特許 5679997 １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5679997

(24)【登録日】2015年1月16日

(45)【発行日】2015年3月4日

(54)【発明の名称】１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 265/10 20060101AFI20150212BHJP

   C07D 417/10 20060101ALI20150212BHJP

   A61K 31/5355 20060101ALI20150212BHJP

   C07D 413/10 20060101ALI20150212BHJP

   A61K 31/535 20060101ALI20150212BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150212BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20150212BHJP

   A61P 3/12 20060101ALI20150212BHJP

   A61P 5/28 20060101ALI20150212BHJP

   A61P 13/00 20060101ALI20150212BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20150212BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20150212BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20150212BHJP

   C07D 473/08 20060101ALI20150212BHJP

   A61K 31/522 20060101ALI20150212BHJP

【ＦＩ】

   C07D265/10

   C07D417/10CSP

   A61K31/5355

   C07D413/10

   A61K31/535

   A61P43/00 111

   A61P9/12

   A61P3/12

   A61P5/28

   A61P13/00

   A61P3/04

   A61P3/10

   A61P3/06

   C07D473/08

   A61K31/522

【請求項の数】22

【全頁数】93

(21)【出願番号】特願2011-548664(P2011-548664)

(86)(22)【出願日】2010年2月3日

(65)【公表番号】特表2012-516871(P2012-516871A)

(43)【公表日】2012年7月26日

(86)【国際出願番号】EP2010051262

(87)【国際公開番号】WO2010089303

(87)【国際公開日】20100812

【審査請求日】2013年2月1日

(31)【優先権主張番号】61/206,818

(32)【優先日】2009年2月4日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】503385923

【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100078662

【弁理士】

【氏名又は名称】津国 肇

(74)【代理人】

【識別番号】100116919

【弁理士】

【氏名又は名称】齋藤 房幸

(72)【発明者】

【氏名】エクハルト，マティアス

(72)【発明者】

【氏名】ヒンメルスバッハ，フランク

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１１−５２０７９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５０６６１５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／１０６１２８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／１２４３３７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０８１５７０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５３４６５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５２９０２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５１２３５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００７−２５４４０９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５２５４４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５１９３０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５３４４１４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５２２２９２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化87】

[式中、
Ｒ^１が、（ａ）存在しないか、又は（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ若しくは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され、そしてフッ素、シアノ、オキソ、Ｒ^４、Ｒ^４Ｏ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−、Ｒ^４Ｏ_２Ｃ−、Ｒ^４Ｓ、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立して選択される、４個までの基で場合により置換されており；
Ａ^１が、（ａ）結合であるか、又は（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（式中、酸素はＣｙ^１に結合している）若しくはＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）（式中、カルボニル炭素はＣｙ^１に結合している）であり；
Ｃｙ^１が、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルであり、そしてフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立して選択される、１〜４個の基で場合により置換されており；
Ｃｙ^２が、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、キサンチニル、１，２−ジアザインドリジニル又は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルであり、そしてフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立して選択される、１〜４個の基で場合により置換されており；
Ｅが、（ａ）結合であるか、又は（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン又は（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキレニルオキシ（ここで、ＯはＲ^２に結合している）であり、これらのそれぞれは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立して選択される、１〜４個の基で場合により置換されており；
Ｒ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、そしてフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立して選択される、最大４個の基で場合により置換されており；
Ｒ^３が、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され、そしてフッ素、シアノ、オキソ、Ｒ^４、Ｒ^４Ｏ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−、Ｒ^４Ｏ_２Ｃ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、スピロシクロアルキル；ヘテロシクリル（アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで、場合により置換されていてもよい）、ヘテロアリール（アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド又はオキソで、場合により置換されていてもよい）、アリールアミノ（アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド又はＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドで、場合により置換されていてもよい）及びヘテロアリールアミノ（アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド又はオキソで、場合により置換されていてもよい）から独立して選択される、４個までの基で場合により置換されており；そして
Ｒ^４が、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立して選択される]
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー（但し、前記化合物は構造式ＰＲ−３６、ＰＲ−２１５、ＰＲ−２１６、ＰＲ−２４９、ＰＲ−２５１、ＰＲ−２５４及びＰＲ−６８９で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーではない）。

【請求項2】

化合物が、式（Ｉａ^１）、（Ｉｂ^１）、（Ｉａ^２）、（Ｉｂ^２）、（Ｉａ^４）、（Ｉｂ^４）、（Ｉａ^５）、（Ｉｂ^５）、（Ｉａ^７）、（Ｉｂ^７）、（Ｉａ^９）、（Ｉｂ^９）、（Ｉａ^１１）、（Ｉｂ^１１）、（Ｉａ^１４）、（Ｉｂ^１４）、（Ｉａ^１６）、（Ｉｂ^１６）、（Ｉａ^１７）、（Ｉｂ^１７）、（Ｉａ^１９）又は（Ｉｂ^１９）：

【化88】

で示されるうちの一つである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。

【請求項3】

化合物が、式（Ｉｃ^１）：

【化90】

[式中、
ｎが、０、１、２又は３であり；そして
Ｇ^１が、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルである]
で示される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項4】

化合物が、式（Ｉｄ^１）：

【化91】

[式中、
Ｇ^１が、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；
ｎが、０、１又は２であり；そして
Ｇ^２ｂが、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノである]
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項5】

化合物が、式（Ｉｃ^２）：

【化94】

[式中、
ｎが、０、１、２又は３であり；そして
Ｇ^１が、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルである]
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項6】

化合物が、式（Ｉｄ^２）：

【化95】

[式中、
Ｇ^１が、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；
ｎが、０、１又は２であり；そして
Ｇ^２ｂが、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノである]
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項7】

化合物が、式（Ｉｃ^４）：

【化98】

[式中、
ｎが、０、１、２又は３であり；そして
Ｇ^１が、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルである]
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項8】

化合物が、式（Ｉｄ^３）：

【化99】

[式中、
Ｇ^１が、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；
ｎが、０、１又は２であり；
Ｇ^２ａが、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルであり；そして
Ｇ^２ｂが、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノである]
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項9】

化合物が、式（Ｉｃ^５）：

【化102】

[式中、
ｎが、０、１、２又は３であり；そして
Ｇ^１が、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルである]
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項10】

化合物が、式（Ｉｄ^４）：

【化103】

[式中、
Ｇ^１が、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；
ｎが、０、１又は２であり；そして
Ｇ^２ｂが、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノである]
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項11】

化合物が、式（Ｉｃ^１６）：

【化106】

[式中、
ｎが、０、１、２又は３であり；そして
Ｇ^１が、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルである]
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項12】

化合物が、式（Ｉｄ^５）：

【化107】

[式中、
Ｇ^１が、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；
ｎが、０、１又は２であり；そして
Ｇ^２ａが、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルである]
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項13】

化合物が、式（Ｉｃ^１７）：

【化110】

[式中、
ｎが、０、１、２又は３であり；そして
Ｇ^１が、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルである]
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項14】

化合物が、式（Ｉｄ^６）：

【化111】

[式中、
Ｇ^１が、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；
ｎが、０、１又は２であり；そして
Ｇ^２ｂが、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノである]
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項15】

化合物が、式（Ｉｃ^７）又は（Ｉｃ^８）：

【化114】

[式中、
ｎが、０、１、２又は３であり；そして
Ｇ^１が、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルである]
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項16】

化合物が、式（Ｉｃ^９）又は（Ｉｃ^１０）：

【化118】

[式中、
ｎが、０、１、２又は３であり；そして
Ｇ^１が、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルである]
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項17】

化合物が、式（Ｉｃ^１１）、（Ｉｃ^１２）又は（Ｉｃ^１３）：

【化122】

[式中、
ｎが、０、１、２又は３であり；そして
Ｇ^１が、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルである]
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項18】

化合物が、式（Ｉｃ^１４）又は（Ｉｃ^１５）：

【化126】

[式中、
ｎが、０、１、２又は３であり；そして
Ｇ^１が、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルである]
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項19】

化合物が、式（Ｉｃ^１９）又は（Ｉｃ^２０）：

【化130】

[式中、
ｎが、０、１、２又は３であり；そして
Ｇ^１が、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルである]
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項20】

下記の構造式：

【化132】

の１つで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項21】

１１β−ＨＳＤ１活性を阻害するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む医薬組成物。

【請求項22】

ｉ）薬学的に許容し得る担体又は希釈剤及びｉｉ）請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤、その医薬組成物及びその使用方法に関するものである。

【背景技術】

【0002】

コルチゾール（ヒドロコルチゾン）などのグルココルチコイドは脂質代謝、機能及び分布を調節するステロイドホルモンであり、そして糖質、タンパク質及び脂質代謝に関与している。グルココルチコイドは発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝及びプログラム細胞死に関して生理作用を示すことも知られている。コルチゾール及び他のコルチコステロイドは、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）及び鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）の両方に結合し、これらは核ホルモン受容体スーパーファミリーに属し、そしてin vivoでコルチゾール機能に関与することが示された。これらの受容体は、ＤＮＡ結合亜鉛フィンガードメイン及び転写活性化ドメインを介して直接転写を調節する。

【0003】

最近まで、グルココルチコイド活性の主要な決定因子には３つの主な因子の関与が挙げられていた：（１）グルココルチコイドの循環レベル（視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸により主に誘起される）；（２）循環グルココルチコイドのタンパク質結合；（３）標的組織内の細胞内受容体密度。最近、グルココルチコイド機能に関する第４の決定因子が確認された：グルココルチコイド活性化及び不活性化酵素による組織特異的プレレセプター代謝。これらの１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）プレレセプター調節酵素は、グルココルチコイドホルモンを調節することによりＧＲ及びＭＲの活性化を調節する。データによると、１１β−ＨＳＤの２つの異なるアイソザイム、即ち、１１β−ＨＳＤ１（１型１１β−ＨＳＤ、１１β−ＨＳＤ１、ＨＳＤ１１Ｂ１、ＨＤＬ及びＨＳＤ１１Ｌとしても知られる）及び１１β−ＨＳＤ２がクローニングされ、特徴づけられた。１１β−ＨＳＤ１は不活性１１−ケト型から活性コルチゾールを再生する二方向性オキシドレダクターゼであり、一方、１１β−ＨＳＤ２は生物活性コルチゾールをコルチゾンに変換して不活化する一方向性デヒドロゲナーゼである。

【0004】

２つのアイソフォームがその生理学的役割の違いに沿って異なる組織で特異的に発現している。１１β−ＨＳＤ１はラット及びヒト組織に広範に分布しており、その酵素及び対応するｍＲＮＡの発現がヒト肝臓、脂肪組織、肺、精巣、骨及び毛様体上皮で検出された。脂肪組織において、コルチゾール濃度の上昇は脂肪細胞分化を刺激し、内臓型肥満を増進する役割を果たす可能性がある。眼においては、１１β−ＨＳＤ１は眼内圧を調節し、緑内障に関与している可能性があり、１１β−ＨＳＤ１の阻害が高眼圧症患者の眼内圧低下を引き起こす可能性があることを示唆するデータもある（Kotelevstev et al. (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(26):14924-9）。１１β−ＨＳＤ１は１１β−脱水素化及び反対の１１−オキソ還元反応の両方を触媒するが、１１β−ＨＳＤ１は、無処理の細胞及び組織において、主にＮＡＤＰＨ依存性オキソレダクターゼとして作用して、不活性コルチゾンから活性コルチゾールの生成を触媒する（Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174）。対照的に、１１β−ＨＳＤ２の発現は、主に、腎臓（皮質及び髄質）、胎盤、Ｓ状結腸及び直腸結腸、唾液腺並びに結腸上皮細胞株などの鉱質コルチコイド標的組織に見られる。１１β−ＨＳＤ２は、コルチゾールのコルチゾンへの変換を不活化する過程を触媒するＮＡＤ依存性脱水素酵素として作用して（Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17）、ＭＲをグルココルチコイド過剰から防御することが示された（例えば、高レベルの受容体活性コルチゾール）（Blum, et al. (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216）。

【0005】

１１β−ＨＳＤ１又は１１β−ＨＳＤ２遺伝子に変異が起こると、ヒトの病態を引き起こす。例えば、１１β−ＨＳＤ２に変異がある個体はこのコルチゾール不活化活性が欠損しており、結果として高血圧、低カリウム血症及びナトリウム貯留を特徴とする鉱質コルチコイド過剰（「ＳＡＭＥ」とも呼ばれる）様症状を呈する（Edwards et al. (1988) Lancet 2: 986-989; Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205）。同様に、１１β−ＨＳＤ１及び共局在化するＮＡＤＰＨ生成酵素、ヘキソース６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｈ６ＰＤ）をコードする遺伝子の変異は、コルチゾン還元酵素欠損（ＣＲＤ）を引き起こす可能性があり、これらの個体はＡＣＴＨが関与するアンドロゲン過剰（多毛症、生理不順、高アンドロゲン血症）、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）と類似の表現型を示す（Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34: 434-439）。

【0006】

特に、欠乏若しくは過剰の分泌又は活性から生じるＨＰＡ軸における恒常性の崩壊は、それぞれクッシング症候群又はアジソン病を引き起こす（Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and metabolism, eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill, New York), 4^th Ed.: 387-524）。クッシング症候群又はグルココルチコイド療法を受けている患者は可逆性内臓脂肪肥満を引き起こす。クッシング症候群患者の表現型は、リーベン代謝症候群（Reaven’s metabolic syndrome）（Ｘ症候群又はインスリン抵抗性症候群としても知られている）の表現型とよく似ており、その症状には内臓型肥満、耐糖能異常、インスリン耐性、高血圧、２型糖尿病及び高脂血症が見られる（Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131）。ヒト肥満におけるグルココルチコイドの役割は十分に特徴付けられてはいないが、１１β−ＨＳＤ１活性が肥満及び代謝症候群において重要な役割を担っていることに関して多くの証拠がある（Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213）;（Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988）。

【0007】

マウストランスジェニックモデルの研究データは、脂肪細胞の１１β−ＨＳＤ１活性は内臓型肥満及び代謝症候群で中心的役割を担っているという仮説を裏付けている（Alberts et al. (2002) Diabetologia. 45(11): 1526-32）。トランスジェニックマウスのａＰ２プロモーターの制御下、脂肪組織の１１β−ＨＳＤ１過剰発現はヒト代謝症候群と非常によく似た表現型を示した（Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90）。さらに、これらのマウスの１１β−ＨＳＤ１活性の増加はヒト肥満で観察されたものと非常に似ている（Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421）。また、相同組み換えで作製した１１β−ＨＳＤ１欠損マウスの研究データから、１１β−ＨＳＤ１の欠損は活性グルココルチコイドレベルが組織特異的に欠乏することによりインスリン感受性及び糖耐性の増加を招くことが示されている（Ko televstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938）。

【0008】

公開されたデータから１１β−ＨＳＤ１発現の増加が、脂肪組織においてコルチゾンのコルチゾールへの局所的な変換の増加に関係しており、そのため１１β−ＨＳＤ１はヒトの中心性肥満の病因や代謝症候群の発症の一因であるとされる仮説を裏付けている（Engeli, et al., (2004) Obes. Res. 12: 9-17）。従って、１１β−ＨＳＤ１は代謝症候群の処置のための医薬標的として期待されている（Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62）。さらに、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害が、多数のグルココルチコイド関連障害の処置に有益であることが証明することができる。例えば、１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、肥満及び／又は耐糖能異常、インスリン耐性、高血糖、高血圧及び／又は高脂血症などの代謝症候群クラスター状態に対し効果的であった（Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. （2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938）。さらに、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害がグルコース刺激インスリン放出の向上など、膵臓において有益な効果を示す可能性がある（Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560; Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504; Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844）。

【0009】

さらに、通常の認知機能の個体差はグルココルチコイドの長期的な曝露における変動に関係し（Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73）、特定の脳亜領域において、過剰なグルココルチコイドへの慢性暴露を引き起こすこととなるＨＰＡ軸の調節異常が、認知機能の低下の一因であると理論付けたと仮定した場合（McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216）、１１β−ＨＳＤ１の阻害が、脳においてグルココルチコイドへの曝露を減少させ、それにより認知障害、認知症及び／又は鬱病などの神経機能に影響する有害なグルココルチコイド作用を防ぐことができることが予測される。なお、ストレス及びグルココルチコイドが認知機能に影響を及ぼすことが知られており（de Quervain et al. (1998) Nature 394: 787-790）、脳のグルココルチコイド作用の制御により、１１β−ＨＳＤ１が神経毒に効果を及ぼす可能性があることが示された（Rajan et al. (1996) Neuroscience 16: 65-70; Seckl (2000) Neuroendocrinol. 18:49-99）。

【0010】

また、グルココルチコイド及び１１β−ＨＳＤ１が眼内圧（ＩＯＰ）の調節に関与していることを示す証拠がある（Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042）；放置すれば、ＩＯＰの上昇は部分的な視野欠損を引き起こし、最終的に失明に至ることとなる。従って、眼における１１β−ＨＳＤ１阻害は局在グルココルチコイド濃度及びＩＯＰを低下させることができ、それによって１１β−ＨＳＤ１を緑内障及び他の視力障害の処置に使用することができる可能性がある。

【0011】

トランスジェニックａＰ２−１１βＨＳＤ１マウスは高い動脈圧を示し、そして食塩に対し高感受性を示す。さらに、トランスジェニックマウスの血漿アンギオテンシノーゲンレベルは、アンギオテンシンＩＩ及びアルドステロンと同様に上昇しており、アンギオテンシンＩＩアンタゴニストを用いてマウスを処置すると高血圧が緩和される（Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90）。これにより、高血圧は１１β−ＨＳＤ１活性により引き起こされ、あるいは悪化する可能性があることが示唆される。従って、１１β−ＨＳＤ１阻害剤は高血圧及び高血圧関連心血管障害の処置に有用である可能性がある。また、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、成熟脂肪細胞で、単独の心血管系リスク因子である１型プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（ＰＡＩ−１）の分泌を低下させることが期待される（Halleux et al. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metabl. 84: 4097-4105）。

【0012】

グルココルチコイドは、骨格組織に有害作用を及ぶす可能性があり、中程度のグルココルチコイド曝露量でさえ長期に及ぶと骨粗しょう症をもたらす恐れがある（Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447）。さらに、１１β−ＨＳＤ１がヒト初代骨芽細胞培養物並びに成人の骨由来の細胞に存在することが示され（Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381）、そして１１β−ＨＳＤ１阻害剤カルベノキソロンが骨結節形成に及ぼすグルココルチコイドのネガティブな効果を低下させることが示された（Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125）。従って、１１β−ＨＳＤ１を阻害することにより骨芽細胞及び破骨細胞内の局所的グルココルチコイド濃度を減少させ、それによって、骨粗しょう症などの様々な形態の骨疾患に有益な効果をもたらすことが予想される。

【0013】

また、１１β−ＨＳＤ１阻害剤は免疫調節にも有用である可能性がある。グルココルチコイドには免疫系を抑制することが確認されているが、実際に、ＨＰＡ軸と免疫系の間で複雑な動的相互作用がある（Rook (1999) Baillier's Clin. Endocrinol. Metabl. 13: 576-581）。グルココルチコイドは細胞性及び体液性免疫反応のバランスを調節する役割があり、通常、高グルココルチコイド活性は体液性応答反応に関連している。従って、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、免疫反応を細胞性反応にシフトさせる手段として使うことができる。特定の疾患状態、例えば、結核、レプロシー（ハンセン病）及び乾癬は、体液性応答反応に偏った免疫反応を引き起こすが、より効果的な免疫反応は細胞性反応である。従って、１１β−ＨＳＤ１阻害剤はそのような疾患の処置に有用である可能性がある。

【0014】

グルココルチコイドは、特に潰瘍を有する糖尿病患者の創傷治癒を抑制することが報告されている（Bitar et al. (1999) J. Surg. Res. 82: 234-243; Bitar et al. (1999) Surgery 125: 594-601; Bitar (2000) Surgery 127: 687-695; Bitar (1998) Am. J. Pathol. 152: 547-554）。また、糖耐性障害及び／又は２型糖尿病の患者では創傷治癒障害がたびたび見られる。グルココルチコイドは感染リスクを増加させ、創傷治癒を遅延させることが明らかとなった（Anstead (1998) Adv. Wound Care 11:277-285）。さらに、創傷液のコルチゾールレベルの上昇と創傷が治癒しないことには相関関係がある（EP Patent App. No. 0 902 288）。最近公開の特許出願から特定の１１β−ＨＳＤ１阻害剤が創傷治癒の促進に有用である可能性を示すことが示唆された（PCT/US2006/043,951）。

【0015】

本明細書から明らかなように、１１β−ＨＳＤ１を阻害する新規で改善された薬剤が引き続き必要とされている。本発明の新規化合物は１１β−ＨＳＤ１の阻害に有効である。

【発明の概要】

【0016】

本明細書において、式Ｉｍ^１で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩は有効な１１β−ＨＳＤ１阻害剤であることが明らかとなった。

【0017】

本発明は、式Ｉ：

【0018】

【化1】

で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。

【0019】

本発明の第一の実施態様では、式Ｉ及びその構成部分は本明細書下記で定義するとおりである：
Ｒ^１は、（ａ）存在しないか、又は（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され、そしてフッ素、シアノ、オキソ、Ｒ^４、Ｒ^４Ｏ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−、Ｒ^４Ｏ_２Ｃ−、Ｒ^４Ｓ、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立して選択される、４個までの基で場合により置換されており；
Ａ^１は、（ａ）結合であるか、又は（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（式中、酸素はＣｙ^１に結合している）若しくはＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）（式中、カルボニル炭素はＣｙ^１に結合している）であり；
Ｃｙ^１は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルであり、そしてフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立して選択される、１〜４個の基で場合により置換されており；
式ＩのＣｙ^２は、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、キサンチニル、１，２−ジアザインドリジニル又は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルであり、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立して選択される、１〜４個の基で場合により置換されており；
Ｅは、（ａ）結合であるか、又は（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン若しくは（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキレニルオキシ（式中、ＯはＲ^２に結合している）であり、それぞれメチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立して選択される、１〜４個の基で場合により置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立して選択される、４個までの基で場合により置換されており；
Ｒ^３は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され、そしてフッ素、シアノ、オキソ、Ｒ^４、Ｒ^４Ｏ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−、Ｒ^４Ｏ_２Ｃ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、スピロシクロアルキル；ヘテロシクリル（アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで、場合により置換されていてもよい）、ヘテロアリール（アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド又はオキソで、場合により置換されていてもよい）、アリールアミノ（アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドで、場合により置換されていてもよい）及びヘテロアリールアミノ（アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド又はオキソで、場合により置換されていてもよい）から独立して選択される、４個までの基で場合により置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立して選択される。

【0020】

あるいは、上記第一の実施態様においては、構造式ＰＲ−３６、ＰＲ−２１５、ＰＲ−２１６、ＰＲ−２４９、ＰＲ−２５１、ＰＲ−２５４及びＰＲ−６８９で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを除外する。

【0021】

本発明の別の実施態様は、ｉ）薬学的に許容し得る担体又は希釈剤及びｉｉ）式Ｉ、Ｉａ^１−２０、Ｉｂ^１−２０若しくはＩｃ^１−２０で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む医薬組成物である。

【0022】

本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１活性を阻害する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉ、Ｉａ^１−２０、Ｉｂ^１−２０若しくはＩｃ^１−２０で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを投与する工程を含む方法である。

【0023】

本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する対象を処置する方法であって、前記対象に有効量の式Ｉ、Ｉａ^１−２０、Ｉｂ^１−２０若しくはＩｃ^１−２０で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを投与する工程を含む方法である。

【0024】

本発明の別の実施態様は、そのような処置を必要とする哺乳動物において、１１β−ＨＳＤ１活性を阻害するための医薬の製造のための式Ｉ、Ｉａ^１−２０、Ｉｂ^１−２０若しくはＩｃ^１−２０で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーの使用である。

【0025】

本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する対象を処置するための医薬の製造のための、式Ｉ、Ｉａ^１−２０、Ｉｂ^１−２０若しくはＩｃ^１−２０で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーの使用である。

【0026】

本発明の別の実施態様は、そのような処置を必要とする哺乳動物において、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害に使用するための、式Ｉ、Ｉａ^１−２０、Ｉｂ^１−２０若しくはＩｃ^１−２０で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。

【0027】

本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する対象の処置に使用するための、式Ｉ、Ｉａ^１−２０、Ｉｂ^１−２０若しくはＩｃ^１−２０で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。

【0028】

発明の詳細な説明
本発明の別の実施態様は、式Ｉａ^１−２０で示されるいずれか一つの化合物又はその薬学的に許容し得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである：

【0029】

【化2】

式Ｉａ^１−２０において、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、キサンチニル、１，２−ジアザインドリジニル及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環（即ち、式Ｉａ^１−２０に示すように、Ｃｙ^１に直接結合する全ての単環式又は二環式部分構造）は、上述するように、４個までの置換基で場合により置換されている（水素に結合している環炭素及び水素原子に結合している環窒素原子での置換が包含される、即ち、「置換可能な環窒素原子」）。１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、キサンチニル、１，２−ジアザインドリジニル及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環の適切な置換基並びにＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ^１、Ｃｙ^１及びＥの適切な例は、上記第一の実施態様に定義されているとおりである。あるいは、式Ｉａ^１−２０におけるＣｙ^１並びに１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、キサンチニル、１，２−ジアザインドリジニル及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環の適切な置換基は、独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ^１、Ｃｙ^１及びＥの例は上記第一の実施態様に定義されているとおりである。あるいは、Ｃｙ^１の適切な置換基には、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロが挙げられ；式Ｉａ^４及びＩａ^１６における１，２，４−トリアゾリル及びキサンチニル環の置換可能な環窒素原子の適切な置換基には、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルが挙げられ；式Ｉａ^１−２０における１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、キサンチニル、１，２−ジアザインドリジニル及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環の環炭素原子の適切な置換基には、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノが挙げられ；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ^１、Ｃｙ^１及びＥの適切な例は上記第一の実施態様に定義されているとおりである。あるいは、この段落の実施態様には下記の化合物は除外する：

【0030】

（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

【0031】

【化3】

【0032】

（Ｓ）−６−（２−メチル−アリル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0033】

【化4】

【0034】

６−メチル−６−フェニル−３−（３−（チオフェン−２−イル）フェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン

【0035】

【化5】

【0036】

（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（チオフェン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

【0037】

【化6】

【0038】

（６Ｒ）−３−（（１Ｓ）−１−（４−（５−（１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル）フェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

【0039】

【化7】

【0040】

（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−アセチルチオフェン−２−イル）フェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

【0041】

【化8】

【0042】

（６Ｒ）−３−（（１Ｓ）−１−（４−（５−（１−アミノエチル）チオフェン−２−イル）フェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

【0043】

【化9】

又はその薬学的に許容し得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。

【0044】

上記段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は好ましくはメチル又はエチルである。

【0045】

式Ｉａ^１−２０の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、イソブチル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0046】

式Ｉａ^１−２０の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、イソブチル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0047】

式Ｉａ^１−２０の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又はハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される、１、２又は３個の置換基で場合により置換されているフェニルであり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、イソブチル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0048】

式Ｉａ^１−２０の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される、１、２又は３個の置換基で場合により置換されているフェニルであり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、イソブチル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0049】

式Ｉａ^１−２０の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0050】

式Ｉａ^１−２０の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0051】

式Ｉａ^１−２０の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；式Ｉａ^４及びＩａ^１６における１，２，４−トリアゾリル及びキサンチニル環の置換可能な環窒素原子（１個又は複数）の置換基は、独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル又は（Ｃ_１−Ｃ_２）ハロアルキルであり；式Ｉａ^１−２０における１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、キサンチニル、１，２−ジアザインドリジニル及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環の各置換可能な環炭素原子は、場合によりメチル又はエチルで置換されている。

【0052】

本発明の別の実施態様は、式Ｉｂ^１−２０で示されるいずれか一つの化合物又はその薬学的に許容し得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである：

【0053】

【化10】

式Ｉｂ^１−２０において、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、キサンチニル、１，２−ジアザインドリジニル及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環（即ち、式Ｉａ^１−２０に示すように、Ｃｙ^１に直接結合する全ての単環式又は二環式部分構造）は、Ｃｙ^２について上述するように、４個までの置換基で場合により置換されている（水素に結合している環炭素及び水素原子に結合している窒素原子での置換が包含される、即ち、「置換可能な環窒素原子」）。１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、キサンチニル、１，２−ジアザインドリジニル及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環の適切な置換基並びにＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＣｙ^１の適切な例は、上記第一の実施態様に定義されているとおりである。あるいは、式Ｉｂ^１−２０におけるＣｙ^１並びに１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、キサンチニル、１，２−ジアザインドリジニル及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環の適切な置換基は、独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＣｙ^１の例は上記第一の実施態様に定義されているとおりである。あるいは、Ｃｙ^１の適切な置換基には、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロが挙げられ；式Ｉａ^４及びＩａ^１６における１，２，４−トリアゾリル及びキサンチニル環の置換可能な環窒素原子の適切な置換基には、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルが挙げられ；式Ｉｂ^１−２０における１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、キサンチニル、１，２−ジアザインドリジニル及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環の環炭素原子の適切な置換基には、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノが挙げられ；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＣｙ^１の適切な例は上記第一の実施態様に定義されているとおりである。あるいは、この段落に記載の実施態様では、構造式ＰＲ−３６、ＰＲ−２１５、ＰＲ−２１６、ＰＲ−２４９、ＰＲ−２５１、ＰＲ−２５４及びＰＲ−６８９で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを除外する。

【0054】

上記段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルである。

【0055】

式Ｉｂ^１−２０の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、イソブチル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0056】

式Ｉｂ^１−２０の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、イソブチル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0057】

式Ｉｂ^１−２０の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又はハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される、１、２又は３個の置換基で場合により置換されているフェニルであり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、イソブチル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0058】

式Ｉｂ^１−２０の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される、１、２又は３個の置換基で場合により置換されているフェニルであり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、イソブチル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0059】

式Ｉｂ^１−２０の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0060】

式Ｉｂ^１−２０の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0061】

式Ｉｂ^１−２０の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；式Ｉｂ^４及びＩｂ^１６における１，２，４−トリアゾリル及びキサンチニル環の置換可能な環窒素原子（１個又は複数）の置換基は、独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル又は（Ｃ_１−Ｃ_２）ハロアルキルであり；式Ｉｂ^１−２０における１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、キサンチニル、１，２−ジアザインドリジニル及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環の各置換可能な環炭素原子は、場合によりメチル又はエチルで置換されている。

【0062】

本発明の別の実施態様は、式Ｉｃ^１−２０で示されるいずれか一つの化合物又はその薬学的に許容し得る塩である：

【0063】

【化11】

式Ｉｃ^１−２０において、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、キサンチニル、１，２−ジアザインドリジニル及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環（即ち、式Ｉａ^１−２０に示すように、Ｃｙ^１に直接結合する全ての単環式又は二環式部分構造）は、上述の第一の実施態様のように、４個までの置換基で場合により置換されており（水素に結合している環炭素及び水素原子に結合している窒素原子での置換が包含される、即ち、「置換可能な環窒素原子」）；Ｇ^１の適切な例はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；ｎは、０、１、２又は３であり；１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、キサンチニル、１，２−ジアザインドリジニル及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環の適切な置換基並びにＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３の適切な例は、上記第一の実施態様に定義されているとおりである。あるいは、ｎは、０、１、２又は３であり；式Ｉｃ^１−２０におけるＧ^１の適切な例及び１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、キサンチニル、１，２−ジアザインドリジニル及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環の置換基は、独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の例は、上記第一の実施態様に定義されている
とおりである。あるいは、ｎは、０、１、２又は３であり；Ｇ^１の適切な例には、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロが挙げられ；式Ｉｃ^４及びＩｃ^１６における１，２，４−トリアゾリル及びキサンチニル環の置換可能な環窒素原子の適切な置換基には、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルが挙げられ；式Ｉｃ^１−２０におけるオキソジヒドロピリジル環の環炭素原子の適切な置換基には、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノが挙げられ；Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の適切な例は、上記第一の実施態様に定義されているとおりである。あるいは、この段落に記載の実施態様では、構造式ＰＲ−３６、ＰＲ−２１５、ＰＲ−２１６、ＰＲ−２４９、ＰＲ−２５１、ＰＲ−２５４及びＰＲ−６８９で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを除外する。

【0064】

上記段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルである。

【0065】

式Ｉｃ^１−２０の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、イソブチル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0066】

式Ｉｃ^１−２０の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、イソブチル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0067】

式Ｉｃ^１−２０の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又はハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される、１、２又は３個の置換基で場合により置換されているフェニルであり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、イソブチル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0068】

式Ｉｃ^１−２０の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される、１、２又は３個の置換基で場合により置換されているフェニルであり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、イソブチル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0069】

式Ｉｃ^１−２０の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0070】

式Ｉｃ^１−２０の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0071】

式Ｉｃ^１−２０の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；式Ｉｃ^４及びＩｃ^１６における１，２，４−トリアゾリル及びキサンチニル環の置換可能な環窒素原子（１個又は複数）の置換基は、独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル又は（Ｃ_１−Ｃ_２）ハロアルキルであり；そして式Ｉｃ^１−２０における１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、キサンチニル、１，２−ジアザインドリジニル及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環の各置換可能な環炭素原子は、メチル又はエチルで場合により置換されている。

【0072】

本発明の別の実施態様は、式Ｉｄ^１−６のいずれか一種で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である：

【0073】

【化12】

式Ｉｄ^１−６において、Ｇ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；ｎは、０、１又は２であり；Ｇ^２ａは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルであり；Ｇ^２ｂは、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノであり；そしてＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３の適切な例は、上記第一の実施態様に定義されているとおりである。あるいは、この段落に記載の実施態様では、構造式ＰＲ−３６、ＰＲ−２１５、ＰＲ−２１６、ＰＲ−２４９、ＰＲ−２５１、ＰＲ−２５４及びＰＲ−６８９で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを除外する。

【0074】

上記段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルである。

【0075】

式Ｉｄ^１−６の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、イソブチル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0076】

式Ｉｄ^１−６の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、イソブチル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0077】

式Ｉｄ^１−６の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又はハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される、１、２又は３個の置換基で場合により置換されているフェニルであり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、イソブチル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0078】

式Ｉｄ^１−６の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される、１、２又は３個の置換基で場合により置換されているフェニルであり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、イソブチル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0079】

式Ｉｄ^１−６の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0080】

式Ｉｄ^１−６の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0081】

式Ｉｄ^１−６の直後の段落に記載の各実施態様については、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルであり；置換基Ｇ^２ａは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_２）ハロアルキルから選択され；そしてＧ^２ｂは、水素、メチル及びエチルから場合により選択される。

【0082】

また、本発明の化合物は２００８年７月２５日出願の米国仮出願第61/137,148号の１型１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの環状阻害剤；２００８年７月２５日出願の国際出願第PCT/US2008/009017号の１型１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの環状阻害剤に開示されており、これらの出願の全ての教示は、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。

【0083】

定義
用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素基を意味し、これには、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。

【0084】

用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式の飽和炭化水素環を意味し、これには、例えば、シクロプロピル（ｃ−Ｐｒ）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［４．４］ノナン、アダマンチルなどが挙げられる。

【0085】

用語「アリール」は、フェニル基、ナフチル基、インダニル基又はテトラヒドロナフタレン基である芳香族基を意味する。アリール基は場合により１〜４個の置換基で置換されている。置換基の例には、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドが挙げられる。

【0086】

用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和環に場合により縮合されていてもよい５及び６員ヘテロ芳香族基を意味し、これには、例えば、２又は３−チエニル、２又は３−フリル、２又は３−ピロリル、２、３又は４−ピリジル、２−ピラジニル、２、４又は５−ピリミジニル、３又は４−ピリダジニル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２、４、５、６、７又は８−キナゾリニル、２、３、５、６、７又は８−キノキサリニル、２、３、４、５、６、７又は８−キノリニル、１、３、４、５、６、７又は８−イソキノリニル、２、４又は５−チアゾリル、２、３、４又は５−ピラゾリル、２、３、４又は５−イミダゾリルであるヘテロ芳香族基が挙げられる。ヘテロアリールは場合により置換されている。置換基の例には、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドが挙げられ、あるいはオキソによりＮ−オキシドが形成される。

【0087】

用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、４、５、６及び７員飽和又は部分不飽和複素環を意味する。ヘテロシクリルの例には、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、１−メチルピロリジン−２−オン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン、１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン、１，４−ジヒドロ−４−オキソピリジン、ピペラジン−２−オン、３，４，５，６−テトラヒドロ−４−オキソピリミジン、３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソオキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン２−オン、イミダゾリジン２，４−ジオン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、モルホリン−３−オン、１，３−オキサジナン−２−オン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアオキサゾール１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、ヘキサヒドロ−１，２，６−チアジアジン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル及び５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルが挙げられる。ヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で場合により置換されていてもよい。置換基の例には、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン及びオキソが挙げられる。

【0088】

用語「スピロシクロアルキル」は、１個の環炭素を別のアルキル又はシクロアルキル基と共有するシクロアルキル基を意味する。

【0089】

本明細書で使用される用語「対象」及び「患者」は互換的に使用することができ、これは、処置を必要とする哺乳動物、例えば、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は処置を必要とするヒトである。

【0090】

特定の開示化合物は種々の立体異性体形態で存在していてもよい。立体異性体は空間的な配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーはその鏡像が重なり合わない一対の立体異性体であり、これは通常、これらがキラル中心となる不斉置換炭素原子を含有するためである。「エナンチオマー」は、互いに鏡像であるが重なり合わない一対の分子の一方を意味する。ジアステレオマーは鏡像ではない立体異性体であり、これは通常、これらが２個以上の不斉置換炭素原子を含有するためである。構造式の記号「*」はキラル炭素中心の存在を示す。「Ｒ」及び「Ｓ」は１個以上のキラル炭素原子の周囲にある置換基の立体配置を示す。従って、「Ｒ*」及び「Ｓ*」は１個以上のキラル炭素原子の周囲にある置換基の相対立体配置を示す。

【0091】

「ラセミ」又は「ラセミ混合物」は、２つのエナンチオマーが等モル量存在する化合物種を意味し、このような混合物は光学活性を示さない、即ち、偏光面を回転させない。

【0092】

「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環、又は架橋二環式系に対して置換基原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合のそれぞれの端にある原子（Ｈ以外）により、Ｅ配置（各置換基が炭素−炭素二重結合を挟んで反対側にある）又はＺ配置（各置換基が同じ側に配向している）をとることができる。

【0093】

「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ*」、「Ｒ*」、「Ｅ」、「Ｚ」、「ｃｉｓ」及び「ｔｒａｎｓ」は、核となる分子に対する立体配置を示す。

【0094】

本発明の化合物を異性体特異的合成により個々の異性体として調製してもよいし、あるいは異性体混合物から分割してもよい。従来の分割技術には、光学活性な酸を用いて、異性体対の各異性体で遊離塩基の塩を形成すること（その後分別結晶及び遊離塩基の再生が続く）、光学活性なアミンを用いて、異性体対の各異性体で酸形態の塩を形成すること（その後分別結晶及び遊離塩基の再生が続く）、光学的に純粋な酸、アミン若しくはアルコールを用いて、異性体対の各異性体でエステル又はアミドを形成すること（その後クロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去が続く）、あるいは様々な公知のクロマトグラフィー方法を用いて、出発物質又は最終生成物の異性体混合物を分割することが挙げられる。

【0095】

開示化合物の立体化学が構造式で命名又は表される場合、その命名又は表された立体異性体が他の立体異性体に対して少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％（重量）の純度を示す。単一のエナンチオマーが構造式で命名又は表される場合、その命名又は表されたエナンチオマーは、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％（重量）の光学純度を示す。光学純度の重量パーセントは、エナンチオマーの重量とその光学異性体の重量の合計に対するエナンチオマーの重量比である。

【0096】

開示化合物が、立体化学を明記しないで構造式で命名又は表され、さらにその化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、その命名又は構造には、対応する光学異性体を含まない一方のエナンチオマー化合物、化合物のラセミ混合物及び一方のエナンチオマーが対応する光学異性体より多く含まれる混合物が包含されることを理解されたい。

【0097】

開示化合物が、立体化学を明記しないで構造式で命名又は表され、さらにその化合物が少なくとも２個のキラル中心を有する場合、その命名又は構造には、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないジアステレオマー対、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマー対の混合物、１つのジアステレオマーが他のジアステレオマー（１つ又は複数）より多く含まれるジアステレオマー混合物及び１つのジアステレオマー対が他のジアステレオマー対（１つ又は複数）より多く含まれるジアステレオマー対の混合物が包含されることを理解されたい。

【0098】

本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態であってもよい。医薬で使用するために、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容し得る塩」を指す。薬学的に許容し得る塩の形態には薬学的に許容し得る酸性／アニオン性塩又は塩基性／カチオン性塩が含まれる。

【0099】

薬学的に許容し得る塩基性／カチオン性塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ジエタノールアミン塩、ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、Ｌ−リシン塩、Ｌ−アルギニン塩、アンモニウム塩、エタノールアミン塩、ピペラジン塩及びトリエタノールアミン塩が挙げられる。

【0100】

薬学的に許容し得る酸性／アニオン性塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチルヨウ化物塩（triethiodide salt）が挙げられる。

【0101】

合成方法の概要
式Ｉで示される化合物はいくつかのプロセスで調製することができる。以下の考察では、Ａ^１、Ｃｙ^１、Ｃｙ^２、Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ及びｎは、特に明記しない限り上述の意味を示す。以下に記載の式Ｉで示される合成中間体及び最終生成物が、所望の反応に干渉する可能性のある潜在的な反応性官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシル、チオール及びカルボン酸基を含有する場合、その中間体を保護した形態で用いることが有利となる。保護基の選択、導入、その後の除去については、当該技術分野で公知である（例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts 「Protective Groups in Organic Synthesis」 John Wiley & Sons, Inc., New York 1999 参照）。このような保護基の操作は以下の考察で決めるが明確に記載してはいない。一般的に反応スキームの試薬は当モル量で使用するが、反応を完了させるために１つの試薬を過剰量使用することが有効な場合もある。これは、特に、過剰量の試薬を濃縮や抽出で容易に除去することができる場合である。

【0102】

式Ｉで示される化合物は、式ＩＩで示されるケトカルバマート（式中、Ｒ^Ｄはメチル、ｔ−ブチル又はベンジルなどのアルキル又はアリールアルキルである）を式ＩＩＩで示される有機金属試薬（式中、ＭにはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉが挙げられるがこれらに限定されない）と反応させることにより調製することができる：

【0103】

【化13】

【0104】

具体例には、有機金属試薬ＩＩＩはアリルマグネシウムブロミド、アリル亜鉛ブロミド、（２−メチルアリル）マグネシウムクロリド又は（２−メトキシ−２−オキソエチル）亜鉛ブロミドである。ＭがＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩである場合に、反応混合物にＣｅＣｌ_３を加えることが有利となる可能性がある。Ｒ^３及びＲ^２−Ｅの立場は反対であってもよい、即ち、Ｒ^３が化合物ＩＩの一部であり、Ｒ^２−Ｅが有機金属化合物ＩＩＩから導入されてもよい。中間体ＩＩ及びＩＩＩの接近のし易さに依存して、前者又は後者を優先して反応を進めることができる（以下に中間体ＩＩの可能な合成のみを説明するが、Ｒ^２−Ｅの代わりにＲ^３を含む対応する中間体ＩＩの合成についても同様に行うことができる）。

【0105】

式ＩＩで示されるケトカルバマートは、式ＩＶで示されるアミノケトンと式Ｖで示される中間体（式中、Ｒ^Ｅは塩素、スクシニルオキシ、イミダゾリル又はｔ−ブトキシカルボキシなどの脱離基である）を反応させることにより調製することができる：

【0106】

【化14】

【0107】

式ＩＶで示されるアミノケトン（式中、ｎは０が好ましいが、必ずしもその必要はない）は、式ＶＩで示されるα，β−不飽和ケトンと式ＶＩＩで示されるアミンを反応させることにより調製することができる：

【0108】

【化15】

【0109】

あるいは、式ＩＶで示されるアミノケトンは、式ＶＩＩＩで示されるケトン（式中、ＬＧは塩素、臭素、ヨウ素、アルキルオキシ、ジアルキルアミノなどの脱離基であり、アルキルは好ましくはメチルを示す）と式ＶＩＩで示されるアミンを反応させることにより調製することができる：

【0110】

【化16】

【0111】

式ＶＩＩＩで示されるケトンは、式ＶＩで示されるα，β−不飽和ケトンへのＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＯアルキル及びＨＮ（アルキル）_２などの対応するＬＧ−Ｈの形式的付加により調製することができる。中間体ＶＩＩＩを調製する別の方法は有機化学の文献及び当業者に公知である。

【0112】

あるいは、式Ｉで示される化合物は、式Ｉで示される化合物に関して記載された同じ合成経路で得られる一般式Ｉ’で示される化合物とＣｙ^２−Ｍから調製することができる。式中、ＬＧはヨウ素、臭素、塩素及びトリフルオロメチルスルホニルオキシなどの脱離基であり、ＭはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、Ｂ（ＯＨ）_２、ＢＦ_３Ｋ、Ｂ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、ＺｎＩ、ＳｎＭｅ_３又はＳｎＢｕ_３などの残基を含有する金属又は擬金属である。

【0113】

【化17】

【0114】

この変換は好ましくは、鈴木−宮浦カップリング反応、例えば、２００７年７月２６日出願の米国仮特許出願第60/962,058号の実施例１１１に記載のようにホウ素置換Ｃｙ^２を用いて実施する。この出願の全ての教示は参照することにより本明細書に組み込まれる。２つのカップリングパートナーの反応性パターンは反対であってもよい、即ち、Ｃｙ^１がホウ素（あるいは他の金属又は擬金属）残基を有する求核成分であり、Ｃｙ^２がハロゲン又は擬ハロゲン基を有する求電子パートナーであってもよく、同じ条件下、式Ｉで示されるカップリング生成物を生成する。あるいは、脱離基を有するＣｙ^１を、遷移金属、好ましくはパラジウムを用いた触媒カップリング反応によりＣｙ^２−Ｍ（式中、ＭはＨを示す）と結合させることができる。このタイプの反応は、例えば、ChemSusChem 2008, 1, 404-407、Eur. J. Inorg. Chem. 2008, 2550-59、J. Am.Chem. Soc. 2008, 130, 15185-92及びその引用文献に詳述されているように、特にヘテロ芳香族Ｃｙ^２−Ｈに適している。

【0115】

また、式Ｉで示される化合物は塩基存在下、式ＩＸで示されるハロ化合物（式中、Ｈａｌは塩素又は臭素である）とイソシアネートを反応させることにより調製することができる：

【0116】

【化18】

【0117】

式ＩＸで示されるハロ化合物は、式ＩＸで示されるβ−ハロケトンと式ＩＩＩで示される有機金属試薬（式中、ＭはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉなどの残基を含有する金属である）を反応させることにより調製することができる。この反応は場合により無水三塩化セリウムの存在下で実施する：

【0118】

【化19】

【0119】

これらの反応の具体的な条件は、２００８年７月２５日出願の米国仮出願第61/137,013号（Attorney Docket No. 4370.1001-000）の、１型１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤の合成に記載にされており、この出願の全ての教示は参照することにより本明細書に組み込まれる。

【0120】

中間体Ｉ
３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−１−フェニル−プロパン−１−オン

【化20】

ＮＥｔ_３（６０mL）、続いて（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミン（２０．５ｇ）を３−クロロ−１−フェニル−プロパン−１−オン（２３．２ｇ）のテトラヒドロフラン（２００mL）溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に溶液を濃縮し、水（１００mL）を残渣に添加して、得られた混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。集めた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄して乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。表記化合物を溶媒を除去して得た。
収量：３８．０ｇ（定量的）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２８８／２９０（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0121】

下記の化合物を中間体Ｉと同様にして得た：
（１）３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−１−フェニル−プロパン−１−オン

【化21】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３３２／３３４（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0122】

中間体ＩＩ
［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）カルバミン酸メチルエステル

【化22】

ジクロロメタン（１００mL）に溶解させたクロロギ酸メチル（１５．５mL）を、ジクロロメタン（１００mL）及び水（１００mL）の混合物中、溶液の温度が２０〜２６℃に維持されるような速度で、３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−１−フェニル−プロパン−１−オン（３８．０ｇ）及びＮａ_２ＣＯ_３（２３．５ｇ）の混合物に添加した。添加が終了した後、溶液を周囲温度でさらに３０分間撹拌した。次に、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで一回抽出した。集めた有機相を食塩水で洗浄して、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。次に、シリカゲル（２０ｇ）を添加し、得られた混合物を３０分間激しく撹拌した。シリカゲルを濾過で分離し、ジクロロメタン（２００mL）で洗浄した後、集めた濾液を減圧下で濃縮して油状物を得た。油状物をｉＰｒ_２Ｏ（１５０mL）で処理し、表記化合物を沈殿させた。これを濾過で分離し、石油エーテル（３０mL）で洗浄して乾燥した。濾液を濃縮し、残渣を石油エーテル（６０mL）に溶かした。撹拌後生じた沈殿物を濾過で分離し、石油エーテル（２０mL）で洗浄、乾燥した後、以前に得た沈殿物と合わせた。
収量：３８．２ｇ（理論値の８２％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３４６／３４８（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0123】

下記の化合物を中間体ＩＩと同様にして得た：
（１）［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）カルバミン酸メチルエステル

【化23】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３９０／３９２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0124】

中間体ＩＩＩ
５−｛［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−メトキシカルボニル−アミノ｝−３−ヒドロキシ−３−フェニル−ペンタン酸メチルエステル（２つのジアステレオマー混合物）

【化24】

Ｅｔ_２Ｚｎ（１Ｍヘキサン溶液、５５mL）を、アルゴン雰囲気下、１，２−ジクロロエタン（３０mL）に溶解させた、［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）カルバミン酸メチルエステル（３．８０ｇ）に滴下し、０℃に冷却した。次に、（Ｐｈ_３Ｐ）_３ＲｈＣｌ（０．５０ｇ）を添加した後、１，２−ジクロロエタン（１０mL）に溶解させたブロモ酢酸メチル（１．０mL）を滴下した。得られた溶液を０〜５℃で１時間撹拌し、周囲温度でさらに１．５時間撹拌した。溶液を氷冷半飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５０mL）に注いだ。ジクロロメタンを添加した後、混合物をセライトで濾過し、さらに別のジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、水で洗浄して乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル ８５：１５→７０：３０）、表記化合物を２つのジアステレオマー混合物として得た。
収量：４．６ｇ（定量的）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４２０／４２２（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0125】

下記の化合物を中間体ＩＩＩと同様にして得た：
（１）５−｛［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−メトキシカルボニル−アミノ｝−３−ヒドロキシ−３−フェニル−ペンタン酸メチルエステル（２つのジアステレオマー混合物）

【化25】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６４／４６６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0126】

中間体ＩＶ
［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（３，５−ジヒドロキシ−５−メチル−３−フェニル−へキシル）カルバミン酸メチルエステル（２つのジアステレオマー混合物）

【化26】

テトラヒドロフラン（３mL）で希釈したＭｅＬｉ（１．６ＭＥｔ_２Ｏ溶液、５．１mL）を、アルゴン雰囲気下、−７５℃に冷却した５−｛［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−メトキシカルボニル−アミノ｝−３−ヒドロキシ−３−フェニル−ペンタン酸メチルエステル（中間体ＩＩＩでの生成物、１．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（８mL）溶液に添加した。溶液を約−７０℃で２．５時間撹拌した後、半飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５０mL）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、集めた抽出物を食塩水で洗浄して乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル ８５：１５→７０：３０）、表記化合物を２つのジアステレオマー混合物として得た。
収量：０．６２ｇ（理論値の５６％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４２０／４２２（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］^＋
また、反応は上述するようにして、ＭｅＬｉの代わりにＭｅＭｇＣｌを用いて実施してもよい。

【0127】

下記の化合物を中間体ＩＶと同様にして得た：
（１）［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（３，５−ジヒドロキシ−５−メチル−３−フェニル−へキシル）カルバミン酸メチルエステル（２つのジアステレオマー混合物）

【化27】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６４／４６６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0128】

中間体Ｖ
３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン及び３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化28】

ＮａＨ（６０％鉱油、０．１５ｇ）を、アルゴン雰囲気下、［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（３，５−ジヒドロキシ−５−メチル−３−フェニル−へキシル）カルバミン酸メチルエステル（中間体ＩＶでの生成物、０．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０mL）溶液に添加した。得られた混合物を還流温度で２．５時間撹拌した。次に、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０：４０→０：１００）、２つの表記化合物を分離した。
３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン：収量：４０mg（理論値の７％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３８８／３９０（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］^{＋ 1}H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.80 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.01 (s, 2H), 2.08 (td, J = 11.5, 5.4 Hz, 1H), 2.37-2.51 (m, 2H), 2.95-3.02 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 5.38 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27-7.39 (m, 5 H)
３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン：収量：９３mg（理論値の１７％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３８８／３９０（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］^{＋ 1}H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.81 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.18 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.03 (s, 2H), 2.31-2.41 (m, 2H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.64-2.71 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 5.31 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.37-7.43 (m, 4 H)

【0129】

下記の化合物を中間体Ｖと同様にして得た：
（１）３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化29】

化合物を［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（３，５−ジヒドロキシ−５−メチル−３−フェニル−へキシル）カルバミン酸メチルエステル（２つのジアステレオマー混合物）から、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オンとの混合物で得て、上述するようにしてクロマトグラフィーで純粋なジアステレオマーに分割した。

【0130】

中間体ＶＩ
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化30】

撹拌子、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（４．００ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．０５ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン（０．２５ｇ）、ＫＯＡｃ（３．１８ｇ）及びジメチルスルホキシド（３０mL）を入れたフラスコをアルゴンで１５分間スパージした。次に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（０．３８ｇ）を添加し、得られた混合物を９０℃に加熱してこの温度で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、酢酸エチル（１５０mL）を添加し、混合物を水（３×５０mL）及び食塩水（５０mL）で洗浄して乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル ３３：６６→０：１００）、表記化合物を無色の固体として得た。
収量：３．５０mg（理論値の７９％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0131】

中間体ＶＩＩ
４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝安息香酸メチルエステル

【化31】

ＮＥｔ_３（０．４７mL）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（０．１５ｇ）を、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（１．０４ｇ）のＭｅＣＮ（２．５mL）、ＭｅＯＨ（２０mL）及びジメチルホルムアミド（５mL）溶液に添加した。得られた混合物をアルゴンで５分間スパージした後、ＣＯ（５．５bar）を充填した圧力表示容器に移した。混合物を７０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌して、別の［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（０．１５ｇ）を添加した。７０℃でさらに４時間撹拌した後、混合物を周囲温度に冷まし、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、得られた混合物を水及び食塩水で洗浄して乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル ４０：６０→０：１００）、表記化合物を油状物として得た。
収量：０．７３ｇ（理論値の５５％）；質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋ＨＣＯＯ］⁻

【0132】

中間体ＶＩＩＩ
４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝安息香酸

【化32】

１ＭのＮａＯＨ水溶液（５mL）を４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝安息香酸メチルエステル（０．７３ｇ）のテトラヒドロフラン（５mL）溶液に添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、溶液を濃縮し、残渣を水に溶かして濾過した。水性の濾液を１Ｍ塩酸で酸性にし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた抽出物を食塩水で洗浄して乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を除去して、表記化合物を泡様固体として得た。
収量：０．３８ｇ（理論値の７２％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0133】

中間体ＩＸ
４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝安息香酸ヒドラジド

【化33】

ＴＢＴＵ［２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート］（０．３３ｇ）を、ジメチルホルムアミド（５mL）に溶解させた４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝安息香酸（０．３７ｇ）及びＥｔＮｉＰｒ_２（０．４１mL）に添加した。溶液を室温で１０分間撹拌した後、ヒドラジン水和物（０．２３mL）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した後、水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、集めた抽出物を食塩水で洗浄して乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９８：２→９０：１０）、表記化合物を無色の泡様固体として得た。
収量：０．１９ｇ（理論値の５０％）；質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ−Ｈ］⁻

【0134】

中間体Ｘ
（Ｓ）−６−（２−メチル−アリル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化34】

４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝安息香酸ヒドラジド（９０mg）、トルエン−４−スルホン酸一水和物（１０mg）及び１，１，１−トリメトキシ−エタン（１mL）の混合物を室温で１時間撹拌し、８０℃で２時間撹拌した後、そして最後に還流温度で１．５時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、酢酸エチルを添加し、そして得られた混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液及び食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９：１→９５：５）、表記化合物を二重結合異性体（Ｓ）−６−（２−メチル−アリル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オンとの混合物（約６４：３６）で無色の樹脂様固体として得た。
収量：５５mg（理論値の６０％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0135】

中間体ＸＩ
４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝ベンゾニトリル

【化35】

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２０ｇ）を、アルゴン雰囲気下、シアン化銅（Ｉ）（０．８７ｇ）及び３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（４．００ｇ）のジメチルホルムアミド（２０mL）混合物に添加した。得られた混合物を還流温度に加熱し、この温度で９時間撹拌して、別のシアン化銅（Ｉ）（０．２０ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０ｇ）を添加した。混合物を還流温度でさらに一晩撹拌し、その後室温に冷却した。水及び酢酸エチルを添加し、得られた混合物をセライトで濾過した。濾液の有機部分を分離し、ＮａＨＣＯ_３水溶液及び食塩水で洗浄して乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル ３０：７０→０：１００）、表記化合物を固体として得た。
収量：２．１８ｇ（理論値の６２％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0136】

中間体ＸＩＩ
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝ベンズアミジン

【化36】

４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝ベンゾニトリル（０．５０ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１８ｇ）、ＮＥｔ_３（０．４３mL）及びメタノール（１０mL）の混合物を還流温度で５時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させて、混合物を濃縮し、酢酸エチルを残渣に添加して、得られた混合物を水及び食塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９８：２→９３：７）、表記化合物を泡様固体として得た。
収量：０．２８ｇ（理論値の５２％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0137】

実施例１
（Ｓ）−６−イソブチル−３−｛１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化37】

（Ｓ）−６−（２−メチル−アリル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（４８mg；中間体Ｘでの異性体混合物）及びパラジウム担持炭素（１０mg）のテトラヒドロフラン（１０mL）混合物を、水素雰囲気下（５０psi）、室温で６時間振とうした。次に、混合物を濾過して濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９：１→９５：５）、表記化合物を無色の樹脂様固体として得た。
収量：１１mg（理論値の２３％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0138】

実施例２及び実施例３
３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例２）及び
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例３）

【化38】

２，６−ルチジン（８８μL）、その後オキサリルクロリド（３２μL）を氷浴で冷却したＮ−メチル−アセトアミド（２８mg）のジクロロメタン（３mL）溶液に添加した。溶液を１５分間撹拌した後、４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝安息香酸ヒドラジド（１５４mg）を添加して、氷浴を取り除いた。溶液を１時間撹拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加して中和した。得られた混合物をジクロロメタンで２回抽出し、集めた抽出物を乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を酢酸（１mL）に溶かし、１２０℃で２．５時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９８：２→９５：５）、純粋な実施例３及び実施例２を含有する混合物を得た。実施例２は２回目のシリカゲルクロマトグラフィーで分離した（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９２：８）。
実施例２：収量：２１mg（理論値の１２％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例３：収量：２５mg（理論値の１５％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0139】

実施例５
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−［（Ｓ）−１−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−エチル］−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化39】

オルトギ酸トリエチル（２．５mL）に溶かした４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝安息香酸ヒドラジド（３００mg）を９０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９：１→９７：３）、表記化合物を得た。
収量：６０mg（理論値の２０％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0140】

実施例６
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化40】

１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７４mg）、トリエチルアミン（０．１１mL）、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝ベンズアミジン（１５０mg）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１４０mg）を、この順序で酢酸（２１μL）及びジメチルホルムアミド（３mL）の溶液に室温で添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌して、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを添加し、得られた混合物を水及び食塩水で洗浄して乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９８：２→９４：６）、中間体を得て、これをエタノール（２mL）に溶かし、１２０℃で３０分間マイクロ波照射しながら撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９７：３）、表記化合物を得た。
収量：４２mg（理論値の２６％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0141】

実施例７及び実施例８
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−［（Ｓ）−１−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−エチル］−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例７）及び４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝ベンズアミド（実施例８）

【化41】

ギ酸−酢酸無水物（７０μL）[無水酢酸（０．９１mL）及びギ酸（０．３７mL）を６０℃で１時間撹拌して調製した］を、氷浴で冷却したトリエチルアミン（０．２２mL）及びＮ−ヒドロキシ−４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝ベンズアミジン（２００mg）のジクロロメタン（５mL）溶液に添加した。冷却しながら１時間撹拌した後、溶液をジクロロメタンで希釈して水で洗浄した。溶液を乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を濃縮した。残渣をエタノール（２mL）に溶かし、得られた溶液を１１０℃で１５分間マイクロ波照射しながら撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９７：３→８５：１５）、所望の化合物の実施例７及び副生成化合物の実施例８を分離分画として得た。
実施例７：収量：８６mg（理論値の４２％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例８：収量：３６mg（理論値の１９％）；質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］⁻

【0142】

実施例９
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−チアゾール−５−イル−フェニル）−エチル］−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化42】

２ＭのＮａ_２ＣＯ_３水溶液（０．６３mL）を、５−ブロモチアゾール（７０μL）及び（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン（０．３０ｇ）のジメチルホルムアミド（３mL）溶液に添加した。得られた混合物をアルゴンで１０分間スパージして、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（１５mg）を添加した。混合物を９０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、水を添加して、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル ５０：５０→０：１００）、表記化合物を固体として得た。
収量：０．１９ｇ（理論値の７０％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0143】

下記の化合物を実施例９と同様にして得た：

【0144】

実施例１０
３−｛（Ｓ）−１−［４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化43】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン及び３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリルボロン酸をカップリングパートナーとして用いた。

【0145】

実施例１１
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−エチル］−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化44】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋
３−ブロモ−チオフェンをカップリングパートナーとして用いた。

【0146】

実施例１２
８−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−１，３，９−トリメチル−３，９−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン

【化45】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］^＋
８−ブロモ−１，３，９−トリメチル−３，９−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンをカップリングパートナーとして用いた。

【0147】

実施例１３
３−［（Ｓ）−１−（４−フラン−２−イル−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化46】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］^＋
２−ブロモ−フランをカップリングパートナーとして用いた。

【0148】

実施例１４
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−フェニル）−エチル］−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化47】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］^＋
２−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾールをカップリングパートナーとして用いた。反応は上述のようにして、１００℃で実施した。

【0149】

実施例１５
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−チアゾール−２−イル−フェニル）−エチル］−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化48】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋
２−ブロモ−チアゾールをカップリングパートナーとして用いた。

【0150】

実施例１６
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−チアゾール−４−イル−フェニル）−エチル］−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化49】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋
４−ブロモ−チアゾールをカップリングパートナーとして用いた。

【0151】

実施例１７
３−｛（Ｓ）−１−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化50】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋
５−ブロモ−２，４−ジメチル−チアゾールをカップリングパートナーとして用いた。

【0152】

実施例１８
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化51】

質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋ＨＣＯＯ］⁻
２−ブロモ−５−メチル−［１，３，４］チアジアゾールをカップリングパートナーとして用いた。

【0153】

実施例１９
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化52】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋
４−ブロモ−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾールをカップリングパートナーとして用いた。

【0154】

実施例２０
３−［（Ｓ）−１−（４−フラン−３−イル−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化53】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］^＋
３−ブロモ−フランをカップリングパートナーとして用いた。

【0155】

実施例２１
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化54】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］^＋
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールをカップリングパートナーとして用いた。

【0156】

実施例２２
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［（２−メチル−４−チアゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化55】

撹拌子、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（０．３０ｇ）、２−メチル−チアゾール（０．１５ｇ）、酢酸カリウム（０．１５ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５mg）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５mL）を入れたフラスコをアルゴンで１０分間スパージした。次に、混合物を１５０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、酢酸エチルを添加し、得られた混合物を水及び食塩水で洗浄した。次に、有機相を乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル ８０：２０→０：１００）、表記化合物を得た。
収量：９５mg（理論値の２８％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0157】

下記の化合物を実施例２２と同様にして得た：

【0158】

実施例２３
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−［（Ｓ）−１−（４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−エチル］−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化56】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］^＋
オキサゾールをカップリングパートナーとして用いた。

【0159】

生物学的試験実施例１
試験化合物による１１β−ＨＳＤ１のin vitro阻害を、ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）技術（cisbio international, France）を用いてヒト肝臓ミクロソームでコルチステロンから生成するコルチゾールを検出し測定した。簡単に述べると、化合物をＮＡＤＰＨ（２００μM）及びコルチゾン（８０nM）を含有するトリスバッファー（２０mMトリス、５mMＥＤＴＡ、ｐＨ６．０）中、３７℃で１時間インキュベーションした。次に、この反応で生成するコルチゾールを２つのＨＴＲＦコンジュゲート、即ち、ＸＬ６６５結合コルチゾール及びユーロピウムクリプテート標識抗コルチゾール抗体を用いる競合免疫測定法で検出する。検出反応に必要なインキュベーション時間は通常２時間であった。コルチゾール量はウェルの時間分解蛍光を計測し決定する（Ｅｘ３２０／７５nm；Ｅｍ６１５／８．５nm及び６６５／７．５nm）。次に、２つの発光シグナルの比を算出する（Ｅｍ６６５*１００００／Ｅｍ６１５）。各アッセイでは化合物の代わりに非阻害コルチゾール生成のためのコントロールとして溶剤コントロールを用いたインキュベーション（１００％ＣＴＬ；「高値」）及び完全阻害酵素及びコルチゾールバックグランドのためのコントロールとしてカルベノキソロンを用いたインキュベーション（０％ＣＴＬ；「低値」）を行った。また、各アッセイでは蛍光データをコルチゾール濃度に変換するためのコルチゾールの検量線を作製した。各化合物の阻害率をカルベノキソロンシグナルに対して決定した。

【0160】

上記のように決定した１１β−ＨＳＤ１阻害活性を表１にまとめる。１００％は非阻害を示し、０以下の値は完全阻害を示す。

【0161】

【表1】

【0162】

実施例Ｂ１
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４’−（アルコキシ）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化57】

２ＭのＮａ_２ＣＯ_３水溶液（１．３mL）を（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン（０．６０ｇ）及び（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェノキシ）アルキル（０．４０ｇ）のジメチルホルムアミド（１０mL）溶液に添加する。得られた混合物をアルゴンで１０分間スパージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（０．１０ｇ）を添加する。混合物を１００℃に加熱し、この温度で４時間撹拌する。次に、別の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（０．０８ｇ）を添加し、混合物をさらに１００℃で一晩撹拌する。周囲温度に冷ました後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。集めた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル ２５：７５→０：１００）、表記化合物を得る。

【0163】

下記の化合物を実施例Ｂ１と同様にして得た：

【0164】

実施例Ｂ２
（４’−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸メチルエステル

【化58】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0165】

生物学的試験実施例Ｂ
試験化合物による１１β−ＨＳＤ１のin vitro阻害を、ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）技術（cisbio international, France）を用いてヒト肝臓ミクロソームでコルチステロンから生成するコルチゾールを検出し測定した。簡単に述べると、化合物をＮＡＤＰＨ（２００μM）及びコルチゾン（８０nM）を含有するトリスバッファー（２０mMトリス、５mMＥＤＴＡ、ｐＨ６．０）中、３７℃で１時間インキュベーションした。次に、この反応で生成するコルチゾールを２つのＨＴＲＦコンジュゲート、即ちＸＬ６６５結合コルチゾール及びユーロピウムクリプテート標識抗コルチゾール抗体を用いる競合免疫測定法で検出する。検出反応に必要なインキュベーション時間は通常２時間であった。コルチゾール量はウェルの時間分解蛍光を計測し決定する（Ｅｘ３２０／７５nm；Ｅｍ６１５／８．５nm及び６６５／７．５nm）。次に、２つの発光シグナルの比を算出する（Ｅｍ６６５*１００００／Ｅｍ６１５）。各アッセイでは化合物の代わりに非阻害コルチゾール生成のためのコントロールとして溶剤コントロールを用いたインキュベーション（１００％ＣＴＬ；「高値」）及び完全阻害酵素及びコルチゾールバックグランドのためのコントロールとしてカルベノキソロンを用いたインキュベーション（０％ＣＴＬ；「低値」）を行った。また、各アッセイでは蛍光データをコルチゾール濃度に変換するためのコルチゾールの検量線を作製した。各化合物の阻害率をカルベノキソロンシグナルに対して決定した。

【0166】

上記のように決定した１１β−ＨＳＤ１阻害活性を表１にまとめる。１００％は非阻害を示し、０以下の値は完全阻害を示す。

【0167】

【表2】

【0168】

実施例Ｃ１
３−［（Ｓ）−１−（４−フラン−３−イル−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化59】

２ＭのＮａ_２ＣＯ_３水溶液（０．７０mL）を、３−ブロモ−フラン（７５μL）及び（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン（０．３３ｇ）のジメチルホルムアミド（３mL）溶液に添加した。得られた混合物をアルゴンで１０分間スパージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（１６mg）を添加した。混合物を９０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル ８０：２０→０：１００）、表記化合物を得た。
収量：０．２０ｇ（理論値の７０％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0169】

下記の化合物を実施例Ｃ１と同様にして得た：

【0170】

実施例Ｃ２
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化60】

質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝５５０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］⁻
２−クロロ−５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾールをカップリングパートナーとして用いた。この反応は上述のようにして、１１０℃で実施した。

【0171】

実施例Ｃ３
（Ｓ）−３−｛１−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化61】

撹拌子、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（０．３２ｇ）、４，５−ジメチル−チアゾール（０．２０mL）、酢酸カリウム（０．１６ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６mg）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５mL）を入れたフラスコをアルゴンで１０分間スパージした。次に、混合物を１５０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、酢酸エチルを添加し、得られた混合物を水及び食塩水で洗浄した。次に、有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル ８０：２０→０：１００）、表記化合物を得た。
収量：３５mg（理論値の１１％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0172】

実施例Ｃ４
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化62】

３−［（Ｓ）−１−（４−フラン−３−イル−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（０．１２ｇ）、ＰｔＯ_２（５０mg）及びエタノール（１５mL）の混合物を水素雰囲気下（３bar）、室温で４時間振とうした。次に、触媒を濾過で分離して、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル ８０：２０→０：１００）、表記化合物を得た。
収量：４８mg（理論値の４０％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0173】

生物学的試験実施例Ｃ
試験化合物による１１β−ＨＳＤ１のin vitro阻害を、ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）技術（cisbio international, France）を用いてヒト肝臓ミクロソームでコルチステロンから生成するコルチゾールを検出し測定した。簡単に述べると、化合物をＮＡＤＰＨ（２００μM）及びコルチゾン（８０nM）を含有するトリスバッファー（２０mMトリス、５mMＥＤＴＡ、ｐＨ６．０）中、３７℃で１時間インキュベーションした。次に、この反応で生成するコルチゾールを２つのＨＴＲＦコンジュゲート、即ち、ＸＬ６６５結合コルチゾール及びユーロピウムクリプテート標識抗コルチゾール抗体を用いる競合免疫測定法で検出する。検出反応に必要なインキュベーション時間は通常２時間であった。コルチゾール量はウェルの時間分解蛍光を計測し決定する（Ｅｘ３２０／７５nm；Ｅｍ６１５／８．５nm及び６６５／７．５nm）。次に、２つの発光シグナルの比を算出する（Ｅｍ６６５*１００００／Ｅｍ６１５）。各アッセイでは化合物の代わりに非阻害コルチゾール生成のためのコントロールとして溶剤コントロールを用いたインキュベーション（１００％ＣＴＬ；「高値」）及び完全阻害酵素及びコルチゾールバックグランドのためのコントロールとしてカルベノキソロンを用いたインキュベーション（０％ＣＴＬ；「低値」）を行った。また、各アッセイでは蛍光データをコルチゾール濃度に変換するためのコルチゾールの検量線を作製した。各化合物の阻害率をカルベノキソロンシグナルに対して決定した。

【0174】

上記のように決定した１１β−ＨＳＤ１阻害活性を表１にまとめる。１００％は非阻害を示し、０以下の値は完全阻害を示す。

【0175】

【表3】

【0176】

下記の化合物を実施例Ｂ１と同様にして得た：

【0177】

実施例Ｄ３
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−［（Ｓ）−１−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化63】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0178】

実施例Ｄ４
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−［（Ｓ）−１−（４’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化64】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0179】

実施例Ｄ５
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−［（Ｓ）−１−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化65】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0180】

実施例Ｄ６
３−｛（Ｓ）−１−［４’−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化66】

１ＭのＬｉＡｌＨ_４のテトラヒドロフラン（０．１５mL）溶液を、アルゴン雰囲気下、−１０℃に冷却した（４’−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸メチルエステル（１２５mg）のテトラヒドロフラン（２mL）溶液に添加した。得られた混合物を−１０℃で２時間撹拌し、室温で１時間撹拌して、別のＬｉＡｌＨ_４（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．０４mL）を−１０℃で添加した。冷却浴を取り除き、溶液を室温でさらに４時間撹拌した。次に、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して（アセトニトリル／水）、表記化合物を得た。
収量：６９mg（理論値の５８％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0181】

実施例Ｄ７
３−｛（Ｓ）−１−［４’−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化67】

ＭｅＭｇＢｒ（１．４Ｍトルエン／テトラヒドロフラン溶液、１．１mL）を室温で、（４’−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸メチルエステル（１００mg）のテトラヒドロフラン（１．５mL）溶液に添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次にＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出物を濃縮した。残渣をメタノール（２mL）に溶かし、１ＭのＮａＯＨ水溶液（１mL）で４５℃、１時間処理して、残留出発物質をけん化した。次に、溶液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して（アセトニトリル／水）、表記化合物を得た。
収量：７２mg（理論値の５２％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0182】

生物学的試験実施例Ｄ
試験化合物による１１β−ＨＳＤ１のin vitro阻害をＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）技術（cisbio international, France）を用いてヒト肝臓ミクロソームでコルチステロンから生成するコルチゾールを検出し測定した。簡単に述べると、化合物をＮＡＤＰＨ（２００μM）及びコルチゾン（８０nM）を含有するトリスバッファー（２０mMトリス、５mMＥＤＴＡ、ｐＨ６．０）中、３７℃で１時間インキュベーションした。次に、この反応で生成するコルチゾールを２つのＨＴＲＦコンジュゲート、即ち、ＸＬ６６５結合コルチゾール及びユーロピウムクリプテート標識抗コルチゾール抗体を用いる競合免疫測定法で検出する。検出反応に必要なインキュベーション時間は通常２時間であった。コルチゾール量はウェルの時間分解蛍光を計測し決定する（Ｅｘ３２０／７５nm；Ｅｍ６１５／８．５nm及び６６５／７．５nm）。次に、２つの発光シグナルの比を算出する（Ｅｍ６６５*１００００／Ｅｍ６１５）。各アッセイでは化合物の代わりに非阻害コルチゾール生成のためのコントロールとして溶剤コントロールを用いたインキュベーション（１００％ＣＴＬ；「高値」）及び完全阻害酵素及びコルチゾールバックグランドのためのコントロールとしてカルベノキソロンを用いたインキュベーション（０％ＣＴＬ；「低値」）を行った。また、各アッセイでは蛍光データをコルチゾール濃度に変換するためのコルチゾールの検量線を作製した。各化合物の阻害率をカルベノキソロンシグナルに対して決定した。

【0183】

上記のように決定した１１β−ＨＳＤ１阻害活性を表１にまとめる。１００％は非阻害を示し、０以下の値は完全阻害を示す。

【0184】

【表4】

【0185】

中間体Ｅ−Ｉ及びＥ−ＩＩ
４−ブロモ−１−［（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び４−ブロモ−２−［（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ］−ピリジン

【化68】

４−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．５０ｇ）、（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（０．４０ｇ）及び炭酸カリウム（０．８０ｇ）のジメチルスルホキシド（５mL）混合物を８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して（アセトニトリル／水）、表記化合物を分離分画で得た。
４−ブロモ−１−［（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン：収量：０．１１ｇ（理論値の１６％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２４４／２４６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋
４−ブロモ−２−［（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ］ピリジン：収量：０．３６ｇ（理論値の５６％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２４４／２４６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0186】

下記の化合物を上記手順と同様にして得た：

【0187】

中間体Ｅ−ＩＩＩ
４−ブロモ−１−［（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン

【化69】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２４４／２４６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0188】

中間体Ｅ−ＩＶ
４−ブロモ−２−［（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ］ピリジン

【化70】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２４４／２４６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0189】

中間体Ｅ−Ｖ
４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン

【化71】

４−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．２５ｇ）、２，２−ジメチル−オキシラン（０．２６mL）及び炭酸カリウム（０．４０ｇ）のジメチルホルムアミド（２．５mL）混合物を、１２０℃で３０分間マイクロ波照射しながら撹拌した。周囲温度に冷ました後、混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して（アセトニトリル／水）、表記化合物を得た。
収量：０．３４ｇ（理論値の９６％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２４６／２４８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0190】

中間体Ｅ−ＶＩ及びＥ−ＶＩＩ
３−（４−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル及び２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル

【化72】

４−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．５０ｇ）、２−ブロモイソ酪酸メチル（０．４５mL）及び炭酸カリウム（０．６８ｇ）のジメチルホルムアミド（５mL）混合物を６０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル ７０：３０→５０：５０）、表記化合物を分離分画で得た。
３−（４−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル：収量：０．５３ｇ（理論値の６７％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２７４／２７６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋
２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル：収量：０．１５ｇ（理論値の１９％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２７４／２７６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0191】

中間体Ｅ−ＶＩＩＩ
４−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン

【化73】

ＬｉＡｌＨ_４（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．１６mL）を、氷浴で冷却した３−（４−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．５３ｇ）のテトラヒドロフラン（６mL）溶液に添加した。溶液を冷却しながら２時間撹拌した後、別のＬｉＡｌＨ_４（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．２９mL）を添加した。冷却しながらさらに１時間撹拌した後、反応物に水を添加してクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出物を食塩水で洗浄して、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を濃縮して、表記化合物を得た。
収量：０．３７ｇ（理論値の７８％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２４６／２４８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0192】

中間体Ｅ−ＩＸ
４−ブロモ−１−（３−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン

【化74】

ＮａＨ（６０％鉱油、５７mg）を、氷浴で冷却した４−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．５３ｇ）のジメチルホルムアミド（６mL）溶液に添加した。溶液を冷却しながら０．５時間撹拌した後、ヨウ化メチル（１１０μL）を添加した。冷却浴を取り除き、溶液を室温で一晩撹拌した。次に、溶液を減圧下で濃縮して、残渣を水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出物を食塩水で洗浄して乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して（アセトニトリル／水）、表記化合物を油状物として得た。
収量：７０mg（理論値の３０％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２６０／２６２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0193】

下記の化合物を中間体Ｅ−ＩＸと同様にして得た：

【0194】

中間体Ｅ−Ｘ
４−ブロモ−１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン

【化75】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２６０／２６２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0195】

中間体Ｅ−ＸＩ
（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）ヒドラジン

【化76】

フラスコに撹拌子、４−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（２．００ｇ）及びヒドラジン水和物（５．５mL）を入れた。得られた混合物を室温で一晩激しく撹拌した。次に、４ＭのＮａＯＨ水溶液（５mL）及び水（１０mL）を添加し、混合物をさらに１０分間激しく撹拌した。沈殿物を濾過で分離して、水で洗浄した後、５０℃で乾燥させた。表記化合物を無色の固体として単離した。
収量：１．５７ｇ（理論値の７４％）

【0196】

中間体Ｅ−ＸＩＩ
７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン

【化77】

（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）ヒドラジン（０．５０ｇ）のギ酸（０．５０mL）溶液を還流温度で一晩撹拌する。室温に冷却した後、溶液を減圧下で濃縮した。水を残渣に添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して表記化合物を得た。
収量：０．５２ｇ（理論値の９９％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝１９８／２００（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0197】

下記の化合物を中間体ＸＩＩと同様にして得た：

【0198】

中間体Ｅ−ＸＩＩＩ
７−ブロモ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン

【化78】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２１２／２１４（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋
酢酸をギ酸の代わりに用いた。

【0199】

実施例Ｅ１
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−｛４−［２−（アルコキシ）−ピリジン−４−イル］−フェニル｝−エチル）−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化79】

２ＭのＮａ_２ＣＯ_３水溶液（１．２５mL）を、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン（０．６０ｇ）及び４−ブロモ−２−アルコキシ−ピリジン（０．３４ｇ）のジメチルホルムアミド（１０mL）溶液に添加する。得られた混合物をアルゴンで１０分間スパージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（５１mg）を添加する。混合物を１００℃に加熱し、この温度で４時間撹拌する。周囲温度に冷ました後、溶液をセライトで濾過し、濾液に水を添加して、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。集めた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル ２５：７５→０：１００）、表記化合物を得た。

【0200】

下記の化合物を実施例Ｅ１と同様にして得た：

【0201】

実施例Ｅ４
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化80】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0202】

実施例Ｅ６
３−｛（Ｓ）−１−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化81】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋
４−トリフルオロメタンスルホニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピランをカップリングパートナーとして用いた。

【0203】

実施例Ｅ７
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［１−（３−メトキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化82】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0204】

実施例Ｅ８
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化83】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0205】

実施例Ｅ９
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル−フェニル）−エチル］−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化84】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0206】

実施例Ｅ１０
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化85】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0207】

実施例Ｅ１１
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（１−｛４−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【化86】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0208】

生物学的試験実施例Ｅ
試験化合物による１１β−ＨＳＤ１のin vitro阻害を、ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）技術（cisbio international, France）を用いてヒト肝臓ミクロソームでコルチステロンから生成するコルチゾールを検出し測定した。簡単に述べると、化合物をＮＡＤＰＨ（２００μM）及びコルチゾン（８０nM）を含有するトリスバッファー（２０mMトリス、５mMＥＤＴＡ、ｐＨ６．０）中、３７℃で１時間インキュベーションした。次に、この反応で生成するコルチゾールを２つのＨＴＲＦコンジュゲート、即ち、ＸＬ６６５結合コルチゾール及びユーロピウムクリプテート標識抗コルチゾール抗体を用いる競合免疫測定法で検出する。検出反応に必要なインキュベーション時間は通常２時間であった。コルチゾール量はウェルの時間分解蛍光を計測し決定する（Ｅｘ３２０／７５nm；Ｅｍ６１５／８．５nm及び６６５／７．５nm）。次に、２つの発光シグナルの比を算出する（Ｅｍ６６５*１００００／Ｅｍ６１５）。各アッセイでは化合物の代わりに非阻害コルチゾール生成のためのコントロールとして溶剤コントロールを用いたインキュベーション（１００％ＣＴＬ；「高値」）及び完全阻害酵素及びコルチゾールバックグランドのためのコントロールとしてカルベノキソロンを用いたインキュベーション（０％ＣＴＬ；「低値」）を行った。また、各アッセイでは蛍光データをコルチゾール濃度に変換するためのコルチゾールの検量線を作製した。各化合物の阻害率をカルベノキソロンシグナルに対して決定した。

【0209】

上記のように決定した１１β−ＨＳＤ１阻害活性を表１にまとめる。１００％は非阻害を示し、０以下の値は完全阻害を示す。

【0210】

【表5】

【0211】

本発明の化合物は、コルチゾールレベルを減少させることが疾患状態の処置に有効である障害若しくは疾患の改善又は処置に有用である。従って、本発明の化合物は、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）、肥満、代謝症候群の症状、耐糖能異常、高血糖、高血圧、高脂血症、インスリン耐性、心血管疾患、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、リポジストロフィ、骨粗しょう症、緑内障、クッシング症候群、アジソン病、グルココルチコイド治療に伴う内臓脂肪肥満、鬱病、不安症、アルツハイマー病、認知症、認知低下（加齢関連認知低下も含む）、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症及び性腺機能亢進症の治療又は予防に使用することができる。本発明の化合物は、アルコール性肝臓疾患を伴う偽クッシング症候群の治療薬として使用することができる。さらに、前記化合物は免疫系のＢ細胞及びＴ細胞の機能を調節するため、結核、ハンセン病及び乾癬などの疾患の処置に使用することができる。これらは、また、特に糖尿病患者での創傷治癒の促進に使用することができる。

【0212】

１１β−ＨＳＤ１活性に関連するさらなる疾患又は障害には、脂質疾患、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、血管再狭窄、膵臓炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、腎症、神経障害、糖尿病、冠動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、クッシング症候群、高インスリン血症、ウイルス性疾患及びＸ症候群からなる群より選択される疾患又は障害が挙げられる。さらに、１１β−ＨＳＤ１活性に関連した疾患には、アルコール性肝臓疾患を伴う偽クッシング症候群がある。

【0213】

本発明の医薬組成物は、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤の代わりに又は追加して、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤の薬学的に許容し得る塩及びそのための一つ以上の薬学的に許容し得る担体を含むことができる。あるいは、本発明の医薬組成物は、その医薬組成物に唯一の薬学的に活性な薬剤として本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤の化合物又はその薬学的塩を含むことができる。開示の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、高血圧、肥満、癌又は緑内障の処置に、単独で又は一つ以上の追加薬剤との併用療法で使用することができる。

【0214】

本発明の組成物は、１１β−ＨＳＤ１阻害剤である。前記組成物は、１１β−ＨＳＤ１に対して約１，０００nM以下、好ましくは約１００nM以下、より好ましくは約５０nM以下、さらにより好ましくは約５nM以下、最も好ましくは約１nM以下の平均阻害定数（ＩＣ_５０）を示す化合物を含有する。

【0215】

本発明は、それを必要とする対象において、１１β−ＨＳＤ１が関与する障害を処置又は改善するための治療方法を含み、前記方法は、それを必要とする対象に有効量の本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容し得る塩若しくはその組成物を投与することを含む。本明細書で使用する「処置する」又は「処置」は、治療又は予防的処置の両方を含む。治療的処置には、疾患又は病態に関連する症状を緩和すること及び／又は疾患又は病態を示す対象の延命を行うことが含まれる。予防的処置には、疾患又は病態を発症するリスクのある対象において疾患又は病態の発症を遅らせること又は疾患又は病態を発症するリスクのある対象において、対象が今後疾患又は病態を発症する可能性を低下させることが含まれる。

【0216】

本発明の実施態様は、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、高血圧、肥満、癌又は緑内障の処置のために、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害化合物又はその組成物を一つ以上の追加薬剤との併用療法で投与することを含む。糖尿病の処置ための薬剤には、インスリン、例えば、ヒューマリン（登録商標）（Eli Lilly）、ランタス（登録商標）（Sanofi Aventis）、ノボリン（Novo Nordisk）及びエクスベラ（登録商標）（Pfizer）；ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、アバンディア（登録商標）（ロシグリタゾンマレイン酸塩、ＧＳＫ）及びアクトス（登録商標）（ピオグリタゾン塩酸塩、Takeda／Eli Lilly）；スルホニルウレア、例えば、アマリール（登録商標）（グリメピリド、Sanofi Aventis）、ディアベタ（登録商標）（グリブリド、Sanofi Aventis）、ミクロナーゼ（登録商標）／グリナーゼ（登録商標）（グリブリド、Pfizer）及びグルコトロール（登録商標）／グルコトロールＸＬ（登録商標）（グリピジド、Pfizer）；メグリチニド、例えば、プランジン（登録商標）／ノボノーム（登録商標）（レパグリニド、Novo Nordisk）、スターリックス（登録商標）（ナテグリニド、Novartis）及びグルファスト（登録商標）（ミチグリニド、Takeda）；ビグアニド、例えば、グルコファーゼ（登録商標）／グルコファーゼＸＲ（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）及びグルメツア（メトホルミンＨＣｌ、Depomed）；チアゾリジンジオン；アミリンアナログ、ＧＬＰ−１アナログ；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；ＰＴＢ−１Ｂ阻害剤；プロテインキナーゼ阻害剤（ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ阻害剤を含む）；グルカゴンアンタゴニスト、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β阻害剤；グルコース−６−ホスフアターゼ阻害剤；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；ナトリウム−グルコース共輸送体阻害剤及びα−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、プレコース（登録商標）／グルコバイ（登録商標）／プランダーゼ（登録商標）／グルコール（登録商標）（アカルボーズ、Bayer）及びグリセット（登録商標）（ミグリトール、Pfizer）が挙げられる。脂質異常症及び心血管疾患の処置ための薬剤には、スタチン、フィブラート及びエゼチミブが挙げられる。高血圧の処置ための薬剤には、α−遮断薬、β−遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、ＡＣＥ及び中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）の二重阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト又はエンドセリン受容体アンタゴニストが挙げられる。肥満の処置ための薬剤には、オルリスタット、フェンテルミン、シブトラミン及びリモナバントが挙げられる。

【0217】

本発明の実施態様は、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害化合物又はその組成物を一つ以上の他の１１β−ＨＳＤ１阻害剤との併用療法で、あるいはアバンダメット（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ及びロシグリタゾンマレイン酸塩、ＧＳＫ）；アバンダリル（登録商標）（グリメピリド及びロシグリタゾンマレイン酸塩、ＧＳＫ）；メタグリップ（登録商標）（グリピジド及びメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）；及びグルコバンス（登録商標）（グリブリド及びメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）などの併用製品と共に投与することを含む。

【0218】

本発明の化合物は、種々の経口及び非経口投与剤形で調製及び投与することができる。従って、本発明の化合物は注射、即ち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内又は腹腔内投与することができる。さらに、本発明の化合物は鼻腔内又は経皮投与することができる。下記の投与剤形には活性成分として、本発明の化合物又は本発明の化合物の対応する薬学的に許容し得る塩を含むことができることは当業者には明らかであろう。

【0219】

本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容し得る担体は固体又は液体であってもよい。固体製剤には粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤又は封入材料としても作用することができる一つ以上の物質とすることができる。

【0220】

粉剤では、担体は微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分を必要な結合特性を有する担体と適切な比率で混合し、所望の形状及びサイズに圧縮する。

【0221】

粉剤及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０％の活性成分を含有する。適切な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどである。錠剤、粉剤、カシェ剤、トローチ剤、速溶解性のストリップ（fast-melt strips）、カプセル剤及び丸剤は、経口投与に適した活性成分を含有する固体投与剤形で使用することができる。

【0222】

坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ロウ又はココアバターを最初に溶融し、活性成分を撹拌しながら均一に分散させる。次に、溶融した均一混合物を適当なサイズの鋳型に注ぎ、冷却して固化させる。

【0223】

液体製剤には液剤、懸濁剤、停留かん腸剤及び乳剤、例えば、水又はプロピレングリコール水溶液が挙げられる。非経口注射のために、液体製剤はポリエチレングリコール水溶液に液体の形態で製剤化することができる。

【0224】

経口投与に適する水性液剤は、活性成分を水に溶解させて、必要であれば適切な着色剤、香味剤、安定剤及び増粘剤を添加して調製することができる。経口投与のための水性懸濁剤は、微粉化活性成分を、粘性物質、例えば、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤と共に水に分散させて調製することができる。

【0225】

医薬組成物は好ましくは単回投与剤形である。そのような形態では、組成物は適切な量の活性成分を含有する単回容量に分割する。単回投与剤形は包装製剤とすることができ、その包装にはバイアル又はアンプル中、分割量の、例えば、錠剤、粉剤及びカプセル剤を含むものが挙げられる。また、単回投与剤形は錠剤、カシェ剤、カプセル剤又はトローチ剤それ自体とすることができ、あるいは包装形態にこれらのいずれかを適当量含むようにしてもよい。

【0226】

単回用量製剤の活性成分の量は、約０．１mg〜約１０００．０mg、好ましくは約０．１mg〜約１００mgで変更又は調整することができる。しかしながら、用量は患者、処置する病気の重症度及び使用する化合物の要件に基づき変更することが可能である。特定の状況における適切な用量の決定は当該技術分野の範囲内である。また、医薬組成物は必要があれば、他の適合可能な治療薬を含有することもできる。

【0227】

治療的処置において、又は１１β−ＨＳＤ１阻害剤若しくは細胞のコルチゾール産生の阻害剤としての使用方法として、活性成分は好ましくは、上記で開示したように、固体投与剤形で経口投与され、その用量が一日に一回以上投与される場合、一日あたり約０．１mg〜約１００mgの用量で実施する。

【0228】

本明細書で言及する全ての刊行物、特許及び特許出願は、あたかも、各々個別の刊行物、特許又は特許出願が参照により組み込まれたとして具体的及び個別に示される場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書の実施例及び実施態様は、説明の目的にのみ記載していることを理解されたい。そして、本発明は、添付の特許請求の範囲の適切な範囲又は公正な意味から逸脱することなく修正、変更および変化を実施できることは明らかであろう。

【0229】

本発明は特にその実施態様を参照して示され、そして記載されるが、添付の特許請求の範囲により包含される本発明の範囲から逸脱することなく形態及び詳細の様々な変更が可能であることは当業者には明らかであろう。