特許 5665540 オクタヒドロ−ピロロ［３，４−Ｂ］ピロールＮ−オキシド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5665540

(24)【登録日】2014年12月19日

(45)【発行日】2015年2月4日

(54)【発明の名称】オクタヒドロ−ピロロ［３，４−Ｂ］ピロールＮ−オキシド

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20150115BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20150115BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 137

   C07D487/04CSP

   A61K31/501

   A61P25/28

   A61P11/06

   A61P37/08

   A61P25/14

   A61P25/18

   A61P35/00

   A61P3/10

   A61P25/30

   A61P25/24

   A61P25/08

   A61P1/04

   A61P29/00

   A61P25/06

   A61P25/00 101

   A61P3/04

   A61P25/04

   A61P25/16

   A61P25/20

   A61P11/02

【請求項の数】11

【全頁数】34

(21)【出願番号】特願2010-524256(P2010-524256)

(86)(22)【出願日】2008年9月11日

(65)【公表番号】特表2010-539099(P2010-539099A)

(43)【公表日】2010年12月16日

(86)【国際出願番号】US2008075967

(87)【国際公開番号】WO2009036132

(87)【国際公開日】20090319

【審査請求日】2011年9月9日

(31)【優先権主張番号】60/971,402

(32)【優先日】2007年9月11日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】512212195

【氏名又は名称】アッヴィ・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】コワート，マーロン・デイー

(72)【発明者】

【氏名】マーシユ，ケナン・シー

(72)【発明者】

【氏名】リウ，ホアチン

(72)【発明者】

【氏名】イ，ジエ・ヨン

(72)【発明者】

【氏名】ビコーニ，マリア・ジー

(72)【発明者】

【氏名】ウエツター，ジル・エム

(72)【発明者】

【氏名】ブラツク，ローレンス・エイ

(72)【発明者】

【氏名】カスター，トーマス・シー

【審査官】 田村 聖子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００７／１００９９０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 田中千賀子 外１名編，ＮＥＷ 薬理学（改訂第３版），株式会社 南江堂，１９９７年，p.28-32

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ，Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式：

【化1】

［式中、Ｚ_１はＣＨである］
の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項2】

（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４’−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５−オキシド；および
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４’−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５−オキシド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

請求項１に記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。

【請求項4】

ヒスタミン−３受容体の活性の調節が治療上有益である状態または障害を有する哺乳動物を治療するための、治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含有する、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

状態または障害が、アルツハイマー病、喘息、アレルギー性鼻炎、注意欠陥多動性障害、注意欠陥、双極性障害、認知機能障害、精神疾患における認知障害、記憶障害、学習障害、認知症、皮膚癌、薬物乱用、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、鬱病、てんかん、胃腸障害、炎症、インスリン抵抗症候群、時差ぼけ、甲状腺髄様癌、黒色腫、メニエール病、前庭障害、メタボリック症候群、軽度認知障害、片頭痛、気分および注意変動、乗り物酔い、ナルコレプシー、病的眠気、神経性炎症、肥満、強迫性障害、疼痛、神経障害痛、神経障害、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群、統合失調症、統合失調症の認知障害、発作、敗血症ショック、シンドロームＸ、トゥーレット症候群、眩暈および睡眠障害からなる群から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

状態または障害が、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病または認知症である、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

状態または障害が、統合失調症または統合失調症の認知障害である、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項8】

状態または障害が、ナルコレプシー、睡眠障害、アレルギー性鼻炎、喘息または肥満である、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項9】

式（ＩＩ）：

【化2】

［式中、Ｚ_２はＣＨである］
の化合物のプロドラッグとして、治療有効量の式（Ｉ）：

【化3】

［式中、Ｚ_１はＣＨである］
の化合物またはその塩を治療有効量含有する医薬の製造のための、前記式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用であって、前記医薬が、ヒスタミン−３受容体の活性の調節が治療上有益である状態または障害を有する哺乳動物の治療用である、使用。

【請求項10】

式（Ｉ）の化合物が、
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４’−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５−オキシド；および
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４’−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５−オキシド
からなる群から選択される、請求項９に記載の使用。

【請求項11】

状態または障害が、アルツハイマー病、喘息、アレルギー性鼻炎、注意欠陥多動性障害、注意欠陥、双極性障害、認知機能障害、精神疾患における認知障害、記憶障害、学習障害、認知症、皮膚癌、薬物乱用、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、鬱病、てんかん、胃腸障害、炎症、インスリン抵抗症候群、時差ぼけ、甲状腺髄様癌、黒色腫、メニエール病、前庭障害、メタボリック症候群、軽度認知障害、片頭痛、気分および注意変動、乗り物酔い、ナルコレプシー、病的眠気、神経性炎症、肥満、強迫性障害、疼痛、神経障害痛、神経障害、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群、統合失調症、統合失調症の認知障害、発作、敗血症ショック、シンドロームＸ、トゥーレット症候群、眩暈および睡眠障害からなる群から選択される、請求項９に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロールＮ−オキシド、かかる化合物を含む組成物、該化合物、塩および多形体の製造方法、ならびにヒスタミン−３（Ｈ_３）受容体の調節が治療上有益である状態および障害を治療するためのプロドラッグとしての前記化合物の使用方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ヒスタミンは、ニューロン活動の周知の調節因子である。ヒスタミン受容体の少なくとも４種が文献に報告されており、一般にヒスタミン−１、ヒスタミン−２、ヒスタミン−３およびヒスタミン−４と呼ばれる。ヒスタミン−３受容体（時に、ヒスタミンＨ_３受容体またはＨ_３受容体とも呼ばれる）として公知のクラスのヒスタミン受容体は、中枢神経系の神経伝達において役割を担っていると考えられている。

【0003】

ヒスタミン−３（Ｈ_３）受容体は、最初に、ヒスタミン感作性神経終末上で薬理学的に特徴付けられた（Ａｒｒａｎｇら、「Ａｕｔｏ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｒａｉｎ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｃｌａｓｓ（Ｈ_３） ｏｆ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．３０２、８３２−８３７頁（１９８３年））。ヒスタミン−３受容体は、中枢神経系および末梢神経系、ならびに胃腸管などの末梢器官における神経伝達物質の放出を制御することができる。ヒスタミン−３リガンドは、ヒスタミン、ドーパミン、セロトニン、アセチルコリンおよび他の神経伝達物質の放出を調節できることが示されている。ヒスタミン−３受容体の存在および疾患の動物モデルにおける神経伝達物質放出活性の調節におけるそれらの確立された役割は、疾患の治療に対するヒスタミン−３リガンドの実用性を示している。これは、選択的ヒスタミン−３受容体アゴニストおよびアンタゴニストの探索および開発の動機付けになってきた（Ｌｅｕｒｓら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｖｏｌ．４、１０７−１２０頁（２００５年）；Ａｒｒａｎｇら「Ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．３２７、１１７−１２３頁（１９８７年）；ＬｅｕｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ編、「Ｔｈｅ Ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ Ｈ_３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：Ａ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９９８年））。

【0004】

ヒスタミン−３受容体の活性は、ヒスタミン−３受容体リガンドの投与によって調節し、または制御することができる。該リガンドは、アンタゴニスト、逆アゴニストまたは部分的アゴニスト活性を示すことができる。ヒスタミン−３受容体は、記憶、認知、注意および他の神経学的過程に関与する中枢神経系、覚醒状態、肥満、ならびに喘息およびアレルギー性鼻炎に関与するものなどの末梢および全身活動に関係する状態および障害に関連している。ヒスタミン−３受容体調節活性を示す様々なクラスの化合物が存在するが、治療方法に有用な医薬組成物に組み込むことができるさらなる化合物を提供することが有益と思われる。

【0005】

プロドラッグは、治療化合物を提供するための適切な方式である。世界的に市販されている全ての薬物の約５−７％はプロドラッグである（Ｓｔｅｌｌａ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、Ｖｏｌ．１４、２７７−２８０頁（２００４年））。プロドラッグは、それら自体１つまたは複数の重要な方法で区別される。それらは、活性な子（ｄａｕｇｈｔｅｒ）化合物とは構造的に異なっており、明確な物理化学特性を有することができる。したがってプロドラッグは、例えば薬物送達の問題を解決し、一般に親薬物分子の実用性に対するいくつかの障壁を克服するために使用でき、例えばプロドラッグは、薬物排出機序を迂回する一助になり、薬物の吸収を延長および遅延させて薬物の作用期間を延長し、一般に生体利用能および生体内分布を改善することができる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ａｒｒａｎｇら、「Ａｕｔｏ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｒａｉｎ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｃｌａｓｓ（Ｈ３） ｏｆ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．３０２、８３２−８３７頁（１９８３年）

【非特許文献2】Ｌｅｕｒｓら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｖｏｌ．４、１０７−１２０頁（２００５年）

【非特許文献3】Ａｒｒａｎｇら「Ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．３２７、１１７−１２３頁（１９８７年）

【非特許文献4】ＬｅｕｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ編、「Ｔｈｅ Ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：Ａ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９９８年）

【非特許文献5】Ｓｔｅｌｌａ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、Ｖｏｌ．１４、２７７−２８０頁（２００４年）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明は、ヒスタミン−３受容体リガンドのプロドラッグとしてのオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロールＮ−オキシドに関する。本発明のプロドラッグは、それ自体、ヒスタミン−３受容体の活性の調節が治療上有益となる障害の治療に有用となり得る。

【課題を解決するための手段】

【0008】

（発明の主旨）
本発明は、式（Ｉ）の化合物を有するオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロールＮ−オキシド、またはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは多形体を対象とする

【0009】

【化1】

［式中、Ｚ_１はＮまたはＣＨである］。

【0010】

本発明の別の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。かかる組成物は、本発明の方法に従って、一般にヒスタミン−３受容体の活性に関係する状態および障害の治療または予防のための治療レジメンの一部として投与することができる。

【0011】

本発明の別の態様は、ヒスタミン−３受容体の活性の調節が治療上有益である状態を有する哺乳動物を治療する方法に関し、前記方法は、前記障害を有するまたはそれに罹患しやすい対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

【0012】

本発明の別の態様は、ヒスタミン−３受容体の活性の調節が治療上有益である状態または障害を有する哺乳動物を治療するための、式（Ｉ）

【0013】

【化2】

の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは多形体の、式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグとしての使用であり

【0014】

【化3】

［式中、Ｚ_２はＮまたはＣＨである］、
前記状態または障害を有するまたはそれに罹患しやすい対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

【0015】

本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。

【0016】

本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物を使用して、ヒスタミン−３受容体の活性を選択的に調節する方法に関する。

【0017】

式（Ｉ）の化合物の経口投与またはインビボ投与の後、式（ＩＩ）の化合物が動物体内で形成される。式（ＩＩ）の化合物は、中枢神経系の疾患の動物モデルにおいて活性であり有益な、強力なヒスタミン−３受容体アンタゴニストである。該方法は、哺乳動物におけるヒスタミン−３受容体の調節に関係する状態および障害の治療または予防に有用である。かかる状態および障害には、アルツハイマー病、喘息、アレルギー性鼻炎、注意欠陥多動性障害、注意欠陥、双極性障害、認知機能障害、精神疾患における認知障害、記憶障害、学習障害、認知症、皮膚癌、薬物乱用、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、鬱病、てんかん、胃腸障害、炎症、インスリン抵抗症候群、時差ぼけ、甲状腺髄様癌、黒色腫、メニエール病、前庭障害、メタボリック症候群、軽度認知障害、片頭痛、気分および注意変動、乗り物酔い、ナルコレプシー、病的眠気、神経性炎症、肥満、強迫性障害、疼痛、神経障害痛、神経障害、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群、統合失調症、統合失調症の認知障害、発作、敗血症ショック、シンドロームＸ、トゥーレット症候群、眩暈および睡眠障害が含まれる。より具体的には、該方法は、記憶、認知および他の神経学的過程に関与する中枢神経系、肥満、ならびに喘息、アレルギー性鼻炎および肥満に関与するものなどの末梢および全身活動に関係する状態および障害の治療または予防に有用である。したがって、本発明の化合物および組成物は、ヒスタミン−３受容体が調節される疾患の治療または予防のための医薬品として有用である。

【0018】

本発明はまた、本発明のいくつかの化合物の塩および多形体、ならびにかかる化合物、塩および多形体を含む組成物および調製方法に関する。本発明はまた、本明細書に記載の化合物、塩および多形体の調製方法における中間体である化合物に関する。

【0019】

さらに、該化合物、該化合物を含む組成物、該化合物の製造方法、該化合物を投与することによって状態および障害を治療または予防する方法、化合物の、特に特定の化合物の塩の、特に特定の化合物の多形体の放射性標識形態、ならびに該化合物のかかる塩、多形体および放射性標識形態を含有する組成物が、本明細書に記載される。

【発明を実施するための形態】

【0020】

本発明の化合物
本発明の化合物は、発明の主旨に記載の通りの式（Ｉ）を有することができる

【0021】

【化4】

［式中、Ｚ_１はＮまたはＣＨである］。

【0022】

また、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物が開示される。

【0023】

本発明の好ましい化合物は、（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４’−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５−オキシド、（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４’−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５−オキシド、（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−（６−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５−オキシド、および（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−（６−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５−オキシドである。

【0024】

より好ましいものは、（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４’−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５−オキシド、および（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４’−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５−オキシドである。

【0025】

最も好ましいものは、（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４’−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５−オキシドである。

【0026】

本発明の化合物は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈバージョン５．０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．、カナダ、オンタリオ州、トロントによって開発）もしくはＣＨＥＭＤＲＡＷ Ｕｌｔｒａ ９．０ソフトウェア（ＣＨＥＭＤＲＡＷはマサチューセッツ州、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅの登録商標である）によって命名され、またはＡＣＤ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）命名法に一致する名称を与えられた。構造からの化合物の名称の割当ておよび所与の化学名からの化学構造の割当ては、当業者に周知である。

【0027】

本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の構成により、「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用される「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１９７４年推奨、Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．４５、１１−３０頁（１９７６年））に定義の構成である。本発明は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を企図し、これらは特に本発明の範囲内に含まれる。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含有する市販の出発材料から、または当業者に周知の分解方法に従ってラセミ混合物を調製することによって、合成的に調製することができる。これらの分解方法は、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ、Ｈａｎｎａｆｏｒｄ、Ｓｍｉｔｈ、ａｎｄ Ｔａｔｃｈｅｌｌ、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版（１９８９年）およびＬｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ、Ｅｎｇｌａｎｄに記載のような、エナンチオマー混合物のキラル補助基との結合、再結晶化もしくはクロマトグラフィーによるジアステレオマーの生成混合物の分離、および補助基からの光学的に純粋な生成物の場合による遊離、または（２）キラルクロマトグラフィーカラム上の光学エナンチオマーの混合物の直接的な分離、または（３）分別再結晶化法によって例示される。

【0028】

本発明の化合物は、シスまたはトランス異性体として存在することができ、環上の置換基は、それらが互いに関して環の同じ側の上にあり（シス）、または互いに関して環の反対側上にある（トランス）ように、結合することができる。例えば、シクロブタンおよびシクロヘキサンは、シスまたはトランス構成で存在することができ、単一の異性体として、またはシスおよびトランス異性体の混合物として存在することができる。本発明の化合物の個々のシスまたはトランス異性体は、選択的有機変換を使用して市販出発材料から合成的に調製することができ、またはシスおよびトランス異性体の混合物の精製によって単一の異性体として調製することができる。かかる方法は当業者に周知であり、再結晶化またはクロマトグラフィーによる異性体の分離を含むことができる。

【0029】

本発明の化合物は、互変異性体ならびに幾何異性体を有することができ、これらが本発明の一態様を構成することも理解されたい。本発明の化合物はアイソトポマー、例えば水素、重水素および三重水素、または^１２Ｃ、^１１Ｃおよび^１３Ｃ、または^１９Ｆおよび^１８Ｆとして存在することができ、その原子は異なる量を有することができることも理解されたい。

【0030】

本発明の方法
式（Ｉ）の本発明の化合物および組成物は、式（ＩＩ）の化合物にインビボ変換され、したがって、式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグとして有用である。式（Ｉ）の化合物は、強力なヒスタミン−３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストではないが、式（ＩＩ）の化合物は、強力なヒスタミン−３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストである。したがって、式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミン−３受容体の作用の調節に有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、ヒスタミン−３受容体によって調節される障害の治療および予防に使用することができる。一般に、かかる障害は、哺乳動物のヒスタミン−３受容体を調節することによって、好ましくは本発明の化合物または組成物を、単独で、または他の活性薬剤と組み合わせて、例えば治療レジメンの一部として投与することによって緩和することができる。かかる状態または障害は、アルツハイマー病、喘息、アレルギー性鼻炎、注意欠陥多動性障害、注意欠陥、双極性障害、認知機能障害、精神疾患における認知障害、記憶障害、学習障害、認知症、皮膚癌、薬物乱用、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、鬱病、てんかん、胃腸障害、炎症、インスリン抵抗症候群、時差ぼけ、甲状腺髄様癌、黒色腫、メニエール病、前庭障害、メタボリック症候群、軽度認知障害、片頭痛、気分および注意変動、乗り物酔い、ナルコレプシー、病的眠気、神経性炎症、肥満、強迫性障害、疼痛、神経障害痛、神経障害、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群、統合失調症、統合失調症の認知障害、発作、敗血症ショック、シンドロームＸ、トゥーレット症候群、眩暈および睡眠障害からなる群から選択することができる。

【0031】

特に、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病または認知症を有する哺乳動物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与から利益を得ることができる。

【0032】

特に、統合失調症または統合失調症の認知障害を有する哺乳動物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与から利益を得ることができる。

【0033】

さらに、ナルコレプシー、睡眠障害、アレルギー性鼻炎、喘息または肥満を有する哺乳類は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与から利益を得ることができる。

【0034】

動物におけるヒスタミン−３受容体の作用を調節する式（ＩＩ）の化合物を生成する本発明の化合物の能力の重要な結果として、式（Ｉ）の化合物および組成物は、ヒスタミン−３受容体によって調節される疾患、状態および障害の治療および予防に有用である。したがって本発明の化合物または組成物は、単独で、または別の活性薬剤と組み合わせて、治療レジメンの一部として投与することができる。

【0035】

本発明の方法に有用な化合物には、それに限定されるものではないが、実施例に特定される化合物、およびヒスタミン−３受容体に対して親和性を有する化合物が含まれる。本明細書に開示されている方法に有用な式（Ｉ）の好ましい化合物は、（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４’−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５−オキシド、（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４’−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５−オキシド、（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−（６−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５−オキシド、および（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−（６−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５−オキシドである。より好ましいものは、（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４’−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５−オキシド、および（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４’−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５−オキシドである。最も好ましいものは、（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４’−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５−オキシドである。

【0036】

かかる化合物は、ヒスタミン−３の調節に関係する疾患、状態または障害の治療および予防に有用となり得る。かかる疾患、状態または障害の例は、例えば、アルツハイマー病、喘息、アレルギー性鼻炎、注意欠陥多動性障害、注意欠陥、双極性障害、認知機能障害、精神疾患における認知障害、記憶障害、学習障害、認知症、皮膚癌、薬物乱用、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、鬱病、てんかん、胃腸障害、炎症、インスリン抵抗症候群、時差ぼけ、甲状腺髄様癌、黒色腫、メニエール病、前庭障害、メタボリック症候群、軽度認知障害、片頭痛、気分および注意変動、乗り物酔い、ナルコレプシー、病的眠気、神経性炎症、肥満、強迫性障害、疼痛、神経障害痛、神経障害、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群、統合失調症、統合失調症の認知障害、発作、敗血症ショック、シンドロームＸ、トゥーレット症候群、眩暈および睡眠障害である。かかる疾患、状態または障害を予防または治療するヒスタミン−３受容体調節因子の能力、したがって本発明の化合物の能力は、以下の参考文献に見られる例によって示される。

【0037】

注意欠陥多動性障害および注意欠陥を治療するための、それに限定されるものではないが、実施例に特定されている化合物を含む本発明の化合物の能力は、Ｃｏｗａｒｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．４８、３８−５５頁（２００５年）；Ｆｏｘら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＡＢＴ−２３９：ＩＩ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂｒｏａｄ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ｏｆ ａ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．３１３、１７６−１９０頁（２００５年）；Ｆｏｘら、「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｌｉｇａｎｄｓ ＧＴ−２３３１ ａｎｄ Ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ ｉｎ ａ Ｒｅｐｅａｔｅｄ Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ Ａｖｏｉｄａｎｃｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ Ｒａｔ Ｐｕｐ」、Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．１３１（１，２）、１５１−１６１頁（２００２年）；Ｙａｔｅｓら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｎｅｗ １Ｈ−４−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−Ｉｍｉｄａｚｏｙｌ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｌｉｇａｎｄｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．２８９、１１５１−１１５９頁（１９９９年）；Ｌｉｇｎｅａｕら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．２８７、６５８−６６６頁（１９９８年）；Ｔｏｚｅｒ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、Ｖｏｌ．１０、１０４５頁（２０００年）；Ｈａｌｐｅｒｎ、「ＧＴ−２３３１」、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｎｔｒａｌ ａｎｄ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ、Ｖｏｌ．１、５２４−５２７頁（１９９９年）；Ｓｈａｙｗｉｔｚら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．８２、７３−７７頁（１９８４年）；Ｄｕｍｅｒｙら、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ａｍｙｇｄａｌｏｉｄ Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ Ｍｅｄｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐａｓｓｉｖｅ Ａｖｏｉｄａｎｃｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ Ｒａｔ」、Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、Ｖｏｌ．６７、６１−６９頁（１９８７年）；Ｔｅｄｆｏｒｄら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＧＴ−２０１６、Ａ Ｎｏｎ−Ｔｈｉｏｕｒｅａ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ_３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ：Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｓｔｕｄｉｅｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．２７５、５９８−６０４頁（１９９５年）；Ｔｅｄｆｏｒｄら、「Ａｂｓｔｒａｃｔｓ」、Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．２２、２２頁（１９９６年）；Ｇｌａｓｅら、「Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ Ｄｅｆｉｃｉｔ Ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ：Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｎｅｗ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ」、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．３７、１１−２０頁（２００２年）；Ｓｃｈｗｅｉｔｚｅｒら、「Ｄｒｕｇｓ Ｕｎｄｅｒ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ−Ｄｅｆｉｃｉｔ Ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｒｕｇｓ、Ｖｏｌ．３、１２０７頁（２００２年）によって示され得る。

【0038】

認知症ならびに記憶障害および学習障害を伴う疾患を治療するための、それに限定されるものではないが、実施例に特定されている化合物を含む本発明の化合物の能力は、Ｆｏｘら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．３０５（３）、８９７−９０８頁（２００３年）；Ｆｏｘ；Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．５２（Ｓｕｐｐｌ．１）、Ｓ３１−Ｓ３２頁（２００３年）；Ｂｅｒｎａｅｒｔｓら、Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．１５４、２１１−２１９頁（２００４年）；Ｏｎｏｄｅｒａら、Ｎａｕｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ’ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、Ｖｏｌ．３５７、５０８−５１３頁（１９９８年）；Ｐｒａｓｔら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．７３４、３１６−３１８頁（１９９６年）；Ｃｈｅｎら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．８３９、１８６−１８９頁（１９９９年）；Ｐａｓｓａｎｉら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｖｏｌ．２４、１０７−１１３頁（２０００年）によって示され得る。

【0039】

統合失調症、統合失調症の認知障害および認知障害を治療するための、それに限定されるものではないが、実施例に特定されている化合物を含む本発明の化合物の能力は、Ｆｏｘら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＡＢＴ−２３９：ＩＩ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂｒｏａｄ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ｏｆ ａ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．３１３、１７６−１９０頁（２００５年）；Ｂｒｏｗｍａｎら、「Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｒｅｐｕｌｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｓｔａｒｔｌｅ ｉｎ Ｍｉｃｅ ｂｙ ｔｈｅ Ｈ_３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ ａｎｄ Ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ」、Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．１５３（１）、６９−７６頁（２００４年）；Ｋｏｍａｔｅｒら、「Ｈ_３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｂｙ Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ Ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ Ｗｉｔｈｏｕｔ Ｉｎｄｕｃｉｎｇ Ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ Ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ」、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｖｏｌ．１６７（４）、３６３−３７２頁（２００３年）；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１１４（８）、１５２３−１５２４頁（１９９５年）；Ｐａｓｓａｎｉら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｖｏｌ．２４、１０７−１１３頁（２０００年）；Ｍｏｒｒｉｓｅｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．２８８、５９０−５９６頁（１９９９年）によって示され得る。

【0040】

精神疾患、アルツハイマー病および軽度認知障害の機能障害を治療するための、それに限定されるものではないが、実施例に特定されている化合物を含む本発明の化合物の能力は、Ｍｅｇｕｒｏら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ、Ｖｏｌ．５０（３）、３２１−３２５頁（１９９５年）；Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ａ−３４９８２１、ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ｐｏｔｅｎｔ Ｈｕｍａｎ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ_３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．６８、９３３−９４５頁（２００４年）；Ｈｕａｎｇら、Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．１５１、２８７−２９３頁（２００４年）；Ｍａｚｕｒｋｉｅｗｉｃｚ−Ｋｗｉｌｅｃｋｉら、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．６７、７５−７８頁（１９８９年）；Ｐａｎｕｌａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．８２、９９３−９９７頁（１９９７年）；Ｈａａｓら、Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．６６、４１−４４頁（１９９５年）；Ｄｅ Ａｌｍｅｉｄａら、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．、Ｖｏｌ．２８３、１９３−１９８頁（１９８６年）；Ｋａｍｅｉら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１０２、３１２−３１８頁（１９９０年）；Ｋａｍｅｉら、Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．５７、４３７−４８２頁（１９９１年）；Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｔｈｅ Ｆｏｕｒｔｈ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、Ｂｌｏｏｍ ａｎｄ Ｋｕｐｆｅｒ（ｅｄｓ．）、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、３９７頁（１９９５年）；およびＷａｄａら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．１４、４１５頁（１９９１年）によって示され得る。

【0041】

てんかんおよび発作を治療するための、それに限定されるものではないが、実施例に特定されている化合物を含む本発明の化合物の能力は、Ｈａｒａｄａら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、Ｖｏｌ．６３、１４３−１４６頁（２００４年）；Ｙｏｋｏｙａｍａら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．２３４、１２９−１３３頁（１９９３年）；Ｙｏｋｏｙａｍａら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．２６０、２３頁（１９９４年）；Ｙｏｋｏｙａｍａら、ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ、Ｖｏｌ．５、３２１頁（１９９６年）；Ｖｏｈｏｒａ、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．６６、２９７−３０１頁（２０００年）；Ｏｎｏｄｅｒａら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．４２、６８５頁（１９９４年）；Ｃｈｅｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１４３、５７３−５８０頁（２００４年）；Ｌｅｕｒｓら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．４５、１７０−１６５頁（１９９５年）；Ｌｅｕｒｓら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．３９、１２７頁（１９９２年）；Ｙｏｋｏｙａｍａら、ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ、Ｖｏｌ．５（５）３２１−３３０頁（１９９５年）；Ｈｕｒｕｋａｍｉら、Ｍｅｔｈ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、Ｖｏｌ．１７（Ｃ）、７０−７３頁（１９９５年）；およびＹａｗａｔａら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．１３２、１３−１７頁（２００４年）によって示され得る。

【0042】

アレルギー性鼻炎および喘息を治療するための、それに限定されるものではないが、実施例に特定されている化合物を含む本発明の化合物の能力は、ＭｃＬｅｏｄら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｈｉｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１３、３９１−３９９頁（１９９９年）；ＭｃＬｅｏｄら、Ａｌｌｅｒｇｙ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ、ＵＳＡ．；Ｈａｎｓｅｌら、「Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ、Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ ＣＯＰＤ」、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．３１、１３３−１３６頁（２００１年）；Ｄｅｌａｕｎｏｉｓら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．２７７、２４３−２５０頁（１９９５年）；Ｄｉｍｉｔｈａｄｏｕら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．８７、１５１−１６３頁（１９９４年）によって示され得る。

【0043】

乗り物酔い、眩暈（ｄｉｚｚｉｎｅｓｓ）、メニエール病、前庭障害および眩暈（ｖｅｒｔｉｇｏ）を治療するための、それに限定されるものではないが、実施例に特定されている化合物を含む本発明の化合物の能力は、Ｐａｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．２０（９）、７７１−７７７頁（１９９８年）；Ｏ’Ｎｅｉｌｌら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．２１（４）、２８５−２８９頁（１９９９年）；Ｃｈａｖｅｚら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．１０６４、１−９頁（２００５年）；Ｌｅｕｒｓら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．４５、１７０−１６５頁（１９９５年）；およびＬｏｚａｄａら、ＢｉｏＭｅｄ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．５、３２頁（２００４年）によって示され得る。

【0044】

肥満、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、シンドロームＸ、インスリン抵抗症候群およびメタボリック症候群を治療するための、それに限定されるものではないが、実施例に特定されている化合物を含む本発明の化合物の能力は、Ｈａｎｃｏｃｋ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．４８７、１８３−１９７頁（２００４年）；Ｈａｎｃｏｃｋら、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．、Ｖｏｌ．５３、Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １、Ｓ４７−Ｓ４８（２００４年）；Ｉｔｏｈら、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、Ｖｏｌ．４５（４）、４７５−４８１頁（１９９９年）；Ｙａｔｅｓら、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１０２．１０：２１９（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ、２０００）；Ｍａｌｍｌｏｆら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ、Ｖｏｌ．２９、１４０２−１４１２頁（２００５年）；およびＢｊｅｎｎｉｎｇら、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｅｎｄａｉ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、Ｓｅｎｄａｉ、Ｊａｐａｎ、＃Ｐ３９（２０００年１１月）；Ｓａｋａｔａら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．５３７（１−２）、３０３−３０６頁（１９９０年）によって示され得る。

【0045】

神経障害痛を含む疼痛および神経障害を治療するための、それに限定されるものではないが、実施例に特定されている化合物を含む本発明の化合物の能力は、Ｍａｌｍｂｅｒｇ−Ａｉｅｌｌｏら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１１１（４）、１２６９−１２７９頁（１９９４年）；Ｈｒｉｓｃｕ、Ｆａｒｍａｃｉａ、Ｖｏｌ．４９（２）、２３−３０頁（２００１年）によって示され得る。

【0046】

ナルコレプシーおよび病的眠気を含む睡眠障害ならびに時差ぼけを治療するための、それに限定されるものではないが、実施例に特定されている化合物を含む本発明の化合物の能力は、Ｂａｒｂｉｅｒら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１−１３頁（２００４年）；Ｍｏｎｔｉら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１５、３１−３５頁（１９９６）；Ｌｉｎら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．５２３、３２５−３３０頁（１９９０年）；Ｍｏｎｔｉら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１５、３１−３５頁（１９９６年）；Ｌｉｇｎｅａｕら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．２８７、６５８−６６６頁（１９９８年）；Ｓａｋａｉら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．４８、２３９７−２４０４頁（１９９１年）；Ｍａｚｕｒｋｉｅｗｉｃｚ−Ｋｗｉｌｅｃｋｉら、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．６７、７５−７８頁（１９８９年）；Ｐａｎｕｌａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．４４、４６５−４８１頁（１９９８年）；Ｗａｄａら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．１４、４１５頁（１９９１年）；Ｍｏｎｔｉら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．２０５、２８３頁（１９９１年）；Ｄｖｏｒａｋら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．４８、２２２９−２２３８頁（２００５年）によって示され得る。

【0047】

薬物乱用を治療するための、それに限定されるものではないが、実施例に特定されている化合物を含む本発明の化合物の能力は、Ｃｌａｐｈａｍら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．２５９（２）、１０７−１４頁（１９９４年）によって示され得る。アンフェタミンは、ヒトにおいて乱用されている覚醒剤である。アンフェタミンおよび乱用されている類似の薬物は、動物の自発運動を刺激し、ヒスタミン−３アンタゴニストチオペラミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）が、アンフェタミンによって誘発される運動刺激を抑制することが見出されている。したがって、ヒスタミン−３アンタゴニストは、Ｃｌａｐｈａｍら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．２５９（２）、１０７−１４頁（１９９４年）によって示され得るように、薬物乱用の治療に有用である可能性が高い。

【0048】

気分変動、双極性障害、鬱病、強迫性障害およびトゥーレット症候群を治療するための、それに限定されるものではないが、実施例に特定されている化合物を含む本発明の化合物の能力は、Ｌａｍｂｅｒｔｉら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１２３、１３３１−１３３６頁（１９９８年）；Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、（Ｂｅｒｌｉｎ）Ｖｏｌ．１４２（２）、２１５−２０頁（１９９９年）によって示され得る。

【0049】

パーキンソン病（患者が運動を開始する能力に障害を有し、患者の脳が低いドーパミンレベルを有する疾患）を治療するための、それに限定されるものではないが、実施例に特定されている化合物を含む本発明の化合物の能力は、Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｌｅｍｕｓら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．３６４、１７９−１８４頁（２００４年）；Ｓａｋａｉら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．４８、２３９７−２４０４頁（１９９１年）；Ｆｏｘら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．３１３、１７６−１９０頁（２００５年）；Ｃｈｅｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１４３、５７３−５８０頁（２００４年）によって示され得る。

【0050】

甲状腺髄様癌、黒色腫、多嚢胞性卵巣症候群を治療するための、それに限定されるものではないが、実施例に特定されている化合物を含む本発明の化合物の能力は、Ｐｏｌｉｓｈ Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｍｏｎ．、Ｖｏｌ．４（５）、７４７頁（１９９８年）；Ｓｚｅｌａｇ、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｏｎｉｔｏｒ、Ｖｏｌ．４（５）、７４７−７５５頁（１９９８年）；およびＦｉｔｚｓｉｍｏｎｓら、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．、Ｖｏｌ．４７（Ｓｕｐｐｌ．１）、Ｓ５０−Ｓ５１頁（１９９８年）によって示され得る。

【0051】

本発明の化合物は、特に、注意欠陥多動性、アルツハイマー病または認知症に影響を及ぼす状態または障害の治療および予防に有用である。本発明の化合物は、特に、統合失調症または統合失調症の認知障害に影響を及ぼす状態または障害の治療および予防に有用である。本発明の化合物は、特に、ナルコレプシー、睡眠障害、アレルギー性鼻炎、喘息または肥満に影響を及ぼす状態または障害の治療および予防に有用である。

【0052】

本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを変化させて、特定の患者、組成物および投与形態に合わせて、所望の治療反応を達成するのに有効な量の活性化合物（複数可）を得ることができる。選択された用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療を受ける状態の重篤度、ならびに治療を受ける患者の状態および既往歴によって変わることになる。しかし、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルの用量の化合物で出発し、所望の効果が達成されるまで用量を次第に増加することは当業者に公知である。

【0053】

先の治療もしくは他の治療で使用される場合、治療有効量の本発明の化合物の１つは、純粋な形態で使用することができ、またはかかる形態は、薬学的に許容できる塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ形態として存在する。あるいは化合物は、対象となる化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体と組み合わせて含有する医薬組成物として投与することができる。「治療有効量」の本発明の化合物という句は、任意の医療に適用できる合理的な損益比で障害を治療するのに十分な量の化合物を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、適切な医療判断の範囲内で、担当医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の患者に合わせた治療上有効な特定の用量レベルは、治療を受ける障害および障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路および排出率；治療期間；使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医療分野で周知の類似の要素を含む様々な要素に応じて変わることになる。例えば、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルの用量の化合物で出発し、所望の効果が達成されるまで用量を次第に増加することは当業者に周知である。

【0054】

疾患の治療または予防に関して、ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の１日当たりの総用量は、体重１ｋｇ当たり約０．０００３ｍｇから約３０ｍｇの範囲を取り得る。経口投与目的では、より好ましい用量は、体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約０．１ｍｇの範囲を取り得る。所望ならば、１日当たりの有効用量を、投与目的に合わせて複数用量に分割することができる。その結果、単一の投与組成物は、かかる量またはその分量を含有して、その１日当たりの用量を構成することができる。

【0055】

本発明の化合物の調製方法
本発明の化合物は、該化合物を調製することができる手段を例示する以下の合成スキームおよび方法に関連して、より良好に理解することができる。

【0056】

以下のスキームの説明および実施例に使用されている略語は、Ｘａｎｔｐｈｏｓが４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、［１６１２６５−０３−８］；ＢＩＮＡＰが２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；Ｂｏｃがブチルオキシカルボニル；ＥｔＯＡｃが酢酸エチル；ＨＰＬＣが高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡがイソプロピルアルコール；Ｍｅがメチル；ＭｅＯＨがメタノール；Ｍｓがメタンスルホニル；Ｐｄがパラジウム；ｔＢｕがｔｅｒｔ−ブチル；ＴＥＡがトリエチルアミン；ＴＦＡがトリフルオロ酢酸；ＴＨＦがテトラヒドロフラン；Ｔｓがパラ−トルエンスルホニル；ｄｂａがジベンジリジンアセトン；ＤＣＭがジクロロメタン、ＮＨ_４ＯＨが飽和水酸化アンモニウム水溶液；ｒｔが適切には１７−３０℃の範囲である室温または周囲温度である。ヨウ化銅はＣｕＩであり；酢酸パラジウムはＰｄ（ＯＡｃ）_２である。Ｅｍｒｙｓ法のバイアルは、ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ＡＢ（ウプサラ）製のマイクロ波法バイアル（封止キャップ付きの１０ｍｌまたは３０ｍｌのガラスバイアル）とする。全てのマイクロ波照射実験を、ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ＡＢ（ウプサラ）製のＥｍｒｙｓ合成機を使用して実施した。全ての実験を、マイクロ波法の封止バイアル中で、標準の吸収レベル（最大出力３００Ｗ）を利用して実施した。別段指定されない限り、マイクロ波条件下の反応時間は、照射の開始から計測した総放射時間を反映する。文献に報告されている説明から利用可能な、または市販されている化合物の識別名として、ＣＡＳ番号を使用することができる。ＣＡＳ番号は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＳｏｃｉｅｔｙのＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅによって化合物に割り当てられた識別数であり、当業者に周知である。

【0057】

本発明の化合物は、様々な合成手順によって調製することができる。式（Ｉ）の化合物の調製についての特別な手順を示す。

【0058】

参照例Ａ
以下の参照例は、実施例に記載の化合物の調製に使用される化合物の合成を記載している。かかる方法は、単にかかる化合物をどの位得ることができるかについての例を提供するものであり、所望の化合物をどのようにして提供するかについて包括的に列挙するものではない。

【0059】

参照例Ａ
エチル（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレートジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩
実施例Ａ１
（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−酢酸メチルエステル
反応器に、Ｒ−メチルベンジルアミン１０ｇ、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬおよびＥｔ_３Ｎ９．１９ｇを充填した。ブロモ酢酸メチル（１５．１５ｇ）を添加し、混合物を撹拌しながら５０−６０℃で１０時間加熱した。次いで混合物を周囲温度に冷却し、次いで水５０ｍＬで洗浄し、その後１５％のＮａＣｌ溶液５０ｍＬで洗浄して、（１−フェニル−エチルアミノ）−酢酸メチルエステル１５ｇ（収率９６％）を含有するＥｔＯＡｃ溶液１００ｇを得た。

【0060】

実施例Ａ２
（１−（Ｒ）−フェニル−エチルアミノ）−酢酸
（１−（Ｒ）−フェニル−エチルアミノ）−酢酸メチルエステルの溶液（ＥｔＯＡｃ中溶液２１．７ｇ）を濃縮し、残渣を水２４ｍＬに溶解し、１３時間加熱還流した。完了時、混合物を減圧下で濃縮し、イソプロパノール３０ｍＬを添加した。得られた沈殿物を濾過し、イソプロパノール１０ｍＬですすぎ、次いで減圧下で乾燥させて、標題化合物２．４ｇを得た。

【0061】

実施例Ａ３
エチル１−（（Ｒ）−フェニルエチル）ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
（１−（Ｒ）−フェニル−エチルアミノ）−酢酸（２５．６ｇ）のトルエン３８４ｍＬ中溶液を、９０℃に加熱した。これに、アリル−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（米国特許第５，０７１，９９９号明細書）のトルエン中１５．８４ｗｔ％溶液１７０ｇ（１．１当量）を２０分かけて添加し、混合物を９０℃で１４時間撹拌し、次いで９５℃で１２時間撹拌した。冷却後、生成物を２０％クエン酸溶液１１５ｇ×２で抽出した。クエン酸溶液を酢酸イソプロピル２０５ｍＬで希釈し、混合物をＫ_２ＣＯ_３５１．２ｇの水１２０ｇ中溶液で中和し、十分に振とうした。各層を分離し、水層を酢酸イソプロピル１０２ｍＬで再度抽出した。有機抽出物を混合し、減圧下で希釈して油を得、次いでそれをＭｅＯＨ１２５ｍＬで希釈して、標題化合物１４０ｇ（収率１００％）を、ＭｅＯＨ中３０重量％溶液として得た。

【0062】

実施例Ａ４
エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
活性炭（１３．９ｇ、水中５０％ｗ／ｗ）上の５％水酸化パラジウムを、加圧反応器に添加した。実施例Ａ３の生成物（エチル１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（１３１．３ｇ）のＭｅＯＨ中２５．９ｗｔ％溶液５０６．８ｇとしてを添加し、その後ＭｅＯＨのすすぎ液（３７ｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）で４時間、５０℃に加熱した。混合物を、ＨＹＦＬＯ Ｆｉｌｔｅｒ Ａｉｄ（ＨＹＦＬＯは、カリフォルニア州、ロサンゼルスのＣｅｌｉｔｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｍｐａｎｙの登録商標である）を介して濾過し、ＭｅＯＨ２００ｍＬですすいで、標題化合物７８．９ｇを含有する溶液を得た。

【0063】

実施例Ａ５
エチル（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレートジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩
エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート１５０ｇの溶液（ＭｅＯＨ中約１１．２％ｗｔ）を、６０℃に加熱した。これに、ＭｅＯＨ（５９１ｍＬ＋すすぎ液９５ｍＬ）に溶解したＤ−ベンゾイル酒石酸一水和物（２３１．５ｇ）の溶液を添加し、混合物を６０±５℃で２時間撹拌し、その間に結晶化が生じた。スラリーを６時間かけて１８℃に冷却し、生成物を濾過によって収集し、ＭｅＯＨですすいだ（２×３３０ｍＬ）。生成物を４０−４５℃で乾燥させて、標題化合物１９８ｇを得た。Ｃｂｚ−誘導体（（３ａＲ，６ａＲ）−１−ベンジル５−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１，５−ジカルボキシレートのキラルＨＰＬＣ分析。Ｃｂｚ基は、生成物のカルボベンジルオキシ保護基の略語であり、その生成物が９９％エナンチオマー過剰で得られたことを示している。

【0064】

実施例Ａ６
（３ａＲ、６ａＲ）−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３ａＲ、６ａＲ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．３１ｇ、０．８６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４５０ｍｌ）中溶液に、パラホルムアルデヒド（５２ｇ、１．７２モル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、混合物を室温で１０時間撹拌し、１ＮのＮａＯＨ（４５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（５×２００ｍｌ）。混合有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ４．１８（ｍ，１Ｈ）３．４７−３．５９（ｍ，１Ｈ）３．３４−３．４６（ｍ，２Ｈ）２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ）２．７１（ｍ，１Ｈ）２．４４−２．６０（ｍ，２Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）１．８９−２．０６（ｍ，１Ｈ）１．６５−１．８１（ｍ，１Ｈ）１．４２−１．４９（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２２６。

【0065】

（３ａＲ、６ａＲ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ＃３７０８８０−０９−４）は、キラルカラムクロマトグラフィーもしくはジアステレオマー塩の分別結晶化によって分解できるラセミ体を提供する、Ｓｃｈｅｎｋｅら、「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ２，７−Ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．３．０］ｏｃｔａｎｅｓ」、米国特許第５，０７１，９９９号（１９９１年）に記載のように、またはＢａｓｈａら、「Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏａｌｋａｎｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」、米国特許出願公開第２００５／０１０１６０２号明細書（２００５年）に記載のように調製することができる。

【0066】

実施例Ａ７
（３ａＲ、６ａＲ）−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例Ａ６の生成物（２０．８ｇ、０．８６モル）のＭｅＯＨ（４５０ｍｌ）中溶液に、３ＮのＨＣｌ水溶液（３００ｍｌ）を添加した。混合物を終夜室温で撹拌し、次いで真空下、３０℃で濃縮乾燥させた。残渣を１ＮのＮａＯＨ水溶液で処理して、ｐＨ９−１０を得た。混合物を濃縮乾燥させた。粗材料をクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨおよび１％ＮＨ_４ＯＨ混合物で溶出）、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ４．１２−４．１７（ｍ，１Ｈ）３．３１−３．４３（ｍ，１Ｈ）３．１９−３．３０（ｍ，１Ｈ）３．１２（ｄ，Ｊ＝１１．５３Ｈｚ，１Ｈ）２．８８−３．０１（ｍ，１Ｈ）２．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．４９，２．３７Ｈｚ，１Ｈ）２．４０−２．５２（ｍ，２Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）２．１２−２．２８（ｍ，１Ｈ）１．８２−１．９５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１２７。

【0067】

実施例Ａ８
（３ａＲ、６ａＲ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例Ａ７の生成物（２．３０ｇ、１８．２ｍｍｏｌｅ）、１，４−ジブロモベンゼン（５．１６ｇ、２０．９ｍｍｏｌｅ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌｅ）、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌｅ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６３ｇ、２７．３ｍｍｏｌｅ）を、トルエン２０ｍｌに溶解し、Ｎ_２下で１６時間、７０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（×５）。混合有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン中５％ＭｅＯＨ混合物で溶出）、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ）６．４１−６．４６（ｍ，２Ｈ）４．０７（ｍ，１Ｈ）３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，７．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ）３．１９（ｄｔ，Ｊ＝８．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ）２．９５（ｍ，１Ｈ）２．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）２．５５−２．６０（ｍ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）２．１３−２．２２（ｍ，１Ｈ）１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２８１／２８３。

【0068】

本発明の化合物の合成

【0069】

実施例
本発明の化合物および方法は、例示的であり本発明の範囲を制限するものではない以下の実施例を参照することによって、よりよく理解されよう。

【0070】

別段の記載がない限り、反応は、周囲条件（１７−２７℃の範囲）下、窒素下で実施した。別段の記載がない限り、「カラムクロマトグラフィー」は、有機合成の技術者に周知の技術であるシリカゲルを使用して実施されるフラッシュクロマトグラフィーを意味する。

【0071】

実施例１
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４’−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５−オキシドおよび（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４’−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３．４−ｂ］ピロール５−オキシド
実施例１Ａ
（３ａＲ、６ａＲ）−１−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール
標題化合物は、実施例Ａ８の手順に従って、１，４−ジブロモベンゼンの代わりに４，４’−ジブロモビフェニルを使用して調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ７．３９−７．５３（ｍ，６Ｈ）６．６０−６．６６（ｍ，２Ｈ）４．１７−４．２３（ｍ，１Ｈ）３．５２−３．６１（ｍ，１Ｈ）３．２６−３．３５（ｍ，１Ｈ）２．９８−３．０５（ｍ，１Ｈ）２．７０−２．８０（ｍ，２Ｈ）２．５８−２．６４（ｍ，２Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ）２．１５−２．２６（ｍ，１Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５７／３５９。

【0072】

実施例１Ｂ
２−｛４’−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１Ａの生成物（４．５４ｇ、１２．６ｍｍｏｌｅ）、３（２Ｈ）−ピリダジジノン（２．４１ｇ、２５．２ｍｍｏｌｅ）、銅粉末（１．６０ｇ、２５．２ｍｍｏｌｅ）および炭酸カリウム（５．２１ｇ、３７．７ｍｍｏｌｅ）を、キノリン６３ｍｌに溶解し、Ｎ_２下、１５０℃で４８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ヘキサン（１５ｍｌ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥフィルター（ＣＥＬＩＴＥは、コロラド州、デンバーのＪｏｈｎｓ−Ｍａｎｖｉｌｌｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である）を介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して（まずジエチルエーテルで溶出し、その後ジクロロメタンで溶出し、次いでジクロロメタン中５％ＭｅＯＨ混合物で溶出）、標題化合物、２−｛４’−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ７．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．７３，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．６１−７．６５（ｍ，４Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）７．２５（ｄｄ，ｄｄ，Ｊ＝９．４０，４．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．４９，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ）４．１９−４．２７（ｍ，１Ｈ）３．５４−３．６４（ｍ，１Ｈ）３．２８−３．３８（ｍ，１Ｈ）３．００−３．１１（ｍ，１Ｈ）２．５６−２．８５（ｍ，４Ｈ）２．４０（ｓ，３Ｈ）２．１０−２．２９（ｍ，１Ｈ）１．８９−２．０５（ｍ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７３。得られた固体（３ａＲ、６ａＲ）−２−［４’−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンは、２０４−２０７℃（分解）の溶融範囲を示した。

【0073】

あるいは、実施例１Ｂの生成物である（３ａＲ、６ａＲ）−２−［４’−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンは、以下の手順に従って調製することができる。

【0074】

実施例１Ｃ
エチル（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例Ａ５の生成物（２０５ｇ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ）を混合し、０℃に冷却した。２０％ＫＯＨ溶液１．５４Ｌを０℃に冷却し、次いで塩のスラリーにゆっくり添加し、二相性の反応混合物を０℃で激しく撹拌した。２．７５時間後、各層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ）で抽出した。有機層を混合し、減圧下で濃縮し、次いでトルエン（１．６Ｌ）を添加して、生成物の１９ｗｔ％溶液３８６ｇ（１００％）を得た。

【0075】

実施例１Ｄ
エチル（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４’−ブロモ−１，１’−ジフェニル−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［３．４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
４，４’−ジブロモビフェニル（１２．４８ｇ、２．０当量）および炭酸セシウム（１３．０４ｇ、２．０当量）を入れた容器に、実施例１Ｃの生成物（１７．９ｗｔ％、２０．６ｇ、１．０当量）を添加し、その後その容器を排気し、パージした。Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．７７ｇ、０．０６７当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２２ｇ、０．０４９当量）を混合することによって、触媒溶液を分離容器内で調製し、脱ガスした後、トルエン１７．３ｇを撹拌しながら添加した。

【0076】

触媒溶液を、４，４’−ジブロモビフェニル、炭酸セシウムおよび実施例４１Ｃの生成物を入れた容器に添加し、その混合物を１２時間、９８℃に加熱した。混合物を２０℃に冷却し、ジクロロメタン８０ｇを添加した。得られた混合物を撹拌し、次いで濾過して触媒を除去した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５．６５ｇを得た。

【0077】

実施例１Ｅ
エチル（３ａＲ，６ａＲ）−１−［４’−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
ヨウ化銅（Ｉ）１．９８ｇ（１０．４ｍｍｏｌｅ、０．１０当量）、８−ヒドロキシキノリン１．６６ｇ（１１．４４ｍｍｏｌｅ、０．１１当量）、炭酸カリウム４．０ｇ（２８．９４ｍｍｏｌｅ、０．２９当量）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１８．８ｇ中混合物を、周囲温度で混合した。混合物を、実施例１Ｄの生成物４１．６ｇ（１００．１６ｍｍｏｌｅ、１．００当量）、炭酸カリウム２３．６ｇ（１７０．７５ｍｍｏｌｅ、１．７０当量）および３（２Ｈ）−ピリダジノン１４．４ｇ（１４９．８６ｍｍｏｌｅ、１．５０当量）を入れた別のフラスコに添加した。追加のＤＭＦ（２２６ｇ）を使用して、触媒スラリーを移した。得られた混合物を脱酸素化し、次いで約１８時間、１４０℃に加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物をＴＨＦ５６７ｇおよび１０％ＮａＣｌ溶液３８４ｇで希釈した。混合物を濾過して、可溶の塩を除去し、水相を分離し、追加のＴＨＦ１７７ｇで逆抽出した。次いで、混合有機相を１０％ＮａＣｌ溶液で洗浄した（３×３８４ｇ）。有機相を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（２５３ｇ）を添加し、内容物を減圧下で濃縮した。追加のＭｅＯＨ（１５８ｇ）を添加した後、内容物を０℃に冷却し、濾過し、冷却したＭｅＯＨで洗浄した。得られた固体を真空オーブンに移して、３５．３１ｇを得た（収率８１．９％）。質量分析：４３１．５（ｍ．ｗ．４３０．５）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１５（ｓ，３Ｈ）、１．７８−１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４９，６．１７，６．０４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，１Ｈ）、３．２４−３．３５（ｍ，５Ｈ）、３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２３，６．８６，６．６９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，３．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３−７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，２Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．８４，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １４．７９（ＣＨ３）、２８．８９（ＣＨ_２）、４７．７１（ＣＨ_２）、６０．２４（ＣＨ_２）、１１２．３４（ＣＨ）、１２４．８７（ＣＨ）、１２５．２７（ＣＨ）、１２６．０２（Ｃ）、１２６．８９（ＣＨ）、１３０．０５（ＣＨ）、１３１．６９（ＣＨ）、１３６．８７（ＣＨ）、１３８．７８（Ｃ）、１３９．３１（Ｃ）、１４５．６１（Ｃ）、１５３．５３（Ｃ）、１５８．６４（Ｃ）。

【0078】

実施例１Ｆ
２−｛４’−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロロ−１（２Ｈ）−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
酢酸（３７ｍＬ、２０５．５７ｍｍｏｌ、１１．８当量）中３３％ＨＢｒにおける実施例１Ｅの生成物（７．５０ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、少なくとも６時間、６５−７０℃に加熱すると同時に、ＨＰＬＣ分析によって完了をモニタした。反応が完了すると、混合物を４５℃以下に冷却し、ＭｅＯＨ（１１１ｍＬ）で希釈する。混合物を２０−２５℃に冷却し、生成物を濾過によって収集し、新しいＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄する。湿ケーキを５５℃以下の真空オーブン中で乾燥させて、標題化合物を得る（７．２５ｇ、９４．８％）。

【0079】

実施例１Ｇ
２−［４’−（３ａＲ，６ａＲ）−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３．４−ｂ］ピロロ−１（２Ｈ）−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１Ｆの生成物（１３．８０ｇ、３１．４１ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（５００ｍＬ）中撹拌溶液に、３７％ホルムアミド水溶液（７．２ｍＬ、９４．２３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０．０ｇ、９４．２３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を２５＋／−５℃で３０分間撹拌し、その間に出発材料を消費し、透明な溶液を得た。混合物を１ＮのＨＣｌ（９４ｍＬ、９４ｍｍｏｌ、３当量）で希釈し、１時間撹拌した。混合物を１ＮのＮａＯＨ（３３５ｍＬ）でｐＨ９．０＋／−０．５に調節した。混合物を１時間撹拌し、次いで濾過した。湿ケーキを水で洗浄し、約５０℃の真空オーブン内で乾燥させて、標題化合物、２−［４’−（３ａＲ，６ａＲ）−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１０．４０ｇ、８８．９％）を得た。

【0080】

実施例１Ｈ
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４’−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５−オキシド
実施例１Ｇの生成物（５ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液を、過酸化水素（５．２ｍＬ、Ｈ_２Ｏ中３０％、５３．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４８時間、５０℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、溶液のまま小体積にした。溶液をＡＮＡＬＯＧＩＸ ＳｕｐｅｒＦｌａｓｈシリカゲルカラム（ＡＮＡＬＯＧＩＸは、ウィスコンシン州、バーリントンのＡｎａｌｏｇｉｘ Ｉｎｃ．の登録商標である）に搭載し、ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１０／９０）で溶出して、動きの速い成分（実施例１Ｉと比較）を、標題生成物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，ｄｄ，Ｊ＝９，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．３６−３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．１５−３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、２．０５−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．８６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ，）Ｍ^＋＝３８８。

【0081】

実施例１Ｉ
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４’−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ビフェニル−４−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５−オキシド
実施例１Ｇの生成物（５ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液を、過酸化水素（５．２ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３０％、５３．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４８時間、５０℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、溶液のまま小体積にした。溶液をＡＮＡＬＯＧＩＸ ＳｕｐｅｒＦｌａｓｈシリカゲルカラム（ＡＮＡＬＯＧＩＸは、ウィスコンシン州、バーリントンのＡｎａｌｏｇｉｘ Ｉｎｃ．の登録商標である）に搭載し、ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１０／９０）で溶出して、動きの遅い成分（実施例１Ｈと比較）を、標題生成物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，ｄｄ，Ｊ＝９，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、４．４８−４．５４（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．３６−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、２．１１−２．１７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ，）Ｍ^＋＝３８８。

【0082】

実施例２
２−（５−｛４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４−ブロモフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（１、１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモベンゼン（２．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ガラス製のマイクロ波管に入れ、次いでＮ_２ガスで３回パージし、その後トルエン（４５ｍＬ）を添加した。混合物を、マイクロ波反応器中、１５分間１４０℃に加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濾過し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０−２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介して粗混合物を精製して、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．３０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，３Ｈ）、３．３１（ｍ，３Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋１）：３１０．９。

【0083】

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（ＣＡＳ＃３７０８８２−３９−６）は、Ｓｃｈｒｉｍｐｆら、「Ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｉｃ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ａｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ」、国際公開第２００１／０８１３４７（Ａ２）号パンフレット（２００１年）に記載の方法によって調製することができる。

【0084】

実施例２Ｂ
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
２３℃の（３ａＲ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（１．８６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（８ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、その後ホルムアルデヒド（３７％、３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（９５０ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２３℃で１０時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で逐次的に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物の混合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０−１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．２８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｍ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋１）：２８０．８。

【0085】

実施例２Ｃ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１１５０ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、封止したマイクロ波反応管に入れ、Ｎ_２ガスで３回パージした。ジオキサン（２０ｍＬ）を添加し、混合物を１５０℃で１５分間加熱した。２３℃に冷却した後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次いで混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン中１０−６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．６７ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、６．５４（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｂｒ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋１）：３２９．１。

【0086】

実施例２Ｄ
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよび２−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
３−ピリダジノン（３００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、２，５−ジブロモピリジン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、銅粉末（２００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．２９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、封止したマイクロ波管に入れ、Ｎ_２ガスで３回パージし、その後ピリジン（１５ｍＬ）を添加した。混合物を、マイクロ波反応器中、４０分間１２０℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、その後残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨに溶解し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１０−８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た。

【0087】

２−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン。^１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝８．７２ｐｐｍ（ｓ（ｂｒ），１Ｈ）、７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄ（ｂｒ），Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ（ｂｒ），Ｊ＝８．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋１）：２５３．８。

【0088】

２−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝８．７６ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋１）：２５３．８。

【0089】

実施例２Ｅ
２−（５−（４−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オクタ−ヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（５．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１Ｍ、２２５μＬ）を、マイクロ波管に入れ、Ｎ_２でパージし、溶媒混合物（ＥｔＯＨ：ジオキサン＝１：１、１ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器中、１５分間１４０℃に加熱し、周囲温度に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０−１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物、２−（５−（４−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝８．８２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，３Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｓ（ｂｒ），３Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋１）：３７４．２。

【0090】

実施例２Ｆ
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−（６−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５−オキシド
実施例２Ｅの生成物（２３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液を、過酸化水素（０．０４ｍＬ、Ｈ_２Ｏ中３０％、０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４ｍＬのバイアルに入れてねじ口を閉め、２４時間５０℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、溶液のまま小体積にした。溶液をＡＮＡＬＯＧＩＸ ＳｕｐｅｒＦｌａｓｈシリカゲルカラム（ＡＮＡＬＯＧＩＸは、ウィスコンシン州、バーリントンのＡｎａｌｏｇｉｘ Ｉｎｃ．の登録商標である）に搭載し、ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１０／９０）で溶出して、動きの速い成分（実施例２Ｇと比較）を、標題生成物、（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−（６−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５−オキシドとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ４）δ ｐｐｍ １．２５−１．３１（ｍ，１Ｈ）１．９４−２．００（ｍ，Ｊ＝１９．２２Ｈｚ，１Ｈ）２．２１−２．２９（ｍ，Ｊ＝３７．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．２６−３．２８（ｍ，３Ｈ）３．４７（ｄ，Ｊ＝２７．７７Ｈｚ，１Ｈ）３．５５（ｄ，Ｊ＝２５．３３Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（不明，１Ｈ）４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４４，８．０９Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．７６，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．６１，３．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ，）Ｍ^＋＝３８９。

【0091】

実施例２Ｇ
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−（６−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５−オキシド
実施例２Ｅの生成物（２３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液を、過酸化水素（０．０４ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３０％、０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４ｍＬのバイアルに入れてねじ口を閉め、２４時間５０℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、溶液のまま小体積にした。溶液をＡＮＡＬＯＧＩＸ ＳｕｐｅｒＦｌａｓｈシリカゲルカラム（ＡＮＡＬＯＧＩＸは、ウィスコンシン州、バーリントンのＡｎａｌｏｇｉｘ Ｉｎｃ．の登録商標である）に搭載し、ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１０／９０）で溶出して、動きの遅い成分（実施例２Ｆと比較）を、標題生成物、（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−（６−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５−オキシドとして得た。（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−５−メチル−１−（４−（６−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５−オキシド。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，メタノール−Ｄ４）δ ｐｐｍ １．２７−１．３０（ｍ，１Ｈ）２．２５−２．３０（ｍ，１Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．３５−３．４８（ｍ，３Ｈ）３．５２−３．５７（ｍ，Ｊ＝２１．０９Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｑ，１Ｈ）３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４１，８．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０８，６．５２Ｈｚ，１Ｈ）４．６２−４．６７（ｍ，Ｊ＝１９．３６Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．３９，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．３９，３．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．８３，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，２．４９Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）Ｍ^＋＝３８９。

【0092】

本発明の医薬組成物
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその適切な塩および多形体を、薬学的に許容できる担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。該組成物は、１つまたは複数の非毒性の薬学的に許容できる担体と一緒に製剤化された本発明の化合物を含む。医薬組成物は、経口投与に合わせて固体または液体の形態で、非経口注射または直腸投与に合わせて製剤化することができる。

【0093】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる担体」という用語は、非毒性の、不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、封入材料または任意の種類の製剤用助剤を意味する。薬学的に許容できる担体として働くことができる材料のいくつかの例には、ラクトース、グルコースおよびショ糖などの糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤用ワックス；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の相溶性のある潤滑剤、ならびに製剤の技術者の判断に従ってやはり組成物中に存在することができる着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤および抗酸化剤がある。

【0094】

本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏またはドロップとして）、口腔、または経口もしくは鼻腔スプレーとして投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書で使用される場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内注射および注入を含む投与形態を指す。

【0095】

非経口注射のための医薬組成物は、薬学的に許容できる、滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルション、ならびに注射可能な滅菌溶液または分散液に入れて再構成するための滅菌粉末を含む。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶剤または賦形剤の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等およびそれらの適切な混合物）、オリーブ油などの植物油およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルまたはそれらの適切な混合物が含まれる。組成物の適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングを使用することによって、分散液の場合には必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持することができる。

【0096】

これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの助剤を含有することもできる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって確保することができる。組成物はまた、等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を含むがことが望ましい。注射可能な医薬形態の持続吸収は、吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによってもたらすことができる。

【0097】

いくつかの場合、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射によって薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。このことは、水溶性の低い結晶または非晶質材料の懸濁液を使用することによって達成することができる。次に、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、したがって結晶の大きさおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、薬物を油の賦形剤に溶解または懸濁することによって達成される。

【0098】

懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびそれらの混合物を含有することができる。所望ならば、より効果的な分布のために、本発明の化合物を、ポリマーマトリックス、リポソームおよびマイクロスフィアなどの徐放系または標的送達系に組み込むことができる。それらは、例えば細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくはいくつかの他の注射可能な滅菌媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。

【0099】

注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解可能なポリマー内に、薬物のマイクロ封入マトリックスを形成することによって製造される。薬物対ポリマー比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御することができる。他の生分解可能なポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。注射可能なデポー製剤は、身体組織と相溶性のあるリポソームまたはマイクロエマルション内に薬物を封入することによっても調製される。

【0100】

注射可能な製剤は、例えば細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。

【0101】

注射可能な調製物、例えば注射可能な滅菌水性または油性懸濁液は、公知の技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。注射可能な滅菌調製物は、１，３−ブタンジオール中溶液などの、非毒性の非経口として許容できる希釈剤または溶剤中の注射可能な滅菌溶液、懸濁液またはエマルションであってもよい。使用することができる許容できる賦形剤および溶剤の中には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および塩化ナトリウム等張溶液がある。さらに滅菌固定油は、溶剤または懸濁化媒体として従来使用されている。この目的では、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物の調製物中に使用される。

【0102】

経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒が含まれる。かかる固体剤形では、本発明の１つまたは複数の化合物は、クエン酸ナトリウムもしくは第２リン酸カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容できる担体と、および／またはａ）デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形は緩衝剤を含むこともできる。

【0103】

類似の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコールを使用する軟性および剛性充填ゼラチンカプセル内の充填剤として使用することができる。

【0104】

錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、場合によって乳白剤を含有することができ、それらが有効成分（複数可）のみを放出し、または優先的に腸管の特定の一部において遅延方式で放出する組成物であってもよい。活性剤の遅延放出に有用となり得る材料の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれ得る。

【0105】

直腸または経膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、周囲温度で固体であるが体温で液体となり、したがって直腸または膣腔内で溶融し活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの適切な非刺激性担体とを混合することによって調製できる坐剤である。

【0106】

経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容できるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば水またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物などの他の溶剤、可溶化剤および乳化剤などの当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤を含有することができる。

【0107】

経口組成物は、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および香料などの助剤を含むこともできる。

【0108】

本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。本発明の望ましい化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容できる担体および必要とされ得る、任意の必要な保存剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、眼軟膏剤、粉末および溶液も、本発明の範囲にあることを企図される。

【0109】

軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物を含有することができる。

【0110】

粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素などの通常の推進剤をさらに含有することができる。本発明の化合物はまた、リポソーム形態として投与することができる。当技術分野で公知の通り、リポソームは、一般にリン脂質または他の脂質物質に由来している。リポソームは、水性媒体に分散する単一層または多層の含水液体結晶によって形成される。リポソームを形成することができる、任意の非毒性の、生理的に許容でき代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤等を含有することができる。好ましい脂質は、個別でまたは一緒に使用される天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。

【0111】

リポソームを形成するための方法は、当技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ、Ｅｄ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、（１９７６年）、３３頁以下参照。

【0112】

本発明の化合物の局所投与のための剤形には、粉末、スプレー、軟膏および吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容できる担体および必要とされ得る、任意の必要な保存剤、緩衝剤または推進剤と混合される。眼科用製剤、眼軟膏剤、粉末および溶液は、本発明の範囲にあることを企図される。本発明の化合物を含む水性液体組成物も企図される。

【0113】

本発明の化合物は、無機もしくは有機酸由来の薬学的に許容できる塩、エステルまたはアミドの形態で使用することができる。「薬学的に許容できる塩、エステルおよびアミド」という句は、本明細書で使用される場合、適切な医療判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な損益比に見合っており、それらの所期の使用に効果的である式（Ｉ）の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、双性イオン、エステルおよびアミドを指す。

【0114】

「薬学的に許容できる塩」という用語は、適切な医療判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な損益比に見合うような塩を指す。薬学的に許容できる塩は、当技術分野で周知である。塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で調製することができ、または遊離塩基官能基を、適切な有機酸もしくは無機酸と反応させることによって別個に調製することができる。

【0115】

代表的な酸付加塩には、それに限定されるものではないが、アスコルビン酸、（Ｄ）−酒石酸、（Ｌ）−酒石酸、リン酸、サリチル酸、硫酸、トリフルオロ酢酸および塩酸が含まれる。

【0116】

塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルなどのアリールアルキルハロゲン化物などの薬剤で四級化することができる。したがって、水または油に溶解または分散できる生成物が得られる。

【0117】

塩基付加塩は、カルボン酸含有部分を、薬学的に許容できる金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩と、またはアンモニアもしくは第１、第２もしくは第３有機アミンと反応させることによって、本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で調製することができる。薬学的に許容できる塩には、それに限定されるものではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属系のカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等を含む非毒性の第４級アンモニアおよびアミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンが含まれる。

【0118】

生物活性の決定
ヒスタミン−３受容体リガンドとしての本発明の代表的な化合物の有効性を決定するために、以下の試験を、過去に説明されている方法に従って実施した（Ａｒｒａｎｇら、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ_３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｉｔｅｓ ｉｎ Ｒａｔ Ｂｒａｉｎ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ：Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｓ ｂｙ Ｇｕａｎｉｎｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｄｉｖａｌｅｎｔ Ｃａｔｉｏｎｓ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１８８、２１９−２２７頁（１９９０年）；Ｔｅｄｆｏｒｄら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＧＴ−２０１６、Ａ Ｎｏｎ−Ｔｈｉｏｕｒｅａ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ_３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ：Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｓｔｕｄｉｅｓ」、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．２７５、５９８−６０４頁（１９９５年）；Ｌｅｕｒｓら、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈｏｍｏｌｏｇｕｅｓ Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｎｇ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｔｗｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｈ_３−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｓｓａｙｓ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｈ_３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．２７６、Ｎｏ．３、１００９−１０１５頁（１９９６年）；およびＣｈｅｎｇら、「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ Ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋ１） ａｎｄ ｔｈｅ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｈｉｃｈ Ｃａｕｓｅｓ ５０％ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（Ｉ５０） ｏｆ ａｎ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．２２．、３０９９−３１０８頁（１９７３年）参照）。

【0119】

インビトロ結合アッセイ
ラットのヒスタミン−３受容体をクローン化し、細胞中で発現させ、既に記載されている方法に従って競合結合アッセイを実施した（Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＡＢＴ−２３９［４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−Ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ］ｅｔｈｙｌ｝−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−５−ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ］：Ｉ．Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｗｉｔｈ Ｄｒｕｇ−Ｌｉｋｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．３１３、１６５−１７５頁（２００５年）；Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ａ−３４９８２１、ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ｐｏｔｅｎｔ Ｈｕｍａｎ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ_３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ６８、９３３−９４５頁（２００４年）；Ｋｒｕｅｇｅｒら、「Ｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ_３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｌｉｇａｎｄｓ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｔａｔｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．３１４、２７１−２８１頁（２００５年）参照）。膜は、ラットのヒスタミン−３受容体を発現するＣ６またはＨＥＫ２９３細胞から、ＴＥ緩衝液（５ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４）、１ｍＭのベンズアミジン、アプロチニン２μｇ／ｍｌ、ロイペプチン１μｇ／ｍｌおよびペプスタチン１μｇ／ｍｌ中、氷上でホモジナイズすることによって調製した。ホモジネートを４℃で２０分間、４０，０００ｇで遠心分離にかけた。このステップを反復し、得られたペレットをＴＥ緩衝剤に再懸濁した。必要になるまで、一定分量を−７０℃に凍結した。アッセイの日に膜を解凍し、ＴＥ緩衝液で希釈した。

【0120】

膜調製物を、ヒスタミン−３受容体競合結合のために、式（Ｉ）および式（ＩＩ）のリガンドの濃度増加を伴って、または伴わずに、［Ｈ_３］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（０．５−１．０ｎＭ）でインキュベートした。結合インキュベーションを、最終体積０．５ｍｌのＴＥ緩衝液中、２５℃で実施し、３０分後に終了した。チオペラミド（３０μＭ）を使用して、非特異的結合を定義付けた。全ての結合反応を、真空下、ポリエチレンイミン（０．３％）を予浸したＰＥＲＫＩＮＥＬＭＥＲ ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレート（ＰＥＲＫＩＮＥＬＭＥＲは、マサチューセッツ州、ウェルズリーのＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｉｎｃ．の登録商標である）への濾過によって、またはＷＨＡＴＭＡＮ ＧＦ／Ｂフィルター（ＷＨＡＴＭＡＮは、英国のＷｈａｔｍａｎ Ｐａｐｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｃｏｍｐａｎｙの登録商標である）への濾過によって終了し、次いで氷冷ＴＥ緩衝液２ｍｌで３回、簡単に洗浄した。結合した放射性同位体を、液体シンチレーション計数によって決定した。放射性リガンド競合結合アッセイの全てについて、ＩＣ_５０値およびＨｉｌｌ傾斜を、データのＨｉｌｌ変換によって決定し、ｐＫ_ｉ値をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式によって決定した。

【0121】

表１に示されるように、式（Ｉ））の化合物について得られた高いＫ_ｉ値は、これらの化合物が、ヒスタミン−３受容体に強力に結合しないことを示している。

【0122】

【表1】

【0123】

式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の経口投与またはインビボ投与後に変換される。式（ＩＩ）の化合物を、ヒスタミン−３受容体競合結合について、先に示したように試験した。表２に示すように、式（ＩＩ）の化合物は、低いＫ_ｉ値を有する。このことは、式（ＩＩ）の化合物が、ヒスタミン−３受容体として極度に強力であることを示している。

【0124】

【表2】

【0125】

動物モデルにおけるインビボアッセイ
化合物のヒスタミン−３の結合親和性を特徴付けるためのインビトロ法の利用に加えて、ヒトの疾患、状態または障害を治療するための本発明の化合物の利用を示す、ヒトの疾患に利用できる動物モデルがある。ヒトの疾患である注意欠陥多動性障害および関連のヒトの注意障害の一動物モデルは、ＳＨＲラットの子（ラットの子の自然発生高血圧症系）における抑制回避試験である。このモデルは、あるいはＰＡＲ（受動回避反応）モデルとも呼ばれている。この試験の方法論および実用性は、文献に、例えばＫｏｍａｔｅｒら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｖｏｌ．１６７（４）、３６３−３７２頁（２００３年）；Ｆｏｘら、「Ｔｗｏ Ｎｏｖｅｌ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｎｏｎｉｍｉｄａｚｏｌｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ Ａ−３０４１２１ ａｎｄ Ａ−３１７９２０：ＩＬ Ｉｎ ｖｉｖｏ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．３０５（３）、８９７−９０８頁（２００３年）；Ｃｏｗａｒｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．４８、３８−５５頁（２００５年）；Ｆｏｘら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＡＢＴ−２３９：ＩＬ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂｒｏａｄ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ｏｆ ａ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．３１３、１７６−１９０頁（２００５年）；Ｆｏｘら、「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ_３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｌｉｇａｎｄｓ ＧＴ−２３３１ ａｎｄ Ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ ｉｎ ａ Ｒｅｐｅａｔｅｄ Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ Ａｖｏｉｄａｎｃｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ Ｒａｔ Ｐｕｐ」、Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．１３１（１，２）、１５１−１６１頁（２００２年）に記載されている。このモデルでは、式（ＩＩ）の両方の化合物が活性であり、腹腔内注射によって単一で投与する場合、体重１ｋｇ当たり０．０１−０．０３ｍｇを投与した後に、統計的に有意な有益な効果を示し、血漿濃度範囲を超える行動効果が実現した。プロドラッグとしての式（Ｉ）の化合物は、１ｍｇ／ｋｇでインビボ投与した場合、有効性に必要なレベルをはるかに超える式（ＩＩ）の化合物の持続的な血漿濃度をもたらしており、したがって式（ＩＩ）の化合物の好ましい用量は、０．００３−０．１ｍｇ／ｋｇの範囲である。

【0126】

式（ＩＩ）の化合物への式（Ｉ）の化合物のインビボ変換
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物にインビボ変換され、したがって式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグであると見なすことができる。これは、以下の実験によって示される。プロドラッグの薬物動態挙動を、ＣＤ−１マウス、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、カニクイザルおよびビーグル犬で評価した。

【0127】

プロドラッグは、０．１−２ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度の、２０％ＥｔＯＨ：３０％プロピレングリコールの賦形剤のＤ５Ｗ（水中デキストロース５％）中溶液として調製した。３匹のラット、イヌまたはサルの群に、静脈または経口用量１ｍｇ／ｋｇ（０．５−１ｍｌ／ｋｇ）の例示的プロドラッグを投与し、３０匹のマウスの追加の群に、静脈または経口用量１ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ／ｋｇ）の該プロドラッグを投与した。静脈用量を頸静脈（ラット）、橈側皮静脈（イヌ）または伏在静脈（サル）に投与し、強制経口投与によって経口用量を投与した。一連の血液サンプルを、各動物から、投与の０．１（ＩＶのみ）、０．２５、０．５、１、１．５、２、４、６、９、１２、１５（イヌのみ）および２４時間後に得た。血漿を遠心分離によって分離し、分析するまで冷凍保存した。

【0128】

投与プロドラッグおよび対応するヒスタミン−３受容体リガンドの血漿濃度を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定した。対象となる化合物を、タンパク質沈殿を使用して、アセトニトリルを用いて血漿から除去した。遠心分離後、上清を透明な容器に移し、蒸発させて窒素で乾燥させた。プロドラッグおよび親化合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して、ＭＳ／ＭＳ検出および定量を用いて共抽出汚染物質から分離した。スパイク標準を、サンプルと当時に分析した。各サンプルの血漿薬物濃度を、スパイク血漿標準対濃度のピーク領域比（プロドラッグまたは親／内部標準）の最小二乗線形回帰分析（非加重）によって算出した。

【0129】

投与したプロドラッグおよび親薬物の両方についてのピーク血漿濃度（Ｃ_最大）およびピーク血漿濃度に対する時間（Ｔ_最大）を、各ラットの血漿濃度データから直接読み取った。血漿濃度データは、ＷＩＮＮＯＮＬＩＮ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０ソフトウェア（ＷＩＮＮＯＮＬＩＮは、カリフォルニア州、パロアルトのＰｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である）を使用して、多重指数関数曲線適合に提示した。特徴付けられたプロドラッグを、全ての研究においてヒスタミン−３受容体リガンドに変換した。プロドラッグからの変換を測定した。プロドラッグの完全な変換が、サルにおいて観測された（プロドラッグは検出されなかった）。ラットにおいては約５０％の変換が見られ（プロドラッグ：親比は約１：１）、マウスでは約３０％の変換が見られ（プロドラッグ：親比は約２：１）、イヌにおいても変換が見られたが（プロドラッグ：親比は約１０：１）、サル、ラットおよびマウス未満であった。

【0130】

先の詳細な説明および添付の実施例は、単に例示的なものであり、添付の請求の範囲およびそれらの等価物によってのみ定義される本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではないことを理解されたい。開示の実施形態に対する様々な変更および改変は、当業者に明らかとなろう。それに制限されるものではないが、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤化もしくは方法に関連するものを含むかかる変更および改変、または本発明の使用のかかる変更および改変の任意の組合せは、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行うことができる。