特許 5669989 凍結乾燥粒子の製造のためのプロセスライン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5669989

(24)【登録日】2014年12月26日

(45)【発行日】2015年2月18日

(54)【発明の名称】凍結乾燥粒子の製造のためのプロセスライン

(51)【国際特許分類】

   F26B 5/06 20060101AFI20150129BHJP

   A61K 9/19 20060101ALI20150129BHJP

【ＦＩ】

   F26B5/06

   A61K9/19

【請求項の数】8

【全頁数】32

(21)【出願番号】特願2014-533795(P2014-533795)

(86)(22)【出願日】2012年10月4日

(65)【公表番号】特表2014-529055(P2014-529055A)

(43)【公表日】2014年10月30日

(86)【国際出願番号】EP2012004167

(87)【国際公開番号】WO2013050161

(87)【国際公開日】20130411

【審査請求日】2014年6月18日

(31)【優先権主張番号】11008058.7

(32)【優先日】2011年10月5日

(33)【優先権主張国】EP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】508037234

【氏名又は名称】サノフィ パスツール ソシエテ アノニム

(74)【代理人】

【識別番号】110000578

【氏名又は名称】名古屋国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】プリツコ マティアス

(72)【発明者】

【氏名】ストルシュカ マンフレード

(72)【発明者】

【氏名】ゲブハルド トーマス

(72)【発明者】

【氏名】ルイ ベルンハルト

【審査官】 大山 広人

(56)【参考文献】

【文献】 特開平８−１０４５８８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 仏国特許発明第１３７８７４９（ＦＲ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｆ２６Ｂ ５／０６

Ａ６１Ｋ ９／１９

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

端から端まで閉鎖状態下での凍結乾燥粒子の製造のためのプロセスラインであって、
該プロセスラインは、閉鎖状態下での凍結乾燥粒子のバルクウェア製造のための凍結乾燥装置を備え、
該凍結乾燥装置は、前記凍結粒子を収容するための回転ドラムと、該回転ドラムを収容する静止真空チャンバーとを備え、
閉鎖状態下での前記粒子の製造のために、
前記真空チャンバーは、前記粒子の処理中の閉鎖運転に適合され、
前記ドラムは、前記真空チャンバーと開放連通しており、
前記プロセスラインの独立した装置と前記凍結乾燥装置との間の製品移送のために少なくとも１つの移送部が設けられ、
前記凍結乾燥装置および前記移送部は、別々に閉鎖運転に適合され、
前記移送部は、外壁と、温度制御可能な内壁表面を有する内壁とを含む二重壁構造を備えている、プロセスライン。

【請求項2】

請求項１に記載のプロセスラインであって、
凍結粒子を製造するための独立した装置から前記凍結乾燥装置への製品移送のために第１の移送部が設けられ、
該第１の移送部は、前記開放されたドラムと係合することなく前記開放されたドラム内に突出している装填漏斗を備えている、プロセスライン。

【請求項3】

請求項１または請求項２のいずれか一方に記載のプロセスラインであって、
前記凍結乾燥装置から前記凍結乾燥粒子を排出するための独立した装置への製品移送のために第２の移送部が設けられている、プロセスライン。

【請求項4】

請求項１〜３のうちのいずれか１つに記載のプロセスラインであって、
前記真空チャンバーは、温度制御可能な内壁表面を備えている、プロセスライン。

【請求項5】

請求項４に記載のプロセスラインであって、
前記真空チャンバーは、二重壁の収容部を備えている、プロセスライン。

【請求項6】

請求項１〜５のうちのいずれか１つに記載のプロセスラインであって、
前記ドラムは、温度制御可能な内部壁表面を備えている、プロセスライン。

【請求項7】

請求項１〜６のいずれか１つに記載のプロセスラインを使用して実行される、閉鎖状態下での凍結乾燥粒子のバルクウェア製造のためのプロセスであって、該プロセスは、少なくとも、
凍結粒子を前記凍結乾燥装置の前記ドラムへ装填する処理工程と、
前記凍結乾燥装置の前記真空チャンバーと開放連通している前記回転ドラム内の前記粒子を凍結乾燥させる処理工程と、
前記粒子を前記凍結乾燥装置から排出する処理工程と
を備え、
前記凍結乾燥装置の前記真空チャンバーは、前記粒子の処理中に閉鎖状態下で運転される、プロセス。

【請求項8】

請求項７に記載のプロセスであって、
前記真空チャンバーおよび前記ドラムのうちの少なくとも一方の壁の温度を制御する工程を備える、プロセス。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

［技術分野］
本発明は、例えば、製剤およびその他の高価値製品などの凍結乾燥の全般的分野に関する。より具体的には、本発明は、凍結乾燥粒子の製造のためのプロセスライン、および閉鎖状態下での凍結乾燥粒子のバルクウェア製造の方法に関するものであり、凍結乾燥装置は回転ドラムを備える。
［発明の背景］
凍結乾燥は冷凍乾燥としても知られ、例えば製剤、ならびにタンパク質、酵素、微生物などの生物学的材料、ならびに一般に、あらゆる温度感受性および／または加水分解感受性材料、などの高品質製品の乾燥のためのプロセスである。凍結乾燥では、氷結晶を水蒸気へ昇華させること、すなわち製品の含有水分の少なくとも一部を固相から気相へ直接転移させることにより対象製品を乾燥させる。凍結乾燥は通常、真空（すなわち低圧）状態下で行なわれるが、例えば大気圧状態などの、異なる圧力状態下でも一般的に機能する。

【0002】

製剤分野における凍結乾燥プロセスは、例えば医薬品有効成分（「ＡＰＩ」）、薬剤、製剤、ホルモン、ペプチド系ホルモン、炭水化物、モノクロナール抗体、血漿製品またはその誘導体、ワクチンを含む免疫学的組成物、治療剤、その他の注射剤、および一般的に、他の状態では望ましい期間に渡って安定性を有することができないであろう物質の乾燥に使用されてもよい。凍結乾燥製品を保管および輸送するために、滅菌および／または閉じ込めを維持するためのバイアルまたは容器へ製品を密封する前に、水（またはその他の溶剤）が取り除かれなければならない。製剤および生物学的製品の場合、凍結乾燥（冷凍乾燥）製品は、投与、例えば注入の前にその製品を適切な復元媒体（例えば製薬等級の希釈剤）に溶かすことで後に復元されてもよい。

【0003】

凍結乾燥装置は一般的に、概して数マイクロメートルから数ミリメートルの範囲のサイズを有する顆粒またはペレットなどの凍結乾燥粒子の製造のためのプロセスラインで使用されるプロセス装置として理解される。プロセスラインは、閉鎖状態下、すなわち製品の滅菌の保護要件下、または閉じ込め要件下、またはその両方、に置かれてもよい。滅菌状態下での製造は、汚染物質が製品に入ることを防ぐ。閉じ込め下での製造は、製品やその成分、またはあらゆる補助的もしくは補足的材料もが、その環境に入らないことを意味する。

【0004】

閉鎖状態下でプロセスラインを稼働させることは複雑な作業である。それゆえ、プロセスライン、および凍結乾燥装置などのプロセス装置の複雑さを軽減する設計概念への一般的な必要性が存在する。プロセスラインおよびプロセス装置の複雑さを軽減することで、製剤、および／または生物製剤、およびその他の高品質製品のより費用効果の高い製造が可能になる。

【0005】

凍結乾燥装置を構築するための種々の設計アプローチが知られている。一例では、ＤＥ １０ ２００５ ０２０ ５６１ Ａ１は、流動床を備える乾燥チャンバーにおける丸い凍結乾燥粒子の製造を説明している。この装置では、適切な温度を有するプロセスガスが、流動床の下から底部スクリーンを介して乾燥チャンバーへと流れる。プロセスガスは、除湿されるため、プロセスガスが昇華により製品の湿気を結果的に取り除くように湿気を吸収する。この設計により非晶構造を有する丸い粒子の慎重な乾燥が可能になる一方で、除湿されたプロセスガスが必要になることで、このアプローチを使用する際は比較的高コストになる。

【0006】

ＷＯ ２００６／００８００６ Ａ１は、造粒製品の滅菌凍結、凍結乾燥、保管、および分析のためのプロセスを説明している。プロセスは、冷凍トンネル内で凍結ペレットを作製することを含み、凍結ペレットは続いて乾燥チャンバー内へと向けられ、乾燥チャンバー内でペレットは複数のペレット搬送面上で凍結乾燥される。ペレットはこうしてバルクウェアとして、すなわちバイアルに充填される前に乾燥される。ペレットは、供給トンネルから供給チャネルを介してペレット搬送装置上に分配される。各搬送装置の下に加熱板が配置される。乾燥プロセス中に乾燥チャンバーを振動させるために、振動装置が設けられる。アイソレータの内部に設けられた滅菌体積部において、ペレット化および凍結乾燥が行なわれる。凍結乾燥後、ペレットは保管容器内に取り出される。バルクウェアとしてペレットを乾燥させることで、ペレットをバイアル内に分配して初めて乾燥させるよりも乾燥効率は高いが、供給チャネル、および凍結乾燥装置からの取り出しのためのチャネルの複雑な配置を有する複数のペレット搬送装置、加熱板、ならびに振動手段を乾燥チャンバーに提供するその他のプロセスライン要素は、洗浄／滅菌が困難で、さらにその他の欠点の可能性も有する可能性がある複雑な配置につながる。さらに、液滴生成器、冷凍トンネル、および凍結乾燥装置という全プロセスラインを１つのアイソレータ内に設けることで、この設計アプローチに付随する複雑性およびコストがさらに増す。

【0007】

ＷＯ ２００９／１０９５５０ Ａ１は、乾燥した形態のワクチン組成物を含むアジュバントを安定化させるためのプロセスを説明している。プロセスは、製剤のプリル化および凍結、バルク凍結乾燥、そして最終受取容器内への製品の乾燥分配を含む。凍結乾燥装置は、凍結粒子を集める予冷トレーを備え、凍結粒子は続いて凍結乾燥装置内の予冷棚上に装填される。凍結乾燥装置が一旦充填されると、凍結乾燥チャンバー内で真空が引かれ、ペレットからの水蒸気の昇華が開始される。トレー式凍結乾燥に加え、例えば、大気中凍結乾燥、流動床乾燥、真空回転ドラム乾燥、攪拌凍結乾燥、振動凍結乾燥、およびマイクロ波凍結乾燥などの多くの技術が凍結乾燥に適用可能な選択肢として示されている。

【0008】

ＤＥ １９６ ５４ １３４ Ｃ２は、回転可能ドラム内で製品を凍結乾燥させるための装置を説明している。ドラムは加熱され、製品から放出される昇華蒸気がドラムから取り出される。ドラムはバルク製品を充填され、製品とドラムの内壁との間の安定した熱移動を達成するために、ゆっくり回転される。ドラムの内壁は、ドラムとドラムを収容するチャンバーとの間の環状空間に設けられた加熱手段によって加熱され得る。冷却は、環状空間内に挿入された極低温媒体により達成され得る。装置を製剤または生物学的材料に使用することが提案されている。しかしながら、どのように、例えば製品の滅菌が保護または達成されるかについては詳細に説明されていない。ＷＯ ２００６／００８００６ Ａ１におけるアプローチにならい、滅菌状態下での製造のためのＤＥ １９６ ５４ １３４ Ｃ２の凍結乾燥装置を収容するためにアイソレータを設ける必要があるであろう。このため複雑な配置となる。
［発明の概要］
閉鎖状態下での凍結乾燥粒子の製造のためのプロセスラインを提供することが本発明の目的であり、プロセスラインは、閉鎖状態下での凍結乾燥粒子のバルクウェア製造のための凍結乾燥装置を備え、凍結乾燥装置は、効率的な乾燥プロセス、それに応じたより短い乾燥時間、ならびに従来の方法およびプロセス装置を使用して現在得ることができるよりも高い費用効率の製造を提供する。

【0009】

本発明の１つの局面によれば、上記目的のうちの１つ以上を達成するために、閉鎖状態下での凍結乾燥粒子のバルクウェア製造のための凍結乾燥装置を有する、閉鎖状態下での凍結乾燥粒子の製造のためのプロセスラインが提供される。好ましい実施形態では、凍結乾燥装置は、凍結粒子を収容するように構成された１つ以上の回転ドラムを収容する静止真空チャンバーを備える。閉鎖状態下での粒子の製造または処理のために、真空チャンバーは処理中の閉鎖運転に適合され、ドラムは真空チャンバーに開放連通している。

【0010】

本明細書で使用されるように、「製造」という用語は、商業目的のための凍結乾燥粒子の製造または処理を含むが、それに限定されず、開発目的、試験目的、研究目的などのための製造をも含む。特定の実施形態では、ドラム内の粒子の処理は、少なくとも、乾燥される粒子をドラムに装填する工程と、ドラム内で粒子を凍結乾燥させる工程と、乾燥した粒子をドラムから取り出す工程とを備える。粒子は、顆粒またはペレットを含んでもよく、「ペレット」という用語は、丸い傾向を有する粒子を好ましくは指してもよい一方で、「顆粒」という用語は、不規則な形の粒子を好ましくは指してもよい。１つの例において、粒子は、マイクロペレット、すなわちマイクロメートルの範囲のサイズを有するペレットを含んでもよい。１つ特定の例によれば、凍結乾燥装置は、およそ２００から８００マイクロメートル（μｍ）の範囲内から選択される直径の平均値を有する、例えば選択値を中心におよそ±５０μｍの狭い粒子サイズ分布を有する、本質的に丸い凍結乾燥マイクロペレットの製造に適合されてもよい。

【0011】

「バルクウェア」という用語は、互いに接触する粒子の系、または複数の粒子を指すものと広く理解することができ、すなわち、系は複数の粒子、マイクロ粒子、ペレット、および／またはマイクロペレットを含む。例えば、「バルクウェア」という用語は、例えば凍結乾燥装置などのプロセス装置、または凍結乾燥装置を含むプロセスラインで処理される一群の製品などの製品フローの少なくとも一部を構成する自由な量のペレットを指してもよく、バルクウェアは、プロセス装置またはプロセスライン内で粒子／ペレットを保持または搬送するためのバイアル、容器、またはその他の受取器に充填されていないという意味において自由である。同様の意味が「バルク」という用語にも当てはまる。

【0012】

本明細書に記載されるバルクウェアは通常、１人の患者向けの(２次または最終)包装または用量を超える量の粒子（ペレットなど）を指すであろう。それどころか、バルクウェアの量は１次包装に関係してもよく、例えば製造運転は１つ以上の中間バルク容器（「ＩＢＣ」）を満たすのに十分なバルクウェアの製造を含んでもよい。

【0013】

「滅菌」（「滅菌状態」）および「閉じ込め」（「閉じ込め状態」）という用語は、特定のケースに適用可能な規制要件により求められるものと理解される。例えば、「滅菌」および／または「閉じ込め」は、ＧＭＰ（「製造管理および品質管理に関する基準）」）の要件に従って定義されるものと理解されてもよい。

【0014】

凍結乾燥装置は、処理体積部を提供し、処理体積部の中で所定の期間、例えば製造運転の間に、圧力、温度、湿度（すなわち蒸気含有量、しばしば水蒸気、より一般的には、あらゆる昇華溶剤の蒸気）などのプロセス状態が望ましいプロセス値を達成するように制御される。具体的には、「プロセス状態」という用語は、処理体積部内の温度、圧力、湿度などを指すことを意図し、プロセス制御は、望ましいプロセスレジームに従って、例えば望ましい温度プロファイルおよび／または圧力プロファイル）の時系列に従って、処理体積部内のそうしたプロセス状態を制御または駆動することを含んでもよい。「閉鎖状態」（滅菌状態および／または閉じ込め状態）もまた、プロセス制御の対象であるが、これらの状態は、本明細書では多くの場合、明示的に、かつ上述されたその他のプロセス状態とは別に説明される。

【0015】

望ましいプロセス状態は、加熱および／または冷却装置、真空ポンプ、凝縮器などを導入することでプロセスパラメータを制御して達成することができる。凍結乾燥装置は、真空チャンバーに接続して真空ポンプおよび凝縮器を備えてもよい。処理体積部における凍結乾燥プロセスは、ドラムを回転させて「有効」製品表面、すなわち、露出され、ひいては、熱および質量の移動などが可能である製品表面を増大させることでさらに支援されてもよい。

【0016】

具体的には、「有効製品表面」という用語は、乾燥工程の間に実際に露出され、このため熱および質量の移動が可能である製品表面を指すものと本明細書では理解され、質量移動は、具体的には、昇華蒸気の蒸発を含んでもよい。本発明は、いかなる特定の作用機序および方法論に限定されず、乾燥工程中の製品の回転が、（例えば、振動トレー乾燥を含む）従来のバイアル式および／またはトレー式乾燥方法より広い製品表面積を露出させる（すなわち、有効製品表面を増加させる）ものと考えられる。よって、１つ以上の回転ドラム式乾燥機の使用は、従来のバイアル式および／またはトレー式乾燥方法より短い乾燥サイクル時間をもたらし得る。

【0017】

種々の実施形態によれば、真空チャンバーは、処理体積部を提供する。１つのそうした実施形態では、真空チャンバーは閉鎖状態、すなわち滅菌および／または閉じ込め下での運転に適合され、したがって真空チャンバーは隔壁を備える。隔壁は、環境から処理体積部を密閉分離または隔離するのに適合され、それにより処理体積部を規定する。真空チャンバーは、例えば１）ドラムへの粒子の装填、２）粒子の凍結乾燥、３）凍結乾燥装置の洗浄、および／または４）凍結乾燥装置の滅菌の間の、閉鎖運転にさらに適合されてもよい。ドラムは一部または全体が処理体積部内に収められてもよい。すなわち、回転ドラムは全体または一部が処理体積部内に配置されてもよい。

【0018】

種々の実施形態によれば、真空チャンバーの隔壁は、例えば製造運転、および／または、洗浄および／または滅菌などのその他の運転段階の間に、処理体積部内の望ましいプロセス状態の確立および／または維持に寄与する。

【0019】

いくつかの実施形態では、真空チャンバーおよびドラムはともに、処理体積部内の望ましいプロセス状態の提供に寄与する。ドラムは、望ましいプロセス状態の確立および／または維持を支援するように適合させることができる。例えば、１つ以上の冷却および／または加熱手段を、処理体積部の加熱および／または冷却のために、ドラム内および／またはドラムに関連して設けることができる。

【0020】

閉鎖状態下での粒子製造のために設計された凍結乾燥装置の実施形態は、滅菌状態および／または閉じ込め状態下で凍結粒子を凍結乾燥装置に送り込むための１つ以上の手段を含み、および／または、滅菌状態および／または閉じ込め状態下で凍結乾燥粒子を凍結乾燥装置から排出するための１つ以上の手段を含む。そうした排出／充填手段はゲート、ポート、移送部などを含んでよい。

【0021】

本発明の種々の実施形態によれば、真空チャンバーは、温度制御可能な内壁表面を備える。これに関し、真空チャンバーは少なくとも一部が二重壁である収容部を備える。これらの実施形態の変形例において、真空チャンバーは、ドラムに粒子を装填する間の内壁表面の冷却に適合されている。付加的にまたは代替的に、真空チャンバーは凍結乾燥プロセスと滅菌プロセスとのいずれかまたは双方において、内壁表面の加熱に適合されている。

【0022】

本発明の種々の実施形態によれば、ドラムは、温度制御可能な内壁表面を備える。これに関し、ドラムは、少なくとも一部が二重壁である収容部を備える。これらの実施形態のある変形例では、ドラムは、凍結乾燥プロセス中の内壁表面の加熱に適合されている。追加的にまたは代替的に、粒子をドラムに装填する間に真空チャンバー内壁による処理体積部の冷却を補助するために、ドラムを壁、例えばドラムの内壁表面の追加冷却に適合させることができる。

【0023】

本発明の実施形態では、冷凍乾燥プロセス中に粒子を加熱するための、追加のまたは代わりの手段を採用することが考えられる。特定の実施形態によれば、マイクロ波加熱を採用することができる。例えば１つ以上の金属管などの導波管により、好ましくはドラム内に結合されるマイクロ波を発生させるために、１つ以上のマグネトロンが設けられ得る。１つの特定の実施形態によれば、マグネトロンは真空チャンバーに関連して設けられる。直径の範囲が例えばおよそ１０ｃｍから１５ｃｍである備え付けの金属管が、マイクロ波をマグネトロンから真空チャンバーを介してドラムへ内へと案内する。好ましくは、導波管はドラムの前面プレート（または背面プレート）の開口部、例えば充填／装填口を介してドラムに入る。

【0024】

その他の実施形態によれば、複数のマグネトロンおよび／または導波管を採用することができる。マイクロ波加熱などの代わりの加熱機構が採用されれば、ドラムの内壁および真空チャンバーの内壁のうち一方または双方を加熱するための加熱機構は任意になると考えられる。しかしながら、本発明に係る凍結乾燥装置の特定の実施形態は、異なる望ましいプロセスレジームに応じた柔軟な採用のために、例えばドラムおよび／または真空チャンバーの加熱可能な内壁、ならびにマイクロ波加熱などの種々の／代わりの加熱機構を提供する。

【0025】

マイクロ波加熱を採用する際、例えばマイクロ波に透過な密閉障壁により、導波管および／またはマグネトロンを処理体積部から密閉分離してもよい。
本発明のいくつかの実施形態では、真空チャンバーおよび／または回転ドラム構成要素の少なくとも一方は、洗浄および／または滅菌プロセスのうちの１つ以上に関して、自己排出式に構成される。本発明の１つの実施形態は、洗浄プロセスにおいて洗浄液を排出する工程、滅菌プロセスにおいて滅菌液および／または残余物を排出する工程、および／または凍結乾燥プロセスに続く製品の排出工程のうちの１つ以上のために、傾斜して配置された、または傾斜可能に配置されたドラムを備える。追加的にまたは代替的に、洗浄プロセスにおいて洗浄液を排出する工程、および／または滅菌プロセスにおいて滅菌液および／または残余物を排出する工程のうちの１つ以上のために、真空チャンバーを傾斜して配置する、または傾斜可能に配置することができる。これらの実施形態のいくつかの変形例では、真空チャンバーは、真空チャンバーを凝縮器に接続する接続管内へと液体／残余物を排出するのに適合されている。いくつかの実施形態では、ドラムおよびチャンバーは、互いに反対の傾斜で配置されている。

【0026】

種々の実施形態によれば、凍結乾燥装置は、閉鎖状態下で真空チャンバー内の製品を最終受取器内へと直接排出するのに適合されている。凍結乾燥装置は、充填のための容器などの受取器を結合／分離するのに適合されてもよく、および／または、凍結乾燥装置は、受取器の収容に適合され得る。例えば、真空チャンバーは、１つ以上の充填のための容器の収容、すなわちドラムからの乾燥粒子の排出に適合され得る。

【0027】

本発明の種々の実施形態によれば、真空チャンバーおよびドラムのうちの少なくとも一方は、定置洗浄（「ＣｉＰ」）および／または定置滅菌（「ＳｉＰ」）に適合される。具体的には、真空チャンバーおよびドラムのうちの一方または双方は、蒸気によるＳｉＰに適合され得る。本発明のいくつかの実施形態では、洗浄および／または滅菌媒体を真空チャンバーの内壁表面に向けるために、１つ以上のアクセスポイントがドラムの外壁表面に設けられる。追加的にまたは代替的に、洗浄および／または滅菌媒体をドラムの外壁表面に、および／またはドラムの内部に向けるために、アクセスポイントが真空チャンバーの内壁表面に設けられてもよい。

【0028】

本発明のさらなる局面によれば、閉鎖状態下での凍結乾燥粒子の製造のためのプロセスラインが提供され、プロセスラインは、本明細書で概説されるような凍結乾燥装置を備える。本発明のこの局面の種々の実施形態によれば、少なくとも１つの移送部が、別の装置と凍結乾燥装置との間の製品移送のために設けられ、凍結乾燥装置および移送部のそれぞれが、別々に閉鎖運転に適合される。これは、凍結乾燥装置および／または移送部が、個別に閉鎖運転に適合または最適化され得ることを意味する。例えば、凍結乾燥装置（その真空チャンバー）を滅菌運転に個別に適合させることができ、凍結乾燥装置から独立して、移送部を滅菌した製品フローの保護に個別に適合させることができる。特定の実施形態において、移送部は、移送部を通って回転ドラム内へ、または凍結乾燥装置の回転ドラム／真空チャンバーの外へと延在する製品フローに沿った滅菌の保護および／または閉じ込めの維持に適合される。

【0029】

ある実施形態において、移送部は、真空チャンバーに永久的に機械的に取り付けられることができる（その他の実施形態によれば、移送部は、真空チャンバーに離脱可能に機械的に取り付けられる）。例えば、移送部は、二重壁構造を備えてもよく、外壁は移送部の内部「処理体積部」を環境から密閉隔離する隔壁であり、この外壁は凍結乾燥装置への密閉接続を確保するために真空チャンバーに取り付けられる。移送部の内壁は、例えば凍結乾燥装置の回転ドラムなどの凍結乾燥装置の内部または外部へと製品フローを案内するための、例えば管などのガイド手段を形成してもよい。移送部の内壁は、凍結乾燥装置の真空チャンバーおよび／または回転ドラムと係合している必要はない。例えば、ドラムが真空チャンバーと開放連通しているため、ドラム内へと延在する移送部のガイド手段のための開口部をドラムに設けることができる。

【0030】

特定の実施形態において、凍結粒子を製造するための別体のプロセスライン装置から凍結乾燥装置への製品移送のために、第１の移送部が設けられる。第１の移送部は、開放されたドラムと係合することなく開放されたドラム内に突出している装填漏斗を備えてもよい。追加的にまたは代替的に、凍結乾燥装置から凍結乾燥粒子を排出するためのプロセスラインの別体の装置への製品移送のために、第２の移送部が設けられてもよい。

【0031】

本発明の変形例において、凍結乾燥装置は、排出される凍結乾燥粒子を開放されたドラムから真空チャンバーを介して上記第２の移送部へと案内するための少なくとも１つの排出ガイド手段を備える。このようなガイド手段は、ドラム内に、および／または真空チャンバー内のドラムの外部に配置することができる。ドラム内に配置される場合、ガイド手段の一部または全部が、ドラムが１つの回転方向に回転する際にバルク製品を混合するように、かつ、ドラムが別の回転方向に回転する際に排出を行なうように適合されてもよい。

【0032】

装置の１つ以上の移送部は、製品の重力移送（および／または、例えばオーガ式、圧力式、空気力式機構などのその他の搬送機構）に適合され得る。一般的に、閉鎖状態下でのプロセスラインの別々の装置間の製品移送のための移送部は、例えば管または漏斗などの単純なガイド手段より多くの機能性を含む。第１の観点として、特定のプロセス状態が、例えば望ましい温度に関して、流路に沿って維持され得る。第２の観点として、製品移送は閉鎖状態下で行なわれ、例えば、移送部が滅菌の保護に適合されてもよい。同様に、閉鎖状態下のプロセスラインの別々の装置間の製品移送のための移送部は、例えば管または漏斗などの１つ以上の単純なガイド手段を備えるアイソレータより多くの機能／機能性を含む。その理由は、従来のアイソレータは、一般的には特定のプロセス状態の維持に適合されていないからである。具体的には、当該分野で見られる典型的な構成において、アイソレータの壁は、密閉体積部の密閉を提供するが、体積部内の望ましいプロセス状態の維持には適合されていない。

【0033】

本発明に係る移送部の実施形態は、温度制御可能な内壁表面を備えてもよい。例えば、上記で例示したように、移送部が二重壁を備える場合、製品フローのための管または漏斗などのガイド手段を形成する、外壁の内表面または内壁の内表面のいずれかを、温度制御可能に設計または計画することができる。複数の移送部を備えるプロセスラインのある実施形態では、１つ以上の移送部が能動的な温度制御に適合される一方で、１つ以上のその他の移送部は適合されない。例えば、凍結乾燥装置から凍結乾燥粒子を排出するために設けられた移送部は、能動的な温度制御に特に適合していなくてもよい。その理由は、乾燥後の粒子は通常、特定の冷却を必要としないからである。その一方で、乾燥のために凍結粒子を凍結乾燥装置内に案内する移送部は、最適プロセス状態を提供し、それにより望まない製品特性が例えば凍結粒子の凝集から発生することを防止するまたは遅らせるために、能動的な温度制御、具体的には冷却に適合され得る。

【0034】

本発明に係る移送部は、凍結乾燥装置をプロセスラインのその他の装置から密閉分離するための、弁または類似の密閉／分離手段を備えることができる。凍結乾燥装置は、粒子の凍結乾燥、ならびに凍結乾燥装置の洗浄および／または滅菌を含むがそれらに限定されない、独立した閉鎖運転状態に適合され得る。例えば、その他のプロセス装置からの分離下で行なわれる独立した凍結乾燥運転の場合、凍結乾燥装置は、例えば圧力などのプロセス状態を制御するための専用装置を必要とする可能性がある。これらの実施形態では、専用装置は、製品フローを凍結乾燥装置の内部および／または外部へと案内する１つ以上の移送部の密閉運転によって分離されない、1つ以上の真空ポンプを含み得るが、それらに限定されない。

【0035】

本発明のさらなる実施形態によれば、閉鎖状態下での凍結乾燥粒子のバルクウェア製造のためのプロセスが提供され、このプロセスは、本明細書で概説され、理解されるような凍結乾燥装置を使用して実行される。このプロセスは、少なくとも以下の工程、すなわち、１）凍結乾燥装置のドラムへ凍結粒子を装填する工程と、２）凍結乾燥装置の真空チャンバーに開放連通する回転ドラム内の粒子の凍結乾燥させる工程と、３）凍結乾燥装置からの粒子を排出する工程とを備えてもよい。凍結乾燥装置の真空チャンバーは、粒子の処理中に閉鎖状態下で運転することができる。

【0036】

プロセスはさらに、真空チャンバーおよびドラムのうちの少なくとも一方の内壁表面の温度を制御する１つ以上の工程を含んでもよい。いくつかの実施形態において、ドラムは乾燥工程においてだけでなく、装填工程においても回転される。これらの実施形態の変形例によれば、ドラムは、装填工程において、変更された、例えば乾燥工程と比べてより遅い回転速度で回転される。
［発明の効果］
本発明は、閉鎖状態下での凍結乾燥バルク粒子の製造のための装置の、とりわけ設計および工学概念を提供する。滅菌製品の取り扱いに関し、本凍結乾燥装置は、追加のアイソレータを必要とすることなく、非滅菌環境において運転され得る。そのため、アイソレータの採用に関わる複雑さおよびコストの増加を避けることができる一方、例えば製造管理および品質管理に関する基準（「ＧＭＰ」）要件に従った製品の滅菌を依然として提供する。ある実施形態によれば、本発明の凍結乾燥装置の真空チャンバーにより、処理体積部を閉じ込める、または規定する隔壁などの境界が提供される。この境界は、従来のアイソレータとして機能するように、および／または、望ましい温度レジーム、圧力レジームなどの確立および維持などの、処理体積部における望ましいプロセス状態の確立または維持に寄与するように適合され得る。

【0037】

好ましい実施形態において、本発明に係る凍結乾燥装置に閉鎖状態下の運転を提供するためにアイソレータは必要とされない。したがって、これらの実施形態において、当該分野で典型的に採用されるような従来のアイソレータは、本発明の設計原理に係る凍結乾燥装置および／またはプロセスラインの実施に適さない。従来の設計とは対照的に、例えばアイソレータの隔離手段（例えばアイソレータの隔離壁）は、内部と外部との間の密閉隔離または分離をもたらすように適合されなければならないだけでなく、少なくとも内部の望ましいプロセス状態の制御に寄与するようにも適合されなければならなくなるであろう。

【0038】

より具体的には、（例えばＧＭＰ要件に従って）アイソレータ内の滅菌状態を初めに確立した後、従来の凍結乾燥プロセスラインでは、操作者は１時間毎または数時間毎に滅菌がアイソレータ内で実際に維持されていることを確認しなければならない。この状況により、高価なセンサー装置および監視手段の採用が必要となる。本明細書に記載されるとおり、本発明は、これらの高価な装置要件および監視手段を回避する。それゆえ、特に好ましい実施形態においては、アイソレータを採用する従来の凍結乾燥装置／凍結乾燥プロセスラインと比べて製造コストが大幅に削減される。同様のコスト削減が凍結乾燥プロセスの閉じ込め要件に関しても実現できる。

【0039】

別の例によれば、真空チャンバーの隔壁または同様の処理体積部規定手段が、特に混入または汚染の起こりやすいクリティカルエリアをできるだけ避けるように設計される。好ましい実施形態において、真空チャンバーおよび／またはドラムは、効率的な洗浄および／または滅菌に特に適合されている。従来の凍結乾燥のシナリオでは、アイソレータおよびアイソレータ内に配置された処理装置の外面を、こうした観点で具体的に設計することは可能ではない。

【0040】

収容／真空チャンバーが、処理体積部、および処理体積部のための環境からの分離または隔離手段を提供することに、特に向けられていると見られてよい一方で、ドラムは、粒子からの水蒸気の効率的な昇華を提供することに、特に向けられていると見られてよい。そのようなタスクの分離により、タスクの個別の最適化が可能になり、潜在的な干渉を軽減する。プロセス状態および滅菌／閉じ込めの提供の機能を、ドラムから部分的、または全体的に分離することができるので、これら機能を最適化する際のドラムの回転性は無視できる。これによりドラム設計が簡略化され、ひいてはドラム式凍結乾燥装置の幅広い適用が最終的に可能になる。例えば、粒子を収容するための回転ドラムが収容チャンバー（真空チャンバー）と開放連通している場合を考える。処理体積部内のプロセス状態は、回転ドラムによってではなく、静止チャンバーによって確立／維持され得る。これにより、加熱／冷却装置、加熱／冷却媒体、および／または処理体積部に（真空）圧力状態を提供するための装置などのプロセス制御手段に関する設計が簡略化される。１つの例において、複雑な密閉手段により静止真空ポンプを回転ドラムへ連結する必要性が回避される。その理由は、ポンプは静止チャンバーにのみ連結される必要があるからである。

【0041】

さらなる例として、チャンバーと開放連通するドラムを設けることで、回転ドラムへの粒子の装填が簡略化される。例えば装填漏斗などの、回転ドラム内に延在する静止装置のための複雑な密閉手段は必要とされない。

【0042】

本発明をいかなる機構に限定することを意図しないが、静止している粒子の乾燥（例えば、静止トレーにおける従来のバイアル式乾燥またはバルクウェア乾燥を考えてほしい）と比較して、粒子乾燥のための回転ドラムの採用は有効製品表面を増大させ、それが質量および熱の移動を加速させる。より具体的には、バイアル内凍結乾燥の場合、ドラムの回転運動がもたらす利用可能な製品表面の増加により、製品のバイアル内乾燥で見られるより、効率の高い質量および熱の移動が可能になる。例えば、製品表面の増大により、質量および熱の移動が凍結製品を通して行なわれる必要がない。その理由は、バイアル内での乾燥と比較して、水蒸気の拡散を遅らせる材料の層が少ないからである。さらに、水蒸気の放出および除去を妨げるストッパーは存在しない。バルクウェア乾燥では、バイアルの装填および取り出しの必要性がなくなり、それにより設計が簡略化し、および／または凍結乾燥装置の自由度の選択肢が増加する。装填工程を凍結乾燥後に行なうことができるため、特定のバイアル、ストッパー、容器、ＩＢＣ（「中間貯蔵容器」）などは一般的に必要ない。ドラム式バルク乾燥により、バッチ全体のより均一な乾燥状態が可能になる。

【0043】

真空チャンバーおよびドラムのいずれか一方または両方は、温度制御可能な壁を備えてもよい。この特徴により、閉鎖状態下での運転にとって効率的な温度制御が可能になり、乾燥し、冷たく、かつ典型的に無菌のガスの流れを処理体積部を介して供給するための装置などのその他の冷却／加熱手段、および／または、処理体積部内でのラジエータ、加熱板などの加熱装置の採用が回避または低減され得る。この特徴は、凍結乾燥装置、および／または凍結乾燥装置がその中で採用され得るプロセスラインの複雑さおよびコストを低減すると考えられる。

【0044】

本発明の種々の実施形態は、１つ以上の加熱機構を柔軟に備えることができる。例えば、冷凍乾燥の間に粒子を加熱するために、加熱可能なドラムおよび／または真空チャンバー壁に加え、またはその代わりに、マイクロ波加熱（および／またはさらに他の加熱機構）が提供されてもよい。マイクロ波加熱のアプローチは、波長スケール上、例えばおよそ１０ｃｍから１５ｃｍのスケール上で起こり得るマイクロ波場の不均一の問題にしばしば悩まされることが注目されるべきである。これらのスケールは、（センチメートルスケール以下である）粒子サイズより大きいため、粒子の中には、過度のエネルギー伝達の受け取り、過熱、溶解、さらには燃焼が起きるものがある一方で、粒子が受ける熱伝達が小さすぎ、その結果昇華が遅れることになり得る。

【0045】

不均一問題を克服する１つの方法は、凍結乾燥キャビティ、例えばドラム（または真空チャンバー）内に達する、複数のマグネトロンおよび／または複数の導波管を設けることであり得る。しかしながら、本発明の特定の実施形態によれば、マイクロ波を例えばドラムの前面開口部（例えば、充填開口部）を介してドラム内へ案内するためには、１つのマグネトロンおよび１つの導波管で十分である。いかなる理論に結び付けられることも望まないが、ドラム内の場の不均一の影響は、静止粒子の凍結乾燥（例えば、振動乾燥を含むバイアル式乾燥および／またはトレー式乾燥）に比べて最小化できる。その理由は、ドラム式乾燥では、粒子はドラムの回転によりずっと動いているからである。マイクロ波場における粒子の通路が少なくともマイクロ波の波長程度である限り、概して実質的に均一な粒子加熱が起こる。

【0046】

一般的に、本発明に係る凍結乾燥装置の実施形態は、特定のプロセス要件、例えば望ましいプロセスレジームに柔軟に適合され得る。装置による実行が望まれる１つ以上のプロセスレジームの詳細によっては、チャンバーまたはドラムのうちの一方のみに温度制御可能な壁が設けられれば十分となり得る。その他の用途において、例えば凍結乾燥装置が広い範囲のプロセスレジームへの使用を意図されている場合、ドラムおよびチャンバーの両方に温度制御可能な壁を具備することができる。１つの例において、ドラムは、チャンバーにより提供される温度制御に対して、追加的または補助的な温度制御を提供するように構成され得る。

【0047】

温度制御には、例えばドラムへの粒子の装填前および／または装填中に冷却を適用することが含まれてもよい。追加的にまたは代替的に、温度制御には、例えば冷凍乾燥プロセス中および／または滅菌などの補助的なプロセス中に加熱を適用することが含まれてもよい。

【0048】

壁、例えば内壁（任意にはドラムの外壁）を加熱するための加熱手段をチャンバーおよび／またはドラムに設けることで、機械的ストレスの低減および／または１つの運転モードから別の運転モードへの移行（例えば、凍結乾燥から洗浄および／または滅菌モードへの移行）のための移行時間の短縮などの、いくつかの効果がもたらされる。そうした移行は、乾燥中におよそ、例えば−６０℃の温度に保たれる構造体への熱蒸気の適用を含み得る。例えばチャンバーおよび／またはドラムの内壁の加熱により、蒸気を当てる前の、その時点で冷たい構造体の円滑な適合が可能になり、そのため乾燥プロセス終了後の受動的加温と比較して、時間スケールをかなり短縮することができる。同様に、能動的な冷却手段は、高温を伴う洗浄および／または滅菌プロセスに続く冷却時間をかなり短縮することができる。１つの特定の例によれば、所定の構成の受動的冷却時間は、６〜１２時間となり得るが、例えばチャンバーおよび／またはドラムの１つ以上の壁の能動的冷却により、およそ１時間（またはそれ未満）に短縮することができる。

【0049】

本明細書で移送部と称される構造実体は、閉鎖状態下、すなわち滅菌の保護および／または閉じ込め状態の提供下での、凍結乾燥装置の内部および／または外部への粒子の移送を提供するための選択肢として本明細書に記載されている。そうした実体を含む１つの設計上のアプローチは、さらなる独立した装置を有する凍結乾燥装置をプロセスラインに統合する際の柔軟性を可能にする。移送部は、１）環境からの隔離、すなわち閉鎖状態の提供と、２）例えば冷却による望ましいプロセス状態と、３）１つの装置から別の装置への製品フローの案内と、を提供してもよい。これらの（およびその他の）タスクは、移送部の異なる構成要素により達成され得る。例えば、二重壁移送部は、閉鎖状態を提供するための密閉外壁を備えてもよく、密閉外壁は対応して真空チャンバーの外壁に接続されてもよく、その一方で、移送部の内壁は漏斗、管、パイプ、または同様な粒子のためのガイド手段を備える。ガイド手段は、ドラムと係合していても、係合していなくても、チャンバーの壁を介してドラム内へ延在してもよい。凍結乾燥装置および／または移送部における異なる構造要素へのタスクの割り当ては、このように簡素化されつつも効率的な設計を可能にする。

【0050】

処理体積部が主として凍結乾燥装置の収容（真空）チャンバーにより提供されるので、本発明の実施形態に係る凍結乾燥装置は、中に乾燥粒子が充填される、種々の排出設備および排出受取器のうちの１つ以上に柔軟に適合され得る。ドラムから粒子を取り出した後、チャンバーにより提供される閉鎖状態下において、粒子はチャンバーに収容された、または結合された容器内に直接充填され得る。あるいは、排出および／またはその他の製品処理運転のための独立した製品処理部内へと粒子を案内するために、移送部を設けることができる。ドラムから受取器および／または移送部へ製品フローを案内するためのガイド手段を、静止チャンバーにより提供される閉鎖状態に含まれる処理体積部内に柔軟に設けることができる。

【0051】

本発明に係る凍結乾燥装置は、異なるサイズおよび／またはサイズ範囲の顆粒またはペレットなど、広範囲の粒子の乾燥に一般に採用されてもよい。本発明に係る凍結乾燥装置は、バッチモードで、例えば粒子のバッチを凍結乾燥させるために柔軟に運転されてもよく、および／または、連続モードで運転されてもよく、例えば装填段階の間に、凍結乾燥装置が凍結粒子を上流の粒子発生器から連続的に受け取り、受け取った粒子の凝集を防ぎ、適切な冷却を提供してもよい。これは、本発明の実施形態のうちの１つ以上により提供される柔軟性のたった一例に過ぎない。

【0052】

チャンバーおよびドラムのうちの少なくとも一方を、ＣｉＰおよび／またはＳｉＰに適合させることができ、それにより洗浄および／または滅菌を簡略化し、製造運転などの間の保守時間を短縮するのに寄与する。これに関し、本発明に係る凍結乾燥装置は、効率的な洗浄／滅菌に具体的に適合され得る。例えば、ドラム、チャンバー、または両方を、各装置から洗浄および／または滅菌液、および／または残余物を排出するために傾斜させることができる。ある実施形態では、処理体積部の隔壁に存在する開口部、例えば凝縮器へ接続するための開口部は、排出のために再利用でき、それにより簡素ではあるが効率的な設計を提供できる。

【0053】

一般的に、ＣｉＰ／ＳｉＰの十分な性能は、処理体積部が、永久的に密閉を維持され得る、すなわち溶接接続またはボルト接続などの単純な手段で統合される、凍結乾燥装置の設計を可能にし、それにより例えば洗浄および／または滅菌目的の手動的な介入および／または解体が必要なため、それに応じて設計が制限される装置と比べた場合に、費用効率の高い設計および性能が可能になる。

【図面の簡単な説明】

【0054】

本発明の更なる局面および効果は、図面に図示された特定の実施形態についての以下の説明から明らかになるであろう。

【図1】本発明に係る凍結乾燥装置の第１の実施形態の概略図である。

【図2】凍結乾燥装置の第２の実施形態の概略側面図である。

【図3】図２の凍結乾燥装置の詳細を図示する概略断面図である。

【図4】図３の凍結乾燥装置の真空チャンバーおよびドラムの詳細を図示している。

【図5】本発明に係る凍結乾燥装置を備えるプロセスラインを部分的に図示している。

【図6】本発明に係る凍結乾燥装置の第３の実施形態の断面図である。

【図7】図２，３の凍結乾燥装置の運転を表す流れ図である。

【発明を実施するための形態】

【0055】

［好ましい実施形態の詳細な説明］
図１は、凍結乾燥装置の実施形態１００の構成要素を概略的に図示しており、構成要素への機能の割り当て、およびそれらの相互作用が示されている。凍結乾燥装置１００は、閉鎖状態下での凍結乾燥粒子のバルクウェア製造のためのプロセスラインで採用され得る。凍結乾燥装置１００は、収容チャンバー１０２およびドラム１０４を備え、製品Ｐ／１１０を処理体積部１１２の内部および外部へそれぞれ移送するための移送部１０６および１０８に接続されている。

【0056】

処理体積部１１２を規定し、例えば圧力、温度、湿度などのプロセス状態を処理体積部１１２内で望ましい数値内に確立／維持することが収容チャンバー１０２のタスク１１４であり、タスク１１４には、望ましいプロセスレジームを、明確に定義され、信頼性があり、繰り返し可能な方法で体積部１１２に提供するために、それに応じて適切なプロセスパラメータを制御する手段を収容チャンバー１０２に具備することが含まれる。

【0057】

１つの実施形態では、収容チャンバー１０２は、処理体積部１１２に真空状態を提供するように適合されており、「真空」とは当業者に知られるとおり、大気圧より低い低圧または下回った圧力を意味するものと理解される。本明細書で使用されるような真空状態は、１０ミリバール、１ミリバール、または５００マイクロバール、または１マイクロバールほどの低い圧力を意味してもよい。一般的に冷凍乾燥は異なる圧力レジームで実行されてもよく、例えば大気圧下で実行されてもよいことが注目されるべきである。とはいえ、本明細書に記載される凍結乾燥装置の構成の多くは、回転ドラムを収容する収容チャンバーを備え、冷凍乾燥が真空下で効率的に実行されてもよいため、収容チャンバーが真空チャンバーとして実現される。それゆえ、図１における収容チャンバー１０２は、これ以降「真空チャンバー」と称されるが、真空チャンバーは、本明細書に記載される設計概念を実施するのに適切であると考えられ得る一般的な収容チャンバーの１つの実施形態にすぎないことが理解されるべきである。

【0058】

一般的に、収容（真空）チャンバー１０２は、処理体積部１１２内の予め定義されたプロセス状態を、図１における機能ブロック１１４として通常示される、当該プロセス状態を制御するためのプロセスパラメータの適用を介して、確立または維持するように動作する。「真空」というプロセス状態については、適切な制御パラメータに従って、真空チャンバー１０２に関連する、真空ポンプなどの装置を制御することによって、状態を確立／維持することができ、処理体積部１１２内で、またはそれに関連して計測されるようなプロセス状態のフィードバック調整が、それに応じてプロセス制御パラメータをセットするために行なわれてもよい。図１からは、任意のセンサー回路構成およびフィードバック調整回路構成の図示が省略されている。真空ポンプは、図１における真空チャンバー１０２に適用される可能性のある、または真空チャンバー１０２に関連する可能性のある、複数の具備装置の１つにすぎないが、真空ポンプも明確化のために図から省略されている。

【0059】

処理体積部１１２内の「温度」というプロセス状態については、好ましい実施形態では、温度制御（加熱および／または冷却）手段が真空チャンバー１０２に関連して設けられる。適切な温度制御手段は、冷却媒体、加熱媒体、放射熱（放射は例えばマイクロ波放射であり得る）、電熱などを、真空チャンバー１０２の内壁表面を介して間接的に、および／または真空チャンバー１０２の内部（すなわち、処理体積部１１２）へ適用することにより直接的に、処理体積部１１２へ適用することを含んでもよい。例えば、加熱エネルギーは、処理体積部内へ直接放射されてもよい。加熱および／または冷却手段の適切なパラメータ制御は、好ましくは機能ブロック１１４に含まれる。

【0060】

「湿度」、すなわち処理体積部１１２の水蒸気含有量というプロセス状態については、凝縮器を真空チャンバー１０２に関連して、すなわち処理体積部１１２に一時的にまたは永久的に接続して、設けることができる（図１では省略）。例えば、製造運転（すなわち、粒子「Ｐ」の乾燥）中に、湿度の予め定義された値のプロセス状態を体積部１１２内に確立し維持するために、プロセスパラメータ１１４の１つ以上を凝縮器の運転に関連付けることができる。

【0061】

図１におけるボックス１１４内に示されたタスクは、凍結乾燥の間の真空チャンバー１０２の運転のみでなく、その他のプロセス／運転モードについても指してもよい。例えば、凍結乾燥装置１００は、充填または装填モードで動作することができ、粒子Ｐは、上流の粒子発生器（例えば、噴霧式冷凍器、プリル塔など）から移送部１０６を介して凍結乾燥装置１００まで、準連続的な方法で案内される。それゆえ、製品は凍結乾燥装置内へ粒子生成速度で流れ込む、すなわち、ドラム１０４は粒子生成速度で充填される。装填モードでは、プロセス状態には上流の粒子発生器内と同様の圧力が含まれてもよく、および／または大気圧程度の圧力（および／または移送部１０６内の圧力）が含まれてもよい。処理体積部１１２内の温度も粒子発生器内の温度（および／または移送部１０６内の温度）と同様に制御されてもよい。粒子生成の詳細によって、装填モードにおいて処理体積部１１２の湿度は能動的に制御されてもよいし、能動的に制御されなくてもよい。

【0062】

機能１１４はさらに、洗浄モードおよび／または滅菌モードのプロセスパラメータの制御を含んでもよい。１つの実施形態において、凍結乾燥装置１００は、洗浄／滅菌アクセスポイント（例えば、ノズル、マルチノズルヘッドなど）などの１つ以上の手段、ならびに真空チャンバー１０２のＣｉＰおよび／またはＳｉＰを実行するための１つ以上の排出手段を具備される。そうしたアクセスポイントは、必ずしも真空チャンバーに直接配置される必要がないことが注目されるべきである。例えば、洗浄／滅菌媒体を真空チャンバー１０２の内壁などの構造体に向かわせるための手段は、チャンバー１０２内に収容されるドラム１０４に関連して配置され得る。アクセスポイントへの洗浄／滅菌媒体の流れに関するパラメータの制御は、機能１１４の一部とすることができる。同様に、上述の圧力および／または温度制御手段に関するパラメータもまた、洗浄／滅菌モードにおいて、および／または上述のモードのうちの１つから別のモードへと移行するための移行モードにおいて、能動的に制御され得る。例えば、洗浄／滅菌後の真空チャンバーの冷却、および／または乾燥プロセス後のチャンバー１０２の加熱は、能動的な温度制御により任意的に短縮され得る。

【0063】

機能１１４は、関連する制御パラメータの時系列の定義により特定のプロセスレジームまたは処理を実行する制御方式、手順、または所定のプログラムの実行を好ましくは含むが、それらを必要とはしないことが理解されるべきである。

【0064】

種々の運転モードでの体積部１１２におけるプロセス状態制御の役割またはタスク（タスク一式、機能ブロック）１１４のほかに、真空チャンバー１０２はまた、処理体積部１１２を体積部１１２の環境１１８から分離または隔離する役割１１６を真空チャンバー１０２と関連付けられている。タスク１１６に関連する機能は、（例えば、装填後または装填前に、粒子Ｐを含んでも、または含まなくても）処理体積部１１２内の滅菌状態を保護すること、およびチャンバー１０２の内部に閉じ込めを提供すること、すなわち固体、液体、気体、（医薬）製品または付賦剤、汚染物または磨耗物であれ、いかなる材料の処理体積部１１２から環境１１８への移動をも防ぐこと、のうちの少なくとも１つに関連してもよい。タスク１１６を実行するために、チャンバー１０２は、部分的にまたは完全に密閉された壁１２０を備えてもよい。壁１２０は本質的に、処理体積部１１２を壁１２０の内部または内側として規定してもよい。壁１２０は、一重壁、二重壁、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。

【0065】

例えば、ある実施形態では、壁１２０は、処理体積部１１２の内部および外部への物質およびエネルギーの移動のための最小限の明確に規定された開口部、ならびに処理体積部１１２内に面する構造体の機械的支持を有して密閉されている。壁１２０の開口部は、複数の移送部１０６および１０８、上述の洗浄／滅菌媒体アクセスポイント、洗浄および／または滅菌残余物を取り除くための１つ以上の排出開口部、ならびにセンサー開口部を含んでもよい。機能ブロック１１６は、上記の開口部の１つ以上に、またはそれらに関連して配置された弁および／またはその他の密閉手段の能動的制御を含んでもよく、望ましい閉鎖状態が処理体積部１１２内で実際に確立または維持されているかの判定／感知に関連する機能をも含んでもよい。

【0066】

ドラム１０４、およびドラム１０４に与えられた種々の機能に目を向けると、好ましい実施形態では、装填モードにおいてドラム１０４に粒子Ｐを装填できることが注目され、その中のある実施形態については既に上述した。粒子は乾燥モード中に回転するドラム１０４内で保持され維持され、続いて取り出し／排出モードにおいてドラムから取り出され／凍結乾燥装置１００から排出され得る。その結果、ドラム１０４に割り当てられたタスク（役割、機能ブロック）のうちの１つは、移送部１０６を介して凍結乾燥装置１００内に移送された粒子Ｐの収容および保持というタスク１２２である。タスク１２２は、例えば、望ましい量の粒子を収容し維持するためのドラムの適切な設計により達成されてもよい。さらに、ドラムの傾斜は、装填、乾燥、および取り出しのうちの１つ以上を可能にするように能動的に制御されてもよい。例えば、粒子を取り出すための一般的なデフォルトの位置からドラム１０４を傾斜させ、その後デフォルト位置へ戻すことができる。役割１２２の能動的機能は、温度または湿度などの粒子特性の検知だけでなく、装填レベルの検出および／または粒子凝集の程度の検出を含むバルク特性の検知をも含んでよい。

【0067】

図１における機能ブロック１２４は、凍結乾燥装置１００の種々の運転モードのうちの１つ以上の間に、処理体積部１１２におけるプロセス状態の制御を補助するための１つ以上の手段を、ドラム１０４がさらに含むか具備してもよいことを表している。真空チャンバー１０２およびドラム１０４は両方とも処理体積部１１２に直接接触しているので、原則として、プロセス状態の制御を真空チャンバー１０２およびドラム１０４の一方または両方に割り当てることができる。しかしながら、多くの適用で真空チャンバー１０２がプロセス状態の制御の大部分を引き受けてもよく（機能ブロック１１４）、必要であれば、ドラム１０４が補助する(機能ブロック１２４)と考えられる。その理由は、対応するプロセスパラメータ制御装置が、一般的に好ましくは、費用効果の高い設計のために、回転ドラムではなく静止チャンバーに配置され、またはそれに関連して配置されてもよいからである。

【0068】

そのため、補助的プロセス状態制御機能１２４は、任意的と見ることができる。例えば、回転ドラム１０４に、処理体積部１１２内の圧力または湿度の制御のための手段を任意的に具備してもよい。これに関し、材料およびエネルギーの移送に関連して、ドラム内部体積部１２６を外部体積部１２８と永久的な連通状態に保つことができ(両体積部１２６および１２８は共に処理体積部１１２を形成していると理解される)、そのため、例えば圧力、温度、および湿度の状態が体積部１２６および１２８内で概して平衡することが注目される。本発明はいかなる特定の機構または動作の理論にも限定されず、原則として、ドラムとチャンバーとを開放連通状態に保つことがドラムによる圧力および／または湿度の制御を妨げないであろうと考えられるが、これは一般的には望ましい選択肢ではない可能性がある。

【0069】

タスク１２４は、処理体積部１１２内の(補助的)温度制御を含んでもよい。例えば、いくつかの実施形態では、真空チャンバー１０２の対応する温度制御手段（機能１１４）を補助するために、１つ以上の加熱および／または冷却手段をドラム１０４に、あるいはドラム１０４に関連して配置することができる。例えば、加熱手段を処理体積部１１２および／または粒子Ｐの加熱を補助するために設けることができ、および／または、冷却手段を装填段階の間の追加冷却のために設けることができる。ドラム１０４における温度制御手段は、チャンバー１０２における対応する手段に置き換えることができると考えられる。

【0070】

粒子Ｐの効率的乾燥の補助が、図１にドラム１０４の特別な役割１３０として示されている。これに関し、本明細書に記載される設計原理に関する１つ以上の利点は、バイラルに充填された、またはバルクウェアとしての粒子を収容するための１つ以上の静止または振動トレーを備える粒子搬送装置を採用することで達成されてもよいことが注目される。しかしながら、乾燥時間、乾燥結果、製品コストなどの点での効率についての観点から、粒子搬送装置として回転ドラムを採用することが、好ましい設計の選択肢であると考えられる。このため、構成要素１０４はドラム１０４と称されているが、一般的に、例えばバッチサイズ、望ましい乾燥効率および乾燥時間、ならびに乾燥後の粒子の許容可能な水分含有量などの状況により、その他の粒子搬送装置が追加的にまたは代替的に採用されてもよいことが理解されるべきである。

【0071】

タスク１３０に含まれる機能の更なる例には、乾燥中の大きな製品表面の支持にドラムが特に適合され得ることが含まれ、それにはドラムの適切な回転速度、ならびに粒子の効率的な回転および混合を補助する更なる手段が含まれてもよい。これに関し、凍結乾燥プロセス中の代表的な回転速度には、毎秒およそ０．５〜１０回転（ｒｐｍ）の間、好ましくは１〜８ｒｐｍの間が含まれるが、それらに限定されない。その一方で、１つの実施形態における装填中の回転速度は、およそ０．５ｒｐｍに設定できる。

【0072】

更なる例として、制御機能は装填中の粒子の凝集を防ぐことで製品表面積を広く保つことに関連し、それは同じく、例えば装填中にドラム１０４を（低速）回転状態に保つことで達成できる。役割１２４に従ってプロセス状態を制御することはまた、効率的な乾燥をさらに補助すると考えられる。それゆえ、いくつかの手段がタスク１２４および１３０の一方または他方に任意に割り当てられてもよい。これは、例えばドラム体積部１２６を加熱することに関連してもよい。

【0073】

処理体積部１１２に、粒子Ｐの滅菌の保護などの閉鎖状態を提供することに関連するいかなる機能も、役割１１６でチャンバー１０２に好ましくは割り当てられることが注目されるべきである。そうした割り当てにより、ドラム１０４を本明細書に記載の対応する効果を有するチャンバー１０２と開放連通するように設計することができる。

【0074】

移送部１０６および１０８は、閉鎖状態下で、すなわち滅菌および／または閉じ込めの保護下で処理体積部１１２の内部および外部への粒子の移送を行うために、それぞれ割り当てられたタスク１３２および１３４を有する。タスク１３２および１３４は、真空チャンバー１０２のタスク１１６に関して記載されていることと同様の機能を備えてもよい。例えば、滅菌および／または閉じ込めを保護するために、移送部１０６および１０８を、移送部１０６および１０８の内部１０７および１０９と、環境１１８などの環境との間に密閉分離を提供するように設計することができる。内部１０７および１０９は続いて、製品を搬送し、製品フローを処理体積部１１２の内部／外部へ案内するタスク１３６および１３８にさらに適合されてもよい。凍結乾燥装置１００を分離運転するための閉鎖状態の提供もまた、タスク１３２および１３４に属してもよく、それは移送部１０６および１０８の内部１０７および１０９の密閉を制御可能に確立するのに適合された１つ以上の密閉手段により実行することができる。その結果、製品フローの遮断が起こり、さらに、処理体積部１１２の内部または外部への、内部１０７および１０９に沿った材料の移動を防ぐ。

【0075】

移送部１０６および１０８は、任意にはさらに、移送部１０６および１０８の内部１０７および１０９に適切な「プロセス」状態を適用するというタスク１４０および／または１４２を割り当てられてもよい。例えば、タスク１４０に従って、適切な冷却手段により内部１０７内の温度を制御するように移送部１０６を適合させることができる。移送部１０８では、能動的な冷却機構はもはや必要とされなくてよいため、タスク１４２は温度制御機能を備えなくてよい。洗浄／滅菌プロセスに関して、タスク１４０および１４２には、適切な配管、および洗浄／滅菌媒体アクセスポイントを介して洗浄／滅菌媒体を内部１０７および１０９に適用することが含まれてもよい。同様の制御機能は、それぞれチャンバーおよびドラムのための役割１１４および１２４にも含まれてよく、それにより凍結乾燥装置１００のＣｉＰ／ＳｉＰが可能になる。

【0076】

例えばタスク１１４、１２４、１４０、および１４２の一部または全部が、関連する制御パラメータを駆動する適時のシークエンスを指定する所定の制御方式、手順、またはプログラムを実行することにより実現されてもよく、それにより特定の望ましいプロセスレジームが実現されると一般的に理解されるべきである。

【0077】

図２は、別体である真空チャンバー２０２と凝縮器２０４とを制御可能に互いから隔てるための弁２０７を具備する管２０６により相互接続されている真空チャンバー２０２および凝縮器２０４を備える、凍結乾燥装置の実施形態２００の側面図である。凝縮器２０４または管２０６に関連して、真空ポンプが任意に設けられてもよい。凍結乾燥装置２００に凍結粒子を装填するために、移送部２０８が設けられる。移送部２０８は、閉鎖状態下で処理される粒子を保管するための、プロセスラインの独立した装置、および／または容器、またはその他の保管装置に接続するか、接続可能とすることができる。

【0078】

種々の実施形態において、真空チャンバー２０２および凝縮器２０４は両方とも概して筒状形状をしている。具体的には、真空チャンバー２０２は、円錐部２１２および２１４で終端する筒状主要部２１０を含んでよい。円錐部２１２および２１４は、（円錐部２１２で例示されているとおり）主要部２１０に永久的に固定される方法で取り付けられるか、または、複数のボルト止め締め具２１６で主要部２１０に取り付けられた円錐部２１４で例示されているとおり、取り外し可能に取り付けられてもよい。実施形態のうちのいくつかでは、移送部２０８は、閉鎖状態下で製品フローを真空チャンバー２０２内に案内するための終端円錐部２１４に永久接続されている。真空チャンバー２０２の主要部２１０および円錐部２１４の各々は、真空チャンバー２０２から製品を排出するためのポート２１８および２２０をそれぞれ備え、製品の排出は少なくとも部分的には重力により（任意的には１つ以上の能動的な搬送機構に補助されて）達成されてもよい。

【0079】

図３は、図２の凍結乾燥装置２００の切り取り断面を図示し、真空チャンバー２０２に関する局面をより詳細に示している。具体的には、チャンバー２０２は、回転ドラム３０２を収容するが、明確化のために回転ドラム３０２の回転支持部は図３から省略されている。ドラム３０２は好ましくは、円錐部３０６および３０８で終端する筒状主要部３０４を有する概ね筒状形状をしている。ドラム３０２は、移送部２０８を介して凍結ペレットを収容するのに適合されている。

【0080】

円錐部３０８に開口部３１０が設けられている。開口部３１０を介して、ドラム３０２の内部体積部３１２は好ましくは、真空チャンバー２０２内の外部体積部３１４に開放連通している。それゆえ、圧力、温度、および／または湿度などのプロセス状態は、体積部３１２と３１４との間で等しくなる傾向にあり、そのため例えばドラムの内部のみ、または外部のみに加熱が行われたことにより、進行中のプロセスにおいて両体積部間のプロセス状態に差があったとしても、体積部３１２および３１４は、チャンバー２０２の処理体積部３１６をともに形成しているものと理解することができる。

【0081】

同様に、図１の高いレベルの実施形態１００を参照して説明したとおり、図２および図３に図示された凍結乾燥装置の実施形態２００においても、真空チャンバー２０２はチャンバー２０２の壁３１８の中に閉じ込められた／により規定された処理体積部３１６の閉鎖状態を提供するタスク、すなわち環境３２０に対して滅菌を保護し、および／または閉じ込めを提供するタスクを割り当てられている。壁３１８は、そのいかなる開口部も環境３２０に対して密閉されているか密閉可能である、密閉壁として提供される。管２０６および凝縮器２０４もまた、密閉されている。

【0082】

さらに、いくつかの実施形態において、真空チャンバー２０２は、適切なプロセスパラメータを制御することで望ましいプロセスレジームに従って処理体積部３１６内のプロセス状態を達成するための機能を提供するように適合されている。これに関し、チャンバー壁３１８は、対応する配管／配線のための接続ポート３２２および３２３で図示されるとおり、例えば１つ以上の冷却／加熱手段、処理体積部３１６内のプロセス状態を感知するためのセンサー回路構成、洗浄／滅菌手段など（および／または、１つ以上の上述の手段を支持するための支持アームなどの支持手段）を具備することができる。壁３１８は、一重壁でもよく、二重壁でもよい。圧力状態の制御に関して、処理体積部３１６を望ましい下回った圧力まで排気するための真空ポンプが、管２０６を介して作動してもよいが、それにもかかわらず、真空ポンプは真空チャンバー２０２の「設備」としてもみなされる。

【0083】

その他の実施形態よれば、追加的または代替的な加熱手段を設けることができる。例えば、真空チャンバー２０２および／またはドラム３０２の内壁表面を加熱するために設けられた加熱手段に加え、またはその代わりに、マイクロ波放射を発生するためのマグネトロンを設けることができ、マイクロ波放射は、続いて導波管によりドラム３０２内へ案内される。管は真空チャンバー壁および処理体積部３１６を通過して、例えばドラム３０２の開口部３１０へと入ることができる。いくつかの実施形態によれば、マイクロ波加熱が利用できれば、加熱可能なドラムおよび／または真空チャンバー壁を省くことができる。

【0084】

好ましい実施形態では、移送部２０８は、必要に応じて内部体積部３２６内に閉鎖状態を提供する外壁３２４を有する二重壁を備える。閉鎖状態を提供するのに寄与する１つの局面として、外壁３２４を真空チャンバー２０２の壁３１８に永久的に接続させることができる。内壁３２８は、内部体積部３２６を通って真空チャンバー２０２の処理体積部３１６内へ延在する装填漏斗を形成する。外壁３２４により閉鎖状態が提供されるため、滅菌製品を装填漏斗３２８を介してチャンバー２０２内に運ぶことができる。

【0085】

より具体的には、ある実施形態において、装填漏斗３２８はドラム３０２内に突出し、そのためドラム３０２は漏斗３２８を介して直接充填される。円錐部３０８および開口部３１０は好ましくは、回転するドラム３０２内に望ましい量の粒子を収容し保持することができるように適合される。粒子を保持するためのドラム３０２のさらなる適合には、ドラム３０２の傾斜の制御が含まれてもよく、かつ当業者に知られるようなさらなる手段が含まれてもよい。開口部３１０は、装填漏斗３２８がドラム３０２と係合することなくドラム３０２内へ延在してもよいように設計され得る。本発明を特定の機構へ限定することを意図するものではないが、処理体積部３１６のドラム内部３１２のプロセス状態を制御するのはドラム３０２ではなくチャンバー２０２であるため、静止漏斗３２８と回転する円錐部３１０とのそのような（例えば、密閉）係合は必要とされないと考えられる。結果として、閉鎖状態を提供するための密封係合は、移送部２０８（より正確には、その外壁３２４）と静止真空チャンバー２０２との間にのみ必要であり、凍結乾燥装置２００の設計が簡略化され、および／または凍結乾燥装置２００の設計により多くの柔軟性がもたらされる。

【0086】

ドラム３０２は処理体積部３１６内に収容されているため、処理体積部３１６内の望ましいプロセス状態の提供を補助するのに柔軟に適合されてもよい。追加の冷却およびまたは／加熱手段がドラム壁３３０に関連して、例えば任意に設けられてもよい。

【0087】

図４は、真空チャンバー２０２の壁３１８、およびドラム３０２の壁３３０の断面を図示している。図４に図示される実施形態では、真空チャンバー壁３１８は、外壁４０２、および処理体積部３１６に面する内壁表面４０６を有する内壁４０４を備える二重壁である。内壁表面４０６は好ましくは、１つ以上の冷却および加熱手段により温度制御が可能である。具体的には、図４において二重壁３１８内の内部体積部４０３の少なくとも一部に渡って延在する管システム４１０を備えるものとして図示される、冷却回路構成４０８が設けられている。管システム４１０は、冷却媒体流入部４１２と冷却媒体流出部４１４との間に接続される。管４１０は図３に既に図示されているポート３２２のうちの１つを介して二重壁３１８に入り、そこから出てもよい。管４１０は、所定のプロセスレジームに必要とされるような処理体積部３１６の冷却のための、冷却媒体貯臓器、ポンプ、弁、および制御回路構成などの追加の装置と外部接続されてもよい。具体的には、制御回路構成および／または冷却回路構成４０８は、ドラム３０２に粒子を装填する間の内壁表面４０６の冷却に適合され得る。

【0088】

図４に図示された実施形態では、二重壁３１８は、対応する電源回路構成４２０を有する１つ以上の加熱コイル４１８により例示的に実現される加熱回路構成４１６をさらに具備している。電源は任意には、所定のプロセスレジームに必要とされるような処理体積部３１６および３１４を加熱するための制御回路構成により制御され得る。例えば、制御回路構成および／または加熱回路構成４１６は、凍結乾燥プロセス、洗浄プロセス、および／または滅菌プロセス中に内壁表面４０６を加熱するのに適合され得る。

【0089】

上述の制御回路構成は、処理体積部３１６および３１４内のプロセス状態を感知するために内壁４０４に配置され、かつ、ライニング４２６を介してプロセス制御回路構成の遠隔制御要素に接続されるセンサー装置４２４を含む回路構成４２２を備えてもよい。センサー装置４２４は、例えば圧力、温度、および／または湿度などの状態を感知するためのセンサー素子を含んでもよい。

【0090】

好ましい実施形態では、パイプ４２９を壁３１８内に含む滅菌装置４２８が設けられる（概して、洗浄および滅菌のために個別の装置を設けることができるが、図４にはそうしたシステムの１つのみが図示されている）。滅菌パイプ４２９は、滅菌媒体アクセスポイント４３０へ滅菌媒体を供給し、例えば蒸気を滅菌媒体として使用することができる。アクセスポイント４３０を、複数のノズルを有する多重ノズルヘッド４３２として提供することができ、ノズル４３４のうちのいくつかを、内壁表面４０６の滅菌のために内壁表面４０６に向けることができ、その他のノズル４３６を、ドラム３０４の壁３３０の外側表面４３８の滅菌のために当該外側表面４３８に向けることができる。プロセス室３１６および３１４の内部へ洗浄媒体を供給するためのシステムを、本明細書で滅菌装置４２８について記載したのと同様に提供することができる。

【0091】

ドラム３０４に目を向けると、その壁３３０もまた、真空チャンバー２０２の内壁４０４の内壁表面４０６に向いた、ドラム３０４の外壁４４０の外側表面４３８を有する二重壁として提供され得る。その一方で、内壁４４２、より正確にはその内壁表面４４４は、ドラム３０４の内部の体積部３１２を規定し、体積部３１２は、それにもかかわらず、共通の処理体積部３１６の一部である。

【0092】

さらなる実施形態では、ドラム３０２は、以下に詳述するような温度制御可能な内壁表面４４４を追加的に備えてもよい。二重壁３３０は、図４において加熱コイル４４８および対応する電源４５０により提供されるものとして図示される加熱装置４４６を収容することができ、加熱装置４４６は凍結乾燥プロセス、洗浄プロセス、および／または滅菌プロセス中に内壁表面４４４の（例えば、追加の）加熱に適合され得る。さらに、二重壁３３０は、ドラム二重壁３１２の内部４４１の少なくとも部分に沿って冷却媒体を案内するための管４５４を含む冷却装置４５２を収容する。冷却装置４５２は、ドラム３０２に粒子を装填する間の、ドラム３０２の内部体積部３１２に面する内壁表面４４４の（追加の）冷却に適合され得る。

【0093】

収容／真空チャンバー２０２の内壁表面４０６を冷却するためのシステム４０８において採用される冷却媒体は、例えば窒素（Ｎ_２）、または窒素／空気混合物、またはかん水／シリコーンオイル混合物を含んでよいが、それらに限定されない。図４に図示される加熱装置４１６に加え、またはその代わりに、例えば当該分野で周知の加熱コイルを加熱に採用することができる。１つの実施形態では、収容／真空チャンバーの内壁表面温度は、およそ−６０℃から＋１２５℃の範囲内に制御可能である。ドラム３０２に関連する温度制御を、収容／真空チャンバー２０２について上述されたのと同様に設けることができる。追加的にまたは代替的に、気体の冷却および／または加熱媒体の利用が可能であり、それは当該分野の技術の範囲内である。収容／真空チャンバー２０２および／またはドラム３０２の、二重壁３１８および／または３３０内に適用される電気加熱手段は、熱の均一供給を可能にする金属箔、ならびにその他の同様に機能する装置および／または材料を、追加的にまたは代替的に含むことができる。

【0094】

凍結乾燥装置２００の運転を制御するための制御回路構成は、内部ドラム体積部３１２内のプロセス状態を感知するために、内壁４４２に配置されるセンサー装置４５６を備えてもよく、装置４５６は、センサーライニング４６０を介して制御回路構成の中央制御要素に接続されるセンサー素子４５８を備える。温度プローブをまた、乾燥される製品に近接してドラム内に任意に設けることができ、例えば、ドラム３０２の主要部３０４、および／または終端円錐部３０６および３０８に設けられてもよい。

【0095】

好ましい実施形態において、二重壁３３０はさらに、概して符号４６１で参照される洗浄／滅菌装置を含む。複数の洗浄および／または滅菌媒体アクセスポイント４６２は、蒸気などの洗浄／滅菌媒体を処理体積部３１６および３１４に供給することができる。アクセスポイント４６２は、外壁表面４３８に向けられたノズル４６６を備え、かつ真空チャンバー２０２の壁３１８の内壁表面４０６の洗浄／滅菌のために内壁表面４０６に向けられたノズル４６８を備える、多重ノズルヘッド４６４として提供され得る。さらに、滅菌装置４６１も好ましくは、ドラム二重壁３３０の内壁表面４４４の洗浄／滅菌のためにドラム３０２内の内部体積部３１２および３１６に向けられた多重ノズルヘッド４７０を備える。１つ以上の洗浄／滅菌媒体が、いずれにせよ、パイプ４７２を介してアクセスポイント４６２および４７０へ運ばれ得る。一方の真空チャンバー２０２の壁３１８に関連する滅菌システム４２８のノズル４３６、およびドラム３０２の壁３３０に関連する滅菌システム４６０のノズル４６８が、回転ドラムを収容する収容チャンバーを備える凍結乾燥装置のＳｉＰのためのシステムの特定の局面を実行することが注目されるべきである。

【0096】

ドラム３０２は、一重壁部と二重壁部とを備えることが一般的に注目される。例えば、ドラム３０２は、一重壁円錐部３０６および３０８（例えば、図３を参照）を備えてもよく、かつ二重壁主要部３０４を備えてもよい。

【0097】

図５は、真空チャンバー５０６に収容された回転ドラム５０４を備える凍結乾燥装置５０２を含むプロセスラインの例示的な実施形態５００を図示している。凍結乾燥装置５０６の種々の特性は、図２および図３に図示される凍結乾燥装置２００の特性と同様であってよい。しかしながら、図５において、移送部５０８および５１０は、凍結乾燥装置５０２をライン５００のプロセス装置５１２および５１４に接続して図示されている。

【0098】

好ましい実施形態において、ドラム５０４の内部体積部５１６は、真空チャンバー５０６の二重壁５２２内に閉じ込められる外部体積部５２０と開口部５１８を介して連通しており、内部体積部５１６と外部体積部５２０とは共に、凍結乾燥装置５０２の処理体積部５２４を形成する。処理体積部５２４全体を閉じ込める壁５２２は密閉され、そのため閉鎖状態下での処理、すなわち凍結乾燥装置５００の環境５２６に対する滅菌および／または閉じ込めの保護の提供が可能である。

【0099】

移送部５０８は、製品フローを噴霧チャンバー５１２から凍結乾燥装置５０２へ案内するために設けられ、噴霧チャンバー５１２は、粒子発生器の１つの例示的な実施形態にすぎず、概略のみが図５に表されている。噴霧チャンバー５１２は、例えば噴霧／プリルチャンバー、および／または塔、および／または冷却／冷凍トンネルなどの当該分野で知られるいかなる種類の噴霧および／またはプリル装置として実施されてもよい。

【0100】

移送部５０８は、外壁５３０と内壁５３２とを有する二重壁５２８を好ましくは備える。製品フローを噴霧チャンバー５１２から凍結乾燥装置５０２へ案内するために（図１のタスク１３６と同様）、移送部５０６の二重壁５２８の内壁５３２は、ドラム５０４と係合することなくドラム５０４内へ延在する装填漏斗を形成する。二重壁５２８の外壁５３０は、閉鎖状態を提供するのに適合されている（タスク１３２を参照）。

【0101】

プロセスライン５００において凍結乾燥粒子の製造のための端から端までの閉鎖状態を達成するために、その他の特徴の中でもとりわけ、外壁５３０が噴霧チャンバー５１２および凍結乾燥装置５０２と密閉取り付け接続状態にあることが好ましい。具体的には、二重壁５２８の外壁５３０は、真空チャンバー５０６の二重壁５２２の外壁５３４に取り付けられ、その取り付けは、両方の内部体積部、すなわち処理体積部５２４および移送部５０８内の移送体積部５３６の密閉に寄与する。プロセスライン５００全体の包括的な密閉の提供のために接続されるのに加え、プロセスライン５００の凍結乾燥装置５００、移送部５０８、およびさらなる装置５１２、５１４／移送部５１０がそれぞれ、例えば凍結乾燥装置５００の場合は密閉真空チャンバー５０６を提供することで、または移送部５０６の場合は密閉外壁５３０を提供することで、閉鎖状態下での運転に個別に適合されていることが注目されるべきである。プロセスライン５００の端から端までの閉鎖状態は、いかなるアイソレータも追加することなく達成される。

【0102】

図５に図示されているように、移送部５０８は、噴霧チャンバー５１２から凍結乾燥装置５００への凍結粒子の重力移送に適合される。図５に詳細には示されていないが、移送部５０８の二重壁５２８は、移送体積部５３６内の望ましいプロセス状態を提供するのに適合され得る（図１におけるタスク１０６を参照）。例えば、内部壁５３２は、温度制御可能な内壁表面５３８を備えてもよい。具体的には、図４における真空チャンバー２０２および回転ドラム３０２の各二重壁３１８および３３０について例示的に上述したことと同様に、二重壁５２８は、少なくとも噴霧チャンバー５１２から移送部５０８を介して凍結乾燥装置５００への製品移送中に内壁表面５３８を冷却するための冷却装置を含んでもよく、および／または、少なくとも移送部５０８の洗浄および／または滅菌中に内壁表面５３８を加熱するための加熱装置を備えてもよい。対応する冷却および／または加熱は、移送部５０８を望ましいプロセス状態に適合させるための時間スケールを短縮するように、すなわち、例えば製造プロセスから洗浄／滅菌プロセスへの移行、またはその逆の移行などの、プロセス間の移行における機械的応力を制限するために必要な冷却時間または加熱時間を最小化するようにも適用されてよい。図４に図示されるのと同様に、移送部５０８はＣｉＰ／ＳｉＰにも適合されてよい。

【0103】

いくつかの実施形態において、移送部５０８は、凍結乾燥装置５０２を噴霧チャンバー５１２から構成可能に密閉可能に隔離するための弁５４０を備える。閉鎖状態において、弁５４０は移送部５０８に接続する両方の装置５０２および５１２に閉鎖状態を提供することができる。換言すれば、流入部５４２およびドラム５０４内に突出している流出部５４３は互いから密閉され、そのため噴霧チャンバー５１２内の処理体積部および凍結乾燥装置５０２の処理体積部５２４のそれぞれから見て閉塞した盲管を形成する。

【0104】

移送部５１０は、凍結乾燥装置５０２を、続く排出部５１４に接続する。簡潔に言えば、移送部５１０は、図１の移送部１０８に見られるような種々の構造的、機能的、および設計的局面を共有していることが注目される。移送部５１０は、一方が真空チャンバー５０６に、他方が排出部５１４に永久的に機械的に取り付けられている外壁５４６を有する二重壁５４４を備え、滅菌の保護および／または閉じ込めの提供に関してそれらの間に閉鎖接続を提供している。内壁５４８は、内部で凍結乾燥粒子が、凍結乾燥装置５０２の処理体積部５２４および５２０から、排出部５１４により設けられる処理体積部５５０へと案内される、管を形成する。

【0105】

凍結乾燥プロセス終了後の凍結乾燥装置５０２からの粒子の排出については、当該分野の種々の技術のうちの１つ以上によって凍結乾燥粒子をドラム５０４から取り出すことができる。例えば、回転中であっても、回転中でなくても、対応して制御する支持杭５５２によってドラム５０４を傾斜させることができる。ドラム５０４の開口部５１８から真空チャンバー５０４の処理体積部５２０を介して移送部５１０へと凍結乾燥粒子を案内するために、概略的に示された排出ガイド手段５５４が設けられる。ガイド手段５５４／およびまたは移送部５１０の内壁５４８は、任意的にシュートおよび／または供給／排出ホッパーを有する、処理体積部５２０内に延在する管を備えてもよい。１つの例では、ガイド手段は、粒子を移送部５１０へ案内するために、ドラム５０４の開口部５１８に近い部分に管を形成し、かつ開口部５５５に近い部分に開口シュートまたはチャネルを形成する連続構造を備えてもよい。

【0106】

移送部５１０、具体的には内壁／管５４８は、排出部５１４への粒子の重力移送に適合される。移送部５１０はまた、処理体積部５２４と５５０とを互いから構成可能に隔離するための弁５６０を備えてもよい。

【0107】

排出部５１４および移送部５１０のうちの一方または両方は、閉鎖状態下でバイアル、中間貯蔵容器（「ＩＢＣ」）などの受取器５５８へと製品フローを案内するためのガイド手段５５６を備えてもよい。排出部５１４はさらに、充填などのプロセスのために製品に閉鎖状態を提供するのに適合されてもよい。

【0108】

いくつかの実施形態においては、凍結乾燥粒子の冷却が必要とされなくてもよいため、移送部５１０は、内部移送体積部５６２の冷却に適合されていない。しかしながら、移送部５０８について記載されたように、加熱、および任意的にはまた、冷却装置は、それにもかかわらず、異なるプロセス間の温度適合に必要な期間を短縮するために設けられてもよい。プロセスライン５００全体は、図示されるとおり、１つ以上の洗浄／滅菌媒体アクセスポイント５６４を組み込むことで、ＣｉＰ／ＳｉＰに適合されてもよい。

【0109】

図６は、本発明による凍結乾燥装置のさらなる実施形態６００の断面図である。これらの実施形態において、凍結乾燥装置６００は、回転ドラム６０４を収容する真空チャンバー６０２を備え、これら構成要素の多くの局面における構成および機能は、本明細書における他の実施形態においてすでに記載されたものと同様であるであろう。図５に図示される実施形態５０２とは対照的に、凍結乾燥装置６００は、製品の直接排出に適合されている。すなわち、受取器６０６への製品の充填は、真空チャンバー６０２内部の処理体積部６０３内の閉鎖状態下で実行することができ、そのためバルク製品フロー６０７は、処理体積部６０３を通って続き、受取器６０６内で終わる。

【0110】

ある実施形態においては、滅菌チャンバー二重ゲートシステム６０８に、密閉可能ゲート６１０を介して１つ以上のＩＢＣ６０６を装填することができる。チャンバー６０８は、開いたときに真空チャンバー６０２と滅菌チャンバー６０８との間のＩＢＣの移動を可能にする、さらなる密閉可能ゲート６１２を任意的に備える。環境からゲート６１０を介してチャンバー６０８へＩＢＣ６０６を装填した後、滅菌装置６１６によりＩＢＣ６０６を滅菌することができる。ＩＢＣ６０６の滅菌後、ゲート６１２は開かれ、ＩＢＣ６０６が牽引システム６１８により真空チャンバー６０２へと移される。閉じられたとき、ゲート６１２は、真空チャンバー６０２により提供される処理体積部６０３に対する滅菌および／または閉じ込めを維持するように構成されている。

【0111】

いくつかの実施形態では、回転ドラム６０４は、傾斜可能にすることができ、および／または、概略的に示された、乾燥後に製品バッチの取り出しのために開くように制御可能にすることができる周囲開口部６２０を具備することができる。牽引システム６１８は続いて、充填されたＩＢＣ６０６をチャンバー６０８から取り出す前にＩＢＣ６０６を適切に滅菌密閉するために、ＩＢＣ６０６をチャンバー６０８内に戻すことができる。充填されたＩＢＣ６０６の適切な密閉は、代わりに真空チャンバー６０２内で行われてもよい。

【0112】

追加の実施形態はまた、真空チャンバー６０２内のＩＢＣ６０６を滅菌するための１つ以上の手段を提供し、ＩＢＣ６０６はその後、例えば製造運転の開始前、および処理体積部６０３内の滅菌状態を確立したときに滅菌されてもよい。そのような構成は、全製造量を収容するのに必要な受取器を運転開始前、すなわち閉鎖状態の確立前に真空チャンバー内にすべて保管することができる場合に有利となる可能性がある。このため、例えば処理体積部内の継続的閉鎖状態下で充填した後に受取器を密閉するために、真空チャンバー６０２により確立される処理体積部内に１つ以上の手段が設けられることが必要となるであろう。これにより凍結乾燥装置の複雑性を増すという代償を伴うかもしれない一方で、他方では直接排出装置により余分な装置が省かれ、および／または、排出および充填のための１つ以上のアイソレータが省かれ得る。直接排出／充填のために収容チャンバー（真空チャンバー）により提供される処理体積部を使用することの一般的な効果は、チャンバーがいずれにせよ望ましいプロセス状態を制御することに適合されていることによる。

【0113】

さらなる別の実施形態では、プロセスラインは、最終受取器のために収容／真空チャンバーに配置された結合設備を備える。例えば、そうした結合設備は、図５に図示される移送部５０８および５１０のような変更された移送部として提供される。受取器は、収容チャンバー（真空チャンバー）内部および／または外部に突出する排出管に直接結合される。これに関し、充填前には受取器の内部の滅菌の保証のみが必要とされる。滅菌の維持は、受取器が結合状態にある間、すなわち受取器の結合から分離／密閉まで必要である。

【0114】

本発明による凍結乾燥装置の洗浄／滅菌に関して、およびこれに関して図２を再度参照すると、図２に図示される凍結乾燥装置２００は、支持構造２２４を介してフレーム２２２上に配置されている。フレーム２２２は、水平配向に対する凍結乾燥装置２００の傾斜角２２６を提供する。チャンバー２０２および／または凝縮器２０４のゼロになることがない傾斜は、例えば洗浄および／または滅菌プロセスに関した自己排出処理の実施のために用いることができる。好ましい実施形態において、真空チャンバー２０２へ導入される１つ以上の洗浄媒体、および／または滅菌媒体、または凝縮物を、接続管２０６を介して凝縮器２０４へと排出することができ、すべての排出物はポート２２８を介して凍結乾燥装置２００を出てもよい。さらなるその他の実施形態では、凝縮器は水平に設置されるが（これは凝縮器が自己排出式でないことを意味し得る）、真空チャンバーのみは永久的または一時的な／調整可能な傾斜を有して設置されてもよい。

【0115】

その他の実施形態において、管２０６を介して排出する代わりに、真空チャンバー２０２は、追加的にまたは代替的に排出ポートを備える。排出要件が解除されるのであればそれに伴い、管２０６はより柔軟に設計され得るであろう。

【0116】

傾斜角２２６が好ましくは、永久的にまたは一時的に設定されるか、または任意には、フレーム２２２が調整可能な傾斜２２６の範囲、例えば０°〜４５°の間の動きに適合されてもよい。いくつかの実施形態において、ポート２２０または２１８を介しての製品の排出に関して、一時的な／調整可能な傾斜角２２６が好ましいかもしれない。変更可能または調整可能な傾斜の場合、例えば移送部２０８などの、しかし潜在的には管２０６といった他の装置への接続部は、それら自体が柔軟性を持つか、または接続部も適切に変更可能／調整可能でもあるように構成される。

【0117】

図３に示すように、ドラム３０２を水平線３３２に対してゼロになることのない傾斜角３３４を有して同様に配置することも可能である。これにより、ドラム３０２の内部体積部３１２を、洗浄および／または滅菌媒介、滅菌凝縮物などに関して自己排出式に提供することができる。ドラム３０２は、液体や凝縮物などの洗浄／滅菌プロセスの残余物がドラム３０２を出てチャンバー２０２に入るように構成されている。上述のように、残余物は続いて管２０６を介して真空チャンバー２０２を出てもよい。図３に示すように、ドラム３０４の傾斜３３０および真空チャンバー２０２の傾斜２２６は、一般的に互いに対して相互に反対であるように選択され得る。すなわち、ドラムとチャンバーとは、反対方向に傾斜している。これは、特に小型の凍結乾燥装置の設計を含む、より大きな設計の自由度をもたらすと考えられている。ドラム３０２は、所定の傾斜角３３０に永久的に傾斜させることができ、あるいは、傾斜３３０は、例えばドラム３０２が凍結乾燥中に水平に設置され、かつ例えば洗浄／滅菌残余物の排出のために選択的にのみ傾けられるように調整可能であってもよい。一般的に、本発明は、凍結乾燥装置の自己排出機能に関して柔軟な設計概念を提供する。本発明のこの局面は、ＣｉＰ／ＳｉＰ概念の実施のための重要な局面であると考えられる。

【0118】

図７は、流れ図７００を用いて、図２および図３の凍結乾燥装置２００の運転の例示的な実施形態７００を図示する。一般的に、凍結乾燥装置２００の運転は、閉鎖状態下での凍結乾燥粒子のバルクウェア製造のためのプロセスに関する（図７、７０２を参照）。

【0119】

工程７０４において、少なくとも凍結乾燥装置２００の洗浄および／または滅菌が行われる。具体的には、これには処理体積部３１６（図３を参照）を閉じ込める、真空チャンバー２０２の内壁表面４０６（図４）の全体の、および外壁表面４３８と内壁表面４４４（図４）とを有するドラム３０２の、洗浄および／または滅菌が含まれてもよい。続く製造運転に備えるために、例えば滅菌後の滅菌の維持のために、いかなる洗浄および／または滅菌も通常、真空チャンバー２０２の閉鎖状態下で実施されることが好ましい。一般的に、処理体積部、および／または処理体積部内で処理される製品のための、密閉または「閉鎖状態」の提供に関する局面の１つとして、そうした密閉には、処理体積部を閉じ込める壁にあるすべての開口部の封止が含まれる。これらの開口部には、少なくとも、ノズル、例えば温度プローブなどのセンサー回路構成、センサー素子の取付け具、ドラム支持体などのうちの１つ以上に設けられるポート、ドリル孔などが含まれ得る。開口部はまた、移送部２０８などの移送部を取り付けるために設けられた開口部を含み、その開口部は真空チャンバー２０２の内壁および／またはドラム３０２の内壁／外壁に設けられてもよい。密閉の概念のために、内部ドラム３０２への、動力、冷却／加熱媒体、洗浄／滅菌媒体などのいかなる供給もまた、環境３２０から真空チャンバー２０２の壁を、必然的に最終的に通過すると考えられねばならないこと、および「閉鎖状態」を維持するための適切な対策が、設計概念において考慮されねばならないことが注目される。

【0120】

工程７０４にさらに言及すると、洗浄および／または滅菌は、例えば真空チャンバー２０２の内壁表面４０６、および／またはドラム３０２の外壁表面４３８および内壁表面４４４の温度の制御を含んでもよい。例えば、壁表面のうちの１つ以上は、滅菌目的で蒸気を使用する際の壁表面の機械的応力を軽減させるために、および／または滅菌プロセス自体を補助するために、(前もって)加熱されてもよい。すべての洗浄／滅菌プロセスの残余物は、図２および図３に例示的に図示されるような、ドラムおよび／または真空チャンバーの自己排出機能に基づき、またはその他の適切な手段により、除去され得る。

【0121】

工程７０６において、凍結粒子は、凍結乾燥装置２００のドラム３０２内に装填される。粒子は、ペレット、顆粒などの凍結粒子の製造に適合した、いかなる粒子発生器からも受け取ることができる。工程７０４で確立されたような閉鎖状態の継続性が、凍結乾燥装置２００の処理体積部３１６において保証されることが好ましい。例えば、処理体積部３１６内での閉鎖状態の維持は、定期的な時間間隔(例えば、秒、分、時、日などを含む、１から、２、３、４、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、およびその間の単位時間)で判定され得る。密閉弁、移送部などの望まない開操作を含むがそれらに限定されない、閉鎖状態（または、その他のプロセス状態または仕様）の違反が検出されれば、製造運転７００を中断できる。

【0122】

好ましい実施形態において、装填工程７０６の間、少なくともドラム３０２の内部の処理体積部３１２を、当該処理体積部に収容される粒子の最適な状態を提供するために制御することができる。例えば、粒子を凍結状態に保つのに加え、上流の粒子発生器における粒子生成の期間中に継続する装填プロセスの場合、対応する要件のうちの１つは、乾燥前の収容粒子の凝集の防止を含んでもよい。

【0123】

その結果、装填工程７０６は一般的に、真空チャンバーおよび／またはドラムの壁３１８および３３０の冷却による、処理体積部３１６の能動的な温度制御を含んでもよい。例えば、壁はＣｉＰ／ＳｉＰ工程７０４の間に高温に加熱されているかもしれないため、壁の冷却時間を短縮するために、粒子の装填開始前に真空チャンバーおよび／またはドラムの壁の能動的な冷却を実行することができる。さらなる例では、滅菌後の冷却時間を６〜１２時間（または、それを上回る）から１時間（または、それを下回る）にまで低減するために、能動的な冷却を採用することができる。少なくともドラム３０２の内部体積部３１２内において、当該内部体積部内の粒子の収容、および粒子の凝集の最小化のための最適温度を提供するために、冷却を継続してもよい。

【0124】

いくつかの実施形態において、望ましい冷却を提供するために、真空チャンバー２０２の壁３１８を同様に冷却することができる。これに関し、ドラム３０２には追加の冷却装置を具備することができ、ドラム自体が冷却に寄与できる。必要な冷却の量、凍結乾燥装置構成の詳細、およびその制御レジームによって、能動的な冷却がドラム３０２（の壁３３０）により代わりに実行されてよいが、真空チャンバー２０２（の壁３１８）は受動的なままである。

【0125】

装填された粒子に効率的な冷却を提供する、および／または粒子の凝集を防ぐためのさらなる手段として、装填工程７０６にはドラム３０２の回転の提供が含まれてもよい。例えば、ドラムは継続的または断続的な回転を保つことができ、および／または、一定にまたは回転速度を変えて回転されてもよい。１つの例によれば、一般的に乾燥中の回転速度より遅い一定の速度で、ドラム３０２を継続的に回転させることができる。ドラムの１つ以上の所定の回転パターンを適用でき、および／または、ドラムの現行の負荷、処理体積部３１２、３１４、および３１６などの内部の湿度（すなわち水蒸気含有量）、および温度などのプロセス状態の判定に応じてドラムを回転させることができる。

【0126】

工程７０８において、回転ドラムに装填された粒子が凍結乾燥される。真空チャンバー２０２は、製品の閉鎖状態の提供を担当する。滅菌の保護および／または閉じ込め状態の提供には、移送部２０８が上流の粒子発生器に対して密閉されることが含まれてもよい。さらに、凍結乾燥には、真空ポンプ２０７の作用により真空チャンバー２０２の処理体積部３１４内において、および粒子を保持するドラム３０２が開放連通状態にあるために処理体積部３１６のドラム内部３１２においても、あらかじめ規定された低圧状態を備える真空状態が確立されることが含まれてもよい。好ましい実施形態では、昇華により粒子から蒸発する水蒸気が、凝縮器２０４および真空ポンプ２０７の作用により、連通する処理体積部３１２および３１４から抜き取られる。

【0127】

乾燥中の望ましいプロセス状態を確立および／または維持するために、水蒸気を取り出す凝縮器２０４に加えて、圧力を望ましい真空レベルなどに圧力を保つ真空ポンプ、および、例えば真空チャンバー２０２の壁３１８および／またはドラム３０２の壁３３０内に設けられた加熱装置を、望ましいレベルの温度を達成するために、乾燥される粒子を含む処理体積部３１６を能動的に加熱するように制御することができる。ドラム３０２の負荷、進行中の昇華プロセスの強度などの詳細によっては、例えばドラム３０４の壁３３０のみ、例えばその内側表面４４４のみが加熱されれば十分となる可能性がある。代わりの実施形態では、ドラム設計の複雑さを制限するために、ドラムに加熱手段を具備しない。この場合、真空チャンバーのみ、例えばその内壁表面が、冷凍乾燥中に閉じ込められた処理体積部を加熱するように運転されてよい（および／または、マイクロ波加熱などのさらなる他の加熱機構を設けることができる）。そうした構成は、粒子保持ドラム３０２の内部および外部の処理体積部３１２および３１４が互いに連通しているために可能である。しかしながら、ドラムにより実行される加熱は、凍結乾燥される粒子の望ましい温度を達成するために、いくつかの実施形態にとってはより効率的となり得る。

【0128】

凍結乾燥中に、処理体積部３１２内へ水蒸気を直接放出するために利用できる製品表面を最大化するために、ドラム３０４を任意に回転させることができる。乾燥中に適用される回転パターンとして、装填工程について上述されたものと基本的に同様の考慮がなされねばならない。しかしながら、回転速度は、いくつかの実施形態では、装填工程より高速に保たれてよい。１つの例では、ドラムは凍結乾燥中に継続的かつ一定の回転速度に保たれる。１つの実施形態では、凍結乾燥装置には、ドラムおよび／またはドラムの制御手順のための駆動ユニットの適合に従った可変速回転ドラムが設けられ、少なくとも２つの異なる回転モード、すなわち、粒子の装填中に適用される第１の（例えば連続的、低速）回転モード、および、粒子の凍結乾燥中に適用される第２の(連続的、より高速)回転モードが提供される。さらなる実施形態では、ドラムおよび／またはドラムの制御は、断続的な（始動および停止する）、または複数の速度の回転動作を提供するように適合される。

【0129】

別の実施形態では、回転速度は、例えば冷凍乾燥プロセスの現状に従って制御される。例えば、ドラムの回転速度を変化させることで、直接蒸発に利用可能な製品表面を増加または減少させることができ、それが今度は、処理体積部における湿度、温度などのプロセス状態に影響を及ぼすと考えられる。その結果、回転速度が冷凍乾燥プロセスの制御に任意的に使用できるプロセスパラメータとなる。

【0130】

工程７１０にて、例えば粒子の湿度が望ましいレベルにまで減少したことが検出されると、粒子の凍結乾燥が終了される。凍結乾燥装置から粒子が排出される間、バルク製品全体が独立した排出部／ステーション（図５を参照）に運ばれるまで、または粒子が最終受取器に直接充填され、受取器が真空チャンバー内で密閉されるか、または真空チャンバーから取り出されてゲートを介して独立した密閉チャンバー（図６を参照）またはアイソレータに運ばれるまで、真空チャンバー２０２は製品の閉鎖状態の維持を担当し続ける。

【0131】

排出工程では、能動的な温度制御は、必要であってもよいし、必要でなくてもよい。その理由は、乾燥された粒子は通常、乾燥に続いて冷却を必要としないからである。しかしながら、排出の完了後、真空チャンバー２０２の処理体積部３１６内の状態と環境とを適合させるために、例えば充填した（および密閉した）受取器を真空チャンバー２０２から取り除く前に加熱がなされてもよい。

【0132】

工程７１２では、プロセス７００が終了される。これは、閉鎖状態をもはや維持する必要がないことを伴ってもよい。例えば、続く洗浄／滅菌プロセスを短い時間スケールで準備するために、真空チャンバー２０２および／またはドラム３０２に関連する加熱装置を使用して、能動的加熱を行なうことができる。矢印７１４による表示が意図するように、洗浄／滅菌後、凍結乾燥装置２００はただちに次の製造運転に関わることができる。追加的にまたは代替的に、このときにセンサー回路構成およびその他の制御装置などの点検などのメンテナンス運転を行なうことができる。

【0133】

本発明の特定の実施形態によれば、凍結乾燥装置は内部に回転するドラムを有する収容部を備える。例えば真空チャンバーとして提供される収容部は、閉鎖状態の提供に適合されるため、凍結乾燥装置は、非滅菌環境で滅菌製品を製造するために運転され得る。いくつかの実施形態では、凍結乾燥装置は、完全内包型の充填および排出手段をさらに備えてもよい。プリル化、噴霧式冷凍などの粒子生成プロセスの間に、回転するドラム内にマイクロペレットなどの粒子を継続的に充填するために、傾斜した充填管が任意的にドラム内に達することができ、充填／装填中にドラム内の製品が運動状態に保たれる。

【0134】

本明細書に記載される凍結乾燥装置の実施形態は、例えばバルクウェアとしての滅菌自由流動凍結粒子の凍結乾燥に有益に使用され得る。回転ドラムを粒子の収容に使用することで、例えばトレーおよび／またはバイアル式乾燥機に比べ、乾燥時間の著しい低減が可能になる。その理由は、製品表面の増加にともない、質量および熱の移動が加速され得るからである。熱移動は凍結製品を通して行なわれる必要はなく、例えばストッパーが必要となり得るバイアル内の乾燥と比べて、水蒸気拡散の層が小さい。例えばバイアル／ストッパーを使用しないため、蒸気の通過を可能にする特定のバイアル／ストッパーへの適合は必要ない。バッチ全体の均一な乾燥状態が提供され得る。

【0135】

例えば滅菌液体窒素またはシリコーンオイルなどの滅菌冷却媒体の所要量を減らすために、特に冷却のために温度制御された壁表面を設けることが考えられ、それは凍結乾燥装置、および／または凍結乾燥装置を含むプロセスの費用効率に寄与する。

【0136】

凍結乾燥装置をＣｉＰ／ＳｉＰに適合させることができ、例えば、収容部を蒸気滅菌可能とすることができる。収容／真空チャンバーおよび／またはドラムは、液体／残余物の排出および／または製品の排出を補助するために、傾斜させるか、または傾斜可能とすることができる。製品を排出するために、収容／真空チャンバーは、ドラムから最終受取器への、または排出漏斗を含む移送部を介して独立した排出部への取り出しの後に粒子を案内するためのガイド／排出要素を備えてもよい。

【0137】

本明細書に記載されるような凍結乾燥装置の実施形態により、滅菌製品を製造するための非滅菌環境での運転が可能になる。これにより、閉鎖状態を達成するためにアイソレータを採用する必要性が回避され、それにより本発明に係る凍結乾燥装置が、入手可能なアイソレータのサイズに関して制限されないことを意味する。さらなる対応する効果には、解析要件の軽減が含まれる。ＧＭＰ、医薬品安全性試験実施基準（「ＧＬＰ」）、および／または医薬品臨床試験実施基準（「ＧＣＰ」）、ならびに国際的なこられに相当するものの要件への適合を維持しながら、コストが大幅に低減される可能性がある。

【0138】

好ましい実施形態において、閉鎖運転にアイソレータは必要とされないが、好ましい実施形態において、本発明に係る凍結乾燥装置は、閉鎖状態下での凍結乾燥のタスク専用の十分に定義された独立したプロセス装置を明確に構成し、当該プロセス装置は、１つの装置内で複数のタスク、例えば粒子生成および乾燥を実行するのに特に適合された高集積装置と対比して見られるべきである。例えば、プロセスラインにおいて例えば本明細書に記載された移送部を介して接続されると、凍結乾燥装置は閉鎖状態下で、凍結乾燥、凍結乾燥装置の洗浄、および凍結乾燥装置の滅菌のうちの少なくとも１つを含む個別の運転に適合され得る。本発明に係る凍結乾燥装置は、このように柔軟に採用され、および／または、凍結乾燥に所望により最適化されてよい。最適化は、例えば収容／真空チャンバーおよび／またはドラムに関連する冷却および／または加熱装置の提供および設計に関連してもよい。

【0139】

凍結乾燥される製品は、従来の（例えば棚式の）凍結乾燥プロセスにも適する実質的にあらゆる製剤、例えばモノクロナール抗体、その他のタンパク質ベースのＡＰＩ（医薬品有効成分）、ＤＮＡベースのＡＰＩ、細胞／組織物質、ワクチン、低溶解性／生体利用性を有するＡＰＩなどの経口固体剤形のための、ＯＤＴ、経口分散性錠剤、スティック充填製剤などの速分散性経口固体剤形のためのＡＰＩにも基づくことができる。

【0140】

本発明に係る凍結乾燥装置の実施形態は、滅菌され、冷凍乾燥され、かつ均一に調整された、バルクウェアとしてのペレットまたはマイクロペレットなどの粒子の生成に採用されてもよい。得られる製品は、自由流動性があり、無塵で、かつ均質であり得る。そうした製品は取り扱い性に優れ、他の成分と容易に結合し得る。その成分は液体状態で不適合であるか、または短時間のみ安定であり、従来の凍結乾燥に適さない可能性がある。

【0141】

本発明を本発明の種々の実施形態に関連して説明してきたが、この説明は例示目的だけのためであることが理解されるべきである。
本願は、欧州特許出願ＥＰ １１ ００８ ０５８．７−１２６６の優先権を主張し、完璧を期すためにその請求項の主題を以下に列挙する。

【0142】

１．閉鎖状態下での凍結乾燥粒子のバルクウェア製造のための凍結乾燥装置であって、該凍結乾燥装置は、
前記凍結粒子を収容するための回転ドラムと、
前記回転ドラムを収容する静止真空チャンバーと
を備え、
閉鎖状態下での前記粒子の製造のために、
前記真空チャンバーは、前記粒子の処理中の閉鎖運転に適合され、
前記ドラムは、前記真空チャンバーと開放連通している、凍結乾燥装置。

【0143】

２．項目１に記載の凍結乾燥装置であって、前記真空チャンバーは、温度制御可能な内壁表面を備えていることを特徴とする凍結乾燥装置。
３．項目２に記載の凍結乾燥装置であって、前記真空チャンバーは、二重壁の収容部を備えていることを特徴とする凍結乾燥装置。

【0144】

４．前記項目のいずれか１つに記載の凍結乾燥装置であって、前記ドラムは、温度制御可能な内壁表面を備えていることを特徴とする凍結乾燥装置。
５．前記項目のいずれか１つに記載の凍結乾燥装置であって、前記真空チャンバーおよび前記回転ドラムのうちの少なくとも一方は、洗浄プロセスおよび滅菌プロセスのうちの少なくとも一方に関して自己排出式に設定されていることを特徴とする凍結乾燥装置。

【0145】

６．前記項目のいずれか１つに記載の凍結乾燥装置であって、ドラムおよびチャンバーは、互いに反対の傾斜で配置されていることを特徴とする凍結乾燥装置。
７．前記項目のいずれか１つに記載の凍結乾燥装置であって、前記真空チャンバーおよび前記ドラムのうちの少なくとも一方は、定置洗浄「ＣｉＰ」および／または定置滅菌「ＳｉＰ」、および具体的には蒸気式ＳｉＰに適合されていることを特徴とする凍結乾燥装置。

【0146】

８．閉鎖状態下での凍結乾燥粒子の製造のためのプロセスラインであって、該プロセスラインは、前記項目のいずれか１つに記載の凍結乾燥装置を備えている、プロセスライン。

【0147】

９．項目８に記載のプロセスラインであって、前記プロセスラインの独立した装置と前記凍結乾燥装置との間の製品移送のために少なくとも１つの移送部が設けられ、前記凍結乾燥装置および前記移送部の各々が個別に閉鎖運転に適合されていることを特徴とするプロセスライン。

【0148】

１０．項目９に記載のプロセスラインであって、凍結粒子を製造するための独立した装置から前記凍結乾燥装置への製品移送のために第１の移送部が設けられ、該第１の移送部は、前記開放されたドラムと係合することなく前記開放されたドラム内に突出している装填漏斗を備えていることを特徴とするプロセスライン。

【0149】

１１．項目９または項目１０のいずれか一方に記載のプロセスラインであって、前記凍結乾燥装置から前記凍結乾燥粒子を排出するための独立した装置への製品移送のために第２の移送部が設けられていることを特徴とするプロセスライン。

【0150】

１２．項目９〜１１のいずれか１つに記載のプロセスラインであって、前記移送部は、温度制御可能な内壁表面を備えていることを特徴とするプロセスライン。
１３．項目１〜７のいずれか１つに記載の凍結乾燥装置を使用して実行される、閉鎖状態下での凍結乾燥粒子のバルクウェア製造のためのプロセスであって、該プロセスは、少なくとも以下のプロセス工程を含み：
・凍結粒子を前記凍結乾燥装置の前記ドラムへ装填する工程、
・前記凍結乾燥装置の前記真空チャンバーと開放連通している前記回転ドラム内の前記粒子を凍結乾燥させる工程、
・前記粒子を前記凍結乾燥装置から排出する工程、
前記凍結乾燥装置の前記真空チャンバーは、前記粒子の処理中に閉鎖状態下で運転されることを特徴とするプロセス。

【0151】

１４．項目１３に記載のプロセスであって、前記真空チャンバーおよび前記ドラムのうちの少なくとも一方の壁の温度を制御する工程を備える、プロセス。
１５．項目１３または項目１４に記載のプロセスであって、前記ドラムは、前記乾燥工程におけるよりも遅い回転速度で、前記装填工程において回転されることを特徴とするプロセス。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】