特許 5669691 グリコーゲンホスホリラーゼのピロロピリジン−２−カルボン酸アミドインヒビター

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5669691

(24)【登録日】2014年12月26日

(45)【発行日】2015年2月12日

(54)【発明の名称】グリコーゲンホスホリラーゼのピロロピリジン−２−カルボン酸アミドインヒビター

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20150122BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20150122BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20150122BHJP

   A61K 31/438 20060101ALI20150122BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20150122BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20150122BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20150122BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20150122BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20150122BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20150122BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20150122BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20150122BHJP

   A61P 5/48 20060101ALI20150122BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20150122BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20150122BHJP

   C07D 263/44 20060101ALN20150122BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 104Z

   C07D471/04CSP

   C07D519/00 301

   A61K31/437

   A61K31/438

   A61K31/444

   A61K31/4545

   A61K31/497

   A61K31/5377

   A61K31/541

   A61K31/551

   A61P3/06

   A61P3/10

   A61P5/48

   A61P9/00

   A61P9/10 101

   !C07D263/44

【請求項の数】21

【外国語出願】

【全頁数】164

(21)【出願番号】特願2011-174163(P2011-174163)

(22)【出願日】2011年8月9日

(62)【分割の表示】特願2006-533345(P2006-533345)の分割

【原出願日】2004年5月20日

(65)【公開番号】特開2011-252005(P2011-252005A)

(43)【公開日】2011年12月15日

【審査請求日】2011年8月9日

(31)【優先権主張番号】60/472,375

(32)【優先日】2003年5月21日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】60/551,256

(32)【優先日】2004年3月8日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】504326837

【氏名又は名称】プロシディオン・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｐｒｏｓｉｄｉｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ

(74)【代理人】

【識別番号】100068526

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 恭生

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島 睦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(72)【発明者】

【氏名】スチュアート・エドワード・ブラッドリー

(72)【発明者】

【氏名】トーマス・マーティン・クラル

(72)【発明者】

【氏名】ピーター・ジョン・マーレイ

(72)【発明者】

【氏名】マーティン・ジェイムズ・プロクター

(72)【発明者】

【氏名】ロバート・ジョン・ローリー

(72)【発明者】

【氏名】コリン・ピーター・サムブルック・スミス

(72)【発明者】

【氏名】ジェラード・ヒュー・トーマス

(72)【発明者】

【氏名】カレン・レスリー・スコフィールド

【審査官】 鳥居 福代

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００２−５３５４０８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０１−２５０３４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平１０−５１１６８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平１１−５００４４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６１−１００５６４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 FRESNEDA P M，TETRAHEDRON LETTERS，NL，ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS，２０００年 ６月，V41 N24，P4777-4780

【文献】 YAKHONTOV L N，TETRAHEDRON LETTERS，NL，ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS，１９６９年 ５月 １日，N24，P1909-1912

【文献】 FRYDMAN B，JOURNAL OF AMERICAN CHEMICAL SOCIETY，米国，AMERICAN CHEMICAL SOCIETY，１９６９年 ４月２３日，V91 N9，P2338-2342

【文献】 MONNET, MARIE ODILE，TETRAHEDRON，１９９３年，V49 N26，P5831-5844

【文献】 FRYDMAN,B. et al.，Synthesis of substituted 4- and 6-azaindoles，Journal of Organic Chemistry，１９６８年，Vol.33, No.10，p.3762-3766

【文献】 C.G.WERMUTH 編, 長瀬博 監訳，最新 創薬化学 上巻，株式会社 テクノミック，１９９８年，p.243

【文献】 Thodora W. Greene，Protective groups in organic synthesis，John Wiley & Sons, Inc.，１９９１年，p.188

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２６３／４４

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ｃ０７Ｄ ５１９／００

Ａ６１Ｋ ３１／３３−３３／４４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

で示される化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
［式中、
Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₄は、各々、Ｃであり、Ｘ₃は、Ｎであり；
Ｒ¹およびＲ^1’は各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_0〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エテニルまたはエチニルであり；
Ｒ²は、Ｃ_0〜4アルキル、ＣＯＯＲ⁶、ＣＯＲ⁶、Ｃ_1〜4アルコキシＣ_1〜4アルキル−、ヒドロキシＣ_1〜4アルキル−、シクロアルキルＣ_0〜4アルキル−、アリールＣ_0〜4アルキル−、ヘタリールＣ_0〜4アルキル−であって、ここで、該アリール環またはヘタリール環のいずれかは、場合により１〜２個の独立したハロゲン、シアノ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、−Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、−ＳＯ₂Ｃ_1〜4アルキル、−ＳＯ₂Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチル置換基で置換され；
Ｙは、Ｃ_0〜2アルキルまたは−ＣＨ(ＯＨ)−であり；
Ｚは、ＣＨ₂、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、＞Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)、＞Ｎ(Ｃ_3〜6シクロアルキル)であるかまたは存在せず、但し、Ｙが−ＣＨ(ＯＨ)−である場合には、ＺまたはＲ³は炭素−炭素結合によってＹと結合しなければならず；
Ｒ³は、水素、−ＣＯＯＣ_0〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキル、アリールＣ_1〜4アルキルチオ−、−Ｃ_0〜4アルキルアリール、−Ｃ_0〜4アルキルヘタリール、−Ｃ_0〜4アルキルシクロアルキル、または−Ｃ_0〜4アルキルヘテロサイクリルであり、ここで、該環のいずれかは場合により、１〜３個の独立したハロゲン、シアノ、Ｃ_1〜4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｃ_0〜4アルキルＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_1〜4アルキル)、−Ｃ_0〜4アルキルＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁹、Ｃ_1〜4アルコキシＣ_0〜4アルキル−、−ＣＯＯＣ_0〜4アルキル、−Ｃ_0〜4アルキルＮＨＣ(Ｏ)Ｒ⁹、−Ｃ_0〜4アルキルＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ¹⁰)₂、−Ｃ_1〜4アルコキシＣ_1〜4アルコキシ、ヒドロキシＣ_0〜4アルキル−、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂(Ｃ_1〜4アルキル)、−ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、５−〜６−員ヘテロサイクリル、フェニルＣ_0〜2アルコキシ、もしくはフェニルＣ_0〜2アルキル置換基で置換され、そして該フェニルは場合により、１〜２個の独立したハロゲン、シアノ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、−Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、−ＳＯ₂Ｃ_1〜4アルキル、−ＳＯ₂Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル置換基で置換されるか；または、該ヘテロサイクリル基の環炭素上の２個の結合は場合により、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し得るか；あるいは、
Ｒ³は、−ＮＲ⁴(−Ｃ_0〜4アルキルＲ⁵)であり；
Ｒ⁴は、Ｃ_0〜3アルキル、−Ｃ_2〜3アルキル−ＮＲ⁷Ｒ⁸、場合によりヒドロキシＣ_0〜4アルキル−によって置換されたＣ_3〜6シクロアルキル（これは更に場合により、ヒドロキシ、Ｃ_1〜2アルコキシＣ_2〜4アルキル−、またはＣ_1〜2アルキル−Ｓ(Ｏ)_n−Ｃ_2〜3アルキル−によって置換される）であり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ⁵は、水素、ヒドロキシＣ_2〜3アルキル−、Ｃ_1〜2アルコキシＣ_0〜4アルキル−、アリール、ヘタリール、またはヘテロサイクリルであり、ここで、
ヘテロ環状の窒素含有Ｒ⁵環は場合により該環窒素上で、Ｃ_1〜4アルキル、ベンジル、ベンゾイル、Ｃ_1〜4アルキル−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ₂Ｃ_1〜4アルキル、−ＳＯ₂Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル、またはアリール(Ｃ_1〜4アルコキシ)カルボニルでモノ置換され；そして、該Ｒ⁵環は場合により環炭素上で、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1〜4アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ_1〜4アルキル−ＳＯ₂−、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、ヒドロキシＣ_0〜4アルキル−、またはＣ_0〜4アルキルカルバモイル−でモノ置換され；
但し、４級化窒素は含まれず；または、該へテロサイクリル基の環炭素上の２個の結合は場合により、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し得て；
Ｒ⁶は、Ｃ_1〜4アルキル、アリールまたはヘタリールであり；
Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して、Ｃ_0〜4アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、またはＣＯ(Ｃ_1〜4アルキル)であり；
Ｒ⁹は、Ｃ_1〜4アルキルまたはＣ_3〜6シクロアルキルであり；
Ｒ¹⁰は、Ｃ_0〜4アルキルまたはＣ_3〜6シクロアルキルであり；
Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立してＣ_0〜4アルキルであるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって４−〜６−員ヘテロサイクルを形成し得て；そして、
３成分−Ｙ−Ｚ−Ｒ³が互いに連結する場合には、窒素−酸素、窒素−窒素または窒素−ハロゲン結合は存在しないものであるが、
２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−（６’−アザインドール−２’−イルカルボニルアミノ）−２−（２’−メチルプロピル）−γ−ヘキサノラクトンを除くものとする］

【請求項2】

Ｒ¹およびＲ^1’は各々独立して、ハロゲン、シアノまたは水素である、請求項１に記載の化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。

【請求項3】

Ｒ¹およびＲ^1’の１つは水素であり、そして他方は５−ハロ基または５−シアノ基である、請求項１または２に記載の化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。

【請求項4】

ＹはＣ_0〜2アルキルである、請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。

【請求項5】

Ｚは−Ｃ(Ｏ)−である、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。

【請求項6】

Ｘ₃は、Ｎであり；
Ｙは、Ｃ_0〜2アルキルであり；そして、
Ｚは、−Ｃ(Ｏ)−である、
請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。

【請求項7】

Ｙは直結である、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。

【請求項8】

Ｒ²は、Ｃ_0〜4アルキルまたはアリールＣ_0〜4アルキル−であり、ここで、該アリール環は場合により、１〜２個の独立したハロゲン、シアノ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、−Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、−ＳＯ₂Ｃ_1〜4アルキル、−ＳＯ₂Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル置換基で置換される、請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。

【請求項9】

Ｒ²は場合により１〜２個のハロゲン置換基で置換されたベンジルである、請求項８に記載の化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。

【請求項10】

Ｒ³は、場合により１〜３個の独立した置換基で置換された−Ｃ_0〜4アルキルヘテロサイクリルであって、ここで、該置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1〜4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｃ_0〜4アルキルＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_1〜4アルキル)、−Ｃ_0〜4アルキルＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁹、Ｃ_1〜4アルコキシＣ_0〜4アルキル−、−ＣＯＯＣ_0〜4アルキル、−Ｃ_0〜4アルキルＮＨＣ(Ｏ)Ｒ⁹、−Ｃ_0〜4アルキルＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ¹⁰)₂、−Ｃ_1〜4アルコキシＣ_1〜4アルコキシ、ヒドロキシＣ_0〜4アルキル、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂(Ｃ_1〜4アルキル)、−ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、５−〜６−員ヘテロサイクリル、フェニルＣ_0〜2アルコキシ、もしくはフェニルＣ_0〜2アルキル置換基であり、該フェニルは場合により、１〜２個の独立したハロゲン、シアノ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、−Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、−ＳＯ₂Ｃ_1〜4アルキル、−ＳＯ₂Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、もしくはトリフルオロメチル置換基で置換されるか、または該へテロサイクリル基の環炭素上の２個の結合は場合によりオキソ（＝Ｏ）を形成し得るか；あるいは、
Ｒ³は、−ＮＲ⁴(−Ｃ_0〜4アルキルＲ⁵)である、
請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。

【請求項11】

Ｒ³は、環窒素原子によってＺと連結した、場合により置換された窒素含有へテロサイクリル基であるか；あるいは、Ｒ³は、−ＮＲ⁴(−Ｃ_0〜4アルキルＲ⁵)である、請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ³は、場合により置換された４〜８員の窒素含有ヘテロサイクリル基である、請求項１１に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ³は、場合によりヒドロキシで置換されたピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イルである、請求項１２に記載の化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。

【請求項14】

以下：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

【化3】

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【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

【化14】

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【化15】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれる化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。

【請求項15】

請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩；および、医薬的に許容し得る担体、を含有する組成物。

【請求項16】

請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩；および、医薬的に許容し得る担体を含む、高血糖症または糖尿病の予防学的なまたは治療学的な処置のための医薬組成物。

【請求項17】

請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩；および、医薬的に許容し得る担体を含む、前糖尿病性高血糖症または耐糖能障害を示すヒトにおける糖尿病の予防のための医薬組成物。

【請求項18】

請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩；および、医薬的に許容し得る担体を含む、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、アテローム硬化症、または心筋虚血の予防学的なまたは治療学的な処置のための医薬組成物。

【請求項19】

請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩；および、医薬的に許容し得る担体を含む、心保護のための医薬組成物。

【請求項20】

請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、

【化20】

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式（ＩＩ）のピロロピリジン−２―カルボン酸またはその保護もしくは活性化された誘導体を、式（ＩＩＩ）のアミンとカップリングするか；

【化21】

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式（Ｉ）（式中、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ³は−ＮＲ⁴(−Ｃ_0〜4アルキルＲ⁵)である）の化合物の場合には、式（Ｉ）のカルボン酸またはその保護もしくは活性化された誘導体（ここで、Ｚは存在せず、そしてＲ³は−ＣＯ₂Ｈである）を、式（ＩＶ）のアミンとカップリングするか；あるいは、

【化22】

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式（Ｉ）（式中、Ｒ²はＨであり、ＹはＣ₀アルキルであり、Ｚは−Ｃ(Ｏ)−であって、そしてＲ³は−Ｃ₀アルキルアリールまたは−Ｃ₀アルキルヘタリールである）の化合物の場合には、式（ＸＸ）の化合物を、標準的なカップリング条件下で式（ＩＩ）の化合物とカップリングし、続いて酸の存在下でケタール基を除去するか；

【化23】

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式（Ｉ）（式中、ＺはＣ＝Ｏであり、そしてＲ³はＣ_1〜4アルコキシである）の化合物の場合には、式（ＩＩ）の化合物またはその保護もしくは活性化された誘導体を、式（ＸＩＩ）の化合物とカップリングするか；あるいは、
ｅ）式（Ｉ）（式中、Ｚは存在せず、そしてＲ³は−ＣＯ₂Ｈである）の化合物の場合には、式（Ｉ）（式中、ＺはＣ＝Ｏであり、そしてＲ³はＣ_1〜4アルコキシ基である）の化合物のエステル加水分解を行なうこと、
を含む、該製造方法。

【請求項21】

式（ＸＩＸ）：

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ¹、Ｒ^1’、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、およびＸ₄は請求項１に定義する通りであり、そしてＲ³は−Ｃ₀アルキルアリールまたは−Ｃ₀アルキルヘタリールである］
で示される、化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ピロロピリジン−２−カルボン酸アミドに関する。特に本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼのインヒビターである、ピロロピリジン−２−カルボン酸アミドに関する。

【背景技術】

【0002】

インスリン依存性Ｉ型糖尿病およびインスリン非依存性ＩＩ型糖尿病は、臨床的に許可された処置（これは、食餌、運動、血糖降下剤、およびインスリンを含む）を入手可能であるが、処置の困難性がなお存在する。処置は患者依存性であり、従って、新規な血糖降下剤、特に副作用がより少ないより許容し得る剤に対する絶え間ない要求が存在する。

【0003】

肝臓および特定の他の臓器はグルコースを産生し、従って、グリコーゲンを分解することによってまたは小分子前駆体からグルコースを製造することによって、血糖レベルを上昇させる。グリコーゲンの分解は、グリコーゲンホスホリラーゼ酵素によって触媒される。従って、グリコーゲンホスホリラーゼ（「ＧＰ」）を阻害することは、糖尿病患者における上昇した血糖レベルを低下することができる。

【0004】

同様に、高血圧症およびその関連病因（例えば、アテローム硬化症、脂血症、高脂血症、および高コレステロール血症）は、インスリンレベルの上昇（高インスリン血症）と関連し、これは異常な血糖レベルを生じ得る。その上、心筋虚血が生じ得る。該病弊は、血糖降下剤（例えば、グリコーゲンホスホリラーゼを阻害する化合物を含む）を用いて処置することができる。グリコーゲンホスホリラーゼインヒビターの心保護効果（例えば、再灌流障害後）もまた、記載されている（例えば、Rossらによる、American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology, Mar 2004, 286(3), H1177-84を参照）。従って、グリコーゲンホスホリラーゼを阻害する化合物（例えば、米国特許第6,297,269号を参照）は、糖尿病、高血糖症、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、アテローム硬化症、または心筋虚血の処置において有用であることが認められる。それにもかかわらず、グリコーゲンホスホリラーゼを阻害する他の新規な化合物を得ることが望まれる。

【0005】

R. Kurukulasuriya, J. T. Linkらによる, Current Medicinal Chem., 10: 99-121 (2003)は「Prospects for Pharmacologic Inhibition of Hepatic Glucose Production.」を記載し、R. Kurukulasuriya, J. T. Linkらによる, Current Medicinal Chem., 10: 123-153 (2003)は「Potential Drug Targets and Progress Towards Pharmacologic Inhibition of Hepatic Glucose Production」を記載する。

【0006】

米国特許第6,297,269号および欧州特許出願番号EP 0832066は、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビターとしての置換Ｎ−(インドール−２−カルボニル)アミドおよび誘導体を記載する。米国特許第6,107,329号および第6,277,877号は、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビターとしての置換Ｎ−(インドール−２−カルボニル)グリシンアミドおよび誘導体を記載する。米国特許第6,399,601号は、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビターとしての二環式ピロリルアミドを記載する。欧州特許出願番号EP 0978276およびEP 1136071は、ヒトグリコーゲンホスホリラーゼのインヒビターおよびそれらの使用を記載する。国際特許公開番号WO 01/68055は、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビターを記載する。米国特許第5,952,322号は、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビターを用いた、非心臓性虚血性組織の損傷を低下する方法を記載する。

【0007】

国際特許公開番号WO 01/55146は、アリールアミジンを記載する。国際特許公開番号WO 01/62775は、抗不整脈薬ペプチドを記載する。国際特許公開番号WO 01/96346は、三環式化合物を記載する。国際特許公開番号WO 02/16314は、置換ポリアミン化合物を記載する。国際特許公開番号WO 02/20475は、セリンプロテアーゼ活性インヒビターを記載する。国際特許公開番号WO 02/40469は、ボンベシン受容体拮抗薬を記載する。国際特許公開番号WO 02/46159 は、グアニジンおよびアミジン誘導体を記載する。国際特許公開番号WO 00/69815は、ウレイド−置換環状アミン誘導体を記載する。

【0008】

国際特許公開番号WO 00/43384は、芳香族性ヘテロ環状化合物を記載する。国際特許公開番号WO 02/26697およびWO 00/76970は、芳香族性誘導体を記載する。国際特許公開番号WO 01/32622は、インドールを記載する。欧州特許出願番号EP 1101759は、フェニラゾール化合物を記載する。欧州特許出願番号EP 1179341は、環状アミノ化合物を記載する。米国特許第6,037,325号は、置換ヘテロ環状化合物を記載する。米国特許第5,672,582号は、４−置換シクロへキシルアミン誘導体を記載する。欧州特許出願番号EP 1201239は、環状アミンＣＣＲ３拮抗薬を記載する。国際特許公開番号WO 98/25617は、置換アリールピペラジンを記載する。米国特許第5,756,810号は、３−ニトロベンゾエート化合物の製造を記載する。

【0009】

米国特許第5,710,153号は、テトラゾール化合物を記載する。米国特許第6,174,887号および第6,420,561号は、アミド化合物を記載する。S. P. HiremathらによるActa Ciencia Indica, XVIII: 397 (1992)は、インドリルチオセミカルバジドおよびセミカルバジドの合成および生物学的な活性を記載する。国際特許公開番号WO 96/36595は、３,４−ジ置換フェニルスルホンアミドを記載する。米国特許第第5,618,825号は、コンビナトリアルなスルホンアミドライブラリーを記載する。欧州特許出願番号EP 0810221は、酸素含有ヘテロ環状誘導体を記載する。欧州特許出願番号EP 0345990は、ポリペプチド化合物を記載する。欧州特許出願番号EP 0254545は、ジアミン化合物を記載する。

【0010】

国際特許公開番号WO 97/31016は、ＳＨ２−媒介性プロセスのインヒビターを記載する。米国特許第6,034,067号は、セリンプロテアーゼインヒビターを記載する。国際特許公開番号WO 97/17985および米国特許第6,107,309号は、ヘモ調節性(hemoregulatory)化合物を記載する。米国特許第6,432,921号は、トロンビンインヒビターを記載する。英国特許出願番号GB 2292149は、プロ−インターロイキン−１β変換酵素のペプチドインヒビターを記載する。米国特許第5,821,241は、フィブリノーゲン受容体拮抗薬を記載する。

【0011】

国際特許公開番号WO 01/02424は、ペプチドボロン酸化合物を記載する。米国特許第6,001,811号、第5,869,455号および第5,618,792号は、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびトリアゾールペプトイド(peptoids)を記載する。米国特許第5,885,967号、第6,090,787号、および第6,124,277号は、トロンビン阻害性ペプチド誘導体を記載する。米国特許第6,455,529号は、接着性受容体拮抗薬を記載する。米国特許第6,410,684号は、セリンプロテアーゼインヒビターを記載する。

【0012】

国際特許公開番号WO 01/94310は、ビス−ヘテロ環状アルカロイドを記載する。米国特許公開番号20030004162A1、欧州特許出願番号EP 0846464、および国際公開番号WO 96/39384は、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビターを記載する。国際特許公開番号WO 97/28798は、ピロリジン誘導体を記載する。米国特許第5,346,907号は、アミノ酸アナログを記載する。

【発明の概要】

【0013】

式（Ｉ）：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

によって示される化合物、もしくはその立体異性体またはそれらの医薬的に許容し得る塩は、グリコーゲンホスホリラーゼのインヒビターであり、そして糖尿病、高血糖症、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧症、アテローム硬化症または組織虚血（例えば、心筋虚血）の予防学的なまたは治療学的な処置においておよび心保護薬として、有用である。

【発明を実施するための形態】

【0014】

（発明の詳細な記載）
本発明は、式（Ｉ）：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

で示される化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。上記式中、
Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄の１つはＮでなければならず、そして他のものはＣでなければならず；
Ｒ¹およびＲ^1'は各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_0〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エテニルまたはエチニルであり；
Ｒ²は、Ｃ_0〜4アルキル、ＣＯＯＲ⁶、ＣＯＲ⁶、Ｃ_1〜4アルコキシＣ_1〜4アルキル−、ヒドロキシＣ_1〜4アルキル−、シクロアルキルＣ_0〜4アルキル−、アリールＣ_0〜4アルキル−、ヘタリールＣ_0〜4アルキル−であって、ここで、該アリール環またはヘタリール環のいずれかは、場合により１〜２個の独立したハロゲン、シアノ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、−Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、−ＳＯ₂Ｃ_1〜4アルキル、−ＳＯ₂Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチル置換基で置換され；
Ｙは、Ｃ_0〜2アルキルまたは−ＣＨ(ＯＨ)−であり；
Ｚは、ＣＨ₂、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、＞Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)、＞Ｎ(Ｃ_3〜6シクロアルキル)であるかまたは存在せず、
但し、Ｙが−ＣＨ(ＯＨ)−である場合には、ＺまたはＲ³は炭素−炭素結合によってＹと結合しなければならず；
Ｒ³は、水素、−ＣＯＯＣ_0〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキル、アリールＣ_1〜4アルキルチオ−、−Ｃ_0〜4アルキルアリール、−Ｃ_0〜4アルキルヘタリール、−Ｃ_0〜4アルキルシクロアルキル、または−Ｃ_0〜4アルキルヘテロサイクリルであり、ここで、該環のいずれかは場合により、１〜３個の独立したハロゲン、シアノ、Ｃ_1〜4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｃ_0〜4アルキルＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_1〜4アルキル)、−Ｃ_0〜4アルキルＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁹、Ｃ_1〜4アルコキシＣ_0〜4アルキル−、−ＣＯＯＣ_0〜4アルキル、−Ｃ_0〜4アルキルＮＨＣ(Ｏ)Ｒ⁹、−Ｃ_0〜4アルキルＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ¹⁰)₂、−Ｃ_1〜4アルコキシＣ_1〜4アルコキシ、ヒドロキシＣ_0〜4アルキル−、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂(Ｃ_1〜4アルキル)、−ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、５−〜６−員ヘテロサイクリル、フェニルＣ_0〜2アルコキシ、もしくはフェニルＣ_0〜2アルキル置換基で置換され、そして該フェニルは場合により、１〜２個の独立したハロゲン、シアノ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、−Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、−ＳＯ₂Ｃ_1〜4アルキル、−ＳＯ₂Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル置換基で置換されるか；または、該ヘテロサイクリル基の環炭素上の２個の結合は場合により、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し得るか；あるいは、
Ｒ³は、−ＮＲ⁴(−Ｃ_0〜4アルキルＲ⁵)であり；
Ｒ⁴は、Ｃ_0〜3アルキル、−Ｃ_2〜3アルキル−ＮＲ⁷Ｒ⁸、場合によりヒドロキシＣ_0〜4アルキル−によって置換されたＣ_3〜6シクロアルキル（これは更に場合により、ヒドロキシ、Ｃ_1〜2アルコキシＣ_2〜4アルキル−、またはＣ_1〜2アルキル−Ｓ(Ｏ)_n−Ｃ_2〜3アルキル−によって置換される）であり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ⁵は、水素、ヒドロキシＣ_2〜3アルキル−、Ｃ_1〜2アルコキシＣ_0〜4アルキル−、アリール、ヘタリール、またはヘテロサイクリルであり、ここで、
ヘテロ環状の窒素含有Ｒ⁵環は場合により該環窒素上で、Ｃ_1〜4アルキル、ベンジル、ベンゾイル、Ｃ_1〜4アルキル−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ₂Ｃ_1〜4アルキル、−ＳＯ₂Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル、またはアリール(Ｃ_1〜4アルコキシ)カルボニルでモノ置換され；そして、該Ｒ⁵環は場合により環炭素上で、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1〜4アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ_1〜4アルキル−ＳＯ₂−、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、ヒドロキシＣ_0〜4アルキル−、またはＣ_0〜4アルキルカルバモイル−でモノ置換され；
但し、４級化窒素は含まれず；または、該へテロサイクリル基の環炭素上の２個の結合は場合によりオキソ（＝Ｏ）置換基を形成し得て；
Ｒ⁶は、Ｃ_1〜4アルキル、アリールまたはヘタリールであり；
Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して、Ｃ_0〜4アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、またはＣＯ(Ｃ_1〜4アルキル)であり；
Ｒ⁹は、Ｃ_1〜4アルキルまたはＣ_3〜6シクロアルキルであり；
Ｒ¹⁰は、Ｃ_0〜4アルキルまたはＣ_3〜6シクロアルキルであり；
Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立してＣ_0〜4アルキルであるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって４−〜６−員ヘテロサイクルを形成し得て；そして、
３成分−Ｙ−Ｚ−Ｒ³が互いに連結する場合には、窒素−酸素、窒素−窒素または窒素−ハロゲン結合は存在しない。

【0015】

式（Ｉ）の化合物の分子量は、８００以下であることが好ましく、６００以下であることがより好ましい。

【0016】

第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ₁はＮであり、そしてその他の基は式（Ｉ）について上で定義する通りである）によって示される化合物、もしくはその立体異性体、または医薬的に許容し得る塩に関する。

【0017】

第１の態様の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ₁はＮであり、ＹはＣ_0〜2アルキルであり、Ｚは−Ｃ(Ｏ)−であって、そして他の基は式（Ｉ）において上で定義する通りである）によって示される化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。

【0018】

第１の態様の別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ₁はＮであり、ＹはＣ_0〜2アルキルであり、Ｚは−Ｏ−であって、そして他の基は式（Ｉ）において上で定義する通りである）によって示される化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。

【0019】

第１の態様の更に別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ₁はＮであり、ＹはＣ_0〜2アルキルであり、Ｚは＞Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)であって、そして他の基は式（Ｉ）において上で定義する通りである）によって示される化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。

【0020】

第２の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ₂はＮであり、そして他の基は式（Ｉ）において上で定義する通りである）によって示される化合物に関する。

【0021】

第２の態様の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ₂はＮであり、ＹはＣ_0〜2アルキルであり、Ｚは−Ｃ(Ｏ)−であって、そして他の基は式（Ｉ）において上で定義する通りである）によって示される化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。

【0022】

第３の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ₃はＮであり、そして他の基は式（Ｉ）において上で定義する通りである）によって示される化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。

【0023】

第３の態様の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ₃はＮであり、ＹはＣ_0〜2アルキルであり、Ｚは−Ｃ(Ｏ)−であって、そして他の基は式（Ｉ）において上で定義する通りである）によって示される化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。

【0024】

第３の態様の別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ₃はＮであり、Ｙは−ＣＨ(ＯＨ)−であり、Ｚは−Ｃ(Ｏ)−であって、そして他の基は式（Ｉ）において上で定義する通りである）によって示される化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。

【0025】

第３の態様の更に別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ₃はＮであり、ＹはＣ_0〜2アルキルであり、Ｚは−Ｏ−であって、そして他の基は式（Ｉ）において上で定義する通りである）によって示される化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。

【0026】

第３の態様の更になお別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ₃はＮであり、ＹはＣ_0〜2アルキルであり、Ｚは存在せず、そして他の基は式（Ｉ）において上で定義する通りである）によって示される化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。

【0027】

第３の態様のより更に別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ₃はＮであり、ＹはＣ_0〜2アルキルであり、Ｚは＞Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)であって、そして他の基は式（Ｉ）において上で定義する通りである）によって示される化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。

【0028】

第４の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ₄はＮであり、そして他の基は式（Ｉ）において上で定義する通りである）によって示される化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。

【0029】

第４の態様の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ₄はＮであり、Ｙは−ＣＨ(ＯＨ)−であり、Ｚは−Ｃ(Ｏ)−であって、そして他の基は式（Ｉ）において上で定義する通りである）によって示される化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。

【0030】

Ｙが直結である場合には、Ｚは、−Ｏ−、＞Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)、または＞(Ｃ_3〜6シクロアルキル)以外であることが好ましい。

【0031】

Ｘ₃はＮであることが好ましい。

【0032】

Ｒ¹およびＲ^1'は各々独立して、ハロゲン、シアノ、水素、メチル、メトキシ、またはエチニルであることが好ましい。Ｒ¹およびＲ^1'は各々独立して、ハロゲン、シアノ、または水素であることがより好ましい。

【0033】

Ｒ¹およびＲ^1'の少なくとも１つが水素であることが好ましい。Ｒ¹およびＲ^1'の１つが水素であることがより好ましい。

【0034】

好ましい群の化合物は、Ｘ₃はＮであり、Ｒ¹およびＲ^1'の１つは水素であって、他方は５−ハロまたは５−シアノ基である、化合物である。

【0035】

ＹはＣ_0〜2アルキルであることが好ましく、Ｙは直結であることがより好ましい。

【0036】

Ｚは−Ｃ(Ｏ)−であることが好ましい。

【0037】

好ましい群の化合物は、
Ｘ₃はＮであり；
Ｙは、Ｃ_0〜2アルキルであり；そして、
Ｚは、−Ｃ(Ｏ)−である、
化合物である。

【0038】

Ｒ₂はＣ_0〜4アルキルまたはアリールＣ_0〜4アルキル−であり、ここで、該アリール環は、場合により１〜２個の独立したハロゲン、シアノ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、−Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、−ＳＯ₂Ｃ_1〜4アルキル、−ＳＯ₂Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル置換基で置換される、ことが好ましい。Ｒ²は場合により１〜２個のハロゲン置換基で置換される、ことがより好ましい。記載し得るあるＲ₂置換基は、−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)である。

【0039】

Ｒ₃は、場合により１〜３個の独立した置換基で置換された−Ｃ_0〜4アルキルヘテロサイクリルであって、ここで、該置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1〜4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｃ_0〜4アルキルＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_1〜4アルキル)、−Ｃ_0〜4アルキルＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁹、Ｃ_1〜4アルコキシＣ_0〜4アルキル−、−ＣＯＯＣ_0〜4アルキル、−Ｃ_0〜4アルキルＮＨＣ(Ｏ)Ｒ⁹、−Ｃ_0〜4アルキルＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ¹⁰)₂、−Ｃ_1〜4アルコキシＣ_1〜4アルコキシ、ヒドロキシＣ_0〜4アルキル−、−ＮＨＳＯ₂Ｒ₁₀、−ＳＯ₂(Ｃ_1〜4アルキル)、−ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、５−〜６−員ヘテロサイクリル、フェニルＣ_0〜2アルコキシ、もしくはフェニルＣ_0〜2アルキル置換基であって、該フェニルは、場合により１〜２個の独立した置換基（該置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4ルコキシ、−Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、−ＳＯ₂Ｃ_0〜4アルキル、−ＳＯ₂Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、もしくはトリフルオロメチル置換基である）で置換されるか；または、該へテロサイクリル基の環炭素上の２個の結合は場合によりオキソ（＝Ｏ）であり得るか；あるいは、Ｒ³は−ＮＲ⁴(−Ｃ_0〜4アルキルＲ⁵)である、ことが好ましい。

【0040】

Ｒ³は、窒素含有のヘテロサイクリル基（特に、４〜８員の窒素含有へテロサイクリル基）であって、環窒素原子によってＺと連結し、場合により１〜３個の独立した置換基（該置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1〜4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｃ_0〜4アルキルＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_1〜4アルキル)、−Ｃ_0〜4アルキルＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁹、Ｃ_1〜4アルコキシＣ_0〜4アルキル−、−ＣＯＯＣ_0〜4アルキル、−Ｃ_0〜4アルキルＮＨＣ(Ｏ)Ｒ⁹、−Ｃ_0〜4アルキルＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ¹⁰)₂、−Ｃ_1〜4アルコキシＣ_1〜4アルコキシ、ヒドロキシＣ_0〜4アルキル−、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂(Ｃ_1〜4アルキル)、−ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、５−〜６−員へテロサイクリル、フェニルＣ_0〜2アルコキシ、もしくはフェニルＣ_0〜2アルコキシ置換基である）で置換され、該フェニルは場合により、１〜２個の独立した置換基（該置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、−Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、−ＳＯ₂Ｃ_1〜4アルキル、−ＳＯ₂Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、もしくはトリフルオロメチル置換基である）によって置換されるか；または、該ヘテロサイクリル基の環炭素上の２個の結合は、場合によりオキソ（＝Ｏ）を形成し得るか；あるいは、Ｒ³は−ＮＲ⁴(−Ｃ_0〜4アルキルＲ⁵)である、ことがより好ましい。

【0041】

Ｒ³が示し得る窒素含有ヘテロサイクリル基の例としては、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−1−イル、１,４−ジアザパン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、またはチアゾリジン−３−イルを含み；該基は、場合により上で記載する通りに置換され得る。

【0042】

Ｒ³の好ましい置換基は、−Ｃ_1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、およびオキソを含む。

【0043】

Ｒ³は、場合によりヒドロキルで置換されたピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イル（例えば、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルおよび３−(Ｓ)−ヒドロキシピロリジン−１−イル）を含むことが、より一層好ましい。

【0044】

記載し得る本発明の具体的な化合物は、実施例中に含まれる化合物が挙げられ、特に５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]アミド、および５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−(３−(Ｓ)−ヒドロキシピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル]アミドを含む。

【0045】

記載し得るある群の化合物は、式（ＩＡ）：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

によって示される化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩である。ここで、上記式中、
Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄の１つはＮでなければならず、そしてその他はＣでなければならず：
Ｒ¹およびＲ^1'は各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_0〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エテニル、またはエチニルであり；
Ｒ²は、Ｃ_0〜4アルキル、アリールＣ_0〜4アルキル−、ヘタリールＣ_0〜4アルキルであって、ここで、該アリール環またはヘタリール環のいずれかは場合により、１〜２個の独立した置換基（該置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、−Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、−ＳＯ₂Ｃ_1〜4アルキル、−ＳＯ₂Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチル置換基である）で置換され；
Ｙは、Ｃ_0〜2アルキルまたは−ＣＨ(ＯＨ)−であり；
Ｚは、ＣＨ₂、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、＞Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)、＞(Ｃ_3〜6シクロアルキル)、または存在せず；
但し、Ｙが−ＣＨ(ＯＨ)−である場合には、ＺまたはＲ³は炭素−炭素結合でＹと結合しなければならず；
Ｒ³は、水素、−ＣＯＯＣ_0〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、アリールＣ_1〜4アルキルチオ−、−Ｃ_0〜4アルキルアリール、−Ｃ_0〜4アルキルヘタリール、もしくは−Ｃ_0〜4アルキルへテロサイクリルであって、ここで、該環のいずれかは場合により、１〜３個の独立した置換基（該置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1〜4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｃ_0〜4アルキルＮ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_0〜4アルキル)、Ｃ_1〜4アルコキシＣ_0〜4アルキル−、−ＣＯＯＣ_0〜4アルキル、Ｃ_0〜4アルキルカルバモイル−、−Ｃ_1〜4アルコキシメトキシ、ヒドロキシＣ_0〜4アルキル−、−ＳＯ₂(Ｃ_1〜4アルキル)、もしくはフェニルＣ_0〜2アルキル置換基である）で置換されるか、または該ヘテロサイクリル基の環炭素上の２個の結合は場合によりオキソ（＝Ｏ）置換基を形成し得て；あるいは、
Ｒ³は、−ＮＲ⁴(−Ｃ_0〜4アルキルＲ⁵)であり；
Ｒ⁴は、Ｃ_0〜3アルキル、−Ｃ_2〜3アルキル−Ｎ(Ｃ_1〜3アルキル)(Ｃ_1〜3アルキル)、Ｃ_3〜6シクロアルキル、ヒドロキシＣ_2〜3アルキル−、Ｃ_1〜2アルコキシＣ_2〜4アルキル−、またはＣ_1〜2アルキル−Ｓ(Ｏ)_n−Ｃ_2〜3アルキル−であり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ⁵は、水素、ヒドロキシＣ_2〜3アルキル−、Ｃ_1〜2アルコキシＣ_2〜4アルキル、アリール、ヘタリール、またはヘテロサイクリルであり；
ここで、ヘテロ環状の窒素含有Ｒ⁵環は場合により該環窒素上で、Ｃ_1〜4アルキル、ベンジル、ベンゾイル、Ｃ_1〜4アルキル−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ₂Ｃ_1〜4アルキル、−ＳＯ₂Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、またはＣ_1〜4アルコキシカルボニルアリール(Ｃ_1〜4アルコキシ)カルボニルでモノ置換され；ここで、該Ｒ⁵環は場合により環炭素上で、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1〜4アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ_1〜4アルキル−ＳＯ₂−、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、−Ｎ(Ｃ_0〜4アルキル)(Ｃ_0〜4アルキル)、ヒドロキシＣ_0〜4アルキル−、またはＣ_0〜4アルキルカルバモイル−でモノ置換され；
但し、４級化窒素を含まず；そして、
３成分−Ｙ−Ｚ−Ｒ³が互いに連結する場合には、窒素−酸素、窒素−窒素、または窒素−ハロゲン結合は存在しない。

【0046】

各変数の好ましい基は通常各変数について別個に上に例示するが、本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）のいくつかまたは各々の変数が各変数についての好ましい基、より好ましい基、最も好ましい基、特にまたはとりわけ例示する基から選ばれる、化合物を含む。従って、本発明は、好ましい基、より好ましい基、最も好ましい基、特におよびとりわけ例示する基の全ての組み合わせを含むと意図する。

【0047】

特に断らなければ、本明細書中で使用する「アルキル」および該接頭辞「アルカ(alk)」を有する他の基（例えば、アルコキシ、アルカニル、アルケニル、アルキニルなど）は、直鎖もしくは分枝、またはそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどを含む。「アルケニル」、「アルキニル」および他の似た用語は、少なくとも１個の不飽和の炭素−炭素結合を有する炭素鎖を含む。

【0048】

本明細書中に使用する、例えば「Ｃ_0〜4アルキル」とは、直鎖または分枝の立体配置である、０〜４個の炭素（すなわち、０、１、２、３、または４個の炭素）を有するアルキルを意味するのに使用する。アルキルが末端基である場合には、炭素を有しないアルキルは水素である。アルキルが架橋（連結）基である場合に、炭素を有しないアルキルは直結である。

【0049】

用語「シクロアルキル」および「炭素環」とは、ヘテロ原子を有しない炭素環を意味し、このものは単環式、二環式、および三環式の飽和炭素環、並びに縮合および架橋系を意味する。該縮合環式は、部分的にまたは完全に不飽和である１個の環（例えば、ベンゼン環）を含み、縮合環式（例えば、ベンゾ縮合炭素環）を形成し得る。シクロアルキルは、スピロ縮合環式として該縮合環式を含む。シクロアルキルおよび炭素環の例としては、Ｃ_3〜10シクロアルキル基、特にＣ_3〜8シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンなどを含む。

【0050】

用語「ハロゲン」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を含む。

【0051】

特に具体的に記載しなければ、用語「カルバモイル」は、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。

【0052】

用語「アリール」は、化学者にとってよく知られる。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルであり、フェニルがより好ましい。

【0053】

用語「ヘタリール(hetaryl)」は、化学者にとってよく知られる。該用語は、酸素、硫黄、および窒素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子（ここで、酸素および硫黄は互いに隣接しない）を含有する５−または６−員ヘテロアリール環を含む。該ヘテロアリール環としては例えば、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルを挙げられる。該用語「ヘタリール」は、部分的にまたは完全に不飽和である縮合炭素環式（例えば、ベンゼン環）を有するヘタリール環を含み、ベンゾ縮合ヘタリールを形成する。例えば、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンなどを挙げられる。

【0054】

特に断らなければ、用語「ヘテロ環」、「ヘテロサイクリル」、および「ヘテロサイクル」は等価であって、このものは１または２個のヘテロ原子（これは、酸素、硫黄および窒素から選ばれる）を含有する４〜１０員（例えば、４〜８員）の飽和または部分的に飽和の環を含む。該硫黄および酸素のヘテロ原子は、互いに直結しない。該環内のいずれかの窒素ヘテロ原子は場合により、Ｃ_1〜4アルキルで置換され得る。ヘテロ環としては例えば、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン(oxocane)、チエタン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサアゼチジン、ピロリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン(thiepane)、チオカン(thiocane)、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、アゼパン、１,４−ジアザパン、アゾカン(azocane)、[１,３]ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１,２,３,６−テトラヒドロピリジンなどを含む。ヘテロ環の他の例は、硫黄含有環の酸素化形態を含む。従って、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン−１,１−ジオキシド、チオモルホリン−１−オキシド、チオモルホリン−１,１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−１,１−ジオキシド、チアゾリジン−１−オキシド、およびチアゾリジン−１,１−ジオキシドはまた、ヘテロ環であると考えられる。用語「ヘテロ環状」はまた縮合環式を含み、そしてこのものは部分的にまたは完全に不飽和である炭素環（例えば、ベンゼン環）を含み、ベンゾ縮合へテロサイクルを形成し得る。例えば、３,４−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなどを挙げられる。

【0055】

本明細書中に記載する化合物は、１個以上の不斉中心を含み得て、従ってジアステレオマーおよび光学的な異性体を生じ得る。本発明は、全ての該可能なジアステレオマー、並びにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体、およびそれらの医薬的に許容し得る塩を含む。上記の式（Ｉ）は、特定の位置での決定的な立体化学を付さずに示す。本発明は、式（Ｉ）の全ての立体異性体およびそれらの医薬的に許容し得る塩を含む。更に、立体異性体の混合物、並びに単離された具体的な立体異性体をも含む。該化合物を製造するのに使用する製造法の間に、または当該分野の当業者にとって知られるラセミ化もしくはエピマー化の方法を用いる際に、該方法の生成物は立体異性体の混合物であり得る。

【0056】

式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合に、特に具体的に記載したりまたは言及する以外は、本発明は、いずれかの可能な互変異性体およびその医薬的に許容し得る塩を含む。

【0057】

式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容し得る塩が溶媒和物形態または多形形態で存在する場合には、本発明は、いずれかの可能な溶媒和物形態および多形形態を含む。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、該溶媒が薬理学的に許容し得る限り、特に限定されない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどを使用することができる。

【0058】

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を医薬的に許容し得る担体と組み合わせて含む、医薬組成物を包含し得る。

【0059】

該組成物、医薬的に許容し得る担体、および非毒性の治療学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩を含むことが好ましい。

【0060】

その上、この好ましい実施態様において、本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼを阻害することによる（これにより、糖尿病、高血糖症、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧症、アテローム硬化症、または組織虚血（例えば、心筋虚血）の予防学的なまたは治療学的な処置を得る）疾患の処置のための医薬組成物を包含し、このものは、医薬的に許容し得る担体、および非毒性の治療学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩を含有する。

【0061】

用語「医薬的に許容し得る塩」とは、医薬的に許容し得る非毒性の塩基または酸から製造する塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合には、その対応する塩は、医薬的に許容し得る非毒性の塩基（例えば、無機塩基および有機塩基を含む）から容易に製造することができる。該無機塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅(ic)および第一銅(ous)）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムの塩が、特に好ましい。医薬的に許容し得る有機非毒性塩基由来の塩としては例えば、第１級、第２級、および第３級のアミン、並びに環状アミンおよび置換アミン（例えば、天然および合成の置換アミン）の塩を含む。塩を形成し得る他の医薬的に許容し得る有機非毒性塩基としては例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ^',Ｎ^'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン(glucamine)、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。

【0062】

本発明の化合物が塩基である場合には、その対応する塩は、医薬的に許容し得る非毒性の酸（例えば、無機酸および有機酸を含む）から容易に製造することができる。該酸としては例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ(pamoic)酸、パントテン酸(pantothenic)、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が特に好ましい。

【0063】

式（Ｉ）の化合物は医薬的な用途として意図するので、それらは実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも約６０％純度（より適当には少なくとも７５％純度、特に少なくとも９８％純度（％は、重量基準での重量に基づく）で供することが好ましい。

【0064】

本発明の医薬組成物は、活性成分として式（Ｉ）によって示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、医薬的に許容し得る担体、および場合により他の治療学的な成分またはアジュバントを含む。いずれかのある場合における最も適当な経路は活性成分を投与する、宿主、病気の性質および激しさに依存するが、該組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（例えば、皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適当なものを含む。経口投与に適当な組成物が好ましい。該医薬組成物は１回投与形態で容易に供し得て、そしてこのものは製薬の分野においてよく知られるいずれかの方法によって製造し得る。

【0065】

実際、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、通常の医薬的な配合技術に従って、医薬的な担体との密な混合物中で活性成分として組み合わせることができる。該担体は、投与に所望される製品の形態（例えば、経口または非経口（例えば、静脈内を含む））に応じて、広範囲な形態をとり得る。従って、本発明の医薬組成物は、各々予め決めた量の活性成分を含有する経口投与に適当な別個の単位として（例えば、カプセル剤、サッシェ、または錠剤）供し得る。更に、該組成物は、散剤、顆粒剤、液剤、水性液体中の懸濁剤、非水性液剤、水中油型エマルジョン、油中水型エマルジョンとして供し得る。上記の通常の投与形態に加えて、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩はまた、徐放性方法および／または運搬デバイスによって投与し得る。該組成物は、製薬のいずれかの方法によって製造し得る。通常、該方法は、該活性成分を１個以上の必要な成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。通常、該組成物は、該活性成分を液体担体もしくはよく粉砕した固体担体、またはその両方と一緒に、均一且つ密に混合することによって製造する。次いで、該生成物は、所望する供給物に容易に成型し得る。

【0066】

従って、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の医薬的に許容し得る担体、および式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含み得る。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩はまた、１個以上の他の治療学的に活性な化合物と組み合わせた医薬組成物中に含まれ得る。

【0067】

使用する該医薬的な担体は、例えば固体、液体、または気体であり得る。固体担体の例としては、ラクトース、テラアルバ、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸を含む。液体担体の例としては、液糖、ピーナッツ油、オリーブ油、および水が挙げられる。気体担体の例としては、二酸化炭素および窒素を含む。

【0068】

経口投与形態のための組成物を製造する際には、いずれかの便利な医薬的な媒体を使用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤などを使用して、経口液体製剤（例えば、懸濁剤、エリキシル剤、および液剤）を得ることができる。一方で、担体（例えば、デンプン、糖質、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤など）を用いて、経口固体製剤（例えば、散剤、カプセル剤、および錠剤）を得ることができる。それらの投与の容易さのために、固体の医薬的な担体を使用することによる、錠剤およびカプセル剤が好ましい経口投与単位である。場合により、錠剤は、標準的な水性または非水性の技術によってコーティングすることができる。

【0069】

本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１個以上の補助成分またはアジュバントと一緒に圧縮または成型することによって製造し得る。圧縮錠剤は、適当な機械中で流動性形態（例えば、粉末または顆粒）の活性成分を圧縮し、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と一緒に混合することによって製造し得る。成型錠剤は、適当な機械中で、不活性な液体希釈物で湿らせた粉末化合物の混合物を成型することによって製造することができる。各錠剤は約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含み、そしてサッシェまたはカプセル剤は各々、約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含むことが好ましい。

【0070】

例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含み得て、適当なおよび便利な量（これは、組成物全体の約５％〜約９５％の範囲であり得る）の担体物質と配合する。１回投与形態は通常、活性成分を約１ｍｇ〜約２ｇ（典型的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇ）を含む。

【0071】

非経口投与に適当な本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の液剤または懸濁剤として製造し得る。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの適当な界面活性剤を含み得る。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のそれらの混合物として製造し得る。更に、保存剤を微生物の有害な増殖を防止するために含み得る。

【0072】

注射可能な使用に適当な本発明の医薬組成物は、減菌の水性の溶液または分散液を含む。その上、該組成物は、該減菌注射可能な溶液または分散液の即座の製造のための減菌粉末の形態であり得る。全ての場合には、該最終的な注射可能な形態は減菌でなければならず、そして容易な注入可能性(syringability)のための有効な液体でなければいけない。該医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならず；従って、このものは微生物（例えば、細菌および真菌）の混入作用に対して保存されるべきことが好ましい。該担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、植物油、および適当なそれらの混合物を含有する、溶媒または分散媒質であり得る。

【0073】

本発明の医薬組成物は、局所的な使用に適当な形態（例えば、エアロゾル、クリーム剤、軟膏、ローション剤、散布剤など）であり得る。更に、該組成物は、経皮デバイスでの使用に適当な形態であり得る。これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を用いることによって、通常の加工処理の方法によって製造し得る。例えば、クリーム剤または軟膏は、親水性物質および水を、約５重量％〜約１０重量％の該化合物と混合することによって製造して、所望するちょう度を有するクリーム剤または軟膏を得る。

【0074】

担体が固体である本発明の医薬組成物は、直腸投与に適当な形態であり得る。該混合物は１回投与坐剤を形成することが好ましい。適当な担体は、ココアバターおよび当該分野において通常用いられる他の物質を含む。該坐剤は、最初に該組成物を軟化したりまたは融解した担体と混合し、続いて冷却したりそして型に成型することによって、容易に得られ得る。

【0075】

上記の担体成分に加えて、上記の医薬的な製剤は適宜、１個以上の更なる担体成分（例えば、希釈剤、緩衝剤、芳香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（例えば、抗酸化剤を含む）など）を含み得る。その上、他のアジュバントは、該製剤を意図するレシピエントの血液と等張性となるように含み得る。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する組成物はまた、粉末または液体の濃縮形態で製造し得る。

【0076】

通常、１日当たり０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１５０ｍｇ／体重ｋｇの次数での投与レベルが上記の疾患の処置において有用であり、あるいは１日当たり１患者につき約０．５ｍｇ〜約７ｇである。例えば、糖尿病および高血糖症は、１日当たり体重のキログラム当たり該化合物の約０．０１〜５０ｍｇ、または１日当たり１患者につき約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの投与によって有効に処置し得る。同様に、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧症、アテローム硬化症、または組織虚血（例えば、心筋虚血）は、１日当たり体重のキログラム当たり該化合物の約０．０１〜５０ｍｇ、あるいは１日当たり１患者につき約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの投与によって、有効に処置し得る。

【0077】

しかかしながら、いずれかのある患者にとっての具体的な用量レベルは、様々な因子（例えば、年齢、体重、通常の健康、性別、食餌、投与の時間、投与の経路、排泄の割合、薬物の組み合わせ、および治療下にある特定の疾患の激しさ）に依存することを理解すべきである。

【0078】

式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容し得る塩は、グリコーゲンホスホリラーゼが機能する疾患または病気の処置において使用し得る。

【0079】

従って、本発明はまた、グリコーゲンホスホリラーゼが機能する疾患または病気の処置方法を提供し、該方法は、処置が必要な被験者に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む。

【0080】

グリコーゲンホスホリラーゼが機能する疾患または病気としては例えば、糖尿病（例えば、Ｉ型およびＩＩ型、耐糖能障害、インスリン抵抗性、および糖尿病合併症（例えば、神経障害、腎障害、網膜症、および白内障）を含む）、高血糖症、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧症、アテローム硬化症、組織虚血（例えば、心筋虚血）を含む。

【0081】

本発明はまた、高血糖症または糖尿病の処置方法を提供し、該方法は処置が必要な被験者に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む。

【0082】

本発明はまた、前糖尿病性の高血糖症または耐糖能障害を示すヒトにおける糖尿病の予防方法を提供し、該方法は処置が必要な被験者に、有効な予防学的な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む。

【0083】

本発明はまた、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧症、アテローム硬化症、または組織虚血の処置方法を提供し、該方法は処置が必要な患者に、有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む。

【0084】

本発明はまた、心保護（例えば、再灌流傷害後）の方法を提供し、該方法は処置が必要な被験者に、有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む。

【0085】

本発明はまた、上記の疾患の処置における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。

【0086】

本発明はまた、上記の疾患の処置のための薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。

【0087】

本発明の方法において、用語「処置」とは、治療学的なおよび予防学的な処置の両方を含む。

【0088】

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、単独でまたは１個以上の他の治療学的に活性な化合物と組み合わせて投与し得る。該他の治療学的に活性な化合物は、式（Ｉ）の化合物の場合と同じ疾患もしくは病気、または異なる疾患もしくは病気の処置のための物であり得る。治療学的に活性な化合物を、同時に、連続して、または別々に投与し得る。

【0089】

式（Ｉ）の化合物は、糖尿病の処置のための他の活性化合物（例えば、インスリンおよびインスリンアナログ、スルホニル尿素およびアナログ、ビカルニド、α２作動薬、脂肪酸酸化インヒビター、α−グルコシダーゼインヒビター、β−作動薬、ホスホジエステラーゼインヒビター、脂質低下剤、抗肥満症剤、アミリン拮抗薬、リポキシナーゼインヒビター、ソマトスタインアナログ、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴン拮抗薬、インスリンシグナル伝達(insulin signalling)作動薬、ＰＴＰ１Ｂインヒビター、糖新生インヒビター、抗脂肪分解剤、ＧＳＫインヒビター、ゼラチン受容体作動薬、食欲低下剤、ＣＣＫ受容体作動薬、レプチン、ＣＲＦ拮抗薬、またはＣＲＦ結合タンパク質）と一緒に投与し得る。

【0090】

式（Ｉ）の化合物はまた、甲状腺類似化合物、アルドース還元酵素インヒビター、グルココルチコイド受容体拮抗薬、ＮＨＥ−１インヒビター、またはソルビトール脱水素酵素インヒビターと組み合わせて投与し得る。

【0091】

式（Ｉ）の化合物は、公知のグリコーゲンホスホリラーゼインヒビターと比較して有利な性質を示し得る。例えば、該化合物は溶解度の改善を示し、その結果、吸収性質およびバイオアベイラビリティの改善を示し得る。その上、式（Ｉ）の化合物は、更なる有利な性質（例えば、チトクロームＰ４５０酵素の抑制の低下）を示し得て、このことは、それらが公知のグリコーゲンホスホリラーゼインヒビターよりも有害な薬物−薬物の相互作用を引きおこす傾向が劣ることを意味する。

【0092】

全ての刊行物（例えば、本明細書中に引用する特許および特許出願を含むが、これらに限定されない）は、各個の刊行物が引用によって本明細書中に完全に記載されているように取り込まれると具体的に且つ個々に意図するように、引用によって本明細書中に取り込む。

【0093】

本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下の反応式１（ここで、Ｒ¹、Ｒ^1'、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄、ＹおよびＺは、式（Ｉ）において上に定義する通りである）に概説する通りに製造することができる。

【化4】

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【0094】

反応式１によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の適当なピロロピリジン−２−カルボン酸またはその保護もしくは活性化された誘導体を式（ＩＩＩ）の適当なアミンとカップリングすることによって製造することができる。式（ＩＩ）の化合物は、以下の反応式３および５において記載する製造法によって得ることができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、通常商業的に入手可能であるか、あるいは以下の反応式８および９に記載する製造法によって得ることができる。

【0095】

典型的に、式（ＩＩ）の化合物、またはその保護もしくは活性化された誘導体を、適当なカップリング剤の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物と一緒にする。適当なカップリング剤の例としては、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ）、１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＯＢｔ）、Ｏ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ^',Ｎ^'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（R. Knorrらによる, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 1927-1930）、および高分子支持したカルボジイミド−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（代表的な方法としては、例えばArgonaut Technical Note 501（Argonaut Technologies, Inc.社（Foster City, California）から入手可能）を参照）を挙げられる。該カップリングは、不活性溶媒（非プロトン性溶媒が好ましい）中、約０℃〜約４５℃の温度で、約１〜７２時間、第３級アミン塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはトリエチルアミン）の存在下で行なう。典型的な溶媒としては、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはそれらの混合物を含む。これらのカップリング剤の使用、並びに溶媒および温度の適当な選択は、当該分野における当業者にとって知られているか、あるいは刊行物から容易に決定することができる。カルボン酸をカップリグするのに有用なこれらおよび他の典型的な条件は、Houben-Weyl, XV巻, part II, E. Wunsch, Ed., G. Thieme Verlag, 1974, StuttgartおよびM. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984 and The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology (E. GrossおよびJ. Meienhoferによる編), 1-5巻, Academic Press NY 1979-1983中に記載されている。

【0096】

【化5】

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第２の方法において、式（Ｉ）の化合物（式中、ＺはＣ＝Ｏであり、そしてＲ³は−ＮＲ⁴(−Ｃ_0〜4アルキルＲ⁵)である）は、式（Ｉ）の適当なカルボン酸、またはその保護もしくは活性化された誘導体（式中、Ｚは存在せず、そしてＲ³は−ＣＯ₂Ｈである）を式（ＩＶ）の適当なアミンとカップリングさせることによって、反応式２に従って製造することができる。適当なカップリング剤および条件の例は、以下に記載する通りである。式（ＩＶ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、あるいは公知の技術によって容易に製造される。

【0097】

式（ＩＩ）の化合物は、反応式３中に例示する通りに製造することができる。

【化6】

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【0098】

式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｖ）のオルトメチルニトロ化合物を、溶媒（例えば、ジエチルエーテル）中、塩基（例えば、カリウムエトキシドまたはＤＢＵ）の存在下でシュウ酸エステルと縮合させることによって製造することができる。式（ＶＩＩ）の化合物は、還元条件（例えば、鉄粉および塩化アンモニウム）下で、またはエタノール中でパラジウム触媒反応を用いる水素添加によって、式（ＶＩ）の化合物から製造する。式（ＶＩＩ）の化合物は、アルカリ性水溶液を用いるエステル加水分解を受けて、式（ＩＩ）のピロロピリジン−２−カルボン酸を得る。式（Ｖ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への変換に関する更なる情報は、刊行物（Kermackらによる, J. Chem, Soc., 1921, 119, 1602；Cannonらによる, J. Med. Chem., 1981, 24, 238；Julianらによる, in Heterocyclic Compounds, 3巻 (Wiley, New York, NY, 1962, R.C. Elderfieldによる編), 頁18）中に記載されている。

【0099】

別法として、式（ＶＩＩ）（式中、Ｘ₂は窒素である）の化合物は、反応式４に例示する通りに製造することができる。

【化7】

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【0100】

式（ＶＩＩＩ）の化合物を適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で有機リチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム）を用いて脱保護し、続いてヨウ化メチルを用いてクエンチすることによって、式（ＩＸ）の化合物を得る。該化合物は、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中でｔｅｒｔ−ブチルリチウムを用いて脱保護し、続いてシュウ酸ジエチルを用いてクエンチし、そしてその後に該中間体を塩酸中で加熱還流して、式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができる。

【0101】

式（ＩＩ）の化合物はまた、オルト−ヨードアミノピリジン（ＸＩＶ）のヘックカップリング反応、続いて触媒（例えば、酢酸パラジウム）および塩基（例えば、ＤＡＢＣＯ）の存在下、１００〜１５０℃の間の温度で環化することによって、反応式５に従って製造することもできる（Chenらによる J. Org. Chem. 1997, 62, 2676を参照）。該オルト−ヨードアミノピリジン（ＸＩＶ）は、適当なアミノピリジン（ＸＩＩＩ）を溶媒（例えば、エタノール）中、硝酸銀の存在下、周囲温度でヨウ素を用いる直接的なヨウ素化によって製造することができる（Sy, W.による, Synth. Commun., 1992, 22, 3215を参照）。

【化8】

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【0102】

別法として、式（ＸＩＶ）の化合物は、反応式６に従って、Ｎ−ピバロイル化合物（ＸＶ）を塩酸と一緒に加熱還流することによる脱保護によって製造することができる。該Ｎ−ピバロイル化合物（ＸＶ）は、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で式（ＸＶＩ）の化合物を有機リチウム（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム）を用いて脱保護し、続いて低温でヨウ素を用いてクエンチすることによって製造する。式（ＸＶＩ）の化合物は、商業的に入手可能なアミノピリジン（ＸＩＩＩ）を、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中でトリメチルアセチルクロリドおよび塩基（例えば、トリエチルアミン）を用いて脱保護することによって製造することができる。

【化9】

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【0103】

別法として、式（ＸＩＶ）の化合物は、反応式７に従って、Ｎ−ＢＯＣ保護化合物（ＸＶＩＩ）を溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、周囲温度で酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いて脱保護することによって製造することができる。該Ｎ−ＢＯＣ化合物（ＸＶＩＩ）は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を適当な溶媒（例えば、エーテル）中、Ｎ,Ｎ,Ｎ^',Ｎ^'−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）の存在下で、温度が約−７０℃で有機リチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム）を用いて脱保護し、続いて温度が約−１０℃でヨウ素を加えることによって製造する。該Ｎ−ＢＯＣアミノピリジン（ＸＶＩＩＩ）は通常、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いて溶媒（例えば、１,４−ジオキサン）中で加熱することによって、商業的に入手可能なアミノピリジン（ＸＩＩＩ）から製造する。

【化10】

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【0104】

式（ＩＩ）の化合物の保護または活性化された誘導体は、当該分野における当業者にとって知られる方法によって製造することができる。

【0105】

式（ＩＩＩ）の化合物は、反応式８に例示する通りに製造することができる。

【0106】

式（Ｘ）の化合物は、通常商業的に入手可能であるか、あるいは公知の技術によって容易に製造する。ＰＧは、保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ））である。式（ＸＩ）の化合物は、反応式１について上記する通り標準的なカップリング条件を用いて、式（Ｘ）のカルボン酸から製造する。

【0107】

式（ＩＩＩ）の化合物は、反応式８に例示する通りに製造することができる。

【化11】

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【0108】

式（ＩＩＩ）の化合物は、約２５℃の温度で、例えばジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いる酸性条件下、保護基（例えば、ＰＧはＢｏｃである）を除去することによって、式（ＸＩ）の化合物から製造することができる。

【0109】

式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ²はＨであり、ＹはＣ₀アルキルであり、Ｚは−Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲ³は−Ｃ₀アルキルアリールまたは−Ｃ₀アルキルヘタリールである）の化合物は、反応式９に従って製造することができる。

【化12】

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【0110】

式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中でカリウムフタルイミドと反応させて式（ＸＸＩＩ）の化合物を得て、このものを次いで、溶媒（例えば、トルエン）中で触媒量の酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下、エチレングリコールと反応させて（水を除去しながら）、式（ＸＸＩ）の化合物を得ることができる。次いで、該フタルイミド保護基を、ニート溶液として加熱するかまたは溶媒（例えば、エタノール）中で加熱することによってヒドラジン水和物を用いて除去して、式（ＸＸ）の化合物を得ることができる。次いで、これらのアミンを、反応式１に記載する標準的なカップリング条件下で式（ＩＩ）の化合物とカップリングさせ、次いで該ケタール基を、溶媒（例えば、アセトン）中で酸（例えば、塩酸）の存在下、還流温度で除去して、式（Ｉ）の化合物を得る。

【0111】

【化13】

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式（Ｉ）（式中、ＺはＣ＝Ｏであり、そしてＲ³はＣ_1〜4アルコキシである）の化合物を、反応式１０に例示する通り、式（ＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩ）の化合物とを反応式１において記載する標準的なカップリング条件下で組み合わせることによって製造することができる。式（ＸＩＩ）の化合物は、通常商業的に入手可能であるか、あるいは公知の技術によって容易に製造する。

【0112】

式（Ｉ）（式中、Ｚは存在せず、そしてＲ³は−ＣＯ₂Ｈである）の化合物は、式（Ｉ）（式中、ＺはＣ＝Ｏであり、そしてＲ³はＣ_1〜4アルコキシ基である）の化合物をアルカリ水溶液を用いて、典型的には温度が約２５℃で３０分間から２０時間、エステル加水分解することによって製造することができる。

【0113】

式（Ｉ）の化合物は、単独でまたは式（Ｉ）の少なくとも２つ（例えば、５〜１,０００個の化合物であり、より好ましくは１０〜１００の化合物）を含有する化合物ライブラリーとして製造することができる。化合物ライブラリーは、コンビナトリアルな「スプリット アンド ミックス(split and mix)」方法によるか、または当該分野における当業者にとって知られる方法を用いる溶液もしくは固相化学のいずれかを用いるマルチ・パラレル合成法(multiple parallel synthesis)によって製造することができる。

【0114】

式（Ｉ）の化合物の製造の間、中間体化合物の反応活性な官能基（例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、およびアミノ基）は、保護することができる。式（ＩＩ）の化合物は、１−位で、例えばアリールメチル、アシル、アルコキシカルボニル、スルホニル、またはシリル基で保護することができる。該保護基を、式（Ｉ）の化合物の製造におけるいずれかの段階で除去することができ、あるいは式（Ｉ）の最終化合物において存在することもできる。様々な反応活性な官能基を保護することができる様式および得られた保護された誘導体を切断する方法についての総括的な記載は、例えばProtective Groups in Organic Chemistry, T.W. GreeneおよびP. G. M. Wutsによる, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2版中に示されている。

【0115】

上で定義されるいずれかの新規な中間体はまた、本発明の範囲内に含まれる。

【0116】

本発明はまた、式（ＩＩＡ）：

【化14】

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［式中、
Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃またはＸ₄がＮである場合には、Ｒ¹およびＲ^1'は共に水素でないという条件で、
Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄の１つはＮでなければならず、そしてその他のものはＣでなければならず；
Ｒ¹およびＲ^1'は各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_0〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エテニル、またはエチニルであるか、あるいは存在しない］
で示される化合物、またはそのＣ_1〜4アルキルエステルもしくは保護された誘導体をも提供する。

【0117】

Ｘ₃がＮである式（ＩＩＡ）の好ましい化合物を含む。

【0118】

Ｒ¹およびＲ^1'の１つは水素であって、そして他方はハロまたはシアノであるのが好ましく、特にＸ₁、Ｘ₃、またはＸ₄がＮ、５−ハロ（例えば、５−クロロ）または５−シアノであるのが好ましい。

【0119】

式（ＩＩＡ）の具体的な化合物は、
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸；
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸；
５−シアノ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸；
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸；
１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸；
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸；
６−シアノ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸；
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸；
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸；
５−エチニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸；
５−シアノ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸；
５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸；
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸；
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸；および、
６−シアノ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸
を含む。

【0120】

本発明はまた、式（ＸＩＸ）：

【化15】

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［式中、
Ｒ¹、Ｒ^1'、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄は、式（Ｉ）において上で定義する通りであって、そしてＲ³は、−Ｃ₀アルキルアリールまたは−Ｃ₀アルキルヘタリールである］
で示される化合物をも提供する。

【0121】

本発明はまた、新規な化合物４(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)オキサゾリジン−２,５−ジオン（このものは、以下の実施例の項目に記載する通りに製造することができる）をも提供する。

【実施例1】

【0122】

（実施例）
（物質および方法）
カラムクロマトグラフィーは、ＳｉＯ₂（４０〜６３メッシュ）上で行なった。ＬＣＭＳデータは、Waters Symmetry３．５μ Ｃ₁₈カラム（２．１×３０．０ｍｍ、流速＝０．８ｍＬ／分）を用いて（０．１％ＨＣＯ₂Ｈを含有する（５％ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）−ＭｅＣＮ溶液を用いて６分間溶出する）、２２０ｎｍでのＵＶ検出を用いて得た。勾配情報：０．０〜１．２分：１００％（５％ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）；１．２〜３．８分間；１０％（５％ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）−９０％ＭｅＣＮまで上昇(ramp up)；３．８〜４．４分間：１０％（５％ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）−９０％ＭｅＣＮで保つ；４．４〜５．５分間：１００ＭｅＣＮまで上昇する；５．５〜６．０分間：１００％（５％ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ）まで戻す。該マススペクトルは、正（ＥＳ⁺）イオンモードでのエレクトロスプレーイオン化源を用いることによって得た。ＮＭＲスペクトルは、Varian Mercury 400分光器（４００ＭＨｚで操作する）またはBruker AMX2 500分光器（５００ＭＨｚで操作する）を用いて、２７℃で獲得した。マス指標精製法は、Micromass Platform LC（コーン電圧が３０Ｖ）（正（ＥＳ⁺）イオンモードでのエレクトロスプレーイオン化源を用いる）、Waters 996光ダイオードアレイ検出器(Photodiode Array Detector)（２１０−３９０ｎｍ）、Xterra Prep MS，Ｃ₁₈，５μ １９×５０ｍｍカラム、および移動相：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸Ｈ₂Ｏ＋５％ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸、を用いて行なった。

【0123】

略語および頭文字：
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル。ＤＡＢＣＯ：ビシクロ(２,２,２)−１,４−ジアザオクタン。ＤＢＵ：１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン。ＤＣＭ：ジクロロメタン。ＤＩＰＥＡ：Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン。ＤＭＡＰ：４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン。ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド。ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド。ＤＭＴＭＭ：４−(４,６−ジメトキシ[１.３.５]トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物。ＥＤＣＩ：１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩。ＧＰ：グリコーゲンホスホリラーゼ。ＨＡＴＵ：Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ^',Ｎ^'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート。ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール。ＭＤＰ：マス指標精製法(Mass directed purification)。ＭｇＳＯ₄：硫酸マグネシウム。ＰＳ：高分子支持。ｒｔ：室温。ＲＴ：保持時間。ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。ＴＢＴＵ：Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ^',Ｎ^'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート。

【0124】

製造例１：６−メチル−５−ニトロピリジン−２−イルアミン

【化16】

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褐色粉末の標題化合物は、ParkerおよびShive（J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 63）の方法に従って製造した。δ_H (d₆ DMSO): 2.6 (3H, s), 6.37 (1H, d, 9.13Hz), 7.31 (2H, s), 8.08 (1H, d, 9.13Hz)；m/z (ES⁺) = 154.06 [M+H]⁺; RT = 0.57分。

【0125】

製造例２：６−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン

【化17】

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褐色粉末の標題化合物は、BaumgartenおよびSu（J. Am. Chem. Soc, 1952, 74, 3828）の方法に従って製造した。δ_H (d₆ DMSO): 2.62 (3H, s), 6.28 (1H, d, 9.94Hz), 8.10 (1H, d, 9.94Hz)。

【0126】

製造例３：２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリジン

【化18】

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オキシ塩化リン（２０ｍＬ）中の６−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（製造例２、３．５３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１１５℃（油浴温度）まで３時間かけて加熱し、次いでｒｔまで冷却した。オキシ塩化リンを真空下で除去し、そして該残渣を氷水（１００ｍＬ）中にそそいだ。該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることによってクエンチし、次いで該水性混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、そして真空下で濃縮して褐色固体の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 2.86 (3H, s), 7.36 (1H, d, 8.59Hz), 8.27 (1H, d, 8.32Hz)。

【0127】

製造例４：３−(２−クロロ−５−ニトロピリジン−６−イル)−２−オキソプロピオン酸エチルエステル

【化19】

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ジエチルエーテル（５ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）中のカリウムエトキシド（１３４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）溶液に、シュウ酸ジエチル（２１８μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を１回で加え、そして得られた溶液をｒｔで３０分間撹拌した。２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリジン（製造例３、２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（２ｍＬ、無水）中の懸濁液として加え、そして撹拌をｒｔで１７時間続けた。該混合物を半融でろ過し、冷ジエチルエーテルを用いて洗浄した。該集めた沈降物を氷酢酸中に溶解し、次いで、真空下で乾固するまで蒸発させて、褐色粉末の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 1.40 (3H, t, 7.27Hz), 4.38 (2H, q, 7.25Hz), 7.33 (1H, d, 8.59Hz), 7.37 (1H, s), 8.40 (1H, d, 8.86Hz)。

【0128】

製造例５：５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル

【化20】

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ＴＨＦ（６５ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）中の３−(２−クロロ−５−ニトロピリジン−６−イル)−２−オキソプロピオン酸エチルエステル（製造例４、１．５３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を加え、そして該懸濁液をｒｔで激しく撹拌した。鉄粉（１．９５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、そして該混合物を２時間加熱還流し、次いで冷却し、その後にセライトプラグを用いてろ過し、そして温ＴＨＦを用いて洗浄した。該混合物を減圧下で濃縮して水性懸濁液を得て、このものを水洗しながら半融を用いてろ過した。該湿性固体をメタノールを用いて洗浄し、そして乾燥した。該残渣をシリカゲル上に吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（１：１９）を用いて溶出する）によって精製して、白色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 1.42 (3H, t, 7.03Hz), 4.42 (2H, q, 7.32Hz), 7.15 (1H, s), 7.30 (1H, d, 8.79Hz), 7.89 (1H, d, 8.35Hz); m/z (ES⁺) = 225.03 [M+H]⁺; RT = 3.32分。

【0129】

製造例６：５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸

【化21】

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エタノール（１０ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（製造例５、１５１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．３５ｍＬ、２Ｍ）を加え、そして該撹拌した溶液を７０℃で２時間加熱した。次いで、該反応混合物をｒｔまで冷却し、そして１６時間放置した。該ｐＨを、氷酢酸を加えることによって４にまで調節し、該溶媒を真空下で濃縮して白色固体を得て、このものをジクロロメタン中に懸濁し、半融を用いてろ過し、そして更なるジクロロメタンを用いて洗浄した。該ろ過ケーキを酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥して白色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 6.97 (1H, s), 7.17 (1H, d, 8.35Hz), 7.83 (1H, d, 8.35Hz); m/z (ES⁺) = 197 [M+H]⁺; RT = 2.82分。

【0130】

製造例７：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−(Ｓ)−フェニルアラニンジメチルアミド

【化22】

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ＤＭＦ（４６ｍＬ）中のジメチルアミン塩酸塩（１．４５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）溶液を−１０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニン（４．５９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、アルドリッチ社製）およびＨＯＢｔ（３．４９ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を５分間撹拌し、その後にＥＤＣＩ（３．３３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を撹拌しながら１６時間放置し、次いで、酢酸エチル（４００ｍＬ）を用いて希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２×１００ｍＬ）、塩酸（２Ｎ、２×１００ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）を用いて連続して洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。真空下で蒸発することにより、淡黄色油状物の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 1.41 (9H, s), 2.61, 2.85 (6H, 2s), 2.91-2.99 (2H, m), 4.83 (1H, m), 5.40 (1H, br d), 7.18-7.29 (5H, m)。

【0131】

製造例８：２−(Ｓ)−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル３−フェニルプロピオンアミド塩酸塩

【化23】

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メタノール（５０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−(Ｓ)−フェニルアラニンジメチルアミド（製造例７、２４．８ｇ、８４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（４Ｎ、ジオキサン中、４０ｍＬ）を加え、そして該混合物をｒｔで３時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、次いで水中（３００ｍＬ）に溶解した。該水溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、そして再び濃縮した。メタノール（２００ｍＬ）およびメタノールとトルエンの混合物（１：１、２００ｍＬ）を用いて連続して再結晶することにより、無色結晶の標題化合物を得た。δ_H (D₂O) 2.75, 2.90 (6H, 2×s), 3.18 (2H, m), 4.72 (1H, t), 7.28-7.45 (5H, m)。

【0132】

製造例９：ピリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化24】

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ピリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、Spiveyらによる（J. Org. Chem., 1999, 64, 9430）の方法に従って製造して、白色結晶性固体の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 1.52 (9H, s), 7.08 (1H, br s), 7.32 (2H, d), 8.43 (2H, d)。

【0133】

製造例１０：(３−メチルピリジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化25】

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(３−メチルピリジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、Handsら（Synthesis, 1996, 7, 877）の方法に従って製造して、淡黄色固体の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 1.55 (9H, s), 2.22 (3H, s), 6.52 (1H, s), 7.97 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.36 (1H, d)。

【0134】

製造例１１：１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル

【化26】

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無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の(３−メチルピリジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１０、１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を−４０℃まで冷却し、そしてｔｅｒｔ−ブチルリチウム（５．９ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。温度を−４０℃で１時間保ち、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（０．７２ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）溶液を該混合物に加えた。該反応液を０℃まで昇温させ、この温度で２時間保ち、ｒｔまで昇温し、１６時間撹拌した。塩酸（２Ｎ、４０ｍＬ）を加え、該反応液を９０分間加熱還流し、真空下で濃縮し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨ ８にまで調節した。該混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして真空下で濃縮して標題化合物を得た。δ_H (d₆ DMSO): 1.33 (3H, t), 4.35 (2H, q), 7.27 (1H, s), 7.38 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.95 (1H, s); m/z (ES⁺) =191 [M+H]⁺。

【0135】

製造例１２：１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸

【化27】

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水酸化ナトリウム水溶液（２．４ｍＬ、２Ｍ、４．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（製造例１１、０．７６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）溶液に加え、そして該混合物を２時間加熱還流し、その後に冷却し、そして真空下で濃縮した。該残渣を最少量の水中に溶解し、氷酢酸（１ｍＬ）を加え、そして該溶液を冷蔵庫中で３日間冷却した。該得られた沈降物をろ過によって集め、エーテルを用いて洗浄し、そして真空下で乾燥してクリーム色固体の標題化合物を得た。δ_H (D₂O): 7.05 (1H, s), 7.63 (1H, d), 8.08 (1H, d), 8.94 (1H, s)。

【0136】

製造例１３：３−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−オキソプロピオン酸エチルエステル

【化28】

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ジエチルエーテル（７０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中のカリウムエトキシド（３．１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン雰囲気下で、シュウ酸ジエチル（４．９ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで３０分間撹拌した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の４−メチル−３−ニトロピリジン（５．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）溶液を加えることにより、暗赤色沈降物が直ちに生成した。該反応混合物をｒｔで７２時間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、そしてろ過した。該固体を水（５００ｍＬ）中に溶解し、酢酸を用いてｐＨ ４にまで酸性とし、該沈降物を集め、そして乾燥して、赤色固体の標題化合物を得た。δ_H (d₆ DMSO): 1.27 (3H, t), 4.25 (2H, q), 6.74 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.43 (1H, d), 8.98 (1H, s); m/z (ES⁺) = 239 [M+H]⁺。

【0137】

製造例１４：１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル

【化29】

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エタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−オキソプロピオン酸エチルエステル（製造例１３、５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）溶液に、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）および鉄粉（７００ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を１時間加熱還流し、次いでセライトを用いてろ過し、そして熱酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機画分を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして真空下で濃縮して褐色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 1.44 (3H, t), 4.43 (2H, q), 7.21 (1H, s), 7.69 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.80 (1H, s)。

【0138】

製造例１５：１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸

【化30】

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エタノール（２０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（製造例１４、３１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を１．５時間加熱還流し、次いで真空下で濃縮した。該残渣を水中（１０ｍＬ）に溶解し、そして酢酸を用いて酸性とすることにより、直ちに褐色沈降物を得た。該固体をろ過し、そして乾燥してベージュ色固体の標題化合物を得た。δ_H (D₂O): 7.11 (1H, s), 7.99 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.85 (1H, s); m/z (ES⁺) = 163 [M+H]⁺。

【0139】

製造例１６：３−(２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル)−２−オキソプロピオン酸エチルエステル

【化31】

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経路Ａ：
ジエチルエーテル（８０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中のカリウムエトキシド（１．４６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン雰囲気下で、シュウ酸ジエチル（２．４ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物をｒｔで０．５時間撹拌した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（３．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）溶液を加えることにより、暗緑色の沈降物を生じた。該反応液をｒｔで１５時間撹拌し、０℃まで冷却し、ろ過し、そして冷ジエチルエーテルを用いて洗浄して暗緑色の固体を得た。該固体を水中（２００ｍＬ）に溶解し、そして酢酸を用いてｐＨ ４にまで酸性として、橙色沈降物を得た。該固体をろ過によって集め、そして乾燥して、標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 273 [M+H]⁺。

【0140】

経路Ｂ：
シュウ酸ジエチル（４．２３ｇ、２９ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）溶液にアルゴン雰囲気下で、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（０．９５ｍＬ、６．４ｍｏｌ）を加えた。該混合物をｒｔで１．５時間で撹拌し、次いでｔ−ブチルメチルエーテル（４０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）を用いて希釈した。該有機相を分離し、水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させて乾固した。得られた湿った(damp)赤色固体残渣を最終的に高真空下、４０〜５０℃で乾燥して、標題化合物を得た。

【0141】

製造例１７：５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル

【化32】

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３−(２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル)−２−オキソプロピオン酸エチルエステル（製造例１６、３．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解した。鉄粉（３．７ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）および飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加え、そして該混合物を２時間加熱還流した。該混合物を冷却し、セライトを用いてろ過し、そして酢酸エチルを用いて数回洗浄した。該有機相を合わせて、ブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして真空下で濃縮して褐色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 1.42 (3H, t), 4.44 (2H, q), 7.15 (1H, s), 7.70 (1H, s), 8.59 (1H, s); m/z (ES⁺) = 225 [M+H]⁺。

【0142】

製造例１８：５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸

【化33】

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経路Ａ：
エタノール（７０ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（製造例１７、１．７８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化ナトリウム溶液（５．２ｍＬ、２Ｍ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を２時間加熱還流した。該溶媒を真空下で除去し、そして該固体を水中（１５０ｍＬ）に溶解し、そして酢酸を用いてｐＨ４にまで酸性として褐色固体の標題化合物を得て、このものをろ過によって単離した。δ_H (CD₃OD): 7.13 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.58 (1H, s); m/z (ES⁺) = 197 [M+H]⁺。

【0143】

経路Ｂ：
乾燥ＤＭＦ中の６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イルアミン（製造例１０６、０．３３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ピルビン酸（０．２７ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（０．４４ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０１５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を激しく撹拌し、そしてアルゴンを用いて１５分間脱気した。該反応混合物を１０７℃まで５時間加熱した。該反応混合物をｒｔまで冷却し、そして１６時間撹拌した。該揮発物を減圧下で除去して、そして該残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分配した。該相を分離し、そして該水溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、３×７０ｍＬ）を用いて抽出した。該水性抽出物を合わせ、氷酢酸を注意深く加えることによってｐＨ ４にまで酸性とし、次いで酢酸エチル（３×６０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、そして真空下で濃縮して褐色固体の標題化合物を得た。RT = 2.72分, m/z (ES⁺) = 197 [M+H]⁺。

【0144】

製造例１９：[１−(Ｓ)−(４-フルオロベンジル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化34】

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ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＢｏｃ−３−(４−フルオロフェニル)−(Ｓ)−アラニン（１０．０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（５．１ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（７．２ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２．３ｍＬ、７０．６ｍｍｏｌ）を加え、５分後にＥＤＣＩ（７．４ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして残渣を水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）の間で分配した。該有機画分を合わせて、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、５０ｍＬ）、塩酸（２Ｎ、５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして真空下で濃縮した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製を行なって（酢酸エチルを用いて溶出）、白色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 367 [M+H]⁺; RT = 3.28分。

【0145】

製造例２０：２−(Ｓ)−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)−１−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)プロパン−１−オン塩酸塩

【化35】

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経路Ａ：
メタノール（４０ｍＬ）中の[１(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１９、１１．６ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン中の塩酸（２４ｍＬ、４Ｎ、９５．０ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水中（１００ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）中に抽出した。該水相を蒸発させて乾固して、白色固体の標題化合物を得た。δ_H (D₂O): 0.52-0.63 (0.5H, m), 1.12-1.23 (0.5H, m), 1.26-1.38 (1H, m), 1.42-1.50 (0.5H, m), 1.59-1.69 (0.5H, m), 1.72-1.82 (1H, m), 2.61-2.71 (0.5H, m), 2.91-3.15 (4H, m), 3.33-3.47 (1H, m), 3.69-3.78 (1H, m), 3.88-3.96 (1H, m), 4.60-4.72 (1H, m), 7.02-7.11 (2H, m), 7.14-7.26 (2H, m)。

【0146】

経路Ｂ：
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）溶液にアルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)オキサゾリジン−２,５−ジオン（製造例１１７、１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）溶液を１５分間かけて滴下した。得られた混合物をｒｔで４０時間撹拌し、その後に該溶媒を真空下で除去した。該粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ジクロロメタン／メタノール（９：１））によって精製して、油状物を得た。該遊離アミンをメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、そしてジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液（０．３ｍＬ）を加え、撹拌を１５分間続けた。該溶媒を真空下で除去し、そして該物質を酢酸エチル（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の間で分配した。該水層を真空下で濃縮して、標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 7.36-7.29 (2H, m), 7.17-7.10 (2H, m), 4.70 (1H, t), 4.09-4.00 (0.5H, m), 3.91-3.74 (1.5H, m), 3.64-3.56 (0.5H, m), 3.43-3.31 (1H, m), 3.26-3.07 (3H, m), 2.89-2.80 (0.5H, m), 1.87-1.69 (1.5H, m), 1.56-1.36 (2H, m), 1.09-0.99 (0.5H, m)。

【0147】

製造例２１：(３Ｓ,２Ｒ)−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル

【化36】

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(３Ｓ,２Ｒ)−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステルを、A. Fasslerら（Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4925）の方法に従って、商業的に入手可能なＮ−(ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル)−Ｌ−フェニルアラニナールから３工程で製造した。R_f 0.29 (ジクロロメタン／メタノール：９／１); δ_H (CDCl₃): 2.04 (3H, m), 2.73 (1H, dd), 2.92 (1H, dd), 3.36 (1H, ddd), 3.79 (3H, s), 4.08 (1H, d), 7.22-7.33 (5H, m)。

【0148】

製造例２１Ａ：(３Ｓ,２Ｓ)−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル

【化37】

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(３Ｓ,２Ｓ)−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステルを、製造例２１における副産物として得た。R_f 0.19（ジクロロメタン／メタノール：９／１）；δ_H (CDCl₃): 2.10 (2H, br s), 2.61 (1H, dd), 2.84 (1H, dd), 3.38 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.14 (1H, br s)。

【0149】

製造例２２：シス−３,４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル

【化38】

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ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のベンジル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）の溶液を、四酸化オスミウム溶液（ｔｅｒｔ−ブタノール中に２．５％、５ｍＬ）およびＮ−メチルモルホリン（６．９０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして該反応混合物をアルゴン下、ｒｔで７２時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０％、２００ｍＬ）を加え、そして該混合物を更に１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた水相を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）を用いて抽出し、そして有機相を合わせてチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０％、３００ｍＬ）および塩酸（１Ｎ、３００ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして真空下で濃縮してオフホワイト色固体の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 2.67 (2H, br s), 3.38-3.45 (2H, m), 3.63-3.67 (2H, m), 4.22-4.26 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.30-7.38 (5H, m); m/z (ES⁺) = 238 [M+H]⁺。

【0150】

製造例２３：シス−３,４−ジヒドロキシピロリジン

【化39】

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エタノール（２０ｍＬ）およびシクロヘキセン（２ｍＬ）中のシス−３,４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（製造例２２、４０３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）溶液に、パラジウム−炭素（１４４ｍｇ、１０重量％）を加え、そして該混合物を撹拌し、そして６時間加熱還流した。セライトを用いてろ過しそして触媒をメタノールを用いて繰り返し洗浄した（注意する）後に、該ろ液および洗浄液を合わせて、真空下で濃縮して無色油状物の標題化合物を得た。δ_H (d₄ MeOH): 2.81 (2H, dd), 3.03 (2H, m), 4.07 (2H, m)。

【0151】

製造例２４：２−ブロモ−４−メチル−５−ニトロピリジン

【化40】

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ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−メチル−５−ニトロピリジン（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のオキシ臭化リン（２．８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。該反応混合物を４時間加熱還流し、次いでｒｔまで冷却し、そして水（４０ｍＬ）を用いてクエンチした。該相を分離し、そして該水相をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）中に抽出した。該有機抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー精製（ジクロロメタンを用いて溶出）を行なって、淡黄色固体の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 2.63 (3H, s), 7.52 (1H, s), 8.96 (1H, s)。

【0152】

製造例２５：３−(２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル)−２−オキソプロピオン酸エチルエステル

【化41】

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ジエチルエーテル（７０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中のカリウムエトキシド（２．０５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）溶液にアルゴン雰囲気下で、シュウ酸ジエチル（３．３ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで１５分間撹拌した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチル−５−ニトロピリジン（製造例２４、４．８ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）溶液を該反応混合物に加えることにより、直ぐに黒色沈降物を得た。該反応液をｒｔで６時間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、そしてろ過して黒色固体を得た。該固体を水（２５０ｍＬ）に溶解し、そして酢酸を用いてＨ ４にまで酸性とすることにより、赤色沈降物の生成を生じた。該固体を集めて、そして乾燥して赤色固体の標題化合物を得た。δ_H (d₆ DMSO): 1.16 (3H, t), 4.01 (2H, q), 6.55 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.96 (1H, s)。

【0153】

製造例２６：５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル

【化42】

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経路Ａ：
ＴＨＦ（５０ｍＬ)およびエタノール（１００ｍＬ）中の３−(２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル)−２−オキソプロピオン酸エチルエステル（製造例２５、３．３８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）溶液に、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）および鉄粉（３．５７ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を２時間加熱還流した。該反応混合物をセライトを用いてろ過し、そして酢酸エチルを用いて数回洗浄した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残りを飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）および酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）の間で分配した。該有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして真空下で濃縮して褐色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 1.42 (3H, t), 4.43 (2H, q), 7.14 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.58 (1H, s); m/z (ES⁺) = 269 [M+H]⁺。

【0154】

経路Ｂ：
シュウ酸ジエチル（１７．９ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチル−５−ニトロピリジン（製造例２４、５．７ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）溶液にアルゴン下、１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ−７−エン（４．５ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）を加えて、暗赤色沈降物を得た。反応混合物をｒｔで４．５時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。酢酸（１４０ｍＬ）を該残渣にアルゴン下で加えて、そして６０℃まで加熱した。鉄（２．９４ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を１時間かけて数回に分けて加えた。該反応混合物を８０℃で４時間加熱した。該反応混合物をｒｔまで冷却し、そして水（３００ｍＬ）中にそそいで、ベージュ色沈降物を得た。該沈降物を単離し、そして水洗した。該得た固体を酢酸エチル（７００ｍＬ）中に溶解し、そしてろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 269 [M+H]⁺; RT = 3.39分。

【0155】

製造例２７：５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸

【化43】

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水酸化ナトリウム溶液（１．１ｍＬ、２Ｍ、２．２３ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（製造例２６、５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）溶液に加え、そして該反応混合物を１．５時間加熱還流し、次いで真空下で濃縮した。該残渣を水（１５ｍＬ）中に溶解し、そして酢酸を用いて酸性とすることにより、褐色沈降物の生成を生じた。該固体をろ過によって集め、そして乾燥して褐色固体の標題化合物を得た。δ_H (d₆ DMSO): 7.08 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.60 (1H, s); m/z (ES+) = 241 [M+H]⁺。

【0156】

製造例２８：１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸

【化44】

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標題化合物を、RomeroおよびMitchell（WO 91/09849）の方法に従って製造した。

【0157】

製造例２９：２−メチル−３−ニトロピリジン

【化45】

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１,４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の２−クロロ−３−ニトロピリジン（１．００ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６２ｇ、１８．９０ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０．７３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン(boroxine)（０．８８ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃（油浴温度)まで６時間加熱し、次いでｒｔで１６時間撹拌した。次いで、該混合物をＴＨＦを用いて洗浄しながらセライトパッドを用いてろ過した。該ろ液を真空下でシリカゲル上に吸着させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（３：７）を用いて溶出）を用いて精製して、黄色固体の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 2.86 (3H, s), 7.34 (1H, dd), 8.26 (1H, dd), 8.71 (1H, dd)。

【0158】

製造例３０：３−(３−ニトロピリジン−２−イル)−２−オキソプロピオン酸エチルエステル

【化46】

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ジエチルエーテル（９０ｍＬ）およびエタノール（８ｍＬ）中のカリウムエトキシド（２．４４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）溶液に、シュウ酸ジエチル（３．７９ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えることにより、黄色懸濁液を得た。該反応混合物を５分間撹拌し、その後に２−メチル−３−ニトロピリジン（製造例２９、３．４０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。該得られた赤色懸濁液をアルゴン下、ｒｔで２０時間撹拌した。該混合物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて十分に洗浄し、そして乾燥した。該赤色固体を水中に溶解し、そして該混合物を氷酢酸を加えることによってｐＨ ４にまで調節した。該得られた沈降物をろ過によって集め、ジクロロメタン中に溶解し、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、次いでろ過し、そして真空下で濃縮して橙色固体の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 1.40 (3H, t), 4.39 (2H, q), 7.34 (1H, s), 7.36 (1H, dd), 8.43 (1H, dd), 8.66 (1H, dd)。

【0159】

製造例３１：１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル

【化47】

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エタノール（３０ｍＬ、無水）中の３−(３−ニトロピリジン−２−イル)−２−オキソプロピオン酸エチルエステル（製造例３０、１．００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、パラジウム（活性炭素上に１０％、４４７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を水素雰囲気下（２０〜３０ｐｓｉの圧力）で、激しく撹拌しながら１２時間置いた。該反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、そして該ろ液を約２０ｍＬにまで真空下で濃縮した。水（１５０ｍＬ）を加え、そして該混合物を０℃〜５℃の間まで冷却した。生成した該沈降物をろ過によって集め、そして乾燥してベージュ色固体の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 1.44 (3H, t), 4.45 (2H, q), 7.25 (1H, dd), 7.39 (1H, s), 7.75 (1H, dd), 8.57 (1H, dd), 8.98 (1H, s)。

【0160】

製造例３２：１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸

【化48】

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水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（製造例３１、０．３４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を３時間加熱還流し、そして得られた溶液をｒｔまで冷却した。該ｐＨを氷酢酸を加えることによって４にまで調節した。過剰量の酢酸を真空下で除去し、そして得られた懸濁液を０℃まで冷却し、次いでｒｔで１６時間放置した。得られたベージュ色沈降物をろ過によって集め、そして乾燥してベージュ色固体の標題化合物を得た。δ_H (d₆ DMSO): 7.12 (1H, s), 7.23 (1H, dd), 7.79 (1H, d), 8.42 (1H, dd)。

【0161】

製造例３３：６−メトキシ−２−メチル−３−ニトロピリジン

【化49】

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１０容量％の水性ジオキサン（２５ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（２．４４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（１．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を１５分間撹拌し、その後にトリメチルボロキシン（１．８１ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．３６ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を６時間加熱還流し、次いで１６時間かけてｒｔまで冷却した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、そして該混合物を１時間激しく撹拌した。該混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルを用いて十分に洗浄した。該水相を分離し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用いて抽出し、該有機抽出物を合わせてブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、そしてシリカゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、酢酸エチル／イソヘキサン、１：２０）を用いる精製により、淡黄色固体の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 2.81 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.65 (1H, d), 8.26 (1H, d)。

【0162】

製造例３４：３−(６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル)−２−オキソプロピオン酸エチルエステル

【化50】

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ジエチルエーテル（２０ｍＬ、無水）およびエタノール（４ｍＬ）中のカリウムエトキシド（０．５５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、シュウ酸ジエチル（８９４μＬ、６．５５ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を３０分間撹拌し、その後にジエチルエーテル（８ｍＬ）中の６−メトキシ−２−メチル−３−ニトロピリジン（製造例３３、１．０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた赤色懸濁液をアルゴン下、ｒｔで２０時間撹拌した。該混合物をろ過し、該固体をジエチルエーテルを用いて十分に洗浄し、次いで乾燥した。次いで、該赤色固体を熱水中に溶かし、そして溶液を０℃まで冷却した。該沈降物をろ過し、冷水を用いて洗浄し、そして乾燥してベージュ色固体の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 1.40 (3H, t), 4.07 (3H, s), 4.39 (2H, q), 6.74 (1H, d), 7.57 (1H, s), 8.40 (1H, d), 13.82 (1H, s)。

【0163】

製造例３５：５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル

【化51】

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ＴＨＦ（１２ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中の３−(６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル)−２−オキソプロピオン酸エチルエステル（製造例３４、２７６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）および鉄粉（３４６ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を１回で加えた。該反応混合物を１時間加熱還流し、次いで熱酢酸エチルを用いて洗浄しながら、セライトプラグを用いて熱いままでろ過した。該ろ液を冷却し、ブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、そして真空下でシリカゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、酢酸エチル／ヘキサン、１：９）を用いる精製により、ベージュ色固体の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 1.40 (3H, t), 3.99 (3H, s), 4.41 (2H, q), 6.74 (1H, d), 7.20 (1H, m), 7.62 (1H, d), 9.27 (1H, s)。

【0164】

製造例３６：５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸

【化52】

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エタノール（１０ｍＬ、無水）中の５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（製造例３５、１２８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０．３５ｍＬ、２Ｍ）を加え、そして該混合物を７０℃まで３時間加熱し、次いでｒｔまで冷却した。該溶液を氷酢酸を加えることによってｐＨ ４にまで調節し、そして該溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を得られた油状物に加え、そして該混合物を十分な懸濁液が得られるまで音波処理した。該母液をデカントし、残りの固体を酢酸エチルを用いて洗浄し、そして真空下で乾燥して淡橙色粉末の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 3.92 (3H, s), 6.63 (1H, d), 6.94 (1H, s), 7.72 (1H, d)。

【0165】

製造例３７：２−[２−(４−メトキシフェニル)−２−オキソエチル]イソインドール−１,３−ジオン

【化53】

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ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−メトキシフェナシルブロミド（５．７８ｇ、２５．２３ｍｍｏｌ）溶液に、カリウムフタルイミド（５．００ｇ、２６．９９ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで１８時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の間で分配した。相分離し、そして該水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて水酸化ナトリウム（２Ｍ、５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。ろ過し、次いで真空下で濃縮することにより、オフホワイト色固体を得た。ジエチルエーテルを用いてトリチュレートし、続けてろ過によって集めることにより、白色固体の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 3.86 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.09 (2H, d), 7.81-8.01 (4H, m), 8.05 (2H, d)。

【0166】

以下の化合物は、カリウムフタルイミドおよび適当なα−ブロモケトンから製造例３７に従って製造した。

【化54】

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【表1】

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【0167】

製造例４１：２−[２−(４−メトキシフェニル)−[１,３]ジオキソラン−２−イルメチル]イソインドール−１,３−ジオン

【化55】

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２−[２−(４−メトキシフェニル)−２−オキソエチル]イソインドール−１,３−ジオン（製造例３７、６．３５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中に懸濁し、そしてエチレングリコール（１２ｍＬ）を加えた。ｐ−トルエンスルホン酸（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を４０時間加熱還流することにより、ディーン−スタークトラップを用いて水を除去した。該反応混合物をｒｔまで冷却し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の間で分配した。該有機相をブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、そして減圧下で濃縮してオフホワイト色固体の標題化合物を得た。δ_H (d₆ DMSO): 3.66 (2H, t), 3.72 (3H, s), 3.87 (4H, m), 6.88 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.83 (4H, m)。

【0168】

以下の化合物は、エチレングリコールおよび適当なケトンから製造例４１に従って製造した。

【化56】

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【表2】

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【0169】

製造例４５：[２−(４−メトキシフェニル)−[１,３]ジオキソラン−２−イル]メチルアミン

【化57】

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２−[２−(４−メトキシフェニル)−[１,３]ジオキソラン−２−イルメチル]イソインドール−１,３−ジオン（製造例４１、２．０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（５ｍＬ）を合わせた。該撹拌反応混合物を４８時間加熱還流し、次いでｒｔまで冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０〜１５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、そして溶液が得られるまで該混合物を撹拌した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、そして二層の混合物を１６時間激しく撹拌した。相分離し、そして該水層をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）を用いて抽出し、次いで該有機抽出物を合わせてブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。該エーテル性溶液をろ紙に通し、次いで真空下で乾固するまで蒸発させて、黄色油状物の標題化合物を得て、このものを放置すると固化した。δ_H (CDCl₃): 1.42 (2H, br s), 3.06 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.00 (2H, t), 4.21 (2H, t), 7.04 (2H, d), 7.53 (2H, d)。

【0170】

以下の化合物を、ヒドラジン水和物および対応するフタルイミドから製造例４５に従って製造した。

【化58】

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【表3】

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【0171】

製造例４９：５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(４−メトキシフェニル)−[１,３]−ジオキソラン−２−イルメチル]アミド

【化59】

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ジクロロメタン（５ｍＬ）中の[２−(４−メトキシフェニル)−[１,３]−ジオキソラン−２−イル]メチルアミン（製造例４５、０．１１７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１３μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８、０．１００ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．０７６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２分間撹拌し、次いでＥＤＣＩ（０．１１７ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をｒｔで１８時間続けた。該反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分配し、そして相分離した。該水相をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）を用いて抽出し、次いで該有機物を合わせてブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。再結晶（メタノール／ジクロロメタンから）により、橙色固体の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 3.81 (3H, s), 3.84-3.91 (4H, m), 4.05 (2H, m), 6.56 (1H, t), 6.76 (1H, s), 6.89 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.57 (1H, s), 8.68 (1H, s), 9.94 (1H, br s)。

【0172】

以下の化合物を、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８）および適当なアミンから製造例４９に従って製造した。

【化60】

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【表4】

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【0173】

製造例５３：(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ピリジン−３−イルプロピオンアミド塩酸塩

【化61】

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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジン−３−イルプロピオン酸（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（１５３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（６０２ｍｇ、１．８８ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解した。このものに、ジオキサン中の４Ｍ 塩酸（２０ｍＬ）を加え、そして該反応液をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２×１００ｍＬ）の間で分配した。該水層を蒸発させて乾固して、そして該残渣を再結晶（メタノール／エトキシエタノール（９：１）から）して、白色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 2.99 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.35-3.42 (1H, m), 3.45-3.53 (1H, m), 4.87-4.94 (1H, m), 8.04-8.10 (1H, m), 8.48-8.53 (1H, m), 8.84-8.90 (2H, m)。

【0174】

製造例５４：(Ｓ)−２−アミノ−３−ピリジン−３−イル−１−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オン塩酸塩

【化62】

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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のピロリジン（１５７μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８１７μＬ、４．６９ｍｍｏｌ）、(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジン−３−イルプロピオン酸（５００ｍｇ、１.８８ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（６６３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液をｒｔで７２時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をメタノール（１５ｍＬ）中に溶解した。このものに、ジオキサン中の４Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を加え、そして該反応液をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２×１００ｍＬ）の間で分配した。該水層を蒸発させて乾固して、緑色油状物の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 1.86-2.05 (4H, m), 3.20-3.28 (2H, m), 3.39-3.58 (2H, m), 3.68-3.78 (2H, m), 4.63-4.71 (1H, m), 8.11-8.17 (1H, m), 8.56-8.64 (1H, m), 8.85-8.93 (2H, m)。

【0175】

製造例５５：(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−３−ピリジン−２−イルプロピオンアミド塩酸塩

【化63】

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ＤＭＦ（８ｍＬ）中のジメチルアミン塩酸塩（０．１５３ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）、(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジン−２−イルプロピオン酸（０．５０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ）およびＴＢＴＵ（０．６０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をメタノール（１５ｍＬ）中に溶解した。このものに、ジオキサン中の４Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を加え、そして該反応液をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２×１００ｍＬ）の間で分配した。該水層を蒸発させて乾固して固体を得て、このものを再結晶（エタノールから）して淡褐色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 194。

【0176】

製造例５６：５−クロロ−３−ヨードピリジン−２−イルアミン

【化64】

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硫酸銀（３．４０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−クロロピリジン（１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）中のヨウ素（２．７６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）溶液に加え、そして該反応混合物をｒｔで７２時間撹拌した。該混合物をろ過し、メタノールを用いて洗浄し、そして該ろ液を真空下で濃縮した。該残渣を飽和Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃溶液（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（２×５０ｍＬ）の間で分配した。該有機物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭを用いて溶出）によって精製して、ベージュ色固体の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 4.95 (2H, br s), 7.84 (1H, d), 7.98 (1H, d)。

【0177】

製造例５７：５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸

【化65】

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ピルビン酸（０．４３ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−クロロ−３−ヨードピリジン−２−イルアミン（製造例５６、５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（７００ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）溶液に加えた。該反応混合物をアルゴンを用いて２０分間脱気し、次いでこのものを１１０℃まで１６時間加熱した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水（１０ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）中に懸濁し、次いでろ過した。該固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）中に抽出し、そして該有機相を廃棄した。該水溶液を濃ＨＣｌを用いて酸性とし、そしてＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）中に抽出した。該有機抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして真空下で濃縮してベージュ色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 7.14 (1H, s), 8.14 (1H, d), 8.35 (1H, d)。

【0178】

製造例５８：５−トリメチルシリルアセチレン−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル

【化66】

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ＰｄＣｌ₂(ＰＰｈ₃)₂（０．０２６ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＣｕ(Ｉ)Ｉ（０．００７ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（製造例２６、０．１００ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）に連続して加えた。１,４−ジオキサン（７ｍＬ、無水）、続いてジイソプロピルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、そして該撹拌混合物をアルゴンを用いて５分間パージした。トリメチルシリルアセチレン（０．０６４ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴下して、そして得られた混合物をｒｔで２４時間撹拌した。該反応混合物を、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）の間で分配し、そして相分離した。該水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機物を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該残渣を最少量のジクロロメタン中に溶解し、そしてこのものをシリカカラム上にロードした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ジクロロメタン、次いで、２５％酢酸エチル／イソヘキサン）によって精製することにより、淡黄色固体を得た。δ_H (CDCl₃): 0.28 (9H, s), 1.43 (3H, t), 4.45 (2H, q), 7.18 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.86 (1H, s), 9.21 (1H, br s)。

【0179】

製造例５９：５−エチニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル

【化67】

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エステル（製造例５８、０．１２３ｇ）の撹拌溶液に、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、５重量％Ｈ₂Ｏ、０．４７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、そして該溶液は直ぐに暗ピンク色に変化した。５分後に、該反応液を酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の間で分配した。相分離し、そして該水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。着色がピンク色から黄色に変わるまで、氷酢酸を該合わせた有機物に加えた。該溶液を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該残渣をメタノール中に溶解し、そしてこのものをシリカゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、酢酸エチル：イソヘキサン、容量比１：１）を用いる精製により、淡黄色粉末の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 1.44 (3H, t), 3.08 (1H, s), 4.46 (2H, q), 7.20 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.89 (1H, s), 9.33 (1H, s)。

【0180】

製造例６０：５−エチニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸

【化68】

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エタノール（６ｍＬ）中のエステル（製造例５９、０．０６５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化ナトリウム（２Ｍ水溶液、１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。該混合物をｒｔまで冷却し、そして氷酢酸を加え、白色固体の沈降を生じた。このものをろ過によって集め、水（２０ｍＬ）、次いでジエチルエーテル（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。該固体を風乾して、白色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 187 [M+H]⁺; RT = 1.85分。

【0181】

製造例６１：５−シアノ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル

【化69】

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ＤＭＦ（無水、５ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（製造例２６、０．１６０ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）溶液に、亜鉛(ＩＩ)シアニド（０．０４１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム(０)を加えた。該反応混合物を、そのものにアルゴンを１０分間バブルすることによって脱気した。該反応混合物を還流温度まで４．５時間加熱し、次いでｒｔまで冷却した。水（３０ｍＬ）を加え、そして該混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせてブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル中に溶解し、次いでこのものをシリカゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、酢酸エチル：イソヘキサン、容量比１：３）を用いる精製により、白色固体の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 1.45 (3H, t), 4.49 (2H, 四重腺), 7.31 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.97 (1H, s), 9.60 (1H, br s); m/z (ES⁺) = 216 [M+H]⁺; RT = 3.03分。

【0182】

製造例６２：５−シアノ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸

【化70】

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エタノール（６ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中のエステル（製造例６１、０．２６６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水酸化ナトリウム（０．１０８ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を５０℃まで２４時間加熱し、次いでこのものをｒｔまで冷却した。該反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）を用いて希釈し、ろ過によって集め、そしてジエチルエーテルを用いて洗浄した。該固体を、酢酸水溶液（２×５０ｍＬ）、次いでジエチルエーテルを用いて洗浄した。該固体を風乾して、白色固体の標題化合物を得た。δ_H (d₆ DMSO): 7.22 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.88 (1H, s), 12.88 (1H, s)。

【0183】

製造例６３：２,４−ジメチル−５−ニトロピリジン

【化71】

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ジオキサン（１１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（９．４１９ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（６．３３０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を１５分間撹拌し、その後にトリメチルボロキシン（７．６８ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２．６４ｇ、１６４．０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を６時間加熱還流し、次いでｒｔまで１６時間冷却した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、そして該混合物を１時間激しく撹拌した。該混合物を、酢酸エチル／ＴＨＦ（容量比１：１）を用いて洗浄しながらセライトを用いてろ過した。ブライン（１００ｍＬ）を加え、そして相分離を試みて、濃厚な乳濁液を得た。全ての揮発物を除去後に、酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、そして該混合物をろ過することにより、二層の混合物を得た。相分離し、そして該水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて、ブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。得られた油状物をジクロロメタン中に溶解し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；酢酸エチル／イソヘキサン、容量比３：７）を用いて精製することにより、橙色油状物の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 2.59 (3H, s), 2.60 (3H, s), 7.12 (1H, s), 9.07 (1H, s)。

【0184】

製造例６４：３−(２−メチル−５−ニトロピリジン−４−イル)−２−オキソプロピオン酸エチルエステル

【化72】

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ジエチルエーテル（１０ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）中のカリウムエトキシド（０．２６２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）溶液に、シュウ酸ジエチル（０．４０４ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を１回で加え、そして得られた溶液をｒｔで１０分間撹拌した。２,４−ジメチル−５−ニトロピリジン（製造例６３、０．４００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１ｍＬ）／エタノール（１．５ｍＬ）中の懸濁液として加え、そして撹拌をｒｔで１６時間続けた。該混合物をろ過し、冷ジエチルエーテルを用いて洗浄した。該集めた沈降物を水中に溶解し、そして該ｐＨを氷酢酸を加えることによって４にまで調節した。該得られた沈降物をろ過によって集め、そして風乾した。該固体を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分配し、そして相分離した。該水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機物を合わせてブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、そして減圧下で濃縮して赤色固体の標題化合物を得て、このものは更に精製する必要はなかった。δ_H (CDCl₃): 1.40 (3H, t), 4.40 (2H, q), 4.52 (2H, s), 7.11 (1H, s), 9.25 (1H, s)。

【0185】

製造例６５：５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル

【化73】

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ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）中のピルビン酸（製造例６４、０．７４９ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、そして該懸濁液をｒｔで激しく撹拌した。鉄粉（１．３８ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、そして該混合物を２時間加熱還流し、次いで０℃まで冷却し、その後にセライトプラグを用いてろ過し、そして温メタノールを用いて洗浄した。該混合物を減圧下で濃縮し、該残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）の間で分配し、そして相分離した。該水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出し、次いで該有機抽出物を合わせてブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲル上に吸着させ、そしてこのものをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、酢酸エチル）を用いて精製して、淡橙色固体の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 1.42 (3H, t), 2.63 (3H, s), 4.43 (2H, q), 7.10 (1H, s), 7.40 (1H, s), 8.81 (1H, s), 9.08 (1H, br s)。

【0186】

製造例６６：５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸

【化74】

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エタノール（１０ｍＬ）中のエステル（製造例６５、１１７ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．４３ｍＬ、０．８６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５５℃まで４時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そして１７時間撹拌した。次いで、過剰量の氷酢酸を加え、全ての揮発物を減圧下で除去した。該残渣を水を用いてトリチュレートして、そして得られた固体をろ過によって集め、水洗し、次いで風乾した。淡黄色固体の標題化合物を単離した。m/z (ES⁺) = 177 [M+H]⁺; RT = 1.60分。

【0187】

製造例６７：４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化75】

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ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（５００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。２０分間撹拌後に、ヨウ化メチル（０．９ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を４８時間撹拌し、その後に水およびブラインの混合物（２５０ｍＬ、１：１）に加えた。酢酸エチル（４×５０ｍＬ）を用いて抽出し、該合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、そして濃縮後に乾燥（ＭｇＳＯ₄）することにより、残渣を得て、このものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、１：１）を用いて精製して、無色油状物の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 1.50 (9H, s), 1.52, 1.88 (4H, 2m) 3.12 (2H, ddd), 3.18 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.77 (2H, m); R_f 0.33 (酢酸エチル／ヘキサン: １／１)。

【0188】

製造例６８：４−メトキシピペリジン塩酸塩

【化76】

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メタノール（２０ｍＬ）中の４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例６７、１．５８ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）溶液に、１,４−ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）中の塩酸を加え、そして該混合物をｒｔで３時間撹拌した。真空下で濃縮することにより油状物を得て、このものを水中（１００ｍＬ）中に再溶解した。該水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）を用いて洗浄し、そしてこのものを濃縮して無色固体の標題化合物を得た。δ_H (D₂O): 1.80, 2.14 (4H, 2m), 3.13 (2H, m), 3.38 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.68 (m, 1H)。

【0189】

製造例６９：(Ｒ)−３−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化77】

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(Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（シグマ−アルドリッチ社製）（１．０４ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）をメチル化し、そしてこのものを、６０％水素化ナトリウム懸濁液（２６７ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）中のヨウ化メチル（０．５ｍＬ、８．０６ｍｍｏｌ）を用いて製造例６７と同様な方法で精製した。δ_H (CDCl₃): 1.50 (9H, s), 1.94-2.02 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.38-3.58 (4H, m), 3.95 (1H, m); R_f 0.47 (酢酸エチル／ヘキサン: １／１)。

【0190】

製造例７０：(Ｒ)−３−メトキシピロリジン塩酸塩

【化78】

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(Ｒ)−３−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４０ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）および１,４−ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、５．０ｍＬ）を用いて製造例６８と同様な方法で脱保護し、そして精製した。δ_H (D₂O): 2.12 (2H, m), 3.10-3.56 (8H, m), 4.20 (1H, m)。

【0191】

製造例７１：(Ｓ)−３−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化79】

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(Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（オメガ社(Omega Chemical Company)製）（９５０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を、６０％水素化ナトリウム懸濁液（２６０ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）中のヨウ化メチル（０．５ｍＬ、８．０６ｍｍｏｌ）を用いて、製造例６７と同様な方法でメチル化し、そして精製した。¹H NMRおよびR_fは、(Ｒ)−エナンチオマーと同一であった。

【0192】

製造例７２：(Ｓ)−３−メトキシピロリジン塩酸塩

【化80】

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(Ｓ)−３−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）および１,４−ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、５．０ｍＬ）を用いて、製造例６８と同様な方法で脱保護し、そして精製した。¹H NMRおよびR_fは、(Ｒ)−エナンチオマーと同一であった。

【0193】

製造例７３：４−(２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化81】

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無水ジクロロメタン（１４ｍＬ）中の４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、２００ｍｍｏｌ）溶液にアルゴン下、トリエチルアミン（３４０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、そして該溶液を氷浴中で冷却した。２−ニトロフェニルスルホニルクロリド（４４３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで１６時間撹拌した。該粗溶液を水洗し（２×３０ｍＬ）、その後に該溶媒を真空下で除去した。該粗物質をクロマトグラフィー（溶出液として、酢酸エチル／石油エーテル（３０〜６０％）を使用）によって精製して、オフホワイト色粉末の標題化合物を得た。δ_H (d₆ DMSO): 8.43 (2H, m), 8.17 (1H, s), 8.09 (2H, m), 3.80-3.69 (2H, m), 3.31-3.23 (1H, m), 2.86-2.69 (2H, m), 1.63-1.51 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.29-1.17 (2H, m)。

【0194】

製造例７４：４−[メチル−(２−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化82】

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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−(２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例７３）（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸セシウム（５０７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物をｒｔで４０分間撹拌した。ヨードメタン（３２３μＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして該粗残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分配した。該有機相を分離し、そして１Ｍ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、次いでブライン（２×２０ｍＬ）を用いて洗浄し、その後に乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。該溶媒を真空下で除去して、黄色粉末の標題化合物を得た。δ_H (d₆ DMSO): 8.43 (2H, m), 8.01 (2H, m), 4.00-3.89 (3H, m), 2.83-2.67 (5H, m), 1.54-1.43 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.34-1.24 (2H, m)。

【0195】

製造例７５：Ｎ−メチル−２−ニトロ−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド

【化83】

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このものは、４−[メチル(２−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例７４）から実施例１８２に従って製造した。δ_H (d₆-DMSO): 8.44 (2H, m), 8.13 (2H, m), 4.20-7.07 (1H, m), 3.29-3.17 (2H, m), 3.03-2.90 (2H, m), 2.77 (3H, s), 2.00-1.84 (2H, m), 1.51-1.43 (2H, m)。

【0196】

製造例７６：５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−{４−[メチル(２−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]ピペリジン−１−イル}−２−オキソエチル)アミド

【化84】

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このものは、２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)−プロピオン酸（実施例２３０）およびＮ−メチル−２−ニトロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（製造例７５）から、実施例２３１に従って製造した。m/z (ES⁺) = 643.36 [M+H]⁺。

【0197】

製造例７７：チオモルホリン１,１−ジオキシド

【化85】

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０℃（氷浴）まで冷却した、酢酸（１１．５ｍＬ）中のチオモルホリン（１．０ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）溶液に、過酸化水素水溶液（３０％（重量／容量比）、４ｍＬ）を加え、そして該反応液を１００℃まで１６時間加熱した。該混合物を冷却し、そして溶媒を真空下で除去し、その後に該残渣をメタノールを用いてトリチュレートすることにより、白色沈降物を得た。該固体をろ過し、そしてメタノールを用いて洗浄して、オフホワイト色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 136.06 [M+H]⁺。

【0198】

製造例７８：ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩

【化86】

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無水メタノール（１００ｍＬ）の冷却溶液に、アセチルクロリド（７．１ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を加え、そして該溶液を７５分間撹拌した。ピペリジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を該調製した溶液（１０ｍＬ）中に溶解し、そして該反応液を１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去して、塩酸塩である標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 144.12 [M+H]⁺。

【0199】

製造例７９：２−(Ｓ)−カルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化87】

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ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ピペコリン酸（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（３３６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（９３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（１８２μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を１６時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の間で分配し、そして該有機物を合わせて、その後に１Ｍ 水酸化ナトリウム（３×３０ｍＬ）およびブライン（３×３０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を真空下で除去して、白色固体の標題化合物を得た。δ_H (d₆-DMSO): 7.23 (1H, s), 6.97 (1H, s), 4.56-4.39 (1H, br m), 3.43-3.74 (1H, d), 3.14-2.90 (1H, br m), 2.09-2.00 (1H, d), 1.63-1.47 (3H, m), 1.30-1.17 (2H, m)。

【0200】

製造例８０：(Ｓ)−ピペリジン−２−カルボン酸アミド塩酸塩

【化88】

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ピペリジン−２−カルボン酸アミドを、Johnsonら（J. Med. Chem., 1986, 29, 2100-2104）の方法に従って製造して、オフホワイト色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 3.87-3.75 (1H, m), 3.43-3.34 (1H, m), 3.09-2.96 (1H, br m), 2.31-2.16 (1H, m), 1.97-1.81 (2H, br m), 1.77-1.57 (3H, br m)。

【0201】

製造例８１：４−(２−メトキシエトキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化89】

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ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（３００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）溶液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１６８μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化カリウム（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（８３．５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして粗残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分配した。該有機相を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）、次いでブライン（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄し、その後に乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして該溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィーによる精製（溶出液として、ジクロロメタン／メタノール（９７：３）を使用）により、黄色油状物の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 3.89-3.77 (2H, m), 3.66 (2H, m), 2.57 (2H, m), 3.54-3.46 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.11-3.03 (2H, m), 1.93-1.83 (2H, m), 1.60-1.46 (11H, m)。

【0202】

製造例８２：４−(２−メトキシエトキシ)ピペリジン塩酸塩

【化90】

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メタノール（３ｍＬ）中の４−(２−メトキシエトキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例８１、１１４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（５５０μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして該粗残渣を水中（１０ｍＬ）に溶解した。該水溶液を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）を用いて抽出し、次いで真空下で濃縮した。酢酸エチル中でトリチュレートすることによって精製することにより、塩酸塩の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 3.74-3.67 (1H, m), 3.64 (2H, m), 3.56 (2H, m), 3.40-2.39 (7H, m), 2.11-1.96 (2H, m), 1.93-1.83 (2H, m)。

【0203】

製造例８３：[１−(Ｒ)−(４−フルオロベンジル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化91】

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標題化合物を、実施例２３１に従って（ＢＯＣ−３−(４−フルオロフェニル)−(Ｒ)−アラニンおよび４−ヒドロキシピペリジンを用いることを除く）製造した。m/z (ES⁺) = 367.34 [M+H]⁺。

【0204】

製造例８４：２−(Ｒ)−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)−１−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)プロパン−１−オン塩酸塩

【化92】

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標題化合物を、[１−(Ｒ)−(４−フルオロベンジル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−２−オキソエチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例８３）から、製造例２０に従って製造した。m/z (ES⁺) = 267.20 [M+H]⁺。

【0205】

製造例８５：４−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化93】

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ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮ−ベンジルメチルアミン（６４８μＬ、５．０２ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７９８ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（１４４μＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで４０時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の間で分配した。該有機相を炭酸水素ナトリウム溶液（２×１５ｍＬ）、次いでブライン（２×２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして該溶媒を真空下で除去した。該粗物質をクロマトグラフィー（溶出液として、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を使用）によって精製して、黄色油状の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 305.32 [M+H]⁺。

【0206】

製造例８６：４−メチルアミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化94】

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標題化合物は、４−(ベンジルメチルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例８５）から、製造例２３に従って製造した。δ_H (CD₃OD): 4.13-4.03 (2H, m), 2.90-2.76 (2H, br m), 2.63-2.53 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.97-1.87 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.27-1.16 (2H, m)。

【0207】

製造例８７：ベンジルメチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミン

【化95】

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標題化合物は、Ｎ−ベンジルメチルアミンおよびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンから、製造例８５に従って製造した。該粗物質をクロマトグラフィー（溶出液として、ジクロロメタン／メタノール（９８：２）を使用）によって精製することにより、黄色油状物の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 7.50-7.40 (5H, m), 4.08 (2H, m), 4.06-(2H, s), 3.49-3.40 (2H, ddd), 3.23-3.14 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.03-1.97 (2H, m), 1.89-1.76 (2H, m)。

【0208】

製造例８８：メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミン塩酸塩

【化96】

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標題化合物は、ベンジルメチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミン（製造例８７）から、製造例２３に従って製造した。粗物質をメタノール中に溶解し、そしてエーテル中の１Ｍ ＨＣｌ溶液を滴下して、沈降物を得た。該生成物をろ過し、エーテルを用いて洗浄して、白色結晶性固体の塩酸塩の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 4.11-4.00 (2H, m), 3.53-3.43 (2H, m), 3.37-3.27 (1H, m), 2.74 (3H, s), 2.11-2.03 (2H, m), 1.74-1.60 (2H, m)。

【0209】

製造例８９：１−ベンジルピペリジン−４−イル−ジメチルアミン

【化97】

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ギ酸（８．５ｍＬ）中の４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（５３６μＬ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ホルムアルデヒド溶液（３７％、５．５ｍＬ）を加え、そして該混合物を６時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、そして該粗残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）をよび水（２０ｍＬ）の間で分配した。該水層を分離し、そして２Ｍ ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ １２とし、その後に酢酸エチル（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機部をブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、その後に該溶媒を真空下で除去して、黄色油状物の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 219.25 [M+H]⁺。

【0210】

製造例９０：ジメチルピペリジン−４−イルアミン

【化98】

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標題化合物を、１−ベンジルピペリジン−４−イル−ジメチルアミン（製造例８９）から、製造例２３に従って製造した。δ_H (CD₃OD): 3.17-3.09 (2H, m), 2.66-2.54 (2H, m), 2.30 (6H, s), 2.26 (1H, m), 1.94-1.86 (2H, m), 1.49-1.29 (2H, m)。

【0211】

製造例９１：４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化99】

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ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（３４８μＬ、４．４９ｍｍｏｌ）溶液、続いてジクロロメタン（１ｍＬ）中のピリジン（４８５μＬ、５．９９ｍｍｏｌ）溶液を加え、そして該反応液をｒｔで１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、該混合物を分離し、そして該有機相を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を真空下で除去した。該粗物質をクロマトグラフィー（溶出液として、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いる）によって精製して、オフホワイト色粉末の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 4.46-4.40 (1H, m), 4.09-3.97 (2H, m), 3.53-3.40 (1H, m), 3.0 (3H, s), 2.93-2.81 (2H, m), 2.01-1.93 (2H, m), 1.50-1.37 (2H, m)。

【0212】

製造例９２：Ｎ−ピペリジン−４−イルメタンスルホンアミド

【化100】

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オフホワイト色粉末の標題化合物を、４−メタンスルホニルアミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例９１）から、製造例８２に従って製造した。δ_H (CD₃OD): 3.67-3.57 (1H, m), 3.47-3.40 (2H, m), 3.19-3.10 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.26-2.17 (2H, m), 1.87-1.76 (2H, m)。

【0213】

製造例９３：２−(Ｓ)−アミノ−３−ピリジン−４−イルプロピオン酸メチルエステル塩酸塩

【化101】

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標題化合物を、出発酸としてＢｏｃ−３−(４−ピリジル)−Ｌ−アラニンを用いて、製造例７８に従って製造した。δ_H (CD₃OD): 8.90 (2H, br s), 8.16 (2H, br s), 4.73-4.60 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.73-3.50 (2H, m)。

【0214】

製造例９４：１,４−ジオキサ−７−アザ−スピロ[４.５]デカン

【化102】

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トルエン（２０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−３−ピペリドン（７００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）溶液に、エチレングリコール（５８８μＬ、１０．５４ｍｍｏｌ）、続いてｐ−トルエンスルホン酸水和物（１．０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をディーンスターク装置を用いて７時間加熱還流した。該混合物にＮａＨＣＯ₃溶液を加え、該有機相を除去した。該水相を蒸発させて乾固して、そして得られた残渣をＴＨＦ中に溶解した。セライトを用いてろ過し、そして該溶媒を真空下で除去することにより、明褐色油状物の目的生成物を得た。δ_H (CD₃OD): 3.99 (2H, s), 3.73-3.57 (2H, m), 3.63 (4H, m), 2.77 (1H, m), 2.73 (1H, m), 1.76 (2H, m)。

【0215】

製造例９５：２−フェニル−１−(Ｓ)−(２−フェニル−[１,３]ジオキソラン−２−イル)エチルアミン

【化103】

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トルエン（１００ｍＬ）中の商業的に入手可能な２−(Ｓ)−(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル)−アミノ−１,３−ジフェニル−１−プロパノン（２５０ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）溶液に、エチレングリコール（１．０ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（２６２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４８時間加熱還流し、ディーン−スタークトラップを用いて水を除去した。周囲温度まで冷却後に、該混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いて希釈し、そして希水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、２５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて連続的に洗浄した。該溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして濃縮して油状物を得て、このものをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）によって精製して、無色油状物の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 2.07 (2H, br s), 2.37 (1H, dd), 2.92 (1H, dd), 3.36 (1H, m), 3.85-4.35 (4H, 3m), 7.14-7.59 (10H, m); m/z (ES⁺) = 270.20 [M+H]⁺; RT = 2.63分。

【0216】

製造例９６：５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−フェニル−１−(Ｓ)−(２−フェニル−[１,３]ジオキソラン−２−イル)エチル]アミド

【化104】

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ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８、８８ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）および２−フェニル−１−(Ｓ)−(２−フェニル−[１,３]ジオキソラン−２−イル)エチルアミン（製造例９５、１０４ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（６５ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５５ｍＬ、０．８９０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（９０ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで１２時間撹拌後に、該混合物を希釈したブライン（１００ｍＬ、水／ブライン：１／１）に加えた。酢酸エチルを用いて抽出し（４２５ｍＬ）、該合わせた抽出物を希塩酸（１Ｍ、３０ｍＬ）、希水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、続いて濃縮後に乾燥（ＭｇＳＯ₄）することにより残渣を得て、このものをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル：５０／５０）によって精製して、無色油状物の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 2.73 (1H, dd), 3.10 (1H, dd), 3.84-4.22 (4H, 4m), 5.01 (1H, ddd), 6.37 (1H, d), 6.72 (1H, s), 7.05-7.62 (11H, 3m), 8.64 (1H, s), 10.48 (1H, s); m/z (ES⁺) = 448.24 [M+H]⁺; RT = 3.64分。

【0217】

製造例９７：２−(２−オキソ−２−ピリジン−３−イル−エチル)イソインドール−１,３−ジオン

【化105】

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ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のブロモメチルピリジン−３−イルケトン（４．５５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびカリウムフタルイミド（６．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）溶液をｒｔで３日間撹拌し、その後に希釈したブライン（５００ｍＬ、１：１）に加えた。該溶液を希塩酸（１Ｍ）を用いて酸性（ｐＨ ２）とし、その後に酢酸エチル（２×１００ｍＬ）を用いて洗浄した。次いで、該水層を水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）を用いて再びアルカリ性とし（ｐＨ １２）、そしてＤＣＭ（４×２００ｍＬ）を用いて抽出した。該抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、その後に真空下で濃縮した。再結晶（メタノール（２×）から）することにより、結晶性フタルイミドを除去し、そして母液中の標題化合物を濃縮した。該粗生成物を更に精製することなく、製造例９８において使用した。δ_H (d₆ DMSO): 5.33 (2H, s), 7.64 (1H, dd), 7.92, 7.97 (4H, 2m), 8.43 (1H, m), 8.88 (1H, m), 9.28 (1H, s); m/z (ES⁺) = 308.13 [M+MeCN+H]⁺; RT = 2.39分。

【0218】

製造例９８：２−アミノ−１−ピリジン−３−イルエタノール

【化106】

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水性イソプロパノール（２１０ｍＬ、水／ＩＰＡ：１／６）中の粗２−(２−オキソ−２−ピリジン−３−イルエチル)イソインドール−１,３−ジオン（製造例９７、５．０ｇ、〜１９．０ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０．２ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。該混合物をｒｔで１２時間撹拌し、その後に希塩酸（１Ｍ）を用いて注意深く酸性とした。該溶媒を除去後に、該残渣を蒸留水（１００ｍＬ）中に溶かし、そしてイオン交換樹脂（アンバーライトＩＲ１２０、Ｈ⁺−型、３００ｇ、溶出液：５００ｍＬの水、次いで、２Ｍアンモニア水溶液の１Ｌ）を充填したカラムに通した。アルカリ性画分を濃縮することにより、黄色油状物の標題化合物を得た。δ_H (d₆ DMSO): 2.74, 2.85 (2H, 2m), 4.66 (1H, m), 5.15 (3H, br s), 7.36 (1H, dd), 7.75 (1H, m), 8.46 (1H, m), 8.56 (1H, m); m/z (ES⁺) = 139.11 [M+H]⁺; RT = 0.21分。

【0219】

製造例９９：２−(Ｓ)−アミノ−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−１−(Ｓ)−フェニルプロパン−１−オール

【化107】

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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ,２Ｓ)−２−アミノ−１−フェニル−１,３−プロパンジオール（２．０７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）溶液に、イミダゾール（１．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．３０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで１２時間撹拌後に、該混合物を希釈したブライン（１５０ｍＬ、水／ブライン：１／１）に加えた。酢酸エチル（４×３０ｍＬ）を用いて抽出し、該合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして濃縮後に乾燥（ＭｇＳＯ₄）することにより残渣を得て、このものをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）によって精製した。無色油状物の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 0.24, 0.26 (6H, 2s), 1.12 (9H, s), 2.50-2.78 (3H, br s), 3.16 (1H, ddd), 3.78 (1H, dd), 3.85 (1H, dd), 4.84 (1H, d), 7.49-7.55 (5H, m); m/z (ES⁺) = 282.32 [M+H]⁺; RT = 2.87分。

【0220】

製造例１００：５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−２−(Ｓ)−ヒドロキシ−２−フェニルエチル]アミド

【化108】

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ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８、５２０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−１−フェニルプロパン−１−オール（製造例９９、７８０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（４１１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ、５．５１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５８９ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで１２時間撹拌後に、該混合物を希釈したブライン（１５０ｍＬ、水／ブライン：１／１）に加えた。酢酸エチル（４×５０ｍＬ）を用いて抽出し、該合わせた抽出物を希塩酸（１Ｍ、５０ｍＬ）、希水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、続いて濃縮後に乾燥（ＭｇＳＯ₄）することにより残渣を得て、このものをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル：５０／５０）によって精製した。無色油状物の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 0.00, 0.01 (6H, 2s), 0.84 (9H, s), 3.60 (1H, dd), 3.84 (1H, dd), 4.33 (1H, ddd), 4.98 (1H, d), 7.05 (1H, s), 7.12-7.37 (5H, 3m), 7.60 (1H, s), 8.49 (1H, s); m/z (ES⁺) = 460.36 [M+H]⁺; RT = 4.16分。

【0221】

製造例１０１：５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−２−オキソ−２−フェニルエチル]アミド

【化109】

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乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−２−(Ｓ)−ヒドロキシ−２−フェニルエチル]アミド（製造例１００、３０４ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(Dess-Martin periodinane)（３４２ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌後に、アルカリ性チオ硫酸ナトリウム溶液（飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２０ｍＬ）中に溶解したＮａ₂ＳＯ₃（５．４ｇ））を加え、そして該乳濁液を更に３０分間激しく撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、そして該水相を除去した。該有機相をブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして濃縮して残渣を得て、このものをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル：５０／５０）によって精製して、無色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 458.34 [M+H]⁺; RT = 4.32分。

【0222】

製造例１０２：[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−(３−(Ｓ)−ヒドロキシピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化110】

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無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の(Ｓ)−Ｎ−Ｂｏｃ−４−フルオロフェニルアラニン（５．０８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）および(Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン（１．０５ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．８７ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（３．０２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＥＤＣＩ（４．１３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物をｒｔで２０時間撹拌した。該揮発物を真空下で除去し、次いで該残渣を水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）の間で分配した。相分離し、そして該水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該油状物の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、メタノール／ジクロロメタン、容量比１／１９）によって精製して無色油状物の標題化合物を得て、このものは放置すると白色固体となった。m/z (ES⁺) = 353 [M+H]⁺; RT = 3.17分。

【0223】

製造例１０３：２−(Ｓ)−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)−１−(３−(Ｓ)−ヒドロキシピロリジン−１−イル)プロパン−１−オン塩酸塩

【化111】

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メタノール（無水、３０ｍＬ）中のエステル（製造例１０２、５．２５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（７．６４ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液をｒｔで１８時間撹拌し、次いで該溶媒を真空下で除去した。該残渣を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の間で分配した。相分離し、そして該有機相を水（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該水性抽出物を合わせて酢酸エチル（３０ｍＬ）を用いて１回洗浄し、次いで該有機抽出物を合わせて減圧下で蒸発させて乾固して、白色発泡体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 1.47-1.62 (0.5H, m), 1.67-1.80 (1H, m), 1.83-1.96 (0.5H, m), 2.72-2.87 (1H, m), 2.96-3.12 (2H, m), 3.19-3.29 (1H, m), 3.30-3.62 (2H, m), 4.14-4.39 (2H, m), 6.91-7.08 (2H, m), 7.22 (2H, dd)。

【0224】

製造例１０４：(６−クロロピリジン−３−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化112】

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標題化合物を、Dinnellら（US 2002/0022624 A1）によって記載された方法に従って製造した。δ_H (CDCl₃): 1.52 (9H, s), 6.52 (1H, s), 7.26 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.23 (1H, d)。

【0225】

製造例１０５：(６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化113】

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標題化合物を、Dinnellら（US 2002/0022624 A1）によって記載された方法に従って、製造例１０４の化合物から製造した。δ_H (CDCl₃): 1.54 (9H, s), 6.62 (1H, s), 7.72 (1H, s), 8.93 (1H, s)。

【0226】

製造例１０６：６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イルアミン

【化114】

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標題化合物を、Dinnellら（US 2002/0022624 A1）によって記載された方法に従って、製造例１０５の化合物から製造した。δ_H (CDCl₃): 4.12 (2H, br s), 7.60 (1H, s), 7.79 (1H, s)。

【0227】

製造例１０７：Ｎ−(６−クロロピリジン−２−イル)−２,２−ジメチルプロピオンアミド

【化115】

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ジクロロメタン（４５ｍＬ）中の２−アミノ−６−クロロピリジン（３．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）溶液にアルゴン下で、トリエチルアミン（４．１０ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を０℃まで冷却した（氷浴）。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリメチルアセチルクロリド（３．１６ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）溶液を２０分間かけて滴下して、その後に０℃で３０分間撹拌した。該反応液をｒｔまで昇温させ、そして更に５時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）を加えた。該有機物を分離し、そしてＮａ₂ＣＯ₃溶液（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって精製することにより、標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 213.04 [M+H]⁺。

【0228】

製造例１０８：Ｎ−(６−クロロ−３−ヨードピリジン−２−イル)−２,２−ジメチルプロピオンアミド

【化116】

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−７８℃まで冷却した、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のＮ−(６−クロロピリジン−２−イル)−２,２−ジメチルプロピオンアミド（製造例１０７、８．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）の乾燥溶液に、ペンタン中のｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ、４８．７ｍＬ、８２．８ｍｍｏｌ）の溶液を４０分間かけて滴下した。該反応液を−７８℃で３時間撹拌し、その後にＴＨＦ（４０ｍＬ）中のヨウ素（１１．４６ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。該混合物をｒｔまで昇温させ、そして１６時間撹拌した。該反応液に、２Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、そして２０分後に、該溶媒を真空下で除去した。粗物質を、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）の間で分配した。有機物を分離し、そして１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（４×１００ｍＬ）、次いでＮａＨＣＯ₃溶液（２×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして該溶媒を真空下で除去した。該残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって精製して、標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 338.93 [M+H]⁺。

【0229】

製造例１０９：６−クロロ−３−ヨードピリジン−２−イルアミン

【化117】

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１Ｍ ＨＣｌ中のＮ−(６−クロロ−３−ヨードピリジン−２−イル)−２,２−ジメチルプロピオンアミド（製造例１０８、５．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４．５時間加熱還流した。該反応液をｒｔまで冷却し、次いでジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機物をＮａ₂ＣＯ₃溶液（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、その後に乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして該溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって精製することにより、標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 7.76 (1H, d), 6.46 (1H, d), 5.43-5.20 (2H, br s)。

【0230】

製造例１１０：６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３ｂ]ピリジン−２−カルボン酸

【化118】

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ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の６−クロロ−３−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（製造例１０９、２．８０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の乾燥溶液にアルゴン下で、ピルビン酸（２．２９ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（３．７０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物をアルゴンを用いて２０分間パージした。該反応液を１０５℃（浴温度）まで３時間加熱し、その後にｒｔまで冷却した。溶媒を真空下で除去し、次いで粗物質を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（７５ｍＬ）の間で分配した。該有機相を分離し、そして水洗し（２×７５ｍＬ）、その後に２Ｍ ＮａＯＨ（２×７５ｍＬ）中に抽出した。該水層を２Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ ３にまで酸性とし、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）中に抽出した。有機相を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮した。該残渣を水中に懸濁し、そして該ろ液を除去して標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 196.91 [M+H]⁺, RT = 3.07分。

【0231】

製造例１１１：[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−オキソ−２−(５−オキソ−[１,４]ジアゼパム−１−イル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化119】

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ＤＩＰＥＡ（２．０８ｍＬ、１１．９５ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニン（１．１２８ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５９２ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の[１,４]−ジアゼパン−５−オン（５００ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）溶液に加え、そして該混合物を５分間撹拌した。ＥＤＣＩ（９９２ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を１６時間撹拌し、その後に該溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、９：１のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ）によって精製することにより、標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 380.00 [M+H]⁺。

【0232】

製造例１１２：１−(Ｓ)−[２−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)プロピオニル][１,４]ジアゼパン−５−オン

【化120】

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メタノール（１５ｍＬ）中の[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−オキソ−２−(５−オキソ−[１,４]ジアゼパム−１−イル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１１１、１.２３ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（６．４８ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を３．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、次いで粗物質を水（２０ｍＬ）に溶かした。該水相を酢酸エチル（１５ｍＬ）を用いて抽出し、次いで水を真空下で除去して、塩酸塩の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 279.95 [M+H]⁺。

【0233】

製造例１１３：２−(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化121】

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ＤＣＭ（２０ｍＬ）および２−メチル−２−プロパノール（１．０５ｍＬ、１１.０ｍｍｏｌ）中の(Ｓ)−Ｎ−Ｂｏｃ−４−フルオロフェニルアラニン（２．８３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＣ（２．２７ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。該反応混合物をろ過し、そしてＤＣＭを用いて数回洗浄した。該ろ液を真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：イソヘキサン（１：４）を用いて溶出）して、標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 1.39 (9H, s), 1.41 (9H, s), 3.01 (2H, m), 4.41 (1H, m), 4.98 (1H, m), 6.95 (2H, m), 7.12 (2H, m)。

【0234】

製造例１１４：２−(Ｓ)−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩

【化122】

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酢酸エチル（１０ｍＬ）およびメタノール（０．６０ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下で０℃まで冷却した。アセチルクロリド（１．０５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を滴下して、そして該溶液をｒｔまで昇温し、そして３０分間撹拌した。２−(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１１３、１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物をｒｔで４時間撹拌した。該反応混合物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて数回洗浄し、そして真空下で乾燥して標題化合物を得た。δ_H (DMSO): 1.30 (9H, s), 3.01 (1H, dd), 3.20 (1H, dd), 4.08 (1H, m), 7.15 (2H, m), 7.32 (2H, m), 8.64 (3H, br s)。

【0235】

製造例１１５：２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−イルアミン

【化123】

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硫酸銀（７．１ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−クロロピリジン（４．０６ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中のヨウ素（５．６５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）溶液に加え、そして該反応混合物をｒｔで７２時間撹拌した。該明黄色懸濁液をろ過し、メタノールを用いて洗浄し、そして該ろ液を真空下で濃縮した。該残渣を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）の間で分配した。分離後に、該有機相をＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃溶液（５０ｍＬ、２５％）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン／酢酸エチル（３：１〜２．５：１）を用いて溶出）によって精製して、標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 4.81 (2H, br s), 6.63 (1H, s), 8.38 (1H, s); m/z (ES⁺) = 254.86 [M+H]⁺; RT = 2.51分。

【0236】

製造例１１６：６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸

【化124】

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無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヨード−ピリジン−４−イルアミン（製造例１１５、１．０５ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（１．３９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）溶液に、ピルビン酸（０．８６ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をアルゴンを用いて２０分間脱気し、次いで１４５℃まで２時間加熱した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水（２００ｍＬ）中に溶かした。該懸濁液を希ＮａＯＨ溶液（１Ｍ）を用いてアルカリ性とし、そしてセライトを用いてろ過した。該ろ液を酢酸エチル（５０ｍＬ）およびエーテル（５０ｍＬ）を用いて洗浄後に、該ｐＨを希ＨＣｌ溶液（１Ｍ）を用いて３にまで調節した。酢酸エチル（５×５０ｍＬ）を用いて抽出し、該合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして濃縮することにより、標題化合物を得た。δ_H (d₆ DMSO): 7.24 (1H, s), 7.42 (1H, s), 8.80 (1H, s); m/z (ES^-) = 195.02 [M-H]^-; RT = 2.36分。

【0237】

製造例１１７：４(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)オキサゾリジン−２,５−ジオン

【化125】

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酢酸エチル（１００ｍＬ）中の２(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸（１．５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）溶液にアルゴン雰囲気下で、トリホスゲン（６２８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液に、トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）を１分間かけて加え、そして該反応液をｒｔで７２時間撹拌した。該反応混合物をろ過し、そして該ろ液を真空下で濃縮して油状物残渣を得た。該粗物質を結晶化（冷ジクロロメタンおよび石油エーテルから）して、標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m), 5.86 (1H, s, (NH)), 4.58 (1H, s), 3.33-3.23 (2H, m), 3.11-3.00 (1H, m)。

【0238】

実施例１
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(１−ジメチルカルバモイル−２−(Ｓ)−フェニルエチル)アミド

【化126】

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ＤＭＦ（４ｍＬ、無水）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例６、３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）溶液に、２−(Ｓ)−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニルプロピオンアミド塩酸塩（製造例８、４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、６．０５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該溶液を５分間撹拌し、その後にＥＤＣＩ(４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られた溶液をｒｔで１６時間撹拌した。該反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）の間で分配した。相分離し、そして該水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を用いて抽出し、次いで該有機物を合わせて水（３×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過しそして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（１／１９）を用いて溶出）を用いて精製することにより、橙色油状物を得て、このものをジエチルエーテル／ヘキサンを用いてトリチュレートして、橙色固体の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 2.71 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.05-3.21 (2H, m), 5.28-5.39 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.17-7.36 (6H, m), 7.69 (1H, d, 9.23Hz), 9.27 (1H, s); m/z (ES⁺) = 371.15 [M+H]⁺; RT = 3.28分。

【0239】

実施例２
１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−ジメチルカルバモイル−２(Ｓ)−フェニルエチル)アミド

【化127】

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ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１２、１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）溶液に、２−(Ｓ)−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニルプロピオンアミド塩酸塩（製造例８、１４１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、ＥＤＣＩ（１５４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物をｒｔで７２時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該固体を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（３×５０ｍＬ）の間で分配した。該有機相を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、メタノール／ジクロロメタン（６：９４）を使用）によって精製して、ベージュ色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 3.06-3.19 (2H, m), 4.83 (6H, s), 5.27 (1H, t), 7.20-7.32 (5H, m), 7.34 (1H, s), 7.45 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.87 (1H, s); m/z (ES⁺) = 337 [M+H]⁺。

【0240】

実施例３
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−ジメチルカルバモイル−２(Ｓ)−フェニルエチル)アミド

【化128】

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ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１５、１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）溶液に、２−(Ｓ)−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニルプロピオンアミド塩酸塩（製造例８、１４１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液をｒｔで０．５時間撹拌し、続いてＥＤＣＩ（１５４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をｒｔで７２時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（３×５０ｍＬ）の間で分配した。該有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー精製（メタノール／ジクロロメタン（１／１９）を用いて溶出する）を行なって、黄色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 2.88 (6H, s), 3.07-3.20 (2H, m), 5.28 (1H, t), 7.20 (1H, s), 7.22-7.31 (5H, m), 7.65 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.76 (1H, s); m/z (ES⁺) = 337 [M+H]⁺。

【0241】

実施例４
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−ジメチルカルバモイル−２(Ｓ)−フェニルエチル)アミド

【化129】

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ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８、１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）溶液に、２−(Ｓ)−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニルプロピオンアミド塩酸塩（製造例８、１１６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後に、ＥＤＣＩ（１２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物をｒｔで１５時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該固体を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（３×５０ｍＬ）の間で分配した。該有機相を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（１：１９）を用いて溶出する）によって精製して、ベージュ色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 2.89 (6H, s), 3.05-3.19 (2H, m), 5.27 (1H, t), 7.16 (1H, s), 7.20-7.32 (5H, m), 7.67 (1H, s), 8.56 (1H, s); m/z (ES⁺) = 371 [M+H]⁺。

【0242】

実施例５
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]アミド

【化130】

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経路Ａ：
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸（実施例２２８、１．４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．７７ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を１０分間撹拌した。４−ヒドロキシピペリジン（０．４３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、続けてＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして該粗物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分配した。該有機物を炭酸水素ナトリウム（２×３０ｍＬ）およびブライン（２×３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして該溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、９６：４ ジクロロメタン／メタノール）によって精製することにより、標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 445.15 [M+H]⁺; RT = 3.24分。

【0243】

経路Ｂ：
標題化合物を、実施例１に概説する通り、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８）および２−(Ｓ)−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)−１−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)プロパン−１−オン塩酸塩（製造例２０）から製造した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（１：１９）を用いて溶出する）によって精製して、淡黄色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 1.08-1.19 (0.5H, m), 1.29-1.51 (1.5H, m), 1.54-1.62 (0.5H, m), 1.73-1.84 (1.5H, m), 3.06-3.36 (4H, m), 3.67-3.95 (2.5H, m), 4.03-4.10 (0.5H, m), 5.32 (1H, t), 6.97-7.04 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.26-7.33 (2H, m), 7.66 (1H, s), 8.55 (1H, s); m/z (ES⁺) = 445 [M+H]⁺; RT = 3.27分。

【0244】

実施例６
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−ベンジル−３−(シス−３,４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル)−２(Ｒ)−ヒドロキシ−３−オキソプロピル]アミド

【化131】

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ＤＭＦ（５ｍＬ）中の(Ｓ)−３−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−２−(Ｒ)−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（実施例４４、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、シス−３,４−ジヒドロキシピロリジン（製造例２３、１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後に、ＥＤＣＩ（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで７２時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３×３０ｍＬ）の間で分配した。該有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（１：９）を用いて溶出する）によって精製して、白色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 459 [M+H]⁺。RT = 3.07分。

【0245】

実施例７
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−ジメチルカルバモイル−２−(Ｓ)−フェニルエチル)アミド

【化132】

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ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例２７、５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液に、２−(Ｓ)−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニルプロピオンアミド塩酸塩（製造例８、５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７２μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、ＥＤＣＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３×３０ｍＬ）の間で分配した。該有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（３：９７）を用いて溶出）によって精製して、オフホワイト色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 2.88 (6H, s), 3.06-3.18 (2H, m), 5.27 (1H, t), 7.13 (1H, s), 7.19-7.29 (5H, m), 7.80 (1H, s), 8.53 (1H, s); m/z (ES⁺) = 415 [M+H]⁺。

【0246】

実施例８
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(１−ジメチルカルバモイル−２−(Ｓ)−フェニルエチル)アミド

【化133】

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トリエチルアミン（８２μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−(Ｓ)−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニルプロピオンアミド塩酸塩（製造例８、１１７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）溶液に窒素下、ｒｔで加えた。該混合物を０℃まで冷却し、そして１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例２８、７５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（１０２ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣＩ（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該反応混合物をｒｔまで昇温させ、４日間撹拌し、次いで酢酸エチル（２５ｍＬ）を用いて希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２×２５ｍＬ）、塩酸（２Ｎ、２×２５ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。該有機溶液を真空下で濃縮してベージュ色発泡体を得て、このものをカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（２：９８）を用いて溶出する）によって精製して、白色固体の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 2.74 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.17 (2H, m), 5.41 (1H, dd), 6.90 (1H, s), 7.08-7.48 (7H, m), 7.98 (1H, d), 8.55 (1H, d); m/z (ES⁺) = 337.2 [M+H]⁺, RT = 1.38分。

【0247】

実施例９
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(２−フェノキシエチル)アミド

【化134】

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標題化合物を、実施例１に概説する通りに、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８）および２−フェノキシエチルアミンから製造した。該生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（１：１９）を用いて溶出する）によって精製して、黄色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 3.79 (2H, t), 4.17 (2H, t), 6.88-6.97 (3H, m), 7.08 (1H, s), 7.16 (2H, t), 7.67 (1H, s), 8.58 (1H, s); m/z (ES+) = 316 [M+H]⁺。

【0248】

実施例１０
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(２−モルホリン−４−イルエチル)アミド

【化135】

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標題化合物を、実施例１に概説する通りに、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８）および２−モルホリン−４−イルエチルアミンから製造した。該生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（１：１９）を用いて溶出する）によって精製して、黄色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 2.54-2.60 (4H, m), 2.64 (2H, t), 3.58 (2H, t), 3.69-3.73 (4H, m), 7.05 (1H, s), 7.66 (1H, s), 8.58 (1H, s); m/z (ES⁺) = 309 [M+H]⁺。

【0249】

実施例１１
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(４−メトキシフェノキシ)エチル]アミド

【化136】

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標題化合物を、実施例１に概説する通りに、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８）および２−(４−メトキシフェノキシ)エチルアミンから製造した。該生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（３：９７）を用いて溶出する）によって精製して、黄色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 3.71 (3H, s), 3.77 (2H, t), 4.12 (2H, t), 6.81-6.91 (4H, m), 7.09 (1H, s), 7.67 (1H, s), 8.58 (1H, s); m/z (ES⁺) = 346 [M+H]⁺。

【0250】

実施例１２
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(２−チオフェン−２−イルエチル)アミド

【化137】

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標題化合物を、実施例１に概説する通りに、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８）および２−チオフェン−２−イルエチルアミンから製造した。該生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（３：９７）を用いて溶出する）によって精製して、黄色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 3.16 (2H, t), 3.65 (2H, t), 6.89-6.94 (2H, m), 7.03 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.66 (1H, s), 8.57 (1H, s); m/z (ES⁺) = 306 [M+H]⁺。

【0251】

実施例１３
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(２−メトキシフェニル)エチル]アミド

【化138】

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標題化合物を、実施例１に概説する通りに、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８）および２−(２−メトキシフェニル)エチルアミンから製造した。該生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（３：９７）を用いて溶出する）によって精製して、黄色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 2.94 (2H, t), 3.59 (2H, t), 3.78 (3H, s), 6.84 (1H, t), 6.89 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.12-7.18 (2H, m), 7.60 (1H, s), 8.55 (1H, s); m/z (ES⁺) = 330 [M+H]⁺。

【0252】

実施例１４
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(２−オキソ−２−フェニルエチル)アミド

【化139】

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標題化合物を、実施例１に概説する通りに、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８）および２−オキソ−２−フェニルエチルアミンから製造した。該生成物を、マス指標精製法(mass directed purification)によって精製して、橙色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 314 [M+H]⁺; RT = 3.30分。

【0253】

実施例１５
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)アミド

【化140】

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標題化合物を、実施例１に概説する通りに、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８）および２−オキソ−２−フェニルエチルアミンから製造した。該生成物を、マス指標精製法によって精製して、黄色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 326 [M+H]⁺; RT = 2.66分。

【0254】

実施例１６
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸フェネチルアミド

【化141】

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標題化合物を、実施例１に概説する通りに、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８）およびフェネチルアミンから製造した。該生成物を、マス指標精製法によって精製して、橙色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 2.94 (2H, t), 3.63 (2H, t), 7.00 (1H, s), 7.15-7.30 (5H, m), 7.64 (1H, s), 8.57 (1H, s); m/z (ES⁺) = 300 [M+H]⁺。

【0255】

実施例１７
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(４−フルオロフェニル)エチル]アミド

【化142】

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標題化合物を、実施例１に概説する通りに、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８）および４−フルオロフェネチルアミンから製造した。該生成物を、マス指標精製法によって精製して、橙色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 2.93 (2H, t), 3.60 (2H, t), 6.97-7.04 (3H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.65 (1H, s), 8.56 (1H, s); m/z (ES⁺) = 318 [M+H]⁺。

【0256】

実施例１８
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(２−クロロ−６−フルオロベンジルスルファニル)エチル]アミド

【化143】

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標題化合物を、実施例１に概説する通りに、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８）および２−(２−クロロ−６−フルオロベンジルスルファニル)エチルアミンから製造した。該生成物を、マス指標精製法によって精製して、黄色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 2.82 (2H, t), 3.64 (2H, t), 3.95 (2H, s), 7.04-7.09 (2H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.67 (1H, s), 8.58 (1H, s); m/z (ES⁺) = 398 [M+H]⁺。

【0257】

実施例１９
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン(dioxin)−２−イルメチル)アミド

【化144】

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標題化合物を、実施例１に概説する通りに、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−c]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８）および２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−２−イルメチルアミンから製造した。該生成物を、マス指標精製法によって精製して、黄色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 3.69-3.73 (2H, m), 3.97-4.03 (1H, m), 4.32-4.42 (2H, m), 6.77-6.88 (4H, m), 7.10 (1H, s), 7.67 (1H, s), 8.58 (1H, s); m/z (ES⁺) = 344 [M+H]⁺。

【0258】

実施例２０
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−c]ピリジン−２−カルボン酸[２−(ナフタレン−１−イルアミノ)エチル]アミド

【化145】

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標題化合物を、実施例１に概説する通りに、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−c]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８）および２−(ナフタレン−１−イルアミノ)エチルアミンから製造した。該生成物を、マス指標精製法によって精製して、褐色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 3.55 (2H, t), 3.80 (2H, t), 6.68 (1H, d), 7.04 (1H, s), 7.14 (1H, d), 7.28 (1H, t), 7.36-7.42 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.70-7.74 (1H, m), 7.98-8.02 (1H, m), 8.58 (1H, s); m/z (ES⁺) = 365 [M+H]⁺。

【0259】

実施例２１
１Ｈ−ピロロ[２,３−c]ピリジン−２−カルボン酸(２−フェニルアミノエチル)アミド

【化146】

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標題化合物を、実施例１に概説する通りに、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１５）および２−フェニルアミノエチルアミンから製造して、淡黄色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 3.37 (2H, t), 3.63 (2H, t), 6.61 (1H, t), 6.69 (2H, d), 7.08-7.13 (2H, m), 7.64 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.78 (1H, s); m/z (ES⁺) = 281 [M+H]⁺。

【0260】

実施例２２
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(２−フェノキシエチル)アミド

【化147】

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標題化合物を、実施例１に概説する通りに、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１５）および２−フェノキシエチルアミンから製造して、淡黄色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 3.81 (2H, t), 4.18 (2H, t), 6.89-6.97 (3H, m), 7.14 (1H, s), 7.26 (2H, t), 7.65 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.78 (1H, s); m/z (ES⁺) = 282 [M+H]⁺。

【0261】

実施例２３
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(１−ジメチルカルバモイル−２−(Ｓ)−フェニルエチル)アミド

【化148】

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ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例３６、５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該反応混合物を５分間撹拌し、その後に２−(Ｓ)−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニルプロピオンアミド塩酸塩（製造例８、６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１回で加えた。該反応混合物をｒｔで２１時間撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を加えた。該混合物を１０分間激しく撹拌し、そして相分離した。該水相をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機物を合わせてブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、酢酸エチル／イソヘキサン、１：１）を用いて精製することにより、黄色油状物を得た。水を用いてトリチュレートし、続いて乾燥することにより、白色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 2.88 (6H, 2×s), 3.12 (2H, m), 3.94 (3H, s), 5.26 (1H, dd), 6.71 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.25 (5H, m), 7.74 (1H, d); m/z (ES⁺) = 367 [M+H]⁺; RT = 3.20分。

【0262】

実施例２４
１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(１−ジメチルカルバモイル−２−(Ｓ)−フェニルエチル)アミド

【化149】

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このものを、実施例１に概説する通りに、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例３２）および２−(Ｓ)−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩（製造例８、７８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から製造した。白色固体の標題化合物を単離した。δ_H (d₆ DMSO): 2.82 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.03 (2H, m), 5.12 (1H, m), 7.16 (2H, m), 7.24 (2H, m), 7.32 (2H, m), 7.40 (1H, d), 7.74 (1H, d), 8.37 (1H, dd), 8.93 (1H, d); m/z (ES⁺) = 337 [M+H]⁺; RT = 3.10分。

【0263】

実施例２５
１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(２−フェノキシエチル)アミド

【化150】

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ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例３２、５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）溶液に、２−フェノキシエチルアミン（４４μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１８μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該反応混合物を５分間撹拌し、その後にＥＤＣＩ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られた混合物をｒｔで２０時間撹拌し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分配した。相分離し、そして該水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機画分を合わせてブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、そして真空下で濃縮して油状物を得た。ジエチルエーテル／イソヘキサンを用いてトリチュレートし、そして風乾後にろ過によって集めることにより、クリーム色固体の標題化合物を得た。δ_H (d₆ DMSO): 3.48 (2H, m), 4.14 (2H, t), 6.94 (3H, m), 7.17 (1H, dd), 7.28 (3H, m), 7.77 (1H, d), 8.37 (1H, dd), 8.86 (1H, t); m/z (ES⁺) = 282 [M+H]⁺; RT = 2.60分。

【0264】

実施例２６
１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(２−フェニルアミノエチル)アミド

【化151】

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標題化合物を、実施例２５に概説する通りに（Ｎ−フェニルエチレンジアミン（４４μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を２−フェノキシエチルアミンの代わりに使用する点を除いて）製造した。クリーム色固体の標題化合物を単離した。δ_H (d₆ DMSO): 3.23 (2H, m), 3.37 (2H, m), 5.70 (1H, t), 6.52 (1H, t), 6.63 (2H, dd), 7.07 (2H, dd), 7.17 (1H, dd), 7.22 (1H, s), 7.77 (1H, d), 8.37 (1H, dd), 8.73 (1H, t); m/z (ES⁺) = 281 [M+H]⁺; RT = 2.36分。

【0265】

実施例２７
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(２−フェノキシエチル)アミド

【化152】

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標題化合物を、実施例１に概説する通りに、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例６）および２−フェノキシエチルアミンから製造した。該反応が完結後に、該混合物を、ジクロロメタンを用いて洗浄しながら、疎水性フリット(hydrophobic frit)上で水およびジクロロメタンの間で分配した。該有機ろ液を真空下で濃縮し、次いでジクロロメタン／メタノール／酢酸エチルを用いてトリチュレートして、白色固体の標題化合物を得た。δ_H (d₆ DMSO): 3.68 (2H, m), 4.13 (2H, m), 6.94 (3H, m), 7.25 (4H, m), 7.83 (1H, d), 8.95 (1H, t), 12.09 (1H, s)。m/z (ES⁺) = 316 [M+H]⁺; RT = 3.45分。

【0266】

実施例２８
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(４−ベンジルピペラジン−１−イル)エチル]アミド

【化153】

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標題化合物を、実施例１に概説する通りに、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８）および４−ベンジルピペラジン−１−イルエチルアミンから製造した。該生成物を、マス指標精製法によって精製して橙色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 398 [M+H]⁺; RT = 2.75分。

【0267】

実施例２９
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(２−ベンジルアミノエチル)アミド

【化154】

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標題化合物を、実施例１に概説する通りに、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８）および２−ベンジルアミノエチルアミンから製造した。該生成物を、マス指標精製法によって精製してオフホワイト色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 329 [M+H]⁺ ; RT = 2.75分。

【0268】

実施例３０
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸フェニルカルバモイルメチルアミド

【化155】

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ＤＭＦ（２ｍＬ）中の[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]酢酸（実施例４０、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液に、アニリン（１２μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、ＥＤＣＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該固体を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３×２０ｍＬ）の間で分配した。該有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（１：１９）を用いて溶出する）によって精製して、黄色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 329 [M+H]⁺; RT = 3.17分。

【0269】

実施例３１
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[(テトラヒドロピラン−４−イルカルバモイル)メチル]アミド

【化156】

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標題化合物を、実施例３０の方法（４−アミノテトラヒドロピランをアニリンの代わりに使用する点を除いて）に従って製造した。１６時間後に、該反応混合物を水中にそそいで、そして更に１６時間放置した。該固体をろ過し、そして乾燥して白色結晶性固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 337 [M+H]⁺; RT = 2.72分。

【0270】

実施例３２
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸{[(チオフェン−２−イルメチル)カルバモイル]メチル}アミド

【化157】

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標題化合物を、実施例３０に従って（２−アミノメチルチオフェンをアニリンの代わりに使用する点を除いて）製造した。１６時間撹拌後に、該反応混合物を水中にそそぎ、そして該沈降物をろ過し、そして乾燥して白色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 349 [M+H]⁺; RT = 3.07分。

【0271】

実施例３３
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[(４−メトキシフェニルカルバモイル)メチル]アミド

【化158】

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標題化合物を、実施例３０に従って（ｐ−アニシジン(anisidine)をアニリンの代わりに使用する点を除いて）製造した。１６時間撹拌後に、該反応混合物を水中にそそぎ、そして該沈降物をろ過し、そして乾燥してベージュ色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 359 [M+H]⁺; RT = 3.22分。

【0272】

実施例３４
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−(Ｓ)−ベンジル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル)アミド

【化159】

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ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−フェニルプロピオン酸（実施例４２、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液に、ピロリジン（１３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、ＥＤＣＩ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該固体を水を用いてトリチュレートして、ろ過し、そして乾燥してベージュ色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 397 [M+H]⁺; RT = 3.38分。

【0273】

実施例３５
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−ベンジル-２−(３−(Ｓ)−ヒドロキシピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル]アミド

【化160】

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ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−フェニルプロピオン酸（実施例４２、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液に、３−(Ｓ)−ヒドロキシピロリジン（１３．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、ＥＤＣＩ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３×２０ｍＬ）の間で分配し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（４：９６）を用いて溶出する）を用いて精製することにより、白色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 413 [M+H]⁺; RT = 3.20分。

【0274】

実施例３６
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−ベンジル−２−(３,４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]アミド

【化161】

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標題化合物を、実施例３５に従って（シス−３,４−ジヒドロキシピロリジンを３−(Ｓ)−ヒドロキシピロリジンの代わりに使用する点を除いて）製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンの勾配（４：９６〜１：９）を用いて溶出する）を用いて精製することにより、白色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 429 [M+H]⁺; RT = 3.12分。

【0275】

実施例３７
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−(Ｓ)−ベンジル−２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イルエチル)アミド

【化162】

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標題化合物を、実施例３５において使用する方法に従って（チオモルホリンを３−(Ｓ)−ヒドロキシピロリジンの代わりに使用する点を除いて）製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（３：９７）を用いて溶出する）を用いて精製することにより、白色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 429 [M+H]⁺; RT = 3.54分。

【0276】

実施例３８
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−フェニル−１−(Ｓ)−(テトラヒドロピラン−４−イルカルバモイル)エチル]アミド

【化163】

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標題化合物を、実施例３５に従って（４−アミノテトラヒドロピランを３−(Ｓ)−ヒドロキシピロリジンの代わりに使用する点を除いて）製造した。該生成物を再結晶（メタノール／ジクロロメタン（３：９７）から）して、白色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 427 [M+H]⁺; RT = 3.23分。

【0277】

実施例３９
[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル

【化164】

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ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８、８００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）溶液に、グリシンエチルエステル塩酸塩（６２５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．５５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１３ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、ＥＤＣＩ（１．０１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該固体を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（３×８０ｍＬ）の間で分配した。該有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（４：９６）を用いて溶出する）によって精製して、黄色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 1.28 (3H, t), 4.14 (2H, s), 4.23 (2H, q), 7.10 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.59 (1H, s); m/z (ES⁺) = 282 [M+H]⁺。

【0278】

実施例４０
[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]酢酸

【化165】

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ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル（実施例３９、５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化ナトリウム溶液（１．８ｍＬ、２Ｍ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで４時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該固体を塩酸（１Ｍ、１００ｍＬ）および酢酸エチル（２×１００ｍＬ）の間で分配した。該水層を真空下で濃縮し、そして該固体残渣を水（１０ｍＬ）中に懸濁し、ろ過し、そして乾燥してオフホワイト色の固体標題化合物を得た。δ_H (d₆ DMSO): 3.97 (2H, d), 7.18 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.57 (1H, s), 9.17 (1H, t), 12.32 (1H, s); m/z (ES⁺) = 254 [M+H]⁺。

【0279】

実施例４１
２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル

【化166】

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ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８、２．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（２．４５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．３７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．３ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、ＥＤＣＩ（２．５４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該固体を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解し、そして水洗した（２００ｍＬ）。該有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮しそして、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（３：９７）を用いて溶出する）によって精製して、淡黄色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 1.21 (3H, t), 3.13 (1H, dd), 3.28 (1H, dd), 4.17 (2H, q), 4.86 (1H, m), 7.09 (1H, s), 7.16-7.26 (5H, m), 7.65 (1H, s), 8.55 (1H, s); m/z (ES⁺) = 372 [M+H]⁺。

【0280】

実施例４２
２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−フェニルプロピオン酸

【化167】

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水酸化ナトリウム溶液（２．５ｍＬ、２Ｍ、５．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（実施例４１、９４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）溶液に加え、そして該反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該固体を塩酸（２Ｍ、４０ｍＬ）および酢酸エチル（３×４０ｍＬ）の間で分配した。該有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして真空下で濃縮して黄色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 344 [M+H]⁺; RT = 3.29分。

【0281】

実施例４３
(Ｓ)−３−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−(Ｒ)−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル

【化168】

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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８、１６５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および(３Ｓ,２Ｒ)−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル（製造例２１、１７５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（１２５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１７７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで７２時間撹拌した。該反応溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（３×４０ｍＬ）の間で分配した。該有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（３：９７）を用いて溶出する）によって精製して、黄色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 2.97-3.12 (2H, m), 3.67 (1H, s), 4.25 (1H, d), 4.70-4.75 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.15-7.21 (1H, m), 7.25-7.34 (4H, m), 7.65 (1H, s), 8.55 (1H, s); m/z (ES⁺) = 388 [M+H]⁺。

【0282】

実施例４４
(Ｓ)−３−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−(Ｒ)−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸

【化169】

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水酸化ナトリウム溶液（０．２４ｍＬ、２Ｍ、０．４８ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中の(Ｓ)−３−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−(Ｒ)−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル（実施例４３、１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）溶液に加え、そして該反応液をｒｔで２４時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を塩酸（１Ｎ、３０ｍＬ）および酢酸エチル（３×３０ｍＬ）の間で分配した。該有機画分を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして真空下で濃縮して黄色固体の標題化合物を得た。δ_H (DMSO): 2.71 (1H, dd), 2.91 (1H, dd), 3.56 (1H, d), 4.38-4.46 (1H, m), 4.77 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.11-7.16 (1H, m), 7.19-7.27 (4H, m), 7.45 (1H, s), 8.44-8.52 (2H, m); m/z (ES⁺) = 374 [M+H]⁺。

【0283】

実施例４５
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(４−メトキシフェニル)−２−オキソエチル]アミド

【化170】

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塩酸（２．１ｍＬ、２Ｍ）を、アセトン（２０ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(４−メトキシフェニル)[１,３]ジオキソラン−２−イルメチル]アミド（製造例４９、１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）溶液に加えた。該混合物を９０分間加熱還流し、次いでｒｔまで冷却した。該懸濁液をろ過し、次いでアセトンを用いて洗浄し、そして風乾して淡黄色固体の標題化合物を得た。δ_H (d₆ DMSO): 3.86 (3H, s), 4.79 (2H, d), 7.08 (2H, d), 7.23 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8.03 (2H, d), 8.58 (1H, s), 9.14 (1H, t), 12.31 (1H, br s)。m/z (ES⁺) = 344 [M+H]⁺; RT = 3.34分。

【0284】

以下の化合物を、実施例４５の方法に従って適当なケタールおよび塩酸を用いて製造した。

【化171】

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【表5】

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【0285】

実施例４９
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(４−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシエチル]アミド

【化172】

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エタノール（５ｍＬ、無水）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(４−フルオロフェニル)−２−オキソエチル]アミド 実施例４８（０．０５ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、高分子支持した水素化ホウ素（２．５ｍｍｏｌ／ｇ、０．０９ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を加え、そしてケトンが溶解するまで該混合物を穏やかに温めながら音波処理した。該反応混合物をｒｔで２日間撹拌し、次いでメタノールを用いて洗浄しながらろ過した。該ろ液を真空下で乾固するまで蒸発させて、無色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、酢酸エチル：イソヘキサン、容量比１／１）を用いて精製することにより、白色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 334 [M+H]⁺; RT = 2.93分。

【0286】

実施例５０
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−ジメチルカルバモイル−２−(Ｓ)−ピリジン−３−イル−エチル)アミド

【化173】

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ＤＭＦ（５ｍＬ）中の(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ピリジン−３−イルプロピオンアミド塩酸塩（製造例５３、１７０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３-ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８、１４５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２６２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残りをプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 2.95 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.11-3.18 (1H, m), 3.22-3.28 (1H, m), 5.31-5.37 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.34-7.38 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.79-7.84 (1H, m), 8.37-8.41 (1H, m), 8.45-8.51 (1H, m), 8.54 (1H, s); m/z (ES⁺) = 372 [M+H]⁺。

【0287】

実施例５１
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(２−オキソ−１−(Ｓ)−ピリジン−３−イルメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル)アミド

【化174】

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ＤＭＦ（５ｍＬ）中の(Ｓ)−２−アミノ−３−ピリジン−３−イル−１−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オン塩酸塩（製造例５４、２３９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６０ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８、１８４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（３３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水酸化ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ、１Ｎ）の間で分配した。該有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させて乾固して、褐色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 1.74-1.94 (4H, m), 3.12-3.39 (4H, m), 3.41-3.48 (1H, m), 3.69-3.75 (1H, m), 5.07-5.12 (1H, m), 7.16 (1H, s), 7.34-7.39 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.79-7.83 (1H, m), 8.37-8.42 (1H, m), 8.45-8.51 (1H, m), 8.56 (1H, s); m/z (ES⁺) = 398 [M+H]⁺。

【0288】

実施例５２
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−ジメチルカルバモイル−２−(Ｓ)−ピリジン−２−イル−エチル)アミド

【化175】

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ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−(Ｓ)−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−３−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド塩酸塩（製造例５３、０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２.３１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．２１２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（製造例１８、０．１３０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解し、そして水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ、１Ｎ）を用いて洗浄した。該有機抽出物を乾燥し、そして真空下で濃縮した。プレパラティブＨＰＬＣによって精製することにより、白色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 372 [M+H]⁺; RT = 2.47分。

【0289】

実施例５３
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−(３−(Ｓ)−ヒドロキシピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル]アミド

【化176】

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ＤＭＦ（無水、１２０ｍＬ）中のカルボン酸（製造例１８、２．６６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）溶液に、アミン・ＨＣｌ(製造例１０３、４．３０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．７９ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（２．２８０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をｒｔで１０分間撹拌し、その後にＥＤＣＩ（３．１２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物をｒｔで１７時間撹拌した。該揮発物を真空下で除去し、次いで該残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の間で分配した。該水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出し、次いで該有機物を合わせて水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、３×５０ｍＬ）、塩酸（２Ｍ、２×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該単離した固体をメタノール／ジクロロメタン（容量比１５：１８５）中に溶解し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、メタノール／ジクロロメタン（容量比１５：１８５）中に溶解する）によって精製して、淡黄色粉末の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 1.72-2.02 (2H, m), 3.01-3.13 (1H, m), 3.13-3.26 (2H, m), 3.35-3.52 (1.5H, m), 3.55-3.65 (0.5H, m), 3.71-3.81 (0.5H, m), 3.84 (0.5H, dd), 4.23-4.33 (0.5H, m), 4.37-4.45 (0.5H, m), 4.99 (0.5H, t), 5.07 (0.5H, t), 6.90-7.07 (2H, m), 7.13 (1H, d), 7.31 (2H, dd), 7.66 (1H, s), 8.54 (1H, d); m/z (ES⁺) = 431 [M+H]⁺; RT = 3.17分。

【0290】

実施例５４
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(Ｓ)−(４−フルオロフェニル)−１−イソプロピルカルバモイルエチル]アミド

【化177】

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ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７．３μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３７．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後に、イソプロピルアミン（７．１μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をｒｔで２４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した（ジェネバック社製(genevac)）。マス指標精製法によって精製することにより、黄色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 403 [M+H]⁺; RT = 3.39分。

【0291】

実施例５５〜９８

【化178】

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以下の化合物を、２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−c]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸および適当なアミンから実施例５４の方法に従って製造した。

【表6】

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【表7】

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【表8】

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【0292】

実施例９９
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−シクロプロピルカルバモイル−２−(Ｓ)−(４−フルオロフェニル)エチル]アミド

【化179】

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ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液に、シクロプロピルアミン（１９．２μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９６μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、ＥＤＣＩ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水を用いてトリチュレートし、そしてシリカゲルクロマトグラフィー精製（メタノール：ジクロロメタン（１：２４）を用いて溶出する）を行なって、オフホワイト色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 401 [M+H]⁺; RT = 3.22分。

【0293】

実施例１００〜１０６

【化180】

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以下の化合物を、実施例９９の方法に従って２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸および適当なアミンから製造した。全ての化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（記載する溶媒系を用いて溶出する）によって精製した。

【表9】

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【0294】

実施例１０７
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−(３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル)−２−オキソエチル]アミド

【化181】

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２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（Heterocycles, 2002, 56(1-2), 433-442；３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）中に溶解した。５分後に、ＥＤＣＩ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水を用いてトリチュレートした。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン（１：４９〜３：９７）を用いて溶出する）によって精製することにより、黄色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 3.08-3.21 (2H, m), 3.58-3.63 (0.5H, m), 3.84-3.91 (0.5H, m), 4.03-4.09 (0.5H, m), 4.25-4.32 (0.5H, m), 4.38-4.94 (4H, m), 7.03-7.12 (2H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.68 (1H, s), 8.59 (1H, s); RT = 3.32分。

【0295】

実施例１０８
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−ベンジル−２−(３−ヒドロオキサアゼチジン−１−イル)−２−オキソエチル]アミド

【化182】

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２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−フェニルプロピオン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（３２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）中に溶解した。５分後に、ＥＤＣＩ（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水を用いてトリチュレートした。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン（１：４９〜３：９７）を用いて溶出する）によって精製することにより、オフホワイト色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 3.12-3.20 (2H, m), 3.45-3.51 (0.5H, m), 3.83-3.90 (0.5H, m), 4.00-4.13 (1H, m), 4.35-4.52 (2H, m), 4.57-4.94 (2H, m), 7.18-7.22 (1H, m), 7.27-7.40 (5H, m), 7.68 (1H, s), 8.59 (1H, s); RT = 3.27分。

【0296】

実施例１０９
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル)−２−オキソエチル]アミド

【化183】

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[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]酢酸（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）中に溶解した。５分後に、ＥＤＣＩ（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（３×２０ｍＬ）の間で分配した。該有機物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン（１：２４）を用いて溶出する）によって精製して、白色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 4.06-4.15 (3H, m), 4.40-4.46 (1H, m), 4.55-4.63 (1H, m), 4.77-4.94 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.71 (1H, s), 8.62 (1H, s); RT = 2.82分。

【0297】

実施例１１０〜１１１

【化184】

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以下の化合物を、実施例１０９の方法に従って[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]酢酸および適当なアミンから製造した。全ての化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（記載する溶媒系を用いて溶出する）によって精製した。

【表10】

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【0298】

実施例１１２
２−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル

【化185】

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５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および４−(４,６−ジメトキシ[１.３.５]トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（１８３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。５分後に、２−アミノ−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩（Tetrahedron Lett., 1993, 34(2), 211-214；１２４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（５６μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物をｒｔで７２時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）の間で分配した。該有機物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（１：１９）を用いて溶出する）によって精製した。この物質を更にメタノール：ジエチルエーテル（１：１９）を用いてトリチュレートして、淡黄色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 386 [M+H]⁺; RT = 3.56分。

【0299】

実施例１１３
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(Ｓ)−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチルカルバモイル)エチル]アミド

【化186】

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２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）および４−メチルモルホリン（２７μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）中に溶解した。このものに、ＤＭＴＭＭ（６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。更なるＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１４μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＴＭＭ（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物をｒｔで９６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）の間で分配した。該有機抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン（１：１９）を用いて溶出する）によって精製して、白色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 405 [M+H]⁺; RT = 3.36分。

【0300】

実施例１１４
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]アミド

【化187】

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５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例５７、５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ)、２−(Ｓ)−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)−１−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)プロパン−１−オン塩酸塩（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＴＭＭ（８５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）および４−メチルモルホリン（３１μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）中に溶解した。該反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）の間で分配した。該有機物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン（１：１９）を用いて溶出する）によって精製して、ベージュ色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 445 [M+H]⁺; RT = 3.31分。

【0301】

実施例１１５
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(１−ジメチルカルバモイル−２−(Ｓ)−フェニルエチル)アミド

【化188】

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５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例５７、５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−(Ｓ)−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニルプロピオンアミド塩酸塩（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＴＭＭ（９３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）および４−メチルモルホリン（３４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）中に溶解した。該反応混合物をｒｔで２４時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）の間で分配した。該有機抽出物を合わせて２Ｎ ＮａＯＨ溶液（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン（３：９７）を用いて溶出する）によって精製して、黄色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 371 [M+H]⁺; RT = 3.49分。

【0302】

実施例１１６
５−エチニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−(Ｓ)−ジメチルカルバモイル−２−フェニルエチル)アミド

【化189】

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ＤＭＦ（無水、３ｍＬ）中の２−(Ｓ)−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニルプロピオンアミド塩酸塩（製造例８、０．０１３５ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）、次いでカルボン酸（製造例６０、０．０１０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。該撹拌溶液に、ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（０．００８ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、次いで１０分後に、ＥＤＣＩ（０．０１２ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１８時間撹拌し、次いで全ての揮発物を真空下で除去した。該残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分配した。相分離し、そして該水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせてブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該残渣をメタノール中に溶解し、次いでシリカゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ、容量比１９：１）による精製により、オフホワイト色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 2.88 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.00-3.23 (2H, m), 3.50 (1H, s), 5.27 (1H, t), 7.10-7.37 (6H, m), 7.86 (1H, s), 8.70 (1H, s)。m/z (ES⁺) = 361 [M+H]⁺; RT = 2.65分。

【0303】

実施例１１７
５−シアノ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−(Ｓ)−ジメチルカルバモイル−２−フェニルエチル)アミド

【化190】

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ＤＭＦ（無水、４ｍＬ）中に２−(Ｓ)−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニルプロピオンアミド塩酸塩（製造例８、０．０２３ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）、次いでカルボン酸（製造例６２、０．０１７ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。該撹拌溶液に、ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（０．０１３５ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、次いで１０分後にＥＤＣＩ（０．０２１ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１８時間撹拌し、次いで全ての揮発物を真空下で除去した。該残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分配した。相分離し、そして該水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機物を合わせてブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル中に溶解し、次いでこのものをシリカゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、酢酸エチル：イソヘキサン、容量比１：１）による精製により、淡褐色固体の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 2.77 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.08-8.20 (2H, m), 5.23-5.41 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.14-7.36 (5H, m), 7.65 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.87 (1H, s), 10.01 (1H, s); m/z (ES⁺) = 362 [M+H]⁺; RT = 3.11分。

【0304】

実施例１１８
５−シアノ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]アミド

【化191】

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ＤＭＦ（無水、５ｍＬ）中の２−(Ｓ)−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)−１−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)プロパン−１−オン塩酸塩（製造例２０、０．０３６ｇ、０.１１８ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６１ｍＬ、０．３５３ｍｍｏｌ）、次いでカルボン酸（製造例６２、０．０２０ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。該撹拌溶液に、ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（０．０１６ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、次いで１０分後に、ＥＤＣＩ（０．０２５ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１８時間撹拌し、次いで全ての揮発物を真空下で除去した。該残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分配した。相分離し、次いで該水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×３０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機物を合わせてブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該残渣をメタノール中に溶解し、次いでこのものをシリカゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、メタノール：ジクロロメタン、容量比７：９３）による精製により、白色固体の標題化合物を得た。δ_H (d₆ DMSO): 1.05-1.32 (2H, m), 1.49-1.72 (2H, m), 2.86-3.42 (4H, m), 3.53-3.87 (2.5H, m), 3.93-4.05 (0.5H, m), 4.69 (1H, d), 5.07-5.21 (1H, m), 6.97-7.12 (2H, m), 7.26-7.39 (2H, m), 7.47 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.81 (1H, s), 9.01-9.41 (1H, m), 12.64 (1H, s); m/z (ES⁺) = 436 [M+H]⁺; RT = 1.51分。

【0305】

実施例１１９
５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−ジメチルカルバモイル−２−(Ｓ)−フェニルエチル)アミド

【化192】

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ＤＭＦ（無水、５ｍＬ）中の２−(Ｓ)−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニルプロピオンアミド塩酸塩（製造例８、０．０２８６ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７１ｍＬ、０．４０９ｍｍｏｌ）、次いでカルボン酸（製造例６６、０．０２０ｇ、０.１１４ｍｍｏｌ）を加えた。該撹拌溶液に、ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（０．０１７ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、次いで１０分後にＥＤＣＩ（０．０２６ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで全ての揮発物を真空下で除去した。該残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分配した。相分離し、次いで該水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機物を合わせてブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ＣＨ₂Ｃｌ₂、次いでメタノール：ＣＨ₂Ｃｌ₂、容量比１：１９）によって精製して、淡黄色固体の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 2.63 (3H, s), 2.77 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.11-3.25 (2H, m), 5.34-5.44 (1H, m), 6.85 (1H, s), 7.20-7.33 (6H, m), 7.34 (1H, s), 7.83 (1H, d), 8.78 (1H, s); m/z (ES⁺) = 351 [M+H]⁺; RT = 2.36分。

【0306】

実施例１２０
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−(４−メトキシピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]アミド

【化193】

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ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−フェニルプロピオン酸（実施例４２、１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および４−メトキシピペリジン塩酸塩（製造例６８、８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（６６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで１２時間撹拌後に、該混合物を希釈したブライン（１００ｍＬ、水／ブライン：１／１）に加えた。酢酸エチル（４×２５ｍＬ）を用いて抽出し、該合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして濃縮後に乾燥（ＭｇＳＯ₄）することにより残渣を得て、このものを再結晶（メタノールから）によって精製して、無色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 459.38 [M+H]⁺; RT = 3.40分。

【0307】

実施例１２１
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−(３−(Ｒ)−メトキシピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル]アミド

【化194】

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ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−フェニルプロピオン酸（実施例４２、１０４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および(Ｒ)−３−メトキシピロリジン塩酸塩（製造例７０、４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（４４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（６６ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで１２時間撹拌後に、該混合物を希釈したブライン（１００ｍＬ、水／ブライン：１／１）に加えた。酢酸エチル（４×２５ｍＬ）を用いて抽出し、該合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして濃縮後に乾燥（ＭｇＳＯ₄）することにより残渣を得て、このものを再結晶（アセトニトリルから）して、無色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 445.31 [M+H]⁺; RT = 3.36分。

【0308】

実施例１２２
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[(１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−(３−(Ｓ)−メトキシピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル]アミド

【化195】

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ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−フェニルプロピオン酸（実施例４２、５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および(Ｓ)−３−メトキシピロリジン塩酸塩（製造例７２、２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７６μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで１２時間撹拌後に、該混合物を希釈したブライン（１００ｍＬ、水／ブライン：１／１）に加えた。酢酸エチル（４×２５ｍＬ）を用いて抽出し、該合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして濃縮後に乾燥（ＭｇＳＯ₄）することにより残渣を得て、このものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９５：５）によって精製して、無色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 445.34 [M+H]⁺; RT = 3.34分。

【0309】

実施例１２３
３−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−２−(Ｓ)−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル

【化196】

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５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８、１７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および(３Ｓ,２Ｓ)−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル（製造例２１Ａ、１７４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、実施例４３と同じ条件下で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でＨＯＢｔ（１４２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍｌ、１．８７ｍｍｏｌ）を用いてカップリングさせた。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（２５：７５）を用いて溶出する）によって精製して、無色油状物の標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 3.04 (4H, 2dd), 3.74 (3H, s), 4.36 (1H, br s), 4.63 (1H, m), 4.98 (1H, ddd), 6.66 (1H, s), 6.96 (1H, d), 7.18-7.35 (5H, m), 7.48 (1H, s), 8.63 (1H, s)。

【0310】

実施例１２４
３−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−２−(Ｓ)−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸

【化197】

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３−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−２−(Ｓ)−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル（１５２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、実施例４４と同じ方法で、メタノール（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム溶液（０．４４ｍＬ、１Ｎ、０．４４ｍｍｏｌ）を用いて加水分解した。δ_H (d₆ DMSO): 2.83, 2.95 (2H, 2dd), 4.19 (1H, d), 4.52 (1H, m), 5.75 (1H, br s), 7.10-7.33 (6H, 2m), 7.68 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.72 (1H, d)。

【0311】

実施例１２５
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−(Ｓ)−ベンジル−２−ジメチルカルバモイル−２−(Ｓ)−ヒドロキシエチル)アミド

【化198】

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ジメチルアミン塩酸塩（７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−２−(Ｓ)−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（実施例１２４、３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）溶液に加えた。ＤＩＰＥＡ（１４ｍＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加後に、該混合物を１２時間撹拌し、その後にこのものを希釈したブライン（１００ｍＬ、水／ブライン：１／１）に加えた。酢酸エチル（４×２５ｍＬ）を用いて抽出し、該合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして濃縮後に乾燥（ＭｇＳＯ₄₎することにより残渣を得て、このものをプレパラティブＬＣＭＳによって精製して、無色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 401.28 [M+H]⁺; RT = 3.06分。

【0312】

実施例１２６
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−(Ｓ)−ベンジル−２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロピル)アミド

【化199】

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ピロリジン（７μｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−２−(Ｓ)−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（実施例１２４、３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）溶液に加えた。１２時間撹拌後に、該混合物を希釈したブライン（１００ｍＬ、水／ブライン：１／１）に加えた。酢酸エチル（４×２５ｍＬ）を用いて抽出し、該合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、濃縮後に乾燥（ＭｇＳＯ₄）することにより残渣を得て、このものをプレパラティブＬＣＭＳによって精製して、無色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 427.31 [M+H]⁺; RT = 3.27分。

【0313】

実施例１２７
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−ベンジル−３−(３,４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル)−２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−オキソプロピル]アミド

【化200】

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シス−３,４−ジヒドロキシピロリジン（製造例２３、９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−２−(Ｓ)−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（実施例１２４、３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）溶液に加えた。１２時間撹拌後に、該混合物を希釈したブライン（１００ｍＬ、水／ブライン：１／１）に加えた。酢酸エチル（４×２５ｍＬ）を用いて抽出し、該合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、濃縮後に乾燥（ＭｇＳＯ₄）することにより残渣を得て、このものをプレパラティブＬＣＭＳによって精製して、無色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 459.29 [M+H]⁺; RT = 2.87分。

【0314】

実施例１２８
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−(Ｓ)−ベンジル−２−(Ｒ)−ヒドロキシ−２−プロピルカルバモイルエチル)アミド

【化201】

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ｎ−プロピルアミン（１６μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−２−(Ｒ)−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（実施例４４、４０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６．４ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液に加えた。室温で７２時間撹拌後に、該溶媒を真空下で除去し、そして残りの残渣をプレパラティブＬＣＭＳによって精製して、無色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 415.34 [M+H]⁺; RT = 3.10分。

【0315】

実施例１２９〜１４７
以下の化合物を、実施例１２８の方法に従って３−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−(Ｒ)−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸および適当なアミンから製造した。

【表11】

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【表12】

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【表13】

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【0316】

実施例１４８〜１７４
以下の化合物を、以下に概説する方法に従って、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８）および適当なアミンから製造した。

【0317】

ＤＭＦ／ＤＣＭ（１：１．２）（２ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（０．１２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）溶液に、ＨＯＢＴ（０．１６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、続いてＰＳ−カルボジイミド（０．１６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。該反応混合物を１５分間振り混ぜ、そしてＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のアミン（０．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）溶液を加えた。該反応混合物を終夜振り混ぜた。ＨＯＢＴおよび未反応の出発物質の酸をＭＰ−トリスアミン（０．３６ ｍｍｏｌ、４．５ｅｑ）を用いてスカベンジした。ＭＰ−トリスアミンを該反応混合物に加え、そして該混合物を５時間振り混ぜた。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ／ＤＣＭ（１／１）（２×４ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を濃縮して、生成物のアミドを得た。

【表14】

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【表15】

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【表16】

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【表17】

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【0318】

実施例１７５
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル)−１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−オキソエチル]アミド

【化202】

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無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]アミド（実施例５、５０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）溶液にアルゴン下で、臭化ベンジル（１６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、続いて水素化ナトリウム（６．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、そして該残渣を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分配した。該有機画分を１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ₃（２×２０ｍＬ）、次いでブライン（２×２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして該溶媒を真空下で除去した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、ジクロロメタン／メタノール（９：１）を用いる）によって精製して、オフホワイト色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 535.33 [M+H]⁺; RT = 3.44分。

【0319】

実施例１７６
１−[２−(Ｓ)−[５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオニル]ピペリジン−４−カルボン酸

【化203】

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ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の１−[２−(Ｓ)−[５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオニル]ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（実施例２３９、４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）溶液に、１Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（０．１１ｍＬ、０.１１ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そいて該粗物質をジエチルエーテル（２０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）の間で分配した。該水相を合わせて、そして２Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ ２にまで酸性とし、そして有機物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）中に抽出した。有機相を合わせて、そしてブライン（２×１５ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を真空下で除去した。該粗物質を結晶化（酢酸エチル／石油エーテルから）して、白色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 473.30 [M+H]⁺; RT = 3.20分。

【0320】

実施例１７７および１７８を、実施例１７６と同様な方法で製造した。

【表18】

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【0321】

実施例１７９
酢酸１−[２−(Ｓ)−[５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオニル]ピペリジン−４−イルエステル

【化204】

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標題化合物を、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]アミド（実施例５）から製造した。無水ピリジン（２ｍＬ）中の出発アミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液にアルゴン下で、無水酢酸（１ｍＬ）を加え、そして反応液をｒｔで４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして該粗物質を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解した。有機物を、１Ｍ ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、次いでブライン（２×１５ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を真空下で除去した。該残渣を、クロマトグラフィー（溶出液として、ジクロロメタン／メタノール（９９：１）を用いる）によって精製して、白色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 487.26 [M+H]⁺; RT = 3.38分。

【0322】

実施例１８０
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(４−アミノピペリジン−１−イル)−１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−オキソエチル]アミド

【化205】

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メタノール（１２ｍＬ）中の{１−[２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオニル]ピペリジン−４−イル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２３０、５００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液（０．６９ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を４８時間撹拌した。得られた沈降物をろ過し、そして酢酸エチルを用いて洗浄して、淡黄色粉末の塩酸塩の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 444.16 [M+H]⁺; RT = 2.65分。該生成物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に溶解した。溶媒を真空下で除去し、そして該粗物質をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解した。該溶液をセライトを用いてろ過し、そして溶媒を真空下で除去して、黄色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 444.32 [M+H]⁺; RT = 2.59分。

【0323】

実施例１８１〜１８９は、実施例１８０に従って、適当なＢｏｃ−保護アミンから製造した。

【表19】

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【表20】

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【0324】

実施例１９０
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸[２−(４−ジアセチルアミノピペリジン−１−イル)−１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−オキソエチル]アミド

【化206】

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このものを、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(４−アミノピペリジン−１−イル)−１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−オキソエチル]アミド（実施例１８０）から製造した。該化合物を実施例１７９に従って製造し、そしてプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、白色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 486.28 [M-CH₃CO₂H+NH₄]⁺; RT = 3.18分。

【0325】

実施例１９１
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−(４−メチルアミノピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]アミド

【化207】

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アセトニトリル（６ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−{４−[メチル−(２−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]ピペリジン−１−イル}−２−オキソエチル)アミド（製造例７６、８２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液に、フェニルチオール（１４５μＬ、１．４ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（２３０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を５０℃まで２４時間加熱した。該混合物に、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加え、そして５分間撹拌した。該有機相を分離し、そして１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を用いて洗浄し、その後に該水相を合わせた。該溶液を固体の炭酸カリウムを用いてｐＨ ９にまで塩基性とし、そして酢酸エチル（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を合わせて、ブライン（２×２０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。該溶媒を真空下で除去することにより、オフホワイト色粉末の目的生成物を得た。m/z (ES⁺) = 458.40 [M+H]⁺; RT = 2.67分。少量の該生成物（１０ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、そして１Ｍ ＨＣｌを加えて該溶液をｐＨ １〜２とした。２０分間撹拌後に、該溶媒を真空下で除去して、黄色粉末の塩酸塩の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 458.38 [M+H]⁺; RT = 2.64分。

【0326】

実施例１９２
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−(４−メチルアミノメチルピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]アミド

【化208】

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このものを、実施例１９１に従って、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−(４−{[メチル−(２−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]メチル}ピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]アミド（このものは、製造例７３〜７６に従って４−アミノメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル出発物質から製造する）から製造した。m/z (ES+) 遊離塩基 = 472.33 [M+H]⁺; RT = 2.80分。m/z (ES⁺) HCl塩 = 430.43 [M+H]⁺; RT = 2.72分。

【0327】

実施例１９３
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−ベンジル−２−(３−(Ｒ)−ヒドロキシピロリジン−１−イル)−２-オキソエチル]アミド

【化209】

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このものを、実施例３５に従って（３−(Ｒ)−ヒドロキシピロリジンを、３−(Ｓ)−ヒドロキシピロリジンの代わりに使用する）製造した。クロマトグラフィー（溶出液として、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いる）により精製することにより、オフホワイト色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 413.22 [M+H]⁺; RT = 3.13分。

【0328】

実施例１９４
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−オキソ−２−(４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル)エチル]アミド

【化210】

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４−トリフルオロメチルピペリジン（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（４００μＬ）中の２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸（実施例２２８、４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）溶液、続いてＤＭＦ（４００μＬ）中のＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液、最後にＤＭＦ（２００μＬ）中のＤＩＰＥＡ（２３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた混合物をｒｔで９６時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。該粗物質を結晶化（ＴＨＦ／石油エーテルから）によって精製して、黄色粉末の標題化合物を得た。(ES⁺) = 497.23 [M+H]⁺; RT = 3.50分。

【0329】

実施例１９５〜２２５を、実施例１９４と同様な方法で製造した。

【表21】

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【表22】

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【表23】

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【0330】

実施例２２６
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル]アミド

【化211】

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このものを、実施例１８０に従って、４−[２−(Ｓ)−[５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオニル]ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（このものは、実施例２２２から製造した）から製造した。精製することにより、黄色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 430.34 [M+H]⁺; RT = 2.56分。

【0331】

実施例２２７
２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸エチルエステル

【化212】

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このものを、実施例４１に従って、Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩の代わりにｐ−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩を用いて製造した。クロマトグラフィーにより、黄色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 390.27 [M+H]⁺; RT = 3.71分。

【0332】

実施例２２８
２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸

【化213】

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標題化合物を、実施例４２に従って、２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸エチルエステル（実施例２２７）を用いて製造した。溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水中に溶かした。該水相を酢酸エチル（３×）を用いて抽出し、次いで２Ｍ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ ２にまで酸性とした。該沈降物をろ過し、そして十分に水洗してクリーム色粉末の標題化合物を得た。(ES⁺) = 362.24 [M+H]⁺; RT = 3.21分。

【0333】

実施例２２９
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル)−１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−オキソエチル]アミド

【化214】

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ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸（実施例２２８、４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を１０分間撹拌した。４−ピペリドンエチレンケタール（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（２３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして該粗物質を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の間で分配した。該有機相を１Ｍ ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）、次いでブライン（２×２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして該溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（溶出液として、ジクロロメタン／メタノール（９：１）を用いる）によって精製することにより、淡黄色粉末の標題化合物を得た。(ES⁺) = 487.30 [M+H]⁺; RT = 3.28分。

【0334】

実施例２３０〜２３７を、実施例２２９と同様な方法で製造した。

【表24】

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【0335】

実施例２３８
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(１,１−ジオキソ−１,６−チオモルホリン−４−イル)−１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−オキソエチル]アミド

【化215】

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このものを、実施例２２９に従って、２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸（実施例２２８）およびチオモルホリン−１,１−ジオキシド（製造例７７）から製造した。メタノールを用いるトリチュレートによって精製することにより、淡黄色粉末の標題化合物を得た。(ES⁺) = 479.24 [M+H]⁺; RT = 3.17分。

【0336】

実施例２３９
１−[２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオニル]ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル

【化216】

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このものを、実施例２２９に従って、２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸（実施例２２８）およびピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（製造例７８）から製造した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（７０：３０）を用いる）によって精製することにより、淡黄色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 487.32 [M+H]⁺; RT = 3.44分。

【0337】

実施例２４０を、実施例２３９と同様な方法で製造した。

【化217】

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m/z (ES⁺) = 487.35 [M+H]⁺; RT = 3.88分。

【0338】

実施例２４１
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−ベンジル−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]アミド

【化218】

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標題化合物を、実施例２３９に従って、２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−フェニルプロピオン酸（実施例４２）および４−ヒドロキシピペリジンを用いて製造した。クロマトグラフィー（溶出液として、ジクロロメタン／メタノール（９：１）を用いる）によって精製することにより、橙色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 427.35 [M+H]⁺; RT = 2.99分。

【0339】

実施例２４２
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(２−カルバモイルピペリジン−１−イル)−１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−オキソエチル]アミド

【化219】

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ＤＭＦ（３ｍＬ）中のピペリジン−２−カルボン酸アミド塩酸塩（製造例８０、２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液に、２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸（実施例２３０、５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（６５．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、プレパラティブＨＰＬＣによって精製することにより、オフホワイト色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 472.31 [M+H]⁺; RT = 3.19分。

【0340】

実施例２４３
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸{１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−[４−(２−メトキシエトキシ)ピペリジン−１−イル]−２−オキソエチル}アミド

【化220】

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標題化合物を、実施例２２９に従って、２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸（実施例２２８）および４−(２−メトキシエトキシ)ピペリジン塩酸塩（製造例８２）から製造した。クロマトグラフィー（溶出液として、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いる）によって精製することにより、オフホワイト色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 503.26 [M+H]⁺; RT = 3.31分。

【0341】

実施例２４４
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸{１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−[４−(３−メトキシプロポキシ)ピペリジン−１−イル]−２−オキソエチル}アミド

【化221】

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標題化合物を、実施例２２９に従って、４−(３−メトキシプロポキシ)ピペリジン塩酸塩（このものは、適当な出発物質（製造例８１および８２）から製造する）を用いて製造した。クロマトグラフィー（溶出液として、ジクロロメタン／メタノール（９：１）を用いる）によって精製することにより、オフホワイト色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 517.36 [M+H]⁺; RT = 3.41分。

【0342】

実施例２４５
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(４−アセチルアミノピペリジン−１−イル)−１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−オキソエチル]アミド

【化222】

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ＤＭＦ（５ｍＬ）中の酢酸（７．５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液に、ＥＤＣＩ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(４−アミノピペリジン−１−イル)−１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−オキソエチル]アミド（実施例１８０、７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、次いで粗物質を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の間で分配した。該有機相をＮａＨＣＯ₃（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして該溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（溶出液として、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いる）によって精製することにより、オフホワイト色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 486.27 [M+H]⁺; RT = 3.16分。

【0343】

実施例２４６
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−[４−(アセチルアミノメチル)ピペリジン−１−イル]−１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−オキソエチル]アミド

【化223】

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標題化合物を、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(４−アミノメチルピペリジン−１−イル)−１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−オキシエチル]アミド（実施例２２９、次いで適当なピペリジン−４−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから１８０）から製造した。プレパラティブＨＰＬＣによって精製することにより、白色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 500.38 [M+H]⁺; RT = 3.14分。

【0344】

実施例２４７
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｒ)−(４−フルオロベンジル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]アミド

【化224】

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標題化合物を、実施例１に従って、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８）および２−(Ｒ)−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)−１−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)プロパン−１−オン塩酸塩（製造例８４）から製造した。クロマトグラフィー（溶出液として、ジクロロメタン／メタノール（９２：８）を用いる）によって精製することにより、淡黄色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 445.34 [M+H]⁺; RT = 3.10分。

【0345】

実施例２４８
４−{[２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオニル]メチルアミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化225】

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標題化合物を、実施例２２９に従って、２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)−プロピオン酸（実施例２２８）および４−メチルアミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例８６）から製造した。クロマトグラフィー（溶出液として、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いる）によって精製することにより、淡黄色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 558.48 [M+H]⁺; RT = 3.82分。

【0346】

実施例２４９
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(Ｓ)−(４−フルオロフェニル)−１−(メチルピペリジン−４−イルカルバモイル)エチル]アミド

【化226】

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標題化合物を、製造例８２に従って、４−{[２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオニル]メチルアミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２４８）から製造して、黄色結晶性固体の塩酸塩の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 458.30 [M+H]⁺; RT = 2.86分。該生成物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に溶解し、そして酢酸エチル中に抽出した。有機溶媒を真空下で除去して、黄色粉末の塩酸塩の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 458.33 [M+H]⁺; RT = 2.82分。

【0347】

実施例２５０
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸{２−(Ｓ)−(４−フルオロフェニル)−１−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)カルバモイル]エチル}アミド

【化227】

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標題化合物を、実施例２２９に従って、２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸（実施例２２８）およびメチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミン塩酸塩（製造例８８）から製造した。m/z (ES⁺) = 459.27 [M+H]⁺; RT = 3.41分。

【0348】

実施例２５１
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル)−１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−オキソエチル]アミド

【化228】

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標題化合物を、実施例３５に従って、２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸（実施例２２８）およびジメチルピペリジン−４−イルアミン（製造例９０）から製造した。プレパラティブＨＰＬＣによって精製することにより、黄色結晶性固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 472.34 [M+H]⁺; RT = 2.64分。

【0349】

実施例２５２
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−(４−メタンスルホニルアミノピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]アミド

【化229】

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標題化合物を、実施例２２９に従って、２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸（実施例２２８）およびＮ−ピペリジン−４−イルメタンスルホンアミド塩酸塩（製造例９２）から製造した。精製することにより、オフホワイト色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 522.30 [M+H]⁺; RT = 3.29分。

【0350】

実施例２５３
２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−３−ピリジン−４−イルプロピオン酸メチルエステル

【化230】

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ＤＭＦ（７ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８、１８５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）溶液に、２−(Ｓ)−アミノ−３−ピリジン−４−イルプロピオン酸メチルエステル塩酸塩（製造例９３、２０４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＴＵ（３３３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７４０μＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の間で分配した。該有機相を、水（２×３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ₃溶液（３×４０ｍＬ）、次いでブライン（３×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして該溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、ピンク色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 359.１／１ [M+H]⁺; RT = 2.42分。

【0351】

実施例２５４
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−ジメチルカルバモイル−２−(Ｓ)−ピリジン−４−イル−エチル)アミド

【化231】

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標題化合物を、実施例２５３に従って、２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−ピリジン−４−イルプロピオン酸（実施例２５９）およびジメチルアミン塩酸塩から製造した。プレパラティブＨＰＬＣによって精製することにより、オフホワイト色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 372.13 [M+H]⁺; RT = 2.31分。

【0352】

実施例２５５を、実施例２５４と同様な方法で製造した。

【化232】

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m/z (ES⁺) = 398.15 [M+H]⁺; RT = 2.53分。

【0353】

実施例２５６
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(１,４−ジオキサ−７−アザ−スピロ[４.５]デカ−７−イル)−１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−オキソエチル]アミド

【化233】

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エタノール（６ｍＬ）中の２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸（実施例２２８、８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＴＭＭ（７８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を５分間撹拌した。該混合物に、１,４−ジオキサ−７−アザ−スピロ[４.５]デカン（製造例９４、３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を１６時間続けた。溶媒を真空下で除去し、そして該粗物質を酢酸エチルおよび水の間で分配した。該有機相を、ＮａＨＣＯ₃溶液（２×２０ｍＬ）、次いでブライン（２×２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして該溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（溶出液として、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いる）によって精製することにより、淡黄色粉末の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 487.21 [M+H]⁺; RT = 3.50分。

【0354】

実施例２５７
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(３Ｒ,４Ｒ)ジヒドロキシピロリジン−１−イル)−１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−オキソエチル]アミド

【化234】

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標題化合物を、実施例２２９に従って、(３Ｒ,４Ｒ)−ジヒドロキシピロリジン（このものは、製造例２３に従って、商業的に入手可能なベンジル誘導体から製造した）を用いて製造した。更なる結晶化（メタノールから）により、無色結晶の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 447.33 [M+H]⁺; RT = 2.99分。

【0355】

実施例２５８
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(３−(Ｓ)−４−(Ｓ)ジヒドロキシピロリジン−１−イル)−１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−オキソエチル]アミド

【化235】

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標題化合物を、実施例２２９に従って、３−(Ｓ)−４−(Ｓ)−ジヒドロキシピロリジン（このものは、製造例２３に従って製造した）を用いて製造した。更なる結晶化（メタノールから）により、無色結晶の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 447.33 [M+H]⁺; RT = 3.07分。

【0356】

実施例２５９
２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−ピリジン−４−イルプロピオン酸

【化236】

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標題化合物を、実施例４２に従って、２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−ピリジン−４−イルプロピオン酸メチルエステル（実施例２５３）から製造した。m/z (ES⁺) = 345.09 [M+H]⁺。

【0357】

実施例２６０
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−(Ｓ)−ベンジル−２−オキソ−２−フェニルエチル)アミド

【化237】

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アセトン（２０ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[２−フェニル−１−(Ｓ)−(２−フェニル−[１,３]ジオキソラン−２−イル)エチル]アミド（製造例９６、４７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）溶液に、塩酸（１ｍＬ、１Ｍ）を加えた。還流下で３日間撹拌後に、該溶媒を真空下で除去した。該残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。分離後に、該有機相をブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして濃縮して残渣を得て、このものをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル：５０／５０）によって精製して、無色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 404.21 [M+H]⁺; RT = 3.58分。

【0358】

実施例２６１
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル)アミド

【化238】

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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８、２９６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１−ピリジン−３−イルエタノール（製造例９８、２１４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（２２５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３４０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで１２時間撹拌後に、該溶媒を真空下で除去し、次いで該残渣をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶かし、そして希水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。該溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして濃縮して油状物を得て、このものをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／メタノール：９０／１０＋０．５％トリエチルアミン）によって精製して、オフホワイト色固体の標題化合物を得た。δ_H (d₆ DMSO): 3.53 (2H, m), 4.85 (1H, m), 5.75 (1H, d), 7.15 (1H, s), 7.37 (1H, dd), 7.75 (2H, m), 8.47 (1H, m), 8.57 (1H, s), 8.89 (1H, appt), 12.24 (1H, s); m/z (ES⁺) = 317.17 [M+H]⁺; RT = 2.71分。

【0359】

実施例２６２
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(２−(Ｓ)−ヒドロキシ−１−(Ｓ)−メトキシメチル−２−フェニルエチル)アミド

【化239】

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ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１８、２２３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および商業的に入手可能な(１Ｓ,２Ｓ)−(＋)−２−アミノ−３−メトキシ−１−フェニル−１−プロパノール（２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（１７３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで１２時間撹拌後に、該混合物を希釈したブライン（１００ｍＬ、水／ブライン：１／１）に加えた。酢酸エチル（４×２５ｍＬ）を用いて抽出し、該合わせた抽出物を希塩酸（１Ｍ、３０ｍＬ）、希水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、続いて濃縮後に硫酸マグネシウムを用いて乾燥することにより残渣を得て、このものをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）によって精製した。無色固体の標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 3.37 (3H, s), 3.34 (1H, dd), 3.66 (1H, dd), 4.53 (1H, ddd), 5.03 (1H, d), 7.15 (1H, s), 7.25-7.45 (5H, 3m), 7.68 (1H, s), 8.58 (1H, s); m/z (ES⁺) = 360.22 [M+H]⁺; RT = 3.12分。

【0360】

実施例２６３
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−(Ｓ)−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２−フェニルエチル)アミド

【化240】

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−２−オキソ−２−フェニルエチル]アミド（製造例１０１、２２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸（６０μＬ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（１ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ中）をｒｔで加えた。３時間撹拌後に、該反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の間で分配した。該有機相を分離し、次いでブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして濃縮して固体残渣を得た。再結晶（ＴＨＦから）により、標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 344.21 [M+H]+; RT = 3.02分。

【0361】

実施例２６４
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−(Ｓ)−メトキシメチル−２−オキソ−２−フェニルエチル)アミド

【化241】

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５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(２−(Ｓ)−ヒドロキシ−１−(Ｓ)−メトキシメチル−２−フェニルエチル)アミド（実施例２６２、１０１ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のデス・マーチン・ペルヨージナン（２４０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１０１と同様な方法で酸化し、そして単離した。該粗生成物をメタノールから再結晶することによって、標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 358.24 [M+H]⁺; RT = 3.18分。

【0362】

実施例２６５
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(２−オキソ−２−ピリジン−３−イルエチル)アミド

【化242】

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乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のラセミの５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル)アミド（実施例２６１、８０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（３０７ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで４時間撹拌後に、アルカリ性チオ硫酸ナトリウム溶液（飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２０ｍＬ）中に溶解したＮａ₂ＳＯ₃（５．４ｇ））を加え、そして該乳濁液を更に３０分間激しく撹拌し、その後に更に水（〜１５０ｍＬ）を用いて希釈した。ＴＨＦ（４×５０ｍＬ）を用いて抽出後に、該合わせた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄することにより溶液を得て、このものを乾燥（ＭｇＳＯ₄）後に濃縮した。該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／メタノール：９０／１０）によって精製することにより、オフホワイト色固体の標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 315.19 [M+H]⁺; RT = 2.65分。

【0363】

実施例２６６
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(１−ジメチルカルバモイル−２−(Ｓ)−フェネチル)アミド

【化243】

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ＤＩＰＥＡ（１５５μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３ｂ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１１０、５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−(Ｓ)−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニルプロピオンアミド塩酸塩（製造例８、６１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。５分後に、ＥＤＣＩ（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を２２時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、９５：５ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ）によって精製することにより、標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 370.93 [M+H]⁺; RT = 3.62分。

【0364】

実施例２６７
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−(３−(Ｓ)−ヒドロキシピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル]アミド

【化244】

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標題化合物を、実施例２６６に従って（２−(Ｓ)−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニルプロピオンアミド塩酸塩の代わりに、２−(Ｓ)−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)−１−(３−(Ｓ)−ヒドロキシピロリジン−１−イル)−プロパン−１−オン塩酸塩（製造例１０３）を用いる点を除く）製造した。m/z (ES⁺) = 430.94 [M+H]⁺; RT = 4.31分。

【0365】

実施例２６８
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]アミド

【化245】

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標題化合物を、実施例２６６に従って（２−(Ｓ)−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニルプロピオンアミド塩酸塩の代わりに、２−(Ｓ)−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)−１−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン塩酸塩（製造例２０）を用いる点を除く）製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、９：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ）によって精製することにより、標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 444.91 [M+H]⁺; RT = 3.55分。

【0366】

実施例２６９
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−オキソ−２−(５−オキソ−[１,４]ジアゼパム−１−イル)エチル]アミド

【化246】

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標題化合物を、実施例２６６に従って（２−(Ｓ)−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニルプロピオンアミド塩酸塩の代わりに、１−[２−(Ｓ)−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)プロピオニル]−[１,４]ジアゼパン−５−オン塩酸塩（製造例１１２）を用いる点を除く）製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、９４：６ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ）によって精製することにより、標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 457.91 [M+H]⁺; RT = 3.74分。

【0367】

実施例２７０
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(２−オキソ−２−フェネチル)アミド

【化247】

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エタノール（５ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３ｂ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１１０、６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）溶液に、２−アミノアセトフェノン塩酸塩（５８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（７４μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＤＭＴＭＭ（１９８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分配した。有機物を１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ₃溶液（２×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、その後に乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、２：１ 石油(Pet.)エーテル／ＥｔＯＡｃ、次いで９７：３ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ）によって精製することにより、標題化合物を得た。

【0368】

実施例２７１
２−(Ｓ)−[(６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸エチルエステル

【化248】

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ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３ｂ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１１０、４５０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）溶液に、４−フルオロフェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（６２４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４０ｍＬ、８．０１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３８６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を撹拌した。５分後に、ＥＤＣＩ（５７０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を１６時間続けた。溶媒を真空下で除去し、次いで粗物質を酢酸エチル（７５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分配した。有機物をＮａＨＣＯ₃溶液（３×５０ｍＬ）、次いでブライン（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして該溶媒を真空下で除去して、標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 389.90 [M+H]⁺; RT = 3.79分。

【0369】

実施例２７２
２−(Ｓ)−[(６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸

【化249】

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メタノール（１５ｍＬ）中の２−[(６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸エチルエステル（実施例２７１、７８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして粗残渣を水中（２０ｍＬ）に溶解した。該水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで、２Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ ３にまで酸性とした。該有機物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）中に抽出し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、その後に該溶媒を真空下で濃縮して、標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 361.88 [M+H]⁺。

【0370】

実施例２７３
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル]アミド

【化250】

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ピロリジン（１１.５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（５００μＬ）中のＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）溶液、続いてＤＭＦ（５００μＬ）中の２−(Ｓ)−[(６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸（実施例２７２、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５００μＬ）中のＨＯＢｔ（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を撹拌した。５分後に、ＤＭＦ（５００μＬ）中のＥＤＣＩ（３４．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、次いで粗物質をマス指標精製法によって精製して標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 414.93 [M+H]⁺; RT = 3.77分。

【0371】

実施例２７４〜２７６を、同じ方法で製造した。

【表25】

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【0372】

実施例２７７〜２８０を、同じ方法で（精製は、メタノールからトリチュレートすることによる点を除く）製造した。

【表26】

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【0373】

実施例２８１
２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化251】

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ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例５７、５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）溶液に、２−(Ｓ)−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（製造例１１４、７０１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４４ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、ＥＤＣＩ（６３４ｍｇ、３.３１ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物をｒｔで７２時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該固体を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（３×４０ｍＬ）の間で分配した。該有機相を合わせてブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン（１：９９）を用いて溶出する）によって精製して、標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 1.42 (9H, s), 3.09 (1H, dd), 3.22 (1H, dd), 4.76 (1H, m), 6.98 (2H, m), 7.07 (1H, s), 7.27 (2H, m), 8.06 (1H, d), 8.28 (1H, d); m/z (ES⁺) = 418 [M+H]⁺。

【0374】

実施例２８２
２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)−プロピオン酸

【化252】

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トリフルオロ酢酸（１．９ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２８１、５０７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を加え、そして該反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。更なるトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、そして該反応液をｒｔで４８時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該固体を１Ｎ 塩酸（５０ｍＬ）および酢酸エチル（３×３０ｍＬ）の間で分配した。該有機画分を合わせてブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして真空下で濃縮して標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 3.11 (1H, dd), 3.33 (1H, dd), 4.88 (1H, m), 6.97 (2H, m), 7.06 (1H, s), 7.28 (2H, m), 8.08 (1H, d), 8.29 (1H, d); m/z (ES⁺) = 362 [M+H]⁺; RT = 3.67分。

【0375】

実施例２８３
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(４−フルオロ−ベンジル)−２−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド

【化253】

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ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例５７、３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液に、２−(Ｓ)−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)−１−(３−(Ｓ)−ヒドロキシピロリジン−１−イル)プロパン−１−オン塩酸塩（製造例１０３、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９４μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、ＥＤＣＩ（４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（３×２０ｍＬ）の間で分配した。該有機相を合わせて２Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン（７：９３）を用いて溶出する）によって精製することにより、標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 431 [M+H]⁺; RT = 3.49分。

【0376】

実施例２８４
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(２−オキソ−２−フェニルエチル)アミド

【化254】

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５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例５７、５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−アミノアセトフェノン塩酸塩（４８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＴＭＭ（８５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）および４−メチルモルホリン（３１μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）中に溶解した。該反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）の間で分配した。該有機抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（１：１９）を用いて溶出する）によって精製して、標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 314 [M+H]⁺; RT = 3.47分。

【0377】

実施例２８５
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸[２−(Ｓ)−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチルカルバモイル)エチル]アミド

【化255】

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２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸（実施例２８２、３００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）および４−メチルモルホリン（９μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）中に溶解した。このものに、ＤＭＴＭＭ（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）の間で分配した。該有機抽出物を合わせて２Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして真空下で濃縮した。該粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン（１：２４）を用いて溶出する）によって精製して、標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 405 [M+H]⁺; RT = 3.69分。

【0378】

実施例２８６
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド

【化256】

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ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸（実施例２８６、３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）溶液に、(Ｒ)−(＋)−３−ヒドロキシピロリジン（７．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０．３μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、ＥＤＣＩ（２０．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３×２０ｍＬ）の間で分配した。該有機画分を合わせて、２Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をメタノールからトリチュレートして、標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 431 [M+H]⁺; RT = 3.44分。

【0379】

実施例２８７〜２９４

【化257】

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以下の化合物を、実施例２８６の方法に従って、２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸（実施例２８２）および適当なアミンから製造した（全ての化合物を、マス指標精製法によって精製することを除く）。

【表27】

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【0380】

実施例２９５
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１−ジメチルカルバモイル−２−(Ｓ)−フェニルエチル)アミド

【化258】

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ＤＭＦ（５ｍＬ、無水）中の６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１１６、４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）溶液に、２−(Ｓ)−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニルプロピオンアミド塩酸塩（製造例８、５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３１μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該溶液を５分間撹拌し、その後にＥＤＣＩ（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られた溶液をｒｔで１２時間撹拌した。該反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水／ブライン（１５０ｍＬ、１：１）の間で分配した。相分離し、そして該水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出し、次いで該有機抽出物を合わせて希ＨＣｌ溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）、希ＮａＯＨ溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン（３：１）を用いて溶出する）によって精製することにより、標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 2.88, 3.05 (6H, 2s), 3.18, 3.28 (2H, 2 dd), 5.41 (2H, m), 7.02 (1H, s), 7.28-7.34 (6H, m), 8.17 (1H, d), 8.68 (1H, s), 10.58 (1H, br s); m/z (ES⁺) = 371.13 [M+ H]⁺; RT = 3.28分。

【0381】

実施例２９６
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]アミド

【化259】

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標題化合物を、実施例２９５に概説する通りに、６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１１６）および２−(Ｓ)−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)−１−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)プロパン−１−オン塩酸塩（製造例２０）から製造した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（１：１９）を用いて溶出する）によって精製して、標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 1.16-1.88 (4H, 3m), 3.04-3.19 (4H, m), 3.69-4.16 (3H, 2m), 5.31 (1H, m), 7.00 (2H, m), 7.29 (3H, m), 7.42 (1H, s), 8.67 (1H, s); m/z (ES⁺) = 444.89 [M+H]⁺; RT = 3.27分。

【0382】

実施例２９７
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−(Ｓ)−(４−フルオロベンジル)−２−(３−(Ｓ)−ヒドロキシピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル]アミド

【化260】

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標題化合物を、実施例２９５に概説する通りに、６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例１１６）および２−(Ｓ)−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)−１−(３−(Ｓ)−ヒドロキシピロリジン−１−イル)プロパン−１−オン塩酸塩（製造例１０３）から製造した。該粗生成物を再結晶（酢酸エチルから）して、標題化合物を得た。δ_H (CD₃OD): 1.77-1.98 (2H, m), 3.08-3.88 (6H, 6m), 4.30, 4.42 (1H, 2m), 5.07, 5.09 (1H, 2m), 7.00 (2H, m), 7.30 (3H, m), 7.43 (1H, m), 8.67 (1H, s); m/z (ES⁺) = 430.90 [M+H]⁺; RT = 3.29分。

【0383】

実施例２９８
５−シアノ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(２−オキソ−２−フェニルエチル)アミド

【化261】

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ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−シアノ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例６２、０．０３５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液にアルゴン下で、２−アミノアセトフェノン塩酸塩（０．０３６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２５μＭ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＴＭＭ（０．０７２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮して、乾固した。該残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分配した。該有機相を分離し、そして該水相を更に酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（４０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（１：２）中）および再結晶（メタノールから）によって精製して、標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 304 [M+H]⁺; RT = 4.37。

【0384】

実施例２９９
２−[(５−シアノ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(Ｓ)−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸エチルエステル

【化262】

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ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−アミノ−３−(Ｓ)−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸エチルエステル塩酸塩（０．５３０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２９０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（製造例６２、０．４００ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．４９２ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして該残渣を水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、そして該水相を更に酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ₃（７５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、そして真空下で濃縮して標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 381 [M+H]⁺; RT = 4.79分。

【0385】

実施例３００
２−[(５−シアノ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(Ｓ)−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸

【化263】

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メタノール／水（２：１）中の２−[(５−シアノ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(Ｓ)−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸エチルエステル（実施例２９９、０．８００ｇ、２．１ｍｍｏｌ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、そしてｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、メタノールを除去した。水（１５０ｍＬ）を該残渣に加え、そして酢酸エチル（２×７５ｍＬ）を用いて洗浄した。該水相を氷浴中で冷却し、そして２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ ４にまで酸性とした。得られた沈降物を単離し、そして水およびエーテルを用いて洗浄して標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 353 [M+H]⁺; RT = 3.27 分。

【0386】

実施例３０１
５−シアノ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸[１−ジメチルカルバモイル−２−(Ｓ)−(４−フルオロフェニル)エチル]アミド

【化264】

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ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮ−ジメチルアミン塩酸塩（０．００６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．００９ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−[(５−シアノ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(Ｓ)−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸（実施例３００、０．０２５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０１６ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、そして該残渣を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）の間で分配した。該有機相を分離し、そして該水相を更に酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（７５ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、そして真空下で濃縮して標題化合物を得た。m/z (ES⁺) = 380; RT = 3.45。

【0387】

実施例３０２〜３０７

【化265】

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以下の化合物を、実施例３０１の方法に従って、２−[(５−シアノ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボニル)アミノ]−３−(Ｓ)−(４−フルオロフェニル)プロピオン（実施例３００）および適当なアミンから製造した。

【表28】

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【0388】

（イビトロＧＰ活性）
（物質）
α−Ｄ−グルコース−１−ホスフェート（二ナトリウム塩）、グリコーゲン、Ｄ−グルコース、マラカイトグリーン塩酸塩、アンモニウムモリブデン酸テトラ水和物、ＢＳＡ、ＨＥＰＥＳ、およびウサギ筋肉ホスホリラーゼａ（Ｐ１２６１）を、シグマ社から購入した。他の試薬全てが、分析用グレードであった。

【0389】

（方法）
インビトロでのグリコーゲンホスホリラーゼアッセイ：
逆方向(reverse direction)におけるグリコーゲンホスホリラーゼ活性についてのアッセイは、Engersらによる［Can. J. Biohem., 1970,. 48, 746-754］に記載する方法に基づいて開発した。ウサギ筋肉グリコーゲンホスホリラーゼａ（シグマ社製）を、２５ｍＭ トリス／ＨＣｌ中に１００μｇ／ｍＬのストック濃度で再構築した。該ｐＨを、最終容量が１００μＬ（これは、５０ｍＭ ヘペス（ｐＨ ７．２）、７．５ｍＭ グルコース、０．５ｍＭ グルコース−１−ホスフェート、および１ｍｇ／ｍＬ グリコーゲンを含有する）で９６−ウェルプレート中で測定した。３０℃で３０分間インキュベート後に、グルコース−１−ホスフェートから遊離した無機ホスフェートを、以下の通り調製したマラカイトグリーン／モリブデン酸溶液（１５０μＬ）を加えることによって測定した。４Ｎ ＨＣＬ中の４．２％アンモニウムモリブデン酸（５ｍＬ）、０．０４５％マラカイトグリーン（１５ｍＬ）、ツウィーン２０（５０μＬ）。ｒｔで３０分間インキュベート後に、６２０ｎｍでの吸光度を測定した。ＩＣ₅₀測定のために、ＤＭＳＯ中での化合物の連続希釈物（１００μＭ〜０．００４μＭ）（１０μＬ）を２組の各反応液に加え、等濃度のＤＭＳＯをコントロールの非阻害性反応液に加えた。次いで、用量応答曲線は、％阻害をｌｏｇ₁₀化合物濃度に対してプロットすることによって得た。ＩＣ₅₀は、記載するアッセイ条件下で５０％阻害を達成する化合物の濃度と定義する。

【0390】

実施例は、ＩＣ₅₀が＜１ｍＭを有する。例えば、実施例１〜２０、２２、２７、および３０〜４８は、６２．８〜０．０７μＭの範囲のＩＣ₅₀の値を測定することによって、効力を実証した。実施例２１、２３〜２６、２８および２９は、１００μＭ以上のＩＣ₅₀を示した。測定されるＩＣ₅₀は、１００μＭよりも低いことが有利である。５０μＭよりも低いＩＣ₅₀が、なおより有利である。５μＭよりも低いＩＣ₅₀が、より一層有利である。０．５μＭよりも低いＩＣ₅₀が、なおより一層有利である。