特許 5684893 神経性疾患の検出のためのイメージング剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5684893

(24)【登録日】2015年1月23日

(45)【発行日】2015年3月18日

(54)【発明の名称】神経性疾患の検出のためのイメージング剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20150226BHJP

   A61K 51/00 20060101ALI20150226BHJP

   A61K 49/00 20060101ALI20150226BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 144

   C07D487/04CSP

   A61K49/02 A

   A61K49/00 A

【請求項の数】11

【全頁数】226

(21)【出願番号】特願2013-501382(P2013-501382)

(86)(22)【出願日】2011年3月22日

(65)【公表番号】特表2013-522365(P2013-522365A)

(43)【公表日】2013年6月13日

(86)【国際出願番号】US2011029368

(87)【国際公開番号】WO2011119565

(87)【国際公開日】20110929

【審査請求日】2012年11月26日

(31)【優先権主張番号】13/035,405

(32)【優先日】2011年2月25日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】12/661,777

(32)【優先日】2010年3月23日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】594197872

【氏名又は名称】イーライ リリー アンド カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100068526

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 恭生

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島 睦

(74)【代理人】

【識別番号】100138900

【弁理士】

【氏名又は名称】新田 昌宏

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100176474

【弁理士】

【氏名又は名称】秋山 信彦

(72)【発明者】

【氏名】ダニエル カート キャッション

(72)【発明者】

【氏名】ガン チェン

(72)【発明者】

【氏名】ダナラクシュミ カシ

(72)【発明者】

【氏名】ハートムート ツェー． コルプ

(72)【発明者】

【氏名】チャンフィ リウ

(72)【発明者】

【氏名】アンジャナ シンハ

(72)【発明者】

【氏名】アンナ カトリン サーデニングズ

(72)【発明者】

【氏名】エリック ワン

(72)【発明者】

【氏名】チュル ユー

(72)【発明者】

【氏名】ウェイ ジャン

(72)【発明者】

【氏名】ウーメッシュ ビー． ガンガダルマト

(72)【発明者】

【氏名】ジョゼフ シー． ウォルシュ

【審査官】 小出 直也

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１０／０１１９６４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／１０２４９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 英国特許第００４９６２５８（ＧＢ，Ｂ）

【文献】 特表２０１２−５２１９８８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Shin-Shyong Tsengら，Journal of Heterocyclic Chemistry，１９８７年，Vol.24, No.3，pp837-843

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２０１／００−５２１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｖｂ’：

[この文献は図面を表示できません]

(Ｖｂ’)
［式中、
Ｒ₁₅は、Ｈ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルキルアリール、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、ＮＲ₁₀ＣＯＯアルキル、ＮＲ₁₀ＣＯＯアリール、ＮＲ₁₀ＣＯアルキル、ＮＲ₁₀ＣＯアリール、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯアルキル、ＣＯアリール、アリール、シクロアルキルであり、ここで、Ｒ₁₀は、Ｈ、非置換の又は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＯＳＯ2アルキル、−ＯＳＯ₂アリール、−ＯＳｉ（アルキル）₃、−ＯＴＨＰ又は放射性標識で置換されたアルキル、アルケン、アリールであり、ここで、少なくとも１つのＨは、ハロゲン又は放射性同位体によって置き換えられている］で示される化合物。

【請求項2】

Ｒ₁₅が、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、その際、少なくとも１つのＨが、ハロゲンによって置き換えられている、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ₁₅が、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、その際、少なくとも１つのＨが、放射性同位体によって置き換えられている、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ₁₅が、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキル−¹⁸Ｆである、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ₁₅が、¹⁸Ｆ又は¹¹Ｃである、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

脳組織中の神経原線維濃縮体及び／又は老人斑のイメージング及び検出のための方法であって、該組織を、化合物中の一つのＨが放射性同位体によって置き換えられている、請求項１に記載の式（Ｖｂ’）の化合物で処理し、そして放射性シグナル又は蛍光強度を測定することを含む前記方法。

【請求項7】

検出を、ガンマ線イメージング又はＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴもしくは蛍光によって行う、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

式：

[この文献は図面を表示できません]

[式中、F*は、F又は¹⁸Fである]
で示される請求項１に記載の化合物又はその製剤学的に許容性の塩。

【請求項9】

式：

[この文献は図面を表示できません]

[式中、F*は、F又は¹⁸Fである]
で示される請求項１に記載の化合物又はその製剤学的に許容性の塩。

【請求項10】

以下の式：
２−（１−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール：

[この文献は図面を表示できません]

;
２−（１−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エチル メタンスルホネート：

[この文献は図面を表示できません]

;
１−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール：

[この文献は図面を表示できません]

;
１−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル メタンスルホネート：

[この文献は図面を表示できません]

；および
２−（４−ブロモ−１−ピペリジル）ピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール：

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれる化合物。

【請求項11】

２−（１−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エチル メタンスルホネートを無水［Ｆ−１８］フッ化物イオンと反応させることを含む、F*が、¹⁸Fである請求項８に記載の化合物の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連特許出願
本願は、２０１０年３月２３日出願のＵＳＳＮ１２／６６１，７７７の一部継続出願であり、それは、その全体において参照を以て本願に開示されたものとする。ＵＳＳＮ１２／６６１，７７７は、２００９年３月２３日出願の米国仮出願第６１／１６２，４２１を基礎とするものであり、その優先権利益を主張しており、それは、その全体において参照を以て本願に開示されたものとする。

【0002】

前述の出願とそこに引用されたもしくはその中間段階で引用された全ての刊行物（"出願引用刊行物"）並びに該出願引用刊行物に引用されたもしくはそこで参照された全ての刊行物並びに本願に引用されたもしくは本願で参照された全ての刊行物（"本願引用刊行物"）並びに該本願引用刊行物に引用されたもしくはそこで参照された全ての刊行物は、本願に挙げられる任意の製品又は本願に参照を以て開示されたものとした任意の刊行物に挙げられる任意の製品のための任意の製造元の指示、記載、製品仕様及びプロダクトシートと一緒になって、それにより参照を以て本願に開示されたものとし、かつ本発明の実施において使用してよい。

【0003】

技術分野
本発明は、一般に、神経性疾患の検出のためのイメージング剤に関する。より特定すれば、本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）の検出のための、症状発現前診断のための及びその進行の追跡のための、老人斑（ＳＰｓ）及び／又は神経原線維濃縮体（ＮＦＴｓ）をターゲットとする新規の診断イメージング剤を発見することに関する。

【0004】

背景技術
近年、痴呆の主な原因であるアルツハイマー病（ＡＤ）は、６５歳から６９歳の間の人口の１パーセントに発生し、９５歳以上になると４０〜５０％に増加する。ＡＤ患者は、認知障害と記憶機能の欠損を含む特徴的な臨床的症状を示す。最近の研究モデルにおいては、ＡＤに関連する３つの"ステージ"がある。第一に、ニューロン細胞は、シナプスの／代謝の機能不全の結果として病気になり、それによりニューロン欠乏が引き起こされる。第二に、組織学的ステージにおいては、神経原線維濃縮体及びβ−アミロイド斑の蓄積が始まり、それにより脳内の不溶性タンパク質の不時の凝集がもたらされる。最後に、ＡＤは、最終的にはニューロン死と脳容積の収縮を引き起こす。ＡＤ患者は、典型的には、重度の老人斑（ＳＰ）負荷を有し、それは大脳皮質に見られ、死後の病理組織学的試験によって検証されている。ＳＰは、β−アミロイドペプチドを含む細胞外沈積物であり、より長いアミロイド前駆体タンパク質から開裂されて、４０〜４３個のアミノ酸ペプチドが生成されている。脳内のアミロイド凝集物は、ＡＤを引き起こす事象のカスケードにおいて主要な役割を担う。興味深いことに、通常の認知機能を有する年配の人たちに老人斑が発生し存在するにもかかわらず、ＮＦＴ及び老人斑沈積の重度は、その称するところでは、認知機能の喪失及びニューロン回路の低下と相関している。

【0005】

ＡＤ脳の死後の試験の主要な神経病理学的な考察は、細胞外のβ−アミロイドペプチドと細胞内の神経原線維濃縮体（ＮＦＴ）の検出を通じたＡＤの存在を確認する。ＮＦＴは、過剰リン酸化されたタウタンパク質のフィラメントに由来する。ＮＴＦの存在と重度は、痴呆及び認知障害の重度と相関している（Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｄ．Ｗ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ １９９７，１８［４ ｓｕｐｐｌ］：Ｓ２１−Ｓ２６）。ＡＤの病理学的プロセスは、痴呆の臨床的症状が現れる前に始まるはずである。

【0006】

アルツハイマー病が米国で４番目に主要な死因であるにもかかわらず、薬剤による介入は、まだ治療的療法を商品化する必要がある。最近では、Ｍａｒｗａｎ Ｎ．Ｓａｂｂａｇｈは、ＡＤの薬物療法の臨床開発の最近の状況の概要を公表した（Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２００９，７（３），ｐ．１６７）。ジメボン（ｄｉｍｅｂｏｎ）、フペルジン（ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ）Ａ、静脈内免疫グロブリン及び塩化メチルチオニウムの完全なフェーズＩＩ試験からの有望な結果は、ＩＣＡＤ ２００８で報告されている。１９種の化合物が最近ではフェーズＩＩ試験中であり、かつ３種の化合物（ＡＮ １７９２、レコゾタン（ｌｅｃｏｚｏｔａｎ）ＳＲ及びＳＧＳ７４２）は、この開発段階で失敗に終わった。

【0007】

ＡＤの効果を抑えるための薬学的アプローチに加えて、研究者たちは、早期検出のための技術の確立を含む他の手段によってＡＤを検出することを試みている。最近では、細胞の病気か又は該疾病の組織学的ステージかのいずれかをターゲティングすることによってＡＤ関連の病理を同定することを試みる多くのストラテジーが存在する。よく確立されたＡＤの症状発現を潜在的に確認するＡＤイメージング剤のアレイが存在するが、この後期段階の診断は、過去３６ヶ月に更なる疾病進行に対する防御をほとんど提供しない。興味深いことに、老人斑及び脳内の濃縮体の検出は、患者がＡＤにかかったことを必ずしも裏付けるものではない。

【0008】

２００６年１２月５日の最近のディスカッショングループ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ Ｇｒｏｕｐ，ｃｏｓｐｏｎｓｏｒｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ’ｓ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ｓｅｃｔｉｏｎ）からのまとめとして、研究者たちは、目下、β−アミロイドタンパク質（ＢＡＰ）産生のブロッキングか又は突然変異タウタンパク質形成の制御のいずれかによってＡＤ前駆体をターゲティングする方法に焦点を置いている。明らかに、この焦点を置かれた研究努力は、ＡＤを潜在的に引き起こすＡＤ前駆体の形成を制御することを意図しており、この新たなストラテジーは、最近の治療よりも効率的に完全発症ＡＤを遅らせるかもしれない。並行して、神経学的イメージングは、ＡＤ療法開発を補完することに加えて、前駆症状にあるリスクのあるＡＤ患者を同定するという二重の努力でＡＤ前駆体を同定することによって療法トレンドを反映せねばならない。最近の薬物開発は、前駆症状にあるＡＤ患者におけるＳＰｓとＮＦＴｓの蓄積を防ぐことに狙いを定めている。このように、生きているヒトの脳内の病変のレベルを測定する能力は、このようにＡＤの前駆症状にある診断にとって望ましく、また該疾病の進行のモニタリングのためにも望ましい。

【0009】

不幸にも、ＡＤはその患者において組織学的試験が行われるまで確認できないので、これらのトレーサーの摂取と、入り組んだ関連の生化学的プロセスとの間の連係を理解することは、長年にわたって未解決のままであった。

【0010】

このように、ＮＦＴｓの生体内イメージングと組み合わせたＳＰｓのイメージングは、ＡＤの早期かつ正確な診断のために有用であることを裏付けることができる。タウ病理学の定量的評価は、また、痴呆の重度の追跡のために有用ともなりえた。それというのも、神経炎の病理の形成は、痴呆の臨床的重度とよく相関しているからである（Ｄｉｃｋｓｏｎ，１９９７）。嗅内皮質にあるＮＦＴ沈積は、非常に早期のＡＤ患者におけるニューロンの喪失と密に関連している（Ｇｏｍｅｚ−Ｉｓｌａ ｅｔ ａｌ，１９９６）。神経原線維濃縮体の病理学的な形成を防ぐ新規の治療が臨床適用に変わり得たら、このイメージング技術は、治療効率の評価に適用できるであろう。

【0011】

最近では、ＡＤの神経学的イメージングは、斑及びフィブリルに媒介されるトレーサーの取り込みを基礎とするＡＤの存在を確認するように見えるイメージングトレーサーの出現と思われ、その後、最近になって大規模な臨床試験を受けている。これらのトレーサーの多くは、蛍光色素から誘導された化学型を含有する。

【0012】

生きている脳内でＡβ凝集物を検出するための可能性のあるリガンドは、インタクトな血液脳関門を越えねばならない。このように、脳内取り込みは、比較的小さい分子サイズと高められた親油性とを有するリガンドを使用することによって改善することができる。

【0013】

以前の神経病理学的な研究は、ＮＦＴｓの沈積は、ＡＤの臨床症状が現れる前に生ずることを示唆している。ＡＤの非常に早期段階であったとしても、患者は、ＡＤの神経病理学的な診断に十分な、かなり多数のＮＦＴｓを嗅内皮質及び海馬中に示す。このように、ＮＦＴｓの生体内イメージングとＳＰｓのイメージングとを組み合わせると、ＡＤの早期かつ正確な診断のために、該疾病の進行のモニタリングのために、かつ治療効率の評価のために有用であることが証明できた。

【0014】

タウ凝集物もしくはＡβ凝集物を特異的に結合する新規化合物の最近の候補の最適化と新規化合物の発見は、神経性疾患の検出のための、特に患者におけるＡＤのイメージング及び検出のための、生体内のタウイメージング剤及びＡβイメージング剤の開発に高い関心が持たれる。

【0015】

発明の概要
本発明は、ＳＰｓ及びＮＦＴｓに対する高められた結合特性を有する一連の式（Ｉ）の化合物を開示している。本発明は、また、式（Ｉ）の放射性標識された化合物及び製剤学的に認容性の担体もしくは希釈剤を含む診断用医薬組成物を提供する。更に、本発明は、アミロイド沈積物及び／又はタウ凝集物のイメージング及び検出の方法であって、式（Ｉ）の標識された化合物又はその製剤学的に認容性の塩の検出可能な量を、それを必要とする被験体に投与し、アミロイド沈積物もしくはタウ凝集物と関連する標識された化合物を検出することを含む前記方法に関する。

【0016】

本発明の一実施態様は、式（Ｉ）のビアリール化合物もしくは二芳香族化合物又はその製剤学的に認容性の塩に関する。

【0017】

本発明のもう一つの実施態様は、前記の式（Ｉ）の化合物であって、少なくとも１つのアリール成分が放射性標識を有する側鎖で置換されている化合物に関する。

【0018】

本発明のもう一つの実施態様は、前記の式（Ｉ）の化合物であって、放射性標識が¹⁸Ｆである化合物に関する。

【0019】

本発明のもう一つの実施態様は、前記の式（Ｉ）の化合物であって、少なくとも１つのアリール成分が非置換もしくは置換されたフェニル、ピリジン、ピリミジンもしくはピラジンである化合物に関する。

【0020】

本発明のもう一つの実施態様は、前記の式（Ｉ）の化合物であって、少なくとも１つのアリール成分が非置換もしくは置換された縮合されたヘテロアリールである化合物に関する。

【0021】

本発明の更なるもう一つの実施態様は、前記の式（Ｉ）の化合物であって、少なくとも１つの縮合されたヘテロアリールが二環である化合物に関する。

【0022】

本発明の更なるもう一つの実施態様は、前記の式（Ｉ）の化合物であって、少なくとも１つの縮合されたヘテロアリールが三環である化合物に関する。

【0023】

本発明の更なるもう一つの実施態様は、前記の式（Ｉ）の放射性標識された化合物又はその製剤学的に認容性の塩及び製剤学的に認容性の担体もしくは希釈剤を含む診断用医薬組成物に関する。

【0024】

本発明の更なるもう一つの実施態様は、アミロイド斑及び／又はタウタンパク質凝集に関連した神経性疾患のイメージング及び検出の方法であって、前記の式（Ｉ）の標識された化合物又はその製剤学的に認容性の塩の検出可能な量を、それを必要とする被験体に投与し、そしてアミロイド沈積物及び／又はタウ凝集物と会合した標識された化合物を検出することを含む前記方法に関する。

【0025】

本発明の更なるもう一つの実施態様は、アミロイド斑凝集に関連した神経性疾患のイメージング及び検出の方法であって、前記の式（Ｉ）の標識された化合物又はその製剤学的に認容性の塩の検出可能な量を、それを必要とする被験体に投与し、そしてアミロイド沈積物と会合した標識された化合物を検出することを含む前記方法に関する。

【0026】

本発明の更なるもう一つの実施態様は、タウタンパク質凝集に関連した神経性疾患のイメージング及び検出の方法であって、前記の式（Ｉ）の標識された化合物又はその製剤学的に認容性の塩の検出可能な量を、それを必要とする被験体に投与し、そしてタウ凝集物と会合した標識された化合物を検出することを含む前記方法に関する。

【0027】

本発明の更なるもう一つの実施態様は、アミロイド斑及び／又はタウタンパク質凝集に関連したアルツハイマー病のイメージング及び検出の方法であって、前記の式（Ｉ）の標識された化合物又はその製剤学的に認容性の塩の検出可能な量を、それを必要とする被験体に投与し、そしてアミロイド沈積物及び／又はタウ凝集物会合した標識された化合物を検出することを含む前記方法に関する。

【0028】

本発明の更なるもう一つの実施態様は、アミロイド斑凝集に会合したアルツハイマー病のイメージング及び検出の方法であって、前記の式（Ｉ）の標識された化合物又はその製剤学的に認容性の塩の検出可能な量を、それを必要とする被験体に投与し、そしてアミロイド沈積物と会合した標識された化合物を検出することを含む前記方法に関する。

【0029】

本発明の更なるもう一つの実施態様は、タウタンパク質凝集に会合したアルツハイマー病のイメージング及び検出の方法であって、前記の式（Ｉ）の標識された化合物又はその製剤学的に認容性の塩の検出可能な量を、それを必要とする被験体に投与し、そしてタウ凝集物と会合した標識された化合物を検出することを含む前記方法に関する。

【0030】

本発明の更なるもう一つの実施態様は、式（ＩＶ）の化合物に関する。

【0031】

本発明の更なるもう一つの実施態様は、式（Ｖ）の化合物に関する。

【0032】

本発明の更なるもう一つの実施態様は、式（ＩＶ）の化合物の使用方法に関する。

【0033】

本発明の更なるもう一つの実施態様は、式（Ｖ）の化合物の使用方法に関する。

【0034】

本発明の更なるもう一つの実施態様は、式（ＩＶ）の化合物の合成方法に関する。

【0035】

本発明の更なるもう一つの実施態様は、式（Ｖ）の化合物の合成方法に関する。

【0036】

この開示内容において、特に特許請求の範囲及び／又は段落において、"含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）"、"含んだ（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）"、"含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）"などの語句は、米国特許法においてそれに属する意味を有してよい；例えばそれらの語句は、"含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）"、"含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）"、"含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）"などを意味してよく、そして"本質的にからなっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）"及び"本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）"などの語句は、米国特許法においてそれらに帰する意味を有する、例えばそれらの語句は、明示的に列挙されていない要素を許容するが、先行技術において見出される要素又は本発明の基礎的なもしくは新規の特徴に影響する要素は排除することに留意する。

【0037】

これらの実施態様及び他の実施態様は、以下の詳細な説明によって、付随の図面と共に解釈して明らかになり、かつそれにより包含されることとなる。本願を通じて引用された全ての特許及び参考文献の全開示は、その全内容において参照を以て本願に開示されたものとする。

【0038】

図面の簡単な説明
出願ファイルは、カラーで処理された少なくとも１つのイメージを含む。このカラーイメージを伴う特許出願のコピーは、要求と必要な料金の支払いの後に庁によって提供される。

【0039】

以下の詳細な説明は、例として示されているものであって、記載される特定の実施態様のみに本発明を制限する意図はなく、付随の図面と共に最良の理解が可能である。

【図面の簡単な説明】

【0040】

【図1a】図１ａは、Ｗ３６６及び関連化合物のＩＣ₅₀値の測定に使用される脳スライスアッセイの一例を示す。

【図1b】図１ｂは、Ｗ３６６及び関連化合物のＩＣ₅₀値の測定に使用される脳スライスアッセイの一例を示す。

【図2】図２は、タウ抗体もしくはＡβ抗体（１００μＭでのＴ４８２の二重標識）による免疫染色によって確認された、蛍光化合物Ｔ４８２のＡＤ脳切片への全タウ結合を示している。

【図3】図３は、好ましい化合物Ｔ４８２のエクスビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）のオートラジオグラフイメージを示す。

【図4a】図４ａは、蛍光化合物Ｔ５４０の、Ａβ抗体もしくはタウ抗体（１００μＭでのＴ５４０の二重標識）による免疫染色によって確認されたＡβ斑及びタウ凝集物を含有するＡＤ脳切片への結合を示す。

【図4b】図４ｂは、蛍光化合物Ｔ５４０の、Ａβ抗体もしくはタウ抗体（１００μＭでのＴ５４０の二重標識）による免疫染色によって確認されたＡβ斑及びタウ凝集物を含有するＡＤ脳切片への結合を示す。

【図5】図５は、好ましい化合物Ｔ５４０の、３種の異なるタイプの脳切片におけるエクスビボのオートラジオグラフイメージを示す：Ａβ＋／タウ−脳は、Ａβ斑を含むが、タウ凝集物を含まない（ブレインバンクによって非ＡＤドナーとして診断）；Ａβ＋／タウ＋脳は、Ａβ斑とタウ凝集物の両方を含む（ブレインバンクによってＡＤ患者として診断）と、正常な脳（対照）。Ａβ及び／又はタウの存在もしくは不在は、免疫染色によって確認した。

【図6a】図６ａは、タウ抗体もしくはＡβ抗体による免疫染色によって確認された、蛍光化合物Ｔ５４２の、ＡＤ脳切片への結合を示している。

【図6b】図６ｂは、タウ抗体もしくはＡβ抗体による免疫染色によって確認された、蛍光化合物Ｔ５４２の、ＡＤ脳切片への結合を示している。

【図6c】図６ｃは、タウ抗体もしくはＡβ抗体による免疫染色によって確認された、蛍光化合物Ｔ５４２の、ＡＤ脳切片への結合を示している。

【図7】図７は、タウ抗体もしくはＡβ抗体による免疫染色によって確認された、蛍光化合物Ｔ５４４のＡＤ脳切片への結合を示している。

【図8a】図８ａは、タウ抗体もしくはＡβ抗体による免疫染色によって確認された、蛍光化合物Ｔ５２０の、ＡＤ脳切片への結合を示している。

【図8b】図８ｂは、タウ抗体もしくはＡβ抗体による免疫染色によって確認された、蛍光化合物Ｔ５２０の、ＡＤ脳切片への結合を示している。

【図9a】図９ａは、タウ抗体もしくはＡβ抗体による免疫染色によって確認された、蛍光化合物Ｔ５２２の、ＡＤ脳切片への全結合を示している。

【図9b】図９ｂは、タウ抗体もしくはＡβ抗体による免疫染色によって確認された、蛍光化合物Ｔ５２２の、ＡＤ脳切片への全結合を示している。

【図10a】図１０ａは、タウ抗体もしくはＡβ抗体による免疫染色によって確認された、蛍光化合物Ｔ５４１の、ＡＤ脳切片への結合を示している。

【図10b】図１０ｂは、タウ抗体もしくはＡβ抗体による免疫染色によって確認された、蛍光化合物Ｔ５４１の、ＡＤ脳切片への結合を示している。

【図11】図１１は、タウ抗体もしくはＡβ抗体による免疫染色によって確認された、蛍光化合物Ｔ５２７のＡＤ脳切片への結合を示している。

【図12】図１２は、タウ抗体もしくはＡβ抗体による免疫染色によって確認された、蛍光化合物Ｔ５３９のＡＤ脳切片への結合を示している。

【図13a】図１３ａは、タウ抗体もしくはＡβ抗体による免疫染色によって確認された、蛍光化合物Ｔ４９９の、ＡＤ脳切片への結合を示している。

【図13b】図１３ｂは、タウ抗体もしくはＡβ抗体による免疫染色によって確認された、蛍光化合物Ｔ４９９の、ＡＤ脳切片への結合を示している。

【図14】図１４は、タウ抗体もしくはＡβ抗体による免疫染色によって確認された、蛍光化合物Ｔ５２５のＡＤ脳切片への結合を示している。

【図15】図１５は、好ましい化合物Ｔ５２５のエクスビボのオートラジオグラフイメージを示す。

【図16】図１６は、タウ抗体もしくはＡβ抗体による免疫染色によって確認された、蛍光化合物Ｔ５４３のＡＤ脳切片への結合を示している。

【図17】図１７は、トレーサーＴ１１４についての脳画像（脳内取り込み）を示す。

【図18】図１８は、トレーサーＴ４４２についての脳画像（脳内取り込み）を示す。

【図19】図１９は、トレーサーＴ５４９についての脳画像（脳内取り込み）を示す。

【図20】図２０は、トレーサーＴ５２５についての脳画像（脳内取り込み）を示す。

【図21】図２１は、トレーサーＴ４８２についての脳画像（脳内取り込み）を示す。

【図22】図２２は、トレーサーＴ５１０についての脳画像（脳内取り込み）を示す。

【図23】図２３は、¹⁸Ｆ−Ｔ７７７のオートラジオグラフィーを示す。

【図24】図２４は、¹⁸Ｆ−Ｔ７７７とタウ負荷及びアミロイド負荷との相関を示す。

【図25】図２５は、マウスにおける¹⁸Ｆ−Ｔ７７７ ＰＫを示す。

【図26】図２６は、¹⁸Ｆ−Ｔ８０８のオートラジオグラフィーを示す。

【図27】図２７は、¹⁸Ｆ−Ｔ８０８とタウ負荷及びアミロイド負荷との相関を示す。

【図28】図２８は、トレーサーＴ５５７についての脳画像（脳内取り込み）を示す。

【図29】図２９は、トレーサーＴ６２０についての脳画像（脳内取り込み）を示す。

【図30】図３０は、トレーサーＴ６８４についての脳画像（脳内取り込み）を示す。

【図31】図３１は、トレーサーＴ７０４についての脳画像（脳内取り込み）を示す。

【図32】図３２は、トレーサーＴ７１３についての脳画像（脳内取り込み）を示す。

【図33】図３３は、トレーサーＴ７２１についての脳画像（脳内取り込み）を示す。

【図34】図３４は、トレーサーＴ７３０についての脳画像（脳内取り込み）を示す。

【0041】

詳細な説明
以下の詳細な説明は、本発明をその好ましい実施態様に関して説明している。本発明は、これらの好ましい実施態様に決して制限されるものではない。それというのも、それらの実施態様は、純粋に本発明を例示するために含まれているからであり、かつ本発明は、当業者に容易に明らかにする考えられる別形及び変更を、本発明の範囲から逸脱することなく含むことを意図している。

【0042】

本発明の実施態様の１つは、一般式（Ｉ）

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ａは、結合、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキンである；
Ｚは、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択されるアリールである；
前記式中、
Ｘ₁及びＸ₁₃は、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＯもしくはＳである；
Ｘ₂〜Ｘ₁₂及びＸ₁₄〜Ｘ₁₈は、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨもしくはＮである；
Ｙ₁は、Ｎ、ＯもしくはＳである；
Ｒ₁〜Ｒ₂は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）_n−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、ＮＲ₁₀ＣＯＯアルキル、ＮＲ₁₀ＣＯＯアリール、ＮＲ₁₀ＣＯアルキル、ＮＲ₁₀ＣＯアリール、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯアルキル、ＣＯアリール、アリール、飽和ヘテロシクリルであり、
前記の最後の１７個の基は、非置換であるか、又はハロゲン、離脱基もしくは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、Ｒ₁₀、放射性標識もしくは放射性標識で置換されたアルキルからなる群から選択される１もしくはそれより多くの基によって置換されている；又は
Ｒ₁及びＲ₂は、一緒になって、５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、該環は、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される環中の追加のヘテロ原子を含み、前記環は、非置換であるか、又はハロゲン、又はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、Ｒ₁₀、放射性標識もしくは放射性標識で置換されたアルキルからなる群から選択される１もしくはそれより多くの基によって置換されている；
Ｒ₃〜Ｒ₉は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）_n−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、ＮＲ₁₀ＣＯＯアルキル、ＮＲ₁₀ＣＯＯアリール、ＮＲ₁₀ＣＯアルキル、ＮＲ₁₀ＣＯアリール、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯアルキル、ＣＯアリール、アリール、ヘテロシクリルであり、
前記の最後の１７個の基は、非置換であるか、又はハロゲン、離脱基もしくは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、Ｒ₁₀、放射性標識もしくは放射性標識で置換されたアルキルからなる群から選択される１もしくはそれより多くの基によって置換されている；
Ｒ₁₀は、Ｈ、非置換の又は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＯＳＯ₂アルキル、−ＯＳＯ₂アリール、−ＯＳｉ（アルキル）₃、−ＯＴＨＰ又は放射性標識で置換されたアルキル、アルケン、アリールである；
ｎは、１、２もしくは３である；
ｍは、０もしくは１である］の化合物及びその製剤学的に認容性の塩に関する。

【0043】

本発明のもう一つの実施態様は、前記の式（Ｉ）で示され、その式中のＺが

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

であり、かつＸ₉〜Ｘ₁₃の少なくとも１つが窒素であり、かつｍが１である化合物に関する。

【0044】

本発明のもう一つの実施態様は、前記の式（Ｉ）で示され、その式中のＲ₁〜Ｒ₆の少なくとも１つが、−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）₂−である化合物に関する。

【0045】

本発明のもう一つの実施態様は、前記の式（Ｉ）で示され、その式中のＺが

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

であり、かつＸ₉〜Ｘ₁₆の少なくとも１つが窒素であり、かつｍが１である化合物に関する。

【0046】

本発明のもう一つの実施態様は、前記の式（Ｉ）で示され、その式中のＺが

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

であり、かつＸ₉〜Ｘ₁₈の少なくとも１つが窒素であり、かつｍが１である化合物に関する。

【0047】

本発明のもう一つの実施態様は、前記の式（Ｉ）で示され、その式中のＺが

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

であり、かつＸ₉〜Ｘ₁₂の少なくとも１つが窒素であり、かつｍが１である化合物に関する。

【0048】

本発明のもう一つの実施態様は、前記の式（Ｉ）で示され、その式中のＺが

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａがアセチレンであり、かつＸ₉〜Ｘ₁₆の少なくとも１つが窒素である化合物に関する。

【0049】

本発明のもう一つの実施態様は、前記の式（Ｉ）で示され、その式中のＡが結合であり、かつＺがキノリンである化合物に関する。

【0050】

本発明のもう一つの実施態様は、前記の式（Ｉ）で示され、その式中のＲ₁〜Ｒ₉の少なくとも１つが飽和複素環である化合物に関する。

【0051】

本発明のもう一つの実施態様は、前記の式（Ｉ）で示され、その式中のｍが１であり、かつＲ₁が飽和複素環である化合物に関する。

【0052】

本発明のもう一つの実施態様は、前記の式（Ｉ）で示され、その式中のＺが

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

であり、その際、Ｘ₉〜Ｘ₁₆の少なくとも２つが窒素である化合物に関する。

【0053】

本発明の更にもう一つの実施態様は、前記の式（Ｉ）で示され、その式中のＡが結合であり、かつＺが

【化9】

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であり、その際、Ｘ₁〜Ｘ₁₆の少なくとも３つが窒素である化合物に関する。

【0054】

本発明の更にもう一つの実施態様は、前記の式（Ｉ）で示され、その式中のＡが結合であり、かつＺが

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

であり、その際、Ｘ₉〜Ｘ₁₈の少なくとも２つが窒素である化合物に関する。

【0055】

本発明のもう一つの実施態様は、前記の式（Ｉ）で示され、その式中のＡがＣ₂アルキンもしくはアセチレンであり、かつＺが

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

であり、その際、Ｘ₉〜Ｘ₁₃もしくはＹ₁の少なくとも２つが窒素である化合物に関する。

【0056】

本発明のもう一つの実施態様は、前記の式（Ｉ）で示され、その式中のＲ₁〜Ｒ₂の少なくとも１つが複素環を含む化合物に関する。

【0057】

本発明のもう一つの実施態様は、前記の式（Ｉ）で示され、その式中のＲ₁〜Ｒ₂の少なくとも１つが飽和複素環を含む化合物に関する。

【0058】

本発明のもう一つの実施態様は、前記の式（Ｉ）で示され、その式中のＲ₁〜Ｒ₉の少なくとも１つが、−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）₂−もしくは−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）₃−を含む化合物に関する。

【0059】

本発明のもう一つの実施態様は、前記の式（Ｉ）で示され、その式中のＲ₁〜Ｒ₉の少なくとも１つが、¹¹Ｃ、¹³Ｎ、¹⁵Ｏ、¹⁸Ｆ、¹²³Ｉ、¹²⁴Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³¹Ｉ、⁷⁶Ｂｒ及び⁷⁷Ｂｒからなる群から選択される放射性標識を含む化合物に関する。

【0060】

もう一つの実施態様において、本発明は、前記の式（Ｉ）で示される化合物であって、式（ＩＩ）として表すことができる化合物を提供する。式（ＩＩ）は、Ｗ３６６を表し、分子の左手部分に標識エレメントを含む関連化合物：

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｘは、ＮもしくはＣである；
Ｙは、ＳもしくはＯである；
Ｚは、結合、Ｓ、Ｏ、アルキル、−（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_n−、アリールもしくはヘテロアリールである；
Ｌ^*は、放射性標識である；
Ａｒは、任意にＯ、Ｓ、ハロゲン、アルキルもしくは−（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_n−で置換された、アリール、ヘテロアリールである；
Ｇは、Ｈ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、アルキル、−（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_n−もしくはアリールである；及び
ｎは、１、２もしくは３である］を表す。

【0061】

もう一つの実施態様においては、本発明は、前記の式（Ｉ）の化合物であって、式（ＩＩＩ）として表すことができる化合物を提供し、該化合物は、Ｗ３６６を表し、分子の右手部分に標識エレメントを含む関連化合物：

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｘは、ＮもしくはＣである；
Ｙは、ＳもしくはＯである；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、アルキル、−（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_n−、任意にＯ、Ｓ、ハロゲン、アルキル、アリールもしくは−（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_n−で置換された、アリールもしくはヘテロアリールである；
Ｌ^*は、放射性標識である；
Ｊは、結合、Ｓ、Ｏ、アルキル、−（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_n−、アリールもしくはヘテロアリールである；
Ａｒは、任意にＯ、Ｓ、ハロゲン、アルキルもしくは−（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_n−で置換された、アリール、ヘテロアリールである；
Ｇは、Ｈ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、アルキル、−（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_n−もしくはアリールである；及び
ｎは、１、２もしくは３である］を表す。

【0062】

もう一つの実施態様においては、本発明は、Ｗ３６６と、標識エレメント及び置換されたピリジル部を含む関連化合物：

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

を提供する。

【0063】

もう一つの実施態様においては、本発明は、標識エレメント（¹¹Ｃ−ＮＨＭｅもしくは¹⁸Ｆのいずれか）を含む式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の以下の化合物：

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

を提供する。

【0064】

スキーム１． 式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）のＡβイメージング剤の代表例
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の立体異性体を含む。かかる立体異性体は、それらに制限されないが、エナンチオマー及びジアステレオマーの混合物並びに個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。

【0065】

任意の変数及び置換基が式（Ｉ）の任意の構成成分中に１回より多く存在する場合に、それぞれの事例におけるその定義は、任意の他の事例のその定義とは無関係である。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容できる。

【0066】

式（Ｉ）の化合物は、また、溶媒和されても、特に水和されてもよい。水和は、式（Ｉ）の化合物の製造の間に又は式（Ｉ）の化合物を含む組成物の製造の間に生じることがあり、又は水和は、該化合物の吸湿的性質のため経時的に生ずることがある。

【0067】

式（Ｉ）の化合物は、公知法（すなわち、従来使用されていた方法（実験例のセクションに詳細に示した方法Ａ〜Ｓ））又は化学文献に記載される方法の適用もしくは適合によって調製することができる。

【0068】

本発明のもう一つの実施態様は、アミロイド沈積物及び／又はタウ凝集物のイメージング方法に関する。式（Ｉ）の化合物をイメージング剤として使用する場合に、該化合物は、好適な放射性同位体で、例えば放射性ハロゲン、例えば¹⁸Ｆ、放射性金属、そして他の検出可能な放射性原子、例えば¹¹Ｃで標識される。

【0069】

もう一つの実施態様においては、本発明は、イメージング剤としての式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の放射性標識された化合物に関する。これらのイメージング剤は、アルキンリンカーを通じてしっかりとつながった新たな結合部を含むので独特である。これらの結合モチーフは、ＡＤ患者に関連する生化学的現象のより完全な概要を提供する直交結合部位と同時に相互作用しうる。

【0070】

本発明のもう一つの実施態様は、ベンゾチアゾールとアセチレン結合モチーフの両方を含む化合物、例えばＷ３６６及び関連化合物であって、老人斑の直交結合部位と、潜在的にはＮＦＴｓの直交結合部位と相互作用するように設計された化合物に関する。この点で、これらのイメージング剤は、生化学的情報のより完全なデータセットを提供する可能性を与える。図１ａ及び図１ｂは、Ｗ３６６及び関連化合物のＩＣ₅₀値の測定に使用される脳スライスアッセイの例を示す。

【0071】

本発明のもう一つの実施態様は、タウ凝集物用のイメージング剤としての式（Ｉ）の化合物に関する。

【0072】

本発明の化合物の溶液は、通常のマウス中に静脈内注射した場合に、優れた脳内取り込みを示すことが示された。これらの化合物は、またタウフィブリルに対して高い結合親和性を示す。本発明の化合物を使用したオートラジオグラフィーは、ＡＤ脳切片におけるＮＦＴｓの標識を実証した。蛍光アッセイデータは、これらの剤がタウ凝集物及びＡβフィブリルに結合する結合能を示している。神経病理学的染色において、本発明の化合物は、アミロイド斑及び／又はタウ凝集物を染色した。

【0073】

本願に示される結果は、脳切片の染色研究と３種の異なるタイプの脳切片（タウ＋／Ａβ＋、タウ−／Ａβ＋及びタウ−／Ａβ−）におけるトレーサーのオートラジオグラフィーを基礎としている。これらの結果は、図２〜１６及び第１表〜第３表に示されている。

【0074】

本発明のもう一つの実施態様は、式（Ｉ）で示されるキノリン化合物であって、スキーム２に図示される放射性標識を含む拡張された側鎖を有する化合物に関する。スキーム２と第１表に示されるように、このクラスの化合物は、タウタンパク質に結合する。これらの化合物は、拡張された側鎖、特にピペリジンもしくはモルホリン及び／又はポリエーテル、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧもしくは−（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_n−、式中のｎは１〜１０、好ましくは１〜３であってよい）を含む側鎖を導入する。これらの構造的特徴は、これらの化合物がタウ凝集物に結合する結合親和性において役割を担うことがある。蛍光アッセイデータは、これらの剤がタウ凝集物に結合する結合能を示している。

【0075】

図１２、１３ａ〜１３ｂ及び１４は、タウ抗体もしくはＡβ抗体による免疫染色によって確認して、好ましい蛍光化合物Ｔ５３９、Ｔ４９９及びＴ５２５が、ＡＤ脳切片に結合することを示している。図１５は、３種の異なるタイプの脳切片におけるＴ５２５のエクスビボのオートラジオグラフイメージを示す：Ａβ＋／タウ−脳は、Ａβ斑を含むが、タウ凝集物を含まない（ブレインバンクによって非ＡＤドナーとして診断）；Ａβ＋／タウ＋脳は、Ａβ斑とタウ凝集物の両方を含む（ブレインバンクによってＡＤ患者として診断）と、正常な脳（対照）。Ａβ及び／又はタウの存在もしくは不在は、免疫染色によって確認される。

【0076】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【0077】

スキーム２． 脳切片における蛍光化合物のタウ／Ａβ（本願でＡｂとしても用いられる）結合の定性的結果（４＋が最も強く、１＋が最も弱い）

【0078】

第１表． 本発明のキノリン化合物の代表例

【表1】

[この文献は図面を表示できません]

【0079】

【表2】

[この文献は図面を表示できません]

【0080】

【表3】

[この文献は図面を表示できません]

【0081】

【表4】

[この文献は図面を表示できません]

【0082】

【表5】

[この文献は図面を表示できません]

【0083】

【表6】

[この文献は図面を表示できません]

【0084】

【表7】

[この文献は図面を表示できません]

【0085】

【表8】

[この文献は図面を表示できません]

【0086】

【表9】

[この文献は図面を表示できません]

【0087】

本発明のもう一つの実施態様は、式（Ｉ）で示されるアセチレン化合物であって、スキーム３に図示される、二環式ヘテロアリール部と放射性標識を含む拡張された側鎖とを有する化合物に関する。スキーム３と第２表に示されるように、このクラスの化合物は、タウタンパク質に高い結合親和性を有する。これらの化合物は、拡張された側鎖、特にＰＥＧなどのポリエーテルを含む側鎖をビアリールアルキンのコア構造に導入し、その際、アリール成分の１つは、置換されたベンゾイミダゾールである。かかる構造改質は、これらの化合物の高められた選択性をもたらす。

【0088】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0089】

スキーム３． 脳切片における蛍光化合物のタウ／Ａβ結合の定性的結果（４＋が最も強く、１＋が最も弱い）

【0090】

第２表． 本発明のアセチレン化合物の代表例

【表10】

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【0091】

【表11】

[この文献は図面を表示できません]

【0092】

【表12】

[この文献は図面を表示できません]

【0093】

図２及び図４ａ〜４ｂは、タウ抗体もしくはＡβ抗体による免疫染色によって確認された、蛍光化合物Ｔ４８２及びＴ５４０の、ＡＤ脳切片への結合を示している。図３及び図５は、好ましい化合物Ｔ４８２及びＴ５４０の、３種の異なるタイプの脳切片におけるエクスビボのオートラジオグラフイメージを示す：Ａβ＋／タウ−脳は、Ａβ斑を含むが、タウ凝集物を含まない（ブレインバンクによって非ＡＤドナーとして診断）；Ａβ＋／タウ＋脳は、Ａβ斑とタウ凝集物の両方を含む（ブレインバンクによってＡＤ患者として診断）と、正常な脳（対照）。Ａβ及び／又はタウの存在もしくは不在は、免疫染色によって確認される。

【0094】

本発明のもう一つの実施態様は、三環式のアリール部を含む式（Ｉ）の化合物に関する。例えば、スキーム４に示されるベンゾイミダゾールピリミジン類は、タウタンパク質に高い結合親和性を示す。図６ａ〜６ｃ、図７、図８ａ〜８ｂ、図９ａ〜９ｂ、図１０ａ〜１０ｂ及び図１１は、タウ抗体もしくはＡβ抗体による免疫染色によって確認された、蛍光化合物Ｔ５４２、Ｔ５４４、Ｔ５２０、Ｔ５２２、Ｔ５４１及びＴ５２７の、ＡＤ脳切片への結合を示している。

【0095】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【0096】

スキーム４． 脳切片における蛍光性化合物のタウ／Ａβ結合の定性的結果（４＋が最も強く、１＋が最も弱い）

【0097】

第３表． 本発明のベンゾイミダゾール及び三環式ベンゾイミダゾール化合物の代表例

【表13】

[この文献は図面を表示できません]

【0098】

【表14】

[この文献は図面を表示できません]

【0099】

【表15】

[この文献は図面を表示できません]

【0100】

【表16】

[この文献は図面を表示できません]

【0101】

本発明のもう一つの実施態様は、三環式のアリール部を含む式（Ｉ）の付加的な化合物に関する。例えば、スキーム５に示されるベンゾイミダゾールピリミジン類は、タウタンパク質に高い結合親和性を示す。

【0102】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、フッ素は、¹⁸Ｆなどの放射性同位体によって置き換えられてよい］
スキーム５． 脳切片における蛍光性化合物のタウ／Ａβ結合の定性的結果（４＋が最も強く、１＋が最も弱い）

【0103】

【表17】

[この文献は図面を表示できません]

【0104】

【表18】

[この文献は図面を表示できません]

【0105】

前記化合物において、Ｒ₁及び／又はＲ₂は、第一級アミン又は第二級アミンであってよい。例えば、Ｒ₁及び／又はＲ₂は、−ＮＨ−（Ｃ_nＨ_2n）_n−であってよい。

【0106】

"Ｆ"は、¹⁸Ｆもしくは別の放射性標識によって置き換えられてよいと解される。

【0107】

もう一つの実施態様においては、本発明は、一般式（ＩＶ）

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ａは、結合、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケンもしくはＣ₁〜Ｃ₄−アルキンである；
Ｚは、

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択されるアリールであり、
前記式中、
Ｘ₁₉〜Ｘ₂₄は、それぞれ独立して、ＣＨ₂、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＨであり、
Ｘ₁₃は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳであり、
Ｘ₅〜Ｘ₁₂及びＸ₁₄〜Ｘ₁₈は、それぞれ独立して、ＣもしくはＮであり、
Ｙ₁は、Ｎ、ＯもしくはＳであり、
Ｒ₁〜Ｒ₂は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）_n−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、複素環、多環式複素環、Ｃ₁〜Ｃ₆−ＯＨ、ＮＲ₁₀ＣＯＯアルキル、ＮＲ₁₀ＣＯＯアリール、ＮＲ₁₀ＣＯアルキル、ＮＲ₁₀ＣＯアリール、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯアルキル、ＣＯアリール、アリール、飽和ヘテロシクリルであり、
前記の最後の１７個の基は、非置換であるか、又はハロゲン、離脱基もしくは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、Ｒ₁₀、放射性標識もしくは放射性標識で置換されたアルキルからなる群から選択される１もしくはそれより多くの基によって置換されている；又は
Ｒ₁及びＲ₂は、一緒になって、５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、該環は、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される環中の追加のヘテロ原子を含み、前記環は、非置換であるか、又は１もしくはそれより多くのハロゲンによって、又はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、Ｒ₁₀、放射性標識もしくは放射性標識で置換されたアルキルからなる群から選択される１もしくはそれより多くの基によって置換されている；
Ｒ₃〜Ｒ₉は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）_n−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、ＮＲ₁₀ＣＯＯアルキル、ＮＲ₁₀ＣＯＯアリール、ＮＲ₁₀ＣＯアルキル、ＮＲ₁₀ＣＯアリール、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯアルキル、ＣＯアリール、アリール、ヘテロシクリル、複素環、多環式複素環であり、
前記の最後の１７個の基は、非置換であるか、又はハロゲン、離脱基もしくは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、Ｒ₁₀、放射性標識もしくは放射性標識で置換されたアルキルからなる群から選択される１もしくはそれより多くの基によって置換されている；
Ｒ₁₀は、Ｈ、非置換の又は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＯＳＯ₂アルキル、−ＯＳＯ₂アリール、−ＯＳｉ（アルキル）₃、−ＯＴＨＰ又は放射性標識で置換されたアルキル、アルケン、アリールである；
ｎは、１、２もしくは３である；
ｍは、０もしくは１である］の化合物又はその製剤学的に認容性の塩である。

【0108】

例えば、スキーム６に示されるベンゾイミダゾールピリミジン類は、タウタンパク質に高い結合親和性を示す。

【0109】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【0110】

【表19】

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【0111】

"Ｆ"は、¹⁸Ｆもしくは別の放射性標識によって置き換えられてよいと解される。

【0112】

本発明の化合物は、式（Ｖ）：

【化23】

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［式中、
Ｘ₂₅〜Ｘ₂₈は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ₁₁もしくはＮである；
Ｘ₂₉は、ＣＨ、Ｎ、ＯもしくはＳである；
Ｘ₃₀は、ＣＨ、ＣもしくはＮである；
Ｘ₃₁〜Ｘ₃₄は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ₁₂、ＣＲ₁₃もしくはＮである；
Ｒ₁₁〜Ｒ₁₃は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルキルアリール、アルキルアミノ、アルキルアミン、アリールアミン、アリールアミノ、アルコキシ、−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）_n−、アルケニル、アルキニル、アリールオキシ、ＮＲ₁₀ＣＯＯアルキル、ＮＲ₁₀ＣＯＯアリール、ＮＲ₁₀ＣＯアルキル、ＮＲ₁₀ＣＯアリール、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯアルキル、ＣＯアリール、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミン、二環式の飽和複素環及び不飽和複素環であり、
その際、少なくとも１つの炭素は、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、トリアゾールもしくはハロゲンと置き換えられ、かつ少なくとも１つの水素は、任意に、ハロゲン、アミン、アミノ、アルコキシ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールオキシ、アルキルアリール、アルキルアミノ、アルキルアミン、ＮＲ₁₀ＣＯＯアルキル、ＮＲ₁₀ＣＯＯアリール、ＮＲ₁₀ＣＯアルキル、ＮＲ₁₀ＣＯアリール、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯアルキル、ＣＯアリール、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミン、二環式の飽和複素環及び不飽和複素環、離脱基、ＣＮ、ＯＨもしくは放射性同位体と置き換えられている］、その製剤学的に認容性の塩もしくはその立体異性体の一般構造を有してもよい。

【0113】

本発明の化合物は、式（Ｖａ）：

【化24】

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［式中、
Ｘ₂₉は、ＣＨ、Ｎ、ＯもしくはＳである；
Ｘ₃₀は、ＣＨ、ＣもしくはＮである；
Ｘ₃₁〜Ｘ₃₄は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ₁₂、ＣＲ₁₃もしくはＮである；
Ｒ₁₁〜Ｒ₁₃は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルキルアリール、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルキルアミン、アリールアミン、アリールアミノ、アルコキシ、ＮＲ₁₀ＣＯＯアルキル、ＮＲ₁₀ＣＯＯアリール、ＮＲ₁₀ＣＯアルキル、ＮＲ₁₀ＣＯアリール、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯアルキル、ＣＯアリール、アリール、シクロアルキル、飽和複素環及び不飽和複素環であり、その際、少なくとも１つの炭素は、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓもしくはハロゲンと置き換えられており、かつ少なくとも１つの水素は、任意に、ハロゲン、アミノ、アルコキシもしくは放射性同位体と置き換えられている］、その製剤学的に認容性の塩、その立体異性体の一般構造を有してもよい。

【0114】

本発明の化合物は、式（Ｖｂ）：

【化25】

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［式中、
Ｘ₃₁〜Ｘ₃₄は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ₁₂、ＣＲ₁₃、Ｎ、ＯもしくはＳである；
Ｒ₁₁〜Ｒ₁₃は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルキルアリール、アルキルアミノ、アルキルアミン、アリールアミン、アリールアミノ、アルコキシ、ＮＲ₁₀ＣＯＯアルキル、ＮＲ₁₀ＣＯＯアリール、ＮＲ₁₀ＣＯアルキル、ＮＲ₁₀ＣＯアリール、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯアルキル、ＣＯアリール、アリール、シクロアルキル、飽和複素環及び不飽和複素環であり、その際、少なくとも１つの炭素は、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓもしくはハロゲンと置き換えられており、かつ少なくとも１つの水素は、任意に、ハロゲン、アミノ、アルコキシもしくは放射性同位体と置き換えられている］、その製剤学的に認容性の塩、その立体異性体の一般構造を有してもよい。

【0115】

本発明の化合物は、

【化26】

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［式中、Ｒ¹⁴は、アルキル、アルキルアリール、ハロゲンもしくは放射性同位体である］の一般構造を有してもよい。

【0116】

当業者は、前記の一般構造に変更をしてよいと解される。例えば、以下の構造は、好ましい特性を示しうる：

【化27】

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【0117】

更に、放射性標識（例えば¹⁸Ｆ）は、蛍光タグによって置き換えられてよいと解される。かかるタグは、エチジウムブロミド、フルオレセイン、緑色蛍光タンパク質などを含んでよい。

【0118】

本発明は、また、式ＩＶ及び式Ｖの化合物の使用方法に関する。

【0119】

一実施態様において、本発明は、脳組織中の老人斑及び／又は神経原線維濃縮体のイメージング及び検出のための方法であって、該組織を、神経性疾患の検出のための式（ＩＶ）〜（Ｖ）の任意の化合物で処理することを含む前記方法である。

【0120】

一実施態様において、本発明は、前記方法であって、神経性疾患が、式（ＩＶ）〜（Ｖ）の任意の化合物の老人斑についての親和性を測定することによって検出される前記方法である。

【0121】

一実施態様において、本発明は、前記方法であって、神経性疾患が、式（ＩＶ）〜（Ｖ）の任意の化合物のタウ凝集物についての親和性を測定することによって検出される前記方法である。

【0122】

一実施態様において、本発明は、脳組織中のアミロイド沈積物のエクスビボもしくはインビトロの検出のための方法であって、該組織を、アミロイド沈積物の検出のための式（ＩＶ）〜（Ｖ）の任意の化合物で処理することを含む前記方法である。

【0123】

一実施態様において、本発明は、患者におけるアミロイド沈積物のインビボでの検出のための方法であって、式（ＩＶ）〜（Ｖ）の任意の放射性標識された化合物の有効量を前記患者に投与し、そして該患者にアミロイド沈積物に対する該化合物の結合レベルを検出することを含む前記方法である。

【0124】

一実施態様において、本発明は、脳組織中のタウタンパク質のエクスビボもしくはインビトロでの検出のための方法であって、該組織を、神経原線維濃縮体の検出のための式（ＩＶ）〜（Ｖ）の任意の化合物で処理することを含む前記方法である。

【0125】

一実施態様において、本発明は、患者における神経原線維濃縮体のインビボでの検出のための方法であって、式（ＩＶ）〜（Ｖ）の任意の放射性標識された化合物の有効量を前記患者に投与し、そしてタウタンパク質に対する該化合物の結合レベルを検出することを含む前記方法である。

【0126】

一実施態様において、本発明は、疾患がアルツハイマー病（ＡＤ）である前記方法である。

【0127】

一実施態様においては、本発明は、検出が、ガンマ線イメージング、磁気共鳴イメージング、磁気共鳴分光法又は蛍光分光法を使用して行われる前記方法である。

【0128】

一実施態様においては、本発明は、ガンマ線イメージングによる検出がＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴである前記方法である。

【0129】

もう一つの実施態様においては、本発明は、本願に開示される式を含む化合物及び組成物であって、該化合物がアミロイド及び／又はタウタンパク質を結合する化合物であるものに関する。本発明のアミロイド及び／又はタウタンパク質を結合する化合物は、アミロイド沈積物及び／又はＮＴＦｓのインビボでのイメージングに適した量で患者に投与でき、かつアミロイド沈積物及び／又はＮＴＦｓを有する神経組織と通常の神経組織との間を区別できる。

【0130】

Ａβ化合物は、典型的には、合成Ａβ１−４２フィブリルを使用した競合結合アッセイで評価される（ＩＣ₅₀）。その状況は、タウについてはより複雑である。それというのも、単独のタウ遺伝子の択一的なスプライシングの産物としてＡＤ脳内に潜在的に存在するタウのイソ型が６種類あるからである。従って、文献におけるほとんどの報告は、たった１種の組み換えイソ型のＴａｕ−４４１によるものである。より複雑性を加えるために、様々なタウのイソ型は、インビボで過剰リン酸化され、時としてインビトロで模倣することが困難である。更に、これらのタウフィブリルに対する構造的情報は欠けており、化合物の結合の理解を困難にする。

【0131】

タウのネイティブな形態（過剰リン酸化された様々なイソ型）及びアミロイド凝集物は脳切片内に存在するので、それは化合物の試験のために好ましい。試験化合物の自己蛍光を使用して、該化合物がタウ濃縮体／ＰＨＦｓ及び／又はアミロイド斑に結合するかどうかの指標を与えることができる。これは、更に、Ａβ抗体及びタウ抗体による免疫染色と、それらのイメージの重ね合わせとによって確認される。欠点は、該蛍光シグナルは定量化のために使用できないことである。それというのも、幾つかの化合物は、他よりも強い蛍光シグナルを示し、かつＡＤ脳内でＡβ斑とタウ濃縮体との共存を示すことがあるからである。しかしながら、シグナル強度を定性的に"見積もって"、これらの凝集物への結合を示す化合物を判別することができる。

【0132】

更に、選択性は、Ａβ斑だけを有し／タウ凝集物を有さない脳において、Ａβ斑を有し／タウ凝集物を有する脳において、かつ対照脳において評価することができる。不幸にも、タウだけを有し、Ａβが存在しないＡＤ脳はない。これらの脳切片における放射性標識されたトレーサーの試験によって、様々な試験化合物の相対的な結合強度（シグナル強度）と選択性とをより定量的に評価することができる。それというのも、それら全ては同じ放射性トレーサーを含むからである。例えば、試験トレーサーがタウだけに結合してアミロイドには結合しない場合には、脳切片でＡβ斑のみにシグナルを示さないべきである。ある化合物がアミロイドのみに結合する場合に、両方の脳のタイプにおいて取り込みを示すべきである。選択的な化合物を同定し、更に定量化することの困難性は、測定が困難なアミロイド対タウの相対存在度にある。

【0133】

本発明の実施態様の一つでは、式（Ｉ）の化合物の自己蛍光は、該化合物が脳切片においてタウ／アミロイドに結合するかどうかの測定に使用され、そして定性的な見積もりを与えるために使用される。次のステップは、更なる評価及び定量化のために種々の脳のタイプを使用してオートラジオグラフィーの作業に入ることである。

【0134】

本発明のアミロイド及び／又はタウのタンパク質プローブは、それらに制限されないが、地中海熱、マックル−ウェルズ症候群、突発性骨髄腫、アミロイドポリニューロパシー、アミロイド心筋症、全身性老人性アミロイドーシス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｅｎｉｌｅ ｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ）、アミロイドポリニューロパシー、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、ダウン症候群、スクレイピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、クールー病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、甲状腺の髄様癌、限局性心房アミロイド、透析患者におけるβ₂−ミクログロブリンアミロイド、封入体筋炎、筋肉消耗病におけるβ₂−アミロイド沈積、慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）及びランゲルハンス島ＩＩ型糖尿病インスリノーマを含む疾病におけるアミロイド及び／又はＮＴＦｓの沈積を検出及び定量化するために使用できる。

【0135】

本発明の化合物及びプローブは、アミロイド及び／又は関連の病気のイメージング（診断、検出、定量化及び評価を含む）に有効な投与量で低い毒性を示すことが好ましい。

【0136】

実施態様の１つにおいて、本発明は、式（Ｉ）の放射性標識された化合物又はその製剤学的に認容性の塩を、好適なビヒクルもしくは希釈剤中に含む、神経性疾患のイメージング及び検出のための医薬診断製剤に関する。

【0137】

もう一つの実施態様においては、本発明は、アミロイドペプチドの検出のための医薬診断製剤に関する。

【0138】

もう一つの実施態様においては、本発明は、神経原線維濃縮体のタウタンパク質の検出のための医薬診断製剤に関する。

【0139】

もう一つの実施態様においては、本発明は、神経性疾患の検出のための医薬診断製剤に関する。

【0140】

もう一つの実施態様においては、本発明は、アルツハイマー病の検出のための医薬診断製剤に関する。

【0141】

本発明のもう一つの実施態様においては、放射性診断剤組成物は、任意の添加剤、例えばｐＨ調整剤（例えば酸、塩基、緩衝液）、安定剤（例えばアスコルビン酸）又は等張剤（例えば塩化ナトリウム）を含有してよい。

【0142】

更にもう一つの実施態様においては、本発明は、脳組織における老人斑及び／又は神経原線維濃縮体のイメージング及び検出のための方法であって、前記組織を式（Ｖ）の化合物で処理することを含む前記方法に関する。

【0143】

更なるもう一つの実施態様において、本発明は、更に、脳組織中のアミロイド沈積物のエクスビボもしくはインビトロでの検出のための方法であって、該組織を、アミロイド沈積物の検出のための式（Ｖ）の化合物で処理することを含む前記方法に関する。

【0144】

更なるもう一つの実施態様において、本発明は、更に、患者におけるアミロイド沈積物のインビボでの検出のための方法であって、式（Ｖ）の化合物の有効量を前記患者に投与し、そして該患者にアミロイド沈積物に対する該化合物の結合レベルを検出することを含む前記方法に関する。

【0145】

更なるもう一つの実施態様において、本発明は、更に、脳組織中のタウタンパク質のエクスビボもしくはインビトロでの検出のための方法であって、該組織を、神経原線維濃縮体の検出のための式（Ｖ）の化合物で処理することを含む前記方法に関する。

【0146】

更なるもう一つの実施態様において、本発明は、更に、患者における神経原線維濃縮体のインビボでの検出のための方法であって、式（Ｖ）の化合物の有効量を前記患者に投与し、そしてタウタンパク質に対する該化合物の結合レベルを検出することを含む前記方法に関する。

【0147】

更なるもう一つの実施態様において、本発明は、更に、神経性疾患に特徴的なＳＰｓ及びＮＴＦｓを検出する方法に関する。

【0148】

更なるもう一つの実施態様において、本発明は、更に、アルツハイマー病（ＡＤ）の検出方法に関する。

【0149】

更なるもう一つの実施態様において、本発明は、更に、ガンマ線イメージング、磁気共鳴イメージング、磁気共鳴分光法又は蛍光分光法の使用によって行われる神経性疾患のイメージング及び検出の方法に関する。

【0150】

更なるもう一つの実施態様において、本発明は、更に、ＳＰｓ及びＮＴＦｓのイメージング及び検出の方法であって、該検出がＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴによるものである前記方法に関する。

【0151】

本発明の特定の一実施態様によれば、本発明の化合物及び方法は、イメージングのために、特に医用イメージングのために使用される。

【0152】

核医学における診断技術は、体内からガンマ線を放出する放射性トレーサーを使用する。これらのトレーサーは、一般に、短寿命の同位体を、特定の生理学的プロセスの調査を可能にする化学的化合物に結合させたものである。それらは、注射によって、吸入によってもしくは経口的に投与できる。第一のタイプは、単光子をガンマ線カメラにより検出し、それによって多くの異なる角度から器官を見ることができるものである。そのカメラは、放射が放出される複数の点からイメージを作り上げる；このイメージは、コンピュータによって強調され、異常な状態の指標のためにモニタ上で医師によって見られる。

【0153】

ポジトロンエミッショントモグラフィー（ＰＥＴ）は、サイクロトロンで生成された同位体を用いた正確かつ洗練された技術である。

【0154】

ポジトロンを放出する放射性核種は、通常は注射によって導入され、標的組織中に蓄積する。崩壊に伴い該核種はポジトロンを放出し、それは即座に近くの電子と結合して、２つの同定可能なガンマ線が反対方向に同時に放出される。これらのガンマ線は、ＰＥＴカメラによって検出され、それらの起源の非常に正確な示度を与える。ＰＥＴの最も重要な臨床的役割は、腫瘍学にあり、トレーサーとしてフッ素１８が用いられる。それというのも、ＰＥＴは、ほとんどの癌を検出及び評価する最も正確で非侵襲性の方法であることが分かっているからである。ＰＥＴは、心臓イメージング及び脳イメージングにおいても使用される。

【0155】

ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴを含む多くの医用の診断法は、放射性標識された化合物を利用し、それらは当業者によく知られている。ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴは、非常に感度の高い技術であり、少量の放射性標識された化合物（トレーサーと呼ばれる）しか必要としない。標識された化合物は、相応の非放射性化合物と全く同じようにインビボで輸送、蓄積、そして変換される。トレーサー又はプローブは、ＰＥＴイメージングに有用な放射性核種、例えば¹¹Ｃ、¹³Ｎ、¹⁵Ｏ、¹⁸Ｆ、⁶⁴Ｃｕ及び¹²⁴Ｉ又はＳＰＥＣＴイメージングに有用な放射性核種、例えば⁹⁹Ｔｃ、⁷⁷Ｂｒ、⁶¹Ｃｕ、¹⁵³Ｇｄ、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³¹Ｉ及び³²Ｐで放射性標識することができる。

【0156】

ＰＥＴは、患者の組織中の、ポジトロンを放出する同位体を有する分子イメージングトレーサーの分布に基づいてイメージを生成する。ＰＥＴ法は、調査された組織又は器官における細胞レベルでの機能不全を検出する可能性を有する。ＰＥＴは、臨床腫瘍学において、例えば腫瘍及び転移のイメージングのために使用されており、一定の脳疾患の診断のために、並びに脳及び心臓の機能のマッピングのために使用されている。同様に、ＳＰＥＣＴは、あらゆるガンマ線イメージング研究を補足するために使用でき、その際、真の３Ｄ表現は、例えば腫瘍、感染（白血球）、甲状腺又は骨のイメージングに役立ちうる。

【0157】

もう一つの実施態様によれば、本発明は、また、アミロイド沈積物及びＮＴＦｓのイメージング方法に関する。本発明の化合物がイメージング剤として使用される場合に、これらの化合物は、好適な放射性同位体もしくは放射性標識もしくは放射性ラベル、例えば放射性ハロゲン、例えば¹⁸Ｆ又は放射性金属及び他の検出可能な放射性原子、例えば¹¹Ｃで標識される。

【0158】

放射性ハロゲンに関しては、¹²⁵Ｉ同位体は、研究室の試験には役に立つが、それらは、一般に診断目的には役に立たない。それというのも、¹²⁵Ｉは、半減期が比較的長く（６０日）、かつガンマ線放出が低い（３０〜６５Ｋｅｖ）からである。同位体¹²³Ｉは、１３時間の半減期と１５９Ｋｅｖのガンマ線エネルギーを有するため、診断目的に使用されるべきリガンドの標識はこの同位体もしくは¹⁸Ｆ（半減期２時間）によるものと予想される。使用できる他の同位体は、¹³¹Ｉ、⁷⁷Ｂｒ及び⁷⁶Ｂｒを含む。

【0159】

もう一つの実施態様においては、本発明の化合物は、放射性標識として炭素の放射性同位体を含んでもよい。これは、１もしくはそれより多くの放射性炭素原子、好ましくは¹¹Ｃを含み、その原子についてのバックグラウンドレベルより高い比活性を有する化合物を指す。天然に存在する元素は、様々な同位体の形で存在し、その幾つかは放射性であることはよく知られている。天然に存在する元素の放射性は、これらの同位体の天然の分布又は存在度の結果であり、それは通常バックグラウンドレベルと呼ばれている。本発明の炭素標識された化合物は、天然の存在度より高い比活性を有するため、バックグラウンドレベルより高い。本発明の炭素標識された組成物は、トレーシング、イメージング、放射線療法などに使用できる。

【0160】

当業者は、イメージング目的のために標識された化合物を検出するための様々な方法に精通している。例えば、ポジトロンエミッショントモグラフィー（ＰＥＴ）又は単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）は、放射性標識された化合物の検出に使用できる。化合物中に導入される標識は、所望の検出法に依存しうる。当業者は、ポジトロンを放出する原子、例えば¹⁸ＦのＰＥＴ検出に精通している。本発明は、また、本願に記載の特定の化合物であって、¹⁸Ｆ原子が、放射性標識されていないフッ素原子と置き換えられている前記化合物に関する。当業者は、光子を放出する原子、例えば¹²³Ｉもしくは^99mＴｃのＳＰＥＣＴ検出に精通している。

【0161】

放射性診断剤は、信頼できる診断を保証しうるに十分な放射性及び放射性濃度を有するべきである。放射性の所望のレベルは、式Ｉの化合物の製造について本願で提供される方法によって達成できる。アミロイド沈積物及びＮＴＦｓのイメージングは、定量的に実施することもできるので、アミロイド沈積物及びＮＴＦｓの量を測定することができる。

【0162】

脳のインビボでのイメージング剤にとっての主要な前提条件の一つは、静脈内ボーラス投与の後にインタクトな血液脳関門を越える能力である。本発明のイメージング方法の第一段階において、式Ｉの標識された化合物は、組織又は患者へと検出可能な量で導入される。該化合物は、典型的には、医薬組成物の一部であり、かつ組織又は患者へと当業者によく知られた方法によって投与される。例えば、該化合物は、経口的に、直腸に、非経口的に（静脈内で、筋内で、もしくは皮下で）、槽内で、膣内で、腹腔内で、膀胱内で、局所的に（粉剤、軟膏剤もしくは滴剤）又はバッカル剤としてもしくはスプレー式点鼻薬としてのいずれかで投与することができる。

【0163】

本発明の他の実施態様においては、標識された化合物は患者へと検出可能な量で投与され、そして該化合物がアミロイド沈積物及び／又はタウタンパク質と会合するのに十分な時間が経過した後に、その標識された化合物を非侵襲的に検出する。本発明のもう一つの実施態様においては、式Ｉの標識された化合物を患者へと導入し、該化合物がアミロイド沈積物と会合するのに十分な時間をとり、次いで患者からの組織試料を取り除き、そして該組織中の標識された化合物を患者から離して検出する。本発明のもう一つの実施態様においては、組織試料を患者から取り除き、式Ｉの標識された化合物を、該組織試料へと導入する。該化合物がアミロイド沈積物及び／又はタウタンパク質と結合するのに十分な時間量の後に、その化合物は検出される。

【0164】

検出可能な量は、選択された検出法によって検出するのに必要な標識された化合物の量である。検出の提供のために患者に導入されるべき標識された化合物の量は、当業者によって容易に決定できる。例えば、選択された検出法によって化合物が検出されるまで、標識された化合物の量を高めて投与することができる。標識は、化合物の検出をもたらすために該化合物へと導入される。

【0165】

必要な時間量は、式Ｉの標識された化合物の検出可能な量を患者に導入し、次いで該標識された化合物を投与後の様々な時間で検出することによって決定できる。

【0166】

標識された化合物の患者への投与は、全身投与経路又は局所的な投与経路によるものであってよい。例えば、標識された化合物は、患者へと、身体全体に送達されるように投与してよい。選択的に、標識された化合物は、該当する特定の器官又は組織に投与することができる。例えば、それは、患者におけるアルツハイマー病の進行を診断又は追跡するために、脳内のアミロイド沈積物を突き止めるのに及び定量化するのに望ましい。

【0167】

本願で使用される語句"製剤学的に認容性の塩"は、本発明の化合物のカルボン酸塩又は酸付加塩であって、堅実な医学的判断（ｓｏｕｎｄ ｍｅｄｉｃａｌ ｊｕｄｇｅｍｅｎｔ）の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに患者の組織との接触した使用に適した、妥当な損益比に見合った、そしてそれらの意図される使用に有効な塩並びに本発明の化合物の、可能であれば両性イオン形を指す。用語"塩"は、比較的無毒の、本発明の化合物の無機の及び有機の酸付加塩を指す。また、無毒性の有機酸、例えば脂肪族のモノカルボン酸及びジカルボン酸、例えば酢酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びアルカン二酸、芳香族酸並びに脂肪族の及び芳香族のスルホン酸から誘導されるこれらの塩も含まれる。これらの塩は、インサイチューで該化合物の最後の単離及び精製の間に製造でき、又は個別に、精製されたその遊離塩基形の化合物と好適な有機酸もしくは無機酸とを反応させて、こうして形成された塩を単離することによって製造できる。更なる代表的な塩は、それらに制限されないが、臭化水素塩、塩化水素塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプト酸塩、ラクトビオン酸塩及びラウリルスルホン酸塩、プロピオン酸塩、ピバル酸塩、シクラミン酸塩、イソチオン酸塩などを含む。これらは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを基礎とするカチオン、並びに無毒性のアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン及びアミンカチオン、例えばそれらに制限されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどのカチオンを含んでよい。（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）を参照のこと、それは参照をもって本願に開示されたものとする）。

【0168】

本願でそれ自身で又は他の基の部分として使用される用語"アルキル"は、６個までの炭素の、好ましくは４個までの炭素の、直鎖状と分枝鎖状の基の両方を指す。

【0169】

本願でそれ自身で又は他の基の部分として使用される用語"アルケン"は、６個までの炭素の、好ましくは４個までの炭素の、直鎖状と分枝鎖状の基の両方であって、任意の２個の炭素原子の間に二重結合を有する基を指す。

【0170】

本願でそれ自身で又は他の基の部分として使用される用語"アルキン"は、６個までの炭素の、好ましくは４個までの炭素の、直鎖状と分枝鎖状の基の両方であって、任意の２個の炭素原子の間に三重結合を有する基を指す。アルキンは、古典的にはアセチレンとして知られているが、アセチレンという名称は、Ｃ₂Ｈ₂を特化して指す。

【0171】

用語"アルコキシ"は、本願において、前記定義の直鎖状のもしくは分枝鎖状のアルキル基であって、鎖長がそれに制限されることなく、酸素原子に結合されている基、例えばそれらに制限されないが、メトキシエトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどを意味するために使用される。好ましくは、アルコキシ鎖は、長さ１〜４炭素原子、より好ましくは長さ１もしくは２炭素原子である。

【0172】

本願でそれ自体でもしくは他の基の部分として使用される用語"ハロ"もしくは"ハロゲン"は、明細書及び／又は特許請求の範囲での特定な使用において他の定義がなされていない限りは、塩素、臭素、フッ素もしくはヨウ素を指す。

【0173】

本願でそれ自体でもしくは他の基の部分として使用される用語"放射性ハロゲン"は、¹⁸Ｆ、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³¹Ｉ、⁷⁶Ｂｒ及び⁷⁷Ｂｒを指す。

【0174】

本願で使用される用語"ハロアルキル"は、１もしくはそれより多くの塩素、臭素、フッ素もしくはヨウ素（フッ素が好ましい）によって置換された前記アルキル基のいずれかを指す。最も好ましくは、該アルキルは、フッ素などの単独のハロゲンで、そのアルキルの遠位端で置換されている。

【0175】

用語"放射性ハロアルキル"は、ハロゲンの放射性同位体を含む前記定義のハロアルキル基を指す。このタイプの一例は、¹⁸Ｆ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−である。

【0176】

本願でそれ自体でもしくは他の基の部分として使用される用語"ヒドロキシアルキル"は、−ＯＨ置換基を含む直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を指す。

【0177】

本願でそれ自体でもしくは他の基の部分として使用される用語"アリール"は、環部中に５〜１４個の炭素原子を含む単環式の、二環式の、三環式のもしくは多環式の芳香族基を指す。本発明のアリール化合物は、それらに制限されないが、非置換のもしくは更に置換されたフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルなどを含む。該アリール基は、少なくとも１つのヘテロ原子、例えばＮ、ＳもしくはＯを含んで、"ヘテロアリール"を形成することもできる。ヘテロアリールの例は、それらに制限されないが、非置換のもしくは更に置換された、チエニル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基、ベンゾチアゾリル基、フリル基、ピラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイミダゾール基、ピリミジン基、イミダゾイミダゾール基、ピリジン基、ベンゾフロピリジン基、ベンゾフロピリミジン基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、３Ｈ−インドリル基、インドリル基、インダゾリル基、４Ｈ−キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、キナゾリニル基、イソチアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基などを含む。

【0178】

本願で使用される用語"アリールオキシ"は、酸素原子に結合された"アリール"基を指し、それは、更に置換されていてよいベンジルオキシ及びフェノキシなどを含む。

【0179】

用語"組織"は、患者の身体の一部を意味する。それは、必ずしも同じではないが、同じ起源からの細胞の集合体であって、一緒になって特定の機能を実行するものである。組織の例は、それらに制限されないが、脳、心臓、肝臓、血管及び動脈を含む。

【0180】

用語"患者"又は"被験体"は、ヒト及び他の動物を意味する。

【0181】

当業者は、また、イメージングの目的のために、ある化合物がアミロイド沈積物と会合するのに十分な時間量を決定することに精通している。

【0182】

用語"会合"とは、標識された化合物とアミロイド沈積物との間の化学的相互作用を意味する。会合の例は、共有結合、イオン性結合、親水性−親水性相互作用、疎水性−疎水性相互作用及び錯体を含む。

【0183】

以下の実施例は、本発明の方法及び組成物を概説するものであって、それらを制限するものではない。条件及びパラメータの選択肢の他の好適な変更及び適合であって、通常行われる当業者に明らかなものは、本発明の趣旨及び範囲に含まれる。

【0184】

実験例：
注釈：当量は、モル当量を指す。実容量は、そのモル当量にリットルをかけることによって計算される。こうして、１ミリモルに５容量をかけて、５ミリモルである。

【0185】

１． 開示された化合物の製造のための一般的な実験手順：
方法Ａ： スズキカップリング反応のための一般的手順：

【化28】

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【0186】

アリール／複素環式ハロゲン化物（１．０当量）、ボロン酸もしくはボロン酸エステル（１．１〜１．５当量）、Ｋ₂ＣＯ₃（３．０当量）及びＰｄ［ＰＰｈ₃］₄（０．０１〜０．０５当量）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に入れた混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｅｍｒｙｓ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）において１００℃で３０分にわたり照射した。室温に冷却した後に、溶剤を真空中で除去した。残留物を、シリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィーで、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン類又はＥｔＯＡｃ：ＤＣＭもしくはＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用して精製することで、所望のビアリール生成物が得られた。

【0187】

方法Ｂ： ソノガシラカップリング反応のための一般的手順：

【化29】

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【0188】

ハロゲン化物（１．０当量）、アセチレン（１．１〜１．５当量）、ＣｕＩ（０．０５当量）、Ｐｄ［ＰＰｈ₃］₄もしくはＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂（０．０１〜０．０５当量）及びＤＩＰＥＡ（３．０当量）をＡＣＮ（３０ｍＬ）中に入れた混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｅｍｒｙｓ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）において１００℃で３０分にわたり照射した。室温に冷却した後に、溶剤を真空中で除去した。残留物を、シリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィーで、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン類又はＥｔＯＡｃ：ＤＣＭもしくはＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用して精製することで、二置換されたアセチレン誘導体が得られた。

【0189】

方法Ｃ： フェノール性アルキル化のための一般的手順：

【化30】

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【0190】

フェノール誘導体（１．０当量）、アルキル化剤（１．１当量）及びＣｓ₂ＣＯ₃（３．０当量）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に入れた混合物を、６０℃でＡｒ下で１〜３時間にわたり加熱した。反応が完了した後に、溶剤を真空中で除去した。残留物を、シリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィーで、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン類又はＥｔＯＡｃ：ＤＣＭもしくはＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用して精製することで、アルキル化された生成物が得られた。

【0191】

方法Ｄ： 塩基としてＮａＨを使用したＮ−アルキル化のための一般的手順：

【化31】

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【0192】

アミン（１．０当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶かした溶液に、ＮａＨ（１．５〜６当量）を添加し、引き続きアルキル化剤（１．１〜２当量）を添加した。該反応混合物を、室温で１〜１５時間にわたり撹拌させ、ＬＣＭＳによってモニタリングした。該反応混合物を、次いで水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、Ｈ₂Ｏ（３×２０ｍＬ）で、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィーで、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン類又はＥｔＯＡｃ：ＤＣＭもしくはＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用して精製することで、Ｎ−アルキル化された生成物が得られた。

【0193】

方法Ｅ： 塩基としてＣｓ₂ＣＯ₃を使用したＮ−アルキル化のための一般的手順：

【化32】

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【0194】

アミン（１．０当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶かした溶液に、アルキル化剤（１．１〜２当量）及びＣｓ₂ＣＯ₃（２〜３当量）を添加した。該反応混合物を、６０℃で１〜１５時間にわたり撹拌させた。反応が完了した後に、溶剤を真空中で除去した。残留物に水（３０ｍＬ）を添加した。所望の生成物が固体として沈殿したら、それらを濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させることで、純粋な生成物が得られる。所望の生成物が析出されない場合に、該混合物は、ＥｔＯＡｃ（４×４０ｍＬ）で抽出される。合した有機層を、Ｈ₂Ｏ（３×４０ｍＬ）で、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィーで、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン類又はＥｔＯＡｃ：ＤＣＭもしくはＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用して精製することで、Ｎ−アルキル化された生成物が得られた。

【0195】

方法Ｆ： アルコールのトシル化の一般的手順：

【化33】

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【0196】

アルコール（１．０当量）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶かした冷却された溶液に、Ｔｓ₂Ｏ（１．５当量）及びＥｔ₃Ｎ（３．０当量）を添加した。該反応混合物を、０℃で撹拌し、次いで室温にまで徐々に温め、そして室温で１〜５時間にわたり撹拌した。反応が完了した後に、ＤＣＭを真空中で除去した。残留物を、シリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィーで、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン類を使用して精製することで、最終トシル酸塩が得られた。

【0197】

方法Ｇ： アリールメチルエーテルの脱メチル化のための一般的手順：

【化34】

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【0198】

アリールメチルエーテル（１．０当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶かした冷却された溶液に、ＢＢｒ₃（５．０当量）をゆっくりと添加した。得られた混合物を、０℃で撹拌し、次いで室温にまで徐々に温め、そして室温で１５時間にわたり撹拌した。反応が完了した後に、該反応をＮａＨＣＯ₃溶液（５０ｍＬ）でクエンチングし、そしてＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、Ｈ₂Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、そして真空中で濃縮することで、期待されたフェノールが得られた。

【0199】

方法Ｈ： アジドとアセチレンとの間のＣｕＩ及びＤＩＰＥＡを用いたクリック反応のための一般的手順：

【化35】

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【0200】

アジド誘導体（１．０当量）をＴＨＦ（２９ｍＬ）中に溶かした溶液に、アセチレン誘導体（１．０当量）、ＣｕＩ（０．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．４当量）を添加した。該反応混合物を、室温でＡｒ下で、ＬＣＭＳにより反応の完了が判断されるまで撹拌させた。該反応混合物を、次いで真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィーで、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン類を使用して精製することで、最終トリアゾールが得られた。

【0201】

方法Ｉ： Ｋ₂ＣＯ₃を用いたシリル脱保護のための一般的手順：

【化36】

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【0202】

シリル保護された化合物（１．０当量）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶かした溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（１．２当量）を添加した。該反応混合物を、室温で１時間にわたり撹拌させた。反応が完了した後に、溶剤を真空中で除去した。残留物を、シリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィーで、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン類を使用して精製することで、脱保護された生成物が得られた。

【0203】

方法Ｊ： ＴＢＡＦによるシリル脱保護のための一般的手順：

【化37】

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【0204】

シリル保護された化合物（１．０当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶かした溶液に、ＴＢＡＦをＴＨＦ中に溶かした溶液（１．０Ｍ、１．０当量）を添加した。該反応混合物を、室温で１０分間にわたり撹拌させた。反応が完了した後に、溶剤を真空中で除去した。残留物を、シリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィーで、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン類を使用して精製することで、脱保護された生成物が得られた。

【0205】

方法Ｋ： Ｂｏｃ、ＴＨＰ及びケタール誘導体の脱保護のための一般的手順：

【化38】

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【0206】

保護された誘導体（１．０当量）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中に溶かした溶液に、ＨＣｌを１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（４．０Ｍ、３．８ｍＬ）を添加した。該反応混合物を、室温で撹拌させ、そしてＬＣＭＳによってモニタリングした。反応が完了した後に、溶剤を真空中で除去することで、所望の脱保護された生成物が得られた。

【0207】

方法Ｌ： ニトロピリジルのフルオロピリジル化合物への転化のための一般的手順：

【化39】

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【0208】

ニトロピリジル誘導体（１．０当量）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に溶かした溶液に、ＫＦ（５当量）を添加した。該反応混合物を、１４０℃で１．５時間にわたり撹拌させた。反応が完了した後に、該反応を水（１０ｍＬ）でクエンチングし、そしてＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、Ｈ₂Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィーで、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン類又はＥｔＯＡｃ：ＤＣＭもしくはＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用して精製することで、Ｆ−ピリジル化合物が得られた。

【0209】

方法Ｍ： フルオロピリジルのアミノピリジル化合物への転化のための一般的手順：

【化40】

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【0210】

フルオロピリジル誘導体（１．０当量）及びアミン誘導体（過剰）の懸濁液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｅｍｒｙｓ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）において１２０℃で１０分にわたり照射した。反応が完了した後に、該反応を水（１０ｍＬ）でクエンチングし、そしてＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、Ｈ₂Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィーで、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ＤＣＭを使用して精製することで、アミノピリジル化合物が得られた。

【0211】

方法Ｎ： アジドとアセチレンとの間のＣｕＳＯ₄・Ｈ₂Ｏ及びアスコルビン酸ナトリウムを用いたクリック反応のための一般的手順：

【化41】

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【0212】

アジド誘導体（１．０当量）をｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ₂Ｏの混合物（１：１、１００ｍＬ）中に溶かした溶液に、アセチレン（０．９〜１．２当量）、ＣｕＳＯ₄・５Ｈ₂Ｏ（０．２当量）及びＬ−アスコルビン酸ナトリウム（０．４当量）を添加した。得られた反応混合物を、室温でＡｒ下で、ＬＣＭＳにより反応の完了が判断されるまで撹拌させた。反応が完了した後に、溶剤を真空中で除去した。残留物を水（１００ｍＬ）と混合し、０℃に冷却し、そして濾過した。回収した固体を、エーテル（５×１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させることで、最終トリアゾールが得られた。

【0213】

方法Ｏ： フッ素化のための一般的手順：

【化42】

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【0214】

前駆体（アルキルトシレート／ブロミド、１．０当量）をアセトニトリル（１．０ｍＬ）中に溶かした溶液に、Ｂｕ₄ＮＦをＴＨＦ中に溶かした溶液（４Ｍ、１．０当量）を添加した。該反応混合物を、９０℃で３０分間にわたり撹拌させ、そして冷却した。該反応混合物を、水／アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈し、０．４５μｍのフィルタを通して濾過してから、０．０５％ＴＦＡを含むＡＣＮ：水を用いたＨＰＬＣによって精製することで、フッ素化された生成物が得られた。

【0215】

方法Ｐ： ＴＦＡを用いたＢｏｃ及びケタール脱保護のための一般的手順：

【化43】

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【0216】

保護された化合物（１．０当量）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶かした溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で１５時間にわたり撹拌し、それを次いで水（２００ｍＬ）中に注いだ。該混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルを介したフラッシュカラムクロマトグラフィーで、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン類を使用して精製することで、脱保護された生成物が得られた。

【0217】

方法Ｑ： アニリンのアルコールからのワンポット還元的アミノ化のための一般的手順：

【化44】

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【0218】

アルコール（０．２ミリモル）をＤＣＥ（１ｍＬ）中に溶かした溶液に、デス・マーチン試薬（０．２ミリモル）を添加した。該混合物を、室温で１５分間にわたり撹拌し、そしてシリンジフィルターを用いて固体を濾別した。その濾液を、置換アニリン（０．１ミリモル）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（０．３ミリモル）をＤＣＥ（１ｍｌ）中に溶かした溶液に添加した。該混合物を、室温で５〜１０分間にわたり撹拌し、そして１ＮのＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）で素早くクエンチングした。ＤＣＥ層を分離し、そして真空中で濃縮した。その残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製することで、所望のモノアルキル化アニリンが得られた。

【0219】

方法Ｒ： アニリンのパラホルムアルデヒドによる還元的ジメチル化のための一般的手順：

【化45】

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【0220】

パラホルムアルデヒド（１．０ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に入れた懸濁液に、濃硫酸（９８％、０．１ｍＬ、１．９ミリモル）を添加した。該混合物を、室温で撹拌する一方で、アニリン（０．１ミリモル）及びＮａＢＨ₄（１．０ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に入れた懸濁液を、前記のパラホルムアルデヒド懸濁液に添加した。該混合物を室温で３０分間にわたり撹拌し、そして１ＮのＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）を添加することによってクエンチングした。該混合物を濃縮し、その残留物をＤＣＭと水との間で分けた。ＤＣＭ層を分離し、そして真空中で濃縮した。その残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製することで、所望のＮ，Ｎ−ジメチルアニリンが得られた。

【0221】

方法Ｓ： ベンゾイミダゾール誘導体の製造のための一般的手順：

【化46】

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【0222】

２−アミノアニリン（１．０当量）、ベンズアルデヒド／アルデヒド誘導体（１．０当量）及び１，４−ベンゾキノン（１．０当量）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶かした溶液を、９５℃で４〜６時間にわたり加熱し、次いで冷却し、そして真空中で濃縮した。その残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製することで、所望の生成物が得られた。

【0223】

２． 上記の一般的手順による特許請求の範囲に記載の化合物の製造：
Ｗ３６６の製造

【化47】

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【0224】

２−ヨード−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（２）の製造
磁気撹拌棒を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、ＡＣＮ（３３．０ｍＬ）及びＰＴＳＡ（６．３ｇ、３３．３３ミリモル）、化合物１（２．０ｇ、１１．１１ミリモル）を、０℃で添加し、そして１５分間にわたり撹拌した。ここに、ＮａＮＯ₂（１．５ｇ、２２．２２ミリモル）及びＫＩ（４．６ｇ、２７．７８ミリモル）をＨ₂Ｏ（７ｍＬ）中に溶かした溶液を添加し、そして室温で４時間にわたり撹拌した。該反応混合物に、Ｈ₂Ｏ（１７５ｍＬ）を添加し、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃（ｐＨ＝９）及びＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃（２Ｍ、２３ｍＬ）を用いて塩基性にした。得られた反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。その残留物を、シリカゲルを介して溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン類（０．５：９．５）を用いて精製することで、化合物２（１．６２ｇ、５０％）が白色の結晶性の固体として得られた。

【0225】

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【0226】

４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（４）の製造
磁気撹拌棒を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、室温で、ＭｅＯＨ（２６．０ｍＬ）、化合物３（０．５ｇ、２．６３ミリモル）、ＮａＯＭｅ（０．７１ｇ、１３．１６ミリモル）及びパラホルムアルデヒド（０．３９４ｇ、１３．１６ミリモル）を添加した。反応を２時間にわたり還流させた。該反応混合物を次いで０℃に冷却し、そしてＮａＨＢ₄（０．５ｇ、１３．１６ミリモル）を分けて添加した。その添加後に、該反応混合物を再び１時間にわたり還流させた。反応が完了した後に、ＭｅＯＨを除去し、水（５０ｍＬ）を添加し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。その残留物を、シリカゲルを介して溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン類（０．５：９．５）を用いて精製することで、化合物４（０．５ｇ、９３％）が褐色の油状物として得られた。

【0227】

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【0228】

２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（６）の製造
５ｍＬのマイクロ波チューブに、化合物４（０．５ｇ、２．４５ミリモル）、化合物５（０．７ｍＬ、４．９ミリモル）、［Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄］（０．３ｇ、０．２４５ミリモル）、ＣｕＩ（０．０７ｇ、０．３７ミリモル）及びＮＨ（Ｃ₂Ｈ₅）₂（０．８ｍＬ、７．３５ミリモル）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に入れたものを充填した。該懸濁液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）において１００℃で１５分にわたり照射した。室温に冷却した後に、水（５０ｍＬ）を添加し、次いでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そしてその粗製混合物を後続工程のために使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２２．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【0229】

４−エチニル−２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（７）の製造
磁気撹拌棒を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、化合物６（粗製０．４ｇ）、ＭｅＯＨ（９ｍＬ）及びＫ₂ＣＯ₃（０．５ｇ、３．６２ミリモル）を添加した。該反応を室温で３０分間にわたり撹拌した。該反応混合物に、シリカゲルを添加し（約１０ｇ）、そして真空中で濃縮した。その残留物を、シリカゲルを介して溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン類（１：３）を用いて精製することで、化合物７（０．２６ｇ、９６％）が褐色の油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：１５０．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【0230】

２−フルオロ−４−｛（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エチニル）−Ｎ−メチルアニリン（８）の製造
５ｍＬのマイクロ波チューブに、化合物２（０．２ｇ、０．６８ミリモル）、化合物７（０．１ｇ、０．６８ミリモル）の［Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄］（０．０８ｇ、０．０３４ミリモル）、ＣｕＩ（０．０２ｇ、０．０５ミリモル）及びＴＥＡ（０．２８ｍＬ、２．０４ミリモル）をＡＣＮ（２．０ｍＬ）中に入れたものを充填した。該懸濁液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）において１００℃で５分にわたり照射した。室温に冷却した後に、溶剤を真空中で蒸発させた。その残留物を、シリカゲルを介して溶出剤としてヘキサン類：ジクロロメタン（ＤＣＭ）（０〜１００％）を用いて精製することで、カップリング生成物８（０．０８４ｇ、３９％）が黄色の固体として得られた。

【0231】

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【0232】

２−（（３−フルオロ−４−（メチルアミノ）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（Ｗ３６６）の製造
ＤＣＭ（５．２ｍＬ）を含んだ、磁気撹拌棒を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、化合物８（０．０８ｇ、０．２６ミリモル）を入れた。該反応混合物を、０℃に冷却し、そしてＢＢｒ₃（ＤＣＭ中１Ｍの０．７５ｍＬ）を滴加した。該反応を室温で８時間にわたり撹拌した。該反応を、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃で中和し、そしてＤＣＭ（２×１０ｍＬ）中に抽出した。合した有機抽出物を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。その残留物を、シリカゲルを介して溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン類（１：３）を用いて精製することで、Ｗ３６６（０．０２ｇ、２．６％）が褐色の固体として得られた。

【0233】

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【0234】

Ｗ３７８の製造（標準）：

【化48】

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【0235】

２−ヨード−５−メトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１０）の製造
磁気撹拌棒を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、ＡＣＮ（４．０ｍＬ）、ＰＴＳＡ（０．７９ｇ、４．１４ミリモル）及び化合物９（０．２５ｇ、１．３８ミリモル）を、０℃で添加し、そして１５分間にわたり撹拌した。ここに、ＮａＮＯ₂（０．１９ｇ、２．７６ミリモル）及びＫＩ（０．５７ｇ、３．４５ミリモル）をＨ₂Ｏ（０．９ｍＬ）中に溶かした溶液を添加し、そして室温で４時間にわたり撹拌した。該反応混合物を次いでＨ₂Ｏ（１５ｍＬ）に添加し、飽和ＮａＨＣＯ₃（ｐＨ＝９）で塩基性にし、そしてＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃（２Ｍ、３ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。その残留物を、シリカゲルを介して溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン類（１：４）を用いて精製することで、化合物１０（０．１２ｇ、３０％）が白色の結晶性の固体として得られた。

【0236】

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【0237】

２−フルオロ−４−（（５−メトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）エチニル）−Ｎ−メチルアニリン（Ｗ３７８）の製造
５ｍＬのマイクロ波チューブに、化合物１０（０．１２ｇ、０．０４１ミリモル）、化合物７（０．０６ｇ、０．０４１ミリモル）の［Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄］（０．０５ｇ、０．００４ミリモル）、ＣｕＩ（０．０１２ｇ、０．０６ミリモル）及びＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．２３ミリモル）をＡＣＮ（２．０ｍＬ）中に入れたものを充填した。該懸濁液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）において１００℃で５分にわたり照射した。室温に冷却した後に、溶剤を真空中で蒸発させた。その残留物を、シリカゲルを介して溶出剤としてヘキサン類：ＤＣＭ（０〜１００％）を用いて精製することで、カップリング生成物Ｗ３７８（０．０４ｇ、３１％）が黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１４．０（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【0238】

Ｗ３６６の標識する前駆体の製造：

【化49】

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【0239】

４−（（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エチニル）−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリンの製造
５ｍＬのマイクロ波チューブに、化合物２（１当量）、４−エチニル−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（１当量）、［Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄］（０．０５当量）、ＣｕＩ（０．０５当量）及びＴＥＡ（５当量）をＡＣＮ（５容量）中に入れたものを充填する。該懸濁液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）において１００℃で５分にわたり照射する。室温に冷却した後に、溶剤を真空中で蒸発させる。その残留物を、シリカゲルを介して、溶出剤としてヘキサン類：ＤＣＭ（０〜１００％）を用いて精製することで、カップリング生成物が得られる。

【0240】

２−（（４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オールの製造
ＤＣＭ（５容量）を含む、磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、４−（（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エチニル）−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（１当量）を入れる。該反応混合物を、０℃に冷却し、ＢＢｒ₃（ＤＣＭ中１Ｍの５当量）を滴加し、そして該反応を室温で８時間にわたり撹拌する。該反応を、飽和ＮａＨＣＯ₃で中和し、ＤＣＭ（２×５容量）中に抽出する。合した有機抽出物を、水（５容量）、ブライン（５容量）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。その残留物を、シリカゲルを介して、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン類（１：３）を用いて精製することで、所望の生成物が得られる。

【0241】

４−（（６−（エトキシメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エチニル）−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリンの製造
Ａｒ下に２−（（４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（１当量）を含む丸底フラスコに、ＴＨＦ（５容量）を添加する。この溶液に、ＮａＨ（１．３当量）を添加する。該溶液を室温で３０分間にわたり撹拌する。この溶液に、ＭＯＭ−Ｃｌ（１．５当量）を添加する。該反応を、室温で一晩撹拌する。該反応を、水（１０容量）に注ぎ、そしてＤＣＭ（１０容量）中に抽出する。有機層を、水（１０容量）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、そして濃縮乾涸させる。該材料を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン類を用いてシリカゲルを介して精製することで、最終生成物が得られる。

【0242】

Ｎ−（４−（（６−（エトキシメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エチニル）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルホルムアミド（Ｗ３６６の標識する前駆体）の製造
４−（（６−（エトキシメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エチニル）Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（１当量）を含む丸底フラスコに、ギ酸（５当量）、無水酢酸（５当量）及びＤＣＭ（５容量）を添加する。該反応を、７日間にわたって６０℃に温める。該反応を次いで真空中で濃縮し、そして該材料を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン類を用いてシリカゲルを介して精製することで、最終生成物が得られる。

【0243】

２−（ピリジン−４−イル）キノリン（Ｔ１２３）の製造

【化50】

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【0244】

２−（ピリジン−４−イル）キノリンＴ１２３を、一般的手順Ａを用いて、２−クロロキノリン（８２ｍｇ、０．５ミリモル）及びピリジン−４−イルボロン酸（６１．５ｍｇ、０．５ミリモル）から製造した。該生成物は、オフホワイト色の固体（１００ｍｇ、９７％）として得られた。

【0245】

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【0246】

５−（キノリン−２−イル）ピコリノニトリル（Ｔ１２４）の製造

【化51】

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【0247】

２−（キノリン−２−イル）ピコリノニトリルＴ１２４を、一般的手順Ａを用いて、２−クロロキノリン（８２ｍｇ、０．５ミリモル）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（１１５ｍｇ、０．５ミリモル）から製造した。該生成物は、黄色の固体（３ｍｇ、３％）として得られた。

【0248】

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【0249】

Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（キノリン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｔ１２５）の製造

【化52】

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【0250】

Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（キノリン−２−イル）ピリジン−２−アミンＴ１２５を、一般的手順Ａを用いて、２−クロロキノリン（８２ｍｇ、０．５ミリモル）及び（６−（ジメチルアミノ）−ピリジン−３−イル）ボロン酸（８３ｍｇ、０．５ミリモル）から製造した。該生成物は、黄色の固体（９０ｍｇ、７２％）として得られた。

【0251】

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【0252】

２−（４−フルオロピリジン−３−イル）キノリン（Ｔ１２６）の製造

【化53】

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【0253】

２−（４−フルオロピリジン−３−イル）キノリンＴ１２６を、一般的手順Ａを用いて、２−クロロキノリン（８２ｍｇ、０．５ミリモル）及び（５−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（７０ｍｇ、０．５ミリモル）から製造した。該生成物は、白色の固体（８０ｍｇ、７１％）として得られた。

【0254】

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【0255】

２−（６−フルオロピリジン−３−イル）キノキサリン（Ｔ１２７）の製造

【化54】

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【0256】

２−（６−フルオロピリジン−３−イル）キノキサリンＴ１２７を、一般的手順Ａを用いて、２−（６−フルオロピリジン−３−イル）キノキサリン（８２ｍｇ、０．５ミリモル）及び２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１１１ｍｇ、０．５ミリモル）から製造した。該生成物は、白色の固体（９３ｍｇ、８２％）として得られた。

【0257】

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【0258】

２−（ピリジン−３−イル）キノキサリン（Ｔ１２８）の製造

【化55】

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【0259】

２−（ピリジン−３−イル）キノキサリンＴ１２８を、一般的手順Ａを用いて、２−クロロキノリン（８２ｍｇ、０．５ミリモル）及び（５−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（７０ｍｇ、０．５ミリモル）から製造した。該生成物は、白色の固体（８０ｍｇ、７１％）として得られた。

【0260】

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【0261】

以下の化合物の製造

【化56】

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【0262】

２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシキノリンＴ１３８を、一般手順Ａを用いて、２−クロロ−６−メトキシキノリン（６５ｍｇ、０．３３ミリモル）及び２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（７５ｍｇ、０．３３ミリモル）から製造した。該生成物は、黄色の固体（３０ｍｇ、３５％）として得られた。

【0263】

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【0264】

以下の化合物の製造

【化57】

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【0265】

４−（６−メトキシキノリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンＴ１３９を、一般的手順Ａを用いて、２−クロロ−６−メトキシキノリン（６５ｍｇ、０．３３ミリモル）及び（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸（５５ｍｇ、０．３３ミリモル）から製造した。該生成物は、黄色の固体（３０ｍｇ、３３％）として得られた。

【0266】

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【0267】

以下の化合物の製造

【化58】

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【0268】

ｔ−ブチル ５−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートＴ４３２を、一般的手順Ａを用いて、２−クロロキノキサリン（２４ｍｇ、０．１４５ミリモル）及びｔ−ブチル ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１４５ミリモル）から製造した。該生成物は、白色の蝋様物（３０ｍｇ、６０％）として得られた。

【0269】

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【0270】

以下の化合物の製造

【化59】

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【0271】

２−（１Ｈ−インドール−５−イル）キノリンＴ４３３を、一般的手順Ｐを用いて製造した。該反応を、１０ｍｇ規模のＴ４３２で実施した。Ｔ４３３は、黄色の固体（５ｍｇ、３５％）として単離された。

【0272】

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【0273】

以下の化合物の製造

【化60】

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【0274】

２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）キノリンＴ４５３を、一般的手順Ａを用いて、２−クロロキノリン（３２ｍｇ、０．２ミリモル）及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（５１ｍｇ、０．２ミリモル）から製造した。該生成物は、オフホワイト色の固体（２２ｍｇ、４２％）として得られた。

【0275】

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【0276】

２−（１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キノリン（Ｔ４６１）の製造

【化61】

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【0277】

２−（１Ｈ−インドール−５−イル）キノリンを、一般的手順Ａを用いて、２−クロロキノリン（３２ｍｇ、０．２ミリモル）及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（５１ｍｇ、０．２ミリモル）から製造した。該生成物は、オフホワイト色の固体（２２ｍｇ、４２％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４５（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【0278】

２−（１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キノリン−Ｔ４６１を、一般的手順Ｅを用いて製造した。該反応は、２４ｍｇ規模の２−（１Ｈ−インドール−５−イル）キノリンで実施した。Ｔ４６１は、黄色の蝋状物（０．８ｍｇ、２．６％）として単離された。

【0279】

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【0280】

４−（４−フルオロキノリン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリン（Ｔ４６６）の製造

【化62】

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【0281】

ｔ−ブチル メチル（４−（４−ニトロキノリン−２−イル）フェニル）カルバメート
４−ニトロキノリン １−オキシド（９４０ｍｇ、４．９ミリモル）をクロロホルム（１２ｍＬ）中で０℃に冷却した。この溶液に、ＰＯＢｒ₃（１．７７ｇ、６．２ミリモル）を少量にわけて添加した。該混合物を０℃で２時間にわたり撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして氷（５０ｇ）上に注いだ。この懸濁液に、１ＭのＮａＯＨを添加して、ｐＨを約９に調整した。相分離し、そして有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィーによって精製することで、２−ブロモ−４−ニトロキノリンが黄色の固体（６２０ｍｇ、５０％）として得られた。

【0282】

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【0283】

２−ブロモ−４−ニトロキノリン（５０ｍｇ、０．２ミリモル）及びｔ−ブチル メチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバメート（６６ｍｇ、０．２ミリモル）を、一般的手順（Ａ）を用いて反応させることで、ｔ−ブチル メチル（４−（４−ニトロキノリン−２−イル）フェニル）カルバメートが黄色の油状物（５２ｍｇ、６８％）として得られた。

【0284】

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【0285】

４−（４−フルオロキノリン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリンＴ４６６
ｔ−ブチル メチル（４−（４−フルオロキノリン−２−イル）フェニル）カルバメートを、一般的手順Ｍを用いて、ｔ−ブチル メチル（４−（４−ニトロキノリン−２−イル）フェニル）カルバメート（１０ｍｇ、０．０２６ミリモル）及びＫＦ（６０ｍｇ、１ミリモル）から製造した。ｔ−ブチル（４−（４−フルオロキノリン−２−イル）フェニル）（メチル）カルバメートは、澄明な油状物（４．５ｍｇ、４９％）として単離された。

【0286】

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【0287】

ｔ−ブチル（４−（４−フルオロキノリン−２−イル）フェニル）（メチル）カルバメート（４．５ｍｇ、０．０１３ミリモル）を、ＴＦＡで一般的手順Ｐを用いて処理した。粗生成物を、ＨＰＬＣによって精製することで、Ｔ４６６が橙色の固体（１．８ｍｇ、５５％）として得られた。

【0288】

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【0289】

Ｎ−メチル−４−（キノリン−３−イル）アニリン（Ｔ４７７）の製造

【化63】

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【0290】

３−ブロモキノリン（４２ｍｇ、０．２ミリモル）及びｔ−ブチル メチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバメート（６６ｍｇ、０．２ミリモル）を、一般的手順（Ａ）を用いて反応させることで、ｔ−ブチル メチル（４−（キノリン−３−イル）フェニル）カルバメートが澄明な蝋状物（４４ｍｇ、６６％）として得られた。

【0291】

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【0292】

ｔ−ブチル メチル（４−（キノリン−３−イル）フェニル）カルバメート（４４ｍｇ、０．１３ミリモル）を、次いでＴＦＡで一般的手順Ｐを用いて処理した。粗生成物を、ＨＰＬＣによって精製することで、Ｔ４７７が橙色の蝋状物（１３ｍｇ、２９％）として得られた。

【0293】

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【0294】

以下の化合物の製造

【化64】

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【0295】

５−（４−フルオロキノリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミンＴ４８０を、一般的手順Ｍを用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−ニトロキノリン−２−イル）ピリジン−２−アミン（４ｍｇ、０．０１４ミリモル）及びＫＦ（１６ｍｇ、０．２８ミリモル）から製造した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィーによって精製することで、５−（４−フルオロキノリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミンが淡褐色の固体（１．４ｍｇ、３７％）として得られた。

【0296】

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【0297】

以下の化合物の製造

【化65】

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【0298】

４−（４−フルオロキノリン−２−イル）アニリンＴ４９２を、一般的手順Ｍを用いて、４−（４−ニトロキノリン−２−イル）アニリン（６ｍｇ、０．０２ミリモル）及びＫＦ（２６ｍｇ、０．４５ミリモル）を製造した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィーによって精製することで、４−（４−フルオロキノリン−２−イル）アニリンが、黄色の固体（２ｍｇ、４２％）として得られた。

【0299】

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【0300】

以下の化合物の製造

【化66】

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【0301】

４−（イソキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンＴ５００を、一般的手順Ａを用いて、３−クロロイソキノリン（４１ｍｇ、０．２５ミリモル）及び（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸（４１ｍｇ、０．２５ミリモル）から製造した。該生成物Ｔ５００は、白色の固体（１１ｍｇ、１７％）として得られた。

【0302】

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【0303】

以下の化合物の製造

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

【0304】

３−クロロイソキノリン（３３ｍｇ、０．２ミリモル）及びｔ−ブチル メチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバメート（６６ｍｇ、０．２ミリモル）を、一般的手順Ａを用いて反応させることで、ｔ−ブチル （４−（イソキノリン−３−イル）フェニル）（メチル）カルバメートが澄明な油状物（１２ｍｇ、１８％）として得られた。

【0305】

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【0306】

４−（イソキノリン−３−イル）−Ｎ−メチルアニリンＴ５０１を、一般的手順Ｋを用いて製造した。該反応は、１２ｍｇ規模のｔ−ブチル （４−（イソキノリン−３−イル）フェニル）（メチル）で実施した。Ｔ５０１は、オフホワイト色の固体（７ｍｇ、７２％）として単離された。

【0307】

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【0308】

以下の化合物の製造

【化68】

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【0309】

Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（キノリン−７−イル）アニリンＴ５０４を、一般的手順Ａを用いて、７−ブロモキノリン（５２ｍｇ、０．２５ミリモル）及び（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸（４１ｍｇ、０．２５ミリモル）から製造した。該生成物Ｔ５０４は、黄色の固体（５２ｍｇ、８３％）として得られた。

【0310】

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【0311】

以下の化合物の製造

【化69】

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【0312】

Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（キノリン−６−イル）アニリンＴ５０５を、一般的手順Ａを用いて、６−ブロモキノリン（５２ｍｇ、０．２５ミリモル）及び（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸（４１ｍｇ、０．２５ミリモル）から製造した。該生成物Ｔ５０５は、黄色の固体（４２ｍｇ、６７％）として得られた。

【0313】

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【0314】

以下の化合物の製造

【化70】

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【0315】

Ｎ−メチル−４−（キノリン−６−イル）アニリンＴ５１４を、一般的手順Ａを用いて、６−ブロモキノリン（４１ｍｇ、０．２ミリモル）及びＮ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４６ｍｇ、０．２ミリモル）から製造した。該生成物Ｔ５１４は、黒色の固体（２０ｍｇ、４３％）として得られた。

【0316】

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【0317】

以下の化合物の製造

【化71】

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【0318】

Ｎ−メチル−４−（キノリン−７−イル）アニリンＴ５１５を、一般的手順Ａを用いて、７−ブロモキノリン（４１ｍｇ、０．２ミリモル）及びＮ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４６ｍｇ、０．２ミリモル）から製造した。Ｔ５１５は、黄色の蝋状物（１８ｍｇ、３８％）として得られた。

【0319】

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【0320】

以下の化合物の製造

【化72】

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【0321】

４−（６−メトキシキノリン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリンＴ５２３を、一般的手順Ａを用いて、２−クロロ−６−メトキシキノリン（３９ｍｇ、０．２ミリモル）及びＮ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４６ｍｇ、０．２ミリモル）から製造した。Ｔ５２３は、褐色の固体（２７ｍｇ、５１％）として得られた。

【0322】

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【0323】

以下の化合物の製造

【化73】

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【0324】

１−（４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）エタノンＴ４０５を、一般的手順Ａを用いて、１−（４−ブロモフェニル）エタノン（１１７ｍｇ、０．５ミリモル）及び２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１００ｍｇ、０．５ミリモル）から製造した。Ｔ４０５は、黄色の固体（６４ｍｇ、５９％）として得られた。

【0325】

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【0326】

５−（（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）ピリジン−２−アミン（Ｔ５６８）の製造

【化74】

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【0327】

ｔ−ブチル （５−エチニルピリジン−２−イル）カルバメートを、ｔ−ブチル （５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．６９ミリモル）から、一般的手順Ｊを用いて製造した。該生成物は、白色の固体（９８ｍｇ、６５％）として得られた。

【0328】

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【0329】

ｔ−ブチル （５−エチニルピリジン−２−イル）カルバメート（２２ｍｇ、０．１ミリモル）及び２−ブロモ−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２４．３ｍｇ、０．１ミリモル）を、一般的手順Ｂを用いて反応させることで、ｔ−ブチル （５−（（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）カルバメート（１２ｍｇ、３１％）が得られた。

【0330】

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【0331】

５−（（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）ピリジン−２−アミンを、一般的手順Ｐを用いて、ｔ−ブチル （５−（（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）カルバメート（１０ｍｇ、０．０２６ミリモル）から製造した。該生成物Ｔ５６８は、黄色の固体（０．５ｍｇ、５％）として得られた。

【0332】

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【0333】

以下の化合物の製造

【化75】

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【0334】

ｔ−ブチル−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）フェニル）（Ｎ−メチル）カルバメートＴ４０６を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、０．１ｇ規模で実施した。Ｔ４０６は、オフホワイト色の固体（０．１１８ｇ、６２％）として単離された。

【0335】

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【0336】

以下の化合物の製造

【化76】

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【0337】

４−（６−メトキシキノリン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリンの二ＴＦＡ塩Ｔ４０７を、一般的手順Ｐを用いて製造した。反応は、０．０４５ｇ規模で実施した。粗製混合物を、ＨＰＬＣ（アセトニトリル：Ｈ₂Ｏ：０．０５％ＴＦＡ）システムによって精製した。Ｔ４０７は、橙色の固体（０．０１８ｇ、３３％）として単離された。

【0338】

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【0339】

以下の化合物の製造

【化77】

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【0340】

ｔ−ブチル ４−（６−フルオロエトキシ）キノリン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリン カルバメートＴ４０８を、一般的手順Ａ及び一般的手順Ｃを順次用いて製造した。反応は、０．０４２ｇ規模で実施した。Ｔ４０８は、オフホワイト色の固体（０．０７０ｇ、７６％、２工程で）として単離された。

【0341】

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【0342】

以下の化合物の製造

【化78】

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【0343】

４−（６−フルオロエトキシ）キノリン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリンの二塩酸塩Ｔ４０９を、一般的手順Ｋを用いて製造した。反応は、０．０４５ｇ規模で実施した。Ｔ４０９は、橙色の固体（０．０３５ｇ、８３％）として単離された。

【0344】

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【0345】

以下の化合物の製造

【化79】

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【0346】

ｔ−ブチル （４−（キノリン−２−イル）フェニル）カルバメートＴ４１０を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、０．１６４ｇ規模で実施した。Ｔ４１０は、オフホワイト色の固体（０．２０３ｇ、６４％）として単離された。

【0347】

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【0348】

以下の化合物の製造

【化80】

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【0349】

Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−（キノリン−２−イル）アニリンの二塩酸塩Ｔ４１１を、一般的手順Ａ及び一般的手順Ｄを順次用いて製造した。反応は、０．０３６ｇ規模で実施した。Ｔ４１１は、橙色の固体（０．０１８ｇ、４８％、２工程で）として単離された。

【0350】

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【0351】

以下の化合物の製造

【化81】

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【0352】

ｔ−ブチル−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エチル）（４−（キノリン−２−イル）フェニルカルバメート（ＡＳ−５３０６−１９０ Ｂｏｃ）を、一般的手順Ｄを用いて製造した。反応は、０．０２０ｇ規模で実施した。ＡＳ−５３３２−１９０ Ｂｏｃは、オフホワイト色（ｏｆｆ）の半固体（０．０２０、７０％）として単離された。

【0353】

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【0354】

以下の化合物の製造

【化82】

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【0355】

Ｎ−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エチル）（４−（キノリン−２−イル）アニリンＴ４１２を、一般的手順Ｋを用いて製造した。反応は、０．０２０ｇ規模で実施した。粗生成物を、ＮａＨＣＯ₃で中和し、そして精製した。Ｔ４１２は、黄色の油状物（０．０１０ｇ、６３％）として単離された。

【0356】

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【0357】

以下の化合物の製造

【化83】

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【0358】

４−（イソキノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンＴ４２０を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、０．１０５ｇ規模で実施した。Ｔ４２０は、オフホワイト色の固体（０．１１５ｇ、７２％）として単離された。

【0359】

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【0360】

以下の化合物の製造

【化84】

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【0361】

ｔ−ブチル（４−（イソキノリン−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル）カルバメートＴ４２６を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、０．０８２ｇ規模で実施した。Ｔ４２６は、無色の油状物（０．０７８ｇ、４６％）として単離された。

【0362】

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【0363】

以下の化合物の製造

【化85】

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【0364】

４−（イソキノリン−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアニリンの二塩酸塩Ｔ４２７を、一般的手順Ｋを用いて製造した。反応は、０．０４８ｇ規模で実施した。Ｔ４２７は、黄色の固体（０．０３８ｇ、７２％）として単離された。

【0365】

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【0366】

以下の化合物の製造

【化86】

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【0367】

３（４−（キノリン−２−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オンＴ４２８は、塩基としてのＮａＨ（０．０１０ｇ、３３％）を用いたＴ−４１０のＮ−アルキル化の間に副生成物として単離された。

【0368】

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【0369】

以下の化合物の製造

【化87】

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【0370】

Ｎ−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル−４−（キノリン−２−イル）アニリンＴ４４２を、一般的手順Ｄを用いて製造した。反応は、０．０３１ｇ規模で実施した。Ｔ４４２は、黄色の油状物（０．０１５ｇ、４２％）として単離された。

【0371】

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【0372】

以下の化合物の製造

【化88】

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【0373】

２−フルオロ−４−（キノリン−２−イル）アニリンＴ４４５を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、０．０９０ｇ規模で実施した。Ｔ４４５は、白色の固体（０．１２０ｇ、９１％）として単離された。

【0374】

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【0375】

以下の化合物の製造

【化89】

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【0376】

Ｔ４４５（０．０２４ｇ、０．９５ミリモル）及びパラホルムアルデヒド（０．０６ｇ、２．０当量）をＤＣＥ−ＡｃＯＨ（１０：１、５ｍＬ）中に入れた混合物を、室温で２時間にわたり撹拌し、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０６１ｇ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応が完了した後に、溶剤を真空中で除去し、生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム（シリカゲル、０〜１０％ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）上で精製した。Ｔ４５８は、オフホワイト色の半固体（０．００５ｇ、２０％）として単離された。

【0377】

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【0378】

以下の化合物の製造

【化90】

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【0379】

Ｎ−メチル−２−ニトロ−４−（キノリン−２−イル）アニリンＴ４６３を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、０．０４５ｇ規模で実施した。Ｔ４６３は、黄色の固体（０．０６８ｇ、８８％）として単離された。

【0380】

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【0381】

以下の化合物の製造

【化91】

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【0382】

２−フルオロ−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）アニリンＴ４６７を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、０．１ｇ規模で実施した。Ｔ４６７は、オフホワイト色の固体（０．１１２ｇ、８１％）として単離された。

【0383】

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【0384】

以下の化合物の製造

【化92】

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【0385】

Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（キノリン−２−イル）アニリンＴ４７６を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、０．０９２ｇ規模で実施した。Ｔ−４６７は、黄色の固体（０．１２０ｇ、８６％）として単離された。

【0386】

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【0387】

以下の化合物の製造

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

【0388】

２−フルオロ−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリンの二塩酸塩Ｔ４８３を、一般的手順Ｄ及び一般的手順Ｋを順次用いて製造した。反応は、０．０３０ｇ規模で実施した。Ｔ４８３は、橙色の固体（０．０２５ｇ、８６％、２工程で）として単離された。

【0389】

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【0390】

以下の化合物の製造

【化94】

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【0391】

４−（４−フルオロキノリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンＴ４８４を、一般的手順Ｌを用いて製造した。反応は、０．０３０ｇ規模で実施した。Ｔ４８４は、淡黄色の固体（０．０１２ｇ、４４％）として単離された。

【0392】

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【0393】

以下の化合物の製造

【化95】

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【0394】

３−フルオロプロピル ４−（４−（６−メトキシキノリン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートＴ４９８を、一般的手順Ｅを用いて製造した。反応は、０．０３２ｇ規模で実施した。Ｔ４９８は、オフホワイト色の固体（０．０３０ｇ、７０％）として単離された。

【0395】

[この文献は図面を表示できません]

【0396】

以下の化合物の製造

【化96】

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【0397】

２−（４−（４−（３−フルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−６−メトキシキノリンＴ４９９を、一般的手順Ｅを用いて製造した。反応は、０．０３２ｇ規模で実施した。Ｔ４９９は、オフホワイト色の固体（０．００５ｇ、１３％）として単離された。

【0398】

[この文献は図面を表示できません]

【0399】

以下の化合物の製造

【化97】

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【0400】

ｔ−ブチル−（４−（６−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）キノリン−２−イル）フェニル）カルバメートＴ５０９を、一般的手順Ｃ及び一般的手順Ａを順次用いて製造した。反応は、０．０４５ｇ規模で実施した。Ｔ５０９は、オフホワイト色の固体（０．０１０ｇ、８．４％、２工程で）として単離された。

【0401】

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【0402】

以下の化合物の製造

【化98】

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【0403】

４−（６−（２−（２−（フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）キノリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンＴ５１０を、一般的手順Ｃ及び一般的手順Ａを順次用いて製造した。反応は、０．０３７ｇ規模で実施した。Ｔ５１０は、淡黄色の固体（０．００６ｇ、７．２％、２工程で）として単離された。

【0404】

[この文献は図面を表示できません]

【0405】

以下の化合物の製造

【化99】

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【0406】

２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−６−アミンＴ５１３を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、０．０３６ｇ規模で実施した。Ｔ５１３は、黄色の固体（０．０１５ｇ、５４％）として単離された。

【0407】

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【0408】

以下の化合物の製造

【化100】

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【0409】

２−（４−（４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル）−６−メトキシキノリンＴ５１９を、一般的手順Ｅを用いて製造した。反応は、０．０５０ｇ規模で実施した。Ｔ５１９は、オフホワイト色の固体（０．０１０ｇ、１７．５％）として単離された。

【0410】

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【0411】

以下の化合物の製造

【化101】

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【0412】

２−（４−（４−（２−（２−フルオロエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−６−メトキシキノリンＴ５３０を、一般的手順Ｄを用いて製造した。反応は、０．０３２ｇ規模で実施した。Ｔ５３０は、オフホワイト色の半固体（０．００４ｇ、９％）として単離された。

【0413】

[この文献は図面を表示できません]

【0414】

以下の化合物の製造

【化102】

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【0415】

２−（４−ジメチルアミノ）フェニル）キノリン−６−オールＴ５３１を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、０．２３６ｇ規模で実施した。Ｔ５３１は、黄色の固体（０．２１８ｇ、５３％）として単離された。

【0416】

[この文献は図面を表示できません]

【0417】

以下の化合物の製造

【化103】

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【0418】

４−フルオロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルキノリンＴ５５９を、一般的手順Ｌを用いて製造した。反応は、０．００５ｇ規模で実施した。Ｔ５５９は、淡黄色の固体（０．００４、８９％）として単離された。

【0419】

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【0420】

以下の化合物の製造

【化104】

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【0421】

６−メトキシ−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）キノリンＡＳ−５３３２−５２を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、０．１９４ｇ規模で実施した。ＡＳ−５３３２−５２は、オフホワイト色の固体（０．２６９ｇ、８４％）として単離された。

【0422】

[この文献は図面を表示できません]

【0423】

以下の化合物の製造

【化105】

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【0424】

２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−ニトロキノリンＡＳ−５３３２−８０を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、０．０６ｇ規模で実施した。ＡＳ−５３３２−８０は、赤色の固体（０．０６２ｇ、７５％）として単離された。

【0425】

[この文献は図面を表示できません]

【0426】

以下の化合物の製造

【化106】

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【0427】

Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロ−４−（キノリン−２−イル）フェニル）ホルムアミドＡＳ−５３３２−３０
無水酢酸（０．６００ｇ、２２当量）及びＨＣＯ₂Ｈ（０．２５２ｇ、２２当量）の混合物を、６０℃で１５分にわたり加熱した。この混合物に、Ｔ４６３（０．０７８ｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶かした溶液を添加した。得られた混合物を、８０℃で２日間にわたり加熱した。揮発分を、真空中で除去した。粗生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム（シリカゲル、０〜２０％ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）上で精製した。ＡＳ−５３３２−３０は、黄色の固体（０．０５４ｇ、７０％）として単離された。

【0428】

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【0429】

以下の化合物の製造

【化107】

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【0430】

ｔ−ブチル ２−フルオロ−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）フェニル）カルバメートＡＳ−５３３２−３２：
Ｔ４６７（０．０５０ｇ、０．１８６ミリモル）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に溶かした溶液に、Ｂｏｃ無水物（０．８２ｇ、０．３７３ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を、１００℃で一晩加熱した。揮発分を真空中で除去し、そして残留物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム（シリカゲル、０〜２０％ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）上で精製した。ＡＳ−５３３２−３２は、オフホワイト色の固体（０．０４０ｇ、５８％）として単離された。

【0431】

[この文献は図面を表示できません]

【0432】

以下の化合物の製造

【化108】

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【0433】

Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−ニトロキノリン−２−イル）アニリンＡＳ−５３３２−３６を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、０．１２６ｇ規模で実施した。ＡＳ−５３３２−３６は、黄色の固体（０．１０３ｇ、７０％）として単離された。

【0434】

[この文献は図面を表示できません]

【0435】

以下の化合物の製造

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

【0436】

４−（６−メトキシキノリン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリンＡＳ−５３３２−４２を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、０．０５０ｇ規模で実施した。ＡＳ−５３３２−４２は、黄色の固体（０．０８０ｇ、１００％）として単離された。

【0437】

[この文献は図面を表示できません]

【0438】

以下の化合物の製造

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

【0439】

Ｎ−（４−（６−メトキシキノリン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルホルムアミドＡＳ−５３３２−４３：
無水酢酸（０．３０５ｇ、２２当量）及びＨＣＯ₂Ｈ（０．１３７ｇ、２２当量）の混合物を、６０℃で１５分にわたり加熱した。この混合物に、ＡＳ−５３３２−４２（０．０４２ｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶かした溶液を添加した。得られた混合物を、８０℃で３日間にわたり加熱した。揮発分を、真空中で除去した。その残留物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム（シリカゲル、０〜２０％ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）上で精製することで、ＡＳ−５３３２−４３が黄色の固体（０．０３４ｇ、７４％）として得られた。

【0440】

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【0441】

以下の化合物の製造

【化111】

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【0442】

ｔ−ブチル ４−（６−メトキシキノリン−２−イル）−２−ニトロフェニル（メチル）カルバメートＡＳ−５３３２−４６：
ＡＳ−５３３２−４２（０．０３０ｇ、０．１８６ミリモル）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に溶かした溶液に、Ｂｏｃ無水物（０．０６３ｇ、０．２９１ミリモル）及びＤＭＡＰ（０．０１２ｇ、０．０９７ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を、１００℃で３０分間にわたり加熱した。揮発分を真空中で除去し、そして残留物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム（シリカゲル、０〜７％ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）上で精製することで、ＡＳ−５３３２−４３が、オフホワイト色の固体（０．０４０ｇ、１００％）として得られた。

【0443】

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【0444】

以下の化合物の製造

【化112】

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【0445】

Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（６−ニトロキノリン−２−イル）ピペリジン−２−アミンＡＳ−５３３２−４９を、一般的手順Ａを用いて、スズキカップリング（方法Ａ）に従って製造した。反応は、０．１０４ｇ規模で実施した。ＡＳ−５３３２−４９は、橙赤色の固体（０．１ｇ、６８％）として単離された。

【0446】

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【0447】

以下の化合物の製造

【化113】

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【0448】

２−（４−アジドフェニル）キノリン*ＴＦＡ：Ｔ４４６
４−（キノリン−２−イル）アニリン二塩酸塩（２９．０ｍｇ、０．１ミリモル）を１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）中に溶かした溶液に、ＮａＮＯ₂溶液（０．３ｍＬの水中７．０ｍｇ、０．１ミリモル）を０℃で添加した。該混合物を、０℃で２時間にわたり撹拌してから、ＮａＮ₃（１．０ｍＬの水中７．８ｍｇ、０．１２ミリモル）を０℃で添加した。該混合物を、０℃で１時間にわたり撹拌し、そして濃縮させた。その残留物を、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製することで、Ｔ４４６が、淡黄色の固体（２３．０ｍｇ、６４％）として得られた。

【0449】

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【0450】

以下の化合物の製造

【化114】

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【0451】

２−（４−（４−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）キノリン*ＴＦＡ：Ｔ４４３を、一般的手順Ｎを用いて製造した。反応は、４．０ｍｇ規模のＴ４４６で実施した。Ｔ４４３は、褐色の固体（２．７ｍｇ、３９％）として単離された。

【0452】

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【0453】

以下の化合物の製造

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

【0454】

４−（キノリン−２−イルエチニル）アニリン：Ｔ４４４を、一般的手順Ｂを用いて製造した。反応は、１６．０ｍｇ規模の２−クロロキノリンで実施した。Ｔ４４４は、淡黄色の固体（６．０ｍｇ、２５％）として単離された。

【0455】

[この文献は図面を表示できません]

【0456】

以下の化合物の製造

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

【0457】

Ｎ−（４−（キノリン−２−イル）フェニル）ベンゼン−１，４−ジアミン*３ＴＦＡ：Ｔ４４７
４−（キノリン−２−イル）アニリン二塩酸塩（７．６ｍｇ、０．０２６ミリモル）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に溶かした溶液に、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１２．４ｍｇ、０．０５２ミリモル）、Ｃｕ（ＯＡｃ）₂（４．８ｍｇ、０．０２６ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２６ミリモル）を添加した。該混合物を、室温で３時間にわたり撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物が形成されたことが示された。該混合物に、４Ｎの、ジオキサン中のＨＣｌ（１．０ｍＬ）を添加し、そして更にもう１時間にわたり撹拌した。該混合物を真空中で濃縮させ、そしてＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製することで、Ｔ４４７が、褐色の固体（４．３ｍｇ、２５％）として得られた。

【0458】

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【0459】

以下の化合物の製造

【化117】

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【0460】

Ｎ−（３−フルオロプロピル）−４−（キノリン−２−イルエチニル）アニリン：Ｔ４５４を、一般的手順Ｑを用いて製造した。反応は、４．０ｍｇ規模のＴ４４４で実施した。Ｔ４５４は、淡黄色の固体（２．３ｍｇ、４６％）として単離された。

【0461】

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【0462】

以下の化合物の製造

【化118】

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【0463】

４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）アニリン：Ｔ４６４を、一般的手順Ｂを用いて製造した。反応は、６０．０ｍｇ規模の２−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールで実施した。Ｔ４６４は、淡黄色の固体（３５．９ｍｇ、５１％）として単離された。

【0464】

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【0465】

以下の化合物の製造

【化119】

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【0466】

４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）アニリン：Ｔ４６５を、一般的手順Ｑを用いて製造した。反応は、３３．３ｍｇ規模のＴ４６４で実施した。Ｔ４６５は、白色の固体（８．９ｍｇ、２１％）として単離された。

【0467】

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【0468】

以下の化合物の製造

【化120】

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【0469】

２−（６−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：Ｔ４６９を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、１００ｍｇ規模の２−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールで実施した。Ｔ４６９は、白色の固体（７５．０ｍｇ、４２％）として単離された。

【0470】

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【0471】

以下の化合物の製造

【化121】

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【0472】

６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ナフタレン−２−オール*ギ酸塩：Ｔ４７０
２−（６−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７３ｍｇ、０．２１ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶かした溶液に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、Ｐｄ−Ｃ（１０％、３０ｍｇ）及びギ酸（０．３０ｍＬ）を添加した。該混合物を、アルゴンでフラッシングし、マイクロ波バイアル中で密封した。該混合物を、マイクロ波合成装置中で１００℃で５分間にわたり加熱した。該混合物からＰｄ−Ｃを濾別し、その濾液を濃縮することで、Ｔ４７０が白色の固体（６０ｍｇ、９４％）として得られた。

【0473】

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【0474】

以下の化合物の製造

【化122】

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【0475】

２−（６−（２−フルオロエトキシ）ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール*ＴＦＡ：Ｔ４７３を、一般的手順を用いて製造した。反応は、１６ｍｇ規模のＴ４７０で実施した。Ｔ４７３は、淡黄色の固体（１．９ｍｇ、８．６％）として単離された。

【0476】

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【0477】

以下の化合物の製造

【化123】

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【0478】

２−（６−（２−フルオロエトキシ）ナフタレン−２−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール*ＴＦＡ：Ｔ４７４を、一般的手順Ｃを用いて製造した。反応は、１６ｍｇ規模のＴ４７０で実施した。Ｔ４７４は、淡黄色の固体（９．４ｍｇ、３９％）として単離された。

【0479】

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【0480】

以下の化合物の製造

【化124】

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【0481】

４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン：Ｔ４８１を、一般的手順Ｒを用いて製造した。反応は、２６．０ｍｇ規模のＴ４６４で実施した。Ｔ４８１は、淡黄色の固体（１１．２ｍｇ、３９％）として単離された。

【0482】

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【0483】

以下の化合物の製造

【化125】

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【0484】

４−（（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン：Ｔ４８２を、一般的手順Ｅを用いて製造した。反応は、１０．１ｍｇ規模のＴ４８１で実施した。Ｔ４８２は、淡黄色の固体（９．６ｍｇ、８１％）として単離された。

【0485】

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【0486】

以下の化合物の製造

【化126】

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【0487】

５−（キノリン−２−イル）ピリジン−２−アミン：Ｔ４９０を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、１０６ｍｇ規模の２−クロロキノリンで実施した。Ｔ４９０は、白色の固体（１３５ｍｇ、９４％）として単離された。

【0488】

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【0489】

以下の化合物の製造

【化127】

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【0490】

Ｎ−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−メチル−５−（キノリン−２−イル）ピリジン−２−アミン：Ｔ５０２を、一般的手順Ｓを用いて製造した。反応は、７．４ｍｇ規模のＴ５０２前駆体で実施した。Ｔ５０２は、淡黄色の油状物（３．８ｍｇ、７３％）として得られた。

【0491】

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【0492】

以下の化合物の製造

【化128】

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【0493】

ｔ−ブチル ５−（キノリン−２−イル）ピリジン−２−イル−カルバメートＴ５０３：
５−（キノリン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１３０ｍｇ、０．５９ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶かした溶液に、Ｂｏｃ₂Ｏ（１５４ｍｇ、０．７１ミリモル）、ＤＩＥＡ（７６ｍｇ、０．５９ミリモル）及びＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１ミリモル）を添加した。該混合物を、室温で２４時間にわたり撹拌した。ＬＣＭＳによって、モノ−Ｂｏｃ、ジ−Ｂｏｃ生成物及び出発物質が存在することが示された。溶剤を除去し、その残留物を、酢酸エチル及びＤＣＭの混合物中に溶解させた。ＤＣＭを蒸発させることで、針状結晶が形成された。その結晶を、濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥させることで、Ｔ５０３が、白色の針状物（６７ｍｇ、３５％）として得られた。

【0494】

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【0495】

以下の化合物の製造

【化129】

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【0496】

４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン：Ｔ５１６を、一般的手順Ｂを用いて製造した。反応は、９０ｍｇ規模の５−ブロモ−２−フルオロピリジンで実施した。Ｔ５１６は、淡黄色の固体（５０ｍｇ、４１％）として単離された。

【0497】

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【0498】

以下の化合物の製造

【化130】

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【0499】

Ｎ−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）−５−（キノリン−２−イル）ピリジン−２−アミン：Ｔ５２５を、一般的手順Ｄを用いて製造した。反応は、２２．０ｍｇ規模のＴ４９０で実施した。Ｔ５２５は、淡黄色の油状物（３．３ｍｇ、９．３％）として単離された。

【0500】

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【0501】

以下の化合物の製造

【化131】

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【0502】

２−（（５−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）エタノール：Ｔ５２６を、一般的手順Ｍを用いて、２−フルオロピリジン誘導体及び２−（メチルアミノ）エタノールから製造した。反応は、４５ｍｇ規模のＴ５１６で実施した。Ｔ５２６は、淡黄色の固体（４０ｍｇ、７２％）として単離された。

【0503】

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【0504】

以下の化合物の製造

【化132】

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【0505】

２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）キノリン*３TFA：Ｔ５３５を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、１７．０ｍｇ規模の２−クロロキノリンで実施した。Ｔ５３５は、淡黄色の固体（１０．０ｍｇ、４２％）として単離された。

【0506】

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【0507】

以下の化合物の製造

【化133】

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【0508】

２−ブロモ−１−（４−（４−（キノリン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンＴ５３６：
２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）キノリン*３ＴＦＡ（８．６ｍｇ、０．０１４ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶かした溶液に、ＴＥＡ（９．０ｍｇ、０．０８９ミリモル）を添加し、引き続き２−ブロモアセチルブロミド（１２．０ｍｇ、０．０５９ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間にわたり撹拌し、そしてＮａＨＣＯ₃溶液の添加によってクエンチングした。ＤＣＭ層を分離し、そして濃縮させた。その残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％ 酢酸エチル／ＤＣＭ）によって精製することで、Ｔ５３６が白色の固体（３．７ｍｇ、６６％）として得られた。

【0509】

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【0510】

以下の化合物の製造

【化134】

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【0511】

２−フルオロ−１−（４−（４−（キノリン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン：Ｔ５３７を、一般的手順Ｏを用いて製造した。反応は、２．８ｍｇ規模のＴ５３６で実施した。Ｔ５３７は、白色の固体（１．９ｍｇ、８０％）として単離された。

【0512】

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【0513】

以下の化合物の製造

【化135】

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【0514】

Ｎ−（３−フルオロプロピル）−４−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）アニリン：Ｔ５４０を、一般的手順Ｅを用いて製造した。反応は、６．７ｍｇ規模のＴ４６５で実施した。Ｔ５４０は、白色の固体（５．９ｍｇ、８４％）として単離された。

【0515】

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【0516】

以下の化合物の製造

【化136】

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【0517】

５−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エチニル）−Ｎ−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン：Ｔ５４６を、一般的手順Ｏを用いて製造した。反応は、３０．２ｍｇ規模のＴ５４６前駆体で実施した。Ｔ５４６は、淡黄色のゴム状物（１１．６ｍｇ、５３％）として単離された。

【0518】

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【0519】

以下の化合物の製造

【化137】

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【0520】

６−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）キノリン：Ｔ５５０を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、３８．６ｍｇ規模の２−クロロ−６−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）キノリンで実施した。Ｔ５５０は、白色の結晶（７．２ｍｇ、１３％）として単離された。

【0521】

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【0522】

以下の化合物の製造

【化138】

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【0523】

２−（４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：Ｔ４６８を、一般的手順Ｓを用いて製造した。反応は、０．０２９ｇ規模の２−アミノアニリンで実施した。所望の生成物Ｔ４６８は、黄色の固体（０．０４３ｇ、５５％）として単離された。

【0524】

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【0525】

以下の化合物の製造

【化139】

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【0526】

２−（４−（２−フルオロピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：Ｔ４６０を、一般的手順Ｓを用いて製造した。反応は、０．０２７ｇ規模の２−アミノアニリンで実施した。所望の生成物Ｔ４６０は、黄色の固体（０．０１０ｇ、１４％）として得られた。

【0527】

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【0528】

以下の化合物の製造

【化140】

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【0529】

４′−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１′−ビフェニル］−４−アミン：ＥＷ５３３８−０２８を、一般的手順Ｓを用いて製造した。反応は、０．０５２ｇ規模の２−アミノアニリンで実施した。ＥＷ５３３８−０２８は、黄色の固体（０．０７６ｇ、５０％）として単離された。

【0530】

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【0531】

以下の化合物の製造

【化141】

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【0532】

４′−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル：ＥＷ５３３８−０４３を、一般的手順Ｓを用いて製造した。反応は、０．０５２ｇ規模の２−アミノアニリンで実施した。ＥＷ５３３８−０４３は、黄色の固体（０．０７６ｇ、５０％）として単離された。

【0533】

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【0534】

以下の化合物の製造

【化142】

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【0535】

４′−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１′−ビフェニル］−３−アミン：ＥＷ５３３８−０３６を、一般的手順Ｓを用いて製造した。反応は、０．０５２ｇ規模の２−アミノアニリンで実施した。ＥＷ５３３８−０３６は、黄色の固体（０．０７６ｇ、５０％）として単離された。

【0536】

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【0537】

以下の化合物の製造

【化143】

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【0538】

２−（ベンゾフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：Ｔ４８８を、一般的手順Ｓを用いて製造した。反応は、０．３４ｇ規模の２−アミノアニリンで実施した。

【0539】

Ｔ４８８は、黄色の固体（０．１ｇ、１４％）として単離された。

【0540】

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【0541】

以下の化合物の製造

【化144】

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【0542】

２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：Ｔ４９３を、一般的手順Ｓを用いて製造した。反応は、０．４ｇ規模の２−アミノアニリンで実施した。Ｔ４９３は、黄色の固体（０．７ｇ、７６％）として単離された。

【0543】

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【0544】

以下の化合物の製造

【化145】

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【0545】

２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：Ｔ４９５を、一般的手順Ｓを用いて製造した。反応は、０．３４ｇ規模の２−アミノアニリンで実施した。Ｔ４９５は、固体（０．３ｇ、５０％）として単離された。

【0546】

[この文献は図面を表示できません]

【0547】

以下の化合物の製造

【化146】

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【0548】

１−（２−フルオロエチル）−２−（４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：Ｔ５３８を、一般的手順Ｅを用いて製造した。反応は、０．０１ｇ規模のＴ４６８で実施した。Ｔ５３８は、白色の固体（０．０１２ｇ、１００％）として単離された。

【0549】

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【0550】

以下の化合物の製造

【化147】

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【0551】

４′−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１′−ビフェニル］−４−アミン：Ｔ５４３を、一般的手順Ｅを用いて製造した。反応は、０．０３０ｇ規模のＥＷ５３３８−０２８で実施した。Ｔ５４３は、黄色の固体（０．００７ｇ、２０％）として単離された。

【0552】

[この文献は図面を表示できません]

【0553】

以下の化合物の製造

【化148】

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【0554】

４′−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル：Ｔ５５６を、一般的手順Ｅを用いて製造した。反応は、０．０３６ｇ規模のＥＷ５３３８−０４３で実施した。Ｔ５５６は、黄色の固体（０．００９ｇ、２２％）として単離された。

【0555】

[この文献は図面を表示できません]

【0556】

以下の化合物の製造

【化149】

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【0557】

４′−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１′−ビフェニル］−３−アミン：Ｔ５４８を、一般的手順Ｅを用いて製造した。反応は、０．０３６ｇ規模のＥＷ５３３８−０３６で実施した。Ｔ５４８は、黄色の固体（０．０１４ｇ、３３％）として単離された。

【0558】

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【0559】

以下の化合物の製造

【化150】

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【0560】

２−（ベンゾフラン−２−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：Ｔ４８９を、一般的手順Ｅを用いて製造した。反応は、０．０５２ｇ規模のＴ４８８で実施した。Ｔ４８９は、黄色の固体（０．０７６ｇ、５０％）として単離された。

【0561】

[この文献は図面を表示できません]

【0562】

以下の化合物の製造

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

【0563】

２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：Ｔ４９４を、一般的手順Ｅを用いて製造した。反応は、０．０５２ｇ規模のＴ４９３で実施した。Ｔ４９４は、黄色の固体（０．０７６ｇ、５０％）として単離された。

【0564】

[この文献は図面を表示できません]

【0565】

以下の化合物の製造

【化152】

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【0566】

６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：Ｔ５３２を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、０．０８ｇ規模の６−ブロモベンゾイミダゾールで実施した。Ｔ５３２は、黄色の固体（０．０２５ｇ、２９％）として単離された。

【0567】

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【0568】

以下の化合物の製造

【化153】

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【0569】

４−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン：Ｔ５３３を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、０．０８ｇ規模の６−ブロモ−Ｎ−２−フルオロエチルベンゾイミダゾールで実施した。Ｔ５３３は、黄色の固体（０．０２５ｇ、２９％）として単離された。

【0570】

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【0571】

以下の化合物の製造

【化154】

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【0572】

２−（６−フルオロピリジン−３−イル）キノリン：Ｔ４５５を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、０．１ｇ規模で実施した。Ｔ４５５は、白色の固体（０．１４ｇ、１００％）として単離された。

【0573】

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【0574】

以下の化合物の製造

【化155】

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【0575】

４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）キノリン ２，２，２−トリフルオロアセテート：Ｔ４８５を、一般的手順Ｌを用いて製造した。反応は、０．０１７ｇ規模で実施した。生成物を、ＨＰＬＣによってＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）／Ｈ₂Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いて精製した。Ｔ４８５は、白色の固体（０．０９ｇ、５８％）として単離された。

【0576】

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【0577】

以下の化合物の製造

【化156】

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【0578】

５−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート：Ｔ４８７を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、０．０２ｇ規模で実施した。生成物を、ＨＰＬＣによってＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）／Ｈ₂Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いて精製した。Ｔ４８７は、白色の固体（０．０１８ｇ、７７％）として単離された。

【0579】

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【0580】

以下の化合物の製造

【化157】

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【0581】

Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（キノリン−６−イルエチニル）アニリン：Ｔ５１７を、一般的手順Ｂを用いて製造した。反応は、０．１ｇ規模で実施した。Ｔ５１７は、黄色の固体（０．１ｇ、７６％）として単離された。

【0582】

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【0583】

以下の化合物の製造

【化158】

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【0584】

２−フルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アニリン：Ｔ５２４を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、０．１ｇ規模で実施した。

【0585】

Ｔ５２４は、白色の固体（０．０９ｇ、７６％）として単離された。

【0586】

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【0587】

以下の化合物の製造

【化159】

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【0588】

４−（５−（６−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）キノリン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン：Ｔ５３９を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、０．０３７ｇ規模で実施した。Ｔ５３９は、白色の固体（０．０４ｇ、７７％）として単離された。

【0589】

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【0590】

以下の化合物の製造

【化160】

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【0591】

６−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン：Ｔ５４５を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、０．０３９ｇ規模で実施した。Ｔ５４５は、白色の固体（０．０３５ｇ、６６％）として単離された。

【0592】

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【0593】

以下の化合物の製造

【化161】

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【0594】

４−（イソキノリン−１−イルエチニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン：Ｔ５４７を、一般的手順Ｂを用いて製造した。反応は、０．０６４ｇ規模で実施した。Ｔ５４７は、黄色の固体（０．１ｇ、７６％）として単離された。

【0595】

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【0596】

以下の化合物の製造

【化162】

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【0597】

４−（４−（６−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）キノリン−２−イル）フェニル）モルホリン：Ｔ５４９を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、０．０３３ｇ規模で実施した。Ｔ５４９は、白色の固体（０．０３５ｇ、７６％）として単離された。

【0598】

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【0599】

以下の化合物の製造

【化163】

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【0600】

Ｔ４５０：
１，２−フェニレンジアミン（８０ｍｇ、０．７４０ミリモル）及び４−ジメチルアミノベンゾイルクロリド（８０ｍｇ、０．４３６ミリモル）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に入れた混合物を、２００℃でマイクロ波中で１５分間にわたり加熱した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、そしてＮａＨＣＯ₃で中和することで、Ｔ４５０（２０ｍｇ、１９．３５％）が得られた。

【0601】

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【0602】

以下の化合物の製造

【化164】

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【0603】

Ｔ４５２
２−ブロモベンゾイミダゾール（０．０５ｇ、０．２５４ミリモル）、２−フルオロピリジン−５−ボロン酸（０．０３６ｇ、０．２５４ミリモル）、炭酸カリウム（０．１９０ｍｌ、０．３８１ミリモル）及びＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）₂ＤＣＭ（１０．３６ｍｇ、０．０１３ミリモル）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に入れた混合物を、１５０℃で１５分間にわたり加熱した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで、Ｔ４５２（６ｍｇ、１１．０９％）が得られた。

【0604】

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【0605】

以下の化合物の製造

【化165】

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【0606】

Ｔ４９７を、一般的手順Ｄを用いて製造した。該反応を、２０ｍｇ規模のＴ４５０で実施した。Ｔ４９７のＴＦＡ塩が単離された（６ｍｇ、２５．１％）。

【0607】

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【0608】

以下の化合物の製造

【化166】

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【0609】

Ｔ５５５：
５−ブロモ−７−アザインドール（０．１ｇ、０．５０８ミリモル）、４−ジメチルアミノフェニルボロン酸（０．０８４ｇ、０．５０８ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．６７ｍｇ、０．０５１ミリモル）及び炭酸カリウム（０．５０８ｍｌ、１．０１５ミリモル）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）中に溶かした溶液に、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２１ｇ、０．０２５ミリモル）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶かした溶液を添加した。得られた混合物を、１２０℃でマイクロ波中で３０分間にわたり加熱し、次いで室温に冷却した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで、Ｔ５５５のＴＦＡ塩（０．０１０ｇ、５．６１％）が得られた。

【0610】

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【0611】

以下の化合物の製造

【化167】

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【0612】

Ｔ５５８：
６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．０８ｇ、０．４０４ミリモル）、４−ジメチルアミノフェニルボロン酸（０．０８７ｇ、０．５２５ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．６９ｍｇ、０．０４０ミリモル）及び炭酸カリウム（０．４０４ｍｌ、０．８０８ミリモル）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）中に溶かした溶液に、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０１６ｇ、０．０２０ミリモル）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶かした溶液を添加した。得られた混合物を、１２０℃で３０分間にわたりマイクロ波にかけ、冷却し、そして濾過した。濾液を、真空中で濃縮した。その残留物を、分取ＨＰＬＣで精製することで、Ｔ５５８のＴＥＡ塩（０．００８ｇ、０．０２３ミリモル、５．６２％収率）が得られた。

【0613】

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【0614】

以下の化合物の製造

【化168】

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【0615】

Ｔ４９６を、一般的手順Ｂを用いて製造した。反応は、５０ｍｇ規模で実施した。濾過し、そして分取ＨＰＬＣで精製することで、Ｔ４９６のＴＦＡ塩（０．０２ｇ、３０．８％）が得られた。

【0616】

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【0617】

以下の化合物の製造

【化169】

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【0618】

Ｔ５０８を、一般的手順Ｄを用いて、Ｔ４８１及び２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネートから製造した。該反応を、６０ｍｇ規模のＴ４８１で実施した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製することで、Ｔ５０８（５ｍｇ、５．５１％）が得られた。

【0619】

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【0620】

以下の化合物の製造

【化170】

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【0621】

Ｔ５２７を、一般的手順Ｂを用いて、２−ブロモ−１−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール及び５−エチニル−７−アザインドールから製造した。該反応を、１０５ｍｇ規模の２−ブロモ−１−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールで実施した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで、Ｔ５２７のＴＦＡ塩（０．０１ｇ、６．２４％）が得られた。

【0622】

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【0623】

以下の化合物の製造

【化171】

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【0624】

Ｔ５２８を、一般的手順Ｂを用いて製造した。反応は、６３ｍｇ規模で実施した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで、Ｔ５２８のＴＦＡ塩（０．００５ｇ、４．２１％）が得られた。

【0625】

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【0626】

以下の化合物の製造

【化172】

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【0627】

Ｔ５３４を、一般的手順Ｂを用いて、２−ブロモ−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール及びｔ−ブチル メチル−４−（エチニル）フェニルカルバメートから製造した。該反応は、５３ｍｇ規模の２−ブロモ−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールで実施した。粗生成物をＩＳＣＯカラムによって精製することで、ｔ−ブチル ４−（（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）フェニル（メチル）カルバメート（０．０３ｇ、３５．３％）が得られた。それを、アセトニトリル（０．５ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、２０％硫酸の溶液（１．５ｍＬ、５．６３ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で２０分間にわたり撹拌し、水（２．０ｍＬ）で希釈し、そして分取ＨＰＬＣによって精製することで、Ｔ５３４がＴＦＡ塩（０．００４ｇ、１２．８８％）として得られた。

【0628】

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【0629】

以下の化合物の製造

【化173】

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【0630】

Ｔ５４１を、一般的手順Ｂを用いて、２−ブロモ−１−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール及びｔ−ブチル メチル−４−（エチニル）フェニルカルバメートから製造した。該反応を、７２ｍｇ規模の２−ブロモ−１−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールで実施した。粗生成物をＩＳＣＯカラムによって精製することで、ｔ−ブチル ４−（（１−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）フェニル（メチル）カルバメート（０．０２ｇ、１９．２１％）が得られた。それを、次いで、アセトニトリル（１．０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、２０％硫酸（１．０ｍＬ、３．７５ミリモル）を添加した。該反応混合物を、室温で３０分間にわたり撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで、Ｔ５４１のＴＦＡ塩（０．００４ｇ、１９．４４％）が得られた。

【0631】

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【0632】

以下の化合物の製造

【化174】

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【0633】

Ｔ５５１を、一般的手順Ｂを用いて、２−エチニル−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール及び３−ブロモピリジンから製造した。該反応は、４０ｍｇ規模の２−エチニル−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールで実施した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで、Ｔ５５１のＴＦＡ塩（０．００６ｇ、７．４４％）が得られた。

【0634】

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【0635】

以下の化合物の製造

【化175】

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【0636】

２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）エタノン：
２−アミノベンゾイミダゾール（１９７ｍｇ、１．５ミリモル）及び２−ブロモ−４′−（ジエチルアミノ）アセトフェノン（４０２ｍｇ、１．５ミリモル）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）中に溶かした溶液を、室温で１８時間にわたり撹拌した。揮発分を真空中で除去し、そしてＮａＨＣＯ₃（飽和水溶液、３０ｍＬ）を添加した。その水性混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合したＥｔＯＡｃ抽出物を、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上で、５：９５（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）までの勾配で希釈して精製することで、２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）エタノン（１７６ｍｇ、３６％）がベージュ色の固体として単離された。

【0637】

以下の化合物の製造

【化176】

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【0638】

４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン トリフルオロアセテートＴ５０６：
２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）エタノン（５０ｍｇ、０．１５５ミリモル）の溶液を、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中で数時間にわたり加熱還流させた。揮発分を、真空中で除去した。残留物を、ＡＣＮ中に溶解させ、半分取ＨＰＬＣによって精製することで、Ｔ５０６（１５ｍｇ、２４％）がベージュ色の固体として単離された。

【0639】

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【0640】

以下の化合物の製造

【化177】

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【0641】

Ｔ５５２を、一般的手順Ｂを用いて製造した。反応は、４０ｍｇ規模で実施した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで、Ｔ５５２のＴＦＡ塩（０．００６ｇ、６．９８％）が得られた。

【0642】

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【0643】

以下の化合物の製造

【化178】

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【0644】

Ｔ５５３を、一般的手順Ｂを用いて製造した。反応は、４０ｍｇ規模で実施した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで、Ｔ５５３のＴＦＡ塩（０．００６ｇ、７．４２％）が得られた。

【0645】

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【0646】

以下の化合物の製造

【化179】

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【0647】

Ｔ５５４を、一般的手順Ｂを用いて製造した。反応は、４０ｍｇ規模で実施した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで、Ｔ５５４のＴＦＡ塩（０．００６ｇ、６．８５％）が得られた。

【0648】

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【0649】

以下の化合物の製造

【化180】

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【0650】

Ｔ５６４を、一般的手順Ｂを用いて、５−ブロモ−１−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及びｔ−ブチル ５−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートから、引き続きＮａＯＨで加水分解することで製造した。該反応は、８５ｍｇ規模の５−ブロモ−１−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジンで実施した。Ｔ５６４のＴＦＡ塩が単離された（０．００７ｇ、５．４０％）。

【0651】

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【0652】

以下の化合物の製造

【化181】

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【0653】

４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリン ビストリフルオロアセテートＴ５２２：
４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミン−２−イル）アニリン（２５ｍｇ、０．１０ミリモル）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に入れた懸濁液に室温で、パラホルムアルデヒド（１１０ｍｇ、３．７ミリモル）を添加し、引き続きＮａＣＮＢＨ₃（４０ｍｇ、０．６３ミリモル）を添加した。該混合物を、マイクロ波反応器中で１００℃で２０分間にわたり加熱した。揮発分を、真空中で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ₃（２×１５ｍＬ）で洗浄し、そしてブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させることで、油状物が得られ、それを半分取ＨＰＬＣによって精製した。４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン ビストリフルオロアセテート（２．０ｍｇ、４％）が、橙色の固体として得られた。

【0654】

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【0655】

以下の化合物の製造

【化182】

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【0656】

４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン ビストリフルオロアセテートＴ５２１は、また前述の反応から得られた（１ｍｇ、２％）。

【0657】

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【0658】

以下の化合物の製造

【化183】

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【0659】

４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）アニリンＴ５２０：
４−（４−ニトロフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（３５ｍｇ、０．１２ミリモル）をＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ₂Ｏ（１：１：３、２ｍＬ）中に溶かした溶液に、大過剰のＮａ₂Ｓ₂Ｏ₄を添加した。該反応を、ＮａＨＣＯ₃（飽和水溶液）でクエンチングし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を、Ｈ₂Ｏで洗浄し、次いでブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。残留物を、半分取ＨＰＬＣによって精製することで、Ｔ５２０がＴＦＡの塩（３ｍｇ、７％）として得られた。

【0660】

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【0661】

以下の化合物の製造

【化184】

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【0662】

４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリンＴ５１８：
２−（４−ニトロフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（５８ｍｇ、０．２０ミリモル）をエタノール（３ｍＬ）中に入れた懸濁液に、ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ（３６１ｍｇ、１．６ミリモル）を添加した。その溶液を、１．５時間にわたり還流させ、次いで揮発分を真空下で除去した。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、１ＮのＮａＯＨで洗浄し、次いでＨ₂Ｏで洗浄した。ＤＣＭ層を、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上で精製することで、Ｔ５１８が、黄色の固体（３５ｍｇ、６７％）として得られた。

【0663】

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【0664】

以下の化合物の製造

【化185】

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【0665】

２−（４−ニトロフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンＴ５１１：
（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（４１０ｍｇ、１．９ミリモル）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（２４８ｍｇ、１．９ミリモル）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中に溶かした溶液を、一晩加熱還流させた。揮発分を、回転蒸発によって除去し、その残留物を、ＤＣＭと水性ＮａＨＣＯ₃との間で分けた。該混合物を濾過することで、純粋な２−（４−ニトロフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（８５ｍｇ、１５％）が、黄色の固体として得られた。

【0666】

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【0667】

以下の化合物の製造

【化186】

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【0668】

４−（４−ニトロフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンＴ５１２：
前述の反応からのＤＣＭ層を、Ｈ₂Ｏで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ₄）させた。その残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製することで、４−（４−ニトロフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１２０ｍｇ、２２％）が、黄色の固体として得られた。

【0669】

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【0670】

以下の化合物の製造

【化187】

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【0671】

４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）アニリンＴ５４２：
３−フルオロプロパン−１−オール（４ｍｇ、０．０５ミリモル）を０．５ｍＬのＤＣＭ中に入れたものに、デス・マーチン試薬（４２ｍｇ、０．１ミリモル）を添加した。該混合物を、室温で１時間にわたり撹拌し、そして撹拌しながら直接濾過して４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリン（４ｍｇ、０．０１５ミリモル）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（４３ｍｇ、０．２ミリモル）の混合物に入れた。５分間にわたり激しく撹拌した後に、反応を、０．５ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）の添加によってクエンチングした。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして有機相を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして濃縮させた。粗生成物を、ＨＰＬＣによって精製することで、４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）アニリンが、黄色の固体（２．７ｍｇ、３３％）として得られた。

【0672】

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【0673】

以下の化合物の製造

【化188】

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【0674】

４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）アニリンＴ５４４を、４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）アニリンのための、４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリン（１０ｍｇ、０．０３８ミリモル）及び３−フルオロプロパン−１−オール（８ｍｇ、０．１ミリモル）からの手順を用いて製造した。該生成物Ｔ５４４は、黄色の固体（７ｍｇ、３３％）として得られた。

【0675】

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【0676】

以下の化合物の製造

【化189】

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【0677】

４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）アニリンＴ５５７：
４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）アニリンを、４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）アニリンのための、４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリン（１０ｍｇ、０．０３８ミリモル）及び２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（２３ｍｇ、０．０７５ミリモル）からの手順を用いて製造した。該生成物Ｔ５５７は、黄色の固体（１．２ｍｇ、５．１％）として得られた。

【0678】

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【0679】

以下の化合物の製造

【化190】

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【0680】

ＧＣ−５３３３−６３の合成：
４−ブロモアニリン（１０ｇ、５８ミリモル）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させた。該反応混合物に、パラホルムアルデヒド（５．１８ｍＬ、１７４ミリモル）及び２５％のナトリウムメトキシド溶液（４８．３ｍＬ、２９１ミリモル）を添加した。その混合物を、６５℃で１時間にわたり加熱し、そして室温にまで冷却させた。ホウ水素化ナトリウム（６．１７ｍＬ、１７４ミリモル）を、該反応混合物中に小分けにして添加した。該反応混合物を、更に２時間にわたり加熱した。該混合物を、濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、乾燥させ、そして真空中で濃縮させた。その残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）上で精製することで、ＧＣ−５３３３−６３（７．５ｇ、６９％）が得られた。

【0681】

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【0682】

ＧＣ−５３３３−６５を、一般的手順Ｄを用いて製造した。反応は、４ｇ規模で実施した。ＧＣ−５３３３−６５は、２０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン類の混合物中で勾配溶出においてＢｉｏｔａｇｅ精製システム（５００ｍｇ、１０％）で無色の油状物として溶出した。

【0683】

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【0684】

Ｔ４７８を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、３０ｍｇ規模で実施した。Ｔ７８は、固体（８ｍｇ、２３％）として単離された。

【0685】

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【0686】

３． 放射性標識する前駆体の製造：
以下の化合物の製造

【化191】

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【0687】

２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（４−（キノリン−２−イル）フェニル）アミノ）エチル−４−メチル−ベンゼン−スルホネートＴ４１１Ｐを、一般的手順Ｄを用いて製造した。反応は、０．１８７ｇ規模で実施した。Ｔ４１１Ｐは、油状物（０．０１４ｇ、６％）として単離された。

【0688】

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【0689】

以下の化合物の製造

【化192】

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【0690】

２，２−ジメチル−４−オキソ−５−（４−（キノリン−２−イル）フェニル）−３，８，１１−トリオキサアザトリデカン−１３−イル−４−メチルベンゼンスルホネートＴ４４２Ｐを、一般的手順Ｄを用いて製造した。反応は、０．０３２ｇ規模で実施した。Ｔ４４２Ｐは、淡黄色の油状物（０．０２８ｇ、４６％）として単離された。

【0691】

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【0692】

以下の化合物の製造

【化193】

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【0693】

３−（トシルオキシ）プロピル−４−（４−（６−メトキシキノリン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートＴ４９８Ｐを、塩基としてＣｓ₂ＣＯ₃を使用したＮ−アルキル化のための一般的な実験手順Ｅ（方法Ｅ）を用いて製造した。反応は、０．０３２ｇ規模で実施した。生成物を、２０％のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ混合物中で勾配溶出においてＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム上で溶出させた。Ｔ４９８Ｐは、僅かに黄色の固体（０．０１０ｇ、１８％）として単離された。

【0694】

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【0695】

以下の化合物の製造

【化194】

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【0696】

２−（２−（２−（（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キノリン−６−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル−４−メチルベンゼンスルホネートＴ５１０Ｐを、一般的手順Ｅを用いて製造した。反応は、０．０５０ｇ規模で実施した。Ｔ５１０Ｐは、黄色の固体（０．０３０ｇ、２９％）として単離された。

【0697】

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【0698】

以下の化合物の製造

【化195】

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【0699】

２−（４−（４−（２−（６−メトキシキノリン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル−４−メチルベンゼンスルホネートＴ５３０Ｐを、一般的手順Ｅを用いて製造した。反応は、０．１ｇ規模で実施した。Ｔ５３０Ｐは、オフホワイト色の油状物（０．０４６ｇ、２４％）として単離された。

【0700】

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【0701】

以下の化合物の製造

【化196】

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【0702】

２−（２−（（４−（ミメチルアミノ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル−４−メチルベンゼンスルホネート：Ｔ４８２を、一般的手順Ｅを用いて製造した。反応は、１４０ｍｇ規模のＴ４８１で実施した。Ｔ４８２Ｐは、白色の固体（１３５ｍｇ、５５％）として単離された。

【0703】

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【0704】

以下の化合物の製造

【化197】

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【0705】

２−（メチル（５−（キノリン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エタノール：Ｔ４９１を、一般的手順Ｍを用いて製造した。反応は、１１０ｍｇ規模のＴ４５５で実施した。Ｔ４９１は、淡黄色の固体（１２０ｍｇ、８８％）として単離された。

【0706】

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【0707】

以下の化合物の製造

【化198】

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【0708】

２−（２−（２−メチル（５−（キノリン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート：Ｔ５０２Ｐを、一般的手順Ｄを用いて製造した。反応は、９４ｍｇ規模のＴ４９１で実施した。Ｔ５０２Ｐは、淡黄色の油状物（８６ｍｇ、４９％）として単離された。

【0709】

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【0710】

以下の化合物の製造

【化199】

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【0711】

２，２−ジメチル−４−オキソ−５−（５−（キノリン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３，８，１１−トリオキサ−５−アザトリデカン−１３−イル ４−メチルベンゼンスルホネート：Ｔ５２５Ｐを、一般的手順Ｄを用いて製造した。反応は、６７．０ｍｇ規模のＴ５０３で実施した。Ｔ５２５Ｐは、無色の油状物（８０．５ｍｇ、６５％）として単離された。

【0712】

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【0713】

以下の化合物の製造

【化200】

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【0714】

４−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）アニリン：Ｔ５４０ＰのためのＣＬ−５３１１−１４４中間体を、一般的手順Ｅを用いて製造した。反応は、２７７ｍｇ規模のＴ４６４で実施した。ＣＬ−５３１１−１４４は、淡黄色の固体（１４０ｍｇ、４８％）として単離された。

【0715】

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【0716】

以下の化合物の製造

【化201】

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【0717】

３−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）フェニルアミノ）プロピル ４−メチルベンゼンスルホネート：Ｔ５４０Ｐを、一般的手順Ｑを用いて製造した。反応は、８０．０ｍｇ規模のＣＬ−５３１１−１４４で実施した。Ｔ５４０Ｐは、淡黄色の固体（８３．０ｍｇ、５６％）として単離された。

【0718】

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【0719】

以下の化合物の製造

【化202】

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【0720】

２−（２−（２−（（５−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート：Ｔ５４６Ｐを、一般的手順Ｄを用いて製造した。反応は、３５ｍｇ規模のＴ５２６で実施した。Ｔ５４６Ｐは、無色のゴム状物（３０．２ｍｇ、４７％）として単離された。

【0721】

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【0722】

以下の化合物の製造

【化203】

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【0723】

２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）キノリン−６−オール：Ｔ５５０ＰのためのＣＬ−５３１１−１４６中間体を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、２０８ｍｇ規模の２−クロロキノリン−６−オールで実施した。ＣＬ−５３１１−１４６は、灰色の固体（２１４ｍｇ、５８％）として単離された。

【0724】

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【0725】

以下の化合物の製造

【化204】

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【0726】

２−（２−（２−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）キノリン−６−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート：
Ｔ５５０Ｐを、一般的手順Ｃを用いて製造した。反応は、１０１ｍｇ規模のＣＬ−５３１１−１４６で実施した。Ｔ５５０Ｐは、白色の固体（９０．０ｍｇ、４７％）として単離された。

【0727】

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【0728】

以下の化合物の製造

【化205】

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【0729】

２−（２−（４′−（ジメチルアミノ）−［１，１′−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル−４−メチルベンゼンスルホネートＴ５４３Ｐを、一般的手順Ｅを用いて製造した。反応は、０．０８２ｇ規模で実施した。Ｔ５４３Ｐは、黄色の固体（０．０５０ｇ、３８％）として単離された。

【0730】

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【0731】

以下の化合物の製造

【化206】

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【0732】

２−クロロキノリン−６−オール：ＤＨＫ−６−７１を、一般的手順Ｇを用いて製造した。反応は、２ｇ規模で実施した。ＤＨＫ−６−７１は、黄色の固体（１．７２ｇ、９３％）として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８０．０（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【0733】

２−（４−モルホリノフェニル）キノリン−６−オール：ＤＨＫ−６−７７を、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、０．２ｇ規模で実施した。ＤＨＫ−６−７７は、黄色の固体（０．３１ｇ、９１％）として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０７．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【0734】

２−（２−（２−（（２−（４−モルホリノフェニル）キノリン−６−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート：Ｔ５４９Ｐを、一般的手順Ｃを用いて製造した。反応は、０．１９ｇ規模で実施した。Ｔ５４９Ｐは、白色の固体（０．１ｇ、２７％）として単離された。

【0735】

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【0736】

以下の化合物の製造

【化207】

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【0737】

５−（（６−ニトロピリジン−３−イル）エチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：Ｔ１１４Ｐを、一般的手順Ａを用いて製造した。反応は、０．０４ｇ規模で実施した。Ｔ１１４Ｐは、黄色の固体（０．０７０ｇ、９９％）として単離された。

【0738】

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【0739】

以下の化合物の製造

【化208】

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【0740】

Ｔ５０８Ｐを、一般的手順Ｄを用いて製造した。該反応は、０．２ｇ規模で実施した。Ｔ５０８Ｐは、固体（０．１８ｇ、４２．９％）として単離された。

【0741】

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【0742】

以下の化合物の製造

【化209】

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【0743】

Ｔ５２７Ｐを、一般的手順Ｄを用いて、ブチル ５−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート及び２，２′−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル） ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）から製造した。該反応は、０．２１ｇ規模のブチル ５−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートで実施した。Ｔ５２７Ｐは、無色の油状物（０．０７ｇ、１８．５３％）として単離された。

【0744】

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【0745】

以下の化合物の製造

【化210】

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【0746】

（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン：
１−（４−ニトロフェニル）エタノン（２．２ｇ、１３ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（２５ｍＬ）の溶液を、密閉されたチューブ中で１２０℃に一晩加熱した。揮発分を除去した。その残留物を、ＤＣＭ中に溶解させ、そしてＨ₂Ｏで２回洗浄した。ＤＣＭ層を、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製することで、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（２．２ｇ）が黄色の固体として得られた。

【0747】

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【0748】

以下の化合物の製造

【化211】

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【0749】

ｔ−ブチル （４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）フェニル）カルバメート：
４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）アニリン（３５０ｍｇ、１．３ミリモル）をジ−ｔ−ブチル ジカーボネート（４ｍＬ）中に溶かした溶液を、密閉したチューブ中で１５分間にわたり１２０℃で加熱した。該反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、そして直接的にフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製することで、ｔ−ブチル （４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）フェニル）カルバメート（２４９ｍｇ、５３％）が、橙色の固体として得られた。

【0750】

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【0751】

以下の化合物の製造

【化212】

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【0752】

３−（（４−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）フェニル）（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル ４−メチルベンゼンスルホネートT５４４Ｐ
表題化合物を、一般的手順Ｄを用いて、４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）アニリン及びプロパン−１，３−ジイル ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）から製造した。Ｔ５５４Ｐは、固体（１３０ｍｇ、２１％）として単離された。

【0753】

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【0754】

以下の化合物の製造

【化213】

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【0755】

Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−ニトロキノリン−２−イル）ピリジン−２−アミンＴ４８０Ｐを、一般的手順Ａを用いて、２−ブロモ−４−ニトロキノリン（５０ｍｇ、０．２ミリモル）及び（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ボロン酸（３４ｍｇ、０．２ミリモル）から製造した。該生成物は、黄色の固体（４０ｍｇ、６８％）として得られた。

【0756】

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【0757】

以下の化合物の製造

【化214】

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【0758】

４−（４−ニトロキノリン−２−イル）アニリンＴ４９２Ｐを、一般的手順Ａを用いて、２−ブロモ−４−ニトロキノリン（５０ｍｇ、０．２ミリモル）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４４ｍｇ、０．２ミリモル）から製造した。該生成物は、暗褐色の固体（３１ｍｇ、５８％）として得られた。

【0759】

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【0760】

以下の化合物の製造

【化215】

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【0761】

Ｎ−メチル−４−（４−ニトロキノリン−２−イル）アニリンＴ４６６Ｐを、一般的手順Ａを用いて、２−ブロモ−４−ニトロキノリン（５０ｍｇ、０．２ミリモル）及びＮ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４６ｍｇ、０．２ミリモル）から製造した。該生成物Ｔ４６６Ｐは、褐色の固体（３７ｍｇ、６６％）として得られた。

【0762】

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【0763】

以下の化合物の製造

【化216】

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【0764】

６−メトキシ−２−（４−（４−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）キノリンＡＳ−５３３２−７９を、一般的手順Ｅを用いて製造した。反応は、０．０３２ｇで実施した。ＡＳ−５３３２−７９は、オフホワイト色の固体（０．０２５ｇ、５４％）として単離された。

【0765】

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【0766】

以下の化合物の製造

【化217】

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【0767】

２−（４−（４−（３−クロロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−６−メトキシキノリンＡＳ−５３３２−９４、Ｔ４９９（Ｃｌ）を、一般的手順Ｅを用いて製造した。反応は、０．０２５ｇで実施した。Ｔ−９９Ｐ（Ｃｌ）は、オフホワイト色の固体（０．０１０ｇ、３２％）として単離された。

【0768】

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【0769】

４． 放射生化学のための一般的手順
放射性標識の製造方法とプロセス制御の説明
［Ｆ−１８］フッ化物イオンの製造のための一般的方法
１８Ｆ−放射性標識：
サイクロトロンターゲットにおいて生成された水性［Ｆ−１８］フッ化物イオンを、アニオン交換樹脂カートリッジに通過させる。［Ｏ−１８］Ｈ₂Ｏは、そのアニオン交換樹脂を迅速に通過する一方で、［Ｆ−１８］フッ化物は保持される。［Ｆ−１８］フッ化物は、カラムから、炭酸カリウム（３ｍｇ）を水（０．４ｍＬ）中に溶かした溶液を用いて溶出され、そして反応容器中で回収される。Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２（２０ｍｇ）であってアセトニトリル（１ｍＬ）中に溶解されたものを、水性［Ｆ−１８］フッ化物混合物に前記反応容器中で添加する。Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘは、カリウムイオンを封鎖し、それにより強力なＫ⁺／Ｆイオン対の形成が抑制される。これにより、［Ｆ−１８］フッ化物イオンの化学的反応性が高められる。該混合物を、不活性ガス流下でかつ／又は減圧下（２５０ミリバール）で７０〜１１５℃で加熱することによって乾燥させ、そしてフッ化物混合物の完全な乾燥を確実なものとするために追加のアリコートのアセトニトリルを添加してよい。この蒸発工程により水を除去し、そして［Ｆ−１８］は、水性［Ｆ−１８］フッ化物より一層反応性の高い無水物形に変換される。

【0770】

フッ化物−１８［Ｆ−１８］は、安定な同位体である酸素−１８（Ｏ−１８）の水中でのプロトン衝撃によって生成される。衝撃のために、富化されたＯ−１８の化学形は、［Ｏ−１８］Ｈ₂Ｏである。生成された［Ｆ−１８］フッ素は、水性［Ｆ−１８］フッ化物イオンである。ターゲット水を、約１〜２ｍＬのターゲット中に装填し、約３５０ｐｓｉに加圧する。タンタルターゲット体を、高強度の耐久性のある金属箔で外装させる。その箔は、"Ｈａｖａｒ（登録商標）"と呼ばれる合金である。Ｈａｖａｒ（登録商標）の主成分は、コバルト、ニッケル、クロム及び鉄である。この薄いＨａｖａｒ（登録商標）箔ウィンドウは、プロトンが入ることを可能にし、加圧された水とプロトン照射に耐えるのにまだ十分に耐久性である。設備は、４０〜６０マイクロアンペアのビーム電流で１１ＭｅＶのプロトンを生成する２つのＳｉｅｍｅｎｓ ＲＤＳ−１１１ Ｅｃｌｉｐｓｅ ｃｙｃｌｏｔｒｏｎを用いる。両方のターゲットは、タンタル金属製であり、もっぱらＦ−１８の生成のために用いられる。プロトン衝撃の後に、［Ｆ−１８］フッ化物イオンを含む［Ｏ−１８］Ｈ₂Ｏを、遮蔽したエンクロージャ（"ホットセル（ｈｏｔ ｃｅｌｌ）"）に移す。水性［Ｆ−１８］フッ化物を、次いで［Ｏ−１８］Ｈ₂Ｏから分離する。

【0771】

［Ｆ−１８］フッ化物の抽出及び無水物形への変換
前述のセクションに記載のようにサイクロトロンターゲットにおいて生成された水性［Ｆ−１８］フッ化物イオンを、アニオン交換樹脂カートリッジに通過させる。［Ｏ−１８］Ｈ₂Ｏは、そのアニオン交換樹脂を迅速に通過する一方で、［Ｆ−１８］フッ化物は保持される。［Ｆ−１８］フッ化物は、カラムから、炭酸カリウム（３ｍｇ）を水（０．４ｍＬ）中に溶かした溶液を用いて溶出され、そして反応容器中で回収される。Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２（２０ｍｇ）であってアセトニトリル（１ｍＬ）中に溶解されたものを、水性［Ｆ−１８］フッ化物混合物に前記反応容器中で添加する。Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘは、カリウムイオンを封鎖し、それにより強力なＫ⁺／Ｆイオン対の形成が抑制される。これにより、［Ｆ−１８］フッ化物イオンの化学的反応性が高められる。

【0772】

該混合物を、不活性ガス流下でかつ／又は減圧下（２５０ミリバール）で７０〜１１５℃で加熱することによって乾燥させ、そしてフッ化物混合物の完全な乾燥を確実なものとするために追加のアリコートのアセトニトリルを添加してよい。この蒸発工程により水を除去し、そして［Ｆ−１８］は、水性［Ｆ−１８］フッ化物より一層反応性の高い無水物形に変換される。

【0773】

無水［Ｆ−１８］フッ化物とＷ３６６前駆体との反応
ニトロ前駆体（１〜２０ｍｇ）を、無水ＤＭＳＯ（０．５〜２．５ｍＬ）中に溶かした溶液を、無水［Ｆ−１８］フッ化物を含む反応容器に添加する。その容器を約１５０±１０℃に１５±５分間にわたり加熱することで、以下のスキームに概説されるように、芳香族のニトロ離脱基が［Ｆ−１８］フッ化物によって置き換わることを誘導する。該反応混合物を、次いで２ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、そして１０５℃で１０分間にわたり還流させる。

【0774】

【化218】

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【0775】

［Ｆ−１８］Ｗ３６６のＨＰＬＣ精製
粗製［Ｆ−１８］Ｗ３６６を含む反応混合物を冷却し、そしてまずＡｌ₂Ｏ₃カートリッジに通過させ、引き続きＭｅＣＮ（１±０．５ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（２±１．０ｍＬ）を通過させる。次いで、最終溶液を、ＨＰＬＣサンプルループに移し、半分取ＨＰＬＣカラム（ＡＣＥ Ｃ１８ Ｐｙｒａｍｉｄ，７μ，２５０×１０ｍｍ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ，Ｃ１８，５μ，１０×２５０ｍｍ又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ Ｃ１８，２５０×１０ｍｍのいずれか、５．５ｍＬ／分までの勾配系を使用するが、高い背圧がある場合にはより低い流速を使用してよく、又は該システムは、より低い流速で開始し、次いで最大流速に高めてよい）を使用してクロマトグラフィー分離を介して精製する。第一のカラムは、５％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）：９５％Ｈ2Ｏ（０．１％ギ酸）の１００ｍｇ／Ｌのアスコルビン酸を含むもので出発して、それらの溶剤の９５：５ミックスまでの線形勾配を３０分間で用いる。カラム流出物を、ＵＶ（２２０ｎｍ、２５４ｎｍもしくは２８０ｎｍ）と放射検出器とが直列に接続されたものを用いてモニタリングする。精製された［Ｆ−１８］Ｗ３６６を、カラムから、Ｗ３６６参照スタンダードについて測定された、放射検出器がメインピークを示し始める時間に一致する保持時間ウィンドウで回収する。生成物が溶出した後に、それを回収し、ＨＰＬＣロードループにロードし、そして再び精製する（ＡＣＥ Ｃ１８ Ｐｙｒａｍｉｄ，７μ，２５０×１０ｍｍ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ，Ｃ１８，５μ，１０×２５０ｍｍ又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ Ｃ１８，２５０×１０ｍｍのいずれか、Ｗ３６６の精製に適した定組成溶剤系、例えば４０％ＭｅＣＮ：水の０．１％ギ酸及び１００ｍｇ／Ｌのアスコルビン酸を有するものを、５．５ｍＬ／分までで使用するが、高い背圧がある場合にはより低い流速を使用してよく、又は該システムは、より低い流速で開始し、次いで最大流速に高めてよい）。

【0776】

精製された［Ｆ−１８］Ｗ３６６の配合、滅菌濾過及び無菌充填
第二のＨＰＬＣ精製カラムからの精製された［Ｆ−１８］Ｗ３６６フラクション流出物を、５±５ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸を含む水（４０ １００ｍＬ）で希釈し、Ｃ１８ ＳｅｐＰａｋカートリッジ上に捕集する。そのＣ１８ ＳｅｐＰａｋカートリッジを、５±５ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸を含む水（１０ｍＬ）で洗浄し、引き続きその生成物を、０．５〜０．９ｍＬのＥｔＯＨで溶出させる。サンプルを、次いで２５±２５ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸を含む滅菌水（４．５〜９．０ｍＬの水）で希釈することで、１０％のＥｔＯＨ：水の最大値において［Ｆ−１８］Ｗ３６６の最終配合物が得られる。その溶液を次いで、０．４５μｍの滅菌フィルタを通じて処理して、プリロードされた回収バイアル中に入れる。

【0777】

生物学的データ
開示された化合物は、以下に示されるように１８Ｆ−ＰｉＢに対する結合に対して有利に競合する。手短に言うと、５ミクロンの薄さの、高いアミロイド斑及びフィブリル負荷量を有する脳の領域からのヒトの脳の切片を、２．５％：２．５％：９５％のＤＭＳＯ：ＥｔＯＨ：ＰＢＳ中の放射性標識されたトレーサー約２０μＣｉと一緒に、ブロッカー（２．５μＭ及び０．２５μＭの全体濃度）の存在下で又はブロッカーの不在下（対照）でインキュベートした。その切片を、室温で９０分間にわたりインキュベートした。それらの切片を、次いで、ＰＢＳ中で迅速に洗浄し、引き続き７０％ＥｔＯＨ：ＰＢＳ中で２分間にわたり洗浄し、次いで３０％ＥｔＯＨ：ＰＢＳ中で２分間にわたり洗浄し、次いでＰＢＳで迅速に洗浄した。それらの切片を、３０分間にわたり乾燥させ、次いでオートラジオグラフフィルム上で２０分間にわたり曝した。それらの脳切片を次いで、スライドから取り除き、そして放射性をガンマ線カウンターにおいて計数した。カウントを正規化し、ブロッキングのパーセンテージを測定して、ＩＣ₅₀値を測定する。その数が低いほど、化合物がトレーサーを置き換える効率はより高い。

【0778】

無水［Ｆ−１８］フッ化物とＴ１１４前駆体との反応

【化219】

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【0779】

［Ｆ−１８］フッ化物を、Ｋ₂ＣＯ₃及びＫｒｙｐｔｏｆｉｘ−２．２．２を用いて前記の一般的手順に従って製造した。Ｔ１１４Ｐ（１０ｍｇ）を無水ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中に溶かした溶液を、無水［Ｆ−１８］フッ化物を含む反応容器に添加する。その容器を、約１５０℃に２０分間にわたり加熱する。反応を、水（４ｍＬ）を含むバイアルにロードし、そして得られた溶液を、次いでＨＰＬＣサンプルループ（５ｍＬ）に移し、そして半分取ＨＰＬＣカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８，２５０×１０ｍｍ）を使用したクロマトグラフィー分離を介して精製した。このカラムは、５ｍＬ／分の流速を使用し、水１０００ｍＬ当たりに１２ＮのＨＣｌを０．８５ｍＬ含む４０％ＭｅＣＮ：６０％Ｈ₂Ｏの定組成溶媒系を使用する。カラム流出物を、ＵＶ（２５４ｎＭ）と放射検出器とが直列に接続されたものを用いてモニタリングする。精製された［Ｆ−１８］Ｔ１１４を、カラムから、Ｔ１１４参照スタンダードについて測定された、放射検出器がメインピークを示し始める時間に一致する保持時間ウィンドウで回収する。この系における［Ｆ−１８］Ｔ１１４の保持時間は、ほぼ３９分である。

【0780】

精製された［Ｆ−１８］Ｔ１１４の配合
ＨＰＬＣ精製カラムから溶出された精製された［Ｆ−１８］Ｔ１１４フラクションを、水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＣ１８ ＳｅｐＰａｋカートリッジを通して濾過する。そのＣ１８ ＳｅｐＰａｋカートリッジを、水（１０ｍＬ）で洗浄し、引き続き生成物を０．５ｍＬのエチルアルコールで溶出させる。サンプルを次いで４．５ｍＬの水で希釈することで、［Ｆ−１８］Ｔ１１４の最終配合物が、水中１０％のエチルアルコールの最大値で得られる。

【0781】

脂肪族トシル酸塩の［Ｆ−１８］標識のための一般的手順
［Ｆ−１８］フッ化物を、Ｋ₂ＣＯ₃及びＫｒｙｐｔｏｆｉｘ−２．２．２を用いて前記の一般的手順に従って製造した。冷却後に、トシル酸塩前駆体（５ｍｇ〜２０ｍｇ）を無水ＤＭＳＯもしくはＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に溶かした溶液を、"乾燥"反応性［Ｆ−１８］フッ化物イオンの残留物に、Ｅｘｐｌｏｒａ ＲＮ合成モジュールの反応容器中で添加し、そして反応を（８０℃〜１１０℃）１０〜１５分間にわたり加熱した。該反応を、７０℃に冷却した。

【0782】

前駆体が酸不安定性の保護基を含む場合に、１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を、該反応混合物に添加し、そして１００℃に加熱した。５分後に、該反応を室温に冷却し、そして２ＭのＮａＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、水（１．５ｍＬ）を含む個別のバイアルに添加し、そしてＨＰＬＣサンプルループにロードして、精製を開始させた。

【0783】

前駆体が塩基性不安定性の保護基を含む場合に、１：１のＭｅＯＨ：１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を、該反応混合物に添加し、そして１００℃に加熱した。５分後に、該反応を、水（２ｍＬ）を含む個別のバイアルに添加し、そしてＨＰＬＣサンプルループにロードして、精製を開始させた。

【0784】

前駆体が保護基を含まない場合に、得られた反応混合物を、水（３ｍＬ）を含む個別のバイアルに添加し、そしてＨＰＬＣサンプルループにロードして、精製を開始させた。

【0785】

精製は、半分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８，２５０×１０ｍｍ，流速５ｍＬ／分）によって実施した。最終生成物の溶出を、Ｈ₂Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）中５％ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）で、ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）の最終濃度に、１５〜２０分の時間内で達するまで開始する。ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）の最終濃度に達したら、［Ｆ−１８］生成物が回収されるまで、溶出を定組成で行わせる。回収されたら、前記の最終配合を引き続き行う。

【0786】

第４表： 脂肪族トシル酸塩の放射性標識の結果

【表20】

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【0787】

【表21】

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【0788】

【表22】

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【0789】

開示された化合物の製造のための一般的な実験手順：
一般的な実験手順Ａ： スズキカップリング
磁気撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、アリール／複素環式ハロゲン化物（１当量）、ボロン酸もしくはボロン酸エステル（１．１当量）、Ｋ₂ＣＯ₃（３当量）、Ｐ［ＰＰｈ₃］₄（０．０５当量）及びＤＭＦ（３０容量）を入れた。該懸濁液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｅｍｒｙｓ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）において１００℃で３０分にわたり照射した。室温に冷却した後に、溶剤を真空中で除去した。残留物を、シリカゲル上で、ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶出剤として用いて精製することで、ビアリールが得られた。

【0790】

一般的な実験手順Ｂ： ソノガシラカップリング
磁気撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、アリール／複素環式ハロゲン化物（１当量）、アセチレン（１．１〜１．５当量）、ＣｕＩ（０．０５当量）、Ｐ［ＰＰｈ₃］₄もしくはＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂（０．０１〜０．０５当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）及びＡＣＮ（３０容量）を入れた。該懸濁液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｅｍｒｙｓ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）において１２０℃で３０分にわたり照射した。室温に冷却した後に、溶剤を真空中で除去した。残留物を、シリカゲル上で、ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶出剤として用いて精製することで、二置換アセチレンが得られた。

【0791】

一般的な実験手順Ｃ： フェノール性のアルキル化
磁気撹拌棒、ゴム隔膜及びアルゴン入口を備えたＤＭＦ（１０容量）を含む丸底フラスコに、フェノール（１当量）を入れた。この溶液に、アルキル化剤（１．１当量）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（３当量）を添加し、そして該反応を、６０℃で１〜３時間にわたり撹拌させた。反応が完了した後に、溶剤を真空中で除去した。残留物を、シリカゲル上で、ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶出剤として用いて精製することで、アルキル化生成物が得られた。

【0792】

一般的な実験手順Ｄ： ＮａＨを用いるＮ−アルキル化
磁気撹拌棒、ゴム隔膜及びアルゴン入口を備えたＤＭＦ（１０容量）を含む丸底フラスコに、アミン（１当量）を入れた。この溶液に、ＮａＨ（１．５〜６当量）、アルキル化剤（１．１〜２当量）を添加し、そして該反応を、室温で１〜１５時間にわたり撹拌させた。該反応を、次いで水（５０容量）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×４０容量）中に抽出した。合した有機抽出物を、Ｈ₂Ｏ（３×４０容量）で、ブライン（５０容量）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上で、ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶出剤として用いて精製することで、Ｎ−アルキル化生成物が得られた。

【0793】

一般的な実験手順Ｅ： Ｃｓ₂ＣＯ₃を用いたＮ−アルキル化
磁気撹拌棒を備えたＤＭＦ（１０容量）を有する丸底フラスコに、アミン（１当量）を入れた。この溶液に、アルキル化剤（１．１〜２当量）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（２〜３当量）を添加し、そして該反応を、６０℃で１〜１５時間にわたり撹拌させた。反応が完了した後に、溶剤を真空中で除去した。該反応混合物を、次いで水（５０容量）中に注いだ。生成物が固体であるときは、濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させる。

【0794】

生成物が水に可溶性であれば、ＥｔＯＡｃ（４×４０容量）中に抽出する。合した有機抽出物を、Ｈ₂Ｏ（３×４０容量）で、ブライン（５０容量）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上で、ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶出剤として用いて精製することで、Ｎ−アルキル化生成物が得られた。

【0795】

一般的な実験手順Ｆ： アルコールのトシル化
磁気撹拌棒を備えたＤＭＦ（１７容量）を含む丸底フラスコに、アルコール（１当量）を入れて、０℃に冷却した。この溶液に、Ｔｓ₂Ｏ（１．５当量）、Ｅｔ₃Ｎ（３当量）を添加し、そして該反応を、室温で１時間にわたり撹拌させた。反応が完了した後に、ＤＣＭを真空中で除去した。残留物を、シリカゲルを介して、溶出剤としてヘキサン類：ＥｔＯＡｃを使用して精製することで、最終トシル酸塩が得られた。

【0796】

一般的な実験手順Ｇ： アリールメチルエーテルの脱メチル化
磁気撹拌棒、ゴム隔膜及びアルゴン入口を備えたＤＭＦ（５容量）を含む丸底フラスコに、メチルエーテル（１当量）を入れて、０℃に冷却した。この溶液に、ＢＢｒ₃（５当量）をゆっくりと添加し、そして該反応を、室温で１５時間にわたり撹拌させた。反応が完了した後に、該反応をＮａＨＣＯ₃溶液（５０容量）でクエンチングし、そしてＤＣＭ（４×１０容量）中に抽出した。合した有機抽出物を、Ｈ₂Ｏ（３×１０容量）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、そして真空中で濃縮することで、フェノールが得られた。

【0797】

一般的な実験手順Ｈ： ＣｕＩとＤＩＰＥＡを用いたアジドとアセチレンとの間の"クリック"反応
磁気撹拌棒、ゴム隔膜及びアルゴン入口を備えたＴＨＦ（２９容量）を含む丸底フラスコに、アジド（１当量）を入れた。この溶液に、アセチレン（１当量）、ＣｕＩ（０．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．４当量）を添加し、その反応を、室温で、ＬＣＭＳにより反応の完了が判断されるまでの間撹拌させた。反応が完了した後に、溶剤を真空中で除去した。残留物を、シリカゲルを介して、溶出剤としてヘキサン類：ＥｔＯＡｃを使用して精製することで、最終トリアゾールが得られた。

【0798】

一般的な実験手順Ｉ： Ｋ₂ＣＯ₃を用いたシリル脱保護
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０容量）中のシリル保護された化合物（１当量）を入れた。この化合物に、Ｋ₂ＣＯ₃（１．２当量）を添加し、そして該反応を、室温で１時間にわたり撹拌させた。反応が完了した後に、溶剤を真空中で除去した。残留物を、シリカゲルを介して、溶出剤としてヘキサン類：ＥｔＯＡｃを使用して精製することで、脱保護された生成物が得られた。

【0799】

一般的な実験手順Ｊ： ＴＢＡＦでのシリル脱保護
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、シリル保護された化合物（１当量）を入れた。この化合物に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍの溶液）（１当量）を添加し、そして該反応を、室温で１０分間にわたり撹拌させた。反応が完了した後に、溶剤を真空中で除去した。残留物を、シリカゲルを介して、溶出剤としてヘキサン類：ＥｔＯＡｃを使用して精製することで、脱保護された生成物が得られた。

【0800】

一般的な実験手順Ｋ： Ｂｏｃ、ＴＨＰ及びケタールの脱保護
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、保護された材料（１当量）を入れた。この溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、３．８容量）を添加し、そして該反応を、室温で２時間にわたり撹拌させた。この溶液に、ＭｅＯＨ（３．８容量）中の濃ＨＣｌ（０．０８容量）を添加し、そして該反応を、室温で２時間にわたり撹拌させた。反応が完了した後に、溶剤を真空中で除去することで、最終化合物が得られた。

【0801】

一般的な実験手順Ｌ： ニトロピリジルのフルオロピリジル化合物への転化
磁気撹拌棒を備えたＤＭＳＯ（１０容量）を有する丸底フラスコに、ニトロ化合物（１当量）を入れた。この溶液に、ＫＦ（５当量）を添加し、そして該反応を、１４０℃で１．５時間にわたり撹拌させた。反応が完了した後に、該反応を水（１０容量）でクエンチングし、そしてＤＣＭ（４×１０容量）中に抽出した。合した有機抽出物を、Ｈ₂Ｏ（３×１０容量）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上で、ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶出剤として用いて精製することで、Ｆ−ピリジル化合物が得られた。

【0802】

一般的な実験手順Ｍ： フルオロピリジルのアミノピリジル化合物への転化
磁気撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、フルオロピリジル誘導体（１当量）、アミン（過剰）を入れた。該懸濁液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｅｍｒｙｓ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）において１２０℃で１０分にわたり照射した。反応が完了した後に、該反応を水（１０容量）でクエンチングし、そしてＤＣＭ（４×１０容量）中に抽出した。合した有機抽出物を、Ｈ₂Ｏ（３×１０容量）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルを介して、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ＤＣＭを使用して精製することで、アミノピリジル化合物が得られた。

【0803】

一般的な実験手順Ｎ： ＣｕＳＯ₄・Ｈ₂Ｏとアスコルビン酸ナトリウムを用いたアジドとアセチレンとの間の"クリック"反応
磁気撹拌棒、ゴム隔膜及びアルゴン入口を備えたｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ₂Ｏ（１：１、１００容量）を含む丸底フラスコに、アジド（１当量）を入れた。この溶液に、アセチレン（０．９〜１．２当量）、ＣｕＳＯ₄・５Ｈ₂Ｏ（０．２当量）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．４当量）を添加し、その反応を、室温で、ＬＣＭＳにより反応の完了が判断されるまでの間撹拌させた。反応が完了した後に、溶剤を真空中で除去した。残留物を、水（１００容量）で洗浄し、０℃に冷却し、濾過し、エーテル（５０容量）で洗浄し、真空中で乾燥させることで、最終トリアゾールが得られた。

【0804】

一般的な実験手順Ｏ： ＴＢＡＦによるフッ素化
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ又はバイアルに、前駆体（１当量）を入れた。この化合物に、Ｂｕ₄ＮＦ（ＴＨＦ中４Ｍの溶液、２０容量）を添加し、そして該反応を、９０℃で３０分間にわたり撹拌させた。この反応に、ＨＣｌ（１Ｎ、４０容量）を添加し、その反応を、６５℃で３０分間にわたり撹拌させた。該反応混合物を、水／アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈し、０．４５μｍのフィルタを通して濾過してから、０．０５％ＴＦＡを含むＡＣＮ：水の両方を用いたＨＰＬＣによって精製することで、フッ素化された生成物が得られた。

【0805】

一般的な実験手順Ｐ： ＴＦＡを用いたＢｏｃ及びケタールの脱保護
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、ＤＣＭ（２００容量）中の保護された材料（１当量）を入れた。この化合物に、ＴＦＡ（１０容量）を添加し、そして該反応を、室温で１５時間にわたり撹拌させた。該反応を、次いで水（２００容量）中に注ぎ、ＤＣＭ（２×１００容量）中に抽出した。合した有機抽出物を、ブライン（５０容量）、ＮａＨＣＯ₃溶液（５０容量）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルを介して、溶出剤としてヘキサン類：ＥｔＯＡｃを使用して精製することで、脱保護された材料が得られた。

【0806】

一般的な実験手順Ｑ： ２−及び４−アリールベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンの製造
２−ブロモ−１−アリールエタノン（２０ミリモル）を３０ｍＬの１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン中に溶かした溶液を、１１０℃で１５時間にわたり加熱し、そして室温に冷却した。揮発分を、減圧下に除去し、そして残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、３−（ジメチルアミノ）−１−アリールプロパ−２−エン−１−オンが得られた。

【0807】

３−（ジメチルアミノ）−１−アリールプロパ−２−エン−１−オン（１０ミリモル）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１０ミリモル）を４０ｍＬの酢酸中に入れた混合物を、１５時間にわたり加熱還流させ、そして室温に冷却した。揮発分を減圧下で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に懸濁させ、そして飽和Ｎａ₂ＣＯ₃（２×５０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー又は逆相ＨＰＬＣによって精製することで、線形状の２−アリール ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンと、"Ｌ"字形の４−アリール ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンが得られた。

【0808】

一般的な実験手順Ｒ： ＳｎＣｌ₂を用いたニトロベンゼンのアニリンへの還元
ニトロベンゼン（１ミリモル）及びＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ（５ミリモル）を３０ｍＬのＥｔＯＨ中に入れた懸濁液を、２時間にわたり加熱還流させ、そして室温に冷却した。揮発分を、減圧下に除去し、そして残留物を１ＭのＮａＯＨ（３０ｍＬ）に取った。その混合物を、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、そして有機相を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして濃縮させた。粗生成物を、シリカクロマトグラフィーもしくは逆相ＨＰＬＣによって精製した。

【0809】

一般的な実験手順Ｓ： 還元的アミノ化を介したアニリンのアルキル化
アルコール（１ミリモル）を３ｍＬのｏ−ＤＣＭ中に溶かした撹拌された溶液に室温で、デス・マーチン試薬（１．５ミリモル）を添加した。該混合物を、室温で１時間にわたり撹拌し、そして３ｍＬのＤＣＥを添加した。それを、コットンパッドを通じて濾過して、アニリン（０．５ミリモル）及びＮａＢＨ（ＡｃＯ）₃（１．５ミリモル）を３ｍＬのＤＣＥ中に入れた撹拌された混合物中に入れた。その反応を、５分間にわたり激しく撹拌し、そしてＮａ₂ＣＯ₃（３０ｍＬ、飽和）の添加によってクエンチングした。該混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、そして合した有機相を、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィーもしくは逆相ＨＰＬＣによって精製した。

【0810】

上記の一般的手順による開示された化合物の製造：
Ｔ６９８の合成：

【化220】

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【0811】

２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：ＤＨＫ−７−８の製造：
磁気撹拌棒を備えたＡｃＯＨ（２ｍＬ）を含む丸底フラスコに、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（０．１３ｇ、０．９７４ミリモル、１．０当量）を入れた。この溶液に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（０．２ｇ、０．９７４ミリモル、１当量）を添加し、そして該反応を、１２０℃で２４時間にわたって撹拌させた。該反応がＬＣＭＳにより完了した後に、溶剤を完全に蒸発させ、そして反応混合物を、ＮａＨＣＯ₃溶液で中和し、ＤＣＭ（３×）で抽出し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濃縮した。粗生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システムによって、６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン類の混合物を使用して勾配溶出で精製することで、０．０５ｇ（２０％）のメトキシ化合物ＤＨＫ−７−８が、黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：２７６．１［Ｍ＋Ｈ］^-。

【0812】

４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール臭化水素酸塩：ＤＨＫ−７−１０の製造：
磁気撹拌棒を備えたＨＢｒ（Ｈ₂Ｏ（１０ｍＬ）中４０％）を含む丸底フラスコに、ＤＨＫ−７−８（０．０２ｇ、０．０７２７ミリモル、１．０当量）を入れた。該反応を、１３５℃で１５時間にわたり撹拌させた。該反応がＬＣＭＳにより完了した後に、溶剤を完全に除去することで、０．０２３ｇ（８２％）のＤＨＫ−７−１０が褐色の固体として得られ（ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：２６２．０［Ｍ＋Ｈ］⁺）、それは０．０２ｇの規模で実施した。０．０１５ｇ（８３％）のＤＨＫ−７−１０が単離された。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ ２６１．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0813】

２−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：Ｔ６９８の製造：
フェノール性のアルキル化（Ｃ）のための一般的な実験手順に従った。反応は、０．０１ｇ規模で実施した。６ｍｇ（５５％）のＴ６９８が、黄色の固体として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ ３０８．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0814】

Ｔ７０５の合成：

【化221】

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【0815】

（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−ニトロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン：ＤＨＫ−７−１２の製造：
磁気撹拌棒を備えた、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（５０ｍＬ）を含む密閉したチューブに、１−（３−ニトロフェニル）エタノン（５ｇ、３０ミリモル、１．０当量）を入れた。該反応を、１１５℃で１５時間にわたり撹拌させた。反応がＬＣＭＳにより完了した後に、固体生成物を濾過し、そしてエーテルで洗浄することで、５．３ｇ（８０％）のＤＨＫ−７−１２が、黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：２２１．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0816】

２−（３−ニトロフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：ＤＨＫ−７−１６の製造：
磁気撹拌棒を備えたＡｃＯＨ（２０ｍＬ）を含む丸底フラスコに、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（１ｇ、７．５ミリモル、１．０当量）を入れた。この溶液に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−ニトロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１．７ｇ、７．５ミリモル、１当量）を添加し、そして該反応を、１２０℃で２４時間にわたって撹拌させた。該反応がＬＣＭＳにより完了した後に、溶剤を完全に蒸発させ、その反応混合物を、ＮａＨＣＯ₃溶液で中和した。黄色の固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄することで、ニトロ化合物ＤＨＫ−７−１６（０．８３ｇ）（３９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：２９１．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0817】

３−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリン：Ｔ７１１の製造：
磁気撹拌棒を備えたＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を含む丸底フラスコに、ＤＨＫ−７−１６（０．８２５ｇ、２．８ミリモル、１．０当量）を入れた。この溶液に、ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ（０．８７ｇ、１７ミリモル、６当量）を添加し、その反応を、８０℃で２時間撹拌させた。該反応がＬＣＭＳにより完了した後に、溶剤を完全に蒸発させ、そして１ＮのＮａＯＨを添加した。黄色の固体を濾過し、そして水で洗浄することで、アミノ化合物Ｔ７１１（０．７４ｇ）（１００％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：２６１．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0818】

３−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）アニリン：Ｔ７０５の製造：
還元的アミノ化（Ｑ）のための一般的な実験手順に従った。反応は、０．０２３ｇ規模で実施した。１８ｍｇ（６４％）のＴ７０５が、黄色の固体として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：３２１．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0819】

Ｔ７２１の合成：

【化222】

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【0820】

（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン：ＤＨＫ−７−１５の製造：
磁気撹拌棒を備えた、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（５０ｍＬ）を含む密閉したチューブに、１−（３−メトキシジフェニル）エタノン（５ｇ、３０ミリモル、１．０当量）を入れた。該反応を、１１５℃で１５時間にわたり撹拌させた。反応がＬＣＭＳにより完了した後に、溶剤を蒸発させた。粗生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システムによって、７０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン類の混合物を使用して勾配溶出で精製することで、５．５ｇ（８１％）のメトキシ化合物ＤＨＫ−７−１５が、黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：２０６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0821】

４−（３−メトキシフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンＴ７１５及び２−（３−メトキシフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：Ｔ７１６の製造：
磁気撹拌棒を備えたＡｃＯＨ（２０ｍＬ）を含む丸底フラスコに、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（１ｇ、７．５ミリモル、１．０当量）を入れた。この溶液に、ＤＨＫ−７−１５（１．５ｇ、７．５ミリモル、１当量）を添加し、その反応を、１３５℃で２４時間にわたり撹拌させた。該反応がＬＣＭＳにより完了した後に、溶剤を完全に蒸発させ、そして反応混合物を、ＮａＨＣＯ₃溶液で中和し、ＤＣＭで抽出し、有機層を、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システムによってＥｔＯＡｃ：ヘキサン類の６０〜７０％混合物を用いて勾配溶出で精製することで、０．４２ｇ（８１％）のＴ７１６が、黄色の固体として得られた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］⁺：２７６．１。カラムの溶出を１００％のＥｔＯＡｃで行うことで、０．５８ｇ（８１％）のＴ７１５が黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：２７６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0822】

４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール臭化水素酸塩：ＤＨＫ−７−２３の製造：
磁気撹拌棒を備えたＨＢｒ（Ｈ₂Ｏ（１０ｍＬ）中４０％）を含む丸底フラスコに、Ｔ７１６（０．３４ｇ、１．２ミリモル、１．０当量）を入れた。該反応を、１３５℃で２時間にわたり撹拌させた。その反応がＬＣＭＳにより完了した後に、溶剤を完全に蒸発させることで、０．３５ｇ（８３％）のＤＨＫ−７−２３が、褐色の固体として得られた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^-：２６２．０。

【0823】

２−（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：Ｔ７２１の製造：
フェノール性のアルキル化（Ｃ）のための一般的な実験手順に従った。反応は、０．０２３ｇ規模で実施した。１５ｍｇ（７５％）のＴ７２１が、黄色の固体として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：３０８．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0824】

Ｔ７２７の合成：

【化223】

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【0825】

３−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）フェノール臭化水素酸塩：ＤＨＫ−７−２５の製造：
磁気撹拌棒を備えたＨＢｒ（Ｈ₂Ｏ（１０ｍＬ）中４０％）を含む丸底フラスコに、Ｔ７１５（０．５５ｇ、２．０ミリモル、１．０当量）を入れた。該反応を、１３５℃で１５時間にわたり撹拌させた。その反応がＬＣＭＳにより完了した後に、溶剤を完全に蒸発させることで、０．５８ｇ（８５％）のＤＨＫ−７−２５が、褐色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ ２６２．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0826】

４−（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：Ｔ７２７の製造：
フェノール性のアルキル化（Ｃ）のための一般的な実験手順に従った。反応は、０．０３ｇ規模で実施した。０．０２ｍｇ（７４％）のＴ７２７が、黄色の固体として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：３０８．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0827】

Ｔ７４５の合成：

【化224】

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【0828】

３−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−メチルアニリン Ｔ７４５の製造：
磁気撹拌棒を備えたＭｅＯＨ（２ｍＬ）を含む丸底フラスコに、Ｔ７０５（０．００３ｇ、０．０１２ミリモル、１．０当量）を入れた。この溶液に、水中のＨＣＨＯ（０．００７ｇ、０．２３ミリモル、２０当量）及びＮａＣＮＢＨ₃（０．００２ｍｇ、０．０３５ミリモル、３当量）を添加し、その反応を、室温で１０分間にわたり撹拌させた。その反応がＬＣＭＳにより完了した後に、溶剤を完全に蒸発させ、そしてＨＰＬＣにより精製することで、１．５ｍｇ（５０％）のＴ７４５が、黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：３３５．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0829】

Ｔ７４６の合成：

【化225】

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【0830】

５−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロアニリン：ＤＨＫ−７−６２の製造：
スズキカップリング（Ａ）のための一般的な実験手順に従った。反応は、０．０５ｇ規模で実施した。０．０１５ｇ（２７％）のＤＨＫ−７−６２が、黄色の固体として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：２７９．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0831】

５−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピル）アニリン：Ｔ７４６の製造：
還元的アミノ化（Ｑ）のための一般的な実験手順に従った。反応は、０．０１４ｇ規模で実施した。８ｍｇ（４７％）のＴ７４６が、黄色の固体として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：３３９．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0832】

Ｔ７５２の合成：

【化226】

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【0833】

４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メトキシアニリン：ＤＨＫ−７−６４の製造：
スズキカップリング（Ａ）のための一般的な実験手順に従った。反応は、０．０７８ｇ規模で実施した。０．０９ｇ（９９％）のＤＨＫ−７−６４が、黄色の固体として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：２９１．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0834】

５−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピル）アニリン：Ｔ７５２の製造：
還元的アミノ化（Ｑ）のための一般的な実験手順に従った。反応は、０．０３６ｇ規模で実施した。２ｍｇ（４％）のＴ７５２が、黄色の固体として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：３５１．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0835】

Ｔ７５６の合成：

【化227】

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【0836】

２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：Ｔ７５６の製造：
スズキカップリング（Ａ）のための一般的な実験手順に従った。反応は、０．０７８ｇ規模で実施した。０．０９ｇ（９５％）のＴ７５６が、黄色の固体として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：２９４．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0837】

Ｔ７６０の合成：

【化228】

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【0838】

２−アミノ−５−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール臭化水素酸塩：ＤＨＫ−７−６５の製造：
磁気撹拌棒を備えたＨＢｒ（Ｈ₂Ｏ（１０ｍＬ）中４０％）を含む丸底フラスコに、ＤＨＫ−７−６４（０．０５ｇ、０．１７ミリモル、１．０当量）を入れた。該反応を、１３０℃で１５時間にわたり撹拌させた。その反応がＬＣＭＳにより完了した後に、溶剤を完全に蒸発させることで、０．０６ｇ（９８％）のＤＨＫ−７−６５が、褐色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：２７７．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0839】

４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−（２−フルオロエトキシ）アニリン：Ｔ７６０の製造：
フェノール性のアルキル化（Ｃ）のための一般的な実験手順に従った。反応は、０．０６ｇ規模で実施した。０．００４ｍｇ（７％）のＴ７６０が、黄色の固体として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：３２３．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0840】

Ｔ７７０の合成：

【化229】

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【0841】

４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロフェノール：ＤＨＫ−７−９０の製造：
脱メチル化反応（Ｇ）のための一般的な実験手順に従った。反応は、０．０３ｇ規模で実施した。０．０２８ｇ（９８％）のＤＨＫ−７−９０が単離された。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：２８０．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0842】

２−（３−フルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：Ｔ７７０の製造：
フェノール性のアルキル化（Ｃ）のための一般的な実験手順に従った。反応は、０．０４ｇ規模で実施した。０．０１０ｍｇ（２８％）のＴ７７０が、黄色の固体として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：３２６．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0843】

Ｔ７７７の合成：

【化230】

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【0844】

２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：Ｔ７７７の製造：
磁気撹拌棒を備えたＤＭＦ（１ｍＬ）を含むマイクロ波バイアルに、２−ブロモベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．０２ｇ、０．０８９ミリモル、１．０当量）、４−フルオロピペリジン塩酸塩（０．０１９ｇ、０．１３３ミリモル、１．５当量）及びトリエチルアミン（０．０３７ｍｌ、０．２６６ミリモル、３．０当量）を入れた。該懸濁液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）において１００℃で１５分にわたり照射した。室温に冷却した後に、粗生成物をＨＰＬＣによって精製することで、０．０１５ｇ（６３％）のＴ７７７が、オフホワイト色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：２７１．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0845】

Ｔ７８０の合成：

【化231】

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【0846】

２−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：ＤＨＫ−７−１００の製造：
スズキカップリング（Ａ）のための一般的な実験手順に従った。反応は、０．０５８ｇ規模で実施した。０．０６ｇ（９７％）のＤＨＫ−７−１００が、黄色の固体として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：２６５．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0847】

２−（６−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：Ｔ７８０の製造：
磁気撹拌棒を備えたＤＭＦ（１ｍＬ）を含むマイクロ波バイアルに、ＤＨＫ−７−１００（０．０２５ｇ、０．０９５ミリモル、１．０当量）、４−フルオロピペリジン塩酸塩（０．０２０ｇ、０．１４２ミリモル、１．５当量）及びトリエチルアミン（０．０４０ｍｌ、０．２８４ミリモル、３．０当量）を入れた。該懸濁液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）において１００℃で１５分にわたり照射した。室温に冷却した後に、粗生成物をＨＰＬＣによって精製することで、０．０２５ｇ（７６％）のＴ７８０が、黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：３４８．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0848】

Ｔ８０２の合成：

【化232】

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【0849】

Ｎ−（２−フルオロエチル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−アミン：Ｔ８０２の製造：
磁気撹拌棒を備えたＤＭＦ（１ｍＬ）を含むマイクロ波バイアルに、２−ブロモベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．０２ｇ、０．０８１ミリモル、１．０当量）、２−フルオロエチルアミン塩酸塩（０．０１２ｇ、０．１２１ミリモル、１．５当量）及びトリエチルアミン（０．０３４ｍｌ、０．２４２ミリモル、３．０当量）を入れた。該懸濁液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）において１００℃で１０分にわたり照射した。室温に冷却した後に、粗生成物をＨＰＬＣによって精製することで、０．０１５ｇ（８１％）のＴ８０２が、オフホワイト色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：３３１．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0850】

Ｔ８０８の合成：

【化233】

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【0851】

２−（１−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール：ＤＨＫ−７−１４０の製造：
磁気撹拌棒を備えたＤＭＦ（１ｍＬ）を含むマイクロ波バイアルに、２−ブロモベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．１０８ｇ、０．４３５ミリモル、１．０当量）及び２−（ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０６７ｇ、０．５２２ミリモル、１．２当量）を入れた。該懸濁液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）において１００℃で１０分にわたり照射した。室温に冷却した後に、水を添加し、そして生成物を濾過により回収することで、０．０７ｇ（５４％）のＤＨＫ−７−１４０が、褐色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ ２９７．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0852】

２−（４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：Ｔ８０８の製造：
磁気撹拌棒を備えたＤＣＭ（１ｍＬ）を含む丸底フラスコに、ＤＨＫ−７−１４０（０．０１ｇ、０．０３４ミリモル、１．０当量）を入れ、その混合物を、０℃に冷却した。この溶液に、ＤＡＳＴ（０．０４１ｍＬ、０．３４ミリモル、１０当量）を添加し、その反応を、室温で１０分間にわたり撹拌させた。その反応がＬＣＭＳにより完了した後に、溶剤を完全に蒸発させ、そしてＨＰＬＣにより精製することで、５ｍｇ（５０％）のＴ８０８が、白色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：２９９．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0853】

Ｔ８０９の合成：

【化234】

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【0854】

１−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール：ＤＨＫ−７−１０７の製造：
磁気撹拌棒を備えたＤＭＦ（１ｍＬ）を含むマイクロ波バイアルに、２−ブロモベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．１５ｇ、０．６０４ミリモル、１．０当量）及びピペリジン−４−オール（０．０９２ｇ、０．９０６ミリモル、１．５当量）を入れた。該懸濁液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）において１００℃で１５分にわたり照射した。室温に冷却した後に、水を添加し、そして生成物を濾過により回収することで、０．０９５ｇ（５９％）のＤＨＫ−７−１０７が、褐色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：２６９．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0855】

２−（４−（３−フルオロプロポキシ）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：Ｔ８０９の製造：
磁気撹拌棒を備えたアルゴン下でＤＭＦ（１ｍＬ）を含む丸底フラスコに、ＤＨＫ−７−１０７（０．０１７ｇ、０．０６３ミリモル、１．０当量）を入れ、その混合物を、０℃に冷却した。この溶液に、ＮａＨ（６０％）（０．００３ｇ、０．１２７ミリモル、２当量）及び３−フルオロプロピルメタンスルホネート（０．０２ｇ、０．１２７ミリモル、２当量）を添加し、その反応を、室温で１５時間にわたり撹拌させた。その反応がＬＣＭＳにより完了した後に、溶剤を完全に蒸発させ、そしてＨＰＬＣにより精製することで、５ｍｇ（２４％）のＴ８０９が、白色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：３２９．１（Ｍ＋Ｈ）^-。

【0856】

Ｔ８１９の合成：

【化235】

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【0857】

２−（４−（２−（２−フルオロエトキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：Ｔ８１９の製造：
磁気撹拌棒を備えたアルゴン下でＤＭＦ（１ｍＬ）を含む丸底フラスコに、ＤＨＫ−７−１４０（０．０２ｇ、０．０６６ミリモル、１．０当量）を入れ、その混合物を、０℃に冷却した。この溶液に、ＮａＨ（６０％）（０．０１６ｇ、０．６７５ミリモル、１０当量）及び１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．０８６ｇ、０．６７５ミリモル、１０当量）を添加し、その反応を、室温で１時間にわたり撹拌させた。その反応がＬＣＭＳにより完了した後に、溶剤を完全に蒸発させ、そしてＨＰＬＣにより精製することで、３ｍｇ（１３％）のＴ８１９が、白色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：３４３．１（Ｍ＋Ｈ）^-。

【0858】

前駆体の合成：
Ｔ６９８前駆体の合成：

【化236】

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【0859】

２−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：Ｔ６９８Ｐの製造：
フェノール性のアルキル化（Ｃ）のための一般的な実験手順に従った。反応は、０．２ｇ規模で実施した。０．０３０ｍｇ（１４％）のＴ６９８Ｐが、黄色の固体として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：３６８．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0860】

Ｔ７０５前駆体の合成：

【化237】

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【0861】

３−（（３−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）アミノ）プロピル ４−メチルベンゼンスルホネート：Ｔ７０５Ｐの製造：
還元的アミノ化（Ｑ）のための一般的な実験手順に従った。反応は、０．１２ｇ規模で実施した。３０ｍｇ（１４％）のＴ７０５Ｐが、黄色の固体として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：４７３．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0862】

Ｔ７７７前駆体１の合成：

【化238】

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【0863】

１−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル メタンスルホネート：Ｔ７７７Ｐ１の製造：
磁気撹拌棒を備えたＤＣＭ（１ｍＬ）を含む丸底フラスコに、ＤＨＫ−７−１０７（０．０３ｇ、０．１１２ミリモル、１．０当量）を入れた。この溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０６４ｇ、０．５５９ミリモル、５当量）及びＥｔ₃Ｎ（０．１１３ｇ、１．１１ミリモル、１０当量）を添加し、その反応を、室温で１０分間にわたり撹拌させた。その反応がＬＣＭＳにより完了した後に、溶剤を完全に蒸発させ、そしてＨＰＬＣにより精製することで、３０ｍｇ（７７％）のＴ７７７Ｐ１が、白色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：３４７．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0864】

Ｔ７７７前駆体２の合成：

【化239】

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【0865】

２−（１−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール：Ｔ７７７Ｐ２の製造：
磁気撹拌棒を備えたＤＭＦ（１ｍＬ）を含むマイクロ波バイアルに、２−ブロモベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．０６７ｇ、０．２７ミリモル、１．０当量）、４−ブロモピペリジン塩酸塩（０．０９９ｇ、０．４０５ミリモル、１．５当量）及びトリエチルアミン（０．１１３ｍｌ、０．８１０ミリモル、３．０当量）を入れた。該懸濁液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）において１００℃で１０分にわたり照射した。室温に冷却した後に、粗生成物をＨＰＬＣによって精製することで、０．０６ｇ（６７％）のＴ７７７Ｐ２が、白色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：３３２．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0866】

Ｔ８０８前駆体の合成：

【化240】

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【0867】

２−（１−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エチル メタンスルホネート：Ｔ８０８Ｐの製造：
磁気撹拌棒を備えたＤＣＭ（１ｍＬ）を含む丸底フラスコに、ＤＨＫ−７−１４０（０．０６ｇ、０．２０２ミリモル、１．０当量）を入れた。この溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．１５８ｍＬ、２．０２ミリモル、１０当量）及びＥｔ₃Ｎ（０．５６４ｍＬ、４．０５ミリモル、２０当量）を添加し、その反応を、室温で１０分間にわたり撹拌させた。その反応がＬＣＭＳにより完了した後に、溶剤を完全に蒸発させ、そしてＨＰＬＣにより精製することで、３５ｍｇ（４６％）のＴ８０８Ｐが、白色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ ３７５．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0868】

５−（２−フルオロエチル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール：Ｔ６２６

【化241】

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【0869】

１−ブロモ−２−フルオロエタンを用いたＮ−アルキル化反応のための一般的な実験手順（Ｅ）に従った。反応は、１０．０ｍｇ規模の３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾールで実施した。３．８ｍｇ（３３％）のＴ６２６が、白色の固体として単離された。

【0870】

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【0871】

１−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−ピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール：Ｔ６３９

【化242】

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【0872】

Ｔ６２８（１０８ｍｇ、０．３７ミリモル）をＰＯＣｌ₃（１ｍｌ）中に入れた懸濁液を、１００℃で３時間にわたり加熱した。該混合物を、水に注ぎ、そして重炭酸ナトリウムの固体を用いて約８のｐＨにまで塩基性化した。該混合物を、ＤＣＭを用いて３回抽出した。合したＤＣＭ層を濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０〜２０％）によって精製することで、３７．０ｍｇ（３２％）のＴ６３９が、橙色の固体として得られた。

【0873】

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【0874】

２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール：Ｔ６４０

【化243】

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【0875】

マイクロ波バイアルに、２−エチニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１０ｍｇ、０．０７０ミリモル）及び酢酸（２ｍＬ）を添加した。該混合物を、マイクロ波合成装置中で１２０℃で１０分間にわたり加熱した。酢酸を除去し、残留物を、ＮａＨＣＯ₃溶液で中和した。該混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜１０％）で精製することで、５．０ｍｇ（５０％）のＴ６４０が、白色の固体として得られた。

【0876】

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【0877】

２−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール：Ｔ６４４

【化244】

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【0878】

１−ブロモ−２−フルオロエタンを用いたＮ−アルキル化反応のための一般的な実験手順（Ｅ）に従った。反応は、３．２ｍｇ規模のＴ６４０で実施した。２．５ｍｇ（６８％）のＴ６４４が、白色の固体として単離された。

【0879】

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【0880】

１−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−ピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール：Ｔ６６２

【化245】

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【0881】

１−アジド−３−（４−メトキシフェニル）−ピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール（１２．０ｍｇ、０．０３８ミリモル）をベンゼン（２ｍＬ）中に溶かした溶液に、トリフェニルホスフィン（１５．０ｍｇ、０．０５７ミリモル）を添加した。該混合物を、室温で３時間にわたり撹拌し、そして濃縮して残留物とした。メタノール（２ｍＬ）を、前記残留物に添加し、引き続きＨＣｌ（濃塩酸、１ｍＬ）を添加した。該反応混合物を、６０℃で２時間にわたり加熱し、そして濃縮させた。その残留物を、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製することで、４．６ｍｇ（４２％）のＴ６６２が、淡黄色の固体として得られた。

【0882】

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【0883】

１−ヒドロキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−ピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール*ＨＢｒ：Ｔ６６４

【化246】

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【0884】

Ｔ６２８（６０ｍｇ、０．２１ミリモル）を４８％のＨＢｒ／Ｈ₂Ｏ（１．０ｍＬ）及び４８％のＨＢｒ／ＨＯＡｃ（１．０ｍＬ）中に入れた懸濁液を、１４０℃で１時間にわたり密封されたチューブにおいて加熱した。その混合物を冷却し、そして得られた固体沈殿物を、濾過によって回収した。その固体をエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させることで、３５ｍｇ（４７％）のＴ６６４が、灰色の固体として得られた。

【0885】

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【0886】

１−ヒドロキシル−３−（４−（２−フルオロエチル）フェニル）−ピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール*ＴＦＡ：Ｔ６６５

【化247】

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【0887】

１−ブロモ−２−フルオロエタンを用いたフェノール性のアルキル化のための一般的な実験手順（Ｃ）に従った。反応は、４０ｍｇ規模のＴ６６４で実施した。１０．８ｍｇ（２２％）のＴ６６５が、淡黄色の固体として単離された。

【0888】

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【0889】

３−（４−（２−フルオロエチル）フェニル）−ピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール*ＴＦＡ：Ｔ６６６

【化248】

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【0890】

３−（４−メトキシフェニル）−ピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール*ＴＦＡ（４．６ｍｇ、０．０１２ミリモル）を４８％のＨＢｒ／Ｈ₂Ｏ（１．０ｍＬ）及び４８％のＨＢｒ／ＨＯＡｃ（１．０ｍＬ）中に入れた懸濁液を、１４０℃で１時間にわたり密封されたチューブにおいて加熱した。その混合物を濃縮乾涸させることで、中間体フェノールが得られた。次いで、１−ブロモ−２−フルオロエタンを用いたフェノール性のアルキル化のための一般的な実験手順（Ｃ）に従った。その残留物を、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製することで、１．５ｍｇ（３０％）のＴ６６６が、白色の固体として得られた。

【0891】

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【0892】

１−（４−アミノフェニル）−３−メチルピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル*ＴＦＡ：Ｔ６７２

【化249】

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【0893】

４−アミノフェニルボロン酸を用いたスズキカップリング反応についての一般的な実験手順（Ａ）に従った。反応は、２４１ｍｇ規模の１−クロロ−３−メチルピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリルで実施した。１００ｍｇ（３４％）のＴ６７２が、黄色の固体として単離された。

【0894】

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【0895】

１−（４−（３−フルオロプロピルアミノ）フェニル）−３−メチルピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル*ＴＦＡ：Ｔ６７９

【化250】

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【0896】

３−フルオロプロパノールを用いたワンポットの還元的アミノ化についての一般的な実験手順（Ｑ）に従った。反応は、３．２ｍｇ規模のＴ６７２で実施した。２．４ｍｇ（６５％）のＴ６７９が、黄色の固体として単離された。

【0897】

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【0898】

１−（４−（３−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）プロピルアミノ）フェニル）−３−メチルピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル：Ｔ６７９前駆体

【化251】

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【0899】

３−ヒドロキシプロピル ４−メチルベンゼンスルホネートを用いたワンポットの還元的アミノ化についての一般的な実験手順（Ｑ）に従った。反応は、１００ｍｇ規模のＴ６７２で実施した。４０ｍｇ（２３％）のＴ６７９前駆体が、黄色の固体として単離された。

【0900】

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【0901】

５−（（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル））−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール*ＴＦＡ：Ｔ６８２

【化252】

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【0902】

２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチルトシレートを用いたＮ−アルキル化についての一般的な実験手順（Ｅ）に従った。反応は、４０ｍｇ規模のＴ６６４で実施した。７．９ｍｇ（１３％）のＴ６８２が、白色の固体として単離された。

【0903】

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【0904】

７−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）ピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール：Ｔ６９６

【化253】

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【0905】

２−（４−メトキシフェニル）−７／８−ニトロ−ピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール（４０ｍｇ、０．１２５ミリモル）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）中に入れた懸濁液に、ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ（１６９ｍｇ、０．７５ミリモル）を添加した。該混合物を、９５℃で２時間にわたり加熱し、そして濃縮させた。その残留物を３ＮのＮａＯＨ溶液で処理し、次いでＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を合し、そして蒸発させて、残留物とし、それをＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製することで、１８．０ｍｇ（３６％）のＴ６９６が、橙色の固体として得られた。

【0906】

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【0907】

８−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）ピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール：Ｔ６９７

【化254】

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【0908】

２−（４−メトキシフェニル）−７／８−ニトロ−ピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール（４０ｍｇ、０．１２５ミリモル）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）中に入れた懸濁液に、ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ（１６９ｍｇ、０．７５ミリモル）を添加した。該混合物を、９５℃で２時間にわたり加熱し、そして濃縮させた。その残留物を３ＮのＮａＯＨ溶液で処理し、次いでＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を合し、そして蒸発させて、残留物とし、それをＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製することで、１０．０ｍｇ（２０％）のＴ６９７が、黄色の固体として得られた。

【0909】

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【0910】

７−（３−フルオロプロピルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）ピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール：Ｔ６９９

【化255】

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【0911】

３−フルオロプロパノールを用いたワンポットの還元的アミド化についての一般的な実験手順（Ｑ）に従った。反応を、ＨＰＬＣ精製の前に１ＮのＨＣｌを添加しつつ５．５ｍｇ規模のＴ６９６で実施した。１．３ｍｇ（２２％）のＴ６９９が、黄色の固体として単離された。

【0912】

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【0913】

６−クロロ−７−（３−フルオロプロピルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）ピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール：Ｔ７００

【化256】

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【0914】

３−フルオロプロパノールを用いたワンポットの還元的アミド化についての一般的な実験手順（Ｑ）に従った。反応を、ＨＰＬＣ精製の前に１ＮのＨＣｌを添加しつつ５．５ｍｇ規模のＴ６９６で実施した。２．０ｍｇ（３３％）のＴ６９９が、黄色の固体として単離された。

【0915】

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【0916】

２−（４−シアノフェニル）ピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール：Ｔ７０９

【化257】

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【0917】

（Ｅ）−４−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）ベンゾニトリル（２．０ｇ、１０．０ミリモル）及び２−アミノベンゾイミダゾール（１．３３ｇ、１０ミリモル）を酢酸（１５ｍＬ）中に溶かした溶液に、１２０℃で１６時間にわたり加熱した。その混合物を濃縮して残留物とし、そして重炭酸ナトリウムで処理して、残りの酢酸を中和した。得られた懸濁液にＥｔＯＡｃを添加し、超音波処理し、そして濾過した。固体を回収し、それを水、エーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥させることで、６３０ｍｇ（２３％）のＴ７０９が、黄色の固体として得られた。少量を、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／Ｈ₂Ｏ）によってＮＭＲ及びバイオアッセイのために精製した。

【0918】

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【0919】

８−（３−フルオロプロピルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）ピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール：Ｔ７２３

【化258】

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【0920】

３−フルオロプロパノールを用いたワンポットの還元的アミド化についての一般的な実験手順（Ｑ）に従った。反応は、２．０ｍｇ規模のＴ６９７で実施した。０．６ｍｇ（２５％）のＴ６９９が、黄色の固体として単離された。

【0921】

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【0922】

７−アミノ−２−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール：Ｔ７２９

【化259】

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【0923】

Ｔ６９６（１０．０ｍｇ、０．０３４ミリモル）を４８％のＨＢｒ／Ｈ₂Ｏ（１．０ｍＬ）及び４８％のＨＢｒ／ＨＯＡｃ（１．０ｍＬ）中に入れた懸濁液を、１４０℃で１時間にわたり密封されたチューブにおいて加熱した。その混合物を濃縮乾涸させることで、中間体フェノールが得られた。次いで、１−ブロモ−２−フルオロエタンを用いたフェノール性のアルキル化のための一般的な実験手順（Ｃ）に従った。その残留物を、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製することで、２．８ｍｇ（２５％）のＴ７２９が、黄色の固体として得られた。

【0924】

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【0925】

８−アミノ−２−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール：Ｔ７３０

【化260】

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【0926】

Ｔ６９７（６．１ｍｇ、０．０２１ミリモル）を４８％のＨＢｒ／Ｈ₂Ｏ（１．０ｍＬ）及び４８％のＨＢｒ／ＨＯＡｃ（１．０ｍＬ）中に入れた懸濁液を、１４０℃で１時間にわたり密封されたチューブにおいて加熱した。その混合物を濃縮乾涸させることで、中間体フェノールが得られた。次いで、１−ブロモ−２−フルオロエタンを用いたフェノール性のアルキル化のための一般的な実験手順（Ｃ）に従った。その残留物を、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製することで、１．９ｍｇ（２８％）のＴ７３０が、黄色の固体として得られた。

【0927】

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【0928】

８−Ｂｏｃ−アミノ−２−（４−（２−（４−メチルスルホニルオキシ）エトキシ）フェニル）ピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール：Ｔ７３０前駆体

【化261】

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【0929】

８−アミノ−２−（４−（２−（４−メチルスルホニルオキシ）エトキシ）フェニル）ピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール*３ＴＦＡ（８０ｍｇ、０．０９８ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に入れた懸濁液に、Ｂｏｃ₂Ｏ（３６７ｍｇ、１．６８ミリモル）及びＴＥＡ（８５ｍｇ、０．８４１ミリモル）を添加した。その混合物を、６０℃で６時間にわたり加熱した。その残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０〜４０％）によって精製することで、２１．２ｍｇ（３８％）のＴ７３０前駆体が、黄色の固体として得られた。

【0930】

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【0931】

２−（４−アミノメチルフェニル）ピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール：Ｔ７３２

【化262】

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【0932】

４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸を用いたスズキカップリングについての一般的な実験手順（Ａ）に従った。反応は、４０ｍｇ規模の２−クロロピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾールで実施した。スズキ反応後に、その混合物を、ジオキサン／ＤＣＭ中の４ＮのＨＣｌで処理して、Ｂｏｃ基を除去した。その残留物を、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製することで、８．７ｍｇ（１６％）のＴ７３２が、白色の固体として得られた。

【0933】

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【0934】

２−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール：Ｔ７３７

【化263】

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【0935】

２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸を用いたスズキカップリング反応についての一般的な実験手順（Ａ）に従った。反応は、４０ｍｇ規模の２−クロロピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾールで実施した。その残留物を、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製することで、６．２ｍｇ（１２％）のＴ７３２が、白色の固体として得られた。

【0936】

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【0937】

７−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール：Ｔ７６７

【化264】

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【0938】

Ｔ６９６（５４．０ｍｇ、０．１８６ミリモル）を４８％のＨＢｒ／Ｈ₂Ｏ（１．０ｍＬ）及び４８％のＨＢｒ／ＨＯＡｃ（１．０ｍＬ）中に入れた懸濁液を、１４０℃で１時間にわたり密封されたチューブにおいて加熱した。その混合物を濃縮乾涸させることで、フェノールアミンが得られた。その残留物を、メタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、そしてホルムアルデヒド溶液（水中３７％、１ｍＬ）を添加した。その混合物に、ＮａＢＨ₃ＣＮ（６０ｍｇ、０．９５５ミリモル）を添加し、そして室温で１０分間にわたり撹拌した。その残留物を、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製することで、３６ｍｇ（６４％）のＴ７６７が、赤色の固体として得られた。

【0939】

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【0940】

７−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−（４−（２−フルオロエトキシル）フェニル）ピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール：Ｔ７６９

【化265】

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【0941】

１−ブロモ−２−フルオロエタンを用いたフェノール性のアルキル化のための一般的な実験手順（Ｃ）に従った。反応は、６．８ｍｇ規模のＴ７６７で実施した。その残留物を、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製することで、４．９ｍｇ（６３％）のＴ７６９が、赤色の固体として得られた。

【0942】

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【0943】

８−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール：Ｔ７７２

【化266】

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【0944】

Ｔ７３０（６．０ｍｇ、０．０１８６ミリモル）をメタノール（２ｍＬ）中に溶かした溶液に、ホルムアルデヒド溶液（水中３７％、０．１ｍＬ）及びＮａＢＨ₃ＣＮ（６．０ｍｇ、０．０９５２ミリモル）を添加した。該混合物を、室温で１０分間にわたり撹拌した。その残留物を、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製することで、１．０ｍｇ（１５％）のＴ７７２が、赤色の固体として得られた。

【0945】

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【0946】

（８−メトキシピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル メタンスルホネート：Ｔ７９８前駆体１

【化267】

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【0947】

（８−メトキシピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−イル）ピペリジン−４−オール（６６．３ｍｇ、０．２２３ミリモル）をＤＣＭ（６．０ｍＬ）中に溶かした溶液に、メタンスルホニルクロリド（５１ｍｇ、０．４４５ミリモル）及びＴＥＡ（４５ｍｇ、０．４４６ミリモル）を添加した。その混合物を、１０分間にわたり撹拌してから、重炭酸ナトリウム溶液（飽和、６ｍＬ）を添加した。該混合物を、室温で更に３０分間にわたり撹拌した。ＤＣＭ層を分離し、そして濃縮させた。その残留物を、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製し、次いでＮａＨＣＯ₃で中和することで、６５．６ｍｇ（５２％）のＴ７９８前駆体１が、白色の固体として得られた。

【0948】

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【0949】

２−（４−ブロモピペリジン−１−イル）−８−メトキシピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール：Ｔ７９８前駆体２

【化268】

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【0950】

Ｔ７９８前駆体１（３．０ｍｇ、０．００８ミリモル）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に溶かした溶液に、ＬｉＢｒ（１４ｍｇ、０．１６３ミリモル）を添加した。その混合物を、８０℃で２４時間にわたり加熱した。その残留物を、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製し、次いでＮａＨＣＯ₃で中和することで、１．４ｍｇ（４８％）のＴ７９８前駆体２が、白色の固体として得られた。

【0951】

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【0952】

Ｔ７０４の合成：

【化269】

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【0953】

シアノホウ水素化ナトリウム（１５．９３ｍｇ、０．２５４ミリモル）を、Ｔ５５７（１０ｍｇ、０．０２５ミリモル）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のホルムアルデヒド溶液（０．０４１ｍｌ、０．５０７ミリモル）を含有する溶液に添加した。２０分間にわたり撹拌した。分取ＨＰＬＣによって精製することで、Ｔ７０４（２ｍｇ、４．９０マイクロモル、１９．３１％収率）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：４０９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0954】

Ｔ７１７及びＴ７１８の合成

【化270】

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【0955】

２−アミノベンゾイミダゾール（０．３４５ｇ、２．５９ミリモル）及び（Ｅ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−３−オン（０．５ｇ、２．５９ミリモル）を酢酸（容量：１２ｍＬ）中で合した。その反応を２時間にわたり加熱した。該反応を室温に冷やした。濃縮し、水で希釈した。濾過し、そして固体を乾燥させた。希釈し、そして分取ＨＰＬＣによって精製することで、Ｔ７１７（０．１ｇ、０．３８０ミリモル、１４．６８％収率）ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：２６４．０［Ｍ＋Ｈ］^-及びＴ７１８（０．１ｇ、０．３８０ミリモル、１４．６８％収率）ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：２６４．０［Ｍ＋Ｈ］^-が得られた。

【0956】

Ｔ７２０の合成：

【化271】

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【0957】

シアノホウ水素化ナトリウム（１９．６２ｍｇ、０．３１２ミリモル）を、Ｔ５４２（１０ｍｇ、０．０３１ミリモル）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のホルムアルデヒド溶液（０．０１９ｍｌ、０．６２４ミリモル）を含有する溶液に添加した。２０分後に、分取ＨＰＬＣによって精製することで、Ｔ７２０（１．４ｍｇ、４．１９マイクロモル、１３．４１％収率）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：３３５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0958】

Ｔ７６８の合成：

【化272】

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【0959】

ｔ−ブチル （２−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）カルバメートの製造
１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン ジクロロパラジウム（ＩＩ），ｗ／ＤＣＭ（０．０３３ｇ、０．０４０ミリモル）を、２−ブロモベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．２ｇ、０．８０６ミリモル）と、ｔ−ブチル （２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバメート（０．３８６ｇ、１．２０９ミリモル）と、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１５ｇ、０．０８１ミリモル）と、炭酸カリウム（０．８０６ｍｌ、１．６１２ミリモル）とをＤＭＦ中に含む溶液に添加した。その溶液を、マイクロ波中で１２０℃で１５分間にわたって加熱した。該反応を、室温に冷却した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機分を合し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムによって、０％〜８０％のヘキサン中酢酸エチルを用いて精製することで、ｔ−ブチル （２−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）カルバメート（０．１３ｇ、０．３６１ミリモル、４４．７％収率）が得られた。

【0960】

Ｔ７６８の製造
水素化ナトリウム６０％（０．０２８ｇ、０．７２１ミリモル）を、ｔ−ブチル （２−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）カルバメート（０．１３ｇ、０．３６１ミリモル）をＤＭＦ（容量：２ｍｌ）中に含む溶液に添加した。５分後に、１−ブロモ−３−フルオロプロパン（０．１０２ｇ、０．７２１ミリモル）を、前記混合物に添加し、そして４時間にわたって撹拌した。その反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機分を合し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）（１ｍｌ、１２．９８ミリモル）を、その得られた残留物に添加した。５分後に、その溶液を濃縮し、そして生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで、Ｔ７６８（０．００７ｇ、０．０２２ミリモル、６．０６％収率）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：３２１．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0961】

Ｔ７７６及びＴ７７８の合成：

【化273】

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【0962】

２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７−ニトロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンの製造
赤煙硝酸９０％（０．０７６ｍｌ、１．５１４ミリモル）を、Ｔ６９５（０．２ｇ、０．７５７ミリモル）が硫酸（０．５ｍｌ、９．３８ミリモル）中に０℃で溶けた先の溶液に滴加した。該反応を、１５分間にわたり撹拌した。反応を水で希釈し、そして得られた沈殿物を真空濾過することで、２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７−ニトロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．２３４ｇ、０．７５７ミリモル、１００％収率）が得られた。

【0963】

Ｔ７７６の製造
シアノホウ水素化ナトリウム（０．０４１ｇ、０．６４７ミリモル）を、２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７−ニトロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．１ｇ、０．３２３ミリモル）をＴＨＦ（比：１０．００、容量：１ｍｌ）及びＭｅＯＨ（比：１．０００、容量：０．１ｍｌ）中に含む溶液に添加した。該反応を、３０分間にわたり撹拌した。メタノールで希釈し、濾過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製することで、Ｔ７７６（０．００７ｇ、０．０２５ミリモル、７．７５％収率）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：２８０．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0964】

Ｔ７７８の製造
シアノホウ水素化ナトリウム（０．０２３ｇ、０．３５８ミリモル）を、ホルムアルデヒド溶液（０．０２９ｍｌ、０．３５８ミリモル）及びＴ７７６（０．０１ｇ、０．０３６ミリモル）をＭｅＯＨ（容量：２ｍｌ）中に含む溶液に添加した。該反応を、１０分間にわたり撹拌した。分取ＨＰＬＣによって精製することで、Ｔ７７８（０．００２ｇ、６．５１マイクロモル、１８．１７％収率）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：３０８．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0965】

Ｔ８１２の合成：

【化274】

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【0966】

１−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−オールの製造
アゼチジン−３−オール塩酸塩（０．０２２ｇ、０．２０２ミリモル）、２−ブロモベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．０５ｇ、０．２０２ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０２８ｍｌ、０．２０２ミリモル）を、マイクロ波中で１００℃に１０分間にわたり加熱した。該反応を室温に冷やした。水で希釈し、そして沈殿物を真空濾過した。水で洗浄することで、１−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−オール（０．０４８ｇ、０．２００ミリモル、９９％収率）が得られた。

【0967】

１−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル ４−メチルベンゼンスルホネートの製造
ｐ−トルエンスルホン酸無水物（０．０９８ｇ、０．３００ミリモル）を、１−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（０．０７９ｇ、０．２００ミリモル、１００％収率）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７０ｍｌ、０．４００ミリモル）をＤＣＭ（容量：０．６６６ｍｌ）中に含む溶液に添加した。反応を３０分間にわたり撹拌させた。反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機分を合し、乾燥し、濾過し、そして濃縮することで、粗製の１−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（０．０７９ｇ、０．２００ミリモル、１００％収率）が得られた。

【0968】

Ｔ８１２の製造
ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド １ＭのＴＨＦ）（１ｍｌ、１．０００ミリモル）及び１−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（０．０３５ｇ、０．０８９ミリモル）を、室温で一晩撹拌した。濃縮し、そして分取ＨＰＬＣによって精製することで、Ｔ８１２（０．００２ｇ、８．２６マイクロモル、９．３０％収率）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：２４３．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0969】

Ｔ８１４の合成：

【化275】

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【0970】

Ｔ８１４の製造
水素化ナトリウム６０％（６．７０ｍｇ、０．２９１ミリモル）を、１−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−オール（０．０３５ｇ、０．１４６ミリモル）及び１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．０３７ｇ、０．２９１ミリモル）をＤＭＦ（容量：０．４８６ｍｌ）中に含む溶液に添加した。反応を一晩撹拌させた。分取ＨＰＬＣによって精製することで、Ｔ８１４（０．００２ｇ、６．９９マイクロモル、４．８０％収率）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：２８７．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0971】

Ｔ８１５の合成：

【化276】

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【0972】

３−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル（メチル）アミノ）プロパン−１−オールの製造
２−ブロモベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．２ｇ、０．８０６ミリモル）、３−（メチルアミノ）プロパン−１−オール（０．０７２ｇ、０．８０６ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４１ｍｌ、０．８０６ミリモル）を、マイクロ波中で１００℃に１０分間にわたり加熱した。該反応を室温に冷やした。反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機分を合し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮することで、粗製の３−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル（メチル）アミノ）プロパン−１−オール（０．２０７ｇ、０．８０８ミリモル、１００％収率）が得られた。

【0973】

Ｔ８１５の製造
水素化ナトリウム６０％（３．５９ｍｇ、０．１５６ミリモル）を、３−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル（メチル）アミノ）プロパン−１−オール（０．０２ｇ、０．０７８ミリモル）及び１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．０２０ｇ、０．１５６ミリモル）をＤＭＦ（容量：０．３９０ｍｌ）中に含む溶液に添加した。反応を一晩撹拌させた。濃縮し、そして分取ＨＰＬＣによって精製することで、Ｔ８１５（０．００２ｇ、６．６１マイクロモル、８．４８％収率）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：３０３．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0974】

Ｔ８１６の合成

【化277】

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【0975】

３−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル（メチル）アミノ）プロピル ４−メチルベンゼンスルホネートの製造
ｐ−トルエンスルホン酸無水物（０．３８２ｇ、１．１７０ミリモル）を、３−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル（メチル）アミノ）プロパン−１−オール（０．２ｇ、０．７８０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７３ｍｌ、１．５６１ミリモル）をＤＣＭ（容量：１．９５１ｍｌ）中に含む溶液に添加した。該反応を、３０分間にわたり撹拌した。濃縮し、そして分取ＨＰＬＣによって精製することで、３−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル（メチル）アミノ）プロピル ４−メチルベンゼンスルホネート（０．０２ｇ、０．０４９ミリモル、６．２４％収率）が得られた。

【0976】

Ｔ８１６の製造
ＤＡＳＴ（０．２０６ｍｌ、１．５６１ミリモル）を、３−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル（メチル）アミノ）プロパン−１−オール（０．１ｇ、０．３９０ミリモル）をＤＣＭ（容量：１．９５１ｍｌ）中に０℃で溶かした溶液に添加した。該反応を、３０分間にわたり撹拌した。該反応を室温にまで温めた。飽和ＮａＨＣＯ₃で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機分を合し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣによって精製することで、Ｔ８１６（０．００３ｇ、０．０１２ミリモル、２．９８％収率）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：２５９．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0977】

Ｔ８１８の合成

【化278】

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【0978】

Ｔ８１８の製造
水素化ナトリウム６０％（９．２７ｍｇ、０．４０３ミリモル）を、２−ブロモベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．０５ｇ、０．２０２ミリモル）、３−フルオロプロパン−１−オール（０．０３１ｇ、０．４０３ミリモル）をＤＭＦ（容量：１．００８ｍｌ）中に含む溶液に添加した。反応を１時間にわたり撹拌させた。分取ＨＰＬＣによって精製することで、Ｔ８１８（０．００３ｇ、０．０１２ミリモル、６．０７％収率）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：２４６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0979】

２−ブロモベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンの合成

【化279】

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【0980】

２−（トリクロロメチル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンの製造
（Ｅ）−１，１，１−トリクロロ−４−エトキシブテ−３−エン−２−オン（６．１ｇ、２８．０ミリモル）を、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（３．７３ｇ、２８．０ミリモル）及びトリエチルアミン（３．９１ｍＬ、２８．０ミリモル）をトルエン（容量：１００ｍＬ）中に含む溶液に添加した。その反応を２時間にわたり１２０℃に加熱した。該反応を室温にまで冷やし、そして真空下で濃縮した。水で希釈し、そして濾過した。固体を回収し、そして真空下で乾燥させることで、粗製の２−（トリクロロメチル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（８．０４ｇ、２８．１ミリモル、１００％収率）が得られた。

【0981】

ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−オールの製造
水酸化ナトリウム（３６．５ｍｌ、３６．５ミリモル）を、２−（トリクロロメチル）−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（８．０４ｇ、２８．１ミリモル）をアセトニトリル（容量：１２２ｍｌ）中に含む溶液に添加した。該反応を３０分間にわたり９０℃に加熱した。該反応を室温に冷やし、そして濃縮した。得られた残留物に氷を添加し、引き続き３５ｍＬの１ＭのＨＣｌを添加した。固体を濾過し、そして真空下で乾燥させることで、粗製のベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−オール（５．２ｇ、２８．１ミリモル、１００％収率）が得られた。

【0982】

２−ブロモベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンの製造
オキシ臭化リン（２５ｇ、８７ミリモル）を、ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−オール（５．２ｇ、２８．１ミリモル）をＤＣＥ（比：１．０００、容量：９３ｍｌ）及びＤＭＦ（比：０．０１、容量：０．９２７ｍｌ）中に入れた懸濁液に添加した。その反応混合物を３時間にわたり１００℃に加熱した。該反応を室温に冷やし、そして濃縮した。氷水で希釈し、濃水酸化アンモニウムで約８のｐＨへとクエンチングした。得られた残留物を濾過し、そして水で洗浄し、引き続きエチルエーテルで洗浄した。真空下で乾燥させることで、粗製の２−ブロモベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（６．９７ｇ、２８．１ミリモル、１００％収率）が得られた。

【0983】

【化280】

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【0984】

５−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ペンタ−４−イン−１−オール
２−ブロモベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、０．２ミリモル）、ペンタ−４−イン−１−オール（２２ｍｇ、０．２６ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３ｍｇ、０．０２ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ、０．４ミリモル）を２ｍＬのジオキサン中に入れた混合物を、マイクロ波反応器中で２０分間にわたり１２０℃で加熱し、次いで室温に冷やした。それをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（３０ｍＬ）及び水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、１０％〜１００％）によって精製することで、５−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ペンタ−４−イン−１−オールが、黄色の固体（２８ｍｇ、５６％）として得られた。

【0985】

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【0986】

【化281】

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【0987】

２−（６−（３−フルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
５−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−オール（８ｍｇ、０．０３ミリモル）及び３−フルオロプロピル ４−メチルベンゼンスルホネート（２１ｍｇ、０．０９ミリモル）を０．３ｍＬのＮＭＰ中に入れたものに、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１５ｍｇ、０．０４５ミリモル）を添加した。該反応を、室温で４時間にわたり撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。該混合物を、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮させた。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（水／ＭｅＣＮとＴＦＡバッファー）によって精製することで、２−（６−（３−フルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンが、オフホワイト色の固体（３ｍｇ、３１％）が得られた。

【0988】

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【0989】

５−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−１−（３−フルオロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｔ５６７）

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【0990】

表題化合物は、前記の精製からの副生成物として、白色の固体（２ｍｇ、２０％）として単離された。

【0991】

【化282】

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【0992】

２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
表題化合物を、２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンから一般的手順Ｑを用いて１ミリモル規模で製造した。Ｎａ₂ＣＯ₃による中和の後に、固体を濾過により回収し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄することで、２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンが、黄色の固体（５５ｍｇ、２０％）として得られた。

【0993】

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【0994】

【化283】

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【0995】

４−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（Ｔ５７２）
表題化合物を、２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンから一般的手順Ｑを用いて１ミリモル規模で製造した。Ｎａ₂ＣＯ₃での中和の後に、懸濁液を濾過し、そして濾液を濃縮し、そしてシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、５％〜８０％）によって精製することで、４−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンが、黄色の固体（４２ｍｇ、１５％）として得られた。

【0996】

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【0997】

【化284】

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【0998】

４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール（Ｔ５８２）
４−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１２ｍｇ、０．０４３ミリモル）を０．５ｍＬのＤＣＭ中に入れたものに、１ｍＬのＢＢｒ₃溶液（ＤＣＭ中１Ｍ）を添加した。該反応を、室温で１５時間にわたり撹拌し、そして氷（１０ｇ）でクエンチングした。該混合物を、飽和Ｎａ₂ＰＯ₄で中和し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝された水／ＭｅＣＮ）によって精製することで、４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノールが、淡黄色の固体として得られた。

【0999】

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【1000】

【化285】

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【1001】

４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（Ｔ７４７）
表題化合物を、一般的な実験手順Ａ（スズキカップリング反応）を用いて、２−ブロモベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン及び（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸から０．１ミリモル規模で製造した。残留物を、水（３×５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）、そしてＤＣＭ（３×２ｍＬ）で洗浄し、そして高真空下で乾燥させることで、４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（Ｔ７４７）が、橙色の固体（１０ｍｇ、３５％）として得られた。

【1002】

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【1003】

【化286】

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【1004】

５−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（Ｔ７４８）
表題化合物を、一般的な実験手順Ａ（スズキカップリング反応）を用いて、２−ブロモベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン及び（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸から０．１ミリモル規模で製造した。残留物を、水（３×５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）、そしてＤＣＭ（３×２ｍＬ）で洗浄し、そして高真空下で乾燥させることで、４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（Ｔ７４７）が、橙色の固体（１２ｍｇ、４１％）として得られた。

【1005】

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【1006】

Ｉ． ３−アリール置換されたピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール系の化合物（Ｔ５９０、Ｔ５９１、Ｔ５９２、Ｔ６００、Ｔ６０１、Ｔ６０２、Ｔ６２１、Ｔ６２２）の製造

【化287】

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【1007】

それらの化合物は、一般に、前記のスキームを介して、標準的なスズキ法及びアルキル化法（又は還元的アミノ化法）を使用して製造した。

【1008】

３−（４−フルオロエチルオキシフェニル）ピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール：Ｔ５９０

【化288】

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【1009】

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【1010】

３−（４−アミノフェニル）ピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール，ＴＦＡ塩；Ｔ５９１

【化289】

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【1011】

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【1012】

３−（４−２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール，ＴＦＡ塩：Ｔ５９２

【化290】

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【1013】

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【1014】

３−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール，ＴＦＡ塩：Ｔ６００

【化291】

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【1015】

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【1016】

３−（４（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）ピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール，ＴＦＡ塩：Ｔ６０１

【化292】

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【1017】

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【1018】

３−（３−（２−フルオロピリジル）ピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール，ＴＦＡ塩：Ｔ６０２

【化293】

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【1019】

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【1020】

３−（４−フルオロエチルアミノフェニル）ピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール，ＴＦＡ塩：Ｔ６２１

【化294】

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【1021】

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【1022】

３−（４−Ｎ−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）アミノフェニル ピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール，ＴＦＡ塩：Ｔ６２２

【化295】

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【1023】

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【1024】

【化296】

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【1025】

４−（８−メトキシベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリン
表題化合物を、一般的な手順Ｑ及びＲを用いて、２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン及び５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを０．１ミリモル規模で製造した。４−（８−メトキシベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリン（Ｔ５８１）が、黄色の固体（１．２ｍｇ、０．４％）として得られた。

【1026】

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【1027】

【化297】

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【1028】

Ｎ−ジＢｏｃ ４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）アニリン
４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）アニリン（５２１ｍｇ、２ミリモル）を、５ｍＬのジ−ｔ−ブチル ジカーボネート中に入れた懸濁液を、１２０℃で２時間にわたり加熱し、そして室温に冷やした。該混合物を、シリカクロマトグラフィーに供することで、表題化合物が、黄色の蝋状物（５５０ｍｇ、６０％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺４６１。

【1029】

ｔ−ブチル （４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）フェニル）カルバメート
Ｎ−ジＢｏｃ ４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）アニリン（５３２ｍｇ、１．１５ミリモル）及びＫ₂ＣＯ₃（８２８ｍｇ、６ミリモル）を６ｍＬのＭｅＯＨ中に入れた混合物を、１時間にわたり還流させ、そして室温に冷やした。揮発分を減圧下で除去し、そして残留物をＤＣＭと水との間で分けた。有機相を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物が、黄色の固体（３００ｍｇ、７２％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺３６１。

【1030】

３−（（４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）フェニル）（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル ４−メチルベンゼンスルホネート
ｔ−ブチル （４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）フェニル）カルバメート（３００ｍｇ、０．８３ミリモル）をＤＭＦ（９ｍｌ）中に０℃で溶かした溶液に、ＮａＨ（３８ｍｇ、０．９１ミリモル、６０％で油中分散させた）を添加した。０℃で５分間にわたり撹拌した後に、氷浴を取り除き、反応を室温で２０分間にわたり撹拌した。該反応を、再び０℃で冷却し、そしてプロパン−１，３−ジイル ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（６５３ｍｇ、１．７ミリモル）を、６回に分けて添加した。０℃で５分間にわたり撹拌した後に、反応を、室温で２時間にわたり撹拌させ、そして飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）でクエンチングした。該混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、まずシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＴＨＦ、０％〜１８％）により精製し、次いで逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝された水／ＭｅＣＮ）により精製することで、表題化合物が、橙色の固体（１６０ｍｇ、３４％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺５７３。

【1031】

ｔ−ブチル （３−アジドプロピル）（４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）フェニル）カルバメート
３−（（４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）フェニル）（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル ４−メチルベンゼンスルホネート（１３０ｍｇ、０．２３ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶かした溶液に、ＮａＮ₃（８３ｍｇ、１．３ミリモル）を添加した。その混合物を、室温で２時間にわたり撹拌し、そして減圧下で濃縮して、揮発分を除去した。残留物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に取り、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして濃縮することで、表題化合物が、黄色の固体として得られた。該生成物は、更なる精製を行うことなく後続の反応のために直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺４４４。

【1032】

Ｎ−（３−アジドプロピル）−４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）アニリン
ｔ−ブチル （３−アジドプロピル）（４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）フェニル）カルバメート（上述の材料）を３ｍＬのＤＣＭ中に溶かした溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。その混合物を、室温で１．５時間にわたり撹拌し、そして減圧下で濃縮させた。その残留物を、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝された水／ＭｅＣＮ）によって精製することで、表題化合物が、橙色の油状物（６１ｍｇ、ＴＦＡ塩）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺３４４。

【1033】

４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−（４−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）アニリン
Ｎ−（３−アジドプロピル）−４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）アニリン（９ｍｇ、０．０２６ミリモル）をＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中に室温で溶かした溶液に、５−フルオロペンタ−１−イン（２滴）、ＣｕＩ（１ｍｇ、０．００５ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（１０ｍｇ、０．０８ミリモル）を添加した。その混合物を、室温で５時間にわたり撹拌し、そして減圧下で濃縮させた。その残留物を、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝された水／ＭｅＣＮ）によって精製することで、表題化合物が、橙色の固体（５ｍｇ、４４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺４３０。

【1034】

【化298】

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【1035】

Ｎ−（３−フルオロプロピル）−４−（７−メトキシベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリン（Ｔ６２０）
３−フルオロプロパン−１−オール（５ｍｇ、０．０５ミリモル）を０．３ｍＬのｏ−ＤＣＭ中に室温で溶かして撹拌した溶液に、デス・マーチン試薬（４２ｍｇ、０．１ミリモル）を添加した。該混合物を、室温で１時間にわたり撹拌し、そして０．３ｍＬのＤＣＥを添加した。それをコットンパッドを通じて濾過して、４−（７−メトキシベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリン（５ｍｇ、０．０１７ミリモル、一般的な実験手順Ｑ及びＲに従って製造した）及びＮａＢＨ（ＡｃＯ）₃（４２ｍｇ、０．２ミリモル）を０．３ｍＬのＤＣＥ中に入れて撹拌した混合物中に入れた。その反応を、５分間にわたり激しく撹拌し、そしてＮａ₂ＣＯ₃（３０ｍＬ、飽和）の添加によってクエンチングした。該混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、そして合した有機相を、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝された水／ＭｅＣＮ）によって精製することで、表題化合物が、橙色の固体（５ｍｇ、５３％、TFA塩）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺３５１。

【1036】

【化299】

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【1037】

４−（７−メトキシベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（Ｔ６４６）及び４−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（Ｔ６４７）
４−（７−メトキシベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリン（２０ｍｇ、０．０６９ミリモル）を１ｍＬのＤＣＥ中に入れた懸濁液に、パラホルムアルデヒド（１１ｍｇ、０．３５ミリモル）を添加し、引き続きＮａＢＨ（ＡｃＯ）₃（１０２ｍｇ、０．４８ミリモル）を添加した。その反応を、室温で６０時間にわたり撹拌し、そしてＮａ₂ＣＯ₃（５ｍＬ、飽和）の添加によってクエンチングした。該混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、そして合した有機相を、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残留物を、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝された水／ＭｅＣＮ）に供することで、表題化合物が、ＴＦＡ塩として得られた：４−（７−メトキシベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（Ｔ６４６、１．５ｍｇ、７％）、橙色の固体。

【1038】

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【1039】

４−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（Ｔ６４７、７ｍｇ、２７％）、黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺３２３。

【1040】

【化300】

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【1041】

１−（１，１−ジメトキシエチル）−４−ニトロベンゼン
１−（４−ニトロフェニル）エタノン（５ｇ、３０ミリモル）をＭｅＯＨ中に溶かした溶液に、トリメトキシメタン（３．２ｇ、３０ミリモル）を添加し、引き続き４−メチルベンゼンスルホン酸（２９ｍｇ、０．１５ミリモル）を添加した。その混合物を、７２時間にわたり撹拌し、そして固体のＮａ₂ＣＯ₃（１６ｍｇ、０．１５ミリモル）を添加することによってクエンチングした。撹拌を３０分間にわたり継続し、その混合物を中性アルミナパッドを通じて濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をＭｅＯＨで再結晶化させることで、表題化合物が、白色の固体（６．４ｇ、１００％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺２１２。

【1042】

１，１，１−トリフルオロ−４−メトキシ−４−（４−ニトロフェニル）ブタ−３−エン−２−オン
１−（１，１−ジメトキシエチル）−４−ニトロベンゼン（２．９ｇ、１４ミリモル）をＣＨＣｌ₃（７０ｍＬ）中に溶かした溶液に、ピリジン（２．２ｇ、２８ミリモル）を０℃で添加し、引き続き２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（５．９ｇ、２８ミリモル）を滴加した。次いで、その溶液を、密閉したチューブに移し、９０℃に４時間にわたり加熱した。室温に冷却した後に、それを０．１ＮのＨＣｌ（３×７０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、５％〜２０％）によって精製することで、表題化合物（１．７ｇ、４４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺２７６。

【1043】

２−（４−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン及び４−（４−ニトロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（４７９ｍｇ、３．６ミリモル）をトルエン（３６ｍＬ）中に溶かした溶液に、ＴＥＡを添加した。それを、室温で１５分間にわたり撹拌し、引き続き１，１，１−トリフルオロ−４−メトキシ−４−（４−ニトロフェニル）ブタ−３−エン−２−オン（１ｇ、３．６ミリモル）を添加した。次いで、その混合物を、１５分間にわたり還流で加熱し、そして室温に冷却した。揮発分を減圧下で除去し、そして残留物をＤＣＭと水との間で分けた。有機層を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。２種の異性体を含む粗生成物を、更なる精製をすることなく後続の反応のために直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^-３５９。

【1044】

４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリン及び４−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）アニリン
前記材料を、一般的な実験手順Ｒを用いてＳｎＣｌ₂で処理した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、５％〜６０％）に供することで、表題化合物が個別に、橙色の固体として得られた：
４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリン（２３６ｍｇ、２０％）、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺３２９；
４−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）アニリン（９４０ｍｇ、８０％）、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺３２９。

【1045】

Ｎ−（３−フルオロプロピル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリン（Ｔ６９３）
表題化合物を、一般的手順Ｓを用いて、４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アミン及び３−フルオロプロパン−１−オールから、０．０３ミリモル規模で製造した。Ｎ−（３−フルオロプロピル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリン（Ｔ６９３）が、橙色の固体（３．９ｍｇ、３３％）として得られた。

【1046】

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【1047】

Ｎ−（３−フルオロプロピル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）アニリン
表題化合物を、一般的手順Ｓを用いて、−（トリフルオロメチル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）アミン及び３−フルオロプロパン−１−オールから、０．０３ミリモル規模で製造した。Ｎ−（３−フルオロプロピル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリン（Ｔ６９３）が、橙色の固体（５ｍｇ、４３％）として得られた。

【1048】

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【1049】

【化301】

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【1050】

４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロアニリン（Ｔ７１３）
表題化合物を、一般的な実験手順Ａ（スズキカップリング反応）を用いて、２−ブロモベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン及び（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸から０．０５９ミリモル規模で合成した。４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロアニリンが、橙色の固体（１０ｍｇ、６１％）として得られた。

【1051】

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【1052】

【化302】

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【1053】

４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピル）アニリン（Ｔ７２５）
表題化合物を、まず一般的な実験手順Ａ（スズキカップリング反応）を用いて２−ブロモベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン及び（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸から、そして次にアルキル化のための一般的な実験手順Ｓを用いて製造した。４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピル）アニリンが、橙色の固体として得られた。

【1054】

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【1055】

【化303】

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【1056】

５−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロアニリン（Ｔ７３６）
表題化合物を、一般的な実験手順Ａ（スズキカップリング反応）を用いて、２−ブロモベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン及び（３−アミノ−４−フルオロフェニル）ボロン酸から製造した。５−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロアニリンが、橙色の固体として得られた。

【1057】

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【1058】

【化304】

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【1059】

２−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロアニリン（Ｔ７３９）
表題化合物を、一般的な実験手順Ａ（スズキカップリング反応）を用いて、２−ブロモベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン及び（２−アミノ−５−フルオロフェニル）ボロン酸から製造した。２−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−４−フルオロアニリンが、橙色の固体として得られた。

【1060】

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【1061】

【化305】

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【1062】

４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン
４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロアニリン（２０ｍｇ、０．０７２ミリモル）を１ｍＬのＤＣＥ中に入れた懸濁液に、パラホルムアルデヒド（４．５ｍｇ、０．１４ミリモル）を添加し、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）₃（５１ｍｇ、０．２４ミリモル）を添加した。その反応を、室温で６時間にわたり撹拌し、そしてＮａ₂ＣＯ₃（５ｍＬ、飽和）の添加によってクエンチングした。該混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、そして合した有機相を、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。その残留物を、逆相ＨＰＬＣ（ＴＥＡ緩衝された水／ＭｅＣＮ）に供することで、４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンが、橙色の固体（４．５ｍｇ、２１％）として得られた。

【1063】

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【1064】

【化306】

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【1065】

２−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（Ｔ７５９）
表題化合物を、一般的な実験手順Ａ（スズキカップリング反応）を用いて、２−ブロモベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン及び（１Ｈ−インドール−５−イル）ボロン酸から０．１２ミリモル規模で製造した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝された水／ＭｅＣＮ）に供することで、２−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（Ｔ７５９）が、橙色の固体（２０ｍｇ、５０％）として得られた。

【1066】

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【1067】

【化307】

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【1068】

８−メトキシ−２−（４−ニトロフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
表題化合物を、一般的な実験手順Ｑを用いて、２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン及び５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンから６ミリモル規模で製造した。８−メトキシ−２−（４−ニトロフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンが、橙色の固体（５０ｍｇ、２．６％）として得られた。

【1069】

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【1070】

４−（８−（２−フルオロエトキシ）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリン（Ｔ７６１）
８−メトキシ−２−（４−ニトロフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（２０ｍｇ、０．０６２ミリモル）を０．５ｍＬのＤＣＭ中に０℃で入れたものに、ＢＢｒ₃（０．３１ｍＬ、０．３１ミリモル、１．０ＭのＤＣＭ溶液）を添加した。その混合物を、０℃で１時間にわたり撹拌し、そして減圧下で濃縮させた。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝された水／ＭｅＣＮ）に供することで、２−（４−ニトロフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−８−オールが、橙色の固体（５ｍｇ、２１％、ＴＦＡ塩）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺３０７。

【1071】

２−（４−ニトロフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−８−オール（２ｍｇ、０．００７ミリモル）及びＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ（６ｍｇ、０．０２６ミリモル）を０．１ｍＬのＥｔＯＨ中に入れた懸濁液を、２．５時間にわたり還流で加熱した。一般的な実験手順Ｒに従った。粗生成物の２−（４−アミノフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−８−オールは、更なる精製をすることなく、後続の反応のために直接使用した。

【1072】

２−（４−アミノフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−８−オール（０．５ｍｇ、０．００２ミリモル）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）中に溶かした溶液に、１−ブロモ−２−フルオロエタン（５ｍｇ、０．０４ミリモル）及びＣｓ₂ＣＯ₃（３．５ｍｇ、０．０１ミリモル）を添加した。その混合物を室温で３０分間にわたり撹拌した。一般的な実験手順Ｃに従った。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝された水／ＭｅＣＮ）に供することで、４−（８−（２−フルオロエトキシ）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリン（Ｔ７６１）が、橙色の固体（０．６ｍｇ、１００％）として得られた。

【1073】

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【1074】

３−（４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル）−８−メトキシベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＡＳ−５３５７−５９、Ｔ−８２１）

【化308】

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【1075】

ブッフバルト反応（方法）のための一般的な実験方法に従った。反応を、０．０６０ｇ規模で実施し、反応混合物を、２時間半にわたり加熱した。生成物Ｔ−８２１を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）により、引き続きＨＰＬＣ（アセトニトリル：Ｈ₂Ｏ：０．０５ＴＦＡ）によって精製することで、０．００８ｇ（１１％）の固体が、淡黄色の固体として得られた：

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【1076】

３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−８−メトキシベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＴＦＡ塩（ＡＳ−５３５７−１１、Ｔ７９８）

【化309】

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【1077】

Ｅｔ₃Ｎを塩基として使用し、マイクロ波加熱を用いるＮ−アルキル化のための一般的な実験手順を、使用した（方法Ｄ）。反応は、０．０３５ｇ規模で実施した。生成物Ｔ−７９８は、ＨＰＬＣによって０．０５％ＴＦＡを有するＡＣＮ及びＨ₂Ｏを用いて、白色の固体０．００６ｇ（１２％）として精製された。

【1078】

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【1079】

３−（６−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−８−メトキシベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＴＦＡ塩（ＡＳ−５３５７−６，Ｔ−７９７）

【化310】

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【1080】

Ｅｔ₃Ｎを塩基として使用し、マイクロ波加熱を用いるＮ−アルキル化のための一般的な実験手順（方法Ｄ）により、Ｔ−７９７が得られた。反応を、０．１２７ｇ規模で実施し、そして生成物Ｔ−７９７は、ＨＰＬＣによって０．０５％ＴＦＡを有するＡＣＮ及びＨ₂Ｏを用いて、白色の固体０．００６ｍｇとして精製された。

【1081】

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【1082】

８−（２−フルオロエトキシ）３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＡＳ−５３３２−１８７、Ｔ−７７４）

【化311】

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【1083】

スズキカップリングのための一般的な実験手順（方法Ａ）に引き続きフェノール性アルキル化（方法Ｃ）を使用することで、Ｔ−７７４を製造した。反応は、０．０３６ｇ規模で実施した。生成物を、３５％のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ混合物中で勾配溶出においてＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム上で溶出させた。０．００５ｇ（１０％、２工程）のＴ−７７４が、オフホワイト色の固体として単離された。

【1084】

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【1085】

３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−８−メトキシベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＡＳ−５３３２−１８３、Ｔ−７７１）

【化312】

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【1086】

スズキカップリングのための一般的な実験手順（方法Ａ）に従って、Ｔ−７７１を製造した。反応は、０．１２６ｇ規模で実施した。生成物を、４０％のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ混合物中で勾配溶出においてＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム上で溶出させた。０．０２５ｇ（１９％）のＴ−７７１が、黄色の固体として単離された。

【1087】

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【1088】

４−（８−（２−フルオロエトキシ）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアニリン（ＡＳ−５３３２−１８１、Ｔ−７６６）

【化313】

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【1089】

スズキカップリングのための一般的な実験手順（方法Ａ）を使用して、Ｔ−７６６を合成した。反応は、０．０４０ｇ規模で実施した。生成物を、４５％のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ混合物中で勾配溶出においてＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム上で溶出させた。０．０２５ｇ（１９％）のＴ−７６６が、黄色の固体として単離された。

【1090】

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【1091】

３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−８−メトキシベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＡＳ−５３３２−１７６、Ｔ−７６５）

【化314】

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【1092】

スズキカップリングのための一般的な実験手順（方法Ａ）に従って、Ｔ−７６５を合成した。反応は、０．０７６ｇ規模で実施した。生成物を、３０％のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ混合物中で勾配溶出においてＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム上で溶出させた。０．０２５ｇ（１９％）のＴ−７６５が、黄色の固体として単離された。

【1093】

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【1094】

４−（８−（２−フルオロエトキシ）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アニリニン（ＡＳ−５３３２−１７５、Ｔ−７６４）

【化315】

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【1095】

スズキカップリングのための一般的な実験手順（方法Ａ）に従って、Ｔ−７６４を合成した。反応は、０．０４２ｇ規模で実施した。生成物を、１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ混合物中で勾配溶出においてＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム上で溶出させた。０．０３２ｇ（７４％）のＴ−７６４が、黄色の固体として単離された。

【1096】

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【1097】

２−フルオロ−４−（８−メトキシベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アニリン（ＡＳ−５３３２−１７４、Ｔ−７６３）

【化316】

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【1098】

スズキカップリングのための一般的な実験手順（方法Ａ）に従って、Ｔ−７６３を合成した。反応は、０．１００ｇ規模で実施した。生成物を、１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ混合物中で勾配溶出においてＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム上で溶出させた。０．００６ｇ（５．４％）のＴ−７６３が、淡黄色の固体として単離された。

【1099】

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【1100】

Ｎ−（３−フルオロプロピル）−３−（８−メトキシベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アニリンＴＦＡ塩（ＡＳ−５３３２−１７１、Ｔ−７６１）

【化317】

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【1101】

塩基としてＮａＨを用いるＮ−アルキル化のための一般的な実験手順（方法Ｄ）に引き続き、Ｂｏｃの脱プロトン化（方法Ｋ）を行うことで、Ｔ−７６１が得られた。反応は、０．０３９ｇ規模で実施した。後処理の後に、生成物Ｔ−７６１は、ＨＰＬＣによって０．０５％ＴＦＡを有するＡＣＮ及びＨ₂Ｏを用いて白色の固体０．０２２ｍｇ（４９％）として精製された。

【1102】

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【1103】

２−フルオロ−４−（８−メトキシベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（ＡＳ−５３３２−１６４、Ｔ−７５１）

【化318】

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【1104】

スズキカップリングのための一般的な実験手順（方法Ａ）に従って、Ｔ−７５１を合成した。反応は、０．０８０ｇ規模で実施した。生成物を、２４％のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ混合物中で勾配溶出においてＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム上で溶出させた。０．０１８ｇ（２０％）のＴ−７４９が、淡黄色の固体として単離された。

【1105】

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【1106】

３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−８−メトキシベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＡＳ−５３３２−１６６、Ｔ−７４９）

【化319】

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【1107】

スズキカップリングのための一般的な実験手順（方法Ａ）に従って、Ｔ−７４９を合成した。反応は、０．０８５ｇ規模で実施した。生成物を、２５％のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ混合物中で勾配溶出においてＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム上で溶出させた。０．０１８ｇ（１８％）のＴ−７４９が、淡黄色の固体として単離された。

【1108】

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【1109】

２−フルオロ−４−（８−メトキシベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）Ｎ−メチルアニリン（ＡＳ−５３３２−１５９、Ｔ−７０８）

【化320】

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【1110】

塩基としてＮａＨを用いるＮ−アルキル化のための一般的な実験手順（方法Ｄ）に引き続き、Ｔ−７０７のＢｏｃの脱プロトン化（方法Ｋ）を行うことで、Ｔ−７０８が得られた。反応は、０．０３１ｇ規模で実施した。通常の後処理の後に、生成物をＭｅＯＨで擦り、固体０．００３ｇ（１２％）を濾過した。

【1111】

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【1112】

ｔ−ブチル （２−フルオロ−４−（８−メトキシベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル）カルバメート（ＡＳ−５３３２−１５８、Ｔ−７０７）

【化321】

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【1113】

スズキカップリングのための一般的な実験手順（方法Ａ）に従った。反応は、０．１６７ｇ規模で実施した。生成物を、８％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ混合物中で勾配溶出においてＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム上で溶出させた。０．０４０ｇ（１６％）のＴ−７０７が、淡黄色の固体として単離された。

【1114】

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【1115】

３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンフルオロプロピル（ＡＳ−５３３２−１３７、Ｔ−６７１）

【化322】

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【1116】

Ｔ−６６９を、一般的な実験手順（方法Ｃ）を用いてＯ−アルキル化した。反応は、０．０９０ｇ規模で実施した。Ｔ−６６９トリフレートを、３０％のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ混合物中で勾配溶出においてＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム上で溶出させた。０．０１６ｇ（１２％）が単離された。

【1117】

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【1118】

Ｔ−６６９トリフレート（０．０１６ｇ、０．０３９ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶かした溶液に、ＰＰｈ₃（０．００５ｇ、０．０１９ミリモル、０．５当量）、Ｅｔ₃Ｎ（０．０１６ｍＬ、０．１１７ミリモル、３．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（０．００５ｇ、０．０１９ミリモル、０．５当量）を添加し、引き続きギ酸（０．０００５ｍＬ、０．１１７ミリモル、３．０当量）を添加した。その反応混合物を、６０℃で１時間にわたり撹拌した。反応が完了した後に、残留物を、ＭｅＯＨで希釈し、そしてＨＰＬＣによって０．０５％ＴＦＡを有するＡＣＮ−水の系を用いて希釈することで、Ｔ−６７１固体０．００５ｇ（４９％）が得られた。

【1119】

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【1120】

３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オールＴＦＡ塩（ＡＳ−５３３２−１３１、Ｔ−６６９）

【化323】

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【1121】

スズキカップリングのための一般的な実験手順（方法Ａ）に従った。反応は、０．０４８ｇ規模で実施した。生成物Ｔ−６６９は、ＨＰＬＣによって０．０５％ＴＦＡを有するＡＣＮ及びＨ₂Ｏを用いて、白色の固体０．００５ｇ（７％）として精製された。

【1122】

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【1123】

３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−８−メトキシベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＡＳ−５３３２−１２５、Ｔ−６６３）

【化324】

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【1124】

スズキカップリングのための一般的な実験手順（方法Ａ）に従った。反応は、０．３３９ｇ規模で実施した。生成物を、１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ混合物中で勾配溶出においてＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム上で溶出させた。０．０３５ｇ（９％）のＴ−６６３が、控えめな黄色の固体として単離された。

【1125】

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【1126】

８−メトキシ−３−（６−ニトロピリジン−３−イル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＡＳ−５３３２−１４９、Ｔ−６６３Ｐ）

【化325】

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【1127】

スズキカップリングのための一般的な実験手順（方法Ａ）に従った。反応は、０．１５５ｇ規模で実施した。生成物を、１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ混合物中で勾配溶出においてＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム上で溶出させた。０．０１５ｇ（９％）のＴ−６６３Ｐが、黄色の固体として単離された。

【1128】

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【1129】

８−メトキシ−３−（４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＡＳ−５３３２−１２４、Ｔ−６５７）

【化326】

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【1130】

塩基としてＣｓ₂ＣＯ₃を用いたＴ−６５６のＯ−アルキル化のための一般的な実験手順（方法Ａ）を使用した。反応は、０．０７０ｇの規模で実施した。生成物を、１２％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ混合物中で勾配溶出においてＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム上で溶出させた。０．００５ｇ（７％）のＴ−６５７が、オフホワイト色の固体として単離された。

【1131】

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【1132】

３−（４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オールＴＦＡ塩（ＡＳ−５３３２−１２１、Ｔ−６５６）

【化327】

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【1133】

スズキカップリングのための一般的な実験手順（方法Ａ）に従った。反応は、０．１３０ｇ規模で実施した。生成物Ｔ−６５６は、ＨＰＬＣによって０．０５％ＴＦＡを有するＡＣＮ及びＨ₂Ｏを用いて、白色の固体０．０１２ｍｇ（１４％）として精製された。

【1134】

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【1135】

８−（２−フルオロエトキシ）−３−（４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＡＳ−５３３２−１１８、Ｔ−６４３）

【化328】

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【1136】

スズキカップリングのための一般的な実験手順（方法Ａ）を使用した。反応は、０．０１３ｇ規模で実施した。生成物は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システムによって１１％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ混合物を用いて勾配溶出において精製することで、０．００６ｇ（３５％）のＴ−６４３が、オフホワイト色の固体として得られた。

【1137】

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【1138】

３−ブロモ−８−（２−フルオロエトキシ）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＡＳ−５３３２−１１７、Ｔ−６３５）

【化329】

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【1139】

塩基としてＣｓ₂ＣＯ₃を用いたフェノール性アルキル化のための一般的な実験手順（方法Ｃ）に従った。反応は、０．１０４ｇ規模で実施した。その生成物は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システムによって、１７％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン類混合物を用いて勾配溶出において精製することで、０．０１５ｇ（１２％）のＴ−６３５が、淡黄色の固体として得られた。

【1140】

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【1141】

１−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−３−メチルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボニトリル（ＡＳ−５３３２−１６８、Ｔ−７５０）

【化330】

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【1142】

塩基としてＮａＨを用いたＮ−アルキル化のための一般的な実験手順に従って、Ｔ−７５０を製造した。反応は、０．０１０ｇ規模で実施した。生成物を、１５％のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ混合物中で勾配溶出においてＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム上で溶出させた。０．００２ｇ（１７％）のＴ−７５０が、オフホワイト色の固体として単離された。

【1143】

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【1144】

１−（ジメチルアミノ）−３−メチルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボニトリル（ＡＳ−５３３２−１４１、Ｔ−６７７）

【化331】

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【1145】

５ｍＬのマイクロ波バイアルに、１−クロロ−３−メチルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボニトリル（１、０．０４８ｇ、０．２００ミリモル）及び４０％のＮ（Ｍｅ）₂を水（１ｍＬ）中に入れたものを装入し、そして１００℃で１時間にわたり加熱した。その反応混合物を冷却し、そして０．０３０ｇ（６０％）の固体Ｔ−６７７が濾過された。

【1146】

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【1147】

１−アミノ−３−メチルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボニトリル（ＡＳ−５３３２−１４０、Ｔ−６７６）

【化332】

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【1148】

５ｍＬのマイクロ波バイアルに、１−クロロ−３−メチルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボニトリル（１、０．０４８ｇ、０．２００ミリモル）及び７％のＮＨ₃をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に入れたものを装入し、そして１００℃で１時間にわたり加熱した。その反応混合物を冷却し、そして０．０２２ｇ（４９％）の固体Ｔ−６７６が濾過された。

【1149】

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【1150】

３−メチル−１−（メチルアミノ）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボニトリル（ＡＳ−５３３２−１３９、Ｔ−６７５）

【化333】

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【1151】

５ｍＬのマイクロ波バイアルに、１−クロロ−３−メチルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボニトリル（１、０．０４８ｇ、０．２００ミリモル）及び４０％のメチルアミンを水（１ｍＬ）中に入れたものを装入し、そして１００℃で１時間にわたり加熱した。残留物を、ＭｅＯＨで希釈することで、Ｔ−６７５が、オフホワイト色の固体０．０２２ｇ（４７％）として得られ、それを濾過により回収した。

【1152】

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【1153】

３−メチル−１−モルホリノベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボニトリル（ＡＳ−５３３２−１３８、Ｔ−６７４）

【化334】

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【1154】

５ｍＬのマイクロ波バイアルに、１−クロロ−３−メチルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボニトリル（１、０．０４８ｇ、０．２００ミリモル）及びモルホリン（０．１００ｍＬ、０．６００ミリモル、３当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に入れたものを装入した。該懸濁液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）において１００℃で１５分にわたり照射した。残留物を、ＭｅＯＨで希釈することで、Ｔ−６７４が、オフホワイト色の固体０．０４０ｇ（６９％）として得られ、それを濾過により回収した。

【1155】

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【1156】

１−（４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペリジン−１−イル−３−メチルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボニトリル（ＡＳ−５３３２−１３３、Ｔ−６７０）

【化335】

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【1157】

５ｍＬのマイクロ波チューブに、１−クロロ−３−メチルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボニトリル（１、０．１２０ｇ、０．５ミリモル）及び２−（２−ピペリジン−１−イル）エトキシ）エタノール（２、０．２６０ｇ、１．５ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に入れたものを装入した。該懸濁液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）において１００℃で１５分にわたり照射した。残留物を、ＭｅＯＨで希釈することで、Ｔ−６７０が、褐色の固体０．１４５ｇ（７７％）として得られ、それを濾過により回収した。

【1158】

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【1159】

Ｔ８１５の合成：

【化336】

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【1160】

３−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル（メチル）アミノ）プロパン−１−オールの製造
２−ブロモベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．２ｇ、０．８０６ミリモル）、３−（メチルアミノ）プロパン−１−オール（０．０７２ｇ、０．８０６ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４１ｍｌ、０．８０６ミリモル）を、マイクロ波中で１００℃に１０分間にわたり加熱した。該反応を室温に冷やした。反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機分を合し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮することで、粗製の３−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル（メチル）アミノ）プロパン−１−オール（０．２０７ｇ、０．８０８ミリモル、１００％収率）が得られた。

【1161】

Ｔ８１５の製造
水素化ナトリウム６０％（３．５９ｍｇ、０．１５６ミリモル）を、３−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル（メチル）アミノ）プロパン−１−オール（０．０２ｇ、０．０７８ミリモル）及び１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．０２０ｇ、０．１５６ミリモル）をＤＭＦ（容量：０．３９０ｍｌ）中に含む溶液に添加した。反応を一晩撹拌させた。濃縮し、そして分取ＨＰＬＣによって精製することで、Ｔ８１５（０．００２ｇ、６．６１マイクロモル、８．４８％収率）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ） ｍ／ｚ：３０３．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【1162】

ヒトのアルツハイマー病（ＡＤ）脳切片のオートラジオグラフィー
５ミクロンの薄さのヒトのアルツハイマー病（ＡＤ）脳切片を、まずＡβ及びタウについての抗体を用いて検査して、試験されたヒトの脳がＡβ及びタウを含むかどうかを決定した。こうして、３種のヒトの脳切片を、オートラジオグラフィーのために選択した：Ａβ＋／タウ＋と、Ａβ＋／タウ−と、Ａβ−／タウ−（対照）。

【1163】

実験プロトコールは次のとおりである：
各タイプについて１つの脳切片を選んで、フード中で空気乾燥させる。希釈されたＦ−１８標識されたトレーサー（４０μＣｉ／ｍＬ、５００μＬ）の溶液であって、Ｆ−１８トレーサーを、２．５％ＥｔＯＨ及び２．５％ＤＭＳＯを含む１×ＰＢＳで希釈したものから得られた溶液を、各スライド上に適用して、組織切片全体を覆った。得られたスライドを、室温で９０分間にわたりインキュベートし、水抜きをして、スライドホルダ上に置いた。次いで、それらのスライドを、１×ＰＢＳで１分間、１×ＰＢＳ中７０％ＥｔＯＨで２分間、１×ＰＢＳ中３０％ＥｔＯＨで２分間、そして１×ＰＢＳで１分間で連続的に洗浄した。それらのスライドを、フード中で３０分間にわたり乾燥させ、次いで富士イメージングプレート上において、一晩露出した。次いで、それらのイメージングプレートを、スキャンし、富士ソフトウェアを用いて測定して、脳切片のオートラジオグラフィー像を生成した。（ＰＢＳ−リン酸緩衝食塩水）
合成のβ−アミロイド及びタウのＫｄのためのプロトコール
Ｆ−１８標識された化合物及びその元となる未標識の化合物を、５％エタノール及び５％ＤＭＳＯを含む１×ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中に溶かした様々な濃度の溶液を、合成のβ−アミロイド又は合成のタウと一緒に室温でガラスチューブにおいて９０分間にわたりインキュベートした。各チューブ中の反応混合物を、真空下でマイクロファイバフィルタを通して濾過した。各チューブは、ＰＢＳ中の２０％ＥｔＯＨの溶液で洗浄した。そのＰＢＳ洗浄溶液は、真空下でそのフィルタを通して濾過した。次いで、各フィルタを、ＰＢＳ中の２０％ＥｔＯＨの溶液で洗浄し、次にＣＰＭ計数用のガンマカウンターバイアル中に入れた。得られたデータをＫｄ測定についてプロットした。

【1164】

ヒトの脳切片上でのタウ蛍光性化合物染色（タウとβ−アミロイドについての二重標識又は三重標識の免疫組織化学（ＩＨＣ））
ＯＣＴで包埋された凍結された前頭葉のブロックからの一連の切片（６μｍの薄さ）を、染色のために使用した（ＯＣＴ−最適切削温度（ｏｐｔｉｍａｌ ｃｕｔｔｉｎｇ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ））。固定と自己蛍光の消光の後に、組織切片を、５０％エタノールＰＢＳ中のタウ化合物１００μＭ中で６０分間にわたりインキュベートした。次いで、切片を、軽く水中に浸し、ＰＢＳ中ですすぎ、ＰＢＳ中の５％正常ウマ血清で室温で１時間にわたりブロッキングした。ブロッキング後に、それらの組織を、タウもしくはβ−アミロイドの一次抗体と一緒に湿潤チャンバー中で４℃において一晩インキュベートした。翌日に、それらの切片を、ＰＢＳで洗浄し、次いで二次抗体と一緒に１時間にわたりインキュベートした。それらの切片を、洗浄し、カバーし、それらを、紫のフィルタと、青のフィルタと、緑のフィルタを備えたニコン社（東京、日本）のＥｃｌｉｐｓｅ顕微鏡で観察した。

【1165】

マウスとラットの脳のｍｉｃｒｏＰＥＴイメージング
野生型のマウス及びラットに、候補トレーサーを静注した。マウス（体重範囲２５〜４５ｇ）に、２００μＬの生理食塩溶液中１８０μＣｉ及び３００μＣｉの用量で注射した。ラット（体重範囲３００〜４００ｇ）に、４００μＬの生理食塩水中３００μＣｉ及び５００μＣｉのトレーサーの用量で注射した。麻酔の導入をし、そして麻酔をイソフルランで保持した。ＣＴ及びＰＥＴスキャンを、ＭＭ ＩＮＶＥＯＮスキャナー（ＳＩＥＭＥＮＳ（商標））で実施した。ＣＴ像収集をＰＥＴスキャニングに先行し、５分間継続した。ＰＥＴ収集の開始のわずか数分後に、放射性用量を、尾静脈を通じて動物に注射した。像は、典型的には３０分間にわたり継続するダイナミックスキャンとして生成した。初期の像解析は、脳内のトレーサーの取り込みがあったかどうかを決めるという、それが血液脳関門を通過する能力を立証することからなる。全ての測定は、トレーサーの注射の５分後の時点で実施した。脳内の取り込みの度合いは、頸筋の領域内のトレーサーの取り込みと比較して見積もった。脳内の１グラムあたりの注射された用量のパーセンテージと、頸筋領域のその用量のパーセンテージとの間の比率は、脳内取り込みの推定値として提供した。式（Ｉ）の代表トレーサーの脳内イメージを、図１７〜２２に示す。

【1166】

このように本発明を詳細な好ましい実施態様で説明したが、前記段落によって定義された本発明は、前記詳細な説明に示される特定の詳細に限定されるべきではないと解釈されるべきである。それというのも、それらの多くの明らかな変更は、本発明の趣旨もしくは範囲から逸脱しない限り可能だからである。

【図1a】

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【図1b】

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【図2】

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【図3】

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【図4a】

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【図4b】

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【図5】

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【図6a】

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【図6b】

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【図6c】

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【図7】

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【図8a】

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【図8b】

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【図9a】

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【図9b】

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【図10a】

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【図10b】

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【図11】

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【図12】

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【図13a】

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【図13b】

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【図14】

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【図15】

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【図16】

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【図17】

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【図18】

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【図19】

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【図20】

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【図21】

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【図22】

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【図23】

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【図24】

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【図25】

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【図26】

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【図27】

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【図28】

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【図29】

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【図30】

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【図31】

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【図32】

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【図33】

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【図34】

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