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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】5666442
(24)【登録日】2014年12月19日
(45)【発行日】2015年2月12日
(54)【発明の名称】パンクラチスタチンの窒素化誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 491/056 20060101AFI20150122BHJP
A61K 31/4355 20060101ALI20150122BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20150122BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20150122BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20150122BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20150122BHJP
【ＦＩ】
C07D491/056CSP
A61K31/4355
A61K31/454
A61K31/4545
A61K31/5377
A61P35/00
【請求項の数】18
【全頁数】48
(21)【出願番号】特願2011-520466(P2011-520466)
(86)(22)【出願日】2009年7月28日
(65)【公表番号】特表2011-529097(P2011-529097A)
(43)【公表日】2011年12月1日
(86)【国際出願番号】EP2009059715
(87)【国際公開番号】WO2010012714
(87)【国際公開日】20100204
【審査請求日】2012年7月13日
(31)【優先権主張番号】0855161
(32)【優先日】2008年7月28日
(33)【優先権主張国】FR
(73)【特許権者】
【識別番号】500033483
【氏名又は名称】ピエール、ファーブル、メディカマン
(74)【代理人】
【識別番号】100117787
【弁理士】
【氏名又は名称】勝沼 宏仁
(74)【代理人】
【識別番号】100091487
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 行孝
(74)【代理人】
【識別番号】100107342
【弁理士】
【氏名又は名称】横田 修孝
(74)【代理人】
【識別番号】100111730
【弁理士】
【氏名又は名称】伊藤 武泰
(74)【代理人】
【識別番号】100143971
【弁理士】
【氏名又は名称】藤井 宏行
(72)【発明者】
【氏名】フレデリック、マリオン
(72)【発明者】
【氏名】ジャン‐フィリップ、アネロー
(72)【発明者】
【氏名】ジャック、ファイ
【審査官】
江間 正起
(56)【参考文献】
【文献】
特表２０１０−５０５９２０（ＪＰ，Ａ）
【文献】
Journal of the American Chemical Society，１９８８年，110(22)，7538-7539
【文献】
Journal of Organic Chemistry，２００１年，66(8)，2583-2587
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ ４９１／０５６
Ａ６１Ｋ ３１／４３５５
Ａ６１Ｋ ３１／４５４
Ａ６１Ｋ ３１／４５４５
Ａ６１Ｋ ３１／５３７７
Ａ６１Ｐ ３５／００−３５／０４
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩、異性体もしくはあらゆる割合の異性体の混合物：
［式中、
Ｒ１は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、 Ｒ２は、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＯＲ’基（ここで、Ｒ’は、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいアリールアルキル基を表す）を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環またはＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’’、Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ’’基（ここで、Ｒ’’は水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい３〜７員複素環、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、場合により置換されていてもよいポリアミン、ポリエーテル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）を表すか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している酸素原子とともに結合して、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＳＯ２−、または−ＰＯ２Ｈ−鎖を形成し、
Ｒ７は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル基、または飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環を表し、かつ
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
ここで、場合により置換されていてもよいアリールは、ハロゲン原子、場合により置換されていてもよいポリアミン、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＡ４、−ＳＯ２Ａ４、−ＮＡ５Ａ６および−（直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル）−ＮＡ５Ａ６基から選択される１または数個の基により置換されていてもよいアリールであり、
場合により置換されていてもよいアリールアルキルは、ハロゲン原子、場合により置換されていてもよいポリアミン、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＡ４、−ＳＯ２Ａ４、−ＮＡ５Ａ６、および−（直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル）−ＮＡ５Ａ６基から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールアルキルであり、 場合により置換されていてもよいヘテロアリールは、ハロゲン原子および直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＡ７、−ＮＡ７Ａ８、および−ＳＯ２Ａ７基から選択される１または数個の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
場合により置換されていてもよいポリアミンは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−ＣＯ２−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルから選択されるＮ−保護基によって窒素原子において場合により置換されていてもよいポリアミンであり、
ここで、
Ａ４は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、 Ａ５およびＡ６は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基、または飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環を表すか、あるいは
Ａ５およびＡ６は、それらが結合している窒素原子とともに、１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでなっていてもよく、かつ、場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい、３〜７員飽和または不飽和複素環を形成し、および Ａ７およびＡ８は水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表す］。
【化1】
Ｒ１は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、 Ｒ２は、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＯＲ’基（ここで、Ｒ’は、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいアリールアルキル基を表す）を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環またはＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’’、Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ’’基（ここで、Ｒ’’は水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい３〜７員複素環、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、場合により置換されていてもよいポリアミン、ポリエーテル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）を表すか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している酸素原子とともに結合して、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＳＯ２−、または−ＰＯ２Ｈ−鎖を形成し、
Ｒ７は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル基、または飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環を表し、かつ
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
ここで、場合により置換されていてもよいアリールは、ハロゲン原子、場合により置換されていてもよいポリアミン、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＡ４、−ＳＯ２Ａ４、−ＮＡ５Ａ６および−（直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル）−ＮＡ５Ａ６基から選択される１または数個の基により置換されていてもよいアリールであり、
場合により置換されていてもよいアリールアルキルは、ハロゲン原子、場合により置換されていてもよいポリアミン、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＡ４、−ＳＯ２Ａ４、−ＮＡ５Ａ６、および−（直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル）−ＮＡ５Ａ６基から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールアルキルであり、 場合により置換されていてもよいヘテロアリールは、ハロゲン原子および直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＡ７、−ＮＡ７Ａ８、および−ＳＯ２Ａ７基から選択される１または数個の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
場合により置換されていてもよいポリアミンは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−ＣＯ２−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルから選択されるＮ−保護基によって窒素原子において場合により置換されていてもよいポリアミンであり、
ここで、
Ａ４は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、 Ａ５およびＡ６は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基、または飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環を表すか、あるいは
Ａ５およびＡ６は、それらが結合している窒素原子とともに、１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでなっていてもよく、かつ、場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい、３〜７員飽和または不飽和複素環を形成し、および Ａ７およびＡ８は水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表す］。
【請求項2】
下記式（Ｉｂｉｓ）で表される、請求項１に記載の化合物：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は請求項１において定義された通りである）。
【化2】
【請求項3】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ水素原子を表す、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ２が基−Ｃ（Ｏ）Ｒ’（Ｒ’は場合により置換されていてもよいアリール基を表す）を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ２が基−Ｃ（Ｏ）Ｒ’（Ｒ’は、場合により置換されていてもよいフェニルを表す）を表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ１が水素原子を表す、請求項４または５に記載の化合物。
【請求項7】
下記で表される化合物から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物：
【化3】
【請求項8】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物と、少なくとも一つの薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項9】
少なくとも一つの他の有効成分をさらに含んでなる、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項10】
（ｉ）請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物と
（ｉｉ）少なくとも一つの他の有効成分と
を、同時使用、個別使用、または経時的使用のための組合せ物として含んでなる、医薬組成物。
（ｉｉ）少なくとも一つの他の有効成分と
を、同時使用、個別使用、または経時的使用のための組合せ物として含んでなる、医薬組成物。
【請求項11】
有効成分が抗癌剤から選択される、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項12】
有効成分が、６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、ラルチトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ミトキサントロン、クロルメチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、フォテムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、レトロゾール、タモキシフェン、オクトレオチド、およびランレオチドから選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
癌治療用の医薬としての使用のための、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項14】
式（Ｉ）で表される化合物が下記式（ＩＩ）の化合物の反応により得られる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の製造方法：
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、請求項１において定義された通りである）。
【化4】
【請求項15】
下記の一連の工程：
（ｉ）請求項１４で定義された式（ＩＩ）で表される化合物のアジドを遊離アミン中で水素化分解して、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈである式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、 （ｉｉ）場合により、前記工程（ｉ）で得られた遊離アミンの１回または数回の置換を行い、Ｒ１およびＲ２基の少なくとも一つが水素原子を表さない式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、および
（ｉｉｉ）前記工程（ｉ）または（ｉｉ）で得られた式（Ｉ）で表される化合物を反応媒体から分離する工程
を含んでなる、請求項１４に記載の方法。
（ｉ）請求項１４で定義された式（ＩＩ）で表される化合物のアジドを遊離アミン中で水素化分解して、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈである式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、 （ｉｉ）場合により、前記工程（ｉ）で得られた遊離アミンの１回または数回の置換を行い、Ｒ１およびＲ２基の少なくとも一つが水素原子を表さない式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、および
（ｉｉｉ）前記工程（ｉ）または（ｉｉ）で得られた式（Ｉ）で表される化合物を反応媒体から分離する工程
を含んでなる、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
Ｎ３基が環のＯＲ３基と同じ側にある、請求項１４で定義された式（ＩＩ）で表される化合物が、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物の無機アジドによる求核置換によって得られる、請求項１４または１５に記載の方法：
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、請求項１において定義された通りであり、Ｘは−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−ＣＯ−基を表す）。
【化5】
【請求項17】
下記の一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩、異性体もしくはあらゆる割合の異性体の混合物：
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、請求項１において定義された通りである）。
【化6】
【請求項18】
下記式で表される、請求項１７に記載の化合物：
【化7】
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【0001】
技術分野本発明は、ナルシクラシン(narciclasine)およびパンクラチスタチン(pancratistatin)の窒素化誘導体、ならびに製造方法および癌化学療法におけるそれらの使用のための方法に関する。
【0002】
背景技術ナルシクラシン１は、ヒガンバナ(Amaryllidaceae)科のアルカロイドの一部である。スイセン属(narcissus)の球根から単離され、その細胞傷害性が１９６７年に記載されている[Nature, 213, 595-6, (1967)]。その後、ナルシクラシンと近接な誘導体パンクラチスタチン２がパンクラチウム・リットラル(Pancratium littoral)から単離された[J. Chem. Soc. Chem. Commun., 24, 1693-4, (1984)]。
【化1】
【0003】
これらの化合物の細胞傷害活性は、これらの特性を癌治療に応用することを目的とした研究に進展をもたらした。植物中に見られるのは比較的低含量であり、抽出も困難であることから、ナルシクラシンおよびパンクラチスタチンまたは対応するプロドラッグを製造する目的で、これらの誘導体の完全合成に基づくいくつかの入手法が開発された[Org. Prep. Proc. Int., 40, 109-61, (2008)]。より豊富なナルシクラシンは、パンクラチスタチンを得るための注目される前駆体としても記載されている[J. Org. Chem., 66, 2583-7, (2001)]。
【0004】
しかしながら、医薬品化学の分野では、これまでにわずかなナルシクラシン誘導体しか記載されていない。さらに、ナルシクラシンおよびその誘導体は、多くの場合、水性溶媒または薬学上許容される媒体中の溶解度が低いという問題がある。
【発明の概要】
【0005】
したがって、本発明者らは、ナルシクラシンの１位に含窒素基を導入することにより、ナルシクラシンと同じか、より優れた（最大１０倍）細胞傷害性を有し、かつ、水性溶媒中の溶解度がナルシクラシンよりも良好な誘導体を得ることを可能とした。実際に、塩形成性の含窒素基が存在すると、細胞傷害性活性を低下させずに本発明の化合物の溶解度を高めることができる。
【0006】
よって、本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩、異性体もしくはあらゆる割合の異性体の混合物、特に鏡像異性体の混合物、特にラセミ混合物に関する：【化2】
Ｒ１は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール、またはアリールアルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、３〜７員複素環または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、ＮＨ＝ＣＮＨＲ’、Ｃ（＝ＮＲ’’’）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ’基（ここで、Ｒ’およびＲ’’’は、互いに独立して、水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、場合により置換されていてもよい３〜７員複素環、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、場合により置換されていてもよいポリアミン、ポリエーテル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）を表すか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは３〜７員複素環（１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでなってもよく、場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリールアルキル、またはヘテロアリール基により置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環またはＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’’、Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ’’基（ここで、Ｒ’’は、水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい３〜７員複素環、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、場合により置換されていてもよいポリアミン、ポリエーテル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）を表すか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している酸素原子とともに結合して、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＳＯ２−、または−ＰＯ２Ｈ−鎖を形成し、
Ｒ７は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル基、または飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環を表し、かつ
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基、例えばメチルを表す］。
【発明の具体的説明】
【0007】
本発明において「薬学上許容される」とは、一般に安全で無毒であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、かつ、獣医学使用ならびにヒト医薬使用に許容される、医薬組成物の製造に有用なものを意味する。
【0008】
化合物の「薬学上許容される塩」とは、本発明では、上記で定義されたように薬学上許容され、親化合物の所望の薬理活性を持つ塩を表す。
【0009】
これは特に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似のものなどの無機酸を伴って形成されるか、または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸、および類似のものなどの有機酸を伴って形成される酸付加塩を含む。
【0010】
本発明において「異性体」とは、ジアステレオ異性体または鏡像異性体を表す。従って、これらは「立体異性体」とも呼ばれる光学異性体である。よって、互いに鏡像でない立体異性体を「ジアステレオ異性体」と呼び、互いに重ねることができない鏡像である立体異性体を「鏡像異性体」と呼ぶ。
【0011】
四つの同一でない基と結合された炭素原子を「キラル中心」と呼ぶ。
【0012】
二つの鏡像異性体の等モル混合物をラセミ混合物と呼ぶ。
【0013】
本発明の意味において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。
【0014】
「直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル」または「（Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、本発明の意味において、１〜６個の炭素原子を含んでなる直鎖状もしくは分枝状の型の飽和炭化水素鎖を表す。これは特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル基であり得る。
【0015】
「直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６ハロアルキル」とは、本発明の意味において、１または数個のハロゲン原子により、特に１または数個のフッ素または塩素原子により置換された、上記で定義された直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。これは特に−ＣＦ３または−ＣＨ２Ｃｌ基であってもよい。
【0016】
「直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル」または「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」とは、本発明の意味において、２〜６個の炭素原子を含んでなり、かつ少なくとも一つの二重結合を含んでなる直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖を表す。これは特にビニル基またはアリル基であってもよい。
【0017】
「直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル」とは、本発明の意味において、２〜６個の炭素原子を含んでなり、かつ少なくとも一つの三重結合を含んでなる直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖を表す。これは特に、エチニル基またはプロピニル基であってもよい。
【0018】
「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル」とは、本発明の意味において、上記で定義されたように、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基、好ましくは、直鎖状を介して分子に結合されたＯＨ基を表す。それは特に−（ＣＨ２）ｎＯＨ基（ここで、ｎは１〜６の整数を表す）であってもよい。
【0019】
「Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル」とは、本発明の意味において、上記で定義されたように、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基、好ましくは直鎖状を介して分子に結合されたＮＨ２基を表す。それは特に−（ＣＨ２）ｎＮＨ２基（ここで、ｎは１〜６の整数を表す）であってもよい。
【0020】
「ポリエーテル」とは、本発明の意味において、６〜２５個の炭素原子を含んでなり、これらの炭素原子のうち少なくとも二つが酸素原子で置換されている（ただし、この二つの酸素原子は隣接する位置には存在できない）直鎖状の炭化水素鎖を表す。これは特に注目すべきは２〜７個のエチレングリコールモノマーを含んでなるＰＥＧ（ポリ（エチレングリコール））鎖であってもよい。
【0021】
「ポリアミン」とは、本発明の意味において、６〜１５個の炭素原子を含んでなり、これらの炭素原子のうち少なくとも二つが窒素原子で置換されている（ただし、この二つの窒素原子は隣接する位置には存在できない）直鎖状の炭化水素鎖を表す。前記ポリアミンは特に下記式で表される：−［（ＣＨ２）ａ−ＮＨ］ｄ−［（ＣＨ２）ｂ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｃ−ＮＨ］ｅ−Ｈ
（ここで、ａ、ｂ、およびｃは、互いに独立して、１〜５の整数を表し、ｄおよびｅはそれぞれ０または１を表す）。
【0022】
一つの例として、それはスペルミジン型鎖、すなわち、式−（ＣＨ２）４−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２もしくは−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨ２を有する鎖、式−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２を有するスペルミン型鎖、または式−（ＣＨ２）４−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨ２を有する鎖であってもよい。
【0023】
このポリアミンは場合により置換されていてもよく、より詳細には、窒素原子において、特に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＯ２−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルなどのＮ−保護基により置換されていてもよい。
【0024】
そして、前記の場合により置換されていてもよいポリアミンは下記一般式で表されるものである：−［（ＣＨ２）ａ−ＮＡ１］ｄ−［（ＣＨ２）ｂ−ＮＡ２−（ＣＨ２）ｃ−ＮＡ３］ｅ−Ｈ
（ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅは上記において定義された通りであり、Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、異なってもよいが好ましくは同一であり、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは−ＣＯ２−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルなどのＮ−保護基を表す）。
【0025】
「保護基」とは、本発明の意味において、合成化学で従来からこれに関連した意味において、多官能基化合物の反応性部位を選択的に遮断して、化学反応が保護されていない別の反応性部位で選択的に行われるようにする基を表す。
【0026】
「Ｎ−保護基」とは、本発明の意味において、Greene, "Protective Groups In Organic synthesis,(John Wiley & Sons, New York (1981)) et Harrison et al. "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 to 8 (J. Wiley & sons, 1971 to 1996)に記載されているＮ−保護基などの、望ましくない反応からＮＨまたはＮＨ２基を保護する任意の置換基を表す。Ｎ−保護基としては、カルバメート（−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＣＯ２−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルなど）、アミド（−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル）、Ｎ−アルキルまたはＮ−アルケニル誘導体、アミノアセタール誘導体、Ｎ−ベンジル誘導体、イミン誘導体、エナミン誘導体、およびＮ−ヘテロ原子誘導体を含んでなる。特に、Ｎ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、フェニルスルホニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル−オキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル（ＴＲＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロ−アセチル、ベンジルカルバメート（置換または非置換）および類似のものを含む。それは特にＢｏｃ基であり得る。
【0027】
「アリール」とは、本発明の意味において、好ましくは、５〜１０個の炭素原子を含んでなり、かつ、例えばフェニルまたはナフチル基などの１または数個の縮合環を含んでなる芳香族基を表す。好ましくは、それはフェニルである。
【0028】
このアリール基は、場合により、特に、ハロゲン原子、場合により置換されていてもよいポリアミン、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＡ４、−ＳＯ２Ａ４、−ＮＡ５Ａ６および−（直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル）−ＮＡ５Ａ６（特に、−ＣＨ２−ＮＡｓＡ６）基から選択される１または数個の基により置換されていてもよい［ここで、Ａ４は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、および
Ａ５およびＡ６は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基または飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環を表すか、あるいは
Ａ５およびＡ６は、それらが結合している窒素原子とともに、１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでなっていてもよく、かつ、場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい、３〜７員飽和または不飽和複素環を形成する］。
【0029】
「ヘテロアリール」基は、本発明の意味において、１または数個の炭素原子が例えば硫黄、窒素、または酸素などの１または数個、有利には１〜４個のヘテロ原子で置換されている、上記で定義されたようなアリール基を表す。ヘテロアリール基の例は、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、またはインジル基である。
【0030】
このヘテロアリール基は場合により、特に、ハロゲン原子および直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＡ７、−ＮＡ７Ａ８、および−ＳＯ２Ａ７基から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（ここで、Ａ７およびＡ８は水素原子またはこれまでに定義されたような直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）。
【0031】
「アリールアルキル基」とは、本発明の意味において、上記で定義された直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を介して分子に結合されている上記で定義されたアリール基を表す。好ましくは、それはベンジル基である。
【0032】
このアリールアルキル基は場合により、好ましくは、アリールコアにおいて、特に、ハロゲン原子、場合により置換されていてもよいポリアミン、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＡ４、−ＳＯ２Ａ４、−ＮＡ５Ａ６、および−（直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル）−ＮＡ５Ａ６（特に、−ＣＨ２−ＮＡ５Ａ６）基から選択される１または数個の基で置換されていてもよい［ここで、Ａ４は水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、および
Ａ５およびＡ６は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基、または飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環を表すか、あるいは
Ａ５およびＡ６は、それらが結合している窒素原子とともに、１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでなっていてもよく、かつ場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい、３〜７員飽和または不飽和複素環を形成する］。
【0033】
「飽和または不飽和」とは、本発明の意味において、その基が飽和されているか、または１または数個の不飽和を含んでなることを表す。
【0034】
「不飽和」とは、本発明において、三重結合または二重結合、好ましくは環に存在する場合の二重結合を表す。
【0035】
「飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環」とは、本発明の意味において、飽和であるか、または１または数個の二重結合を含んでなる３〜７員炭化水素環を表す。これは特にシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロヘキセニル基であってもよい。好ましくは、それは飽和環または１または数個、好ましくは１もしくは２個の二重結合を含んでなる。有利には、この環は５または６員を含んでなる。
【0036】
「３〜７員複素環」とは、１または数個の炭素原子が例えば、硫黄、窒素、または酸素原子、好ましくは窒素原子などの１または数個、有利には１〜４個のヘテロ原子で置換されている、上記で定義されたような飽和または不飽和炭化水素環を表す。これは特にモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはトリアゾリル基であってもよい。
【0037】
「ヘテロ原子」とは、特に硫黄、窒素、または酸素原子を表す。
【0038】
本発明の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ２は水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、３〜７員複素環または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、ＮＨ＝ＣＮＨＲ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、またはＣ（Ｓ）ＮＨＲ’基（ここで、Ｒ’は３〜７員複素環、または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、ポリアミン、ポリエーテル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキルまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）を表すか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、ヘテロアリールまたは３〜７員複素環（１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでなっていてもよく、かつ場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリールアルキル、またはヘテロアリール基で置換されていてもよい）を形成する。
【0039】
特に、本発明の化合物は下記式（Ｉｂｉｓ）で表される化合物である：【化3】
【0040】
第１の特定の実施形態によれば、Ｒ２は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキルＣ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ここで、Ｒ’は３〜７員複素環または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、ポリアミン、ポリエーテル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、好ましくは、Ｒ’は直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６直鎖状アルキル基またはアリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリール基を表し、前記の基のアリールコアは場合により１または数個のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、Ｒ１は上記で定義された通りであり、有利には水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、好ましくは水素原子を表す。
【0041】
第２の特定の実施形態によれば、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、ピペリジンまたは１，２，３−トリアゾールなど、場合により１または２個の窒素原子を含んでなっていてもよく、好ましくは５〜６員を含んでなる、場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール基により置換されていてもよい複素環を形成する。
【0042】
有利には、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、水素原子またはＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ基を表す。
【0043】
さらにより有利には、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ水素原子を表し、Ｒ４は水素原子またはＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ基を表す。
【0044】
同様に有利には、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素原子を表すか、あるいは一緒に上記で定義された−ＣＲ８Ｒ９−鎖を形成し、Ｒ５およびＲ６は有利にはそれぞれ水素原子を表す。
【0045】
好ましくは、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は総て水素原子を表す。
【0046】
有利には、Ｒ７は水素原子を表す。
【0047】
好ましくは、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ水素原子を表す。
【0048】
本発明の一つの特定の実施形態によれば、Ｒ１は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基
（ここで、Ｒ’は、飽和もしくは不飽和３〜７員炭化水素環、場合により置換されていてもよい３〜７員複素環、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール基を表す）を表すか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは３〜７員複素環（１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでなってもよく、場合によりアリール基で置換されていてもよい）を形成し、かつ
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ水素原子を表すか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は一緒に、−ＣＲ８Ｒ９−鎖（ここで、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基、例えばメチル基を表す）を形成する。
【0049】
本発明の別の特定の実施形態によれば、本発明の化合物は下記式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物である：【化4】
【0050】
有利には、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ’基（ここで、Ｒ’は場合により置換されていてもよいアリール基、好ましくはフェニルを表す）を表し、Ｒ１は上記において定義された通りであり、好ましくは、水素原子を表す。
【0051】
特に、本発明の化合物は、下記で表される化合物から選択される化合物であってよい：【化5】
【0052】
本発明はまた、医薬品、特に癌治療用の医薬としての使用のための、上記において定義された本発明の化合物に関する。
【0053】
本発明はまた、医薬品、特に癌治療用の医薬の製造のための、上記において定義された本発明の化合物の使用に関する。
【0054】
本発明はまた、それを必要とする患者に有効量の上記において定義された本発明の少なくとも一つの化合物を投与することを含む、癌治療のための方法に関する。
【0055】
本発明はまた、本発明による少なくとも一つの化合物と、少なくとも一つの薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【0056】
本発明による化合物は、経口、舌下、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所、または直腸経路、好ましくは、静脈内または経口経路によって投与することができる。
【0057】
経口、舌下、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所、または直腸投与のための本発明の医薬組成物では、有効成分を慣例の薬学上の媒体と混合した単位投与形により動物またはヒトに投与することができる。好適な単位投与形としては、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒剤および経口溶液または懸濁液などの経口形、舌下および口内投与形、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内、または眼内投与形態ならびに直腸投与形態が挙げられる。
【0058】
固体組成物を錠剤形で製造する場合には、主要な有効成分をゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムまたは類似のものなどの薬学上の賦形剤と混合する。これらの錠剤をスクロースまたはその他の好適な材料でコーティングすることもできるし、あるいは延長されたまたは遅延型の活性を有するように、また所定の量の有効成分を継続的に放出するように処理することもできる。
【0059】
カプセル剤の剤形は、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟カプセルまたは硬カプセルに注ぐことによって得る。シロップまたはエリキシル剤の剤形は、有効成分を甘味剤、抗菌剤ならびに好適な味および色を付ける薬剤とともに含む。
【0060】
水に分散する粉末または顆粒剤は、矯味剤または甘味剤とともに分散剤もしくは湿潤剤、または懸濁剤と混合した有効成分を含有し得る。
【0061】
直腸投与では、直腸温度で融解する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールで調製された坐剤を用いる。
【0062】
非経口、鼻腔内、または眼内投与では、水性懸濁液、等張生理食塩水、または薬学上適合する分散剤および／または湿潤剤を含む無菌注射溶液を用いる。
【0063】
有効成分はまた、あるいは１または数種の付加的担体とともにマイクロカプセルの形態で処方することもできる。
【0064】
本発明の化合物は、１日１回単回量で与えるか、または１日数回、例えば１日２回等用量で投与される、０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の用量で用いることができる。１日当たりの投与量は有利には５ｍｇ〜５００ｍｇ、より有利には１０ｍｇ〜２００ｍｇである。当業者が認識し得るこれらの範囲外の用量を使用する必要のある場合もある。
【0065】
一つの特定の実施形態においては、この組成物はまた、有利には抗癌剤から選択される少なくとも一つの他の有効成分を含み得る。
【0066】
抗癌剤としては、限定されるものではないが、６−メルカプトプリン(6-mercaptopurine)、フルダラビン(fludarabine)、クラドリビン(cladribine)、ペントスタチン(pentostatin)、シタラビン(cytarabine)、５−フルオロウラシル(5-fluorouracile)、ゲムシタビン(gemcitabine)、メトトレキサート(methotrexate)、ラルチトレキセド(raltitrexed)、イリノテカン(irinotecan)、トポテカン(topotecan)、エトポシド(etoposide)、ダウノルビシン(daunorubicin)、ドキソルビシン(doxorubicin)、エピルビシン(epirubicin)、イダルビシン(idarubicin)、ピラルビシン(pirarubicin)、ミトキサントロン(mitoxantrone)、クロルメチン(chlormethine)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、イフォスファミド(ifosfamide)、メルファラン(melphalan)、クロラムブシル(chlorambucil)、ブスルファン(busulfan)、カルムスチン(carmustine)、フォテムスチン(fotemustine)、ストレプトゾシン(streptozocin)、カルボプラチン(carboplatin)、シスプラチン(cisplatin)、オキサリプラチン(oxaliplatin)、プロカルバジン(procarbazine)、ダカルバジン(dacarbazine)、ブレオマイシン(bleomycin)、ビンブラスチン(vinblastine)、ビンクリスチン(vincristine)、ビンデシン(vindesine)、ビノレルビン(vinorelbine)、パクリタキセル(paclitaxel)、ドセタキセル(docetaxel)、Ｌ−アスパラギナーゼ(L-asparaginase)、フルタミド(flutamide)、ニルタミド(nilutamide)、ビカルタミド(bicalutamide)、酢酸シプロテロン(cyproterone acetate)、トリプトレリン(triptorelin)、ロイプロレリン(leuprorelin)、ゴセレリン(goserelin)、ブセレリン(buserelin)、フォルメスタン(formestane)、アミノグルテチミド(aminoglutethimide)、アナストロゾール(anastrozole)、レトロゾール(letrozole)、タモキシフェン(tamoxifen)、オクトレオチド(octreotide)、およびランレオチド(lanreotide)が挙げられる。
【0067】
本発明はまた、（ｉ）上記で定義された少なくとも一つの式（Ｉ）で表される化合物と、
（ｉｉ）特に癌治療に有用な少なくとも一つの他の有効成分と
を、同時使用、個別使用、または経時的使用(use spread over time)のための組合せ物として含んでなる医薬組成物に関する。
【0068】
有効成分として、本発明者らは特に、限定されるものではないが、６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、ラルチトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ミトキサントロン、クロルメチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、フォテムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、レトロゾール、タモキシフェン、オクトレオチド、またはランレオチドを挙げることができる。
【0069】
上記の医薬組成物は特に癌治療に有用であり得る。
【0070】
本発明はまた、（ｉ）少なくとも一つの上記で定義された式（Ｉ）で表される化合物と
（ｉｉ）特に癌治療に有用な少なくとも一つの他の有効成分と
を、同時使用、個別使用、または経時的使用のための組合せ物として含んでなる医薬組成物の、癌治療用の医薬の製造のための使用に関する。
【0071】
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物が下記式（ＩＩ）の化合物の反応により得られる、本発明による化合物の製造方法に関する：【化6】
【0072】
第一の特定の実施形態によれば、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は、下記の一連の工程を含んでなる：（ｉ）上記で定義された式（ＩＩ）で表される化合物のアジドを遊離アミン中で水素化分解して、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈである式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、
（ｉｉ）場合により、前記工程（ｉ）で得られた遊離アミンの１回または数回の置換を行い、Ｒ１およびＲ２基の少なくとも一つが水素原子を表さない式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、および
（ｉｉｉ）前記工程（ｉ）または（ｉｉ）で得られた式（Ｉ）で表される化合物を反応媒体から分離する工程。
【0073】
本方法の後に、当業者に周知の任意のさらなる置換および／または保護／脱保護反応を行ってもよい。
【0074】
水素化分解は、水素雰囲気下、好ましくはパラジウム／炭素の存在下で行われる。反応溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノールまたは両者の混合物であり得る。好ましくは、それは等モルＴＨＦ／エタノール混合物である。さらに、この工程は有利には周囲温度で行う。
【0075】
当業者に周知の遊離アミンの置換工程は、特に、還元的アミノ化による第２級および第３級アミンの取得工程、
塩化アシルまたは酸無水物との反応によるアミド、または特にローソン試薬での処理後のチオアミドの取得工程（Ｒ２＝Ｃ（Ｏ）Ｒ’またはＣ（Ｓ）Ｒ’である場合）、
塩化スルホニルとの反応によるスルホンアミドの取得工程（Ｒ２＝ＳＯ２−Ｒ’である場合）、
クロロホルメートもしくはチオノクロロホルメートとの、またはピロカーボネート（ピロ炭酸ｔｅｒｔ−ブチル）との反応によるカルバメートまたはチオカルバメートの取得工程（Ｒ２＝Ｃ（Ｏ）ＯＲ’またはＣ（Ｓ）ＯＲ’）、
イソシアネートまたはイソチオシアネートとの反応による尿素またはチオ尿素の取得工程（Ｒ２＝Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’またはＣ（Ｓ）ＮＨＲ’の場合）、
Ｒ２＝Ｃ（＝ＮＲ’’’）Ｒ’（ここで、Ｒ’’’＝Ｈ）の場合には酸性媒体中でのニトリルとの反応（Ｐｉｎｎｅｒ反応）、またはＲ２＝Ｃ（＝ＮＲ’’’）Ｒ’（特に、Ｒ’’’≠Ｈ）の場合にはイミデートとの反応工程、または
２−アルキル−２−チオシュードウレア(2-alkyl-2-thiopseudourea)との反応によるグアニジンの取得工程（Ｒ２＝ＮＨ＝ＣＮＨＲ’の場合）
であってもよい。
【0076】
反応媒体からの分離工程は、例えば抽出、溶媒の蒸発または沈殿および濾過によるなど、当業者に周知の方法を用いて行ってもよい。
【0077】
このようにして得られた化合物を次に、必要であれば、化合物が結晶性の場合には再結晶化、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるなど、当業者に周知の技術を用いて精製することができる。
【0078】
第二の特定の実施形態によれば、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子とともに、場合により直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール基で置換されていてもよい１，２，３−トリアゾールを形成する式（Ｉ）で表される化合物の場合、この式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は、下記の一連の工程を含む：（ｉ）上記で定義された式（ＩＩ）で表される化合物のアジドの、式Ａ−Ｃ≡ＣＨ（式中、Ａは水素原子または直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基を表す）のアルキンによる環化付加、および
（ｉｉ）前工程（ｉ）で得られた式（Ｉ）で表される化合物の、反応媒体からの分離。
【0079】
環化付加反応は有利にはメタノール、好ましくは温かい、特におよそ１００℃のメタノールで行う。
【0080】
このようにして得られた式（Ｉ）で表される化合物の反応媒体からの分離は、上記で示した当業者に周知の技術を用いて行うことができる。同様に、得られた生成物の精製工程が必要になる場合があり、当業者に公知の技術（そのいくつかの例が上記に挙げられている）を用いて行うことができる。
【0081】
Ｎ３基が環のＯＲ３基と同じ側にある式（ＩＩ）で表される化合物は、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物の無機アジドによる求核置換によって得ることができる：【化7】
【0082】
Ｎ３基が環のＯＲ３基と同じ側にあるこの式（ＩＩ）で表される化合物は、従って、式（Ｉｂｉｓ）で表される化合物を入手可能とする。
【0083】
「無機アジド」とは、特に、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、アジ化リチウム、またはアジ化亜鉛を表す。好ましくは、それはアジ化ナトリウムである。
【0084】
１位への選択的アタックによる窒素化求核基の導入のための硫酸基、亜硫酸基、または環状炭酸基の反応性は下記の文献：J. Am. Chem. Soc., 110, 17538-9, (1988)、 Tetrahedron Lett., 30, 2623-6, (1989)、 Tetrahedron Lett., 37, 3219-22, (1996)に記載されている。これらの文献の教示は下記の化合物３および４に当てはまる。【化8】
【0085】
従って有利には、求核置換はジメチルホルムアミド、好ましくは温かい、およそ８０℃の温度のジメチルホルムアミド中で行う。
【0086】
これらのヒドロキシル基およびアミノ基の、当業者に周知のさらなる置換、保護、および／または脱保護反応が必要となる場合もある。
【0087】
特に、Ｒ３およびＲ４基を環状アセタールの形態で結合している酸素原子（すなわち、これらの二つの酸素は上記に定義された式−ＣＲ８Ｒ９−の鎖、例えば−ＣＭｅ２−鎖により結合されている）を保護することが有利である場合がある。この保護は対応する遊離のヒドロキシル基を式Ｒ８−ＣＯ−Ｒ９のケトンと反応させることにより得ることができる。
【0088】
アジドで求核置換が行われる場合には、その環状アセタールを酸加水分解により、特に硫酸の存在下で脱保護してもよい。
【0089】
特に上記のように、当業者に周知のさらなる置換、保護、および／または脱保護反応が必要となる場合もある。
【0090】
Ｎ３基が環のＯＲ５基と同じ側にある式（ＩＩ）で表される化合物の場合には、上記において定義された式（ＩＩＩ）で表される化合物からの求核置換によりＣ−１位にハロゲン原子を導入することが考えられる。このようにして得られたハロゲン化誘導体の無機アジドによる求核置換の第二の工程により、所望の式（ＩＩ）で表される化合物を得ることが可能となる。
【0091】
式（ＩＩＩ）で表される化合物は、下記の文献：J. Am. Chem. Soc,. 117, 10143-4, (1995)、 J. Org. Chem., 66, 2583-7, (2001)、 J. Org. Chem., 72, 2570-82, (2007)に記載されているプロトコールに従って製造することができる。
【0092】
本発明はまた、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩、異性体もしくはあらゆる割合の異性体の混合物、特に鏡像異性体の混合物、特にラセミ混合物に関する：【化9】
【0093】
これらの化合物は特に、本発明による式（Ｉ）で表される化合物の合成において合成中間体として有用である。
【0094】
一つの特定の実施形態によれば、これらの化合物は下記式（ＩＩｂｉｓ）で表される化合物である：【化10】
【0095】
有利には、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、水素原子またはＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ基、好ましくは水素原子を表すか、あるいはＲ３およびＲ４は一緒に、鎖−ＣＲ８Ｒ９−（ここで、Ｒ８およびＲ９は上記に定義された通り）を形成する。同様に有利には、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ水素原子を表し、かつＲ４は水素原子またはＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ基を表す。
【0096】
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６基は総て水素原子を表す。
【0097】
有利には、Ｒ７は水素原子を表す。
【0098】
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７基はそれぞれ水素原子を表す。
【0099】
特に、それは下記式で表される化合物５である：【化11】
【0100】
本発明は以下に限定されないが、本発明は実施例を参照することによりより良く理解できる。略号：
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ． 当量
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化法
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＭＳ 質量スペクトル
【実施例】
【0101】
実施例１：本発明の化合物の合成出発品として用いられる下記化合物３ａの合成はJ. Org. Chem., 66, 2583-7, (2001) に記載されている。
【化12】
【0102】
化合物５：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−１−アジド−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−６（１１ｂＨ）−オン【化13】
【0103】
化合物６：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−１−アミノ−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−６（１１ｂＨ）−オン【化14】
【0104】
化合物７：（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＳ，６ｂＲ，１３ｂＲ，１３ｃＳ）−９−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−３ｂ，６ａ，６ｂ，７，１３ｂ，１３ｃ−ヘキサヒドロトリス［１，３］ジオキソロ［４，５−ａ：４’，５’−ｃ：４’’，５’’−ｊ］フェナントリジン−２，８（３ａＨ）−ジオン（合成中間体）【化15】
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.19 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 6.50(s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.23 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 4.87 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.61 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 4.48 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 3.67 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, J = 14.5 Hz), 3.44 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 392 (MH+).
【0105】
化合物８：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド【化16】
MS (ESI+) m/z 465 (MH+).
【0106】
化合物９：１−フェニル−３−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）尿素【化17】
MS (ESI+) m/z 444 (MH+).
【0107】
化合物１０：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル【化18】
MS (ESI+) m/z 425 (MH+).
【0108】
化合物１１および１２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−１−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−６（１１ｂＨ）−オン（１１）および（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−１−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−６（１１ｂＨ）−オン（１２）【化19】
1H NMR (400 MHz, DMSO) 異性体 11 (メジャー): 13.22 (bs, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.39 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.04 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.26 (bs, 1H), 4.86 (bs, 1H), 4.59 (dd, 1H, J = 9.7 Hz, 13.7 Hz), 4.24 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.70 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 13.7 Hz).
MS (ESI+) m/z 453 (MH+).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 異性体 12 (マイナー): 13.24 (bs, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (m, 6H), 5.98 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.86 (dd, 1H, J = 9.7 Hz, 13.0 Hz), 3.97 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H, J = 3.0 Hz, 9.9 Hz), 3.74 (m, 1H), 3.68 (dd, 1H, J = 4.5 Hz, 13.0 Hz).
MS (ESI+) m/z 475 (MNa+).
【0109】
化合物１３：１−イソブチルアミノトランスジヒドロナルシクラシン【化20】
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.18 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 5.76 (bs, 1H), 5.24 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 4.91 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 4.10 (m, 1H), 3.79 (bs, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.22 (bs, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.57 (h, 1H, J= 6.6Hz), 0.82 (dd, 6H, J= 1.6 Hz, 6.6 Hz).
MS (ESI +) m/z 381 (MH+).
【0110】
化合物１４：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−１−（ベンジルアミノ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−６（１１ｂＨ）−オン【化21】
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.17 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (m, 5H), 6.07 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.71 (bs, 1H), 5.26 (bs, 1H, J = 3.8 Hz), 4.95 (bs, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.13 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 415 (MH+).
【0111】
化合物１５：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−１−（ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−６（１１ｂＨ）−オン【化22】
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.46 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.13 (bs, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.45 (bs, 1H), 4.88 (bs, 1H, J = 3.8 Hz), 4.28 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.57 (m, 4H), 1.41 (m, 6H).
MS (ESI+) m/z 393 (MH+).
【0112】
化合物１６：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−１−（ジメチルアミノ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−６（１１ｂＨ）−オン【化23】
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.43 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.89 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.26 (s, 6H).
MS (ESI+) mZz 353 (MH+).
【0113】
化合物１７：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−６（１１ｂＨ）−オン【化24】
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.22 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.67 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 1.06 (m, 2H), 0.87 (m, 1H).
MS (ESI +) m/z 407 (MH+).
【0114】
化合物１８：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）アセトアミド【化25】
MS (ESI+) m/z 367 (MH+).
【0115】
化合物１９：２−フェニル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）アセトアミド【化26】
MS (ESI+) m/z 443 (MH+).
【0116】
化合物２０：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボキサミド【化27】
MS (ESI+) m/z 435 (MH+).
【0117】
化合物２１：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド【化28】
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.13 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.46 (bs, 1H), 5.36 (bs, 1H), 5.24 (bs, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.88-3.60 (m, 4H), 3.19 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.59 (m, 5H), 1.19 (m, 5H).
MS (ESI +) m/z 435 (MH+).
【0118】
化合物２２：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド【化29】
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.16 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.71 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.45 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 6.62 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.71 (d, 1H, J= 2.7 Hz ), 5.65 (d, 1H, J= 3.5 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 4.87 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.01 (dd, 1H, J= 9.9 Hz, 13.7 Hz), 3.93 (bs, 1H), 3.86 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 429 (MH+).
【0119】
化合物２３：４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド【化30】
MS (ESI+) m/z 447 (MH+).
【0120】
化合物２４：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド【化31】
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.17 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.01 (m, 2H), 7.91 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.71 (dd, 1H, J= 8.5 Hz, J= 7.5 Hz), 7.59 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.64 (bs, 1H), 5.57 (bs, 1H), 5.25 (bs, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.15 (dd, 1H, J= 9.5 Hz, J= 13.2 Hz), 3.95-3.82 (m, 3H).
MS (ESI+) m/z 497 (MH+).
【0121】
化合物２５：３−シアノ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド【化32】
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.18 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.07 (m, 2H), 8.00 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.68 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 7.59 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.18 (dd, 1H, J = 9.7 Hz, J= 13.5 Hz), 3.95-3.82 (m, 3H), 2.16 (bs, 6H).
MS (ESI+) m/z 454 (MH+).
【0122】
化合物２６：３−ニトロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド【化33】
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.16 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.20 (d, 1H, J= 9.8 Hz), 8.15 (m, 1H), 7.75 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 7.57 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.16 (dd, 1H, J= 10.0 Hz, J= 13.6 Hz), 3.95-3.80 (m, 3H), 3.34 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 474 (MH+).
【0123】
化合物２７：４−（クロロメチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド【化34】
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.15 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J= 10.0 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.58 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.64 (m, 2H), 5.23 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.07-3.82 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 477 (MH+).
【0124】
化合物２８：３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド【化35】
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.17 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J= 10.0 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.46 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 7.39 (dd, 1H, J= 7.9 Hz, J = 7.4 Hz), 6.63 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.70 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.65 (d, 1H, J= 3.7 Hz), 5.26 (d, 1H, J= 5.9 Hz), 4.87 (m, 1H), 4.03-3.82 (m, 4H), 3.46 (bs, 2H), 2.16 (bs, 6H).
MS (ESI+) m/z 486 (MH+).
【0125】
化合物２９：４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド【化36】
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.17 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J= 10.0 Hz), 7.73-6.65 (m, 4H), 7.42 (bs, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.70 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.67 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.33 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 4.86 (m, 1H), 4.04-3.82 (m, 4H), 2.24 (bs, 6H).
MS (ESI+) m/z 486 (MH+).
【0126】
化合物３０：３−（（ブチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド【化37】
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.16 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J= 7.3 Hz), 7.50 (d, 1H, J= 7.3 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.63 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.0-3.91 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.32 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.85 (t, 2H, J= 7.3 Hz).
MS (ESI+) m/z 514 (MH+).
【0127】
化合物３１：３−（ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド【化38】
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.16 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.47 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 7.37 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 6.63 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.71 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.0-3.82 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.41 (m, 4H), 1.69 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 512 (MH+).
【0128】
化合物３２：３−（モルホリノメチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド【化39】
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.16 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.63 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.73 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.03-3.83 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.33 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 528 (MH+).
【0129】
化合物３３：３−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド【化40】
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.16 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.63 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.69 (d, 1H, J= 3.9 Hz), 5.64 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 5.25 (d, 1H, J= 5.7 Hz), 4.88 (m, 1H), 4.0-3.82 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 2.03 (bs, 1H), 0.35 (m, 2H), 0.26 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 498 (MH+).
【0130】
化合物３４：【化41】
MS (ESI+) m/z 528 (MH+).
【0131】
化合物３５：４−（（３−（４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ）プロピルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド【化42】
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.18 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J= 10.4 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.66 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.02 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, J = 13.4 Hz), 3.94 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.93 (m, 12H), 2.09 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.71 (m, 4H).
MS (ESI +) m/z 643 (MH+).
【0132】
化合物３６：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）−２−ナフタミド【化43】
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.17 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.99 (m,
3H), 7.80 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.79 (bs,
1H) 5.67 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H, J = 9.6 Hz, J = 13.3 Hz), 3.99-3.84
(m, 3H).
MS (ESI+) m/z 479 (MH+).
【0133】
化合物３７：２−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，７−テトラヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１１ｂ−オクタヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｊ］フェナントリジン−１−イル）ベンズアミド【化44】
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.15 (s, 1H), 8.99 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.55 (m, 2H),
7.34 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.55 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.10 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 3.93-3.76 (m, 4H), 3.25 (d, 1H, J= 12.4 Hz), 3.11 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 1.90 (s, 6H).
MS (ESI+) m/z 486 (MH+).
【0134】
実施例２：本発明の化合物の細胞傷害活性本発明に従って製造された化合物の細胞傷害活性を、Ａ５４９（肺）系統およびＨＣＴ１１６（結腸）系統などのヒト起源の腫瘍系統の細胞増殖の阻害を測定することにより評価した。この活性は、細胞増殖の５０％を阻害し得る試験品の濃度ＩＣ５０で表される。用いる方法は、以下の文献："Measurement of cytotoxicity by ATP - based luminescence assay in primary cell cultures and cell lines". I.A. Cree, P.E. Andreotti, Toxicology in Vitro, 11, 553-6, (1997)に記載されているように、Perkin Elmerにより市販されている「ＡＴＰＬｉｔｅ（商標）」キットを用いた、インキュベーション７２時間後の残存ＡＴＰの発光測定である。
【0135】
一つの例として、Ａ５４９およびＨＣＴ１１６系統について評価した本発明のいくつかの化合物の細胞傷害特性を、対照品として用いたナルシクラシン１と比較して表１に報告する。濃度の値はナノモル（ｎＭ）で表されている。
【0136】
【表1】
【0137】
従って、本発明の化合物のＩＣ５０値はナルシクラシンの値と同等か、もしくは優れていると言える。
【0138】
実施例３：本発明の化合物の溶解度下記の表２は、対照品として用いたナルシクラシン１と比較した、本発明のいくつかの化合物の溶解度測定値の結果とともに各群を示す。これらの結果は、モル濃度（μＭ）と体積単位の質量（μｇ／ｍＬ）の二つの数値に従って試験化合物の濃度を表している。使用溶媒はGibco（参照１４１９０）により市販されているｐＨ＝７．２緩衝液「ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水」（Ｄ−ＰＢＳ １×）からなる。
【0139】
【表2】
【0140】
一般に、本発明の化合物はナルシクラシン１よりも溶解度が高く、あるいはそれらが塩形成性官能基を含んでなる場合、従って、塩の形態で得ることができる場合にははるかに溶解度が高い。よって、同じ条件下で、塩酸塩形態で単離された化合物６の溶解度は１２５０μｇ／ｍＬであり、従って、ナルシクラシンの１０倍に近い。