特許 5693229 ニコチンアセチルコリン受容体活性モジュレータとしてのビアリール置換アザ二環式アルカン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5693229

(24)【登録日】2015年2月13日

(45)【発行日】2015年4月1日

(54)【発明の名称】ニコチンアセチルコリン受容体活性モジュレータとしてのビアリール置換アザ二環式アルカン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 451/04 20060101AFI20150312BHJP

   C07D 451/06 20060101ALI20150312BHJP

   A61K 31/46 20060101ALN20150312BHJP

   A61K 45/00 20060101ALN20150312BHJP

   A61P 1/04 20060101ALN20150312BHJP

   A61P 15/08 20060101ALN20150312BHJP

   A61P 17/02 20060101ALN20150312BHJP

   A61P 19/02 20060101ALN20150312BHJP

   A61P 21/02 20060101ALN20150312BHJP

   A61P 25/04 20060101ALN20150312BHJP

   A61P 25/14 20060101ALN20150312BHJP

   A61P 25/18 20060101ALN20150312BHJP

   A61P 25/24 20060101ALN20150312BHJP

   A61P 25/28 20060101ALN20150312BHJP

   A61P 25/30 20060101ALN20150312BHJP

   A61P 29/00 20060101ALN20150312BHJP

   A61P 31/04 20060101ALN20150312BHJP

   A61P 37/06 20060101ALN20150312BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20150312BHJP

【ＦＩ】

   C07D451/04CSP

   C07D451/06

   !A61K31/46

   !A61K45/00

   !A61P1/04

   !A61P15/08

   !A61P17/02

   !A61P19/02

   !A61P21/02

   !A61P25/04

   !A61P25/14

   !A61P25/18

   !A61P25/24

   !A61P25/28

   !A61P25/30

   !A61P29/00 101

   !A61P31/04

   !A61P37/06

   !A61P43/00 111

【請求項の数】8

【全頁数】61

(21)【出願番号】特願2010-535054(P2010-535054)

(86)(22)【出願日】2008年11月20日

(65)【公表番号】特表2011-504181(P2011-504181A)

(43)【公表日】2011年2月3日

(86)【国際出願番号】US2008084148

(87)【国際公開番号】WO2009067579

(87)【国際公開日】20090528

【審査請求日】2011年11月16日

(31)【優先権主張番号】60/989,538

(32)【優先日】2007年11月21日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】513247938

【氏名又は名称】アッヴィ・バハマズ・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】チー，チヤンクオ

(72)【発明者】

【氏名】リー，タオ

(72)【発明者】

【氏名】シツピー，ケビン・ビー

(72)【発明者】

【氏名】リー，チー−ハン

(72)【発明者】

【氏名】ゴパラクリシユナン，ムラーリ

【審査官】 鳥居 福代

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００７−５２１３２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００３／０６２２３５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／００５６０８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 G.P. BASMADJIAN，DESIGN OF NOVEL NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR AGONISTS WITH POTENTIAL ANTINOCICEPTIVE ACTIVITY，PAIN MECHANISMS AND MANAGEMENT，NL，IOS PRESS，１９９８年，P285-300

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４５１／０４

Ｃ０７Ｄ ４５１／０６

Ａ６１Ｋ ３１／３３−３３／４４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

［式中、
ｎは、１、２または３であり；
Ａは、ＮまたはＮ^＋−Ｏ⁻であり；
Ｒ^ｚは、水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、シクロアルキルまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルであり；
Ｌは、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ_ａ）−からなる群から選択され；
Ａｒ^１は、以下の基：

【化2】

［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、独立に、水素、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−ＮＲ_ｇＲ_ｊ、（ＮＲ_ｇＲ_ｊ）アルキル、（ＮＲ_ｇＲ_ｊ）アルコキシ、（ＮＲ_ｇＲ_ｊ）カルボニルまたは（ＮＲ_ｇＲ_ｊ）スルホニルであり；ならびに
Ｒ_ｇおよびＲ_ｊは、それぞれ独立に、水素、アルキルまたはアルキルカルボニルである。］
からなる群から選択され、；
Ａｒ^２は、アリールまたはヘテロアリール基であり；ならびに
Ｒ_ａは、水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルおよびＣ_１−Ｃ_１０アルキルカルボニルからなる群から選択され；
ここで、
ａ）前記シクロアルキルは、単環式、二環式または三環式の環であり、
該シクロアルキルは、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルチオ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、メルカプト、オキソ、ＮＺ_１Ｚ_２および（ＮＺ_３Ｚ_４）カルボニルからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記ＮＺ_１Ｚ_２におけるＺ_１およびＺ_２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシカルボニル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、ホルミルおよび（ＮＺ_５Ｚ_６）カルボニルからなる群から選択され、
ここで、前記（ＮＺ_５Ｚ_６）カルボニルにおけるＺ_５およびＺ_６は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルからなる群から選択され、
ここで、前記（ＮＺ_３Ｚ_４）カルボニルにおけるＺ_３およびＺ_４は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルからなる群から選択され、
ｂ）前記アリールは、フェニル、二環式アリールまたは三環式アリールであり、
該アリールは、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルスルフィニル（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルスルホニル（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルチオ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、ホルミル、ホルミル（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、メルカプト、ニトロ、ＮＺ_１Ｚ_２および（ＮＺ_３Ｚ_４）カルボニルから独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記ＮＺ_１Ｚ_２におけるＺ_１およびＺ_２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシカルボニル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、ホルミルおよび（ＮＺ_５Ｚ_６）カルボニルからなる群から選択され、
ここで、前記（ＮＺ_５Ｚ_６）カルボニルにおけるＺ_５およびＺ_６は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルからなる群から選択され、
ここで、前記（ＮＺ_３Ｚ_４）カルボニルにおけるＺ_３およびＺ_４は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルからなる群から選択され、
ｃ）前記ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールまたはジベンゾチオフェンであり、
該ヘテロアリールは、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルチオ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、メルカプト、ニトロ、ＮＺ_１Ｚ_２および（ＮＺ_３Ｚ_４）カルボニルからなる群から独立に選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記ＮＺ_１Ｚ_２におけるＺ_１およびＺ_２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシカルボニル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、ホルミルおよび（ＮＺ_５Ｚ_６）カルボニルからなる群から選択され、
ここで、前記（ＮＺ_５Ｚ_６）カルボニルにおけるＺ_５およびＺ_６は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルからなる群から選択され、
ここで、前記（ＮＺ_３Ｚ_４）カルボニルにおけるＺ_３およびＺ_４は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルからなる群から選択される。］
の化合物、またはその医薬として許容される塩。

【請求項2】

Ａｒ^１が、

【化3】

である、請求項１の化合物。

【請求項3】

Ａｒ^２が、

【化4】

［式中、
Ｘは、ＳまたはＯであり；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は、それぞれ独立に、窒素であり、または炭素であり、炭素原子は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−ＯＲ_ｃ、−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＯＲ_ｃ、シアノ、−ＮＲ_ｄＲ_ｅおよび−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル−ＮＲ_ｄＲ_ｅからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシイミノ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルスルホニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、メルカプト、ニトロ、チオ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ、−ＮＲ_ｆＲ_ｇ、（ＮＲ_ｆＲ_ｇ）（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、（ＮＲ_ｆＲ_ｇ）（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ、（ＮＲ_ｆＲ_ｇ）カルボニルおよび（ＮＲ_ｆＲ_ｇ）スルホニルからなる群から選択され；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、Ｒ_ｆおよびＲ_ｇは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルまたはＣ_１−Ｃ_１０アルキルカルボニルである。］
である、請求項１の化合物。

【請求項4】

Ｒ^６またはＲ^７がヒドロキシである場合に、化合物の互変異性体をさらに含む、請求項３の化合物。

【請求項5】

ＡがＮであり；
Ｒ^ｚがＨまたはメチルであり；
ＬがＯであり；ならびに
ｎが２である、請求項２の化合物。

【請求項6】

ＡがＮであり；
Ｒ^ｚがＨまたはメチルであり；
ＬがＯであり；
ｎが２であり；
Ａｒ^２が

【化5】

である、請求項３の化合物。

【請求項7】

ＡがＮであり；
Ｒ^ｚがＨまたはメチルであり；
ＬがＯであり；
ｎが２であり；
Ａｒ^１が

【化6】

であり；ならびに
Ａｒ^２が

【化7】

である、請求項２の化合物。

【請求項8】

２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾール；
２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−フェニル−チアゾール；
２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−（ピリジン−３−イル）−チアゾール；
５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］チアゾール；
５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］チアゾール；
５−（ベンゾフラン−５−イル）−２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］チアゾール；
５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−［（エンド）８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］チアゾール；
５−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］チアゾール；
５−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］チアゾール；
２−［（エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾール；
２−［（エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−チアゾール；
２−［（エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−フェニル−チアゾール；
２−［（エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−（ピリジン−３−イル）−チアゾール；
２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−（ベンゾフラン−５−イル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−（３−フルオロフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−ｍ−トリル−１，３，４−チアジアゾール；
２−（４−フルオロフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−（３−クロロフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−（３−シアノフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）−１，３，４−チアジアゾール；
２−（４−クロロフェニル）−５−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）−１，３，４−チアジアゾール；
２−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）−１，３，４−チアジアゾール；
２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−（４−メトキシフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−（３−アミノフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−（４−エチルフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−（４−アセチルフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；および
Ｎ−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
からなる群から選択される化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願への参照）
本出願は、２００７年１１月２１日に出願された仮出願第６０／９８９，５３８号の優先権を主張するものである。

【0002】

（発明の分野）
本発明は、ビアリール置換アザ二環式アルカン誘導体に関し、より詳細には、５員ヘテロアリール環置換アザ二環式アルカン誘導体、当該化合物を含む組成物、ならびに当該化合物および組成物を使用して状態および障害を治療する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

（関連技術の記述）
ニコチンアセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）全体に広く分布されている。当該受容体は、特に、アセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニンおよびＧＡＢＡなどの広範な神経伝達物質の放出をモジュレートすることによってＣＮＳ機能を調節する重要な役割を果たす。したがって、ニコチン受容体は、非常に広範な生理的効果を媒介し、中でも認知機能、学習および記憶、神経変性、疼痛および炎症、精神病および感覚ゲート、気分および情動等に関連する障害を治療するための標的にされてきた。

【0004】

植物アルカロイドニコチンは、ｎＡＣｈＲのすべてのサブタイプと相互作用する。ニコチンは、多くの生物活性を有することが証明されたが、ニコチンによって媒介される効果のすべてが望ましいわけではない。例えば、ニコチンは、治療的投与量で胃腸および心臓血管系副作用をもたらすとともに、習慣的で急性毒性を有する。ｎＡＣｈＲの一定のサブタイプのみと相互作用することについて選択的であるリガンドは、安全度を向上させながら有益な治療効果を達成する可能性を提供する。

【0005】

ｎＡＣｈＲの多くのサブタイプは、ＣＮＳおよび末梢に観察された。各サブタイプは、全体的な生理的機能を調節することに対して異なる効果を有する。典型的には、ｎＡＣｈＲは、ペンタマーから構成されるイオンチャネルである。少なくとも１２個のサブユニットタンパク質、α２−α１０およびβ２−β４が、神経組織に確認された。これらのサブユニットは、多様な受容体サブタイプを説明する様々なホモマーおよびヘテロマーの組合せを提供する。例えば、脳組織におけるニコチンの高度な親和性結合に関与する支配的な受容体は、組成（α４）_２（β２）_３（α４β２サブタイプ）を有し、別の主要な受容体集団は、ホモペンタマー（α７）_５（α７サブタイプ）である。

【0006】

α７およびα４β２ｎＡＣｈＲ：多くの役割を有する受容体
α７およびα４β２ｎＡＣｈＲは、認知機能、ニューロン変性の防止、疼痛緩和および統合失調症、ならびに血管新生および卵受精時の精子先体反応などの、ニューロン活性との関連性がより弱いと思われる他の機能を含む多種多様なプロセスにおいて役割を果たす。

【0007】

α７およびα４β２ｎＡＣｈＲは、学習、記憶および注意の側面を含む認知機能を向上させる上で有意な役割を果たすことが示された（Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５３：６３３−６４０頁、２００２年）。例えば、α７ｎＡＣｈＲは、全身活性の中でも、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老年認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群に伴う認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病ならびに統合失調症に伴う認知欠損に関連する状態および障害に関連づけられた。α４β２受容体サブタイプは、注意、認知、統合失調症、てんかんおよび疼痛制御に関係する（Ｐａｔｅｒｓｏｎ ａｎｄ Ｎｏｒｂｅｒｇ、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ６１ ７５−１１１頁、２０００年）。

【0008】

認知機能を向上させる上でのこれらの役割に加えて、α７含有ｎＡＣｈＲは、インビトロ（Ｊｏｎｎａｌａ，Ｒ．Ｂ．ａｎｄ Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ，Ｊ．Ｊ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．６６：５６５−５７２頁、２００１年）およびインビボ（Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，Ｓ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．７７９：３５９−３６３頁、１９９８年）の両方におけるニコチンの神経保護効果に関与することが示された。特に、神経変性は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、レビー小体型認知症、ならびに外傷性脳損傷に起因するＣＮＳ機能低下などのいくつかの進行性ＣＮＳ障害の根源になる。例えば、アルツハイマー病に関連づけられるβ−アミロイドペプチドによるα７ ｎＡＣｈＲの機能障害は、該疾患に伴う認知欠損の発症に、主要要因として関係している（Ｌｉｕ，Ｑ．−Ｓ．、Ｋａｗａｉ，Ｈ．、Ｂｅｒｇ，Ｄ．Ｋ．、ＰＮＡＳ９８：４７３４−４７３９頁、２００１年）。α７ ｎＡＣｈＲの活性化は、神経毒性を阻止することが示された（Ｋｉｈａｒａ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：１３５４１−１３５４６頁、２００１年）。このように、α７活性を向上させる選択的リガンドは、アルツハイマー病および他の神経変性疾患の障害を阻止することができる。

【0009】

統合失調症は、知覚、認知および情動の異常によって特徴づけられる複雑な疾患である。有意な根拠は、死後の患者におけるこれらの受容体の実測された欠損を含む、この疾患へのα７ ｎＡＣｈＲの関与を示唆する（Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９３：２３７−２４２頁、２０００年）。感覚プロセシング（ゲーティング）における障害は、統合失調症の特徴の１つである。これらの障害を、α７ ｎＡＣｈＲにおいて機能するニコチンリガンドによって正常化することができる（Ａｄｌｅｒ Ｌ．Ｅ．ら、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ Ｂｕｌｌ．２４：１８９−２０２頁、１９９８年；Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｋ．Ｅ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １３６：３２０−３２７頁、１９９８年）。

【0010】

統合失調症に伴う認知障害は、患者が正常に機能する能力をしばしば制限し、これは、一般に利用可能な治療、例えば、非定型抗精神病薬による治療によって十分に治療されない症候である（Ｒｏｗｌｅｙ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：４７７−５０１頁、２００１年）。当該認知欠損は、特に活性受容体の減少によるニコチンコリン作動性系の機能障害に関連づけられる（Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｊ．Ｉ．ら、Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、５１：３４９−３５７頁、２００２年）。

【0011】

新しい血管の成長に関与するプロセスである血管新生は、創傷治癒、皮膚移植片の血管形成および循環の向上、例えば血管閉塞付近の循環の増強などの有益な全身性機能において重要である。ニコチンのような非選択的ｎＡＣｈＲアゴニストは、血管新生を刺激することが示された（Ｈｅｅｓｃｈｅｎ，Ｃら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７：８３３−８３９頁、２００１年）。血管新生の向上に、α７ ｎＡＣｈＲの活性化が関与していることが示された（Ｈｅｅｓｃｈｅｎ，Ｃ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１０：５２７−５３６頁、２００２年）。

【0012】

脊髄におけるα７ ｎＡＣｈＲの集団は、ニコチン化合物の疼痛緩和効果に関連づけられたセロトニン作動性伝達をモジュレートする（Ｃｏｒｄｅｒｏ−Ｅｒａｕｓｑｕｉｎ，Ｍ．ａｎｄ Ｃｈａｎｇｅｕｘ、Ｊ．−Ｐ．ＰＮＡＳ ９８：２８０３−２８０７頁、２００１年）。α７ ｎＡＣｈＲリガンドは、急性疼痛、術後疼痛ならびに炎症疼痛および神経障害疼痛を含む慢性疼痛状態を含む疼痛状態の治療の治療可能性を実証する。さらに、α７ ｎＡＣｈＲは、炎症応答に関与する一次マクロファージの表面に発現される。α７受容体の活性化は、ＴＮＦ、および炎症応答を誘発する他のサイトカインの放出を阻害する（Ｗａｎｇ，Ｈ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ４２１：３８４−３８８頁、２００３年）。ＴＮＦ媒介疾患としては、例えば、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、臓器移植拒絶反応、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、敗血症性ショック、中毒性ショック症候群、敗血症症候群、鬱病およびリウマチ性脊椎炎が挙げられる。

【0013】

哺乳動物の精子先体反応は、卵子の精子受精において重要なエキソサイトーシスプロセスである。精子細胞上のα７ ｎＡＣｈＲの活性化は、先体反応に不可欠であることが示された（Ｓｏｎ，Ｊ．−Ｈ．ａｎｄ Ｍｅｉｚｅｌ，Ｓ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．６８：１３４８−１３５３頁、２００３年）
α７およびα４β２ｎＡＣｈＲにおける活性をサブタイプ選択的ｎＡＣｈＲリガンドの投与によって改変または調節することができる。リガンドは、アンタゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニスト特性を発揮することができる。正のアロステリックモジュレータとして機能する化合物も知られている。

【0014】

α４β２およびα７ ｎＡＣｈＲを含むニコチン受容体サブタイプを非選択的にモジュレートするニコチンなどの化合物が知られているが、これらの受容体は、疼痛、認知、障害および疾患における多くの役割を有するので、、α７含有ニューロンｎＡＣｈＲ、α４β２ｎＡＣｈＲ、またはα７およびα４β２ｎＡＣｈＲの両方と選択的に相互作用する化合物が望ましい。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0015】

【非特許文献1】Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５３：６３３−６４０頁、２００２年

【非特許文献2】Ｐａｔｅｒｓｏｎ ａｎｄ Ｎｏｒｂｅｒｇ、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ６１ ７５−１１１頁、２０００年

【非特許文献3】Ｊｏｎｎａｌａ，Ｒ．Ｂ．ａｎｄ Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ，Ｊ．Ｊ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．６６：５６５−５７２頁、２００１年

【非特許文献4】Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，Ｓ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．７７９：３５９−３６３頁、１９９８年

【非特許文献5】Ｌｉｕ，Ｑ．−Ｓ．、Ｋａｗａｉ，Ｈ．、Ｂｅｒｇ，Ｄ．Ｋ．、ＰＮＡＳ９８：４７３４−４７３９頁、２００１年

【非特許文献6】Ｋｉｈａｒａ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：１３５４１−１３５４６頁、２００１年

【非特許文献7】Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９３：２３７−２４２頁、２０００年

【非特許文献8】Ａｄｌｅｒ Ｌ．Ｅ．ら、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ Ｂｕｌｌ．２４：１８９−２０２頁、１９９８年

【非特許文献9】Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｋ．Ｅ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １３６：３２０−３２７頁、１９９８年

【非特許文献10】Ｒｏｗｌｅｙ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：４７７−５０１頁、２００１年

【非特許文献11】Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｊ．Ｉ．ら、Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、５１：３４９−３５７頁、２００２年

【非特許文献12】Ｈｅｅｓｃｈｅｎ，Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７：８３３−８３９頁、２００１年

【非特許文献13】Ｈｅｅｓｃｈｅｎ，Ｃ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１０：５２７−５３６頁、２００２年

【非特許文献14】Ｃｏｒｄｅｒｏ−Ｅｒａｕｓｑｕｉｎ，Ｍ．ａｎｄ Ｃｈａｎｇｅｕｘ、Ｊ．−Ｐ．ＰＮＡＳ ９８：２８０３−２８０７頁、２００１年

【非特許文献15】Ｗａｎｇ，Ｈ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ４２１：３８４−３８８頁、２００３年

【非特許文献16】Ｓｏｎ，Ｊ．−Ｈ．ａｎｄ Ｍｅｉｚｅｌ，Ｓ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．６８：１３４８−１３５３頁、２００３年

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0016】

（発明の要旨）
本発明は、ビアリール置換アザ二環式化合物、ならびに当該化合物を含む組成物およびその使用方法を対象とする。

【課題を解決するための手段】

【0017】

本発明の１つの態様は、式（Ｉ）

【0018】

【化1】

［式中、
ｎは、１、２または３であり；
Ａは、−Ｎ−または−Ｎ^＋−Ｏ⁻−であり；
Ｒ^ｚは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールアルキルであり；
Ｌは、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ^ａ）−からなる群から選択され、Ｒ^ａは、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ａｒ^１は、５員ヘテロアリール基であり；
Ａｒ^２は、アリールまたはヘテロアリール基である。］
の化合物、または医薬として許容されるその塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを対象とする。

【0019】

本発明の別の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。当該組成物を、典型的には、ｎＡＣｈＲ活性、より詳細にはα７ｎＡＣｈＲ活性、α４β２ ｎＡＣｈＲ活性またはα７ ｎＡＣｈＲ活性およびα４β２ ｎＡＣｈＲ活性の両方に関連する状態および障害の治療または予防のための治療法の一部として、本発明の方法に従って投与することができる。

【0020】

本発明のさらに別の態様は、α７およびα４β２ ｎＡＣｈＲ活性の両方をモジュレートする方法に関する。該方法は、特に哺乳動物において、α７およびα４β２ ｎＡＣｈＲ活性の両方に関連する状態および障害を治療、予防または治療および予防するのに有用である。

【0021】

本発明のさらなる態様は、ｎＡＣｈＲ活性、例えばα７ ｎＡＣｈＲ活性を選択的にモジュレートする方法に関する。該方法は、哺乳動物において、α７ ｎＡＣｈＲ活性に関連する状態および障害を治療、予防または治療および予防するのに有用である。より詳細には、該方法は、他の全身性および神経免疫調節活性の中でも、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、統合失調症、軽度認知障害、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、老年認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レビー小体型認知症、ダウン症候群に伴う認知症、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳損傷に伴うＣＮＳ機能低下、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、不妊、循環欠如、創傷治癒に伴う新血管成長、より詳細には血管閉塞付近の循環の必要性、皮膚移植片の血管形成に伴う新血管成長の必要性、虚血、炎症、敗血症、創傷治癒、ならびに糖尿病に伴う他の併発症に関連する状態および障害を治療、予防または治療および予防するのに有用である。

【0022】

ｎＡＣｈＲ活性、例えばα４β２ ｎＡＣｈＲ活性を選択的にモジュレートする方法も企図される。

【0023】

該化合物、該化合物を含む組成物、該化合物を使用するための方法、該化合物を調製するための方法、ならびに当該方法で得られる中間体が、本明細書にさらに記載される。

【発明を実施するための形態】

【0024】

第１に、用語が定義される。第２に、本発明の化合物が記載され、これらの合成の多くの例を含む製造方法が示される。次いで最後に、これらの化合物の使用が記載および例示される。

【0025】

用語の定義
本明細書および添付の特許請求の範囲全体を通じて使用されているように、以下の用語は以下の意味を有する。

【0026】

「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を含み、２個の水素原子の除去によって形成された少なくとも１つの炭素間二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。アルケニルの代表例としては、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0027】

「アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含む２から１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素から誘導された二価の基を指す。アルケニレンの代表例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−が挙げられるが、これらに限定されない。

【0028】

「アルケニルオキシ」という用語は、酸素原子およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアルケニル基を指す。アルケニルオキシの代表例としては、アリルオキシ、２−ブテニルオキシおよび３−ブテニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。

【0029】

「アルコキシ」という用語は、酸素原子およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアルキル基を指す。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。

【0030】

「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書に定義されている別のアルコキシ基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアルコキシ基を指す。アルコキシアルコキシの代表例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシが挙げられるが、これらに限定されない。

【0031】

「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアルコキシアルコキシ基を指す。アルコキシアルコキシアルキルの代表例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチルおよび２−（２−メトキシエトキシ）エチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0032】

「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0033】

「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書に定義されているカルボニル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニルの代表例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0034】

「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアルコキシカルボニル基を指す。アルコキシカルボニルアルキルの代表例としては、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチルおよび２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0035】

「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書に定義されているスルホニル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアルコキシ基を指す。アルコキシスルホニルの代表例としては、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0036】

「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0037】

「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書に定義されているカルボニル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアルキル基を指す。アルキルカルボニルの代表例としては、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0038】

「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアルキルカルボニル基を指す。アルキルカルボニルアルキルの代表例としては、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチルおよび３−オキソペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0039】

「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアルキルカルボニル基を指す。アルキルカルボニルオキシの代表例としては、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。

【0040】

「アルキレン」という用語は、１から１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素から誘導された二価の基を指す。アルキレンの代表例としては、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−が挙げられるが、これらに限定されない。

【0041】

「アルキルスルフィニル」という用語は、本明細書に定義されているスルフィニル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアルキル基を指す。アルキルスルフィニルの代表例としては、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0042】

「アルキルスルフィニルアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアルキルスルフィニル基を指す。アルキルスルフィニルアルキルの代表例としては、メチルスルフィニルメチルおよびエチルスルフィニルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0043】

「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書に定義されているスルホニル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアルキル基を指す。アルキルスルホニルの代表例としては、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0044】

「アルキルスルホニルアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアルキルスルホニル基を指す。アルキルスルホニルアルキルの代表例としては、メチルスルホニルメチルおよびエチルスルホニルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0045】

「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアルキル基を指す。アルキルチオの代表例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオが挙げられるが、これらに限定されない。

【0046】

「アルキルチオアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアルキルチオ基を指す。アルキルチオアルキルの代表例としては、メチルチオメチルおよび２−（エチルチオ）エチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0047】

「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素間三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルキニルの代表例としては、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0048】

「アルキニレン」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含む２から１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素から誘導された二価の基を指す。アルキニレンの代表例としては、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ_２−および−Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−が挙げられるが、これらに限定されない。

【0049】

「アルキニルオキシ」という用語は、酸素原子およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアルキニル基を指す。アルキニルオキシの代表例としては、２−プロピニルオキシおよび２−ブチニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。

【0050】

「アリール」という用語は、フェニル、二環式アリールまたは三環式アリールを指す。二環式アリールは、ナフチル、シクロアルキルに縮合されたフェニル、またはシクロアルケニルに縮合されたフェニルである。二環式アリールの代表例としては、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式アリールは、アントラセンもしくはフェナントレン、またはシクロアルキルに縮合された二環式アリール、またはシクロアルケニルに縮合された二環式アリール、またはフェニルに縮合された二環式アリールである。三環式アリール環の代表例としては、アズレニル、ジヒドロアントラセニル、フルオレニルおよびテトラヒドロフェナントレニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0051】

本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ_１Ｚ_２および（ＮＺ_３Ｚ_４）カルボニルから独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換され得る。

【0052】

「アリールアルコキシ」という用語は、本明細書に定義されているアルコキシ基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアリール基を指す。アリールアルコキシの代表例としては、２−フェニルエトキシ、３−ナフト−２−イルプロポキシおよび５−フェニルペンチルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。

【0053】

「アリールアルコキシカルボニル」という用語は、本明細書に定義されているカルボニル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアリールアルコキシ基を指す。アリールアルコキシカルボニルの代表例としては、ベンジルオキシカルボニルおよびナフト−２−イルメトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0054】

「アリールアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアリール基を指す。アリールアルキルの代表例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0055】

「アリールアルキルチオ」という用語は、硫黄原子およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアリールアルキル基を指す。アリールアルキルチオの代表例としては、２−フェニルエチルチオ、３−ナフト−２−イルプロピルチオおよび５−フェニルペンチルチオが挙げられるが、これらに限定されない。

【0056】

「アリールカルボニル」という用語は、本明細書に定義されているカルボニル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアリール基を指す。アリールカルボニルの代表例としては、ベンゾイルおよびナフトイルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0057】

「アリールオキシ」という用語は、酸素原子およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアリール基を指す。アリールオキシの代表例としては、フェノキシ、ナフチルオキシ、３−ブロモフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシおよび３，５−ジメトキシフェノキシが挙げられるが、これらに限定されない。

【0058】

「アリールオキシアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアリールオキシ基を指す。アリールオキシアルキルの代表例としては、２−フェノキシエチル、３−ナフト−２−イルオキシプロピルおよび３−ブロモフェノキシメチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0059】

「アリールチオ」という用語は、硫黄原子およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアリール基を指す。アリールチオの代表例としては、フェニルチオおよび２−ナフチルチオが挙げられるが、これらに限定されない。

【0060】

「アリールチオアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているアリールチオ基を指す。アリールチオアルキルの代表例としては、フェニルチオメチル、２−ナフト−２−イルチオエチルおよび５−フェニルチオメチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0061】

「アジド」という用語は、−Ｎ_３基を指す。

【0062】

「カルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。

【0063】

「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ_２Ｈ基を指す。

【0064】

「カルボキシアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているカルボキシ基を指す。カルボキシアルキルの代表例としては、カルボキシメチル、２−カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0065】

「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。

【0066】

「シアノアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているシアノ基を指す。シアノアルキルの代表例としては、シアノメチル、２−シアノメチルおよび３−シアノプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0067】

「シクロアルケニル」という用語は、３から８個の炭素原子を含み、２個の水素原子の除去によって形成された少なくとも１つの炭素間二重結合を含む環式炭化水素を指す。シクロアルケニルの代表例としては、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イルおよび３−シクロペンテン−１−イルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0068】

「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式または三環式環系を指す。単環式環系は、３から８個の炭素原子を含む飽和環式炭化水素基によって例示される。単環式環系の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。二環式環系は、単環式環の２個の隣接または非隣接炭素原子が、１から３個のさらなる炭素原子のアルキレンブリッジによって結合された架橋単環式環系によって例示される。二環式環系の代表例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0069】

本発明のシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、オキソ、−ＮＺ_１Ｚ_２および（ＮＺ_３Ｚ_４）カルボニルからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。

【0070】

「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの代表例としては、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0071】

「シクロアルキルカルボニル」という用語は、本明細書に定義されているカルボニル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているシクロアルキル基を指す。シクロアルキルカルボニルの代表例としては、シクロプロピルカルボニル、２−シクロブチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0072】

「シクロアルキルオキシ」という用語は、本明細書に定義されている酸素原子およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているシクロアルキル基を指す。シクロアルキルオキシの代表例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシおよびシクロオクチルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。

【0073】

「シクロアルキルチオ」という用語は、本明細書に定義されている硫黄原子およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているシクロアルキル基を指す。シクロアルキルチオの代表例としては、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオおよびシクロオクチルチオが挙げられるが、これらに限定されない。

【0074】

「エチレンジオキシ」という用語は、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−基を指し、その際、エチレンジオキシ基の酸素原子が、５員環を形成する１個の炭素原子を介して親分子部分に結合している、またはエチレンジオキシ基の酸素原子が、６員環を形成する２個の隣接炭素原子を介して親分子部分に結合されている。

【0075】

「ホルミル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を指す。

【0076】

「ホルミルアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているホルミル基を指す。ホルミルアルキルの代表例としては、ホルミルメチルおよび２−ホルミルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0077】

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを指す。

【0078】

「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書に定義されているアルコキシ基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されている少なくとも１つのハロゲンを指す。ハロアルコキシの代表例としては、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。

【0079】

「ハロアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されている少なくとも１つのハロゲンを指す。ハロアルキルの代表例としては、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0080】

「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを指す。単環式ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員環または６員環である。５員環は２つの二重結合を含み、６員環は３つの二重結合を含む。５員または６員ヘテロアリールは、適正な原子価が維持されていることを条件として、ヘテロアリール内に含まれる任意の炭素原子または任意の置換可能窒素原子を介して親分子部分に結合されている。単環式ヘテロアリールの代表例としては、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チアゾリルおよびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合された単環式ヘテロアリール、またはシクロアルキルに縮合された単環式ヘテロアリール、またはシクロアルケニルに縮合された単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合された単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリールは、適正な原子価が維持されていることを条件として、二環式ヘテロアリール内に含まれる任意の炭素原子または任意の置換可能窒素原子を介して親分子部分に結合されている。二環式ヘテロアリールの代表例としては、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、フロピリジン、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラン、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジン、キノリニル、キノオキサリニルおよびチエノピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0081】

本発明のヘテロアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ_１Ｚ_２および（ＮＺ_３Ｚ_４）カルボニルからなる群から独立に選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。ヒドロキシル基で置換された本発明のヘテロアリール基は、互変異性体として存在し得る。本発明のヘテロアリール基は、非芳香族互変異性体を含むすべての互変異性体を包含する。

【0082】

「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、本明細書に定義されているアルコキシ基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールアルコキシの代表例としては、フル−３−イルメトキシ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ、１−（ピリジン−４−イル）エトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、６−クロロピリジン−３−イルメトキシ、ピリジン−４−イルメトキシ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メトキシ、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メトキシ、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メトキシ、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メトキシ、ピリミジン−５−イルメトキシ、２−（ピリミジン−２−イル）プロポキシ、チエン−２−イルメトキシおよびチエン−３−イルメトキシが挙げられるが、これらに限定されない。

【0083】

「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているヘテロアリールを指す。ヘテロアリールアルキルの代表例としては、フル−３−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−（ピリジン−４−イル）エチル、ピリジン−３−イルメチル、６−クロロピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メチル、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メチル、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メチル、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メチル、ピリミジン−５−イルメチル、２−（ピリミジン−２−イル）プロピル、チエン−２−イルメチルおよびチエン−３−イルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0084】

「ヘテロアリールアルキルカルボニル」という用語は、本明細書に定義されているカルボニル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているヘテロアリールアルキルを指す。

【0085】

「ヘテロアリールアルキルチオ」という用語は、硫黄原子およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているヘテロアリールアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキルチオの代表例としては、フル−３−イルメチルチオ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルチオ、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルチオ、ピリジン−３−イルメチルチオ、６−クロロピリジン−３−イルメチルチオ、ピリジン−４−イルメチルチオ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルチオ、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メチルチオ、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メチルチオ、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メチルチオ、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メチルチオ、ピリミジン−５−イルメチルチオ、２−（ピリミジン−２−イル）プロピルチオ、チエン−２−イルメチルチオおよびチエン−３−イルメチルチオが挙げられるが、これらに限定されない。

【0086】

「ヘテロアリールカルボニル」という用語は、本明細書に定義されているカルボニル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールカルボニルの代表例としては、フル−３−イルカルボニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルボニル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルボニル、ピリジン−３−イルカルボニル、６−クロロピリジン−３−イルカルボニル、ピリジン−４−イルカルボニル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルボニル、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）カルボニル、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）カルボニル、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）カルボニル、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）カルボニル、ピリミジン−５−イルカルボニル、ピリミジン−２−イルカルボニル、チエン−２−イルカルボニルおよびチエン−３−イルカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0087】

「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールオキシの代表例としては、フル−３−イルオキシ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシ、１Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシ、ピリジン−３−イルオキシ、６−クロロピリジン−３−イルオキシ、ピリジン−４−イルオキシ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）オキシ、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）オキシ、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）オキシ、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）オキシ、ピリミジン−５−イルオキシ、ピリミジン−２−イルオキシ、チエン−２−イルオキシおよびチエン−３−イルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。

【0088】

「ヘテロアリールオキシアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているヘテロアリールオキシ基を指す。ヘテロアリールオキシアルキルの代表例としては、ピリジン−３−イルオキシメチルおよび２−キノリン−３−イルオキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0089】

「ヘテロアリールチオ」という用語は、硫黄原子およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールチオの代表例としては、ピリジン−３−イルチオおよびキノリン−３−イルチオが挙げられるが、これらに限定されない。

【0090】

「ヘテロアリールチオアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているヘテロアリールチオ基を指す。ヘテロアリールチオアルキルの代表例としては、ピリジン−３−イルチオメチルおよび２−キノリン−３−イルチオエチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0091】

「複素環」または「複素環式」という用語は、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環を指す。単環式複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３員環、４員環、５員環、６員環または７員環である。３員環または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０または１つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３つのヘテロ原子を含む。６員環または７員環は、０、１または２つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３つのヘテロ原子を含む。単環式複素環は、単環式複素環内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に結合されている。単環式複素環の代表例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオオキサニル、１，３−ジオオキソラニル、１，３−ジチオールアニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式複素環は、フェニル基に縮合された５員もしくは６員の単環式複素環、またはシクロアルキルに縮合された５員もしくは６員の単環式複素環、またはシクロアルケニルに縮合された５員もしくは６員単環式複素環、単環式複素環に縮合された５員もしくは６員の単環式複素環である。二環式複素環は、二環式複素環内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に結合されている。二環式複素環の代表例としては、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、クロメニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式複素環は、フェニルに縮合された二環式複素環、またはシクロアルキルに縮合された二環式複素環、またはシクロアルケニルに縮合された二環式複素環、または単環式複素環に縮合された二環式複素環である。三環式複素環は、三環式複素環内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に結合されている。三環式複素環の代表例としては、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−カルバゾリル、５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニルおよび５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0092】

本発明の複素環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、オキソ、−ＮＺ_１Ｚ_２および（ＮＺ_３Ｚ_４）カルボニルからなる群から独立に選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。

【0093】

「複素環アルコキシ」という用語は、本明細書に定義されているアルコキシ基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されている複素環基を指す。複素環アルコキシの代表例としては、２−ピリジン−３−イルエトキシ、３−キノリン−３−イルプロポキシおよび５−ピリジン−４−イルペンチルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。

【0094】

「複素環アルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されている複素環を指す。

【0095】

「複素環アルキルカルボニル」という用語は、本明細書に定義されているカルボニル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されている複素環アルキルを指す。複素環アルキルカルボニルの代表例としては、ピペリジン−４−イルメチルカルボニル、ピペラジン−１−イルメチルカルボニル、３−メチル−１−ピロリジン−１−イルブチルカルボニル、（１Ｒ）−３−メチル−１−ピロリジン−１−イルブチルカルボニル、（１Ｓ）−３−メチル−１−ピロリジン−１−イルブチルカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0096】

「複素環アルキルチオ」という用語は、硫黄原子およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されている複素環アルキル基を指す。複素環アルキルチオの代表例としては、２−ピリジン−３−イルエチルチオ、３−キノリン−３−イルプロピルチオおよび５−ピリジン−４−イルペンチルチオが挙げられるが、これらに限定されない。

【0097】

「複素環カルボニル」という用語は、本明細書に定義されているカルボニル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されている複素環を指す。

【0098】

「複素環カルボニルアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されている複素環カルボニルを指す。

【0099】

「複素環オキシ」という用語は、酸素原子およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されている複素環基を指す。複素環オキシの代表例としては、ピリジン−３−イルオキシおよびキノリン−３−イルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。

【0100】

「複素環オキシアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されている複素環オキシ基を指す。複素環オキシアルキルの代表例としては、ピリジン−３−イルオキシメチルおよび２−キノリン−３−イルオキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0101】

「複素環チオ」という用語は、硫黄原子およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されている複素環基を指す。複素環チオの代表例としては、ピリジン−３−イルチオおよびキノリン−３−イルチオが挙げられるが、これらに限定されない。

【0102】

「複素環チオアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されている複素環チオ基を指す。複素環チオアルキルの代表例としては、ピリジン−３−イルチオメチルおよび２−キノリン−３−イルチオエチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0103】

「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を指す。

【0104】

「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書に定義されている、アルキル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されている少なくとも１つのヒドロキシ基を指す。ヒドロキシアルキルの代表例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0105】

「ヒドロキシ保護基」または「Ｏ−保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からヒドロキシル基を保護する置換基を指す。ヒドロキシ保護基の例としては、置換メチルエーテル、例えば、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、ベンジルおよびトリフェニルメチル；テトラヒドロピラニルエーテル；置換エチルエーテル、例えば、２，２，２−トリクロロエチルおよびｔ−ブチル；シリルエーテル、例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル；環式アセタールおよびケタール、例えば、メチレンアセタール、アセトニドおよびベンジリデンアセタール；環式オルトエステル、例えばメトキシメチレン；環式カーボネート；および環式ボロネートが挙げられるが、これらに限定されない。一般に使用されているヒドロキシ保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に開示されている。

【0106】

「低級アルケニル」という用語は、本明細書に定義されているアルケニルの部分集合であり、２から４個の炭素原子を含むアルケニル基を指す。低級アルケニルの例は、エテニル、プロペニルおよびブテニルである。

【0107】

「低級アルコキシ」という用語は、本明細書に定義されているアルコキシの部分集合であり、本明細書に定義されている酸素原子およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されている低級アルキル基を指す。低級アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。

【0108】

「低級アルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキルの部分集合であり、１から４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。低級アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。

【0109】

「低級アルキルチオ」の用語は、アルキルチオの部分集合であり、硫黄原子およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されている低級アルキル基を指す。低級アルキルチオの代表例としては、メチルチオ、エチルチオおよびｔｅｒｔ−ブチルチオが挙げられるが、これらに限定されない。

【0110】

「低級アルキニル」という用語は、本明細書に定義されているアルキニルの部分集合であり、２から４個の炭素原子を含むアルキニル基を指す。低級アルキニルの例は、エチニル、プロピニルおよびブチニルである。

【0111】

「低級ハロアルコキシ」という用語は、本明細書に定義されているハロアルコキシの部分集合であり、１から４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ基を指す。低級ハロアルコキシの代表例としては、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジクロロメトキシ、フルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。

【0112】

「低級ハロアルキル」という用語は、本明細書に定義されているハロアルキルの部分集合であり、１から４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖ハロアルキル基を指す。低級ハロアルキルの代表例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0113】

「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を指す。

【0114】

「メルカプトアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているメルカプト基を指す。メルカプトアルキルの代表例としては、２−メルカプトエチルおよび３−メルカプトプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0115】

「メチレンジオキシ」という用語は、−ＯＣＨ_２Ｏ−基を指し、その際、メチレンジオキシの酸素原子が、２つの隣接炭素原子を介して親分子部分に結合されている。

【0116】

「窒素保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することを目的とする基を指す。好適な窒素保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリフルオロアセチルおよびトリフェニルメチル（トリチル）である。一般に使用されている窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に開示されている。

【0117】

「ニトロ」という用語は、−ＮＯ_２基を指す。

【0118】

「ＮＺ_１Ｚ_２」という用語は、窒素原子およびこれを介して親分子部分に付加されている２つの基Ｚ_１およびＺ_２を指す。Ｚ_１およびＺ_２は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ホルミルおよび（ＮＺ_５Ｚ_６）カルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される。本発明の範囲内の特定の事例において、Ｚ_１およびＺ_２は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成する。ＮＺ_１Ｚ_２の代表例としては、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、アセチルメチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0119】

「ＮＺ_３Ｚ_４」という用語は、窒素原子およびこれを介して親分子部分に付加されている２つの基Ｚ_３およびＺ_４を指す。Ｚ_３およびＺ_４は、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される。ＮＺ_３Ｚ_４の代表例としては、アミノ、メチルアミノ、フェニルアミノおよびベンジルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。

【0120】

「ＮＺ_５Ｚ_６」という用語は、窒素原子およびこれを介して親分子部分に付加されている２つの基Ｚ_５およびＺ_６を指す。Ｚ_５およびＺ_６は、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される。ＮＺ_５Ｚ_６の代表例としては、アミノ、メチルアミノ、フェニルアミノおよびベンジルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。

【0121】

「（ＮＺ_３Ｚ_４）カルボニル」という用語は、本明細書に定義されているカルボニル基およびこれを介して親分子部分に付加されている、本明細書に定義されているＮＺ_３Ｚ_４基を指す。（ＮＺ_３Ｚ_４）カルボニルの代表例としては、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0122】

「オキソ」という用語は、＝Ｏ成分を指す。

【0123】

「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）−基を指す。

【0124】

「スルホニル」という用語は、−ＳＯ_２−基を指す。

【0125】

「互変異性体」という用語は、ある化合物の１つの原子からの同じ化合物の別の原子へのプロトン移動を指し、その際、２つ以上の構造的に異なる化合物が互いに平衡している。

【0126】

通常、星印は、受容体の正確なサブユニット組成が不確実であることを示すのに使用されると認識され得、例えば、α３ｂ４^＊は、α３およびβ４タンパク質を他のサブユニットと組み合わせて含む受容体を示すが、本明細書に使用されているα７という用語は、正確なサブユニット組成が確実である受容体および不確実である受容体の両方が含まれると意図されている。例えば、本明細書に使用されているように、α７は、ホモマー（α７）_５受容体、および少なくとも１つのα７サブユニットを含むｎＡＣｈＲを表すα７^＊受容体を含む。

【0127】

本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導された医薬として許容される塩、エステルまたはアミドの形で使用することができる。「医薬として許容される塩、エステルおよびアミド」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答等を伴わずにヒトおよびより下等な動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な便益／リスク比に見合っており、これらの意図する用途に有効である式（Ｉ）の化合物の塩、双性イオン、エステルおよびアミドを含む。

【0128】

「医薬として許容される塩」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答等を伴わずにヒトおよびより下等な動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な便益／リスク比に見合っている塩を指す。これらの塩を、本発明の化合物の最終的な単離および精製時にインサイツで、または遊離塩基官能基と好適な有機酸とを反応させることによって個別に調製することができる。

【0129】

代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。

【0130】

塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルなどのアリールアルキルハロゲン化物等の物質を用いて四級化することができる。

【0131】

医薬として許容される酸付加塩を形成するために使用できる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。

【0132】

塩基付加塩は、カルボン酸含有成分を、医薬として許容される金属カチオンの、水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と反応させるまたはアンモニアもしくは有機一級、二級もしくは三級アミンと反応させることによって、本発明の化合物の最終的な単離および精製を行っている間にインサイツで調製することができる。医薬として許容される塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン；アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミンおよびエチルアミン等を含む無毒性四級アンモニアおよびアミンカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用である他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンが挙げられる。

【0133】

「医薬として許容されるエステル」という用語は、インビボで加水分解し、ヒトの体内で容易に分解して親化合物またはこれらの塩を残すものを含む本発明の化合物のエステルを指す。本発明の医薬として許容される無毒性エステルの例としては、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルエステルおよびＣ_５−Ｃ_７シクロアルキルエステルが挙げられるが、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルエステルが好適である。式（Ｉ）の化合物のエステルを従来の方法に従って調製することができる。医薬として許容されるエステルは、ヒドロキシ基を含有する化合物を、酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と反応させるまたは酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と反応させることによって、ヒドロキシ基に付加することができる。カルボン酸基を含む化合物の場合は、医薬として許容されるエステルは、カルボン酸基を含有する化合物から、該化合物を、トリエチルアミンなどの塩基およびアルキルハロゲン化物であるアルキルトリフレートと反応させる、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチルと反応させることによって調製される。上記エステルは、該化合物を、塩酸などの酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と反応させるまたは酸および安息香酸などのアリールカルボン酸とを反応させることによって調製することもできる。

【0134】

本明細書に使用されている「医薬として許容されるアミド」という用語は、アンモニア、一級Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミンおよび二級Ｃ_１−Ｃ_６ジアルキルアミンから誘導された本発明の無毒性アミドを指す。二級アミンの場合は、アミンは、また、１個の窒素原子を含む５員または６員複素環の形であり得る。アンモニア、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル一級アミドおよびＣ_１−Ｃ_２ジアルキル二級アミドが好適である。式（Ｉ）の化合物のアミドを従来の方法に従って調製することができる。医薬として許容されるアミドは、一級または二級アミン基を含有する化合物から、該アミノ基含有化合物を、アルキル無水物、アリール無水物、アシルハロゲン化物またはアロイルハロゲン化物と反応させることによって調製することができる。カルボン酸基を含む化合物の場合は、医薬として許容されるエステルは、カルボン酸基を含有する化合物から、該化合物を、トリエチルアミンなどの塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールなどの脱水剤およびアルキルアミン、ジアルキルアミン、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンと反応させることによって調製される。これらは、該化合物を、硫酸などの酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と反応させるまたは分子篩の添加等による脱水条件下で酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と反応させることによって調製することもできる。該組成物は、本発明の化合物を医薬として許容されるプロドラッグの形で含有し得る。

【0135】

本明細書に使用されている「医薬として許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答等をもたらすことなく、ヒトおよびより低級な動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な便益／リスク比に見合っており、これらの意図する用途に有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血液中の加水分解によって式（Ｉ）の親化合物にインビボで容易に変換され得る。詳細な説明は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８７）に示されている。

【0136】

本発明は、化学的に合成された、または式（Ｉ）の化合物へのインビボの生体内変換によって形成された医薬活性化合物を企図する。
発明の化合物
本発明の化合物は、式（Ｉ）を有する。

【0137】

【化2】

【0138】

より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^ｚがＨまたはアルキルであり、ＡがＮであり、ｎが１または２である化合物を含むことができるが、これらに限定されない。Ｒ^ｚがＨまたはメチルであり、ＡがＮであり；ＬがＯであり；ｎが２である特定の好適な化合物が存在する。

【0139】

より詳細には、式（Ｉ）の化合物において、Ａｒ^１は、

【0140】

【化3】

から選択される。

【0141】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、水素、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−ＮＲ_ｇＲ_ｊ、（ＮＲ_ｇＲ_ｊ）アルキル、（ＮＲ_ｇＲ_ｊ）アルコキシ、（ＮＲ_ｇＲ_ｊ）カルボニルおよび（ＮＲ_ｇＲ_ｊ）スルホニルから独立に選択され；
Ｒ^５は、水素、アシル、アルキルおよびアルキルスルホニルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ_ｇおよびＲ_ｊは、水素またはアルキルまたはアルキルカルボニルからそれぞれ独立して選択される。

【0142】

より詳細には、Ａｒ^１は、

【0143】

【化4】

である。

【0144】

より詳細には、本発明は、ＡがＮであり；ＲがＨまたはメチルであり；ＬがＯであり；ｎが２であり；Ａｒ^１が

【0145】

【化5】

である式（Ｉ）の化合物を含むが、これらに限定されない。

【0146】

式（Ｉ）の化合物は、

【0147】

【化6】

であるＡｒ^２を含む。

【0148】

式中、Ｘは、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ_２）−からなる群から選択され；Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は、それぞれ独立に、窒素または炭素であり、炭素原子は、水素、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ_ｃ、−アルキル−ＯＲ_ｃ、−ＮＲ_ｄＲ_ｅおよび−アルキル−ＮＲ_ｃＲ_ｅからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。

【0149】

Ｒ^６またはＲ^７がヒドロキシである場合は、対応する互変異性体が可能であることを条件として、Ｒ^６およびＲ^７は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−ＮＲ_ｆＲ_ｇ、（−ＮＲ_ｆＲ_ｇ）アルキル、（−ＮＲ_ｆＲ_ｇ）アルコキシ、（−ＮＲ_ｆＲ_ｇ）カルボニルおよび（−ＮＲ_ｆＲ_ｇ）スルホニルからなる群からそれぞれ独立に選択される。Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、Ｒ_ｆおよびＲ_ｇは、水素およびアルキル、アルキルカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される。Ｒ^Ｚは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルから選択される。Ｒ^Ｚが水素またはアルキルである好適な化合物が開示される。好ましくは、Ｒ^ＺはＨまたはメチルである。

【0150】

Ａｒ^２が、

【0151】

【化7】

である好適な化合物が開示される。

【0152】

式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｒ_ｂ、Ｒ^６およびＲ^７は、既に定義されている通りである。より好ましくは、Ａｒ^２は、式（ｉｉｉ）の分子である。

【0153】

最も詳細には、本発明は、ＡがＮであり；Ｒ^Ｚがメチルであり；ＬがＯであり；ｎが２であり；Ａｒ^１が

【0154】

【化8】

であり、Ａｒ^２が

【0155】

【化9】

である式（Ｉ）の化合物に関する。

【0156】

本発明の方法に供する化合物は、限定されるものではないが、実施例で特定されるもの、または他の方法で明示的に指名されたものを含み、ｎＡＣｈＲ、より詳細にはα７ ｎＡＣｈＲをモジュレートすることができ、これに対する親和性をしばしば有する。α７ ｎＡＣｈＲリガンドとして、本発明の化合物は、α７ ｎＡＣｈＲ媒介の疾患または状態の治療または予防に有用である。

【0157】

α７ ｎＡＣｈＲ媒介の疾患または状態の治療または予防に有用な化合物の具体例としては、
２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾール；
２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−フェニル−チアゾール；
２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−３−イル］−チアゾール；
５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］チアゾール；
５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］チアゾール；
５−（ベンゾフラン−５−イル）−２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］チアゾール；
５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−［（エンド）８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］チアゾール；
５−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］）チアゾール；
５−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］チアゾール；
２−［（エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾール；
２−［（エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−チアゾール；
２−［（エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−フェニル−チアゾール；
２−［（エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−（ピリジン−３−イル）−チアゾール；
２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−（ベンゾフラン−５−イル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）−１，３，４−チアジアゾール；
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−（３−フルオロフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−ｍ−トリル−１，３，４−チアジアゾール；
２−（４−フルオロフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−（３−クロロフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−（３−シアノフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）−１，３，４−チアジアゾール；
２−（４−クロロフェニル）−５−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）−１，３，４−チアジアゾール；
２−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）−１，３，４−チアジアゾール；
２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−（４−メトキシフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−（３−アミノフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−（４−エチルフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；
２−（４−アセチルフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール；および
Ｎ−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
または医薬として許容されるこれらの塩、エステル、アミドおよびプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。

【0158】

化合物名は、ドイツＦｒａｎｋｆｕｒｔのＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＧｍｂＨ（公式にはＢｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｓｙｓｔｅｍｅとしても知られる）によって提供され、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡ ｖ．６．０．２ソフトウェアシリーズ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｏｆｔ（マサチューセッツ州Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ））の一部であるＡＵＴＯＮＯＭネーミングソフトウェアを使用して定められる。

【0159】

本発明の化合物は、不斉またはキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。これらの立体異性体は、キラル元素の周囲の置換基の立体配置に応じて「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書に使用される「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６、４５：１３−３０に規定されている立体配置である。アザ二環式アルカンへのＬの結合は、エンド配置およびエキソ配置の両方を包含すると考えられ得る。本発明は、様々な立体異性体およびこれらの混合物を企図し、本発明の範囲内に明示的に含まれる。立体異性体は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに鏡像異性体またはジアステレオ異性体の混合物を含む。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉もしくはキラル中心を含む商業的に入手可能な出発材料から合成により調製することができるまたはラセミ混合物の調製後に、当業者に良く知られている分割を行うことによって調製することができる。これらの分割方法は、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ，ａｎｄ Ｔａｔｃｈｅｌｌ、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版（１９８９）、Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ、英国に記載されているように、鏡像異性体の混合物をキラル助剤に結合させ、得られたジアステレオ異性体の混合物を再結晶もしくはクロマトグラフィーによって分離し、光学的に純粋の生成物をその助剤から必要に応じて放出する方法または（２）キラルクロマトグラフィーカラム上で光学的鏡像異性体の混合物を直接分離する方法または（３）分別再結晶法によって例示される。

【0160】

発明の化合物を調製するための方法
以下のスキームに例示する反応は、使用される試薬および材料に適切であり、実施されている変換に好適な溶媒中で実施される。記載されている変換は、分子上に存在する官能基に応じて、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を変更するまたは１つの特定の処理プロセススキームを選択することを必要とし得る。

【0161】

以下に記載される方法は、様々な鏡像異性体の使用を必要とし得る。立体化学構造がスキームに示される場合は、それは、例示のみを目的とする。

【0162】

【化10】

【0163】

式（８）（式中、Ａｒ^２は式（Ｉ）に定義されている通りである）の化合物は、スキーム１に記載されているように調製することができる。式（１）の化合物は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００２、４、９７３に記載されているように、トルエンなどの（ただし、これに限定されない）溶媒中のＣｕＩ、１，１０−フェナントロリンおよびＣｓ_２ＣＯ_３の存在下で１１０℃にて式（２）（式中、Ｘは酸素、硫黄もしくは窒素であり；Ｙは臭化物、塩化物もしくはヨウ化物である）の化合物で処理されると、式（３）の化合物を与える。式（３）の化合物は、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３などの（ただし、これらに限定されない）パラジウム触媒の存在下にてヘキサメチル二錫、またはビス（ピナコラト）二ホウ素もしくはビス（カテコラト）二ホウ素などの式（４）（Ｒ^ｍは水素、アルキルまたはアリールである）の有機ボラン化合物で処理されると、式（５）（式中、Ｍは−Ｓｎ−（Ｍｅ）_３または−Ｂ（ＯＲ^ｍ）_２である）の対応する錫またはホウ酸／エステルを与える。式（５）の化合物は、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３などの（ただし、これらに限定されない）パラジウム触媒の存在下にて式（６）（式中、Ａｒ^２はアリールもしくはヘテロアリール環であり、ハロは臭化物、塩化物もしくはヨウ化物である）の化合物で処理されると、式（８）の化合物を与える。代替的に、式（６）の化合物は、パラジウム触媒の存在下にてヘキサメチル二錫、またはビス（ピナコラト）二ホウ素およびビス（カテコラト）二ホウ素などの式（４）のジボラン含有化合物で処理されると、式（７）（式中、Ａｒ_３は二環式ヘテロアリールであり、Ｍは−Ｓｎ−（Ｍｅ）_３もしくは−Ｂ（ＯＲ^ｍ）_２である）の化合物を含む有機錫または有機ホウ酸／エステルを与える。式（７）の化合物は、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３などの（ただし、これらに限定されない）パラジウム触媒の存在下にて式（３）の化合物で処理されると、式（８）の化合物を与える。

【0164】

【化11】

【0165】

式（１３）（式中、Ａｒ^１は窒素含有ヘテロアリール、例えば、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびトリアゾールであり；Ａｒ^２は式（Ｉ）に定義されている通りである）の化合物をスキーム２に示されているように調製することができる。式（９）（式中、Ｒ^ｚは、既に定義されている通りであり、Ｋはカリウムを表す）の化合物は、類似の式のヒドロキシル含有複素環をＴＨＦ、ＤＭＥもしくはＤＭＦなどの（ただし、これらに限定されない）溶媒中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理することによって調製され、式（９）の酸化カリウム含有化合物を与える。式（９）の化合物は、２，５−ジブロモチアゾールおよび２，５−ジブロモ−１，３，４−チアジアゾールなどの（ただし、これらに限定されない）式（１０）（Ｙ^１はブロモ、クロロもしくはヨードであり、Ｙ^２はブロモ、クロロ、ヨードもしくはＡｒ^２であり；Ｊ^１、Ｊ^２およびＪ^３は、独立に、炭素もしくは窒素、硫黄および酸素である）の化合物で処理されると、式（１１）の化合物を与える。Ｙ^２がＡｒ^２であるときは、式（１１）の化合物が好適な実施形態である。Ｙ^２がハロゲンであるときは、式（１１）の化合物は、スキーム１に示される手順に従って、パラジウム触媒の存在下にてヘキサメチル二錫または式（４）のジボラン含有化合物で処理されると、式（１２）の化合物を与える。式（１２）の化合物は、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３などの（ただし、これらに限定されない）パラジウム触媒の存在下にて式（６）の化合物で処理されると、式（１３）の化合物を与える。代替的に、式（１１）の化合物は、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３などの（ただし、これらに限定されない）パラジウム触媒の存在下にて、スキーム１に記載されているように式（７）の有機スタンナンもしくは有機ホウ酸含有化合物で処理されると、式（１３）の化合物を与える。

【0166】

【化12】

【0167】

代替的に、式（８）の化合物をスキーム３に示されているように調製することができる。式（１）の化合物は、アゾジカルボン酸ジエチルもしくはアゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびトリフェニルホスフィンなどのホスフィン（ただし、これらに限定されない）の存在下で式（１４）（Ｘは酸素、硫黄もしくは窒素であり；Ｚ^１、Ｚ^３およびＺ^４は窒素もしくは炭素であり、Ｙはブロモ、クロロ、ヨードもしくはＡｒ^２である）の化合物で処理されると、式（１５）の化合物を与える。ＹがＡｒ^２であるときは、式（１５）の化合物が好適な実施形態である。Ｙがハロゲンであるときは、スキーム１−２に示されている条件に従って該化合物をさらに処理すると、好適な実施形態である式（８）の化合物が得られる。

【0168】

【化13】

【0169】

式（８）の化合物を生成する別の方法がスキーム４に記載されている。式（７）の錫またはホウ酸／エステル化合物を様々なヘテロアリールハロゲン化物とカップリングすることができ、これは、式（１７）のビアリール化合物および式（２０）の化合物を生成する方法を提供する。例えば、式（７）の化合物は、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３などの（ただし、これらに限定されない）パラジウム触媒の存在下にて式（１６）の化合物で処理されると、式（１７）の化合物を与える。式（１７）の化合物は、ヨウ化銅（Ｉ）および炭酸セシウムならびにスキーム１に記載されている１，１０−フェナントロリンの存在下にて式（１）の化合物で処理されると、式（８）の化合物を与える。代替的に、式（７）の化合物は、パラジウム触媒の存在下にて式（１８）（Ｒ^２はベンジル、もしくは当業者に知られている別の適切なアルコール保護基である）の化合物で処理されると、式（１９）の化合物を与える。アルコール保護基の脱保護は、例えばＲ^ｈがベンジルであるときは、一般に、パラジウム炭素および水素の雰囲気を使用して達成されて、式（２０）の化合物を与える。式（２０）の化合物は、トリフェニルホスフィンおよびジエチルジアゾカルボキシレートまたは類似の試薬の存在下にて式（１）の化合物で処理されると、式（８）の化合物を与える。

【0170】

【化14】

【0171】

式（Ｉ）（Ｌは−ＮＨ−である）の化合物を代表する式（２５）の化合物をスキーム５に示されているように調製することができる。式（２１）の化合物は、酢酸中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよびＮａ_２ＳＯ_４とともに式（２２）（Ｙ^２は臭化物、塩化物、ヨウ化物もしくはＡｒ^２である）の化合物で処理されると、式（２３）の化合物を与える。代替的に、式（２４）の化合物を、好ましくはトルエン中Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３などの（ただし、これらに限定されない）パラジウム触媒の存在下にて式（２）（Ｙ^１はクロロ、ブロモもしくはヨードであり、Ｙ^２は臭化物、塩化物、ヨウ化物もしくはＡｒ^２である）の化合物で処理することによって、式（２３）の化合物を得ることができる。Ｙ^２がＡｒ^２であるときは、式（２３）の化合物は、本発明を代表する。Ｙ^２がハロゲンであるときは、式（２３）の化合物を、スキーム２に記載されている条件下にてビス（ピナコラト）二ホウ素およびビス（カテコラト）二ホウ素などの式（４）の錫もしくは二ホウ素でさらに処理すると、式（２６）の対応する錫またはホウ酸／エステル化合物が得られる。式（２６）の化合物は、パラジウム触媒の存在下にて式（６）の化合物で処理されると、式（２５）の化合物を与える。代替的に、式（２３）の化合物もパラジウム触媒の存在下で式（７）の錫またはホウ酸／エステル含有化合物で処理されると、式（２５）の化合物を与える。

【0172】

【化15】

【0173】

式（３０）（ＬはＳであり、Ａｒ^１およびＡｒ^２は式（Ｉ）に定義されている通りである）の化合物をスキーム６に示されているように調製することができる。式（２７）（Ｙは臭化物、塩化物、ヨウ化物もしくはＡｒ^２である）の化合物は、ＤＭＦなどの（ただし、これに限定されない）溶媒中水素化ナトリウムで前処理した後、式（１）の化合物で処理されると、式（２８）の化合物を与える。ＹがＡｒ_２であるとき、式（１８）の化合物は、本発明を代表する。Ｙがハロゲンであるときは、式（２８）の化合物をスキーム１に記載されている式（７）の化合物でさらに処理すると、式（Ｉ）（ＬはＳである）の化合物を代表する式（３０）の化合物が得られる。代替的に、式（２８）の化合物は、パラジウム触媒の存在下にて、ヘキサメチル二錫、またはビス（ピナコラト）二ホウ素およびビス（カテコラト）二ホウ素などの式（４）の二ホウ素試薬で処理されると、式（２９）の化合物を与える。式（２９）の化合物は、パラジウム触媒の存在下にて式（６）（ハロはブロモ、クロロもしくはヨードである）の化合物で処理されると、式（３０）の化合物を与える。

【0174】

加えて、ＡがＮである式（Ｉ）の化合物を酸化剤で処理することによって、ＡがＮ^＋−Ｏ⁻である式（Ｉ）の化合物に変換することができる。酸化剤の例としては、過酸化水素水およびｍ−クロロ過安息香酸が挙げられるが、これらに限定されない。該反応は、一般に、アセトニトリル、水、ジクロロメタン、アセトンまたはこれらの混合物などの溶媒中で、好ましくはアセトニトリルと水の混合物などの溶媒（ただし、これらに限定されない）中で、約０℃から約８０℃の温度にて約１時間から約４日間の時間にわたって実施される。

【0175】

本発明の化合物および中間体を有機合成の技術分野の当業者に良く知られている方法によって単離および精製することができる。化合物を単離および精製するための従来の方法の例としては、シリカゲル、アルミナ、またはアルキルシラン基を用いて誘導体化されたシリカなどの固形支持体上でのクロマトグラフィー；活性化炭素を用いた必要に応じた前処理を伴う高温または低温での再結晶化；薄層クロマトグラフィー、様々な圧力における蒸留、真空下での昇華、および例えば「Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版（１９８９）、ｂｙ Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ，ａｎｄ Ｔａｔｃｈｅｌｌ、ｐｕｂ．Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ、英国に記載されている粉砕を挙げることができるが、これらに限定されない。

【0176】

本発明の化合物は、該化合物を酸で処理して所望の塩を形成することを可能にする少なくとも１つの塩基性窒素を有する。例えば、化合物を室温以上の温度にて酸で処理して、堆積され、冷却後に濾過で回収される所望の塩を得ることができる。該反応に好適な酸の例としては、酒石酸、乳酸、コハク酸、ならびにマンデル酸、アトロラクチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、炭酸、フマル酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸もしくはヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0177】

記載の化合物に存在するアミン基を保護するために窒素保護基を使用することができる。当該方法およびいくつかの好適な窒素保護基がＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９）に記載されている。例えば、好適な窒素保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、アセチルおよびトリフルオロアセチルが挙げられるが、これらに限定されない。より詳細には、Ｂｏｃ保護基をトリフルオロ酢酸または塩酸などの酸で処理することによって除去することができる。ＣｂｚおよびＢｎ保護基を触媒水素化によって除去することができる。アセチルおよびトリフルオロアセチル保護基を水酸化物イオンによって除去することができる。

【0178】

例示することを意図し、本発明の範囲を限定することを意図しない以下の実施例を参照することによって、本発明の化合物および方法をより深く理解することができる。

【実施例】

【0179】

実施例１
２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）チアゾールビス（塩酸）
実施例１Ａ
５−ブロモ−２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］チアゾール
ＴＨＦ（無水、Ａｌｄｒｉｃｈ、２０ｍＬ）中トロピン（Ａｌｄｒｉｃｈ、４２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を室温にて１．０時間にわたってカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（Ａｌｄｒｉｃｈ、３５０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）で処理した。２，５−ジブロモチアゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ、９６９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水、Ａｌｄｒｉｃｈ、１０ｍＬ）中溶液を１０−２０℃で上記溶液に添加した。次いで、該混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。該混合物を水（１ｍＬ）で失活させ、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨＣｌ_３（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、ｖ．９０／１０／２、Ｒ_ｆ＝０．１５）によって精製して、表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．００−２．１２（ｍ，８Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．１７−３．２９（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｔ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋１）^＋。３０５（Ｍ＋１）^＋。

【0180】

実施例１Ｂ
２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾール
実施例１Ａの生成物（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、５−インドリルホウ酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、１６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）の溶液をジオキサン（４ｍＬ）中Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１５．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の存在下で１０時間にわたって８０−９０℃に加熱した。該混合物を室温まで冷却し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、ｖ．９０／１０／２、Ｒ_ｆ＝０．１０）によって精製して、表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １．９９−２．１６（ｍ，６Ｈ）、２．１８−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、３．１２−３．１８（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｔ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｔ，Ｊ＝２．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝３．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４０，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、８．２２［ｓ（ｂｒ．），１Ｈ］；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋１）^＋。

【0181】

実施例１Ｃ
２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾールビス（塩酸）
実施例１Ｂの生成物（２１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温にて１０時間にわたってＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中ＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ピリジン−Ｄ_５）δ ｐｐｍ ２．０３−２．３８（ｍ，８Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７４−３．９３（ｍ，２Ｈ）、５．３９（ｔ，Ｊ＝４．４５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，１．３８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、１２．３７［ｓ（ｂｒ．），１Ｈ］；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋１）^＋。元素分析：Ｃ_１４Ｈ_１８ＣｌＮ_３・２．００ＨＣｌ・１．４０Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５２．１５；Ｈ，５．９４；Ｎ，９．６０。実測値：Ｃ，５１．８９；Ｈ，５．５６；Ｎ，９．２２。

【0182】

実施例２
２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−フェニル−チアゾール塩酸
実施例２Ａ
２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−フェニル−チアゾール
実施例１Ａの生成物（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を実施例１Ｂに示されている手順に従ってフェニルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、１２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。表題の化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、ｖ．９０／１０／２、Ｒ_ｆ＝０．２０）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ２．１３−２．４４（ｍ，８Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．７１（ｍ，２Ｈ）、５．２８（ｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．５９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋１）^＋。

【0183】

実施例２Ｂ
２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−フェニル−チアゾール塩酸
実施例２Ａの生成物（１４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を室温にて１０時間にわたってＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中ＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理して、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．０３−２．３８（ｍ，８Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７４−３．９３（ｍ，２Ｈ）、５．３９（ｔ，２．２３−２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．４１−２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８７−４．０７（ｍ，２Ｈ）、５．２６（ｔ，Ｊ＝３．４５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．５５（ｍ，３Ｈ）ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋１）^＋。

【0184】

実施例３
２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−（ピリジン−３−イル）−チアゾール塩酸
実施例３Ａ
２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−（ピリジン−３−イル）−チアゾール
実施例１Ａの生成物（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を実施例１Ｂに示されている手順に従って３−ピリジニルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、１２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。表題の化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、ｖ．９０／１０／２、Ｒ_ｆ＝０．１０）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ２．１４−２．５０（ｍ，６Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．８０−３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．７８（ｍ，２Ｈ）、５．３２（ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７５，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７５，８．２０，２．３０，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２０，４．７０，０．７０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋１）^＋。

【0185】

実施例３Ｂ
２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−（ピリジン−３−イル）−チアゾール塩酸
実施例３Ａの生成物（１４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を室温にて１０時間にわたってＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中ＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理して、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．２３−２．６５（ｍ，８Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８７−４．０４（ｍ，２Ｈ）、５．３９（ｔ，Ｊ＝４．２４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８，１４，５．７６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２−８．８２（ｍ，２Ｈ）、９．１３（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋１）^＋。

【0186】

実施例４
５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］チアゾールトリフルオロアセテート
ジオキサン／ＥｔＯＨ／Ｎａ_２ＣＯ_３（水溶液、１Ｍ）（ｖ．１／１／１３ｍＬ）中実施例１Ａの生成物（１５０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）と、６−インドリルホウ酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、１５８ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）と、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、７．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）と、ビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスファン（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、１０．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）との混合物を１３０℃に加熱し、Ｅｍｒｙ（商標）クリエータマイクロウェーブにて１５分間にわたって３００ワットでマイクロ波処理した。固体をシリンジフィルタで濾過し、有機溶液を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、カラム、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）、５μｍ、４０×１００ｍｍ。溶離溶媒、０．１％ｖ．ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（２５分間にわたって９０％から１０％、流量４０ｍＬ／分、ｕｖ、２５４ｎｍ））によって直接精製した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下で濃縮した。残留物を室温にて１６時間にわたってエーテル／エタノール（ｖ．１０／１．５ｍＬ）中で撹拌して、表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．３３−２．５７（ｍ，８Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８５−３．９８（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｔ，Ｊ＝４．２４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｔｄ，Ｊ＝２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。元素分析：Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_３ＯＳ・１．１２ ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈの計算値：Ｃ，５４．６１；Ｈ，４．７７；Ｎ，８．９９；実測値 Ｃ，５４．５４；Ｈ，４．６５；Ｎ，８．８６。

【0187】

実施例５
５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］チアゾールトリフルオロアセテート
実施例１Ａの生成物（１５０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を実施例４に示されている手順に従って４−インドリルホウ酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、１６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．３１−２．５８（ｍ，８Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．９０−３．９８（ｍ，２Ｈ）、５．２８（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。元素分析：Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_３ＯＳ・ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ・０．３５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５４．８６；Ｈ，４．９８；Ｎ，９．１４；実測値 Ｃ，５５．２１；Ｈ，４．９７；Ｎ，８．７５。

【0188】

実施例６
５−（ベンゾフラン−５−イル）−２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］チアゾールトリフルオロアセテート
実施例１Ａの生成物（１５０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を実施例４に示されている手順に従ってベンゾフラン−５−ホウ酸（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、２４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．３０−２．５５（ｍ，８Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．９０−３．９８（ｍ，２Ｈ）、５．２６（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）^＋。元素分析：Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_２Ｓ・１．１０ ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈの計算値：Ｃ，５４．６６；Ｈ，４．５７；Ｎ，６．０１；実測値 Ｃ，５４．９５；Ｈ，４．５３；Ｎ，６．０１。

【0189】

実施例７
５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］チアゾールフマレート
実施例１Ａの生成物（１５０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を実施例４に示されている手順に従って２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。該混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）カラム、７μｍ、４０×１００ｍｍ、溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１Ｍ ＮＨ_４ＨＣＯ_３／ＮＨ_４ＯＨ、ＰＨ＝１０）（２５分間にわたってｖ．９０／１０から１０／９０）、流量、４０ｍＬ／分、ｕｖ、２５４ｎｍ）によって精製して、表題の化合物の遊離塩基を得た。次いで、遊離塩基を室温にて１６時間にわたってＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（ｖ、１０：１．５ｍＬ）中フマル酸で処理して、表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．２９−２．５５（ｍ，８Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８８−３．９５（ｍ，２Ｈ）、５．２６（ｔ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）^＋；元素分析：Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_２ＯＳ_２・１．１０ Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４の計算値：Ｃ，５８．０５；Ｈ，５．０８；Ｎ，５．７９；実測値 Ｃ，５８．０７；Ｈ，４．９８；Ｎ，５．７３。

【0190】

実施例８
５−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］チアゾールヘミフマレート
実施例１Ａの生成物（１５０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を実施例７に示されている手順に従って５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（ＵＳ２００５０４３３４７参照、３００ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．２６−２．５３（ｍ，８Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７５−３．８３（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）^＋。元素分析：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３ＯＳ・０．９０ Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４の計算値：Ｃ，５５．３７；Ｈ，４．６５；Ｎ，８．２１；実測値 Ｃ，５５．４７；Ｈ，４．６９；Ｎ，８．３２。

【0191】

実施例９
５−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル）−２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］チアゾールフマレート
実施例１Ａの生成物（１５０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）およびジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−ホウ酸（Ａｃｒｏｓ、１３７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を実施例７に示されている手順に従って処理して、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．３０−２．５７（ｍ，８Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、３．９０−３．９６（ｍ，２Ｈ）、５．２８（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）７．４７−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７−７．９４（ｍ，２Ｈ）、８．２８−８．３５（ｍ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。元素分析：Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_２ＯＳ_２・１．４０Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４の計算値：Ｃ，６０．３６；Ｈ，４．８９；Ｎ，４．９２；実測値 Ｃ，６０．２３；Ｈ，４．９４；Ｎ，４．５９。

【0192】

実施例１０
２−［（エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾールトリ（塩酸）
実施例１０Ａ
（エキソ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−４−ニトロ−ベンゾエート
（エンド）−トロピン（２．８２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（３．３４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．２４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に室温でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．０４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４０時間にわたって撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１４０ｇＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ＝０．３０）によって精製して、表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １．７４−２．２３（ｍ，８Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、３．３２−３．３８（ｍ，２Ｈ）、５．２３−５．３８（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）：２９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0193】

実施例１０Ｂ
（エキソ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
エタノール（１０ｍＬ）中実施例１０Ａの生成物（５．０ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を室温にて４０時間にわたってＮａＯＨ（１Ｎ、２００ｍＬ）で処理した。該混合物をＣＨＣｌ_３／ＰｒＯＨ（ｖ．９０／１０、３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １．５５−１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．９９−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．１４−３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．７９−３．９３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）：１４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0194】

実施例１０Ｃ
５−ブロモ−２−［（エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］チアゾール
実施例１０Ｂの生成物（４２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を実施例１Ａに示されている手順に従って２，５−ジブロモチアゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ、９６９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。表題の化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、ｖ．９０／１０／２、Ｒ_ｆ＝０．４０）で精製して表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．８２−２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．１９−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、３．５７−３．８３（ｍ，２Ｈ）、５．１５−５．５１（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋１）^＋。３０５（Ｍ＋１）^＋。

【0195】

実施例１０Ｄ
２−［（エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾール
実施例１０Ｃの生成物（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を実施例１Ｂの手順に従って５−インドリルホウ酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、１６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。表題の化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、ｖ．９０／１０／２、Ｒ_ｆ＝０．１０）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．８９−２．１１（ｍ，４Ｈ）、２．２１−２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、３．５８−３．８５（ｍ，２Ｈ）、５．１４−５．４１（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝４．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋１）^＋。

【0196】

実施例１０Ｅ
２−［（エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾールトリ（塩酸）
実施例１０Ｄの生成物（２１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温にて１０時間にわたってＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中ＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理して、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ピリジン−Ｄ_５）δ ｐｐｍ １．８４−１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．１６−２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．５１（ｍ，Ｊ＝３．０７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．９０−３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．８７−４．００（ｍ，２Ｈ）、５．４０−５．５６（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、１２．２８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋１）^＋。元素分析：Ｃ_１４Ｈ_１８ＣｌＮ_３・３．５２ＨＣｌ・０．１０ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，４８．８９；Ｈ，５．３５；Ｎ，８．８２。実測値：Ｃ，４９．２２；Ｈ，４．８６；Ｎ，８．４２。

【0197】

実施例１１
２−［（エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−チアゾールトリ（塩酸）
実施例１１Ａ
２−［（エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾール
実施例１０Ｃの生成物（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を実施例１Ｂに示されている手順に従って６−インドリルホウ酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、１６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。表題の化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、ｖ．９０／１０／２、Ｒ_ｆ＝０．１０）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １．９５−２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．３１−２．５６（ｍ，５Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．９０（ｍ，２Ｈ）、５．２４−５．５６（ｍ，１Ｈ）、６．５１−６．６３（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋１）^＋。

【0198】

実施例１１Ｂ
２−［（エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾールトリ（塩酸）
実施例１１Ａの生成物（１４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温にて１０時間にわたってＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中ＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理して、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ピリジン−Ｄ_５）δ ｐｐｍ １．８３−１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．９３−３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．９１−４．０３（ｍ，２Ｈ）、５．３３−５．６１（ｍ，１Ｈ）、６．７１−６．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．００，１．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．５６−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，Ｈ）、７．７５−７．８６（ｍ，２Ｈ）、１２．２３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋１）^＋。元素分析：Ｃ_１４Ｈ_１８ＣｌＮ_３・３．７０ＨＣｌ・１．３０Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，４５．８４；Ｈ，５．５３；Ｎ，８．４４。実測値：Ｃ，４５．８０；Ｈ，５．１３；Ｎ，８．０６。

【0199】

実施例１２
２−［（エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−フェニル−チアゾール塩酸
実施例１２Ａ
２−［（エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−フェニル−チアゾール
実施例１０Ｃの生成物（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を実施例１Ｂに示されている手順に従ってフェニルホウ素（Ａｌｄｒｉｃｈ、６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。表題の化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、ｖ．９０／１０／２、Ｒ_ｆ＝０．４０）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ２．０１−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．２８−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．４８−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、３．６３−３．９８（ｍ，２Ｈ）、５．０９−５．６４（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．５５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋１）^＋。

【0200】

実施例１２Ｂ
２−［（エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−フェニル−チアゾール塩酸
実施例１２Ａの生成物（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を室温にて１０時間にわたってＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中ＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ジオキサン中４Ｍ、０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理して、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ピリジン−Ｄ_５）δ ｐｐｍ １．９１−２．３４（ｍ，４Ｈ）、２．３４−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、３．９１−４．１９（ｍ，２Ｈ）、５．２９−５．６１（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．６３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋１）^＋。

【0201】

実施例１３
２−［（エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−（ピリジン−３−イル）−トリアゾールトリ（塩酸）
実施例１３Ａ
実施例１０Ｃの生成物（１００ｍｇ。０．３３ｍｍｏｌ）を実施例１Ｂに示されている手順に従って３−ピリジニルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。表題の化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、ｖ．９０／１０／２、Ｒ_ｆ＝０．４０）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １．８８−２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．５１（ｍ，６Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、３．５６−３．７６（ｍ，２Ｈ）、５．１９−５．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８０，３．００，０．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．６６−７．７４（ｍ，１Ｈ）、８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．９２，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋１）^＋。

【0202】

実施例１３Ｂ
２−［（エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−（ピリジン−３−イル）−トリアゾールトリ（塩酸）
実施例１３Ａの生成物（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温にて１０時間にわたってＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中ＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ジオキサン中４Ｍ、０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理して、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．０５−２．３１（ｍ，４Ｈ）、２．３３−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．５４−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、３．９５−４．１５（ｍ，２Ｈ）、５．３３−５．７３（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，５．７６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２−８．８３（ｍ，２Ｈ）、９．１２（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋１）^＋。元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１９Ｎ_３ＯＳ・３．７８ ＨＣｌ・１．７８ Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，４０．６８；Ｈ，５．６３；Ｎ，８．９０。実測値：Ｃ，４０．３４；Ｈ，５．２４；Ｎ，８．７０。

【0203】

実施例１４
２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール
実施例１４Ａ
２−ブロモ−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール
２−アミノ−５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．８８５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（無水、Ａｌｄｒｉｃｈ、２０ｍＬ）中撹拌溶液を室温にて１０時間にわたって臭化銅（ＩＩ）（Ａｃｒｏｓ、２．２３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）で失活させ、エーテル（３×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０／８０（ｖ．）、Ｒ_ｆ＝０．６］によって精製して、表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ７．４４−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．８５−７．９４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２４１（Ｍ＋Ｈ）^＋、２４３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0204】

実施例１４Ｂ
２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール
トロピン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水、Ａｌｄｒｉｃｈ、１０ｍＬ）中溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（Ａｌｄｒｉｃｈ、１１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とともに室温で１．０時間にわたって撹拌した。次いで、実施例１４Ａの生成物（２４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０−２０℃で添加し、該混合物を６０℃で１０時間にわたって撹拌し、次いで水（１ｍｌ）で失活させ、濃縮した。残留物をＣＨＣｌ_３（３０ｍＬ）で希釈し、塩水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、ｖ．９０／１０／２、Ｒ_ｆ＝０．１５）を用いて精製し、表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．３１−２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．４６−２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７８−４．１１（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｔ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．７７−７．９３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋１）^＋。

【0205】

実施例１５
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾールビス（ｐ−トルエンスルホン酸）
実施例１５Ａ
２，５−ジブロモ−１，３，４−チアジアゾール
２，５−ジアミノ−［１，３，４］チアジアゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ、１３．０ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（無水、Ａｌｄｒｉｃｈ、２５０ｍＬ）中撹拌溶液に対して臭化銅（ＩＩ）（Ａｃｒｏｓ、１８．８０ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（Ａｌｄｒｉｃｈ、１７．０ｇ、１４５．０ｍｍｏｌ）を０−１０℃で添加した。次いで、該混合物を室温で１０時間にわたって撹拌した。該混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で失活させ、エーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０／８０（ｖ．）、Ｒ_ｆ＝０．６］によって精製して、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２４３（Ｍ＋Ｈ）^＋、２４５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0206】

実施例１５Ｂ
２−ブロモ−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール
実施例１５Ａの生成物（２．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を実施例１４に示されている手順に従ってトロピン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。表題の化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、ｖ．９０／１０／２、Ｒ_ｆ＝０．１０）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １．８３−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．９８−２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．１５−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．０８−３．３０（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｔ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋１）^＋。３０６（Ｍ＋１）^＋。

【0207】

実施例１５Ｃ
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール
実施例１５Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を実施例１Ｂに示されている手順に従って５−インドリルホウ酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、１６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、処理した。表題の化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、ｖ．９０／１０／２、Ｒ_ｆ＝０．１０）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．９７−２．２７（ｍ，８Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．１７−３．２６（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｔ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝２．３７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝３．３９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，１．８７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋１）^＋。

【0208】

実施例１５Ｄ
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾールビス（ｐ−トルエンスルホン酸）
実施例１５Ｃの生成物（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を室温にて１０時間にわたってＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理して、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．３２−２．５８（ｍ，１４Ｈ）２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８５−４．１０（ｍ，２Ｈ）、５．３３（ｔ，Ｊ＝４．０７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝３．３９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，４Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋１）^＋。元素分析：Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_４ＯＳ・１．９０ＴｓＯＨ・１．５０Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５４．１２；Ｈ，５．５４；Ｎ，８．０７。実測値：Ｃ，５３．８３；Ｈ，５．２５；Ｎ，８．３８。

【0209】

実施例１６
２−（ベンゾフラン−５−イル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾールフマレート
実施例１５Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を実施例７に示されている手順に従ってベンゾフラン−５−ホウ酸（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、２４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．２８−２．５８（ｍ，８Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８０−３．８８（ｍ，２Ｈ）、５．３５（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。元素分析：Ｃ_１８Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２Ｓ・１．００ Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４の計算値：Ｃ，５７．７６；Ｈ，５．０７；Ｎ，９．１８；実測値 Ｃ，５７．５６；Ｈ，４．９７；Ｎ，９．４５。

【0210】

実施例１７
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾールフマレート
実施例１５Ｂの生成物（３０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を実施例７に示されている手順に従って２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、５２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．３３−２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．４９−２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）３．９０−３．９７（ｍ，２Ｈ）、５．３７（ｔ，Ｊ＝４．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，２Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。元素分析：Ｃ_１８Ｈ_１９Ｎ_３ＯＳ_２・１．１Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４の計算値：Ｃ，５５．４５；Ｈ，４．８６；Ｎ，８．６６；実測値 Ｃ，５５．２７；Ｈ，４．８９；Ｎ，８．５４。

【0211】

実施例１８
２−（３−フルオロフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾールフマレート
実施例１５Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を実施例７に示されている手順に従って３−フルオロフェニルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、１６８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．３２−２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．４８−２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、３．９０−３．９５（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，２Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１８ＦＮ_３ＯＳ・１．１５Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４の計算値：Ｃ，５４．６３；Ｈ，５．０３；Ｎ，９．２８；実測値 Ｃ，５４．５０；Ｈ，５．２９；Ｎ，９．２０。

【0212】

実施例１９
２−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−５−ｍ−トリル−１，３，４−チアジアゾールフマレート
実施例１５Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を実施例７に示されている手順に従ってｍ−トリルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、１８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．２９−２．４４（ｍ，８Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８５−２．９６（ｍ，２Ｈ）、５．３５（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，２Ｈ）、７．３０−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．５９−７．７６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋Ｈ）^＋；元素分析：Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_３ＯＳ・１．０５Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４の計算値：Ｃ，５８．２３；Ｈ，５．８１；Ｎ，９．６１；実測値 Ｃ，５８．１６；Ｈ，５．８５；Ｎ，９．５７。

【0213】

実施例２０
２−（４−フルオロフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾールフマレート
実施例１５Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を実施例７に示されている手順に従って４−フルオロフェニルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、１３０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．３１−２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．４９−２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８８−３．９５（ｍ，２Ｈ）、５．３４（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，２Ｈ）、７．２１−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．８５−７．９３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１８ＦＮ_３ＯＳ・１．１０Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４の計算値：Ｃ，５４．８１；Ｈ，５．０５；Ｎ，９．４０；実測値 Ｃ，５４．８２；Ｈ，４．８５；Ｎ，９．５２。

【0214】

実施例２１
２−（３−クロロフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾールフマレート
実施例１５Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を実施例７に示されている手順に従って３−クロロフェニルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、１８７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とカップリングさせて処理し、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．３３−２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．４８−２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８８−３．９６（ｍ，２Ｈ）、５．３８（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，２Ｈ）、７．４６−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９−７．９２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋Ｈ）^＋；元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１８ＣｌＮ_３ＯＳ・１．３０ Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４の計算値：Ｃ，５２．３１；Ｈ，４．８０；Ｎ，８．６３；実測値 Ｃ，５２．１８；Ｈ，４．８５；Ｎ，８．７３。

【0215】

実施例２２
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾールｐ−トルエンスルホン酸
実施例２２Ａ
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール
実施例１５Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を実施例１Ｂに示されている手順に従って６−インドリルホウ酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、１６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせて処理した。表題の化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、ｖ．９０／１０／２、Ｒ_ｆ＝０．１０）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．０８−２．４２（ｍ，８Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、３．３９−３．５２（ｍ，２Ｈ）、５．２３（ｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝３．３９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．２０，１．５０Ｈｚ１Ｈ）７．６２−７．６６（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋１）^＋。

【0216】

実施例２２Ｂ
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾールｐ−トルエンスルホン酸
実施例２２Ａの生成物（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温にて１０時間にわたってＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１４４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）で処理して、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．１８−２．７０（ｍ，１１Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）３．８８−４．０３（ｍ，２Ｈ）、５．３５（ｔ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋１）^＋。元素分析：Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_４ＯＳ・１．１０ＴｓＯＨ・０．２０Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５７．８６；Ｈ，５．５２；Ｎ，１０．５０。実測値：Ｃ，５７．９０；Ｈ，５．１８；Ｎ，１０．１９。

【0217】

実施例２３
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾールｐ−トルエンスルホン酸
実施例２３Ａ
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール
実施例１５Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を実施例１Ｂに示されている手順に従って６−インドリルホウ酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、１６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。表題の化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、ｖ．９０／１０／２、Ｒ_ｆ＝０．１０）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．９８−２．３２（ｍ，８Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．１７−３．２７（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｔ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝３．３９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋１）^＋。

【0218】

実施例２３Ｂ
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾールｐ−トルエンスルホン酸
実施例２２Ａの生成物（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を室温にて１０時間にわたってＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１６８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理して、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．３６−２．６３（ｍ，１１Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８４−４．１１（ｍ，２Ｈ）、５．３８（ｔ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝４．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６−７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋１）^＋。元素分析：Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_４ＯＳ・１．００ＴｓＯＨ・０．４０Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５７．７６；Ｈ，５．５８；Ｎ，１０．７８。実測値：Ｃ，５７．３３；Ｈ，５．２５；Ｎ，１０．４９。

【0219】

実施例２４
２−（３−シアノフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾールトリフルオロアセテート
実施例１５Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を実施例４に示されている手順に従って３−シアノフェニルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、１８５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．３２−２．７１（ｍ，８Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．９２−３．９９（ｍ，２Ｈ）、５．４０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。元素分析：Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_４ＯＳ・１．４０ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ・０．６０Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，４７．８６；Ｈ，４．１８；Ｎ，１１．２８；実測値 Ｃ，４７．６３；Ｈ，３．８８；Ｎ，１１．５６。

【0220】

実施例２５
２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾールフマレート
実施例１５Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を実施例７に示されている手順に従って３−トリフルオロメチルフェニルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、２２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．３１−２．５７（ｍ，８Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．９２−３．９８（ｍ，２Ｈ）、５．３０−５．４２（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，２．８０Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。元素分析：Ｃ_１７Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３ＯＳ・１．４０Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４の計算値：Ｃ，５１．０３；Ｈ，４．４７；Ｎ，７．９０；実測値 Ｃ，５１．１７；Ｈ，４．５５；Ｎ，７．７５。

【0221】

実施例２６
２−（４−クロロフェニル）−５−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）−１，３，４−チアジアゾールフマレート
実施例１５Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を実施例７に示されている手順に従って４−クロロフェニルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、１８７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．３２−２．３９（ｍ，４Ｈ）、２．４６−２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８５−２．９６（ｍ，２Ｈ）、５．３３−５．３９（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１８ＣｌＮ_３ＯＳ・１．１５Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４の計算値：Ｃ，５２．７２；Ｈ，４．８５；Ｎ，８．９５；実測値 Ｃ，５２．７６；Ｈ，４．７７；Ｎ，９．１２。

【0222】

実施例２７
２−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾールビス（フマレート）
実施例１５Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を実施例７に示されている手順に従って５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（特許出願公開第ＵＳ２００５０４３３４７号参照、３８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．３０−２．６４（ｍ，８Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、３．９３−２．９８（ｍ，２Ｈ）、５．３２−５．３９（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，５Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）^＋。元素分析：Ｃ_１９Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４ＯＳ・２．５Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・０．７Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，４８．９７；Ｈ，４．３１；Ｎ，７．８８；実測値 Ｃ，４８．９９；Ｈ，４．３０；Ｎ，７．６２。

【0223】

実施例２８
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾールフマレート
実施例１５Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を実施例７に示されている手順に従って３−クロロ−４−フルオロフェニルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、１９０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．３２−２．４２（ｍ，４Ｈ）２．４４−２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８８−２．９６（ｍ，２Ｈ）、５．３２−５．３９（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，２．２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１７ＣｌＦＮ_３ＯＳ・１．１０Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４の計算値：Ｃ，５０．８８；Ｈ，４．４８；Ｎ，８．７３；実測値 Ｃ，５０．９３；Ｈ，４．５３；Ｎ，８．６７。

【0224】

実施例２９
２−（４−トリフルオロメチル）フェニル］−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾールフマレート
実施例１５Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を実施例７に示されている手順に従って４−（トリフルオロメチル）フェニルホウ素（Ａｌｄｒｉｃｈ、１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．３２−２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）３．８６−３．９５（ｍ，２Ｈ）、５．３２−５．４３（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，２．３０Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。元素分析：Ｃ_１７Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３ＯＳ・１．１５ Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４の計算値：Ｃ，５１．５９；Ｈ，４．５３；Ｎ，８．３６；実測値 Ｃ，５１．３８；Ｈ，４．４８；Ｎ，８．３６。

【0225】

実施例３０
２−（４−メトキシフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾールフマレート
実施例１５Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を実施例７に示されている手順に従って４−メトキシフェニルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、１５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．２９−２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．４４−２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８８−３．９４（ｍ，２Ｈ）、５．２９−５．３６（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，２．３０Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。元素分析：Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２Ｓ・１．１５Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４の計算値：Ｃ，５５．８０；Ｈ，５．５５；Ｎ，９．０４；実測値 Ｃ，５５．９１；Ｈ，５．３４；Ｎ，９．２０。

【0226】

実施例３１
２−（３−アミノフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾールヘミフマレート
実施例１５Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を実施例７に示されている手順に従って３−アミノフェニルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、１３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．３１−２．３８（ｍ，４Ｈ）、２．４５−２．５１（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８２−３．９２（ｍ，２Ｈ）、５．３０−５．３８（ｍ，１Ｈ）、、６．６８（ｓ，１．３０Ｈ）、６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５−７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。元素分析：Ｃ_１６Ｈ_２０Ｎ_４ＯＳ・０．６５Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４の計算値：Ｃ，５７．０１；Ｈ，５．８１；Ｎ，１４．３０；実測値 Ｃ，５６．８５；Ｈ，５．８８；Ｎ，１４．３７。

【0227】

実施例３２
２−（４−エチルフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾールフマレート
実施例１５Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を実施例７に示されている手順に従って４−エチルフェニルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、白色固体としてフマル酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，５Ｈ）、２．３１−２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．４８−２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．７１（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８７−３．９５（ｍ，２Ｈ）、５．３１−５．３８（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，２．３０Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。元素分析：Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２Ｓ・１．１５ Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４の計算値：Ｃ，５８．８５；Ｈ，６．０４；Ｎ，９．１９；実測値 Ｃ，５８．９４；Ｈ，６．０８；Ｎ，９．３４。

【0228】

実施例３３
２−（４−アセチルフェニル）−５−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾールトリフルオロアセテート
実施例１５Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を実施例４に示されている手順に従って４−アセチルフェニルホウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、１６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．３４−２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．４８−２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、３．９０−３．９８（ｍ，２Ｈ）、５．３８−５．４４（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。元素分析：Ｃ_１８Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２Ｓ・１．２０ ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈの計算値：Ｃ，５１．０２；Ｈ，４．６６；Ｎ，８．７５；実測値 Ｃ，５１．２３；Ｈ，４．４８；Ｎ，８．７０。

【0229】

実施例３４
Ｎ−［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
実施例１４Ａの生成物（０．１７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン二塩化水素化物（Ａｐｏｌｌｏ、０．１０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中溶液を密閉管中で１３０℃にて終夜撹拌した。該混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ_３（４×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）カラム、７μｍ、４０×１００ｍｍ、溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１Ｍ ＮＨ_４ＨＣＯ_３／ＮＨ_４ＯＨ、ＰＨ＝１０）（２５分間にわたってｖ．９０／１０から１０／９０）、流量、４０ｍＬ／分、ｕｖ、２５４ｎｍ）によって精製して、表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ ｐｐｍ １．７１−１．９８（ｍ，６Ｈ）、１．９９−２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．９６−３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．６７−７．９５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋１）^＋。

【0230】

本発明の組成物
本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を医薬として許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。該組成物は、１つ以上の無毒性の医薬として許容される担体とともに調合された本発明の化合物を含む。該医薬組成物を固体または液体の形で経口投与のために、非経口注射のために、または直腸投与のために調合することができる。

【0231】

医薬として許容される担体は、無毒性の不活性固体、半固体、または任意の種類の液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料もしくは調合助剤を指す。医薬として許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐薬蝋；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸：パイロジェン除去水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液である。ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの無毒性の相溶性潤滑剤；着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、着香料および香料、防腐剤および酸化防止剤などの他の構成要素も該組成物に存在し得る。

【0232】

本発明の医薬組成物をヒトまたは他の哺乳動物に、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、（粉剤、軟膏剤もしくは滴剤などによる）局所、頬投与することができ、または経口もしくは経鼻スプレー剤として投与することができる。本明細書に使用されている「非経口」という用語は、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、胸骨内投与、皮下投与、関節内注射および注入を含む投与の形態を指す。

【0233】

非経口注射のための医薬組成物は、医薬として許容される無菌の水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、および無菌の注射可能溶液もしくは分散液に再構成される無菌粉末を含む。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または媒体としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびグリセロール等、ならびにこれらの好適な混合物）、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射可能有機エステル、またはこれらの好適な混合物が挙げられる。組成物の好適な流動性を、例えば、レシチンなどのコーティングを使用すること；分散液の場合は必要な粒径を維持すること、および界面活性剤を使用することによって維持することができる。

【0234】

これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含むこともできる。様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールおよびソルビン酸等によって微生物の作用を防止することができる。等張剤、例えば、糖および塩化ナトリウム等を含めるのも望ましい。注射可能な医薬剤形を、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってこの吸収を長引かせることができる。

【0235】

場合によっては、薬物の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を緩慢化させることがしばしば望ましい。これを、水溶性の低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度は、結晶サイズおよび結晶形に左右され得るその溶解速度に左右され得る。代替的に、薬物を油媒体に溶解または懸濁させることで、非経口投与薬剤形を投与することができる。

【0236】

懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物を含むことができる。

【0237】

望まれる場合は、より効果的な分散のために、本発明の化合物をポリマーマトリックス、リポソームおよび微小球などの緩放出系または誘導送達系に含めることができる。これらを、細菌保持フィルタを介する濾過によって、または使用直前に無菌水もしくは何らかの他の無菌注射可能媒体に溶解させることができる無菌固形組成物の形で滅菌剤を含めることによって滅菌することができる。

【0238】

注射可能デポー剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって製造される。薬物とポリマーとの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤は、また、体組織と相溶性があるリポソームまたはミクロエマルジョンに薬物を閉じこめることによって調製される。

【0239】

注射可能製剤を、例えば、細菌保持フィルタを介する濾過によって、または使用直前に無菌水もしくは何らかの他の無菌注射可能媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固形組成物の形で滅菌剤を含めることによって滅菌することができる。

【0240】

注射可能製剤、例えば、無菌の注射可能水性または油性懸濁液を、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して既知の技術に従って調合することができる。無菌注射可能製剤は、また、１，３−ブタンジオール中溶液などの、無毒性の非経口投与に許容される希釈剤または溶媒中無菌注射可能溶液、懸濁液またはエマルジョンであり得る。使用できる許容可能な媒体および溶媒には、水、リンゲル液Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。この目的のために、モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射薬の調製に使用される。

【0241】

経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤および顆粒剤が挙げられる。当該固体剤形において、本発明の１つ以上の化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの医薬として許容される不活性な担体ならびに／またはデンプン、ラクトース、スクロース、グルコール、マンニトールおよびサリチル酸などの充填剤もしくは延長剤；カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結着剤；グリセロールなどの保湿剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の珪酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶解遅延剤；四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリコールなどの湿潤剤；カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤ならびにこれらの混合物のうちの少なくとも１つと混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。

【0242】

同様のタイプの固形組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールを使用して軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。

【0243】

錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形を、腸溶コーティングおよび医薬調合技術分野で良く知られている他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、乳白剤を場合によって含むことができ、腸管の特定の部分において活性成分のみを、またはこれらを優先的に遅延放出させる組成を有することもできる。活性剤の放出を遅延させるのに有用な材料の例としては、ポリマー物質および蝋を挙げることができる。

【0244】

直腸または膣投与のための組成物は、本発明の化合物と、室温において固体であるが、体温において液体になるため、直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出させるココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬蝋などの好適な無刺激担体と混合することによって調製され得る坐薬であるのが好ましい。

【0245】

経口投与のための液体剤形は、医薬として許容されるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。液体剤形は、活性化合物に加えて、例えば水または他の溶媒などの当該技術分野で広く使用されている不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドなどの可溶化剤および乳化剤；綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油などの油；グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含むことができる。

【0246】

経口組成物は、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、着香料ならびに香料を含むこともできる。

【0247】

本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形は、軟膏剤、糊剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、液剤、スプレー剤、吸入剤または貼付剤を含む。眼科用製剤、点耳剤、眼軟膏剤、粉剤および液剤も企図される。

【0248】

軟膏剤、糊剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含むことができる。

【0249】

粉剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素などの通常の噴射剤をさらに含むことができる。

【0250】

本発明の化合物をリポソームとして投与することができる。リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散された単層状または多層状水和液晶によって形成される。リポソームを形成することが可能な任意の無毒性の生理的に許容される代謝性脂質を使用することができる。リポソーム形のこれらの組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤および防腐剤等を含むことができる。好適な脂質は、個別にまたは一緒に使用される天然および合成のリン脂質ならびにホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は、当該技術分野において知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、（１９７６）、３３頁以下を参照されたい。

【0251】

生物活性の測定
本発明の代表的な化合物のα７ ｎＡＣｈＲとしての効果を測定するために、以下に示されるように実施された［^３Ｈ］−メチルリカコニチン（ＭＬＡ）結合アッセイ、［^３Ｈ］−ＤＰＰＢ結合アッセイおよび／または［^３Ｈ］−シチシン結合アッセイに従って本発明の化合物を評価した。

【0252】

［^３Ｈ］−シチシン結合
試験化合物を既知のα４３２ ｎＡＣｈＲリガンド、すなわちシトシンと共温置することによって、α４β２ ｎＡＣｈＲに対抗する能力について本発明の化合物を分析した。結合条件を、Ｐａｂｒｅｚａ ＬＡ、Ｄｈａｗａｎ，Ｓ、Ｋｅｌｌａｒ ＫＪ、［^３Ｈ］−Ｃｙｔｉｓｉｎｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｂｒａｉｎ、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．３９：９−１２、１９９１に記載されている手順により修正した。小脳を含まないラットの脳からからの膜に富んだ画分（ＡＢＳ Ｉｎｃ．（デラウェア州Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ））を４℃で徐々に融解させ、洗浄し、３０容量のＢＳＳ−トリス緩衝液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ／５ｍＭ ＫＣｌ／２ｍＭ ＣａＣｌ_２／２ｍＭ ＭｇＣｌ_２／５０ｍＭ トリス−Ｃｌ、ｐＨ７．４、４℃）に再懸濁させた。１００−２００μｇのタンパク質および０．７５ｎＭ［^３Ｈ］−シチシン（３０Ｃ_ｉ／ｍｍｏｌ；Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ／ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（マサチューセッツ州Ｂｏｓｔｏｎ））を含むサンプルを５００μＬの最終容量で４℃にて７５分間温置した。各化合物の７つの対数希釈濃度を２回ずつ試験した。非特異的結合を１０μＭ（−）−ニコチンの存在下で測定した。９６ウェル濾過装置（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（コネチカット州Ｍｅｒｉｄｅｎ））を使用して、結合放射能を、真空濾過によって、予め湿らせたガラス繊維フィルタプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（マサチューセッツ州Ｂｅｄｆｏｒｄ））上に単離し、次いで２ｍＬの氷冷ＢＳＳ緩衝液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ／５ｍＭ ＫＣｌ／２ｍＭ ＣａＣｌ_２／２ｍＭ ＭｇＣｌ_２）で迅速に濯いだ。ＰＡＣＫＡＲＤ ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ−２０（登録商標）シンチレーションカクテル（４０μＬ）を各ウェルに添加し、ＰＡＣＫＡＲＤ ＴＯＰＣＯＵＮＴ（登録商標）計測器を使用して放射能を測定した。ＩＣ_５０値をＭＩＣＲＯＳＯＦＴ ＥＸＣＥＬ（登録商標）ソフトウェアにて非線形回帰によって測定した。Ｋ_ｉ＝ＩＣ_５０／（１＋［リガンド］／Ｋ_Ｄ）であるチェン−プルソフ式を用いて、Ｋ_ｉ値をＩＣ_５０から計算した。

【0253】

［^３Ｈ］−メチルリカコニチン（ＭＬＡ）結合
試験化合物を既知のα７ ｎＡＣｈＲリガンド、すなわちＭＬＡと共温置することによって、α７ ｎＡＣｈＲに対抗する能力について本発明の化合物を分析した。結合条件は、［^３Ｈ］−シチシン結合の結合条件と同様であった。小脳を含まないラットの脳からからの膜に富んだ画分（ＡＢＳ Ｉｎｃ．（デラウェア州Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ））を４℃で徐々に融解させ、洗浄し、３０容量のＢＳＳ−トリス緩衝液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ_２、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、および５０ｍＭ トリス−Ｃｌ、ｐＨ７．４、２２℃）に再懸濁させた。１００−２００μｇのタンパク質、５ｎＭ［^３Ｈ］−ＭＬＡ（２５Ｃ_ｉ／ｍｍｏｌ；Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ／ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（マサチューセッツＢｏｓｔｏｎ））および０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、マサチューセッツ州Ｂｅｄｆｏｒｄ）を含むサンプルを５００μＬの最終濃度にて２２℃で６０分間温置した。各化合物の７つの対数希釈濃度を２回ずつ試験した。非特異的結合を１０μＭのＭＬＡの存在下で測定した。９６ウェル濾過装置（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（コネチカット州Ｍｅｒｉｄｅｎ））を使用して、結合放射能を、真空濾過によって、２％のＢＳＡで予め湿らせたガラス繊維フィルタプレート上に単離し、次いで２ｍＬの氷冷ＢＳＳ緩衝液で迅速に濯いだ。Ｐａｃｋａｒｄ ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ−２０（登録商標）シンチレーションカクテル（４０μＬ）を各ウェルに添加し、Ｐａｃｋａｒｄ ＴＯＰＣＯＵＮＴ（登録商標）計測器を使用して放射能を測定した。ＩＣ_５０値をＭｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥＸＣＥＬ（登録商標）ソフトウェアにて非線形回帰によって測定した。Ｋ_ｉ＝ＩＣ_５０／（１＋［リガンド］／Ｋ_Ｄ）であるチェン−プルソフ式を用いて、Ｋ_ｉ値をＩＣ_５０から計算した。

【0254】

［^３Ｈ］−ＤＰＰＢ結合
試験化合物を既知のα７ ｎＡＣｈＲリガンド、（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化物であるＤＰＰＢと共温置することによって、α７ ｎＡＣｈＲに対抗する能力について本発明の化合物を分析した。放射標識ＤＰＰＢ、すなわち［^３Ｈ］−ＤＰＰＢを調製するための手順は、以下に記載されている。小脳を含まないラットの脳からからの膜に富んだ画分（ＡＢＳ Ｉｎｃ．（デラウェア州Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ））を使用して、α７ ｎＡＣｈＲサブタイプへの結合を測定した。ペレットを４℃で融解させ、洗浄し、３０容量のＢＳＳ−トリス緩衝液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ_２、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、および５０ｍＭ トリス−Ｃｌ、ｐＨ７．４、４℃）中７容量の設定でポリトロンと共に再懸濁させた。１００−２００μｇのタンパク質および０．５ｎＭの［^３Ｈ］−ＤＰＰＢ（６２．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｒ４６Ｖ、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ）を含む試験化合物の７つの対数希釈濃度を５００μｌの最終濃度にて４℃で７５分間にわたって２回ずつ温置した。非特異性結合を１０μＭのメチルリカコニチンの存在下で測定した。Ｐａｃｋａｒｄ細胞収集器を使用して、予め０．３％ＰＥＩを染みこませたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭＵＬＴＩＳＣＲＥＥＮ（登録商標）収集プレートＦＢ上に結合放射能を回収し、２．５ｍｌの氷冷緩衝液で洗浄し、Ｐａｃｋａｒｄ ＴＯＰＣＯＵＮＴ（登録商標）マイクロプレートベータカウンターを使用して放射能を測定した。ＩＣ_５０値をＭｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）ＥｘｃｅｌまたはＡｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒにて非線形回帰によって測定した。Ｋ_ｉ＝ＩＣ_５０／（１＋［リガンド］／Ｋ_Ｄ）であるチェン−プルソフ式を用いて、Ｋ_ｉ値をＩＣ_５０から計算した。［^３Ｈ］−ＤＰＰＢを以下の調製手順に従って得た。

【0255】

［メチル^３−Ｈ］２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化物の調製
上記［^３Ｈ］−ＤＰＰＢ結合アッセイで使用した［メチル−^３Ｈ］２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化物を以下の手順に従って調製した。

【0256】

工程１：ｔ−ブチル（Ｓ，Ｓ）−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製
トリエチルアミン（２０ｍＬ）をｔ−ブチル（Ｓ，Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（３．４３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）および３−クロロ−６−フェニルピリダジン（３．３０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）のトルエン（５０ｍＬ）中懸濁液に添加し、該混合物を窒素下で１００℃にて７日間加熱した。暗色の混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿を濾過によって単離し、トルエン（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体（３．００ｇ）として表題の化合物を得た。濾液を濃縮し、残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、さらなる生成物を得た（０．４１ｇ、全収率３．４１ｇ、５６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0257】

工程２：（Ｓ，Ｓ）−２−メチル５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンの調製
工程１から得られた生成物（３．４１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をギ酸（２０ｍＬ）に溶解させ、ホルマリン（３７重量％、１．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を１００℃で１時間加熱し、褐色溶液を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９５：５：１）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体（２．５０ｇ、９６％）として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0258】

工程３：［^３Ｈ］−（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化物（［^３Ｈ］−ＤＰＰＢ）の調製
トルエン中［^３Ｈ］ヨウ化メチル（０．１ｍＬ中２５０ｍＣｉ、８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）を、工程２から得られた生成物のジクロロメタン中溶液（０．７８８ｍｇ、０．４５ｍＬ中２．９６μｍｏｌｅ）と混合した。バイアルに栓をして、該混合物を室温で終夜反応させた。メタノールを添加し、溶媒を蒸発させて４２ＭＣｉを得た。ＨＰＬＣ精製のために生成物をメタノールに吸収させた。

【0259】

工程４：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製
約７ｍＣｉの［^３Ｈ］−ＤＰＰＢを蒸発して乾固させ、残留物を合計約４．５ｍｌのアセトニトリル：水：ＴＦＡ（１５：８５：０．１）に溶解させた。Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣシステムを使用して、注射毎に約０．９ｍＬをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ Ｃ１８（２）カラム（５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ ＩＤ）上に生成した。約１ｍｌ／分の流量において、移動相Ａ＝水中０．１％トリフルオロ酢酸および移動相Ｂ＝アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸として、［^３Ｈ］−ＤＰＰＢを勾配移動相によって１０％Ｂから２０％Ｂに２０分間で溶出させた。２７５ｎｍに設定されたＡｇｉｌｅｎｔ可変波長ＵＶ検出器を用いてピーク検出およびクロマトグラムを得た。［^３Ｈ］−ＤＰＰＢを含むフラクションを、Ａｇｉｌｅｎｔフラクション収集器を使用して約１４分間で回収した。これらのフラクションを一緒にし、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を２００検査済みエタノール（２ｍＬ）に溶解させて０．７ｍＣｉを得た。

【0260】

工程５：純度および特異的活性の測定
クォータナリーポンプ、オートサンプラーおよびフォトダイオードアレイＵＶ検出器からなるＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣシステムを使用して、［^３Ｈ］−ＤＰＰＢをアッセイした。Ｐａｃｋａｒｄ Ｒａｄｉｏｍａｔｉｃ Ａ５００放射能検出器をＨＰＬＣシステムに接続した。放射能検出には、５００μＬフローセルならびに３：１の比のＵｌｔｉｍａｔｅ−Ｆｌｏ ＭシンチレーションカクテルおよびＨＰＬＣ移動相の混合物を使用した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラム（５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ ＩＤ）を使用して分析を実施した。移動相は、１０％Ｂから出発し、２０分間で２０％Ｂに傾斜した後、１分間で９０％Ｂに傾斜し、９０％Ｂに９分間保持される勾配からなり、移動相Ａ＝水中０．１％トリフルオロ酢酸および移動相Ｂ＝アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸であった。流量を約１ｍｌ／分に設定し、ＵＶ検出を２７５ｎｍに設定した。

【0261】

本発明の化合物は、［^３Ｈ］−ＭＬＡアッセイによって試験された場合に、約１ナノモルから約１０マイクロモルのＫ_ｉ値を有し、多くが１マイクロモル未満のＫ_ｉを有していた。本発明の化合物の［^３Ｈ］−シチシン結合値は、約５０ナノモルから少なくとも１００マイクロモルの範囲であった。好適な化合物は、典型的には、α４β２受容体と比較してα７受容体においてより大きな効力を発揮した。好適な化合物の測定では、典型的には、［^３Ｈ］−シチシン結合によって測定されたＫ_ｉ値に鑑みて、ＭＬＡアッセイによって測定されたＫ_ｉ値が考慮され、そのため、式Ｄ＝Ｋ_ｉ^３_{Ｈ−ｃｙｔｉｓｉｎｅ}／Ｋ_ｉＭＬＡにおいて、Ｄは約５０を超える。代替的に、式Ｄ’＝Ｋ_ｉ^３_{Ｈ−ｃｙｔｉｓｉｎｅ}／Ｋ_ｉＭＬＡにおいてＤ’が約５０を超えるように、Ｋ_ｉＭＬＡの代わりに、［^３Ｈ］−ＤＰＰＢアッセイによって測定されたＫ_ｉ値を使用することができる。

【0262】

本発明の化合物は、受容体または信号伝達の活性を変化させることによってα７ ｎＡＣｈＲの機能をモジュレートするα７ ｎＡＣｈＲリガンドである。該化合物は、受容体の基本活性を阻害する逆アゴニスト、または受容体活性化アゴニストの作用を完全に阻止するアンタゴニストであり得る。該化合物は、また、α７ ｎＡＣｈＲ受容体を部分的に阻止するもしくは部分的に活性化させる部分アゴニストまたは受容体を活性化させるアゴニストであり得る。α７受容体への結合は、様々なキナーゼおよびホスファターゼを必要とする重要な信号伝達プロセス、ならびに記憶力、細胞保護、遺伝子転写および疾患緩和に対する効果に重要であるタンパク質−タンパク質相互作用をも誘発する。

【0263】

発明の方法
本発明の化合物および組成物は、ｎＡＣｈＲ、より詳細にはα７ ｎＡＣｈＲおよびα４β２ ｎＡＣｈＲの効果をモジュレートするのに有用である。より詳細には、α７ ｎＡＣｈＲによってモジュレートされる障害を治療および予防するのに本発明の化合物および組成物を使用することができる。典型的には、ヒトなどの動物におけるα７ ｎＡＣｈＲを選択的にモジュレートすることによって、好ましくは、本発明の化合物または組成物を単独で、または例えば治療計画の一部としての別の活性薬と組み合わせて投与することによって当該障害を改善することができる。また、本発明のいくつかの化合物は、α７ ｎＡＣｈＲに加えてα４β２ ｎＡＣｈＲに親和性を有し、両受容体サブタイプに二重の親和性を有する選択的化合物が有益な効果を有する。

【0264】

状態、疾患および障害
α７含有ｎＡＣｈＲは、インビトロおよびインビボの両方におけるニコチンの神経保護効果に関与することが示されたため、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、レビー小体型認知症、ならびに外傷性脳損傷に起因するＣＮＳ機能低下などのいくつかの進行性ＣＮＳ障害の根底にある神経変性を治療するために本発明の化合物を使用することができる。α７ ｎＡＣｈＲを活性化させる化合物を使用して、アルツハイマー病および他の神経変性疾患を抑えることができる。

【0265】

したがって、α７リガンドを統合失調症の治療に使用することができる。α７受容体の活性体は、非定型抗精神病薬で治療されている統合失調症患者における認知機能を向上させるのに有用である。よって、α７ ｎＡＣｈＲリガンドと非定型抗精神病薬を組み合わせると、治療有用性が向上する。好適な非定型抗精神病薬の具体例としては、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、キエタピン（ｑｕｉｅｔａｐｉｎｅ）、ジプラシドン、ゾテピンおよびイロペリドン等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0266】

血管新生の向上は、α７ ｎＡＣｈＲの活性化を必要とすることが示されたため、副作用プロファイルを改善しながら、血管新生を刺激するために、α７サブタイプに対して選択的なｎＡＣｈＲリガンドを使用することができる。

【0267】

α７ ｎＡＣｈＲリガンドを使用して、急性疼痛、術後疼痛、ならびに炎症性疼痛および神経障害性疼痛を含む慢性疼痛状態を含む疼痛を治療することができる。これらを、ＴＮＦ媒介疾患、例えば、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、臓器移植拒絶反応、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、敗血症性ショック、中毒性ショック症候群、敗血症症候群、鬱病およびリウマチ性脊椎炎を含む状態を治療するのに使用することもできる。

【0268】

精子細胞上のα７ ｎＡＣｈＲの活性化は、先体反応に不可欠であることが示されたため、本発明の選択的α７剤を使用して、不妊障害を治療することができる。

【0269】

本発明の化合物は、受容体または信号伝達の活性を変化させることによってα７ ｎＡＣｈＲの機能をモジュレートするα７ ｎＡＣｈＲリガンドである。該化合物は、受容体の基本活性を阻害する逆アゴニスト、または受容体活性化アゴニストの作用を完全に阻止するアンタゴニストであり得る。該化合物は、また、α７ ｎＡＣｈＲ受容体を部分的に阻止するもしくは部分的に活性化させる部分アゴニストまたは受容体を活性化させるアゴニストであり得る。α７受容体への結合は、様々なキナーゼおよびホスファターゼを必要とする重要な信号伝達プロセス、ならびに記憶力、細胞保護、遺伝子転写および疾患緩和に対する効果に重要であるタンパク質間相互作用をも誘発する。したがって、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することは、α４β２、α７またはα４β２およびα７の両方のニコチンアセチルコリン受容体の効果を選択的にモジュレートする方法を提供する。

【0270】

ドーパイン伝達のニコチン受容体モジュレーションは、例えば、禁煙、アルコール嗜癖、カニビス（ｃａｎｎｉｂｉｓ）嗜癖および他の形の物質乱用を含む様々な形の物質乱用の根底にある重要なメカニズムであることが確認された（Ｒｏｓｅ，Ｊ．Ｅ、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、７４（８）：１２６３−１２７０、２００７；Ｒｏｌｌｅｍａ Ｈ、Ｃｏｅ Ｊ．Ｗ．、Ｃｈａｍｂｅｒｓ Ｌ．Ｋ、Ｈｕｒｓｔ Ｒ．Ｓ．、Ｓｔａｈｌ Ｓ．Ｍ．、Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｋ．Ｅ．、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．、２８（７）：３１６−２５、２００７；Ｓｔｅｅｎｓｌａｎｄ Ｐ．、Ｓｉｍｍｓ Ｊ．Ａ．、Ｈｏｌｇａｔｅ Ｊ．、Ｒｉｃｈａｒｄｓ Ｊ．Ｋ．、Ｂａｒｔｌｅｔｔ Ｓ．Ｅ．、Ｐｒｏｃ Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ．Ｓ．Ａ．、１０４（３０）：１２５１８−２３、２００７；およびＳｃｈｅｒｍａ ｍ．、Ｆａｔｔｏｒ Ｌｅ．、Ｓｔｏｉｋ Ｊ．、Ｗｅｒｔｈｅｉｍ Ｃ．、Ｔａｎｄａ Ｇ．、Ｆｒａｔｔａ Ｗ．、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｓ．Ｒ．、２７（２１）：５６１５−２０、２００７）。例えば、α４β２およびα７ ｎＡＣｈＲを含むニコチン受容体は、乱用に関係する脳経路に存在する。よって、α４β２、α７またはα４β２およびα７の両方のニコチンアセチルコリン受容体の効果を選択的にモジュレートする方法は、物質乱用を治療または予防するのに有用である。

【0271】

したがって、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することは、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老年認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レビー小体型認知症、ダウン症候群に伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳損傷に伴うＣＮＳ機能低下、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、不妊、創傷治癒に伴う新血管成長の必要性、皮膚移植片の血管形成に伴う新血管成長の必要性、循環、より詳細には血管閉塞付近の循環の欠如、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、臓器移植拒絶反応、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、敗血症性ショック、中毒性ショック症候群、敗血症症候群、鬱病、リウマチ性脊椎炎および物質乱用からなる群から選択される状態または障害を治療または予防する方法を提供する。より好適には、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することによって、認知障害、神経変性および統合失調症を治療する方法が提供される。

【0272】

本発明の化合物を他の薬物とともに、同時に、または組合せ製剤にて、または該化合物が個別的に投与される療法で投与することができる。既に記載した非定型抗精神病薬に加えて、本発明の化合物を、デキストロアンフェタミン、レボアンフェタミン、デキストロトレオメチルフェニデート、レボトレオメチルフェニデート、アマンタジン、アミネプチン、ベンズフェタミン、ブプロピオン、クロニジン、モダフィニル、ペモリン、セレギリン、マグネシウム、亜鉛、ギンコ・ビロバ（ｇｉｎｇｋｏ ｂｉｌｏｂａ）、脂肪酸、ビタミンＢおよびミルナシプランなどの注意欠陥多動性障害の治療のために投与される（または投与することが提案された）化合物；アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、タクリン、ドネペジル、ガランタミンおよびリバスチグミン）などのアルツハイマー病の治療のために投与される化合物；メマンチンおよび他のＮＭＤＡアンタゴニスト、ビタミンＣおよびビタミンＥとともに投与することができる。

【0273】

投与−投与量
本発明の医薬組成物の活性成分の実際の投与量は、特定の患者、組成物および投与形態についての所望の治療応答を達成するのに有効な量の活性化合物を得るように変更され得る。選択される投与量は、特定の化合物の活性、投与経路、治療されている状態の重度、ならびに治療されている患者の状態および以前の病歴に左右される。しかし、所望の治療効果を達成するのに必要な量より少ない量での化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増加させることが、当該技術分野の技能の範囲内である。

【0274】

上記の治療または他の治療に使用される場合は、治療有効量の本発明の化合物の１つを純粋な形で使用することができ、または当該形が医薬として許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグの形で存在する形態で使用することができる。代替的に、対象となる化合物を１つ以上の医薬として許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物として該化合物を投与することができる。本発明の化合物の「治療有効量」という表現は、任意の医学的治療に適用可能な合理的な便益／リスク比で障害を治療するのに十分な量の化合物を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の全日用量は、適切な医学的判断の範囲内で治療医師によって判断されることが理解される。

【0275】

ヒトまたはより低級な動物に投与される本発明の化合物の全日投与量は、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ体重から約１ｇ／ｋｇ体重の範囲である。より好ましい投与量は、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。望まれる場合は、有効な日投与量を投与の目的で複数の投与量に分割することができる。したがって、単一投与組成物は、日投与量を構成する当該量またはその分量を含むことができる。

【0276】

先述の詳細な説明および付随する実施例は、単に例示であり、添付の請求項およびそれらの同等物によってのみ規定される本発明の範囲を限定するものと捉えられるべきでないことが理解される。開示された実施形態に対する様々な変更および修正は、当業者に明らかである。限定することなく、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または使用方法に関するものを含む当該変更および修正を、本発明の主旨および範囲から逸脱することなく加えることができる。