特許 5676650 プロテインキナーゼ阻害活性を有するチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5676650

(24)【登録日】2015年1月9日

(45)【発行日】2015年2月25日

(54)【発明の名称】プロテインキナーゼ阻害活性を有するチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 495/04 20060101AFI20150205BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20150205BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20150205BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20150205BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150205BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20150205BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20150205BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20150205BHJP

【ＦＩ】

   C07D495/04 105Z

   C07D495/04CSP

   A61K31/519

   A61K31/5377

   A61K31/551

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   A61P17/06

   A61P35/02

【請求項の数】11

【全頁数】105

(21)【出願番号】特願2012-551097(P2012-551097)

(86)(22)【出願日】2011年1月31日

(65)【公表番号】特表2013-518099(P2013-518099A)

(43)【公表日】2013年5月20日

(86)【国際出願番号】KR2011000664

(87)【国際公開番号】WO2011093684

(87)【国際公開日】20110804

【審査請求日】2013年1月28日

(31)【優先権主張番号】10-2010-0008817

(32)【優先日】2010年1月29日

(33)【優先権主張国】KR

(73)【特許権者】

【識別番号】510323554

【氏名又は名称】ハンミ・サイエンス・カンパニー・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＨＡＮＭＩ ＳＣＩＥＮＣＥ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(73)【特許権者】

【識別番号】304039548

【氏名又は名称】コリア・インスティテュート・オブ・サイエンス・アンド・テクノロジー

(73)【特許権者】

【識別番号】510058863

【氏名又は名称】カトリック ユニバーシティ インダストリー アカデミック コーオペレイション ファウンデーション

(74)【代理人】

【識別番号】100068526

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 恭生

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島 睦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(72)【発明者】

【氏名】ソン・ジュンボム

(72)【発明者】

【氏名】チョン・スンヒョン

(72)【発明者】

【氏名】チェ・ファイル

(72)【発明者】

【氏名】チョン・ヨンヒ

(72)【発明者】

【氏名】チェ・ジェヨル

(72)【発明者】

【氏名】ソン・ジヨン

(72)【発明者】

【氏名】イ・キュハン

(72)【発明者】

【氏名】イ・チェチョル

(72)【発明者】

【氏名】キム・ウンヨン

(72)【発明者】

【氏名】アン・ヨンギル

(72)【発明者】

【氏名】キム・メンソプ

(72)【発明者】

【氏名】チェ・ファンゴン

(72)【発明者】

【氏名】シム・テボ

(72)【発明者】

【氏名】ハム・ヨンジン

(72)【発明者】

【氏名】パク・ドンシク

(72)【発明者】

【氏名】キム・ファン

(72)【発明者】

【氏名】キム・ドンウク

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／０９３６７２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／１２４８７４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００８−５０５１８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／０２５９４０（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４９５／０４

Ａ６１Ｋ ３１／５１９〜５５１

Ａ６１Ｐ １７／０６

Ａ６１Ｐ ３５／００〜０２

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式（Ｉ）の構造を有するチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体、ならびにこの薬学的に許容可能な塩、水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる化合物：

【化1】

前記式中、
Ｙは、−ＣＨ＝ＣＲ^１−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１−であり、
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２−、−ＮＲ^２Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＲ^２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２−であり、
Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキルであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、メチル、またはメトキシであり、
Ｅは、Ｃ_３−１４アリールまたはＣ_２−１３ヘテロアリールであり、ここでこれらは、無置換であるか、あるいはハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、−（ＣＨ_２）_ｎ−ジＣ_１−６アルキルアミノ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＳ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１４アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_２−１３ヘテロアリール及び−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_２−１３ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換され、ここでｎは０〜３の整数であり、該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、無置換であるか、あるいはＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、ジＣ_１−６アルキルアミノ、及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選ばれる置換基で置換され、そして、
Ｚは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３−１４アリール、またはＣ_２−１３ヘテロアリールであり、ここで該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、無置換であるか、あるいはＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｒ^３−Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキルまたはＣ_２−７ヘテロシクロアルキルで置換され、該Ｒ^３はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルである。

【請求項2】

前記Ｅが、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソオキサゾリル、またはピラゾリルであり、ここでこれらは、無置換であるか、あるいはハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、−（ＣＨ_２）_ｎ−ジＣ_１−６アルキルアミノ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＳ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１４アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_２−１３ヘテロアリール及び−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_２−１３ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる1〜３個の置換基で置換され、ここでｎは０〜３の整数である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

前記アリールがフェニルであり、
前記ヘテロアリールがピロリルまたはイミダゾリルであり、そして、
前記ヘテロシクロアルキルがピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはジアゼパニルであり、
ここで該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、無置換であるか、あるいはＣ_１−６アルキル、ハロゲン、ジＣ_１−６アルキルアミノまたはＣ_１−６アルコキシで置換される、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

前記Ｚが、Ｈ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−モルホリノエチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルカルボニル、ベンゾイル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル、４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、または６−メチルピリジン−３−イルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

下記化合物、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩、水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物：
１）（Ｅ）−３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド、
２）（Ｅ）−３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド、
３）（Ｅ）−３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−Ｎ−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド、
４）（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−４−メチルフェニル）−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
５）（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−４−メチルフェニル）−４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
６）（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
７）（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−４−メチルフェニル）−４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
８）４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
９）４−アミノ−Ｎ−（５−（３−メトキシフェニルカルバモイル）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１０）４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１１）４−アミノ−Ｎ−（５−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１２）４−アミノ−Ｎ−（５−（３，５−ジメトキシフェニルカルバモイル）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１３）４−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１４）Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１５）Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）−４−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１６）４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１７）４−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１８）Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）−４−（メチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１９）４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
２０）Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）−４−（２−モルホリノエチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
２１）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
２２）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
２３）酢酸４−（３−（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチルベンズアミド）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル、
２４）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
２５）メタンスルホン酸４−（３−（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチルベンズアミド）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル、
２６）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４−（（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
２７）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
２８）Ｎ−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチルカルバモイル）フェニル）−２−メチルフェニル）−４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
２９）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（６−モルホリノピリジン−３−イルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
３０）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバモイル）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
３１）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
３２）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
３３）（Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
３４）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（４−ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
３５）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
３６）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
３７）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
３８）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
３９）４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
４０）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
４１）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
４２）４−アミノ−Ｎ−（５−ベンズアミド−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
４３）４−アミノ−Ｎ−（５−（３，５−ジメトキシベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
４４）Ｎ−（５−ベンズアミド−２−メチルフェニル）−４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
４５）Ｎ−（５−（３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
４６）４−アミノ−Ｎ−（５−（３−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
４７）Ｎ−（５−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
４８）４−アミノ−Ｎ−（５−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
４９）４−アミノ−Ｎ−（５−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
５０）１−（４−（３−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチルフェニルカルバモイル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルアセテート、
５１）Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−４−（フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
５２）Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
５３）Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−４−（ピリジン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
５４）４−アミノ−Ｎ−（５−（イソキノリン−１−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
５５）４−アミノ−Ｎ−（５−（イソキノリン−３−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
５６）４−アミノ−Ｎ−（５−（４−メトキシキノリン−２−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
５７）Ｎ−（５−（１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
５８）４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−５−（ピコリンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
５９）４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−５−（ニコチンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
６０）４−アミノ−Ｎ−（５−（イソニコチンアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
６１）４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
６２）４−アミノ−Ｎ−（５−（３−フルオロフェニルアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
６３）４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
６４）（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（５−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
６５）４−アミノ−Ｎ−（５−（３−メトキシベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
６６）４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
６７）Ｎ−（３−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
６８）４−アミノ−Ｎ−（５−（１−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
６９）Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−４−（メチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
７０）４−（シクロアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
７１）４−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
７２）Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−４−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
７３）４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
７４）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
７５）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
７６）（Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
７７）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４−（（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
７８）Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−４−（メチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
７９）４−（エチルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
８０）４−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
８１）Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
８２）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
８３）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
８４）（Ｒ）−４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
８５）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
８６）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
８７）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
８８）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
８９）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
９０）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
９１）Ｎ−（５−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
９２）（Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
９３）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
９４）（Ｒ）−４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
９５）（Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
９６）Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−４−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
９７）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（４−（ジエチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
９８）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
９９）Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１００）（Ｒ）−４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１０１）Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１０２）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（モルホリノアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１０３）Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−４−（フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１０４）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１０５）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１０６）（Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１０７）（Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１０８）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１０９）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１１０）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１１１）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１１２）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１１３）（Ｒ）−４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１１４）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（ジエチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１１５）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１１６）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１１７）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１１８）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１１９）４−（シクロプロピルカルボキサミド）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１２０）４−ベンズアミド−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１２１）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１２２）４−アミノ−Ｎ−（５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１２３）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１２４）３−（（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド、
１２５）Ｎ−（３−（（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
１２６）３−（（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド、
１２７）３−（（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド、及び
１２８）３−（（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（１−メチルピペラジン−１−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド。

【請求項6】

プロテインキナーゼの過剰発現に起因する異常細胞増殖性疾患の予防または治療用医薬の製造における、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の化合物の使用。

【請求項7】

前記プロテインキナーゼがＢｃｒ−Ａｂｌ（Breakpoint cluster region-Abelson）、ＦＧＦＲ（Fibroblast Growth Factor Receptor）、Ｆｌｔ（Fms-like tyrosine kinase）、ＫＤＲ（Kinase insert Domain Receptor）、ＰＤＧＦＲ（Platelet-Derived Growth Factor Receptor）、Ｆｍｓ（Feline McDonough sarcoma）、Ｋｉｔ（stem cell factor receptor）、Ｒａｆ（Rapidly accelerated fibrosarcoma）、Ｔｉｅ２（Tyrosine kinase with immunoglobulin-like and EGF-like domains 2）、Ｓｒｃ（sarcoma）、またはＲｅｔ（Rearranged during transfection）である、請求項６に記載の使用。

【請求項8】

前記異常細胞増殖性疾患が、胃癌、肺癌、肝癌、大膓癌、小腸癌、膵臓癌、脳癌、骨癌、黒色腫、乳房癌、硬化性腺症、子宮癌、子宮頸癌、頭頸部癌、食道癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、血液癌、リンパ腫、乾癬または線維腺腫である、請求項６に記載の使用。

【請求項9】

前記血液癌が、白血病、多発性骨髄腫または骨髄異形成症候群であり、前記リンパ腫がホジキン病または非ホジキンリンパ腫である、請求項８に記載の使用。

【請求項10】

請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の化合物を含む、プロテインキナーゼの過剰発現に起因する異常細胞増殖性疾患の予防または治療用医薬組成物。

【請求項11】

下記化学式（Ｖ）の化合物：

【化5】

前記式中、
Ａは、ハロゲン、−ＯＲ^４、−ＳＲ^４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４、−ＮＲ^４Ｒ^５、または−ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、ここでＲ^４およびＲ^５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３−１４アリール、またはＣ_２−１３ヘテロアリールであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、無置換であるか、あるいはＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる置換基で置換され、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_２−７シクロアルキルであり、
Ｘは、−ＮＨ_２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｙは、−Ｃ＝ＨＣＲ^７−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７−であり、ここでＲ^７はＨ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−８シクロアルキルであり、そして、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはメトキシである。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明はプロテインキナーゼに対する阻害活性を有する新規なチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体および異常細胞増殖性疾患の予防または治療用医薬組成物に関するものである。

【背景技術】

【0002】

プロテインキナーゼは、タンパク質のチロシン、セリン及びトレオニン残基に位置するヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素であって、細胞の成長、分化及び増殖を誘発する成長因子シグナル伝達に重要な役割を果たしている。

【0003】

生体の恒常性維持のために生体内のシグナル伝達系はオン・オフのバランス取りをすべきである。しかし、特定のプロテインキナーゼの突然変異や過剰発現は正常細胞内のシグナル伝達系を崩壊（例えば、主に生体内のシグナル伝達が続く状態）させて、癌、炎症、代謝性疾患、脳疾患など多様な疾病を誘発する。ヒトプロテインキナーゼはヒトの全遺伝子の約１．７％に相当する５１８種が存在すると推定され(非特許文献１)、チロシンプロテインキナーゼ（９０種以上）とセリン／トレオニンプロテインキナーゼとに大きく分けられる。チロシンプロテインキナーゼは２０個の亜型に区分される５８種の受容体チロシンキナーゼと１０個の亜型に区分される３２種の細胞質／非受容体型とに分けられる。受容体チロシンキナーゼは、細胞の表面に成長因子を受容することができるドメインを有しており、細胞質にチロシン残基をリン酸化させることができる活性部位を有している。成長因子が受容体チロシンキナーゼの細胞表面の成長因子受容体部位に結合されれば、受容体チロシンキナーゼは重合体を形成して細胞質のチロシン残基は自己リン酸化する。その後、タンパク質サブファミリーの順次リン酸化を通じてシグナル伝達が核内へ進み、最終的に癌を誘発する転写因子が過剰発現される。

【0004】

第２２染色体に位置したＢｃｒ(切断点クラスター領域)遺伝子と第９染色体に位置したＡｂｌ(V-abl Abelsonマウス白血病ウイルス腫瘍遺伝子ホモログ（Abelson murine leukemia viral oncogene homolog）)遺伝子が染色体不安定性により染色体転座して、腫瘍遺伝子であるＢｃｒ−Ａｂｌ遺伝子が生じる。Ｂｃｒ−Ａｂｌ染色体転座をフィラデルフィア染色体と称する(非特許文献２)。Ｂｃｒ−Ａｂｌ遺伝子において、Ｂｃｒ部位にオリゴマー化(oligmerization)ドメインがあり、Ａｂｌ部位にチロシンキナーゼドメインがある。Ｂｃｒ−Ａｂｌ遺伝子のサイズはＢｃｒ遺伝子が切断される位置によって決定され、３つの亜型（１９０、２１０、２３０ｋＤａ）のＢｃｒ−Ａｂｌ遺伝子が報告されている。Ｂｃｒ−Ａｂｌ遺伝子は白血病を誘発する因子であり、特にｐ２１０−Ｂｃｒ−Ａｂｌは慢性骨髄性白血病(CML)を誘発する直接的な腫瘍因子である。ｐ２１０−Ｂｃｒ−Ａｂｌと慢性骨髓性白血病誘発との相関関係は非常に高い（＞９８％）。ノバルティス社はＢｃｒ−Ａｂｌを選択的に阻害（即ち、Ａｂｌ部位のチロシンキナーゼを阻害）するグリベック(Glivec; メシル酸イマチニブ)を開発して２００２年に発売した。最初の標的抗癌剤であるグリベックはその卓越した治療効能と優れた安定性によりＣＭＬ治療の標準的初期治療法として広く使用されている。しかし、獲得耐性によるグリベックの効能低下が問題となった。獲得耐性を誘発するさまざまな要因のうち最も重要なものがＡｂｌキナーゼドメインに生じる点突然変異（ｐｏｉｎｔ−ｍｕｔａｔｉｏｎ）である。このような点突然変異種の阻害によるグリベック獲得耐性の克服が試みられた。最近発売されたニロチニブ及びダサチニブは、グリベック獲得耐性によりＡｂｌキナーゼドメインに生じた多数の点突然変異種を効果的に阻害する。グリベック獲得耐性によりＡｂｌキナーゼドメインに生じた多数の点突然変異種のうち、Ａｂｌキナーゼのゲートキーパー(gate-keeper)の役割を果たす３１５番目のトレオニンがイソロイシンに置換された、Ｔ３１５Ｉ−Ｂｃｒ−Ａｂｌ突然変異種が最も重要である。しかし、ニロチニブ及びダサチニブはＴ３１５Ｉ−Ｂｃｒ−Ａｂｌ突然変異種を阻害する能力がない。よって、Ｔ３１５Ｉ−Ｂｃｒ−Ａｂｌ突然変異種を阻害できる薬物の開発が現在盛んに行われている。

【0005】

血管内皮細胞成長因子受容体(VEGFR;vascular endothelial growth factors receptor)は、受容体チロシンキナーゼ(RTK)であって、血管新生のための重要な調節因子である。血管およびリンパ管の発生ならびに恒常性維持に関与し、神経細胞にも重要な効果を有する。血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）は低酸素状態、及びＴＧＦ、インターロイキンもしくはＰＤＧＦのような成長因子の刺激により、血管内皮細胞、造血細胞、間質細胞から主に生成される。ＶＥＧＦはＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）−１、−２、及び−３に結合し、それぞれのＶＥＧＦアイソフォームはこれらの受容体の特定のサブセットに結合して受容体ホモ二量体もしくはヘテロ二量体を形成させ、それぞれのシグナル伝達経路を活性化させる。ＶＥＧＦ受容体のシグナル特異性はニューロピリン(neurophilin)、ヘパラン硫酸、インテグリン、またはカドヘリンのような補助受容体によりさらに調節される。

【0006】

ＶＥＧＦの生物学的機能は、III型ＲＴＫ、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、及びＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）への結合により仲介される。ＶＥＧＦＲはＦｍｓ、Ｋｉｔ及びＰＤＧＦＲと密接に関連しており、ＶＥＧＦはそれぞれ特定の受容体に結合するが、ＶＥＧＦ−ＡはＶＥＧＦＲ−１及び−２及び受容体ヘテロ二量体と結合する一方、ＶＥＧＦ−Ｃ及び−ＤはＶＥＧＦ−２及び−３に結合する。また、ＰＩＧＦとＶＥＧＦ−ＢはＶＥＧＦＲ−１に排他的に結合し、ＶＥＧＦ−ＥはＶＥＧＦＲ−２のみと相互作用する。変異型ＶＥＧＦ−ＦはＶＥＧＦＲ−１または−２と相互作用する。ＶＥＧＦ−Ａ、−Ｂ、及びＰＩＧＦは血管形成において主に必要とされ、ＶＥＧＦ−Ｃ及び−Ｄはリンパ管の形成に必須である。血管形成は腫瘍に栄養と酸素を供給し、癌細胞の転移の経路を提供するため、その増殖と転移に必須である。正常な生体内における血管形成は、血管形成促進因子(angiogenic stimulator)と血管形成抑制因子(angiogenic suppressor)の相互調節によりバランスを取っているが、そのバランスが崩れた癌細胞の場合、血管内皮細胞に大きな影響を及ぼす成長因子（ＶＥＧＦ）によりその受容体であるＶＥＧＦＲが活性化される。低分子合成物質を用いたＶＥＧＦの受容体チロシンキナーゼの様々な阻害剤が開発されており、これらの大部分は固形腫瘍に使用できるとともに癌細胞のみで活性化された血管新生を抑制するので、比較的副作用が少なく、優れた薬効を期待できるという長所を有している。

【0007】

Ｔｉｅ２は受容体チロシンキナーゼの一種であり、血管新生と脈管形成(vasculature)との連関が深い。Ｔｉｅ２のドメイン構造は全ての脊椎動物に非常に高く保存されている(非特許文献３)。Ｔｉｅ２のリガンドはアンジオポエチン(Ang)である。Ａｎｇ２はＴｉｅ２の自己リン酸化を誘発せず、Ａｎｇ１が誘発するＴｉｅ２の活性化を阻害する。内皮細胞でＡｎｇ２によるＴｉｅ２の活性化はＰＩ３Ｋ−Ａｋｔの活性化を誘発する(非特許文献４)。Ｔｉｅ２の主シグナル伝逹系であるマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)のシグナル伝逹経路において、アダプダータンパク質であるＧＲＢ２及びタンパク質チロシンホスファターゼであるＳＨＰ２は、Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼの自己リン酸化による二量体化過程で重要な役割をする。Ａｎｇ／Ｔｉｅ２と血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）のシグナル伝逹経路は癌細胞の血管新生に重要な役割をする。Ｔｉｅ２は血管内皮細胞、特に癌細胞の浸潤部で発現する。Ｔｉｅ２の過剰発現は乳房癌(非特許文献５)において確認され、また、子宮癌、肝癌、脳癌などでも観察された。

【0008】

受容体チロシンキナーゼの一種であるＲＥＴ(トランスフェクション中に再構成されたもの（rearranged during transfection）)は主に神経細胞及び内分泌系で発現される。ＲＥＴのＮ−末端細胞外ドメインは４個のN−カドヘリン様反復、カルシウム結合部位、９個のＮ−グリコシル化部位、及び高システイン領域から構成されている(非特許文献６)。ＲＥＴの細胞質領域には少なくとも１２個のチロシン自己リン酸化部位がある(非特許文献７)。例えば、変異型ＲＥＴ９はキナーゼドメインに１６個の自己リン酸化部位を有している。ＧＦＬ／ＧＦＲ−α複合体がＲＥＴの細胞外領域に結合すると、ＲＥＴは自己リン酸化されて活性化される(非特許文献６)。ＧＤＮＦ(グリア由来神経栄養因子)リガンドファミリーであるＧＦＬは、ＧＤＮＦ、アルテミン(artemin)、ニュールツリン、及びパーセフィンから構成される。４つの亜型(GFR-α 1-4)を有しているＧＦＲαはグリコシルホスファチジルイノシトールアンカー型補助受容体(glycosylphosphatidylinositol-anchored co-receptor)として知られている。ＲＥＴはマウスの副交感神経系、腸神経系、及び腎臓の発生において重要な役割をする(非特許文献８)。生殖細胞変異によるＲＥＴの機能喪失は腸遠位部(distal intestines)の先天的な神経節細胞欠損(aganglionosis)と同定されるヒルシュスプルング病を誘発する(非特許文献９)。一方、ＲＥＴの機能を増進する突然変異は多発性内分泌腫瘍症２Ａ型(MEN2A)、ＭＥＮ２Ｂ、及び家族性甲状腺髄様癌(FMTC)を誘発する。特にＲＥＴは甲状腺癌治療剤の開発のための有望な分子標的であると判明した(非特許文献１０)。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Manning et al,Science, 2002,298,1912

【非特許文献2】Nowell and Hungerford, J. Natl. Cancer Inst.1960;25:85

【非特許文献3】Lyons et al.,Isolation of the zebrafish homologues for the tie-1 and tie-2 endothelium-specific receptor tyrosine kinases.,Dev Dyn, 1998;212:133-140

【非特許文献4】Jones et al., Identification of Tek/Tie2 binding partners. Binding to a multifunctional docking site mediates cell survival and migration., J Biol Chem.,1999;274:3089630905

【非特許文献5】Peters et al., Expression of Tie2/Tek in breast tumour vasculature provides a new marker for evaluation of tumour angiogenesis.Br J Cancer,1998;77:5156

【非特許文献6】Airaksinen et al., Nat. Rev. Neurosci. 2002;3:383

【非特許文献7】Liu, J.Biol.Chem. 1996;271:5309

【非特許文献8】Pachnis et al., Development 1993;119:1005

【非特許文献9】Manie et al., Trends Genet.2001;17:580

【非特許文献10】Cote and Gagel, N.Engl.J.Med.2003;349:1566

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

従って、本発明の目的はプロテインキナーゼに対して阻害活性を有する新規のチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を提供することである。

【0011】

本発明の他の目的は異常細胞増殖性疾患を予防または治療するための医薬組成物を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0012】

前記本発明の一態様によれば、本発明は下記化学式（Ｉ）のチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体、またはこの薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する：

【化1】

前記式中、
Ｙは、−ＣＨ＝ＣＲ^１−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１−であり、
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２−、−ＮＲ^２Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＲ^２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２−であり、
Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_３−８シクロアルキルであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、メチル、またはメトキシであり、
Ｅは、Ｃ_３−１４アリールまたはＣ_２−１３ヘテロアリールであり、ここでこれらは、無置換であるか、あるいはハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、−（ＣＨ_２）_ｎ−ジＣ_１−６アルキルアミノ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＳ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１４アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_２−１３ヘテロアリール、及び−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_２−１３ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換され、ここでｎは０〜３の整数であり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、無置換であるか、あるいはＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、ジＣ_１−６アルキルアミノ、及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選ばれる置換基で置換され、そして、
Ｚは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３−１４アリール、またはＣ_２−１３ヘテロアリールであり、ここで該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、無置換であるか、あるいはＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｒ^３−Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキルまたはＣ_２−７ヘテロシクロアルキルで置換され、該Ｒ^３はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはフェニルである。

【0013】

前記本発明の他の態様によれば、本発明は前記化学式（Ｉ）の化合物、またはこの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を含み、プロテインキナーゼの過剰発現に起因する異常細胞増殖性疾患を予防または治療するための医薬組成物を提供する。

【0014】

本発明のチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体、またはこの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物はプロテインキナーゼに対する阻害活性が優れており、これを含む医薬組成物は異常細胞増殖性疾患の予防または治療に効果的である。

【0015】

（発明の詳細な説明）
以下、本発明を詳しく説明する。

【0016】

本発明による化学式（Ｉ）の化合物において、好ましくは前記Ｅは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソオキサゾリルまたはピラゾリルであり、ここでこれらは、無置換であるか、あるいはハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、−（ＣＨ_２）_ｎ−ジＣ_１−６アルキルアミノ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＳ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１４アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_２−１３ヘテロアリール及び−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_２−１３ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる１〜３つの置換基で置換され、ここでｎは０〜３の整数であることがよい。このとき、好ましくは、前記アリールはフェニルであり；前記ヘテロアリールはピロリルまたはイミダゾリルであり；前記ヘテロシクロアルキルはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはジアゼパニルであり、ここで該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、無置換であるか、あるいはＣ_１−６アルキル、ハロゲン、ジＣ_１−６アルキルアミノまたはＣ_１−６アルコキシで置換されることがよい。

【0017】

また、本発明の化学式（Ｉ）の化合物において、前記Ｚは、Ｈ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−モルホリノエチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルカルボニル、ベンゾイル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル、４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、または６−メチルピリジン−３−イルであることが好ましい。

【0018】

本発明による好ましい化合物は、下記化合物、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩、水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれるチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体である：
１）（Ｅ）−３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド、
２）（Ｅ）−３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド、
３）（Ｅ）−３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−Ｎ−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド、
４）（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−４−メチルフェニル）−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
５）（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−４−メチルフェニル）−４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
６）（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
７）（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−４−メチルフェニル）−４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
８）４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
９）４−アミノ−Ｎ−（５−（３−メトキシフェニルカルバモイル）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１０）４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１１）４−アミノ−Ｎ−（５−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１２）４−アミノ−Ｎ−（５−（３，５−ジメトキシフェニルカルバモイル）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１３）４−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１４）Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１５）Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）−４−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１６）４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１７）４−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１８）Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）−４−（メチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１９）４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
２０）Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）−４−（２−モルホリノエチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
２１）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
２２）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
２３）酢酸４−（３−（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチルベンズアミド）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル、
２４）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
２５）メタンスルホン酸４−（３−（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチルベンズアミド）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル、
２６）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４−（（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
２７）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
２８）Ｎ−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチルカルバモイル）フェニル）−２−メチルフェニル）−４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
２９）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（６−モルホリノピリジン−３−イルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
３０）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバモイル）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
３１）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
３２）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
３３）（Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
３４）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（４−ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
３５）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
３６）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
３７）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
３８）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
３９）４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
４０）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
４１）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
４２）４−アミノ−Ｎ−（５−ベンズアミド−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
４３）４−アミノ−Ｎ−（５−（３，５−ジメトキシベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
４４）Ｎ−（５−ベンズアミド−２−メチルフェニル）−４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
４５）Ｎ−（５−（３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
４６）４−アミノ−Ｎ−（５−（３−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
４７）Ｎ−（５−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
４８）４−アミノ−Ｎ−（５−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
４９）４−アミノ−Ｎ−（５−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
５０）１−（４−（３−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチルフェニルカルバモイル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルアセテート、
５１）Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−４−（フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
５２）Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
５３）Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−４−（ピリジン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
５４）４−アミノ−Ｎ−（５−（イソキノリン−１−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
５５）４−アミノ−Ｎ−（５−（イソキノリン−３−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
５６）４−アミノ−Ｎ−（５−（４−メトキシキノリン−２−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
５７）Ｎ−（５−（１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）−４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
５８）４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−５−（ピコリンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
５９）４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−５−（ニコチンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
６０）４−アミノ−Ｎ−（５−（イソニコチンアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
６１）４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
６２）４−アミノ−Ｎ−（５−（３−フルオロフェニルアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
６３）４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
６４）（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（５−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
６５）４−アミノ−Ｎ−（５−（３−メトキシベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
６６）４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
６７）Ｎ−（３−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
６８）４−アミノ−Ｎ−（５−（１−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
６９）Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−４−（メチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
７０）４−（シクロアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
７１）４−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
７２）Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−４−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
７３）４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
７４）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
７５）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
７６）（Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
７７）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４−（（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
７８）Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−４−（メチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
７９）４−（エチルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
８０）４−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
８１）Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
８２）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
８３）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
８４）（Ｒ）−４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
８５）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
８６）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
８７）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
８８）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
８９）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
９０）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
９１）Ｎ−（５−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
９２）（Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
９３）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
９４）（Ｒ）−４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
９５）（Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
９６）Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−４−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
９７）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（４−（ジエチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
９８）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
９９）Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１００）（Ｒ）−４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１０１）Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１０２）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（モルホリノアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１０３）Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−４−（フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１０４）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１０５）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１０６）（Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１０７）（Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１０８）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１０９）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１１０）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１１１）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１１２）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１１３）（Ｒ）−４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１１４）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（ジエチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１１５）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１１６）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１１７）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１１８）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１１９）４−（シクロプロピルカルボキサミド）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１２０）４−ベンズアミド−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１２１）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１２２）４−アミノ−Ｎ−（５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１２３）４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
１２４）３−（（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド、
１２５）Ｎ−（３−（（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
１２６）３−（（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド、
１２７）３−（（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド、及び
１２８）３−（（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（１−メチルピペラジン−１−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド。

【0019】

本発明の化学式（Ｉ）の化合物を製造するに際して、出発物質または中間体として下記化学式（II）〜(Ｖ）の化合物が使用される：

【化2】

前記化学式（II）〜（Ｖ）中、
Ａは、ハロゲン、−ＯＲ^４、−ＳＲ^４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４、−ＮＲ^４Ｒ^５、または−ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３−１４アリール、またはＣ_２−１３ヘテロアリールであり、ここで前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、無置換であるか、あるいはＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びＣ_２−７ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる置換基で置換され、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_２−７シクロアルキルであり、
Ｘは、−ＮＨ_２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｙは、−ＣＨＣＲ^７−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７−であり、ここでＲ^７は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−８シクロアルキルであり、そして、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはメトキシである。

【0020】

本発明の化学式（Ｉ）の化合物、またはこの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物はプロテインキナーゼに対する優れた阻害活性を示す。

【0021】

従って、本発明は化学式（Ｉ）の化合物、またはこの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含む、プロテインキナーゼの過剰発現に起因する異常細胞増殖性疾患の予防または治療用医薬組成物を提供する。

【0022】

前記プロテインキナーゼには、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＦＧＦＲ、Ｆｌｔ、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｍｓ、Ｋｉｔ、Ｒａｆ、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、及びＲｅｔが含まれ得る。本発明の医薬組成物はこれらのキナーゼに対する優れた阻害活性を有する。

【0023】

前記異常細胞増殖性疾患には、胃癌、肺癌、肝癌、大膓癌、小腸癌、膵臓癌、脳癌、骨癌、黒色腫、乳房癌、硬化性腺症、子宮癌、子宮頸癌、頭頸部癌、食道癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、血液癌、リンパ腫、乾癬および線維腺腫が挙げられる。

【0024】

例えば、前記血液癌には、白血病、多発性骨髄腫または骨髄異形成症候群が挙げられ、前記リンパ腫にはホジキン病または非ホジキンリンパ腫が挙げられる。

【0025】

従って、本発明は、本発明の化学式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物をプロテインキナーゼの過剰発現に起因する異常細胞増殖性疾患の予防または治療が必要である対象に投与することを含む、プロテインキナーゼの過剰発現に起因する異常細胞増殖性疾患の予防または治療方法を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0026】

本発明の化合物のヒト（体重約７０ｋｇ）への好ましい一日投与量は１ｍｇ／日〜２,０００ｍｇ／日の範囲であり得る。本発明による化合物は１日１回投与してもよく、数回に分割投与してもよい。前記１日投与量は、患者の健康状態、年齢、体重及び性別や、投与経路及び疾患重症度に応じて決定すべきであり、これによって本発明の範疇は前記提示した投与量に限定されない。

【0027】

本発明は、前記化学式（Ｉ）で表されるチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体またはこの薬学的に許容可能な塩を提供する。この時、薬学的に許容可能な塩は人体に対する毒性が低く、親化合物の生物学的活性と物理化学的特性に悪影響を与えてはならない。薬学的に許容可能な塩の例としては、薬学的に許容可能な遊離酸と化学式（Ｉ）の塩基化合物との酸付加塩、アルカリ金属塩（例：ナトリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例：カルシウム塩）、有機塩基と化学式（Ｉ）のカルボン酸化合物との有機塩基付加塩、及びアミノ酸付加塩などが挙げられる。

【0028】

本発明の化合物の好ましい塩の形態としては、無機酸または有機酸と形成された塩が挙げられる。この時、無機酸の例としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、及び臭素酸が挙げられる。また、有機酸の例としては、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、リンゴ酸、マロン酸、フタル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸、酒石酸、サリチル酸、マレイン酸、シュウ酸、安息香酸、アスパラギン酸、及びグルタミン酸が挙げられる。有機塩基付加塩は、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン及びジシクロヘキシルアミンのような有機塩基を使用して製造されうる。アミノ酸付加塩はアラニン及びグリシンのような天然アミノ酸を使用して製造されうる。

【0029】

これらの塩は通常の方法で製造されうる。例えば、これらの塩は、前記化学式（Ｉ）の化合物をメタノール、エタノール、アセトン及び１，４−ジオキサンのような水溶性溶媒に溶解させてから、遊離酸または遊離塩基を加えた後、結晶化させることにより、製造されうる。

【0030】

本発明の医薬組成物は、前記化学式（Ｉ）で表される二環式ヘテロアリール誘導体、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を有効成分として含み、さらに通常の無毒性の薬学的に許容可能な担体、補強剤、または希釈剤を含み、非経口投与用製剤または経口投与用製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤または懸濁液剤の形態で製剤化することができる。

【0031】

本発明の医薬組成物は通常の添加剤を含んでもよく、例としては、希釈剤、甘味剤、結合剤、溶解剤、溶解補助剤、湿潤剤、乳化剤、等張化剤、吸着剤、崩壊剤、酸化防止剤、防腐剤、滑沢剤、充填剤、及び芳香剤が挙げられる。より具体的な添加剤の例としては、ラクトース、デキストロース、サッカロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステリン、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガカント・ゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、寒天、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジエッセンス、イチゴエッセンス、及びバニラエッセンスなどが挙げられる。

【0032】

本発明による注射用組成物に使用可能な担体の例としては、蒸留水、食塩水、グルコース溶液、類似グルコース溶液、アルコール類、グリコールエーテル（例：ポリエチレングリコール４００）、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁剤、及び乳化剤が挙げられる。

【実施例】

【0033】

以下、本発明を下記実施例に基づいてより詳しく説明するが、これは本発明を例示するだけであり本発明の範囲がこれに限定されるものではない。

【0034】

以下、製造例１の化合物は下記反応式１に従って製造された：
反応式１

【化3】

製造例１：７−ブロモ−４−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン

【0035】

段階１：チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン４（３Ｈ）−オン

【化4】

３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル（１５ｇ、９８.５７ｍｍｏｌ）(Matrix社製,Cat #018289,CAS[22288-78-4])をホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させて１８０℃で５時間攪拌した。該反応混合物を室温でさらに２時間攪拌した後、ろ過して標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２.４８（ｂｒ，１Ｈ），８.１８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ），８.１４（ｓ，１Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）

【0036】

段階２：７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

【化5】

チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４.９ｇ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解させてブロム（５ｍＬ）を加えた。密閉反応器で反応混合物を１２０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却してから減圧下において蒸留して酢酸を除去した。その結果得られた混合物を氷水に加え、生じた固体生成物をろ過及び乾燥した結果、追加的な精製なしに標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２.７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.３６（ｓ，１Ｈ），８.２４（ｓ，１Ｈ）

【0037】

段階３：７−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン

【化6】

７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５.９ｇ）をＰＯＣｌ_３（２０ｍＬ）に溶解させて１５０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、残留のＰＯＣｌ_３を濃縮して氷水に加えて固体生成物が得られた。該固形物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した後、窒素ガスで乾燥して標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９.１６（ｓ，１Ｈ），８.７９（ｓ，１Ｈ）

【0038】

段階４：７−ブロモ−４−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン

【化7】

７−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２ｇ、８.０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２７ｍＬ）に溶解させてＮａＳＭｅ（６５０ｍｇ、９.２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１５時間攪拌してから氷水を加えた。その結果得られた固形物をろ過して窒素ガスで乾燥した結果、追加的な精製なしに標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９.０９（ｓ，１Ｈ），８.５７（ｓ，１Ｈ），２.７６（ｓ，３Ｈ）

【0039】

以下、実施例１の化合物が下記反応式２に従って製造された：
反応式２

【化8】

実施例１：（Ｅ）−３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド

【0040】

段階１：７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン４−アミン

【化9】

前記製造例１の段階３で製造された７−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（５ｇ、２０.１７ｍｍｏｌ）、及び２.０ＭＮＨ_３が溶解されたイソプロパノール溶液（５０ｍＬ）を、密閉反応器に加えた後、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して、固形物を得た。該固形物を水で洗浄して窒素ガスで乾燥した後、追加的な精製なしに標題化合物（３.８ｇ、８３％）が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］２２９.９７，２３１.９８

【0041】

段階２：７−ビニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン

【化10】

７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２.４ｇ、１０.４３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させた後２０分間窒素ガスで処理した。ここに、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７２３ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）及びトリブチル（ビニル）スズ（３.３５ｍＬ、１１.５ｍｍｏｌ）を加えた後１２０℃で７時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却してＫＦ水溶液（１０％、３０ｍＬ）を加えて２時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過して酢酸エチルで洗浄した。水層を有機層から分離した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥して濃縮した。その結果得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー法（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）で精製して黄色の標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８.４１（ｓ，１Ｈ），８.１４（ｓ，１Ｈ），６.９５（ｄｄ，１Ｈ），６.３６（ｄ，１Ｈ），５.３８（ｄ，１Ｈ）

【0042】

段階３：（Ｅ）−３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−４−メチル安息香酸エチル

【化11】

７−ビニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２.５ｇ、１４.１２ｍｍｏｌ）、３−ヨード−４−メチル安息香酸エチル（４.１ｇ、１４.１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１９０ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）、トリ−（２−フリル）ホスフィン（２９５ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（４.７ｍＬ、２８.２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４７ｍＬ）に溶解させた後、１２０℃で１８時間攪拌した。反応混合物をろ過して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄してＭｇＳＯ_４で乾燥後、ろ過及び濃縮した。その結果得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー法で精製して標題化合物（３.３ｇ、６９％収率）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８.４８（ｓ，１Ｈ），８.３４（ｓ，１Ｈ），８.１９（ｓ，１Ｈ），８.１４（ｄ，１Ｈ），７.７５（ｄ，１Ｈ），７.５０（ｓ，２Ｈ），７.３９（ｄ，１Ｈ），７.３６（ｄ，１Ｈ），４.３２（ｑ，２Ｈ），２.４９（ｓ，３Ｈ），１.３２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］３４０.２８

【0043】

段階４：（Ｅ）−３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−４−メチル安息香酸

【化12】

（Ｅ）−３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−４−メチル安息香酸エチル（３.０ｇ、８.８４ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物に溶解させた後、水（１５ｍＬ）に溶解させたＬｉＯＨ（１.８ｇ、４４.１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。有機層を濃縮してここに１Ｎ ＨＣｌ溶液を滴加して固形物を生成させた。該固形物をろ過して窒素ガスで乾燥した結果、追加的な精製なしに標題化合物（２.４５ｇ、８９％収率）が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］３１２.１７

【0044】

段階５：（Ｅ）−３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド

【化13】

（Ｅ）−３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−４−メチル安息香酸（３０ｍｇ、０.０９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた後、ここに３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（１６ｍｇ、０.０９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０.２８９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６７μＬ、０.４８ｍｍｏｌ）を加えて室温で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈してから塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥してろ過及び濃縮した。その結果得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー法で精製して標題化合物（３６ｍｇ、８２％収率）が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］４５５.２０

【0045】

実施例２：（Ｅ）−３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド
（Ｅ）−３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−４−メチル安息香酸及び４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンを使用することを除いては、実施例１の段階５の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた（表１参照）。

【0046】

実施例３：（Ｅ）−３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−Ｎ−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド
（Ｅ）−３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−４−メチル安息香酸及び３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリンを使用することを除いては、実施例１の段階５の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた（表１参照）。

【0047】

以下、実施例４の化合物は下記反応式３に従って製造された：
反応式３

【化14】

実施例４：（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−４−メチルフェニル）−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0048】

段階１：（Ｅ）−７−（２−メチル−５−ニトロスチリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン４−アミン

【化15】

３−ヨード−４−メチル安息香酸エチルの代わりに２−ヨード−１−メチル−４−ニトロベンゼン(TCI Laboratory Chemicals社製、Cat.#I0706、CAS[7745-92-8])を使用することを除いては、実施例１の段階３の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８.５０（ｓ，１Ｈ），８.４４（ｄ，１Ｈ），８.３７（ｓ，１Ｈ），８.２５（ｄ，１Ｈ），８.０４（ｄ，１Ｈ），７.５６（ｄ，１Ｈ），７.５２（ｄ，１Ｈ），７.４５（ｓ，２Ｈ），２.５８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］３１３.２５

【0049】

段階２：（Ｅ）−７−（５−アミノ−２−メチルスチリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン４−アミン

【化16】

（Ｅ）−７−（２−メチル−５−ニトロスチリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン４−アミン（０.３ｇ、０.９６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、ここにＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２０（１ｇ、４.８１ｍｍｏｌ）と濃ＨＣｌ（０.５ｍＬ）を加えた後、室温で１８時間攪拌した。反応終了後、ＮＨ_４ＯＨ溶液をｐＨ＝５になるまで加えた。ここに無水Ｎａ_２ＣＯ_３をｐＨ＝７になるまで加えた。反応混合物をセライトでろ過して酢酸エチルで数回洗浄した。ろ過液を減圧下において濃縮した結果、追加的な精製なしに標題化合物（２６０ｍｇ、８４％収率）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８.５４（ｓ，１Ｈ），８.０５（ｓ，１Ｈ），８.０２（ｓ，１Ｈ），７.５９（ｄ，１Ｈ），７.２８（ｄ，２Ｈ），７.１４（ｄ，１Ｈ），６.５７（ｄ，２Ｈ），２.９８（ｍ，１Ｈ），０.８０（ｍ，２Ｈ），０.６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ３０９.３２［Ｍ＋１］

【0050】

段階３：（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−４−メチルフェニル）−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【化17】

（Ｅ）−７−（５−アミノ−２−メチルスチリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.３５４ｍｍｏｌ）及び３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（９６ｍｇ、０.３５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１.５ｍＬ）に溶解させた後、ここにＨＡＴＵ（４０４ｍｇ、１.０６３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０.２４８ｍＬ、１.７７２８ｍｍｏｌ）を加えて室温で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに希釈してから塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥後、ろ過及び濃縮した。その結果得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー法で精製して標題化合物（１４２ｍｇ、７５％収率）が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］５３５.１５

【0051】

実施例５：（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−４−メチルフェニル）−４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いたことを除いては、実施例４の段階３の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた（表１参照）。

【0052】

実施例６：（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（Ｅ）−７−（５−アミノ−２−メチルスチリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.３５４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶解させた後、ここにＴＥＡ（０.１ｍＬ、０.７０９ｍｍｏｌ）及び塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（８１ｍｇ、０.３９０ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに希釈してから塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥後、ろ過及び濃縮した。その結果得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー法で精製して標題化合物（１３８ｍｇ、８６％収率）が得られた（表１参照）。

【0053】

実施例７：（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ビニル）−４−メチルフェニル）−４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いたことを除いては、実施例４の段階３の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた（表１参照）。

【0054】

以下、製造例２の化合物は下記反応式４に従って製造された：
反応式４

【化18】

製造例２：４−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸

【0055】

段階１：４−（メチルチオ）−７−ビニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン

【化19】

製造例１の段階４で得られた７−ブロモ−４−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、実施例１の段階２の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９.０５（ｓ，１Ｈ），８.４０（ｓ，１Ｈ），７.０２（ｄｄ，１Ｈ），６.４５（ｄ，１Ｈ），５.４９（ｄ，１Ｈ），２.７４（ｓ，３Ｈ）

【0056】

段階２：４−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド

【化20】

４−（メチルチオ）−７−ビニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（３５０ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ（２ｍＬ／２ｍＬ）に溶解させ、７８℃で３０分オゾンで処理した。出発物質が消滅した後、窒素ガスで同一の温度で５分処理し、室温まで加熱してジメチルスルフィド（０.３７ｍＬ、５.０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を濃縮して黄色固形物が得られた。該固形物をろ過してジエチルエーテルで洗浄した後、窒素ガスで処理して乾燥した結果、追加的な精製なしに標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０.３０（ｓ，１Ｈ），９.２１（ｓ，１Ｈ），９.１３（ｓ，１Ｈ），２.７７（ｓ，３Ｈ）

【0057】

段階３：４−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸

【化21】

ＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（５１３ｍｇ、３.２９ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解させ、ここに、アセトン（３ｍＬ）及びＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解させた４−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド（３００ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物に、水（２ｍＬ）に溶解させたＮａＣｌＯ_２（１９４ｍｇ、２.１５ｍｍｏｌ）を同一の温度で加えた後、２時間攪拌した。反応終了後、さらに水（１０ｍＬ）を加えて２時間攪拌した後、ろ過して固形物が得られた。該固形物を水で数回洗浄して窒素ガスで処理して白色固体状の標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８.９８（ｓ，１Ｈ），８.４９（ｓ，１Ｈ），２.７２（ｓ，１Ｈ）

【0058】

以下、実施例８の化合物は下記反応式５に従って製造された：
反応式５

【化22】

実施例８：４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド

【0059】

段階１：４−メチル−３−（４−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボサアミド）安息香酸エチル

【化23】

製造例２の段階３で製造した４−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させた後、ここに３−アミノ−４−メチル安息香酸メチル（１.２ｇ、７.３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８.３ｇ、２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６.４ｍＬ、３６.６ｍｍｏｌ）を加えて４５℃で1８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で順次に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥後、ろ過及び濃縮した。その結果得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー法で精製して標題化合物（２.５ｇ）が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］３８８.０９

【0060】

段階２：４−メチル−３−（４−（メチルスルフィニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）安息香酸エチル

【化24】

４−メチル−３−（４−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）安息香酸エチル（５００ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させ、ここにｍ−ＣＰＢＡ（２９０ｍｇ、１.６７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に希釈してから飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、セライトでろ過し、濃縮した結果、追加的な精製なしに標題化合物が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］４０４.０７

【0061】

段階３：３−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチル安息香酸エチル

【化25】

実施例８の段階２で得られた化合物を用いたことを除いては、実施例１の段階１の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１.８９（ｓ，１Ｈ），８.９８（ｓ，１Ｈ），８.９６（ｓ，１Ｈ），８.５９（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｓ，２Ｈ），７.６６（ｄ，１Ｈ），７.４４（ｄ，１Ｈ），４.３２（ｑ，２Ｈ），２.５４（ｓ，３Ｈ），１.３３（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］３５６.９

【0062】

段階４：３−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチル安息香酸

【化26】

実施例８の段階３で得られた化合物を用いたことを除いては、実施例１の段階４の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］３２９.１

【0063】

段階５：４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド

【化27】

実施例８の段階４で得られた化合物を用いたことを除いては、実施例１の段階５の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１.８０（ｓ，１Ｈ），１０.４７（ｓ，１Ｈ），８.８９（ｓ，１Ｈ），８.８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.６Ｈｚ），８.５２（ｓ，１Ｈ），８.２０−８.１７（ｍ，１Ｈ），８.００−７.９７（ｍ，２Ｈ），７.９５−８.９５（ｂｓ，２Ｈ），７.６３−７.６０（ｍ，１Ｈ），７.５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），７.４０−７.３６（ｍ，２Ｈ），２.５１（ｓ，３Ｈ）

【0064】

実施例９：４−アミノ−Ｎ−（５−（３−メトキシフェニルカルバモイル）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
実施例８の段階４で得られた３−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチル安息香酸及び３−メトキシアニリンを用いたことを除いては、実施例１の段階５の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた（表１参照）。

【0065】

実施例１０：４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
実施例８の段階４で得られた３−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチル安息香酸及び３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の段階５の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた（表１参照）。

【0066】

実施例１１：４−アミノ−Ｎ−（５−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
実施例８の段階４で得られた３−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチル安息香酸及び４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを用いたことを除いては、実施例１の段階５の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた（表１参照）。

【0067】

実施例１２：４−アミノ−Ｎ−（５−（３、５−ジメトキシフェニルカルバモイル）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
実施例８の段階４で得られた３−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチル安息香酸及び３，５−ジメトキシアニリンを用いたことを除いては、実施例１の段階５の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた（表１参照）。

【0068】

以下、実施例１３の化合物は下記反応式６に従って製造された：
反応式６

【化28】

実施例１３：４−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド

【0069】

段階１：Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）−４−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド

【化29】

製造例２で得られた化合物及び３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを用いたことを除いては、実施例８の段階１の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］５０３.０９

【0070】

段階２：Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）−４−（メチルスルフィニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド

【化30】

実施例１３の段階１で得られた化合物を用いたことを除いては、実施例８の段階２の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］５１９.０８

【0071】

段階３：４−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド

【化31】

Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）−４−（メチルスルフィニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（３０ｍｇ、０.０６０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、ここにＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０.１１９ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンゼンアミン（３７ｍｇ、０.２９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１８時間攪拌し、室温まで冷却してから酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥してろ過して減圧下において濃縮した。その結果得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー法で精製して標題化合物（２８ｍｇ、８１％収率）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１.８５（ｓ，１Ｈ），１０.５６（ｓ，１Ｈ），１０.０６（ｓ，１Ｈ），９.００（ｓ，１Ｈ），８.８７（ｓ，１Ｈ），８.７３（ｓ，１Ｈ），８.２６（ｓ，１Ｈ），８.０８（ｄ，１Ｈ），７.７２（ｄ，１Ｈ），７.６３−７.５７（ｍ，３Ｈ），７.４７（ｄ，２Ｈ），７.０１（ｄ，２Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），２.５４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］５７８.０７

【0072】

実施例１４：Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
実施例１３の段階２で得られた化合物及び３，４，５−トリメトキシアニリンを用いたことを除いては、実施例１３の段階３の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた（表１参照）。

【0073】

実施例１５：Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）−４−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
実施例１３の段階２で得られた化合物及び６−メチルピリジン−３−アミンを用いたことを除いては、実施例１３の段階３の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた（表１参照）。

【0074】

実施例１６：４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
実施例１３の段階２で得られた化合物及び４−（４−エチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いたことを除いては、実施例１３の段階３の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた（表１参照）。

【0075】

実施例１７：４−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
実施例１３の段階２で得られた化合物及びイソプロピルアミンを用いたことを除いては、実施例１３の段階３の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた（表１参照）。

【0076】

実施例１８：Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）−４−（メチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
実施例１３の段階２で得られた化合物及びメチルアミン塩酸塩を用いたことを除いては、実施例１３の段階３の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた（表１参照）。

【0077】

実施例１９：４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
実施例１３の段階２で得られた化合物及び２−アミノエチルアルコールを用いたことを除いては、実施例１３の段階３の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた（表１参照）。

【0078】

実施例２０：Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）−４−（２−モルホリノエチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
実施例１３の段階２で得られた化合物及び２−モルホリノエタンアミンを用いたことを除いては、実施例１３の段階３の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた（表１参照）。

【0079】

以下、製造例３の化合物が下記反応式７に従って製造された：
反応式７

【化32】

製造例３：４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸

【0080】

段階１：７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン４（３Ｈ）−オン

【化33】

３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（３.０ｇ）にホルムアミド（５ｍＬ）を加えて２００℃で３時間攪拌した。これを室温まで冷却して水（５０ｍＬ）を加えて１５時間室温で攪拌して固形物が得られた。該固形物をろ過して水で洗浄してから窒素ガスで処理して乾燥した結果、追加的な精製なしに白色固体状の標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２.５０（ｂｒ，１Ｈ），８.１６（ｓ，１Ｈ），７.８６（ｓ，１Ｈ），２.３０（ｓ，３Ｈ）

【0081】

段階２：４−クロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン

【化34】

７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１.５ｇ）をＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ）に加えて１１０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮してＤＣＭで希釈した後、ここに飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えた。水層をＤＣＭで抽出して有機層を合わせた。該有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥してろ過した結果、白色固体状の標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９.０６（ｓ，１Ｈ），８.２４（ｓ，１Ｈ），２.４３（ｓ，３Ｈ）

【0082】

段階３：７−（ブロモメチル）−４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン

【化35】

４−クロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６.６２ｇ、３３.０ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（５.８７ｇ、３３.０ｍｍｏｌ）をＣＣｌ_４（１００ｍＬ）に溶解させた後、ここに過酸化ベンゾイル（１.０ｇ、８０％純度）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間攪拌して室温まで冷却してから、セライトでろ過し、濃縮した結果、追加的な精製なしに黄色の標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９.１５（ｓ，１Ｈ），８.７５（ｓ，１Ｈ），４.９３（ｓ，２Ｈ）

【0083】

段階４：酢酸（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル

【化36】

７−（ブロモメチル）−４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（９.１７ｇ、３３.０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５４ｍＬ）に溶解させ、ここに酢酸ナトリウム（２７ｇ、３３０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１０.９６ｇ、６６.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃で４時間攪拌して酢酸エチルに希釈した後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で５回洗浄した。反応混合物をＭｇＳＯ_４で乾燥してろ過及び濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー法で精製して、白色固体状の標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９.０６（ｓ，１Ｈ），８.６０（ｓ，１Ｈ），５.３８（ｓ，２Ｈ），２.０６（ｓ，３Ｈ）

【0084】

段階５：（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メタノール

【化37】

酢酸（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル（３.１２ｇ、１２.０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２４０ｍＬ）に溶解させ、ここに１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を３０分攪拌して酢酸エチルに希釈した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥してろ過及び濃縮した結果、追加的な精製なしに白色固体状の標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９.０９（ｓ，１Ｈ），８.３３（ｓ，１Ｈ），５.４７（ｔ，１Ｈ），４.８４（ｄ，２Ｈ）

【0085】

段階６：４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド

【化38】

（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メタノール（２１５ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ_２（８６３ｍｇ、９.９ｍｍｏｌ、１０当量）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解させて７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却してセライトでろ過し、濃縮した結果、追加的な精製なしに白色固体状の標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０.３０（ｓ，１Ｈ），９.４０（ｓ，１Ｈ），９.２０（ｓ，１Ｈ）

【0086】

段階７：４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸

【化39】

ＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（１７０ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）を水（０.６ｍＬ）に溶解させた後、ここにＤＭＳＯ（４.８ｍＬ）に溶解させた４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。反応混合物を０℃まで冷却した後、水（０.６ｍＬ）に溶解させたＮａＣｌＯ_２（１７０ｍｇ、１.８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで昇温させて２時間攪拌し、水（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌して、ろ過した。ろ過溶液を濃縮して白色固体状の標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９.０７（ｓ，１Ｈ），８.８７（ｓ，１Ｈ）

【0087】

以下、実施例２１の化合物が下記反応式８に従って製造された：
反応式８

【化40】

実施例２１：４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド

【0088】

段階１：３−（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチル安息香酸エチル

【化41】

出発物質として製造例３で得られた化合物を用いたことを除いては、実施例８の段階１の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］３７６.０５

【0089】

段階２：３−（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチル安息香酸エチル

【化42】

出発物質として実施例２１の段階１で得られた化合物を用いたことを除いては、実施例１３の段階３の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ_６）δ １１.９１（ｓ，１Ｈ），８.９７（ｓ，１Ｈ），８.６６（ｓ，１Ｈ），８.５１（ｓ，１Ｈ），７.６６（ｄ，１Ｈ），７.４４（ｄ，１Ｈ），４.３２（ｑ，２Ｈ），３.０８−３.０３（ｍ，１Ｈ），２.５４（ｓ，３Ｈ），１.３３（ｔ，３Ｈ），０.８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），０.７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］３９７.９３

【0090】

段階３：３−（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチル安息香酸

【化43】

出発物質として実施例２１の段階２で得られた化合物を用いたことを除いては、実施例１の段階４の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３.０２−１２.８０（ｍ，１Ｈ），１１.９０（ｓ，１Ｈ），８.９６（ｓ，１Ｈ），８.９３（ｓ，１Ｈ），８.６６（ｓ，１Ｈ），８.５３（ｓ，１Ｈ），７.６４（ｄｄ，１Ｈ），７.４０（ｄ，１Ｈ），３.０７−３.０３（ｍ，１Ｈ），２.５４（ｓ，３Ｈ），０.８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），０.７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）

【0091】

段階４：４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド

【化44】

出発物質として実施例２１の段階３で得られた化合物を用いたことを除いては、実施例１の段階５の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］５１２.０６

【0092】

以下、製造例４の化合物が下記反応式９に従って製造された：
反応式９

【化45】

製造例４：４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸

【0093】

段階１：（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリジン−７−イル）メタノール

【化46】

イソプロパノール（５９０ｍＬ）及びシクロプロピルアミン（１０２ｍＬ、１.５ｍｏｌ）を製造例３の段階５で得られた化合物（５９ｇ、２９.３ｍｍｏｌ）に加えた後、還流で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却させた後濃縮して、酢酸エチル（１Ｌ）に希釈してから、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８００ｍＬ×３）で洗浄し、その後濃縮させた。その結果得られた混合物をメタノール／ジエチルエーテル／ヘキサン混合物（１：１０：１０、ｖ／ｖ／ｖ）で結晶化して標題化合物（４６.５ｇ）が得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８.４２（ｓ，１Ｈ），７.９３（ｄ，１Ｈ），７.８４（ｓ，１Ｈ），５.２３−５.１９（ｔ，１Ｈ），４.７０（ｄ，２Ｈ），２.９６（ｍ，１Ｈ），０.７８（ｍ，２Ｈ），０.６２（ｍ，２Ｈ）

【0094】

段階２：４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド

【化47】

製造例４の段階１で得られた化合物（４６.５ｇ、２１０ｍｍｏｌ）をクロロホルム２.０Ｌに溶解させた後、ここに二酸化マンガン１８３ｇ（２.１ｍｏｌ）を加えて還流で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却させた後、セライトで二酸化マンガンをろ過して、ろ過液を濃縮させて乾燥した結果、追加的な精製なしに標題化合物（４０.９ｇ）が得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０.３（ｓ，１Ｈ），８.９６（ｓ，１Ｈ），８.５５（ｓ，１Ｈ），８.３０（ｄ，１Ｈ），２.９９（ｍ，１Ｈ），０.８０（ｍ，２Ｈ），０.６５（ｍ，２Ｈ）

【0095】

段階３：４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸

【化48】

ＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（６７ｇ、４２９ｍｍｏｌ）を水（２２０ｍＬ）に溶解させた後、ここにアセトン／ジメチルスルホキシド混合物（１：１、ｖ／ｖ）（６４０ｍＬ）に溶解させた製造例４の段階２で得られた化合物（４１ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を徐々に加えて０℃まで冷却後、３０分攪拌した。反応混合物に水２２０ｍＬに溶解させたＮａＣｌＯ_２（２５.３ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、室温で５時間攪拌した。該反応混合物に水４００ｍＬを加えて内部のゲルを除去後、該生じた固形物をろ過して、水、酢酸エチル、及びジメチルエーテルの順で洗浄した。ここに酢酸エチル４００ｍＬを加えた後、攪拌して残留のジメチルスルホキシド溶媒を除去した。該固形物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物（３２ｇ）が得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８.９７（ｓ，１Ｈ），８.７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.５９（ｓ，１Ｈ），３.０５（ｍ，１Ｈ），０.８６（ｍ，２Ｈ），０.６９（ｍ，２Ｈ）

【0096】

以下、製造例５の化合物が下記反応式１０に従って製造された：
反応式１０

【化49】

製造例５：４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン

【0097】

段階１：４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル

【化50】

４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２ｇ、９.７ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解させて１２Ｎ ＨＣｌ（１０滴）を加えた。反応混合物を９０℃で４８時間攪拌後、室温まで冷却して濃縮してから、ここに酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄して有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥後、ろ過及び濃縮した結果、追加的な精製なしに標題化合物（２.０７ｇ、９１％）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１.６０（ｓ，１Ｈ），８.０２（ｍ，２Ｈ），７.１０（ｄ，１Ｈ），４.２６（ｑ，２Ｈ），１.２８（ｔ，３Ｈ）

【0098】

段階２：４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル

【化51】

箔で包んだ丸底フラスコの中で、４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、２.１３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させた。ここに４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（０.２５ｍＬ、２.１３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（６７０ｍｇ、２.５６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＡＤ（０.５０ｍＬ、２.５６ｍｍｏｌ）を加えて室温で２３時間攪拌した。反応混合物にＤＴＡＤ（４.２６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（１.１２ｇ、４.２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温で２４時間攪拌した。その結果得られた混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー法(Hex/EA=1/1→DCM/MeOH=10/1)で精製して、標題化合物（５１２ｍｇ、７６％）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８.１４（ｄｄ，１Ｈ），８.０８（ｄ，１Ｈ），７.４３（ｄ，１Ｈ），４.７７（ｍ，１Ｈ），４.３０（ｑ，２Ｈ），２.３５（ｍ，２Ｈ），２.２４（ｍ，２Ｈ），２.１９（ｓ，３Ｈ），１.９３（ｍ，２Ｈ），１.７３（ｍ，２Ｈ），１.２７（ｔ，３Ｈ）

【0099】

段階３：４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸

【化52】

４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（５１２ｍｇ、１.６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１.５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１.５ｍＬ）に溶解させた後、ここにＮａＯＨ（１９３ｍｇ、４.８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２２時間攪拌した後、室温まで冷却して、ｐＨ４になるまで１Ｎ ＨＣｌを滴加した。反応混合物を濃縮させ、ここに混合溶媒（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）を加えた。残留の固形物をろ過して、ろ過液を濃縮した結果、追加的な精製なしに標題化合物（３９１ｍｇ、８０％）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８.１６（ｄｄ，１Ｈ），８.１１（ｄ，１Ｈ），７.４６（ｄ，１Ｈ），４.９３（ｍ，１Ｈ），３.０３（ｍ，４Ｈ），２.６３（ｓ，３Ｈ），２.１５（ｍ，２Ｈ），１.９５（ｍ，２Ｈ）

【0100】

段階４：４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチル

【化53】

４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２００ｍｇ、０.６５９ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（６ｍＬ）に溶解させた後、ここにＤＰＰＡ（０.２１ｍＬ、０.９８９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０.１４ｍＬ、０.９８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２３時間攪拌して室温まで冷却後、ここに飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えた。水層を酢酸エチルで洗浄して、有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥後、ろ過及び濃縮した。その結果得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー法（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して標題化合物（８２ｍｇ、４５％）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９.４４（ｓ，１Ｈ），７.７９（ｓ，１Ｈ），７.５６（ｄ，１Ｈ），７.２０（ｄ，１Ｈ），４.５５（ｍ，１Ｈ），２.６６（ｍ，２Ｈ），２.３８（ｍ，２Ｈ），２.３１（ｓ，３Ｈ），１.９３（ｍ，２Ｈ），１.７４（ｍ，２Ｈ），１.４６（ｓ，９Ｈ）

【0101】

段階５：４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン

【化54】

４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチル（８２ｍｇ、０.２９９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解させた後、ここにＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した後濃縮させた。反応混合物を塩化エチレンで希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して、ろ過及び濃縮した結果、追加的な精製なしに標題化合物（６３ｍｇ、７７％）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ６.９７（ｄｄ，１Ｈ），６.７９（ｄ，１Ｈ），６.７３（ｄ，１Ｈ），５.００（ｓ，２Ｈ），４.２６（ｍ，１Ｈ），２.５０（ｍ，２Ｈ），２.１３（ｓ，３Ｈ），２.１０（ｍ，２Ｈ），１.８６（ｍ，２Ｈ），１.６１（ｍ，２Ｈ）

【0102】

以下、製造例６の化合物が下記反応式１１に従って製造された：
反応式１１

【化55】

製造例６：３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド

【0103】

段階１：３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン

【化56】

３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１.２ｍＬ、８.６０ｍｍｏｌ）及び２−メチルイミダゾール（８４７ｍｇ、１０.３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８.６ｍＬ）に溶解させた後、ここにＣｕＩ（４９０ｍｇ、２.５８ｍｍｏｌ）、８−キノリノール（３７０ｍｇ、２.５８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２.３８ｇ、１７.２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素ガスで１０分処理してガスを除去し、１２０℃で１２時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却後、ここに１４％水酸化アンモニウム水溶液を加えた。反応混合物を１時間室温で攪拌し、酢酸エチル３０ｍＬで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下において蒸留させた。濃縮された混合物を酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムでろ過して銅不純物を除去し、ろ過液を減圧下において蒸留させた。濃縮された混合物を酢酸エチル（３ｍＬ）及びｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）で結晶化した結果、明るい縁色の固体状の標題化合物（１.３１ｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７.２７（ｓ，１Ｈ），６.９０（ｓ，２Ｈ），６.７８（ｓ，２Ｈ），５.９３（ｓ，２Ｈ），２.２６（ｓ，３Ｈ）

【0104】

段階２：４−メチル−Ｎ−（３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ニトロベンズアミド

【化57】

３−ニトロ−４−メチル安息香酸（１４.８ｇ、８１.５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解させた後、ここにＨＡＴＵ（６２ｇ、１６３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（５７ｍＬ、３２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１５分攪拌した後、ここに３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１３.１ｇ、５４.３ｍｍｏｌ）を加えた後、４５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、セライトでろ過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル及びヘキサンを用いて結晶化した結果、標題化合物（２７ｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０.９（ｓ，１Ｈ），８.６１（ｓ，１Ｈ），８.２５−８.２２（ｍ，２Ｈ），８.１６（ｓ，１Ｈ），７.７４−７.７１（ｄ，１Ｈ），７.６２（ｓ，１Ｈ），７.４１（ｓ，１Ｈ），６.９５（ｓ，１Ｈ），２.５５（ｓ，３Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ）

【0105】

段階３：３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド

【化58】

製造例６の段階２で得られた化合物（２７ｇ、７２.１ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、ここにＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２０（８１ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で数回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過及び濃縮した結果、追加的な精製なしに標題化合物が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］３７５.２５

【0106】

実施例２２：４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド

【化59】

製造例４の段階３で得られた化合物（７.２ｇ、３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させた後、ここにＨＡＴＵ（２５ｇ、６５.４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２３ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１５分攪拌した後、ここに製造例６の段階３で得られた３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（８.２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた後４５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルに希釈して飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して、セライトでろ過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル及びヘキサンで結晶化した結果、標題化合物（５ｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１.９（ｓ，１Ｈ），１０.８（ｓ，１Ｈ），８.９８（ｓ，１Ｈ），８.９０（ｓ，１Ｈ），８.６７（ｓ，１Ｈ），８.５２（ｓ，１Ｈ），８.３１（ｓ，１Ｈ），８.１８（ｓ，１Ｈ），７.７３（ｄ，１Ｈ），７.５８（ｓ，１Ｈ），７.５０（ｄ，１Ｈ），７.４２（ｓ，１Ｈ），６.９５（ｓ，１Ｈ），３.０４（ｍ，１Ｈ），２.５５（ｓ，３Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ），０.８４（ｍ，２Ｈ），０.６９（ｍ，２Ｈ）

【0107】

以下、製造例７の化合物が下記反応式１２に従って製造された：
反応式１２

【化60】

製造例７：酢酸４−（３−アミノ−４−メチルベンズアミド）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル

【0108】

段階１：１−（ブロモメチル）−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン

【化61】

出発物質として１−メチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いたことを除いては、製造例３の段階３の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］２８３.０９，２８５.９７

【0109】

段階２：酢酸４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル

【化62】

出発物質として製造例７の段階１で得られた化合物を用いたことを除いては、製造例３の段階４の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］２６４.０５

【0110】

段階３：酢酸４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル

【化63】

出発物質として製造例７の段階２で得られた化合物を用いたことを除いては、実施例１の段階２の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７.２４（ｄ，１Ｈ），６.９１（ｄ，１Ｈ），６.７６（ｄｄ，１Ｈ），５.７１（ｓ，２Ｈ），４.９９（ｓ，２Ｈ），２.００（ｓ，３Ｈ）

【0111】

段階４：酢酸４−（４−メチル−３−ニトロベンズアミド）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル

【化64】

出発物質として製造例７の段階３で得られた化合物を用いたことを除いては、製造例６の段階２の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］３９７.１０

【0112】

段階５：酢酸４−（３−アミノ−４−メチルベンズアミド）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル

【化65】

出発物質として製造例７の段階４で得られた化合物を用いたことを除いては、製造例６の段階３の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０.３６（ｓ，１Ｈ），８.２７（ｓ，１Ｈ），８.０８（ｄ，１Ｈ），７.６２（ｄ，１Ｈ），７.１８（ｓ，１Ｈ），７.０８（ｑ，２Ｈ），５.１７（ｓ，２Ｈ），５.１１（ｓ，２Ｈ），２.１２（ｓ，３Ｈ），２.０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］３６８.９８

【0113】

以下、実施例２３〜２６の化合物が下記反応式１３に従って製造された：
反応式１３

【化66】

【0114】

実施例２３：４−（３−（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチルベンズアミド）−２−（トリフルオロメチル）酢酸ベンジル

【化67】

３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの代わりに製造例７で得られた化合物を用いたことを除いては、実施例２２の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１.９１（ｓ，１Ｈ），１０.６０（ｓ，１Ｈ），８.９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.８９（ｓ，１Ｈ），８.６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.２９（ｓ，１Ｈ），８.１２（ｄ，１Ｈ），７.７１（ｄ，１Ｈ），７.６５（ｄ，１Ｈ），７.１８（ｄ，１Ｈ），５.１９（ｓ，２Ｈ），３.０６−３.０４（ｍ，１Ｈ），２.８９（ｓ，３Ｈ），２.０８（ｓ，３Ｈ），０.８５−０.８０（ｍ，２Ｈ），０.７０−０.６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］５８４.０４

【0115】

実施例２４：４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド

【化68】

酢酸（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルの代わりに実施例２３で得られた化合物を用いたことを除いては、製造例３の段階５の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１.９１（ｓ，１Ｈ），１０.５０（ｓ，１Ｈ），８.９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.８８（ｓ，１Ｈ），８.６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.２０（ｓ，１Ｈ），８.０８（ｄ，１Ｈ），７.７２（ｄｄ，２Ｈ），７.４７（ｄ，１Ｈ），５.４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４.６４（ｄ，２Ｈ），３.０９−３.０５（ｍ，１Ｈ），２.７０（ｓ，３Ｈ），０.９２−０.８０（ｍ，２Ｈ），０.７６−０.６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］５４１.９６

【0116】

実施例２５：４−（３−（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチルベンズアミド）−２−（トリフルオロメチル）メタンスルホン酸塩

【化69】

４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（３００ｍｇ、０.５５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２.５ｍＬ）に溶解させ、ここにＴＥＡ（０.１５ｍＬ、１.１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に塩化メタンスルホニル（６６μＬ、０.８３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を６時間攪拌後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥してから、ろ過して減圧下において濃縮した結果、追加的な精製なしに標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１.９２（ｓ，１Ｈ），１０.６３（ｓ，１Ｈ），８.９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.８９（ｓ，１Ｈ），８.６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.２８（ｓ，１Ｈ），８.１４（ｄ，１Ｈ），７.７２（ｄｄ，２Ｈ），７.４９（ｄ，１Ｈ），４.８６（ｓ，２Ｈ），３.１２−３.０５（ｍ，１Ｈ），２.６７（ｓ，３Ｈ），１.２０（ｓ，３Ｈ），０.９２−０.８７（ｍ，２Ｈ），０.７４−０.６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］６１９.９８

【0117】

実施例２６：４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４−（（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド

【化70】

メタンスルホン酸４−（３−（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチルベンズアミド）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル（３０ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ここにＫ_２ＣＯ_３（２０ｍｇ、０.１４５ｍｍｏｌ）及び４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２０ｍｇ、０.２４２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に希釈して塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥して、ろ過後、減圧下において濃縮した。その結果得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー法（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝５／９５）で精製して標題化合物（２３ｍｇ、７８％収率）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１.９４（ｓ，１Ｈ），１０.７４（ｓ，１Ｈ），８.９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.９３（ｓ，１Ｈ），８.６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.４１（ｓ，１Ｈ），８.２１（ｓ，１Ｈ），７.８２（ｓ，１Ｈ），７.７４（ｄ，２Ｈ），７.５１（ｄ，１Ｈ），４.４７（ｓ，２Ｈ），３.０９−３.０２（ｍ，１Ｈ），２.２４（ｓ，３Ｈ），１.１７−１.００（ｍ，２Ｈ），０.８５−０.７８（ｍ，２Ｈ）

【0118】

実施例２７：４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
実施例２１の段階３で得られた３−（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチル安息香酸及び３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の段階５の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた（表１参照）。

【0119】

実施例２８：Ｎ−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチルカルバモイル）フェニル）−２−メチルフェニル）−４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
実施例２１の段階３で得られた３−（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチル安息香酸及び３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の段階５の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた（表１参照）。

【0120】

実施例２９：４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（６−モルホリノピリジン−３−イルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
実施例２１の段階３で得られた３−（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチル安息香酸及び６−モルホリノピリジン−３−アミンを用いたことを除いては、実施例１の段階５の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた（表１参照）。

【0121】

実施例３０：４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（５−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバモイル）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
実施例２１の段階３で得られた３−（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチル安息香酸及び６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミンを用いたことを除いては、実施例１の段階５の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた（表１参照）。

【0122】

実施例３１及び３４〜３８
好適な出発化合物を用いたことを除いては、実施例２２の手順を繰り返して行った（表１参照）。

【0123】

実施例３２及び３３
好適な出発化合物を用いたことを除いては、実施例２６の手順を繰り返して行った（表１参照）。

【0124】

以下、実施例３９の化合物が下記反応式１４に従って製造された：
反応式１４

【化71】

実施例３９：４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド

【0125】

段階１：４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸

【化72】

出発物質として実施例１の段階２で得られた化合物を用いたことを除いては、製造例２の段階２と段階３の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］１９６.０３

【0126】

段階２：４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド

【化73】

出発物質として実施例３９の段階１で得られた化合物を用いたことを除いては、実施例８の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２.１２（ｓ，１Ｈ），９.２６（ｄ，１Ｈ），８.９５（ｓ，１Ｈ），８.６１（ｓ，１Ｈ），７.８５（ｄｄ，１Ｈ），７.８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７.５５（ｄ，１Ｈ），２.６０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］３３０.０６

【0127】

段階３：４−アミノ−Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド

【化74】

実施例３９の段階２で得られた化合物（１ｇ、３.０ｍｍｏｌ）にメタノール（１５ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下において１４時間室温で攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮した結果、標題化合物（１５２ｍｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１.４８（ｓ，１Ｈ），８.８６（ｓ，１Ｈ），８.５４（ｓ，１Ｈ），７.８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７.５９（ｄ，１Ｈ），６.８８（ｄ，１Ｈ），６.２７（ｄｄ，１Ｈ），４.９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２.２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］３００.０９

【0128】

段階４：４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド

【化75】

４−アミノ−Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（３０ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ここにＴＥＡ（４２μＬ、０.３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（１９μＬ、０.１３ｍｍｏｌ）を０℃で加えて室温で６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈して塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過後、減圧下において濃縮した。その結果得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー法（３／９７ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して標題化合物（３５ｍｇ、７４％収率）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１.７４（ｓ，１Ｈ），１０.５１（ｓ，１Ｈ），８.９２（ｓ，１Ｈ），８.６７（ｓ，１Ｈ），８.５８（ｓ，１Ｈ），８.３１（ｓ，１Ｈ），８.２８（ｄ，１Ｈ），７.９６（ｄ，１Ｈ），７.９４（ｓ，２Ｈ），７.７７（ｔ，１Ｈ），７.５８（ｄ，１Ｈ），７.２７（ｄ，１Ｈ），２.４４（ｓ，３Ｈ）

【0129】

以下、製造例８の化合物が下記反応式１５に従って製造された：
反応式１５

【化76】

製造例８：Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−４−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【0130】

段階１：４−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

【化77】

４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２.０ｇ、１０.５８ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（３５ｍＬ）に溶解させた後、ここにモルホリン（２.８８ｍＬ、３１.７３ｍｍｏｌ）を加えて１４５℃で１９時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却させた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を用いて有機層を洗浄した。有機層を水で洗浄して硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、溶媒を減圧下において蒸留させた。濃縮された混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）及びｎ−ヘキサン（８０ｍＬ）で結晶化した結果、褐色固体状の標題化合物２.１ｇが得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８.１７（ｓ，１Ｈ），８.０８（ｄ，１Ｈ），７.５８（ｄ，１Ｈ），３.７１（ｍ，４Ｈ），２.９９（ｍ，４Ｈ）

【0131】

段階２：４−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸

【化78】

４−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２.１ｇ、８.０１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１：１：１、ｖ／ｖ／ｖ、２０ｍＬ）に溶解させた後、ここに水酸化ナトリウム（１.９ｇ、４８.１０ｍｍｏｌ）を加えて還流で４０時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却させた後、ｐＨ３〜４になるまで１Ｎ塩酸を徐々に加えた。生じた固形物をろ過後、水及びジメチルエーテルで洗浄した後、乾燥した結果、標題化合物（６９４ｍｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８.１５（ｄ，２Ｈ），７.５７（ｄ，１Ｈ），３.７０（ｍ，４Ｈ），２.９５（ｍ，４Ｈ）

【0132】

段階３：Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−４−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【化79】

４−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（６９４ｍｇ、２.５２３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５.６ｍＬ）に溶解させた後、ここにＨＡＴＵ（１.９２ｇ、５.０４７ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.３７ｍＬ、７.８５１ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。反応混合物に４−メチル−３−ニトロアニリン（２５６ｍｇ、１.６８２ｍｍｏｌ）を加えた後、４５℃で１９時間反応させた。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈して炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下において蒸留させた。濃縮された混合物を酢酸エチル（３ｍＬ）及びｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）で結晶化した結果、褐色固体状の標題化合物（６７３ｍｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１０.７（ｓ，１Ｈ），８.５０（ｓ，１Ｈ），８.２５（ｍ，２Ｈ），７.９８（ｄ，１Ｈ），７.６５（ｄ，１Ｈ），７.４９（ｄ，１Ｈ），３.７２（ｍ，４Ｈ），２.９６（ｍ，４Ｈ）

【0133】

段階４：Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−４−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【化80】

Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−４−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６８ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）をエタノール（１.７ｍＬ）に溶解させた後、ここに塩化スズ（１９０ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）を加え、還流で３時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を蒸留水（１０ｍＬ×３）で洗浄して硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、溶媒を減圧下において蒸留させた。濃縮された溶液を酢酸エチル（２ｍＬ）及びｎ−ヘキサン（２０ｍＬ）で結晶化した結果、明るい黄色の固体状の標題化合物（２６ｍｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０.０（ｓ，１Ｈ），８.２１（ｍ，２Ｈ），７.６１（ｄ，１Ｈ），７.０７（ｓ，１Ｈ），６.８７（ｄ，１Ｈ），６.８１（ｄ，１Ｈ），４.８４（ｓ，２Ｈ），３.７２（ｍ，４Ｈ），２.９４（ｍ，４Ｈ），２.０４（ｓ，３Ｈ）

【0134】

実施例４０：４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド

【化81】

４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２３ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１.０ｍＬに溶解させた後、ここにＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.０８１ｍＬ、０.４７ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。反応混合物にＮ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−４−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２５ｍｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）を加えた後、４５℃で１７時間反応させた。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈して炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水（５ｍＬ×３）で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下において蒸留させた。濃縮された反応物を酢酸エチル（１ｍＬ）及びｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）で結晶化した結果、明るい褐色固体状の標題化合物（３４ｍｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１.８（ｓ，１Ｈ），１０.４（ｓ，１Ｈ），８.９５（ｓ，１Ｈ），８.６６（ｄ，２Ｈ），８.５０（ｓ，１Ｈ），８.２６（ｄ，２Ｈ），７.６５（ｄ，１Ｈ），７.５０（ｄ，１Ｈ），７.２７（ｄ，１Ｈ），３.７４（ｍ，４Ｈ），３.０３（ｍ，１Ｈ），２.９８（ｍ，４Ｈ），２.４８（ｓ，３Ｈ），０.８５（ｍ，２Ｈ），０.６８（ｍ，２Ｈ）

【0135】

以下、製造例９の化合物が下記反応式１６に従って製造された：
反応式１６

【化82】

製造例９：３−アミノ−４−メチルフェニルカルバミン酸ｔ−ブチル

【0136】

段階１：４−メチル−３−ニトロフェニルカルバミン酸ｔ−ブチル

【化83】

４−メチル−３−ニトロアニリン（５.０ｇ、３２.８６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物に無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させた炭酸水素 t−ブチル（７.５ｍＬ、３２.８６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、６５℃で1８時間攪拌した。反応終了後、残留の有機溶媒を減圧下において蒸留させた後、水を加えた。得られた黄色固形物を、ろ過及び乾燥した結果、追加的な精製なしに標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９.７６（ｓ，１Ｈ），８.２３（ｄ，１Ｈ），７.５７（ｄｄ，１Ｈ），７.３９（ｄ，１Ｈ），２.４３（ｓ，３Ｈ），１.４８（ｓ，９Ｈ）

【0137】

段階２：３−アミノ−４−メチルフェニルカルバミン酸ｔ−ブチル

【化84】

４−メチル−３−ニトロフェニルカルバミン酸ｔ−ブチル（７.６ｇ、３０.１３ｍｍｏｌ）をエタノール（１６７ｍＬ）に溶解させ、５０ｐｓｉ圧力の水素ガス下において反応させた。反応混合物を２時間攪拌後、セライトでろ過することにより濃縮した結果、追加的な精製なしに標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８.９２（ｓ，１Ｈ），６.８２（ｓ，１Ｈ），６.６４（ｄ，１Ｈ），６.４８（ｄ，１Ｈ），４.７３（ｓ，２Ｈ），１.８８（ｓ，３Ｈ），１.４４（ｓ，９Ｈ）

【0138】

以下、実施例８２の化合物が下記反応式１７に従って製造された：
反応式１７

【化85】

実施例８２：４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド

【0139】

段階１：３−（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチルフェニルカルバミン酸ｔ−ブチル

【化86】

製造例４の段階３で得られた４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５.３ｇ、２２.４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物に、製造例９の段階２で得られた３−アミノ−４−メチルフェニルカルバミン酸ｔ−ブチル（６ｇ、２６.９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６.５ｇ、３３.７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６.１ｇ、４４.９８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４.７ｍＬ、３３.７４ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了後、水（１２０ｍＬ）を加えて、得られた黄色固形物をろ過して乾燥した結果、追加的な精製なしに標題化合物が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］４３９.８４

【0140】

段階２：Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド

【化87】

３−（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチルフェニルカルバミン酸ｔ−ブチル（７ｇ、１５.９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解させた後、ここにＴＦＡ（１２ｍＬ、１５９.３ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下において濃縮して有機溶媒及び残留のＴＦＡを除去し、水（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２.０Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和して、得られた黄色固形物をろ過して乾燥した結果、追加的な精製なしに標題化合物が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］３３９.８７

【0141】

段階３：４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド

【化88】

Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド及び４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いることを除いては、実施例１の段階５の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１.８（ｓ，１Ｈ），１０.６（ｓ，１Ｈ），８.９３（ｓ，１Ｈ），８.６７（ｄ，２Ｈ），８.４７（ｓ，２Ｈ），８.３９（ｄ，１Ｈ），７.９４（ｓ，１Ｈ），７.７５（ｄ，１Ｈ），７.６０（ｍ，１Ｈ），７.２９（ｍ，１Ｈ），７.１１（ｓ，１Ｈ），３.０５（ｍ，１Ｈ），２.１８（ｓ，３Ｈ），０.８４（ｍ，２Ｈ），０.６６（ｍ，２Ｈ）

【0142】

実施例４１〜８１及び実施例８３〜１２１
好適な出発化合物を用いたことを除いては、実施例３９、４０または８２の手順を繰り返して行った（表１参照）。

【0143】

実施例１２２：４−アミノ−Ｎ−（５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド

【化89】

実施例３９の段階３で得られた４−アミノ−Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（５０ｍｇ、０.１６７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ここにＴＥＡ（４７μＬ、０.３３４ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（１７ｍｇ、０.０５９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物に４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（４９ｍｇ、０.２５１ｍｍｏｌ）を加えて室温で１０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈して塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過した後、減圧下において濃縮した。その結果得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー法（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝３／９７）で精製して標題化合物（５４ｍｇ、６０％）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１.７０（ｓ，１Ｈ），９.０１（ｓ，１Ｈ），８.９１（ｓ，１Ｈ），８.８７（ｓ，１Ｈ），８.５６（ｓ，１Ｈ），８.４０（ｓ，１Ｈ），８.１１（ｓ，１Ｈ），７.８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７.６０（ｍ，２Ｈ），７.２８（ｄ，１Ｈ），７.１８（ｄ，１Ｈ），２.４０（ｓ，３Ｈ）

【0144】

実施例１２３：４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−５−（３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド

【化90】

実施例８２の段階２で得られたＮ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミドを用いたことを除いては、実施例１２２の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１.７６（ｂｒ，２Ｈ），９.０６（ｄ，１Ｈ），８.９４（ｓ，１Ｈ），８.６４（ｍ，２Ｈ），８.５１（ｓ，１Ｈ），８.４０（ｄ，１Ｈ），８.２１（ｓ，１Ｈ），７.９４（ｄ，１Ｈ），７.５３（ｄ，１Ｈ），７.３２（ｍ，２Ｈ），７.１９（ｍ，１Ｈ），３.０４（ｍ，１Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ），２.１８（ｓ，３Ｈ），０.８５（ｍ，２Ｈ），０.６９（ｍ，２Ｈ）

【0145】

以下、実施例１２４化合物は下記反応式１８に従って製造された：
反応式１８

【化91】

実施例１２４：３−（（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド

【0146】

段階１：４−（メチルチオ）−７−（（トリメチルシリル）エチニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン

【化92】

７−ブロモ−４−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（３ｇ、１１.４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解させた後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（２０４ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７６ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルアミン（２.５ｍＬ、１２.６４ｍｍｏｌ）及びエチニルトリメチルシラン（３.２ｍＬ、２２.９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分窒素ガスで処理し、８０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトでろ過して酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ過液を塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濃縮した。その結果得られた反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー法（酢酸エチル／ヘキサン＝１／９〜２／８）で精製して黄色固体状の標題化合物（２.１ｇ、６５％収率）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９.０５（ｓ，１Ｈ），７.９９（ｓ，１Ｈ），２.７４（ｓ，３Ｈ），０.３０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２７９.３４［Ｍ＋１］

【0147】

段階２：７−エチニル−４−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン

【化93】

４−（メチルチオ）−７−（（トリメチルシリル）エチニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に１.０Ｍで溶解させ、ここにテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（３.６ｍＬ、３.６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分攪拌後に濃縮した。その結果得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー法（酢酸エチル／ヘキサン＝２／８〜３／７）で精製して黄色固体状の標題化合物（３４０ｍｇ、９１％収率）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９.０７（ｓ，１Ｈ），８.０３（ｓ，１Ｈ），３.４４（ｓ，１Ｈ），２.８８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２０７.２３［Ｍ＋１］

【0148】

段階３：４−メチル−３−（（４−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチニル）安息香酸エチル

【化94】

７−エチニル−４−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（８５０ｍｇ、４.１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解させた後、ここに３−ヨード−４−メチル安息香酸エチル（９０２ｍｇ、４.１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２４２ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５９ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１.０ｍＬ、６.１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、セライトでろ過することにより濃縮した。その結果得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー法（酢酸エチル／ヘキサン＝１／９〜２／８）で精製して黄色固体状の標題化合物（１.１ｇ、７２％収率）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９.１１（ｓ，１Ｈ），８.７５（ｓ，１Ｈ），８.０７（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｄ，１Ｈ），７.５２（ｄ，１Ｈ），４.３３（ｑ，２Ｈ），２.７８（ｓ，３Ｈ），２.６１（ｓ，３Ｈ），１.３４（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：３６９.４４［Ｍ＋１］

【0149】

段階４：３−（（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチニル）−４−メチル安息香酸エチル

【化95】

４−メチル−３−（（４−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチニル）安息香酸エチル（４４０ｍｇ、１.１９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解させ、ここにｍ−ＣＰＢＡ（６１６ｍｇ、３.５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃でさらに３０分間攪拌した後に塩化メチレン（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥してセライトでろ過して濃縮した結果、追加的な精製なしに標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９.５８（ｓ，１Ｈ），９.１３（ｓ，１Ｈ），８.１０（ｓ，１Ｈ），７.９４（ｄ，１Ｈ），７.７０（ｄ，１Ｈ），４.３３（ｑ，２Ｈ），３.５４（ｓ，３Ｈ），２.６３（ｓ，３Ｈ）），１.３４（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：３８５.５０［Ｍ＋１］

【0150】

段階５：３−（（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチニル）−４−メチル安息香酸エチル

【化96】

３−（（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチニル）−４−メチル安息香酸エチル（５０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、ここにシクロプロピルアミン（３７ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０.１ｍＬ、０.６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で８時間攪拌して室温まで冷却させた。ここに酢酸エチル（５ｍＬ）を加えた後、塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、セライトでろ過して濃縮した。その結果得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー法（酢酸エチル／ヘキサン＝２／８〜４／６）で精製して標題化合物（３２ｍｇ、６５％収率）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８.５２（ｓ，１Ｈ），８.４７（ｓ，１Ｈ），８.０９（ｍ，１Ｈ），８.０３（ｓ，１Ｈ），７.８９（ｄｄ，１Ｈ），７.５１（ｄ，１Ｈ），４.３２（ｑ，２Ｈ），３.５８（ｍ，４Ｈ），２.５８（ｓ，３Ｈ），１.３２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：３８２.５９［Ｍ＋１］

【0151】

段階６：３−（（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチニル）−４−メチル安息香酸

【化97】

出発物質として実施例１２３の段階５で得られた化合物を用いたことを除いては、実施例１の段階４の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ：３５０.０９［Ｍ＋１］

【0152】

段階７：３−（（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド

【化98】

出発物質として実施例１２４の段階６で得られた化合物を用いたことを除いては、実施例１の段階５の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ：５７３.１７［Ｍ＋１］

【0153】

実施例１２５：Ｎ−（３−（（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【化99】

３−ヨード−４−メチル安息香酸エチルの代りに２−ヨード−１−メチル−４−ニトロベンゼン（ＴＣＩ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製、Ｃａｔ.＃Ｉ０７０６、ＣＡＳ［７７４５−９２−８］）を用いることを除いて実施例１２４の段階３の手順を繰り返して生成物を得た後、該生成物を用いて実施例４の段階１〜３の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ：５７３.１９［Ｍ＋１］

【0154】

実施例１２６：３−（（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド

【化100】

実施例１２４の段階６で得られた３−（（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチニル）−４−メチル安息香酸及び（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の段階５の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ：６０５.１５［Ｍ＋１］

【0155】

実施例１２７：３−（（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド

【化101】

実施例１２４の段階６で得られた３−（（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチニル）−４−メチル安息香酸及び（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の段階５の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）；δ １０.５４（ｓ，１Ｈ），８.５４（ｓ，１Ｈ），８.４８（ｓ，１Ｈ），８.１９（ｍ，３Ｈ），８.０５（ｄ，１Ｈ），７.９１（ｄ，１Ｈ），７.７０（ｄ，１Ｈ），７.５１（ｄ，１Ｈ），３.５５（ｓ，２Ｈ），２.９８（ｍ，１Ｈ），２.５９（ｓ，３Ｈ），２.３８（ｍ，１０Ｈ），０.９７（ｔ，３Ｈ），０.８０（ｍ，２Ｈ），０.６４（ｍ，２Ｈ）

【0156】

実施例１２８：３−（（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（１−メチルピペラジン−１−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド

【化102】

実施例１２４の段階６で得られた３−（（４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチニル）−４−メチル安息香酸及び４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリンを用いたことを除いては、実施例１の段階５の手順を繰り返すことで標題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）；δ １０.４１（ｓ，１Ｈ），８.５６（ｓ，１Ｈ），８.４９（ｓ，１Ｈ），８.２４（ｄ，１Ｈ），８.１８（ｄ，１Ｈ），８.１１（ｄ，１Ｈ），８.０３（ｄ，１Ｈ），７.９２（ｄ，１Ｈ），７.５２（ｄ，１Ｈ），７.３３（ｄ，１Ｈ），４.６０（ｍ，１Ｈ），３.０１（ｍ，１Ｈ），２.６０（ｓ，３Ｈ），２.３８（ｍ，４Ｈ），２.２８（ｓ，３Ｈ），１.９３（ｍ，２Ｈ），１.７１（ｍ，２Ｈ），０.８３（ｍ，２Ｈ），０.６９（ｍ，２Ｈ）

【0157】

前記実施例１〜１２８で製造した化合物の構造式、ＮＭＲ、及びＭＳ ｍ／ｚのデータを下記表１で整理した。
表１

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【表12】

【表13】

【表14】

【表15】

【表16】

【表17】

【表18】

【表19】

【表20】

【表21】

【表22】

【表23】

【表24】

【表25】

【表26】

【表27】

【表28】

【表29】

【表30】

【表31】

【表32】

【表33】

【表34】

【表35】

【表36】

【0158】

試験例１：キナーゼ活性の分析（ＩＣ_５０）
Ｂｃｒ−Ａｂｌ^ｗｔ及びＢｃｒ−Ａｂｌ^{Ｔ３１５Ｉ}突然変異キナーゼの全体の細胞質配列を含むキナーゼドメインをミリポア(millipore)社製から購入し、チロシンキナーゼ分析キット（Ｐａｎｖｅｒａ社製、Ｐ２８３７）を用いてＢｃｒ−ａｂｌに対する阻害活性を測定した。この他にＦＧＦＲ、Ｆｌｔ、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｍｓ、Ｋｉｔ、Ｒａｆ、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、及びＲｅｔのようなキナーゼも同一の方法で測定された。試料製造のため、前記実施例で得られたそれぞれの化合物はキナーゼバッファーで１０倍ずつ１０〜０.０００１μＭの濃度に希釈した。
それぞれのキナーゼはそれぞれのＫｄ値を算出して毎分析当り３０〜３００ｎｇ濃度にキナーゼバッファーで希釈した。この時、前記キナーゼバッファーは１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ＰＨ７.４）、２５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１０ｍＭ ＭｎＣｌ_２、及び２５０μＭ Ｎａ_３ＶＯ_４の組成で製造され、ろ過後冷蔵保管した。

【0159】

試験は９６ウェルポリスチレン丸底型のプレートで行われた。まず、希釈された試料１０μＬと酵素溶液１０μＬを、振盪機を用いて室温で１０分間混合した。適切な濃度のＰｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１（ｓｉｇｍａ社）基質溶液１０μＬ及びＡＴＰ溶液（５〜３００μＭ）１０μＬを試料に加え、室温で６０分振盪機において反応させた。６０分後、ここにＥＤＴＡ溶液を加えてキナーゼ反応を終了してから室温で５分間振盪機に放置した。トレーサー、抗体、及び蛍光偏光（ＦＰ）希釈反応溶液を１：１：３の割合で混ぜた検出混合溶液を製造して各試料に５０μＬずつ加え、室温で３０分間振盪機で反応させた。蛍光を発するので光を遮断してＦＰ測定器を使用して蛍光偏光値を測定した（励起波長：４８５ｎｍ、及び放出波長：５３０ｎｍ）。
その後、試料がキナーゼ反応を阻害する活性の程度を、対照群を基準として０〜１００％の範囲で計算し、活性が５０％阻害におけるＸ軸濃度を阻害濃度（ＩＣ_５０）値として得た。

５０％の阻害濃度（ＩＣ_５０）
Y=下限値+(上限値-下限値)/(1+10exp(X-logIC₅₀))

【0160】

Ｂｃｒ−Ａｂｌ^ｗｔ及びＢｃｒ−Ａｂｌ^{Ｔ３１５Ｉ}キナーゼに対する実施例化合物のＩＣ_５０値を下記表２に示した。
表２

【表37】

【0161】

前記表２に示したように、本発明の化合物はＢｃｒ−Ａｂｌ^ｗｔ及びＢｃｒ−Ａｂｌ^{Ｔ３１５Ｉ}キナーゼに対する阻害活性が優れていることが分かる。