特許 5669984 ５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸およびその誘導体の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5669984

(24)【登録日】2014年12月26日

(45)【発行日】2015年2月18日

(54)【発明の名称】５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸およびその誘導体の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/54 20060101AFI20150129BHJP

   C07B 61/00 20060101ALI20150129BHJP

【ＦＩ】

   C07D209/54

   C07B61/00 300

【請求項の数】11

【全頁数】24

(21)【出願番号】特願2014-511512(P2014-511512)

(86)(22)【出願日】2012年5月17日

(65)【公表番号】特表2014-515350(P2014-515350A)

(43)【公表日】2014年6月30日

(86)【国際出願番号】US2012038240

(87)【国際公開番号】WO2012158861

(87)【国際公開日】20121122

【審査請求日】2014年1月14日

(31)【優先権主張番号】61/487,436

(32)【優先日】2011年5月18日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】503323970

【氏名又は名称】エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100101454

【弁理士】

【氏名又は名称】山田 卓二

(74)【代理人】

【識別番号】100062144

【弁理士】

【氏名又は名称】青山 葆

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100067035

【弁理士】

【氏名又は名称】岩崎 光隆

(74)【代理人】

【識別番号】100138911

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻井 陽子

(72)【発明者】

【氏名】ヤオ−リン・チウ

(72)【発明者】

【氏名】ペン・シャオウェン

(72)【発明者】

【氏名】キム・インジョン

(72)【発明者】

【氏名】カオ・ホイ

(72)【発明者】

【氏名】タン・ダトン

(72)【発明者】

【氏名】ヤット・スン・オア

(72)【発明者】

【氏名】グオチアン・ワン

(72)【発明者】

【氏名】グオヨウ・シュイ

【審査官】 小川 由美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１１−５１１８３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／０５０１４６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５２３４７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５２５５１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０２６９８９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許第０３２７４２７０（ＵＳ，Ａ）

【文献】 Chatgilialoglu C et al，Tris(trimethylsilyl)silane a new reducing agent，The Journal of Organic Chemistry，１９８８年，53(15)，3641-3642

【文献】 Mittendorf, Joachim et al，Novel antifungal β-amino acids: synthesis and activity against Candida albicans，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２００３年，13(3)，433-436

【文献】 Fiesers' Reagents for Organic Synthesis，２００２年１０月，Volume 21，478-479

【文献】 Fiesers' Reagentes for Organic Synthesis，１９６７年 １月，Volume 1，1107-1108

【文献】 Fiesers' Reagentes for Organic Synthesis，１９６９年 １月，Volume 2，388

【文献】 Fiesers' Reagentes for Organic Synthesis，１９７７年 ６月，Volume 6，553

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物：

【化1】

（Ｉ）
（式中、
Ｒは、各々所望により置換されていてもよい水素、Ｃ_１-Ｃ₈アルキル、Ｃ₂-Ｃ₈ アルケニル、Ｃ₂-Ｃ₈ アルキニル、Ｃ₃-Ｃ₈ シクロアルキル、Ｃ₃-Ｃ₈ シクロアルケニル、複素環、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される；および
ＰＧは、-Ｒ、-Ｃ（Ｏ）-Ｒ、-Ｃ（Ｏ）-ＯＲ、-Ｓ（Ｏ）₂-Ｒ、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂、および-Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₂からなる群から選択される）の製造方法であって；
以下の過程：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：

【化2】

（ＩＩ）
を、酸化試薬と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物：

【化3】

（ＩＩＩ）
を得ること、
（ｂ）式（ＩＩＩ)の化合物をオレフィン化試薬と反応させて、式（ＩＶ）の化合物：

【化4】

（ＩＶ）
を得ること、
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物を、モノハロカルベンまたはジハロカルベン（ここで、各々ハロは独立してブロモまたはクロロである）と反応させることにより、式（Ｖ）の化合物：

【化5】

（Ｖ）

（式中、各々出現時のＸは、独立して水素、臭素および塩素からなる群から選択され、ここで２つのＸ基のうち少なくとも一つは、塩素または臭素である）を得ること；
（ｄ）還元的脱ハロゲン水素化のための条件下で、式（Ｖ）の化合物を維持して、
式（Ｉ）の化合物：

【化6】

（Ｉ）
（式中、ＲおよびＰＧは、先に定義されるとおりである）を得ること；および
（ｅ）所望により、
（ｉ）Ｒが水素ではない場合、式（Ｉ）の化合物を加水分解して、式（Ｉａ）の化合物：

【化7】

（Ｉａ）
を得ること、
（ｉｉ）ＰＧが水素ではない場合、式Ｉの化合物を脱保護して、式（Ｉｂ）の化合物：

【化8】

（Ｉｂ）
を得ること、または
（ｉｉｉ）ＲおよびＰＧのいずれも水素でない場合、式Ｉの化合物を加水分解および脱保護して、式（Ｉｃ）の化合物：

【化9】

（Ｉｃ）
を得ること、を含む方法。

【請求項2】

ステップ（ｃ）のジハロカルベンが、所望によりハライド塩または相間移動触媒の存在下で、トリハロ酢酸塩の熱分解により生成される；および
ステップ（ｄ）の還元的脱ハロゲン水素化のための条件が、還元的ラジカル条件または一電子遷移条件を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｒが、水素、所望により置換されたアルキルまたは所望により置換されたアリールである、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

ＰＧが、-Ｃ（Ｏ）-ＯＲである、請求項１または２に記載の方法。

【請求項5】

Ｒが、水素、メチル、ベンジル、tert-ブチルまたはフェニルであり；
ＰＧが、水素、ＢｏｃまたはＣｂｚであり；および
各々出現時のＸは、独立して水素または臭素であり、該２つのＸ基のうち少なくとも一つが臭素である、請求項１または２に記載の方法。

【請求項6】

式（Ｖ）の化合物のジハロゲン化シクロプロパン基を得るために、ステップ（ｃ）が、式（ＩＶ）の化合物の環外オレフィン二重結合のジハロカルベン環化を含み、かつステップ（ｄ）が、式（Ｖ）の化合物の還元的脱ハロゲン水素化を含む、請求項１または２に記載の方法。

【請求項7】

ジハロカルベンが、所望によりハライド塩または相間移動触媒の存在下で、トリハロ酢酸塩の熱分解により生成される、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

ジハロカルベンが、第四級臭化アンモニウム塩または第四級塩化アンモニウム塩の存在下において、トリクロロ酢酸ナトリウムまたはトリブロモ酢酸ナトリウムの熱分解により生成される、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

ステップ（ｄ）が、式（Ｖ）の化合物を還元的ラジカル試薬または単一電子試薬と反応させることを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

還元的ラジカル試薬が、ラジカル開始剤の存在下において、スタナン、シラン、スルフィド、または低原子価リン試薬である、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

還元的ラジカル試薬が、トリス（トリメチルシリル）シランまたは次亜リン酸（Ｈ_３ＰＯ₂）である、請求項１０に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
この出願は、２０１１年５月１８日に提出した米国仮出願番号６１/４８７,４３６の利益を請求する。上記出願の全ての内容を、参照により本明細書に組み込む。

【0002】

技術分野
本発明は、生物学的に活性な分子、特にＣ型肝炎ウイルスＮＳ５Ａ阻害剤の合成において有用な中間体である５-アザスピロ[２.４]ヘプタン-６-カルボン酸およびその誘導体を製造するための改良方法に関する。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
５-アザスピロ[２.４]ヘプタン-６-カルボン酸または４-スピロシクロプロピルプロリンおよびその誘導体は、ＨＣＶ感染の処置のための試薬の製造において有用な中間体であることがわかっている（例えば、ＷＯ２００９/１０２３２５Ａ１、ＷＯ２０１０/０９９５２７Ａ１およびＷＯ２０１０/１３２６０１Ａ１を参照されたい）。４-スピロシクロプロピルプロリン誘導体の製造は、一般的に、シモン・スミス反応またはその様々な改変法（例えば、Ｅｔ_２Ｚｎ/ＣｌＣＨ_２Ｉ、Ｅｔ_２Ｚｎ/ＣＨ_２Ｉ_２/ＣＦ_３ＣＯＯＨ）により製造された金属カルベノイドを用いる４-環外メチレン置換プロリン化合物の処理を包含する。この反応は、不十分な変換という欠点、すなわち低い収率および精製困難性がある。また、取り扱いが困難であり、かつ大きな火災の危険性となる非常に高い空気感受性および高い引火性試薬であるＥｔ₂Ｚｎの過剰量の使用を必要とすることが多い。これら現行の方法は、大規模な合成には適していない。４-スピロシクロプロピルプロリン誘導体の製造に関する実際上の合成方法を開発するための緊急の必要性がある。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

（発明の概要）
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する：

【化1】

(Ｉ)
[式中、
Ｒは、各々所望により置換されていてもよい水素、Ｃ_１-Ｃ₈アルキル、Ｃ₂-Ｃ₈ アルケニル、Ｃ₂-Ｃ₈ アルキニル、Ｃ₃-Ｃ₈ シクロアルキル、Ｃ₃-Ｃ₈ シクロアルケニル、複素環、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される；好ましくは、Ｒは、水素、所望により置換されたＣ_１-Ｃ₄アルキルまたは所望により置換されたアリールであり；より好ましくは、Ｒは、水素、メチル、ベンジル、tert-ブチルまたはフェニルである；および
ＰＧは、-Ｒ、-Ｃ（Ｏ）-Ｒ、-Ｃ（Ｏ）-ＯＲ、-Ｓ（Ｏ）₂-Ｒ、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂、および-Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₂からなる群から選択される；好ましくは、ＰＧは水素または-Ｃ（Ｏ）-ＯＲである]。

【0005】

式（Ｉ）の化合物の好ましい実施態様は、式（Ｉａ）の化合物である：

【化2】

（Ｉａ）
[式中、ＰＧは、先に規定したとおりである]。

【0006】

式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施態様は、式（Ｉｂ）の化合物である ：

【化3】

（Ｉｂ）
（式中、Ｒは、先に規定したとおりである）。

【0007】

式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施態様は、式（Ｉｃ）の化合物：

【化4】

（Ｉｃ）。

【0008】

本発明は、式（Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ）のスピロプロパン化合物の製造に関し、環外オレフィン二重結合へのジハロカルベンの付加により、ジハロゲン化シクロプロパン中間体を得て、その後還元的脱ハロゲン水素化に供した。

【発明の効果】

【0009】

本発明は、生成物の収量を増加するため、および式（Ｉａ）の化合物、特に（Ｓ）-５-（tert-ブトキシカルボニル）-５-アザスピロ[２.４]ヘプタン-６-カルボン酸の中間体および大規模製造のための製造工程を減らすための方法に関する。これらの化合物は、ＨＣＶ阻害剤、特にＷＯ２０１０/０９９５２７Ａ１に開示されているものの合成における試薬として有用である。

【発明を実施するための形態】

【0010】

（発明の詳細な説明）
その主要な実施態様において、本発明は、式（I）の化合物の製造方法を提供する：

【化5】

（Ｉ）
[式中、Ｒは、各々所望により置換されていてもよい、水素、Ｃ_１-Ｃ₈アルキル、Ｃ₂-Ｃ₈ アルケニル、Ｃ₂-Ｃ₈ アルキニル、Ｃ₃-Ｃ₈ シクロアルキル、Ｃ₃-Ｃ₈ シクロアルケニル、複素環、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される；好ましくは、Ｒは、水素、所望により置換されたＣ_１-Ｃ₄アルキルまたは所望により置換されたアリールであり；より好ましくは、Ｒは、水素、メチル、ベンジル、tert-ブチルまたはフェニルである；および
ＰＧは、-Ｒ、-Ｃ（Ｏ）-Ｒ、-Ｃ（Ｏ）-ＯＲ、-Ｓ（Ｏ）₂-Ｒ、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂、および-Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₂からなる群から選択される；好ましくは、ＰＧは、水素または-Ｃ（Ｏ）-ＯＲである]；
該方法は、下記を含む：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：

【化6】

（ＩＩ）
（式中、ＲおよびＰＧは、先に規定したとおりである）を、
酸化試薬と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得る：

【化7】

（ＩＩＩ）
（式中、ＲおよびＰＧは、先に規定したとおりである）；
（ｂ）式（ＩＩＩ)の化合物を、オレフィン化試薬により処理して、式（ＩＶ）の化合物を提供する：

【化8】

（ＩＶ）
（式中、ＲおよびＰＧは、先に規定したとおりである）；
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物を、所望によりハライド塩または相間移動触媒の存在下で、モノハロカルベンまたはジハロカルベン（好ましくは、トリハロ酢酸塩の熱分解から製造された）と反応させて、式（Ｖ）の化合物を得ること：

【化9】

（Ｖ）

（式中、ＲおよびＰＧは、先に規定されたとおりである；各出現時でのＸは、独立して水素、臭素および塩素からなる群から選択される；式中、２つのＸ基のうち少なくとも一つは、塩素または臭素である）；
（ｄ）還元的脱ハロゲン水素化のための条件下で、式（Ｖ）の化合物を維持して、式（Ｉ）の化合物を提供すること：

【化10】

（Ｉ）
（式中、ＲおよびＰＧは、先に規定されたとおりである）；および
（ｅ）所望により、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を加水分解して、式（Ｉａ）の化合物を得ること；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を脱保護して、式（Ｉｂ）の化合物を得ること；または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物を加水分解および脱保護して、式（Ｉｃ）の化合物を得ること：

【化11】

（式中、ＰＧまたはＲは、先に規定したとおりである）。

【0011】

式（Ｉ-ＶおよびＩｂ）の化合物の一実施態様において、Ｒは、水素、所望により置換されたＣ_１-Ｃ₄アルキルまたは所望により置換されたアリールである；また別の実施態様において、Ｒは、水素、メチル、ベンジル、tert-ブチルまたはフェニルである。

【0012】

式（Ｉ-ＶおよびＩａ）の化合物の別の実施態様において、ＰＧは、-Ｃ（Ｏ）-ＯＲであり、ここでＲは、先に規定したとおりである；また別の実施態様において、ＰＧは ＢｏｃまたはＣｂｚである。

【0013】

式（Ｖ）の化合物のさらに別の実施態様において、各々出現時のＸは、独立して水素または臭素および２つのＸ基のうち少なくとも一つが臭素である。

【0014】

さらに別の実施態様において、ステップ（ｃ）のジハロカルベンは、所望によりハライドまたは相間移動触媒の存在において、トリハロ酢酸塩の熱分解により製造される。

【0015】

実施態様において、トリハロ酢酸塩は、トリクロロ酢酸ナトリウムまたはトリブロモ酢酸ナトリウムである。さらに別の実施態様において、ステップ（ｃ）を、ハライド塩または相間移動触媒の存在下で行う。実施態様において、ハライド塩はまた、相間移動触媒、例えば、四級アンモニウムハライド塩またはホスホニウムハライド塩である。

【0016】

さらに別の実施態様において、ステップ（ｄ）は、式（Ｖ）の化合物を、還元的ラジカル試薬または単一電子試薬と反応させることを含む。

【0017】

実施態様において、ステップ（ｄ）は、式（Ｖ）の化合物を、ラジカル開始剤の存在下で還元的ラジカル試薬と反応させることを含む。一実施態様において、還元的ラジカル試薬は、スタナン、シラン、スルフィド、または低原子価亜リン酸化合物である。さらに別の実施態様において、還元的ラジカル試薬は、トリス（トリメチルシリル）シランまたは次亜リン酸（Ｈ_３ＰＯ_２）である。

【0018】

さらに別の実施態様において、ステップ（ｄ）は、式（Ｖ）の化合物を、単一電子遷移試薬(transfer agent)と反応させることを含む。実施態様において、単一電子遷移試薬は、低原子価金属試薬である。さらに別の実施態様において、ステップ（ｄ）で使用される単一電子遷移試薬は、元素ＺｎまたはＭｇである。

【0019】

定義
本願発明を説明するのに使用される種々の用語の定義を以下に挙げる。これらの定義は、特に限定しない限り、個々に、またはより大きな基の一部として、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される用語に用いられる。

【0020】

本明細書で使用されるとおり、用語「アリール」は、少なくとも一つの芳香環を含む単環または多環式炭素環式環系をいい、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルを含むが、これらに限定されない。多環式アリールは、少なくとも一つの芳香環を含む多環式環系である。多環式アリールは、縮合環、共有結合した環またはその組合せを含みうる。

【0021】

本明細書で使用されるとおり、用語「ヘテロアリール」は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１以上の環原子を有する単環または多環式芳香族ラジカルをいう；および該残余の環原子は、炭素であり、ここで任意の環内に含有したＮまたはＳは、所望により酸化されていてもよい。ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルを含むが、これらに限定するものではない。多環ヘテロアリールは、縮合環、共有結合した環またはその組合せを含みうる。

【0022】

本発明にしたがって、芳香族基は、置換されていても、または非置換であってもよい。

【0023】

本明細書で使用されるとおり、用語「Ｃ_１-Ｃ₄アルキル」、「Ｃ_１-Ｃ_６アルキル」または「Ｃ_１-Ｃ₈アルキル」は、１〜４つの、１〜６つの、１〜８つの炭素原子を各々含有する飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルをいう。Ｃ_１-Ｃ₈アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルラジカルを含むが、これらに限定するものではない。

【0024】

本明細書で使用されるとおり、用語「Ｃ₂-Ｃ₈アルケニル」または「Ｃ₂-Ｃ₄アルケニル」は、一つの水素原子の除去により少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有している、２〜８つまたは２〜４つの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルをいう。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１-メチル-２-ブテン-１-イル、ヘプテニル、オクテニルなどを含むが、これらに限定するものではない。

【0025】

本明細書で使用されるとおり、用語「Ｃ₂-Ｃ₈ アルキニル」または「Ｃ₂-Ｃ₄ アルキニル」は、一つの水素原子の除去により少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有する２〜８つの、または２〜４つの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルをいう。代表的なアルキニル基は、例えば、エチニル、１-プロピニル、１-ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどを含むが、これらに限定するものではない。

【0026】

本明細書で使用されるとおり、用語「Ｃ₃-Ｃ₈ シクロアルキル」は、単環式または多環式の飽和炭素環式環化合物をいい、該炭素原子は、所望によりオキソ置換されていてもよい。Ｃ₃-Ｃ₈シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルを含むが、これらに限定するものではない；およびＣ₄-Ｃ₇シクロアルキルの例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチルなどを含むが、これらに限定するものではない。

【0027】

本明細書で使用されるとおり、用語「Ｃ₃-Ｃ₈ シクロアルケニル」は、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する単環式または多環式炭素環式環化合物をいい、該炭素原子は、所望によりオキソ置換されていてもよい。Ｃ₃-Ｃ₈ シクロアルケニルの例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどを含むが、これらに限定するものではない；およびＣ_５-Ｃ_７シクロアルケニルの例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどを含むが、これらに限定するものではない。

【0028】

本明細書に記載した任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびシクロアルケニル部分はまた、脂肪族基または脂環式基であってもよいと理解される。

【0029】

「脂肪族」基は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素または他の原子のあらゆる組合せを含んでなり、かつ所望により１以上の不飽和単位、例えば二重結合および／または三重結合を含有していてもよい非芳香族性部分である。脂肪族基の例は、例えば、Ｏ、ＯＨ、ＮＨ、ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）-Ｓ（Ｏ）₂、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）₂ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）₂ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂ＮＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂ＮＨ₂などの官能基、１以上の官能基を含む基、非芳香族性炭化水素（所望により置換されていてもよい）、および非芳香族性炭化水素（所望により置換されていてもよい）の１以上の炭素が官能基により置換されている基である。脂肪族基の炭素原子は、所望によりオキソ置換されていてもよい。脂肪族基は、直鎖、分枝鎖、環状、またはその組合せであってもよく、好ましくは約１〜約２４の炭素原子を含有し、より典型的には、約１〜約１２の炭素原子を含有する。脂肪族炭化水素の基に加えて、本明細書で使用されるとおり、脂肪族基は、例えば、アルコキシアルキル、ポリアルコキシアルキル、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミン、およびポリイミンなどを明示的に包含する。脂肪族基は、所望により置換されていてもよい。線状脂肪族基は非環式脂肪族基である。脂肪族基または線状脂肪族基が１または複数の特定された官能基を「含有する」または「包含する」または「含む」とされている場合、線状脂肪族基は、１または複数の特定された官能基またはその組み合わせ、あるいは非芳香族炭化水素の１または複数の炭素（所望により置換されていてもよい）が特定の官能基で置換されている基により選択され得ると理解されるべきである。本願発明のもう一つ別の態様において、一例となる線状の脂肪族基はアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、各々所望により上記した官能基により割って入られていてもよく、または末端が該官能基で置換されていてもよい。

【0030】

本願明細書にて使用される「脂環式」なる語は、一の水素原子を除去することで、単環式または二環式の飽和炭素環式環化合物より得られ、その炭素原子が所望により酸素置換されていてもよい一価の基を示す。例として、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、およびビシクロ[２.２.２]オクチルが挙げられる。かかる脂環式基はさらに置換されていてもよい。

【0031】

「ヘテロ環式」または「ヘテロシクロアルキル」なる語は、互換的に用いることができ、非芳香環または二環または三環式基の縮合した系をいい、ここで（ｉ）各環系は酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、（ｉｉ）各環系は飽和でも、不飽和でもあり得て、（ｉｉｉ）窒素および硫黄のヘテロ原子は、所望により酸化されてもよく、（ｉｖ）窒素のヘテロ原子は、所望により四級化されてもよく、（ｖ）上記した環はいずれも芳香環に縮合してもよく、および（ｖｉ）残りの環原子は所望により酸素置換されていてもよい炭素原子である。代表的なヘテロシクロアルキル基は、限定されないが、１,３−ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニルおよびテトラヒドロフリルを包含する。かかるヘテロ環式基は、さらに置換されていてもよい。ヘテロアリールまたは複素環基は、Ｃ結合またはＮ結合されていてもよい（可能である場合）。

【0032】

本願明細書に記載のアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式および脂肪族基等はまた、同じまたは異なる原子であり得る２つ以上の基または置換基と結合するための連結基として使用される場合、二価または多価の基でもあり得る。

【0033】

「置換されている」なる語は、１、２または３個あるいはそれ以上の水素原子が、限定されるものではないが、以下に示される基を包含する置換基により独立して置換されることをいう：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護ヒドロキシ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、−ＮＨ_２、保護アミノ、オキソ、チオキソ、−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ_２−アリール、−ＯＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、−ＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、ＣＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＣＯ_２−アリール、ＣＯ_２−ヘテロアリール、ＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ_２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ− ヘテロシクロ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロ−アルキル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＮＨＣＯ_２− Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ_２−アリール、−ＮＨＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２− ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＳＯ_２ＮＨ− Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−アリール、−ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ_２−アリール、−ＮＨＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、 −Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−Ｓ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−Ｓ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキルまたはメチルチオメチル。アリール、ヘテロアリール、アルキル等は、さらに置換され得ることが理解される。

【0034】

本願明細書中にて使用される「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子をいう。

【0035】

「水素」なる語は、水素および重水素を包含する。加えて、原子に関する記述は、得られる化合物が医薬上許容される限り、他の同位元素も包含する。

【0036】

本願発明により想定される置換基および可変基の組み合わせは、安定した化合物の形成をもたらす組み合わせにすぎない。本願明細書にて使用される「安定な」なる語は、製造を可能とするのに十分な安定性を有し、本願明細書にて詳説されている目的（例えば、対照への治療または予防的投与）のために有用であるような十分な時間、化合物の完全性を維持する化合物をいう。

【0037】

合成された化合物は反応混合物から分離され、さらにはカラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーまたは再結晶などの方法により精製され得る。当業者であれば理解できるように、本願明細書に記載の式で示される化合物を合成するさらなる方法は当業者に明らかであろう。加えて、種々の合成工程を代替順または順位で実施し、所望の化合物を得てもよい。本願明細書に記載の化合物を合成するのに有用な合成の化学変換および保護基の操作（保護および脱保護）は当該分野にて知られており、例えば、R. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publisers（1998）；T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第2版、John Wiley and Sons（1999）；L. FieserおよびM. Fieser、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Ｓons（1994）；およびL. Paquette編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons（1995）およびその後の版に記載の化学変換および操作を包含する。

【0038】

本発明の化合物を、選択的な生物学的特性を強化するのに好適な官能基を付加することにより修飾してもよい。かかる修飾は当該分野にて公知であり、生物製剤の所定の生体系（例、血液、リンパ系、中枢神経系）への浸透を強化し、経口生体利用能を増大させ、溶解度を上げて注射による投与を可能とし、代謝作用を改変し、および排出速度を改変する修飾を包含しうる。

【0039】

本明細書に記載した化合物は、１または複数の不斉中心を有し、かくして（Ｒ）−または（Ｓ）−として、あるいはアミノ酸に対しては（Ｄ）−または（Ｌ）−として、絶対立体化学の観点から定義されてもよいエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体の形態を生じさせる。本願発明はかかる可能性のあるすべての異性体、ならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形態を包含することを意図とする。光学異性体は、上記した方法により、またはラセミ混合物を分割することにより、個々の光学活性な先駆体より調製されてもよい。分割は、分割剤の存在下でクロマトグラフィーまたは結晶化の繰り返しにより、あるいは当業者に公知のこれらの技法の組み合わせにより実施され得る。分割に関するさらなる詳細は、Jacquesら、Enantiomers, Racemates and Resolutions（John Wiley & Sons、1981）に記載され得る。本願明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合、他の不飽和または他の幾何学的非対称の中心を含有する場合、特記しない限り、該化合物はＥおよびＺの幾何異性体またはシス−およびトランス−異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性体の形態もまた含まれることを意図する。本願明細書に記載の炭素−炭素二重結合の配置は、便宜上選択されているに過ぎず、明細書にて特に指定されない限り、特定の配置を指定することを意図とするものではなく；すなわち、本願明細書にてトランスとして自由裁量にて図示されている炭素−炭素の二重結合または炭素−ヘテロ原子の二重結合は、シスであっても、トランスであっても、あるいはその２つがいずれの割合でも存在しうる混合物であってもよい。

【0040】

本発明の合成過程において使用される反応体の好適な濃度は、０.０１Ｍ〜１０Ｍ、通常０.１Ｍ〜１Ｍである。好適な温度は、-１０℃〜２５０℃、通常-７８℃〜１５０℃、より典型的には-７８℃〜１００℃、さらにより典型的には０℃〜１００℃である。反応容器は、好ましくはこの反応を実質的に干渉しないあらゆる物質から製造される。例としては、ガラス、プラスチック、および金属を包含する。この反応の圧力は、大気圧にて有利に操作され得る。この大気には、例えば、酸素および水に非感受性の反応については空気、または酸素または水に感受性の反応については窒素またはアルゴンが含まれる。

【0041】

本明細書で使用されるとおり、用語「イン・サイチュ」とは、溶媒または溶媒中の中間体の使用をいい、ここで該中間体は溶媒を除去せずに製造される。

【0042】

別途定義されなければ、本明細書において使用した全ての技術および科学用語は、一般的に当業者に知られる意味に従う。全ての公報、特許、公開された特許出願、および本明細書に記載した他の文献は、出典明示により本明細書に組み込まれる。

【0043】

略語
スキームおよび例示の記述に使用され得る略語は次のとおりである：アセチルとして、Ａｃ；酢酸として、ＡｃＯＨ；アゾビスイソブチロニトリルとして、ＡＩＢＮ； ジ-tert-ブチル-ジカーボネートとしてＢｏｃ_２Ｏ；t-ブトキシカルボニルとして、Ｂｏｃ；ベンゾイルペルオキシドとして、ＢＰＯ；ベンゾイルとして、Ｂｚ；ベンジルとしてＢｎ；カリウム tert-ブトキシドとして、ｔ-ＢｕＯＫ；トリブチルスズ水素化物として、Ｂｕ_３ＳｎＨ；（ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ）トリス（ジメチル-アミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩として、ＢＯＰ；トリブロモ酢酸ナトリウムとして、Ｂｒ_３ＣＣＯ_２Ｎａ；塩化ナトリウム水溶液として、塩水；ｎ-ブチルリチウムとして、ｎ-ＢｕＬｉ；i-ブチルリチウムとしてｉ-ＢｕＬｉ；ｔ-ブチルリチウムとして、ｔ-ＢｕＬｉ；tert-ブタノールとして、ｔ-ＢｕＯＨ；テトラブチルアンモニウムブロミドとして、Ｂｕ_４ＮＢｒ；テトラブチルアンモニウムクロライドとして、Ｂｕ_４ＮＣｌ；テトラブチルアンモニウムヨウ化物として、Ｂｕ_４ＮＩ；カルボベンジルオキシとして、Ｃｂｚ；カルボニルジイミダゾールとして、ＣＤＩ；ジクロロメタンとして、ＣＨ_２Ｃｌ_２；クロロヨードメタンとして、ＣｌＣＨ_２Ｉ；ジヨードメタンとして、ＣＨ_２Ｉ_２；メチルとして、ＣＨ_３；アセトニトリルとして、ＣＨ_３ＣＮ；トリクロロ酢酸ナトリウムとして、Ｃｌ_３ＣＣＯ_２Ｎａ；炭酸セシウムとして、Ｃｓ_２ＣＯ_３；塩化銅（I）として、ＣｕＣｌ；ヨウ化銅（Ｉ）として、ＣｕＩ；１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エンとしてＤＢＵ；Ｎ,Ｎ’-ジシクロヘキシルカルボジイミドとして、ＤＣＣ；１,２-ジクロロエタンとして、ＤＣＥ；ジイソブチルアルミニウム水素化物として、ＤＩＢＡＬ-Ｈ；Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンとして、ＤＩＰＥＡまたは(ｉ-Ｐｒ）_２ＥｔＮ；１,１,１-トリ（アセチルオキシ）-１,１-ジヒドロ-１,２-ベンジオドオキソール(benziodoxol)-３-(１Ｈ）-オンとして、デス・マーチン・ペルヨージナン(Dess-Martin periodinane)；４-ジメチルアミノ-ピリジンとして、ＤＭＡＰ；１,２-ジメトキシエタンとして、ＤＭＥ；Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドとして、ＤＭＦ；ジメチルスルホキシドとして、ＤＭＳＯ；Ｎ-（３-ジメチルアミノプロピル）-Ｎ'-エチルカルボジイミドとして、ＥＤＣ；Ｎ-（３-ジメチルアミノ-プロピル）-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩として、ＥＤＣ・ＨＣｌ；ジエチル亜鉛として、Ｅｔ_２Ｚｎ；ベンジルトリエチルアンモニウム臭化物として、Ｅｔ_３ＢｎＮＢｒ；酢酸エチルとして、ＥｔＯＡｃ；エタノールとして、ＥｔＯＨ；ジエチルエーテルとして、Ｅｔ_２Ｏ；ジエチル亜鉛として、Ｅｔ_２Ｚｎ；９-フルオレニルメトキシカルボニルとして、Ｆｍｏｃ；Ｏ-（７-アザベンゾトリアゾール-１-イル）-Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩として、ＨＡＴＵ；塩化水素としてＨＣｌ；次亜リン酸としてＨ_３ＰＯ_２；カリウムとして、Ｋ；炭酸カリウムとして、Ｋ_２ＣＯ_３；カリウムビス（トリメチルシリル）アミドとして、ＫＨＭＤＳ；ジブロモメタン-亜鉛-チタン（ＩＶ）塩化物として、ロンバルド試薬；フェニルリチウムとして、ＰｈＬｉ；リチウムジイソプロピルアミドとして、ＬＤＡ；リチウムとして、Ｌｉ；リチウムビス（トリメチルシリル）アミドとして、ＬｉＨＭＤＳ；水酸化リチウムとして、ＬｉＯＨ；メタノールとして、ＭｅＯＨ；ヨウ化メチルとしてＭｅＩ；マグネシウムとして、Ｍｇ；ナトリウムとしてＮａ； ホウ化水素ナトリウムとして、ＮａＢＨ_４；シアノホウ化水素ナトリウムとして、ＮａＢＨ_３ＣＮ；ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドとして、ＮａＨＭＤＳ；塩化ナトリウムとして、ＮａＣｌ；次亜塩素酸塩ナトリウムとして、ＮａＣｌＯ；水素化ナトリウムとして、ＮａＨ；重炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムとして、ＮａＨＣＯ_３；炭酸ナトリウムとして、Ｎａ_２ＣＯ_３；水酸化ナトリウムとして、ＮａＯＨ；ナトリウムメトキシドとして、ＮａＯＭｅ；硫酸ナトリウムとして、Ｎａ_２ＳＯ_４；亜硫酸二ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムとして、ＮａＨＳＯ_３；チオ硫酸ナトリウムとして、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３；アンモニウム二炭酸塩として、ＮＨ_４ＨＣＯ_３；塩化アンモニウムとして、ＮＨ_４Ｃｌ；Ｎ-メチルモルホリンＮ-オキシドとして、ＮＭＯ；ナトリウムペリオデートとして、ＮａＩＯ_４；終夜として、ｏ/ｎ；ヒドロキシルとして、ＯＨ；オスミウムテトラオキシドとして、ＯｓＯ_４；パラジウムとして、Ｐｄ；ピリジニウムジクロメートとして、ＰＤＣ；酢酸イソプロピルとして、ｉ-ＰｒＯＡｃ；フェニルとして、Ｐｈ；p-メトキシベンジルとして、ＰＭＢ；室温として、ｒｔ；ルテニウムとして、Ｒｕ；（トリメチルシリル）エトキシメチルとして、ＳＥＭ；テトラブチルフッ化アンモニウムとして、ＴＢＡＦ；ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルとして、ＴＢＳ；トリエチルアミンとして、ＴＥＡまたはＥｔ_３Ｎ；ビス（シクロペンタジエニル）-μ-クロロ（ジメチルアルミニウム）-μ-メチレンチタニウムとして、テッベ試薬；２,２,６-６-テトラメチル-１-ピペリジニルオキシフリーラジカルとして、ＴＥＭＰＯ；２-トリメチルシリル-エトキシカルボニルとして、Ｔｅｏｃ；トリフルオロ酢酸として、ＴＦＡまたはＣＦ_３ＣＯＯＨ；テトラヒドロフランとして、ＴＨＦ；チタニウムとして、Ｔｉ；Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-テトラメチルエチレンジアミンとして、ＴＭＥＤＡ；トリフェニルホスフィンとして、ＴＰＰまたはＰＰｈ_３；トシルまたは-ＳＯ₂-Ｃ_６Ｈ_４ＣＨ_３として、Ｔｓ；p-トリルスルホン酸として、ＴｓＯＨ；トリメチルシリルとして、ＴＭＳ；トリメチルシリルクロリドとして、ＴＭＳＣｌ；トリ（トリメチルシリル）シランとして、ＴＴＭＳＳまたは(Ｍｅ₃Ｓｉ）₃ＳｉＨ；２,２'-アゾビス（２-メチルプロピオン-アミジン）ジヒドロクロリドとして、Ｖ-５０；２,２’-アゾビス[２-（２-イミダゾリン-２-イル）プロパン]ジヒドロ-クロリドとして、ＶＡ-４４；１,３-ビス（２,４-６-トリメチルフェニル）-４,５-ジヒドロイミダゾール-２-イリデン[２-（イソ-プロポキシ）-５-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノスルホニル）フェニル]メチレンルテニウム（ＩＩ）ジクロリドとして、Ｚｈａｎ-１ｂ触媒；または亜鉛として、Ｚｎ。

【0044】

特に上記に明示されていない本明細書において使用される全ての他の略語は、当業者が割りあてる意味に従う。

【0045】

合成スキ−ム
本発明は、スキーム１-２と関連づけてより良く理解されるであろう（式中、Ｒ、ＰＧおよびＸは、別途記載されなければ、先に規定されたとおりである）。当業者には、本発明の方法を、好適な反応体を置換することにより実施でき、ステップ自体の順番を変更できることは容易に明らかであろう。

【0046】

４-スピロシクロプロピルプロリンおよびその誘導体（Ｉ）の合成に対する一般的な化学経路を、スキーム１に要約した。この合成は、当業者には既知の条件下で、ケトン（ＩＩＩ）に酸化され得る４-ヒドロキシプロリンまたはその誘導体（ＩＩ）から開始する。酸化を、所望によりカルボン酸またはその対応するエステルに対して実施できる。次いで、ケトン（ＩＩＩ）を、ウィッティング反応または別のオレフィン化試薬、例えば、テッベ試薬またはロンバンルド試薬を用いて、オレフィン（ＩＶ）に変換した。次いで、オレフィン（ＩＶ）を、所望により当業者には既知のようなハライド塩または相間移動触媒の存在下において、ジハロカルベン（好ましくは、トリハロ酢酸塩の熱分解により生成した）との反応により、ジハロゲン化シクロプロパン（Ｖ）に変換した。表題シクロプロパン（Ｉ）に対するジハロゲン化シクロプロパン（Ｖ）の脱ハロゲン水素化を、還元的ラジカル条件下または一つの電子遷移条件下で実施できる。

【化12】

【0047】

式（Ｉ）の化合物の代表的な詳細な合成を、スキーム２に図示する（式中、ＰＧは、先に規定したとおりである；好ましくは、ＰＧはＢｏｃまたはＣｂｚである）。

【化13】

【0048】

式（１-１）の化合物（購入し得るか、または当業者には既知の方法により合成され得る）を、酸化試薬（例えば、ＴＥＭＰＯ/ＮａＣｌＯ、ＰＤＣ、デス・マーチン・ペルヨージナン、およびスワーン酸化またはコーリー・キム酸化にて使用されるもの）と反応させることにより、式（１-２）の化合物を合成しうる。酸化試薬および条件の総括的リストは、Comprehensive Organic Transformations（R.C.Larock, 2nd ed.page 1234-1249）に見いだされる。該反応は、通常、非プロトン性の溶媒中でおこる。正確な反応条件および時間は、多くのファクター（例えば、開始材料の構造、酸化試薬の選択、試薬の過剰量から触媒的量までの化学量論）によって変わり、当業者には知られている。酸化試薬は、好ましくはＴＥＭＰＯ/ＮａＣｌＯである。

【0049】

式（１-２）の化合物を、強塩基の存在下において、ウィッティング反応または関係反応を介するオレフィン化により式（１-３）の化合物に変換できる。典型的なウィッティング試薬または関連試薬は、Ｐｈ_３ＰＣＨ_３Ｂｒ、Ｐｈ_３ＰＣＨ_３Ｉ、（ＥｔＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｍｅ_３ＳｉＣＨ_２Ｃｌ、またはその対応するポリマー支持形態を包含する。塩基の例示は、カリウム t-ブトキシド、リチウム t-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、およびＫＨＭＤＳを包含しうる。通常の反応温度は、−７８℃〜１００℃の間であり、一般的な反応の継続時間は、１〜４８時間である。

【0050】

あるいは、式（１-２）の化合物を、金属化カルベン試薬、例えば、テッベ試薬またはロンバルド試薬により処理して、式（１-３）の化合物を得てもよい。

【0051】

式（１-４）の化合物を、塩基の存在下において、式（１-３）の化合物をアルキル化試薬と反応することにより製造できる。塩基の例は、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化物ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ヘキサメチルジシラン、およびＤＢＵを含むが、これらに限定するものではない。

【0052】

あるいは、式（１-３）の化合物を、縮合試薬または水スカベンジャー（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣなど）の存在下において、所望により塩の存在において、アルコールと反応することにより、式（１−４）の化合物を製造してもよい。

【0053】

また別に、式（１-３）の化合物を、下記の２つのステップにおいて式（１−４）の化合物に変換できる：１）式（１-３）の化合物と、塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、Ｎ-メチルモルホリンなど）の存在下において、酸塩化物（例えば、２,４−６−トリクロロ塩化ベンゾイルなど）またはクロロホルメート（例えば、メチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメートなど）との間の混合無水物形成；２）該混合無水物をアルコールで処理して、式（１-３）の化合物を得ること。

【0054】

また別に、式（１-４）の化合物を、式（１-３）の化合物と、エステル化カチオン試薬、例えば、ジアゾメタン、（トリメチルシリル）ジアゾメタンとの直接処理により合成できる。

【0055】

式（１-４）の化合物を、ジクロロメタン、ジブロモメタン、クロロホルムまたはブロモホルムを、所望により相間移動触媒の存在下において、塩基と処理することにより、モノハロカルベンまたはジハロカルベンとの反応により、式（１-５）の化合物に変換できる。該塩基は、通常ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＫなどである。相間移動触媒の例示は、Ｂｕ_４ＮＣｌ、Ｂｕ_４ＮＢｒ、Ｂｕ_４ＮＩ、Ｅｔ_３ＢｎＮＢｒ、およびクラウンエーテルを含むが、これらに限定するものではない。

【0056】

あるいは、式（１-５）の化合物を、所望によりハライド塩または相間移動触媒の存在下において、トリハロ酢酸塩（例えば、Ｃｌ_３ＣＣＯ_２Ｎａ、Ｂｒ_３ＣＣＯ_２Ｎａ）の熱分解により生成されるジハロカルベンと、式（１-４）の化合物を反応させることにより製造できる；好ましくは、ハライド塩は、相間移動触媒でもある。該反応温度は、通常、２０-２００℃の間であり、該反応時間は、通常１〜４８時間である。相間移動触媒の例示は、Ｂｕ_４ＮＣｌ、Ｂｕ_４ＮＢｒ、Ｂｕ_４ＮＩ、Ｅｔ_３ＢｎＮＢｒ、およびクラウンエーテルを含む。

【0057】

式（Ｉ）の化合物は、好ましくはプロトン性溶媒または複数のプロトン性溶媒の組合せにおいて、低原子価金属と式（１-５）の化合物の還元的脱ハロゲン水素化により製造され得る。あるいは、該還元を、プロトン性溶媒または複数のプロトン性溶媒の組合せにおいて、電子吸引試薬（例えば、ナフタレン）の存在下に低原子価金属を用いて実施できる。低原子価金属の例示は、Ｚｎ、Ｍｇ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、およびＴｉ金属である。通常使用される溶媒は、水、ＨＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ包含するが、これに限定するものではない。

【0058】

あるいは、式（１-５）の化合物を、ラジカル開始剤の存在下において、還元的ラジカル試薬を用いて、式（Ｉ）の化合物に変換できる。ラジカル還元試薬の代表例は、スタナン、シラン、低原子価リン含有化合物および硫黄化合物、例えば、Ｂｕ_３ＳｎＨ、（Ｍｅ_３Ｓｉ）₃ＳｉＨ、Ｈ_３ＰＯ₂などを含むが、これらに限定するものではない。該開始剤は、通常、ＡＩＢＮ、ＢＰＯ、または水可溶性ラジカル開始剤、例えば、Ｖ−５０またはＶＡ−４４である。この反応で使用される溶媒は、プロトン性または非プロトン性の溶媒であり得る。該反応を、一般的に、２０-２００℃の間の温度で行い、該反応時間は、通常、１〜１００時間である。反応の好ましい実施態様において、還元的ラジカル試薬は、（Ｍｅ_３Ｓｉ）₃ＳｉＨまたはＨ_３ＰＯ_２である。

【0059】

上記還元的ラジカル反応の幾つかを、過剰量の別の還元試薬を用いて触媒的に実施できるということに注目すべきである。例えば、別の還元試薬、例えばテトラヒドロホウ酸テトラブチルアンモニウム(tetrabutylammoniumtetrahydroborate)を添加することにより、使用される（Ｍｅ_３Ｓｉ）_３ＳｉＨの量を触媒量に減少させることが可能である。

【0060】

所望により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは水素ではない）は、脱保護加水分解によりＲ基を除去することによって、式（Ｉａ）の化合物に変換され得る。代表的な脱保護加水分解試薬は、ＬｉＯＨ（Ｒ＝アルキルまたはアリール）、ＨＣｌ（Ｒ＝t-ブチル）、Ｚｎ（Ｒ＝-ＣＨ_２ＣＣｌ_３）を包含する。反応条件は、脱保護加水分解剤の選択に依拠して変化し、当業者には既知であり、T.H.Greene および P.G. M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York（1999）に一般的に記述される。

【0061】

あるいは、式（１-５）の化合物を、上記方法と類似した方法を用いて脱保護および脱ハロゲン水素化の順番を切り替えて、中間体（１-６）を介して式（Ｉａ）の化合物に変換してもよい。

【0062】

所望により、式（Ｉ）の化合物（ＰＧは、水素ではない）を、保護ＰＧ基を除去して、式（Ｉｂ）の化合物に変換できる。反応条件は、ＰＧの同一性および脱保護試薬の選択によって変わり、また当業者にはよく知られており、一般的にT.H.GreeneおよびP.G. M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、3rd edition, John Wiley & Sons, New York（1999）に記述されている。

【0063】

所望により、式（Ｉ）の化合物（式中、ＲおよびＰＧはどちらも水素ではない）は、Ｒ基を加水分解により除去することおよびＰＧ基を上記のとおりに除去することにより、式（Ｉｃ）の化合物に変換されうる。ＲおよびＰＧ基を、いずれかの順番で除去できるか、または特定の実施形態において、それらを同時に除去できる。

【0064】

限定されないが、要約、文献、学術雑誌、出版物、テキスト、学術論文、インターネットウェブサイト、データベース、特許および特許公開公報などの印刷、電子的、コンピューター読み取り可能保存媒体または他の形態のいずれかの本明細書に引用される全ての参考文献は、その全体において参照により明らかに援用される。

【実施例】

【0065】

実施例
本発明の化合物および方法は、単なる例示として意図されるものであり、本願発明の範囲の限定を限定するものではない、以下の実施例に関連してより詳細に理解されるであろう。開示した実施態様に対する種々の変更および改変は、当業者には明らかであり、限定されるものではないが、本願発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および/または方法に関連する変更および修飾を含めたかかる変形および改変は、発明の精神および添付した特許請求の範囲を逸脱することなくなされ得る。

【0066】

実施例１．（Ｓ）-１-（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）−４−オキソピロリジン-２-カルボン酸の製造

【化14】

酢酸イソプロピル（460 mL）中の（２Ｒ,４Ｓ）-１-（tert-ブトキシカルボニル）-４-ヒドロキシピロリジン-２-カルボン酸（92 g、0.398 mol）の溶液に、０℃でＴＥＭＰＯ（2.49 g、0.05 eq）を添加した。ＮａＣｌＯ（12.5 重量％、370 mL）の溶液を、０〜５℃で温度を維持しながら該反応混合物に滴加した。この反応を、室温までゆっくり昇温させて、室温にて終夜攪拌した。該有機層を、分離して、該水層を１Ｍ ＫＨＳＯ₄溶液で処理して、酢酸イソプロピル（2 x 150 mL）で抽出した。合わせた有機層を、５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ₃（100 mL）、塩水で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ₄）、濾過し、蒸発させて、表題の化合物を固体として得る。それをアセトニトリル（40 mL）で磨砕して、濾過し、白色固体（52.3g）を得た。該濾液を、濃縮して、ヘキサン中（20 mL）の５０％酢酸エチルで処理し、終夜冷蔵庫内で貯蔵して、ろ過して、白色固体（3.94 g）を得た。全体として56.24 g（62%）を得た。¹H NMR（500 MHz、DMSO-d₆）：12.99（br s、1H）、4.54-4.50（m、1H）、3.84-3.77（m、1H）、3.68-3.63（m、1H）、3.15-3.06（m、1H）、〜2.49（m、1H、DMSOと重複）、1.40および1.37（2s、9H）.

【0067】

実施例２．（Ｓ）-１-（tert-ブトキシカルボニル）-４-メチレンピロリジン-２-カルボン酸の製造

【化15】

ＴＨＦ（1 L）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（236.4 g、2.7 eq）の混合物に、温度を約０℃程度に維持しながらカリウム tert-ブトキシド（75.6 g、2.75 eq）を急速に添加した。該反応混合物を、室温まで昇温させて、室温にて２時間攪拌し、再度０℃に冷却した。(Ｓ）-１-（tert-ブトキシカルボニル）-４-オキソピロリジン-２-カルボン酸（56.2 g、0.245 mol）を、温度を５℃以下に維持しながら該反応混合物に滴加した。次いで、この反応を、室温まで昇温させて、室温まで終夜攪拌して、０℃まで再度冷却して、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（500 mL）および水（200 mL）の添加により停止させた。該混合物を蒸留した。水層を、tert-ブチルメチルエーテル（2 x 400 mL）で抽出した。該水層を、セライトパッドを通して濾過し、該濾液を、６Ｎ ＨＣｌ（200 mL）により酸性化し、酢酸エチル（2 x 1L）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄して、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、乾燥した。該残渣を、酢酸エチル（0.7 L）に溶解し、０.５Ｎ ＮａＯＨ（0.7および0.3 L）で抽出した。該水層を、６Ｎ ＨＣｌ（100 mL）で酸性化し、酢酸エチル（1 Lおよび0.8 L）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して、蒸発させ、乾燥させた。該残渣を、シクロヘキサン（150 mL）中の５０％酢酸エチルに溶解して、ゆっくりと蒸発させて、黄色みを帯びた固体を得た。それを濾過し、乾燥させて、表題の化合物（26 g）を得た。該濾液を蒸発させて、黄色みを帯びた固体を得て、濾過し、表題の化合物（10 g）を得る。白色固体として全量36 g（65%）。また、該残渣は８０％純度として生成物（18 g）を含有する。¹H NMR（500 MHz、CDCl₃）：5.04-5.02（m, 2H）、4.53（dd、J = 8.4、3.2 Hz、0.5H）、4.42（d、J = 9.3 Hz、0.5H）、4.09-3.98（m、2H）、3.05-2.69（m、2H）、1.49および1.43（2s、9H）.

【0068】

実施例３．（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２-メチル ４-メチレンピロリジン-１,２-ジカルボキシレートの製造

【化16】

ＤＭＦ（155 mL）中の（Ｓ）-１-（tert-ブトキシカルボニル）-４−メチレンピロリジン-２-カルボン酸（35 g、154 mol）の混合物に、室温にて炭酸カリウム（32 g、1.5 eq）を添加した。該混合物を、室温にて１時間攪拌した後に水浴にて冷却した。ヨウ化メチル（19.2 mL、2 eq）を滴加した。該混合物を、室温にて６時間攪拌した。該反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（300 mL）で希釈し、水（200 mL）を用いて洗浄した。該水層を、酢酸エチル（300および200 mL）で抽出した。合わせた有機層を、１０％ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液（100 mL）、水（3 x 200 mL）および塩水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発し、乾燥した。該残渣を、ヘキサン中の０−１５％酢酸エチルと共にシリカゲルパッド（2重量）を通して、無色油として表題の化合物（37.06 g、定量的収量）を得た。¹H NMR（500 MHz、CDCl₃）：5.03および4.99(2 br s、2H）、4.51（dd、J = 9.5、2.7 Hz）および4.40（dd、J = 9.5、3.3 Hz、1H）、4.09および 4.06（2 br s、2H）、3.73（s、3H）、3.01-2.92（m、1H）、2.65-2.60（m、1H）、1.47および1.42（2s、9H）.

【0069】

実施例４．トリブロモ酢酸ナトリウムの製造

【化17】

絶対ＭｅＯＨ（400 mL）中のトリブロモ酢酸（131 g、0.44 mol）およびフェノールフタレン（220 mg）の混合物に、ピンク色が消失しなくなるまで、ＭｅＯＨ中の２５％ ＭｅＯＮａを滴加した。ＭｅＯＮａ溶液(100 mL)を消費した。該反応混合物を、浴温度を２０℃以下に保持しながら留去して、１,２-ジクロロエタン（3 x 100 mL）を用いて共蒸発した。該残渣を、真空ポンプで乾燥させて、表題化合物（139 g）を淡いピンク色の固体として得た。

【0070】

実施例５．（６Ｓ）-５-tert-ブチル-６-メチル１,１-ジブロモ-５-アザスピロ[２.４]ヘプタン-５,６-ジカルボキシレートの製造

【化18】

無水１,２-ジクロロエタン（60 mL、10 volumes）中の（Ｓ）-１-tert-ブチル ２-メチル ４-メチレンピロリジン-１,２-ジカルボキシレート（6 g、24.9 mmol）およびテトラブチル臭化アンモニウム（161 mg、0.02 eq）の混合物に、トリブロモ酢酸ナトリウム（17.48 g、2.2 eq）を添加した。該混合物を脱気して、Ｎ_２ガスで充填した。７０℃で２.５時間加熱して、追加のトリブロモ酢酸ナトリウム（2.4 g、0.3 eq）を添加した。該混合物を、７０℃で４０分間加熱した。この反応完了前に、それを室温まで冷却させて、蒸発させた。該残渣を、tert-ブチルメチルエーテル（100 mL）中の３０％ヘキサンで希釈して、セライトパッドを通して濾過した。該濾液を、水および塩水で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過して、蒸発させ、乾燥させた。該残渣を、ヘキサン中の０-１５％ tert-ブチルメチルエーテルを用いて、シリカゲル（5.5 wt. volumes）パッドをとおして、濃縮し、２つの位置異性体の混合物として、黄色油状物として表題化合物（9.09 g、88%）を得た。¹H NMR（500 MHz、CDCl₃）：4.63-4.44(m、1H）、3.92-3.86（m、1H）、3.79および3.74（2s、3H）、3.53-3.42（m、1H）、2.83-2.35（m、1.5H）、1.91-1.70（m、2.5H）、1.48および1.43（2s、9H）. ESI MS m/z（M+H）⁺ 413.85。

【0071】

実施例６．（６Ｓ）-１,１-ジブロモ-５-（tert-ブトキシカルボニル）-５-アザスピロ[２.４]ヘプタン-６-カルボン酸の製造

【化19】

ＴＨＦ-ＭｅＯＨ水（各々35 mL、14 mLおよび14 mL）中の（６Ｓ）-５-tert-ブチル-６-メチル １,１-ジブロモ-５-アザスピロ[２.４]ヘプタン-５.６-ジカルボキシレート（3.05 g、7.39 mmol）の混合物に、ＬｉＯＨ一水和物（930 mg、3 eq）を添加した。該混合物を、室温にて１.５時間攪拌して、留去した。水性残渣を、１Ｍ ＨＣｌを用いて洗浄し、ジクロロメタン（2 x 50 mL）で抽出した。合わせた有機層を、水および塩水で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ₄）、濾過し、蒸発させて、表題化合物（定量的収量）を、淡い黄色固体として得た。¹H NMR（500 MHz、CDCl₃）：10.45（br s、1H）、4.65-4.45（m、1H）、3.99-3.86（m、1H）、3.53-3.31（m、1H）、2.87-1.95（m、2H）、1.86-1.73（m、2H）、1.49、1.48および1.44（3 s、9H）.

【0072】

実施例７．（Ｓ）-５-（tert-ブトキシカルボニル）-５-アザスピロ[２.４]ヘプタン-６-カルボン酸の製造

【化20】

水（104 mL、12 volumes）中の（６Ｓ）-１,１-ジブロモ-５-（tert-ブトキシカルボニル）-５-アザスピロ[２.４]ヘプタン-６-カルボン酸（8.7g、21.8 mmol）、５０重量％ジ亜リン酸（25.9 mL、9 eq）およびトリエチルアミン（44.3 mL、10 eq）の混合物に、５０％アセトニトリル水溶液(2 mL)中のＶ−５０（591 mg、0.1 eq）を添加した。この混合物を、１００℃で加熱した。加熱中に、さらなるＶ-５０(0.1 eq)を、３０分間毎に反応混合物に添加した。全体として、０.７等量のＶ−５０を添加した。１００℃で４時間加熱した後に、反応混合物を蒸発させて、２Ｎ ＮａＯＨで処理した。それを酢酸エチル（2 x 50 mL）で抽出した。該水層を、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（2 x 50 mL）で抽出した。合わせた有機層を、水および塩水で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、表題化合物（3.63 g、69%）を淡い黄色固体として得た。¹H NMR（500 MHz、CDCl₃）：4.51-4.42（m、1H）、3.48-3.11（m、2H）、2.27-1.93（m、2H）、1.50/1.45（２つの重複するs、9H）、0.71-0.59（m、4H）.

【0073】

実施例８．（Ｓ）-５-tert-ブチル-６-メチル ５-アザスピロ[２.４]ヘプタン-５.６-ジカルボキシレートの製造

【化21】

トルエン（5 mL）中の（６Ｓ）-５-tert-ブチル-６-メチル １,１-ジブロモ-５-アザスピロ[２.４]ヘプタン-５.６-ジカルボキシレート（0.209 g、0.506 mmol）溶液に、トリス（トリメチルシリル）-シラン（0.47 mL、1.518 mmol、3.0 eq）、続いてＡＩＢＮ（8.3 mg、0.0506 mmol、0.1 eq）を添加した。該混合物を、０℃で３回脱気して、次いで９０℃で２４時間加熱した。該混合物を、冷却して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン-EtOAc）により直接精製して、無色油として所望の生成物を得た（89.1 mg、69%）。¹H NMR（500 MHz、CDCl₃）：4.36（dd、J = 3.8、8.4 Hz、0.4H）、4.25（dd、J = 4.8、8.3 Hz、0.6H）、3.62（s、3H）、3.30-3.17（m、2H）、2.16-2.08（m、1H）、1.75（dd、J = 4.7、12.7 Hz、0.6H）、1.67（dd、J = 3.8、12.7 Hz、0.4H）、1.34/1.31（２つの重複するs、9H）、0.54-0.39（m、4H）。

【0074】

実施例９．（Ｓ）-５-（tert-ブトキシカルボニル）-５-アザスピロ[２.４]ヘプタン-６-カルボン酸の製造

【化22】

エタノール（4 mL）中の（Ｓ）-５-tert-ブチル-６-メチル ５-アザスピロ[２.４]ヘプタン-５.６-ジカルボキシレート（0.436 g、1.708 mmol）の溶液に、室温にてＨ₂Ｏ（2 mL）中のＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（86.0 mg、2.049 mmol、1.2 eq）溶液を添加した。該混合物を、室温にて２０時間攪拌した。ＥｔＯＨを、ロータリーエバポレーターにより除去した。水性残渣を、Ｈ₂Ｏで希釈して、Ｅｔ₂Ｏで抽出した。該水層を、氷浴で冷却して、１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ〜２まで酸性化した。該得られる乳白色の溶液を、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ_２Ｃｌ₂の混合溶媒で抽出した。該有機層を、乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ₄）、濾過し、蒸発させた。該残渣を、真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体（0.422 g、100%）として所望の生成物を得た。

【0075】

実施例１０．（Ｓ）-５-（tert-ブトキシカルボニル）-５-アザスピロ[２.４]ヘプタン-６-カルボン酸の製造

【化23】

トルエン（6 mL）中の（６Ｓ）-１,１-ジブロモ-５-（tert-ブトキシカルボニル）-５-アザスピロ[２.４]ヘプタン-６-カルボン酸（580 mg、1.45 mmol）の脱ガス済みの溶液に、トリス(トリメチルシリル）シラン（1.35 mL、4.36 mmol、3.0 eq）およびＡＩＢＮ（24 mg、0.145 mmol、0.1 eq）を添加した。該溶液を、３時間１１０℃で加熱した。別のバッチのトリス（トリメチルシリル）シラン（0.45 mL 1.45 mmol、1.0 eq）およびＡＩＢＮ（10 mg）を添加した。該溶液を、１１０℃で２時間以上加熱した。第３のバッチのトリス（トリメチルシリル）シラン（0.45 mL 1.45 mmol、1.0 eq）およびＡＩＢＮ（10 mg）を添加した。該溶液を、１１０℃で２時間以上加熱した。冷却させた後に、該溶液を、ＥｔＯＡｃ（5 mL）で希釈した。この有機相を、Ｋ_２ＣＯ_３（1M、10 mL × 3）水溶液を用いて抽出した。合わせた水性の抽出液を、冷却して（氷/水）、濃ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化した）。この酸性化水相を、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出して、乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発した。該残渣を、真空下で乾燥させて、所望の化合物を無色油として得た（135 mg、39%）。

【0076】

実施例１１．（Ｓ）-５-tert-ブチル-６-メチル ５-アザスピロ[２.４]ヘプタン-５.６-ジカルボキシレートの製造

【化24】

水（1 mL）およびＡＣＮ（0.5 mL）中の（６Ｓ）-５-tert-ブチル-６-メチル １,１-ジブロモ-５-アザスピロ[２.４]ヘプタン-５.６-ジカルボキシレート（69 mg、0.167 mmol）の溶液に、次亜リン酸（0.078 mL、0.96 mmol）、ＴＥＡ（0.27 mL、1.92 mmol）およびＶ-５０（4.5 mg、0.0167 mmol）を添加した。該溶液を脱気して、９０℃で１５分間加熱した。冷却した後に、該溶液を、Ｈ_２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ₄）、濃縮した。粗製生成物を、上記条件下でさらに１５時間処理した。冷却の後、該溶液を、Ｈ_２Ｏで希釈して（10 mL）、ＨＣｌ（4 N）水溶液を添加してｐＨ４に変えた。水相を、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出して、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。真空下で濃縮後に、表題化合物を、無色油として得た（20 mg、42%）。