル]-3,5-ジメチルピペラジン1-1カルボン酸 t-ブチルエステル（400mg）、4N塩酸-ジオキサン溶液(4mL)を室温下2時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えた後、炭酸ナトリウムで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、表記化合物(291mg)を得た。収率94％。1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.02(3H, d, J=6.3), 2.22-2.29(2H, m), 2.50-2.54(2H, m), 2.72-2.76(2H, m), 3.03-3.07(2H, m), 4.03-4.07(2H, m), 6.87(1H, d, J=8.2), 7.13(1H, s), 7.37(1H, d, J=8.2)
【0150】
実施例５８２[4-クロロ-3-[2-(2,6-ジメチル-4-フェニルカルバモイルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル]酢酸 メチルエステルの製造
【化876】
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[4-クロロ-3-[2-(2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル]酢酸 メチルエステル(50mg)、フェニルイソシアナート(19mg)、炭酸カリウム(41mg)、塩化メチレン(2mL)の混合物を室温で3時間攪拌した。不溶物をろ過後、母液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(52m)を得た。収率77%。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15(6H, d, J=5.8), 2.11(2H, brm), 2.57(2H, brm), 2.67(2H, brm), 3.13(2H, brm), 3.64(3H, s), 3.71(2H, s), 4.04-4.09(2H, m), 6.86-6.97(2H, m), 7.14(1H, s), 7.22-7.25(2H, m), 7.36-7.47(3H, m), 8.48(1H, s).
実施例５８３
[4-クロロ-3-[2-(2,6-ジメチル-4-フェニルカルバモイルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル]酢酸の製造
【化877】
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[4-クロロ-3-[2-(2,6-ジメチル-4-フェニルカルバモイルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル]酢酸 メチルエステル(50mg)、2N水酸化ナトリウム(0.1mL)、テトラヒドロフラン(1mL) の混合物を室温で4時間攪拌した。2N塩酸で中和した後。酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラクロマトで精製して、表記化合物(18mg)を得た。収率37%。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12 (6H, d, J = 5.8 Hz), 2.42-2.70 (4H, m), 3.06-3.16 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.93-4.11 (4H, m), 6.81-7.47 (6H, m), 8.46 (1H, s).
【0151】
同様の方法にて、下記化合物を得た。実施例５８４
【化878】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.29 (2H, m), 1.70-1.83 (4H, m), 2.73-2.87 (2H, m), 3.59 (2H, s), 4.07-4.20 (4H, m), 6.83-7.51 (6H, m), 8.46 (1H, s).
【0152】
参考例２３８2-(2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-トリフルオロメチルベンゾチアゾールの製造
【化879】
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cis-2,6-ジメチルピペラジン(247mg)のテトラヒドロフラン(5mL) 溶液に、-78℃で n-BuLi(2.67 Mヘキサン溶液、1.62mL)を加えた。室温で30分攪拌後、トリメチルシリルクロリド(0.27mL)を加えた。40分間攪拌後、2-クロロ-6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール(500mg)のテトラヒドロフラン(2mL) 溶液を加え、さらに2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、炭酸ナトリウムで乾燥した。残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(367mg)を得た。収率54%。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (6H, d, J = 6.87 Hz), 2.13 (2H, s), 2.91-3.10 (4H, m), 4.14-4.23 (2H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 7.85 (1H, s).
参考例２３９
2-[3,5-ジメチル-4-(6-トルフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]エタノールの製造
【化880】
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2-(2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール(360mg)、(2-ブロモエトキシ)-t-ブチルジメチルシラン(257uL)、炭酸カリウム(157mg)、ジメチルホルムアミド(2mL)の混合物を、60℃で20時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、炭酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(265mg)を得た。収率65%。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (6H, d, J = 6.59 Hz), 2.54-2.57 (2H, br m), 2.67-2.70 (2H, br m), 2.80-2.90 (2H, br m), 3.74-3.77 (2H, br m), 4.29-4.32 (2H, br m), 7.52-7.61 (2H, m), 7.87 (1H, s).
【0153】
実施例５８５[4-クロロ-3-[2-[3,5-ジメチル-4-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]フェニル]酢酸 メチルエステルの製造
【化881】
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2-[3,5-ジメチル-4-(6-トルフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]エタノール(138mg)の塩化メチレン(3mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(45μL)、トリエチルアミン(107μL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジメチルホルムアミド(2mL)、炭酸セシウム(248mg)、(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)酢酸メチルエステル(92mg)を加え、60℃で2時間攪拌した。反応液に2N塩酸を加え中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(178mg)を得た。収率89％。実施例５８６
[4-クロロ-3-[2-[3,5-ジメチル-4-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]フェニル]酢酸の製造
【化882】
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[4-クロロ-3-[2-[3,5-ジメチル-4-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]フェニル]酢酸 メチルエステル(178mg)、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.66mL)、テトラヒドロフラン(2mL)、メタノール(2mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。2N 塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(83mg)を得た。収率48%。MS(ESI) m/z 528 [M+H]+
【0154】
同様の方法にて、下記化合物を得た。実施例５８７
【化883】
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MS(ESI) m/z 508 [M+H]+
【0155】
実施例５８８[3-[3,5-ジメチル-4-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル]酢酸 メチルエステルの製造
【化884】
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2-(2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール(163mg)、(3-ブロモメチルフェニル)酢酸メチルエステル(126mg)、炭酸カリウム(75mg)、ジメチルホルムアミド(4mL)の混合物を、室温で18時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(171mg)を得た。収率65%。実施例５８９
[3-[3,5-ジメチル-4-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル]酢酸の製造
【化885】
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[3-[3,5-ジメチル-4-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル]酢酸 メチルエステル(171mg)、2N 水酸化ナトリウム(1mL)、メタノール(2mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。2N 塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(82mg)を得た。収率52%。MS(ESI) m/z 464 [M+H]+
【0156】
同様の方法にて、下記化合物を得た。実施例５９０
【化886】
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MS(ESI) m/z 494 [M+H]+実施例５９１
【化887】
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MS(ESI) m/z 475 [M+H]+実施例５９２
【化888】
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MS(ESI) m/z 478 [M+H]+
【0157】
参考例２４０4-メトキシカルボキシルメチレンピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステルの製造
【化889】
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水素化ナトリウム(4.02g)をテトラヒドロフラン(300mL)の懸濁液に、0℃でホスホノ酢酸トリメチルを加えた。0℃で1時間攪拌後、1-Boc-4-ピペリドン(20g)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液を加えた。50℃で1.5時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(27.0g)を得た。収率100%。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.27-2.29 (2H, m), 2.93-2.94 (2H, m), 3.47-3.51 (4H, m), 3.70 (3H, s), 5.72 (1H, s).
参考例２４１
[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イリデン]酢酸メチルエステルの製造
【化890】
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4-カルボキシルメチレンピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(8.00g)、４N塩酸/ジオキサン溶液(80mL)を室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をジメチルホルムアミド(60mL)に溶解し、0℃で炭酸カリウム(8.65g)、2,6-ジクロロベンゾチアゾール(6.39g)を加えた。50℃で1時間、60℃で3時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(9.48g)を得た。収率94%。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.47-2.49 (2H, m), 3.14-3.19 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.70-3.77 (4H, m), 5.81 (1H, s), 7.25 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.2 Hz).
参考例２４２
[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-イル]酢酸メチルエステルの製造
【化891】
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ヨウ化銅(1.77g)をテトラヒドロフラン(18mL)に懸濁し、-30℃でエチルマグネシウムブロミド(1.0M テトラヒドロフラン溶液、18.6mL)を加えた。-25℃で0.5時間攪拌した後、反応液を-78℃に冷却した。[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イリデン]酢酸メチルエステル(1.00g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を滴下後、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート(1.12mL)を加えた。-78℃で2時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。不溶物をろ過後、母液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトで精製して、表記化合物(979mg)を得た。収率90%。1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.67-1.75 (6H, m), 2.42 (2H, s), 3.57-3.68 (4H, m), 3.70 (3H, s), 7.26 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.2 Hz).
参考例２４３
2-[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-イル]エタノールの製造
【化892】
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水素化リチウムアルミニウム(202mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に懸濁し、0℃で[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-イル]酢酸メチルエステル(940mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を加えた。0℃で1時間攪拌後、反応液に水(0.2mL)、10%水酸化ナトリウム(0.2mL)、水(0.6mL)を順次加え、不溶物を濾取した。母液を酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(790mg)を得た。収率91%。1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.44 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.58-1.60 (4H, m), 1.68 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.81 (1H, br), 3.60-3.62 (4H, m), 3.71-3.74 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.2 Hz).
参考例２４４
6-クロロ-2-[4-(2-クロロエチル)-4-エチルピペリジン-1-イル]ベンゾチアゾールの製造の製造
【化893】
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2-[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-イル]エタノール(764mg)、塩化チオニル(4mL)の混合物を60℃で1.5時間攪拌した。反応液に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(739mg)を得た。収率92%。1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.47 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.60-1.63 (4H, m), 1.92-1.94 (2H, m), 3.53-3.56 (2H, m), 3.62-3.65 (4H, m), 7.26 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.2 Hz).
【0158】
実施例５９３[4-クロロ-3-[2-[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-イル]エトキシ]フェニル]酢酸 メチルエステルの製造
【化894】
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6-クロロ-2-[4-(2-クロロエチル)-4-エチルピペリジン-1-イル]ベンゾチアゾール(150mg)、(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)酢酸 メチルエステル(176mg)、炭酸セシウム(285mg)、ジメチルホルムアミド(2mL)の混合物を75℃で24時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(174mg)を得た。収率79%。1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.52-1.78 (8H, m), 3.59 (2H, s), 3.60-3.63 (2H, m), 3.68-3.70 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.09-4.18 (2H, m), 6.80-6.88 (2H, m), 6.98-6.98 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.9 Hz).
実施例５９４
[4-クロロ-3-[2-[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-イル]エトキシ]フェニル]酢酸の製造
【化895】
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[4-クロロ-3-[2-[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-イル]エトキシ]フェニル]酢酸 メチルエステル(152mg)、2N 水酸化ナトリウム水溶液(0.45mL)、テトラヒドロフラン(1mL)、メタノール(1mL)の混合物を、室温で2時間攪拌した。反応液を2N塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(53mg)を得た。収率36%。MS (ESI) m/z 493 [M+H]+
【0159】
同様の方法にて、下記化合物を得た。実施例５９５
【化896】
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MS (ESI) m/z 479 [M+H]+実施例５９６
【化897】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 459 [M+H]+実施例５９７
【化898】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 507 [M+H]+実施例５９８
【化899】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 547 [M+H]+実施例５９９
【化900】
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MS (ESI) m/z 564 [M+H]+実施例６００
【化901】
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1H-NMR (Acetone-d6) δ: 8.65 (1H, s), 7.60-7.63 (2H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.55 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.55 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 6.97 (1H, s), 6.84-6.87 (2H, m), 4.19-4.27 (2H, m), 4.14 (2H, t, J = 7.42 Hz), 3.65-3.72 (2H, m), 3.62 (2H, s), 2.05-2.10 (2H, m), 1.57-1.79 (7H, m), 0.96-1.00 (6H, m).実施例６０１
【化902】
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1H-NMR (Acetone-d6) δ: 8.65 (1H, s), 7.62-7.65 (2H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.55 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.55 Hz), 6.76 (1H, s), 6.72 (2H, s), 4.19-4.27 (2H, m), 4.14 (2H, t, J = 7.42 Hz), 3.65-3.72 (2H, m), 3.62 (2H, s), 2.25(3H, s), 2.05-2.10 (2H, m), 1.57-1.79 (7H, m), 0.96-1.00 (6H, m).実施例６０２
【化903】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (Acetone) δ: 8.65 (1H, s), 7.62-7.65 (2H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.55 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.55 Hz), 6.76 (1H, s), 6.72 (2H, s), 4.19-4.27 (2H, m), 4.14 (2H, t, J = 7.42 Hz), 3.65-3.72 (2H, m), 3.62 (2H, s), 2.05-2.10 (2H, m), 1.57-1.79 (7H, m), 0.96-1.00 (6H, m).実施例６０３
【化904】
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MS(ESI) m/z 547 [M+H]+実施例６０４
【化905】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87-1.98 (15H, m), 3.44-3.78 (6H, m), 4.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 6.78-7.45 (7H, m), 7.54 (1H, d, J = 1.9 Hz).実施例６０５
【化906】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.83-1.99 (15H, m), 2.30 (3H, s), 3.47-3.79 (6H, m), 4.02 (2H, t, J = 7.1 Hz), 6.62 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.22-7.26 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.2 Hz).実施例６０６
【化907】
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1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42 (1.0H, s), 7.29-7.24 (1.0H, m), 7.17 (1.0H, ddd, J = 7.97, 1.30, 1.30 Hz), 7.10 (1.0H, ddd, J = 9.89, 2.13, 2.13 Hz), 6.93-6.85 (2.0H, m), 6.80 (1.0H, dd, J = 1.92, 1.92 Hz), 6.72 (1.0H, dd, J = 1.79, 1.79 Hz), 4.03 (2.0H, dd, J = 7.14, 7.14 Hz), 3.67-3.57 (4.0H, m), 3.47-3.39 (2.0H, m), 1.93 (2.0H, dd, J = 7.14, 7.14 Hz), 1.82-1.77 (2.0H, m), 1.67-1.54 (4.0H, m), 1.50-1.42 (1.0H, m), 0.98-0.90 (6.0H, m).実施例６０７
【化908】
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1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42 (1.0H, s), 7.30 (1.0H, dd, J = 5.63, 2.06 Hz), 7.17 (1.0H, d, J = 8.79 Hz), 7.12-7.07 (1.0H, m), 6.92-6.85 (1.0H, m), 6.69 (1.0H, s), 6.63 (2.0H, d, J = 4.67 Hz), 4.04 (2.0H, dd, J = 7.00, 7.00 Hz), 3.68-3.57 (4.0H, m), 3.47-3.39 (2.0H, m), 2.31 (3.0H, s), 1.95-1.54 (8.0H, m), 1.49-1.42 (1.0H, m), 0.97-0.90 (6.0H, m).実施例６０８
【化909】
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1H-NMR (Acetone) δ: 7.60 (1.0H, d, J = 1.65 Hz), 7.42-7.33 (1.0H, m), 7.30-7.18 (3.0H, m), 6.99-6.92 (2.0H, m), 6.89-6.83 (2.0H, m), 4.15-4.09 (2.0H, m), 3.72-3.47 (6.0H, m), 1.85-1.56 (6.0H, m), 1.31-1.27 (3.0H, m), 0.99-0.92 (6.0H, m).実施例６０９
【化910】
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1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.25(2H, br), 1.46-1.64(10H, m), 1.94(2H, t, J=6.9Hz), 2.12(1H, m), 3.43-3.52(2H, m), 3.56(2H, s), 3.70-3.80(2H, br), 4.02(3H, 2H, J=6.9Hz), 6.83(1H, s), 6.90(1H, s), 6.96(1H, s), 7.25-7.29(1H, m), 7.40(1H, d, J=8.7Hz), 7.89(1H, d, J=2.4Hz)
【0160】
参考例２４５1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イルアミンの製造
【化911】
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2,6-ジクロロベンゾチアゾール(2.00g)、3-(トリフルオロアセトアミド)ピロリジン塩酸塩(2.14g)、炭酸カリウム(4.06g)、ジメチルホルムアミド(15mL)の混合物を60℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去したのち、残渣をn-ヘキサンで洗浄した。得られた精製物をテトラヒドロフラン(20mL)、メタノール(10mL)に溶解し、2N水酸化ナトリウムを加えて2.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、表記化合物(2.49g)を得た。収率100％。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.72-1.80(2H, m), 3.45-3.63(5H, m), 7.26(1H, dd, H=2.0, 8.0), 7.41(1H, d, J=8.5), 7.88(1H, d, J=2.0)
参考例２４６
N-[1(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドの製造
【化912】
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1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イルアミン(2.49g)、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(2.40g)、トリエチルアミン(3.02mL)、ジメチルホルムアミド(15mL)の混合物を60℃で3時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトで精製し表記化合物(2.01g)を得た。収率47％。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.99-2.03 (1H, m), 2.19-2.23 (1H, m), 3.55-3.63 (4H, m), 4.07-4.09 (1H, m), 7.30 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.90-7.94 (3H, m), 8.01-8.10 (2H, m).
参考例２４７
[3-[[[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル]-(2-ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]メチル]フェニル]酢酸 メチルエステルの製造
【化913】
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N-[1(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(500mg)をジメチルホルムアミド(5mL)に溶解した後、水素化ナトリウム(60％、油性、50mg)を加え、室温で1時間攪拌した。(3-ブロモメチルフェニル)酢酸 メチルエステル(305mg)を加えた後、さらに16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去下した後、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(412mg)を得た。収率60%。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11-2.19 (1H, m), 2.34-2.37 (1H, m), 3.53-3.59 (6H, m), 3.69 (3H, s), 3.78-3.81 (1H, m), 4.53-4.63 (2H, m), 7.07-7.19 (4H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.50-7.58 (3H, m), 7.65-7.67 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.7 Hz).
【0161】
実施例６１０[3-[[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イルアミノ]メチル]フェニル]酢酸 メチルエステルの製造
【化914】
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[3-[[[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル]-(2-ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]メチル]フェニル]酢酸 メチルエステル(412mg)、メルカプト酢酸(95μL)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン(4mL)、ジメチルホルムアミド(4mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、カラムクロマトで精製し、表記化合物(204mg)を得た。収率71%。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11-2.14 (1H, m), 2.27-2.32 (1H, m), 3.49-3.59 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.74-3.82 (2H, m), 3.89 (2H, s), 7.23 (2H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.31-7.33 (3H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.02(1H, brs).
実施例６１１
[3-[[ブチル-[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]メチル]フェニル]酢酸 メチルエステルの製造
【化915】
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[3-[[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イルアミノ]メチル]フェニル]酢酸 メチルエステル(68mg)、1-ヨードブタン(37μL)、炭酸カリウム(45mg)、ジメチルホルムアミド(1mL)の混合物を80℃で3.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(28mg)を得た。収率36%。1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.36 (2H, m), 1.47-1.50 (2H, m), 2.54-2.56 (2H, m), 3.51-3.71 (14H, m), 7.21-7.29 (5H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.2 Hz).
実施例６１２
[3-[[ブチル-[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]メチル]フェニル]酢酸の製造
【化916】
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[3-[[ブチル-[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]メチル]フェニル]酢酸 メチルエステル(28mg)、2N水酸化ナトリウム(0.15mL)、テトラヒドロフラン(1mL)、メタノール(0.5mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。2N 塩酸で中和後、減圧下濃縮した。酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、表記化合物(19mg)を得た。収率68%。MS (ESI) m/z 458 [M+H]+
【0162】
同様の方法にて、下記化合物を得た。実施例６１３
【化917】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 430 [M+H]+実施例６１４
【化918】
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MS (ESI) m/z 416 [M+H]+実施例６１５
【化919】
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MS (ESI) m/z 480 [M+H]+実施例６１６
【化920】
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MS (ESI) m/z 402 [M+H]+
【0163】
参考例２４８[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]カルバミド酸 tert-ブチルエステルの製造
【化921】
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4-Boc-アミノピペリジン(3.23g)、2,6-ジクロロベンゾチアゾール(3.29g)、炭酸カリウム(6.68g)、ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物を60℃で16時間攪拌した。反応液に水を加えた後、晶析物を濾取した。得られた表記化合物は精製せず、そのまま次の反応に付した。 参考例２４９
1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イルアミンの合成
【化922】
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上記反応で得られた[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]カルバミド酸 tert-ブチルエステルをクロロホルムに溶解した後、4N塩酸/ジオキサン溶液を加え、室温で16時間攪拌した。減圧下溶媒を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を2N水酸化ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで洗浄後、減圧下溶媒を留去し、表記化合物(3.31g)を得た。収率77%。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24-1.33 (4H, m), 3.20-3.30 (3H, m), 3.90-3.95 (2H, m), 7.27 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.2 Hz).
【0164】
実施例６１７[3-[[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イルアミノ]メチル]フェニル]酢酸 メチルエステルの製造
【化923】
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1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イルアミン(500mg)、(3-ブロモメチルフェニル)酢酸 メチルエステル(454mg)、炭酸カリウム(284mg)、ジメチルホルムアミド(6mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去したのち、カラムクロマトに付し、表記化合物(434mg)を得た。収率55%。実施例６１８
[3-[[[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]エチルアミノ]メチル]フェニル]酢酸 メチルエステルの製造
【化924】
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[3-[[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イルアミノ]メチル]フェニル]酢酸 メチルエステル(110mg)、ヨウ化メチル(800mg)、炭酸カリウム(71mg)、ジメチルホルムアミド(2mL)の混合物を80℃で5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、カラムクロマトに付し、表記化合物(65mg)を得た。収率56%。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03-1.07 (3H, br m), 1.63-1.66 (2H, br m), 1.89-1.92 (2H, br m), 2.58-2.62 (1H, br m), 2.91(2H, s), 2.98 (2H, s), 3.09-3.13 (2H, m), 3.64-3.67 (2H, br m), 3.71 (3H, s), 4.20-4.23 (2H, br m), 7.25-7.28 (5H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 10.0 Hz).
実施例６１９
[3-[[[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]エチルアミノ]メチル]フェニル]酢酸 の製造
【化925】
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[3-[[[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]エチルアミノ]メチル]フェニル]酢酸 メチルエステル(65mg)、2N水酸化ナトリウム(0.36mL)、テトラヒドロフラン(1mL) 、メタノール(1mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。2N塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチル／n−ヘキサンの混合溶媒で洗浄し、表記化合物(19mg)を得た。収率30%。MS (ESI) m/z 444 [M+H]+
【0165】
同様の方法にて、下記化合物を得た。実施例６２０
【化926】
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MS (ESI) m/z 472 [M+H]+実施例６２１
【化927】
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MS (ESI) m/z 472 [M+H]+実施例６２２
【化928】
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MS (ESI) m/z 494 [M+H]+
【0166】
参考例２５０[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]イソプロピルアミンの製造
【化929】
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1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イルアミン(335mg)、アセトン(92ul)、酢酸(0.1mL)、メタノール(3mL)の混合物を室温下5分攪拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(332mg)を加え、室温下16時間攪拌した。減圧下反応液を濃縮した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(160mg)を得た。収率41%。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.48-1.51 (2H, m), 2.01-2.05 (2H, m), 2.84-2.91 (1H, m), 3.00-3.08 (1H, m), 3.14-3.24 (2H, m), 4.08-4.16 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.2 Hz).
【0167】
実施例６２３[3-[[[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]イソプロピルアミノ]メチル]フェニル]酢酸 メチルエステルの製造
【化930】
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[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]イソプロピルアミン(159mg)、(3-ブロモメチルフェニル)酢酸 メチルエステル(138mg)、炭酸カリウム(107mg)、ジメチルホルムアミド(2mL)の混合物を80℃で8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(90mg)を得た。収率37%。実施例６２４
[3-[[[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]イソプロピルアミノ]メチル]フェニル]酢酸の製造
【化931】
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[3-[[[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]イソプロピルアミノ]メチル]フェニル]酢酸 メチルエステル(90mg)、2N 水酸化ナトリウム(0.5mL)、テトラヒドロフラン(2mL)、メタノール(1mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。2N塩酸で中和後、反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(28mg)を得た。収率32%。MS (ESI) m/z 458 [M+H]+
実施例６２５
[3-[2-[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イルアミノ]エトキシ]フェニル]酢酸 メチルエステルの製造
【化932】
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1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イルアミン(190mg)、 [3-(2-ブロモエトキシ)フェニル]酢酸 メチルエステル(205mg)、炭酸カリウム(114mg)の混合物を80℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(174mg)を得た。収率52%。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01-2.06 (1H, m), 2.31-2.36 (1H, m), 3.09 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.48-3.50 (1H, m), 3.62 (2H, s), 3.64-3.80 (4H, m), 3.72 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.83-6.91 (3H, m), 7.24-7.28 (3H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.9 Hz).
実施例６２６
[3-[2-[[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル]エチルアミノ]エトキシ]フェニル]酢酸 メチルエステルの製造
【化933】
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[3-[2-[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イルアミノ]エトキシ]フェニル]酢酸 メチルエステル(174mg)、ヨウ化エチル(68uL)、炭酸カリウム(81mg)、ジメチルホルムアミド(2mL)の混合物を80℃で6.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(101mg)を得た。収率55%。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 6.7 Hz), 2.08-2.11 (1H, m), 2.29-2.32 (1H, m), 2.79-2.81 (2H, m), 2.98-3.03 (2H, m), 3.46-3.86 (5H, m), 3.62 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4.05-4.08 (2H, m), 6.82-6.90 (3H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.9 Hz).
実施例６２７
[3-[2-[[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル]エチルアミノ]エトキシ]フェニル]酢酸の製造
【化934】
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[3-[2-[[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル]エチルアミノ]エトキシ]フェニル]酢酸 メチルエステル（101mg）、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.535mL)、テトラヒドロフラン(1mL)、メタノール(0.5mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。減圧下反応液を濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル/n-ヘキサンで洗浄し、表記化合物(13mg)を得た。収率14%。MS (ESI) m/z 459 [M+H]+
【0168】
同様の方法にて、下記化合物を得た。実施例６２８
【化935】
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MS (ESI) m/z 487 [M+H]+実施例６２９
【化936】
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MS (ESI) m/z 473 [M+H]+実施例６３０
【化937】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 516 [M+H]+実施例６３１
【化938】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 548 [M+H]+実施例６３２
【化939】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 528 [M+H]+実施例６３３
【化940】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 508 [M+H]+
【0169】
参考例２５１（1-ベンジル-4ピロリジン-1-イルピペリジン-4-イル)酢酸メチルエステルの製造
【化941】
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1-ベンジル-4-ピペリドン(3mL)、ピロリジン(6.95mL)、トルエン(30mL)の混合物を1時間還流した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に酢酸(0.96mL)を加え室温で5分攪拌した。反応液に亜鉛(1.37g)、ブロモ酢酸メチル(2.17mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(2.77g)を得た。収率52%。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.71-1.73 (4H, m), 1.81-1.84 (4H, m), 2.45-2.56 (10H, m), 3.55-3.58 (2H, m), 3.69 (3H, s), 7.26-7.36 (5H, m).
参考例２５２
2-(1-ベンジル-4-ピロリジン-1-イルピペリジン-4-イル)エタノールの製造
【化942】
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水素化リチウムアルミニウム(324mg)をテトラヒドロフラン(25mL)に懸濁し、0℃で(1-ベンジル-4ピロリジン-1-イルピペリジン-4-イル)酢酸メチルエステル(2.70g)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液を加えた。0℃で1時間攪拌後、反応液に水(0.35mL)、10%水酸化ナトリウム水溶液(0.35mL)、水(1.05mL)を順次加えた。不溶物をろ過後、母液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表記化合物を得た。得られた目的物はさらなる精製をせずに、そのまま次の反応に用いた。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.74-1.76 (6H, m), 1.89-1.94 (4H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 2.80-2.83 (6H, m), 3.54 (3H, s), 3.85-3.87 (2H, m), 7.33 (5H, t, J = 3.6 Hz).
参考例２５３
2-[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-4-ピロリジン-1-イルピペリジン-4-イル]エタノールの製造
【化943】
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上記で得た2-(1-ベンジル-4-ピロリジン-1-イルピペリジン-4-イル)エタノールをメタノール(60mL)に溶解した後、Pd/C(600mg)を加え、水素雰囲気下19時間攪拌した。不溶物をろ過後、母液を減圧下濃縮した。得られた残渣にジメチルホルムアミド(30mL)、炭酸カリウム(1.24g)、2,6-ジクロロベンゾチアゾール(1.83g)を加え、60℃で21時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(2.58g)を得た。収率83%。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.83-1.86 (4H, m), 2.00-2.01 (6H, m), 2.91-2.98 (4H, m), 3.29-3.38 (2H, m), 3.92-4.05 (4H, m), 7.26 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz).
【0170】
実施例６３４[3-クロロ-5-[2-[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-4-ピロリジン-1-イルピペリジン-4-イル]エタノール]フェニル]酢酸メチルエステルの製造
【化944】
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2-[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-4-ピロリジン-1-イルピペリジン-4-イル]エタノール(1.60g)、トリ-n-ブチルホスフィン(1.15mL)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.16g)、テトラヒドロフラン(25mL)の混合物を、室温で１時間攪拌した。不溶物をろ過した後、母液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(874mg)を得た。収率36%。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.77-1.81 (6H, m), 1.94-2.03 (4H, m), 2.69-2.72 (4H, m), 3.53-3.77 (4H, m), 3.56 (2H, s), 3.72 (3H, s), 4.01 (2H, m), 6.75-6.84 (3H, m), 7.25 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.2 Hz).
実施例６３５
[3-クロロ-5-[2-[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-4-ピロリジン-1-イルピペリジン-4-イル]エタノール]フェニル]酢酸の製造
【化945】
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[3-クロロ-5-[2-[1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-4-ピロリジン-1-イルピペリジン-4-イル]エタノール]フェニル]酢酸メチルエステル(851mg)、2N 水酸化ナトリウム(2.33mL)、テトラヒドロフラン(5mL)、メタノール(5mL) の混合物を室塩で0.5時間攪拌した。2N 塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、残渣をヘキサンで洗浄し、表記化合物(725mg)を得た。収率88%。MS (ESI) m/z 534 [M+H]+
【0171】
同様の方法にて、下記化合物を得た。実施例６３６
【化946】
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MS (ESI) m/z 568 [M+H]+実施例６３７
【化947】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 534 [M+H]+実施例６３８
【化948】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 568 [M+H]+実施例６３９
【化949】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 520[M+H]+実施例６４０
【化950】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 548 [M+H]+実施例６４１
【化951】
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MS (ESI) m/z 582 [M+H]+実施例６４２
【化952】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 582 [M+H]+実施例６４３
【化953】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 514 [M+H]+実施例６４４
【化954】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 514 [M+H]+実施例６４５
【化955】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 584 [M+H]+実施例６４６
【化956】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 584 [M+H]+実施例６４７
【化957】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 550 [M+H]+実施例６４８
【化958】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 612 [M+H]+実施例６４９
【化959】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 612 [M+H]+実施例６５０
【化960】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 612 [M+H]+実施例６５１
【化961】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 612 [M+H]+実施例６５２
【化962】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 578 [M+H]+実施例６５３
【化963】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 578 [M+H]+実施例６５４
【化964】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.65-1.77 (2H, m), 1.92-2.05 (4H, m), 2.65 (4H, q, J = 7.1 Hz), 3.54-3.77 (6H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.70 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.2 Hz).実施例６５５
【化965】
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1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.70-2.10 (6H, m), 2.66 (4H, q, J = 7.0 Hz), 3.56-3.79 (6H, m), 4.05-4.13 (2H, m), 6.76-6.85 (2H, m), 7.19-7.30 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.6 Hz).実施例６５６
【化966】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.64-2.03 (6H, m), 2.26 (3H, s), 2.53 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.52-3.68 (6H, m), 3.96-4.03 (2H, m), 6.68-6.88 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.2 Hz).実施例６５７
【化967】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.64-2.03 (6H, m), 2.23 (3H, s), 2.44-2.56 (2H, m), 3.45-3.68 (6H, m), 3.98-4.08 (2H, m), 6.68-6.85 (2H, m), 7.18-7.25 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.4 Hz).実施例６５８
【化968】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.64-2.06 (6H, m), 2.26 (3H, s), 2.52 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.56 (2H, s), 3.60-3.80 (4H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.68-6.89 (3H, m), 7.49-7.58 (2H, m), 7.83 (1H, s).実施例６５９
【化969】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.70-2.07 (6H, m), 2.25 (3H, s), 2.52 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.53 (2H, s), 3.59-3.76 (5H, m), 4.03-4.10 (2H, m), 6.74-6.84 (2H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.47-7.57 (2H, m), 7.82 (1H, s).実施例６６０
【化970】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.54 (1.0H, d, J = 1.92 Hz), 7.42 (1.0H, d, J = 8.79 Hz), 7.31-7.29 (1.0H, m), 7.24-7.21 (1.0H, m), 6.85-6.79 (2.0H, m), 4.09 (2.0H, dd, J = 7.14, 7.14 Hz), 3.78-3.58 (6.0H, m), 2.79-2.73 (4.0H, br m), 2.10-1.52 (14.0H, m).実施例６６１
【化971】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.54 (1.0H, d, J = 2.20 Hz), 7.43 (1.0H, d, J = 8.24 Hz), 7.25-7.20 (1.0H, m), 6.87 (1.0H, s), 6.78 (1.0H, s), 6.70 (1.0H, s), 3.99 (2.0H, dd, J = 7.00, 7.00 Hz), 3.77-3.56 (6.0H, m), 2.76-2.72 (4.0H, m), 2.13-1.91 (10.0H, m), 1.73-1.56 (4.0H, m).実施例６６２
【化972】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.53 (1.0H, d, J = 1.92 Hz), 7.41 (1.0H, d, J = 8.79 Hz), 7.26-7.20 (2.0H, m), 6.86 (1.0H, s), 6.76 (1.0H, d, J = 8.52 Hz), 4.17-4.10 (2.0H, m), 3.92-3.84 (1.0H, m), 3.81-3.40 (4.0H, m), 3.33-3.24 (2.0H, m), 2.97-2.89 (1.0H, m), 2.76-2.66 (1.0H, m), 2.19-1.61 (8.0H, m), 1.54-1.42 (2.0H, m), 1.04 (3.0H, d, J = 6.30 Hz).実施例６６３
【化973】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 548 [M+H]+実施例６６４
【化974】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 525[M+H]+実施例６６５
【化975】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (1.0H, d, J = 1.24 Hz), 7.55 (1.0H, d, J = 8.51 Hz), 7.50 (1.0H, dd, J = 8.78, 1.24 Hz), 7.30 (1.0H, d, J = 8.10 Hz), 6.85 (1.0H, d, J = 1.78 Hz), 6.80 (1.0H, dd, J = 8.10, 1.78 Hz), 4.15-4.10 (2.0H, m), 3.79-3.61 (6.0H, m), 3.47 (2.0H, t, J = 6.45 Hz), 3.36 (3.0H, s), 2.71 (4.0H, t, J = 6.45 Hz), 2.07-1.98 (4.0H, m), 1.82-1.71 (2.0H, m).実施例６６６
【化976】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (1.0H, d, J = 0.89 Hz), 7.56 (1.0H, d, J = 8.85 Hz), 7.51 (1.0H, dd, J = 8.85, 0.89 Hz), 6.88-6.87 (1.0H, m), 6.79 (1.0H, dd, J = 1.92, 0.96 Hz), 6.71-6.69 (1.0H, m), 4.02 (2.0H, t, J = 6.31 Hz), 3.79-3.63 (4.0H, m), 3.57 (2.0H, s), 3.46 (2.0H, t, J = 6.24 Hz), 3.35 (3.0H, s), 2.68 (3.0H, t, J = 6.24 Hz), 2.31 (3.0H, s), 2.07-1.91 (4.0H, m), 1.77-1.64 (2.0H, m).
【0172】
参考例２５４2-(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-4-イル)エタノールの製造
【化977】
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2-(1-ベンジル-4-ピロリジン-1-イルピペリジン-4-イル)エタノール(9.28g)、10%Pd/C(1.86g)、メタノール(100mL)の混合物を4気圧の水素雰囲気下3日間攪拌した。不溶物をろ過した後、母液を濃縮し、表記化合物(6.30g)を得た。収率99%。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.76-1.79 (6H, m), 1.88-1.91 (4H, m), 2.77-2.80 (4H, m), 3.02-3.05 (2H, br m), 3.15-3.18 (2H, br m), 3.53-3.55 (2H, br m).
参考例２５５
2-[1-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-4-イル]エタノールの製造
【化978】
[この文献は図面を表示できません]
2-(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-4-イル)エタノール(4.11g)、2,5-ジブロモチアゾール(5.03g)、炭酸カリウム(3.43g)、ジメチルホルムアミド(75mL)の混合物を60℃で16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトで精製して、表記化合物(3.88g)を得た。収率52%。実施例６６７
[3-[2-[1-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-4-イル]エトキシ]-5-クロロフェニル]酢酸メチルエステルの製造
【化979】
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2-[1-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-4-イル]エタノール(1.30g)、(3-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)酢酸(796mg)、トリ-n-ブチルホスフィン(0.99mL)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.00g)、テトラヒドロフラン(20mL)の混合物を室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(1.45g)を得た。収率74％。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.71-1.85 (8H, m), 2.09-2.10 (2H, m), 2.69-2.71 (4H, br m), 3.48-3.53 (4H, m), 3.61 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4.12-4.16 (2H, m), 6.83 (2H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例６６８
[3-[2-[1-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-4-イル]エトキシ]-5-クロロフェニル]酢酸の製造
【化980】
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[3-[2-[1-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-4-イル]エトキシ]-5-クロロフェニル]酢酸メチルエステル(1.45g)、2N水酸化ナトリウム(3.3mL)、テトラヒドロフラン(15mL)、メタノール(15mL)の混合物を室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで洗浄した。水層を2N塩酸で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトで精製して、表記化合物(916mg)を得た。収率65%。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.75-1.89 (10H, m), 2.64-2.67 (4H, m), 3.33-3.36 (2H, m), 3.34 (2H, s) 3.51-3.55 (2H, m), 4.11-4.14 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.19 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz).
実施例６６９
[3-クロロ-5-[2-[1-[5-(3-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル]-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-4-イル]エトキシ]フェニル]酢酸の製造
【化981】
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[3-[2-[1-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-4-イル]エトキシ]-5-クロロフェニル]酢酸(60mg)、3-フルオロフェニルボロン酸(32mg)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(13mg)、1M炭酸ナトリウム(0.55mL)、ジメチルホルムアミド(1mL)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて、180℃で5分間反応させた。不溶物をろ過後、母液に蟻酸を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、表記化合物(14.4mg)を得た。収率24%。1H-NMR(DMSO-d6)) δ:8.18(1H, s),7.69(1H, s), 7.39-7.26(3H, m), 7.01(1H ,m), 6.90(1H, d, J=10.8Hz), 6.82(1H, s), 4.53(2H, m), 3.58-3.54(4H, m), 2.64(2H,s), 1.94-1.69(8H,m)
【0173】
同様の方法にて、下記化合物を得た。実施例６７０
【化982】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 584[M+]実施例６７１
【化983】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 586[M+]実施例６７２
【化984】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 569[M+]実施例６７３
【化985】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 584[M+]実施例６７４
【化986】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 586[M+]実施例６７５
【化987】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 569[M+]実施例６７６
【化988】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 546[M+H]+実施例６７７
【化989】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR(DMSO-d6)) d:8.18(1H, s),7.69(1H, s), 7.39-7.26(3H, m), 7.01(1H ,m), 6.90(1H, d, J=10.8Hz), 6.82(1H, s), 4.53(2H, m), 3.58-3.54(4H, m), 2.64(2H,s), 1.94-1.69(8H,m).実施例６７８
【化990】
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MS(ESI) m/z 540[M+H]+
【0174】
参考例２５６【化991】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR(CDCl3) δ 2.93-3.18(4H, m), 3.29(1H, td, J=12.0, 3.2Hz), 3.35-3.42(1H, m), 3.39(3H, s), 3.48(1H, dd, J=9.2, 3.6Hz), 3.91(1H, d, J=12.0Hz), 3.99(1H, d, J=12.0Hz), 7.24(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.44(1H, d, J=8.8Hz), 7.56(1H, d, J=2.4Hz).参考例２５７
【化992】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR(CDCl3) δ 1.22(3H, t, J=7.2Hz), 2.92-3.02(2H, m), 3.04-3.11(1H, m), 3.12-3.17(1H, m), 3.26(1H, td, J=12.0, 3.2Hz), 3.39(1H, dd, J=9.2, 7.2Hz), 3.48-3.59(3H, m), 3.91(1H, brd, J=12.0Hz), 3.98(1H, brd, J=12.0Hz), 7.24(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.44(1H, d, J=8.8Hz), 7.56(1H, d, J=2.0Hz).
【0175】
実施例６７９【化993】
[この文献は図面を表示できません]
TLC Rf 0.13 (MeOH-CHCl3, 1:10)実施例６８０
【化994】
[この文献は図面を表示できません]
mp 109-112実施例６８１
【化995】
[この文献は図面を表示できません]
mp 92-98実施例６８２
【化996】
[この文献は図面を表示できません]
TLC Rf 0.15 (MeOH-CHCl3, 1:10)実施例６８３
【化997】
[この文献は図面を表示できません]
TLC Rf 0.23(MeOH-CHCl3, 1:10)実施例６８４
【化998】
[この文献は図面を表示できません]
Rf 0.12(MeOH-CHCl3, 1:10)実施例６８５
【化999】
[この文献は図面を表示できません]
Rf 0.24(MeOH-CHCl3, 1:10)実施例６８６
【化1000】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 480 [M+H]+実施例６８７
【化1001】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 480 [M+H]+実施例６８８
【化1002】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 479 [M+H]+実施例６８９
【化1003】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 514, 516 [M+H]+実施例６９０
【化1004】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 514, 516 [M+H]+実施例６９１
【化1005】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 494 [M+H]+実施例６９２
【化1006】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 494 [M+H]+実施例６９３
【化1007】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 528, 530 [M+H]+1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93(3H, t, J=7.5 Hz), 1.46-1.69(2H, m), 2.64-2.71(2H, m), 2.86-2.91(1H, m), 3.05-3.09(2H, m), 3.50-3.53(2H, m), 3/57(2H, s), 3.68-3.77(2H, m), 4.15(2H, t, J=5.7 Hz), 6.84(1H, dd, J=1.8, 8.1 Hz), 7.10(1H, d, J=1.8 Hz), 7.34(1H, d, J=8.1 Hz), 7.56-7.57(2H, m), 8.23(1H, s)
アモルファス
実施例６９４
【化1008】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 528, 530 [M+H]+実施例６９５
【化1009】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 508 [M+H]+実施例６９６
【化1010】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 508 [M+H]+実施例６９７
【化1011】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 480 [M+H]+実施例６９８
【化1012】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (300MHz, CDCl3)：1.46 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.53-2.60 (1H, m), 2.73-2.77 (1H, m), 3.06 (2H, s), 3.16-3.20 (1H, m), 3.27-3.31 (1H, m), 3.55-3.60 (1H, m), 3.60 (2H, s), 3.89-3.94 (1H, m), 4.29 (3H, m), 6.84 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.87 (1H, s), 7.25 (1H, dd, J=8.7 Hz, 2.1 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.44 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.56 (1H, d,J=2.1 Hz)実施例６９９
【化1013】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 494 [M+H]+実施例７００
【化1014】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 528[M+H]+実施例７０１
【化1015】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 508[M+H]+実施例７０２
【化1016】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 528[M+H]+実施例７０３
【化1017】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 474, 476, 478 [M+H]+実施例７０４
【化1018】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18 (6H, d, J = 4.7 Hz), 2.80-2.95 (4H, m), 3.10-3.19 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.85 (2H, d, J = 9.9 Hz), 4.03-4.11 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.02-7.11 (2H, m), 7.22-7.48 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz).実施例７０５
【化1019】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (6H, d, J = 5.8 Hz), 2.61-2.85 (5H, m), 3.07-3.16 (3H, m), 3.55 (2H, s), 3.89-4.11 (5H, m), 6.79-7.36 (8H, m).実施例７０６
【化1020】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.58-2.84 (4H, m), 3.09-3.19 (2H, m), 3.52 (2H, s), 4.06-4.14 (2H, m), 4.34-4.46 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.09-7.74 (7H, m), 8.03 (1H, d, J = 9.1 Hz).実施例７０７
【化1021】
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1H-NMR (Acetone) δ: 8.38-8.35 (1.0H, m), 7.71 (1.0H, dd, J = 9.34, 2.20 Hz), 7.31 (1.0H, dd, J = 7.97, 1.65 Hz), 7.13 (1.0H, d, J = 1.92 Hz), 6.97-6.87 (2.0H, m), 4.33 (2.0H, d, J = 12.64 Hz), 4.17 (2.0H, dd, J = 5.91, 5.91 Hz), 3.61 (2.0H, s), 3.25-3.23 (2.0H, m), 2.83-2.67 (4.0H, m), 1.24 (6.0H, d, J = 6.00 Hz).実施例７０８
【化1022】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.66 (1.0H, d, J = 4.94 Hz), 7.31 (1.0H, d, J = 8.10 Hz), 7.08 (1.0H, s), 6.99 (1.0H, d, J = 4.94 Hz), 6.82 (1.0H, d, J = 8.10 Hz), 4.45 (2.0H, d, J = 8.24 Hz), 4.08-3.99 (3.0H, m), 3.53 (2.0H, s), 3.13 (2.0H, dd, J = 5.63, 5.63 Hz), 2.76-2.65 (4.0H, m), 1.16 (6.0H, d, J = 6.32 Hz).実施例７０９
【化1023】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (Acetone) δ: 8.14 (1.0H, d, J = 2.54 Hz), 7.60 (1.0H, dd, J = 9.13, 2.54 Hz), 7.40 (1.0H, s), 7.34 (1.0H, d, J = 7.69 Hz), 7.25 (1.0H, dd, J = 7.69, 7.69 Hz), 7.15 (1.0H, d, J = 7.69 Hz), 6.81 (1.0H, d, J = 9.13 Hz), 4.13 (2.0H, d, J = 11.54 Hz), 3.81 (2.0H, s), 3.62 (2.0H, s), 2.76-2.62 (4.0H, m), 1.07 (6.0H, d, J = 5.77 Hz).実施例７１０
【化1024】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (6H, d, J = 5.1 Hz), 2.60-2.76 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.97-4.06 (2H, m), 4.46-4.60 (2H, m), 6.80-6.96 (3H, m), 7.30-7.67 (3H, m), 8.69 (2H, s).実施例７１１
【化1025】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.18-7.18 (1.0H, m), 7.04 (1.0H, d, J = 7.28 Hz), 6.84 (1.0H, s), 6.71 (1.0H, d, J = 7.28 Hz), 3.98 (2.0H, dd, J = 5.10, 5.10 Hz), 3.64 (2.0H, d, J = 10.99 Hz), 3.48 (2.0H, s), 3.10 (2.0H, dd, J = 5.10, 5.10 Hz), 2.84-2.69 (4.0H, m), 2.11 (3.0H, s), 1.14 (6.0H, d, J = 5.77 Hz).実施例７１２
【化1026】
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1H-NMR (Acetone) δ: 8.12 (1.0H, d, J = 2.68 Hz), 7.59 (1.0H, dd, J = 9.13, 2.68 Hz), 7.32 (1.0H, d, J = 8.11 Hz), 7.13 (1.0H, d, J = 1.92 Hz), 6.90 (1.0H, dd, J = 8.11, 1.92 Hz), 6.80 (1.0H, d, J = 9.13 Hz), 4.18-4.13 (4.0H, m), 3.63 (2.0H, s), 3.22 (2.0H, dd, J = 6.04, 6.04 Hz), 2.85-2.78 (2.0H, m), 2.62-2.53 (2.0H, m), 1.23 (6.0H, d, J = 6.04 Hz).実施例７１３
【化1027】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (Acetone) δ: 8.34 (2.0H, s), 7.30 (1.0H, d, J = 8.04 Hz), 7.13 (1.0H, d, J = 1.65 Hz), 6.90 (1.0H, dd, J = 8.04, 1.65 Hz), 4.49 (2.0H, d, J = 12.36 Hz), 4.15 (2.0H, dd, J = 5.91, 5.91 Hz), 3.60 (2.0H, s), 3.23 (2.0H, dd, J = 6.04, 6.04 Hz), 2.82-2.60 (4.0H, m), 1.22 (6.0H, d, J = 6.04 Hz).実施例７１４
【化1028】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.44 (2.0H, s), 6.61 (3.0H, s), 4.43-4.33 (2.0H, m), 3.95 (2.0H, dd, J = 6.59, 6.59 Hz), 3.43 (2.0H, s), 3.03 (2.0H, dd, J = 6.00, 6.00 Hz), 2.63 (4.0H, d, J = 6.90 Hz), 2.23 (3.0H, s), 1.12 (6.0H, d, J = 5.22 Hz).実施例７１５
【化1029】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23-1.41 (2H, m), 1.70-1.92 (5H, m), 3.09-3.23 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.98-4.15 (4H, m), 6.81-7.46 (6H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz).実施例７１６
【化1030】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (Acetone) δ: 8.37 (1.0H, s), 7.71 (1.0H, dd, J = 9.06, 2.47 Hz), 7.33 (1.0H, d, J = 7.97 Hz), 7.12 (1.0H, d, J = 1.65 Hz), 6.93-6.89 (2.0H, m), 4.55-4.50 (2.0H, m), 4.19 (2.0H, dd, J = 6.32, 6.32 Hz), 3.62 (2.0H, s), 2.96-2.92 (3.0H, m), 1.96-1.79 (4.0H, m), 1.37-1.24 (2.0H, m).実施例７１７
【化1031】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.65 (1.0H, d, J = 4.67 Hz), 7.33 (1.0H, d, J = 8.11 Hz), 7.08 (1.0H, s), 6.95 (1.0H, d, J = 4.67 Hz), 6.83 (1.0H, d, J = 8.11 Hz), 4.64 (2.0H, d, J = 12.42 Hz), 4.10 (2.0H, dd, J = 6.59, 6.59 Hz), 3.55 (2.0H, s), 3.40-3.25 (1.0H, m), 2.96 (2.0H, dd, J = 12.42, 12.42 Hz), 1.91-1.72 (4.0H, m), 1.24-1.15 (2.0H, m).実施例７１８
【化1032】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13-1.36 (2H, m), 1.67-1.87 (5H, m), 2.86-3.00 (2H, m), 3.56 (2H, s), 4.05-4.16 (5H, m), 6.80-7.36 (7H, m).実施例７１９
【化1033】
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1H-NMR (300MHz, CDCl3)：1.40 (6H, m), 3.27-3.44 (6H, m), 3.93-3.98 (2H, m), 4.14 (2H, m), 4.53 (2H, s), 6.47-6.55 (3H, m), 7.13-7.26 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.55 (1H, s).実施例７２０
【化1034】
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1H-NMR (300MHz, CDCl3)：1.98-2.17 (5H, m), 3.21-3.29 (2H, m), 3.84 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.23 (2H, m), 4.65 (2H, s), 6.49-6.56 (3H, m), 7.20 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.26-7.29 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=2.1 Hz)実施例７２１
【化1035】
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1H-NMR (300MHz, CDCl3)：1.28 (6H, m), 2.64 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.91 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.99 (4H, m), 3.24 (2H, m), 3.87-3.91 (2H, m), 4.05 (2H, m), 6.70-6.73 (2H, m), 6.80 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.19 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.22-7.25 (1H, m), 7.43 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.1 Hz).実施例７２２
【化1036】
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1H-NMR (300MHz, CDCl3)：1.27 (6H, m), 2.99 (4H, m), 3.23 (2H, m), 3.89-3.93 (2H, m), 4.09 (2H, m), 6.43 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.92 (1H, dd, J=8.1 Hz, 2.1 Hz), 7.04 (1H, s), 7.14 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.7 Hz, 2.1 Hz), 7.31 (1H, t, J=8,1 Hz), 7.44 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.56 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.71 (1H, d, J=15.9 Hz).実施例７２３
【化1037】
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1H-NMR (300MHz, CDCl3)：1.35 (6H, m), 2.53 (4H, m), 3.15 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.90-3.94 (2H，m), 4.14 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J=8.7 Hz, 2.1 Hz), 7.01-7.02 (2H, m), 7.14 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.7 Hz), 7.44 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.1 Hz).実施例７２４
【化1038】
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TLC Rf 0.13(MeOH-CHCl3, 1:10)実施例７２５
【化1039】
[この文献は図面を表示できません]
TLC Rf 0.20(MeOH-CHCl3, 1:10)実施例７２６
【化1040】
[この文献は図面を表示できません]
TLC Rf 0.30(MeOH-CHCl3, 1:10)実施例７２７
【化1041】
[この文献は図面を表示できません]
TLC Rf 0.31(MeOH-CHCl3, 1:10)実施例７２８
【化1042】
[この文献は図面を表示できません]
TLC Rf 0.23(MeOH-CHCl3, 1:5)実施例７２９
【化1043】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 495 [M+H]+実施例７３０
【化1044】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 564 [M+H]+実施例７３１
【化1045】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 564 [M+H]+実施例７３２
【化1046】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 602 [M+H]+実施例７３３
【化1047】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 585 [M+H]+実施例７３４
【化1048】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 600 [M+H]+1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.76(2H, br), 1.99 (4H, br), 2.63(4H, br), 3.55-3.70 (8H, m), 3.70(2H, s), 4.00 (2H, brm), 6.69-6.91 (3H, m), 7.16 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.47-7.52 (2H, m).
アモルファス
実施例７３５
【化1049】
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MS (ESI) m/z 534 [M+H]+1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63-1.70(2H, m), 1.88-1.99(4H, m), 2.55(4H, br), 3.47-3.60(6H, m), 3.54(2H, s), 3.76-3.80(2H, m), 4.02(2H, t, J=7.2Hz), 6.81-6.93(3H, m), 7.17(1H, dd, J=2.1, 8.4 Hz), 7.24(1H, d, J=8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J=2.1 Hz)
アモルファス
実施例７３６
【化1050】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 539 [M+H]+実施例７３７
【化1051】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 555 [M+H]+実施例７３８
【化1052】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 544 [M+H]+実施例７３９
【化1053】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 537 [M+H]+実施例７４０
【化1054】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 527 [M+H]+実施例７４１
【化1055】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 560 [M+H]+実施例７４２
【化1056】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 542 [M+H]+実施例７４３
【化1057】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 532 [M+H]+実施例７４４
【化1058】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 528 [M+H]+1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55-1.62(2H, m), 1.90(4H, br), 2.56(4H, br), 3.55(2H, s), 3.58(6H, br), 3.89-3.93(2H, m), 4.03(2H, d, J=7.2 Hz), 6.82-6.94(4H, m), 7.73-7,77(1H, m), 8.38(1H, brm)
アモルファス
実施例７４５
【化1059】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 578 [M+H]+実施例７４６
【化1060】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 584 [M+H]+実施例７４７
【化1061】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 512 [M+H]+実施例７４８
【化1062】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 512 [M+H]+実施例７４９
【化1063】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 569 [M+H]+1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.71(6H, br), 1.85-1.98(4H, m), 2.65(4H, br), 3.54(2H, s), 3.54-3.61(2H, m), 3.81(2H, br), 4.04(2H, t, J=7.2 Hz), 6.81-6.91(3H, m), 7.75(1H, d, J=8.4 Hz), 7.85(1H, d, J=8.4 Hz).
アモルファス
実施例７５０
【化1064】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 569 [M+H]+実施例７５１
【化1065】
[この文献は図面を表示できません]
TLC:(SiO2) CHCl3-MeOH(10:1)Rf=0.1実施例７５２
【化1066】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.56 (1.0H, d, J = 1.92 Hz), 7.26 (1.0H, d, J = 8.51 Hz), 7.19 (1.0H, dd, J = 8.51, 4.25 Hz), 7.04 (1.0H, d, J = 7.41 Hz), 6.86 (1.0H, s), 6.71 (1.0H, d, J = 7.41 Hz), 4.06-4.03 (2.0H, m), 3.84-3.80 (2.0H, m), 3.65-3.48 (2.0H, m), 2.68 (4.0H, br s), 2.10 (2.0H, s), 2.03-1.67 (6.0H, m), 1.06 (3.0H, d, J = 6.04 Hz).実施例７５３
【化1067】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84-7.82 (1.0H, m), 7.64-7.49 (2.0H, m), 6.93-6.76 (3.0H, m), 4.22-4.11 (1.0H, m), 3.99-3.37 (9.0H, m), 3.31 (3.0H, s), 3.09-2.95 (1.0H, m), 2.89-2.64 (3.0H, m), 2.31-1.12 (8.0H, m).実施例７５４
【化1068】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86-7.82 (1.0H, m), 7.59-7.48 (2.0H, m), 6.89-6.85 (1.0H, m), 6.80-6.77 (1.0H, m), 6.73-6.69 (1.0H, m), 4.05 (2.0H, dd, J = 6.59, 6.59 Hz), 3.95-3.87 (1.0H, m), 3.79-3.60 (4.0H, m), 3.56 (2.0H, s), 3.31 (3.0H, s), 3.01 (1.0H, dd, J = 7.68, 5.49 Hz), 2.83-2.69 (3.0H, m), 2.07-1.68 (8.0H, m).実施例７５５
【化1069】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (1.0H, s), 7.58-7.48 (2.0H, m), 7.07 (1.0H, d, J = 7.41 Hz), 6.79-6.70 (2.0H, m), 4.04 (2.0H, dd, J = 6.59, 6.59 Hz), 3.83-3.56 (6.0H, m), 3.47 (2.0H, dd, J = 6.59, 6.59 Hz), 3.36 (3.0H, s), 2.70 (2.0H, dd, J = 6.59, 6.59 Hz), 2.33 (3.0H, s), 2.17 (3.0H, s), 2.06-1.95 (4.0H, m), 1.84-1.70 (2.0H, m).実施例７５６
【化1070】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (1.0H, br s), 7.57-7.48 (2.0H, m), 6.68 (1.0H, s), 6.62-6.58 (2.0H, m), 4.00 (2.0H, dd, J = 6.59, 6.59 Hz), 3.82-3.61 (4.0H, m), 3.55 (2.0H, s), 3.47 (2.0H, dd, J = 6.31, 6.31 Hz), 3.35 (3.0H, s), 2.68 (2.0H, dd, J = 6.31, 6.31 Hz), 2.31 (3.0H, s), 2.29 (3.0H, s), 2.04-1.91 (4.0H, m), 1.80-1.66 (2.0H, m).実施例７５７
【化1071】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.31 (1.0H, d, J = 8.23 Hz), 7.08 (1.0H, s), 6.93-6.87 (1.0H, m), 6.83 (1.0H, dd, J = 8.23, 1.65 Hz), 4.30-4.07 (2.0H, m), 3.89-3.66 (4.0H, m), 3.65-3.55 (4.0H, m), 3.53-3.34 (4.0H, m), 2.87-2.52 (4.0H, m), 2.32-1.62 (6.0H, m).実施例７５８
【化1072】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.55-7.44 (2.0H, m), 7.31 (1.0H, d, J = 8.23 Hz), 7.19-7.13 (1.0H, m), 6.93-6.80 (2.0H, m), 4.32-4.08 (2.0H, m), 3.91-3.57 (10.0H, m), 2.91-2.51 (4.0H, m), 2.33-1.61 (6.0H, m).実施例７５９
【化1073】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.22 (1.0H, s), 7.59-7.52 (2.0H, m), 7.13 (1.0H, dd, J = 8.51, 8.51 Hz), 6.54-6.49 (1.0H, m), 6.46-6.41 (3.0H, m), 4.57-4.47 (2.0H, m), 4.00 (2.0H, dd, J = 7.14, 7.14 Hz), 3.82-3.67 (2.0H, m), 3.63-3.44 (6.0H, m), 2.60-2.53 (4.0H, m), 2.01 (2.0H, d, J = 12.90 Hz), 1.90 (2.0H, dd, J = 7.14, 7.14 Hz), 1.77-1.63 (2.0H, m).実施例７６０
【化1074】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.55 (1.0H, d, J = 2.20 Hz), 7.30 (1.0H, d, J = 8.23 Hz), 7.24 (1.0H, d, J = 8.23 Hz), 7.20-7.14 (1.0H, m), 7.07 (1.0H, s), 6.82 (1.0H, d, J = 9.61 Hz), 4.12-4.00 (2.0H, m), 3.83-3.71 (2.0H, m), 3.63-3.51 (8.0H, m), 2.58-2.53 (4.0H, m), 2.03-1.89 (4.0H, m), 1.77-1.65 (2.0H, m).実施例７６１
【化1075】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.36 (1.0H, br s), 7.59 (1.0H, s), 7.46 (2.0H, d, J = 7.41 Hz), 7.38-7.31 (3.0H, m), 7.20 (1.0H, dd, J = 7.41, 7.41 Hz), 7.10 (1.0H, d, J = 1.65 Hz), 6.83 (1.0H, dd, J = 7.41, 1.65 Hz), 4.11 (2.0H, dd, J = 6.59, 6.59 Hz), 3.63-3.53 (8.0H, m), 3.47-3.39 (2.0H, m), 2.60-2.53 (4.0H, m), 2.05-1.90 (4.0H, m), 1.80-1.66 (2.0H, m).実施例７６２
【化1076】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.70 (1.0H, s), 7.42-7.30 (3.0H, m), 7.25 (1.0H, d, J = 8.23 Hz), 7.10 (1.0H, d, J = 1.92 Hz), 7.06-6.97 (1.0H, m), 6.83 (1.0H, dd, J = 8.23, 1.92 Hz), 4.11 (2.0H, dd, J = 6.59, 6.59 Hz), 3.63-3.54 (8.0H, m), 3.47-3.40 (2.0H, m), 2.60-2.53 (4.0H, m), 2.06-1.90 (4.0H, m), 1.80-1.66 (2.0H, m).実施例７６３
【化1077】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.29 (2.0H, s), 7.31 (1.0H, d, J = 8.23 Hz), 6.91 (1.0H, s), 6.85-6.82 (1.0H, m), 4.31-4.16 (2.0H, m), 4.00-3.70 (6.0H, m), 3.69-3.60 (4.0H, m), 2.98-2.69 (4.0H, m), 2.29-1.60 (6.0H, m).実施例７６４
【化1078】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.23 (1.0H, d, J = 7.41 Hz), 7.44 (1.0H, d, J = 12.35 Hz), 7.31 (1.0H, d, J = 8.23 Hz), 7.08 (1.0H, d, J = 2.20 Hz), 6.82 (1.0H, dd, J = 8.23, 2.20 Hz), 4.10 (2.0H, dd, J = 7.14, 7.14 Hz), 3.65-3.50 (6.0H, m), 3.49-3.12 (4.0H, m), 2.60-2.53 (4.0H, m), 2.10-1.89 (4.0H, m), 1.82-1.68 (2.0H, m).実施例７６５
【化1079】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.86 (1.0H, d, J = 8.51 Hz), 7.76 (1.0H, d, J = 8.51 Hz), 7.31 (1.0H, d, J = 7.96 Hz), 7.08 (1.0H, d, J = 1.92 Hz), 6.83 (1.0H, dd, J = 7.96, 1.92 Hz), 4.10 (2.0H, dd, J = 6.86, 6.86 Hz), 3.67-3.52 (6.0H, m), 3.44-3.22 (4.0H, m), 2.62-2.54 (4.0H, m), 2.10-1.92 (4.0H, m), 1.83-1.68 (2.0H, m).実施例７６６
【化1080】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.83 (1.0H, s), 7.71-7.67 (1.0H, m), 7.33-7.31 (2.0H, m), 7.09 (1.0H, s), 6.83 (1.0H, d, J = 7.96 Hz), 6.78 (1.0H, s), 4.10 (2.0H, dd, J = 6.86, 6.86 Hz), 3.63-3.46 (6.0H, m), 3.45-3.24 (4.0H, m), 2.61-2.52 (4.0H, m), 2.03-1.89 (4.0H, m), 1.78-1.65 (2.0H, m), 1.04 (2.7H, d, J = 6.04 Hz).実施例７６７
【化1081】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.37 (1.0H, br s), 8.61 (2.0H, s), 8.10 (1.0H, s), 7.75-7.72 (1.0H, m), 7.32 (1.0H, d, J = 8.23 Hz), 7.08 (1.0H, s), 6.93 (1.0H, s), 6.82 (1.0H, d, J = 8.23 Hz), 4.16-3.96 (4.0H, m), 3.64-3.47 (8.0H, m), 2.62-2.53 (4.0H, m), 2.00-1.86 (4.0H, m), 1.67-1.52 (2.0H, m).実施例７６８
【化1082】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.40 (1.0H, br s), 8.69 (2.0H, s), 7.63 (2.0H, d, J = 7.72 Hz), 7.43 (2.0H, dd, J = 7.72, 7.72 Hz), 7.34-7.31 (2.0H, m), 7.08 (1.0H, d, J = 1.85 Hz), 6.82 (1.0H, dd, J = 8.23, 1.85 Hz), 4.20-4.06 (4.0H, m), 3.63-3.52 (8.0H, m), 2.62-2.54 (4.0H, m), 2.02-1.87 (4.0H, m), 1.68-1.54 (2.0H, m).実施例７６９
【化1083】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.73 (2.0H, s), 7.57-7.42 (3.0H, m), 7.31 (1.0H, d, J = 8.23 Hz), 7.19-7.07 (2.0H, m), 6.82 (1.0H, d, J = 8.23 Hz), 4.20-4.06 (4.0H, m), 3.63-3.51 (8.0H, m), 2.63-2.55 (4.0H, m), 2.01-1.87 (4.0H, m), 1.67-1.54 (2.0H, m).実施例７７０
【化1084】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.21 (1.0H, s), 7.58-7.51 (2.0H, m), 7.12 (1.0H, dd, J = 8.56, 8.56 Hz), 6.54-6.40 (2.0H, m), 4.56-4.41 (1.0H, m), 4.08-3.97 (3.0H, m), 3.84-3.69 (2.0H, m), 3.59-3.46 (2.0H, m), 2.71-2.60 (4.0H, m), 2.00-1.81 (4.0H, m), 1.79-1.65 (6.0H, m).実施例７７１
【化1085】
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1H-NMR (CDCl3) δ: 7.85 (1.0H, s), 7.62-7.49 (2.0H, m), 7.31-7.20 (1.0H, m), 6.94-6.76 (3.0H, m), 4.14-3.95 (2.0H, m), 3.84-3.58 (8.0H, m), 2.72-2.55 (4.0H, m), 2.12-1.90 (4.0H, m), 1.88-1.69 (2.0H, m).
【0176】
参考例２５８ピペリジン-4-カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩の製造
【化1086】
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4-シアノピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(5.35g)をトリフルオロ酢酸(20mL)に加え、室温で10分間攪拌した。減圧下トリフルオロ酢酸を留去し、無色結晶として表記化合物（5.62g）を得た。収率99%。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.83-1.96 (2H, m), 2.08-2.14 (2H, m), 3.00-3.08 (2H, m), 3.14-3.26 (2H, m), 3.41 (1H, br s).
【0177】
参考例２５９1-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボニトリルの製造
【化1087】
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2-クロロ-6-トリフルオロベンゾチアゾール(5.84g)、ピペリジン-4-カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩(5.62g)、炭酸カリウム(10.39g)、ジメチルスルホキシド(50mL)を60℃で6時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、無色結晶の表記化合物(6.84g)を得た。収率89%。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.99-2.17 (4H, m), 2.97-3.05 (1H, m), 3.68-3.76 (2H, m), 3.87-3.95 (2H, m), 7.55-7.63 (2H, m), 7.89-7.90 (1H, m).
【0178】
参考例２６０4-[2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]-1-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボニトリルの製造
【化1088】
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1-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル(1.00g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、-15℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド(3.21mL)を加えた。反応液に (2-ブロモエトキシ)-t-ブチルジメチルシラン(689μL)を加え0℃で3時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(1.23g)を得た。収率82%。1H-NMR (CDCl3) δ: 0.10 (6H, s), 0.93 (9H, s), 1.71-1.81 (2H, m), 1.88 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.17-2.21 (2H, m), 3.49-3.59 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.11-4.23 (2H, m), 7.55-7.62 (2H, m), 7.89-7.89 (1H, m).
【0179】
参考例２６１4-(2-ヒドロキシエチル)-1-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボニトリルの製造
【化1089】
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4-[2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]-1-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル(510mg)にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、1.63mL)を加え、0℃で0.5時間攪拌した。反応液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトで精製して表記化合物(366mg)を得た。収率95%。1H-NMR (Acetone) δ: 1.82-1.99 (4H, m), 2.20-2.25 (2H, m), 3.44-3.54 (2H, m), 3.89 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.25-4.29 (2H, m), 7.62-7.63 (2H, m), 8.13-8.16 (1H, br m).
【0180】
実施例７７２[3-クロロ-5-[2-[4-シアノ-1-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]エトキシ]フェニル]酢酸の製造
【化1090】
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4-(2-ヒドロキシエチル)-1-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボニトリルから、実施例５８５、実施例５８６の方法に従って合成した。MS (ESI) m/z 524 [M+H]+
【0181】
同様の方法にて、下記化合物を得た。実施例７７３
【化1091】
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MS (ESI) m/z 524 [M+H]+
【0182】
参考例２６２4-[2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]-1-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボアルデヒドの製造
【化1092】
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4-[2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]-1-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル(600mg)の1,2-ジメトキシエタン(12mL)溶液に、0℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド(1.0M トルエン溶液、6.39mL)を加え、4時間攪拌した。反応液にクエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層をクエン酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトで精製して表記化合物(526mg)を得た。収率87%。1H-NMR (CDCl3) δ: 0.05 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.64-1.74 (2H, m), 1.85 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.13-2.19 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.68 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.93-4.00 (2H, m), 7.52-7.59 (2H, m), 7.85-7.88 (1H, br m), 9.57-9.60 (1H, br m).
【0183】
参考例２６３N-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]ホルムイミド酸エチルエステルの製造
【化1093】
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4-[2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]-1-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボアルデヒド(500mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、エトキシアミン塩酸塩(124mg)を加え60℃で4時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、1.59m)を加えて0℃で0.5時間、室温で1時間、40℃で2時間攪拌した。反応液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトで精製して、表記化合物(394mg)を得た。収率93％。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.68-1.77 (2H, m), 1.80 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.03-2.10 (2H, m), 3.47-3.56 (2H, m), 3.74-3.80 (2H, m), 3.92-3.99 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.33-7.36 (1H, br m), 7.52-7.59 (2H, m), 7.84-7.88 (1H, br m).
【0184】
実施例７７４[3-クロロ-5-[2-[4-エトキシメチレンアミノ-1-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]エトキシ]フェニル]酢酸の製造
【化1094】
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N-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]ホルムイミド酸エチルエステルから、実施例５８５、実施例５８６の方法に従って合成した。MS (ESI) m/z 570 [M+H]+
【0185】
同様の方法で、以下の化合物を合成した。実施例７７５
【化1095】
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MS (ESI) m/z 570 [M+H]+実施例７７６
【化1096】
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MS (FABMS) m/z 582 [M+H]+実施例７７７
【化1097】
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TLC_Rf = 0.61 (MeOH:CHCl3 = 1:15)実施例７７８
【化1098】
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TLC_Rf = 0.63 (MeOH:CHCl3 = 1:15)実施例７７９
【化1099】
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MS (ESI) m/z 547 [M+H]+実施例７８０
【化1100】
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MS (ESI) m/z 521 [M+H]+実施例７８１
【化1101】
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MS (ESI) m/z 507 [M+H]+実施例７８２
【化1102】
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MS (ESI) m/z 521 [M+H]+実施例７８３
【化1103】
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MS (ESI) m/z 521 [M+H]+実施例７８４
【化1104】
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MS (ESI) m/z 555 [M+H]+実施例７８５
【化1105】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 508[M+H]+実施例７８６
【化1106】
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MS (ESI) m/z 493 [M+H]+実施例７８７
【化1107】
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MS (ESI) m/z 479 [M+H]+実施例７８８
【化1108】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.88 (1.0H, d, J = 8.51 Hz), 7.78 (1.0H, d, J = 8.51 Hz), 7.05 (2.0H, d, J = 5.21 Hz), 7.00 (1.0H, s), 4.22-3.91 (1.0H, m), 3.65-3.36 (4.0H, m), 2.97 (1.0H, d, J = 11.53 Hz), 2.83 (1.0H, d, J = 11.53 Hz), 2.31 (3.0H, s), 2.21-2.16 (3.0H, m), 2.02-1.93 (1.0H, m), 1.83-1.78 (1.0H, m), 1.38-1.16 (4.0H, m), 0.86 (3.0H, t, J = 7.27 Hz).実施例７８９
【化1109】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.88 (1.0H, d, J = 8.23 Hz), 7.78 (1.0H, d, J = 8.23 Hz), 7.34-7.18 (4.0H, m), 4.06 (1.0H, br s), 3.61-3.41 (5.0H, m), 2.96 (1.0H, d, J = 11.80 Hz), 2.84 (1.0H, d, J = 11.80 Hz), 2.19-2.17 (2.0H, m), 1.92-1.84 (2.0H, m), 1.32-1.21 (4.0H, m), 0.86 (3.0H, t, J = 7.27 Hz).実施例７９０
【化1110】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.32 (1.0H, br s), 8.26 (1.0H, d, J = 7.41 Hz), 7.46 (1.0H, d, J = 12.08 Hz), 7.05 (2.0H, d, J = 5.76 Hz), 7.00 (1.0H, s), 4.07-4.04 (1.0H, m), 3.58-3.40 (5.0H, m), 2.95 (1.0H, d, J = 12.08 Hz), 2.82 (1.0H, d, J = 12.08 Hz), 2.31 (3.0H, s), 2.22-2.11 (2.0H, m), 2.02-1.92 (1.0H, m), 1.78-1.74 (1.0H, m), 1.30-1.22 (4.0H, m), 0.86 (3.0H, t, J = 7.27 Hz).実施例７９１
【化1111】
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1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：d 0.83 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.13-1.20 (2H, m), 1.27-1.34 (2H, m), 1.71-1.94 (2H, m), 2.09-2.19 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.78-2.94 (2H, m), 3.32-3.61 (5H, m), 3.99 (2H, m), 6.97-7.02 (3H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 8.22 (1H, s) 実施例７９２
【化1112】
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1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ 0.83 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.13-1.20 (2H, m), 1.27-1.36 (2H, m), 1.72-1.94 (2H, m), 2.12-2.15 (2H, m), 2.78-2.92 (2H, m), 3.37-3.61 (5H, m), 3.99 (2H, m), 7.16-7.29 (4H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 8.21 (1H, s) 実施例７９３
【化1113】
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1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：d 0.81 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.07-1.17 (2H, m), 1.25-1.32 (2H, m), 1.68-1.77 (2H, m), 2.09-2.18 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.75-2.93 (2H, m), 3.26-3.42 (3H, m), 3.48 (2H, s), 3.57 (1H, d, J=13.5 Hz), 3.97 (1H, m), 6.95-7.02 (3H, m), 7.41 (1H, d, J=12.3 Hz), 8.22 (1H, d, J=6.6 Hz), 12.24 (1H, br)実施例７９４
【化1114】
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1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：d 0.81 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.13-1.31 (4H, m), 1.75-1.95 (2H, m), 2.10-2.13 (2H, m), 2.76-2.90 (1H, m), 3.21-4.37 (8H, m), 7.15-7.59 (5H, m), 8.21-8.30 (1H, m), 12.34 (1H, br)実施例７９５
【化1115】
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1H-NMR (300 MHz, CDCl3)：d 0.88 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.21-1.39 (4H, m), 1.94 (2H, m), 2.27 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.91 (2H, m), 3.45 (3H, m), 3.64 (2H, s). 4.11 (2H, m), 7.06-7.11 (3H, m), 7.58 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.4 Hz)実施例７９６
【化1116】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.24 (1H, s), 7.58-7.55 (2H, m), 7.06 (2H, s), 7.00 (1H, s), 4.09-3.95 (2H, m), 3.64-3.32 (2H, m), 3.53 (2H, s), 2.94 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.82 (1H, d, J = 11.4 Hz), 2.31 (3H, s), 2.19-2.14 (2H, m), 1.98-1.89 (1H, m), 1.80-1.71 (1H, m), 1.27-1.19 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).実施例７９７
【化1117】
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1H-NMR (300 MHz, CDCl3)：d 0.87 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.20-1.38 (4H, m), 1.92 (2H, m), 2.27 (2H, m), 2.89 (2H, m), 3.50 (3H, m), 3.67 (2H, s). 4.11 (2H, m), 7.31 (4H, m), 7.57 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.4 Hz)実施例７９８
【化1118】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.26-7.17 (2H, m), 7.04 (1H, s), 7.02 (1H, s), 6.97 (1H, s), 4.13 (1H, s), 3.95 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.50 (2H, s), 3.48 (2H, dd, J = 58.3, 14.7 Hz), 2.90 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.76 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.28 (3H, s), 2.15-2.09 (2H, m), 1.92-1.83 (1H, m), 1.79-1.70 (1H, m), 1.31-1.26 (2H, m), 1.16-1.10 (2H, m), 0.83 (3H, t, J = 7.3 Hz).実施例７９９
【化1119】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.88 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.03 (1H, s), 7.01 (1H, s), 6.97 (1H, s), 3.99-3.90 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.49 (2H, dd, J = 58.4, 12.7 Hz), 2.91 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.79 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.28 (3H, s), 2.15-2.09 (2H, m), 1.97-1.91 (1H, m), 1.73-1.67 (1H, m), 1.32-1.26 (2H, m), 1.19-1.13 (2H, m), 0.84 (3H, t, J = 7.1 Hz).実施例８００
【化1120】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.40 (1H, s), 7.77 (1H, dd, J = 9.3, 2.6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.99 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.41 (1H, s), 4.25 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.63-3.29 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.14 (1H, t, J = 11.3 Hz), 2.93 (1H, d, J = 10.2 Hz), 2.81 (1H, d, J = 11.8 Hz), 2.30 (3H, s), 2.11-1.88 (3H, m), 1.53-1.48 (1H, m), 1.32-1.23 (2H, m), 1.16-1.06 (2H, m), 0.84 (3H, t, J = 7.3 Hz).実施例８０１
【化1121】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.37 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.03 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.97 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.38 (1H, s), 4.22 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.50 (2H, s), 3.44 (2H, dd, J = 87.8, 13.2 Hz), 3.12 (1H, t, J = 11.3 Hz), 2.91 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.79 (1H, d, J = 11.3 Hz), 2.28 (3H, s), 1.51-1.45 (1H, m), 1.28-1.21 (2H, m), 1.13-1.06 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.3 Hz).実施例８０２
【化1122】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, s), 7.00 (1H, s), 4.13-4.02 (2H, m), 3.63-3.34 (2H, m), 3.51 (2H, s), 2.96 (1H, d, J = 11.4 Hz), 2.83 (1H, d, J = 11.9 Hz), 2.31 (3H, s), 2.21-2.15 (2H, m), 1.95-1.87 (1H, m), 1.84-1.76 (1H, m), 1.27-1.18 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).実施例８０３
【化1123】
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1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71 (1.0H, d, J = 8.23 Hz), 7.58 (1.0H, d, J = 8.23 Hz), 7.17-7.00 (3.0H, m), 4.22-4.01 (2.0H, m), 3.67-3.29 (5.0H, m), 3.07-2.72 (2.0H, m), 2.38-2.19 (5.0H, m), 2.03-1.90 (1.0H, m), 1.75-1.56 (2.0H, m), 1.55-1.40 (1.0H, m), 1.02-0.88 (6.0H, m).実施例８０４
【化1124】
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1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1.0H, d, J = 8.51 Hz), 7.57 (1.0H, d, J = 8.51 Hz), 7.37-7.20 (4.0H, m), 4.22-4.03 (2.0H, m), 3.74-3.38 (5.0H, m), 3.13-2.74 (2.0H, m), 2.43-2.18 (2.0H, m), 2.00-1.85 (1.0H, m), 1.80-1.58 (1.0H, m), 1.50-1.41 (1.0H, m), 0.98-0.89 (6.0H, m).実施例８０５
【化1125】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.25 (1.0H, d, J = 7.41 Hz), 7.42 (1.0H, d, J = 12.90 Hz), 7.05-6.95 (3.0H, m), 4.17-3.88 (2.0H, m), 3.59 (2.0H, d, J = 14.00 Hz), 3.49 (2.0H, s), 3.45-3.19 (2.0H, m), 2.93 (1.0H, d, J = 11.53 Hz), 2.76 (1.0H, d, J = 11.53 Hz), 2.28 (3.0H, s), 2.23-2.07 (2.0H, m), 1.98-1.87 (1.0H, m), 1.59-1.34 (1.6H, m), 0.93-0.87 (6.0H, m).実施例８０６
【化1126】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.24 (1.0H, d, J = 7.41 Hz), 7.42 (1.0H, d, J = 12.62 Hz), 7.32-7.13 (4.0H, m), 4.24-3.82 (2.0H, m), 3.63 (1.0H, d, J = 13.72 Hz), 3.56 (2.0H, s), 3.53-3.36 (3.0H, m), 2.93 (1.0H, d, J = 11.53 Hz), 2.77 (1.0H, d, J = 11.53 Hz), 2.23-2.11 (2.0H, m), 1.95-1.80 (1.0H, m), 1.64-1.50 (1.0H, m), 1.48-1.32 (1.0H, m), 0.94-0.86 (6.0H, m).実施例８０７
【化1127】
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1H-NMR (CDCl3) δ: 7.29-7.19 (3.0H, m), 7.17-7.02 (3.0H, m), 4.43-4.25 (1.0H, m), 4.16-4.01 (1.0H, m), 3.67-3.35 (4.0H, m), 3.11-2.69 (2.0H, m), 2.41-2.16 (5.0H, m), 1.85-1.70 (2.0H, m), 1.53-1.39 (1.0H, m), 0.98-0.86 (6.0H, m).実施例８０８
【化1128】
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1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.19 (6.0H, m), 7.14 (1.0H, dd, J = 8.51, 1.92 Hz), 4.49-4.24 (1.0H, m), 4.22-4.01 (1.0H, m), 3.71-3.39 (4.0H, m), 2.99-2.71 (2.0H, m), 2.53-1.69 (4.0H, m), 1.55-1.39 (1.0H, m), 0.96-0.89 (6.0H, m).実施例８０９
【化1129】
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TLC_Rf = 0.55 (MeOH:CHCl3 = 1:10)
【0186】
参考例２６４（S）-4-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-t-ブチルエステル 3-メチルエステル
【化1130】
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2-クロロ-6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール(2.79g)、（S)-4-N-Boc-ピペラジンカルボン酸メチルエステル(3.10g)、炭酸カリウム(1.95g)、ジメチルホルムアミド(20mL)を55℃で16時間、90℃で7時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(1.40g)を得た。収率27％。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47(9H, s), 2.97-3.18(1H, m), 3.20-3.38(1H, m), 3.58-3.81(2H, m), 3.76(3H, s), 4.09-4.37(1H, m), 4.61-4.77(1H, m), 5.06(1H, brs), 7.55(1H, d, J=8.4, 1.2 Hz), 7.61(1H, d, J=8.4Hz), 7.90(1H, d, J=1.2 Hz).
【0187】
参考例２６５(S)-3-ヒドロキシメチル-4-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステルの製造
【化1131】
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（S）-4-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-t-ブチルエステル 3-メチルエステル(1.18g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム(65.7mg)を加え、20時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトで精製して、表記化合物(840mg)を得た。収率76％。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50(9H, s), 3.03-3.30(2H, m), 3.35-3.55(1H, m), 3.68-4.00(3H, m), 4.00-4.43(3H, m), 7.51-7.59(2H, m), 7.87(1H, d, J=0.8 Hz).
【0188】
参考例２６６(S)-3-メトキシメチル-4-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステルの製造
【化1132】
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(S)-3-ヒドロキシメチル-4-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(209mg)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、ヨウ化メチル(0.5mL)、水素化ナトリウム(62.4mg)を順次加え、室温で24時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトで精製して表記化合物(167mg)を得た。収率77％。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50(9H, s), 2.96-3.19(2H, m), 3.34-3.45(1H, m), 3.38(3H, s), 3.57(2H, d, J=6.9 Hz), 3.94-4.06(1H, m), 4.20-4.33(3H, m), 7.53(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 7.58(1H, d, J=8.7 Hz), 7.86(1H, d, J=1.5Hz).
【0189】
参考例２６７2-((S)-2-メトキシメチルピペラジン-1-イル)-6-トリフルオロメチルベンゾチアゾールの製造
【化1133】
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(S)-3-メトキシメチル-4-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(167mg)の塩化メチレン(1.5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.3mL)を加え、室温で20時間攪拌した。減圧下、反応液を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し表記化合物(123mg)を得た。収率96％。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.84-2.96(3H, m), 3.01(1H, dd, J=12.0, 3.9 Hz), 3.06-3.16(1H, m), 3.26(1H, d, J=12.9 Hz), 3.39(1H, s), 3.46(1H, dd, J=12.0, 3.3 Hz), 3.66(1H, dd, J=12.4, 5.1 Hz), 3.91(1H, dd, J=12.4, 7.2 Hz), 3.90-3.96(1H, m), 4.12-4.21(1H, m), 7.52(1H, dd, J=8.4, 2.1 Hz), 7.56(1H, d, J=8.4 Hz), 7.85(1H, d, J=2.1 Hz).
【0190】
参考例２６８[3-[(S)-3-メトキシメチル-4-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル]酢酸エチルエステルの製造
【化1134】
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2-((S)-2-メトキシメチルピペラジン-1-イル)-6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール(123mg)、(3-ブロモメチルフェニル)酢酸エチルエステル(104mg)、炭酸カリウム(259mg)、ジメチルホルムアミド(1.5mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物(169mg)を得た。収率90％。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26(3H, t, J=7.2 Hz), 2.20-2.32(2H, m), 2.90(1H, brd, J=10.8 Hz), 3.04(1H, d, J=11.7 Hz), 3.36(3H, s), 3.39-3.64(3H, m), 3.62(2H, s), 3.70(1H, dd, J=9.0, 6.0 Hz), 3.83(1H, t, J=9.0 Hz), 4.03(1H, brd, J=12.6 Hz), 4.16(2H, q, J=7.2 Hz), 4.13-4.24(1H, m), 7.18-7.33(4H, m), 7.51(1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 7.56(1H, d, J=8.4 Hz), 7.83(1H, d, J=1.8 Hz).
【0191】
実施例８１０[3-[(S)-3-メトキシメチル-4-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル]酢酸の製造
【化1135】
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[3-[(S)-3-メトキシメチル-4-(6-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イルメチル]フェニル]酢酸エチルエステル(167mg)、2N水酸化ナトリウム水溶(0.8mL)、テトラヒドロフラン(1.2mL)、メタノール(1.2mL)の混合物を、室温で16時間攪拌した。減圧下反応液を濃縮し、残渣に2N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表記化合物(153mg)を得た。収率97％。TLC_Rf = 0.40 (MeOH:CHCl3 = 1:10)
【0192】
同様の方法で、下記化合物を合成した。実施例８１１
【化1136】
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TLC_Rf = 0.33 (MeOH:CHCl3 = 1:10)実施例８１２
【化1137】
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TLC_Rf = 0.52 (MeOH:CHCl3 = 1:15)実施例８１３
【化1138】
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TLC_Rf = 0.088 (MeOH:CHCl3 = 1:5)実施例８１４
【化1139】
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TLC_Rf = 0.17 (MeOH:CHCl3 = 1:15)実施例８１５
【化1140】
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TLC_Rf = 0.29 (MeOH:CHCl3 = 1:15)実施例８１６
【化1141】
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TLC_Rf = 0.23 (MeOH:CHCl3 = 1:15)実施例８１７
【化1142】
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TLC_Rf = 0.28 (MeOH:CHCl3 = 1:15)実施例８１８
【化1143】
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MS(ESI); m/z 463[M+H]+実施例８１９
【化1144】
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MS(ESI); m/z 445[M+H]+ 実施例８２０
【化1145】
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MS(ESI); m/z 449[M+H]+実施例８２１
【化1146】
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MS(ESI); m/z 431[M+H]+実施例８２２
【化1147】
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TLC:(SiO2)AcOEt-Hexane(3:1) Rf=0.21実施例８２３
【化1148】
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TLC:(SiO2)AcOEt Rf=0.46実施例８２４
【化1149】
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TLC:(SiO2)AcOEt Rf=0.45実施例８２５
【化1150】
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TLC:(SiO2)AcOEt Rf=0.67実施例８２６
【化1151】
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TLC:(SiO2)AcOEt Rf=0.60実施例８２７
【化1152】
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TLC:(SiO2)AcOEt-Hexane(1:1) Rf=0.18実施例８２８
【化1153】
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TLC:(SiO2)AcOEt-Hexane(1:1) Rf=0.25実施例８２９
【化1154】
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TLC:(SiO2)AcOEt-Hexane(1:1) Rf=0.34実施例８３０
【化1155】
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TLC:(SiO2)AcOEt Rf=0.29実施例８３１
【化1156】
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TLC:(SiO2)AcOEt Rf=0.25実施例８３２
【化1157】
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MS (ESI) m/z 468[M+H]+ 実施例８３３
【化1158】
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MS (ESI) m/z 477[M+H]+実施例８３４
【化1159】
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MS (ESI) m/z 449[M+H]+実施例８３５
【化1160】
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MS (ESI) m/z 463[M+H]+実施例８３６
【化1161】
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MS (ESI) m/z 435[M+H]+実施例８３７
【化1162】
[この文献は図面を表示できません]
MS (ESI) m/z 483[M+H]+実施例８３８
【化1163】
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MS (ESI) m/z 465[M+H]+実施例８３９
【化1164】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.17 (1.0H, s), 7.78 (1.0H, d, J = 2.01 Hz), 7.33-7.17 (4.0H, m), 6.91 (1.0H, s), 6.83 (1.0H, d, J = 2.01 Hz), 4.06-0.29 (0.0H, m), 3.67-3.32 (4.0H, m), 3.19-3.16 (1.0H, m), 2.81 (1.0H, d, J = 11.58 Hz), 2.67 (1.0H, d, J = 11.58 Hz), 2.28-2.24 (2.0H, m), 1.95-1.92 (1.0H, br m), 1.45-1.42 (1.0H, br m), 1.28-1.08 (4.0H, m), 0.83 (3.0H, t, J = 7.22 Hz).実施例８４０
【化1165】
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1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ 0.84 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.12-1.34 (4H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.99-3.14 (2H, m), 3.14-3.57 (5H, m), 4.21-4.35 (2H, m), 4.81-4.86 (1H, m), 5.05-5.06 (1H, m), 7.15-7.63 (7H, m), 8.82 (2H, s), 10.52 (2H, br), 12.41 (1H, br)実施例８４１
【化1166】
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1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ0.83 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.12-1.32 (4H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.24-3.39 (3H, m), 3.62 (2H, s), 4.25-4.40 (2H, m), 4.81-4.86 (1H, m), 5.05 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.39-7.60 (7H, m), 8.82 (2H, s), 10.62 (2H, br), 12.45 (1H, br)実施例８４２
【化1167】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.72 (2H, s), 7.52-7.48 (3H, m), 7.14-7.11 (1H, m), 7.03 (2H, s), 6.96 (1H, s), 4.73 (1H, s), 4.56 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.56-3.31 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.19-3.15 (1H, m), 2.90 (1H, d, J = 9.9 Hz), 2.79 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.29 (3H, s), 2.03 (2H, s), 1.86-1.83 (1H, m), 1.65-1.62 (1H, m), 1.18-1.15 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz).実施例８４３
【化1168】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.65 (2H, s), 7.23 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.03 (2H, s), 6.96 (1H, s), 6.88 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.72 (1H, s), 4.54 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.59-3.32 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.15 (1H, t, J = 10.0 Hz), 2.94 (6H, s), 2.91-2.88 (1H, m), 2.77 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.29 (3H, s), 2.05-1.97 (2H, m), 1.89-1.81 (1H, m), 1.65-1.58 (1H, m), 1.18-1.14 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz).実施例８４４
【化1169】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.42 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.59 (1H, s), 7.42 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.31 (1H, s), 4.14 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.62-3.33 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.14-3.06 (1H, m), 2.91 (1H, d, J = 10.0 Hz), 2.80 (1H, d, J = 10.0 Hz), 2.29 (3H, s), 2.09 (1H, t, J = 10.0 Hz), 2.01-1.92 (2H, m), 1.47-1.38 (1H, m), 1.29-1.23 (2H, m), 1.15-1.07 (2H, m), 0.82 (3H, t, J = 7.1 Hz).実施例８４５
【化1170】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.47 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.46 (3H, t, J = 8.8 Hz), 7.05 (1H, s), 7.02 (1H, s), 6.97 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.32 (1H, s), 4.16 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.63-3.28 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.10 (1H, t, J = 12.6 Hz), 2.92 (1H, d, J = 9.9 Hz), 2.80 (1H, d, J = 10.9 Hz), 2.29 (3H, s), 2.09 (1H, t, J = 9.4 Hz), 1.98-1.91 (2H, m), 1.44-1.39 (1H, m), 1.31-1.22 (2H, m), 1.15-1.06 (2H, m), 0.82 (3H, t, J = 7.2 Hz).実施例８４６
【化1171】
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MS(ESI); m/z 445[M+H]+実施例８４７
【化1172】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 459 [M+H]+実施例８４８
【化1173】
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MS(ESI) m/z 426[M-H]-実施例８４９
【化1174】
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MS(ESI) m/z 440[M-H]-実施例８５０
【化1175】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.27 (3H, s), 2.63-2.80 (2H, m), 2.85-2.97 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.69-3.78 (4H, m), 6.86-7.61 (9H, m).実施例８５１
【化1176】
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TLC Rf 0.64(hexane:AcOEt=1:1)実施例８５２
【化1177】
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TLC Rf 0.70(hexane:AcOEt=1:1)実施例８５３
【化1178】
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TLC:(SiO2)AcOEt-Hexane(1:1) Rf=0.34
【0193】
参考例２６９2-((R)-2-ブチルピペラジン-1-イル)-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾール2塩酸塩の製造
【化1179】
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2-クロロ-6-トリフルオロメチルベンゾチアゾールとピペラジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステルを出発原料として、参考例８４、１５５と同様の方法で合成した。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.31-1.37 (4H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.03-3.18 (1H, m), 3.25-3.39 (3H, m), 3.42-3.55(1H, m), 4.13-4.33 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.14 (1H, br s), 9.57 (1H, br s).
【0194】
参考例２７０[3-[(R)-3-ブチル-4-(6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イルメチル]-5-メチルフェノキシ]酢酸メチルエステルの製造
【化1180】
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2-((R)-2-ブチルピペラジン-1-イル)-6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾール2塩酸塩(170mg)、(3-クロロメチル-5-メチルフェノキシ)酢酸メチルエステル(108mg)、炭酸カリウム(270mg)、ヨウ化カリウム(65mg)、ジメチルホルムアミド(4mL)の混合物を室温で24時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトで精製して、表記化合物(203mg)を得た。収率94％。TLC Rf 0.62 (AcOEt/n-hexane = 1/5).
【0195】
実施例８５４[3-[(R)-3-ブチル-4-(6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イルメチル]-5-メチルフェノキシ]酢酸の製造
【化1181】
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[3-[(R)-3-ブチル-4-(6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イルメチル]-5-メチルフェノキシ]酢酸メチルエステル(203mg)、2N水酸化ナトリウム(0.46mL)、テトラヒドロフラン(2mL)、メタノール(2mL)の混合物を室温で16時間攪拌した。反応液に水、クロロホルムを加え、2N塩酸で中和した。反応液をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、表記化合物(182mg)を得た。収率91％。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.90 (1.0H, d, J = 1.65 Hz), 7.48 (1.0H, d, J = 8.78 Hz), 7.25 (1.0H, dd, J = 8.78, 1.65 Hz), 6.74 (1.0H, s), 6.67 (1.0H, s), 6.61 (1.0H, s), 4.48 (2.0H, s), 4.06-3.80 (1.0H, m), 3.72-3.20 (3.0H, m), 2.90 (1.0H, d, J = 12.62 Hz), 2.81
【0196】
同様の方法で、以下の化合物を合成した。実施例８５５
【化1182】
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MS(ESI) m/z 508 [M+H]+実施例８５６
【化1183】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.23 (1.0H, s), 7.58-7.54 (2.0H, m), 6.74 (1.0H, s), 6.68 (1.0H, s), 6.62 (1.0H, s), 4.48 (2.0H, s), 4.11-3.87 (1.0H, m), 3.58-3.33 (3.0H, m), 2.94 (1.0H, d, J = 12.42 Hz), 2.83 (1.0H, d, J = 12.42 Hz), 2.27 (3.0H, s), 2.16-2.12 (2.0H, m), 2.01-1.92 (1.0H, m), 1.80-1.76 (1.0H, m), 1.34-1.21 (4.0H, m), 0.86 (3.0H, t, J = 7.22 Hz).実施例８５７
【化1184】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.22 (1.0H, s), 7.59-7.49 (2.0H, m), 7.24 (1.0H, dd, J = 7.72, 7.72 Hz), 6.95-6.87 (2.0H, m), 6.82-6.76 (1.0H, m), 4.60 (2.0H, s), 4.20-3.89 (2.0H, m), 3.57 (1.0H, d, J = 13.76 Hz), 3.47-3.22 (2.0H, m), 2.96-2.70 (2.0H, m), 2.24-2.08 (2.0H, m), 1.93-1.79 (1.5H, br m), 1.70-1.56 (1.2H, br m), 1.52-1.37 (1.4H, br m), 0.92 (6.0H, d, J = 6.55 Hz).実施例８５８
【化1185】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.22 (1.0H, s), 7.59-7.49 (2.0H, m), 6.75 (1.0H, s), 6.68 (1.0H, s), 6.64-6.61 (1.0H, m), 4.61 (2.0H, s), 4.18-3.89 (2.0H, m), 3.55 (1.0H, d, J = 13.26 Hz), 3.51-3.17 (2.0H, m), 2.90 (1.0H, d, J = 9.90 Hz), 2.83-2.71 (1.0H, m), 2.26 (3.0H, s), 2.22-2.09 (2.3H, m), 1.96-1.84 (1.0H, m), 1.65-1.52 (1.0H, m), 1.52-1.39 (1.0H, m), 0.98-0.88 (6.0H, m).実施例８５９
【化1186】
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MS(ESI) m/z 492 [M-H]-1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90(3H, t, J=7.5 Hz), 1.22-1.26(2H, m), 1.79-1.89(2H, m), 2.10-2.21(2H, m), 2.80-2.91(2H, m), 3.41-4.06(3H, m), 3.94-4.06(2H, brm), 4.65(2H, s), 6.78-6.82(1H, m), 6.90-6.94(2H, m), 7.22-7.28(1H, m), 7.53-7.58(2H, m), 8.20(1H, s).
アモルファス
実施例８６０
【化1187】
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MS(ESI) m/z 506 [M-H]-実施例８６１
【化1188】
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1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.16-1.36 (4H, m), 1.79-1.95 (2H, m), 2.15-2.19 (2H, m), 2.81-2.92 (2H, m), 3.34-3.60 (3H, m), 4.03 (2H, m), 4.66 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J=7.8 Hz, 1.8Hz), 6.91 (1H, s), 6.94 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.26 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.51-7.58 (2H, m), 8.22 (1H, s), 13.00 (1H, br s)実施例８６２
【化1189】
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1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.15-1.36 (4H, m), 1.73-1.97 (2H, m), 2.11-2.16 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.79-2.92 (2H, m), 3.33-3.57 (3H, m), 4.02 (2H, m), 4.62 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.51-7.58 (2H, m), 8.22 (1H, s), 12.98 (1H, br s)実施例８６３
【化1190】
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MS(ESI) 492[M-H]-実施例８６４
【化1191】
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MS(ESI) 506[M-H]-実施例８６５
【化1192】
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1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.15-1.35 (4H, m), 1.77-1.95 (2H, m), 2.10-2.18 (2H, m), 2.80-2.92(2H, m), 3.25-3.59 (3H, m), 4.01 (2H, m), 4.61 (2H, s), 6.80 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.89 (1H, s), 6.92 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.25 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.43 (1H, d, J=12.3 Hz), 8.23 (1H, d, J=7.5 Hz)実施例８６６
【化1193】
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1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.15-1.35 (4H, m), 1.74-1.99 (2H, m), 2.11-2.14 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.79-2.92 (2H, m), 3.33-3.57 (3H, m), 3.99 (2H, m), 4.61 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=12.3 Hz), 8.23 (1H, d, J=7.5 Hz)実施例８６７
【化1194】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.24 (1.0H, d, J = 7.72 Hz), 7.42 (1.0H, d, J = 12.59 Hz), 7.24 (1.0H, dd, J = 7.72, 7.72 Hz), 6.95-6.86 (2.0H, m), 6.82-6.75 (1.0H, m), 4.55 (2.0H, s), 4.11-3.86 (2.0H, m), 3.60-3.20 (3.0H, m), 2.90 (1.0H, d, J = 12.25 Hz), 2.77 (1.0H, d, J = 12.25 Hz), 2.25-2.06 (2.0H, m), 1.92-1.76 (1.0H, m), 1.70-1.54 (1.0H, m), 1.53-1.35 (1.0H, m), 0.95-0.88 (6.0H, m).実施例８６８
【化1195】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.24 (1.0H, d, J = 7.39 Hz), 7.42 (1.0H, d, J = 12.59 Hz), 6.75 (1.0H, s), 6.68 (1.0H, s), 6.62 (1.0H, s), 4.61 (2.0H, s), 4.19-3.89 (2.0H, m), 3.59-3.21 (3.0H, m), 2.90 (1.0H, d, J = 10.74 Hz), 2.83-2.71 (1.0H, m), 2.26 (3.0H, s), 2.21-2.08 (2.0H, m), 1.96-1.83 (1.0H, m), 1.65-1.52 (1.0H, m), 1.51-1.36 (1.0H, m), 0.95-0.88 (6.0H, m).実施例８６９
【化1196】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.23 (1.0H, d, J = 7.39 Hz), 7.43 (1.0H, d, J = 12.42 Hz), 7.25 (1.0H, dd, J = 7.72, 7.72 Hz), 6.96-6.88 (2.0H, m), 6.80 (1.0H, dd, J = 8.31, 2.27 Hz), 4.64 (2.0H, s), 4.15-3.89 (2.0H, m), 3.60-3.22 (3.0H, m), 2.89 (1.0H, d, J = 11.92 Hz), 2.82 (2.0H, d, J = 11.92 Hz), 2.23-2.07 (2.0H, m), 1.90-1.76 (2.0H, m), 1.31-1.14 (2.0H, m), 0.90 (3.0H, t, J = 7.30 Hz).実施例８７０
【化1197】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.23 (1.0H, d, J = 7.22 Hz), 7.43 (1.0H, d, J = 12.42 Hz), 6.75 (1.0H, s), 6.69 (1.0H, s), 6.63 (1.0H, s), 4.62 (2.0H, s), 4.17-3.86 (2.0H, m), 3.57-3.22 (3.0H, m), 2.89 (1.0H, d, J = 11.58 Hz), 2.81 (1.0H, d, J = 11.58 Hz), 2.26 (3.0H, s), 2.19-2.07 (2.0H, m), 1.97-1.71 (2.0H, m), 1.31-1.15 (2.0H, m), 0.90 (3.0H, t, J = 7.30 Hz).実施例８７１
【化1198】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.87 (1.0H, d, J = 8.73 Hz), 7.77 (1.0H, d, J = 8.39 Hz), 6.71 (1.0H, s), 6.64 (1.0H, s), 6.57 (1.0H, s), 4.28 (2.0H, s), 3.53-3.39 (6.0H, m), 3.00-2.71 (2.0H, m), 2.30-2.26 (3.0H, m), 2.18-2.15 (2.0H, m), 1.36-1.17 (4.0H, m), 0.87 (3.0H, t, J = 7.13 Hz).実施例８７２
【化1199】
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MS(ESI) 493[M-H]-実施例８７３
【化1200】
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MS(ESI) 507[M-H]-実施例８７４
【化1201】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 493[M-H]-実施例８７５
【化1202】
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MS(ESI) m/z 507[M-H]-実施例８７６
【化1203】
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MS(ESI) m/z 524 [M+H]+実施例８７７
【化1204】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.89 (1.0H, d, J = 2.18 Hz), 7.45 (1.0H, d, J = 8.73 Hz), 7.29-7.20 (2.0H, m), 6.95-6.88 (2.0H, m), 6.80 (1.0H, dd, J = 8.73, 2.18 Hz), 4.64 (2.0H, s), 4.11-4.01 (1.0H, m), 3.97-3.85 (1.0H, m), 3.56 (1.0H, d, J = 13.76 Hz), 3.44-3.29 (2.0H, m), 2.88 (1.0H, d, J = 10.74 Hz), 2.78 (1.0H, d, J = 10.74 Hz), 2.22-2.06 (2.0H, m), 1.90-1.76 (1.0H, m), 1.67-1.54 (1.0H, m), 1.50-1.37 (1.0H, m), 0.91 (6.0H, d, J = 6.55 Hz).実施例８７８
【化1205】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.89 (1.0H, d, J = 2.18 Hz), 7.45 (1.0H, d, J = 8.73 Hz), 7.23 (1.0H, dd, J = 8.73, 2.18 Hz), 6.75 (1.0H, s), 6.68 (1.0H, s), 6.62 (1.0H, s), 4.61 (2.0H, s), 4.09-4.00 (1.0H, m), 3.96-3.86 (1.0H, m), 3.55 (2.0H, d, J = 13.26 Hz), 3.50-3.14 (1.0H, m), 2.89 (1.0H, d, J = 11.92 Hz), 2.77 (1.0H, d, J = 11.92 Hz), 2.26 (3.0H, s), 2.21-2.08 (2.0H, m), 1.96-1.83 (1.0H, m), 1.62-1.36 (2.0H, m), 0.94-0.88 (6.0H, m).実施例８７９
【化1206】
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1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ0.90 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.14-1.28 (2H, m), 1.72-1.90 (2H, m), 2.12-2.18 (2H, m), 2.79-2.89 (2H, m), 3.33-3.58 (3H, m), 3.89-4.00 (2H, m), 4.66 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J=8.1 Hz, 1.8 Hz), 6.90-6.94 (2H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.88 (1H, s), 12.98 (1H, br s)実施例８８０
【化1207】
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1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ0.88 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.21 (2H, m), 1.71-1.91 (2H, m), 2.10-2.13 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.76-2.88 (2H, m), 3.30-3.53 (3H, m), 3.87-3.98 (2H, m), 4.60 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.21 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.85 (1H, s), 13.02 (1H, br s)実施例８８１
【化1208】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.54 (1H, s), 7.28-7.15 (2H, m), 6.74 (1H, s), 6.94-6.89 (2H, m), 6.80 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.64 (2H, s), 4.13 (1H, s), 3.95 (1H, m), 3.57-3.32 (3H, m), 2.90-2.76 (2H, m), 2.19-2.11 (2H, m), 1.85-1.80 (2.0H, m), 1.28 (2H, q, J = 7.2Hz), 1.13 (2H, q, J = 7.5 Hz), 0.83 (3H, t, J = 7.2Hz).実施例８８２
【化1209】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.54 (1H, d, J = 1.85 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.74 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.62 (1H, s), 4.62 (2H, s), 4.14-3.92 (2H, m), 3.52 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.90-2.75 2H, m), 2.26 (3H, s), 2.15-2.11 (2H, m), 1.80 (2.0H, m), 1.26 (2H, t, J = 7.2Hz), 0.85 (7.0H, t, J = 5.96 Hz).実施例８８３
【化1210】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.54 (1.0H, d, J = 2.18 Hz), 7.28-7.21 (2.0H, m), 7.17 (1.0H, dd, J = 8.23, 2.18 Hz), 6.94-6.87 (2.0H, m), 6.79 (1.0H, dd, J = 8.23, 2.18 Hz), 4.63 (2.0H, s), 4.29-4.21 (1.0H, m), 3.94 (1.0H, d, J = 13.93 Hz), 3.54 (1.0H, d, J = 13.93 Hz), 3.45-3.24 (2.0H, m), 2.86 (1.0H, d, J = 10.74 Hz), 2.75 (1.3H, d, J = 10.74 Hz), 2.30-2.05 (2.0H, m), 1.81-1.62 (2.0H, m), 1.47-1.35 (1.0H, m), 0.93-0.86 (6.0H, m).実施例８８４
【化1211】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.54 (1.0H, d, J = 1.85 Hz), 7.24 (1.0H, d, J = 8.56 Hz), 7.17 (1.0H, dd, J = 8.56, 1.85 Hz), 6.74 (1.0H, s), 6.68 (1.0H, s), 6.62 (1.0H, s), 4.62 (2.0H, s), 4.29-4.20 (1.0H, m), 3.94 (1.0H, d, J = 12.25 Hz), 3.52 (1.0H, d, J = 13.76 Hz), 3.45-3.36 (2.0H, m), 2.87 (1.0H, d, J = 10.58 Hz), 2.74 (1.0H, d, J = 10.58 Hz), 2.26 (3.0H, s), 2.20-2.05 (2.0H, m), 1.80-1.62 (2.0H, m), 1.49-1.34 (1.0H, m), 0.90 (7.0H, t, J = 5.96 Hz).実施例８８５
【化1212】
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MS(ESI) m/z 442 [M-H]-実施例８８６
【化1213】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 456[M-H]-実施例８８７
【化1214】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 442[M-H]-実施例８８８
【化1215】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 456[M-H]-実施例８８９
【化1216】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.74(2H, s), 7.55-7.45 (3H, m), 7.24(1H, t, J = 8.1 Hz), 7.14(1H, m), 6.95-6.90 (2H, m), 6.80 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 4.74 (1H, s), 4.64(2H, s), 4.55 (1H, m), 3.57-3.53 (2H, m),3.15 (1H, m), 2.89-2.79 (2H, m), 2.06-2.01 (2H, m), 1.84 (1H, m), 1.68 (1H, m), 127 (2H, q, J = 7.2 Hz), 117 (2H, q, J = 7.2 Hz), 0.82 (3H, t, J = 7.1 Hz).実施例８９０
【化1217】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.74(2H, s), 7.55-7.45 (3H, m), 7.24(1H, t, J = 8.1 Hz), 6.75 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.62 (1H, s), 4.74 (1H, s), 4.64(2H, s), 4.55 (1H, m), 3.57-3.53 (2H, m),3.15 (1H, m), 2.89-2.79 (2H, m), 2.25(3H, s), 2.06-2.01 (2H, m), 1.84 (1H, m), 1.68 (1H, m), 127 (2H, q, J = 7.2 Hz), 117 (2H, q, J = 7.2 Hz), 0.82 (3H, t, J = 7.1 Hz).実施例８９１
【化1218】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.73 (2.0H, s), 7.57-7.42 (3.0H, m), 7.25 (1.0H, dd, J = 7.89, 7.89 Hz), 7.18-7.09 (1.0H, m), 6.96-6.87 (2.0H, m), 6.80 (1.0H, dd, J = 7.89, 2.52 Hz), 4.92-4.83 (1.0H, m), 4.66-4.52 (3.0H, m), 3.53 (1.0H, d, J = 13.60 Hz), 3.48-3.07 (2.0H, m), 2.86 (1.0H, d, J = 11.25 Hz), 2.77 (1.0H, d, J = 11.25 Hz), 2.11-1.94 (2.0H, m), 1.74-1.61 (2.0H, m), 1.46-1.34 (1.0H, m), 0.93-0.86 (6.0H, m).実施例８９２
【化1219】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.73 (2.0H, s), 7.58-7.42 (3.0H, m), 7.18-7.09 (1.0H, m), 6.76 (1.0H, s), 6.69 (1.0H, s), 6.62 (1.0H, s), 4.91-4.81 (1.0H, m), 4.64-4.52 (3.0H, m), 3.51 (1.0H, d, J = 13.60 Hz), 3.47-3.09 (2.0H, m), 2.92-2.82 (1.0H, m), 2.80-2.71 (1.0H, m), 2.26 (3.0H, s), 2.08-1.95 (2.0H, m), 1.81-1.69 (1.0H, m), 1.66-1.53 (1.0H, m), 1.49-1.35 (1.0H, m), 0.93-0.86 (6.0H, m).実施例８９３
【化1220】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.74(2H, s), 7.55-7.45 (3H, m), 7.25(1H, t, J = 8.0 Hz), 7.14(1H, m), 6.94-6.90 (2H, m), 6.79 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 4.78 (1H, s), 4.64(2H, s), 4.59 (1H, m), 3.57-3.10 (3H, m), 2.89-2.79 (2H, m), 2.08-2.04 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.1 Hz).実施例８９４
【化1221】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.74(2H, s), 7.55-7.45 (3H, m), 7.25(1H, t, J = 8.0 Hz), 6.75 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.62 (1H, s), , 4.78 (1H, s), 4.64(2H, s), 4.59 (1H, m), 3.57-3.10 (3H, m), 2.89-2.79 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.08-2.04 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.1 Hz).実施例８９５
【化1222】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ0.83 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.13-1.33 (4H, m), 1.62-1.91 (2H, m), 1.98-2.04 (2H, m), 2.79-2.90 (2H, m), 3.12-3.56 (3H, m), 4.52-4.57 (3H, m), 4.74 (1H, m), 6.77 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.88 (1H, s), 6.91 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.11-7.16 (1H, m), 7.23 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.43-7.55 (3H, m), 8.73 (2H, s)実施例８９６
【化1223】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ0.83 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.06-1.33 (4H, m), 1.61-1.91 (2H, m), 1.98-2.05 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.78-2.90 (2H, m), 3.11-3.55 (3H, m), 4.55 (1H, d, =12.3 Hz), 4.61 (2H, s), 4.72 (1H, m), 6.62 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.14 (1H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 8.73 (2H, s), 12.94 (1H, br s)実施例８９７
【化1224】
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TLC:(SiO2)AcOEt Rf=0.29実施例８９８
【化1225】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.42 (2.0H, s), 7.24 (1.0H, dd, J = 7.72, 7.72 Hz), 6.94-6.86 (2.0H, m), 6.79 (1.0H, dd, J = 8.56, 1.85 Hz), 4.76-4.67 (1.0H, m), 4.64 (2.0H, s), 4.40 (1.0H, d, J = 12.93 Hz), 3.51 (1.0H, d, J = 13.60 Hz), 3.42-3.21 (1.0H, m), 3.18-3.05 (1.0H, m), 2.83 (1.0H, d, J = 11.25 Hz), 2.74 (1.0H, d, J = 11.25 Hz), 2.09-1.90 (2.0H, m), 1.72-1.52 (2.0H, m), 1.41-1.30 (1.0H, m), 0.89-0.83 (6.0H, m).実施例８９９
【化1226】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.42 (2.0H, s), 6.74 (1.0H, s), 6.67 (1.0H, s), 6.61 (1.0H, s), 4.76-4.66 (1.0H, br m), 4.60 (2.0H, s), 4.40 (1.0H, d, J = 13.26 Hz), 3.49 (1.0H, d, J = 13.93 Hz), 3.45-3.20 (1.0H, m), 3.18-3.05 (1.0H, m), 2.83 (1.0H, d, J = 12.09 Hz), 2.77-2.69 (1.0H, m), 2.25 (3.0H, s), 2.04-1.96 (2.0H, m), 1.77-1.65 (1.0H, m), 1.60-1.47 (1.0H, m), 1.44-1.28 (1.0H, m), 0.90-0.83 (6.0H, m).実施例９００
【化1227】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.22 (1H, s), 7.59-7.53 (2H, m), 6.75 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.54(1H, s), 4.21-3.89 (2H, m), 3.55-3.30 (3H, m), 2.92-2.75 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.18-2.02 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.65-1.38 (2H, m), 1.51(6H, s), 0.93-0.91 (6H, m).実施例９０１
【化1228】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 442 [M+H]+実施例９０２
【化1229】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 462 [M+H]+実施例９０３
【化1230】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) m/z 442 [M+H]+実施例９０４
【化1231】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01 (6H, d, J = 5.5 Hz), 2.70-2.87 (4H, m), 3.22 (3H, s), 3.47 (2H, d, J = 10.2 Hz), 3.55 (2H, s), 3.71-3.83 (4H, m), 4.15-4.24 (2H, m), 7.04-7.45 (8H, m).実施例９０５
【化1232】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (6H, d, J = 5.2 Hz), 2.70-2.88 (4H, m), 3.45 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.55 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.04-7.42 (8H, m).実施例９０６
【化1233】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.66-2.79 (2H, m), 3.01 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.54 (3H, s), 3.76-3.88 (4H, m), 7.02-7.31 (6H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.7 Hz).実施例９０７
【化1234】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.63-2.76 (2H, m), 2.93-3.04 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.78 (2H, s), 3.90-3.98 (2H, m), 6.98-7.41 (8H, m).実施例９０８
【化1235】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.50-2.58 (2H, m), 2.80 (2H, dd, J = 12.6, 10.4 Hz), 3.52 (2H, s), 3.75 (2H, s), 4.34 (2H, dd, J = 12.6, 1.6 Hz), 7.05-7.27 (4H, m), 8.44 (2H, s).実施例９０９
【化1236】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.47-2.55 (2H, m), 2.61-2.74 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.60-3.67 (2H, m), 3.76 (2H, s), 7.07-7.45 (6H, m), 8.07 (1H, d, J = 3.3 Hz).実施例９１０
【化1237】
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1H-NMR (Acetone) δ: 7.76 (1.0H, s), 7.50 (1.0H, d, J = 9.06 Hz), 7.41 (1.0H, s), 7.35 (1.0H, d, J = 7.42 Hz), 7.30-7.22 (2.0H, m), 7.16 (1.0H, d, J = 7.42 Hz), 3.94 (2.0H, dd, J = 12.71, 2.33 Hz), 3.86 (2.0H, s), 3.62 (2.0H, s), 3.10 (2.0H, dd, J = 12.71, 10.16 Hz), 2.87-2.77 (2.0H, m), 1.12 (6.0H, d, J = 6.00 Hz).実施例９１１
【化1238】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (Acetone) δ: 8.27 (1.0H, d, J = 1.80 Hz), 7.82 (1.0H, dd, J = 8.46, 1.80 Hz), 7.58 (1.0H, d, J = 8.46 Hz), 7.41 (1.0H, s), 7.35 (1.0H, d, J = 7.42 Hz), 7.27 (1.0H, dd, J = 7.42, 7.42 Hz), 7.17 (1.0H, d, J = 7.42 Hz), 4.00 (2.0H, d, J = 12.64 Hz), 3.87 (2.0H, s), 3.63 (2.0H, s), 3.21-3.07 (5.0H, m), 2.89-2.78 (2.0H, m), 1.13 (6.0H, d, J = 6.32 Hz).実施例９１２
【化1239】
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1H-NMR (Acetone) δ: 7.81 (1.0H, s), 7.47-7.33 (4.0H, m), 7.26 (1.0H, dd, J = 7.54, 7.54 Hz), 7.16 (1.0H, d, J = 7.54 Hz), 3.96 (2.0H, d, J = 12.91 Hz), 3.86 (2.0H, s), 3.62 (2.0H, s), 3.15-3.01 (8.0H, m), 2.92-2.78 (2.0H, m), 1.12 (6.0H, d, J = 6.04 Hz).実施例９１３
【化1240】
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1H-NMR (Acetone) δ: 8.23 (1.0H, s), 7.82 (1.0H, d, J = 8.52 Hz), 7.64 (1.0H, br s), 7.48-7.23 (4.0H, m), 7.16 (1.0H, d, J = 7.14 Hz), 3.96 (2.0H, d, J = 12.64 Hz), 3.86 (2.0H, s), 3.62 (2.0H, s), 3.11 (2.0H, dd, J = 11.40, 11.40 Hz), 2.93-2.76 (5.0H, m), 1.12 (6.0H, d, J = 6.32 Hz).実施例９１４
【化1241】
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1H-NMR (Acetone) δ: 7.42-7.31 (4.0H, m), 7.26 (1.0H, dd, J = 7.42, 7.42 Hz), 7.16 (1.0H, d, J = 7.42 Hz), 6.90 (1.0H, dd, J = 8.79, 2.75 Hz), 3.90-3.84 (4.0H, m), 3.80 (3.0H, s), 3.60 (2.0H, s), 3.01 (2.0H, dd, J = 12.77, 10.30 Hz), 2.83-2.72 (2.0H, m), 1.11 (6.0H, d, J = 6.00 Hz). 実施例９１５
【化1242】
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1H-NMR (Acetone) δ: 7.83 (1.0H, d, J = 8.24 Hz), 7.73 (1.0H, d, J = 8.24 Hz), 7.42 (1.0H, s), 7.36 (1.0H, d, J = 7.55 Hz), 7.27 (1.0H, dd, J = 7.55, 7.55 Hz), 7.17 (1.0H, d, J = 7.55 Hz), 4.05 (2.0H, d, J = 13.05 Hz), 3.88 (2.0H, s), 3.63 (2.0H, s), 3.21 (2.0H, dd, J = 13.05, 10.30 Hz), 1.14 (6.0H, d, J = 6.32 Hz).実施例９１６
【化1243】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.70 (1.0H, dd, J = 8.52, 2.75 Hz), 7.43 (1.0H, dd, J = 9.06, 4.94 Hz), 7.28-7.20 (3.0H, m), 7.16-7.05 (2.0H, m), 3.83-3.78 (4.0H, m), 3.52 (2.0H, s), 3.01 (2.0H, dd, J = 11.54, 11.54 Hz), 2.77-2.69 (2.0H, m), 1.04 (6.0H, d, J = 6.04 Hz).実施例９１７
【化1244】
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1H-NMR (Acetone) δ: 8.30 (1.0H, d, J = 5.22 Hz), 7.31 (1.0H, d, J = 7.97 Hz), 7.13 (1.0H, d, J = 1.92 Hz), 7.05 (1.0H, s), 6.89 (1.0H, dd, J = 7.97, 1.92 Hz), 6.80 (1.0H, d, J = 5.22 Hz), 4.32 (2.0H, d, J = 13.73 Hz), 4.16 (2.0H, dd, J = 6.04, 6.04 Hz), 3.23 (2.0H, dd, J = 6.04, 6.04 Hz), 2.89-2.79 (2.0H, m), 2.70-2.61 (2.0H, m), 1.25 (6.0H, d, J = 6.04 Hz).実施例９１８
【化1245】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (7H, d, J = 6.0 Hz), 2.58-2.87 (4H, m), 3.54 (2H, s), 3.77 (2H, s), 4.23-4.34 (2H, m), 7.05-7.53 (8H, m), 7.90-8.06 (3H, m).実施例９１９
【化1246】
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1H-NMR (Acetone) δ: 7.50 (1.0H, dd, J = 7.97, 7.97 Hz), 7.40 (1.0H, s), 7.34 (1.0H, d, J = 7.42 Hz), 7.25 (1.0H, dd, J = 7.42, 7.42 Hz), 7.15 (1.0H, d, J = 7.42 Hz), 6.75 (1.0H, d, J = 7.97 Hz), 6.59 (1.0H, d, J = 7.97 Hz), 4.13 (2.0H, d, J = 11.54 Hz), 3.82 (2.0H, s), 3.61 (2.0H, s), 2.80-2.62 (4.0H, m), 1.08 (6.0H, d, J = 5.77 Hz).実施例９２０
【化1247】
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MS(ESI) m/z 428 [M+H]+実施例９２１
【化1248】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.27 (3H, s), 2.63-2.80 (2H, m), 2.85-2.97 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.69-3.78 (4H, m), 6.86-7.61 (9H, m).実施例９２２
【化1249】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.52-2.62 (2H, m), 2.84 (2H, dd, J = 12.9, 10.4 Hz), 3.54 (2H, s), 3.77 (2H, s), 4.44-4.52 (2H, m), 7.07-7.64 (9H, m), 8.69 (2H, s).実施例９２３
【化1250】
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1H-NMR(DMSO-d6)) δ:7.77(1H, s),7.59-7.53(1H, m), 7.37-7.29(1H, m), 7.14-7.06(3H ,m), 6.89(1H, s), 3.78-3.73(4H, m), 3.49(2H, s), 2.94(2H, t, J=12.6Hz), 2.74-2.68(2H, m), 2.27(3H, s), 1.03(6H, d, J=6.3Hz).実施例９２４
【化1251】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR(DMSO-d6)) δ:7.77(1H, s),7.59-7.53(1H, m), 7.37-7.29(1H, m), 7.14-7.06(3H ,m),6.76(2H, s), 6.54(1H, s),4.60(2H, s), 3.79-3.70(4H, m), 2.93(2H, t, J=10.5Hz), 2.70(2H,brs), 2.25(3H, s), 1.02(6H, d, J=6.0Hz).実施例９２５
【化1252】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (Acetone) δ: 8.43 (1.0H, d, J = 2.54 Hz), 7.81 (1.0H, dd, J = 9.00, 2.54 Hz), 7.61-7.58 (2.0H, m), 7.45-7.24 (6.0H, m), 7.16 (1.0H, d, J = 7.69 Hz), 6.91 (1.0H, d, J = 9.00 Hz), 4.25 (2.0H, d, J = 11.81 Hz), 3.84 (2.0H, s), 3.63 (2.0H, s), 2.90-2.63 (4.0H, m), 1.10 (6.0H, d, J = 5.22 Hz).実施例９２６
【化1253】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (Acetone) δ: 8.09-8.07 (2.0H, m), 7.60 (1.0H, dd, J = 7.76, 7.76 Hz), 7.48-7.34 (5.0H, m), 7.26 (1.0H, dd, J = 7.76, 7.76 Hz), 7.20-7.13 (2.0H, m), 6.79 (1.0H, d, J = 8.79 Hz), 4.32 (2.0H, d, J = 11.81 Hz), 3.83 (2.0H, s), 3.62 (2.0H, s), 2.93-2.67 (4.0H, m), 1.10 (2.0H, d, J = 5.70 Hz).実施例９２７
【化1254】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.35 (3H, t, J = 10.7 Hz), 2.61-2.73 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.75 (2H, s), 5.90 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 6.65-6.78 (2H, m), 7.05-7.28 (4H, m).実施例９２８
【化1255】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (7H, d, J = 6.0 Hz), 2.35-2.46 (2H, m), 2.68-2.81 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.79 (2H, s), 6.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.90-7.31 (8H, m).実施例９２９
【化1256】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (6H, d, J = 5.2 Hz), 2.61-2.76 (4H, m), 2.92-3.00 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.75 (2H, s), 3.83 (2H, d, J = 10.7 Hz), 6.93-7.28 (6H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz).実施例９３０
【化1257】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.50-2.58 (2H, m), 2.66-2.78 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.66 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.78 (2H, s), 7.06-7.31 (5H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.07 (1H, s).実施例９３１
【化1258】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.45-2.75 (7H, m), 3.54 (2H, s), 3.61 (2H, d, J = 10.7 Hz), 3.78 (2H, s), 7.06-7.39 (6H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.8 Hz).実施例９３２
【化1259】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (Acetone) δ: 7.49 (2.0H, d, J = 8.66 Hz), 7.40 (1.0H, s), 7.35 (1.0H, d, J = 7.42 Hz), 7.26 (1.0H, dd, J = 7.42, 7.42 Hz), 7.16 (1.0H, d, J = 7.42 Hz), 7.08 (2.0H, d, J = 8.66 Hz), 3.83 (2.0H, s), 3.75 (2.0H, d, J = 10.71 Hz), 3.62 (2.0H, s), 2.84-2.66 (4.0H, m), 1.09 (6.0H, d, J = 5.77 Hz).実施例９３３
【化1260】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (Acetone) δ: 7.53-7.49 (2.0H, m), 7.41 (1.0H, s), 7.37-7.32 (3.0H, m), 7.29 (1.0H, d, J = 4.39 Hz), 7.25 (1.0H, d, J = 7.42 Hz), 7.20-7.13 (3.0H, m), 6.17 (1.0H, d, J = 3.85 Hz), 3.85 (2.0H, s), 3.63 (2.0H, s), 3.43 (2.0H, d, J = 9.61 Hz), 2.86-2.83 (2.0H, m), 2.70-2.66 (2.0H, m), 1.09 (6.0H, d, J = 6.32 Hz).実施例９３４
【化1261】
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1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.72(2H, s), 7.59-7.40 (2H, m), 7.13(1H, t, J = 8.1Hz), 6.75 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.54(1H, s), 4.86(1H, br-s), 4.56(1H, d, J = 12.9Hz), 3.48-3.13 (3H, m), 2.86-2.72 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.10-1.90 (2H, m), 1.39 (1H, m), 0.91-0.87 (6H, m).実施例９３５
【化1262】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.72(2H, s), 6.75 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.54(1H, s), 4.86(1H, br-s), 4.56(1H, d, J = 12.9Hz), 3.48-3.13 (3H, m), 2.86-2.72 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.10-1.90 (2H, m), 1.39 (1H, m), 0.91-0.87 (6H, m).実施例９３６
【化1263】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.23 (1.0H, d, J = 7.22 Hz), 7.42 (1.0H, d, J = 12.42 Hz), 6.73 (1.0H, s), 6.65 (1.0H, s), 6.54 (1.0H, s), 4.15-3.86 (2.0H, m), 3.53-3.20 (3.0H, m), 2.92-2.75 (2.0H, m), 2.24 (3.0H, s), 2.20-2.05 (2.0H, m), 1.92-1.70 (2.0H, m), 1.52-1.48 (6.0H, m), 1.30-1.14 (2.0H, m), 0.90 (3.0H, t, J = 7.30 Hz).実施例９３７
【化1264】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) 534[M-H]-実施例９３８
【化1265】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) 494[M-H]-実施例９３９
【化1266】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) 508[M-H]-実施例９４０
【化1267】
[この文献は図面を表示できません]
MS(ESI) 536[M-H]-実施例９４１
【化1268】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.13-1.35 (4H, m), 1.50 (6H, s), 1.75-1.94 (2H, m), 2.12-2.17 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.78-2.90 (2H, m), 3.33-3.53 (3H, m), 4.02 (2H, m), 6.54 (1H, s), 6.65 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=12.0 Hz), 8.23 (1H, d, J=7.2 Hz), 12.97 (1H, br s)実施例９４２
【化1269】
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MS(ESI) m/z 428[M+H]+実施例９４３
【化1270】
[この文献は図面を表示できません]
TLC_Rf = 0.55 (MeOH:CHCl3 = 1:10)実施例９４４
【化1271】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 0.83 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.06-1.33 (4H, m), 1.51 (6H, s), 1.61-1.91 (2H, m), 1.98-2.05 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.78-2.90 (2H, m), 3.11-3.55 (3H, m), 4.55 (1H, d, =12.3 Hz), 4.72 (1H, m), 6.54 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.14 (1H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 8.72 (2H, s)
【0197】
同様にして合成される以下の化合物も本発明に含まれる。化合物Ｉ−１
【化1272】
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化合物Ｉ−２【化1273】
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化合物Ｉ−３【化1274】
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化合物Ｉ−４【化1275】
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化合物Ｉ−５【化1276】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−６【化1277】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−７【化1278】
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化合物Ｉ−８【化1279】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−９【化1280】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−１０【化1281】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−１１【化1282】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−１２【化1283】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−１３【化1284】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−１４【化1285】
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化合物Ｉ−１５【化1286】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−１６【化1287】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−１７【化1288】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−１８【化1289】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−１９【化1290】
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化合物Ｉ−２０【化1291】
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化合物Ｉ−２１【化1292】
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化合物Ｉ−２２【化1293】
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化合物Ｉ−２３【化1294】
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化合物Ｉ−２４【化1295】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−２５【化1296】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−２６【化1297】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−２７【化1298】
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化合物Ｉ−２８【化1299】
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化合物Ｉ−２９【化1300】
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化合物Ｉ−３０【化1301】
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化合物Ｉ−３１【化1302】
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化合物Ｉ−３２【化1303】
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化合物Ｉ−３３【化1304】
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化合物Ｉ−３４【化1305】
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化合物Ｉ−３５【化1306】
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化合物Ｉ−３６【化1307】
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化合物Ｉ−３７【化1308】
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化合物Ｉ−３８【化1309】
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化合物Ｉ−３９【化1310】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−４０【化1311】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−４１【化1312】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−４２【化1313】
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化合物Ｉ−４３【化1314】
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化合物Ｉ−４４【化1315】
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化合物Ｉ−４５【化1316】
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化合物Ｉ−４６【化1317】
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化合物Ｉ−４７【化1318】
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化合物Ｉ−４８【化1319】
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化合物Ｉ−４９【化1320】
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化合物Ｉ−５０【化1321】
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化合物Ｉ−５１【化1322】
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化合物Ｉ−５２【化1323】
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化合物Ｉ−５３【化1324】
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化合物Ｉ−５４【化1325】
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化合物Ｉ−５５【化1326】
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化合物Ｉ−５６【化1327】
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化合物Ｉ−５７【化1328】
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化合物Ｉ−５８【化1329】
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化合物Ｉ−５９【化1330】
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化合物Ｉ−６０【化1331】
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化合物Ｉ−６１【化1332】
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化合物Ｉ−６２【化1333】
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化合物Ｉ−６３【化1334】
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化合物Ｉ−６４【化1335】
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化合物Ｉ−６５【化1336】
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化合物Ｉ−６６【化1337】
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化合物Ｉ−６７【化1338】
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化合物Ｉ−６８【化1339】
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化合物Ｉ−６９【化1340】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−７０【化1341】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−７１【化1342】
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化合物Ｉ−７２【化1343】
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化合物Ｉ−７３【化1344】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−７４【化1345】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−７５【化1346】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−７６【化1347】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−７７【化1348】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−７８【化1349】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−７９【化1350】
[この文献は図面を表示できません]
化合物Ｉ−８０【化1351】
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【表1】
[この文献は図面を表示できません]
【表2】
[この文献は図面を表示できません]
【表3】
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【表4】
[この文献は図面を表示できません]
【表5】
[この文献は図面を表示できません]
【表6】
[この文献は図面を表示できません]
【表7】
[この文献は図面を表示できません]
【表8】
[この文献は図面を表示できません]
【0198】
試験例１ HDL上昇作用の薬理試験マウスを用いた血清HDLコレステロール上昇作用の薬理試験例を挙げる。
13〜30週齢のヒトApoB/ヒトCETPトランスジェニックマウスを一群6〜7匹に群分けし、試験化合物（3mg/kg/day）を8日間経口投与した。対照群には媒体の0.5％メチルセルロース水溶液（10mL/kg）を8日間経口投与した。投与開始前および最終投与の2〜4時間後にエーテル軽麻酔下で採血し、コレステストN HDL（第一化学薬品株式会社）を用いて血清HDLコレステロール濃度を測定した。群分けに際して、体重および血清HDLコレステロール値の平均値が各試験群間でほぼ等しくなるように動物を振り分けた。試験化合物の効果は、投与開始前に対する最終投与日の変化率（HDLコレステロール上昇率；% Initial）で表し、対照群と有意差検定した。
「結果」
HDL-C(3mg/kg, po, % control)
化合物６８６：１２２％* 化合物８２４：１４４％*
化合物８４２：１５２％* 化合物８４７：１２１％*
化合物８３３：１２４％* 化合物８４６：１２８％*
化合物７９８：１３６％* 化合物８５４：１４２％*
化合物８６９：１４２％* 化合物８６０：１３８％*
化合物８７０：１２９％* 化合物８７８：１２０％*
化合物８９０：１２２％* 化合物８９４：１２６％*
試験例２ ＰＰＡＲδおよびαに対する転写活性化試験
ＰＰＡＲ遺伝子転写活性化アッセイはキメラ転写因子による核内レセプターの活性検出系を用いた。すなわち酵母の転写因子であるＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインとレセプターのリガンド結合ドメインとの融合蛋白質を発現するプラスミドおよびレポータープラスミドの２つのプラスミドをＣＨＯ細胞へ一過性にトランスフェクションし、レポータープラスミドにコードされているＧＡＬ４の認識配列を含むプロモーターの活性を指標にすることによりレセプターの活性化度を検出するものである。
【0199】
プラスミド：ヒトＰＰＡＲδ（ｈＰＰＡＲδ）およびα（ｈＰＰＡＲα）のリガンド結合領域（δ: aa 139〜C末端;α: aa 167〜C末端）はHuman Universal Quick-Clone cDNA（CLONTECH社）を用いてＰＣＲ増幅により得た。増幅されたｃＤＮＡはそれぞれpCR2.1-TOPOベクター（Invitrogen社）にサブクローニングした後、シークエンスを行い塩基配列を確認した。得られた各々のｃＤＮＡフラグメントをさらにｐＢＩＮＤベクター（Promega社）にサブクローニングすることにより、酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインとの融合蛋白質を発現するプラスミドを構築した。レポータープラスミドはｐＧ５１ｕｃベクター（Promega社）を使用した。
【0200】
細胞培養およびトランスフェクション：ＣＨＯ細胞を１０％FBS-αMEM中で培養した。９６ウェルプレート（Costar社）を用いて、トリプシン処理にて剥離したＣＨＯ細胞を１ウェル当たり２００００個、および上記の手順にて得られた２つのプラスミドを１ウェル当たりそれぞれ２５ｎｇを製造者のインストラクションに従いFuGene試薬（Roche社）を用いてトランスフェクションした。
【0201】
転写活性化能の測定：上記手順にてトランスフェクションしたＣＨＯ細胞をＤＭＳＯに溶解した試験化合物があらかじめ０．５μlスポットされた各ウェルに１００μlずつ分注した。細胞と試験化合物は共に２４時間ＣＯ２インキュベーター内にて培養した後、ルシフェラーゼ発光基質ピッカジーンＬＴ２．０（東洋インキ社）を１ウェル当たり１００μl添加することによってルシフェラーゼ活性を測定した。測定はＬＵＭＩＮＯＵＳ ＣＴ−９０００Ｄ（DIA-IATRON社）を用いた。
【0202】
ＰＰＡＲδについては、得られた発光量から飽和発光量の１／２量を示す試験化合物の濃度をエクセルにて計算し、試験化合物のＰＰＡＲδ活性化作用におけるＥＣ５０値を算出した。結果を表９に示す。
【0203】
【表9】
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【0204】
試験例３ ＣＹＰ２Ｃ９酵素阻害試験ＣＹＰ２Ｃ９酵素阻害試験は、ヒト肝ミクロソームを用いて、ＣＹＰ２Ｃ９の典型的な反応であるトルブタミド４位水酸化活性を指標にして行った。
反応条件は以下のとおり：基質、５μM トルブタミド（14C標識化合物）；反応時間、３０分；反応温度、３７℃；蛋白濃度、０．２５ｍｇ／ｍＬ（ヒト肝ミクロソーム、１５ｐｏｌ、Ｌｏｔ．２１０２９６、米国ＸｅｎｏＴｅｃｈ社）。
HEPES Buffer（ｐＨ７．４）中に蛋白（ヒト肝ミクロソーム）、薬物溶液、基質を上記の組成で加え、反応の補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して反応を開始した。所定の時間反応後、２Ｎ 塩酸溶液を加え除蛋白することによって反応を停止した。クロロホルムで残存する基質薬物および生成する代謝物を抽出し、溶媒を留去したものをメタノールで再溶解した。これをＴＬＣにスポットして、クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１で展開し、イメージングプレートに約１４〜２０時間コンタクトさせた後、ＢＡＳ２０００で解析した。代謝物であるトルブタミド４位水酸化体の生成活性について、薬物を溶解した溶媒を反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたものの残存活性（％）を算出し、本発明に使用する化合物のＣＹＰ２Ｃ９酵素に対する阻害が小さいことを確認した。
【0205】
試験例４代謝安定性について
肝ミクロソームによる代謝安定性評価：トリス塩酸バッファー（pH7.4）中にNADPH（終濃度1mM，酸化的代謝の場合）、肝ミクロソーム（終濃度0.5 mg protein/ml）および各化合物（終濃度2μM）を添加し、37℃で0および30分間反応させた。グルクロン酸抱合の場合は、NADPHに代えてUDPGA(終濃度5mM)を添加した。反応液の倍量のアセトニトリル／メタノール＝１／１（v／v）を添加し反応を停止した後、その遠心上清中の化合物をHPLCで測定した。0および30分の値の比較から代謝反応による消失量を算出し、本発明に使用する化合物の代謝安定性を確認した。
【0206】
試験例５溶解性について
本発明に使用する化合物と測定溶媒(JP-2液、20mMタウロコール酸Na含有JP-2液)を37℃で3時間攪拌後、0.45μmのフィルターで濾過し、濾液の濃度をHPLC法により測定し、本発明に使用する化合物の溶解性を確認した。
【0207】
試験例６毒性について
ラットに本発明に使用する化合物 (30〜300mg/kg/day)を投与する。投与後のラットの死亡数、状態、摂餌量、体重を確認し、病理組織学的検査等を行う。
また、血液学的検査として、投与数日後に採血、血液処理後にPT、APTTおよびFbgを検査する。外因系血液凝固因子（F-II, F-V, F-VII, F-X）および内因系血液凝固因子（F-VIII, F-IX, F-XI, F-XII）の活性を測定する。外因系血液凝固因子および内因系血液凝固因子は、ラットの血漿にそれぞれ測定対象の因子欠乏血漿(デイドベーリングマールブルグ社)を添加してプレインキュベーション後、PT測定法(外因系)およびAPTT測定法(内因系)により凝固時間を測定する。対照群ラットの血漿を混合し、この血漿をオーレンベロナール緩衝液で順次倍希釈したものを標準物質として検量線を作成し、因子欠乏血漿を用いた凝固時間法により測定した凝固時間と検量線から活性パーセントを算出し、無処置ラットの血漿に対する活性パーセントにより各凝固因子活性を評価する。
以上によって、本発明に使用する化合物の毒性を確認することができる。