特許 5678889 ジヒドロキノリノン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5678889

(24)【登録日】2015年1月16日

(45)【発行日】2015年3月4日

(54)【発明の名称】ジヒドロキノリノン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 215/22 20060101AFI20150212BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20150212BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20150212BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20150212BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20150212BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20150212BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20150212BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20150212BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20150212BHJP

   A61K 31/4704 20060101ALI20150212BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20150212BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20150212BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20150212BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20150212BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20150212BHJP

   A61P 1/14 20060101ALI20150212BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20150212BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20150212BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20150212BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20150212BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20150212BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20150212BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20150212BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20150212BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150212BHJP

【ＦＩ】

   C07D215/22CSP

   C07D401/12

   C07D413/14

   C07D405/14

   C07D401/14

   C07D471/04 113

   A61K31/4709

   A61K31/501

   A61K31/506

   A61K31/4704

   A61K31/5377

   A61P25/28

   A61P25/00

   A61P25/18

   A61P25/08

   A61P1/14

   A61P3/04

   A61P3/10

   A61P3/06

   A61P25/20

   A61P11/00

   A61P25/24

   A61P11/02

   A61P37/08

   A61P43/00 113

【請求項の数】5

【全頁数】53

(21)【出願番号】特願2011-533447(P2011-533447)

(86)(22)【出願日】2010年2月5日

(65)【公表番号】特表2012-517400(P2012-517400A)

(43)【公表日】2012年8月2日

(86)【国際出願番号】JP2010052114

(87)【国際公開番号】WO2010090347

(87)【国際公開日】20100812

【審査請求日】2012年12月27日

(31)【優先権主張番号】特願2009-25462(P2009-25462)

(32)【優先日】2009年2月6日

(33)【優先権主張国】JP

(31)【優先権主張番号】特願2009-146735(P2009-146735)

(32)【優先日】2009年6月19日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002819

【氏名又は名称】大正製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100140109

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 新次郎

(74)【代理人】

【識別番号】100075270

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 泰

(74)【代理人】

【識別番号】100080137

【弁理士】

【氏名又は名称】千葉 昭男

(74)【代理人】

【識別番号】100096013

【弁理士】

【氏名又は名称】富田 博行

(74)【代理人】

【識別番号】100106080

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 晶子

(72)【発明者】

【氏名】中村 年男

(72)【発明者】

【氏名】増田 誠治

(72)【発明者】

【氏名】二村 彩

【審査官】 爾見 武志

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００６−５０３０５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５３２５２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００６−３１６０５２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２１５／００ − ５２１／００

ＣＡ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（１）

【化1】

[式（１）中、Ｑは、下記式（Ａ）又は（Ｂ）で表される基を示し、

【化2】

Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを示し、
Ｒ²は、水素原子又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを示し、
ｎは、１又は２を示し
Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は異なって、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキルを示し、
又はＲ³及びＲ⁴は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合して、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ及び１−アゼパニル基からなる群から選択される３〜７員の飽和複素環（該飽和複素環は１又は２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい。）を形成し、
Ｒ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは１又は２個のＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキルで置換されてもよい。）又はＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル（該Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルは１又は２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい。）を示し、
Ｐは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル
｛該アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、
・ハロゲン原子、
・Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、又はＣ₂〜Ｃ₁₂ジアルキルアミノで置換されてもよい。）、
・Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
・アミノ、
・Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ
・Ｃ₂〜Ｃ₁₂ジアルキルアミノ
・Ｃ₂〜Ｃ₇アルカノイル、
・Ｃ₄〜Ｃ₈シクロアルキルカルボニル、
・シアノ、
・Ｃ₂〜Ｃ₇アルコキシカルボニル、
・Ｃ₂〜Ｃ₇アルキルアミノカルボニル、
・Ｃ₃〜Ｃ₁₃ジアルキルアミノカルボニル、
・環中に１つ以上の窒素原子を含み、さらに酸素原子、若しくは硫黄原子を含んでもよい単環式飽和複素環が結合したカルボニル、
・カルバモイル、
・ヘテロアリール、
・ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、１又は２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい。）、又は、
・ヘテロアリールオキシ（該ヘテロアリールオキシは、１又は２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい。）
より選ばれる同一又は異なる１〜３の置換基で置換されてもよい。｝を示す。]
で表されるジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩。

【請求項2】

式（１）が式（２）で表される、

【化3】

（Ｐ、Ｒ^１及びＱは、請求項１で定義されたとおりである）
請求項１に記載のジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩。

【請求項3】

Ｐがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ナフチリジル、インドリル、２，３−ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル又は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル｛該フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ナフチリジル、インドリル、２，３−ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル又は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニルは、
・ハロゲン原子、
・Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、又はＣ₂〜Ｃ₁₂ジアルキルアミノで置換されてもよい。）、
・Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
・Ｃ₂〜Ｃ₇アルカノイル、
・Ｃ₄〜Ｃ₈シクロアルキルカルボニル、
・シアノ、
・Ｃ₂〜Ｃ₇アルコキシカルボニル、
・Ｃ₂〜Ｃ₇アルキルアミノカルボニル、
・Ｃ₃〜Ｃ₁₃ジアルキルアミノカルボニル、
・ピロリジン−１−イルカルボニル、
・カルバモイル、
・オキサゾリル、
・モルホリン−４−イル又は２−オキソピロリジン−１−イル、（該モルホリン−４−イル又は２−オキソピロリジン−１−イルは、１又は２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい。）、又は、
・ピリダジニルオキシ（該ピリダジニルオキシは、１又は２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい。）
より選ばれる同一又は異なる１〜３の置換基で置換されてもよい。｝を示す、
請求項１又は２に記載のジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩。

【請求項4】

請求項１〜３のいずれか１項に記載のジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。

【請求項5】

請求項１〜３のいずれか１項に記載のジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

ヒスタミンは肥満細胞、肺、肝臓、及び胃粘膜などで普段は細胞内の顆粒に貯蔵されており、細胞表面の抗体に抗原が結合するなどの外部刺激を受けて細胞外へ放出される。例えば、肥満細胞が外部から進入した抗原で刺激されると、ヒスタミンは肥満細胞から放出され、血管や平滑筋上に存在するヒスタミンＨ１（Ｈ１）受容体を刺激することによりアレルギー反応を引きおこす。また、胃粘膜上のＥＣＬ細胞（ｅｎｔｅｒｏｃｈｒｏｍａｆｆｉｎ−ｌｉｋｅ ｃｅｌｌ）から放出されたヒスタミンは壁細胞上のヒスタミンＨ２（Ｈ２）受容体を刺激し、胃酸分泌を促進する。これらの事実に基づき、アレルギー疾患治療薬、又は胃潰瘍治療薬としてＨ１受容体拮抗物質、又はＨ２受容体拮抗物質の開発が行われ、現在は医薬品として広く使用されている。

【0002】

さらに、ヒスタミンは神経伝達物質として中枢神経及び末梢神経に存在するヒスタミン受容体（ヒスタミンＨ３（Ｈ３）受容体）に作用し、種々の生理機能を発揮することが明らかになった。この受容体は１９９９年にクローニングされ、その遺伝子配列およびアミノ酸配列が明らかになったが、Ｈ１受容体及びＨ２受容体とのアミノ酸配列相同性は、それぞれ２２％、及び２１．４％と低いものであった（非特許文献１参照）。Ｈ３受容体はシナプス前膜に存在し、ヒスタミンの合成と遊離を制御するオートレセプターとして機能することが示された（非特許文献２参照）。また、Ｈ３受容体は、ヒスタミンの放出を制御するとともに、アセチルコリン、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリンといった他の神経伝達物質の放出をも制御することが明らかとなった（非特許文献３参照）。これらの事実は、選択的Ｈ３受容体調節物質が神経における神経伝達物質の放出異常に関連した各種疾患の治療薬になりうることを示唆している。

【0003】

実際、合成化合物を用いた動物モデルでの検討結果は、Ｈ３受容体拮抗物質、又は逆作動物質が、認知症、アルツハイマー病（非特許文献４及び５参照）、注意欠陥・多動性症（非特許文献６参照）、統合失調症（非特許文献７参照）、てんかん、中枢性痙攣などの治療薬として利用できる可能性を示している。

【0004】

また、Ｈ３受容体が摂食行動に関与することが示されており（非特許文献８参照）、Ｈ３受容体拮抗物質、又は逆作動物質の適応疾患として摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症などの代謝系疾患も想定される。

【0005】

また、ヒスタミンは脳内の日周リズムを調節し、覚醒と睡眠のバランスを保つ役割があることが示されており（非特許文献９及び１０参照）、Ｈ３受容体拮抗物質、又は逆作動物質の適応疾患として睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病など睡眠障害に伴う疾患も想定される。

【0006】

さらに、Ｈ３受容体は鼻粘膜の交感神経に存在していることが示され、Ｈ３受容体拮抗物質とＨ１受容体拮抗物質の併用により鼻閉が顕著に改善されることが報告されている（非特許文献１１参照）。このことは、Ｈ３受容体拮抗物質、又は逆作動物質は単独で、又はＨ１受容体拮抗物質との併用でアレルギー性鼻炎等の治療に有用である可能性を示している。

【0007】

Ｈ３受容体拮抗物質、又は逆作動物質については、複数のレビューにまとめられており（非特許文献１２〜１５参照）、これらを参照することができる。初期にはヒスタミン自身をリード化合物としたイミダゾール系化合物が数多く報告されたが、薬物代謝酵素チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）の阻害作用等の懸念が示され、医薬品として開発されるには至っていない。

【0008】

最近になって、非イミダゾール系のＨ３受容体拮抗物質あるいは逆作動物質の文献及び特許が数多く報告されている（特許文献１〜１０参照）。

【0009】

また、ジヒドロキノリノン構造を有するヒスタミンＨ３受容体拮抗物質も報告されている（特許文献１１参照）。しかし、本発明に開示された構造を有する化合物についての報告はない。また、ジヒドロキノリノン骨格を有する化合物として、低酸素症改善剤、血小板粘着抑制剤、抗不整脈剤が報告されている（特許文献１２〜１４参照）。しかし、Ｈ３受容体への親和性、及びヒスタミン受容体サブタイプへの選択性については何ら開示されていない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】ＷＯ２００５０９７７５１国際公開公報

【特許文献2】ＷＯ２００５０９７７７８国際公開公報

【特許文献3】ＷＯ２００５１１８５４７国際公開公報

【特許文献4】ＷＯ２００６０１４１３６国際公開公報

【特許文献5】ＷＯ２００６０４５４１６国際公開公報

【特許文献6】ＷＯ２００６０４６１３１国際公開公報

【特許文献7】ＷＯ２００６０５９７７８国際公開公報

【特許文献8】ＷＯ２００６０６１１９３国際公開公報

【特許文献9】ＷＯ２００６１０７６６１国際公開公報

【特許文献10】ＷＯ２００６１０３０５７国際公開公報

【特許文献11】ＷＯ２００４０２６８３７国際公開公報

【特許文献12】特開昭６２−１３５４２３公開特許広報

【特許文献13】特開昭６３−０４５２２０公開特許広報

【特許文献14】特開昭６３−２９０８２１公開特許広報

【非特許文献】

【0011】

【非特許文献1】Lovenberg T.W.ら、Molecular pharmacology, 55, 1101-1107, 1999

【非特許文献2】Arrang J-M.ら、Nature, 302, 832-837, 1983

【非特許文献3】Brown R.E. ら、Progress in Neurobiology, 63, 637-672, 2001

【非特許文献4】Huang Y-W.ら、Behavioural Brain Research, 151, 287-293, 2004

【非特許文献5】Komater V.A.ら、Behavioural Brain Research, 159, 295-300, 2005

【非特許文献6】Passani M.B.ら、Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 24, 107-113, 2000

【非特許文献7】Fox G.B.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 313, 176-190, 2005

【非特許文献8】Hancock A.A. ら、Curr. Opin. Investig. Drug, 4, 1190-1197

【非特許文献9】Huang Z-L.ら、Prog. Natr. Acad. Sci., 103, 4687-4692, 2006

【非特許文献10】Babier A.J.ら、Br. J. Pharmacol., 143, 649-661, 2004

【非特許文献11】McLeod R.L.ら、Am. J. Rhinol., 13, 391-399, 1999

【非特許文献12】Schwartz J.C.ら、Trends in Pharmacol. Sci., 7, 24-28, 1986

【非特許文献13】Passani M.B.ら、Trends in Pharmacol. Sci., 25, 618-625, 2004

【非特許文献14】Leurs R.ら、Nature Drug Discovery, 4, 107-122, 2005

【非特許文献15】Leurs R.ら、Drug Discovery Today, 10, 1613-1627, 2005

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

本発明の目的は、ヒスタミンＨ３受容体へのヒスタミンの結合に対し強力な阻害作用を有し、ヒスタミンＨ３受容体に起因する障害、例えば、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、若しくはアレルギー性鼻炎等の疾患の予防剤又は治療剤を見いだすことにある。

【課題を解決するための手段】

【0013】

本発明者らは上記目的のため鋭意研究を行った結果、ジヒドロキノリノン誘導体が、ヒスタミンＨ３受容体へのヒスタミンの結合に対して強力な阻害活性を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（I）式（１）

【0014】

【化1】

[式（１）中、Ｑは、下記式（Ａ）又は（Ｂ）で表される基を示し、

【0015】

【化2】

Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを示し、
Ｒ²は、水素原子又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを示し、
ｎは、１又は２を示し
Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は異なって、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキルを示し、
又はＲ³及びＲ⁴は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した３〜７員の飽和複素環（該飽和複素環は１又は２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい。）を形成し、
Ｒ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは１又は２個のＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキルで置換されてもよい。）又はＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル（該Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルは１又は２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい。）を示し、
Ｐは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル
｛該アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、
・ハロゲン原子、
・Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、又はＣ₂〜Ｃ₁₂ジアルキルアミノで置換されてもよい。）、
・Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
・アミノ、
・Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ
・Ｃ₂〜Ｃ₁₂ジアルキルアミノ
・Ｃ₂〜Ｃ₇アルカノイル、
・Ｃ₄〜Ｃ₈シクロアルキルカルボニル、
・シアノ、
・Ｃ₂〜Ｃ₇アルコキシカルボニル、
・Ｃ₂〜Ｃ₇アルキルアミノカルボニル、
・Ｃ₃〜Ｃ₁₃ジアルキルアミノカルボニル、
・環中に１つ以上の窒素原子を含み、さらに酸素原子、若しくは硫黄原子を含んでもよい単環式飽和複素環が結合したカルボニル、
・カルバモイル、
・ヘテロアリール、
・ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、１又は２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい。）、又は、
・ヘテロアリールオキシ（該ヘテロアリールオキシは、１又は２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい。）
より選ばれる同一又は異なる１〜３の置換基で置換されてもよい。｝を示す。]
で表されるジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩、

【0016】

（II）式（１）が式（２）で表される、 【００１７】
【化３】

（I）に記載のジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（III）Ｐがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ナフチリジル、インドリル、２，３−ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル又は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル｛該フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ナフチリジル、インドリル、２，３−ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル又は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニルは、
・ハロゲン原子、
・Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、又はＣ₂〜Ｃ₁₂ジアルキルアミノで置換されてもよい。）、
・Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
・Ｃ₂〜Ｃ₇アルカノイル、
・Ｃ₄〜Ｃ₈シクロアルキルカルボニル、
・シアノ、
・Ｃ₂〜Ｃ₇アルコキシカルボニル、
・Ｃ₂〜Ｃ₇アルキルアミノカルボニル、
・Ｃ₃〜Ｃ₁₃ジアルキルアミノカルボニル、
・ピロリジン−１−イルカルボニル、
・カルバモイル、
・オキサゾリル、
・モルホリン−４−イル又は２−オキソピロリジン−１−イル、（該モルホリン−４−イル又は２−オキソピロリジン−１−イルは、１又は２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい。）、又は、
・ピリダジニルオキシ（該ピリダジニルオキシは、１又は２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい。）
より選ばれる同一又は異なる１〜３の置換基で置換されてもよい。｝を示す、
（I）又は（II）に記載のジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（IV）（I）〜（III）のいずれかに記載のジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬、又は
（V）（I）〜（III）のいずれかに記載のジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、又はアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤である。
【発明の効果】

【発明の効果】

【0018】

本発明の化合物が、優れたヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有することを見出した。

【発明を実施するための形態】

【0019】

本明細書で用いられる用語は、以下に定義される通りである。

【0020】

本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。

【0021】

「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を示し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はｎ−ヘキシル等の基を示す。

【0022】

「Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基を示す。

【0023】

「Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ又はｎ−ヘキシルオキシ等の基を示す。

【0024】

「Ｃ₂〜Ｃ₇アルコキシカルボニル」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基が結合したカルボニル基を示し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル又はｎ−ヘキシルオキシカルボニル等の基を示す。

【0025】

「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ又はｎ−ヘキシルアミノ等の基を示す。

【0026】

「Ｃ₂〜Ｃ₁₂ジアルキルアミノ」とは、２つの炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−イソプロピルメチルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ｓｅｃ−ブチルエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノ、ジ−ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ，Ｎ−イソペンチルメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ネオペンチルメチルアミノ又はジ−ｎ−ヘキシルアミノ等の基を示す。

【0027】

「Ｃ₂〜Ｃ₇アルカノイル」とは、炭素数１〜６個のアルキル基が結合したカルボニル基を示し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ペンタノイル、３−メチルブチリル、４，４−ジメチルペンタノイル又はヘプタノイル等の基を示す。

【0028】

「Ｃ₄〜Ｃ₈シクロアルキルカルボニル」とは、シクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル又はシクロヘプタンカルボニル基を示す。

【0029】

「Ｃ₂〜Ｃ₇アルキルアミノカルボニル」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキルアミノ基が結合したカルボニル基を示し、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、イソペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル又はｎ−ヘキシルアミノカルボニル等の基を示す。

【0030】

「Ｃ₃〜Ｃ₁₃ジアルキルアミノカルボニル」とは、炭素数２〜１２個のジアルキルアミノ基が結合したカルボニル基を示し、例えば、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−イソプロピルメチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−ブチルアミノカルボニル、ジイソブチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ｓｅｃ−ブチルエチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−ペンチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−イソペンチルメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ネオペンチルメチルアミノカルボニル又はジ−ｎ−ヘキシルアミノカルボニル等の基を示す。

【0031】

「環中に１つ以上の窒素原子を含み、さらに酸素原子、若しくは硫黄原子を含んでもよい単環式飽和複素環が結合したカルボニル」とは、環中に１つ以上の窒素原子を含み、さらに窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和された３〜７員の単環式複素環が結合したカルボニル基を示し、例えば、アジリジン−１−イルカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、アゼパン−１−イルカルボニル、イミダゾリジン−１−イルカルボニル、ピラゾリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、オキサゾリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−１−イルカルボニル又はチオモルホリン−１−イルカルボニル等の基を示す。

【0032】

「隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した３〜７員の飽和複素環」とは、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ又は１−アゼパニル基を示す。

【0033】

「アリール」とは、炭素原子数６から１８個で構成される単環式から４環式の芳香族炭素環式基であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントレニル基、テトラセニル基及びピレニル基が挙げられる。

【0034】

「ヘテロアリール」とは、５員〜６員の単環式又は９員〜１０員の双環式の芳香族複素環からなる基を示し、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾトリアゾリル等の基が挙げられる。さらに詳しくは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−６−イル、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−５−イル、キノキサリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、１，５−ナフチリジン−３−イル、１，６−ナフチリジン−８−イル、ピロール−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インドール−７−イル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、インダゾール−５−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル又はベンゾトリアゾール−４−イル等の基を示す。

【0035】

「ヘテロシクリル」とは、環中に１つ以上の窒素原子、酸素原子、若しくは硫黄原子を含み、環中の一部に不飽和結合を含んでもよい５員〜６員の単環式又は９員〜１０員の双環式の飽和複素環からなる基を示し、１又は２個のオキソ基で置換されても良い。例えば、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、４−テトラヒドロピラニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル、インドリン−４−イル、インドリン−６−イル、イソインドリン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−５−イル、２，３−ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−６−イル又は３，４−ジヒドロ［１，４］ベンゾオキサジン−７−イル等の基を示す。

【0036】

「ヘテロアリールオキシ」とは、上記「ヘテロアリール」が酸素原子を介して結合した基を示し、例えば、ピリジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、キノリニルオキシ、イソキノリニルオキシ、キナゾリニルオキシ、キノキサリニルオキシ、ナフチリジニルオキシ、ピロリルオキシ、フラニルオキシ、チオフェニルオキシ、ピラゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、インドリルオキシ、ベンゾフラニルオキシ、ベンゾチオフェニルオキシ、ベンゾイミダゾリルオキシ、インダゾリルオキシ、ベンゾオキサゾリルオキシ、ベンゾチアゾリルオキシ又はベンゾトリアゾリルオキシ等の基が挙げられる。さらに詳しくは、ピリジン−２−イルオキシ、ピリジン−３−イルオキシ、ピリジン−４−イルオキシ、ピリダジン−３−イルオキシ等の基を示す。

【0037】

本願発明の好ましい１つの形態は、
式（２）、

【0038】

【化4】

[式（２）中、Ｑは、下記式（Ａ）又は（Ｂ）で表される基を示し、

【0039】

【化5】

Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを示し、
Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は異なって、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキルを示し、
又はＲ³及びＲ⁴は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した３〜７員の飽和複素環（該飽和複素環は１又は２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい。）を形成し、
Ｒ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは１又は２個のＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキルで置換されてもよい。）又はＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル（該Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルは１又は２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい。）を示し、
Ｐは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ナフチリジル、インドリル、２，３−ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシニイル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル又は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル｛該フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ナフチリジル、インドリル、２，３−ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル又は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニルは、
・ハロゲン原子、
・Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、又はＣ₂〜Ｃ₁₂ジアルキルアミノで置換されてもよい。）、
・Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
・Ｃ₂〜Ｃ₇アルカノイル、
・Ｃ₄〜Ｃ₈シクロアルキルカルボニル、
・シアノ、
・Ｃ₂〜Ｃ₇アルコキシカルボニル、
・Ｃ₂〜Ｃ₇アルキルアミノカルボニル、
・Ｃ₃〜Ｃ₁₃ジアルキルアミノカルボニル、
・ピロリジン−１−イルカルボニル、
・カルバモイル、
・オキサゾリル、
・モルホリン−４−イル又は２−オキソピロリジン−１−イル、（該モルホリン−４−イル又は２−オキソピロリジン−１−イルは、１又は２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい。）、又は、
・ピリダジニルオキシ（該ピリダジニルオキシは、１又は２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい。）
より選ばれる同一又は異なる１〜３の置換基で置換されてもよい。｝を示す。]
で表されるジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩である。

【0040】

ここで、Ｒ¹は、好ましくは水素原子である。
式（Ａ）において、Ｒ³及びＲ⁴は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した３〜７員の飽和複素環（該飽和複素環は１又は２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい。）を形成することが好ましい。さらに好ましくは、１−ピロリジニル基（該１−ピロリジニル基は１又は２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい。）である。
Ｐは、好ましくはフェニル基又はピリジル基｛該フェニル基又はピリジル基は
・ハロゲン原子、
・Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、又はＣ₂〜Ｃ₁₂ジアルキルアミノで置換されてもよい。）、
・Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
・Ｃ₂〜Ｃ₇アルカノイル、
・Ｃ₄〜Ｃ₈シクロアルキルカルボニル、
・シアノ、
・Ｃ₂〜Ｃ₇アルコキシカルボニル、
・Ｃ₂〜Ｃ₇アルキルアミノカルボニル、
・Ｃ₃〜Ｃ₁₃ジアルキルアミノカルボニル、
・ピロリジン−１−イルカルボニル、
・カルバモイル、
・オキサゾリル、
・モルホリン−４−イル又は２−オキソピロリジン−１−イル、（該モルホリン−４−イル又は２−オキソピロリジン−１−イルは、１又は２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい。）、又は、
・ピリダジニルオキシ（該ピリダジニルオキシは、１又は２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい。）
より選ばれる同一又は異なる１〜３の置換基で置換されてもよい。｝である。
Ｐは、より好ましくはフェニル基又はピリジル基｛該フェニル基又はピリジル基は
・ハロゲン原子、
・Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、又はＣ₂〜Ｃ₁₂ジアルキルアミノで置換されてもよい。）、
・Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
・Ｃ₂〜Ｃ₇アルカノイル、
・Ｃ₄〜Ｃ₈シクロアルキルカルボニル、
・シアノ、
・Ｃ₂〜Ｃ₇アルコキシカルボニル、
・Ｃ₂〜Ｃ₇アルキルアミノカルボニル、
・Ｃ₃〜Ｃ₁₃ジアルキルアミノカルボニル、又は
・ピロリジン−１−イルカルボニル
より選ばれる同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されてもよい。｝である。

【0041】

本発明において、医薬上許容される塩とは、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオンなどの１種又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチンなどのアミンとの塩が含まれる。

【0042】

本発明の化合物は、各種溶媒和物としても存在し得る。また、医薬としての適用性の面から水和物の場合もある。

【0043】

本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。

【0044】

本発明の化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、例えば代謝や薬物動態研究、受容体のリガンドとして生物学的分析等に有用である。

【0045】

本発明の化合物は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬的製剤とすることができる。上記担体、賦形剤及び希釈剤として、例えば水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の各種油等が含まれる。

【0046】

また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤等の添加剤を混合し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤等の経口又は非経口用医薬として調製することができる。本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することが可能である。

【0047】

本発明の化合物における望ましいプロファイルとしては、薬効が優れていること、体内動態が優れていること（経口吸収性が良い・特定の組織に蓄積性を有さない）、物性が優れていること、低毒性であること、等が挙げられる。本発明の好ましい化合物は、優れた脳内移行性を有することが期待される。

【0048】

本発明の化合物は、下記の方法により製造できる。
本発明の化合物は、公知の有機化学的手法によって製造することができ、例えば、下記の反応式による方法に従って製造できる。下記反応式１〜４において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｎ及びＰは前記と同義である。また、Ｒ⁶は、水素原子又は水酸基の保護基として一般的に使用される基（例えばアセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等の基）を示し、Ｒ⁷及びＲ⁸は、水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基を示し、また、Ｒ⁷及びＲ⁸は、隣接する炭素原子と一緒にシクロアルキルを形成しても良く、Ｘ¹及びＸ²は、同一又は異なって、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等の脱離基を示し、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³及びＹ⁴は、同一又は異なって、ハロゲン原子又は有機スルホニルオキシ基等の脱離基、又は水酸基を示し、点線は、単結合又は二重結合を示す。

【0049】

以下、反応式１で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（２）から本発明の化合物（１−２）を製造するための工程である。

（反応式１）

【0050】

【化6】

【0051】

（工程１）
工程１は、化合物（２）と化合物（３）とをカップリング反応により縮合して化合物（４）を得るための工程である。化合物（２）及び化合物（３）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。
Ｙ¹が水酸基である場合、該反応は、一般的なカルボン酸のアミド化の方法により実施でき、例えば、カルボン酸をカルボン酸クロリドやカルボン酸ブロミド等のカルボン酸ハライドに導いた後にアミンと反応させる方法、カルボン酸とクロル炭酸エステル等から得られる混合酸無水物をアミンと反応させる方法、カルボン酸を１−ベンゾトリアゾリルエステルやスクシンイミジルエステル等の活性エステルに導いた後にアミンと反応させる方法、カルボン酸を脱水縮合剤存在下アミンと反応させる方法等が挙げられる。これらの反応は、全て塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で行うことができる。本反応で用いられる脱水縮合剤としては、例えば、３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常０℃〜１２０℃、好ましくは、１５℃〜４０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１６時間である。

【0052】

Ｙ¹がハロゲン原子である場合、該反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物（２）と化合物（３）とを反応させることにより実施できる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常０℃〜１２０℃、好ましくは、１５℃〜４０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１６時間である。

【0053】

（工程２）
工程２は、化合物（４）の分子内環化反応により化合物（５）を得るための工程である。
Ｙ²が水酸基である場合、該反応は、酸の存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物（４）を反応させることにより実施でき、例えば、（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９１年，２８巻，９１９頁）に記載の方法又はそれに準じた方法に従って実施できる。本反応で用いられる酸としては、例えば、三塩化アルミニウム、二塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、四塩化チタン等のルイス酸類；硫酸、リン酸、ポリリン酸等の無機酸類等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；二硫化炭素又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常０℃〜２００℃、好ましくは、１５℃〜１５０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１６時間である。

【0054】

Ｙ²がハロゲン原子である場合、該反応は、酸の存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物（４）を反応させることにより実施でき、例えば、（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９７３年，９５巻，５４６頁）に記載の方法又はそれに準じた方法に従って実施できる。本反応で用いられる酸としては、例えば、三塩化アルミニウム、二塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、四塩化チタン等のルイス酸類；硫酸、リン酸、ポリリン酸等の無機酸類等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；二硫化炭素又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常０℃〜２００℃、好ましくは、１５℃〜１５０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１６時間である。

【0055】

（工程３）
工程３は、化合物（５）のＲ⁶が水酸基の保護基として一般的に使用される基である場合、その脱保護により化合物（６）を得るための工程である。Ｒ⁶が水素原子である場合、本工程は必要ない。該反応は、保護基の種類に応じた一般的な脱保護反応、例えば（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著 Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ社）に記載の方法又はそれに準じた方法によって実施できる。

【0056】

（工程４ａ）
工程４ａは、化合物（６）と公知の化合物（７）とのカップリング反応により化合物（８）を得るための工程である。該反応は、塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒でフェノールとアルキルハライドとを反応させる一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常０℃〜２００℃、好ましくは、１５℃〜１００℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１６時間である。

【0057】

（工程５ａ）
工程５ａは、化合物（８）と化合物（９）とをカップリング反応により縮合して化合物（１０）を得るための工程である。化合物（９）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒でアミンとアルキルハライドとを反応させる一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常０℃〜２００℃、好ましくは、１５℃〜１００℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１６時間である。

【0058】

（工程６ａ）
工程６ａは、化合物（１０）と化合物（１１）とをクロスカップリング反応により縮合して本発明の化合物（１―２）を得るための工程である。化合物（１１）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該反応は、触媒及びそのリガンドの存在下溶媒中で反応を行う一般的な方法により実施でき、例えば、（Ｋｕｎｚら，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００３年，１５巻，２４２８−２４３９頁）に記載の方法又はそれに準じた方法に従って実施できる。また、本反応は塩基の存在下行うことが好ましい。本反応で用いられる触媒としては、銅、ニッケル及びパラジウム等のクロスカップリング反応に一般的に用いられる遷移金属触媒が挙げられ、より具体的には、銅（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）トリストリフェニルホスフィン錯体、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（アセチルアセトナト）ニッケル（ＩＩ）等が挙げられる。本反応で用いられるリガンドとしては、金属触媒を用いる縮合反応に一般的に用いられるリガンド、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、２−アミノピリジン、１，１０−フェナンスロリン、２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム、エチレングリコール、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等が挙げられる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常０℃〜２００℃、好ましくは、４０℃〜１５０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１６時間である。

【0059】

また、化合物（５）は、反応式２に示す方法に従って製造することもできる。

（反応式２）

【0060】

【化7】

【0061】

（工程７）
工程７は、化合物（１２）から化合物（５）を得るための工程である。化合物（１２）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物であり、例えば、（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７９年，１６巻，２２１頁；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８４年、１０巻、８６２頁）等に記載の方法又はそれに準じた方法に従って合成できる。該反応は、溶媒中で化合物（１２）を還元反応の条件にて反応させることにより実施でき、例えば、（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４４年，６６巻，１４４２頁）に記載の方法又はそれに準じた方法に従って実施できる。本反応で用いられる還元反応の条件としては、例えば、常圧又は加圧下での水素雰囲気下、ラネーニッケル又はパラジウムカーボン等の触媒を加えて反応させる方法、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物と反応させる方法、酸、例えば酢酸や塩化アンモニウムの存在下、鉄（０）、塩化亜鉛（ＩＩ）又は塩化スズ（ＩＩ）と反応させる方法或いはこれらの条件の組み合わせ等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常０℃〜２００℃、好ましくは、１５℃〜１５０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１６時間である。

【0062】

また、本工程の反応中間体である化合物（１３）は、更に分子内環化反応を行うことにより化合物（５）へと変換することができる。該反応は、アニリンとカルボン酸又はエステルとの縮合によりアニリドを得る一般的な方法により実施でき、例えば、カルボン酸をカルボン酸クロリドやカルボン酸ブロミド等のカルボン酸ハライドに導いた後に反応させる方法、カルボン酸をクロル炭酸エステル等から混合酸無水物に導いた後に反応させる方法、カルボン酸を１−ベンゾトリアゾリルエステルやスクシンイミジルエステル等の活性エステルに導いた後に反応させる方法、脱水縮合剤存在下反応させる方法等が挙げられる。これらの反応は、全て酸又は塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で又は無溶媒で行うことができる。本反応で用いられる脱水縮合剤としては、例えば、３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常０℃〜２００℃、好ましくは、１５℃〜１５０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１６時間である。

【0063】

化合物（１３）の点線が二重結合である場合、前述の分子内環化反応に加えて二重結合を単結合へと変換する還元反応を行うことにより、化合物（５）を得ることができる。該反応は、α，β−不飽和エステル又はα，β−不飽和カルボン酸の１，４−還元を行うための一般的な方法により実施でき、例えば、水素雰囲気下パラジウムカーボン、酸化白金、ラネーニッケル等の遷移金属触媒を用いて反応を行う方法、ギ酸やトリエチルシランの存在下遷移金属触媒を用いて反応を行う方法、アルコール等のプロトン性溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて反応を行う方法等が挙げられる。このとき、必要に応じて塩化銅（ＩＩ）、塩化ニッケル（ＩＩ）等の遷移金属塩化物を加えることができる。また、必要に応じて、例えば、塩酸、酢酸などの添加物を加えることができる。これらの反応は溶媒中で行うことができる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常０℃〜２００℃、好ましくは、１５℃〜１５０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１６時間である。

【0064】

また、化合物（１０）は、反応式３に示す方法に従って製造することもできる。

（反応式３）

【0065】

【化8】

【0066】

（工程５ｂ）
工程５ｂは、化合物（９）と化合物（７）とをカップリング反応により縮合して化合物（１４）を得るための工程である。該反応は、工程５ａと同様の方法により実施できる。

【0067】

（工程４ｂ）
工程４ｂは、化合物（１４）と化合物（６）とをカップリング反応により縮合して化合物（１０）を得るための工程である。該反応は、工程４ａと同様の方法により実施できる。

【0068】

以下、反応式４で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（６）から本発明の化合物（１−３）を製造するための工程である。

（反応式４）

【0069】

【化9】

【0070】

（工程８ａ）
工程８ａは、化合物（６）と化合物（１５）とをカップリング反応により縮合して化合物（１６）を得るための工程である。化合物（１５）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。
Ｙ³がハロゲン原子又は有機スルホニルオキシ基等の脱離基である場合、該反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒でフェノールのヒドロキシル基のアルキル化を行う一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類；ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常０℃〜２００℃、好ましくは、１５℃〜１５０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１６時間である。

【0071】

Ｙ³が水酸基である場合、該反応としてはミツノブ反応が挙げられ、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等の有機リン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔブチル等のアゾ化合物とを組み合わせた試薬、或いはシアノメチルトリブチルホスホラン等のリンイリド試薬の存在下溶媒中で行う方法が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは、１５℃〜１００℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１６時間である。

【0072】

（工程６ｂ）
工程６ｂは、化合物（１６）と化合物（１１）とをクロスカップリング反応により縮合して本発明の化合物（１−３）を得るための工程である。該反応は、工程６ａと同様の方法により実施できる。

【0073】

以下、反応式５で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（６）から本発明の化合物（１−３）を製造するための工程である。

（反応式５）

【0074】

【化10】

【0075】

（工程８ｂ）
工程８ｂは、化合物（６）と化合物（１７）とをカップリング反応により縮合して化合物（１８）を得るための工程である。化合物（１７）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該反応は、工程８ａと同様の方法により実施できる。

【0076】

（工程６ｃ）
工程６ｃは、化合物（１８）と化合物（１１）とをカップリング反応により縮合して化合物（１９）を得るための工程である。該反応は、工程６ａと同様の方法により実施できる。

【0077】

（工程９）
工程９は、化合物（１９）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去して化合物（２０）を得るための工程である。該反応は、一般的なｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護の方法により実施でき、例えば、強酸存在下溶媒中又は無溶媒で反応させる方法、塩基存在下溶媒中で反応させる方法等、（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）に記載されている方法又はそれに準じた方法に従って実施できる。本反応で用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは、１５℃〜４０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。

【0078】

（工程１０）
工程１０は、化合物（２０）と化合物（２１）とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物（１−３）を得るための工程である。化合物（２１）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該反応は、工程５ａと同様の方法により実施できる。

【0079】

また、本発明の化合物（１−３）は、反応式６に示す方法に従って製造することもできる。
（反応式６）

【0080】

【化11】

【0081】

（工程１１）
工程１１は、化合物（２０）と化合物（２２）とを還元的縮合反応により縮合して本発明の化合物（１−３）を得るための工程である。該反応は、カルボニル化合物とアミンを縮合させる一般的な還元的アミノ化反応の方法によって実施でき、例えば、酸の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物（２０）と化合物（２２）の混合物に還元剤を加えて行う方法が挙げられる。また、還元方法として、例えば、パラジウム−炭素、白金、ラネーニッケル、ロジウム−アルミナ等の触媒を用いた水素添加による接触還元の方法を利用することもできる。本反応で用いられる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられる。本反応で用いられる酸としては、例えば、酢酸、ギ酸等の有機酸類；塩酸、硫酸等の無機酸類；塩化チタン、塩化亜鉛、イッテルビウム（III）トリフラート等のルイス酸類等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは、１５℃〜４０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。

【0082】

以下に実施例及び試験例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【実施例】

【0083】

（実施例１）
４−［６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］ベンゾニトリル（化合物番号１）の製造

【0084】

（１）（２Ｒ)−１−（３−クロロプロピル）−２−メチルピロリジンの製造

【0085】

【化12】

【0086】

（Ｒ）−２−メチルピロリジン（１８．０ｇ）と１−ブロモ−３−クロロプロパン（１００．０ｇ）のアセトン（３６０ｍＬ）溶液に、氷浴下５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を滴下して加え、８０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９／１）にて精製して黄色油状の表題化合物（１７．８ｇ、５２％）を得た。

【0087】

（２）（２Ｒ）−６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの製造

【0088】

【化13】

【0089】

６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．５５ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２．０ｇ）及び実施例１−（１）で製造した（２Ｒ)−１−（３−クロロプロピル）−２−メチルピロリジン（０．５０ｇ）を加え、１００℃にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製した。得られた固体をｎ−ヘキサンから再結晶して無色粉末の表題化合物（０．３３ｇ、３７％）を得た。

【0090】

（３）４−［６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］ベンゾニトリル（化合物番号１）の製造

【0091】

【化14】

【0092】

実施例１−（２）で製造した（２Ｒ）−６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２０ｇ）、４−ヨードベンゾニトリル（０．１８ｇ）、ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０４１ｇ）、ヨウ化銅（０．０１３ｇ）及び炭酸セシウム（０．４５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）懸濁液を１００℃にて１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（２ｍｍ厚＊１枚、展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９／１）及びＮＨ型プレパラティブＴＬＣ（０．２５ｍｍ厚＊２枚、展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製して淡褐色非晶質の表題化合物（０．０６２ｇ，２３％）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.07 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.36 - 1.45 (m, 1 H), 1.63 - 2.34 (m, 8 H), 2.75 - 2.85 (m, 2 H), 2.91 - 3.05 (m, 3 H), 3.11 - 3.20 (m, 1 H), 3.93 - 4.01 (m, 2 H), 6.24 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=8.7 Hz, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 390(M+H)⁺

【0093】

実施例１に示した方法と同様の方法で以下の化合物を製造した。
６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−フェニル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号２）
１−（４−メチルフェニル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号３）
１−（４−メトキシフェニル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号４）
１−（４−エトキシフェニル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号５）
１−（４−フルオロフェニル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号６）
１−（４−クロロフェニル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号７）
６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号８）
６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号９）
１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号１０）
１−［４−（メトキシメチル）フェニル］−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号１１）
１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号１２）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］ベンズアミド（化合物番号１３）
６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号１４）
１−（４−アセチルフェニル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号１５）
１−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェニル］−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号１６）
６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号１７）
６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号１８）
６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号１９）
１−｛４−［（６−メチルピリダジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号２０）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］ベンズアミド（化合物番号２１）
１−（３−メトキシフェニル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号２２）
１−（２−メトキシフェニル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号２３）
１−（３−フルオロフェニル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号２４）
１−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号２５）
１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号２６）
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号２７）
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号２８）
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号２９）
１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号３０）
３−クロロ−５−［６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］ベンゾニトリル（化合物番号３１）
２−メチル−５−［６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］ベンゾニトリル（化合物番号３２）
２−メトキシ−５−［６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］ベンゾニトリル（化合物番号３３）
６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号３４）
６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号３５）
６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号３６）
６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビキノリン−２−オン（化合物番号３７）
６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，６’−ビキノリン−２−オン（化合物番号３８）
６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−（１，５−ナフチリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号３９）
６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−（１，６−ナフチリジン−８−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号４０）
ｔｅｒｔ−ブチル ５−［６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（化合物番号４１）
ｔｅｒｔ−ブチル ３−［６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（化合物番号４２）
１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号４３）
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号４４）
１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号４５）
６−［６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号４６）
１−（６−メチルピリジン−３−イル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号４７）
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号４８）
１−（５−クロロピリジン−２−イル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号４９）
５−［６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号５０）
２−［６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号５１）
１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号５２）
１−（３−メチルピリジン−２−イル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号５３）
１−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号５４）
６’−メトキシ−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビキノリン−２−オン（化合物番号５５）

【0094】

化合物番号２〜５５の構造式及び物理化学的測定値を表１に示す。

【0095】

【表1-1】

【0096】

【表1-2】

【0097】

【表1-3】

【0098】

【表1-4】

【0099】

【表1-5】

【0100】

【表1-6】

【0101】

【表1-7】

【0102】

【表1-8】

【0103】

（実施例２）
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号５６）の製造

【0104】

【化15】

【0105】

実施例１に示した方法と同様の方法で製造したｔｅｒｔ−ブチル ５−［６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（化合物番号４１）（０．０５０ｇ）のメタノール（０．１９ｍＬ）溶液に水（０．３ｍＬ）及び炭酸カリウム（０．０４１ｇ）を加え、８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨ型プレパラティブＴＬＣで精製（０．２５ｍｍ厚＊３枚、展開溶媒：酢酸エチル）して無色非晶質の表題化合物（０．００９０ｇ、２．２％）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.36 - 1.46 (m, 1 H), 1.59 - 1.82 (m, 2 H), 1.85 - 2.01 (m, 3 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H), 2.14 - 2.21 (m, 1 H), 2.23 - 2.32 (m, 1 H), 2.79 - 2.87 (m, 2 H), 2.91 - 2.99 (m, 1 H), 3.01 - 3.09 (m, 2 H), 3.12 - 3.19 (m, 1 H), 3.90 - 4.01 (m, 2 H), 6.30 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.50 - 6.56 (m, 2 H), 6.77 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.95 - 7.01 (m, 1 H), 7.20 - 7.24 (m, 1 H), 7.43 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.46 (br. s., 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 404(M+H)⁺

【0106】

（実施例３）
１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号５７）の製造

【0107】

【化16】

【0108】

実施例２と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル ５−［６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（化合物番号４１）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル ３−［６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（化合物番号４２）を用いて表題化合物を得た。
¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.35 - 1.46 (m, 1 H), 1.62 - 1.82 (m, 2 H), 1.86 - 2.00 (m, 3 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H), 2.13 - 2.21 (m, 1 H), 2.22 - 2.32 (m, 1 H), 2.82 - 2.90 (m, 2 H), 2.90 - 2.99 (m, 1 H), 3.01 - 3.11 (m, 2 H), 3.11 - 3.19 (m, 1 H), 3.92 - 4.01 (m, 2 H), 6.47 - 6.51 (m, 1 H), 6.51 - 6.56 (m, 1 H), 6.80 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.04 - 7.10 (m, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 2 H), 7.30 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 8.29 (br. s., 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 404(M+H)⁺

【0109】

（実施例４）
６−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビキノリン−２−オン（化合物番号５８）の製造

【0110】

（１）６−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの製造

【0111】

【化17】

【0112】

窒素雰囲気下、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５．００ｇ）とＮ−シクロブチル−４−ヒドロキシピペリジン（ＷＯ２００５／１０８３８４国際公開公報に記載の方法に従って合成できる）（７．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液）（１６．７ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、室温へと昇温し４０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５）にて精製して無色粉末の表題化合物（２．３０ｇ、２５％）を得た。

【0113】

（２）６−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビキノリン−２−オン（化合物番号５８）の製造

【0114】

【化18】

【0115】

実施例４−（１）で合成した６−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１０ｇ）、３−ブロモイソキノリン（０．１０ｇ）、ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０４７ｇ）、ヨウ化銅（０．０１６ｇ）及び炭酸セシウム（０．２２ｇ）のトルエン（１ｍＬ）懸濁液を１１０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、クロロホルムを加え、不溶物を濾過して取り除いた。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／４）及びＯＨ型プレパラティブＴＬＣ（１ｍｍ厚＊２枚、展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝４／１）にて精製して無色非晶質の表題化合物（０．０６１ｇ，４４％）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.54 - 2.24 (m, 12 H), 2.54 - 2.80 (m, 3 H), 2.82 - 2.91 (m, 2 H), 3.04 - 3.12 (m, 2 H), 4.17 - 4.31 (m, 1 H), 6.30 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 1 H), 7.74 - 7.81 (m, 1 H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.10 - 8.22 (m, 2 H), 8.74 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 428(M+H)⁺

【0116】

（実施例５）
６−［（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビキノリン−２−オン（化合物番号５９）の製造

【0117】

【化19】

【0118】

実施例４と同様の方法により、Ｎ−シクロブチル−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５年，７０巻，１９３０−１９３３頁に記載の方法に従って合成できる）を用いて表題化合物を得た。
¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.82 - 2.61 (m, 14 H), 2.81 - 3.22 (m, 7 H), 4.09 - 4.43 (m, 1 H), 6.31 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 7.75 - 7.81 (m, 1 H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.10 - 8.20 (m, 2 H), 8.74 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 430(M+H)⁺

【0119】

（実施例６）
６−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号６０）の製造

【0120】

【化20】

【0121】

実施例４と同様の方法により、３−ブロモキノリンの代わりに４−フルオロヨードベンゼンを用いて表題化合物を得た。
¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.59 - 2.23 (m, 12 H), 2.49 - 2.87 (m, 5 H), 2.91 - 3.17 (m, 2 H), 4.16 - 4.26 (m, 1 H), 6.24 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.12 - 7.22 (m, 4 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 395(M+H)⁺

【0122】

（実施例６−２）
６−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物番号６０塩酸塩）の製造

【0123】

実施例６で製造した６−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号６０）（０．９０ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）の混合溶液に４規定塩酸酢酸エチル溶液（１．１４ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にイソプロパノール（７ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）を加えて油浴（１１０℃）下５分間加熱撹拌し、その後室温まで放冷しながら撹拌した。析出物を濾取し乾燥して無色結晶の表題化合物（０．９３ｇ、９５％）を得た。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.63 - 1.79 (m, 2 H), 1.81 - 1.92 (m, 1 H), 1.95 - 2.03 (m, 1 H), 2.06 - 2.20 (m, 4 H), 2.28 - 2.41 (m, 2 H), 2.65 - 2.70 (m, 2 H), 2.76 - 2.93 (m, 2 H), 2.99 - 3.02 (m, 2 H), 3.15 - 3.23 (m, 1 H), 3.33 - 3.40 (m, 1 H), 3.54 - 3.74 (m, 1 H), 4.40 - 4.68 (m, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.67 - 6.77 (m, 1 H), 6.94 - 7.03 (m, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 2 H), 7.32 - 7.37 (m, 2 H), 10.82 - 10.93 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 395(M+H)⁺
融点 >250℃

【0124】

実施例４〜６に示した方法と同様の方法で以下の化合物を製造した。
６−［（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−フェニル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号６１）
４−｛６−［（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル（化合物番号６２）
３−｛６−［（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル（化合物番号６３）
６−［（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号６４）
６−［（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号６５）
６−［（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号６６）
６−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号６７）
６−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号６８）
６−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号６９）
１−（４−クロロフェニル）−６−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号７０）
６−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号７１）
６−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−フェニル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号７２）
４−｛６−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル（化合物番号７３）
３−｛６−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル｝ベンゾニトリル（化合物番号７４）

【0125】

化合物番号６１〜７４の構造式及び物理化学的測定値を表２に示す。

【0126】

【表2-1】

【0127】

【表2-2】

【0128】

【表2-3】

【0129】

（実施例７）
１−（４−フルオロフェニル）−６−｛［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号７５）の製造

【0130】

（１）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0131】

【化21】

【0132】

６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５．０ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３ｇ）及び炭酸カリウム（５．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）懸濁液を１００℃にて２０時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／ヘキサン＝４／１）にて精製して無色固体の表題化合物（６．９ｇ，６５％）を得た。

【0133】

（２）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0134】

【化22】

【0135】

実施例７−（１）で製造したｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ）、１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（２．９ｇ）、ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．２ｇ）、ヨウ化銅（０．４１ｇ）及び炭酸セシウム（５．６ｇ）のトルエン（８．０ｍＬ）懸濁液を１００℃にて４時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、トルエンで希釈して不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜１／４）にて精製して無色非晶質の表題化合物（３．８ｇ，９９％）を得た。

【0136】

（３）１−（４−フルオロフェニル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の製造

【0137】

【化23】

【0138】

実施例７−（２）で製造したｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．０ｇ）の酢酸エチル（１２ｍＬ）及びエタノール（４ｍL）の混合溶液に、室温にて４Ｍ塩酸―酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を滴下し、１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えて室温にて１時間攪拌した。析出物を濾取し乾燥して無色固体の表題化合物（５．１ｇ，９９％）を得た。

【0139】

（４）１−（４−フルオロフェニル）−６−｛［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号７５）の製造

【0140】

【化24】

【0141】

実施例７−（３）で製造した１−（４−フルオロフェニル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（０．３０ｇ）、炭酸カリウム（０．５５ｇ）及び２−ヨードプロパン（０．６８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液を１００℃にて１時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝４／１）にて精製して無色固体の表題化合物（０．１６ｇ，５２％）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.06 (d, J=6.0 Hz, 6 H), 1.80 (br. s., 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 2.39 (br. s., 2 H), 2.70 - 2.83 (m, 5 H), 2.97 - 3.03 (m, 2 H), 4.16 - 4.25 (m, 1 H), 6.24 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J=8.9, 3.0 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.13 - 7.22 (m, 4 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 383(M+H)⁺

【0142】

（実施例８）
６−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号７６）の製造

【0143】

【化25】

【0144】

実施例７−（３）で製造した１−（４−フルオロフェニル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（０．３０ｇ）、炭酸カリウム（０．５５ｇ）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（０．３２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液を１００℃にて６時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝４／１）及びプレパラティブＴＬＣ（２ｍｍ厚＊１枚、展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９／１）にて精製して無色非晶質の表題化合物（０．１１ｇ，３５％）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.07 - 0.14 (m, 2 H), 0.47 - 0.55 (m, 2 H), 0.89 (br. s., 1 H), 1.78 - 1.88 (m, 2 H), 1.97 - 2.06 (m, 2 H), 2.22 - 2.50 (m, 4 H), 2.74 - 2.88 (m, 4 H), 2.96 - 3.02 (m, 2 H), 4.23 (br. s., 1 H), 6.24 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 4 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 395(M+H)⁺

【0145】

（実施例９）
６−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号７７）の製造

【0146】

【化26】

【0147】

実施例７−（３）で製造した１−（４−フルオロフェニル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（０．３０ｇ）、トリエチルアミン（０．０８０ｇ）、［（１−エトキシシクロプロピル）−オキシ］トリメチルシラン（０．６９ｇ）、酢酸（０．４８ｇ）及びモレキュラーシーブス３Ａ（１．０ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液を室温にて１時間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ）加え、同温にて１６時間攪拌した。反応混合物を９５℃に昇温し、７時間加熱還流した後、室温まで放冷して不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝４／１）及びプレパラティブＴＬＣ（２ｍｍ厚＊１枚、展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９／１）にて精製して無色非晶質の表題化合物（０．１１ｇ，３７％）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.37 - 0.51 (m, 4 H), 1.57 - 1.68 (m, 1 H), 1.71 - 1.84 (m, 2 H), 1.89 - 2.01 (m, 2 H), 2.42 - 2.55 (m, 2 H), 2.78 - 2.84 (m, 2 H), 2.90 (br. s., 2 H), 2.99 - 3.07 (m, 2 H), 4.19 - 4.28 (m, 1 H), 6.27 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.77 - 6.81 (m, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 4 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 381(M+H)⁺

【0148】

（実施例１０）
１−（４−フルオロフェニル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号７８）の製造

【0149】

（１）６−（３−クロロプロポキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの製造

【0150】

【化27】

【0151】

６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５０ｇ）、炭酸セシウム（１５０ｇ）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（５８ｇ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）懸濁液を１１０℃にて４時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、クロロホルムで希釈し、不溶物を濾別して濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝４／１）にて精製し、得られた固体をエタノールから再結晶して無色固体の表題化合物（４２ｇ，６８％）を得た。

【0152】

（２）６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの製造

【0153】

【化28】

【0154】

実施例１０−（１）で製造した６−（３−クロロプロポキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０ｇ）及びピロリジン（１５ｇ）の２−プロパノール（１５ｍＬ）溶液を９０℃にて２日間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝４／１）にて精製し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶して無色固体の表題化合物（７．５ｇ，６５％）を得た。

【0155】

（３）１−（４−フルオロフェニル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号７８）の製造

【0156】

【化29】

【0157】

実施例１０−（２）で製造した６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２０ｇ）、１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（０．２４ｇ）、ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１０ｇ）、ヨウ化銅（０．０３５ｇ）及び炭酸セシウム（０．４８ｇ）のトルエン（１．０ｍＬ）懸濁液を１０５℃にて６０時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、クロロホルムで希釈して不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチル混合溶液から再結晶して無色固体の表題化合物（０．１０ｇ，３７％）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.74 - 1.83 (m, 4 H), 1.92 - 2.02 (m, 2 H), 2.51 (t, J=6.6 Hz, 4 H), 2.57 - 2.63 (m, 2 H), 2.76 - 2.82 (m, 2 H), 2.97 - 3.04 (m, 2 H), 3.94 - 4.01 (m, 2 H), 6.26 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J=8.9, 3.0 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.23 (m, 4 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 369(M+H)⁺

【0158】

実施例１０に示した方法と同様の方法で以下の化合物を製造した。
１−（３−フルオロフェニル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号７９）
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号８０）
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号８１）
１−（４−フルオロフェニル）−６−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号８２）
６−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号８３）
６−｛３−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号８４）

【0159】

化合物番号７９〜８４の構造式及び物理化学的測定値を表３に示す。

【0160】

【表3】

【0161】

（実施例１１）
８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号８５）の製造

【0162】

（１）８−クロロ−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの製造

【0163】

【化30】

３−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパンアミド（１．０ｇ、３−クロロブチリルクロリド及び２−フルオロ−４−メトキシアニリンから合成）及び塩化アルミニウム（５．０ｇ）のｎ−ヘプタン（２．０ｍＬ）懸濁液を１１０℃にて３日間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、氷冷下氷水を加え、室温にて２時間攪拌してから有機層と水層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を併せて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）及びＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９９／１〜９／１）にて精製して淡黄色固体の表題化合物（０．０５９ｇ，７％）を得た。

【0164】

（２）８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号８５）の製造

【0165】

【化31】

【0166】

実施例１と同様の方法により、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの代わりに実施例１１−（１）で製造した８−クロロ−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを、４−ヨードベンゾニトリルの代わりに４−フルオロヨードベンゼンをそれぞれ用いて表題化合物を得た。
¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 - 1.28 (m, 3 H), 1.43 - 2.57 (m, 9 H), 2.66 - 2.74 (m, 2 H), 2.90 - 3.14 (m, 3 H), 3.31 (br. s., 1 H), 3.96 - 4.04 (m, 2 H), 6.69 - 6.75 (m, 2 H), 6.99 - 7.05 (m, 2 H), 7.12 - 7.18 (m, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 417(M+H)⁺

【0167】

（実施例１２）
１−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号８６）の製造

【0168】

（１）６−ヒドロキシ−８−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの製造

【0169】

【化32】

【0170】

３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）プロパンアミド（０．５０ｇ、３−クロロブチリルクロリド及び４−メトキシ−２−メチルアニリンから合成）及び塩化アルミニウム（１．４ｇ）のｎ−ヘプタン（４．０ｍＬ）懸濁液を１１０℃にて４日間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、氷冷下氷水を加え、室温にて１時間攪拌して有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を併せて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／０〜９７／３）にて精製して淡茶色固体の表題化合物（０．１６６ｇ，３９％）を得た。

【0171】

（２）１−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物番号８６）の製造

【0172】

【化33】

【0173】

実施例１と同様の方法により、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの代わりに実施例１２−（１）で製造した６−ヒドロキシ−８−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを、４−ヨードベンゾニトリルの代わりに４−フルオロヨードベンゼンをそれぞれ用いて表題化合物を得た。
¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 - 1.30 (m, 3 H), 1.48 - 2.59 (m, 12 H), 2.64 - 2.71 (m, 2 H), 2.86 - 2.93 (m, 2 H), 3.00 - 3.13 (m, 1 H), 3.22 - 3.41 (m, 1 H), 3.95 - 4.05 (m, 2 H), 6.45 - 6.50 (m, 1 H), 6.60 - 6.66 (m, 1 H), 6.96 - 7.05 (m, 2 H), 7.13 - 7.21 (m, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 397(M+H)⁺

【0174】

試験例１：Ｈ３受容体結合試験
ヒト型Ｈ３受容体発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞の膜標品（パーキンエルマー社、ＥＳ−３９２−Ｍ４００ＵＡ、タンパク質１５μｇ／２００μｌ）、Ｒ（−）−α−メチル［³Ｈ］ヒスタミン（アマシャム社、ＴＲＫ−１０１７、比活性 １．７４ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、１ｎＭ）、及び試験薬物を、室温にて１時間反応させた。反応終了後に、反応混合物を、０．３％ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルター（ＧＦ／Ｃ）を通して吸引濾過し、ガラスフィルターを、５ｍＭ ＥＤＴＡを含んだ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ洗浄液（ｐＨ７．４）で５回洗浄した。洗浄後に、ガラスフィルターを乾燥し、シンチレーターを加え、フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
１０μＭ Ｒ（−）−α−メチルヒスタミンの存在下で反応を実施したときのＲ（−）−α−メチル［³Ｈ］ヒスタミン結合量を非特異的結合度とし、全Ｒ（−）−α−メチル［³Ｈ］ヒスタミン結合度と非特異的結合度との差を、特異的Ｒ（−）−α−メチル［³Ｈ］ヒスタミン結合度とした。一定濃度（１ｎＭ）のＲ（−）―α―メチル［³Ｈ］ヒスタミンを上述の条件下で様々な濃度の各試験薬物を反応させることにより、阻害曲線を得た。阻害曲線からＲ（−）−α−メチル［³Ｈ］ヒスタミンの結合が５０％阻害される試験薬物濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。実施例化合物のＩＣ₅₀値を表４に示す。

【0175】

【表4】

【0176】

試験例２：［³⁵Ｓ］ＧＴＰ―γ―Ｓ結合試験
試験例１で用いたのと同じヒト型Ｈ３受容体膜標品（タンパク質７．５μｇ／２００μｌ）、３μＭ ＧＤＰ、１０ｎＭ Ｒ（−）―α―メチルヒスタミン、及び試験化合物を、３０℃にて２０分間反応させた。反応終了後、さらに［³⁵Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ（０．２ｎＭ）を添加し、引き続き３０分間反応を続けた。反応終了後に、反応混合物をガラスフィルター（ＧＦ／Ｃ）を通して吸引濾過し、ガラスフィルターを１００ｍＭ 塩化ナトリウム、３ｍＭ 塩化マグネシウムを含んだ２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ洗浄液（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。洗浄後に、ガラスフィルターを乾燥し、シンチレーターを加え、フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
Ｒ（−）−α―メチルヒスタミン非存在下で反応を実施したときの［³⁵Ｓ］ＧＴＰ−γ―Ｓ結合量を非特異的結合とし、Ｒ（−）−α―メチルヒスタミン存在下得られた全結合との差を特異的［³⁵Ｓ］ＧＴＰ−γ―Ｓ結合度とした。一定濃度の［³⁵Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ（０．２ｎＭ）とＲ（−）―α―メチルヒスタミン（１０ｎＭ）を上述の条件下で様々な濃度の各試験薬物を反応させることにより、阻害曲線を得た。阻害曲線から、［³⁵Ｓ］ＧＴＰ−γ―Ｓ結合が５０％阻害される試験薬物濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。その結果、化合物番号６のＩＣ₅₀値は０．２８ｎＭ、化合物番号１２のＩＣ₅₀値は０．２１ｎＭ、化合物番号１３のＩＣ₅₀値は０．６２ｎＭ、化合物番号５８のＩＣ₅₀値は０．４０ｎＭ、化合物番号６０のＩＣ₅₀値は０．２３ｎＭ、化合物番号６９のＩＣ₅₀値は０．２０ｎＭ、化合物番号７１のＩＣ₅₀値は０．２６ｎＭ、化合物番号７２のＩＣ₅₀値は０．１６ｎＭ、化合物番号７３のＩＣ₅₀値は０．２３ｎＭであった。

【産業上の利用可能性】

【0177】

本発明により、ヒスタミンＨ３受容体への強力な結合阻害作用を有し、ヒスタミンＨ３受容体に起因する障害、例えば、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎等の疾患の予防又は治療に有用な医薬品を提供することが可能となり、医薬品産業の発達に大きく寄与することが考えられる。