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特許5669837放出制御型の有核錠剤

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5669837

(24)【登録日】2014年12月26日

(45)【発行日】2015年2月18日

(54)【発明の名称】放出制御型の有核錠剤

(51)【国際特許分類】

A61K 31/426 20060101AFI20150129BHJP

A61K 9/36 20060101ALI20150129BHJP

A61K 47/38 20060101ALI20150129BHJP

A61P 19/06 20060101ALI20150129BHJP

【ＦＩ】

A61K31/426

A61K9/36

A61K47/38

A61P19/06

【請求項の数】16

【全頁数】23

(21)【出願番号】特願2012-520471(P2012-520471)

(86)(22)【出願日】2011年6月15日

(86)【国際出願番号】JP2011063713

(87)【国際公開番号】WO2011158870

(87)【国際公開日】20111222

【審査請求日】2013年1月23日

(31)【優先権主張番号】特願2010-137323(P2010-137323)

(32)【優先日】2010年6月16日

(33)【優先権主張国】JP

(31)【優先権主張番号】特願2010-137322(P2010-137322)

(32)【優先日】2010年6月16日

(33)【優先権主張国】JP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】503369495

【氏名又は名称】帝人ファーマ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木篤

(74)【代理人】

【識別番号】100077517

【弁理士】

【氏名又は名称】石田敬

(74)【代理人】

【識別番号】100087871

【弁理士】

【氏名又は名称】福本積

(74)【代理人】

【識別番号】100087413

【弁理士】

【氏名又は名称】古賀哲次

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100134784

【弁理士】

【氏名又は名称】中村和美

(72)【発明者】

【氏名】藤永賢太郎

(72)【発明者】

【氏名】丸尾享

(72)【発明者】

【氏名】中村秀昭

(72)【発明者】

【氏名】砂川賢司

(72)【発明者】

【氏名】望月勉

(72)【発明者】

【氏名】景山倫治

【審査官】加藤文彦

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２００３／０８２２７９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】中国特許出願公開第１０１６７１３１５（ＣＮ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０１６５８５０５（ＣＮ，Ａ）

【文献】特開平０９−１４３０７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００９／０２８５９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２００３−０９５９４８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００４−００２３４８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００９−１２０６００（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００２−０９７１３２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ３１／４２６

Ａ６１Ｋ９／３６

Ａ６１Ｋ４７／３８

Ａ６１Ｐ１９／０６

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

内核と該内核を覆う外層部からなる錠剤であって、該内核に２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を含んでおり、該外層部に２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸および外層部の重量に対し１６〜６０（ｗ／ｗ）％のゲル形成性水溶性高分子を含む、放出制御性錠剤。

【請求項2】

外層部に水不溶性高分子を含まない、請求項１に記載の放出制御性錠剤。

【請求項3】

ゲル形成性水溶性高分子を外層部の重量に対し２０〜６０（ｗ／ｗ）％の範囲で含有する、請求項１または２に記載の放出制御性錠剤。

【請求項4】

ゲル形成性水溶性高分子を外層部の重量に対し３５〜４５（ｗ／ｗ）％の範囲で含有する、請求項１または２に記載の放出制御性錠剤。

【請求項5】

ゲル形成性水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメチルセルロースである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の放出制御性錠剤。

【請求項6】

ゲル形成性水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の放出制御性錠剤。

【請求項7】

ヒドロキシプロピルメチルセルロースの２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が８０〜１２０ｍＰａ・ｓおよび／または３０００〜５６００ｍＰａ・ｓである、請求項６記載の放出制御性錠剤。

【請求項8】

２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が８０〜１２０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有率が外層部の重量に対して３５〜４５（ｗ／ｗ）％である、請求項６に記載の放出制御性錠剤。

【請求項9】

２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が８０〜１２０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有率が外層部の重量に対して１７．５〜２２．５（ｗ／ｗ）％と、２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が３０００〜５６００ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有率が外層部の重量に対して１７．５〜２２．５（ｗ／ｗ）％の混合物である、請求項６に記載の放出制御性錠剤。

【請求項10】

内核に崩壊剤を含んでいる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の放出制御性錠剤。

【請求項11】

崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項１０に記載の放出制御性錠剤。

【請求項12】

クロスカルメロースナトリウム含有率が内核の重量に対して１〜２０（ｗ／ｗ）％である、請求項１１に記載の放出制御性錠剤。

【請求項13】

内核に含まれる２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の平均粒子径が１．０〜５.０μｍである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の放出制御性錠剤。

【請求項14】

外層部に含有される２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸が一定速度で徐々に溶出し一定時間経た後、内核に含有される２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸が溶出を開始し、該内核からの２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の溶出率が日本薬局方溶出試験パドル法を用いる溶出試験において１０分で８５％以上であることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項に記載の放出制御性錠剤。

【請求項15】

２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の溶出率が、日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験法において、
６０分後５〜２５％
１５０分後３０〜５０％
２４０分後８０％以上
であることを特徴とする請求項１４に記載の放出制御性錠剤。

【請求項16】

２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の溶出率が、日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験法において、
１２０分後５〜２５％
３００分後３０〜５０％
４８０分後８０％以上
であることを特徴とする請求項１４に記載の放出制御性錠剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の血中濃度を長時間一定値以上に維持することのできる放出制御型の有核錠剤に関する。

【背景技術】

【0002】

２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（以下、化合物Ｉと記載する場合がある。）は生体において強いキサンチンオキシダーゼ阻害活性と尿酸低下作用を示し、痛風および高尿酸治療薬として市販されている薬剤である。この化合物Ｉは通常賦形剤などの添加剤とともに打錠した錠剤の形で経口投与されるが、従来の錠剤は速放錠剤であり、短時間で血中濃度を上昇させる一方で、一定値以上の血中濃度を長時間維持することが困難であった。血中濃度を長時間一定値以上に維持することが必要な場合の１つの方法として、薬物を徐々に放出する徐放剤とすることが考えられる。

【0003】

徐放剤としては定法である単一成分マトリックス型徐放剤や、コーティング膜制御型徐放剤などが知られており、これらは一定速度で徐々に薬物を放出することで血中濃度を長時間維持することが期待できる製剤である。

【0004】

また、放出開始時には速い速度で薬物を放出し一定時間後に薬物を徐々に放出するか、逆に、放出開始時には薬物を徐々に放出し一定時間後に速い速度で薬物を放出する、二相性の薬物放出速度により、薬物の血中濃度を長時間維持・制御させる製剤も知られている。有核型の徐放錠はこのような複数の相の薬物放出を可能とする剤形のひとつである。

【0005】

特許文献１（特許第２９５５５２４号）には、内核（芯部）が速放出性錠剤、外層部が溶出の遅い徐放性マトリックス層であり、容量の減少による放出速度の低下が回避されたニフェジピンの有核型の徐放錠が記載されている。

【0006】

特許文献２（特許第３２２０３７３号）には、内核（芯部）が溶出の速い徐放性マトリックス錠剤、外層部に崩壊抑制作用分子を含む溶出の遅い徐放性マトリックスである、消化管内の機械的刺激の強い環境に対する耐性の向上したニフェジピンの有核型の徐放錠が記載されている。

【0007】

特許文献３（特許第３７５１２８７号）には、内核および外層部に崩壊抑制作用分子を含む溶出の遅い徐放性マトリックスである小型化されたニフェジピンの有核型の徐放錠が記載されている。

【0008】

特許文献４（特許第４６３７３３８号）には、内核（芯部）が溶出の速い徐放性マトリックス錠剤、外層部に水不溶性物質を含む溶出の遅い徐放性マトリックスであるシロスタゾールの有核型の固形製剤が記載されている。

【0009】

特許文献５（特開２０１１−６３６１１）には、内核（芯部）に界面活性剤を配合した錠剤、外層部が溶出の遅い徐放性マトリックスであるシロスタゾールの有核型の固形製剤が記載されている。この有核錠剤は、内核に界面活性剤を配合することでシロスタゾールの溶解性を向上させ小腸から消化管下部の大腸にわたっての吸収性を向上させることを狙うことを特徴とした製剤である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】特許第２９５５５２４号

【特許文献2】特許第３２２０３７３号

【特許文献3】特許第３７５１２８７号

【特許文献4】特許第４６３７３３８号

【特許文献5】特開２０１１−６３６１１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

従来、有核型の徐放錠の設計においては、消化管蠕動運動や食事などの機械的破壊力の影響を考慮した設計、及び溶出後期での製剤表面積の減少による放出速度の低下を考慮した設計がなされてきた。一方、胃から小腸下部にかけて消化管内のｐＨ環境は大きく変化することが知られており、かかる環境変化が有効成分の溶出性に影響を及ぼす場合も考えられる。

【0012】

本発明の目的は、ｐＨ環境変動の大きい胃から小腸下部で安定して化合物Ｉを放出することのできる徐放剤を提供することである。

【0013】

本発明の他の目的は、ｐＨ環境変動の大きい胃から小腸下部で安定して化合物Ｉを放出した後、水分の少ない大腸において残りの化合物Ｉを速やかに放出させることで、薬物血中濃度を長時間にわたり維持することが可能な徐放剤を提供することである。

【0014】

本発明のさらに他の目的は、ｐＨ環境変動の大きい胃から小腸下部で安定して化合物Ｉを放出した後、大腸において残りの化合物Ｉの吸収率を向上させることで、薬物血中濃度を長時間にわたり維持することが可能な徐放剤を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0015】

上記の解決しようとする課題を鑑み、本発明者らは鋭意検討した結果、化合物Ｉを含有する層を所定の組成とすることにより、ｐＨ環境変動の大きい胃から小腸下部にかけて化合物Ｉバーストすることなく安定して放出させることを見出した。

【0016】

すなわち、本発明は、内核と該内核を覆う外層部からなる有核型錠剤であって、該内核に化合物Ｉを含んでおり、該外層部に化合物Ｉおよび水溶性高分子を外層部の重量に対し１６（ｗ／ｗ）％以上含む、放出制御性錠剤である。

【発明の効果】

【0017】

本発明の製剤は、ｐＨ環境変動の大きい胃から小腸下部にかけて化合物Ｉを一定速度で放出させることにより、化合物Ｉの血中濃度を制御し長時間維持することができる。

【0018】

本発明の製剤はまた、優れた圧縮成型性も有する。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】図１は実施例１、試験例１の溶出試験結果（Ｎ＝３の平均値）を示す。

【図2】図２は実施例２、試験例２の溶出試験結果（Ｎ＝３の平均値）を示す。

【図3】図３は実施例３、試験例３の溶出試験結果（Ｎ＝３の平均値）を示す。

【図4】図４は実施例４、試験例４の溶出試験結果（Ｎ＝３の平均値）を示す。

【図5】図５は試験例５の溶出試験結果（Ｎ＝３の平均値）を示す。

【図6】図６は試験例７の崩壊試験結果（Ｎ＝３の平均値）を示す。

【図7】図７は試験例７の崩壊試験結果（Ｎ＝３の平均値）を示す。

【図8】図８は試験例８の崩壊試験結果（Ｎ＝３の平均値）を示す。

【図9】図９は試験例９の打錠圧と錠剤硬度の関係を示す。

【図10】図１０は試験例１０の溶出試験結果（Ｎ＝３の平均値）を示す。

【図11】図１１は試験例１１のヒトＰＫ試験結果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0020】

本発明の有核錠剤の外層部は徐放性マトリックス層であり、化合物Ｉとゲル形成性水溶性高分子を含有する。外層部は、ゲル形成性水溶性高分子を外層部の重量を基準にして、１６（ｗ／ｗ）％以上、好ましくは１８（ｗ／ｗ）％以上、さらに好ましくは２０〜６０（ｗ／ｗ）％、さらに好ましくは２０〜５５（ｗ／ｗ）％、さらに好ましくは３５〜４５（ｗ／ｗ）％の範囲で含有することができる。水溶性高分子の含有量が１５（ｗ／ｗ）％以下の場合、中性より高いｐＨにて外層部の浸食・崩壊が速くなり化合物Ｉの溶出速度が速くなり、場合によりバーストが起こりうるため好ましくない。水溶性高分子の含有量を上述の範囲とすることで、外層部の浸食・崩壊が消化管蠕動運動や食事などの機械的破壊力や消化管内ｐＨ変化による影響を受けにくくなり、化合物Ｉを一定速度で放出することができる。このとき崩壊抑制作用を有する水不溶性高分子を添加することができるが、添加しないほうが好ましい。

【0021】

ゲル形成性水溶性高分子は、水と接触したときに膨潤しゲル状となる水溶性高分子であり、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、カンテン、トラガント、キサンタンガム、グアーガム、アラビアゴム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキシド、酢酸ビニルポビドンポリマーマトリックス、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどを単独または複数種類組み合わせて用いることができる。上記のゲル形成性水溶性高分子の中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウムが好ましく、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウムが好ましく、さらにはヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。
アルギン酸ナトリウムは２０℃でｐＨ６．４〜７．０における１（ｗ／ｖ）％水溶液をＢＬ型回転粘度計にて測定した時の粘度が約９００〜１１００ｍＰａ・ｓのグレードを用いることが好ましい。また、カルボキシビニルポリマーは医薬品添加物規格カルボキシビニルポリマーの粘度試験法にて規定される粘度グレードとして、ｐＨ７．５における０．５（ｗ／ｖ）％水溶液の粘度が約４０００〜１１０００ｍＰａ・ｓのグレードまたは約２９４００〜３９４００ｍＰａ・ｓのグレードを用いることができるが、ｐＨ７．５における０．５（ｗ／ｖ）％水溶液の粘度が約２９４００〜３９４００ｍＰａ・ｓのグレードを用いることが好ましい。カルメロースナトリウムは１（ｗ／ｗ）％水溶液をＢ型粘度計にて測定した時の粘度が約３２０ｍＰａ・ｓのものを用いることが好ましい。ヒドロキシプロピルセルロースは、２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が約１５０〜約４００ｍＰａ・ｓのグレード、または約１０００〜約４０００ｍＰａ・ｓのグレードの粘度グレードを単独で用いるか、任意の重量比率で混合して用いることが好ましい。

【0022】

ヒドロキシプロピルメチルセルロースは日本薬局方ヒプロメロース粘度試験法にて規定される種々の粘度グレードが存在する。外層部のヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度グレードとしては、２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が約４０〜６０ｍＰａ・ｓのグレード、または約８０〜約１２０ｍＰａ・ｓのグレード、または約３２０〜約４８０ｍＰａ・ｓのグレード、または約３０００〜約５６００ｍＰａ・ｓのグレード、または約７５００〜約１４０００ｍＰａ・ｓのグレード、または約１１２５０〜約２１０００ｍＰａ・ｓのグレード、または約７５０００〜約１４００００ｍＰａ・ｓのグレードを用いることができる。これらの粘度グレードは、上記いずれかを単独で用いるか、数種類を任意の重量比率で混合して外層部に含有させることができるが、好ましくは２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が約４０〜６０ｍＰａ・ｓのグレード、または約８０〜約１２０ｍＰａ・ｓのグレード、または約３２０〜約４８０ｍＰａ・ｓのグレード、または約３０００〜約５６００ｍＰａ・ｓのグレード、または約７５００〜約１４０００ｍＰａ・ｓのグレード、さらに好ましくは、２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が約４０〜６０ｍＰａ・ｓのグレード、または約８０〜約１２０ｍＰａ・ｓのグレード、または約３２０〜約４８０ｍＰａ・ｓのグレード、または約３０００〜約５６００ｍＰａ・ｓのグレード、またさらに好ましくは２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が約８０〜約１２０ｍＰａ・ｓのグレード、または約３０００〜約５６００ｍＰａ・ｓのグレードを単独で用いるか任意の重量比率で混合して外層部に含有させることが望ましい。

【0023】

外層部中にヒドロキシプロピルメチルセルロースは、２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が約８０〜約１２０ｍＰａ・ｓのグレードを１６（ｗ／ｗ）％以上、好ましくは１８（ｗ／ｗ）％以上、さらに好ましくは２０〜６０（ｗ／ｗ）％、さらに好ましくは２０〜５５（ｗ／ｗ）％、さらに好ましくは３５〜４５（ｗ／ｗ）％含有させるか、または２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が約８０〜約１２０ｍＰａ・ｓのグレードを８（ｗ／ｗ）％以上、好ましくは９（ｗ／ｗ）％以上、さらに好ましくは１０〜３０（ｗ／ｗ）％、さらに好ましくは１０〜２７．５（ｗ／ｗ）％、さらに好ましくは１７．５〜２２．５（ｗ／ｗ）％と、２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が約３０００〜約５６００ｍＰａ・ｓのグレードを８（ｗ／ｗ）％以上、好ましくは９（ｗ／ｗ）％以上、さらに好ましくは１０〜３０（ｗ／ｗ）％、さらに好ましくは１０〜２７．５（ｗ／ｗ）％、さらに好ましくは１７．５〜２２．５（ｗ／ｗ）％を混合して含有させることが望ましい。

【0024】

外層部に用いるゲル形成性水溶性高分子の種類および粘度グレードの最終的な組成は、日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験において、化合物Ｉの溶出率が、
６０分後５〜３０％、好ましくは５〜２５％、より好ましくは１０〜２０％
１５０分後２５〜５５％、好ましくは３０〜５０％、より好ましくは３５〜４５％
２４０分後７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上
となるように調整するか、または、日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験において、化合物Ｉの溶出率が、
１２０分後５〜３０％、好ましくは５〜２５％、より好ましくは１０〜２０％
３００分後２５〜５５％、好ましくは３０〜５０％、より好ましくは３５〜４５％
４８０分後７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上
となるように調整することが望ましい。

【0025】

本明細書で日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験法は、下記の条件下で実施されたものである。

【0026】

試験液：ｐＨ６．０の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液９００ｍＬ
温度：３７℃
回転数：毎分２００回
ステーショナリーバスケット：試験液の液面とベッセル底部との中間でかつ溶出試験液の容器壁から約２３ｍｍ離れた位置に、４０メッシュのバスケットを固定する。

【0027】

崩壊抑制作用を有する分子である水不溶性高分子とは、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ポリ乳酸、ポリグリコール酸などが挙げられる。

【0028】

また、外層にはゲル形成性水溶性高分子のほかに、必要に応じて、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール等の糖類、小麦デンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファ化デンプン、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチ等のデンプン類、結晶セルロースなどのセルロース類、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸カルシウムなどの無機塩類、パラフィン、ワックス、高級脂肪酸等の油脂類、カルメロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、デンプン類、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、粉末セルロースなどの崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、合成ケイ酸アルミニウム等の流動化剤または滑沢剤、各種色素等の着色剤、各種界面活性剤等の溶解補助剤など含有させることができる。

【0029】

本発明の有核錠剤の内核の化合物Ｉの放出速度は、外層部からの放出速度より速いことが好ましい。内核に含まれる成分は特に限定されないが、化合物Ｉと崩壊剤を含有する錠剤ないしは、化合物Ｉとゲル化剤を含有する錠剤であることが好ましい。

【0030】

内核に含有する崩壊剤は少量の水で速やかに内核を崩壊させ化合物Ｉを放出させることを可能とする物質である。少量の水で速やかに内核を崩壊させる性質とは、例えば、内核（直径２〜９ｍｍ）を１ｍLの３７℃の日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）に浸したときに１０分以内、好ましくは５分以内に内核が崩壊分散する性質を指す。また速やかに薬物を放出させる性質とは、例えば、内核を日本薬局方溶出試験パドル法（試験液：日本薬局方溶出試験第２液９００ｍＬ、温度：３７℃、回転数：毎分５０回）にて溶出試験をしたとき、試験開始から２０分以内、好ましくは１５分以内、さらに好ましくは１０分以内に８０％の薬物溶出率を示す性質を指す。

【0031】

崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプン、アルファ化デンプンなどのデンプン、クロスポビドンなどを単独または複数種組み合わせて用いることができる。上記の崩壊剤の中でも、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウムが好ましく、特にクロスカルメロースナトリウムが好ましい。

【0032】

内核は、上記崩壊剤を、内核の重量を基準にして、１〜５０（ｗ／ｗ）％、好ましくは１〜３０（ｗ／ｗ）％、さらに好ましくは１〜２０（ｗ／ｗ）％の範囲で含有することができる。

【0033】

また、内核には崩壊剤のほかに、必要に応じて、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール等の糖類、小麦デンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファ化デンプン、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチ等のデンプン類、結晶セルロースなどのセルロース類、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸カルシウムなどの無機塩類、パラフィン、ワックス、高級脂肪酸等の油脂類、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、合成ケイ酸アルミニウム等の流動化剤または滑沢剤、各種色素等の着色剤、各種界面活性剤等の溶解補助剤など含有させることができる。

【0034】

内核に含有するゲル化剤とは、少量の水で速やかにゲル化する性質を有する物質である。少量の消化液や水分で速やかにゲル化する性質とは、例えば、直径６ｍｍ（８Ｒ錠）、厚み３．４ｍｍ、質量１００ｍｇの内核を１ｍＬの３７℃の日本薬局方溶出試験第２液に浸したときに1時間以内、好ましくは４５分以内に内核が完全にゲル化する性質、あるいは、直径５ｍｍ（平面錠）、厚み２．０ｍｍ、質量５０ｍｇの内核を１ｍＬの３７℃の日本薬局方溶出試験第２液に浸したときに、４５分以内、好ましくは３０分以内に内核が完全にゲル化する性質を指す。

【0035】

ゲル化剤としては、例えば前述の外層に用いるゲル形成性水溶性高分子を用いることができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、カンテン、トラガント、キサンタンガム、グアーガム、アラビアゴム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキシド、酢酸ビニルポビドンポリマーマトリックス、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどを単独または複数種類組み合わせて用いることができる。上記のゲル化剤の中でも、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、カルボキシビニルポリマーが好ましく、特にカルボキシビニルポリマーが好ましい。

【0036】

カルボキシビニルポリマーは医薬品添加物規格カルボキシビニルポリマーの粘度試験法にて規定される粘度グレードとして、ｐＨ７．５における０．５（ｗ／ｖ）％水溶液の粘度が約４０００〜１１０００ｍＰａ・ｓのグレード、または約２９４００〜３９４００ｍＰａ・ｓのグレードを用いることができるが、ｐＨ７．５における０．５（ｗ／ｖ）％水溶液の粘度が約２９４００〜３９４００ｍＰａ・ｓのグレードを用いることが好ましい。

【0037】

内核は、上記ゲル化剤を、内核の重量を基準にして、５〜５０（ｗ／ｗ）％、好ましくは５〜４０（ｗ／ｗ）％、さらに好ましくは５〜３０（ｗ／ｗ）％の範囲で含有することができる。

【0038】

また、内核にはゲル化剤のほかに、必要に応じて、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール等の糖類、小麦デンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファ化デンプン、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチ等のデンプン類、結晶セルロースなどのセルロース類、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸カルシウムなどの無機塩類、パラフィン、ワックス、高級脂肪酸等の油脂類、カルメロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、デンプン類、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、粉末セルロースなどの崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、合成ケイ酸アルミニウム等の流動化剤または滑沢剤、各種色素等の着色剤、各種界面活性剤等の溶解補助剤など含有させることができる。

【0039】

以上に述べた、組成を持つ内核と外層部からなる有核錠剤は、それ自体は既知の方法で製造することができる。内核は、定法にて直接圧縮法、造粒圧縮法、あるいは製丸によって得られる。また、外層部は、定法にて混合、湿式造粒、あるいは乾式造粒によって得られる。有核錠剤は、有核打錠機を用いて内核を外層部で被覆することにより製造することが可能である。

【0040】

本発明の有核錠剤の直径は、経口投与して飲み込むことが出来れば特に限定されない。一般的には、例えば有核錠剤の直径は４〜１２ｍｍの範囲、内核の直径は一般的に２〜９ｍｍの範囲である。

【0041】

本発明の有核錠剤における外層部と内核の重量比は有核錠剤としたときの外層の厚みに影響を及ぼすが、特に限定されるものではない。外層部と内核の重量比１０／９０〜９５／５、さらに好ましくは２０／８０〜９５／５、さらに好ましくは３０／７０〜９５／５の範囲で選択することができる。また外層部は内核の浸食を回避するためにある程度の厚みが必要であるが、その厚みは１ｍｍ以上であることが好ましく、さらには１．５ｍｍ以上であることが好ましい。

【0042】

最終的な外層と内核の重量比は、日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験において、化合物Ｉの溶出率が、
６０分後５〜３０％、好ましくは５〜２５％、より好ましくは１０〜２０％
１５０分後２５〜５５％、好ましくは３０〜５０％、より好ましくは３５〜４５％
２４０分後７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上
となるように外層部の厚みを調整するか、または、日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験において、化合物Ｉの溶出率が、
１２０分後５〜３０％、好ましくは５〜２５％、より好ましくは１０〜２０％
３００分後２５〜５５％、好ましくは３０〜５０％、より好ましくは３５〜４５％
４８０分後７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上
となるように外層部の厚みを調整し、その厚みおよび有核錠剤全体の大きさと重量に基づいて最終的な外層部と内核の重量比を決定することが望ましい。

【0043】

本発明の有核錠剤における外層部と内核に含有する化合物Ｉの重量比は、上部消化管（胃および小腸）における薬物吸収量と下部消化管（大腸）における薬物吸収量に影響を及ぼすが特に限定されるものではない。有核錠剤の重量、大きさ、外層部と内核の重量比、外層部および内核の製造特性などによって適当な比率を決定することが可能である。

【0044】

外層部と内核に含有する化合物Ｉの重量比は５／９５〜９５／５、好ましくは１０／９０〜９５／５、さらに好ましくは１５／８５〜９５／５の範囲とすることができる。

【0045】

外層部と内核に含有する化合物Ｉの最終的な重量比は、日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験において、化合物Ｉの溶出率が、
６０分後５〜３０％、好ましくは５〜２５％、より好ましくは１０〜２０％
１５０分後２５〜５５％、好ましくは３０〜５０％、より好ましくは３５〜４５％
２４０分後７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上
となるように調整するか、または、日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験において、化合物Ｉの溶出率が、
１２０分後５〜３０％、好ましくは５〜２５％、より好ましくは１０〜２０％
３００分後２５〜５５％、好ましくは３０〜５０％、より好ましくは３５〜４５％
４８０分後７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上
となるように調整することが好ましい。

【0046】

本発明の有核錠剤の外層に配合する化合物Ｉの性状は特に限定されるものではないが、画像解析法またはレーザー回折散乱式粒度分布測定において、平均粒子径（レーザー回折散乱式粒度分布測定においては体積換算したときのメジアン径）が５．０μｍ以上の薬物であることが好ましく、さらには８．０μｍ以上であることが好ましい。平均粒子径が５．０μｍより小さい場合、化合物Ｉの溶解速度が速くなり外層部からの溶出速度、特に中性より高いｐＨでの溶出速度が速くなり、結果、胃から小腸下部にかけての消化管内で化合物Ｉを一定速度で放出することが難しくなる場合がある。

【0047】

また、本発明の有核錠剤の内核に配合する化合物Ｉの性状は、特に限定されるものではないが、微粉砕した結晶であることが好ましい。その粒子径は、画像解析法またはレーザー回折散乱式粒度分布測定において、平均粒子径（レーザー回折散乱式粒度分布測定においては体積換算したときのメジアン径）が０．１〜８．０μｍであることが好ましく、さらには１．０〜８．０μｍであることが好ましく、さらには１．０〜５．０μｍであることが好ましい。

【0048】

内核は、外層部で被覆するのに先立ち、フィルムコーティングを施してもよい。該フィルムコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体やポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマーなどの水溶性コーティング基剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース誘導体腸溶性コーティング基剤、メタクリル酸コポリマー、セラックなどの腸溶性フィルムコーティング基剤が挙げられる。

【0049】

さらに有核錠剤には水溶性フィルムコーティングを設けてもよい。該フィルムコーティング基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いるのが好適であり、２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以下、特に１７．５ｍＰａ・ｓ以下が好ましい。これらのフィルムコーティング基剤には必要に応じて、ポリエチレングリコールなどの可塑剤、タルクなどの流動化剤、各種色素等の着色剤を添加することができる。

【0050】

本発明の有核錠剤の適用する薬物は、化合物Ｉの他に、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、さらには化合物Ｉを含む２―アリールチアゾール誘導体を含む。本発明の有核錠剤１錠あたりに含有される薬物の量は特に限定されないが、５ｍｇ〜２００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜１６０ｍｇ含有することができる。

【0051】

本発明の有核錠剤をヒトに投与した時、化合物Ｉが以下の（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）を満たす血中動態を示すことが好ましい。

【0052】

（ａ）化合物Ｉの血漿中濃度−時間曲線において２つ以上の極大点を有し、２つ目の極大点（２峰目）の血漿中濃度が、化合物Ｉの投与量が８０mgの場合に０．２μｇ／ｍＬ以上であるか、もしくは投与後２４時間における血漿中濃度が化合物Ｉの投与量が８０mgの場合に０．０５μｇ／ｍＬ以上である。

【0053】

（ｂ）化合物Ｉの最高血中濃度（Ｃｍａｘ）が化合物Ｉの投与量が８０mgの場合に２．０μｇ／ｍＬ未満を示す。より好ましくは、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）が化合物Ｉの投与量が８０mgの場合に０．８〜２．０μｇ／ｍＬ、もしくは最高血中濃度（Ｃｍａｘ）が化合物Ｉの投与量が８０mgの場合に０．３〜０．８μｇ／ｍＬである。

【0054】

（ｃ）時間ゼロから無限大時間までの血漿中濃度下面積（ＡＵＣ∞（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ））と最高血中濃度（Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ））の比、ＡＵＣ∞：Ｃｍａｘが化合物Ｉの投与量が８０mgの場合に５．０：１〜２０：１となる。より好ましくは、時間ゼロから無限大時間までの血漿中濃度下面積（ＡＵＣ∞）と最高血中濃度（Ｃｍａｘ）の比、ＡＵＣ∞：Ｃｍａｘが化合物Ｉの投与量が８０mgの場合に５．０：１〜７．５：１となるか、もしくは時間ゼロから無限大時間までの血漿中濃度下面積（ＡＵＣ∞（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ））と最高血中濃度（Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ））の比、ＡＵＣ∞：Ｃｍａｘが化合物Ｉの投与量が８０mgの場合に７．５：１〜１５．０：１となる。

【実施例】

【0055】

以下に本発明の実施例について説明する。ただし、本発明は以下の実施例によって制限されるものではない。

【0056】

なお、外層部に配合した化合物Ｉは平均粒子径（レーザー回折散乱式粒度分布測定において体積換算したメジアン径）が８．０μｍ以上のものを、また内核錠に配合した化合物Ｉは微粉砕処理して平均粒子径（レーザー回折散乱式粒度分布測定において体積換算したメジアン径）が１．０〜５．０μｍのものをそれぞれ用いた。ＭＥＴＯＬＯＳＥ９０ＳＨ−１００ＳＲ、ＭＥＴＯＬＯＳＥ９０ＳＨ−４０００ＳＲ、ＭＥＴＯＬＯＳＥ９０ＳＨ−１０００００ＳＲとは信越化学工業（株）の商品名であり、それぞれヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８の、２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が約８０〜約１２０ｍＰａ・ｓのグレード、または約３０００〜約５６００ｍＰａ・ｓのグレード、または約７５０００〜約１４００００ｍＰａ・ｓのグレードを指す。また、ＭＥＴＯＬＯＳＥ６０ＳＨ−５０、ＴＣ−５Ｒとは信越化学工業（株）の商品名であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０の、２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が約４０〜約６０ｍＰａ・ｓ、または約５．２〜約７．０ｍＰａ・ｓのグレードを指す。オイドラギットＲＳＰＯとは、エボニックデグサジャパン（株）の商品名であり、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳを指す。また、オパドライIIグリーンは、日本カラコン合同会社の商品名であり、水溶性フィルムコーティング用添加剤をあらかじめ混合したプレミックス添加剤である。また、ヒドロキシプロピルセルロースとしては日本曹達（株）製のヒドロキシプロピルセルロースの２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度の約３．０〜約５．９ｍＰａ・ｓのグレード（ＨＰＣ−ＳＬ）、約６．０〜約１０．０ｍＰａ・ｓのグレード（ＨＰＣ−Ｌ）、約１５０〜約４００ｍＰａ・ｓのグレード（ＨＰＣ−Ｍ）を用いた。
〔実施例１〕

【0057】

【表1】

【0058】

上記の原料を均一に混合し流動層造粒法で造粒後、乾燥し、整粒した。得られた粉体９７．０（ｗ／ｗ）％に対して２．０（ｗ／ｗ）％のクロスカルメロースナトリウム、１．０（ｗ／ｗ）％のステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。ロータリー打錠機（ＨＴ−ＡＰ６ＳＳ−Ｕ；畑鉄工所製）にて打錠圧約５５０ｋｇで打錠して、１錠の質量が１００ｍｇの内核（直径６ｍｍ、厚み３．２ｍｍ）を得た。

【0059】

【表2】

【0060】

上記の原料を均一に混合し湿式攪拌造粒法で造粒後、乾燥し、整粒した。得られた粉体に対して０．５（ｗ／ｗ）％のステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。この組成物を外層部とし、先に製した内核とともに有核打錠機（リブラ４５ＤＣ；菊水製作所製）を用いて打錠圧約１トンで打錠して、１錠あたり化合物Ｉを８０ｍｇ含有する質量５０２ｍｇの有核錠剤（直径１０ｍｍ、厚み６．５ｍｍ）を得た。
〔実施例２〕

【0061】

【表3】

【0062】

上記の原料を均一に混合し湿式攪拌造粒法で造粒後、乾燥し、整粒した。得られた粉体に対して０．５（ｗ／ｗ）％のステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。ロータリー打錠機（ＨＴ−ＡＰ６ＳＳ−Ｕ；畑鉄工所製）にて打錠圧約３５０ｋｇで打錠して、１錠の質量が１００．５ｍｇの内核（直径６ｍｍ、厚み３．４ｍｍ）を得た。

【0063】

【表4】

【0064】

上記の原料を均一に混合し湿式攪拌造粒法で造粒後、乾燥し、整粒した。得られた粉体に対して０．５（ｗ／ｗ）％のステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。この組成物を外層部とし、先に製した内核とともに有核打錠機（リブラ４５ＤＣ；菊水製作所製）を用いて打錠圧約１トンで打錠して、１錠あたり化合物Ｉを８０ｍｇ含有する質量５０２．５ｍｇの有核錠剤（直径１０ｍｍ、厚み６．５ｍｍ）を得た。
〔実施例３〕

【0065】

【表5】

【0066】

【0067】

【表6】

【0068】

【0069】

【表7】

【0070】

【0071】

【表8】

【0072】

上記の原料を均一に混合し湿式攪拌造粒法で造粒後、乾燥し、整粒した。得られた粉体に対して０．５（ｗ／ｗ）％のステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。この組成物を外層部とし、先に製した内核とともに有核打錠機（リブラ４５ＤＣ；菊水製作所製）を用いて打錠圧約１トンで打錠して、１錠あたり化合物Ｉを８０ｍｇ含有する質量５０２．５ｍｇの有核錠剤（直径１０ｍｍ、厚み６．５ｍｍ）を得た。
〔比較例１〕

【0073】

【表9】

【0074】

表９中の化合物Ｉ、乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムを均一に混合し湿式攪拌造粒法で造粒後、乾燥、整粒した。得られた粉体にステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素を加えて混合し、一錠あたり５００ｍｇとなるようにオーバル型の臼杵で圧縮成型して錠剤を得た。この錠剤にオパドライIIをコーティングして５２０ｍｇのコーティング錠を得た。
〔試験例１〕
実施例１の有核錠剤を用いて、日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験を実施した。試験の条件は以下のとおり。

【0075】

試験液：ｐＨ６．０の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液９００ｍＬ
温度：３７℃
回転数：毎分２００回
ステーショナリーバスケット：試験液の液面とベッセル底部との中間でかつ溶出試験液の容器壁から約２３ｍｍ離れた位置に、４０メッシュのバスケットを固定。

【0076】

その結果、図１に示すとおり試験開始から３〜４時間までは、外層部より一定速度化合物Ｉが溶出し、その後、内核が露出して化合物Ｉが溶出を開始する溶出挙動が確認された。
〔試験例２〕
実施例２の有核錠剤を用いて、日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験を実施した。試験の条件は以下のとおり。

【0077】

【0078】

その結果、図２に示すとおり試験開始から３〜４時間までは、外層部より一定速度化合物Ｉが溶出し、その後、内核が露出して化合物Ｉが溶出を開始する溶出挙動が確認された。
〔試験例３〕
実施例３の有核錠剤を用いて、日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験を実施した。試験の条件は以下のとおり。

【0079】

【0080】

その結果、図３に示すとおり試験開始から６〜７時間までは、外層部より一定速度化合物Ｉが溶出し、その後、内核が露出して化合物Ｉが溶出を開始する溶出挙動が確認された。
〔試験例４〕
実施例４の有核錠剤を用いて、日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験を実施した。試験の条件は以下のとおり。

【0081】

【0082】

その結果、図４に示すとおり試験開始から６〜７時間までは、外層部より一定速度化合物Ｉが溶出し、その後、内核が露出して化合物Ｉが溶出を開始する溶出挙動が確認された。
〔試験例５〕

【0083】

【表10】

【0084】

【0085】

この内核を日本薬局方溶出試験パドル法にて溶出試験を実施した。試験の条件は以下のとおり。

【0086】

試験液：日本薬局方溶出試験第２液９００ｍＬ
温度：３７℃
回転数：毎分５０回
その結果、図５に示すとおり試験開始から１０分で、８０％以上の化合物Ｉが溶出することが確認された。
〔試験例６〕

【0087】

【表11】

【0088】

上記の原料を均一に混合し湿式攪拌造粒後、乾燥し、整粒した。得られた粉体に対して０．５（ｗ／ｗ）％のステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。これをロータリー打錠機（ＨＴ−ＡＰ６ＳＳ−Ｕ；畑鉄工所製）を用いて、打錠圧３５０ｋｇで以下に示す大きさの内核１を製した。

【0089】

内核１：錠剤質量１００ｍｇ、直径６ｍｍ８Ｒ、厚み３．４ｍｍ
また、簡易錠剤成型機（ハンドプレス）を用いて、打錠圧４００ｋｇにて以下に示す大きさの内核２を製した。

【0090】

内核２：錠剤質量５０ｍｇ、直径５ｍｍ平面、厚み２．０ｍｍ
細胞培養用の１２ｗｅｌｌプレートに、１ｗｅｌｌあたり１ｍＬの３７℃の試験液（日本薬局方溶出試験第２液）を入れ、１ｗｅｌｌあたり１錠の内核１または内核２を添加し、３７℃でインキュベートし、所定時間にて内核を取り出しカッターで錠剤断面を切断後、目視にてゲル化の様子を観察した。

【0091】

その結果、内核１は試験液に投入後４０分、内核２は試験液投入後３０分で、内核は内部まで完全にゲル化していることが確認された。
〔試験例７〕

【0092】

【表12】

【0093】

上記の原料を均一に混合し湿式攪拌造粒法で造粒後、乾燥し、整粒した。得られた粉体に対して０．５（ｗ／ｗ）％のステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。この組成物１５０ｍｇを簡易錠剤成型機（ハンドプレス）を用いて、直径７ｍｍ、硬度約６ｋｇｆになるように圧縮成型し外層部成分のみの錠剤を得た。

【0094】

これらの外層部錠１〜４を、日本薬局方崩壊試験法にて崩壊試験を実施した。試験の条件は以下のとおり。

【0095】

試験液：薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ６．０）９００ｍＬ、
または日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）９００ｍＬ、
またはリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）９００ｍＬ
温度：３７℃
ストローク数：３０ストローク／分
錠剤１個を日本薬局方溶出試験法シンカーに入れて崩壊試験機に投入した。

【0096】

【表13】

【0097】

【0098】

これらのプラセボ錠１〜４を、日本薬局方崩壊試験法にて崩壊試験を実施した。試験の条件は以下のとおり。

【0099】

【0100】

その結果、図６に示すとおり外層部錠２、外層部錠４の崩壊時間はｐＨによって大きく影響を受け、ｐＨ７．４の崩壊時間が短く、錠剤によってばらつきの非常に大きい結果となった。一方、図７に示すとおりプラセボ錠は、どの処方においても崩壊時間はｐＨによって影響を受けなかった。以上の結果から、化合物Ｉを含有した外層部においてヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量を少なくした場合、ｐＨが高くなると錠剤の崩壊が速くなり徐放性が損なわれ、その崩壊性の錠剤間のばらつきも大きくなることが確認された。
〔試験例８〕

【0101】

【表14】

【0102】

【0103】

これらの外層部錠５〜７を、日本薬局方崩壊試験法にて崩壊試験を実施した。試験の条件は以下のとおり。

【0104】

【0105】

その結果、図８に示すとおり、外層部錠５、外層部錠６の崩壊時間はｐＨによって影響を受けないが、外層部錠７の場合ｐＨ７．４における崩壊時間が、外層部５および６と比較して長くなる傾向が確認された。
〔試験例９〕

【0106】

【表15】

【0107】

上記の原料を均一に混合し湿式攪拌造粒法で造粒後、乾燥し、整粒した。得られた粉体に対して０．５（ｗ／ｗ）％のステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。この組成物５０２ｍｇを簡易錠剤成型機（ハンドプレス）を用いて、直径１０ｍｍになるように下記の圧力で圧縮成型し外層部成分のみの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度を錠剤破壊強度試験機（富山産業（株））にて測定した。

【0108】

打錠圧力：６ｋＮ, ９ｋＮ, １２ｋＮ, １５ｋＮ
その結果、図９に示すとおり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを４０％含有する外層部錠８が最も硬度の高い錠剤が得られ、ついでヒドロキシプロピルメチルセルロースを１５％含有する外層部錠９の硬度が高く、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを６０％含有する外層部錠１０および外層部錠１１は最も硬度が低くなった。以上の結果よりヒドロキシプロピルメチルセルロースを４０％含有する外層部錠が、他のヒドロキシプロピルメチルセルロース含有率の外層部錠よりも圧縮成型性に優れていることが確認された。
〔試験例１０〕

【0109】

【表16】

【0110】

上記の原料を均一に混合し湿式攪拌造粒法で造粒後、乾燥し、整粒した。得られた粉体に対して０．５（ｗ／ｗ）％のステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。この組成物５０２ｍｇを簡易錠剤成型機（ハンドプレス）を用いて、直径１０ｍｍ、硬度約９ｋｇｆになるように圧縮成型し外層部成分のみの錠剤を得た。

【0111】

この外層部錠１２、１３の、日本薬局方溶出試験パドル法のステーショナリーバスケットを用いる溶出試験を実施した。試験の条件は以下のとおり。

【0112】

試験液：日本薬局法溶出試験第２液（ｐＨ６．８）９００ｍＬ
温度：３７℃
回転数：毎分５０回、または毎分２００回
ステーショナリーバスケット：溶出試験液の容器壁から約２３ｍｍ離れた位置に、パドルより１ｃｍ上にバスケットの底部が位置するように８メッシュのバスケットを固定。

【0113】

その結果、図１０に示すとおり、毎分５０回転における外層部１２および１３からの化合物Ｉの溶出速度は同程度となった。毎分２００回転における外層部１２および１３からの化合物Ｉの溶出速度は、毎分５０回転の場合と比較して同程度速くなった。以上より、外層部錠１２と外層部錠１３の溶出挙動において、機械的負荷が溶出におよぼす影響は同程度であることが確認された。
〔試験例１１〕
実施例１、２、３および４の有核錠剤（化合物Ｉを８０ｍｇ含む）と比較例１の錠剤（化合物Ｉを８０ｍｇ含む）、合計５種類の製剤を健常成人３５名に、５時期に分けて投与するクロスオーバー法により絶食下で１日１回経口投与した。各投与時期の間の休薬期間は７日間とした。投与後、被験者より経時的に血液を採取し血漿中の化合物Ｉの濃度を定量した。各製剤を投与したときの化合物Ｉ血漿中濃度推移のグラフを図１１に、薬物動態パラメーターを表１７に示す。

【0114】

【表17】