特許 5668756 悪性リンパ腫治療剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5668756

(24)【登録日】2014年12月26日

(45)【発行日】2015年2月12日

(54)【発明の名称】悪性リンパ腫治療剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/497 20060101AFI20150122BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20150122BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20150122BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20150122BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20150122BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20150122BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20150122BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20150122BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20150122BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20150122BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20150122BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150122BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20150122BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20150122BHJP

   C07D 491/113 20060101ALI20150122BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/497

   C07D401/12

   C07D403/14

   A61K31/506

   C07D401/14

   C07D413/14

   C07D403/12

   A61K31/5377

   A61K31/541

   C07D417/14

   C07D405/14

   A61P43/00 111

   A61P35/02

   A61K31/551

   C07D491/113

【請求項の数】5

【全頁数】146

(21)【出願番号】特願2012-528697(P2012-528697)

(86)(22)【出願日】2011年8月10日

(86)【国際出願番号】JP2011068228

(87)【国際公開番号】WO2012020787

(87)【国際公開日】20120216

【審査請求日】2014年7月25日

(31)【優先権主張番号】特願2010-180164(P2010-180164)

(32)【優先日】2010年8月11日

(33)【優先権主張国】JP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】000004156

【氏名又は名称】日本新薬株式会社

(72)【発明者】

【氏名】藤原 秀豪

(72)【発明者】

【氏名】浅木 哲夫

(72)【発明者】

【氏名】堀 勝俊

(72)【発明者】

【氏名】内藤 はるな

【審査官】 井上 明子

(56)【参考文献】

【文献】 特許第５２６３３０４（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 国際公開第２００９／０１７８３８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００４／０４３９３６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０００／０７１５３６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／００５２９９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／０２０７８６（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／４９７ Ａ６１Ｋ ３１／４９７

Ａ６１Ｋ ３１／５０６

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｋ ３１／５４１

Ａ６１Ｋ ３１／５５１

Ｃ０７Ｄ ４０１／１２

Ｃ０７Ｄ ４０１／１４

Ｃ０７Ｄ ４０３／１２

Ｃ０７Ｄ ４０３／１４

Ｃ０７Ｄ ４０５／１４

Ｃ０７Ｄ ４１３／１４

Ｃ０７Ｄ ４１７／１４

Ｃ０７Ｄ ４９１／１１３

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

Ａ６１Ｋ ３１／５０６

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｋ ３１／５４１

Ａ６１Ｋ ３１／５５１

Ｃ０７Ｄ ４０１／１２

Ｃ０７Ｄ ４０１／１４

Ｃ０７Ｄ ４０３／１２

Ｃ０７Ｄ ４０３／１４

Ｃ０７Ｄ ４０５／１４

Ｃ０７Ｄ ４１３／１４

Ｃ０７Ｄ ４１７／１４

Ｃ０７Ｄ ４９１／１１３

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

次の（Ｉ）又は（ＩＩ）のいずれかの場合である、次の一般式［１］で表される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する悪性リンパ腫、真性多血症から続発した続発性骨髄線維症、本態性血小板血症から続発した続発性骨髄線維症、真性多血症から続発した続発性急性骨髄性白血病、本態性血小板血症から続発した続発性急性骨髄性白血病、又は骨髄線維症から続発した続発性急性骨髄性白血病の治療剤又は予防剤。

【化1】

（Ｉ）
Ｘは、ＣＨ又はＮを表す。
Ｒ^１は、ハロゲンを表す。
Ｒ^２は、
（１）Ｈ、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）次の一般式［２］で表される基、

【化2】

（式中、＊は、結合位置を表す。Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅは、同一又は異なって、（ａ）Ｈ、若しくは（ｂ）ヒドロキシ若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキルを表すか、又は、Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅのうち２つの基が隣接するＣと一緒になって、１個のＮを含む飽和複素環式基を表す。残り１つの基はＨを表す。かかる飽和複素環式基は、アルキルスルホニルで置換されていてもよい。）、
（５）次の一般式［３］で表される基、

【化3】

（式中、＊は、前記と同義である。Ｒ^Ｆ、Ｒ^Ｇは、同一又は異なって、（ａ）Ｈ、（ｂ）ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、飽和環状アミノ基、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリール、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、テトラヒドロフラニル、及びカルバモイルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアルキル、（ｃ）アルキルカルボニル、（ｄ）アルキルスルホニル、（ｅ）カルバモイル、若しくは（ｆ）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールを表すか、又は、Ｒ^ＦとＲ^Ｇとが隣接するＮと一緒になって、飽和環状アミノ基を表す。かかる飽和環状アミノ基は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）シアノ、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、及びアルキルカルボニルアミノからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアルキル、（ｅ）シクロアルキル、（ｆ）ハロアルキル、（ｇ）アルコキシ、（ｈ）オキソ、（ｉ）次の一般式［４］で表される基、

【化4】

（式中、＊は、前記と同義である。Ｒ^Ｈは、アルキル又はアリールを表す）、（ｊ）次の一般式［５］で表される基、

【化5】

（式中、＊は、前記と同義である。Ｒ^Ｉ、Ｒ^Ｊは、同一又は異なって、Ｈ、アルキル、カルバモイル、アルキルカルボニル、又はアルキルスルホニルを表す。）、（ｋ）次の一般式［６］で表される基、

【化6】

（式中、＊は、前記と同義である。Ｒ^Ｋは、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、（シクロアルキル）アルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、（アルコキシアルキル）アミノ、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、又は飽和環状アミノ基を表す）、及び（ｌ）ヒドロキシで置換されていてもよい飽和環状アミノ基からなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよく、又は次の一般式［７Ａ］若しくは［７Ｂ］で表される基とスピロ結合していてもよい。

【化7】

（式中、＊は、前記と同義である。））、
（６）次の一般式［８］で表される基、

【化8】

（式中、＊は、前記と同義である。Ｒ^Ｌは、（ａ）アルキル、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）アルコキシ、（ｄ）アルキル若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよい飽和環状アミノ基、又は（ｅ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアミノを表す。）、
（７）次の一般式［９］で表される基、

【化9】

（式中、＊は、前記と同義である。Ｒ^Ｍ、Ｒ^Ｎ、Ｒ^Ｏは、同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、カルバモイル、スルファモイル、モノアルキルアミノスルホニル、若しくは、アルキルスルホニルを表すか、又はＲ^Ｍ、Ｒ^Ｎ、Ｒ^Ｏのうち２つの基が一緒になってメチレンジオキシを表す。残り１つの基はＨを表す。）、
（８）−ＯＲ^Ｐ（Ｒ^Ｐは、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、テトラヒドロフラニル、及びシクロアルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキル、又は、ヒドロキシで置換されていてもよく、１個のＯを含んでいてもよい飽和環式基を表す。）、又は
（９）シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリールを表す。
Ｒ^３は、Ｈ又はヒドロキシを表す。
Ｒ^４は、Ｈ又はアルキルを表す。
Ｒ^５は、Ｈ又はアルキルを表す。

（ＩＩ）
Ｘは、−ＣＲ^Ａを表す。
Ｒ^Ａは、次の一般式［１０］で表される基を表す。

【化10】

（式中、＊は、前記と同義である。Ｒ^Ｂは、（ａ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアミノ、（ｂ）アルコキシ、（ｃ）ヒドロキシ、又は（ｄ）飽和環状アミノ基を表す。）
Ｒ^１は、ハロゲンを表す。
Ｒ^２は、Ｈを表す。
Ｒ^３は、Ｈ又はヒドロキシを表す。
Ｒ^４は、Ｈ又はアルキルを表す。
Ｒ^５は、Ｈ又はアルキルを表す。

【請求項2】

次の［ｉ］又は［ｉｉ］のいずれかの場合である、請求項１記載の一般式［１］で表される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する悪性リンパ腫、真性多血症から続発した続発性骨髄線維症、本態性血小板血症から続発した続発性骨髄線維症、真性多血症から続発した続発性急性骨髄性白血病、本態性血小板血症から続発した続発性急性骨髄性白血病、又は骨髄線維症から続発した続発性急性骨髄性白血病の治療剤又は予防剤。
［ｉ］
ＸがＣＨ又はＮ、
Ｒ^２が、
（１）次の一般式［１１］で表される基、

【化11】

（式中、＊は、結合位置を表す。Ｒ^Ｆ１、Ｒ^Ｇ１は、同一又は異なって、（ａ）Ｈ、（ｂ）ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、飽和環状アミノ基、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリール、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、テトラヒドロフラニル、及びカルバモイルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアルキル、（ｃ）アルキルカルボニル、（ｄ）アルキルスルホニル、（ｅ）カルバモイル、若しくは（ｆ）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールを表すか、又は、Ｒ^Ｆ１とＲ^Ｇ１とが隣接するＮと一緒になって、飽和環状アミノ基を表す。かかる飽和環状アミノ基は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）シアノ、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、及びアルキルカルボニルアミノからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアルキル、（ｅ）シクロアルキル、（ｆ）ハロアルキル、（ｇ）アルコキシ、（ｈ）オキソ、（ｉ）次の一般式［４］で表される基、

【化12】

（式中、＊は、前記と同義である。Ｒ^Ｈは、アルキル又はアリールを表す）、（ｊ）次の一般式［５］で表される基、

【化13】

（式中、＊は、前記と同義である。Ｒ^Ｉ、Ｒ^Ｊは、同一又は異なって、Ｈ、アルキル、カルバモイル、アルキルカルボニル、又はアルキルスルホニルを表す。）、（ｋ）次の一般式［６］で表される基、

【化14】

（式中、＊は、前記と同義である。Ｒ^Ｋは、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、（シクロアルキル）アルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、（アルコキシアルキル）アミノ、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、又は飽和環状アミノ基を表す）、及び（ｌ）ヒドロキシで置換されていてもよい飽和環状アミノ基からなる群から選択される１又は２個の基で置換されていてもよい。）、
（２）次の一般式［８］で表される基、

【化15】

（式中、＊は、前記と同義である。Ｒ^Ｌは、（ａ）アルキル、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）アルコキシ、（ｄ）アルキル若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよい飽和環状アミノ基、又は（ｅ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアミノを表す。）、
（３）次の一般式［９］で表される基、

【化16】

（式中、＊は、前記と同義である。Ｒ^Ｍ、Ｒ^Ｎ、Ｒ^Ｏは、同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、カルバモイル、スルファモイル、モノアルキルアミノスルホニル、若しくは、アルキルスルホニルを表すか、又はＲ^Ｍ、Ｒ^Ｎ、Ｒ^Ｏのうち２つの基が一緒になってメチレンジオキシを表す。残り１つの基はＨを表す。）、
（４）−ＯＲ^Ｐ１（式中、Ｒ^Ｐ１は、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、テトラヒドロフラニル、及びシクロアルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキルを表す。）、又は
（５）シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール。

［ｉｉ］
Ｘが、−ＣＲ^Ａ、
Ｒ^Ａが、次の一般式［１０］で表される基、

【化17】

（式中、＊は、前記と同義である。Ｒ^Ｂが、（ａ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアミノ、（ｂ）アルコキシ、（ｃ）ヒドロキシ、又は（ｄ）飽和環状アミノ基を表す。）、
Ｒ^２がＨ。

【請求項3】

ＸがＣＨであり、
Ｒ^２が、
（１）次の一般式［１１］で表される基、

【化18】

（式中、＊は、結合位置を表す。Ｒ^Ｆ１、Ｒ^Ｇ１は、同一又は異なって、（ａ）Ｈ、（ｂ）ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、飽和環状アミノ基、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリール、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、テトラヒドロフラニル、及びカルバモイルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアルキル、（ｃ）アルキルカルボニル、（ｄ）アルキルスルホニル、（ｅ）カルバモイル、若しくは（ｆ）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールを表すか、又は、Ｒ^Ｆ１とＲ^Ｇ１とが隣接するＮと一緒になって、飽和環状アミノ基を表す。かかる飽和環状アミノ基は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）シアノ、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、及びアルキルカルボニルアミノからなる群から選択される１若しくは２個の基を置換されていてもよいアルキル、（ｅ）シクロアルキル、（ｆ）ハロアルキル、（ｇ）アルコキシ、（ｈ）オキソ、（ｉ）次の一般式［４］で表される基、

【化19】

（式中、＊は、前記と同義である。Ｒ^Ｈは、アルキル又はアリールを表す）、（ｊ）次の一般式［５］で表される基、

【化20】

（式中、＊は、前記と同義である。Ｒ^Ｉ、Ｒ^Ｊは、同一又は異なって、Ｈ、アルキル、カルバモイル、アルキルカルボニル、又はアルキルスルホニルを表す。）、（ｋ）次の一般式［６］で表される基、

【化21】

（式中、＊は、前記と同義である。Ｒ^Ｋは、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、（シクロアルキル）アルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、（アルコキシアルキル）アミノ、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、又は飽和環状アミノ基を表す）、及び（ｌ）ヒドロキシで置換されていてもよい飽和環状アミノ基からなる群から選択される１又は２個の基で置換されていてもよい。）、
（２）次の一般式［８］で表される基、

【化22】

（式中、＊は、前記と同義である。Ｒ^Ｌは、（ａ）アルキル、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）アルコキシ、（ｄ）アルキル若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよい飽和環状アミノ基、又は（ｅ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアミノを表す。）、
（３）次の一般式［９］で表される基、

【化23】

（式中、＊は、前記と同義である。Ｒ^Ｍ、Ｒ^Ｎ、Ｒ^Ｏは、同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、カルバモイル、スルファモイル、モノアルキルアミノスルホニル、若しくは、アルキルスルホニルを表すか、又はＲ^Ｍ、Ｒ^Ｎ、Ｒ^Ｏのうち２つの基一緒になってメチレンジオキシを表す。残り１つの基はＨを表す。）、
（４）−ＯＲ^Ｐ１（式中、Ｒ^Ｐ１は、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、テトラヒドロフラニル、及びシクロアルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキルを表す。）、又は
（５）シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１記載の一般式［１］で表される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、悪性リンパ腫、真性多血症から続発した続発性骨髄線維症、本態性血小板血症から続発した続発性骨髄線維症、真性多血症から続発した続発性急性骨髄性白血病、本態性血小板血症から続発した続発性急性骨髄性白血病、又は骨髄線維症から続発した続発性急性骨髄性白血病の治療剤又は予防剤。

【請求項4】

次の化合物（１）〜（２２９）からなる群から選択される請求項１記載の一般式［１］で表される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、悪性リンパ腫、真性多血症から続発した続発性骨髄線維症、本態性血小板血症から続発した続発性骨髄線維症、真性多血症から続発した続発性急性骨髄性白血病、本態性血小板血症から続発した続発性急性骨髄性白血病、又は骨髄線維症から続発した続発性急性骨髄性白血病の治療剤又は予防剤。
（１） （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−２−オン、
（２） Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−｛［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド、
（３） （Ｓ）−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル ］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（４） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（５） （Ｓ）−Ｎ^２’−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６’−（ピラジン−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’，６’−ジアミン、
（６） （Ｓ）−Ｎ^２’−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−メトキシ−Ｎ^６’−（ピラジン−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’，６’−ジアミン、
（７） （Ｓ）−２’−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６’−（ピラジン−２−イルアミノ）−３，４’−ビピリジン−６−オール、
（８） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（オキサゾール−５−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（９） （Ｓ）−６−クロロ−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１０） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１１） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１２） （Ｓ）−２−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ｝エタノール、
（１３） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１４） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１５） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１６） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−２−オン、
（１７） （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−２，６−ジオン、
（１８） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
（１９） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２０） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−モルホリノ−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２１） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝イミダゾリジン−２−オン、
（２２） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（オキサゾール−５−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２３） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２４） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２５） （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピリジン−２−オール、
（２６） （Ｓ）−５−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピリジン−２−オール、
（２７） Ｎ−（（Ｒ）−１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−３−イル）アセトアミド、
（２８） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（２９） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（３０） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（３１） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（３２） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（３３） Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−｛［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド、
（３４） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−モルホリノ−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（３５） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４−チオモルホリノピリジン−２，６−ジアミン、
（３６） （Ｓ）−３−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝プロパン−１−オール、
（３７） （Ｓ）−Ｎ−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトアミド、
（３８） （Ｓ）−６−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（３９） （Ｓ）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（４０） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−２−オン、
（４１） （Ｓ）−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（４２） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（４３） （Ｓ）−４−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（４４） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（チアゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（４５） １−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−３−オール
（４６） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（５−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
（４７） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４，５’−ビピリミジン−２，６−ジアミン、
（４８） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（２−メトキシチアゾール−５−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（４９） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（５０） （Ｓ）−５−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピコリノニトリル、
（５１） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボキサミド、（５２） （Ｓ）−５−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピコリンアミド、
（５３） ４−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−２−カルボキサミド、（５４） ６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ^２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（５５） Ｎ−（１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド、
（５６） （Ｓ）−２−（｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エタン−１−オール、
（５７） （Ｓ）−Ｎ^４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
（５８） １−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、（５９） （Ｓ）−１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−２−カルボキサミド、
（６０） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（６１） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（６２） （Ｒ）−１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン、
（６３） Ｎ^２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−Ｎ^６−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ピリミジン−２，４，６−トリアミン
（６４） （（Ｓ）−１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−２−イル）メタノール、
（６５） （（Ｒ）−１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−２−イル）メタノール、
（６６） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−オール、
（６７） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−オール、
（６８） １−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−オール、
（６９） （Ｓ）−５−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ニコチノニトリル、
（７０） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（７１） （Ｓ）−Ｎ^４−（２−アミノエチル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
（７２） （Ｓ）−Ｎ−（２−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝エチル）メタンスルホンアミド、
（７３） （Ｓ）−Ｎ−（２−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝エチル）アセトアミド、
（７４） （Ｓ）−２−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝アセトアミド、
（７５） （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、
（７６） （Ｓ）−３−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル、
（７７） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（フラン−３−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（７８） （Ｓ）− １−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸エチル、
（７９） （Ｓ）−５−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ニコチンアミド、
（８０） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸、
（８１） （Ｓ）−２−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−フェニルエタノール、
（８２） （Ｓ）−２−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−フェニルプロパン−１−オール、
（８３） （Ｒ）−２−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝−４−メチルペンタン−１−オール、
（８４） （Ｓ）−６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（８５） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
（８６） （Ｓ）−３−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、
（８７） （Ｓ）−６−（ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソール−５−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（８８） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（８９） Ｎ^２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
（９０） （Ｓ）−２−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ｝エタノール、
（９１） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−Ｎ^６−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
（９２） （Ｓ）−３−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝イソニコチンアミド、
（９３） （Ｓ）−３−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝イソニコチノニトリル、
（９４） （Ｓ）−２−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール、
（９５） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（９６） （１Ｓ，２Ｓ）−２−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ｝シクロヘキサノール、
（９７） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
（９８） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
（９９） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−Ｎ^６−［１−（ピリジン−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
（１００） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール、
（１０１） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−Ｎ^６−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
（１０２） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−Ｎ^６−（ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
（１０３） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−Ｎ^６−（ピリジン−４−イルメチル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
（１０４） （Ｓ）−２−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−ヒドロキシプロパンアミド、
（１０５） （３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−３，４−ジオール、
（１０６） Ｎ^２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１０７） （Ｓ）−８−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−１，３−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
（１０８） （Ｓ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１０９） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−［４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１１０） （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝ベンズアミド、
（１１１） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１１２） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１１３） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１１４） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１１５） （Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１１６） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−メチル−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１１７） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（１１８） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（フラン−３−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１１９） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１２０） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール、
（１２１） （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
（１２２） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−メトキシ−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１２３） ４−｛２−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝−１λ^６，４− チオモルホリン−１，１−ジオン、
（１２４） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝ピペリジン−４−オール、
（１２５） （Ｓ）−１−（４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノン、
（１２６） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−Ｎ^４−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２，４，６−トリアミン、
（１２７） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−Ｎ^４−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２，４，６−トリアミン、
（１２８） Ｎ^２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１２９） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチン酸メチルエステル、
（１３０） （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、
（１３１） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１３２） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４，Ｎ^６−ジ（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，４，６−トリアミン、
（１３３） （Ｓ）−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１３４） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１３５） （Ｓ）−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝メタノール、
（１３６） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチン酸、
（１３７） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１３８） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボニトリル
（１３９） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチノニトリル、
（１４０） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１４１） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１４２） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１４３） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ニコチン酸メチル、
（１４４） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１４５） （Ｓ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、（１４６） （Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１４７） （Ｓ）−Ｎ−エチル−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１４８） （Ｓ）−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝［４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
（１４９） （Ｓ）−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝（ピロリジン−１−イル）メタノン、
（１５０） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１５１） （Ｓ）−１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−２−カルボキサミド、
（１５２） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１５３） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−カルボキサミド、
（１５４） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１５５） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−メチル−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１５６） （Ｓ）−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝（モルホリノ）メタノン、
（１５７） （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１５８） （Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１５９） （Ｓ）−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（１６０） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６１） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−プロピル−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６２） （Ｓ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６３） （Ｓ）−Ｎ−シクロブチル−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６４） （Ｓ）−Ｎ−ブチル−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６５） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−イソブチル−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６６） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２，−トリフルオロエチル）イソニコチンアミド、
（１６７） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６８） （Ｓ）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６９） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド、
（１７０） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（メトキシメチル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１７１） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−カルボキサミド、
（１７２） （Ｓ）−Ｎ−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）メタンスルホンアミド、
（１７３） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−カルボニトリル、
（１７４） ２−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ］エタノール、
（１７５） （Ｓ）−Ｎ−エチル−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−カルボキサミド、
（１７６） （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−カルボキサミド、
（１７７） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝エタノン、
（１７８） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１７９） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−３−メチルアゼチジン−３−オール、
（１８０） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−メチル−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド、
（１８１） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド、
（１８２） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド、
（１８３） （Ｓ）−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル｝（モルホリノ）メタノン、
（１８４） （Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド、
（１８５） （Ｓ）−Ｎ−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）エタンスルホンアミド、
（１８６） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−イソプロピルアゼチジン−３−カルボキサミド、
（１８７） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール、
（１８８） （Ｓ）−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
（１８９） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド、
（１９０） （Ｓ）−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン、
（１９１） （Ｓ）−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン、
（１９２） （Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピル）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−カルボキサミド、
（１９３） （Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−カルボキサミド、
（１９４） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド、
（１９５） （Ｓ）−３−シクロプロピル−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−オール、
（１９６） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−３−イソプロピルアゼチジン−３−オール、
（１９７） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝アゼチジン−３−オール、
（１９８） （Ｓ）−３−シクロプロピル−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝アゼチジン−３−オール、
（１９９） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝−３−イソプロピルアゼチジン−３−オール、
（２００） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝−３−メチルアゼチジン−３−オール、
（２０１） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール、
（２０２） （Ｓ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（２０３） （Ｓ）−Ｎ−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝アセトアミド、
（２０４） （Ｓ）−Ｎ−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝メタンスルホンアミド、
（２０５） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝ウレア、
（２０６） （Ｓ）−４−（３−シクロプロピル−３−メトキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（２０７） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（３−イソプロピル−３−メトキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（２０８） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（２０９） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^６−（５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（２１０） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（２１１） （Ｓ）−Ｎ−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝プロピオンアミド、
（２１２） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（２１３） （Ｓ）−４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（２１４） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（２１５） （Ｓ）−６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２１６） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２１７） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２１８） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（３−モルホリノアゼチジン−１−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２１９） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２２０） （Ｓ）−（１−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−オール、
（２２１） ４−｛２−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−１λ^６，４− チオモルホリン−１，１−ジオン、
（２２２） （Ｓ）−１−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）ウレア、
（２２３） （Ｓ）−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）メタノール、
（２２４） （Ｓ）−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル、
（２２５） （Ｓ）−６−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２２６） （Ｓ）−Ｎ−［（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）メチル］エタンスルホンアミド、
（２２７） （Ｓ）−Ｎ−［（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）メチル］アセトアミド、
（２２８） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［３−モルホリノアゼチジン−１−イル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（２２９） （Ｓ）−１−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−オール。

【請求項5】

ＪＡＫ２が関与する悪性リンパ腫、真性多血症から続発した続発性骨髄線維症、本態性血小板血症から続発した続発性骨髄線維症、真性多血症から続発した続発性急性骨髄性白血病、本態性血小板血症から続発した続発性急性骨髄性白血病、及び骨髄線維症から続発した続発性急性骨髄性白血病から選択される疾患の治療剤又は予防剤である、請求項１〜４のいずれかに記載の治療剤又は予防剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アミノピラジン誘導体を有効成分として含有する悪性リンパ腫治療剤又は予防剤に関するものである。

【背景技術】

【0002】

ＪＡＫ２チロシンキナーゼ（以下、ＪＡＫ２ともいう）はＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を始めとした種々の細胞内シグナル経路を活性化することで細胞の増殖及び生存、抗アポトーシスに関与する。ＪＡＫ２は多くの固形癌及び血液がん（例えば、真性多血症、本態性血小板血症）の発症及び進展に関与することが知られているが、悪性リンパ腫においてもＪＡＫ２の関与が示唆されている。例えばホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫（例えば、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性未分化大細胞型リンパ腫）において、ＪＡＫ２の変異若しくは転座に基づくＪＡＫ２の活性化が認められている（例えば、非特許文献１参照。）。また、同時に、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）において、ＪＡＫ２の抑制因子であるＳＯＣＳ１（サイトカインシグナル抑制因子１）の不活性化によるＪＡＫ２の活性化が確認されている（例えば、非特許文献２，３，４参照。）。このように、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫において複数のメカニズムによるＪＡＫ２の活性化が確認されていることから、ＪＡＫ２活性化が異常なリンパ球の増殖を引き起こすと考えられる。
また現在、ＪＡＫ２阻害剤であるＳＢ１５１８については、再発難治性を含むホジキン、非ホジキンリンパ腫の治療剤として、臨床試験が開始されている（例えば、非特許文献５、６参照。）。
以上より、ＪＡＫ２阻害剤は効率的に悪性リンパ腫患者のリンパ球の異常増殖を抑えることができると考えられ、新規な分子標的薬として有望である。
一方、真性多血症及び本態性血小板血症の一部は、骨髄線維症に転化することが知られており、真性多血症から続発した続発性骨髄線維症の患者、及び、本態性血小板血症から続発した続発性骨髄線維症の患者のＪＡＫ２遺伝子に変異が生じていることが報告されている（例えば、非特許文献７、８参照。）。
更に、一部の患者においては、真性多血症、本態性血小板血症、又は、骨髄線維症が急性骨髄性白血病に転化することも報告されており、真性多血症から続発した急性骨髄性白血病の患者、本態性血小板血症から続発した急性骨髄性白血病の患者、及び、骨髄線維症から続発した急性骨髄性白血病の患者のＪＡＫ２遺伝子に変異が生じていることも報告されている（例えば、非特許文献７、８参照。）。
従って、ＪＡＫ２阻害剤はこれらの続発性骨髄線維症、及び、続発性急性骨髄性白血病の治療剤としても有用である。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0003】

【非特許文献1】Ｃｅｃｉｌｅ Ｍｅｉｅｒ， ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｍｏｄｅｒｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２２，４７６−４８７

【非特許文献2】Ａｎｊａ Ｍｏｔｔｏｋ， ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂｌｏｏｄ，１１０，３３８７−３３９０

【非特許文献3】Ａｎｊａ Ｍｏｔｔｏｋ， ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｂｌｏｏｄ，１１４，４５０３−４５０６

【非特許文献4】Ｉｎｇｏ Ｍｅｌｚｎｅｒ， ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｂｌｏｏｄ，１０５，２５３５−２５４２

【非特許文献5】Ａｎａｓ Ｙｏｕｎｅｓ， ｅｔ ａｌ．，２００９，５１ｓｔ ＡＳＨ ＡＮＮＵＡＬ ＭＥＥＴＩＮＧ ＡＮＤ ＥＸＰＯＳＩＴＩＯＮ，５８８

【非特許文献6】Ｓｔｅｆａｎ Ｈａｒｔ， ｅｔ ａｌ．，２００９，５１ｓｔ ＡＳＨ ＡＮＮＵＡＬ ＭＥＥＴＩＮＧ ＡＮＤ ＥＸＰＯＳＩＴＩＯＮ，１８８８

【非特許文献7】Ａ Ｔｅｆｆｅｒｉ ，ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２３，９０５−９１１

【非特許文献8】Ａ Ｔｅｆｆｅｒｉ ，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２４，１３０２−１３０９

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

本発明の主目的は、悪性リンパ腫の新規な治療剤又は予防剤を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明として、次の（Ｉ）又は（ＩＩ）のいずれかの場合である、次の一般式［１］で表される化合物（以下、「本発明化合物」という。）又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する悪性リンパ腫治療剤又は予防剤を挙げることができる。

【0006】

【化1】

（Ｉ）
Ｘは、ＣＨ又はＮを表す。
Ｒ^１は、ハロゲンを表す。
Ｒ^２は、
（１）Ｈ、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）次の一般式［２］で表される基、

【0007】

【化2】

（式中、＊は、結合位置を表す。Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅは、同一又は異なって、（ａ）Ｈ、若しくは（ｂ）ヒドロキシ若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキルを表すか、又は、Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅのうち２つの基が隣接するＣと一緒になって、１個のＮを含む飽和複素環式基を表す。残り１つの基はＨを表す。かかる飽和複素環式基は、アルキルスルホニルで置換されていてもよい。）、
（５）次の一般式［３］で表される基、

【0008】

【化3】

（式中、＊は、前記と同義である。Ｒ^Ｆ、Ｒ^Ｇは、同一又は異なって、（ａ）Ｈ、（ｂ）ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、飽和環状アミノ基、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリール、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、テトラヒドロフラニル、及びカルバモイルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアルキル、（ｃ）アルキルカルボニル、（ｄ）アルキルスルホニル、（ｅ）カルバモイル、若しくは（ｆ）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールを表すか、又は、Ｒ^ＦとＲ^Ｇとが隣接するＮと一緒になって、飽和環状アミノ基を表す。かかる飽和環状アミノ基は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）シアノ、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、及びアルキルカルボニルアミノからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアルキル、（ｅ）シクロアルキル、（ｆ）ハロアルキル、（ｇ）アルコキシ、（ｈ）オキソ、（ｉ）次の一般式［４］で表される基、

【0009】

【化4】

（式中、＊は、前記と同義である。Ｒ^Ｈは、アルキル又はアリールを表す）、（ｊ）次の一般式［５］で表される基、

【0010】

【化5】

（式中、＊は、前記と同義である。Ｒ^Ｉ、Ｒ^Ｊは、同一又は異なって、Ｈ、アルキル、カルバモイル、アルキルカルボニル、又はアルキルスルホニルを表す。）、（ｋ）次の一般式［６］で表される基、

【0011】

【化6】

（式中、＊は、前記と同義である。Ｒ^Ｋは、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、（シクロアルキル）アルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、（アルコキシアルキル）アミノ、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、又は飽和環状アミノ基を表す）、及び（ｌ）ヒドロキシで置換されていてもよい飽和環状アミノ基からなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよく、次の一般式［７Ａ］若しくは［７Ｂ］で表される基とスピロ結合していてもよい。

【0012】

【化7】

（式中、＊は、前記と同義である。））、
（６）次の一般式［８］で表される基、

【0013】

【化8】

（式中、＊は、前記と同義である。Ｒ^Ｌは、（ａ）アルキル、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）アルコキシ、（ｄ）アルキル若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよい飽和環状アミノ基、又は（ｅ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアミノを表す。）、
（７）次の一般式［９］で表される基、

【0014】

【化9】

（式中、＊は、前記と同義である。Ｒ^Ｍ、Ｒ^Ｎ、Ｒ^Ｏは、同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、カルバモイル、スルファモイル、モノアルキルアミノスルホニル、若しくは、アルキルスルホニルを表すか、又はＲ^Ｍ、Ｒ^Ｎ、Ｒ^Ｏのうち２つの基が一緒になってメチレンジオキシを表す。残り１つの基はＨを表す。）、
（８）−ＯＲ^Ｐ（Ｒ^Ｐは、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、テトラヒドロフラニル、及びシクロアルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキル、又は、ヒドロキシで置換されていてもよく、１個のＯを含んでいてもよい飽和環式基を表す。）、又は
（９）シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリールを表す。
Ｒ^３は、Ｈ又はヒドロキシを表す。
Ｒ^４は、Ｈ又はアルキルを表す。
Ｒ^５は、Ｈ又はアルキルを表す。

（ＩＩ）
Ｘは、−ＣＲ^Ａを表す。
Ｒ^Ａは、次の一般式［１０］で表される基を表す。

【0015】

【化10】

（式中、＊は、前記と同義である。Ｒ^Ｂは、（ａ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアミノ、（ｂ）アルコキシ、（ｃ）ヒドロキシ、又は（ｄ）飽和環状アミノ基を表す。）
Ｒ^１は、ハロゲンを表す。
Ｒ^２は、Ｈを表す。
Ｒ^３は、Ｈ又はヒドロキシを表す。
Ｒ^４は、Ｈ又はアルキルを表す。
Ｒ^５は、Ｈ又はアルキルを表す。

【0016】

本発明化合物の中で、一般式［１］で表される化合物であって、次の［ｉ］又は［ｉｉ］のいずれかの場合である化合物、又はその医薬上許容される塩が好ましい。

［ｉ］
ＸがＣＨ又はＮ、
Ｒ^２が、
（１）次の一般式［１１］で表される基、

【0017】

【化11】

（式中、＊は、前記と同義である。Ｒ^Ｆ１、Ｒ^Ｇ１は、同一又は異なって、（ａ）Ｈ、（ｂ）ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、飽和環状アミノ基、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリール、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、テトラヒドロフラニル、及びカルバモイルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアルキル、（ｃ）アルキルカルボニル、（ｄ）アルキルスルホニル、（ｅ）カルバモイル、若しくは（ｆ）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールを表すか、又は、Ｒ^Ｆ１とＲ^Ｇ１とが隣接するＮと一緒になって、飽和環状アミノ基を表す。かかる飽和環状アミノ基は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）シアノ、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、及びアルキルカルボニルアミノからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアルキル、（ｅ）シクロアルキル、（ｆ）ハロアルキル、（ｇ）アルコキシ、（ｈ）オキソ、（ｉ）次の一般式［４］で表される基、

【0018】

【化12】

（式中、＊、Ｒ^Ｈは、前記と同義である。）、（ｊ）次の一般式［５］で表される基、

【0019】

【化13】

（式中、＊、Ｒ^Ｉ、Ｒ^Ｊは、前記と同義である。）、（ｋ）次の一般式［６］で表される基、

【0020】

【化14】

（式中、＊、Ｒ^Ｋは、前記と同義である。）、及び（ｌ）ヒドロキシで置換されていてもよい飽和環状アミノ基からなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよい。
（２）次の一般式［８］で表される基、

【0021】

【化15】

（式中、＊、Ｒ^Ｌは、前記と同義である。）、
（３）次の一般式［９］で表される基、

【0022】

【化16】

（式中、＊、Ｒ^Ｍ、Ｒ^Ｎ、Ｒ^Ｏは、前記と同義である。）、
（４）−ＯＲ^Ｐ１（式中、Ｒ^Ｐ１は、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、テトラヒドロフラニル、及びシクロアルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキルを表す。）、又は
（５）シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール。

［ｉｉ］
Ｘが、−ＣＲ^Ａ、
Ｒ^Ａが、次の一般式［１０］で表される基、

【0023】

【化17】

（式中、＊、Ｒ^Ｂは、前記と同義である。）
Ｒ^２がＨ。

【0024】

本発明化合物の中で、
ＸがＣＨであり、
Ｒ^２が、
（１）次の一般式［１１］で表される基、

【0025】

【化18】

（式中、＊、Ｒ^Ｆ１、Ｒ^Ｇ１は、前記と同義である。）、
（２）次の一般式［８］で表される基、

【0026】

【化19】

（式中、＊、Ｒ^Ｌは、前記と同義である。）、
（３）次の一般式［９］で表される基、

【0027】

【化20】

（式中、＊、Ｒ^Ｍ、Ｒ^Ｎ、Ｒ^Ｏは、前記と同義である。）、
（４）−ＯＲ^Ｐ１（式中、Ｒ^Ｐ１は、前記と同義である。）、又は
（５）シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリールである、本発明化合物又はその医薬上許容される塩がさらに好ましい。

【0028】

具体的には、次の（１）〜（２２９）の化合物又はその医薬上許容される塩が好ましい。
（１） （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−２−オン、
（２） Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−｛［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド、
（３） （Ｓ）−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル ］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（４） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（５） （Ｓ）−Ｎ^２’−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６’−（ピラジン−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’，６’−ジアミン、
（６） （Ｓ）−Ｎ^２’−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−メトキシ−Ｎ^６’−（ピラジン−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’，６’−ジアミン、
（７） （Ｓ）−２’−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６’−（ピラジン−２−イルアミノ）−３，４’−ビピリジン−６−オール、
（８） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（オキサゾール−５−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（９） （Ｓ）−６−クロロ−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１０） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１１） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１２） （Ｓ）−２−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ｝エタノール、
（１３） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１４） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１５） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１６） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−２−オン、
（１７） （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−２，６−ジオン、
（１８） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
（１９） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２０） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−モルホリノ−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２１） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝イミダゾリジン−２−オン、
（２２） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（オキサゾール−５−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２３） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２４） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２５） （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピリジン−２−オール、
（２６） （Ｓ）−５−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピリジン−２−オール、
（２７） Ｎ−（（Ｒ）−１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−３−イル）アセトアミド、
（２８） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（２９） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（３０） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（３１） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（３２） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（３３） Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−｛［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド、
（３４） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−モルホリノ−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（３５） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４−チオモルホリノピリジン−２，６−ジアミン、
（３６） （Ｓ）−３−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝プロパン−１−オール、
（３７） （Ｓ）−Ｎ−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトアミド、
（３８） （Ｓ）−６−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（３９） （Ｓ）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（４０） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−２−オン、
（４１） （Ｓ）−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（４２） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（４３） （Ｓ）−４−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（４４） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（チアゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（４５） １−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−３−オール
（４６） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（５−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
（４７） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４，５’−ビピリミジン−２，６−ジアミン、
（４８） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（２−メトキシチアゾール−５−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（４９） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（５０） （Ｓ）−５−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピコリノニトリル、
（５１） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボキサミド、（５２） （Ｓ）−５−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピコリンアミド、
（５３） ４−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−２−カルボキサミド、（５４） ６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ^２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（５５） Ｎ−（１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド、
（５６） （Ｓ）−２−（｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エタン−１−オール、
（５７） （Ｓ）−Ｎ^４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
（５８） １−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、（５９） （Ｓ）−１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−２−カルボキサミド、
（６０） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（６１） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（６２） （Ｒ）−１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン、
（６３） Ｎ^２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−Ｎ^６−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ピリミジン−２，４，６−トリアミン
（６４） （（Ｓ）−１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−２−イル）メタノール、
（６５） （（Ｒ）−１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−２−イル）メタノール、
（６６） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−オール、
（６７） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−オール、
（６８） １−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−オール、
（６９） （Ｓ）−５−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ニコチノニトリル、
（７０） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（７１） （Ｓ）−Ｎ^４−（２−アミノエチル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
（７２） （Ｓ）−Ｎ−（２−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝エチル）メタンスルホンアミド、
（７３） （Ｓ）−Ｎ−（２−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝エチル）アセトアミド、
（７４） （Ｓ）−２−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝アセトアミド、
（７５） （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、
（７６） （Ｓ）−３−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル、
（７７） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（フラン−３−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（７８） （Ｓ）− １−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸エチル、
（７９） （Ｓ）−５−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ニコチンアミド、
（８０） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸、
（８１） （Ｓ）−２−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−フェニルエタノール、
（８２） （Ｓ）−２−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−フェニルプロパン−１−オール、
（８３） （Ｒ）−２−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝−４−メチルペンタン−１−オール、
（８４） （Ｓ）−６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（８５） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
（８６） （Ｓ）−３−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、
（８７） （Ｓ）−６−（ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソール−５−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（８８） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（８９） Ｎ^２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
（９０） （Ｓ）−２−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ｝エタノール、
（９１） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−Ｎ^６−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
（９２） （Ｓ）−３−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝イソニコチンアミド、
（９３） （Ｓ）−３−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝イソニコチノニトリル、
（９４） （Ｓ）−２−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール、
（９５） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（９６） （１Ｓ，２Ｓ）−２−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ｝シクロヘキサノール、
（９７） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
（９８） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
（９９） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−Ｎ^６−［１−（ピリジン−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
（１００） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール、
（１０１） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−Ｎ^６−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
（１０２） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−Ｎ^６−（ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
（１０３） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−Ｎ^６−（ピリジン−４−イルメチル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン、
（１０４） （Ｓ）−２−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−ヒドロキシプロパンアミド、
（１０５） （３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−３，４−ジオール、
（１０６） Ｎ^２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１０７） （Ｓ）−８−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−１，３−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
（１０８） （Ｓ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１０９） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−［４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１１０） （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝ベンズアミド、
（１１１） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１１２） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１１３） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１１４） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１１５） （Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１１６） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−メチル−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１１７） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（１１８） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（フラン−３−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１１９） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１２０） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール、
（１２１） （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
（１２２） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−メトキシ−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１２３） ４−｛２−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝−１λ^６，４−チオモルホリン−１，１−ジオン、
（１２４） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝ピペリジン−４−オール、
（１２５） （Ｓ）−１−（４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノン、
（１２６） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−Ｎ^４−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２，４，６−トリアミン、
（１２７） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−Ｎ^４−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２，４，６−トリアミン、
（１２８） Ｎ^２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１２９） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチン酸メチルエステル、
（１３０） （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、
（１３１） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１３２） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４，Ｎ^６−ジ（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，４，６−トリアミン、
（１３３） （Ｓ）−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１３４） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１３５） （Ｓ）−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝メタノール、
（１３６） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチン酸、
（１３７） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１３８） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボニトリル
（１３９） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチノニトリル、
（１４０） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１４１） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１４２） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１４３） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ニコチン酸メチル、
（１４４） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１４５） （Ｓ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、（１４６） （Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１４７） （Ｓ）−Ｎ−エチル−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１４８） （Ｓ）−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝［４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
（１４９） （Ｓ）−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝（ピロリジン−１−イル）メタノン、
（１５０） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１５１） （Ｓ）−１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−２−カルボキサミド、
（１５２） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１５３） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−カルボキサミド、
（１５４） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１５５） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−メチル−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１５６） （Ｓ）−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝（モルホリノ）メタノン、
（１５７） （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１５８） （Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１５９） （Ｓ）−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（１６０） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６１） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−プロピル−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６２） （Ｓ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６３） （Ｓ）−Ｎ−シクロブチル−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６４） （Ｓ）−Ｎ−ブチル−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６５） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−イソブチル−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６６） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２，−トリフルオロエチル）イソニコチンアミド、
（１６７） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６８） （Ｓ）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６９） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド、
（１７０） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（メトキシメチル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（１７１） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−カルボキサミド、
（１７２） （Ｓ）−Ｎ−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）メタンスルホンアミド、
（１７３） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−カルボニトリル、
（１７４） ２−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ］エタノール、
（１７５） （Ｓ）−Ｎ−エチル−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−カルボキサミド、
（１７６） （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−カルボキサミド、
（１７７） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝エタノン、
（１７８） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１７９） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−３−メチルアゼチジン−３−オール、
（１８０） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−メチル−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド、
（１８１） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド、
（１８２） （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド、
（１８３） （Ｓ）−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル｝（モルホリノ）メタノン、
（１８４） （Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド、
（１８５） （Ｓ）−Ｎ−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）エタンスルホンアミド、
（１８６） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−イソプロピルアゼチジン−３−カルボキサミド、
（１８７） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール、
（１８８） （Ｓ）−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
（１８９） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド、
（１９０） （Ｓ）−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン、
（１９１） （Ｓ）−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン、
（１９２） （Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピル）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−カルボキサミド、
（１９３） （Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−カルボキサミド、
（１９４） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド、
（１９５） （Ｓ）−３−シクロプロピル−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−オール、
（１９６） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−３−イソプロピルアゼチジン−３−オール、
（１９７） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝アゼチジン−３−オール、
（１９８） （Ｓ）−３−シクロプロピル−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝アゼチジン−３−オール、
（１９９） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝−３−イソプロピルアゼチジン−３−オール、
（２００） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝−３−メチルアゼチジン−３−オール、
（２０１） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール、
（２０２） （Ｓ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（２０３） （Ｓ）−Ｎ−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝アセトアミド、
（２０４） （Ｓ）−Ｎ−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝メタンスルホンアミド、
（２０５） （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝ウレア、
（２０６） （Ｓ）−４−（３−シクロプロピル−３−メトキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（２０７） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（３−イソプロピル−３−メトキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（２０８） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（２０９） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^６−（５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（２１０） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（２１１） （Ｓ）−Ｎ−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝プロピオンアミド、
（２１２） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（２１３） （Ｓ）−４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（２１４） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（２１５） （Ｓ）−６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２１６） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２１７） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２１８） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（３−モルホリノアゼチジン−１−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２１９） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２２０） （Ｓ）−（１−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−オール、
（２２１） ４−｛２−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−１λ^６，４−チオモルホリン−１，１−ジオン、
（２２２） （Ｓ）−１−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）ウレア、
（２２３） （Ｓ）−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）メタノール、
（２２４） （Ｓ）−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル、
（２２５） （Ｓ）−６−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（２２６） （Ｓ）−Ｎ−［（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）メチル］エタンスルホンアミド、
（２２７） （Ｓ）−Ｎ−［（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）メチル］アセトアミド、
（２２８） （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［３−モルホリノアゼチジン−１−イル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、
（２２９） （Ｓ）−１−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−オール。

【0029】

以下に本明細書における各用語を詳述する。
「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。
「アルキル」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜８のアルキル、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチルを挙げることができる。なかでも、炭素数１〜６のアルキルが好ましく、炭素数１〜３のアルキルがより好ましい。
「アルキルスルホニル」、「アルキルカルボニルアミノ」、「ヒドロキシアルキル」、「（シクロアルキル）アルキル」、「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノ」、「（ヒドロキシアルキル）アミノ」、「（アルコキシアルキル）アミノ」、「ジアルキルアミノ」、「ジアルキルアミノアルキル」「（シクロアルキル）アルキルアミノ」、「アルキルカルボニル」、「アルキルカルボニルアミノ」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホニルアミノ」、「モノアルキルアミノスルホニル」のアルキル部分としては、上記の「アルキル」と同様のものを挙げることができる。
「ハロアルキル」としては、例えば、１個又はそれ以上のハロゲン原子が置換可能な任意の位置で置換された直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜８のアルキルを挙げることができる。「ハロアルキル」のアルキル部分、ハロゲン部分としては、それぞれ上記の「アルキル」、「ハロゲン」と同様のものを挙げることができる。
「シクロアルキル」としては、例えば、炭素数３〜８のシクロアルキル、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘブチル、シクロオクチル等が挙げられる。
「（シクロアルキル）アルキル」、「シクロアルキルアミノ」、「（シクロアルキル）アルキルアミノ」のシクロアルキル部分としては、上記の「シクロアルキル」と同様のものを挙げることができる。
「アルコキシ」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜８のアルコキシ、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシを挙げることができる。
「アルコキシアルキル」、「（アルコキシアルキル）アミノ」のアルコキシ部分としては、上記の「アルコキシ」と同様のものを挙げることができる。
「アリール」としては、炭素数６〜１０のアリール、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルを挙げることができる。なかでもフェニルが好ましい。
「アラルキル」としては、例えば、炭素数６〜１０のアリールが置換可能な任意の位置で置換された直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜８のアルキル、例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、１−フェニルエチル，２−フェニルエチル）、フェニルプロピル（１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）が挙げることができる。
「飽和環状アミノ基」としては、例えば、環構成原子として、Ｏ又はＳを１個有していてもよい、Ｎを１個又は２個有する４員〜７員の飽和環状アミノ基、具体的には、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−イミダゾリジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、１−テトラヒドロピリミジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ホモピペラジニルを挙げることができる。
「１個のＮを含む飽和複素環式基」としては、例えば、環構成原子として、Ｎを１個有する５員又は６員の飽和複素環式基、具体的には、例えば、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニルを挙げることができる。
「１個のＯを含んでいてもよい飽和環式基」としては、例えば、環構成原子として、Ｏを１個有していてもよい５員又は６員の飽和環式基、具体的には、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルを挙げることができる。
「ヘテロアリール」としては、例えば、環構成原子として、Ｎ、Ｏ、Ｓを１個ないし４個有する５員若しくは６員のもの、具体的には、例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）を挙げることができる。
「テトラヒドロフラニル」としては、例えば、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニルを挙げることができる。
「テトラヒドロピラニル」としては、例えば、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニルを挙げることができる。
「悪性リンパ腫」としては、ＪＡＫ２が関与するリンパ腫であれば特に限定されるものではなく、例えば、再発難治性のものを含む、ホジキンリンパ、及び、非ホジキンリンパ腫を挙げることができる。
「非ホジキンリンパ腫」としては、例えば、Ｂ細胞性リンパ腫又はＮＫ／Ｔ細胞性リンパ腫を挙げることができる。
「ホジキンリンパ腫」としては、例えば、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、古典的ホジキンリンパ腫を挙げることができる。
「Ｂ細胞性リンパ腫」としては、例えば、前駆Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫／慢性リンパ性白血病、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外性濾胞辺縁帯リンパ腫、脾濾胞辺縁帯リンパ腫、節性辺縁帯リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫を挙げることができる。
「ＮＫ／Ｔ細胞性リンパ腫」としては、例えば、前駆Ｔ細胞性リンパ芽球性白血病／リンパ腫、Ｔ細胞性前リンパ球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病、急速進行性ＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、原発性皮膚ＣＤ３０陽性Ｔ細胞増殖性疾患、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫・鼻型、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫・非特異型、未分化大細胞リンパ腫を挙げることができる。
「続発性骨髄線維症」としては、例えば、真性多血症から続発した続発性骨髄線維症、本態性血小板血症から続発した続発性骨髄線維症を挙げることができる。
「続発性急性骨髄性白血病」としては、例えば、真性多血症から続発した続発性急性骨髄性白血病、本態性血小板血症から続発した続発性急性骨髄性白血病、及び、骨髄線維症から続発した続発性急性骨髄性白血病を挙げることができる。

【発明を実施するための形態】

【0030】

本発明化合物は、公知化合物又は容易に合成可能な中間体から、例えば下記の方法に従って製造することができる。本発明化合物の製造において、原料が反応に影響を及ぼす置換基を有する場合には、原料をあらかじめ公知の方法により適当な保護基で保護した後に反応を行うのが一般的である。保護基は、反応後に、公知の方法により脱離することができる。

【0031】

製法１ Ｒ^２がハロゲンの場合

【0032】

【化21】

（Ｒ^１、Ｒ^５は、前記と同義である。Ｘ^１は、ＣＨ又はＮを表す。Ｈａｌ^１、Ｈａｌ^２は、同一又は異なって、ハロゲンを表す。）
本反応は、化合物［１２］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、それ故、縮合反応としてそれ自体公知の方法によって行うことができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応は塩基の存在下、２０℃〜２００℃の範囲内で行う。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１〜０．１モルの範囲内が適当である。使用しうるパラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、トリｔ−ブチルホスフィンを挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウムｔ−ブトキシド、リン酸三カリウム、炭酸セシウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分〜２４時間の範囲内が適当である。

原料化合物である化合物［１２］は、公知の方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４，２００４，４２４９−４２５２、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，６，２００４，３６７１−３６７４など）に準じて製造することができる。

【0033】

製法２ Ｒ^２が−ＯＲ^Ｐの場合（式中、Ｒ^Ｐは、前記と同義である。）

【0034】

製法２−１

【0035】

【化22】

（Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｈａｌ^２は、前記と同義である。Ｒ^Ｐは、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、テトラヒドロフラニル、及びシクロアルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキル、又は、ヒドロキシで置換されていてもよく、１個のＯを含んでいてもよい飽和環式基を表す。）

本反応は、化合物［１ａ］とアルコール化合物［１４］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応により行われる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。本反応は塩基の存在下、２０℃〜２００℃の範囲内で行うことができる。パラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１〜０．１モルの範囲内が適当である。使用しうるパラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテルを挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウムｔ−ブトキシド、リン酸三カリウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分〜２４時間の範囲内が適当である。

【0036】

製法２−２

【0037】

【化23】

（Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^Ｐ、Ｈａｌ^１は、前記と同義である。）
本反応は、化合物［１５］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記製法１と同様の方法によって行うことができる。

【0038】

原料化合物である化合物［１５］は、例えば、次の方法に従って製造することができる。

【0039】

【化24】

（Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^Ｐ、Ｈａｌ^１、Ｈａｌ^２は、前記と同義である。）

工程１
化合物［１８］は、化合物［１６］とアルコール化合物［１７］とを適当な溶媒中、塩基の存在下、−２０℃〜１００℃の範囲内で反応させることにより製造することができる。使用しうる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム等を挙げることができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常３０分から２４時間が適当である。

工程２
本反応は、化合物［１８］と化合物［１９］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、それ故、縮合反応としてそれ自体公知の方法によって行うことができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。本反応は、塩基の存在下、２０℃〜２００℃の範囲内で反応を行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１〜０．１モルの範囲内が適当である。使用しうるパラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、トリｔ−ブチルホスフィンを挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウムｔ−ブトキシド、リン酸三カリウム、炭酸セシウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分〜２４時間の範囲内が適当である。

【0040】

製法３ Ｒ^２が次の一般式［９］で表される基、

【0041】

【化25】

（式中、Ｒ^Ｍ、Ｒ^Ｎ、Ｒ^Ｏ、＊は、前記と同義である。）、又は、
シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール（但し、結合手がＣから出ているものに限る。）の場合

【0042】

製法３−１

【0043】

【化26】

（Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｈａｌ^２は、前記と同義である。Ｒ^６、Ｒ^７は、いずれもヒドロキシを表すか、Ｒ^６とＲ^７が一緒になって、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_３−Ｏ−、又は、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２−Ｏ−を表す。
Ｒ^８は、次の一般式［９］で表される基、

【0044】

【化27】

（式中、Ｒ^Ｍ、Ｒ^Ｎ、Ｒ^Ｏ、＊は、前記と同義である。）、又は、
シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール（但し、結合手がＣから出ているものに限る。）を表す。）

本反応は、化合物［１ａ］と有機ホウ素化合物［２０］とを用いたクロスカップリング反応であり、それ自体公知の方法によって行うことができる。本反応は、例えばパラジウム触媒と塩基の存在下、適当な溶媒中、２０〜２００℃で行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１〜０．１モルの範囲内が適当である。使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。また、使用しうる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間の範囲内が適当である。

【0045】

製法３−２

【0046】

【化28】

（Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^８、Ｈａｌ^１は、前記と同義である。）

本反応は、化合物［２１］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、それ自体公知の方法によって行われる。使用しうる溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。本反応は塩基の存在下、２０℃〜２００℃の範囲内で反応を行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１〜０．１モルの範囲内が適当である。使用しうるパラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、トリｔ−ブチルホスフィンを挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウムｔ−ブトキシド、リン酸三カリウム、炭酸セシウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分〜２４時間の範囲内が適当である。

【0047】

原料化合物である化合物［２１］は、例えば次の３つの方法に従って製造することができる。

【0048】

方法Ａ

【0049】

【化29】

（Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｈａｌ^１、Ｈａｌ^２は、前記と同義である。Ｈａｌ^３は、ハロゲンを表す。）

工程１
本反応は、化合物［２２］と有機ホウ素化合物［２０］とを用いたクロスカップリング反応であり、それ自体公知の方法によって行うことができる。本反応は、例えばパラジウム触媒と塩基の存在下、適当な溶媒中、２０〜２００℃の範囲内で行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１〜０．１モルの範囲内が適当である。使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間の範囲内が適当である。
工程２
本反応は、化合物［２３］と化合物［１９］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、それ故、縮合反応としてそれ自体公知の方法によって行うことができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。本反応は、塩基の存在下、２０℃〜２００℃の範囲内で反応を行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１〜０．１モルの範囲内が適当である。使用しうるパラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、トリｔ−ブチルホスフィンを挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウムｔ−ブトキシド、リン酸三カリウム、炭酸セシウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分〜２４時間の範囲内が適当である。

【0050】

方法Ｂ

【0051】

【化30】

（Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^８、Ｈａｌ^１、Ｈａｌ^２は、前記と同義である。Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１は、同一又は異なって、アルキルを表す。）

本反応は、化合物［１２］と有機スズ化合物［２４］とを用いたクロスカップリング反応で、それ自体公知の方法によって行うことができる。本反応は、例えばパラジウム触媒存在下、適当な溶媒中、２０〜２００℃で行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体、酢酸パラジウムを挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１〜０．１モルの範囲内が適当である。使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。また酸化銅や酸化銀のような添加剤を加えることも出来る。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１〜２４時間の範囲内が適当である。

【0052】

方法Ｃ

【0053】

【化31】

（Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｈａｌ^１、Ｈａｌ^２は、前記と同義である。）

本反応は、化合物［１２］と有機ホウ素化合物［２０］とを用いたクロスカップリング反応であり、それ自体公知の方法によって行うことができる。本反応は、例えばパラジウム触媒と塩基の存在下、適当な溶媒中、２０〜２００℃の範囲内で行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１〜０．１モルの範囲内が適当である。使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間の範囲内が適当である。

【0054】

製法４ Ｒ^２が次の一般式［３］で表される基

【0055】

【化32】

（式中、Ｒ^Ｆ、Ｒ^Ｇは、前記と同義である。）の場合

【0056】

製法４−１

【0057】

【化33】

（Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｈａｌ^２は、前記と同義である。Ｒ^１２は、次の一般式［３］で表される基を表す。

【0058】

【化34】

（式中、Ｒ^Ｆ、Ｒ^Ｇは、前記と同義である。））

本反応は、化合物［１ａ］と化合物［２５］とを用いたクロスカップリング反応であり、それ自体公知の方法によって行うことができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。本反応は、例えばパラジウム触媒と塩基の存在下、適当な溶媒中、２０〜２００℃の範囲内で行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１〜０．１モルの範囲内が適当である。使用しうるパラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、トリｔ−ブチルホスフィンを挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウムｔ−ブトキシド、リン酸三カリウム、炭酸セシウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間の範囲内が適当である。

【0059】

製法４−２

【0060】

【化35】

（Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^１２、Ｈａｌ^１は、前記と同義である。）

本反応は、化合物［２６］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、それ自体公知の方法によって行うことができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。本反応は塩基の存在下、２０℃〜２００℃の範囲内で反応を行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１〜０．１モルの範囲内が適当である。使用しうるパラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、トリｔ−ブチルホスフィンを挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウムｔ−ブトキシド、リン酸三カリウム、炭酸セシウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分〜２４時間の範囲内が適当である。

【0061】

原料化合物である化合物［２６］は、例えば、次の２つの方法に従って製造することができる。

【0062】

【化36】

（Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^１２、Ｈａｌ^１、Ｈａｌ^２は、前記と同義である。）

【0063】

方法ａ
化合物［２６］は、化合物［１２］と化合物［２５］とを適当な溶媒中、塩基の存在下、２０℃〜２００℃の範囲内で反応させることにより製造することができる。使用しうる塩基は、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムを挙げることができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、１−ブタノール、２−メトキシエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１〜２４時間の範囲内が適当である。

【0064】

方法ｂ
化合物［２６］は、化合物［１２］と化合物［２５］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、それ自体公知の方法によって行うことができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。本反応は塩基の存在下、２０℃〜２００℃の範囲内で反応を行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１〜０．１モルの範囲内が適当である。使用しうるパラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、トリｔ−ブチルホスフィンを挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウムｔ−ブトキシド、リン酸三カリウム、炭酸セシウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分〜２４時間の範囲内が適当である。

【0065】

製法５ Ｒ^２がシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール（但し、結合手がＮから出ているものに限る。）の場合

【0066】

【化37】

（Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｈａｌ^１は、前記と同義である。Ｒ^１３は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール（但し、結合手がＮから出ているものに限る。）を表す。）

本反応は、化合物［２７］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記製法４−２と同様の方法により行うことができる。

【0067】

原料化合物である化合物［２７］は、次の方法に従って製造することができる。

【0068】

【化38】

（Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^１３、Ｈａｌ^１、Ｈａｌ^２は、前記と同義である。）
本反応は、化合物［１２］と化合物［２８］とを用いたクロスカップリング反応であり、それ自体公知の方法によって行うことができる。本反応は、例えば、銅触媒の存在又は非存在下に、適当な溶媒中、２０〜２００℃の範囲内で行うことができる。使用しうる銅触媒としては、例えば、ヨウ化銅、酢酸銅などを挙げることができる。使用しうる銅触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．０１〜０．２モルの範囲内が適当である。また、銅の配位子として、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン、１，１０−フェナントロリンなどを挙げることができる。使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、リン酸三カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間の範囲内が適当である。

【0069】

製法６ Ｒ^２がアルコキシカルボニルの場合

【0070】

【化39】

（Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｈａｌ^１は、前記と同義である。Ｒ^１４は、アルキルを表す。）
本反応は、化合物［２９］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記製法４−２と同様の方法により行うことができる。

【0071】

原料化合物である化合物［２９］は、次の方法に従って製造することができる。

【0072】

【化40】

（Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^１４、Ｈａｌ^１、Ｈａｌ^３は、前記と同義である。）
本反応は、化合物［３０］と化合物［１９］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記原料化合物である化合物［１５］の製法の工程２と同様の方法により行うことができる。

【0073】

製法７ Ｒ^２がヒドロキシカルボニルの場合

【0074】

【化41】

（Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^１４は、前記と同義である。）
本反応は、化合物［１ｆ］の加水分解反応であって、それ自体公知の方法によって行うことができる。通常、酸又は塩基存在下において、化合物［１ｆ］を加水分解することにより化合物［１ｇ］を製造することができる。本反応に使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸のような無機酸、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基を挙げることができる。本反応に使用しうる反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、０℃〜１００℃で行われ、反応時間は通常３０分〜２４時間である。

【0075】

製法８ Ｒ^２が（ａ）アルキル若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよい飽和環状アミノ基、又は、（ｂ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基を置換されていてもよいアミノカルボニルの場合

【0076】

【化42】

（Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^５は、前記と同義である。Ｒ^１５、Ｒ^１６は、同一又は異なって、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、若しくは、ヒドロキシアルキルを表すか、又は隣接するＮと一緒になって、飽和環状アミノ基を表す。かかる飽和環状アミノ基は、アルキル又はアルキルスルホニルで置換されていてもよい。）

本反応は、化合物［１ｇ］と化合物［３１］との縮合反応であって、縮合反応としてそれ自体公知の方法によって行うことができる。化合物［１ｇ］で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体と、化合物［３１］を反応させることにより、化合物［１ｈ］を合成することができる。化合物［１ｇ］の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸ブロミド）、混合酸無水物、イミダゾリド、活性アミド等、アミド縮合形成反応に通常用いられるものを挙げることができる。化合物［１ｇ］を用いる場合には、塩基の存在又は非存在下において、縮合剤を使用して、−２０〜１００℃で反応を行うことができる。本反応に使用しうる縮合剤としては、例えば、１，１’−オキサリルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートを挙げることができる。本反応に使用しうる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンの有機塩基を挙げることができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオンニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。また、必要に応じて、添加剤を使用することができる。使用しうる添加剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分〜２４時間の範囲内が適当である。化合物［３１］及び縮合剤の使用量としては、例えば、化合物［１ｇ］１モルに対して１倍モル〜３倍モルの範囲内が適当である。

【0077】

製法９ Ｒ^２がＨ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルで置換されていてもよい１個のＮを含む飽和複素環式基、又は、ヒドロキシ若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキルである場合

【0078】

【化43】

（Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｈａｌ^１は、前記と同義である。Ｒ^１７は、Ｈ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルで置換されていてもよい１個のＮを含む飽和複素環式基、又は、ヒドロキシ若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキルを表す）
本反応は、化合物［３２］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記製法１と同様の方法によって行うことができる。

【0079】

製法１０ Ｒ^２がシアノである場合

【0080】

【化44】

（Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｈａｌ^２は、前記と同義である。）

本反応は、化合物［１ａ］のシアノ化反応であって、それ自体公知の方法によって行うことができる。本反応は、例えばパラジウム触媒の存在又は非存在下に、適当な溶媒中、シアノ化合物と２０〜２００℃の範囲内で、必要であればマイクロウエーブを用いて行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１〜０．１モルの範囲内が適当である。必要であればパラジウムのリガンドとして、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルなどを用いることができる。使用しうるシアノ化合物としては、シアン化銅（Ｉ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）、シアン化カリウム、シアン化ナトリウムを挙げることができる。使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間の範囲内が適当である。

【0081】

製法１１ Ｘが−ＣＲ^Ａであって、Ｒ^Ａがアルコキシカルボニルの場合

【0082】

【化45】

（Ｒ^１、Ｒ^５、Ｈａｌ^１は、前記と同義である。Ｒ^１８は、アルキルを表す。）
本反応は、化合物［３３］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記製法４−２と同様の方法により行うことができる。

【0083】

原料化合物である化合物［３３］は、次の方法に従って製造することができる。

【0084】

【化46】

（Ｒ^１、Ｒ^１８、Ｈａｌ^１、Ｈａｌ^３は、前記と同義である。）

本反応は、化合物［３４］と化合物［１９］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記製法３−２、方法Ａの工程２と同様の方法により行うことができる。

【0085】

製法１２ Ｘが−ＣＲ^Ａであって、Ｒ^Ａがヒドロキシカルボニルの場合

【0086】

【化47】

（Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^１８は、前記と同義である。）
本反応は、化合物［１ｋ］の加水分解反応であり、前記製法７と同様の方法によって行うことができる。

【0087】

製法１３ Ｘが−ＣＲ^Ａであって、Ｒ^Ａが次の一般式［３５］で表される基の場合

【0088】

【化48】

（式中、＊は前記と同義である。Ｒ^１９、Ｒ^２０は、同一又は異なって、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、若しくは、アルコキシアルキルを表すか、又は、隣接するＮと一緒になって、飽和環状アミノ基を表す。）

【0089】

【化49】

（Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^１９、Ｒ^２０は、前記と同義である。）
本反応は、化合物［１ｊ］と化合物［３６］との縮合反応であって、前記製法８と同様の方法によって行うことができる。

【0090】

製法１４ Ｒ^４がアルキルの場合

【0091】

【化50】

（Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｈａｌ^１は、前記と同義である。Ｒ^２１は、アルキルを表す。）
本反応は、化合物［３７］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記製法４−２と同様の方法により行うことができる。

【0092】

原料化合物である化合物［３７］は、次の方法に従って製造することができる。

【0093】

【化51】

（Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^２１、Ｈａｌ^１は、前記と同義である。Ｈａｌ^４はハロゲンを表す。）

本工程は、化合物［３８］と化合物［３９］を適当な溶媒中、塩基の存在下、２０℃〜２００℃で、必要であればマイクロウエーブを用いて、反応させることにより製造することができる。使用しうる塩基は、例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウムなどを挙げることができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１０分〜２４時間の範囲内が適当である。

【0094】

製法１５ Ｒ^３がヒドロキシである場合

【0095】

【化52】

（Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｈａｌ^１は、前記と同義である。）
本反応は、化合物［４０］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記製法１と同様の方法によって行うことができる。本反応に使用しうる塩基としては、ナトリウムｔ−ブトキシドが適当である。

【0096】

原料化合物である化合物［４０］は、次の方法に従って製造することができる。

【0097】

【化53】

（Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｈａｌ^１、Ｈａｌ^３は、前記と同義である。）

工程１
化合物［４２］は、公知の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５，２０００，９０５９−９０６８など）に準じて製造することができる。

工程２
本工程は、化合物［４２］と化合物［４３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、例えば、前記製法１と同様の方法によって行うことができる。

【0098】

本発明化合物は、そのまま医薬として用いることができるが、公知の方法により医薬上許容される塩の形にして用いることもできる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩などを挙げることができる。
例えば、本発明化合物の塩酸塩は、本発明化合物を塩化水素のアルコール溶液、酢酸エチル溶液又はジエチルエーテル溶液に溶解することにより得ることができる。

【0099】

本発明化合物の中には、不斉炭素を有するものも存在するが、各光学異性体及びそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。光学異性体は、例えば、上記のようにして得られたラセミ体から、その塩基性を利用して光学活性な酸（酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、１０−カンファースルホン酸等）を用いて公知の方法により光学分割するか、予め調製した光学活性な化合物を原料に用いて製造することができる。その他、キラルカラムを用いた光学分割や不斉合成により製造することもできる。
また、本発明化合物に幾何異性体や互変異性体が存在する場合は、いずれか一方の異性体のみならず、それらの混合物も本発明化合物に含まれる。

【0100】

本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、後記の試験例に示すように、高いＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害活性を有しており、医薬として有用である。本発明化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、ＪＡＫ２チロシンキナーゼが関与する悪性リンパ腫の治療剤又は予防剤として用いることができる。

【0101】

本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、後記の試験例に示すように、高いＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害活性を有しており、医薬として有用である。本発明化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、ＪＡＫ２チロシンキナーゼが関与する続発性骨髄線維症、又は、続発性急性骨髄性白血病の治療剤又は予防剤として用いることができる。

【0102】

本発明化合物又はその医薬上許容される塩を医薬として投与する場合、本発明化合物又はその医薬上許容される塩をそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、０．００１％〜９９．５％、好ましくは０．１％〜９０％含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与される。
担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。本発明に係る医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。医薬組成物は、組織内投与、経口投与、静脈内投与、局所投与（経皮投与、点眼等）又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。
医薬としての用量は、年齢、体重、疾病の種類、程度等の患者の状態、投与経路を考慮した上で調製することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明化合物又はその医薬上許容される塩の有効成分量として、経口投与の場合、１日あたり、０．１ｍｇ〜５ｇ／成人の範囲、好ましくは、１ｍｇ〜５００ｍｇ／成人の範囲が適当である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。通常、１日１回又は数回に分けて投与するか又は１〜２４時間かけて静脈内に連続投与することができる。

【実施例】

【0103】

以下に参考例、実施例、試験例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。

参考例１ （Ｓ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミン
２，４，６−トリクロロピリミジン２．４ｇをテトラヒドロフラン２４ｍｌに溶解し、室温にてトリエチルアミン２．０ｍｌを加え、続いて（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン２．０ｇのテトラヒドロフラン溶液１２ｍｌを滴下した後、室温にて９．５時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を１．７７ｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋

参考例２ （Ｓ）−４−クロロ−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン

工程１ （Ｓ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリジン−２−アミン
２，４，６−トリクロロピリジン７．２ｇ及び（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン２．７４ｇを１−ブタノール２５ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３．７ｍｌを加え、１２０℃で４２時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２．５７ｇを黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８５（Ｍ＋Ｈ）^＋
工程２ （Ｓ）−４−クロロ−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリジン−２−アミン７３４ｍｇ、２−アミノピラジン３４３ｍｇ、リン酸三カリウム１．３９ｇ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９、９’−ジメチルキサンテン１９０ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム１７０ｍｇに、１，４−ジオキサン １７ｍｌを加え、脱気、アルゴン置換して、１００℃で１９時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６５４ｍｇを茶色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0104】

実施例１ （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−２−オン
工程１ （Ｓ）−４−｛６−クロロ−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−２−オン
（Ｓ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミン１５０ｍｇ及びピペラジン−２−オン５８ｍｇを１−ブタノール１．５ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを１８３μｌ加え、６０℃で２０時間撹拌した。室温まで放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、標記化合物１９６ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程２ （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−２−オン
脱気したトルエン６ｍｌに、（Ｓ）−４−｛６−クロロ−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−２−オン１９６ｍｇ、２−アミノピラジン５５ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル５０ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド１０１ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム２７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１９６ｍｇを淡茶色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２ Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−｛［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド 塩酸塩
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドを用いて、Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−｛［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミドを製造した。これをメタノールに溶解し、１Ｎ塩酸を等量加えた後、溶媒を留去して、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３ （Ｓ）−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル ］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル ）ピリミジン−２，４−ジアミン 塩酸塩
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩を用いて、（Ｓ）−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを製造した。これをメタノールに溶解し、１Ｎ塩酸を等量加えた後、溶媒を留去して、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン 塩酸塩
工程１ ２，６−ジクロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
脱気した１，４−ジオキサン７．５ｍｌと水２．５ｍｌの混合溶液に、２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン５００ｍｇ、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール３７９ｍｇ、炭酸カリウム７５３ｍｇ及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体７４ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２５７ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２８（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程２ （Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
脱気したトルエン６ｍｌに、工程１で得られた２，６−ジクロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン２５７ｍｇ、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン１６４ｍｇ、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル６６ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド２７１ｍｇ及び酢酸パラジウム２５ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、８５℃で２時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２４０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３１（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程３ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン 塩酸塩
脱気したトルエン６ｍｌに、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン２３５ｍｇ、２−アミノピラジン７４ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル６８ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド９５ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム３７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン２０４ｍｇを淡黄色粉末として得た。これをエタノールに溶解し、１Ｎ塩酸を等量加えた後、溶媒を留去して、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５ （Ｓ）−Ｎ^２’−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６’−（ピラジン−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’，６’−ジアミン 塩酸塩
実施例４と同様の方法により、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、３−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピリジンを用い、（Ｓ）−Ｎ^２’−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６’−（ピラジン−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’，６’−ジアミンを製造した。これをエタノールに溶解し、１Ｎ塩酸を等量加えた後、溶媒を留去して、標記化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８７（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0105】

実施例６ （Ｓ）−Ｎ^２’−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−メトキシ−Ｎ^６’−（ピラジン−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’，６’−ジアミン
実施例４と同様の方法により、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例７ （Ｓ）−２’−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６’−（ピラジン−２−イルアミノ）−３，４’−ビピリジン−６−オール 塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ^２’−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−メトキシ−Ｎ^６’−（ピラジン−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’，６’−ジアミン１０８ｍｇをアセトニトリル３ｍｌに溶解させ、ヨウ化ナトリウム１１６ｍｇ及びトリメチルシリルクロライド９９μｌ加え、アルゴン雰囲気下、７０℃で３．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル及び水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて、ｐＨ９にした。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−２’−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６’−（ピラジン−２−イルアミノ）−３，４’−ビピリジン−６−オール７８ｍｇを淡黄色粉末として得た。これをメタノールに溶解し、１Ｎ塩酸を等量加えた後、溶媒を留去して、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例８ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（オキサゾール−５−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
工程１ ５−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）オキサゾール
２，６−ジクロロイソニコチンアルデヒド（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，１５６７−１５６８に記載の方法に準じて合成）５２８ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解させ、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド５８６ｍｇ及び炭酸カリウム４１５ｍｇ加え、５０℃にて３０分間攪拌した。反応液を濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、目的物を白色粉末として６３０ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１５（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程２ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（オキサゾール−５−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
脱気したトルエン３０ｍｌに、工程１で得られた５−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）オキサゾール６３０ｍｇ、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン４０８ｍｇ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル１８２ｍｇ、炭酸セシウム１．９ｇ及び酢酸パラジウム６６ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１．５時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン６００ｍｇを淡黄色粉末として得た。これに脱気したトルエン１０ｍｌを加え、続いて２−アミノピラジン１８０ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル１８０ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド２５４ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム９８ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３９０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例９ （Ｓ）−６−クロロ−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミン１．３７ｇ（参考例１）、２−アミノピラジン４６０ｍｇ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９、９’−ジメチルキサンテン２７７ｍｇ、リン酸三カリウム２．０４ｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム２４８ｍｇに１，４−ジオキサン３０ｍｌを加え、脱気、アルゴン置換して、１００℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物９６０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１０ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン 塩酸塩
脱気した１，４−ジオキサン３ｍｌと水１．２ｍｌに、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン１００ｍｇ、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸１４５ｍｇ、炭酸ナトリウム１２３ｍｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン１２４ｍｇを白色粉末として得た。これをメタノールに溶解し、１Ｎ塩酸を等量加えた後、溶媒を留去して、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0106】

実施例１１ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン 塩酸塩
実施例１０と同様の方法により、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミン酸ｔ−ブチルを用いて、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋
実施例１２ （Ｓ）−２−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ｝エタノール 塩酸塩
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン１５０ｍｇ、リン酸三カリウム１８７ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル８４ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム４６ｍｇに、エチレングリコール３ｍｌと１，４−ジオキサン１．５ｍｌ加え、脱気、アルゴン置換して、１００℃で１３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−２−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ｝エタノール６２ｍｇを淡茶色粉末として得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物５２ｍｇを黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１３ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１ （Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
脱気したトルエン１５ｍｌ、エタノール７ｍｌ及び水１０ｍｌの混合溶媒に、（Ｓ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミン５００ｍｇ（参考例１）、３−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピリジン３１４ｍｇ、炭酸ナトリウム９２７ｍｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２０２ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１１０℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２１８ｍｇを白色粉末として得た。

工程２ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン１００ｍｇ、２−アミノピラジン３５ｍｇ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン１８ｍｇ、リン酸三カリウム１２９ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム１６ｍｇに１，４−ジオキサン２ｍｌを加え、脱気、アルゴン置換して、１００℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５４ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８８（Ｍ＋Ｈ）^＋
比旋光度［α］_Ｄ^２０＝−２９．６０°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例１４ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１ （Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
脱気したトルエンに、（Ｓ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミン２００ｍｇ（参考例１）、２−（トリブチルスタニル）ピリジン０．２２ｍｌ、酸化銅５５ｍｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８１ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１１０℃で４時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６３ｍｇを無色油状物として得た。

工程２ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン６２ｍｇ、２−アミノピラジン２２ｍｇ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン２２ｍｇ、リン酸三カリウム８０ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム２０ｍｇに１，４−ジオキサン２ｍｌを加え、脱気、アルゴン置換して、１００℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２５ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８８（Ｍ＋Ｈ）^＋
比旋光度［α］_Ｄ^２０＝−６１．２０°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例１５ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１４と同様の方法により、２−（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりに、４−（トリブチルスタニル）ピリジンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８８（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0107】

実施例１６ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−２−オン
工程１ （Ｓ）−１−｛６−クロロ−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−２−オン
脱気した１，４−ジオキサン３ｍｌに、（Ｓ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミン１００ｍｇ（参考例１）、２−ピロリドン３３ｍｇ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン２０ｍｇ、リン酸三カリウム１４９ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム１９ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間攪拌した。不溶物を濾別した後、減圧下、溶媒を留去させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１０６ｍｇを黄色油状物として得た。

工程２ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−２−オン
脱気した１，４−ジオキサン３ｍｌに、（Ｓ）−１−｛６−クロロ−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−２−オン１０４ｍｇ、２−アミノピラジン３３ｍｇ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン１８ｍｇ、リン酸三カリウム１３２ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム１７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１１時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物７４ｍｇを淡褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋
比旋光度［α］_Ｄ^２０＝−１９．６０°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例１７ （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−２，６−ジオン
工程１ （Ｓ）−４−｛６−クロロ−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−２，６−ジオン
（Ｓ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミン１８２ｍｇ（参考例１）及びピペラジン−２，６−ジオン８０ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを１２２μｌ加え、８０℃で３２時間撹拌した。室温まで放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、標記化合物１３６ｍｇを白色粉末として得た。

工程２ （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−２，６−ジオン
脱気した１，４−ジオキサン２．５ｍｌに、（Ｓ）−４−｛６−クロロ−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−２，６−ジオン１１９ｍｇ、２−アミノピラジン３４ｍｇ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン１９ｍｇ、リン酸三カリウム１３９ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム１７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間攪拌した。、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２６ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１８ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１６と同様の方法により、２−ピロリドンの代わりに、テトラヒドロ−２−ピリミジノンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１９ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、ピロリジンを用い、標記化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２０ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−モルホリノ−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、モルホリンを用い、標記化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋Ｈ）^＋
比旋光度［α］_Ｄ^２０＝−２５．１９°（ｃ＝０．５，メタノール）

【0108】

実施例２１ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝イミダゾリジン−２−オン 塩酸塩
脱気した１，４−ジオキサン５ｍｌに、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例９）１５０ｍｇ、２−イミダゾリジノン２２４ｍｇ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン２６ｍｇ、リン酸三カリウム１８５ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム２３ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間攪拌した。、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、（Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝イミダゾリジン−２−オン８０ｍｇを白色粉末として得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物５６ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_１９Ｈ_１９ＦＮ_８Ｏ・ＨＣｌ＋０．５Ｈ_２Ｏ＋０．１Ｃ_２Ｈ_５ＯＨとして）
計算値（％） Ｃ：５１．８８ Ｈ：４．９０ Ｎ：２５．２１
実測値（％） Ｃ：５１．７１ Ｈ：４．７７ Ｎ：２４．８７

実施例２２ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（オキサゾール−５−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン 塩酸塩
工程１ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−［２−（トリイソプロピルシリル）オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン１５０ｍｇ（実施例９）、５−（トリブチルスタニル）−２−（トリイソプロピルシリル）オキサゾール２４６ｍｇ（ＷＯ２００７／１７０９６に準じて合成）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２５ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２．５時間攪拌した。５−（トリブチルスタニル）−２−（トリイソプロピルシリル）オキサゾール２４６ｍｇを追加して、さらに４時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出操作を行った。水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−［２−（トリイソプロピルシリル）オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン１５３ｍｇを淡橙色油状物として得た。

工程２ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（オキサゾール−５−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−［２−（トリイソプロピルシリル）オキサゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン１２２ｍｇをテトラヒドロフラン１．２ｍｌに溶解させ、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド．テトラヒドロフラン溶液０．５ｍｌを加えた。室温で２０分撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈した。水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（オキサゾール−５−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン６０ｍｇを白色粉末として得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物４５ｍｇを淡橙色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_１９Ｈ_１６ＦＮ_７Ｏ・ＨＣｌとして）
計算値（％） Ｃ：５５．１４ Ｈ：４．１４ Ｎ：２３．６９
実測値（％） Ｃ：５４．９４ Ｈ：３．９２ Ｎ：２３．８１

実施例２３ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン 塩酸塩
実施例１０と同様の方法により、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を用いて、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２２Ｈ_２０ＦＮ_７Ｏ・ＨＣｌとして）
計算値（％） Ｃ：５８．２１ Ｈ：４．６６ Ｎ：２１．６０
実測値（％） Ｃ：５７．８０ Ｈ：４．４８ Ｎ：２１．５４
比旋光度［α］_Ｄ^２０＝−２４．８０°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例２４ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン 塩酸塩
実施例１０と同様の方法により、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、１Ｈ−ピラゾール−３−ボロン酸を用いて、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_１９Ｈ_１７ＦＮ_８・ＨＣｌ＋０．８Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：５３．４１ Ｈ：４．６２ Ｎ：２６．２３
実測値（％） Ｃ：５３．２１ Ｈ：４．３１ Ｎ：２６．２５
比旋光度［α］_Ｄ^２０＝−８６．４０°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例２５ （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピリジン−２−オール
工程１（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１０と同様の方法により、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、２−フルオロピリジン−４−ボロン酸を用いて、標記化合物を得た。

工程２（Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピリジン−２−オール
（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン８０ｍｇに１，２−ジメトキシエタン１ｍｌ及び１０％塩酸水溶液１ｍｌを加え、８５℃で２時間撹拌した。１０％塩酸水溶液を０．５ｍｌ追加して、さらに２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。分液した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、濾過後、減圧乾燥し、標記化合物５４ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0109】

実施例２６ （Ｓ）−５−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピリジン−２−オール
実施例７と同様の方法により、（Ｓ）−Ｎ^２’−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−メトキシ−Ｎ^６’−（ピラジン−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’，６’−ジアミンの代わりに、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例２３）を用い、標記化合物を淡褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）^＋
比旋光度［α］_Ｄ^２０＝−３９．６０°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例２７ Ｎ−（（Ｒ）−１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−３−イル）アセトアミド 塩酸塩
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドを用い、Ｎ−（（Ｒ）−１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−３−イル）アセトアミドを製造した。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２２Ｈ_２５ＦＮ_８Ｏ・ＨＣｌとして）
計算値（％） Ｃ：５５．８７ Ｈ：５．５４ Ｎ：２３．６９
実測値（％） Ｃ：５５．４９ Ｈ：５．２１ Ｎ：２３．５９
比旋光度［α］_Ｄ^２０＝１１３．５９°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例２８ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
工程１ ２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
脱気した１，４−ジオキサン３ｍｌと水１ｍｌの混合溶液に、２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン１８８ｍｇ、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミン酸ｔ−ブチル２０１ｍｇ、炭酸カリウム２８４ｍｇ及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体５６ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物９０ｍｇ得た。

工程２ ２，６−ジクロロ−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
アルゴン雰囲気下、２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン９０ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解させ、０℃にて６０％水素化ナトリウム２０ｍｇを加え、０℃にて１５分撹拌した。続いて、（２−クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン８２μｌ加え、室温まで昇温して２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出操作を行い、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１０６ｍｇ得た。

工程３ （Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
脱気したトルエン３ｍｌに、工程２で得られた２，６−ジクロロ−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン１００ｍｇ、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン４４ｍｇ、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１７ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド７０ｍｇ及び酢酸パラジウム６ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、８５℃で１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物７０ｍｇを無色油状物として得た。

工程４ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
脱気したトルエン２ｍＬに、工程３で得られた（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン６８ｍｇ、２−アミノピラジン１７ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル１５ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド２１ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム８ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物７０ｍｇを無色油状物として得た。

工程５ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
工程４で得られた（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２，６−ジアミン５３ｍｇにトリフルオロ酢酸１ｍｌと水０．１ｍｌの混合溶液を加え、室温で３時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。酢酸エチルで抽出操作を行い、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１５ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７６（Ｍ＋Ｈ）^＋
比旋光度［α］_Ｄ^２０＝−１０３．５９°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例２９ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
工程１ ２，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
２，６−ジクロロイソニコチン酸５８６ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解させ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩６９０ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４９０ｍｇ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩４４０ｍｇ及びトリエチルアミン１．６７ｍｌ加え、室温にて１７時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５００ｍｇ得た。

工程２ １−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）エタノン
２，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド４９０ｍｇをテトラヒドロフランに溶解させ、０℃にて３Ｍ臭化メチルマグネシウム．テトラヒドロフラン溶液２．１ｍｌを滴下し、０℃にて１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物３２５ｍｇ得た。

工程３ ２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン
１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）エタノン３２５ｍｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール５ｍｌを加え、３０分加熱還流した。減圧下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールを留去し、得られた残渣にエタノール５ｍｌ、ヒドラジン１水和物９１μｌ加え、１時間加熱還流した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３２０ｍｇ得た。

工程４ ２，６−ジクロロ−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン
アルゴン雰囲気下、２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン２５０ｍｇをテトラヒドロフラン６ｍｌに溶解させ、０℃にて６０％水素化ナトリウム５６ｍｇを少しずつ加え、０℃にて３０分撹拌した。続いて、（２−クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン０．２５ｍｌ加え、室温まで昇温して２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出操作を行い、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物４４０ｍｇ得た。

工程５ （Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン
脱気したトルエン３ｍｌに、工程４で得られた２，６−ジクロロ−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン１００ｍｇ、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン４５ｍｇ、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１７ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド７０ｍｇ及び酢酸パラジウム７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、８５℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１３０ｍｇを褐色油状物として得た。

工程６ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
脱気したトルエン３ｍＬに、工程５で得られた（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン１３０ｍｇ、２−アミノピラジン３５ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル３０ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド４２ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム１８ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物９５ｍｇを褐色油状物として得た。

工程７ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
工程６で得られた（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２，６−ジアミン９５ｍｇにトリフルオロ酢酸３ｍｌと水０．３ｍｌの混合溶液を加え、６０℃にて１時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。酢酸エチルで抽出操作を行い、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去させ、標記化合物２０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３０ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン マレイン酸塩
脱気したトルエン１３ｍｌに、実施例４、工程１，２と同様にして合成した（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン１．３４ｇ、２−アミノピラジン４２３ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル１５４ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド５４４ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム７４ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン１．２６ｇを淡黄色粉末として得た。続いて、得られた（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン１．０ｇをメタノール１ｍｌに溶解させ、マレイン酸３００ｍｇを加えた。酢酸エチル６ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。析出した固体をろ過し、標記化合物１．１ｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２５Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ_４として）
計算値（％） Ｃ： ５９．４０ Ｈ： ４．７９ Ｎ：１９．４０
実測値（％） Ｃ： ５９．１９ Ｈ： ４．５８ Ｎ：１９．３６
比旋光度［α］_Ｄ^２０＝６８．４０°（ｃ＝０．５，メタノール）

【0110】

実施例３１ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−モルホリノ−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン マレイン酸塩
実施例２０の方法により合成した（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−モルホリノ−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを、実施例３０と同様の方法により、マレイン酸塩とした。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２４Ｈ_２６ＦＮ_７Ｏ_５として）
計算値（％） Ｃ：５６．３５ Ｈ：５．１２ Ｎ：１９．１７
実測値（％） Ｃ：５６．４２ Ｈ：５．０７ Ｎ：１９．４１
比旋光度［α］_Ｄ^２０＝８１．２０°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例３２ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン １／２マレイン酸塩
実施例１３の方法により合成した（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを、実施例３０と同様の方法により、マレイン酸塩とした。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８８（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２３Ｈ_２０ＦＮ_７Ｏ_２として）
計算値（％） Ｃ：６２．０２ Ｈ：４．５３ Ｎ：２２．０１
実測値（％） Ｃ：６１．７９ Ｈ：４．５０ Ｎ：２２．１４
比旋光度［α］_Ｄ^２０＝−４２．００°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例３３ Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−｛［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド マレイン酸塩
実施例２の方法により合成したＮ−｛（Ｓ）−１−［２−｛［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミドを、実施例３０と同様の方法により、マレイン酸塩とした。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２６Ｈ_２９ＦＮ_８Ｏ_５として）
計算値（％） Ｃ：５６．５２ Ｈ：５．２９ Ｎ：２０．２８
実測値（％） Ｃ：５６．４９ Ｈ：５．２４ Ｎ：２０．４５
比旋光度［α］_Ｄ^２０＝２６．３９°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例３４ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン マレイン酸塩
実施例１１の方法により合成した（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを、実施例３０と同様の方法により、マレイン酸塩とした。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_８Ｏ_４＋０．２Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：５５．６９ Ｈ：４．３５ Ｎ：２２．５９
実測値（％） Ｃ：５５．３２ Ｈ：４．３３ Ｎ：２２．６１
比旋光度［α］_Ｄ^２０＝−５１．６０°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例３５ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン 塩酸塩
実施例１０と同様の方法により、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、 ３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸を用いて、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_６Ｏ_２Ｓ・ＨＣｌ＋０．５Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：５４．１７ Ｈ：４．５５ Ｎ：１６．４８
実測値（％） Ｃ：５４．０４ Ｈ：４．３５ Ｎ：１６．１０
比旋光度［α］_Ｄ^２０＝−１２．４０°（ｃ＝０．５，メタノール）

【0111】

実施例３６ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン 塩酸塩
実施例４と同様の方法により、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸を用い、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミンを製造した。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２４Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_２Ｓ・ＨＣｌ＋０．２Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：５７．２４ Ｈ：４．６８ Ｎ：１３．９１
実測値（％） Ｃ：５６．９７ Ｈ：４．３５ Ｎ：１３．７１
比旋光度［α］_Ｄ^２０＝７４．００°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例３７ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン 塩酸塩
工程１ ４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
アルゴン雰囲気下、６０％水素化ナトリウム９６ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌに懸濁させ、０℃にて４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール３８８ｍｇを加え、０℃にて３０分撹拌した。続いて、２−ブロモプロパン０．２１ｍｌ加え、１００℃にて２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出操作を行い、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３２８ｍｇ得た。

工程２ ２，６−ジクロロ−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
脱気した１，４−ジオキサン６ｍｌと水２ｍｌの混合溶液に、２，６−ジクロロ−４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）ピリジン（Ｊ ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００３，１２５，７７９２−７７９３に記載の方法に準じて合成）２５１ｍｇ、４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール３２５ｍｇ、炭酸カリウム３８１ｍｇ及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体２２ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１４５ｍｇを得た。

工程３ （Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
脱気したトルエン６ｍｌに、工程２で得られた２，６−ジクロロ−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン１４５ｍｇ、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン８７ｍｇ、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル３４ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド１０９ｍｇ及び酢酸パラジウム１３ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、８５℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５９ｍｇを淡黄色粉末として得た。

工程４ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン塩酸塩
脱気したトルエン５ｍｌに、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン５９ｍｇ、２−アミノピラジン１９ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル１６ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド２２ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム９ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、８５℃で１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン４０ｍｇを淡黄色粉末として得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物３０ｍｇを褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋Ｈ）^＋
比旋光度［α］_Ｄ^２０＝７６．４０°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例３８ Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−｛［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド 塩酸塩
脱気したトルエン６ｍｌに、（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（参考例２）１００ｍｇ、（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド１１２ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル６９ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド９２ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム３０ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−｛［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド１１５ｍｇを淡褐色粉末として得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物６７ｍｇを褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３６（Ｍ＋Ｈ）^＋
比旋光度［α］_Ｄ^２０＝６３．２０°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例３９ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−モルホリノ−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
実施例３８と同様の方法により、（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドの代わりに、モルホリンを用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５（Ｍ＋Ｈ）^＋
比旋光度［α］_Ｄ^２０＝−３８．８０°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例４０ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４−チオモルホリノピリジン−２，６−ジアミン
実施例３８と同様の方法により、（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドの代わりに、チオモルホリンを用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0112】

実施例４１ （Ｓ）−３−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝プロパン−１−オール 塩酸塩
実施例１２と同様の方法により、エチレングリコールの代わりに、１，３−プロパンジオールを用いて、標記化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４２ （Ｓ）−Ｎ−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミ ジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトアミド
アゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル１００ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２２５ｍｇを加えた。氷冷下、塩化アセチル６８ｍｇを加え、室温で２日撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、褐色油状物１４６ｍｇを得た。これを塩化メチレン２．５ｍｌに溶解させ、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。減圧下、溶媒を留去後、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩６６ｍｇを得た。続いて、脱気した１，４−ジオキサン３ｍｌに、得られたＮ−（アゼチジン−３−イル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩３３ｍｇ、トリエチルアミン１４８ｍｇ、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン１００ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル２８ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド５６ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム３０ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１７ｍｇを山吹色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４３ （Ｓ）−６−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、アゼチジン塩酸塩を用い、標記化合物を白色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４４ （Ｓ）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、３−フルオロアゼチジン塩酸塩を用い、標記化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８４（Ｍ＋Ｈ）^＋
比旋光度［α］_Ｄ^２０＝８４．００°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例４５ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−２−オン
脱気した１，４−ジオキサン３ｍｌに、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン１００ｍｇ（実施例９）、２−アゼチジノン４１ｍｇ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン３４ｍｇ、リン酸三カリウム１２３ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム３０ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で５時間攪拌した。不溶物を濾別した後、減圧下、溶媒を留去させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５８ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８０（Ｍ＋Ｈ）^＋
比旋光度［α］_Ｄ^２０＝−６２．４０°（ｃ＝０．５，メタノール）

【0113】

実施例４６ （Ｓ）−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
実施例３７と同様の方法により、２−ブロモプロパンの代わりに、ヨードエタンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）^＋
比旋光度［α］_Ｄ^２０＝−８３．６０°（ｃ＝０．５，メタノール）

実施例４７ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
実施例４と同様の方法により、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４８ （Ｓ）−４−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
実施例３７と同様の方法により、２−ブロモプロパンの代わりに、（ブロモメチル）シクロプロパンを用い、標記化合物を黄土色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４９ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（チアゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１ （Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、（Ｓ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミン２８６ｍｇ（参考例１）、５−（トリブチルスタニル）チアゾール４１１ｍｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１１５ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン１７５ｍｇを白色固体として得た。

工程２ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（チアゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン１５５ｍｇ、２−アミノピラジン５３ｍｇ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン７２ｍｇ、リン酸三カリウム１９６ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム８１ｍｇに１，４−ジオキサン４ｍｌを加え、脱気、アルゴン置換して、１００℃で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１０５ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５０ １−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−３−オール 塩酸塩工程１ １−｛６−クロロ−２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−３−オール
実施例１工程１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、ＤＬ−３−ピロリジノールを用い、標記化合物を白色粉末として得た。

工程２ １−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−３−オール 塩酸塩
脱気した１，４−ジオキサン３ｍｌに、１−｛６−クロロ−２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−３−オール１１９ｍｇ、２−アミノピラジン４０ｍｇ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン２０ｍｇ、リン酸三カリウム１５０ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１９ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２．５時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−３−オール４７ｍｇを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物３２ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２０Ｈ_２２ＦＮ_７Ｏ・ＨＣｌ＋０．２５Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：５５．０４ Ｈ：５．４３ Ｎ：２２．４７
実測値（％） Ｃ：５５．０６ Ｈ：５．１２ Ｎ：２２．５０

【0114】

実施例５１ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（５−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン
実施例１６と同様の方法により、２−ピロリドンの代わりに、２−アミノ−５−メチルチアゾールを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５２ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４，５’−ビピリミジン−２，６−ジアミン
工程１（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４，５’−ビピリミジン−２−アミン
脱気した１，４−ジオキサン３ｍｌと水１ｍｌに、（Ｓ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミン（参考例１）２１０ｍｇ、ピリミジン−５−ボロン酸９１ｍｇ、炭酸カリウム３０４ｍｇ及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体６０ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４，５’−ビピリミジン−２−アミン７３ｍｇを白色アモルファスとして得た。

工程２ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４，５’−ビピリミジン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４，５’−ビピリミジン−２−アミン９０ｍｇ、２−アミノピラジン３１ｍｇ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン３１ｍｇ、リン酸三カリウム１１６ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム２８ｍｇに１，４−ジオキサン２ｍｌを加え、脱気、アルゴン置換して、１００℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５３ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（２−メトキシチアゾール−５−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例４９と同様の方法により、５−（トリブチルスタニル）チアゾールの代わりに、２−メトキシ−５−（トリブチルスタニル）チアゾールを用い、標記化合物を淡橙色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５４ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１ （（Ｓ）−４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）［１−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
（Ｓ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミン３００ｍｇをテトラヒドロフラン７ｍｌに溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート０．７０ｍｌ及び４−ジメチルアミノピリジン５８ｍｇ加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２８５ｍｇを無色油状物として得た。

工程２（Ｓ）−４−クロロ−６−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル［１−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
脱気したトルエン５ｍｌに、（（Ｓ）−４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）［１−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチル２７０ｍｇ、２−（トリブチルスタニル）チアゾール３１４ｍｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８１ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１５０ｍｇを淡黄色油状物として得た。

工程３（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
脱気した１，４−ジオキサン４ｍｌに、（Ｓ）−４−クロロ−６−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル［１−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチル１３０ｍｇ、２−アミノピラジン３４ｍｇ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン３５ｍｇ、リン酸三カリウム１２７ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム３１ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油状物９０ｍｇを得た。これに、トリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。減圧下、トリフルオロ酢酸を留去後、水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。酢酸エチルで抽出操作を行い、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２５ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５５ （Ｓ）−５−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピコリノニトリル
実施例５２と同様の方法により、ピリミジン−５−ボロン酸の代わりに、２−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0115】

実施例５６ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボキサミド
塩酸塩
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、イソニコペタミドを用い、（Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボキサミドを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５７ （Ｓ）−５−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピコリンアミド
（Ｓ）−５−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピコリノニトリル３８ｍｇにｔ−ブタノールを加え、続いてアルミナ担持フッ化カリウム６０ｍｇを加え、９０℃にて４時間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２５ｍｇをアモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５８ ４−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−２−カルボキサミド
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、ピペラジン−２−カルボキサミドを用い、標記化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５９ ６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ^２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを用い、１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチルを得た。これに、トリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を留去後、水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。酢酸エチルで抽出操作を行い、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例６０ Ｎ−（１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド 塩酸塩
６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ^２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン１１０ｍｇ（実施例５９）をテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９１μｌ及びメタンスルホニルクロライド２１μｌを０℃にて加え、０℃で１時間撹拌した。水を加えた後、反応液を酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド９２ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。常法に従い塩酸塩とし、標記化合物７０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２１Ｈ_２５ＦＮ_８Ｏ_２Ｓ・ＨＣｌ＋０．５Ｈ_２Ｏ＋０．２ＣＨ_３ＣＯ_２Ｃ_２Ｈ_５として）
計算値（％） Ｃ：４８．８８ Ｈ：５．３８ Ｎ：２０．９２
実測値（％） Ｃ：４８．６４ Ｈ：５．１７ Ｎ：２０．７３

【0116】

実施例６１ （Ｓ）−２−（｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エタン−１−オール 塩酸塩
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、ジエタノールアミンを用い、（Ｓ）−２−（｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エタン−１−オールを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２０Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ_２・ＨＣｌ＋Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：５２．９７ Ｈ：５．６５ Ｎ：２１．６２
実測値（％） Ｃ：５２．９１ Ｈ：５．４５ Ｎ：２１．３７

実施例６２ （Ｓ）−Ｎ^４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン 二塩酸塩
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを用い、（Ｓ）−Ｎ^４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９７（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２０Ｈ_２５ＦＮ_８・２ＨＣｌ＋１．５Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：４８．３９ Ｈ：６．０９ Ｎ：２２．５７
実測値（％） Ｃ：４８．３０ Ｈ：５．８１ Ｎ：２２．４５

実施例６３ １−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、ニペコタミドを用い、１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミドを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例６４ （Ｓ）−１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−２−カルボキサミド 塩酸塩
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、Ｌ−プロリンアミドを用い、（Ｓ）−１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２３（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２１Ｈ_２３ＦＮ_８Ｏ・ＨＣｌ＋１．５Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：５１．９０ Ｈ：５．６０ Ｎ：２３．０６
実測値（％） Ｃ：５１．８９ Ｈ：５．２６ Ｎ：２２．９７

実施例６５ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン 塩酸塩
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、１−メタンスルホニルピペラジンを用い、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンをを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２１Ｈ_２５ＦＮ_８Ｏ_２Ｓ・ＨＣｌ＋１．６Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：４６．９０ Ｈ：５．４７ Ｎ：２０．８３
実測値（％） Ｃ：４６．５２ Ｈ：５．０９ Ｎ：２０．６９

【0117】

実施例６６ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−［１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例５２と同様の方法により、ピリミジン−５−ボロン酸の代わりに、１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−ボロン酸を用いて、標記化合物を得た。
工程２（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−［１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン３０５ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、氷水冷下１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液０．８６ｍｌを加え、室温で１５分撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出操作を行い、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１９９ｍｇを淡茶色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例６７ （Ｒ）−１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン
実施例１６と同様の方法により、２−ピロリドンの代わりに、（Ｒ）−（＋）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジノンを用い、標記化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例６８ Ｎ^２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−Ｎ^６−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ピリミジン−２，４，６−トリアミン
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、テトラヒドロフルフリルアミンを用い、標記化合物をアモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例６９ （（Ｓ）−１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−２−イル）メタノール 塩酸塩
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、Ｌ−プロリノールを用い、（（Ｓ）−１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−２−イル）メタノールを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２１Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ・ＨＣｌ＋０．４Ｈ_２Ｏ＋０．５ＣＨ_３ＯＨとして）
計算値（％） Ｃ：５５．０４ Ｈ：５．９７ Ｎ：２０．９０
実測値（％） Ｃ：５５．０５ Ｈ：５．７５ Ｎ：２０．５７

実施例７０ （（Ｒ）−１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−２−イル）メタノール 塩酸塩
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、Ｄ−プロリノールを用い、（（Ｒ）−１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−２−イル）メタノールを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２１Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ・ＨＣｌ＋０．４Ｈ_２Ｏ＋０．５ＣＨ_３ＯＨとして）
計算値（％） Ｃ：５５．０４ Ｈ：５．９７ Ｎ：２０．９０
実測値（％） Ｃ：５４．７４ Ｈ：５．７０ Ｎ：２０．７０

【0118】

実施例７１ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−オール 塩酸塩
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、４−ヒドロキシピペリジンを用い、（Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−オールを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２１Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ・ＨＣｌ）
計算値（％） Ｃ：５６．５６ Ｈ：５．６５ Ｎ：２１．９９
実測値（％） Ｃ：５６．２３ Ｈ：５．５３ Ｎ：２１．９９

実施例７２ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−オール 塩酸塩
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を用い、（Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−オールを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８２（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_１９Ｈ_２０ＦＮ_７Ｏ・ＨＣｌ＋１．２Ｈ_２Ｏ＋０．２ＣＨ_３ＯＨとして）
計算値（％） Ｃ：５１．７２ Ｈ：５．４７ Ｎ：２１．９９
実測値（％） Ｃ：５１．４５ Ｈ：５．１４ Ｎ：２２．２９

実施例７３ １−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−オール 塩酸塩
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、３−ヒドロキシピペリジンを用い、１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−オールを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２１Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ・ＨＣｌ＋０．９Ｈ_２Ｏ＋０．４ＣＨ_３ＯＨとして）
計算値（％） Ｃ：５４．１２ Ｈ：６．０３ Ｎ：２０．６４
実測値（％） Ｃ：５３．９０ Ｈ：５．７８ Ｎ：２０．９３

実施例７４ （Ｓ）−５−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ニコチノニトリル
工程１ ５−（トリメチルスタニル）ニコチノニトリル
脱気した１，４−ジオキサン５ｍｌに、５−ブロモ−３−シアノピリジン３００ｍｇ、ヘキサメチルジチン７５０ｍｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１８５ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１７８ｍｇを無色油状物として得た。

工程２ （Ｓ）−５−｛６−クロロ−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝ニコチノニトリル
脱気したトルエン３ｍｌに、（Ｓ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミン１８７ｍｇ（参考例１）、５−（トリメチルスタニル）ニコチノニトリル１７５ｍｇ、ヨウ化銅２５ｍｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム７５ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１１０℃で１７時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−５−｛６−クロロ−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝ニコチノニトリル５８ｍｇを無色油状物として得た。

工程３ （（Ｓ）−５−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ニコチノニトリル
脱気したトルエン２ｍｌに、（Ｓ）−５−｛６−クロロ−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝ニコチノニトリル５５ｍｇ、２−アミノピラジン１６ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル１５ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド２１ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム８ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２１ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例７５ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン工程１ （Ｓ）−６−［２−（ベンジルオキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例７４と同様の方法により、５−（トリメチルスタニル）ニコチノニトリルの代わりに、２−（ベンジルオキシメチル）−５−（トリブチルスタニル）−２Ｈ−テトラゾール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２０００，４１，２８０５−２８０９に準じて合成）を用い、（Ｓ）−６−［２−（ベンジルオキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。

工程２ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−６−［２−（ベンジルオキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン５０ｍｇをメタノール１．５ｍｌに溶解し、１０％塩酸水溶液１．５ｍｌを加え、８０℃で２０時間撹拌した。放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ４とした。有機層に対し抽出操作を行い、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物を、メタノールで洗浄して、濾過後、減圧乾燥し、標記化合物１５ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0119】

実施例７６ （Ｓ）−Ｎ^４−（２−アミノエチル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン 二塩酸塩
実施例５９と同様の方法により、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンの代わりに、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルを用い、（Ｓ）−Ｎ^４−（２−アミノエチル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_１８Ｈ_２１ＦＮ_８・２ＨＣｌ＋０．５Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：４８．０１ Ｈ：５．３７ Ｎ：２４．８８
実測値（％） Ｃ：４７．７２ Ｈ：５．５１ Ｎ：２４．７０

実施例７７ （Ｓ）−Ｎ−（２−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝エチル）メタンスルホンアミド 塩酸塩
実施例６０と同様の方法により、６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ^２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの代わりに、（Ｓ）−Ｎ^４−（２−アミノエチル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミンを用い、（Ｓ）−Ｎ−（２−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝エチル）メタンスルホンアミドを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４７（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_１９Ｈ_２３ＦＮ_８Ｏ_２Ｓ・ＨＣｌ＋Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：４５．５５ Ｈ：５．２３ Ｎ：２２．３７
実測値（％） Ｃ：４５．６１ Ｈ：５．０７ Ｎ：２２．２４

実施例７８ （Ｓ）−Ｎ−（２−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝エチル）アセトアミド 塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ^４−（２−アミノエチル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン二塩酸塩（実施例７６）１４１ｍｇに、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、０℃にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２２３μｌ及び塩化アセチル２３μｌを加え、０℃にて３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−Ｎ−（２−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝エチル）アセトアミド９５ｍｇを白色粉末として得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物７４ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２０Ｈ_２３ＦＮ_８Ｏ・ＨＣｌとして）
計算値（％） Ｃ：５３．７５ Ｈ：５．４１ Ｎ：２５．０７
実測値（％） Ｃ：５３．４７ Ｈ：５．５５ Ｎ：２４．８７

実施例７９ （Ｓ）−２−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝アセトアミド 塩酸塩
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、２−アミノアセタミドを用い、（Ｓ）−２−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝アセトアミドを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡茶色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８３（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_１８Ｈ_１９ＦＮ_８Ｏ・ＨＣｌ＋１．２Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：４９．０８ Ｈ：５．１３ Ｎ：２５．４４
実測値（％） Ｃ：４９．３３ Ｈ：５．４５ Ｎ：２５．１４

実施例８０ （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド 塩酸塩
実施例１０と同様の方法により、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、４−カルバモイルフェニルボロン酸を用いて、（Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ベンズアミドを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２３Ｈ_２０ＦＮ_７Ｏ・ＨＣｌ＋Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：５７．０９ Ｈ：４．７９ Ｎ：２０．２６
実測値（％） Ｃ：５７．１６ Ｈ：４．６８ Ｎ：２０．４５

【0120】

実施例８１ （Ｓ）−３−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
実施例１０と同様の方法により、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、３−シアノフェニルボロン酸を用いて、標記化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例８２ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（フラン−３−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン 塩酸塩
実施例１０と同様の方法により、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、３−フリルボロン酸を用いて、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（フラン−３−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２０Ｈ_１７ＦＮ_６Ｏ・ＨＣｌとして）
計算値（％） Ｃ：５８．１８ Ｈ：４．３９ Ｎ：２０．３６
実測値（％） Ｃ：５７．８８ Ｈ：４．５８ Ｎ：２０．２４

実施例８３ （Ｓ）− １−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸エチル
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、イソニペコチン酸エチルを用い、標記化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例８４ （Ｓ）−５−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ニコチンアミド
実施例５７と同様の方法により、（Ｓ）−５−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピコリノニトリルの代わりに、（Ｓ）−５−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ニコチノニトリルを用い、標記化合物をアモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例８５ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸
（Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸エチル１２８ｍｇ（実施例８３）をエタノール３ｍｌに溶解し、１２％水酸化ナトリウム水溶液０．２８ｍｌを加え、室温で６時間撹拌した。エタノールを留去後、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１０％塩酸水溶液でｐＨ７とした。水層に対し酢酸エチルで抽出操作を行い、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物を、ジエチルエーテルで洗浄して、濾過後、減圧乾燥し、標記化合物５８ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0121】

実施例８６ （Ｓ）−２−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−フェニルエタノール
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノールを用い、また工程１において反応溶媒に２−エトキシエタノールを用いて１３５℃で反応して、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例８７ （Ｓ）−２−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−フェニルプロパン−１−オール
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、Ｌ−フェニルアラニノールを用い、また工程１において反応溶媒に２−エトキシエタノールを用いて１３５℃で反応して、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例８８ （Ｒ）−２−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝−４−メチルペンタン−１−オール
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、Ｄ−ロイシノールを用い、また工程１において反応溶媒に２−エトキシエタノールを用いて１３５℃で反応して、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例８９ （Ｓ）−６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン 二塩酸塩
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン１７２ｍｇ、リン酸三カリウム２１２ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル９５ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム５２ｍｇに、２−ジメチルアミノエタノール４ｍｌを加え、脱気、アルゴン置換して、１００℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン１１８ｍｇを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物１０１ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９８（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２０Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ・２ＨＣｌ＋１．２Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：４８．８３ Ｈ：５．８２ Ｎ：１９．９３
実測値（％） Ｃ：４８．８９ Ｈ：５．６３ Ｎ：１９．８６

実施例９０ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
工程１ （Ｓ）−１−｛６−クロロ−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
脱気した１，４−ジオキサン１０ｍｌに、（Ｓ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミン１５０ｍｇ（参考例１）５００ｍｇ、４−ピラゾールカルボン酸エチル２７０ｍｇ、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン０．２０ｍｌ、リン酸三カリウム７８０ｍｇ及びヨウ化銅１００ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５１ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程２（Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
脱気したトルエン２ｍｌに、（Ｓ）−１−｛６−クロロ−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル５０ｍｇ、２−アミノピラジン１５ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル１２ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド１７ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４５ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程３（Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル３５ｍｇにエタノール２ｍｌ、テトラヒドロフラン１ｍｌ、１２％水酸化ナトリウム水溶液８０μｌを加え、室温で１８時間撹拌した。１２％水酸化ナトリウム水溶液１６０μｌを追加し、さらに３時間撹拌した。エタノールを留去後、水で希釈し、１０％塩酸水溶液でｐＨ７とした。水層に対し酢酸エチルで抽出操作を行い、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、標記化合物１４ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0122】

実施例９１ （Ｓ）−３−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド
（Ｓ）−３−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル１９２ｍｇ（実施例８１）をｔ−ブタノール５ｍｌに加え、アルミナ担持フッ化カリウム３８４ｍｇを加え、８０℃で２時間撹拌した。アルミナ担持フッ化カリウム３８４ｍｇを追加し、さらに１５時間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１５８ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例９２ （Ｓ）−６−（ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソール−５−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン 塩酸塩
実施例１０と同様の方法により、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、 ３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸を用いて、（Ｓ）−６−（ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソール−５−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２３Ｈ_１９ＦＮ_６Ｏ_２・ＨＣｌ＋Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：５６．９７ Ｈ：４．５７ Ｎ：１７．３３
実測値（％） Ｃ：５６．５８ Ｈ：４．３８ Ｎ：１７．４５

実施例９３ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１０と同様の方法により、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、２−フルオロピリジン−４−ボロン酸を用いて、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例９４ Ｎ^２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン２００ｍｇ、リン酸三カリウム２４６ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル１１１ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム６０ｍｇに、テトラヒドロフルフリルアルコール４ｍｌ及び１，４−ジオキサン２ｍｌを加え、脱気、アルゴン置換して、１００℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物７７ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例９５ （Ｓ）−２−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ｝エタノール 塩酸塩
実施例９４と同様の方法により、テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに、エチレングリコールを用い、（Ｓ）−２−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ｝エタノールを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７１（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_１８Ｈ_１９ＦＮ_６Ｏ_２・ＨＣｌとして）
計算値（％） Ｃ：５３．１４ Ｈ：４．９５ Ｎ：２０．６６
実測値（％） Ｃ：５２．９４ Ｈ：４．９５ Ｎ：２０．５２

【0123】

実施例９６ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−Ｎ^６−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリミジン−２，４，６−トリアミン
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、１−（２−アミノエチル）ピロリジンを用い、標記化合物を褐色粉末としてとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例９７ （Ｓ）−３−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝イソニコチンアミド
脱気した１，４−ジオキサン３．５ｍｌと水１．５ｍｌに、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン１５０ｍｇ、４−シアノピリジン−３−ボロン酸ネオペンチルグリコールエステル２３５ｍｇ、炭酸ナトリウム１８４ｍｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２５ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた粉末を酢酸エチルで洗浄して、濾過後、減圧乾燥し、（Ｓ）−３−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝イソニコチンアミド３１ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例９８ （Ｓ）−３−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝イソニコチノニトリル
実施例９７で得られた濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、（Ｓ）−３−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝イソニコチノニトリル１５ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例９９ （Ｓ）−２−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール 塩酸塩
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、Ｌ−バリノールを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１２（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２１Ｈ_２６ＦＮ_７Ｏ・ＨＣｌ＋Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：５４．１３ Ｈ：６．２７ Ｎ：２１．０４
実測値（％） Ｃ：５４．１８ Ｈ：５．９１ Ｎ：２１．１４

実施例１００ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン 塩酸塩
工程１ （Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン
（Ｓ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミン２００ｍｇ及び１−メタンスルホニルピペラジン１１９ｍｇを１−ブタノール３ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２３ｍｌを加え、６０℃で２０時間撹拌した。室温まで放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１９６ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程２ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン 塩酸塩
脱気したトルエン６ｍｌに、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン２１０ｍｇ、２−アミノピラジン５６ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル４７ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド６６ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム２５ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で４時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン１２０ｍｇを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８９（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２１Ｈ_２５ＣｌＦＮ_８Ｏ_２Ｓ・ＨＣｌ＋０．４Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：４７．３５ Ｈ：５．０７ Ｎ：２１．０４
実測値（％） Ｃ：４７．２４ Ｈ：４．７９ Ｎ：２０．９７

【0124】

実施例１０１ （１Ｓ，２Ｓ）−２−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ｝シクロヘキサノール 塩酸塩
実施例９４と同様の方法により、テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに、（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−１，２−シクロヘキサンジオールを用い、（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ｝シクロヘキサノールを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末としてとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２２Ｈ_２５ＦＮ_６Ｏ_２・ＨＣｌ＋０．２Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：５６．８８ Ｈ：５．７３ Ｎ：１８．０９
実測値（％） Ｃ：５６．９４ Ｈ：５．５３ Ｎ：１８．１４

実施例１０２ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン 塩酸塩
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、２−（アミノメチル）−５−メチルピラジンを用い、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２２Ｈ_２２ＦＮ_９・ＨＣｌ＋Ｈ_２Ｏ＋０．５ＣＨ_３ＯＨとして）
計算値（％） Ｃ：５３．８４ Ｈ：５．４２ Ｎ：２５．１１
実測値（％） Ｃ：５３．４４ Ｈ：５．０５ Ｎ：２５．４０

実施例１０３ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン 塩酸塩
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、フルフリルアミンを用い、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミンをを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２１Ｈ_２０ＦＮ_７Ｏ・ＨＣｌ＋１．５Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：５３．７９ Ｈ：５．１６ Ｎ：２０．９１
実測値（％） Ｃ：５３．８５ Ｈ：４．８４ Ｎ：２０．８５

実施例１０４ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−Ｎ^６−［１−（ピリジン−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４，６−トリアミン
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、１−（３−ピリジル）エチルアミンを用い、また工程１において反応溶媒に２−エトキシエタノールを用いて１３５℃で反応して、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１０５ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール
工程１ ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩
１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール５００ｍｇ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，４８６−４９１に準じて合成）をエタノール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３００ｍｇ及び濃塩酸０．３８ｍｌを加え、室温で終夜水素添加した。不溶物をろ別し、エタノール及び水で洗浄して、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え粉末化させ、目的物３７４ｍｇを白色粉末として得た。

工程２（Ｓ）−１−｛６−クロロ−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール
（Ｓ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミン１５０ｍｇ及び４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩９７ｍｇを２−エトキシエタノール３ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを２７４μｌを加え、１３５℃で２０時間撹拌した。室温まで放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、標記化合物１９４ｍｇを褐色油状物として得た。

工程３（Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール
脱気したトルエン３ｍｌ及び１，４−ジオキサン２ｍｌの混合溶液に、（Ｓ）−１−｛６−クロロ−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール１００ｍｇ、２−アミノピラジン３２ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル４５ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド３８ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム２７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物８０ｍｇを褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0125】

実施例１０６ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−Ｎ^６−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、２−（アミノメチル）ピリジンを用い、また工程１において反応溶媒に２−エトキシエタノールを用いて１３５℃で反応して、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１０７ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−Ｎ^６−（ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、３−（アミノメチル）ピリジンを用い、また工程１において反応溶媒に２−エトキシエタノールを用いて１３５℃で反応して、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１０８ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−Ｎ^６−（ピリジン−４−イルメチル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、４−（アミノメチル）ピリジンを用い、また工程１において反応溶媒に２−エトキシエタノールを用いて１３５℃で反応して、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１０９ （Ｓ）−２−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−ヒドロキシプロパンアミド
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、Ｌ−セリンアミドを用い、また工程１において反応溶媒に２−エトキシエタノールを用いて１３５℃で反応して、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１１０ （３Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−３，４−ジオール
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ピロリジノールを用い、標記化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0126】

実施例１１１ Ｎ^２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンを用い、また工程１において反応溶媒に２−エトキシエタノールを用いて１３５℃で反応して、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１１２ （Ｓ）−８−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−１，３−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
（Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール（実施例１０５）５０ｍｇ及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２４ｍｇを塩化メチレン２ｍｌに溶解し、室温で１５分撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５２ｍｇを淡褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１１３ （Ｓ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
実施例４と同様の方法により、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１１４ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−［４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン 塩酸塩
実施例５０と同様の方法により、ＤＬ−３−ピロジノールの代わりに、１−フェニルスルホニルピペラジンを用い、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−［４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３５（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２６Ｈ_２７ＦＮ_８Ｏ_２Ｓ・ＨＣｌ＋１．３Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：５２．５３ Ｈ：５．１９ Ｎ：１８．８５
実測値（％） Ｃ：５２．６５ Ｈ：５．０２ Ｎ：１８．５４

実施例１１５ （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝ベンズアミド 二塩酸塩
脱気した１，４−ジオキサン３ｍｌと水０．６ｍｌの混合溶液に、（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（参考例２）１５０ｍｇ、４−カルバモイルフェニルボロン酸１０８ｍｇ、炭酸セシウム５６７ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル２１ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１３ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１７時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝ベンズアミド３９ｍｇ得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物３１ｍｇを橙色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２４Ｈ_２１ＦＮ_６Ｏ・２ＨＣｌ＋Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：５５．５０ Ｈ：４．８５ Ｎ：１６．１８
実測値（％） Ｃ：５５．５７ Ｈ：４．７０ Ｎ：１６．２５

【0127】

実施例１１６ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−２，６−ジアミン 二塩酸塩
実施例１１５と同様の方法により、４−カルバモイルフェニルボロン酸の代わりに、１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−ボロン酸を用いて、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−２，６−ジアミンを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を橙色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７５（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２１Ｈ_１９ＦＮ_６・２ＨＣｌ＋０．４Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：５５．４９ Ｈ：４．８３ Ｎ：１８．４９
実測値（％） Ｃ：５５．７０ Ｈ：４．８０ Ｎ：１８．１１

実施例１１７ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン 二塩酸塩
工程１（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリジン−２−アミン
脱気したトルエン６ｍｌに、２，６−ジクロロピリジン３００ｍｇ、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン２９６ｍｇ、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１１９ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド４８７ｍｇ及び酢酸パラジウム４５ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、８５℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２１０ｍｇを淡黄色油状物として得た。

工程２（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン 二塩酸塩
脱気したトルエン４ｍｌに、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリジン−２−アミン２０７ｍｇ、２−アミノピラジン８６ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル７９ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド１１１ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム４３ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン２０２ｍｇを淡黄色粉末として得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物１２８ｍｇを淡橙色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１１８ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン 塩酸塩
工程１（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン
（Ｓ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミン２００ｍｇと４−メチルイミダゾール６３ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１９３ｍｇ加え、１００℃にて１７時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６２ｍｇを白色固体として得た。
工程２ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン 塩酸塩
脱気したトルエン２ｍｌに、（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾイル−１−イル）ピリミジン−２−アミン６０ｍｇ、２−アミノピラジン１９ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル１７ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド３５ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム９ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン６９ｍｇを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物４８ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１１９ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン 塩酸塩
実施例３７と同様の方法により、４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、４−ブロモアニソールを用い、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミンを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２４Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ・ＨＣｌ＋１．５Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：６０．１９ Ｈ：５．４７ Ｎ：１４．６２
実測値（％） Ｃ：６０．３７ Ｈ：５．０８ Ｎ：１４．７１

実施例１２０ （Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン 塩酸塩
実施例３７と同様の方法により、４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、４−ブロモフルオロベンゼンを用い、（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミンを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0128】

実施例１２１ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−メチル−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン 塩酸塩
工程１ （Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−メチルピリジン−２−アミン
脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌに、２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン５００ｍｇ、トリメチルボロキシン０．５１ｍｌ、炭酸カリウム１．０ｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２０８ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１１０℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３３０ｍｇの淡黄色固体を得た。これを脱気したトルエン６ｍｌに溶解し、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン２５３ｍｇ、ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル１４７ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド２４４ｍｇ及び酢酸パラジウム４０ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、８０℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１００ｍｇを無色油状物として得た。

工程２ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−メチル−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン 塩酸塩
脱気したトルエン６ｍｌに、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−メチルピリジン−２−アミン９５ｍｇ、２−アミノピラジン４０ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル３４ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド４８ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム１９ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−メチル−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン８５ｍｇを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物３８ｍｇを黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２４（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_１８Ｈ_１８ＦＮ_５・ＨＣｌ＋０．５Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ： ５８．６２ Ｈ： ５．４７ Ｎ：１８．９９
実測値（％） Ｃ： ５８．８６ Ｈ： ５．６８ Ｎ：１８．６１

実施例１２２ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸（実施例８５）９２ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール４１ｍｇを加え、７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却し、メタンスルホンアミド８０ｍｇと１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン６３μｌを加え、室温で４時間撹拌した。水で希釈した後、酢酸を加えｐＨ４にした。酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、標記化合物４２ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１２３ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（フラン−３−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
実施例３７と同様の方法により、４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、３−ブロモフランを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１２４ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン 塩酸塩
実施例３８と同様の方法により、（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドの代わりに、１−メタンスルホニルピペラジンを用いて、また反応溶媒として１，４−ジオキサンを用い、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１２５ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール
実施例３８と同様の方法により、（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドの代わりに、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンを用いて、また反応溶媒として１，４−ジオキサンを用い、（Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミンを得た。このうち４６ｍｇを、クロロホルム１ｍｌに溶解し、０℃にて５０％トリフルオロ酢酸水溶液０．５ｍｌを加えて攪拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２１ｍｇを褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0129】

実施例１２６ （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例３７と同様の方法により、４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、４−ブロモベンゼンスルホンアミドを用い、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１２７ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−メトキシ−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
実施例４と同様の方法により、２，６−ジクロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンの代わりに、２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン（ＷＯ２００７／２１７１０Ａ１に準じて合成）を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋
実施例１２８ ４−｛２−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝−１λ^６，４−チオモルホリン−１，１−ジオン
実施例３８と同様の方法により、（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドの代わりに、チオモルホリン−１，１−ジオキシドを用いて、また反応溶媒として１，４−ジオキサンを用い、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１２９ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝ピペリジン−４−オール
実施例３８と同様の方法により、（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドの代わりに、４−ヒドロキシピペリジンを用いて、また反応溶媒として１，４−ジオキサンを用い、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１３０ （Ｓ）−１−（４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノン
実施例３８と同様の方法により、（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドの代わりに、Ｎ−アセチルホモピペラジンを用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0130】

実施例１３１ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−Ｎ^４−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２，４，６−トリアミン
実施例３８と同様の方法により、（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドの代わりに、２−アミノピリミジンを用いて、また反応溶媒として１，４−ジオキサンを用い、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１３２ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−Ｎ^４−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２，４，６−トリアミン
実施例３８と同様の方法により、（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドの代わりに、２−アミノピリジンを用いて、また反応溶媒として１，４−ジオキサンを用い、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１３３ Ｎ^２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
実施例３８と同様の方法により、（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドの代わりに、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンを用いて、また反応溶媒として１，４−ジオキサンを用い、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１３４ （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチン酸メチルエステル
工程１ （Ｓ）−２−クロロ−６−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］イソニコチン酸メチルエステル
脱気した１，４−ジオキサン１００ｍｌに、２，６−ジクロロイソニコチン酸メチルエステル８．３ｇ、（Ｓ）−（−）−（４−フルオロ−１−フェニル）エチルアミン６．１ｍｌ、炭酸セシウム２０．５ｇ、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル２．１ｇ及び酢酸パラジウム５０５ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、７０℃で７時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４．４ｇを淡黄色粉末として得た。

工程２ （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチン酸メチルエステル
脱気したトルエン１００ｍｌに、（Ｓ）−２−クロロ−６−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］イソニコチン酸メチルエステル４．４ｇ、２−アミノピラジン１．３ｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル２．６７ｇ、リン酸三カリウム５．０ｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１．２８ｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２４時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４．９ｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１３５ （Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド 塩酸塩
実施例１０と同様の方法により、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに、４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いて、（Ｓ）−４−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_７Ｏ_２Ｓ・ＨＣｌ＋０．２Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：５３．１７ Ｈ：４．５４ Ｎ：１８．８７
実測値（％） Ｃ：５２．９８ Ｈ：４．３４ Ｎ：１８．８４

【0131】

実施例１３６ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン 二塩酸塩
２，６−ジクロロ−４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）ピリジン１．１０ｇ、４−メチルイミダゾール１６４ｍｇ、トリエチルアミン０．５６ｍｌ及びピリジン０．３２ｍｌを塩化メチレン４ｍｌに溶解し、酢酸銅５４５ｍｇを加え、室温にて２４時間撹拌した。反応液を水で希釈した後、クロロホルムと濃アンモニア水を加え、分液した。水層に対しさらにクロロホルムで抽出操作を行い、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２，６−ジクロロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン１１７ｍｇ得た。続いて、実施例４工程２、３と同様の方法により、２，６−ジクロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンの代わりに、２，６−ジクロロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンを用い、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミンを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋Ｈ）^＋
実施例１３７ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４，Ｎ^６−ジ（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，４，６−トリアミン
実施例３８と同様の方法により、（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドの代わりに、２−アミノピラジンを用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１３８ （Ｓ）−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
工程１ ２，６−ジクロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン
シクロプロピルカルビノール１０９ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、氷水冷下、６０％水素化ナトリウム６０ｍｇを加え、室温で２０分撹拌した。２，４，６−トリクロロピリジン４００ｍｇを加え、室温で３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１３３ｍｇを無色油状物として得た。

工程２（Ｓ）−６−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリジン−２−アミン
脱気したトルエン２ｍｌに、２，６−ジクロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン１３０ｍｇ、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン９２ｍｇ、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル３６ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド１４４ｍｇ及び酢酸パラジウム１４ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、８０℃で１５分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１２２ｍｇを無色油状物として得た。

工程３（Ｓ）−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
脱気した１，４−ジオキサン２ｍｌに、（Ｓ）−６−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリジン−２−アミン１１２ｍｇ、２−アミノピラジン４３ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル６７ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド５１ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム３６ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１０３ｍｇを褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１３９ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン 塩酸塩
工程１ （Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン９２ｍｇをテトラヒドロフラン１．５ｍｌに溶解し、６０％水素化ナトリウム１７ｍｇを加え、室温で１０分撹拌した。ヨウ化メチル２６μｌを加え、マイクロウエーブにて１００℃で５分反応した。６０％水素化ナトリウム８ｍｇ及びヨウ化メチル２６μｌを追加して、１３０℃で１０分攪拌し、さらに、６０％水素化ナトリウム１７ｍｇ及びヨウ化メチル２６μｌを追加して、１３０℃で１０分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６２ｍｇを淡黄色油状物として得た。

工程２（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン 塩酸塩
脱気したトルエン２ｍｌに、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン６０ｍｇ、２−アミノピラジン１８ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル１６ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド２４ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム９ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン６０ｍｇを淡黄色油状物として得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物２９ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２２Ｈ_２２ＦＮ_７・ＨＣｌ＋２．２Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：５５．１０ Ｈ：５．７６ Ｎ：２０．４５
実測値（％） Ｃ：５５．２７ Ｈ：５．４４ Ｎ：２０．０９

実施例１４０ （Ｓ）−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝メタノール
（Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチン酸メチルエステル１００ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、水素化リチウムアルミニウム２０ｍｇを少しずつ加え、室温で６時間撹拌した。テトラヒドロフランで希釈した後、０℃に冷却し、水２５μｌ及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５μｌ、さらに水７５μｌを加え、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0132】

実施例１４１ （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチン酸
（Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチン酸メチルエステル（実施例１３４）５００ｍｇにメタノール５ｍｌを加え、続いて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．７ｍｌを加え、室温で６時間撹拌した。酢酸エチルと水で希釈し、水層に対し抽出操作を行った後、２Ｎ塩酸を加えた。析出した固体をろ取し、減圧乾燥して、標記化合物１６０ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１４２ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン 塩酸塩
実施例１２と同様の方法により、エチレングリコールの代わりに、２−メトキシエタノールを用いて、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１４３ （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボニトリル
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例９）５００ｍｇ、シアン化亜鉛１９７ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル６６ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム６６ｍｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（９９／１）の混合溶液を加え、アルゴンを３分間バブリングした後、マイクロウエーブにて１５０℃、１５分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３２３ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１４４ （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチノニトリル
実施例１４３と同様の方法により、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例９）の代わりに、（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１４５ （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド
メチル （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチン酸（実施例１３４）５００ｍｇに、７Ｎアンモニア／メタノール溶液１５ｍｌを加え封管した後、１００℃にて３日撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３１０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0133】

実施例１４６ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン 塩酸塩
（Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボニトリル（実施例１４３）１５０ｍｇを無水エタノール５ｍｌに溶解し、ヒドロキシアミン塩酸塩１５６ｍｇ及びトリエチルアミン３０９μｌを加え、２時間加熱還流した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色アモルファス１４０ｍｇを得た。これにオルトギ酸トリエチル５ｍｌ及びｐ−トシル酸７ｍｇを加え、６０℃で４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン１４１ｍｇを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物６７ｍｇを黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_１８Ｈ_１５ＦＮ_８Ｏ・ＨＣｌとして）
計算値（％） Ｃ：５２．１２ Ｈ：３．８９ Ｎ：２７．０１
実測値（％） Ｃ：５２．３３ Ｈ：３．９７ Ｎ：２６．９０

実施例１４７ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン 塩酸塩
実施例１４６と同様の方法により、（Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボニトリルの代わりに、（Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチノニトリルを用いて、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１４８ （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ニコチン酸メチル
工程１ （Ｓ）−６−クロロ−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ニコチン酸メチル
２，６−ジクロロニコチン酸メチルエステル５．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン４．３９ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６．２７ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン１５０ｍｇ加え、６０℃にて２４時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２．８３ｇを白色粉末として得た。

工程２（Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ニコチン酸メチル
脱気した１，４−ジオキサン１５ｍｌに、（Ｓ）−６−クロロ−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ニコチン酸メチル２．８３ｇ、２−アミノピラジン８７０ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル１．０６ｇ、リン酸三カリウム４．０９ｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム４７５ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３．１４ｇを橙色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１４９ （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド
（Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチン酸（実施例１４１）７０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌに溶解し、ジメチルアミン塩酸塩８１ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３７ｍｇ、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール３２ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１８ｍｌを加え、室温で４時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物４５ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１５０ （Ｓ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド
実施例１４９と同様の方法により、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0134】

実施例１５１ （Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド
実施例１４９と同様の方法により、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに、ｔ−ブチルアミンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１５２ （Ｓ）−Ｎ−エチル−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド
（Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチン酸（実施例１４１）４５０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート１．３２ｇを加え１５分撹拌した。エチルアミン塩酸塩５２０ｍｇを加え、２日間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物３９０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１５３ （Ｓ）−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝［４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］メタノン
実施例１５２と同様の方法により、エチルアミン塩酸塩の代わりに、１−メタンスルホニルピペラジンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１５４ （Ｓ）−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝（ピロリジン−１−イル）メタノン
実施例１５３の副生成物として、（Ｓ）−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝（ピロリジン−１−イル）メタノンを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１５５ （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド
実施例１４９と同様の方法により、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに、イソプロピルアミンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0135】

実施例１５６ （Ｓ）−１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−２−カルボキサミド
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボキサミド（Ｃｈｅｍ．Ｐｈｒａｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９８，７８７−７９６に準じて合成）を用い、また工程２において反応溶媒として１，４−ジオキサンを用い、標記化合物を褐色粉末としてとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１５７ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２，６−ジアミン 塩酸塩
実施例１３８と同様の方法により、シクロプロピルカルビノールの代わりに、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを用い、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２，６−ジアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１５８ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−カルボキサミド
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、３−アゼチジンカルボキサミドを用い、また工程２において反応溶媒として１，４−ジオキサンを用い、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１５９ （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド
実施例１４９と同様の方法により、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに、２−ヒドロキシエチルアミンを用い、標記化合物を赤褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１６０ （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−メチル−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド
実施例１４９と同様の方法により、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに、メチルアミン塩酸塩を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0136】

実施例１６１ （Ｓ）−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝（モルホリノ）メタノン
実施例１４９と同様の方法により、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに、モルホリンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１６２ （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド 塩酸塩
実施例１５２と同様の方法により、エチルアミン塩酸塩の代わりに、ベンジルアミンを用い、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミドを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１６３ （Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド
実施例１４９と同様の方法により、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに、シクロプロピルアミンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１６４ （Ｓ）−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン 塩酸塩
実施例１５２と同様の方法により、エチルアミン塩酸塩の代わりに、１−メチルピペラジンを用い、（Ｓ）−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１６５ （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド
実施例１５２と同様の方法により、エチルアミン塩酸塩の代わりに、メトキシエチルアミンを用い、標記化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0137】

実施例１６６ （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−プロピル−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド
実施例１５２と同様の方法により、エチルアミン塩酸塩の代わりに、１−プロピルアミンを用い、標記化合物を桃色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１６７ （Ｓ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド
実施例１５２と同様の方法により、エチルアミン塩酸塩の代わりに、シクロプロピルメチルアミンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１６８ （Ｓ）−Ｎ−シクロブチル−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド
実施例１５２と同様の方法により、エチルアミン塩酸塩の代わりに、シクロブチルアミンを用い、標記化合物を赤褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１６９ （Ｓ）−Ｎ−ブチル−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド
実施例１５２と同様の方法により、エチルアミン塩酸塩の代わりに、ｎ−ブチルアミンを用い、標記化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋Ｈ）^＋
実施例１７０ （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−イソブチル−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド
実施例１５２と同様の方法により、エチルアミン塩酸塩の代わりに、イソブチルアミンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0138】

実施例１７１ （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２，−トリフルオロエチル）イソニコチンアミド
実施例１５２と同様の方法により、エチルアミン塩酸塩の代わりに、２，２，２，−トリフルオロエチルアミンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１７２ （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド
実施例１５２と同様の方法により、エチルアミン塩酸塩の代わりに、３−ヒドロキシプロピルアミンを用い、標記化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１７３ （Ｓ）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド
実施例１５２と同様の方法により、エチルアミン塩酸塩の代わりに、２−エトキシエチルアミンを用い、標記化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１７４ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド
工程１ １−ベンズヒドリル−Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド
１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−カルボン酸４００ｍｇ（ＷＯ２００５／４９６０２に準じて合成）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、トリエチルアミン６８３ｍｇ、メチルアミン塩酸塩１２２ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３０４ｍｇ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩４３１ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１５８ｍｇを得た。

工程２ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド
１−ベンズヒドリル−Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド１５０ｍｇをメタノール６ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液５３５μｌ及び２０％水酸化パラジウム１５０ｍｇを加え、室温、４気圧で終夜水素添加した。水酸化パラジウムをろ別し、減圧下、溶媒を留去後、淡黄色油状物１５０ｍｇを得た。このうち８１ｍｇを、脱気した１，４−ジオキサン５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン８１ｍｇ、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン１８４ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル５１ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド１０３ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム５５ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で３．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド２４ｍｇを黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１７５ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（メトキシメチル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝メタノール（実施例１４０）２０ｍｇを塩化メチレンに溶解し、氷冷下、四臭化炭素５９ｍｇ及びトリフェニルホスフィン４７ｍｇを加え、３０分撹拌した。続いて９．８Ｍナトリウムメトキシド／メタノール溶液９０μｌを加え、さらに終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物７ｍｇを黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0139】

実施例１７６ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−カルボキサミド
実施例１７４と同様の方法により、メチルアミン塩酸塩の代わりに、ジメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１７７ （Ｓ）−Ｎ−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）メタンスルホンアミド
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノアゼチジン１００ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２２５ｍｇを加えた。続いて、氷水冷下にて、メタンスルホニルクロライド１００ｍｇを加え、室温に昇温し、終夜撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、５％クエン酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、無色油状物１９９ｍｇを得た。これを塩化メチレン２．５ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下、溶媒を留去して、黄色油状物を得た。これを脱気した１，４−ジオキサン６ｍｌに溶解し、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン２００ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル５５ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド１１１ｍｇ、トリエチルアミン２９４ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム６０ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１２ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１７８ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−カルボニトリル
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−シアノアゼチジン２１６ｍｇを塩化メチレン２．５ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。減圧下、溶媒を濃縮し、茶淡色油状物を得た。これを脱気した１，４−ジオキサン４ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３０２ｍｇ、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン２０５ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル５７ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド２２９ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム６２ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５８ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１７９ ２−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ］エタノール
工程１ ４−（４−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン
２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オール６００ｍｇ及び炭酸カリウム８０ｍｇを炭酸ジエチル９１４ｍｇに懸濁させ、１３０℃で２．５時間攪拌し、さらに１００℃にて２．５時間攪拌し、生成するエタノールを除いた。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、標記化合物６１０ｍｇを淡黄色油状物として得た。

工程２ ３−［６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−４−（４−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン
脱気した１，４−ジオキサン１０ｍｌに、２，６−ジクロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン３７９ｍｇ、４−（４−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン３００ｍｇ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン１９２ｍｇ、リン酸三カリウム７０５ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム１７２ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２１２ｍｇを黄色粉末として得た。

工程３ ２−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ］エタノール
脱気した１，４−ジオキサン２．５ｍｌに、３−［６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−４−（４−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン８０ｍｇ、２−アミノピラジン２０ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル２０ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド４１ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム２２ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３４ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１８０ （Ｓ）−Ｎ−エチル−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−カルボキサミド
実施例１７４と同様の方法により、メチルアミン塩酸塩の代わりに、エチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0140】

実施例１８１ （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−カルボキサミド
実施例１７４と同様の方法により、メチルアミン塩酸塩の代わりに、ジエチルアミンを用いて、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１８２ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝エタノン 塩酸塩
工程１ （Ｓ）−１−｛２−クロロ−６−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリジン−４−イル｝エタノン
脱気したトルエン１０ｍｌに、１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）エタノン５３５ｍｇ（実施例２９工程１，２）、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン３９１ｍｇ、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル２６２ｍｇ、炭酸セシウム１．２８ｇ及び酢酸パラジウム６３ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１３２ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９３（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程２ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝エタノン 塩酸塩
脱気したトルエン６ｍｌに、（Ｓ）−１−｛２−クロロ−６−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリジン−４−イル｝エタノン１５０ｍｇ、２−アミノピラジン５１ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル４９ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド５９ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２３ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２０分攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝エタノン７７ｍｇを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５２（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_１９Ｈ_１８ＦＮ_５Ｏ・ＨＣｌ＋０．８Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：５６．７３ Ｈ：５．１６ Ｎ：１７．４１
実測値（％） Ｃ：５７．０６ Ｈ：５．２０ Ｎ：１７．０２

実施例１８３ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン 塩酸塩
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、３−メトキシアゼチジン塩酸塩を用い、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２０Ｈ_２２ＦＮ_７Ｏ・ＨＣｌ＋０．３Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：５４．９３ Ｈ：５．４４ Ｎ：２２．４２
実測値（％） Ｃ：５５．１４ Ｈ：５．４４ Ｎ：２２．１６

実施例１８４ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−３−メチルアゼチジン−３−オール 塩酸塩
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩を用い、（Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−３−メチルアゼチジン−３−オールを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１８５ （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−メチル−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド
工程１（Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ニコチン酸
（Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ニコチン酸メチル１．０ｇをメタノール６０ｍｌに溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え、４時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮して、メタノールを除いた。得られた水層をジエチルエーテルで洗浄後、１０％塩酸でｐＨ３とし、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。減圧下乾燥して、標記化合物８８０ｍｇを淡黄色粉末として得た。

工程２ （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−メチル−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド
（Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ニコチン酸８０ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）８６ｍｇ及びトリエチルアミン５９ｍｇ加えた。室温で３０分撹拌した後、２Ｍメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液１１９μｌを加え、５時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４５ｍｇを白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0141】

実施例１８６ （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド
実施例１８５と同様の方法により、２Ｍメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液の代わりに、ジメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１８７ （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド
（Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ニコチン酸（実施例１８５，工程１）８２ｍｇにオキサリルクロライド２ｍｌを加え、３０分加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、濃アンモニア水５ｍｌを加え、１００℃で３０分撹拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１３ｍｇを茶色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５３（Ｍ＋Ｈ）^＋
実施例１８８ （Ｓ）−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル｝（モルホリノ）メタノン 二塩酸塩
実施例１８５と同様の方法により、２Ｍメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液の代わりに、モルホリンを用いて、（Ｓ）−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル｝（モルホリノ）メタノンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２３（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２２Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ_２・２ＨＣｌとして）
計算値（％） Ｃ：５３．３４ Ｈ：５．０９ Ｎ：１６．９６
実測値（％） Ｃ：５３．１８ Ｈ：４．８６ Ｎ：１６．９９

実施例１８９ （Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド
実施例１８５と同様の方法により、２Ｍメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液の代わりに、シクロプロピルメチルアミンを用いて、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１９０ （Ｓ）−Ｎ−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）エタンスルホンアミド
実施例１７７と同様の方法により、メタンスルホニルクロライドの代わりに、エタンスルホニルクロライドを用い、標記化合物を淡橙色粉末して得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0142】

実施例１９１ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−イソプロピルアゼチジン−３−カルボキサミド
実施例１７４と同様の方法により、メチルアミン塩酸塩の代わりに、イソプロピルアミンを用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１９２ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール 塩酸塩
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（ＵＳ２００７／２７５９３０に準じて合成）を用い、（Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オールを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５０（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２０Ｈ_１９Ｆ_４Ｎ_７Ｏ・ＨＣｌ＋Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：４７．６７ Ｈ：４．４０ Ｎ：１９．４６
実測値（％） Ｃ：４８．０５ Ｈ：４．１１ Ｎ：１９．２３

実施例１９３ （Ｓ）−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
実施例１７４と同様の方法により、メチルアミン塩酸塩の代わりに、ピロリジンを用いて、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１９４ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド
実施例１７４と同様の方法により、メチルアミン塩酸塩の代わりに、２−メトキシエチルアミンを用いて、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１９５ （Ｓ）−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン
実施例１７４と同様の方法により、メチルアミン塩酸塩の代わりに、ピペリジンを用いて、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0143】

実施例１９６ （Ｓ）−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン
実施例１７４と同様の方法により、メチルアミン塩酸塩の代わりに、モルホリンを用いて、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１９７ （Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピル）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−カルボキサミド
実施例１７４と同様の方法により、メチルアミン塩酸塩の代わりに、シクロプロピルアミンを用いて、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１９８ （Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−カルボキサミド
実施例１７４と同様の方法により、メチルアミン塩酸塩の代わりに、シクロプロピルメチルアミンを用いて、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１９９ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド
実施例１７４と同様の方法により、メチルアミン塩酸塩の代わりに、２−ヒドロキシエチルアミンを用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２００ （Ｓ）−３−シクロプロピル−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−オール 塩酸塩
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、３−シクロプロピルアゼチジン−３−オール塩酸塩（ＵＳ２００７／２７５９３０に準じて合成）を用い、（Ｓ）−３−シクロプロピル−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−オールを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２２Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ・ＨＣｌ＋０．５Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：５６．５９ Ｈ：５．６１ Ｎ：２１．００
実測値（％） Ｃ：５６．３５ Ｈ：５．２４ Ｎ：２０．９７

【0144】

実施例２０１ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−３−イソプロピルアゼチジン−３−オール 塩酸塩
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、３−イソプロピルアゼチジン−３−オール塩酸塩（ＵＳ２００７／２７５９３０に準じて合成）を用い、（Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−３−イソプロピルアゼチジン−３−オールを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）^＋
元素分析値 （Ｃ_２２Ｈ_２６ＦＮ_７Ｏ・ＨＣｌ＋０．４Ｈ_２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：５６．５６ Ｈ：６．００ Ｎ：２０．９９
実測値（％） Ｃ：５６．８１ Ｈ：５．８２ Ｎ：２０．９４

実施例２０２ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝アゼチジン−３−オール 塩酸塩
メタノール２ｍｌに３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩１００ｍｇを溶解し、ナトリウムｔ−ブトキシド４３ｍｇ加え、減圧下溶媒を留去した。この残渣に脱気した１，４−ジオキサン４ｍｌを加え、続いて、（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（参考例２）１０５ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル５７ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド９６ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム３２ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝アゼチジン−３−オール７８ｍｇ得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物６０ｍｇを褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２０３ （Ｓ）−３−シクロプロピル−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝アゼチジン−３−オール 塩酸塩
実施例２０２と同様の方法により、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに、３−シクロプロピルアゼチジン−３−オール塩酸塩を用いて、（Ｓ）−３−シクロプロピル−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝アゼチジン−３−オールを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）^＋
実施例２０４ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝−３−イソプロピルアゼチジン−３−オール 塩酸塩
実施例２０２と同様の方法により、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに、３−イソプロピルアゼチジン−３−オール塩酸塩を用い、また溶媒として１，４−ジオキサンの代わりにトルエンを用いて、（Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝−３−イソプロピルアゼチジン−３−オールを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２０５ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝−３−メチルアゼチジン−３−オール 塩酸塩
実施例２０２と同様の方法により、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに、３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩を用い、また溶媒として１，４−ジオキサンの代わりにトルエンを用いて、（Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝−３−メチルアゼチジン−３−オールを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0145】

実施例２０６ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール 塩酸塩
実施例２０２と同様の方法により、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに、３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール塩酸塩を用い、また溶媒として１，４−ジオキサンの代わりにトルエンを用いて、（Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オールを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２０７ （Ｓ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン 塩酸塩
実施例２０２と同様の方法により、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩を用い、また溶媒として１，４−ジオキサンの代わりにトルエンを用いて、（Ｓ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミンを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２０８ （Ｓ）−Ｎ−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝アセトアミド
工程１ ２，６−ジクロロピリジン−４−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
２，６−ジクロロイソニコチン酸１．０ｇをｔ−ブチルアルコール２０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．８７ｍｌ及びジフェニルホスホリルアジド１．２ｍｌを加え、終夜加熱還流した。反応液を、減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物９６９ｍｇを白色粉末として得た。

工程２ （Ｓ）−２−クロロ−６−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリジン−４−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
脱気した１，４−ジオキサン１０ｍｌに、２，６−ジクロロピリジン−４−イルカルバミン酸ｔ−ブチル３９０ｍｇ、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン２２０μｌ、ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル２４３ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド１９９ｍｇ及び酢酸パラジウム６７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１０時間攪拌した。反応液に酢酸１１８μｌを加えた後、酢酸エチルで希釈した。不溶物をセライトろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２１０ｍｇを白色アモルファスとして得た。

工程３ （Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
脱気したトルエン１０ｍｌに、（Ｓ）−２−クロロ−６−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリジン−４−イルカルバミン酸ｔ−ブチル１９５ｍｇ、２−アミノピラジン６１ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル１５２ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド７１ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム７３ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で終夜攪拌した。反応液に酢酸４３μｌを加えた後、酢酸エチルで希釈した。不溶物をセライトろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２０３ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。

工程４ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，４，６−トリアミン
（Ｓ）−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イルカルバミン酸ｔ−ブチル２１０ｍｇを塩化メチレン３ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温にて５時間撹拌した。反応液を、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１５１ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。

工程５ （Ｓ）−Ｎ−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，４，６−トリアミン５０ｍｇを塩化メチレン１ｍｌに溶解し、トリエチルアミン４３μｌ、無水酢酸２２μｌ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出操作を行い、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３２ｍｇを黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２０９ （Ｓ）−Ｎ−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝メタンスルホンアミド 塩酸塩
実施例２０８、工程５と同様の方法により、無水酢酸の代わりに、メタンスルホン酸無水物を用い、（Ｓ）−Ｎ−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝メタンスルホンアミドを得た。これを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２１０ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝ウレア
（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，４，６−トリアミン５０ｍｇを塩化メチレン２ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール４９ｍｇ加え、室温で終夜撹拌した。飽和アンモニア／メタノール溶液を加え、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２３ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６８（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0146】

実施例２１１ （Ｓ）−４−（３−シクロプロピル−３−メトキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン 塩酸塩
工程１ １−ベンズヒドリル−３−シクロプロピルアゼチジン−３−オール
１Ｍシクロプロピルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン溶液３．８ｍｌに、氷水冷下、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン３００ｍｇのテトラヒドロフラン溶液２ｍｌを加え、室温に昇温し、３０分撹拌した。反応液を飽和炭酸ナトリウム水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３３４ｍｇを得た。

工程２ １−ベンズヒドリル−３−シクロプロピル−３−メトキシアゼチジン
１−ベンズヒドリル−３−シクロプロピルアゼチジン−３−オール３３４ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、氷水冷下、６０％水素化ナトリウム７２ｍｇを加え、室温で３０分撹拌した。ヨウ化メチル１１２μｌを加え、さらに室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出操作を行い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２８０ｍｇを得た。

工程３（Ｓ）−４−（３−シクロプロピル−３−メトキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン塩酸塩
１−ベンズヒドリル−３−シクロプロピル−３−メトキシアゼチジン２７５ｍｇをメタノール１５ｍｌに溶解し、２Ｎ塩酸０．７０ｍｌ及び２０％水酸化パラジウム１５０ｍｇ加え、３．５ｋｇｆ／ｃｍ２、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、白色粉末１４６ｍｇを得た。このうち６２ｍｇをメタノール２ｍｌに溶解し、ナトリウムｔ−ブトキシド４１ｍｇ加え、減圧下溶媒を留去した。この残渣に脱気したトルエン４ｍｌを加え、続いて、（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（参考例２）１００ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル５５ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド４１ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（Ｓ）−４−（３−シクロプロピル−３−メトキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン４７ｍｇを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２１２ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（３−イソプロピル−３−メトキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン 塩酸塩
実施例２１１と同様の方法により、１Ｍシクロプロピルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン溶液の代わりに、０．７９Ｍイソプロピルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン溶液を用い、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（３−イソプロピル−３−メトキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２１３ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン 塩酸塩
実施例２１１と同様の方法により、１Ｍシクロプロピルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン溶液の代わりに、３Ｍメチルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン溶液を用い、（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミンを得た。さらに常法に従い塩酸塩とし、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２１４ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^６−（５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに、２−アミノ−５−ブロモピラジン２５０ｍｇ、トリメチルボロキシン０．４０ｍｌ、炭酸カリウム７９４ｍｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１６６ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１１０℃で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１００ｍｇの淡黄色油状物を得た。これを脱気したトルエン６ｍｌに溶解し、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン１００ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル２９ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド４１ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１４ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物９０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２１５ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
工程１ ４−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６ｍｌに、２，６−ジクロロ−４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）ピリジン８７４ｍｇ、４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル１．０６ｇ、炭酸カリウム１．３３ｇ及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体２６ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、８０℃で１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６３１ｍｇを得た。

工程２ ２，６−ジクロロ−４−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリジン
４−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル３２７ｍｇを塩化メチレン４ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出操作を行った。水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、褐色固体２２１ｍｇを得た。これを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２７０μｌ、メタンスルホン酸無水物２５１ｍｇ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出操作を行い、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２３６ｍｇを淡褐色粉末として得た。

工程３ （Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリジン−２−アミン
脱気したテトラヒドロフラン５ｍｌに、２，６−ジクロロ−４−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリジン２２５ｍｇ、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン１０４μｌ、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル６８ｍｇ、炭酸セシウム３５９ｍｇ及び酢酸パラジウム１７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、６０℃で１０時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１１８ｍｇを淡黄色粉末として得た。

工程４ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
脱気したトルエン５ｍｌに、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリジン−２−アミン１１５ｍｇ、２−アミノピラジン４０ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル５３ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド４０ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２６ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物８９ｍｇを淡褐色粉末として得た。

工程５ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン８８ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解し、ギ酸アンモニウム５９９ｍｇ及び２０％水酸化パラジウム１８ｍｇを加え、３時間還流した。ギ酸アンモニウム５９９ｍｇ及び２０％水酸化パラジウム１８ｍｇを追加し、さらに２時間還流した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３４ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0147】

実施例２１６ （Ｓ）−Ｎ−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝プロピオンアミド
実施例２０８、工程５と同様の方法により、無水酢酸の代わりに、プロピオン酸無水物を用い、標記化合物を黄色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２１７ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
実施例３７と同様の方法により、２−ブロモプロパンの代わりに、２−ブロモエチルメチルエーテルを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２１８ （Ｓ）−４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
工程１ １−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
ピラゾール１００ｍｇ、シクロプロピルボロン酸２５３ｍｇ、炭酸ナトリウム３１２ｍｇを１，２−ジクロロエタン２．５ｍｌに加え、酢酸銅２６７ｍｇ及び２，２−ビピリジン２３０ｍｇが懸濁した１，２−ジクロロエタン５ｍｌを滴下し、７０℃で４時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、黄色油状物として１４８ｍｇ得た。これをアセトニトリル３ｍｌに溶解し、氷水冷下ヨウ素２０９ｍｇ及び硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）４５１ｍｇを加え、室温で５時間撹拌した。これに５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液６ｍｌを加え、室温で１０分撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１６７ｍｇを淡黄色油状物として得た。

工程２ （Ｓ）−４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
実施例３７と同様の方法により、４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、１−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２１９ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
実施例３７と同様の方法により、２−ブロモプロパンの代わりに、ブロモメチルメチルエーテルを用い、標記化合物を茶色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２２０ （Ｓ）−６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１ （Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−オン
（Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−オール１５６ｍｇ（実施例７２）をジメチルスルホキシド１ｍｌに溶解し、トリエチルアミン５７１μｌを加えて１５℃に冷却した。ここにジメチルスルホキシド０．５ｍｌに懸濁したピリジン−三酸化硫黄コンプレックス３８８ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に氷、飽和塩化アンモニウム水を加えて約１５分間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水及び水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５０ｍｇを褐色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８０（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程２ （Ｓ）−６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−オン３００ｍｇを１，２−ジクロロエタン５ｍｌに溶解し、２Ｍ―ジメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液１２ｍｌ、酢酸２９０μｌを加えて室温で３０分間攪拌した。ここにトリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム３４０ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１８７ｍｇを褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0148】

実施例２２１ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例２２０と同様の方法により、２Ｍ―ジメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液の代わりに、２Ｍ―メチルアミン／テトラヒドロフラン溶液を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２２２ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例２２０と同様の方法により、２Ｍ―ジメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液の代わりに、ピロリジンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋Ｈ）^＋
実施例２２３ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（３−モルホリノアゼチジン−１−イル）−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例２２０と同様の方法により、２Ｍ―ジメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液の代わりに、モルホリンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２２４ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例２２０と同様の方法により、２Ｍ―ジメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液の代わりに、Ｎ−メチルピペラジンを用い、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２２５ （Ｓ）−（１−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
実施例２２０と同様の方法により、２Ｍ―ジメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液の代わりに、４−ヒドロキシピペリジンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0149】

実施例２２６ ４−｛２−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−１λ^６，４−チオモルホリン−１，１−ジオン
工程１ ４−｛６−クロロ−２−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−１λ^６，４−チオモルホリン−１，１−ジオン
実施例１工程１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、チオモルホリン−１，１−ジオキシドを用いて反応後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を無色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程２ ４−｛２−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−１λ^６，４−チオモルホリン−１，１−ジオン
実施例１工程２と同様の方法で、原料に４−｛６−クロロ−２−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−１λ^６，４−チオモルホリン−１，１−ジオンを用い、反応溶媒をトルエンの代わりにトルエン／１，４−ジオキサン混合溶媒を用い、標記化合物を褐色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２２７ （Ｓ）−１−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）ウレア
工程１（Ｓ）−１−（１−｛６−クロロ−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）ウレア
３−（カルバモイルアミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル１０５ｍｇを塩化メチレン２ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加え、室温で３０分撹拌した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物を１−ブタノール３ｍｌに溶解した。（Ｓ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミン１０８ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３３１μｌを加え、６０℃で２０時間撹拌した。室温まで放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、標記化合物８９ｍｇを白色粉末として得た。

工程２ （Ｓ）−１−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）ウレア
脱気したトルエン／１，４−ジオキサン（１／１）３ｍｌの混合溶媒に、（Ｓ）−１−（１−｛６−クロロ−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）ウレア７３ｍｇ、２−アミノピラジン２５ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル３８ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド２９ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１８ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３１ｍｇを褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２２８ （Ｓ）−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）メタノール
工程１ （Ｓ）−（１−｛６−クロロ−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル］メタノール
実施例１工程１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、アゼチジン−３−イル−メタノール塩酸塩を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２３（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程２ （Ｓ）−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）メタノール
実施例１工程２と同様の方法で、原料に（Ｓ）−（１−｛６−クロロ−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）メタノールを用い、反応溶媒をトルエンの代わりに１，４−ジオキサンを用いて標記化合物を褐色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２２９ （Ｓ）−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル
実施例１と同様の方法により、ピペラジン−２−オンの代わりに、アゼチジン−３−イルメチルカルバミン酸ｔ−ブチルを用い、標記化合物を褐色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２３０ （Ｓ）−６−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル８０ｍｇをジクロロメタン４ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸０．８ｍｌを加えて室温で１時間攪拌した。溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６３ｍｇを褐色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0150】

実施例２３１ （Ｓ）−Ｎ−［（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）メチル］エタンスルホンアミド
（Ｓ）−６−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン２３ｍｇを１，２−ジクロロエタン２ｍｌに溶解し、エタンスルホニルクロライド８．１ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２２μｌを加えて室温で終夜攪拌した。溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１５ｍｇを褐色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２３２ （Ｓ）−Ｎ−［（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）メチル］アセトアミド
（Ｓ）−６−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ^４−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン２３ｍｇを１，２−ジクロロエタン２ｍｌに溶解し、無水酢酸７μｌ、ピリジン１１μｌを加えて室温で終夜攪拌した。溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２０ｍｇを褐色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２３３ （Ｓ）−Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［３−モルホリノアゼチジン−１−イル］−Ｎ^６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミン
実施例３８と同様の方法により、（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドの代わりに、４−（アゼチジン−３−イル）モルホリン二塩酸塩を用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２３４ （Ｓ）−１−（１−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
実施例３８と同様の方法により、（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドの代わりに、１−（３−アゼチジジニル）−４−ピペリジノール二塩酸塩を用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１〜実施例２３４の構造式を表１〜表１２に示す。

【0151】

【表1】

【0152】

【表2】

【0153】

【表3】

【0154】

【表4】

【0155】

【表5】

【0156】

【表6】

【0157】

【表7】

【0158】

【表8】

【0159】

【表9】

【0160】

【表10】

【0161】

【表11】

【0162】

【表12】

【0163】

試験例１ ＪＡＫ２及びＪＡＫ３チロシンキナーゼ阻害活性試験
１．被験物質の調製
被験物質はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭに溶解し、さらに測定濃度の１００倍の濃度（１０００、３００、１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１μＭ）になるようにＤＭＳＯで希釈した。さらにアッセイバッファーで２０倍に希釈した溶液を被験物質溶液とした。陰性コントロールにはＤＭＳＯをアッセイバッファーで２０倍に希釈した溶液を用いた。アッセイバッファーには１５ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ７．５）、０．０１（ｖ／ｖ）％ Ｔｗｅｅｎ−２０、１ｍＭ ジチオスレイトールを用いた。

２．ＪＡＫ２及びＪＡＫ３チロシンキナーゼ活性の測定
活性の測定にはＥＬＩＳＡ法を用いた。被験物質溶液をＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎｅ ｃｏａｔｅｄ ９６ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（ＤＥＬＦＩＡ Ｓｔｒｉｐ Ｐｌａｔｅ ８×１２ｗｅｌｌ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）に１０μＬずつ添加し（ｎ＝２）、基質溶液（６２５ｎＭ ビオチン標識ペプチド基質、２５μＭ ＡＴＰ、２５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１５ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ７．５）、０．０１（ｖ／ｖ）％ Ｔｗｅｅｎ−２０、１ｍＭ ジチオスレイトール）を２０μＬずつ添加し攪拌した。最後にＪＡＫ２チロシンキナーゼ（カルナバイオサイエンス社）（アッセイバッファーにて０．７５ｎＭに希釈）又はＪＡＫ３チロシンキナーゼ（カルナバイオサイエンス社）（アッセイバッファーにて０．７５ｎＭに希釈）を２０μＬずつ添加して攪拌し、３０℃で１時間反応を行った。プレートを洗浄バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２（ｖ／ｖ）％ Ｔｗｅｅｎ−２０）で４回洗浄した後、ブロッキングバッファー（０．１％ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２（ｖ／ｖ）％ Ｔｗｅｅｎ−２０）を１５０μＬずつ添加して、３０℃で３０分間ブロッキングを行った。ブロッキングバッファーを取り除き、Ｈｏｒｓｅ Ｒａｄｉｓｈ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ標識抗リン酸化チロシン抗体（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）（ブロッキングバッファーにて１００００倍に希釈）を１００μＬずつ添加し、３０℃で３０分間インキュベートした。プレートを洗浄バッファーで４回洗浄し、３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）を１００μＬずつ添加して１０分間発色させた。０．１Ｍ硫酸を１００μＬずつ添加して反応を停止した。マイクロプレートリーダー（ＢＩＯ−ＲＡＤ社、Ｍｏｄｅｌ３５５０）にて４５０ｎｍの吸光度を測定した。

３．測定結果の解析
測定した吸光度について、ＳＡＳシステム（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．）により非線形回帰分析を行い、各チロシンキナーゼ活性を５０％阻害する被験物質の濃度（ＩＣ_５０）を算定した。その結果を表１３〜表１８に示す。

【0164】

【表13】

【0165】

【表14】

【0166】

【表15】

【0167】

【表16】

【0168】

【表17】

【0169】

【表18】

上記の通り、本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、高いＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害活性を有していることは明らかである。
また、本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、ＪＡＫ３チロシンキナーゼに対する阻害活性も弱いことから、副作用の観点からも優れている。

【0170】

試験例２ 変異型ＪＡＫ２発現細胞に対する増殖抑制作用
ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ遺伝子を導入したＢａＦ３細胞（ＢａＦ３／ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ細胞）を９６ｗｅｌｌプレートに１ｘ１０^３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように播種し、ＣＯ_２インキュベーター中で静置した。翌日、細胞に被験物質を添加した。被験物質はＤＭＳＯで段階希釈し１０ｍＭ、６ｍＭ、３ｍＭ、１ｍＭ、６００μＭ、３００μＭ、１００μＭ、６０μＭ、３０μＭ、１０μＭに調製した。これを蒸留水で１００倍希釈し、１００μＭ、６０μＭ、３０μＭ、１０μＭ、６μＭ、３μＭ、１μＭ、６００ｎＭ、３００ｎＭ、１００ｎＭの被験物質溶液を調製した。この被験物質溶液を１ｗｅｌｌあたり１０μＬずつ添加した。陰性対照として１％ＤＭＳＯ溶液を１ｗｅｌｌあたり１０μＬずつ添加した。以上の操作により、被験物質溶液の最終濃度は１０μＭ、６μＭ、３μＭ、１μＭ、６００ｎＭ、３００ｎＭ、１００ｎＭ、６０ｎＭ、３０ｎＭ、１０ｎＭ，０ｎＭ（０．１％ ＤＭＳＯ溶液）となった。被験物質溶液の各ｗｅｌｌへの添加はトリプリケートで行った。
３日間培養を継続した後、生細胞数をＭＴＴ法により計測した。ＭＴＴ法は次のように行った。まず５ｍｇ／ｍＬ ＭＴＴ（３−（４，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）溶液１０μＬずつを各ｗｅｌｌに添加した。ＣＯ_２インキュベーター内で４時間静置した後、０．０４Ｎ塩酸を含む２−プロパノール溶液１００μＬを各ｗｅｌｌに添加して反応を停止した。生成したＭＴＴホルマザンをマルチチャンネルピペットで十分溶解し、６５５ｎｍを対照として５９５ｎｍの吸光度（Ｔｈｅｒｍｏ社Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ ＦＣ）を測定した。ＳＡＳシステム（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．）により非線形回帰分析を行い、細胞増殖を５０％阻害する被験物質の濃度（ＩＣ_５０）を算定した。その結果を表１９に示す。

【0171】

【表19】

上記の通り、本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、変異型ＪＡＫ２チロシンキナーゼ発現細胞に対して増殖抑制作用を有することは明らかである。

【0172】

製剤例１
錠剤（内服錠）
処方１錠８０ｍｇ 中
実施例１の本発明化合物 ５．０ｍｇ
トウモロコシ澱粉 ４６．６ｍｇ
結晶セルロース ２４．０ｍｇ
メチルセルロース ４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。
製剤例２
錠剤（内服錠）
処方１錠８０ｍｇ 中
実施例２の本発明化合物 ５．０ｍｇ
トウモロコシ澱粉 ４６．６ｍｇ
結晶セルロース ２４．０ｍｇ
メチルセルロース ４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。

【産業上の利用可能性】

【0173】

上記の通り、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、ＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害活性を示したことから、悪性リンパ腫、真性多血症から続発した続発性骨髄線維症、本態性血小板血症から続発した続発性骨髄線維症、真性多血症から続発した続発性急性骨髄性白血病、本態性血小板血症から続発した続発性急性骨髄性白血病、又は、骨髄線維症から続発した続発性急性骨髄性白血病の治療剤又は予防剤として有用である。