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特許5694501ｃ−Ｍｅｔモジュレーターおよびその使用
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】5694501
(24)【登録日】2015年2月13日
(45)【発行日】2015年4月1日
(54)【発明の名称】ｃ−Ｍｅｔモジュレーターおよびその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 215/22 20060101AFI20150312BHJP
C07D 401/12 20060101ALI20150312BHJP
C07D 239/88 20060101ALI20150312BHJP
C07D 215/38 20060101ALI20150312BHJP
C07D 413/12 20060101ALI20150312BHJP
C07D 417/12 20060101ALI20150312BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20150312BHJP
【ＦＩ】
C07D215/22
C07D401/12
C07D239/88
C07D215/38
C07D413/12
C07D417/12
C07D401/14
【請求項の数】14
【全頁数】420
(21)【出願番号】特願2013-268454(P2013-268454)
(22)【出願日】2013年12月26日
(62)【分割の表示】特願2010-256317(P2010-256317)の分割
【原出願日】2004年9月24日
(65)【公開番号】特開2014-55190(P2014-55190A)
(43)【公開日】2014年3月27日
【審査請求日】2013年12月26日
(31)【優先権主張番号】60/506,181
(32)【優先日】2003年9月26日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】60/535,377
(32)【優先日】2004年1月9日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】60/577,384
(32)【優先日】2004年6月4日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】506024489
【氏名又は名称】エグゼリクシス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(72)【発明者】
【氏名】リン カン バネン
(72)【発明者】
【氏名】ディーバ スゼ−ミン チャン
(72)【発明者】
【氏名】ジェフ チェン
(72)【発明者】
【氏名】リサ エスター ダルラインプル
(72)【発明者】
【氏名】ティモシー パトリック フォーサイス
(72)【発明者】
【氏名】タイ ファット フイン
(72)【発明者】
【氏名】バス ジャマラマダカ
(72)【発明者】
【氏名】リチャード ジョージ クーリー
(72)【発明者】
【氏名】ジェイムズ ウィリアム リーヒ
(72)【発明者】
【氏名】モリソン ビー． マック
(72)【発明者】
【氏名】グレイス マン
(72)【発明者】
【氏名】ラリー ダブリュー． マン
(72)【発明者】
【氏名】ジョン エム． ナス
(72)【発明者】
【氏名】ジェイソン ジェビアス パークス
(72)【発明者】
【氏名】クレイグ ステイシー タケウチ
(72)【発明者】
【氏名】ワン ヨン
(72)【発明者】
【氏名】ウェイ シュ
【審査官】
井上 典之
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第２００３／０００６６０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２００１／０４７８９０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特表２００３−５０９４９９（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２０００／０４３３６６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特開平１１−１５８１４９（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開２００２−０３００８３（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２００２／０３２８７２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２００３／０３３４７２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２００４／０６０３７３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２００３／０９３２３８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特許第４６３８４３６（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】
特許第５１８５３３１（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】
特許第５１８５３３２（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】
特許第５３２５１７２（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】
特許第５３２５１７３（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】
特開２０１４−０５５１９１（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開２０１４−０５５１９０（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
ＣＡ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式ＸＸＩａの化合物：
Ｒ７０は−Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＮＲ３Ｒ３から選択され；
Ｊは＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｈ）−、および＝Ｃ（ＣＮ）−から選択され；
Ｚは−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｏ−、および−ＮＲ５−から選択され；
それぞれのＲ５は独立して、−Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、および必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
それぞれのＲ３は独立して、−Ｈ、−Ｓｉ（Ｒ５）（Ｒ５）Ｒ５、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
２つのＲ３は、該２つのＲ３が結合される窒素と一緒になって、四員〜七員のヘテロ脂環式を形成し、該四員〜七員のヘテロ脂環式は、１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み；１つの該さらなるヘテロ原子が窒素である場合、該窒素は、−Ｈ、トリハロメチル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される基によって必要に応じて置換され；
Ｂは−Ｎ（Ｒ１３）−であり；
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−であり；
Ｔは−Ｃ０−４アルキルＱであるか；または
Ｂ−Ｌ−Ｔは、
上の式の任意のものにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてＲ２５によって置換され；そしてＲ２５はハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して三員から七員の必要に応じて置換された脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得；
Ｑは五員〜十員の環系であって、必要に応じて０〜４個のＲ２０によって置換されており；
それぞれのＲ２０は独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
２つのＲ２０は、該２つのＲ２０が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式を形成し、該必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式はＱに対してスピロ環を形成するか、またはＱに縮合されるかのいずれかであり；
Ｒ５０は低級アルキルであり；
Ｒ１３は−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
２つのＲ１３は、該２つのＲ１３が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応じて１から４個のＲ６０で置換されたヘテロ脂環式を形成し得、該ヘテロ脂環式は４個までの環ヘテロ原子を含み、そして該ヘテロ脂環式は必要に応じて、それらに縮合されたアリールまたはヘテロアリールを含み、この場合、該アリールまたはヘテロアリールは必要に応じてさらなる１〜４個のＲ６０で置換され；
Ｒ６０は−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１−５アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールＣ１−６アルキル、および必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルから選択され；
２つのＲ６０は、非芳香族炭素に結合される場合、オキソであり得；
Ｐ１は適切な脱離基であり；そして
Ｐ２は、−Ｈ、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、銅、パラジウム、およびチタンから選択され、
但し、Ｚが−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５が−Ｈ、Ｃ１−３アルキル、およびアリールＣ１−３アルキルから選択される場合；Ｐ１はハロゲン、必要に応じて置換されたアルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、必要に応じて置換されたアリールスルホネート、必要に応じて置換されたアルキルスルホネート、ホウ素を含む基、アジド、およびリンを含む基から選択される、
プロセス。
【化430】
[この文献は図面を表示できません]
を調製するプロセスであって、該プロセスは、式ＸＸＩＩａの化合物と式ＸＸＩＩＩａの化合物との反応を包含し、【化431】
[この文献は図面を表示できません]
ここで、Ｒ７０は−Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＮＲ３Ｒ３から選択され；
Ｊは＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｈ）−、および＝Ｃ（ＣＮ）−から選択され；
Ｚは−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｏ−、および−ＮＲ５−から選択され；
それぞれのＲ５は独立して、−Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、および必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
それぞれのＲ３は独立して、−Ｈ、−Ｓｉ（Ｒ５）（Ｒ５）Ｒ５、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
２つのＲ３は、該２つのＲ３が結合される窒素と一緒になって、四員〜七員のヘテロ脂環式を形成し、該四員〜七員のヘテロ脂環式は、１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み；１つの該さらなるヘテロ原子が窒素である場合、該窒素は、−Ｈ、トリハロメチル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される基によって必要に応じて置換され；
Ｂは−Ｎ（Ｒ１３）−であり；
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−であり；
Ｔは−Ｃ０−４アルキルＱであるか；または
Ｂ−Ｌ−Ｔは、
【化432】
[この文献は図面を表示できません]
から選択され、上の式の任意のものにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてＲ２５によって置換され；そしてＲ２５はハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して三員から七員の必要に応じて置換された脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得；
Ｑは五員〜十員の環系であって、必要に応じて０〜４個のＲ２０によって置換されており；
それぞれのＲ２０は独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
２つのＲ２０は、該２つのＲ２０が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式を形成し、該必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式はＱに対してスピロ環を形成するか、またはＱに縮合されるかのいずれかであり；
Ｒ５０は低級アルキルであり；
Ｒ１３は−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
２つのＲ１３は、該２つのＲ１３が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応じて１から４個のＲ６０で置換されたヘテロ脂環式を形成し得、該ヘテロ脂環式は４個までの環ヘテロ原子を含み、そして該ヘテロ脂環式は必要に応じて、それらに縮合されたアリールまたはヘテロアリールを含み、この場合、該アリールまたはヘテロアリールは必要に応じてさらなる１〜４個のＲ６０で置換され；
Ｒ６０は−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１−５アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールＣ１−６アルキル、および必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルから選択され；
２つのＲ６０は、非芳香族炭素に結合される場合、オキソであり得；
Ｐ１は適切な脱離基であり；そして
Ｐ２は、−Ｈ、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、銅、パラジウム、およびチタンから選択され、
但し、Ｚが−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５が−Ｈ、Ｃ１−３アルキル、およびアリールＣ１−３アルキルから選択される場合；Ｐ１はハロゲン、必要に応じて置換されたアルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、必要に応じて置換されたアリールスルホネート、必要に応じて置換されたアルキルスルホネート、ホウ素を含む基、アジド、およびリンを含む基から選択される、
プロセス。
【請求項2】
Ｐ１は、塩素、臭素、トルエンスルホネート、およびトリフルオロメタンスルホネートから選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項3】
ＸＸＩＩａおよびＸＸＩＩＩａは、必要に応じて塩基と、必要に応じてマイクロ波放射によって一緒に熱せられて、ＸＸＩａを形成する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項4】
１モル当量のＸＸＩＩａが、約０．２５モル当量〜約４モル当量のＸＸＩＩＩａと合わせられる、請求項３に記載のプロセス。
【請求項5】
ＸＸＩＩａは、ＸＸＩＩＩａおよび前記塩基と、芳香族溶媒中で合わせられて混合物を形成し、そして該混合物は、約１００℃〜約２００℃で、約１時間〜約１０時間熱せられてＩａを形成する、請求項３に記載のプロセス。
【請求項6】
ＸＸＩＩａがＸＸＩＩＩａおよび前記塩基と、非芳香族溶媒中で合わせられて混合物を形成し、該混合物が約４０℃〜約１００℃で約１時間〜約２０時間熱せられて、ＸＸＩａを形成する、請求項３に記載のプロセス。
【請求項7】
１モル当量のＸＸＩＩＩａが、１モル当量より多いが２モル当量より少ないＸＸＩＩａと合わせられる、請求項６に記載のプロセス。
【請求項8】
請求項７に記載のプロセスであって、ここで式ＸＸＩＩｂの化合物は、式ＸＸＩＩａの化合物の代わりに使用され、式ＸＸＩｂの化合物または式ＸＸＩｃの化合物を生成するために、それぞれ式ＸＸＩＩＩｂの化合物または式ＸＸＩＩＩｃの化合物のいずれかが、式ＸＸＩＩＩａの化合物の代わりに使用され、
Ｒ２は−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
それぞれのＲ３は独立して、−Ｈ、−Ｓｉ（Ｒ５）（Ｒ５）Ｒ５、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
２つのＲ３は、該２つのＲ３が結合される窒素と一緒になって、四員〜七員のヘテロ脂環式を形成し、該四員〜七員のヘテロ脂環式は、１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み；１つの該さらなるヘテロ原子が窒素である場合、該窒素は、−Ｈ、トリハロメチル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される基によって必要に応じて置換され；
それぞれのＲ２０は独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
２つのＲ２０は、該２つのＲ２０が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式を形成し；
Ｒ５０は低級アルキルであり；
Ｐ１は塩素、臭素、トルエンスルホネート、およびトリフルオロメタンスルホネートから選択される、
プロセス。
【化433】
[この文献は図面を表示できません]
Ｊは＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｈ）−、および＝Ｃ（ＣＮ）−から選択され；Ｒ２は−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
それぞれのＲ３は独立して、−Ｈ、−Ｓｉ（Ｒ５）（Ｒ５）Ｒ５、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
２つのＲ３は、該２つのＲ３が結合される窒素と一緒になって、四員〜七員のヘテロ脂環式を形成し、該四員〜七員のヘテロ脂環式は、１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み；１つの該さらなるヘテロ原子が窒素である場合、該窒素は、−Ｈ、トリハロメチル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される基によって必要に応じて置換され；
それぞれのＲ２０は独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
２つのＲ２０は、該２つのＲ２０が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式を形成し；
Ｒ５０は低級アルキルであり；
Ｐ１は塩素、臭素、トルエンスルホネート、およびトリフルオロメタンスルホネートから選択される、
プロセス。
【請求項9】
Ｒ２は、存在する場合にはハロゲンである、請求項８に記載のプロセス。
【請求項10】
Ｒ２は、存在する場合にはフッ素である、請求項９に記載のプロセス。
【請求項11】
Ｒ２は、存在する場合には、Ｒ２が結合されるフェニレンの酸素に対してオルト位にある、２個までのフッ素である、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項12】
前記化合物をその薬学的に受容可能な塩、または水和物に変換する工程をさらに包含する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項13】
式ＸＸＩｂの化合物：
Ｊは＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｈ）−、および＝Ｃ（ＣＮ）−から選択され；
Ｒ２は−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
それぞれのＲ３は独立して、−Ｈ、−Ｓｉ（Ｒ５）（Ｒ５）Ｒ５、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
２つのＲ３は、該２つのＲ３が結合される窒素と一緒になって、四員〜七員のヘテロ脂環式を形成し、該四員〜七員のヘテロ脂環式は、１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み；１つの該さらなるヘテロ原子が窒素である場合、該窒素は、−Ｈ、トリハロメチル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される基によって必要に応じて置換され；
それぞれのＲ２０は独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
２つのＲ２０は、該２つのＲ２０が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式を形成し；
Ｒ５０は低級アルキルであり；そして
Ｐ１は塩素、臭素、トルエンスルホネート、およびトリフルオロメタンスルホネートから選択される、
プロセス。
【化434】
[この文献は図面を表示できません]
を調製するプロセスであって、該プロセスは、式ＸＸＩＩｂの化合物と式ＸＸＩＩＩｂの化合物との反応を包含し、【化435】
[この文献は図面を表示できません]
ここで、Ｊは＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｈ）−、および＝Ｃ（ＣＮ）−から選択され；
Ｒ２は−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
それぞれのＲ３は独立して、−Ｈ、−Ｓｉ（Ｒ５）（Ｒ５）Ｒ５、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
２つのＲ３は、該２つのＲ３が結合される窒素と一緒になって、四員〜七員のヘテロ脂環式を形成し、該四員〜七員のヘテロ脂環式は、１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み；１つの該さらなるヘテロ原子が窒素である場合、該窒素は、−Ｈ、トリハロメチル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される基によって必要に応じて置換され；
それぞれのＲ２０は独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
２つのＲ２０は、該２つのＲ２０が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式を形成し；
Ｒ５０は低級アルキルであり；そして
Ｐ１は塩素、臭素、トルエンスルホネート、およびトリフルオロメタンスルホネートから選択される、
プロセス。
【請求項14】
化合物
化合物
【化436】
[この文献は図面を表示できません]
を調製するためのプロセスであって、化合物
【化437】
[この文献は図面を表示できません]
を化合物【化438】
[この文献は図面を表示できません]
と反応させる工程を包含し、Ｐ１が、塩素、臭素、トルエンスルホネート、およびトリフルオロメタンスルホネートから選択される、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の引用）本出願は、米国仮特許出願第６０／５０６，１８１号（２００３年９月２６日出願、標題「ｃ−Ｍｅｔ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｕｓｅ」，発明者：Ｂａｎｎｅｎ，Ｌｙｎｎｅら）、同第６０／５３５，３７７号（２００４年１月９日出願、標題「ｃ−Ｍｅｔ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｕｓｅ」，発明者：Ｂａｎｎｅｎ，Ｌｙｎｎｅら）および同第６０／５７７，３８４号（２００４年６月４日出願、標題「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ａｎｄ Ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ」，発明者：Ｂａｎｎｅｎ，Ｌｙｎｎｅら）に対する優先権を主張する；この仮出願の各々は、全ての目的でその全体が本明細書に参考として援用される。（発明の分野） 本発明は、細胞活動（例えば、増殖、分化、細胞自己死（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ）、遊走および化学浸潤（ｃｈｅｍｏｉｎｖａｓｉｏｎ））を調節するためのプロテインキナーゼ酵素活性を調節するための化合物に関する。さらにより具体的には、本発明は、上記のような細胞活動における変化に関するキナーゼレセプターシグナル伝達経路を阻害、調整および／または調節する、キナゾリンおよびキノリン、これらの化合物を含む組成物、キナーゼ依存性疾患および状態を処置するためのこれらの使用方法、この化合物の合成、ならびに薬学目的でこの化合物を処方するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【0002】
（発明の背景）癌を処置するために使用される薬剤の特異性における改良は、これらの薬剤の投与と関連した副作用が軽減され得る場合に得られる治療上の利益に起因して、かなり重要である。伝統的には、癌の処置における劇的な改良は、新規な機構を介して作用する治療剤の同定と関連している。
【0003】
プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化（特に、タンパク質のチロシン残基、セリン残基およびスレオニン残基上のヒドロキシ基）を触媒する酵素である。この見かけには単純な活性の結果は、驚異的である；細胞分化および増殖；すなわち、どの方面でも、細胞寿命の実質的に全ての局面は、プロテインキナーゼ活性に依存している。さらに、異常なプロテインキナーゼ活性は、比較的生命を脅かす危険性の少ない疾患（例えば、乾癬）から極めて悪性の疾患（例えば、神経膠芽細胞腫（脳の癌））にまで及ぶ、多くの障害に関連している。
【0004】
プロテインキナーゼは、レセプター型または非レセプター型に分類され得る。レセプター型チロシンキナーゼは、細胞外部分、膜貫通部分および細胞内部分を有する一方で、非レセプター型チロシンキナーゼは、完全に細胞内に存在する。
【0005】
レセプター型チロシンキナーゼは、多様な生物学的活性を有する、非常に多くの膜貫通レセプターから構成される。実際に、レセプター型チロシンキナーゼの約２０の異なるサブファミリーが同定された。１つのチロシンキナーゼサブファミリー（ＨＥＲサブファミリーと表される）は、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４から構成される。これまで同定されたレセプターについてのこのサブファミリーのリガンドとしては、上皮増殖因子、ＴＧＦ−α、アンヒレグリン（ａｍｐｈｉｒｅｇｕｌｉｎ）、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリン（ｂｅｔａｃｅｌｌｕｌｉｎ）およびヒレグリンが挙げられる。これらのレセプター型チロシンキナーゼについての別のサブファミリーは、インスリンサブファミリーであり、このサブファミリーは、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、およびＩＲ−Ｒを含む。ＰＤＧＦサブファミリーは、ＰＤＧＦ−αおよびベータレセプター、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ＫｉｔならびにＦＬＫ−ＩＩを含む。さらに、ＦＬＫファミリーが存在し、このファミリーは、キナーゼインサートドメインレセプター（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）から構成される。このＰＤＧＦファミリーおよびＦＬＫファミリーは、通常、この２つのグループのサブファミリーに起因して、まとめて考えられる。レセプター型チロシンキナーゼの詳細な議論については、非特許文献１（本明細書に参考として援用される）を参照のこと。
【0006】
非レセプター型のチロシンキナーゼはまた、多くのサブファミリーから構成される。これらのサブファミリーとしては、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、およびＬＩＭＫが挙げられる。これらのサブファミリーの各々は、種々のレセプターへとさらに細かく分けられる。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは、最も大きなサブファミリーであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、およびＹｒｋを含む。このＳｒｃサブファミリーの酵素は、腫瘍形成に関連した。非レセプター型のチロシンキナーゼの詳細な議論については、非特許文献２（本明細書に参考として援用される）を参照のこと。
【0007】
プロテインキナーゼおよびそれらのリガンドは、種々の細胞内活動において重要な役割を果たしているので、プロテインキナーゼ酵素活性の非調整（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）は、変化した細胞特性（例えば、癌と関連した、制御されない細胞増殖）をもたらし得る。腫瘍学的な徴候に加えて、変化したキナーゼシグナル伝達は、多くの他の病理学的疾患に関連している。これらとしては、免疫学的障害、心臓血管の疾患、炎症性疾患、および変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。従って、レセプター型および非レセプター型の両方のプロテインキナーゼが、低分子薬物の創薬についての魅力的な標的である。
【0008】
キナーゼ調節の治療的使用に関する１つの特に魅力的な目的は、腫瘍学的な徴候に関する。例えば、癌の処置のためのプロテインキナーゼ活性の調節は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および消化管間質癌（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａ ｃａｎｃｅｒｓ）（ＧＩＳＴ）の処置に関する、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ、ＮＪ）により製造されているＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ））のＦＤＡによる認可から首尾よく実証された。Ｇｌｅｅｖｅｃは、ｃ−ＫｉｔおよびＡｂｌキナーゼインヒビターである。
【0009】
腫瘍増殖および生存に必要とされる２つの重要な細胞プロセス（非特許文献３）である、細胞増殖および新脈管形成の調節（特に阻害）は、低分子薬物の開発に関する魅力的な目的である。抗脈管形成治療は、固形腫瘍および調節されない血管新生と関連した他の疾患（虚血性冠状動脈疾患、糖尿病性網膜症、乾癬および慢性関節リウマチが挙げられる）の処置のための潜在的に重要なアプローチの代表である。同様に、抗細胞増殖薬剤は、腫瘍の増殖を遅延または停止することが望ましい。
【0010】
抗脈管形成かつ抗増殖活性に関して、低分子による調節の１つの特に魅力的な標的は、ｃ−Ｍｅｔである。このキナーゼであるｃ−Ｍｅｔは、ヘテロ二量体レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）についてのサブファミリーの基本メンバーであり、このサブファミリーは、Ｍｅｔ、ＲｏｎおよびＳｅａを含む。ｃ−Ｍｅｔの発現は、広く種々の細胞型で起こり、この細胞型としては、上皮細胞、内皮細胞および間葉細胞が挙げられる。これらの細胞において、レセプターの活性化は、細胞遊走、浸潤、増殖および「浸潤性細胞増殖」と関連した他の生物学的活性を誘導する。よって、ｃ−Ｍｅｔレセプター活性化を介したシグナル伝達は、腫瘍細胞の特徴の多くを担う。
【0011】
ｃ−Ｍｅｔについての内因性のリガンドは、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、すなわち、強力な新脈管形成の強力な誘導因子（「散乱因子（ｓｃａｔｔｅｒ ｆａｃｔｏｒ）」（ＳＦ）としても公知である）である。ＨＧＦがｃ−Ｍｅｔへ結合すると、自己リン酸化を介してそのレセプターの活性化が誘導され、結果として、レセプター依存性シグナル伝達の増加が生じる。これは、細胞増殖および浸潤を促進する。抗ＨＧＦ抗体またはＨＧＦアンタゴニストは、インビボで腫瘍転移を阻害することが示された（非特許文献４を参照のこと）。
【0012】
腫瘍増殖の進行には、新しい血管を腫瘍の中へと既存の血管から入れること、ならびに悪性細胞の浸潤、接着および増殖が必要である。従って、ｃ−Ｍｅｔ過剰発現は、広く種々の腫瘍型に対して実証されてきており、この腫瘍型としては、乳房、結腸、腎臓、肺、扁平上皮細胞、骨髄性白血病、血管腫、黒色腫、星状細胞腫、および神経膠芽細胞腫が挙げられる。さらに、ｃ−Ｍｅｔのキナーゼドメインにおける活性化変異は、遺伝性および散発性の腎乳頭腫および扁平上皮癌において同定された（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６を参照のこと）。従って、ｃ−Ｍｅｔの調節は、癌および癌関連疾患を処置するための手段として望ましい。
【0013】
Ｅｐｈレセプターは、レセプターチロシンキナーゼの最も大きなファミリーを構成し、それらの配列相同性に基づいて、２つのグループ（ＥｐｈＡおよびＥｐｈＢ）に分けられる。このＥｐｈレセプターについてのリガンドは、エフリン（ｅｐｈｒｉｎ）であり、エフリンは、膜に結合されている。エフリンＡリガンドは、ＥｐｈＡレセプターに優先的に結合する一方で、エフリンＢリガンドは、ＥｐｈＢレセプターに結合する。エフリンのＥｐｈレセプターへの結合は、レセプター自己リン酸化を引き起こし、代表的には、細胞−細胞相互作用を必要とする。なぜなら、両方のレセプターおよびリガンドは、膜結合されているからである。
【0014】
Ｅｐｈレセプターの過剰発現は、種々の腫瘍における増大した細胞増殖に関連していた（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９。Ｅｐｈレセプターチロシンキナーゼのファミリーおよびそれらのエフリンリガンドは、胚発生の間の種々のプロセスにおいて重要な役割を果たし、病理的な脈管形成および潜在的に転移においても重要な役割を果たす。従って、Ｅｐｈレセプターキナーゼ活性の調節は、異常な細胞増殖（例えば、上記のようなもの）と関連した疾患状態を処置または予防するための手段を提供するはずである。
【0015】
ＥＧＦ、ＶＥＧＦおよびエフリンのシグナル伝達の阻害は、細胞増殖および新脈管形成（腫瘍増殖および生存に必要とされる２つの重要な細胞プロセス（非特許文献３）を防止する。ＥＧＦレセプターおよびＶＥＧＦレセプターは、低分子による阻害のための以前に記載された標的である。ＫＤＲおよびｆｌｔ−４はともに、ＶＥＧＦレセプターである。
【0016】
低分子による調節のための１つの特に魅力的な標的は、ｃ−Ｋｉｔである。この癌原遺伝子であるｃ−Ｋｉｔは、急に形質転換するＨａｒｄｙ−Ｚｕｃｋｅｒｍａｎ ４−ネコ肉腫ウイルスの腫瘍形成成分として最初に同定された（非特許文献１０）。ｃ−Ｋｉｔ（幹細胞因子レセプターまたはスチールファクターレセプター（ｓｔｅｅｌ ｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ）ともいわれる）は、血小板由来増殖因子レセプターサブファミリーに属する、３型レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。ｃ−Ｋｉｔは、そのリガンドである幹細胞因子（ＳＣＦ）に結合し、その複数のシグナル伝達経路のきっかけとなる。そのシグナル伝達経路としては、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、ホスファチジル−イノシトール３キナーゼ、Ｒａｓ−Ｒａｆ−Ｍａｐキナーゼカスケード、およびホスホリパーゼＣが挙げられる（非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９）。ｃ−Ｋｉｔは、正常の造血、メラニン生成、および配偶子形成に必要とされる。ｃ−Ｋｉｔは、肥満細胞、未成熟骨髄細胞、メラノサイト、乳房上皮細胞およびカハル間質核（ＩＣＣ）において発現される。肥満細胞において、これは、分化、成熟、化学走性、および走触性（ｈａｐｔｏｔａｘｉｓ）についてのみならず、生存および増殖の促進についても必要とされる。
【0017】
ｃ−Ｋｉｔにおける変異は、ヒトの疾患に関連していた。膜近傍ドメインにおける変異は、多くのヒト消化管間質腫瘍において見出され、キナーゼドメインにおける変異は、肥満細胞症、生殖細胞腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＮＫリンパ腫、および他の造血障害（非特許文献２０；非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４；非特許文献２５）において見出されている。これらの変異は、リガンド非依存性チロシンキナーゼ活性、ｃ−Ｋｉｔの自己リン酸化、制御されない細胞増殖、および下流のシグナル伝達経路の刺激を生じる。ｃ−Ｋｉｔおよびｃ−Ｋｉｔリガンドの過剰発現はまた、他の腫瘍において記載されており、その腫瘍としては、小細胞肺癌、神経芽腫、婦人科系の腫瘍、および結腸癌腫が挙げられ、これらの腫瘍は、オートクラインまたはパラクラインのｃ−Ｋｉｔ活性化を生じる。
【0018】
このｃ−Ｋｉｔの過剰発現はまた、神経線維腫症１型（ＮＦ１）と関連した新形成の発生に関連していた。腫瘍サプレッサ遺伝子ＮＦ１における変異は、ＲａｓについてのＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質であるニューロフィブロミン（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍｉｎ）における欠損をもたらす。この欠損は、末梢神経系におけるシュワン細胞の異常な増殖を生じ、影響が及ぼされた個体を、末梢神経鞘腫瘍（神経線維腫）、星状細胞腫（視覚経路の神経膠腫）、学習障害、癲癇、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、大頭蓋症、血管異常、および若年性骨髄性単球白血病に罹りやすくする（非特許文献２６）。マウスにおける遺伝的実験は、ＮＦ１におけるハプロ機能不全（ｈａｐｌｏｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）は、ｃ−Ｋｉｔについての遺伝子における変異と関連した表現型のいくつかを部分的に救出し、このことは、これらの遺伝子は、共通する発生経路に沿って機能する（非特許文献２７）ことを示す。また、ｃ−Ｋｉｔは、ＮＦ１患者に由来する神経鞘腫細胞において発現されるが、正常なシュワン細胞においては発現されない（非特許文献２８）。これらのデータは、上昇したｃ−Ｋｉｔ発現および幹細胞因子に対する感受性が、ＮＦ−１と関連した増殖性障害の発生において重要な役割を果たし得ることを示す。従って、ｃ−Ｋｉｔの阻害は、ＮＦ−１を有する患者を処置するために有効な化学療法剤であり得る。
【0019】
ＧＩＳＴは、胃腸管の最も一般的な間葉細胞腫瘍であり、化学療法および放射線療法に一般的に耐性である。しかし、ｃ−Ｋｉｔ／ＢＣＲ−ＡｂｌインヒビターであるＳＴＩ５７１による近年の結果によれば、ｃ−Ｋｉｔを標的とすることは、この疾患についての有効な治療ストラテジーであり得ることが示される（非特許文献２９）。悪性肥満細胞疾患は、しばしば、極めて悪い予後を示唆し、信頼性の高い有効な化学療法剤は同定されなかった（非特許文献３０）。全身的な肥満細胞障害は、インターフェロン−αで処置されているが、この治療の有効性は、変化しやすかった（非特許文献３１；非特許文献３２）。従って、活性化されたｃ−Ｋｉｔは、ＧＩＳＴおよび肥満細胞疾患、ならびに活性化されたｃ−Ｋｉｔと関連した他の障害における治療標的として働き得る。
【0020】
Ｆｌｔ−３は、造血前駆細胞、および成熟した骨髄細胞およびリンパ系細胞のサブセット上で通常発現され、ここでＦｌｔ−３は、細胞生存および増殖を調節する。Ｆｌｔ−３は、ＡＭＬを有する患者の大部分において、キナーゼドメインの膜近傍領域または活性化ループのいずれかにおいて、変異を介して構成的に活性化される（非特許文献３３）。また、ｆｌｔ−３における変異は、ＡＭＬ患者において悪い予後と有意に相関する（非特許文献３４）。
【0021】
従って、キナーゼ（特に、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、およびｆｌｔ−４を含む）のシグナル伝達を特異的に阻害し、調整し、そして／または調節する低分子化合物の同定は、異常な細胞増殖および新脈管形成と関連した疾患状態を処置または予防するための手段として望ましく、本発明の目的である。
【0022】
縮合環系の例えば、２位、４位、６位および７位において置換を有するキノリンおよびキナゾリンは、多くのグループによるキナーゼ阻害についての特に魅力的な標的であることが示された。従来のキノリンおよびキナゾリンのキナーゼインヒビターは、代表的には、キノリンまたはキナゾリンの縮合十員環系の周りにかなり単純な置換を有するが、近年、より複雑な分子が開示されている。例えば、本発明者らは、以前に、米国仮特許出願第６０／５０６，１８１号および同第６０／５３５，３７７号（ともに、全ての目的のためにそれらの全体が本明細書に参考として援用される）において、特定のキノリンおよびキナゾリンが、キナーゼモジュレーターとして、より具体的には、例えば、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、およびｆｌｔ−４のインヒビターとして、特によく適していることを開示した。これらの分子は、いくつかの場合において、特に複雑であり、これらの分子は従来の方法を介して生成されるが、より効率的な経路が望ましく、特に、薬学的な状況においては、望ましい。上述の置換パターンを有するキノリンおよびキナゾリンを生成する従来法は、通常、キノリンまたはキナゾリンのテンプレートの直線的な構成を必要とし、その際に、比較的単純な置換が加えられる。このようなキノリンおよびキナゾリン（上記参照）の周りのより複雑な置換の出現に関しては、例えば、複数の官能基を有する環系または二環式環を含む側鎖は、従来の合成方法が、使用される段階的なまたは連続的な反応に起因して、問題になっている。実際に、分子はより複雑になり、このような複雑なグループの有用性が現実化されるので、キノリンおよびキナゾリンの環系は、このようなインヒビターの主な構造よりも部分構造についてより複雑になっている。従って、より効率的な合成方法、特に、本発明の目的であるコンバージェント合成を見出すことが望ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0023】
【非特許文献1】Ｐｌｏｗｍａｎら、ＤＮ＆Ｐ ７（６）、１９９４年、ｐ．３３４−３３９
【非特許文献2】Ｂｏｌｅｎ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８、１９９３年、ｐ．２０２５−２０３１
【非特許文献3】Ｍａｔｔｅｒ Ａ．、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ Ｔｅｃｈｎｏｌ、６、２００１年、ｐ．１００５−１０２４
【非特許文献4】Ｍａｕｌｉｋら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１３、２００２年、ｐ．４１−５９
【非特許文献5】Ｌｏｎｇａｔｉら、Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ、２、２００１年、ｐ．４１−５５
【非特許文献6】Ｆｕｎａｋｏｓｈｉら、Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、２００３年、ｐ．１−２３
【非特許文献7】Ｚｈｏｕ Ｒ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ． ７７、１９９８年、ｐ．１５１−１８１
【非特許文献8】Ｋｉｙｏｋａｗａ Ｅ、Ｔａｋａｉ Ｓ、Ｔａｎａｋａ Ｍら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５４、１９９４年、ｐ．３６４５−３６５０
【非特許文献9】Ｔａｋａｉ Ｎ Ｍｉｙａｚａｋｉ Ｔ、Ｆｕｊｉｓａｗａ Ｋ、Ｎａｓｕ Ｋ ａｎｄ Ｍｉｙａｋａｗａ．、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｒｅｐｏｒｔｓ ８、２００１年、ｐ．５６７−５７３
【非特許文献10】Ｂｅｓｍｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ３２０、１９８６年、ｐ．４１５−４２１
【非特許文献11】Ｂｒｏｕｄｙら、Ｂｌｏｏｄ ９４、１９９９年、ｐ．１９７９−１９８６
【非特許文献12】Ｌｅｎｎａｒｔｓｓｏｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １８、１９９９年、ｐ．５５４６−５５５３
【非特許文献13】Ｔｉｍｏｋｈｉｎａら、ＥＭＢＯ Ｊ １７、１９９８年、ｐ．６２５０−６２６２
【非特許文献14】Ｃｈｉａｎら、Ｂｌｏｏｄ ９８（５）、２００１年、ｐ．１３６５−１３７３
【非特許文献15】Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎら、Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ ８、１９９８年、ｐ．７７９−７８２
【非特許文献16】Ｋｉｓｓｅｌら、ＥＭＢＯ Ｊ １９、２０００年、ｐ．１３１２−１３２６
【非特許文献17】Ｌｅｎｎａｒｔｓｓｏｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １８、１９９９年、ｐ．５５４６−５５５３
【非特許文献18】Ｓｕｅら、Ｂｌｏｏｄ、９２、１９９８年、ｐ．１２４２−１１４９
【非特許文献19】Ｌｅｖら、ＥＭＢＯ Ｊ １０、１９９１年、ｐ．６４７−６５４
【非特許文献20】Ｈｉｒｏｔａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７９、１９９８年、ｐ．５７７−５８０
【非特許文献21】Ｓｉｎｇｅｒら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０、２００２年、ｐ．３８９８−３９０５
【非特許文献22】Ｌｏｎｇｌｅｙら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａ Ｓｃｉ ＵＳＡ、１９９９年、ｐ．１６０９−１６１４
【非特許文献23】Ｔｉａｎら、Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １５４、１９９９年、ｐ．１６４３−１６４７
【非特許文献24】Ｂｅｇｈｉｎｉら、Ｂｌｏｏｄ ９５、２０００年、ｐ．７２６−７２７
【非特許文献25】Ｈｏｎｇｙｏら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６０、２０００年、ｐ．２３４５−２３４７
【非特許文献26】Ｌｙｎｃｈ ＆ Ｇｕｔｍａｎｎ、Ｎｅｕｒｏｌ Ｃｌｉｎ ２０、２００２年、ｐ．８４１−８６５
【非特許文献27】Ｉｎｇｒａｍら、Ｊ．Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９１、２０００年、ｐ．１８１−１８７
【非特許文献28】Ｒｙａｎら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ ３７、１９９４年、ｐ．４１５−４３２
【非特許文献29】Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ ＆ Ｍｅｈｒｅｎ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ ４、２００３年、ｐ．８６９−８７４
【非特許文献30】Ｍａｒｏｎｅら、Ｌｅｕｋ Ｒｅｓ ２５、２００１年、ｐ．５８３−５９４
【非特許文献31】Ｌｅｈｍａｎｎ ＆ Ｌａｍｍｌｅ、Ａｎｎ Ｈｅｍａｔｏｌ ７８、１９９９年、ｐ．４８３−４８４
【非特許文献32】Ｂｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄ、Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １３８、１９９８年、ｐ．４８９−４９５
【非特許文献33】Ｒｅｉｌｌｙ Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ ４４、２００３年、ｐ．１−７
【非特許文献34】Ｓａｗｙｅｒｓ、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １、２００２年、ｐ．４１３−４１５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0024】
（発明の要旨）一局面において、本発明は、キナーゼ活性を調節するための化合物、およびこの化合物を利用して、キナーゼ活性によって媒介される疾患を処置する方法、ならびにその薬学的組成物を提供する。キナーゼ活性によって媒介される疾患としては、遊走、浸潤、増殖および浸潤性細胞増殖と関連する他の生物学的活性によって一部特徴づけられる疾患が挙げられるが、これらに限定されない。特に、本発明に関して、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、およびｆｌｔ−４の調節、さらに具体的にはこれらの阻害がある。
【0025】
別の局面において、本発明は、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、およびｆｌｔ−４の活性のモジュレーターについてスクリーニングする方法を提供する。この方法は、本発明の組成物と、キナーゼ（例えば、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、またはｆｌｔ−４）と、少なくとも１種の候補薬剤とを合わせる工程、ならびにｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、またはｆｌｔ−４の活性に対するこの候補薬剤の効果を決定する工程を包含する。
【0026】
なお別の局面において、本発明はまた、本発明の薬学的化合物および／または組成物の成分（１種以上のキナーゼ（例えば、本明細書中上記のｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、またはｆｌｔ−４の酵素活性モジュレーターを含む）の１種以上が満たされた１つ以上の容器を含む薬学的キットを提供する。このようなキットはまた、例えば、他の化合物および／または組成物（例えば、希釈剤、透過性増強剤、滑沢剤など）、この化合物および／または組成物を投与するためのデバイス、ならびに医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を統制する政府当局によって規定された形態の書面による指示（この指示はまた、ヒトへの投与のための製造、使用または販売の当局による認可を反映し得る）を含み得る。
【0027】
別の局面において、本発明はまた、本発明の化合物、ならびに、必要に応じて、薬学的に受容可能なアジュバントおよび賦形剤を含む診断剤を提供する。
【0028】
なおさらに別の局面において、本発明は、キナーゼ活性を調節し、キナーゼ活性によって媒介される疾患を処置するための、化合物、およびその薬学的組成物を作製するためのプロセスを提供する。特に、本発明に関して、キナーゼ活性の調節のために、より具体的には、キナーゼ活性の阻害のために、なおより具体的には、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、およびｆｌｔ−４の阻害のために使用されるキノリンおよびキナゾリンを生成するための方法がある。
【0029】
本発明のこれらおよび他の特徴および利点は、関連する図面を参照して、以下により詳細に記載される。（発明の詳細な説明） 本発明の組成物は、異常なおよび／または調整されない細胞活動と関連した疾患を処置するために使用される。本明細書に提供される方法および組成物によって処置され得る疾患状態としては、癌（以下でさらに議論される）、免疫学的障害（例えば、慢性関節リウマチ、対宿主性移植片疾患、多発性硬化症、乾癬）；心臓血管疾患（例えば、アテローム硬化症（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｒｏｓｉｓ）、心筋梗塞、虚血、発作（ｓｔｒｏｋｅ）および再狭窄）；他の炎症性疾患および変性疾患（例えば、腸内疾患（ｉｎｔｅｒｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ）、変形性関節症、黄斑変性、糖尿病性網膜症が挙げられるが、これらに限定されない。
【0030】
いくつかの場合において、細胞が、過剰増殖状態もしくは過少増殖（ｈｙｐｏ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）状態および／または遊走状態（異常な状態）にないかもしれず、さらに処置を要し得ることが理解される。例えば、創傷治癒の間に、その細胞は、「正常に」増殖しているかもしれないが、増殖および遊走の増強が望まれ得る。あるいは、「正常な」細胞増殖および／または遊走速度の低下が望まれ得る。
【0031】
従って、本発明の一局面において、本発明は、式Ｉ：
【0032】
【化152】
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に従う、キナーゼ活性を調節するための化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグを包含し、ここで、Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ４、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；Ａ１は、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｈ）−、および＝Ｃ（ＣＮ）−から選択され；Ｚは、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｏ−、および−ＮＲ５−から選択され；Ａｒは、式ＩＩの基または式ＩＩＩの基：
【0033】
【化153】
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のいずれかであり、ここで、Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；ｑは、０〜４であり；Ｇは、基−Ｂ−Ｌ−Ｔであり、ここで、
Ｂは存在しないか、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｌは存在しないか、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２アルキルＮ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１−２アルキルＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ０−４アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ３−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）−、および、少なくとも１つの窒素を含む１〜３個の環ヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された四〜六員環のヘテロシクリルから選択され；そして、
Ｔは、−Ｈ、−Ｒ１３、−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキルＱ、−ＯＣ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＯＱ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱ、−ＳＯ２Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＮ（Ｒ１３）Ｑ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱから選択され、ここで上述のＣ０−４アルキルのそれぞれは必要に応じて置換され；Ｊは、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｏ−、および−ＮＲ１５−から選択され；Ｒ３は、−ＨまたはＲ４であるか；Ｒ４は、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級アリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキルから選択されるか；または、Ｒ３およびＲ４は、このＲ３およびＲ４が結合する共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された五員〜七員のヘテロシクリルを形成し、この必要に応じて置換された五員〜七員のヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される少なくとも１つのさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み；Ａ２およびＡ３は、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｒ２）−からそれぞれ独立して選択され；Ｒ５は、−Ｈまたは必要に応じて置換された低級アルキルであり；Ｄは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−ＮＲ１５−から選択され；Ｒ５０は、Ｒ３であるか、または式ＩＶ
【0034】
【化154】
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に従うかのいずれかであり；ここで、Ｘ１、Ｘ２、および必要に応じてＸ３は、架橋された飽和環系の原子を表し、この架橋された飽和環系は、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちのいずれかによって表される、４個までの環ヘテロ原子を含み；ここで、
それぞれのＸ１は、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−ＮＲ８−から独立して選択され；
それぞれのＸ２は独立して、必要に応じて置換された橋頭のメチンまたは橋頭の窒素であり；
それぞれのＸ３は、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−ＮＲ８−から独立して選択され；Ｙは：
Ｄと、以下の１）または２）：
１）Ｘ２が橋頭の窒素である場合にＸ２を除いて、この架橋された飽和環系の任意の環原子、または
２）Ｒ６またはＲ７のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子のいずれかとの間の、必要に応じて置換された低級アルキレンリンカーであり；ただしＤと、この架橋された飽和環系の任意の環ヘテロ原子との間、またはＲ６またはＲ７のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間に、少なくとも２つの炭素原子が存在するか；
またはＹは存在しないかのいずれかであり、Ｙが存在しない場合、Ｄが−ＳＯ２−でなければ、この架橋された飽和環系は、この架橋された飽和環系の環炭素を介して直接的にＤに結合され、Ｄが−ＳＯ２−である場合、この架橋された飽和環系は、この架橋された飽和環系の任意の環原子を介してＤに直接的に結合され；ｍおよびｐは独立して１〜４であり；ｎは０〜２であり、ｎ＝０である場合、この２つの橋頭のＸ２の間に１つの単結合が存在し；Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級アリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、およびＹまたはＤのいずれかへの結合から独立して選択され；またはＲ６およびＲ７は、一緒になる場合にオキソであるか；またはＲ６およびＲ７は、このＲ６およびＲ７が結合される共通の炭素原子と一緒になる場合、必要に応じて置換された三員〜七員のスピロシクリルを形成し、この必要に応じて置換された三員〜七員のスピロシクリルはＮ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される少なくとも１つのさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み；Ｒ８は、−Ｒ３、Ｙ、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ４、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され；Ｒ１３は、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され、２つのＲ１３は、この２つのＲ１３が結合される原子と一緒になって、結合して、１〜４個の間のＲ６０で必要に応じて置換されたヘテロ脂環式を形成し得、このヘテロ脂環式は４個までの環ヘテロ原子を有し得、そしてこのヘテロ脂環式は、このヘテロ脂環式に縮合されるアリールまたはヘテロアリールを有し得、この場合、このアリールまたはヘテロアリールは、さらなる１〜４個のＲ６０で必要に応じて置換され；Ｒ１４は、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＣＮ、−ＯＲ３、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリシクリルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロ脂環式から選択され；Ｒ１５は基−Ｍ１−Ｍ２であり、ここでＭ１は存在しないか、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ０−４アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および、少なくとも１つの窒素を含む１〜３のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された四員〜六員のヘテロシクリル環状から選択され；そしてＭ２は、−Ｈ、−Ｃ０−６アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＱ、−ＯＣ０−４アルキルＱ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱ−、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱから選択され；そしてＱは五員〜十員の環系であり、必要に応じて０〜４個のＲ２０によって置換され；Ｒ２０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；Ｒ６０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたアリールアルキルから選択され；２つのＲ６０は、非芳香族炭素に結合される場合、オキソであり得；
ただし、
１）Ａｒが式ＩＩに従う場合のみ、ＹがＣ１−６アルキレンであり；Ｚが−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；Ｒ１が、−ＯＨ基またはＣ１−４アルコキシ基で２位において必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルであり；Ｒ２が−Ｈまたはハロゲンであり；ｎ＝０であり；そして、その架橋された飽和環系の１つの架橋の原子Ｘ１は、その架橋された飽和環系の双方の橋頭の原子Ｘ２と結合されるときに以下：
ピロリジンまたはピペリジンのいずれかを表し、そしてこのピロリジンまたはピペリジンのいずれかのＸ１またはＸ２のうちの任意の原子がＹに結合されれば、この架橋された飽和環系の他の架橋は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、および−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−の内のいずれになることもできないか；または
２）Ａｒが式ＩＩに従う場合のみ、ＹがＣ１−６アルキレンであり；Ｚが−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；Ｒ１が、−ＯＨ基またはＣ１−４アルコキシ基で２位において必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルであり；Ｒ２が−Ｈまたはハロゲンであり；ｎ＝０であり；そして、その架橋された飽和環系の１つの架橋の原子Ｘ１は、この架橋された飽和環系の双方の橋頭の原子Ｘ２と結合されるときに以下：
ピペラジンまたは４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジンのいずれかを表し、そしてこのピペラジンまたは４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジンのいずれかの任意の原子Ｘ１またはＸ２がＹに結合されれば、この架橋された飽和環系の他の架橋は、このピペラジンまたは４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジンのいずれかの２位および３位を介して結合された場合にのみ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、および必要に応じて１つまたは２つのＣ１−２アルキル基によって置換された、この２つの上述の架橋のいずれの１つになることもできないか；または
３）Ａｒが式ＩＩに従う場合のみ、ＹがＣ１−６アルキレンであり；Ｚが−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；Ｒ１が、−ＯＨ基またはＣ１−４アルコキシ基で２位において必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルであり；Ｒ２が−Ｈまたはハロゲンであり；ｎ＝０であり；そして、その架橋された飽和環系の１つの架橋の原子Ｘ１は、この架橋された飽和環系の双方の橋頭の原子Ｘ２と結合されるときに以下：
ピペラジンを表し、そしてこのピペラジンのＸ１またはＸ２のうちのいずれかの原子がＹに結合されれば、この架橋された飽和環系の他の架橋は、このピペラジンの３位および４位を介して結合された場合にのみ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−になることができず、かつこの２つの上述の架橋のいずれかは、必要に応じて１つまたは２つのＣ１−２アルキル基によって置換され、そしてこの２つの上述の架橋のいずれかが、このピペラジンの３位に結合された場合にのみ、上に示したように、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−の左手末端を介して結合されるか；または
４）Ａｒが式ＩＩに従う場合のみ、ＹがＣ１−６アルキレンであり；Ｚが−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；Ｒ１が、−ＯＨ基またはＣ１−４アルコキシ基で２位において必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルであり；Ｒ２が−Ｈまたはハロゲンであり；ｎ＝０であり；そして、その架橋された飽和環系の１つの架橋の原子Ｘ１は、この架橋された飽和環系の双方の橋頭の原子Ｘ２と結合されるときに以下：
２−オキソモルホリンを表し、この２−オキソモルホリンがその４位を介してＹに結合されれば、その上、その架橋された飽和環系の他の架橋は、この２−オキソモルホリンの５位および６位を介して結合された場合にのみ、−（ＣＨ２）ｇ−、−ＣＨ２ＷＣＨ２−、−ＣＨ２ＷＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＷＣＨ２−のいずれになることもできず、ここでＷは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−であり、ここでｇは２、３、または４であり、
そして、ただしＺが−Ｏ−である場合、Ａｒは式ＩＩに従い、そして、Ａｒに直接結合されるＧの部分は、以下：
【0035】
【化155】
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【0036】
【化156】
[この文献は図面を表示できません]
から選択されれば：Ｒ５０は式ＩＶでなければならず；そして、ただしＡｒがフェニレンまたは置換されたフェニレンであり、Ｚが−Ｓ（Ｏ）０−２−または−Ｏ−である場合、このＡｒに直接結合されたＧの部分は、Ｒ７０が−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシルから選択される場合に
【0037】
【化157】
[この文献は図面を表示できません]
を含むことができない。
【0038】
一例において、この化合物は、段落［００３１］〜［００３７］に従い、ここでＺは、−Ｏ−または−ＮＲ５−である。
【0039】
別の例において、この化合物は、段落［００３８］に従い、ここで、Ｇは以下：
【0040】
【化158】
[この文献は図面を表示できません]
【0041】
【化159】
[この文献は図面を表示できません]
【0042】
【化160】
[この文献は図面を表示できません]
から選択され、ここで、Ｑ、Ｒ２０、およびＲ１３は上に定義される通りであり；それぞれのＥは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−、および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択され；Ｍは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−から選択され；それぞれのＶは、独立して＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−のいずれかであり；上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、独立して、必要に応じてＲ２５によって置換され；そして、Ｒ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して三員〜七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得、単一の炭素上の２つのＲ２５はオキソであり得る。
【0043】
別の例において、この化合物は、段落［００３９］〜［００４２］に従い、ここでＡｒは、以下の式ＩＩａ、式ＩＩｂ、および式ＩＩＩａ：
【0044】
【化161】
[この文献は図面を表示できません]
のうちの１つに従う。
【0045】
別の例において、この化合物は、段落［００４３］〜［００４４］に従い、ここでＤは−Ｏ−であり、そしてＲ１は−ＯＲ３である。
【0046】
別の例において、この化合物は、段落［００４５］に従い、ここで−Ｏ−Ｒ５０およびＲ１は、式Ｉに従う上記キナゾリンまたはキノリンの６位および７位に交換可能に位置する。
【0047】
別の例において、この化合物は、段落［００４６］に従い、ここでＲ１は−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキルである。
【0048】
別の例において、この化合物は、段落［００４７］に従い、ここでＡ１は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−である。
【0049】
別の例において、この化合物は、段落［００４８］に従い、ここでＧは以下：
【0050】
【化162】
[この文献は図面を表示できません]
から選択され、ここで、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３、ＥおよびＲ６０は上に定義される通りであり；上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、示された環におけるもの以外は、独立してＲ２５によって必要に応じて置換され；そして、Ｒ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員〜七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得る。
【0051】
別の例において、この化合物は、段落［００４９］〜［００５０］に従い、ここでＱは以下：
【0052】
【化163】
[この文献は図面を表示できません]
から選択され、ここで、Ｒ２０は上に定義されており、そしてＰは、Ｐが縮合される芳香環の２つの共有される炭素を含む、五員〜七員の環であり、Ｐは必要に応じて１〜３のヘテロ原子を含む。
【0053】
別の例において、この化合物は、段落［００５１］〜［００５２］に従い、ここでＡｒは式ＩＩａに従い、そしてＧは以下：
【0054】
【化164】
[この文献は図面を表示できません]
から選択され、ここで、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３、ＥおよびＲ６０は上に定義される通りであり、そして上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、示された環におけるもの以外は、独立してＲ２５によって必要に応じて置換され；そして、Ｒ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員〜七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得る。
【0055】
別の例において、この化合物は、段落［００５１］〜［００５２］に従い、ここでＡｒは式ＩＩｂに従い、そしてＧは以下：
【0056】
【化165】
[この文献は図面を表示できません]
【0057】
【化166】
[この文献は図面を表示できません]
から選択され、ここで、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３、ＥおよびＲ６０は上に定義される通りであり、そして上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、環において示されたもの以外は、独立してＲ２５によって必要に応じて置換され；そして、Ｒ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；２つのＲ２５は、この２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員〜七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得る。
【0058】
別の例において、この化合物は、段落［００５５］〜［００５７］に従い、ここで示される式の２つのカルボニルの間のメチレンは、必要に応じて置換された低級アルキル、または必要に応じて置換されたスピロ環のいずれかによって二置換される。
【0059】
別の例において、この化合物は、段落［００５３］〜［００５７］に従い、ここでＲ５０は、ヘテロ脂環式またはＣ１−６アルキル−ヘテロ脂環式である。
【0060】
別の例において、この化合物は、段落［００５９］に従い、ここで少なくとも１つのＲ２は、ハロゲンである。
【0061】
別の例において、この化合物は、段落［００５９］に従い、ここでＲ５０は、式ＩＶに従う。
【0062】
別の例において、この化合物は、段落［００６１］に従い、ここで式ＩＶに従う架橋された飽和環系は、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、［３．１．０］、［３．３．３］、［３．３．２］、［３．３．１］、［３．２．２］、［３．２．１］、［２．２．２］、および［２．２．１］からなる群より選択される幾何構造（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）を有する。
【0063】
別の例において、この化合物は、段落［００６２］に従い、ここでＹは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−から選択されるか、存在しない。
【0064】
別の例において、この化合物は、段落［００６３］に従い、ここでｎは０であり、そして式ＩＶに記載の架橋された飽和環系が、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、および［３．１．０］からなる群より選択される幾何構造を有する。
【0065】
別の例において、この化合物は、段落［００６４］に従い、ここで上記架橋された飽和環系は、少なくとも１つの環窒素または少なくとも１つの環酸素を含む。
【0066】
別の例において、この化合物は、段落［００６５］に従い、ここで上記架橋された飽和環系は、−ＮＲ８−を含み、ここで、Ｒ８は、−Ｈ、必要に応じて置換された低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択される。
【0067】
別の例において、この化合物は、段落［００６５］に従い、ここで上記架橋された飽和環系は式Ｖ：
【0068】
【化167】
[この文献は図面を表示できません]
であり、ここで、Ｕ１は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲ８−、−ＣＲ６Ｒ７−から選択されるか、存在せず；そしてｅは、０または１である。
【0069】
別の例において、この化合物は、段落［００６７］〜［００６８］に従い、ここでＹは−ＣＨ２−である。
【0070】
別の例において、この化合物は、段落［００６９］に従い、ここでＵ１は−ＮＲ８−であり、ここでＲ８は−Ｈ、必要に応じて置換された低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択される。
【0071】
別の例において、この化合物は、段落［００６９］に従い、ここでＵ１は−Ｏ−である。
【0072】
別の例において、この化合物は、段落［００６９］に従い、ここでＵ１は存在しない。
【0073】
別の例において、この化合物は、段落［００６５］に従い、ここでＹは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−から選択されるか、存在しない。
【0074】
別の例において、この化合物は、段落［００７３］に従い、ここで前記架橋された飽和環系は、式ＶＩ：
【0075】
【化168】
[この文献は図面を表示できません]
であり、
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立して−Ｈ、および−ＯＲ１２から選択されるか；または
Ｒ９は−Ｈおよび−ＯＲ１２から選択され、そしてＲ１０およびＲ１１は、一緒になる場合、必要に応じて置換されたアルキリデンまたはオキソのいずれかであり；
Ｒ１２は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換された低級アルキリジン、必要に応じて置換された低級アリールアルキリジン、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキリジン、必要に応じて置換された低級アルキリデン、必要に応じて置換された低級アルキリデンアリール、必要に応じて置換された低級アルキリデンへテロシクリル、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルキルアリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；
あるいは２つのＲ１２は、一緒になる場合、１）この２つのＲ１２がＲ１０とＲ１１から生ずる場合、対応するスピロ環式ケタール、または２）この２つのＲ１２が、Ｒ９と、Ｒ１０およびＲ１１のうちの１つから生ずる場合、対応する環式ケタールを形成する。
【0076】
別の例において、この化合物は、段落［００７４］〜［００７５］に従い、ここでＲ１０およびＲ１１のうちの一方は−ＯＲ１２であり、ここでＲ１２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；そしてＲ９ならびに、Ｒ１０およびＲ１１の他方は、双方とも−Ｈである。
【0077】
別の例において、この化合物は、段落［００７６］に従い、ここでＹが−ＣＨ２−であるか、または存在しないかのいずれかである。
【0078】
別の例において、この化合物は、段落［００７７］に従い、ここでＲ９は、少なくとも１つのフッ素置換を含むアルキル基である。
【0079】
別の例において、この化合物は、段落［００６６］に従い、ここで上記架橋された飽和環系は式ＶＩＩ：
【0080】
【化169】
[この文献は図面を表示できません]
である。
【0081】
別の例において、この化合物は、段落［００７９］〜［００８０］に従い、ここでＹは、−ＣＨ２−であるか、または存在しないかのいずれかである。
【0082】
別の例において、この化合物は、段落［００８１］に従い、ここでＲ８は、メチルまたはエチルである。
【0083】
別の例において、この化合物は、段落［００６６］に従い、ここで上記架橋された飽和環系は式ＶＩＩＩ：
【0084】
【化170】
[この文献は図面を表示できません]
である。
【0085】
別の例において、この化合物は、段落［００８３］〜［００８４］に従い、ここでＹは−ＣＨ２−である。
【0086】
別の例において、この化合物は、段落［００８５］に従い、ここでＲ８は、メチルまたはエチルである。
【0087】
別の例において、この化合物は、段落［００６５］に従い、ここで上記架橋された飽和環系は式ＩＸ：
【0088】
【化171】
[この文献は図面を表示できません]
であり、ここで、Ｕ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲ８−、−ＣＲ６Ｒ７−から選択されるか、存在しない。
【0089】
別の例において、この化合物は、段落［００８７］〜［００８８］に従い、ここで式ＩＸのＲ３は、−Ｈおよび必要に応じて置換されたアルキルから選択される。
【0090】
別の例において、この化合物は、段落［００８９］に従い、ここでＵ２は、−ＣＲ６Ｒ７−であるか、または存在しないかのいずれかである。
【0091】
別の例において、この化合物は、段落［００９０］に従い、ここでＵ２は、−ＣＨ２−であるか、または存在しないかのいずれかである。
【0092】
別の例において、この化合物は、段落［００９１］に従い、ここでＹは−ＣＨ２−である。
【0093】
別の例において、この化合物は、段落［００６６］に従い、ここで上記架橋された飽和環系は式Ｘ：
【0094】
【化172】
[この文献は図面を表示できません]
Ｘ
に従う。
【0095】
別の例において、この化合物は、段落［００９３］〜［００９４］に従い、ここでＲ８は、メチルまたはエチルである。
【0096】
別の例において、この化合物は、段落［００３１］〜［００３７］に従い、表１から選択される：
【0097】
【化173】
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【0098】
【化174】
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【0099】
【化175】
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【0100】
【化176】
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【0101】
【化177】
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【0102】
【化178】
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【0103】
【化179】
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【0104】
【化180】
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【0105】
【化181】
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【0106】
【化182】
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【0107】
【化183】
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【0108】
【化184】
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【0109】
【化185】
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【0110】
【化186】
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【0111】
【化187】
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【0112】
【化188】
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【0113】
【化189】
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【0114】
【化190】
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【0115】
【化191】
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【0116】
【化192】
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【0117】
【化193】
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【0118】
【化194】
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【0119】
【化195】
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【0120】
【化196】
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【0121】
【化197】
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【0122】
【化198】
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【0123】
【化199】
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【0124】
【化200】
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【0125】
【化201】
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【0126】
【化202】
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【0127】
【化203】
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【0128】
【化204】
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【0129】
【化205】
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【0130】
【化206】
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【0131】
【化207】
[この文献は図面を表示できません]
【0132】
【化208】
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【0133】
【化209】
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【0134】
【化210】
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【0135】
【化211】
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【0136】
【化212】
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【0137】
【化213】
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【0138】
【化214】
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【0139】
【化215】
[この文献は図面を表示できません]
【0140】
【化216】
[この文献は図面を表示できません]
【0141】
【化217】
[この文献は図面を表示できません]
【0142】
【化218】
[この文献は図面を表示できません]
【0143】
【化219】
[この文献は図面を表示できません]
【0144】
【化220】
[この文献は図面を表示できません]
【0145】
【化221】
[この文献は図面を表示できません]
【0146】
【化222】
[この文献は図面を表示できません]
【0147】
【化223】
[この文献は図面を表示できません]
【0148】
【化224】
[この文献は図面を表示できません]
【0149】
【化225】
[この文献は図面を表示できません]
【0150】
【化226】
[この文献は図面を表示できません]
【0151】
【化227】
[この文献は図面を表示できません]
【0152】
【化228】
[この文献は図面を表示できません]
【0153】
【化229】
[この文献は図面を表示できません]
【0154】
【化230】
[この文献は図面を表示できません]
【0155】
【化231】
[この文献は図面を表示できません]
【0156】
【化232】
[この文献は図面を表示できません]
【0157】
【化233】
[この文献は図面を表示できません]
【0158】
【化234】
[この文献は図面を表示できません]
【0159】
【化235】
[この文献は図面を表示できません]
【0160】
【化236】
[この文献は図面を表示できません]
【0161】
【化237】
[この文献は図面を表示できません]
【0162】
【化238】
[この文献は図面を表示できません]
【0163】
【化239】
[この文献は図面を表示できません]
。
【0164】
別の例において、本発明は、式Ａ−Ｂ−Ｃのキナーゼ活性を調節するための化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグを包含し、ここでＡは以下：
【0165】
【化241】
[この文献は図面を表示できません]
【0166】
【化242】
[この文献は図面を表示できません]
から選択され、Ｂは以下：
【0167】
【化243】
[この文献は図面を表示できません]
から選択され、そして、Ｃは以下：
【0168】
【化244】
[この文献は図面を表示できません]
【0169】
【化245】
[この文献は図面を表示できません]
から選択され、ここで、Ｒ２は−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；ｑは０〜２であり；それぞれのＲ３は独立して、−Ｈ、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；２つのＲ３は、この２つのＲ３が結合する窒素と一緒になって、四員〜七員のヘテロ脂環式を形成し、この四員〜七員のヘテロ脂環式は必要に応じて、１つのさらなるヘテロ原子を含み；１つのこのさらなるヘテロ原子が窒素である場合、この窒素は、−Ｈ、トリハロメチル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される群によって必要に応じて置換され；それぞれのＲ３５は独立して、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；
２つのＲ３５は、この２つのＲ３５が結合する窒素と一緒になって、結合して、１〜４個のＲ６０によって必要に応じて置換されるヘテロ脂環式を形成し得、このヘテロ脂環式は、さらなる環ヘテロ原子を有し得、そしてこのヘテロ脂環式は、そこに縮合されたアリールを有し得、このアリールは、さらなる１〜４個のＲ６０によって必要に応じて置換され得；Ａ１は＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｈ）−、および＝Ｃ（ＣＮ）−から選択され；Ａ２は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−のいずれかであり；Ｒ５は−Ｈまたは必要に応じて置換された低級アルキルであり；Ｒ８は、Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され；Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して−Ｈおよび−ＯＲ１２から選択されるか；またはＲ９は−Ｈおよび−ＯＲ１２から選択され、そしてＲ１０およびＲ１１は、一緒になる場合、必要に応じて置換されたアルキリデンまたはオキソのいずれかであり；そしてＲ１２は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換された低級アルキリジン、必要に応じて置換された低級アリールアルキリジン、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキリジン、必要に応じて置換された低級アルキリデン、必要に応じて置換された低級アルキリデンアリール、必要に応じて置換された低級アルキリデンへテロシクリル、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルキルアリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；あるいは２つのＲ１２は、一緒になる場合、１）この２つのＲ１２がＲ１０とＲ１１から生じる場合、対応するスピロ環式ケタール、または２）この２つのＲ１２がＲ９と、Ｒ１０およびＲ１１のうちの１つから生じる場合、対応する環式ケタールを形成し；Ｅ１は−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５）−、および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択され；Ｑは五員〜十員の環系であって、必要に応じて０〜４のＲ２０によって置換されており；Ｒ２０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；Ｒ６０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたアリールアルキルから選択され；２つのＲ６０は、非芳香族炭素に結合される場合、オキソであり得；上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてＲ２５によって置換され；それぞれのＲ２５は独立して、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合する炭素と一緒になって、結合して、三員から七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得、単一の炭素上の２つのＲ２５はオキソであり得；ただし、Ｂが以下：
【0170】
【化246】
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から選択され、そしてＣが
【0171】
【化247】
[この文献は図面を表示できません]
を含み、そしてＣの残余の部分が
【0172】
【化249】
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に直接結合された以下：
【0173】
【化248】
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のうちの１つを含む場合、Ａは以下：
【0174】
【化250】
[この文献は図面を表示できません]
のうちの１つでなければならず、そしてただし、Ｃが
【0175】
【化251】
[この文献は図面を表示できません]
を含み、そしてＢが以下：
【0176】
【化252】
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から選択される場合、
【0177】
【化253】
[この文献は図面を表示できません]
に直接結合されたこのＣの一部分は、Ｒ７０が−Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシルから選択される場合に、
【0178】
【化254】
[この文献は図面を表示できません]
を含み得ない。
【0179】
別の例において、この化合物は、段落［０１６４］〜［０１７８］に従い、ここでＱは、フェニル、ナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル（ｉｎｄａｎｙｌ）、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロイソキノリル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキザゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、チエニル、ベンゾチエリイルおよびオキサジアゾリルから選択され；それぞれは、１〜４個のＲ２０によって必要に応じて置換され；ここで、それぞれのＲ２０は、独立して−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される。
【0180】
別の例において、この化合物は、段落［０１７９］に従い、ここでＢは以下：
【0181】
【化255】
[この文献は図面を表示できません]
のいずれかであり、ここでＡ１は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−のいずれかである。
【0182】
別の例において、この化合物は、段落［０１８１］〜［０１８２］に従い、ここでＢは、
【0183】
【化256】
[この文献は図面を表示できません]
である。
【0184】
別の例において、この化合物は、段落［０１８２］〜［０１８３］に従い、ここでＣは以下：
【0185】
【化257】
[この文献は図面を表示できません]
【0186】
【化258】
[この文献は図面を表示できません]
から選択され、ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ２０、Ｒ２５およびＲ６０は、上に定義されるものである。
【0187】
別の例において、この化合物は、段落［０１８４］〜［０１８６］に従い、ここでＲ２は、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される。
【0188】
別の例において、この化合物は、段落［０１８７］に従い、ここでＲ２はハロゲンである。
【0189】
別の例において、この化合物は、段落［０１８８］に従い、ここでＲ２はフッ素または塩素のいずれかである。
【0190】
別の局面において、この化合物は、式ＸＩ：
【0191】
【化259】
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に従う、キナーゼ活性を調節するための化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグを包含し、ここで、それぞれのＲ１は独立して、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｄ−Ｒ５０、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７０は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ４、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｑは＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｈ）−、および＝Ｃ（ＣＮ）−から選択され；
Ｚは−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｏ−、および−ＮＲ５−から選択され；
Ａｒは、五員または六員のアリーレン、あるいは１〜３個のヘテロ原子を含む五員または六員のヘテロアリーレンのいずれかであり；
Ｇは、必要に応じて置換されたシクロアルキル、または必要に応じて置換されたヘテロ脂環式のいずれかであり；
それぞれのＲ２は、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
それぞれのＲ３は独立して−ＨまたはＲ４であり；
それぞれのＲ４は独立して、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、該Ｒ３およびＲ４が結合される共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された五員〜七員のヘテロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された五員〜七員のヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される少なくとも１つのさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ５は−Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルであり；
それぞれのＤは独立して、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−ＮＲ５−から選択され；
それぞれのＲ５０は独立して、Ｒ３、または式ＸＩＩ：
【0192】
【化260】
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に従うかのいずれかであり；
ここでＸ１、Ｘ２、および必要に応じてＸ３は、架橋された飽和環系の原子を表し、該架橋された飽和環系はＸ１、Ｘ２、およびＸ３のうちのいずれかによって表される、４つまでの環ヘテロ原子を含み；ここで、
それぞれのＸ１は独立して、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−ＮＲ８−から選択され；
それぞれのＸ２は独立して、必要に応じて置換された橋頭のメチンまたは橋頭の窒素であり；
それぞれのＸ３は独立して、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−ＮＲ８−から選択され；Ｙは：
Ｄと、以下の１）または２）のいずれか：
１）Ｘ２が橋頭の窒素である場合にＸ２を除いた、その架橋された飽和環系の任意の環原子、または
２）Ｒ６またはＲ７のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間の、必要に応じて置換された低級アルキレンリンカーであり；ただしＤと、この架橋された飽和環系の任意の環ヘテロ原子との間、またはＤと、Ｒ６またはＲ７のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間に、少なくとも２つの炭素原子が存在するか；
またはＹは存在しないかのいずれかであり、Ｙが存在しない場合、Ｄが−ＳＯ２−でなければ、この架橋された飽和環系は、この架橋された飽和環系の環炭素を介して直接的にＤに結合され、Ｄが−ＳＯ２−である場合、この架橋された飽和環系は、この架橋された飽和環系の任意の環原子を介してＤに直接的に結合され；
ｍおよびｐはそれぞれ独立して１〜４であり；
ｎは０〜２であり、ｎ＝０である場合、この２つの橋頭のＸ２の間に単結合が存在し；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキル、およびＹまたはＤのいずれかへの結合から選択されるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、一緒になる場合、オキソであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、このＲ６およびＲ７が結合される共通の炭素と一緒になる場合、必要に応じて置換された三員から七員のスピロシクリルを形成し、この必要に応じて置換された三員から七員のスピロシクリルは独立して、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ８は、−Ｒ３、Ｙ、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ４、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され；
そしてそれぞれのＲ３０は独立してハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択される。
【0193】
一例において、この化合物は、段落［０１９０］〜［０１９２］に従い、ここでＺは−Ｏ−または−ＮＲ５−のいずれかである。
【0194】
別の例において、この化合物は、段落［０１９３］に従い、ここでＲ１の少なくとも１つは−Ｄ−Ｒ５０である。
【0195】
別の例において、この化合物は、段落［０１９４］に従い、ここでＤが−Ｏ−であり、そして少なくとも１つの他のＲ１は−ＯＲ３である。
【0196】
別の例において、この化合物は、式ＸＩＩＩａまたは式ＸＩＩＩｂ：
【0197】
【化261】
[この文献は図面を表示できません]
の段落［０１９５］に従う化合物であって、ここで、Ｑ１は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−のいずれかである。
【0198】
別の例において、この化合物は、段落［０１９６］〜［０１９７］に従い、ここでＲ５０は、少なくとも１つの必要に応じて置換されたアミノによって必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルアミノ、必要に応じて置換されたＣ１−６ジアルキルアミノ、必要に応じて置換されたヘテロ脂環式、および式ＸＩＩの基から選択される。
【0199】
別の例において、この化合物は、段落［０１９８］に従い、ここでＲ３ａはＣ１−６アルキルである。
【0200】
別の例において、この化合物は、段落［０１９９］に従い、ここでＺは−Ｏ−である。
【0201】
別の例において、この化合物は、段落［０２００］に従い、ここでＧは、シクロプロピル、アジラジン、シクロブチルおよびアゼチジンから選択され、それぞれ０〜４個のＲ３０で必要に応じて置換される。
【0202】
別の例において、この化合物は、段落［０２０１］に従い、ここでＱは＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−のいずれかである。
【0203】
別の例において、この化合物は、段落［０２０２］に従い、ここでＲ２は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびペルフルオロＣ１−６アルキルから選択される。
【0204】
別の例において、この化合物は、段落［０２０３］に従い、ここで−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｒ４は以下：
【0205】
【化262】
[この文献は図面を表示できません]
から選択され、ここで、Ｊは、０〜５個のＲ２０によって必要に応じて置換された五員〜十員の環であり；
それぞれのＲ２０は独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
２つのＲ２０は、この２つのＲ２０が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式を形成し、この必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式は、Ｊに対してスピロ環を形成する（ｓｐｉｒｏ）か、Ｊに縮合するかのいずれかであり；
Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＨ２−、および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択され；それぞれのＲ６０は独立して、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、および必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルから選択され；
示された環におけるメチレン以外の、上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてＲ２５によって置換され；そして
Ｒ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択されるか；または
２つのＲ２５は、この２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員から七員の脂環式ヘテロ脂環式を形成し得；
Ｒ３ｂは、上に定義されたようなＲ３と等価であり；そして
Ｒ４およびＲ５は上に定義した通りである。
【0206】
別の例において、この化合物は、式ＸＩＶａまたは式ＸＩＶｂ：
【0207】
【化263】
[この文献は図面を表示できません]
の、段落［０２０４］〜［０２０５］に従う化合物である。
【0208】
別の例において、この化合物は、段落［０２０６］〜［０２０７］に従い、ここでＲ５０は、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアルキルアミノ、必要に応じて置換されたジアルキルアミノ、および必要に応じて置換されたヘテロ脂環式から選択される群によって、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルである。
【0209】
別の例において、この化合物は、段落［０２０８］に従い、ここでＲ５０の前記必要に応じて置換されたヘテロ脂環式のヘテロ脂環式部分は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１−オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、２−オキソ−モルホリン、ピロリジンおよびアゼピンからなる群から選択される。
【0210】
別の例において、この化合物は、段落［０２０８］に従い、ここでＲ５０は式ＸＩＩに従う。
【0211】
別の例において、この化合物は、段落［０２１０］に従い、ここで式ＸＩＩに従う架橋された飽和環系は、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、［３．１．０］、［３．３．３］、［３．３．２］、［３．３．１］、［３．２．２］、［３．２．１］、［２．２．２］、および［２．２．１］からなる群より選択される幾何構造を有する。
【0212】
別の例において、この化合物は、段落［０２１１］に従い、ここでＹは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−から選択されるか、存在しない。
【0213】
別の例において、この化合物は、段落［０２１２］に従い、ここでｎは０であり、そして式ＸＩＩに従う前記架橋された飽和環系は、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、および［３．１．０］からなる群より選択される幾何構造を有する。
【0214】
別の例において、この化合物は、段落［０２１３］に従い、ここで上記架橋された飽和環系は、少なくとも１つの環窒素または少なくとも１つの環酸素を含む。
【0215】
別の例において、この化合物は、段落［０２１４］に従い、ここで上記架橋された飽和環系は、−ＮＲ８−を含み、ここでＲ８は、−Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択される。
【0216】
別の例において、この化合物は、段落［０２１４］に従い、ここで上記架橋された飽和環系は、式ＸＶ：
【0217】
【化264】
[この文献は図面を表示できません]
であり、ここで、Ｕ１は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲ８−、−ＣＲ６Ｒ７−から選択されるか、存在せず；そしてｅは０または１である。
【0218】
別の例において、この化合物は、段落［０２１６］〜［０２１７］に従い、ここでＹは−ＣＨ２−である。
【0219】
別の例において、この化合物は、段落［０２１８］に従い、ここでＵ１は−ＮＲ８−であり、ここでＲ８は−Ｈ、必要に応じて置換された低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択される。
【0220】
別の例において、この化合物は、段落［０２１８］に従い、ここでＵ１は−Ｏ−である。
【0221】
別の例において、この化合物は、段落［０２１８］に従い、ここでＵ１は存在しない。
【0222】
別の例において、この化合物は、段落［０２１２］に従い、ここでＹは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−から選択されるか、存在しない。
【0223】
別の例において、この化合物は、段落［０２２２］に従い、ここで上記架橋された飽和環系は、式ＸＶＩ：
【0224】
【化265】
[この文献は図面を表示できません]
であり、ここでＲ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈおよび−ＯＲ１２から選択されるか；またはＲ９は−Ｈおよび−ＯＲ１２から選択され、そしてＲ１０およびＲ１１は、一緒になる場合、必要に応じて置換されたアルキリデンまたはオキソのいずれかであり；Ｒ１２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換された低級アルキリジン、必要に応じて置換された低級アリールアルキリジン、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキリジン、必要に応じて置換された低級アルキリデン、必要に応じて置換された低級アルキリデンアリール、必要に応じて置換された低級アルキリデンへテロシクリル、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルキルアリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；あるいは２つのＲ１２は、一緒になる場合、１）この２つのＲ１２がＲ１０とＲ１１から生じる場合、対応するスピロ環式ケタール、または２）この２つのＲ１２がＲ９と、Ｒ１０およびＲ１１のうちの１つから生じる場合、対応する環式ケタールを形成する。
【0225】
別の例において、この化合物は、段落［０２２３］〜［０２２４］に従い、ここでＲ１０およびＲ１１の一方は−ＯＲ１２であり、ここでＲ１２は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；そしてＲ９と、Ｒ１０およびＲ１１の他方は、双方とも−Ｈである。
【0226】
別の例において、この化合物は、段落［０２２５］に従い、ここでＹは、−ＣＨ２−であるかまたは存在しないかのいずれかである。
【0227】
別の例において、この化合物は、段落［０２２３］〜［０２２４］に従い、ここでＲ９は、少なくとも１つのフッ素置換を含むアルキル基である。
【0228】
別の例において、この化合物は、段落［０２１５］に従い、ここで上記架橋された飽和環系は式ＸＶＩＩ：
【0229】
【化266】
[この文献は図面を表示できません]
である。
【0230】
別の例において、この化合物は、段落［０２２８］〜［０２２９］に従い、ここでＹは、−ＣＨ２−であるかまたは存在しないかのいずれかである。
【0231】
別の例において、この化合物は、段落［０２３０］に従い、ここでＲ８は、メチルまたはエチルである。
【0232】
別の例において、この化合物は、段落［０２３１］に従い、ここでＲ２の少なくとも１つはハロゲンである。
【0233】
別の例において、この化合物は、段落［０２１５］に従い、ここで上記架橋された飽和環系は式ＸＶＩＩＩ：
【0234】
【化267】
[この文献は図面を表示できません]
である。
【0235】
別の例において、この化合物は、段落［０２３３］〜［０２３４］に従い、ここでＹは−ＣＨ２−である。
【0236】
別の例において、この化合物は、段落［０２３５］に従い、ここでＲ８は、メチルまたはエチルである。
【0237】
別の例において、この化合物は、段落［０２１４］に従い、ここで上記架橋された飽和環系は、式ＸＩＸ：
【0238】
【化268】
[この文献は図面を表示できません]
であり、ここで、Ｕ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲ８−、−ＣＲ６Ｒ７−から選択されるか、存在しない。
【0239】
別の例において、この化合物は、段落［０２３７］〜［０２３８］に従い、ここで式ＸＩＸのＲ３は、−Ｈおよび必要に応じて置換されたアルキルから選択される。
【0240】
別の例において、この化合物は、段落［０２３９］に従い、ここでＵ２は、−ＣＲ６Ｒ７−であるかまたは存在しないかのいずれかである。
【0241】
別の例において、この化合物は、段落［０２４０］に従い、ここでＵ２は−ＣＨ２−であるかまたは存在しないかのいずれかである。
【0242】
別の例において、この化合物は、段落［０２４１］に従い、ここでＹは−ＣＨ２−である。
【0243】
別の例において、この化合物は、段落［０２１５］に従い、ここで上記架橋された飽和環系は式ＸＸ：
【0244】
【化269】
[この文献は図面を表示できません]
に従う。
【0245】
別の例において、この化合物は、段落［０２４３］〜［０２４４］に従い、ここでＲ８は、メチルまたはエチルである。
【0246】
別の例において、この化合物は、段落［０２０８］〜［０２４５］に従い、ここでＲ２は、Ｃ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、およびハロゲンから選択される。
【0247】
別の例において、この化合物は、段落［０２４６］に従い、ここでＲ２は、ペルフルオロＣ１−３アルキルおよびハロゲンから選択される。
【0248】
別の例において、この化合物は、上記の段落［０２０８］〜［０２４５］に従い、ここでＲ２０はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキル、および２つのＲ２０が結合される原子と一緒になった（この２つのＲ２０）、必要に応じて置換された三員〜六員のヘテロ脂環式から選択され、この必要に応じて置換された三員〜六員のヘテロ脂環式は、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂにあるようにフェニルに縮合される。
【0249】
別の例において、この化合物は、段落［０２４８］に従い、ここでＲ２０は、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキル、および２つのＲ２０が結合された原子と一緒になった（この２つのＲ２０）、必要に応じて置換された五員〜六員のヘテロ脂環式から選択され、この必要に応じて置換された五員〜六員のヘテロ脂環式は、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂにあるようにフェニルに縮合される。
【0250】
別の例において、この化合物は、段落［０２４９］に従い、ここでＲ２は、Ｃ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、およびハロゲンから選択される。
【0251】
別の例において、この化合物は、段落［０２５０］に従い、ここでＲ２は、ペルフルオロＣ１−３アルキルおよびハロゲンから選択される。
【0252】
別の例において、この化合物は、段落［０１９０］〜［０１９２］に従い、これらの化合物は、以下の表２から選択される：
【0253】
【化270】
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【0254】
【化271】
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【0255】
【化272】
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【0256】
【化273】
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【0257】
【化274】
[この文献は図面を表示できません]
【0258】
【化275】
[この文献は図面を表示できません]
【0259】
【化276】
[この文献は図面を表示できません]
【0260】
【化277】
[この文献は図面を表示できません]
【0261】
【化278】
[この文献は図面を表示できません]
【0262】
【化279】
[この文献は図面を表示できません]
【0263】
【化280】
[この文献は図面を表示できません]
【0264】
【化281】
[この文献は図面を表示できません]
【0265】
【化282】
[この文献は図面を表示できません]
【0266】
【化283】
[この文献は図面を表示できません]
【0267】
【化284】
[この文献は図面を表示できません]
【0268】
【化285】
[この文献は図面を表示できません]
【0269】
【化286】
[この文献は図面を表示できません]
【0270】
【化287】
[この文献は図面を表示できません]
【0271】
【化288】
[この文献は図面を表示できません]
【0272】
【化289】
[この文献は図面を表示できません]
【0273】
【化290】
[この文献は図面を表示できません]
【0274】
【化291】
[この文献は図面を表示できません]
【0275】
【化292】
[この文献は図面を表示できません]
。
【0276】
本発明の別の局面は、上記段落［００３１］〜［０２３２］のいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物である。
【0277】
本発明の別の局面は、上記段落［００２１］〜［０２３５］のいずれかに記載の化合物または薬学的組成物の代謝産物である。
【0278】
本発明の別の局面は、キナーゼのインビボ活性を調節する方法であって、この方法は、有効量の上記段落［００３１］〜［０２３４］のいずれかに記載の化合物または薬学的組成物を被験体に投与する工程を包含する。
【0279】
本発明の別の局面は、段落［０２３６］に従う方法であって、上記キナーゼのインビボ活性を調節することは、このキナーゼの阻害を包含する方法である。
【0280】
本発明の別の局面は、段落［０２３７］〜［０２３８］に従う方法であって、上記キナーゼは、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、およびｆｌｔ−４のうちの少なくとも１つである。
【0281】
本発明の別の局面は、段落［０２３９］に従う方法であって、上記キナーゼはｃ−Ｍｅｔである。
【0282】
本発明の別の局面は、制御されていない細胞活動、異常な細胞活動、および／または所望しない細胞活動に関連する疾患または障害を処置する方法であって、この方法は、その必要のある哺乳動物に、治療有効量の、上記の段落［００３１］〜［０２３４］のいずれかに記載の化合物または薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法である。
【0283】
本発明の別の局面は、キナーゼのモジュレーターについてスクリーニングする方法であって、このキナーゼはｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、およびｆｌｔ−４から選択され、この方法は、上記の段落［００３１］〜［０２３２］のいずれかに記載の化合物と、少なくとも１つの候補因子とを合わせる工程、およびこのキナーゼの活性に対するこの候補因子の効果を決定する工程を包含する、方法である。
【0284】
本発明の別の局面は、細胞における増殖活性を阻害する方法であって、この方法は、１つの細胞または複数の細胞に、有効量の、上記の段落［００３１］〜［０２３２］のいずれかに記載の化合物を含む組成物を投与する工程を包含する、方法である。
【0285】
上記のように、本発明の改良されたキノリンおよびキナゾリンは、これらの複雑な構造に起因して、従来の連続的方法を介して作製され得、より効率的な経路が望ましく、特にコンバージェント合成が望ましい。従って、本発明はまた、以下の式ＸＸＩの化合物：
【0286】
【化293】
[この文献は図面を表示できません]
を調製するプロセスを包含し、このプロセスは、式ＸＸＩＩの化合物と式ＸＸＩＩＩの化合物：
【0287】
【化294】
[この文献は図面を表示できません]
との反応を包含し、
ここで、
それぞれのＲ１は独立して、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｄ−Ｒ５０および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７０は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｊは＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｈ）−、＝Ｃ（ハロゲン）−、および＝Ｃ（ＣＮ）−から選択され；Ｚは−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｏ−、および−ＮＲ５−から選択され；
それぞれのＲ５は独立して、−Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、および必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルから選択され；
Ａｒは、五員〜十員のアリーレン、または１〜３個のヘテロ原子を含む五員〜十員のヘテロアリーレンのいずれかであり；
Ｒ２は−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
それぞれのＲ３は独立して、−Ｈ、−Ｓｉ（Ｒ５）（Ｒ５）Ｒ５、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
２つのＲ３は、この２つのＲ３が結合される窒素と一緒になって、四員〜七員のヘテロ脂環式を形成し、この四員〜七員のヘテロ脂環式は、１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み；１つのこのさらなるヘテロ原子が窒素である場合、この窒素は、−Ｈ、トリハロメチル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される群によって必要に応じて置換され；
Ｂは存在しないか、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｌは存在しないか、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２アルキルＮ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１−２アルキルＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ０−４アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ３−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）−、および、１〜３個の環ヘテロ原子を含みかつ少なくとも１つの窒素を含む、必要に応じて置換された四〜六員環のヘテロシクリルから選択され；
Ｔは−Ｈ、−Ｒ１３、−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキルＱ、−ＯＣ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＯＱ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱ、−ＳＯ２Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＮ（Ｒ１３）Ｑ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱから選択され、ここでそれぞれの上述のＣ０−４アルキルは必要に応じて置換されており；
Ｑは五員〜十員の環系であって、必要に応じて０〜４個のＲ２０によって置換されており；
それぞれのＲ２０は独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
２つのＲ２０は、この２つのＲ２０が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式を形成し、この必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式はＱに対してスピロ環を形成するか、またはＱに縮合されるかのいずれかであり；
Ｄは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−ＮＲ１５−から選択され；
Ｒ５０はＲ３であるか、または式ＸＸＩＶ：
【0288】
【化295】
[この文献は図面を表示できません]
に従うかのいずれかであり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、および必要に応じてＸ３は、架橋された飽和環系の原子を表し、この架橋された飽和環系は、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のいずれかによって表される４個までの環ヘテロ原子を含み；ここで、
それぞれのＸ１は独立して、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−ＮＲ８−から選択され；
それぞれのＸ２は独立して、必要に応じて置換された橋頭のメチンまたは橋頭の窒素であり；
それぞれのＸ３は独立して、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−ＮＲ８−から選択され；
Ｙは、
Ｄと、以下の１）または２）のいずれか：
１）Ｘ２が橋頭の窒素である場合にＸ２を除いた、その架橋された飽和環系の任意の環原子、または
２）Ｒ６またはＲ７のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間の、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレンリンカーであり；ただしＤと、この架橋された飽和環系の任意の環ヘテロ原子との間、またはＲ６またはＲ７のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間に、少なくとも２つの炭素原子が存在するか；
またはＹは存在しないかのいずれかであり、Ｙが存在しない場合、Ｄが−ＳＯ２−でなければ、この架橋された飽和環系は、この架橋された飽和環系の環炭素を介して直接的にＤに結合され、Ｄが−ＳＯ２−である場合、この架橋された飽和環系は、この架橋された飽和環系の任意の環原子を介してＤに直接的に結合され；
ｍおよびｐはそれぞれ独立して１〜４であり；
ｎは０〜２であり、ｎが０である場合、この２つの橋頭のＸ２の間に１つの単結合が存在し；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキル、およびＹまたはＤのいずれかへの結合から選択され；または、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になる場合オキソであり；または、
Ｒ６およびＲ７は、このＲ６およびＲ７が結合される共通の炭素と一緒になる場合、必要に応じて置換された三員から七員のスピロシクリルを形成し、この必要に応じて置換された三員から七員のスピロシクリルはＮ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される少なくとも１つのさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ８は−Ｒ３、Ｙ、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され；
Ｒ１３は−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
２つのＲ１３は、この２つのＲ１３が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応じて１から４個のＲ６０で置換されたヘテロ脂環式を形成し得、このヘテロ脂環式は４個までの環ヘテロ原子を含み、そしてこのヘテロ脂環式は必要に応じて、それらに縮合されたアリールまたはヘテロアリールを含み、この場合、このアリールまたはヘテロアリールは必要に応じてさらなる１〜４個のＲ６０で置換され；
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＮ、−ＯＲ３、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロ脂環式Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルおよび必要に応じて置換されたヘテロ脂環式から選択され；
Ｒ１５は−Ｍ１−Ｍ２基であり、ここでＭ１は存在しないか、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ０−４アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および、１〜３個のヘテロ原子を含むが、少なくとも１つの窒素を含む、必要に応じて置換された四〜六員環のヘテロシクリルから選択され；そしてＭ２は−Ｈ、−Ｃ０−６アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＱ、−ＯＣ０−４アルキルＱ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱ−、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱから選択され；
Ｒ６０は−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールＣ１−６アルキル、および必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルから選択され；
２つのＲ６０は、非芳香族炭素に結合される場合、オキソであり得；
Ｐ１は適切な脱離基であり；そして
Ｐ２は、−Ｈ、金属、および、ＸＸＩＩおよびＸＸＩＩＩと結合してＸＸＩを生成する場合、インサイチュで除かれる基から選択される。
【0289】
一例において、このプロセスは、段落［０２８５］〜［０２８８］に従い、ここでＡｒはパラ−フェニレンであって、このパラ−フェニレンは、そのフェニレンについて−Ｚ−および−Ｂ−Ｌ−Ｔの置換パターンによって定義される。
【0290】
別の例において、このプロセスは、段落［０２８９］に従い、ここでＺは、−Ｏ−または−ＮＲ５−のいずれかである。
【0291】
別の例において、このプロセスは、段落［０２９０］に従い、ここで−Ｂ−Ｌ−Ｔは以下：
【0292】
【化296】
[この文献は図面を表示できません]
【0293】
【化297】
[この文献は図面を表示できません]
から選択され、ここで、Ｑ、Ｒ２０、およびＲ１３は上に定義される通りであり；それぞれのＥは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２、および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択され；Ｍは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−から選択され；それぞれのＶは独立して、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−のいずれかであり；上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてＲ２５によって置換され；そしてＲ２５はハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；２つのＲ２５は、この２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して、必要に応じて置換された三員から七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得；単一の炭素上の２つのＲ２５はオキソであり得る。
【0294】
別の例において、このプロセスは、段落［０２９１］〜［０２９３］に従い、ここで−Ｄ−Ｒ５０である１つのＲ１、および−ＯＲ３ａである別のＲ１が存在する。
【0295】
別の例において、このプロセスは、段落［０２９４］に従い、ここでＤは−Ｏ−である。
【0296】
別の例において、このプロセスは、段落［０２９５］に従い、ここで−Ｏ−Ｒ５０および−ＯＲ３ａは交換できるように、式ＸＸＩに従うキナゾリンまたはキノリンの６位および７位に位置する。
【0297】
別の例において、このプロセスは、段落［０２９６］に従い、ここで−ＯＲ３ａは−ＯＨ、−ＯＳｉ（Ｒ５）（Ｒ５）Ｒ５、および必要に応じて置換された−ＯＣ１−６アルキルから選択される。
【0298】
別の例において、このプロセスは、段落［０２９７］に従い、ここでＪは、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−である。
【0299】
別の例において、このプロセスは、段落［０２９８］に従い、ここで−Ｂ−Ｌ−Ｔは、以下：
【0300】
【化298】
[この文献は図面を表示できません]
【0301】
【化299】
[この文献は図面を表示できません]
から選択され、ここで、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３、Ｅ、およびＲ６０は上に定義した通りであり；示した環におけるもの以外の、上の式の任意のものにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてＲ２５によって置換され；そしてＲ２５はハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリール Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して三員から七員の必要に応じて置換された脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得る。
【0302】
別の例において、このプロセスは、段落［０２９９］〜［０３０１］に従い、ここでＱは以下の３つの式：
【0303】
【化300】
[この文献は図面を表示できません]
から選択され、ここでＲ２０は上に定義した通りであり、そしてＰは五員〜七員の環であって、この環は、Ｐが縮合されるその芳香環の２つの共有される炭素を含み、Ｐは、必要に応じて１〜３個のヘテロ原子を含む。
【0304】
別の例において、このプロセスは、段落［０３０２］〜［０３０３］に従い、ここで−Ｂ−Ｌ−Ｔは式ＸＸＶまたは式ＸＸＶＩ：
【0305】
【化301】
[この文献は図面を表示できません]
のいずれかであり、ここでＲ２０は上に定義した通りであり；Ｇは必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロ脂環式のいずれかであり；それぞれのＲ３０は独立して、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立して、−Ｈおよび必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択される。
【0306】
別の例において、このプロセスは、段落［０３０４］〜［０３０５］に従い、ここで式ＸＸＩＩａの化合物は、式ＸＸＩＩＩａの化合物と結合して、式ＸＸＩａの化合物を生成し、
【0307】
【化302】
[この文献は図面を表示できません]
ここで−Ｂ−Ｌ−Ｔ、Ｚ、Ｊ、Ｒ５０、およびＲ２は上に定義した通りであり；Ｒ７０は−Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＮＲ３Ｒ３から選択され；ただしＺが、Ｒ５が−Ｈ、Ｃ１−３アルキル、およびアリールＣ１−３アルキルから選択される−Ｎ（Ｒ５）−である場合；Ｐ１がハロゲン、必要に応じて置換されたアルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、必要に応じて置換されたアリールスルホネート、必要に応じて置換されたアルキルスルホネート、ホウ素を含む基、アジド、リンを含む基、および金属から選択され；そしてＰ２は−Ｈおよび金属から選択される。
【0308】
別の例において、このプロセスは、段落［０３０６］〜［０３０７］に従い、ここでＰ２は、−Ｈ、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、銅、パラジウム、およびチタンから選択される。
【0309】
別の例において、このプロセスは、段落［０３０８］に従い、ここでＺは−Ｏ−である。
【0310】
別の例において、このプロセスは、段落［０３０９］に従い、ここでＰ１は、塩素、臭素、トルエンスルホネート、およびトリフルオロメタンスルホネートから選択される。
【0311】
別の例において、このプロセスは、段落［０３１０］に従い、ここでＲ７０は−Ｈである。
【0312】
別の例において、このプロセスは、段落［０３１１］に従い、ここでＪは＝Ｃ（Ｈ）−である。
【0313】
別の例において、このプロセスは、段落［０３１２］に従い、ここでＲ２は、Ｃ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、およびハロゲンから選択される。
【0314】
別の例において、このプロセスは、段落［０３１３］に従い、ここでＸＸＩＩａおよびＸＸＩＩＩａは、必要に応じて塩基と、必要に応じてマイクロ波放射によって一緒に熱せられて、ＸＸＩａを形成する。
【0315】
別の例において、このプロセスは、段落［０３１４］に従い、ここで上記塩基は、有機塩基、無機塩基、ならびに有機塩基と無機塩基との組み合わせから選択される。
【0316】
別の例において、このプロセスは、段落［０３１５］に従い、ここで上記塩基は、２，６−ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、および金属カルボネートから選択される。
【0317】
別の例において、このプロセスは、段落［０３１６］に従い、ここでＸＸＩＩａおよびＸＸＩＩＩａは、上記塩基を含む溶媒中で、約４０℃〜約２００℃で、約１時間〜約２４時間、一緒に熱せられて、ＸＸＩａを形成する。
【0318】
別の例において、このプロセスは、段落［０３１７］に従い、ここで上記溶媒は有機溶媒である。
【0319】
別の例において、このプロセスは、段落［０３１８］に従い、ここで１モル当量のＸＸＩＩａが、約０．２５モル当量〜約４モル当量のＸＸＩＩＩａと合わせられる。
【0320】
別の例において、このプロセスは、段落［０３１９］に従い、ここで１モル当量のＸＸＩＩａが、１モル当量より多いが２モル当量より少ないＸＸＩＩＩａと合わせられる。
【0321】
別の例において、このプロセスは、段落［０３２０］に従い、ここでＸＸＩＩａは、ＸＸＩＩＩａおよび上記塩基と、芳香族溶媒中で合わせられて混合物を形成し、そしてこの混合物は、約１００℃〜約２００℃で、約１時間〜約１０時間熱せられてＩａを形成する。
【0322】
別の例において、このプロセスは、段落［０３２１］に従い、ここで上記芳香族溶媒は、必要に応じて置換されたベンゼンである。
【0323】
別の例において、このプロセスは、段落［０３２２］に従い、ここで上記芳香族溶媒は、ブロモベンゼンである。
【0324】
別の例において、このプロセスは、段落［０３２３］に従い、ここで上記塩基は、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。
【0325】
別の例において、このプロセスは、段落［０３２４］に従い、ここで上記混合物が熱せられて、約３時間〜約７時間還流される。
【0326】
別の例において、このプロセスは、段落［０３２５］に従い、ここで上記混合物が熱せられて、約４時間〜約６時間還流される。
【0327】
別の例において、このプロセスは、段落［０３２０］に従い、ここでＸＸＩＩａは、ＸＸＩＩＩａおよび上記塩基と、非芳香族溶媒中で合わせられて混合物を形成し、この混合物は約４０℃〜約１００℃で約１時間〜約２０時間熱せられて、ＸＸＩａを形成する。
【0328】
別の例において、このプロセスは、段落［０３２７］に従い、ここで上記非芳香族溶媒は、アミド、およびエーテル、ニトリル、ハライド、エステル、アミン、およびケトンから選択される官能基を含む。
【0329】
別の例において、このプロセスは、段落［０３２８］に従い、ここで上記非芳香族溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
【0330】
別の例において、このプロセスは、段落［０３２９］に従い、ここで上記塩基は、炭酸カリウムである。
【0331】
別の例において、このプロセスは、段落［０３３０］に従い、ここで上記混合物は、約５０℃で、約１０時間〜約２０時間熱せられる。
【0332】
別の例において、このプロセスは、段落［０３３１］に従い、ここで上記芳香族溶媒は、必要に応じて置換されたピリジンである。
【0333】
別の例において、このプロセスは、段落［０３３２］に従い、ここで上記芳香族溶媒は、２，６−ルチジンである。
【0334】
別の例において、このプロセスは、段落［０３３３］に従い、ここで上記塩基は、２，６−ルチジンである。
【0335】
別の例において、このプロセスは、段落［０３３４］に従い、ここで上記混合物は、熱せられて、約３時間〜約７時間還流される。
【0336】
別の例において、このプロセスは、段落［０３３５］に従い、ここで上記混合物は、熱せられて、約４時間〜約６時間還流される。
【0337】
別の例において、このプロセスは、段落［０３１９］に従い、ここで１モル当量のＸＸＩＩＩａが、１モル当量より多いが２モル当量より少ないＸＸＩＩａと合わせられる。
【0338】
別の例において、このプロセスは、段落［０３３７］に従い、ここでＸＸＩＩａは、ＸＸＩＩＩａおよび上記塩基と芳香族溶媒中で合わせられて混合物を形成し、この混合物が約１００℃〜約２００℃で、約１０時間〜約２０時間熱せられて、ＸＸＩａを形成する。
【0339】
別の例において、このプロセスは、段落［０３３８］に従い、ここで上記芳香族溶媒は、必要に応じて置換されたピリジンである。
【0340】
別の例において、このプロセスは、段落［０３３９］に従い、ここで上記芳香族溶媒は、２，６−ルチジンである。
【0341】
別の例において、このプロセスは、段落［０３４０］に従い、ここで上記塩基は、２，６−ルチジンである。
【0342】
別の例において、このプロセスは、段落［０３４１］に従い、ここで上記混合物は、約１５０℃〜約２００℃まで、約１５時間〜約２０時間熱せられる。
【0343】
別の例において、このプロセスは、上記の段落［０３１４］〜［０３４２］に従い、ここで式ＸＸＩＩｂの化合物は、式ＸＸＩＩａの化合物で置換され、式ＸＸＩｂの化合物または式ＸＸＩｃの化合物を生成するために、それぞれ式ＸＸＩＩＩｂの化合物または式ＸＸＩＩＩｃの化合物のいずれかが、式ＸＸＩＩＩａの化合物で置換され、
【0344】
【化303】
[この文献は図面を表示できません]
【0345】
【化304】
[この文献は図面を表示できません]
ここで、Ｊ、Ｒ５０、Ｒ２０およびＲ２は上に定義した通りである。
【0346】
別の例において、このプロセスは、段落［０３４３］〜［０３４５］に従い、ここでＲ２は、存在する場合にはハロゲンである。
【0347】
別の例において、このプロセスは、段落［０３４６］に従い、ここでＲ２は、存在する場合にはフッ素である。
【0348】
別の例において、このプロセスは、段落［０３４７］に従い、ここでＲ２は、存在する場合には、Ｒ２が結合されるフェニレンの酸素にオルト位にある、２個までのフッ素である。
【0349】
別の例において、このプロセスは、段落［０２８５］〜［０２８８］に従い、ここで表１または表２のいずれかに収載された化合物の生成に用いられる。
【0350】
別の例において、このプロセスは、上記段落［０２８５］〜［０３４９］に従い、化合物をその薬学的に受容可能な塩、水和物、またはプロドラッグに変換する工程をさらに包含する。（定義）
本明細書で使用される場合、以下の用語および語句は、これらが使用される状況が、別のことを示すかまたはいくらか異なることを意味するように明示的に規定される程度までを除いて、以下に記載されるような意味を有することが一般に意図される。
【0351】
記号「−」は、単結合を意味し、「＝」は、二重結合を意味し、「≡」は、三重結合を意味する。以下の記号：
【0352】
【化304A】
[この文献は図面を表示できません]
は、この記号が添えられている二重結合の末端上のいずれかの位置を占有するような二重結合上の基をいう；すなわち、幾何構造、Ｅ−またはＺ−、の二重結合が両方あり得る。基が、その親の式から外されて示されている場合、以下の記号：
【0353】
【化304B】
[この文献は図面を表示できません]
は、その親の構造式からその基を外すために、論理的に切断された結合の末端において使用される。
【0354】
化学構造が示される場合、明示的に別のものであることが示されない限り、全ての炭素は、結合価４に合うように水素置換を有するとされる。例えば、以下の式の左側の構造において、９個の水素が存在することが意味される。この９個の水素は、右側の構造に示されている。ときおり、構造中の特定の原子が、置換として水素を有すると本文中の表現において示される（明示的に規定された水素）（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−）。この上述の記述的な手法は、他の複雑な構造の記載に対して簡潔さおよび単純さを提供するために化学分野において一般的であることは、当業者に理解される。
【0355】
【化305】
[この文献は図面を表示できません]
本出願において、いくつかの環構造は、一般的に示され、本文に記載されている。例えば、以下の式において、左側の構造において、環Ａが「スピロシクリル」を記載するために使用される場合、そこで環Ａがシクロプロピルである場合、環Ａ上には４個以下の水素が存在する（「Ｒ」が、−Ｈでもあり得る場合）。別の例においては、以下の式の右側に示されているように、環Ｂが、「フェニレン」を記載するために使用される場合、環Ｂの上に４個以下の水素が存在し得る（描かれた切断された結合は、Ｃ−Ｈ結合ではないと仮定される）。
【0356】
【化306】
[この文献は図面を表示できません]
基「Ｒ」が、環系の上で「どこにでも結合できる（ｆｌｏａｔｉｎｇ）」ように、例えば、以下の式：
【0357】
【化307】
[この文献は図面を表示できません]
のように、描かれている場合、別段規定されなければ、置換基「Ｒ」は、その環系の任意の原子上にあり得、安定な構造が形成される限りにおいて、描かれている水素、意味されている水素、または明示的に規定されている水素が、その環原子のうちの１つから置換されていると仮定される。
【0358】
基「Ｒ」が縮合環系上でどこにでも結合できるように、例えば、以下の式：
【0359】
【化308】
[この文献は図面を表示できません]
のように描かれている場合、別段規定されなければ、置換基「Ｒ」は、その縮合環系の任意の元素上にあり得、安定な構造が形成される限りにおいて、描かれている水素（例えば、上記の式中の−ＮＨ−）、意味されている水素（例えば、上記の式中のように、その水素が示されていないが、存在していると理解される場合）、または明示的に規定されている水素（例えば、上記の式中で「Ｘ」が＝ＣＨ−に等しい）がその環原子のうちの１つから置換されていると仮定される。描かれている例において、「Ｒ」基は、その縮合環系の五員環または六員環のいずれかの上に存在し得る。上記の式において、例えば、ｙが２である場合、２つの「Ｒ」は、その環系の任意の２個の原子の上に存在し得る。繰り返すと、各々が、その環上の描かれている水素、意味されている水素または明示的に規定されている水素と置き換わると仮定される。
【0360】
例えば、以下の式：
【0361】
【化309】
[この文献は図面を表示できません]
（ここで２つの基、すなわち「Ｒ」および親構造への結合を示す結合が存在する）のように、１個より多く、このような描かれた「どこにでも結合できる」基が存在する場合、別段規定されなければ、その「どこにでも結合できる」基は、その環系の任意の原子の上にあり得る。繰り返すと、各々が、その環上の描かれている水素、意味されている水素または明示的に規定されている水素と置き換わると仮定される。
【0362】
例えば、以下の式：
【0363】
【化310】
[この文献は図面を表示できません]
（ここで、この例において「ｙ」は、１より大きくてもよく、各々が、その環上の描かれている水素、意味されている水素または明示的に規定されている水素と置き換わると仮定される）のように、「Ｒ」が飽和炭素を含む環系上に存在しているように描かれている場合、別段規定されなければ、得られた構造が安定である場合、２個の「Ｒ」が、同じ炭素の上に存在し得る。単純な例は、Ｒがメチル基である場合である；その描かれた環の炭素（「環」炭素）上の１つの原子上に対になったジメチル（ｇｅｍｉｎａｌ ｄｉｍｅｔｈｙｌ）が存在し得る。別の例において、同じ炭素上の２個のＲは、この炭素を含めて、環を形成し、よって、例えば、以下の式：
【0364】
【化311】
[この文献は図面を表示できません]
のような描かれた環を有するスピロシクリル環（「スピロシクリル」基）構造を作りだし得る。
【0365】
「アルキル」は、直鎖状、分枝状、または環状の炭化水素構造およびこれらの組み合わせを、全てひっくるめて含むことが意図される。例えば、「Ｃ８アルキル」とは、ｎ−オクチル、イソーオクチル、シクロヘキシルエチルなどに言及し得る。低級アルキルとは、１〜６個の炭素原子のアルキル基をいう。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。より高級なアルキルとは、８個より多い炭素原子を含むアルキルをいう。例示的なアルキル基は、Ｃ２０以下のアルキル基である。シクロアルキルは、アルキルの部分集合（ｓｕｂｓｅｔ）であり、３〜１３個の炭素原子の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボニル、アダマンチルなどが挙げられる。本出願において、アルキルとは、アルカニル残基、アルケニル残基、およびアルキニル残基（ならびにこれらの組み合わせ）をいい；シクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニル、などを包含することが意図される。従って、特定の炭素数を有するアルキル残基が命名される場合、その炭素数を有する全ての幾何異性体が、包含されることが意図される；よって、例えば、「ブチル」または「Ｃ４アルキル」のいずれも、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソブテニルおよびブト−２−エニル（ｙｎｅ）ラジカルを包含すると意味される；例えば、「プロピル」または「Ｃ３アルキル」は、各々、ｎ−プロピル、プロペニル、およびイソプロピルを包含する。
【0366】
「アルキレン」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含まずかつ１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価のラジカル（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなど）をいう。アルキレンは、アルキルと同じ残基に言及するが、２つの結合点を有する、具体的には、完全に飽和されているアルキルの部分集合である。アルキレンの例としては、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ジメチルプロピレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、およびシクロヘキシルプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ１３））が挙げられる。
【0367】
「アルキリデン」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の不飽和二価ラジカルをいう（例えば、エチリデン、プロピリデン、ｎ−ブチリデンなど）。アルキリデンは、アルキルと同じ残基に言及するが、２つの結合点を有する、具体的には、二重結合の不飽和を有するアルキルの部分集合である。示される不飽和は、少なくとも１つの二重結合を含む。
【0368】
「アルキリジン」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の不飽和二価ラジカル（例えば、プロピリド−２−イニル、ｎ−ブチリド−１−イニルなど）をいう。アルキリジンは、アルキルと同じ残基に言及するが、２つの結合点を有する、具体的には、三重結合不飽和を有する、アルキルの部分集合である。示される不飽和は、少なくとも１つの三重結合を含む。
【0369】
上記のラジカル、「アルキレン」、「アルキリデン」および「アルキリジン」のいずれかは、必要に応じて置換されている場合、それ自体が不飽和を含むアルキル置換を含み得る。例えば、２−（２−フェニルエチニル−ブト−３−エニル）−ナフタレン（ＩＵＰＡＣ名）は、そのラジカルの２位にビニル置換基を有するｎ−ブチリド−３−イニルラジカルを含む。
【0370】
「アルコキシ」または「アルコキシル」とは、基−Ｏ−アルキルに言及し、例えば、酸素原子を介して親構造に結合した、直鎖、分枝鎖、環式の配置の、不飽和鎖、およびこれらの組み合わせ１〜８個の炭素原子を含む。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。低級アルコキシとは、１〜６個の炭素を含む基をいう。
【0371】
「置換されたアルコキシ」とは、このアルキル基上の置換は、一般に、炭素のみではないものを含む、基−Ｏ−（置換されたアルキル）である（アルコキシによって規定される）。一例の置換されたアルコキシ基は、「ポリアルコキシ」または−Ｏ−必要に応じて置換されたアルキレン−必要に応じて置換されたアルコキシであり、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３のような基、ならびにポリエチレングリコールおよび−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ３のようなグリコールエーテルを包含し、ここでｘは、別の例において約２〜約２０の間、別の例において、約２〜約１０の間、さらなる例において約２〜約５の間の整数である。別の例示的な置換されたアルコキシ基は、ヒドロキシアルコキシまたは−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｙＯＨであり、ここでｙは、例えば、約１〜約１０の間、別の例においてｙは、約１〜約４の間の整数である。
【0372】
「アシル」とは、カルボニル官能基を介して親構造に結合された、直鎖、分枝鎖、環式の配置の、飽和、不飽和および芳香族、ならびにこれあの組み合わせの１〜１０個の炭素原子の基をいう。アシル残基中の１個以上の炭素は、親への結合点が、カルボニルに残されている限りにおいて、窒素、酸素または硫黄によって置換され得る。例としては、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。低級アシルとは、１〜６個の炭素を含む基をいう。
【0373】
「α−アミノ酸」とは、天然に存在しかつ市販されているアミノ酸およびその光学異性体をいう。代表的異な天然の市販されているα−アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ホモセリン、スレオニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、オルニチン（ｏｍｉｔｈｉｎｅ）、ヒスチジン、アルギニン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、オルト−チロシン、メタ−チロシン、パラ−チロシン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、プロリンおよびヒドロキシプロリンである。「α−アミノ酸の側鎖」とは、上記に規定されるα−アミノ酸のα炭素上に見出されるラジカル（例えば、水素（グリシンに関しては）、メチル（アラニンに関しては）、ベンジル（フェニルアラニンに関しては）、などをいう。
【0374】
「アミノ」とは、基−ＮＨ２をいう。「置換されたアミノ」とは、基−Ｎ（Ｈ）Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）Ｒであって、ここで各Ｒが、：以下の基：必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルファニル、スルフィニルおよびスルホニル、例えば、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フラニル−オキシ−スルホンアミノから独立して選択されるものをいう。
【0375】
「アリール」とは、芳香族の六員〜十四員の炭素環式環（例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、フルオレンなど）の一価のラジカルをいう。一価のラジカルとして、この上述の環の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラリニル、およびフルオレニルが挙げられる。
【0376】
「アリーレン」とは、一般に、任意のアリールであって、これに結合した少なくとも２つの基を有するものをいう。より具体的な例に関しては、「フェニレン」とは、二価のフェニル環ラジカルをいう。よって、フェニレンは、２個より多い結合した基を有し得るが、フェニレンに結合した最少２つの水素でない基によって規定される。
【0377】
「アリールアルキル」とは、アリール部分がアルキレンラジカル、アルキリデンラジカルまたはアルキリジンラジカルのうちの１つを介して親構造に結合している残基をいう。例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルなどが挙げられる。アリールアルキル基のアリールと、その対応するアルキレンラジカル、アルキリデンラジカルまたはアルキリジンラジカル部分の両方が、必要に応じて置換され得る。「低級アリールアルキル」とは、この基の「アルキル」部分が１〜６個の炭素を有するアリールアルキルをいう；これはまた、Ｃ１−６アリールアルキルにも言及され得る。
【0378】
「エキソ−アルケニル」とは、環炭素から出ていてかつその環系の中にはない二重結合、例えば、以下の式：
【0379】
【化312】
[この文献は図面を表示できません]
に描かれる二重結合をいう。
【0380】
いくつかの例において、当業者によって認識されるように、芳香族系の上の２つの隣接する基は、一緒になって縮合して、環構造を形成し得る。その縮合環構造は、ヘテロ原子を含んでいてもよく、１個以上の基で必要に応じて置換されていてもよい。このような縮合基（すなわち、飽和環構造）の飽和炭素は、２個の置換基を含み得ることにさらに注意すべきである。
【0381】
「縮合多環式」または「縮合環系」とは、架橋した環または縮合環を含む；すなわち、２つの環が環構造中に１つより多い共有原子を有する、多環式環系をいう。本出願において、縮合多環式環系および縮合環系は、必ずしも全てが芳香族の環系である必要はない。代表的には、しかし必然的にではなく、縮合多環式環は、一連のビシナル原子を共有する（例えば、ナフタレンまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン）。スピロ環系は、この定義による縮合多環式環ではないが、本発明の縮合多環式環系は、それ自体、縮合多環式環の１つの環原子を介して、これに結合したスピロ環を有し得る。
【0382】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。「ハロアルキル」および「ハロアリール」とは、包括的に、アルキルラジカルおよびアリールラジカルであって、それぞれ１個以上のハロゲンで置換されたものに言及する。従って、「ジハロアリール」、「ジハロアルキル」、「トリハロアリール」などは、アリールおよびアルキルであって、複数のハロゲンで置換されているが、必ずしも複数の同じハロゲンで置換されていなくてもよいものに言及する；従って、４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。
【0383】
「ヘテロアリーレン」とは、包括的に、少なくとも２個の基が結合した任意のヘテロアリールをいう。より具体的な例については、「ピリジレン」とは、二価のピリジル環ラジカルをいう。従って、ピリジレンは、結合された２個より多い基を有し得るが、結合された最低２個の非水素基によって規定される。
【0384】
「ヘテロ原子」とは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＰをいう。
【0385】
「ヘテロシクリル」とは、炭素原子ならびに、窒素、リン、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子からなる安定した三員から十五員環のラジカルをいう。本発明の目的のために、そのヘテロシクリルラジカルは、単環式環系であっても、二環式環系であっても、三環式環系であってもよく、このヘテロシクリルラジカルは、縮合環系または架橋した環系、ならびに子ピロ環系を包含し得る；そしてこのヘテロシクリルラジカル中の窒素、リン、炭素または硫黄原子は、必要に医王寺手、種々の酸化状態に酸化され得る。具体的な例において、基−Ｓ（Ｏ）０−２−は、−Ｓ−（スルフィド）、−Ｓ（Ｏ）−（スルホキシド）、および−ＳＯ２−（スルホン）に言及する。便宜上、窒素、網羅的ではないが、特に、芳香族の環窒素として規定される窒素とは、それらの対応するＮ−オキシド形態を包含することを意味するが、このように具体例に明示的に規定されない。従って、例えば、ピリジル環を有する本発明の化合物について；その対応するピリジル−Ｎ−オキシドは、本発明の別の化合物として包含されることが意味される。さらに、環窒素原子は、必要に応じて四級化され得る；そしてその環ラジカルは、部分的に飽和されていてもよいし、完全に飽和されていてもよいし、芳香族であってもよい。ヘテロシクリルラジカルの例としては、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｌｉｙｌ）、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、およびオキサジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0386】
「ヘテロ脂環式」とは、具体的には、非芳香族ヘテロシクリルラジカルをいう。ヘテロ脂環式は、不飽和を含み得るが、芳香族ではない。
【0387】
「ヘテロアリール」とは、具体的には、芳香族ヘテロシクリルラジカルをいう。
【0388】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルが、アルキレンラジカル、アルキリデンラジカルまたはアルキリジンラジカルのうちの１つを介して親構造に結合されている残基をいう。例としては、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、２−（オキサゾリン−２−イル）エチル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ブテニルなどが挙げられる。ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル基のその対応するアルキレンラジカル、アルキリデンラジカルまたはアルキリジンラジカル部分はともに、必要に応じて置換され得る。「低級ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルアルキルであって、この基の「アルキル」部分が１〜６個の炭素を有するものをいう。「ヘテロ脂環式アルキル」とは、具体的には、ヘテロシクリルアルキルであって、この基のヘテロシクリル部分が非芳香族であるものをいい；そして「ヘテロアリールアルキル」とは、具体的には、ヘテロシクリルアルキルであって、この基のヘテロシクリル部分が芳香族であるものをいう。このような用語は、１つより多くの方法で記載され、例えば、「低級ヘテロシクリルアルキル」および「ヘテロシクリルＣ１−６アルキル」は、等価な用語である。
【0389】
「選択肢的な（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「必要に応じて」とは、後ろに続いて記載される事象または状況が、起こってもよいし、起こらなくてもよく、かつその記載が、その事象または状況が起こる場合およびその事象または状況が起こらない場合を包含することを意味する。当業者は、１個以上の選択肢的な置換基を含むと記載される任意の分子に関して、立体的に可能な（ｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ ｐｒａｃｔｉｃａｌ）および／または合成可能な化合物のみが、包含されることが意味されることのみを理解する。「必要に応じて置換される」とは、全ての後に続く用語中の修飾語、例えば、用語「必要に応じて置換されたアリールＣ１−８アルキル」において、選択肢的な置換が、分子の「Ｃ１−８アルキル」部分および「アリール」部分の両方に対して起こり得ることに言及し；そして例えば、潜在的に無限に、必要に応じて置換されたアルキルは、必要に応じて置換されたシクロアルキル基を包含し、次に、このシクロアルキル基は、必要に応じて置換されたアルキル基を包含すると規定される。例示的な選択肢的置換の列挙は、「置換された」の定義において、以下に挙げられる。
【0390】
「架橋された飽和環系」とは、芳香族でない、二環式環系または多環式環系をいう。このような系は、分離した（ｉｓｏｌａｔｅｄ）不飽和または共役した不飽和を含み得るが、そのコア構造において、芳香族環もヘテロ芳香族環も含まない（しかしその上に芳香族の置換を含み得る）。例えば、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、および１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレンは、クラス「架橋された飽和環系」に全て含まれる。
【0391】
「スピロシクリル」または「スピロシクリル環」とは、別の環の特定の環炭素から始まる環をいう。例えば、以下に記載されるように、架橋された飽和環系（環ＢおよびＢ’）の環原子（橋頭の原子ではなく）は、架橋された飽和環系とこれに結合したスピロシクリル（環Ａ）との間で共有される原子であり得る。スピロシクリルは、単素環式またはヘテロ脂環式であり得る：
【0392】
【化313】
[この文献は図面を表示できません]
。
【0393】
「置換された」アルキル、アリール、およびヘテロシクリルとは、それぞれ、アルキル、アリール、およびヘテロシクリルであって、１個以上（例えば、約５個まで、別の例においては、約３個まで）の水素原子が、以下から独立して選択される置換基：必要に応じて置換されたアルキル（例えば、フルオロメチル）、必要に応じて置換されたアリール（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、必要に応じて置換されたアリールアルキル（例えば、１−フェニル−エチル）、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル（例えば、１−ピリジン−３−イル−エチル）、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（例えば、５−クロロ−ピリジン−３−イルまたは１−メチル−ピペリジン−４−イル）、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、必要に応じて置換されたアミノ（例えば、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ）、必要に応じて置換されたアミジノ、必要に応じて置換されたアリールオキシ（例えば、フェノキシ）、必要に応じて置換されたアリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、カルボアルコキシ（すなわちアクリルオキシ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、カルボキシアルキル（すなわち、エステルまたは−ＣＯ２Ｒ）、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ（ＣＢＺ−アミノ）、シアノ、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、チオール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、およびスルホンアミド、によって置換され得るものをいう。
【0394】
「適切な脱離基」とは、この用語が、当業者により理解されるように規定される；すなわち、このような基が結合された炭素は、新たな結合が形成されるべき反応に際して、その新たな結合が形成されると、このような基を失う。本発明は、特に、コンバージェント合成に関して、このような脱離基が、芳香族であり、結合形成反応を受け、かつ芳香族のままである反応パートナーに結合される反応に関する。このような反応の代表的な例は、当業者によって理解されるように、求核性の芳香族の置換反応である。しかし、本発明は、このような機械論的制限に限定されない；例えば、芳香族の反応パートナーとその脱離基との間の結合への挿入反応（例えば、遷移金属による）、その後の還元的カップリングがある反応はまた、本発明の範囲内で使用され得る。適切な脱離基の例としては、ハロゲン、必要に応じて置換されたアリールスルホネートまたはアルキルスルホネート、ホスホネート、アジド、ＲＳ（Ｏ）０−２−（ここでＲは、例えば、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールである）が挙げられる。
【0395】
「スルファニル」とは、以下の基：−Ｓ−（必要に応じて置換されたアルキル）、−Ｓ−（必要に応じて置換されたアリール）、および−Ｓ−（必要に応じて置換されたヘテロシクリル）をいう。
【0396】
「スルフィニル」とは、以下の基：−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換されたアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−必要に応じて置換されたアリール）、および−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換されたヘテロシクリル）をいう。
【0397】
「スルホニル」とは、以下の基：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されたアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−必要に応じて置換されたアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されたヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されたアルコキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−必要に応じて置換されたアリールオキシ）、および−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されたヘテロシクリルオキシ）がをいう。
【0398】
本明細書に記載される反応の各々についての「収率」とは、理論的収率のパーセンテージとして表される。
【0399】
本発明の化合物のいくつかは、イミノ、アミノ、オキソまたはヒドロキシ置換基を、芳香族のヘテロシクリル系から離れて有し得る。本開示の目的で、このようなイミノ、アミノ、オキソまたはヒドロキシ置換基が、それらの対応する互変異形態（すなわち、それぞれ、アミノ、イミノ、ヒドロキシまたはオキソ）において存在し得ることが理解される。
【0400】
本発明の化合物は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＵｎｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＩＵＢＭＢ）、およびＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）に適合した命名法の体系的適用に従って命名されている。
【0401】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、これらの構造中に、不斉炭素原子、酸化された硫黄原子または四級化された窒素原子を有し得る。
【0402】
本発明の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、単一の立体異性体またはラセミ体として、および鏡像異性体とジアステレオマーの混合物として存在し得る。この化合物はまた、幾何異性体として存在し得る。全てのこのような単一の立体異性体、ラセミ体、およびそれらの混合物、ならびに幾何異性体は、本発明の範囲内に入ると意図される。
【0403】
化合物を構築する目的で、本発明の化合物の包括的な記載を考慮する場合、このような構築は、安定な構造の作製をもたらすと仮定される。すなわち、当業者は、通常は安定な化合物と考えられないいくつかの構築物が理論的に存在し得る（すなわち、立体的に可能なおよび／または合成可能、前出）ことを認識する。
【0404】
その結合構造を有する特定の基が２つのパートナーに結合されると示される場合（すなわち、二価のラジカル、例えば、−ＯＣＨ２−）、２つのパートナーのうちのいずれかが、一方の末端において特定の基に結合され得、明示的に別のことが示されなければ、他方のパートナーが、その特定の基の他方の末端に必然的に結合されることが理解される。別の方法でいうと、二価のラジカルは、示された配向に限定される得と解釈されるべきではなく、例えば「−ＯＣＨ２−」は、示されるような「−ＯＣＨ２−」のみならず、「−ＣＨ２Ｏ−」もまた意味することが意味される。
【0405】
ラセミ混合物または立体異性体の非ラセミ混合物から単一の立体異性体を調整ならびに／または分離および単離するための方法は、当該分野で周知である。例えば、光学的に活性な（Ｒ）−異性体および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製され得るか、あるいは従来技術を用いて解決され得る。エナンチオマー（Ｒ−異性体およびＳ−異性体）は、当業者に公知の方法によって：例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオアイソマー塩または錯体の形成；例えば、結晶化により分離され得るジアステレオアイソマー誘導体の形成、エナンチオマー特異的試薬による１つのエナンチオマーの選択的反応（例えば、酵素的酸化または還元）、続いて修飾されたエナンチオマーと修飾されていないエナンチオマーの分離；あるいは例えば、キラル支持体（例えば、結合したキラルリガンドを有するか、またはキラル溶媒の存在下にあるシリカ）上で、キラルの環境におけるガス−液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー、によって解決され得る。上記の分離手順のうちの１つによって望ましいエナンチオマーが別の化学実体に変換される場合に、さらなる工程は、望ましいエナンチオマー形態を遊離させるために必要とされ得ることが認識される。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成によって、あるいは不斉変換（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）によって一方のエナンチオマーから他方のエナンチオマーに変換することによって、合成され得る。特定のエナンチオマーが濃縮されたエナンチオマーの混合物については、主要な成分のエナンチオマーが、（収量の減少を付随して）再結晶化によってさらに濃縮され得る。
【0406】
本発明の目的に関して、「患者」は、ヒトおよび他の動物、特に哺乳動物、および他の生物を包含する。従って、この方法は、ヒトの治療および獣医学的応用の両方に適用可能である。好ましい実施形態において、患者は、哺乳動物であり、最も好ましい実施形態において、患者はヒトである。
【0407】
「キナーゼ依存性の疾患または状態」とは、１種以上のプロテインキナーゼの活性に依存する病理学的状態をいう。キナーゼは、種々の細胞活動（増殖、接着、遊走、分化および浸潤が挙げられる）のシグナル伝達経路において、直接的または間接的のいずれかで関係している。キナーゼ活性と関連した疾患としては、腫瘍増殖、固形腫瘍増殖を支持し、過剰な局所的新生血管形成が関係する他の疾患（例えば、眼の疾患（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性など）および炎症性疾患（乾癬、慢性関節リウマチなど））と関連した病的な新生血管形成が挙げられる。
【0408】
理論に拘束されることは望まないが、ホスファターゼはまた、キナーゼの同族（ｃｏｇｎａｔｅ）として「キナーゼ依存性の疾患または状態」において役割を果たし得る；すなわち、キナーゼは、例えば、タンパク質基質をリン酸化し、ホスファターゼは、例えば、タンパク質基質を脱リン酸化する。よって、本発明の化合物は、本明細書に記載されるキナーゼ活性を調節する一方で、ホスファターゼ活性をも、直接的または間接的のいずれかで調節し得る。このさらなる調節は、存在するのであれば、関連したキナーゼもしくはキナーゼファミリー、またはさもなければ独立したキナーゼもしくはキナーゼファミリーに対して、本発明の化合物の活性に相乗作用を示し得る（示さなくてもよい）。いずれにしても、先に述べたように、本発明の化合物は、異常なレベルの細胞増殖（すなわち、腫瘍増殖）、細胞自己死（アポトーシス）、細胞遊走および浸潤、ならびに腫瘍増殖と関連した新脈管形成によって、一部特徴づけられる疾患を処置するために有用である。
【0409】
「治療有効量」とは、患者に投与される場合、その疾患の症状を改善する、本発明の化合物の量である。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重篤度、処置されるべき患者の年齢などに依存して変化する。その治療有効量は、当業者によって、彼らの知識およびこの開示を考慮して、慣用的に決定され得る。
【0410】
「癌」とは、細胞増殖性の疾患状態をいい、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞細胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍａｔｏｕｓ ｈａｎｌａｒｔｏｍａ）、中皮腫（ｉｎｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管癌（ｄｕｃｔａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、インスリノーマ（ｉｎｓｕｌｉｎｏｒｎａ）、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫、ビポーマ）、小腸（腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｒｎａ）、リンパ腫、類癌腫、カポージ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫（ｎｅｐｌｒｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、胚芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、軸索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎（ｏｓｔｅｉｔｉｓ ｄｅｆｏｒｎｉａｎｓ））、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形グリア芽腫、希突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｔｕｍｏｒ））、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科学系：子宮（子宮内膜癌）、頸部（頚部癌、腫瘍になりそうな（ｐｒｅ−ｔｕｍｏｒ）子宮頚部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類されていない癌腫（ｕｎｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）］、顆粒層−包膜細胞腫瘍、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ぶどう状肉腫（胎児性横紋筋肉腫］、ファローピウス管（癌腫）；血液病：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポージ肉腫、異型性母斑（ｍｏｌｅｓ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎（Ａｄｒｅｎａｌ ｌａｎｄ）：神経芽腫が挙げられるが、これらに限定されない。従って、用語「癌細胞（ｃａｎｃｅｒｏｕｓ ｃｅｌｌ）」は、本明細書で提供される場合、上記の状態のうちのいずれか１つに罹患した細胞を包含する。
【0411】
「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性を保持しかつ生物学的にも他の方法でも望ましい、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、および有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）で形成された塩をいう。
【0412】
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」とは、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩など）から得られた塩を包含する。例示的な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に受容可能な有機性の非毒性塩基から得られる塩としては、一級アミン、二級アミン、および三級アミン、置換されたアミン（天然に存在する置換されたアミンを含む）、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７；６６：１−１９（本明細書に参考として援用される）を参照のこと）。
【0413】
「プロドラッグ」とは、インビボで（代表的には急速に）変換されて、例えば、血液中での加水分解によって、上記式の親化合物を生じる、化合物をいう。一般的な例としては、カルボン酸部分を有する活性形態を有する化合物のエステル形態およびアミド形態が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルの例としては、アルキルエステル（例えば、約１〜約６個の炭素を有する）であって、このアルキル基が直鎖または分枝鎖であるものが挙げられるが、これらに限定されない。受容可能なエステルはまた、シクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステル（例えば、ベンジルが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の薬学的に受容可能なアミドの例としては、一級アミド、および二級アルキルアミドおよび三級アルキルアミド（例えば、約１〜約６個の炭素を有する）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来の方法に従って調製され得る。プロドラッグの詳細な議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ ＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ
Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．編、Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（これらはともに、全ての目的で本明細書に参考として援用される）に提供される。
【0414】
「代謝産物」とは、動物またはヒトの身体において代謝または生体内変化によって生成される、化合物またはその塩の分解産物または最終産物をいう；例えば、より極性の分子への生体内変化（例えば、酸化、還元、または加水分解による）、または結合体への生体内変化（生体内変化の議論については、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」８．ｓｕｐ．ｔｈ Ｅｄ．、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｇｉｌｍａｎら（編）、１９９０を参照のこと）。本明細書で使用される場合、本発明の化合物またはその塩の代謝産物は、その身体において化合物の生物学的に活性な形態であり得る。一例において、プロドラッグが使用され得、その結果、その生物学的に活性な形態、代謝産物がインビボで放出される。別の例において、生物学的に活性な代謝産物が、思いがけなく発見され、すなわち、プロドラッグ設計自体が、企画されなかった。本発明の化合物の代謝産物の活性についてのアッセイは、本開示に鑑みて、当業者に公知である。
【0415】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態、および薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的のために、非溶媒和形態と等価であるとみなされる。
【0416】
さらに、本発明は、標準的な有機合成技術（コンビナトリアルケミストリーが挙げられる）を用いて、または生物学的方法（例えば、細菌の消化、代謝、酵素的変換など）によって、かのいずれかで作製される化合物を包含することが意図される。
【0417】
「処置する」または「処置」とは、本明細書で使用される場合、ヒトにおける疾患状態の処置を包含し、この疾患状態は、異常な細胞増殖および浸潤によって特徴づけられ、処置は、以下のうちの少なくとも１つを包含する：（ｉ）その疾患状態がヒトにおいて、特に、このようなヒトが、その疾患状態に罹りやすいが、この疾患を有するとは未だ診断されていない場合において、生じないようにすること；（ｉｉ）その疾患状態を阻害すること、すなわち、その発症を阻止すること；および（ｉｉｉ）その疾患状態を緩和すること、すなわち、その疾患状態の退縮を引き起こすこと。当該分野で公知であるように、全身送達 対 局所送達、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、薬物相互作用およびその状態の重篤度に関する調節が必要であり得、その調節は、当業者が慣用的実験により確認可能である。
【0418】
当業者は、特定の結晶化された、タンパク質−リガンド複合体、特に、ｃ−Ｍｅｔ−リガンド複合体、ｃ−Ｋｉｔ−リガンド複合体、ＫＤＲ−リガンド複合体、ｆｌｔ−３−リガンド複合体、またはｆｌｔ−４−リガンド複合体、およびこれらの対応するｘ線構造の座標（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ）が、本明細書に記載されるようなキナーゼの生物学的活性を理解するために有用な新たな構造情報を明らかにするために使用され得ることを理解する。同様に、上述のタンパク質、特に、リガンド結合部位の形状の重要な構造的特徴は、キナーゼの選択的モジュレーターを設計または同定するための、そして類似の特徴を有する他のタンパク質の構造を解明することにおける方法において有用である。これらのリガンド成分として本発明の化合物を有する、このようなタンパク質−リガンド複合体は、本発明の一局面である。
【0419】
同様に、当業者は、このような適切なｘ線に適した品質の結晶が、結合し得る候補薬剤を同定し、キナーゼの活性を調節する方法の一部として使用され得ることを理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴づけられ得る：ａ）適切なコンピュータープログラムに、キナーゼのリガンド結合ドメインを配座（例えば、上記のようなｘ線に適した品質の結晶から得られるｘ線構造の座標によって規定されるような）で規定する情報を導入する工程（ここでこのコンピュータープログラムは、そのリガンド結合ドメインの三次元構造のモデルを作る）、ｂ）このコンピュータープログラムの中に、候補薬剤の三次元構造のモデルを導入する工程、ｃ）この候補薬剤のモデルを、そのリガンド結合ドメインのモデルに重ね合わせる工程、およびｄ）その候補薬剤モデルがそのリガンド結合ドメインに空間的に合うかどうかを評価する工程。局面ａ〜ｄは、必ずしも上述の順序で行われる必要はない。このような方法は、さらに以下を包含し得る：その三次元構造のモデルを用いて合理的薬物設計を行う工程、およびコンピューターモデリングにより、潜在的候補薬剤を選択する工程。
【0420】
さらに、当業者は、このような方法が、以下をさらに包含し得ることを理解する：キナーゼ調節についての生物学的活性アッセイにおいて、リガンド結合ドメインに空間的に合うことが決定された候補薬剤を使用する工程、およびこの候補薬剤が、このアッセイにおいてキナーゼ活性を調節するか否かを決定する工程。このような方法はまた、キナーゼ活性を調節することが決定されたこの候補薬剤を、キナーゼ調節によって処置可能な状態（例えば、上記の状態）に罹患している哺乳動物に投与する工程を包含し得る。
【0421】
また、当業者は、本発明の化合物が、試験薬剤が、キナーゼのリガンド結合ドメインを含む、分子または分子複合体と会合する能力を評価する方法において使用され得ることを理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴づけられ得る：ａ）適切なｘ線に適した品質のキナーゼの結晶から得られた構造座標を用いてキナーゼ結合ポケットのコンピューターモデルを作る工程、ｂ）コンピューターアルゴリズムを用いて、この試験薬剤と、その結合ポケットのコンピューターモデルとの間のフィッティング操作を行う工程、およびｃ）このフィッティング操作の結果を分析して、この試験薬剤と、この結合ポケットのコンピューターモデルとの間の会合を定量する工程。
【0422】
（全身投与） 本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩（純粋形態または適切な薬学的組成物中での）の投与は、許容される投与様式または類似の有用性を提供するための薬剤のいずれかを介して行われ得る。従って、投与は、例えば、経口的に、経鼻的に、非経口的に（静脈内、筋肉内、または皮下）、局所的に、経皮的に、膣内に、膀胱内に（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌｌｙ）、槽内に、または直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末または液体投薬形態（例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟らかい弾性のゼラチンカプセルおよび硬質のゼラチンカプセル、散剤、液剤、懸濁液、エアロゾルなど）で、好ましくは、正確な投与量を簡単に投与するために適した単位投薬形態で、行われ得る。
【0423】
この組成物は、従来の薬学的キャリアまたは賦形剤と、活性薬剤として本発明の化合物とを含み、さらに、他の薬剤、医薬品、キャリア、アジュバンドなどを含んでいてもよい。本発明の組成物は、癌の処置を受けている患者に一般的に投与される抗癌剤または他の薬剤と組み合わせて使用され得る。補助薬としては、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤、芳香剤、乳化剤、および分散剤が挙げられる。微生物作用の阻止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）によって保証され得る。等張化剤（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を含むこともまた望ましい。注射可能な薬学的形態の長期化した吸収は、吸収を遅らせる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を使用することによってもたらされ得る。
【0424】
望ましい場合、本発明の薬学的組成物はまた、少量の補助物質（例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、抗酸化剤など（例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチルヒドロキシトルエンなど））を含み得る。
【0425】
腸管外の注射に適切な組成物は、生理学的に受容可能な滅菌した水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および眼金下注射用溶液または分散液中に再構成するための滅菌散剤を含み得る。適切な水性および非水性のキャリア、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの適切な混合物、植物性油（例えば、オリーブ油）および注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられる。例えば、コーティング（例えば、レシチン）の使用によって、分散物の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性が維持され得る。
【0426】
１つの好ましい投与経路は、従来の一日の投薬レジメンを使用して、処置される疾患状態の重篤度の程度に従って調整され得る。
【0427】
経口投与のための固体投薬形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１種の慣用的な不活性賦形剤（またはキャリア）（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）、または（ａ）賦形剤（ｆｉｌｌｅｒ）または増量剤（例えば、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）、（ｂ）結合材（例えば、セルロース誘導体、澱粉、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアガム）、（ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天（ａｇａｒ−ａｇａｒ）、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカの澱粉、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複雑なシリケート、および炭酸ナトリウム）、（ｅ）溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｅｒ）（例えば、パラフィン）、（ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、（ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウムなど）、（ｈ）吸着剤（例えば、カオリンおよびベントナイト）、ならびに（ｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物）と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態はまた、緩衝化剤を含み得る。
【0428】
上記のような固体投薬形態は、コーティングおよび殻（例えば、腸溶性コーティングおよび当該分野で周知の他のもの）を用いて調製され得る。これらは、鎮静剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含み得、そしてまた、遅延された様式で腸管の特定の部分で活性化合物を放出するような組成物であり得る。使用され得る、埋め込まれる組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。この活性な化合物はまた、適切であれば、上記の賦形剤のうちの１種以上と一緒にマイクロカプセル化された（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ）形態であり得る。
【0429】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能な乳濁液、液剤、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。このような投薬形態は、例えば、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および選択肢的な医薬補助剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｄｊｕｖａｎｔ）を、キャリア（例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど）；可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）；油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの物質の混合物など、中に溶解または分散（など）して、溶液または懸濁液を形成することによって、調製され得る。
【0430】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天（ａｇａｒ−ａｇａｒ）およびトラガカントゴム、またはこれらの物質の混合物などを含み得る。
【0431】
直腸投与のための組成物は、本発明の化合物と、例えば、通常の温度で固体であるが、体温では液体であり、よって適切な体腔内にある間に溶け、体腔内に活性成分を放出する、適切な非刺激性賦形剤またはキャリア（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス）とを混合することによって調製され得る、例えば、坐剤である。
【0432】
本発明の化合物の局所投与のための投薬形態としては、軟膏剤、散剤、スプレー、および吸入剤が挙げられる。その活性成分は、必要とされ得るような、生理学的に受容可能なキャリアおよび任意の防腐剤、緩衝液、またはプロペラントと、滅菌条件下で混合される。眼科用処方物、眼の軟膏剤、散剤、および液剤はまた、本発明の範囲内にあると企図される。
【0433】
一般に、意図される投与様式に依存して、その薬学的に受容可能な組成物は、約１重量％〜約９９重量％の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および９９重量％〜１重量％の適切な薬学的賦形剤を含む。一例において、組成物には、約５重量％〜約７５重量％の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が存在し、残りは、適切な薬学的賦形剤である。
【0434】
このような投薬形態を調製する実際の方法は、当業者に公知であるかまたは明らかである；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９９０を参照のこと）。投与される組成物は、いずれにせよ、本発明の教示に従って、疾患状態の処置のための治療有効量の、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【0435】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、治療有効量で投与され、この治療有効量は、種々の要因（使用される特定の化合物の活性、代謝安定性および化合物の作用時間の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の疾患状態の重篤度、ならびに治療を受けている宿主が挙げられる）に依存して変動する。本発明の化合物は、約０．１〜約１，０００ｍｇ／日の範囲にある投薬レベルで、患者に投与され得る。体重約７０ｋｇを有する正常なヒト成人については、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の投薬量が、一例である。しかし、使用される具体的な投薬量は、変動し得る。例えば、この投薬量は、患者の要求、処置されている状態の重篤度、および使用される化合物の薬理学的活性を含む、多くの要因に依存し得る。特定の患者にとって最適な投薬量の決定は、当業者に周知である。
【0436】
（スクリーニング剤としての本発明の化合物の有用性） 例えば、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、またはｆｌｔ−４に結合する候補薬剤についてスクリーニングする方法において本発明の化合物を使用するために、そのタンパク質が、支持体に結合され、本発明の化合物がアッセイに添加される。あるいは、本発明の化合物は、その支持体に結合され、そのタンパク質が添加される。新規な結合剤が探索され得る候補薬剤のクラスは、特定の抗体、化学ライブラリーのスクリーニングにおいて同定された非天然の結合剤、ペプチドアナログなどが挙げられる。ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補薬剤についてのスクリーニングアッセイが特に興味深い。広く種々のアッセイがこの目的で使用され得る。その目的としては、インビトロでのタンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動による移動度シフトアッセイ、タンパク質結合についてのイムノアッセイ、機能アッセイ（リン酸化アッセイなど）などにおいて、標識され得る。
【0437】
例えば、ｃ−Ｍｅｔタンパク質、ＫＤＲタンパク質、ｃ−Ｋｉｔタンパク質、ｆｌｔ−３タンパク質、またはｆｌｔ−４タンパク質への候補薬剤の結合の決定は、多くの方法で行われ得る。一例において、この候補薬剤（本発明の化合物）は、例えば、蛍光部分または放射活性部分で標識され、結合が直接決定される。よって、例えば、ｃ−Ｍｅｔタンパク質、ＫＤＲタンパク質、ｃ−Ｋｉｔタンパク質、ｆｌｔ−３タンパク質、またはｆｌｔ−４タンパク質の全てまたは一部を、固体支持体に結合させ、標識した薬剤（例えば、少なくとも１つの原子が検出可能な同位体で置き換えられた、本発明の化合物）を添加し、過剰な試薬を洗い流し、そしてその固体支持体上に存在するその標識の量を決定することによって行われ得る。当該分野で公知のように、種々のブロッキング工程および洗浄工程が使用され得る。
【0438】
本明細書で「標識される」とは、化合物が、検出可能なシグナルを提供する標識（例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、粒子（例えば、磁性粒子）、化学発光タグ、または特異的結合分子など）で直接的または間接的いずれかで標識されていることを意味する。特異的結合分子としては、例えば、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシゲニンとアンチジゴキシンのような対が挙げられる。特異的結合メンバーに関しては、相補メンバーが、通常、上記のように、既知の手順に従って検出を提供する分子で標識される。この標識は、検出可能なシグナルを直接的にまたは間接的に提供し得る。
【0439】
いくつかの実施形態において、その成分のうちの１つだけが標識される。例えば、ｃ−Ｍｅｔタンパク質、ＫＤＲタンパク質、ｃ−Ｋｉｔタンパク質、ｆｌｔ−３タンパク質、またはｆｌｔ−４タンパク質は、１２５Ｉを用いて、または発蛍光団により、チロシンの位置において標識され得る。あるいは、１つより多くの成分が、異なる標識で；例えば、タンパク質については１２５Ｉ、および候補薬剤については発蛍光団で標識されてもよい。
【0440】
本発明の化合物はまた、さらなる薬物候補についてスクリーニングするための競合因子（ｃｏｍｐｅｔｉｔｏｒ）として使用され得る。本明細書で使用される場合「候補生体活性因子」または「薬物候補」またはその文法的に等価な語句は、生体活性について試験されるべき任意の分子、例えば、タンパク質、オリゴペプチド、低有機分子、ポリサッカリド、ポリヌクレオチドなどを記載する。それらは、細胞増殖表現型または細胞増殖の配列（核酸配列およびタンパク質配列の両方を含む）の発現を直接的または間接的に変化させることができる。他の場合には、細胞増殖タンパク質の結合および／または活性の変化がスクリーニングされる。タンパク質の結合または活性がスクリーニングされる場合、いくつかの実施形態は、その特定の単に結合することが既に公知の分子を除く。本明細書に記載されるアッセイの例示的な実施形態は、内因性の天然の状態では標的タンパク質に結合しない候補薬剤（本明細書で「外因性」因子といわれる）を含む。一例において、外因性因子は、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、またはｆｌｔ−４に対する工程をさらに除く。
【0441】
候補薬剤は、多くの化学的クラスを包含し得るが、代表的には、これらは、約１００ダルトンより大きくかつ約２，５００ダルトンより小さい分子量を有する有機分子である。候補薬剤は、タンパク質との構造的相互作用、特に、水素結合および親油性結合に必要な官能基を含み、代表的には、少なくとも、アミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテル、またはカルボキシル基、例えば、これらの化学官能基のうちの少なくとも２つを含む。これらの候補薬剤は、しばしば、上記官能基のうちの１つ以上で置換された、環炭素もしくはヘテロシクリル構造および／または芳香族のもしくは多環芳香族の構造を包含する。候補薬剤はまた、ペプチド、サッカリド、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造アナログ、またはこれらの組み合わせを含む生体分子の中から見出される。
【0442】
候補薬剤は、合成化合物のライブラリーまたは天然化合物のライブラリーを含む、種々の供給源から得られる。例えば、多くの手段が、広く種々の有機化合物および生体分子のランダム合成および指向性の合成（ランダム化オリゴヌクレオチドの発現を含む）に利用可能である。あるいは、細菌、真菌、植物および動物の抽出物の形態にある天然化合物のライブラリーが利用可能であるか、または容易に生成される。さらに、天然のライブラリーおよび化合物、または合成により生成されたライブラリーおよび化合物は、従来の化学的手段、物理的手段および生化学的手段を用いて、容易に修飾され得る。公知の薬理学的因子が、指向性化学修飾またはランダム化学修飾（例えば、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化）に供されて、構造アナログを生成し得る。
【0443】
一例において、その候補薬剤の結合は、競合的結合アッセイの使用を介して決定される。この例において、競合因子は、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、またはｆｌｔ−４に結合することが公知の結合部分（例えば、抗体、ペプチド、結合パートナー、リガンドなど）である。特定の状況下では、候補薬剤と結合部分との間のような競合的結合が存在し得、その結合部分は、候補薬剤を置き換え得る。
【0444】
いくつかの実施形態において、この候補薬剤は、標識される。候補薬剤、または競合因子、またはその両方のいずれかが、まず、例えば、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、またはｆｌｔ−４に、存在するのであれは、結合を可能にするに十分な時間にわたって添加される。最適な活性を促進する任意の温度、代表的には４℃〜４０℃でインキュベーションが行われ得る。
【0445】
インキュベーション期間は、最適な活性のために選択されるが、迅速なハイスループットスクリーニングを容易にするためにも最適化され得る。代表的には、０．１〜１時間が、十分である。過剰な試薬は、一般に、除去されるかまたは洗い出される。第２の成分が次いで添加され、標識された成分の存在または非存在が追跡されて、結合が示される。
【0446】
一例において、競合因子は最初に添加され、その後、候補薬剤が添加される。競合因子の置き換わりは、候補薬剤が、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、またはｆｌｔ−４に結合しており、よって、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、またはｆｌｔ−４の活性を結合し得かつ潜在的に調節し得ることのしるしである。この実施形態において、いずれかの成分が標識され得る。従って、例えば、競合因子が標識される場合、洗浄溶液中の標識の存在は、その因子による置き換わりを示す。あるいは、その候補薬剤が標識される場合、支持体上の標識の存在が置き換わりを示す。
【0447】
代替例において、その候補薬剤は、最初に添加され、インキュベーションおよび洗浄が行われ、続いて競合因子が添加される。競合因子による結合がないことは、その候補薬剤が、より高い親和性で、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、またはｆｌｔ−４に結合されることを示し得る。従って、その候補薬剤が標識されている場合、支持体上に標識が存在することは、競合因子の結合がないことと合わせて、その候補薬剤が、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、またはｆｌｔ−４に結合し得ることを示し得る。
【0448】
ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、またはｆｌｔ−４の結合部位を同定することは価値のあることであり得る。これは、種々の方法で行われ得る。一実施形態において、一旦ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、またはｆｌｔ−４が、候補薬剤に結合すると同定されると、このｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、またはｆｌｔ−４は、フラグメント化されるかまたは改変され、かつ結合に必要な成分を同定するためにアッセイが反復される。
【0449】
調節は、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、またはｆｌｔ−４の活性を調節し得る候補薬剤についてスクリーニングすることによって試験される。これは、以下の工程を包含する：候補薬剤と、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、またはｆｌｔ−４とを、上記のように合わせる工程、およびこのｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、またはｆｌｔ−４の生物学的活性における変化を決定する工程。従って、この実施形態において、この候補薬剤は、（必ずしも必要ではないが）このｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、またはｆｌｔ−４に結合するはずであり、本明細書で規定されるようなその生物学的活性または生化学的活性を変化させるはずである。この方法は、細胞生存性、形態などにおける変化についての、インビトロでのスクリーニング方法およびインビボでの細胞のスクリーニングの両方を包含する。
【0450】
あるいは、ディファレンシャルスクリーニングが、天然のｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、またはｆｌｔ−４に結合するが、改変されたｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、またはｆｌｔ−４には結合できない薬物候補を同定するために使用され得る。
【0451】
ポジティブコントロールおよびネガティブコントロールが、そのアッセイにおいて使用され得る。例えば、全てのコントロールサンプルおよび試験サンプルが、少なくとも三連で行われて、統計的に有意な結果が得られる。サンプルのインキュベーションを、このタンパク質に対する因子の結合に十分な時間にわたって行う。インキュベーションの後、サンプルを、非特異的に結合した物質がないように洗浄し、そして結合した量が、一般に標識された因子の量が決定される。例えば、放射性標識が使用される場合、サンプルが、シンチレーションカウンターで計数されて、結合した化合物の量が決定される。
【0452】
種々の他の試薬がスクリーニングアッセイにおいて包含され得る。これらの試薬としては、塩、中性のタンパク質（ｎｅｕｔｒａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ）（例えば、アルブミン）、界面活性剤などのような試薬が挙げられ、これらは、最適なタンパク質−タンパク質結合を促進し、そして／または非特異的相互作用またはバックグラウンド相互作用を低下させるために使用され得る。アッセイの効率を他の方法で改善する全ての試薬（例えば、プロテアーゼインヒビター、ヌクレアーゼインヒビター、抗菌剤など）が、使用され得る。成分の混合物が、必須の結合を提供する任意の順序で添加され得る。
【0453】
（略語およびその定義）以下の略語および用語は、全体を通して以下に示される意味を有する。
【0454】
【化314】
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【0455】
【化315】
[この文献は図面を表示できません]
【0456】
【化316】
[この文献は図面を表示できません]
【0457】
【化317】
[この文献は図面を表示できません]
【0458】
（化合物の合成）スキーム１および２は、本発明の化合物についての一般的合成経路を示し、限定するとは意図されない。より具体的には、スキーム１は、キナゾリン化合物の合成を示し、スキーム２は、キノリン化合物の合成を示す。特定の例が、当業者が、本発明のキナゾリンまたはキノリンのいずれかを作製および使用できるように、これらの一般的な合成の説明に続いて記載される。
（スキーム１）
【0459】
【化318】
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スキーム１を参照すると、安息香酸エステル１（ここでＲは、必須ではないが、代表的にはメチルラジカルであり、Ｐは、必須ではないが、代表的にはアルキル基である）を、求電子剤でカルボキシレート基に対してパラ位の酸素でＯ−アルキル化して、置換された誘導体２を得る。Ｐは、代表的には、低級アルキル基であるが、合成において後で除去される保護基であり得る。Ｐが低級アルキル基である場合、それは、はじめから官能基を有し得るか、または合成の種々の段階でこのような官能基を含むように誘導体化され得る。基Ｅ１は、保護基（例えば、ベンジル）、または本発明の化合物に存在する部分を有するかもしくはこのような基への前駆体として作用する官能基を有するかのいずれかである基のいずれかを表し得る。芳香族環のニトロ化および対応するニトロ基の還元を、レジオ選択的かつ化学選択的様式で、当該分野で周知の方法によって行って、アントラニル酸誘導体３を得る。キナゾリン−４−オン４の形成を、当該分野で周知の方法によって、例えば、３を蟻酸アンモニウムの存在下で、ホルムアミド溶液中で加熱することによるか、または例えば、塩酸ホルムアミジンで直接官能化することによって、行う。４位の官能基の導入を、当該分野で公知の方法によって行う。例えば、キナゾリン−４−オン４を、中間体キナゾリン５（ここで「Ｌ」は、脱離基（例えば、塩素）を表す）に変換する。次いで、キナゾリン５を、ある範囲の求核剤（例えば、アミン、アルコール、およびチオール）との反応によって６に変換する。６の形成の後に、基「Ｚ」は、「そのまま」にされるか、またはその後のある段階でその誘導体に変換されるかのいずれかである。例えば、Ｚが−ＮＨ−である場合、窒素上の水素は、必要に応じて、アルキル基で置換され得るか、またはＺが硫黄である場合、その硫黄原子は、例えば、スルホンに酸化され得る。構造６は、本発明の化合物を表し得るか、または例えば、Ｅ１が保護基として働く場合、Ｅ１は除去されて、フェノール７が提供され得る。基Ｅ２の導入は、当該分野で十分に確立された方法によって行われる；例えば、適切に誘導体化されたアルキルハライド（またはメシレートなど）でアルキル化して、８（これもまた本発明の化合物を表す）を与える。
【0460】
【化319】
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スキーム２は、本発明の例示的なキノリンを作製するために使用される一般的経路を示す。例えば、化合物９は、アルキル基Ｒ１、保護基Ｐを含む。保護されかつアルキル化されたフェノールの酸素の配置は、化合物９に示されるパターンから変化し得る。化合物９をニトロ化して、化合物１０を提供する。化合物１０のニトロ基を還元して、アニリン１１を得る。化合物１１を、例えば、塩基性条件下で蟻酸エチルで処理して、続いて、酸化および単離して、４−ヒドロキシキノリン１２を形成する。キノリン１２を、多くの方法で、本発明の化合物に変換し得る。例えば、その４−酸素を、求核性芳香族の置換反応における求核剤として使用して、キノリン−アリール−エーテル１３を形成する。別の例において、化合物１３を、保護基Ｐの除去を介してさらに誘導体化し、化合物１４を得る。化合物１４の７−ヒドロキシを、例えば、求核剤Ｅでアルキル化して、本発明の化合物を得る。スキーム１に関連して議論されるように、上記の工程のいずれかに関するバリエーションが考えられ、これらのスキームにおける中間体、例えば、化合物１２、１３、および１４はまた、式Ｉに従う本発明の化合物であり得る。また、例えば、この４−ヒドロキシキノリン化合物１２を、当該分野で公知の化学を使用して、対応する４−窒素キノリンまたは４−硫黄キノリンに変換して、本発明の化合物を作製するか、または代わりに、対応する４−窒素キノリンまたは４−硫黄キノリンを、スキーム１および２に示されるものに類似の経路を介して作製する。
【0461】
スキーム１および２は、キノリンおよびキナゾリンのそれぞれ６位および７位で、酸素置換を有するキノリンおよびキナゾリンを示す；本発明は、このように限定することを意図するのではなく、むしろ必ずしも置換、酸素または他のものを、これらのそれぞれの６位または７位で有する必要はないキノリンおよびキナゾリンを包含することを意図する。
【0462】
スキーム３および４は、式ＸＸＩの化合物を作製するための本発明のプロセスを示す一般化した合成経路を示し、限定することを意図しない。より具体的には、スキーム３および４は、本明細書に記載されるキノリンおよびキナゾリン化合物のコンバージェント合成を示す。特定の例は、当業者が本発明を実施することができるように、この一般的な合成の説明に続いて記載される。
【0463】
スキーム３を参照すると、例えば、安息香酸エステル１６（ここでＲは、必須ではないが代表的には、メチルラジカルであり、Ｒ１は、必須ではないが代表的には、１個以上のアルコキシまたはヒドロキシ基である）。代表的合成において、スキーム３中の少なくとも１個のＲ１は、ヒドロキシルであり、このヒドロキシルは、１つ以上の工程を介して、キナーゼモジュレーターとして記載される化合物の活性にとって重要な基に変換（または保護）される（−ＯＨ自体が最終化合物中に望まれれば、脱保護により、−ＯＨを得る（上記を参照のこと））。必ずではないが好ましくは、ＸＸＩＩの合成が一旦完了すると、この基は完全になる。ＸＸＩＩＩと結合させる前に、望ましい複雑さをＸＸＩＩに作り出すことによって、連続的合成を超えるコンバージェント合成の利点が、より十分に実現される。レジオ選択的な芳香族の環ニトロ化、および対応するニトロ基の還元を、レジオ選択的かつ化学選択的様式で、当該分野で周知の方法によって行って、アントラニル酸誘導体１７を得る。キナゾリン−４−オン１８の形成を、当該分野で周知の方法によって行う。例えば、１７を蟻酸アンモニウムの存在下で、ホルムアミド溶液中で加熱することによるか、または例えば、塩酸ホルムアミジンとともに加熱することによって、キナゾリン−４−オンアナログを作製する。別の例において、１７を、塩基性条件下で蟻酸エチルで処理して、続いて、酸化および単離して、４−ヒドロキシキノリンアナログ（上記の４−オンの互変異体）を形成する。このスキームにおいて、Ｊ’は、適切な水素数を有する炭素または窒素原子のいずれかを表し、それらそれぞれの通常の結合価の結合スキームを満たす；Ｊ’は、Ｊに向かう前駆体である。ラジカルＪおよびＲ７０は、式ＸＸＩに従う。４位の官能基の導入は、当該分野で公知の方法によって行われる。例えば、４−オン１８を、ＸＸＩＩに変換し、ここで「Ｐ１」は、適切な脱離基（式ＸＸＩに従う）、例えば、塩素（１８を脱水素／塩素化して、ＸＸＩＩを得ることを介して）を表す。別の例において、４−ヒドロキシアナログを、スルホニルエステル、例えば、トリフルオロメタンスルホネートに変換する。
【0464】
【化320】
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スキーム４は、式ＸＸＩＩＩの化合物を作製するために使用される一般的経路を示す。例えば、芳香族化合物１９（ここで「Ｘ」は脱離基（例えば、フッ素）であり、「Ｅ」は、求電子基（例えば、ニトロ）である）を、ある範囲の求核剤（例えば、アミン、アルコール、およびチオール）（ここで「Ｚ」は酸素、窒素（置換されていてもいなくてもよい）、または硫黄）と反応させることによって、２０を変換する。この場合、「Ｒ」は、除去可能な基（例えば、ベンジル）を表す。代表的な合成において、２０を形成した後、基「Ｅ”」は、「そのまま」にされるか、またはその後のある段階で、その誘導体に変換される。示される例において、ＥはＢ’（これは、式ＸＸＩに従うＢへの前駆体）に変換されて、２１を作製する。例えば、Ｅがニトロである場合、Ｂ’は、ニトロ基の還元によって生成されたアミノ基であり得る。構造２１は、式ＸＸＩに従う−Ｂ−Ｌ−Ｔの合成によってさらに誘導体化され得る。スキーム４において、これは、連続的プロセスとして示される。それによってＬ’（Ｌへの前駆体）を導入して、２２を得、続いてＴ’（Ｔへの前駆体）を導入して、２３を得る。いくつかの場合において、−Ｌ−Ｔの合成が行われ、Ｂに付加（ａｐｐｅｎｄ）される。当業者は、上記の工程のいずれかに関するバリエーションが考えられることを認識する。化合物２３を、Ｔ’をＴに変換し、Ｐ２を導入することによってＸＸＩＩＩに変換する（例えば、Ｒがベンジルである場合、−Ｂ−Ｌ−Ｔの慣性の後にベンジルが除去される）。
【0465】
【化321】
[この文献は図面を表示できません]
上記で議論されるように、本発明の一局面は、ＸＸＩＩとＸＸＩＩＩを結合して、式ＸＸＩの化合物を作製することを包含する。キナーゼ調節（上記を参照）について記載される化合物の多様性および複雑さが原因で、本発明の方法は、連続的合成に対する利点を提供する。
【0466】
【化322】
[この文献は図面を表示できません]
【実施例】
【0467】
以下の実施例は、上記の本発明を使用する様式をより十分に記載し、本発明の種々の局面を実施するために企図される最良の形態を示すために役立つ。これらの実施例は、本発明の真の範囲を限定するようには如何様にも作用するのではなく、むしろ例示的目的で示されることが理解される。本明細書で引用される全ての参考文献は、それらの全体が本明細書に参考として援用される。必ず出はないが一般に、以下に示される各実施例は、上記で外接したように複数工程の合成を記載する。
【0468】
（キノリンおよびキナゾリンの合成）（実施例１）
【0469】
【化323】
[この文献は図面を表示できません]
１−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−エタノンの合成
１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−エタノン（２００ｍｍｏｌ、５１．３ｇ）を、ＤＣＭ（７５０ｍｌ）中に溶解し、その混合物を０℃に冷却した。硝酸（９０％、３００ｍｍｏｌ、１４ｍｌ）を、その冷却した溶液に２０分間かけて滴下した。次いで、硫酸（９６．２％、３００ｍｍｏｌ、８．７５ｍｌ）を、０℃で４０分間かけて滴下した。
【0470】
さらなる硝酸（２００ｍｍｏｌ、９．４ｍｌ）を、２０分間かけて滴下した。その反応混合物を、水（３００ｍｌ）で希釈し、水（３×２００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（４×２００ｍｌ、または中性になるまで）で洗浄した。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。
【0471】
その粗製混合物をＤＭＦで再結晶化して、２２．５ｇのニトロ生成物を得た。そのＤＭＦ層を濃縮し、酢酸エチルで再結晶化して、さらに８．７５ｇの生成物を得た。この酢酸エチル層を濃縮し、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカカラムで精製して、さらに４．７５ｇの生成物を得た。総収量は、３６ｇである（約６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ７．６４７（１Ｈ、ｓ）、７．４４６−７．３３３（５Ｈ、ｍ）、６．７４５（１Ｈ、ｓ）、５．２１０（２Ｈ、ｓ）、３．９６８（３Ｈ、ｓ）、２．４８７（３Ｈ、ｓ）。
【0472】
（実施例２）
【0473】
【化324】
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１−（２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノンの合成
鉄粉（４７７ｍｍｏｌ、２７ｇ）、酢酸アンモニウム（５００ｍｍｏｌ、３１．ｇ）、１−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−エタノン（１２０ｍｍｏｌ、３６ｇ）、トルエン（５００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）の混合物を、一晩または完了するまで還流した。その混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機層を、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物を得た（９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ７．４０８−７．２９８（５Ｈ、ｍ）、７．１３０（１Ｈ、ｓ）、６．１５５（２Ｈ、ｂｒ）、６．１０４（１Ｈ、ｓ）、５．１３４（２Ｈ、ｓ）、３．８３４（３Ｈ、ｓ）、２．５０７（３Ｈ、ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１ ＝ ２７２）。
【0474】
（実施例３）
【0475】
【化325】
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７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリン−４−オールの合成
１−（２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノン（１０８ｍｍｏｌ、２９．３ｇ）のＤＭＥ（７００ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（４３２ｍｍｏｌ、２３．３５ｇ）を添加した。その混合物を３０分間攪拌した。蟻酸エチル（５４０ｍｍｏｌ、４４ｍｌ）を添加し、その混合物を一晩攪拌した。（ＬＣ／ＭＳでモニターしたときに反応が完了していなければ、さらなるナトリウムメトキシドを添加し得る）。その反応が完了した後、その混合物を、水で希釈し（４０ｍｌ）、１Ｍ ＨＣｌで中性に酸性化した。その沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、２２ｇ（７２％）の７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリン−４−オールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： １０．７（１Ｈ、ｂｒ）、７．７０３（１Ｈ、ｓ）、７．４９３−７．４６１（１Ｈ、ｔ）、７．４３１−７．４１３（２Ｈ、ｂｒ ｄ）、７．３７２−７．３３３（２Ｈ、ｔ）、７．２９６−７．２８３（１Ｈ、ｄ）、６．８３９（１Ｈ、ｓ）、６．２１２−６．１９３（１Ｈ、ｄ）、５．２１２（２Ｈ、ｓ）、３．９６５（３Ｈ、ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１ ＝ ２８２）。
【0476】
（実施例４）
【0477】
【化326】
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７−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン
磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン（１２．２ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、アセトニトリル（１５０ｍｌ）、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）および炭酸セシウム（２８．２ｇ、８６．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。その混合物を、室温で３０分間攪拌した。その時点で、１，２−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（７．５７ｇ、４７．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を１０分間かけて添加した。２時間後にその反応が完了し、その時点で、ＭｅＣＮおよびＤＭＦの７５％を除去し、その得られた溶液を、氷水に注いだ。その固体を濾過し、乾燥させ、ｂｉｏｔａｇｅシステムでさらにカラムに供した。その溶離液は、１：３ 酢酸エチル／ヘキサンであった。その溶媒を除去すると、７−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリンを淡緑色固体として得た（７．４ｇ、４１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ８．５３（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．５（ｍ、８Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）
Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ５： ４２１（ＭＨ＋）。
【0478】
（実施例５）
【0479】
【化327】
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４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン−７−オール
磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、７−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン（２．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）および酢酸（３０ｍｌ）中の３３％ ＨＢｒを添加した。その混合物を、室温で３時間攪拌し、エーテルで希釈して、淡白色の固体を得た。その固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン−７−オールを淡白色固体として得た（２．７４ｇ、９７．５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： １１．８９（ｂｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ２Ｏ５： ４２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【0480】
（実施例６）
【0481】
【化328】
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５−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン−７−イルオキシメチル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル
磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン−７−オール（２．７４ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＡ（３０ｍｌ）および炭酸セシウム（６．６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。その混合物を、室温で３０分間攪拌した。その時点で、５−メタンスルホニルオキシメチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（２．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。その反応系を、７５℃まで加熱し、一晩攪拌した。反応系を室温に冷却した後、その反応物を水に注いだ。その固体を濾過し、次いで、ＥｔＯＡｃに溶解し、水で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を除去して、５−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン−７−イルオキシメチル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステルを乳白色固体として得た（３．７ｇ、９４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、８Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、２Ｈ）、４．１３（ｄ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ３２Ｈ３０ＦＮ３Ｏ７： ５８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【0482】
（実施例７）
【0483】
【化329】
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４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−７−（オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キノリン
磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、５−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン−７−イルオキシメチル］−ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（２．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸（５ｍｌ）中の３３％ ＨＢｒおよび酢酸（５ｍｌ）を添加した。その混合物を、室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈して、淡橙色の固体を得た。その固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させ、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−７−（オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キノリン（２．１ｇ、９５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ８．８３（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、５．３（ｄ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、３Ｈ）、３．２６（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５： ４５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【0484】
（実施例８）
【0485】
【化330】
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４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−７−（２−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キノリン
磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−７−（オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キノリン（２．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびアセトニトリル／水 １：１（５ｍｌ、５ｍｌ）を添加した。次いで、その反応混合物を、０℃に冷却し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。０℃で温度を維持しつつ、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨを添加した（４．４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、３．０当量）。１時間後、そのｐＨを１０に調節し、その水溶液を、２×ＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭを除去すると、白色固体が得られた。その化合物をｂｉｏｔａｇｅシステムで溶離液ＥｔＯＡｃおよび５％ ＭｅＯＨを用いてさらに精製して、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−７−（２−メチル−オクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キノリン（０．９ｇ、５０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ８．５７（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５： ４６８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【0486】
（実施例９）
【0487】
【化331】
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３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニルアミン
ｐａｒ水素付加反応容器に、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−７−（２−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キノリン（０．８００ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（５０ｍｌ）、ＥｔｏＡｃ（５０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）、ＴＥＡ（５ｍｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。その容器を、３５ｐｓｉで一晩、ｐａｒ水素付加器（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）に入れた。このＰｄを濾過し、その溶媒を除去して、３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニルアミンを淡黄色固体として得た（０．７８ｇ、９９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ８．４５（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、６．５４（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｍ、３Ｈ）、２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３： ４３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【0488】
（実施例１０）
【0489】
【化332】
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１−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−フェニルアセチル−チオ尿素
磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（０．７８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、トルエン（１０ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）およびフェニル−アセチルイソチオシアネート（１．６４ｇ、９．２ｍｍｏｌ、４．５当量）を添加した。その反応混合物を、一晩室温で攪拌した。その溶媒を除去した後、その生成物を、溶離液ＥｔＯＡｃと４％ ＴＥＡ（２Ｌ）、次いでＥｔＯＡｃ、４％ ＴＥＡ、１％ ＭｅＯＨ（１Ｌ）を用いてｂｉｏｔａｇｅシステムで精製した。その溶媒を除去して、１−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−フェニルアセチル−チオ尿素（０．５ｇ、５０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）： ８．４８（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｍ、３Ｈ）、２．８７（ｄ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ３４Ｈ３５ＦＮ４Ｏ４Ｓ： ６１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【0490】
（実施例１１）
【0491】
【化333】
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６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−５−フルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルアミン
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニルアミン（１．００ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（８．０ｍｌ）に溶解し、それに、ＮＨ４ＳＣＮ（４８６ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を氷浴中で冷却した。ＡｃＯＨ（０．３３ｍｌ）中のＢｒ２（０．３３ｍｌ、６．４２ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら添加した。添加が完了した後、その反応混合物を室温で攪拌した。１時間後、さらにＮＨ４ＳＣＮ（１．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、さらにＡｃＯＨ（０．３３ｍｌ）中のＢｒ２（０．３３ｍｌ、６．４２ｍｍｏｌ）を撹拌子ながら滴下した。次いで、その反応混合物を加熱して数分間還流した。室温に冷却する際に、固体を濾過し、ＡｃＯＨ、続いてＨ２Ｏで洗浄した。濾液の容積を減圧下で減らして、そのｐＨを、１．０Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９〜１０に調節した。その得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて、６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−５−フルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルアミン（５６８ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）： ８．４５（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値
３７２．１、実測値 ３７２．２。
【0492】
（実施例１２）
【0493】
【化334】
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Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−５−フルオロ−ベンゾチアゾル−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド
６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−５−フルオロ−ベンゾチアゾル−２−イルアミン（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１０ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）、フェニルアセチルクロリド（０．０４４ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１．０ｍｌ）を合わせ、室温で１時間攪拌した。さらにフェニルアセチルクロリド（０．０４４ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を加熱して、１〜２時間還流した。室温に冷却した後、その反応混合物を１：１ ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏ（１．０ｍｌ）で希釈し、その得られた固体を濾過し、１：１ ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−５−フルオロ−ベンゾチアゾル−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド（７２ｍｇｓ、５９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）： １２．８０（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９０．１、実測値 ４９０．０。
【0494】
（実施例１３）
【0495】
【化335】
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５−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル
４−アミノ−２−フルオロ−フェノール（１．５３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中に溶解し、それに、６０％ ＮａＨ（７７４ｍｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、室温で数分間攪拌した後、乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の５−（４−クロロ−６−メトキシ−キナゾリン−７−イルオキシメチル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（４．７０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。その反応混合物を、室温で１〜２時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×）、Ｈ２Ｏ（１×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗製５−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（５．６ｇ、約１００％）を得た。これを、さらに精製せずに、次の反応で使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）： ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、１Ｈ）、５．４０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｄ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５９．２、実測値 ５５９．４。
【0496】
（実施例１４）
【0497】
【化336】
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５−｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチル−チオウレイド）−フェノキシ］−６−メトキシ−キナゾリン−７−イルオキシメチル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル
フェニルアセチルクロリド（２．６５ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＡｇＳＣＮ（４．９２ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（５０ｍｌ）中で合わせ、加熱して、２時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、その固体をセライトを通して濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。その得られた油を、１：１ ＥｔＯＨ：トルエン（１００ｍｌ）中で５−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（５．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）と合わせ、その混合物を室温で１〜２時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×）、Ｈ２Ｏ（１×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。その得られた油を、フラッシュクロマトグラフィー（３：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、５−｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチル−チオウレイド）−フェノキシ］−６−メトキシ−キナゾリン−７−イルオキシメチル｝−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（３．６１ｇ、４９％）を、暗褐色の発泡体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）： １２．４４（ｓ、１Ｈ）、１１．８０（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、７Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｄ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７３６．２、実測値 ７３６．０。
【0498】
（実施例１５）
【0499】
【化337】
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１−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キナゾリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−フェニルアセチル−チオ尿素、ジヒドロブロミド塩
５−｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチル−チオウレイド）−フェノキシ］−６−メトキシ−キナゾリン−７−イルオキシメチル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ベンジルエステル（３．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（７０ｍｌ）中に溶解し、それに、ＡｃＯＨ（１２ｍｌ）中の３３％ＨＢｒを添加した。その反応混合物を、室温で１時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（１０００ｍｌ）で希釈し、その得られた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて、１−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キナゾリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−フェニルアセチル−チオ尿素、ジヒドロブロミド塩（３．４ｇ、１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）： １２．４２（ｓ、１Ｈ）、１１．８０（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、 ８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０２．２、実測値 ６０２．１。
【0500】
（実施例１６）
【0501】
【化338】
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１−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キナゾリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−フェニルアセチル−チオ尿素
１−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キナゾリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−フェニルアセチル−チオ尿素、ジヒドロブロミド塩（３．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＡｃＣＮ（１００ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）、およびＡｃＯＨ（２．４５ｍｌ）と合わせて溶解した。ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７％、８５５ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、氷浴中で冷却した。Ｎａ（ＯＡＣ）３ＢＨ（２．９９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を０℃で１時間攪拌し、続いて、室温で２時間攪拌した。その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３をさらに添加することで中和し、減圧下で濃縮した。得られた水溶性混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その合わせた抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。その得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１００％
ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中４％ Ｅｔ３Ｎ）で精製して、１−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キナゾリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−フェニルアセチル−チオ尿素（１．１３ｇ、４０％）の遊離塩基を得た。その遊離塩基を、２〜３当量の１Ｎ ＨＣｌを含む１：１ ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏの混合物中にその遊離塩基を溶解し、凍結乾燥して、１−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キナゾリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−フェニルアセチル−チオ尿素のＨＣｌを白色固体として得ることによって、そのＨＣｌ塩に変換した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）： １２．４４（ｓ、１Ｈ）、１１．８３（ｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．７７（ｍ、５Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１６．２、実測値 ６１６．２。あるいは、その遊離塩基を、ＭｅＯＨとＣＨ２Ｃｌ２との混合物中に溶解し、それに、３当量の酢酸を添加し、アセテート塩に変換した。その得られた混合物を減圧下で濃縮し、その得られた残渣を、１：１ ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、１−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キナゾリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−フェニルアセチル−チオ尿素のアセテート塩を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ｄ １２．４５（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．２９（ｍ、４Ｈ）、４．１７（ｄ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１６．２、実測値 ６１６．２。
【0502】
（実施例１７）
【0503】
【化339】
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（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−アミン。４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（５４８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロ−フェニルアミン（３９２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＡｃＣＮ（１０ｍｌ）、および濃ＨＣｌ（０．０５０ｍｌ）の混合物を加熱して、数時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却した後、その得られた固体を濾過し、ＡｃＣＮで洗浄し、風乾して、（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−アミン（６７３ｍｇｓ、８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）： １２．１８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４５．１、実測値 ３４５．４。
【0504】
（実施例１８）
【0505】
【化340】
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Ｎ１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−２−フルオロ−ベンゼン−１，４−ジアミン。（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−アミン（６７３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）の組み合わせ中に溶解し、それに、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２２７ｍｇ）を添加した。その混合物を、４０ｐｓｉで３時間、Ｐａｒｒ水素付加器でＨ２雰囲気の下、振盪した。その反応混合物を、セライトを通して濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。その得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ中で粉砕した。その得られた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−２−フルオロ−ベンゼン−１，４−ジアミン（３９８ｍｇ、６５％）を得た。これを、さらに精製することなく、次の反応に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）： １０．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１５．１、実測値 ３１５．４。
【0506】
（実施例１９）
【0507】
【化341】
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１−［４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−３−フルオロ−フェニル］−３−フェニルアセチル−チオ尿素。フェニルアセチルクロリド（０．１８ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）およびＡｇＳＣＮ（３３８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（５ｍｌ）中で合わせ、加熱して、２時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、その固体を、セライトを通して濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。その得られた油を、１：１：２ ＥｔＯＨ：トルエン：ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中で、Ｎ１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−２−フルオロ−ベンゼン−１，４−ジアミン（３９８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と合わせ、その混合物を、室温で一晩攪拌した。その得られた固体を濾過し、トルエンで洗浄し、続いてヘキサンで洗浄した。その固体を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの混合物中で溶解／懸濁した。不溶性物質を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。その得られた固体を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの混合物中に再び溶解／懸濁した。可溶性物質を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、１−［４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−３−フルオロ−フェニル］−３−フェニルアセチル−チオ尿素（１０５ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）： １２．５３（ｓ、１Ｈ）、１１．８６（ｓ、１Ｈ）、１１．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、５Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、６Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９２．１、実測値 ４９２．４。
【0508】
（実施例２０）
【0509】
【化342】
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６，７−ジメトキシ−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−キノリン。磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン（１．８ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）、無水アセトニトリル（９０ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．１３ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。その反応混合物を室温で５分間攪拌した。次いで、２−Ｃｌ−５−ニトロピリジン（１．５３ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、その固体を濾過し、その濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。その得られた物質をＥｔＯＡｃ中にとり、再びその固体を濾過した。そのＥｔＯＡｃ濾液を濃縮した。溶媒系 ＥｔＯＡｃ １００％を用いてＢｉｏｔａｇｅで精製を行った。集めた精製画分を濃縮し、減圧下で一晩乾燥して、６，７−ジメトキシ−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−キノリンを黄色発泡固体として得た（０．９０２ｇ、３１．４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ９．０８（ｄ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ５について： ３２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【0510】
（実施例２１）
【0511】
【化343】
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６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミン。磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、６，７−ジメトキシ−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−キノリン（０．４６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ならびにＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、およびＴＥＡ（２ｍＬ）を添加した。その６，７−ジメトキシ−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−キノリンを上記の溶液混合物中に完全に溶解し、窒素で少なくとも５分間フラッシュした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）（０．０９０ｇ、２０重量％）を添加した。Ｈ２を満たしたバルーンを、窒素を吸引した後に、フラスコに接続した。その反応混合物を、室温で４時間攪拌した。そのパラジウムを、セライトを通して濾過し、その濾液を集め、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その得られた油様生成物を、５ｍＬの水および１ｍＬのアセトニトリルの中にとり、凍結乾燥して、６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミンを淡褐色固体として得た（０．４１１ｇ、９８．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ８．５４（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ３について： ２９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【0512】
（実施例２２）
【0513】
【化344】
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１−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３−フェニルアセチル−チオ尿素。磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミン（８５ｍｇ、０．０２８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、フェニル−アセチルイソチオシアネート（２５６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、５．０当量）を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ５０：５０（２ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を室温で１２時間撹拌し、その溶媒を、ロータリーエバポレーターでエバポレートした。溶媒系 ９５％ ＥｔＯＡｃ、４％ ＴＥＡおよび１％ ＭｅＯＨを用いてＢｉｏｔａｇｅで精製を行った。合わせた精製画分を濃縮し、減圧下で一晩乾燥して、１−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３−フェニルアセチル−チオ尿素を淡黄色固体として得た（４０．４ｍｇ、２９．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ８．６５（ｄ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、７Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓについて： ４７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【0514】
（実施例２３）
【0515】
【化345】
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Ｎ−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−Ｎ’−フェネチル−オキサルアミド。４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニルアミン（２６３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２２３ｍｌ、１．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、エチルオキサリルクロリドのＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を滴下した。攪拌を室温で０．５時間続けた。次いで、その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を除去すると、粗製のオキサメート（ｏｘａｍａｔｅ）が得られ、これを、未希釈の（ｎｅａｔ）フェネチルアミン（１．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）で、８０℃で３時間処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３）により精製すると、Ｎ−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−Ｎ’−フェネチル−オキサルアミド（３１０ｍｇ、７６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） d ９．３５（ｂｒ
ｓ、１ Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ
＝ １１．９、２．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、２ Ｈ）、７．４３（ｓ、１ Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、３ Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、４ Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．０７（ｓ、３ Ｈ）、４．０５（ｓ、３ Ｈ）、３．６７（ｄｔ、Ｊ ＝ ７．０、７．０ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、２ Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ： ４９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （実施例２４）
【0516】
【化346】
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Ｎ−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ’−フェネチル−オキサルアミド。７−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン（８５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＡｃＯＨ中の３０％ ＨＢｒを２０ｍＬ添加した。得られた溶液を室温で４時間攪拌した；このときに、大量の沈殿物が形成した。その粗製生成物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、風乾して、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキノリン（６０９ｍｇ、９２％収率）を得た。
【0517】
その４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキノリン（６０９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノールメシレート（７３２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その混合物を、８０℃で２．５時間攪拌した。これを室温に冷却した後、その混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムに直接ロードし、溶媒（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３）で溶出した。得られた生成物である、４−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、固体として得た（５５６ｍｇ、５６％）。
【0518】
４−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、０．４ｍＬのＴＦＡを添加した。その反応混合物を１．５時間撹拌し、その溶媒を減圧下で除去した。その粗製生成物を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３８１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３７％）で処理した。その攪拌を、１２時間続けた。その反応系を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。１５％ ＮａＯＨを、ＰＨ＝１４になるまで添加した。その生成物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。その溶媒を減圧下で除去すると、粗製生成物、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−キノリン（２４０ｍｇ、９３％）が得られた。これを、次の反応に直接使用した。
【0519】
４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−キノリン（２４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。次いで、その混合物を、Ｐａｒｒ水素付加器（４０ｐｓｉ）で１０時間、水素化した。ＡｃＯＨを添加して、その中間体（大部分は、そのヒドロキシルアミン）を溶解し、その水素化をさらに１２時間続けた。ＬＣ−ＭＳを使用して、反応の進行をモニターした。その溶媒を減圧下で除去し、その得られた粗製生成物の３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（約２２０ｍｇ）を、次の反応に直接使用した。
【0520】
３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（６６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３４ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）０℃溶液に、エチルオキサリルクロリド（９８ｍｇ）をゆっくりと添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した後、その粗製エチルオキサメートを、フェネチルアミン（８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と、８０℃で２時間反応させた。ＨＰＬＣにより精製すると、生成物Ｎ−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ’−フェネチル−オキサルアミド（５２ｍｇ、６８％収率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ） δ ９．３８（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ ＝ １１．７、２．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５５（ｓ、１ Ｈ）、７．４０−７．２０（８ Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝ ５．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、２ Ｈ）、４．０４（ｓ、３ Ｈ）、３．６７（ｑ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．９８（ｂｒ
ｄ、Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．３４（ｓ、３ Ｈ）、２．１０−１．８０（ｍ、５ Ｈ）、１．６０−１．５４（ｍ、２ Ｈ）。
【0521】
（実施例２５）
【0522】
【化347】
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１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸。この標題化合物を、ＳｈｉｈおよびＲａｎｋｉｎの改変手順［Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９６、２６（４）、８３３−８３６］に基づいて調製した： 無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（２１．２ｇ、０．１６３ｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、窒素下で、０℃で３０分間撹拌しながら、トリエチルアミン（１６．４９ｇ、０．１６３ｍｏｌ、１．０当量）を滴下し、続いて、塩化チオニル（１９．３９ｇ、０．１６３ｍｏｌ、１．０当量）を、０℃でさらに３０分間撹拌子ながら添加した。その得られた混合物に、窒素下で、４−フルオロアニリン（１９．９２ｇ、０．１７９ｍｏｌ、１．１当量）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、０℃で１．５時間攪拌しながら滴下した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。その層を分離し、その酢酸エチル層を減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。その褐色固体を少量の冷酢酸エチルで洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥して、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸を白色固体として得た（２３．７１ｇ、６５．１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）： ７．５７−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、２Ｈ） １．４６−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．３７（ｍ、２Ｈ）。
【0523】
（実施例２６）
【0524】
【化348】
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１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロブタンカルボン酸。シクロブタン−１，１−ジカルボン酸（１０．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の混合物に、窒素下で、トリエチルアミン（７．０２ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０℃で３０分間攪拌しながら滴下し、続いて、塩化チオニル（８．２５ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０℃でさらに３０分間攪拌しながら添加した。その得られた混合物に、窒素下で、４−フルオロアニリン（８．４８ｇ、７６．３ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、０℃で１．５時間攪拌しながら滴下した。その反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ ＮａＯＨで抽出した。その水相を、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１〜２に滴定し、次いで、酢酸エチルで抽出した。その有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロブタンカルボン酸を淡桃色固体として得た（５．７５ｇ、３４．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ｗ／１滴 ＣＤ３ＯＤ）： ７．５３−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．６３（ｍ、４Ｈ）、２．１４−２．０２（ｍ、２Ｈ）。
【0525】
（実施例２７）
【0526】
【化349】
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１−ベンジルカルバモイル−シクロプロパンカルボン酸。この標題化合物を、ＳｈｉｈおよびＲａｎｋｉｎの改変手順［Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９６、２６（４）、８３３−８３６］に基づいて調製した： シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（５．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、窒素下で、トリエチルアミン（３．８９ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０℃で３０分間攪拌しながら滴下し、続いて、塩化チオニル（４．５７ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０℃でさらに３０分間攪拌しながら添加した。その得られた混合物に、窒素下で、ベンジルアミン５（４．５３ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、０℃で１．５時間攪拌しながら滴下した。その反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ（ｐＨ１０まで）抽出した。その水相を、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１〜２に滴定し、次いで、酢酸エチルで抽出した。その有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−ベンジルカルバモイル−シクロプロパンカルボン酸を白色固体として得た（４．３９ｇ、５２．１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ８．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、３Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ、４Ｈ）。
【0527】
（実施例２８）
【0528】
【化350】
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１−フェニルカルバモイル−シクロプロパンカルボン酸。シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（５．２９ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、窒素下で、トリエチルアミン（４．１２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０℃で３０分間攪拌しながら滴下し、続いて、塩化チオニル（４．８４ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０℃でさらに３０分間攪拌しながら添加した。その得られた混合物に、窒素下で、フェニルアミン９（４．１７ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、０℃で１．５時間攪拌しながら滴下した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ ＮａＯＨで（ｐＨ＞１０まで）抽出した。その水相を、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１〜２まで滴定し、次いで、酢酸エチルで抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−フェニルカルバモイル−シクロプロパンカルボン酸を白色固体として得た（５．０８ｇ、６０．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： １０．５０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７９（ｍ、２Ｈ）。
【0529】
（実施例２９）
【0530】
【化351】
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７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン。乾燥ＤＭＦ（８．０ｍｌ、１０３ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨＣｌ３（４０ｍｌ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の塩化オキサリル（９．０ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）を、０℃で攪拌しながら滴下した。その発泡が停止したときに、この溶液を、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１０．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨＣｌ３（６０ｍｌ）氷冷溶液にゆっくりと添加し、次いで、その混合物を加熱して、２〜３時間還流した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）を添加し、その相を分離した。その水相をＣＨＣｌ３（２×）でさらに抽出した。その合わせたＣＨＣｌ３抽出物を、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。その得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、続いて１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン（５．１１ｇ、４８％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０１．１、実測値 ３０１．１。
【0531】
（実施例３０）
【0532】
【化352】
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シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド。シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（１．１８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、１，４−シクロヘキサジエン（２．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。次いで、その反応混合物を加熱して、還流し、攪拌を２時間続けた。これを室温にまで冷却し、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。次いで、そのＭｅＯＨ溶液を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）にとった。そのＥｔＯＡｃ溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を減圧下で除去すると、９００ｍｇ（８９％）の粗製生成物（分析用ＨＰＬＣで純度９０％）を得た。これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【0533】
（実施例３１）
【0534】
【化353】
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Ｎ−（４−｛［７−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド。シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（１８６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の混合物に、２−（ジエチルアミノ）エタノール（６３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（１４１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＩＡＤ（１０９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液として添加した。その得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣に、１ Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、これをＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬ×２）。その水相を、１５％ ＮａＯＨ水溶液をｐＨ＝１１〜１３になるまで添加することによって塩基性にし、次いで、エーテル（５０ｍＬ×２）で抽出した。その合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。その残渣を、分取用ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（４−｛［７−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（７４ｍｇ、３４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４０（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、１０．０２（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．９１（ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５４−７．５２（ｍ、２ Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、１ Ｈ）、７．５２（ｓ、１ Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、１ Ｈ）、７．４１（ｓ、１ Ｈ）、７．１６（ｂｒ ｔ、Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ、２ Ｈ）、６．４１（ｂｒ ｄ、Ｊ ＝
４．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ、２ Ｈ）、３．９４（ｓ、３ Ｈ）、２．８７（ｂｒ ｔ、Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．５９（ｑ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、４ Ｈ）、１．４７（ｂｒ ｓ、４ Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ
＝ ７．０ Ｈｚ、６ Ｈ）。
【0535】
（実施例３２）
【0536】
【化354】
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１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）エタノン。４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノン（４０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（３１．４ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９９．６ｇ、３６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）溶液を、４０℃まで一晩加熱した。その溶液を室温に冷却し、氷の上に注ぎ、得られた固体を濾過した。この物質を水で洗浄し、乾燥させて、１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）エタノン（６１ｇ、９９％）を得た。
【0537】
１−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロフェニル）エタノン。ジクロロメタン（７５０ｍＬ）中の１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）エタノン（５１．３ｇ、２００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、０℃に冷却した。硝酸（９０％、１４ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を、その冷却した溶液に２０分間かけて滴下した。次いで、硫酸（９６．２％、１６．３ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を、０℃で４０分間かけて滴下した。さらに硝酸（９．４ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を、２０分間かけて滴下した。その反応混合物を、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム（４×２００ｍＬ、中性になるまで）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その粗製混合物を、ＤＭＦから再結晶化して、１−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロフェニル）エタノン（３６ｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．３３（ｍ、５Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。
【0538】
１−（２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニル）エタノン。鉄粉（２７ｇ、０．４８グラム原子）、蟻酸アンモニウム（３１ｇ、５００ｍｍｏｌ）、１−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロフェニル）エタノン（３６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、トルエン（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）の混合物を加熱して、一晩還流した。その混合物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。その合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、１−（２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニル）エタノン（２９．３ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ７．４１−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．１６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ ＝ ２７２）。
【0539】
７−ベンジルオキシ−６−メトキシキノリン−４−オール。ナトリウムエトキシド（７４．８ｇ、１．１ｍｏｌ）を、１−（２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニル）エタノン（２９．３ｇ、１０８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（７００ｍＬ）溶液に添加し、３０分間攪拌した。蟻酸エチル（４４ｍＬ、５４０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を一晩攪拌した（不完全な反応の場合、さらにナトリウムエトキシドを添加することができ、その反応をＬＣ／ＭＳでモニターする）。この反応が完了した後、その混合物を水で希釈し（４０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌで中性ｐＨへと酸性化した。その固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、７−ベンジルオキシ−６−メトキシキノリン−４−オール（２２ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ１０．７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．４３−７．４１（ｂｒ ｄ、２Ｈ）、７．３７−７．３３（ｔ、２Ｈ）、７．３０−７．２８（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．２１−６．１９（ｄ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ ＝ ２８２）。
【0540】
７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキノリン。オキシ塩化リン（３００ｍＬ）を、７−ベンジルオキシ−６−メトキシキノリン−４−オール（４０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）に添加し、その混合物を加熱して、２時間還流した。その混合物を、氷と炭酸ナトリウムとの混合物に注意深く注いだ。その溶液を、固体炭酸水素ナトリウムを添加してｐＨ８に調節し、室温で一晩攪拌した。その固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキノリンを淡褐色固体として得た（４０．２ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．３７（ｍ、８Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ１５２．４、１５１．５、１４８．５、１４６．２、１３９．６、１３７．０、１２９．２、１２８．８、１２１．７、１２０．４、１１０．１、１０１．９、７０．８、５６．５； ＩＲ（ｃｍ−１）： ２３５９、２３４１、１５０６、１４５６、１４３５、１２５２、１２２７、１１４６、９９９、８４５、７５２、６９８、６６７； ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ ＝ ３００）。
【0541】
（実施例３３）
【0542】
【化355】
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トリフルオロメタンスルホン酸 ７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルエステル。７−ベンジルオキシ−６−メトキシキノリン−４−オール（７５．３ｇ、２６７ｍｍｏｌ）を含む乾燥した２Ｌ ＲＢＦに、ＤＣＭ（１Ｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３．２８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（６２ｍＬ、５３４ｍｍｏｌ）を添加した。ドライアイスをアセトンバスに調節して入れることで、その混合物を−２０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド（３７ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）を、マグネチックスターラーで攪拌しながら、２５分間かけてその冷却した溶液に滴下した。添加が完了した後、その混合物を、浴中で２０分間攪拌し、次いで室温で３時間攪拌した。ＬＣＭＳで、反応の完了が示された。その反応混合物を減圧下で濃縮し、減圧下に置いて、残留している２，６−ルチジンを除去した。得られた褐色固体に、メタノール（３．５Ｌ）を添加した。その得られたスラリーを、水（１．５Ｌ）を添加する前に、メカニカルスターラーで３０分間攪拌した。この固体を濾過により単離し、続いて、水で洗浄した。その得られた固体を減圧下で一晩乾燥させて、トリフルオロメタンスルホン酸 ７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルエステルを淡褐色固体として得た（９２．２ｇ、８３．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｄ６）： δ ８．８２（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．５４−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ： Ｍ＋Ｈ ＝ ４１４。
【0543】
（実施例３４）
【0544】
【化356】
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６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オールからのトリフルオロメタンスルホン酸６，７−ジメトキシキノリン−４−イルエステル。６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オール（２０．９ｇ、１０２ｍｍｏｌ）（これは、Ｒｉｅｇｅｌ、Ｂ．（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４６、６８、１２６４）の手順に従って調製することができる）を含む乾燥した１Ｌ ＲＢＦに、ＤＣＭ（５００ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２４ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で激しく攪拌した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド（１４ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を、その溶液に滴下した。添加が完了した後、その混合物を氷浴中で２〜３時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳで、反応が完了したことがしめされた。その反応混合物を減圧下で濃縮し、減圧下に置いて、残留する２，６−ルチジンを除去した。得られた褐色固体に、メタノール（２５０ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを、水（１Ｌ）を添加する前に、３０分間攪拌した。その固体を濾過により単離し、続いて、水で洗浄した。その得られた固体を減圧下で一晩乾燥させて、トリフルオロメタンスルホン酸 ６、７−ジメトキシ−キノリン−４−イルエステルを淡褐色固体として得た（２７ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｄ６）： δ ８．８２（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ： Ｍ＋Ｈ ＝ ３３８。
【0545】
（実施例３５）
【0546】
【化357】
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１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン。２−フルオロ−４−ニトロフェノール（５０．０ｇ、３１８ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（４２ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６６．０ｇ、４７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を、４０℃で一晩加熱した。その溶液を室温に冷却し、氷の上に注ぎ、得られた固体を濾過した。この物質を水で洗浄し、乾燥させて、１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（７５．０ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ８．１９−８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．３７（ｍ、６Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ１５２．８、１５２．４、１４９．９、１４０．９、１３６．１、１２９．３、１２９．１、１２８．７、１２２．０、１１５．２、１１２．８、１１２．６、７１．６； ＩＲ（ｃｍ−１）： １４９９、１３４６、１２７９、１２１１、１１４２、１０７２、９８６、８８５、８１２、７８９、７５４、７４２、７００、６４８、５７７。
【0547】
４−ベンジルオキシ−３−フルオロアニリン。鉄粉（４５．２ｇ、０．８０９グラム原子）、蟻酸アンモニウム（５３．６ｇ、０．８５０ｍｏｌ）、１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５０．０ｇ、０．２００ｍｏｌ）、トルエン（４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）の混合物を加熱して、一晩還流した。その混合物をセライトを通して濾過し、熱い酢酸エチルで洗浄した。その合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−ベンジルオキシ−３−フルオロアニリン（４４ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ７．４３−７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．９０（ｄｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、１Ｈ）、６．３４（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ１７１．１、１５５．１、１５２．７、１４４．９、１３８．０、１３７．２、１２９．６、１２９．０、１２８．５、１１８．９、１１０．０、１０２．９、７２．５； ＩＲ（ｃｍ−１）：１５１０、１４５４、１２７７、１２１５、１１２６、１００７、９５７、８４３、８００、７８９、７３９、６９４、６０４； ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋Ｈ ＝ ２１８）。
【0548】
エチル［（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）アミノ］（オキソ）アセテート。エチルオキサリルクロリド（４４ｍＬ、３９０ｍｍｏｌ）を、４−ベンジルオキシ−３−フルオロアニリン（４４ｇ、１８０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン（６９ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）溶液に添加し、室温で１５分間攪拌した。その混合物を、ジクロロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄した。その有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、エチル［（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）アミノ］（オキソ）アセテート（５８．４ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ１０．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ、４Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｑ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、３Ｈ）； ＩＲ（ｃｍ−１）： １７３２、１７０５、１５５８、１５４１、１５０８、１４５６、１２７３、１１８６、１１６７、１１０１、９９９、８５８、７４１、６９４； ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋Ｈ ＝ ３１８）。
【0549】
Ｎ−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミド。フェネチル−アミン（３３ｍＬ、５２０ｍｍｏｌ）を、エチル［（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）アミノ］（オキソ）アセテート（８１ｇ、２６０ｍｍｏｌ）に添加し、その混合物を、室温で３０分間超音波処理した。その得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミド（１００ｇ、９９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ１０．７２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．１９（ｍ、８Ｈ）、５．１６（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）； ＩＲ（ｃｍ−１）： ２９８０、２８８３、１６５３、１５２２、１５０６、１４４１、１３８５、１２２１、１１２２、９５１、８０８、７４６、６９６、５８４； ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋Ｈ ＝ ３９３）。
【0550】
Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミド。Ｎ−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミド（４０ｇ、１００ｍｍｏｌ）および３８％ 臭化水素酸の酢酸（２５０ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩攪拌した。その得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミドをわずかに黄色の固体として得た（３０．６ｇ、９９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ１０．６０（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．３２−７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｔ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ１６０．５、１５８．８、１５２．０、１４９．６、１４２．２、１３９．８、１３０．３、１２９．３、１２９．０、１２６．８、１１８．１、１１７．４、１０９．６、１０９．３ ＩＲ（ｃｍ−１）： ３２７９、１６５３、１５１８、１４５６、１２７９、１１９０、７４２、６９６、５８４； ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋Ｈ ＝ ３０３）。
【0551】
（実施例３６）
【0552】
【化358】
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１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン。水素化ナトリウム（油中６０％分散物、６９３ｍｍｏｌ、２７．７ｇ）およびジメチルアセトアミド（６００ｍｌ）のスラリーに、ベンジルアルコール（４６２ｍｍｏｌ、４８ｍｌ）を、Ｎ２下で攪拌しながら滴下した。その混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで、０℃に冷却した。３，４−ジフルオロニトロベンゼン（５０８ｍｍｏｌ、５６．２ｍｌ）を、その冷却した溶液に添加し、１時間攪拌した。その反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（８００ｍｌ）に注ぎ、３０分間攪拌し、濾過し、水で洗浄した。その固体を、酢酸エチル（５００ｍＬ）中で攪拌し、濾過して、５４ｇの生成物を得た。その酢酸エチルの濾液を、減圧下で濃縮した後に、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で粉砕し、２時間超音波処理し、濾過して、さらに３０ｇの生成物を得た。そのエーテル層を濃縮し、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いてカラムで精製して、さらに１５ｇの生成物を得た。１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼンの総収量は、９５ｇ（８３％）であった。（注：その生成物は、約５％の３，４−ビス−ベンジルオキシ−ニトロベンゼンを含む。この生成物を、さらに精製せずに次の工程に移した。） １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ８．０４ −８．００（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．０８（ｔ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）。
【0553】
４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニルアミン。１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（４４ｇ、１７８ｍｍｏｌ）、トルエン（４００ｍｌ）、蟻酸アンモニウム（３５ｇ）、鉄（３０ ｇ）、および水（４００ｍｌ）の混合物を加熱して、一晩攪拌しながら還流した。その反応混合物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチル（４００ｍｌ）で洗浄した。その有機層を分離し、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニルアミンを油状物として得た（３３．７ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４１−７．２９（ｍ、５Ｈ）、６．７９（ｔ、１Ｈ）、６．４５（ｄｄ、１Ｈ）、６．１４（ｄｄ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１） ２１８。
【0554】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド。４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニルアミン（１５５．３ｍｍｏｌ、３３．７ｇ）、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（１７０．８ｍｍｏｌ、３８．１３ｇ）および無水ジクロロメタン（６００ｍｌ）の攪拌混合物に、ＥＤＣＩ（２３３．９ｍｍｏｌ、４４．７ｇ）を少しずつ添加した。室温で１時間攪拌した後、その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム（４００ｍｌ）で希釈し、３０分間攪拌した。その沈殿物を濾過し、風乾して、第１の生成物発生を得た。この二相の濾液を分離し、その有機相をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中にとり、１５分間攪拌し、濾過して、第２の生成物発生を得た。この合わせた収量のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドは、６４．５ｇ（９８％）であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ８．９２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８８ (ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．３２（ｍ、８Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ、３Ｈ）、６．９７−６．９２（ｔ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、１．６５（ｓ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：（ Ｍ＋１） ４２３。
【0555】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド。シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（１５２．８ｍｍｏｌ、６４．５）、エタノール（８００ｍｌ）、シクロヘキサジエン（７６４ｍｍｏｌ、７１ｍｌ）、および１０％ Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）の混合物を２時間還流した。反応混合物を冷却して、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。その合わせた濾液を濃縮し、１０％ ＥｔＯＡｃ／エーテル（３５０ｍｌ）中で攪拌した。その得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して、第１の生成物発生を得た。その濾液を濃縮し、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中で攪拌して、さらに沈殿物を得、次いで、これを濾過して、第２の生成物発生を得た。その合わせた収量のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドは、ＨＰＬＣ（ＵＶ＠２５４ｎｍ）によると９５％純度で、４３ｇ（８５％）であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）： δ１０．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．８９−６．８４（ｔ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、４Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ： （Ｍ＋１） ３３３。
【0556】
（実施例３７）
【0557】
【化359】
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シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド。４−ベンジルオキシアニリンヒドロクロリド（４７．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）および１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（４９．１ｇ、２２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）０℃懸濁液に、ＥＤＣＩ（３８．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を、反応が完了するまで、室温で２〜４時間続けた。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去した。Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、その得られた混合物を、室温で３０分間攪拌した。濾過およびＨ２Ｏでの洗浄の後、その固体を、別の３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を含むフラスコに移した。その混合物を、さらに３０分間攪拌した。その固体を濾過し、水で洗浄し、一晩凍結乾燥器で乾燥させ、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（７５．８ｇ、９５％収率）を灰白色固体として得た。
【0558】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド。ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（４６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）の得られた混合物に、１，４−シクロヘキサジエン（６２．７ｍＬ、６７８ｍｍｏｌ）を滴下した。攪拌を、反応が完了するまで２〜５時間続けた。その混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。次いで、その溶液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を含むフラスコに、ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を室温で１５分間攪拌した。その固体を濾過し、風乾し、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド（３４．４ｇ、９５％収率）を得た。
【0559】
（実施例３８）
【0560】
【化360】
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シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（４−ヒドロキシ−フェニル）−アミドの代替合成。４−アミノフェノール（２．９３ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）および１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（５．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（５．１５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、反応が完了するまで（約３時間）、激しく攪拌した。激しく攪拌しながら、その反応混合物を次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を含むフラスコに注いだ。攪拌を１時間続けた。次いで、その得られた懸濁液を、濾過した。その固体を水（５０ｍＬ）、クロロホルム（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（６．２２ｇ、８８％収率）を粉末として得た（ＨＰＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲによれば、＞９５％純度）。
【0561】
（実施例３９）
【0562】
【化361】
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Ｎ−｛４−［（７−ベンジルオキシ−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミド。７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキノリン（３０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミド（３２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２５ｇ、１．０２ ｍｏｌ）およびブロモベンゼン（５００ｍＬ）の混合物を加熱して、６時間還流した。その混合物を室温に冷却し、そのブロモベンゼンを、減圧下で除去した。メタノール（５００ｍＬ）を、その残渣に添加し、その混合物を室温で２時間攪拌した。その得られた固体を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−｛４−［（７−ベンジルオキシ−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミド（３４ｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ１１．０５（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．５６−６．３６（ｍ、１３Ｈ）、６．４６（ｄ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｑ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ１６０．５、１６０．２、１５９．９、１５９．５、１５５．２、１５２．７、１５２．２、１５０．３、１４９．６、１４６．９、１３９．７、１３７．４、１３７．３、１３７．２、１３７．１、１２９．３、１２９．２、１２９．１、１２９．０、１２８．９、１２８．７、１２８．６、１２６．９、１２４．８、１１７．９、１１５．３、１０９．９、１０２．８、９９．８、７０．６、５６．５、４１．３、３５．２； ＩＲ（ｃｍ−１）： １６５７、１５１０、１４８１、１４３３、１４１６、１３５２、１３１０、１２５２、１２１５、１６０９、９８６、８９１、８６８、８５０、７４２、６９６； ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋Ｈ ＝ ５６６）。
【0563】
（実施例４０）
【0564】
【化362】
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Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミド。メタノール（２００ｍＬ）、ＤＭＦ（１００ｍＬ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）中のＮ−｛４−［（７−ベンジルオキシ−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミド（３２ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化パラジウム（４．２ｇ）を添加し、その混合物を、４５ｐｓｉの水素圧下で４時間、Ｐａｒｒ 水素付加器で攪拌した。得られた懸濁液を、セライトを通して濾過し、その固体残渣を、沸騰しているジクロロメタン（２Ｌ）およびアセトン（２Ｌ）で洗浄した。その合わせた濾液をエバポレートして、Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミドを灰白色固体として得た（２５．６ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ１１．０６（ｓ、１Ｈ）、１０．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｔ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２３（ｍ、６Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）； ＩＲ（ｃｍ−１）： １６６６、１６２４、１５８５、１５２０、１４８１、１４２７、１３７７、１２５６、１２１１、１１９４、１０２２、８８０、８５０、８３９、８０２、７５０、７００； ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋Ｈ ＝ ４７６）。
【0565】
（実施例４１）
【0566】
【化363】
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Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミド。Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミド（２５．６ｇ、５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−クロロプロピル）モルホリンヒドロクロリド（１１．７ｇ、５９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液を、８０℃で一晩加熱した。冷却時に、大部分のＤＭＦ（２５０ｍＬ）を、ロータリーエバポレーターで除去し、５％ ＬｉＣｌ水溶液（３００ｍＬ）を添加し、その混合物を、室温で超音波処理した。その固体を濾過し、１Ｎ ＨＣｌ中に懸濁し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で洗浄した。その溶液を、２Ｎ 水酸化ナトリウムを用いてｐＨ１４に調節し、その後、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして、Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミドを、黄色固体として得た（２４ｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、２Ｈ）、７．３４−７．２０（ｍ、６Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｑ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、２Ｈ）、２．５６（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ１６０．１、１６０．０、１５９．５、１５５．２、１５２．７、１５２．６、１５０．２、１４９．５、１４７．１、１３９．７、１３７．３、１３７．１、１２９．３、１２９．１、１２６．９、１２４．８、１１７．９、１１５．１、１０９．２、１０２．７、９９．６、６７．４、６６．９、５６．５、５５．５、５４．１、４１．３、３５．２、２６．４； ＩＲ（ｃｍ−１）： １６５５、１５０６、１４８３、１４３１、１３５０、１３０２、１２４８、１２２１、１１７６、１１１９、８６４、８４３、８０４、７４１、７００； ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋Ｈ ＝ ６０３）。
【0567】
（実施例４２）
【0568】
【化364】
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シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸 ［４−（７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド。シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（２．２５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸 ７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルエステル（１．８７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、乾燥２，６−ルチジン（９ｍＬ）を添加した。その反応混合物を加熱して、激しく攪拌しながら還流した（１４３ｏＣ）。その反応の進行を、ＬＣ−ＭＳによりモニターした。２，６−ルチジンを、その反応が完了したとき（約６時間）に、減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を１５分間還流させた状態で、活性炭（１．５ｇ）で処理し、セライトを通して濾過した。その濾液の容積を、約２０ｍＬに減少させ、２０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを添加した。その粗製生成物は、ＨＣｌ塩として沈澱し、この塩を濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで洗浄した（分析用ＨＰＬＣによれば８８％ 純度）。そのＨＣｌ塩は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基を遊離させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：４）によりさらに精製すると、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドが灰白色固体として得られた（１．３ｇ、４８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｄ６）： １０．４１（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、５Ｈ）、７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９６．２、実測値
５９６．３。
【0569】
（実施例４３）
【0570】
【化365】
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シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド。そのシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（２２．４ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３４０ｍＬ）溶液に、１，４−シクロヘキサジエン（３５ｍＬ、３７６ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（２．０８ｇ）を添加した。次いで、その反応混合物を、攪拌しながら６５℃で３時間加熱した（注：Ｈ２ガスが、反応系から放出される）。次いで、これを室温に冷却し、セライトを通して濾過し、続いて、ＭｅＯＨで洗浄した。次いで、その溶液を減圧下で濃縮した。その黄色残渣を、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）にとった。そのＥｔＯＡｃ溶液を、水（１×）、ブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドを、黄色固体として得た（１７．３ｇ、９１．１％収率）。これを、さらに精製することなく、次の反応に続けた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｄ６）： １０．３９（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０６．２、実測値 ５０６．３。分析用ＨＰＬＣ： ９９．４％ 純度。
【0571】
（実施例４４）
【0572】
【化366】
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Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド。ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（１６．６ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．６ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）の機械的に攪拌したスラリーに、４−（３−クロロプロピル）−モルホリンヒドロクロリド（１３、７．９２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた混合物を、９０℃で５時間（フェノールが完全に消費されるまで）加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、水（９００ｍＬ）の中に入れ、続いて、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その合わせた抽出物を、５％ ＬｉＣｌ（水溶液）（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、続いて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。褐色固体として得られたその粗製物（１８．８ｇ）を、さらにフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、４段階勾配系：１）ＥｔＯＡｃ；２）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：７ＮＮＨ３／ＭｅＯＨ（９５：５：０．５）；３）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（９５：５：０．５）；４）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（９３：８：１）］によりさらに精製して、Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドを灰白色固体として得た（１５．０ｇ、７２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： １０．４１（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｔ、４Ｈ）、２．４７（ｔ、２Ｈ）、２．３９（ｂｒ、ｓ、４Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３３．３、実測値 ６３３．０。
【0573】
（実施例４５）
【0574】
【化367】
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シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸 ［４−（７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド：７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシ−キナゾリン（５ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（８．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２５ｍｍｏｌ、１７．２５ｇ）、およびジメチルアセトアミド（１２５ｍｌ）の混合物を、攪拌しながら５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、氷／水（６００ｍｌ）に注ぎ、３０分間攪拌し、濾過した。その固体を、酢酸エチル中に溶解し、水（１×）、ブラインで洗浄し、濃縮した。その粗製物を、ヘキサン中３０％ アセトンで溶出するシリカゲルカラムで精製して、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（７．５ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ８．６４（１Ｈ、ｂｒ． ｓ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｂｒ． ｓ）、７．７４−７．７１（１Ｈ、ｄｄ）、７．５４（１Ｈ、ｓ）、７．４８−７．３３（８Ｈ、ｍ）、７．３１−７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．０６−７．０２（２Ｈ、ｍ）、５．３２（２Ｈ、ｓ）、４．０６（３Ｈ、ｓ）、１．７７−１．７４（２Ｈ、ｍ）、１．６３−１．６１（２Ｈ、ｍ）。
【0575】
（実施例４６）
【0576】
【化368】
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シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸 ［３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド。シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（７．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、酢酸（数滴）、ジクロロメタン（５０ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を添加した。その混合物を、水素ガス（４０ｐｓｉ）中で、反応が完了するまで（約４時間）攪拌した。その溶液を、セライトを通して濾過し、濃縮して、粗製生成物を固体として得た。その粗製生成物を、エーテルで粉砕し、濾過した。そのフィルターケーキを、減圧下で乾燥させて、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（６．１ｇ、９５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）： １０．８６（１Ｈ、ｂｒ． ｓ）、１０．３４（１Ｈ、ｂｒ． ｓ）、１０．０４（１Ｈ、ｂｒ． ｓ）、８．４６（１Ｈ、ｓ）、７．８４−７．８０（１Ｈ、ｄｄ）、７．６６−７．６２（２Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）、７．４７−７．４５（１Ｈ、ｍ）、７．４１−７．３７（１Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｓ）、７．１８−７．１３（２Ｈ、ｔ）、３．９８（３Ｈ、ｓ）、１．４６（４Ｈ、ｓ）。
【0577】
（実施例４７）
【0578】
【化369】
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Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キナゾリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド。シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（１．５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、４−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン（０．６２３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．８８６ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１６時間攪拌し、ＬＣＭＳでモニターした。溶媒を除去した後、その粗製混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により分離し、ジクロロメタン中の５％ メタノールで溶出して、Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キナゾリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドを溶出した（８９０ｍｇ、４７％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： ｄ １０．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｔ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｍ、６Ｈ）、２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３４．２、実測値 ６３４．３。
【0579】
（実施例４８）
【0580】
【化370】
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Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロ−プロパン−１，１−ジカルボキサミド。シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド（６．９８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の無水２，６−ルチジン（５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルエステル（５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、攪拌しながら密封した圧力チューブ中で１６５℃で１８時間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮して、ルチジンを完全に除去した。その得られた固体物質を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に溶解し、数回１Ｎ 水酸化ナトリウムで洗浄して、過剰なフェノールを除去した。その粗製混合物を、シリカゲルフラッシュカラムに充填し、７５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出し、Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドを得た（３．２ｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ １０．２（ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、４．０（ｄ、６Ｈ）、１．５（ｓ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ： Ｍ＋Ｈ＝ ５０２。
【0581】
（実施例４９）
【0582】
【化371】
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４，７−ジクロロキノリン。オキシ塩化リン（４ｍＬ、４２９ｍｍｏｌ）を、還流凝縮器を装備した丸底フラスコの中の７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン（２．８６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を加熱して、２時間還流し、次いで、室温に冷却した。その溶液を減圧下で粘稠性の油にまで濃縮して、砕いた氷の中に入れた。その得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で中和した。そのスラリーを濾過し、水で洗浄した。その固体を減圧下で乾燥して、４，７−ジクロロキノリンを白色固体として得た（２．７９ｇ、８８．５％収率）。
【0583】
（実施例５０）
【0584】
【化372】
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４−［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−６−メトキシ−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル。シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（３２５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中で合わせ、８０℃で一晩加熱した。その反応は完了せず、さらに４−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃での加熱をさらに一晩続けた。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（３×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、続いて、１：３ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−６−メトキシ−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７３ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７０４．３、実測値 ７０４．４。
【0585】
（実施例５１）
【0586】
【化373】
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シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸 ｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−キナゾリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド、ＴＦＡ塩。４−［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−６−メトキシ−キナゾリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中に溶解し、これに、ＴＦＡ（８ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、その得られた油状物をＥｔ２Ｏで粉砕した。その得られた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸 ｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−キナゾリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド、ＴＦＡ塩を得た（２２２ｍｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０４．２、実測値 ６０４．３。
【0587】
（実施例５２）
【0588】
【化374】
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Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（６−（メチルオキシ）−７−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］オキシ｝キナゾリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド。シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸 ｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−キナゾリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド、ＴＦＡ塩（２２２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（３ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（０．１８ｍｌ）中の３７％ ホルムアルデヒドおよび酢酸（２７滴）を、アセトニトリル（９ｍｌ）中で合わせ、それに、トリアセトキシ水素化ホウ素（５６１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その混合物を、室温で１〜２時間攪拌し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨおよびＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。その得られた残渣を、最小限の１：１ ジオキサン：ＥｔＯＡｃに溶解して、これに、ジオキサン（１〜２ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。その得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（６−（メチルオキシ）−７−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］オキシ｝キナゾリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、ＨＣｌ塩を得た（１６７ｍｇ、８３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．４０（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｂｒ ｓ、１Ｈ） １０．０７（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、２Ｈ）、４．１２（２、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｄ、３Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１８．２、実測値 ６１８．３。
【0589】
（架橋された二環の合成）以下は、例えば、アルキル化剤として使用するための、脱離基が付加された架橋された二環の合成を記載する。本発明の状況において、これらのアルキル化剤は、例えば、キナゾリンまたはキノリンを６−酸素または７−酸素でアルキル化して、本発明の化合物を作製するために使用される。本発明は、このような架橋された二環を付加するためのアルキル化化学に限定されず、むしろ、この上述の記載は、本発明の局面の例示に過ぎないことを意味する。
【0590】
（実施例５３）１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−グルシトール： １，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−メチル−Ｄ−グルシトール（１．１９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、ピリジン（１ｍＬ、１２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド（０．６９ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で１２時間攪拌した。その溶媒を除去して、その無定形の残渣を、酢酸エチルと０．１Ｍ 塩酸水溶液で分配した。その水相を、さらに酢酸エチルで一度抽出し、その合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および濃縮し、続いて、減圧下で乾燥させると、１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−グルシトール（１．６７ｇ、９４％収率）が、無色の油として得られた。ＧＣ／ＭＳ 計算値 Ｃ８Ｈ１４ＳＯ６： ２３８（Ｍ＋）。
【0591】
（実施例５４）１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタール： １，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｄ−フルクトース（２．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（５．００ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（１．５３ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍＬ）溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ Ｔｒａｐ装置を用いて９０分間還流した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過、濃縮およびシリカ（１：１ ヘキサン／酢酸エチル）でのカラムクロマトグラフィーにより、１．４４ｇ（６１％収率）の１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタールが、無色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３）： ８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｄｄ、１Ｈ）、４．９７（ｔ、１Ｈ）、４．２１−４．０２（ｍ、７Ｈ）、３．８６（ｄ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、１Ｈ）。
【0592】
（実施例５５）１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタール： １，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタール（１．４４ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、５０％ 水酸化ナトリウム水溶液（０．３８ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で３０分間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌで中和し、続いて、濃縮し、シリカ（１：２ ヘキサン／酢酸エチル）でのカラムクロマトグラフィーを行って、０．７４ｇ（８０％収率）の１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタールを、無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３）： ４．６０（ｔ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、１Ｈ）、４．０５−３．９８（ｍ、５Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｄｄ、１Ｈ）、２．６５（ｄ、１Ｈ）。
【0593】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタール： １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタール（０．７４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２０ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．９０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を、０℃、窒素下で添加した。その溶液を室温まで加温し、１３時間攪拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム乾燥させた。濾過および濃縮すると、１．０２ｇ（９７％）の１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタールが黄色油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３）： ５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｔ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｄｄ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）。
【0594】
（実施例５６）１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−メチリデン−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール： １，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−メチリデン−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール（３２９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、５０％ 水酸化ナトリウム水溶液（９５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で３０分間攪拌した。１，４−ジオキサン中の４Ｍ 塩化水素で中和し、続いて、濃縮およびシリカでのカラムクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／酢酸エチル）により、１４１ｍｇ（７４％）の１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−メチリデン−Ｄ−アラビノ−ヘキシトールが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３）： ５．３７（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ、１Ｈ）、３．５４（ｄｄ、１Ｈ）、２．７０（ｄ、１Ｈ）。
【0595】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−メチリデン−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール： １，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−メチリデン−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール（１３５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（２２２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、０ｏＣ、窒素下で、添加した。その溶液を室温まで加温し、１８時間攪拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム乾燥させた。濾過および濃縮により、２１３ｍｇ（７２％）の１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−メチリデン−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−アラビノ−ヘキシトールが黄色油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３）：５．４０（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｔ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）。
【0596】
（実施例５７）１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｌ−アラビノ−ヘキサ−１−エニトール： １，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−（Ｄ）−グリシトール（４．３２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．９１ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．６３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の混合物に、−１０〜−１５℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．４８ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて滴下し、その得られた混合物を、この温度で３時間攪拌した。その混合物を、１００ｍＬの氷−水に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。その粗製トリフレートを、トルエン（５０ｍＬ）中に懸濁し、続いて、１，８−ジアザビシクロ［４，５，０］ウンデカ−７−エン（５．２５ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で１８時間攪拌した。その反応混合物を、氷−水に注ぎ、分配し、次いで、その水性部分を、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機性部分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５−２０％ 酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｌ−アラビノ−ヘキサ−１−エニトールを、白色固体として得た（３．１０ｇ、７７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３）： ８．０８−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．４３（ｍ、２Ｈ）、６．６２−６．６１（ｄ、１Ｈ）、５．４８−５．４６（ｍ，１Ｈ）、５．３２−５．２６（ｍ，１Ｈ）、５．１３−５．１０（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．１４（ｔｒ，１Ｈ）、３．６１−３．５６（ｔｒ、１Ｈ）。
【0597】
（実施例５８）メチル３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｌ−グルコフラノシド： １，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｌ−アラビノ−ヘキサ−１−エニトール（１．００ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１７ｍＬ）溶液に、−４℃で、３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、１．３５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加し、その得られた混合物を、ゆっくりと室温まで加温し、１８時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５−６０％ 酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、メチル３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｌ−グルコフラノシドが白色固体として得られた（１．０３ｇ、８３％ 収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３）： ８．１１−８．０８（ｄ、２Ｈ）、７．６１−７．５６（ｔｒ、１Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ、２Ｈ）、５．２４−５．１７（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、４．５７−４．５６（ｄ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、１Ｈ）、４．２２−４．１８（ｄｄ、１Ｈ）、４．０８−４．０４（ｄｄ、１Ｈ） ３．３６（ｓ、３Ｈ）。
【0598】
メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｌ−グルコフラノシド： メチル３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｌ−グルコフラノシド（１．０３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、酸化銀（Ｉ）（０．８５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．３４ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、６０ｏＣで１時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し（５０ｍＬ）、セライトで濾過し、シリカゲル（１０ｇ）に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５−３０％ 酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｌ−グルコフラノシドを無色油状物として得た（０．８２ｇ、７６％ 収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３）： ８．１１−８．０９（ｄ、２Ｈ）、７．６０−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．４４（ｍ、２Ｈ）、５．２４−５．２０（ｍ、１Ｈ）、５．１８−５．０９（ｔｒ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、１Ｈ）、４．６１−４．６０（ｄ、１Ｈ）、４．２１−４．１７（ｔｒ、１Ｈ）、４．０８−４．０３（ｔｒ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）。
【0599】
メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−イドフラノシド（ｉｄｏｆｕｒａｎｏｓｉｄｅ）： メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｌ−グルコフラノシド（８２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）および５０％水酸化ナトリウム（２４８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、室温で３０分間攪拌した。この物質を、シリカゲル（５ｇ）に吸着させ、短いカラムに通過させて（ヘキサン中１５％ 酢酸エチルから酢酸エチル中５％ メタノールへ）、メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−イドフラノシドを無色油状物として得た（４２０ｍｇ、８５％ 収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３）： ５．０４（ｓ、１Ｈ）、５．８４−５．８１（ｔｒ、１Ｈ）、４．４４−４．４２（ｔｒ、１Ｈ）、４．２５−４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．７２（ｄ、１Ｈ）。
【0600】
メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−β−Ｌ−グルコフラノシド： メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−イドフラノシド（４２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびピリジン（０．３６ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）中に、０℃で溶解させた。メタンスルホニルクロリド（０．１４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、その得られた混合物を、０℃で１時間攪拌し、次いで、室温で２時間攪拌した。その反応混合物を、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−β−Ｌ−グルコフラノシドを無色油状物として得た（６６９ｍｇ、９５％ 収率）。これを、さらに精製せずに使用した。
【0601】
（実施例５９）３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノース：
四酸化オスミウム（水中４％、０．２５ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（５０５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の３ｍＬの水中５０％ アセトン中の混合物を、６０℃に加温した。１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｌ−アラビノ−ヘキサ−１−エニトール（２．００ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の水中５０％ アセトン溶液６ｍＬを、３時間かけて添加した。この時間の間に、さらなる量のＮ−メチルモルホリン（１．０１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ、規則的に添加した。添加プロセスが完了したときに、その反応系を、さらに１時間攪拌し、室温に冷却した。その粗製混合物を、シリカゲルカラムにアプライし、フラッシュし（１：１ 酢酸エチル：ヘキサン中０〜６％ メタノール）、３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノースを白色固体として得た（１．５ｇ、６５％ 収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６）： ８．０１−７．９５、（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ、２Ｈ）、５．１８−５．１１（ｍ、２Ｈ）、４．８５−４．８１（ｍ、１Ｈ、ｍ）、４．３７−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．８３（ｍ、１Ｈ）。
【0602】
３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノシド： ３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノース（５７６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（６０％ 油中分散物、３４６ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．５４ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）の、５ｍＬ ＤＭＦ中の混合物に、０℃で添加し、その得られた混合物を、１時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（５ｍＬ）でクエンチした。その水性部分を、酢酸エチルで抽出した（３×５ｍＬ）。その合わせた有機部分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５〜２０％ 酢酸エチル）により精製して、３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノシドを白色固体として得た（２７０ｍｇ、４２％ 収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３）： ８．０９−８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．２７（ｍ、２Ｈ）、５．２５−５．２２（ｍ、１Ｈ）、５．０７−５．０６（ｄ、１Ｈ）、４．９４−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．７３−４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．８３（ｔｒ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）。
【0603】
メチル ３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−α−Ｌ−グルコフラノシド： メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノシド（２３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および５０％ 水酸化ナトリウム（７４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、室温で３０分間攪拌した。その混合物を、シリカゲル（２ｇ）に吸着させ、短いカラムに通過させて（ヘキサン中１５％ 酢酸エチルから酢酸エチル中５％ メタノールへ）、無色の油状物を得た。これを、次の工程に直接使用した。（１４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、９５％ 収率）。そのアルコールを、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、ピリジン（１２１μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。メタンスルホニルクロリド（２７μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、その得られた混合物を、０ｏＣで１時間攪拌し、次いで、室温で２時間攪拌した。その反応混合物を、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−α−Ｌ−グルコフラノシドを無色油状物として得た（１９０ｍｇ、９６％ 収率）。
【0604】
（実施例６０）３，６−アンヒドロ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノース： ３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノース（１．００ｇ）、２，２−ジメトキシプロパン（０．６３ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ）およびベンゼン（１０ｍＬ）の混合物を、還流下で３時間加熱した。その反応混合物を冷却し、次いで、シリカゲル（１０ｇ）で吸着し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５〜３５％ 酢酸エチル）により精製して、３，６−アンヒドロ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノースを無色油状物として得た（０．８５ｇ、７４％ 収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３）： ８．０８−８．０６（ｄ、２Ｈ）、７．５９−７．５６（ｔｒ、１Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ、２Ｈ）、５．９９−５．９８（ｄ、１Ｈ）、５．３５−５．３１（ｔｒ、１Ｈ）、５．１０−５．０８（ｄ、１Ｈ）、４．６６−４．６５（ｄ、１Ｈ）、４．６１−４．６０（ｄ、１Ｈ）、４．２０−４．１６（ｄｄ、１Ｈ）、３．９１−３．７４（ｔｒ、１Ｈ，）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）。
【0605】
３，６−アンヒドロ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−α−Ｌ−グルコフラノース： ３，６−アンヒドロ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノース（８５０ｍｇ）および５０％ 水酸化ナトリウム（１１１ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、室温で３０分間攪拌した。次いで、その混合物を、シリカゲル（５ｇ）に吸着させ、短いカラムに通過させて（ヘキサン中１５％ 酢酸エチルから酢酸エチル中５％ メタノールへ）、アルコール中間体を得（３９０ｍｇ、７０％ 収率）、これを、次の工程において直ぐに使用した。そのアルコールを、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびピリジン（０．３２ｍＬ）中、０℃で溶解させた。メタンスルホニルクロリド（０．１２ｍＬ）を添加し、その得られた混合物を、０℃で１時間攪拌し、次いで、室温で２時間攪拌した。その反応混合物を、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３，６−アンヒドロ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−α−Ｌ−グルコフラノースを無色油状物として得た（４８５ｍｇ、９０％ 収率）。これを、次の工程において直ぐに使用した。
【0606】
（実施例６１）（３Ｓ，８ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン： （Ｓ）−（＋）−ピロリノール（６．００ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）を、０℃で、エピクロロヒドリン（４７ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）に添加した。その溶液を、４０℃で０．５時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残留する油状物を、氷浴中で冷却し、濃硫酸（１８ｍＬ）を、攪拌しながら添加した。その混合物を、１７０〜１８０℃で１．５時間加熱し、氷に注ぎ（３００ｍＬ）、次いで、炭酸ナトリウムでｐＨ約８に塩基性にした。その混合物を酢酸エチル／ヘキサンで分配して、濾過した。その濾液を分離し、その水性部分を酢酸エチルで２回抽出した。その合わせた有機部分を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（極性の低い生成物のために、酢酸エチルで、次いで、酢酸エチル中の３０％ メタノールで）により精製した。（３Ｓ，８ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（極性の低い生成物）（１．８７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１８％収率）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ４．０６（ｄｄ、１Ｈ）、３．７９−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｄｄ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、１Ｈ）、３．１３−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．３９−１．２４（ｍ、１Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ８Ｈ１４ＮＯＣｌ： １７６（ＭＨ＋）。 （３Ｒ，８ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（１．５４ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、１５％収率）： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ３．９４−３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｄｄ、１Ｈ）、３．０２−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｄｄ、１Ｈ）、２．２９−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．４９−１．３８（ｍ、１Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ８Ｈ１４ＮＯＣｌ： １７６（ＭＨ＋）。
【0607】
同じまたは類似の合成技術を使用し、そして／または代替出発物質に置換して、以下を調製した： （３Ｒ，８ａＲ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ４．０５（ｄｄ、１Ｈ）、３．７９−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｄｄ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、１Ｈ）、３．１３−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．８９−１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．３９−１．２５（ｍ、１Ｈ）； Ｃ８Ｈ１４ＮＯＣｌについてのＭＳ（ＥＩ）： １７６（ＭＨ＋）。
【0608】
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ３．９３−３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｄｄ、１Ｈ）、３．０２−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｄｄ、１Ｈ）、２．３０−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．４９−１．３７（ｍ、１Ｈ）； Ｃ８Ｈ１４ＮＯＣｌについてのＭＳ（ＥＩ）： １７６（ＭＨ＋）。
【0609】
（実施例６２）（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルアセテート：（３Ｓ，８ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（２．３０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１２．８ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中、１４０℃で２０時間攪拌した。その混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。その有機部分を、水で２回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルアセテートを褐色油状物として得た（２．５３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、９７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ４．１４−４．０２（ｍ、３Ｈ）、３．８１−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｄｔ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ）、２．２１−２．００（ｍ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．３９−１．２４（ｍ、１Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ３について： ２００（ＭＨ＋）。
【0610】
（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメタノール： （３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルアセテート（２．３６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、ナトリウムメトキシド（メタノール中の２５重量％溶液；２．７ｍＬ）で０．５時間処理した。その混合物を氷浴中で冷却し、４Ｍ ＨＣｌの１，４−ジオキサン（３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）溶液を、ゆっくりと添加した。その混合物を室温で５分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮して、懸濁液を得、これを、ジクロロメタンで希釈し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメタノールを褐色油状物として得た（１．９３ｇ、＞１００％収率）。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ４．０５（ｄｄ、１Ｈ）、３．７３−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｄｔ、１Ｈ）、３．００−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．２４−１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．９７−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．４４−１．２８（ｍ、１Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ８Ｈ１５ＮＯ２について： １５８（ＭＨ＋）。
【0611】
（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルメタンスルホネート： （３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメタノール（１．００ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド（０．９３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。その溶液を室温まで加温し、１．２５時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。その有機部分を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その合わせた水性部分を、酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機部分を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルメタンスルホネートを橙色から褐色の油状物として得た（１．２０ｇ、５．１ｍｍｏｌ、８０％収率）。ＭＳ（ＥＩ） Ｃ９Ｈ１７ＮＯ４Ｓについて： ２３６（ＭＨ＋）。
【0612】
（実施例６３）オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−イルメタノール： エチルオクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（２．３５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、３３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で滴下した。その反応系を、室温で３時間攪拌した。その混合物を氷浴中で冷却し、酢酸エチル（６ｍＬ）をゆっくりと添加し、続いて水（１．２５ｍＬ）、１５％ 水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および水（１．２５ｍＬ）を添加した。その混合物をセライトのパッドを通して濾過し、エーテルで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、厳密に乾燥させて、オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−イルメタノールを黄色油状物として得た（１．６６ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、８８％収率）。ＭＳ（ＥＩ） Ｃ１０Ｈ１９ＮＯについて： １７０（ＭＨ＋）。
【0613】
オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−イルメチルメタンスルホネート： オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−イルメタノール（６００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド（０．５６ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。その溶液を室温まで加温し、１．２５時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。その水性部分を、酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機部分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−イルメチルメタンスルホネートを、橙色油状物として得た（７９６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、９１％収率）。ＭＳ（ＥＩ） Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ３Ｓについて： ２４８（ＭＨ＋）。
【0614】
（実施例６４）（３Ｓ，８ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン： メチル１−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−ピロリネート（３．５０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を、メタノール中の５％ 炭素担持パラジウム（水中５０重量％）に添加し、水素で４０ｐｓｉで１時間処理した。その混合物を濾過し、その濾液を短時間還流して、次いで冷却して、減圧下で濃縮して、（３Ｓ，８ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンを無色固体として得た（１．５０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、８５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ７．２８−７．２２（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、１Ｈ）、３．３１（ｔ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、１Ｈ）、２．９２（ｄｔ、１Ｈ）、２．７６−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄ、１Ｈ）、２．２８−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．７３（ｍ、３Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ８Ｈ１４Ｎ２Ｏ２について： １７１（ＭＨ＋）。
【0615】
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン： （３Ｓ，８ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（１．４９ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．４５ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（９０ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を、氷浴中で冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．６６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温まで加温し、１４時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を、酢酸エチルと水との間で分配した。その水性部分を、酢酸エチルで２回抽出した。その合わせた有機部分を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡褐色固体を得た。これを、酢酸エチルで粉砕して、（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンを灰白色固体として得た（１．７４ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、６６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ６．０９−５．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｄｄ、１Ｈ）、３．４４（ｄｄ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．９８−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｄｄ、１Ｈ）、２．２８−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．７４（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ１４Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓｉについて： ２８５（ＭＨ＋）。
【0616】
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン： ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（１．５１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（６０重量％ 油中懸濁液；２１３ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の氷冷ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）懸濁液に添加した。その混合物を、０℃で０．２５時間攪拌し、次いで、ヨードメタン（０．３３２ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、室温で０．５時間攪拌し、次いで、７０℃で２時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を、酢酸エチルと水との間で分配した。その水性部分を、酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンを黄色油状物として得た（１．５５２ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）。これを、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中で溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液；１０．４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）で２時間室温で処理した。その混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％ メタノール）により精製して、（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン）から（３Ｓ，８ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンを黄色油状物として得た（４９６ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、５１％ 収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ３．９８−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、１Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｄｄ、１Ｈ）、２．８７−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．６４（ｍ、１Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ９Ｈ１６Ｎ２Ｏ２について：１８５（ＭＨ＋）。
【0617】
（実施例６５）１，２−ジデオキシ−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−１−ピロリジニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−Ｄ−グリセロ−ヘキシトール： ２−デオキシ−２−｛［（フェニルメチルオキシ） カルボニル］アミノ｝−Ｄ−グリセロ−ヘキソピラノース（５．０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、Ｌ−プロリンメチルエステルヒドロクロリド（２．８ｇ、０．０２２ｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．４ｇ、０．０５４ｍｏｌ）を添加した。その溶液を、６４℃で１４時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を減圧下で濃縮して、１，２−ジデオキシ−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−１−ピロリジニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−Ｄ−グリセロ−ヘキシトール（６．８１ｇ、１００％）を透明かつ無色の油状物を得た。ＭＳ（ＥＩ） Ｃ２０Ｈ３１Ｎ２Ｏ８について： ４２７（ＭＨ＋）。
【0618】
（実施例６６）メチル１−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−ピロリネート： １，２−ジデオキシ−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−１−ピロリジニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−Ｄ−グリセロ−ヘキシトール（６．８１ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）にとって、その得られた溶液を、０℃に冷却した。水に溶解した過ヨウ化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｅｒｉｏｄｉａｔｅ）（１４．８ｇ、０．０６９ｍｏｌ）を滴下し、その得られた混合物を、０℃で２時間攪拌した。その反応混合物を、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で分配し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を、メタノール（２００ｍＬ）にとり、その得られた溶液を、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．９８ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、０℃で１時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。その有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％ メタノール）により精製して、メチル１−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−ピロリネート（４．９ｇ、９２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ） Ｃ１７Ｈ２５Ｎ２Ｏ５について： ３３７（ＭＨ＋）。
【0619】
メチル１−［（２Ｓ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−ピロリネート： メチル１−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−ピロリネート（２００ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、続いて、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．８９１ｍｍｏｌ）を添加し、その得られた混合物を、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．０６０ｍＬ、０．７７３ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応混合物を０℃で１時間攪拌した。その混合物を、ジクロロメタンと、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル１−［（２Ｓ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−ピロリネート（２４６ｍｇ、１００％）を透明かつ無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ） Ｃ１８Ｈ２７Ｎ２Ｏ７Ｓについて： ４１５（ＭＨ＋）。
【0620】
（実施例６７）１，１−ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート： 窒素雰囲気下で、ボランテトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中１Ｍ、４２ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４２ｍＬ）で希釈し、氷浴で冷却した。未希釈の２，３−ジメチルブト−２−エン（５．０ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を、０．２５時間かけて、少しずつ添加し、その溶液を、０℃で３時間攪拌した。１，１−ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチリデンヘサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．９８ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加し、その溶液を室温まで加温し、１２時間攪拌した。０℃に冷却した後、１０％ 水酸化ナトリウム水溶液（１７ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、続いて３０％ 過酸化水素（１３ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を室温まで加温した。その溶媒を減圧下で除去して、その溶液を、水とジエチルエーテルとの間で分配した。その層を分離し、その水層をさらに抽出した（３×５０ｍＬ ジエチルエーテル）。その合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２．０４（９５％）の１，１−ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを得た。これを、精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ８．５０（ブロード ｓ、１Ｈ）、３．６６−３．４６（ｍ、３Ｈ）、３．２０−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ブロード ｓ、１Ｈ）、１．７０−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．１７（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｍ、１Ｈ）。
【0621】
１，１−ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート： メタンスルホニルクロリド（０．２ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．４０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６９ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃で滴下し、その反応混合物を、室温で１時間攪拌した。その溶媒をエバポレートし、その得られた粗製混合物を、１００ｍＬ 酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、１Ｍ 水酸化ナトリウム、ブライン、１Ｍ 塩酸、およびブラインで再び洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その得られた１，１−ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＩ） Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ５Ｓについて： ３２０（ＭＨ＋）、２６４（Ｍ−ｔＢｕ）。
【0622】
（実施例６８）１，１−ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート： 水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−オキソ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．４５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）に１０ｍＬ メタノール溶液に、０℃で添加し、その反応混合物を、この温度で１時間攪拌した。その溶媒をエバポレートし、その粗製混合物を、１００ｍＬ 酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、１Ｍ 塩酸およびブラインで洗浄した。その有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１，１−ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．４４ｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）： ４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、 １．３０（ｍ、２Ｈ）． ＭＳ（ＥＩ） Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３について： ２２８（ＭＨ＋）。
【0623】
１，１−ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−｛［（メチルスルホニル）オキシ］｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート： メタンスルホニルクロリド（０．１８ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．４４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８１ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ ジクロロメタン溶液に０℃で滴下し、その反応混合物を、１時間室温で攪拌した。その溶媒をエバポレートし、その得られた粗製混合物を、１００ｍＬ 酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン、１Ｍ 塩酸およびブラインで再び洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その得られた粗製１，１−ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−｛［（メチルスルホニル）オキシ］｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＩ） Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ５Ｓについて： ３０６（ＭＨ＋）。
【0624】
（実施例６９）３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン： （３Ｒ）−モルホリン−３−イルメタノール（４．２１ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の２−（クロロメチル）オキシラン（２８．２ｍＬ、０．３６０ｍｏｌ）溶液を、３時間４０℃に加熱し、次いで、その溶液を減圧下で濃縮した。その中間体を、氷浴中で冷却し、３０．０ｍＬの濃硫酸で処理した。その混合物を、２時間、１７０℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。その混合物を、氷−水に注ぎ、固体炭酸水素ナトリウムを、その溶液が塩基性になるまで注意深く添加した。酢酸エチル中の１０％ メタノールを添加し、その二相混合物を濾過した。その層を分離し、その層を抽出した（３×１００ｍＬ、酢酸エチル中の１０％ メタノール）。その合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：５ ヘキサン：酢酸エチル）により、３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン ２．４４ｇ（３５％）が２つの別個のジアステレオマーとして得られた。（３Ｒ，９ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン： （０．８８６ｇ、１３％収率）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ３．９１（ｍ、３Ｈ）、 ３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｄｔ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄ、１Ｈ）、３．３５（ｔ、１Ｈ）、３．１９（ｔ、１Ｈ）、２．８０（ｄ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ８Ｈ１４ＮＯ２Ｃｌについて： １９２（ＭＨ＋）。（３Ｓ，９ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン：
（１．５５ｇ、２２％収率）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｔ、１Ｈ）、３．１８（ｔ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｔ、１Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ８Ｈ１４ＮＯ２Ｃｌについて：１９２（ＭＨ＋）。
【0625】
ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルアセテート： （３Ｒ，９ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン（１．９７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）懸濁液を、１４０℃で１６時間攪拌し、次いで、１５０℃でさらに１２時間攪拌した。その反応混合物を、水（２５０ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）との間で分配し、その有機層を、５％ 塩化リチウム（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ ヘキサン：酢酸エチル、次いで、１００％ 酢酸エチル）により、０．９２ｇ（４２％）のヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルアセテートが黄色油状物として得られた。上記の異なるジアステレオマーを、この工程で変換して、以下を得た：（３Ｒ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルアセテート： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ４．１８（ｄｄ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、１Ｈ）、３．６８（ｄｔ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｔ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、および（３Ｓ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルアセテート： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ４．０９（ｄ、２Ｈ）、３．９０−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．２７（ｔ、１Ｈ）、３．１８（ｔ、１Ｈ）、２．６９（ｄｄ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｔ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。
【0626】
（３Ｒ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルメタンスルホネート： （３Ｒ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルアセテート（０．９２２ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１４．０ｍＬ）溶液に、１．０３ｍＬ（４．５０ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド（メタノール中２５重量％）を室温で滴下した。５分後に、１．６ｍＬ（６．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン中の４．０Ｍ 塩化水素を添加し、桃色の沈殿物が形成した。その溶液を減圧下で濃縮し、その桃色固体を、３０．０ｍＬ ジクロロメタンにとった。このスラリーを、氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド（０．３７ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた黄色溶液を、３０分間室温で攪拌した。その混合物を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し、次いで、その水層を抽出した（３×５０ｍＬ ジクロロメタン）。その合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製（３Ｒ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルメタンスルホネートを得た。これを、さらに精製することなく、以下の反応に使った。
【0627】
（実施例７０）（８ａＲ）−６−（クロロメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン： （４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−イルメタノール（０．３００ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の２−（クロロメチル）オキシラン（２．０ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）溶液を、窒素下で、４０℃に１２時間加熱した。次いで、その溶液を室温に冷却し、２−（クロロメチル）オキシランを減圧下で除去した。その粗製中間体を氷中で冷却し、２．０ｍＬの濃硫酸中にとった。その得られた混合物を、２００℃に０．５時間加熱し、次いで、しめった氷の上に注意深く注ぎ、これを、融解させた。その水溶液を、固体炭酸水素ナトリウムを用いて注意深く塩基性にし、その得られた混合物を、溶離液としての、水および酢酸エチル中の１０％ メタノールを用いて濾過した。その層を分離し、その水層を、酢酸エチル中で１０％ メタノールで抽出した。その合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１１．６ｍｇ（２．４％収率）の粗製（８ａＲ）−６−（クロロメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジンをジアステレオマーの混合物として得た。これを、次の工程に調節使用した。
【0628】
（実施例７１）１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−３−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート： １，１−ジメチルエチル（３−エンド）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３０．３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を、窒素下で０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．１１ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を、室温に加温し、１時間攪拌した。その反応混合物を、ジクロロメタンと水との間で分配した。その水相を、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３５．１ｍｇ（８９％）の１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−３−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。これを、さらに精製することなく、アルキル化を進めた。
【0629】
（実施例７２）
【0630】
【化375】
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Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛７−（メチルオキシ）−６−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キナゾリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド。 粗製シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（３３３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＰＰｈ３樹脂、（充填＝２．３３ｍｍｏｌ／ｇ、７９７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オール（０．２６ｍｌ、１．８８ｍｍｏｌ）、およびＤＥＡＤ（０．３１ｍｌ、１．９１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中で合わせて、室温で１〜２時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、その樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２で完全に洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、その得られた残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏ（４×）および飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（３×）で抽出した。その合わせた１Ｎ ＨＣｌ抽出物を、ＥｔＯＡｃで洗浄した（２×）。次いで、その酸性の水相を、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｈ２Ｏ（１×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。その得られた残渣を、分取用逆相ＨＰＬＣ（２５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／アセトニトリル）により精製し、その純粋画分を凍結乾燥して、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸｛３−フルオロ−４−［７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（４２．６ｍｇ、１０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： ｄ
１０．３７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｔ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、６Ｈ）、２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、４Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３４．２、実測値 ６３４．１。
【0631】
同じまたは類似の合成技術を使用して、そして／または代替出発物質に交換して、以下を調製した： Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（７−（メチルオキシ）−６−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］オキシ｝キナゾリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド： １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｔ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｄ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．１．９５（ｍ、５Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）。
【0632】
（実施例７３）
【0633】
【化376】
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１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸の調製。ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のシクロプロピルジ−カルボン酸（４４９ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（４８５μＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた溶液を、窒素雰囲気下で、４０分間室温で攪拌し、その後、塩化チオニル（２５０μＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応を、ＬＣＭＳによりモノ酸クロリドの形成についてモニターした（そのサンプルをＭｅＯＨでクエンチし、対応するモノメチルエステルについて探索する）。室温で３時間攪拌した後、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（１．０２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を固体として添加し、続いて、さらにＴＨＦ（１．５ｍＬ）を添加した。室温で１６時間、攪拌し続けた。その得られた濃いスラリーをＥｔＯＡｃで希釈し（１０ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨで抽出した。その二相のスラリーを濾過し、その水相を、濃ＨＣｌでｐＨ＝６まで酸性にし、濾過した。両方の固体を合わせ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、減圧下で乾燥した。その望ましい生成物である、１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸を白色固体として得た（９６２ｍｇ、６８．７％ 収率、９７％ 純粋）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／ＮａＯＨ）： ７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、６．７６（ｍ、４Ｈ）、６．０８（ｄ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、４Ｈ）。
【0634】
（実施例７４）
【0635】
【化377】
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’Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−［（４−フルオロフェニル）メチル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド。１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（７４．３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルアミン（２５μＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９０．０μＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２０３ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた溶液を、室温で１時間攪拌し、その後、水（１０ｍＬ）を攪拌しながら滴下した。そのスラリーを超音波処理し、濾過し、その固体を１Ｎ ＮａＯＨ、続いて、水で洗浄した。風乾後、その固体を、分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して、’Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−［（４−フルオロフェニル）メチル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドを白色固体として得た（３３ｍｇ、３５％ 収率、９８％ 純粋）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ｄ６）： １０．８２（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｔ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｔ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、４Ｈ）。
【0636】
以下の化合物を、上記と類似の様式で、１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸と対応するアルキルアミンもしくはアリールアミンとのカップリングから調製した。
【0637】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： １０．６２（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｔ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｔ、２Ｈ）、３．１３（ｂｒ．、２Ｈ）、１．４２（ｄ、４Ｈ）。
【0638】
（Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド） １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： １０．７８（ｓ、１Ｈ）、１０．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ）、７．０１（ｔｄ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｂｒ．、４Ｈ）、１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｂｒ．、２Ｈ）。
【0639】
’Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： １０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．２７（ｍ、４Ｈ）、 ７．０１（ｔｄ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｂｒ．、４Ｈ）、１．４７（ｂｒ．、４Ｈ）、１．４３（ｍ、４Ｈ）。
【0640】
’Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： １０．１２（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｔ、４Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｂｒ．、４Ｈ）、１．４８（ｓ、４Ｈ）。
【0641】
’Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−［２−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： １０．５４（ｓ、１Ｈ）、１０．４７（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．１８−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｂｒ．、４Ｈ）、２．２０（ｂｒ．、４Ｈ）、１．４８（ｄ、４Ｈ）。
【0642】
’Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： １０．０−１０．２（ｂｒ．、２Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｂｒ．、４Ｈ）、１．４８（ｍ、８Ｈ）、１．３９（ｂｒ．、２Ｈ）。
【0643】
’Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： １０．０−１０．２（ｂｒ．、２Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｂｒ．、４Ｈ）、１．６９（ｂｒ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、４Ｈ）。
【0644】
（実施例７５）
【0645】
【化378】
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（Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−２−（メチルチオ）キノリン−４−イル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの合成）
市販の５−（ビス−メチルスルファニル−メチレン）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）および３，４−ジメトキシアニリン（２．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で２時間還流した。そのＥｔＯＨを減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃをその残渣に添加した。その生成物を濾過し、冷ＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。５−［（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−メチルスルファニル−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンを白色固体として得た（１．７ｇ、４７％収率）。これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３５２（Ｍ−Ｈ）−。
【0646】
５−［（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−メチルスルファニル−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびジフェニルエーテル（３．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を、２６０℃で１０分間加熱した。その混合物を室温に冷却し、ヘプタンを添加した。６，７−ジメトキシ−２−メチルスルファニル−キノリン−４−オールを濾過し、橙色固体として単離し、さらに精製することなく使用した（１．４ｇ、８３％収率）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0647】
６，７−ジメトキシ−２−メチルスルファニル−キノリン−４−オール（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（０．４８ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を、室温で１２時間攪拌し、その後、その混合物を濾過した。その濾液をＤＣＭで抽出し、１０％ ＬｉＣｌ（水溶液）、水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、続いて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製固体を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ）により精製して、そのニトロキノリンを橙色固体として得た（１．３ｇ、８５．８％収率）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のニトロキノリン（０．３３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、５％炭素担持Ｐｔ／Ｓ（０．０５０ｇ）、蟻酸アンモニウム（０．４０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１時間加熱し、その混合物を室温に冷却し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＤＣＭ中に溶解し、その混合物を濾過し、その沈殿物を廃棄した。有機溶媒を除去すると、４−（６，７−ジメトキシ−２−メチルスルファニル−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニルアミンが橙色油状物として得られた（２２０ｍｇ、７３％収率）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0648】
４−（６，７−ジメトキシ−２−メチルスルファニル−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニルアミン（０．２２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（０．１６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（０．５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。その反応混合物を水に入れ、ＤＣＭ（２×）で抽出した。その合わせた抽出物を、５％ ＬｉＣｌ（水溶液）（３×）、水、（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、続いて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製固体を、酢酸アンモニウムを用いる分取用ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−２−（メチルチオ）キノリン−４−イル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドを白色固体として得た（０．３９ｇ、１１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３４（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、４Ｈ）。
【0649】
（実施例７６）
【0650】
【化379】
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（Ｎ−（４−｛［２−アミノ−６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの合成）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、５−［（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−メチルスルファニル−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、３０％ 水酸化アンモニウム（８．５ｍＬ）、ＨｇＣｌ２（０．７６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。その混合物をＤＣＭおよび水（３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮して、５−［アミノ−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンを白色固体として得た（０．９０ｇ、９７％収率）。この化合物さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３２１（Ｍ−Ｈ）−。
【0651】
５−［アミノ−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（０．９０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびジフェニルエーテル（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物を、２６０℃で３０分間加熱した。その混合物を室温に冷却し、ヘプタンを添加した。生成物２−アミノ−６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オールを濾過し、橙色固体として単離し、さらに精製することなく使用した（０．３１ｇ、３３％収率）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0652】
４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−６，７−ジメトキシ−キノリン−２−イルアミンを、４−（６，７−ジメトキシ−２−メチルスルファニル−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニルアミン類似の様式で、２−アミノ−６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オールから合成し、これを白色固体として得た（４．０％収率）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0653】
Ｎ−（４−｛［２−アミノ−６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドを、Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−２−（メチルチオ）キノリン−４−イル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドと類似の様式で、４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−６，７−ジメトキシ−キノリン−２−イルアミンから合成した。これを、酢酸アンモニウムを用いて分取用ＨＰＬＣにより精製し、白色固体として単離した（４．０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３４（ｓ、１Ｈ）、９．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0654】
（実施例７７）
【0655】
【化380】
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（’Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（メチルアミノ）−６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの合成） ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、５−［（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−メチルスルファニル−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨｇＣｌ２（０．３８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。その混合物を、ＤＣＭおよび水（３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥させた。減圧下で濃縮して、５−［（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−メチルアミノ−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンを黄色固体として得た（０．４８ｇ、９９％収率）、この化合物さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３３５（Ｍ−Ｈ）−。
【0656】
５−［（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−メチルアミノ−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（０．４０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびジフェニルエーテル（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物を、２６０℃で１５分間加熱した。その混合物を室温に冷却し、ヘプタンを添加した。生成物６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−キノリン−４−オールを濾過し、黄褐色固体として単離し、さらに精製することなく使用した（０．３０ｇ、定量的収率）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0657】
［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−６，７−ジメトキシ−キノリン−２−イル］−メチル−アミンを、４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−６，７−ジメトキシ−キノリン−２−イルアミンと類似の様式で、６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−キノリン−４−オールから合成し、黄色油状物として単離した（５８％収率）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0658】
’Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（メチルアミノ）−６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドを、Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−２−（メチルチオ）キノリン−４−イル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドと類似の様式で、［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−６，７−ジメトキシ−キノリン−２−イル］−メチル−アミンから合成した。これを、分取用ＨＰＬＣにより酢酸アンモニウムを用いて精製し、白色固体として単離した（６．０ｍｇ、４．０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４２（ｓ、１Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｔ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄｔ、４Ｈ）． ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0659】
（実施例７８）
【0660】
【化381】
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’Ｎ−（４−｛［６−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］オキシ｝−７−（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド。シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシプロピルジエチルアミン（０．０９０ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のスラリーに、ＤＩＡＤ（０．１７ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた混合物を、室温で１２時間攪拌した。その後、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして１Ｎ ＨＣｌ（６×）およびブライン（１×）、続いて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この有機画分を減圧下で濃縮すると、’Ｎ−（４−｛［６−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］オキシ｝−７−（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドが、黄色油状物（０．１８ｇ、湿潤、分析ＨＰＬＣから判断して約９５％純度）として得られた。酢酸アンモニウムを用いる分取用ＨＰＬＣによってさらに精製すると、生成物が、分析ＨＰＬＣから判断して９９％の純度で得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６１９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．３７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｔ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、６Ｈ）、１．９１（ｍ、４Ｈ）、０．９４（ｔ、６Ｈ）。
【0661】
（実施例７９）
【0662】
【化382】
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（’Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛［２−メチル−６，７−ビス（メチルオキシ）キナゾリン−４−イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）。市販の２−アミノ−４，５−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル（３ｇ、０．０１４ｍｏｌ）および無水酢酸（４．０３ｍＬ、０．０４２６ｍｏｌ）を、ヘプタン中で１００ｏＣで３時間加熱した。ヘプタンを減圧下で除去した後に、２−アセチルアミノ−４，５−ジメトキシ−安息香酸メチルエステルの粗製生成物が得られ、さらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ ２５４（Ｍ＋Ｈ）。
【0663】
上記で得られた粗製２−アセチルアミノ−４，５−ジメトキシ−安息香酸メチルエステルに、酢酸アンモニウム（７．９８ｇ、０．１０４ｍｏｌ）および酢酸（１０ｍＬ）を添加した。その混合物を、加圧チューブ内で、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２２１（Ｍ＋Ｈ）によって確認されるように所望の環化生成物が形成するまで加熱還流した。室温まで冷却した後に、その反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。その合わせた有機相を、水性ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃで３回洗浄した。次いで、その水相を、水性ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。その合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−２−メチル−キナゾリン−４−オール（０．１５ｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２２１（Ｍ＋Ｈ）。
【0664】
先の工程から得られた６，７−ジメトキシ−２−メチル−キナゾリン−４−オール（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（１．５９ｍＬ、１７．０４ｍｍｏｌ）との混合物を、４８時間加熱還流した。その反応混合物を氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性に調整した。その混合物を、攪拌しながら０ｏＣまで冷却した。得られた沈殿物を濾過して、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−キナゾリン（０．０９４ｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【0665】
上記で得られたクロロキナゾリン（０．０９４ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）と、４−ニトロフェノール（０．１１ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）と、ブロモベンゼン（３ｍＬ）との混合物を、１６０ｏＣで４８時間加熱した。次いで、その溶媒を除去し、そしてその反応物を、ＭｅＯＨに溶解した。Ｅｔ２Ｏを添加し、そしてこの反応物を、３０分間攪拌し、そしてその沈殿物を濾過して、６，７−ジメトキシ−２−メチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−キナゾリン（０．０８１ｇ）を、非常に淡い黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋Ｈ）。
【0666】
６，７−ジメトキシ−２−メチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−キナゾリン（０．０８１ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）と、Ｐｔ／Ｓ（０．００８ｇ、１５ｍｏｌ％）と、蟻酸アンモニウム（０．０９８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）との混合物を、攪拌しながら７０ｏＣで３時間加熱した。次いで、その反応混合物を熱時濾過し、そして熱ＥｔＯＨで洗浄した、４−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（０．９２４ｇ）の粗製生成物が、黄色固形物として得られ、これをさらに精製することなく、次の反応で使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３１２（Ｍ＋Ｈ）。
【0667】
４−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（０．１００ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）と１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（０．０５６ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）との、ＤＭＦ中の混合物に、ＤＩＥＡ（０．１６８ｍＬ、０．９６３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（０．１８３ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１５時間攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ ＬｉＣｌ水溶液で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、分取ＨＰＬＣで精製して、’Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛［２−メチル−６，７−ビス（メチルオキシ）キナゾリン−４−イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（３．２ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．１５（ｂｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｂｓ、１Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１９（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｄ、６Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、４Ｈ）。
【0668】
（実施例８０）
【0669】
【化383】
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（１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−シクロプロパンカルボン酸の調製）。２−メチルシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸メチルエステルを、文献の手順（Ｂａｌｄｗｉｎ、Ｊ．Ｅ．；Ａｄｌｉｎｇｔｏｎ、Ｒ．Ｍ．；Ｒａｗｌｉｎｇｓ、Ｂ．Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８５、４８１．）に従って調製した。カルボン酸（７００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。その得られた溶液に、４−フルオロアニリン（５９０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８９０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。その攪拌を、室温で３時間継続した。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を、その反応混合物に添加し、そしてその得られた溶液をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィーによるさらなる精製によって、６３５ｍｇ（５７％）の所望のアミドを得た。
【0670】
次いで、上記で得られたメチルエステルを、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１．１当量）で、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、３時間室温で処理した。ＴＨＦを、減圧下で除去したこの水溶液を、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、そして１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。その固体を濾過し、ＥｔＯＡｃに溶解し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃの除去によって、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−シクロプロパン−カルボン酸の粗製生成物を得、これを、次の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．９９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、９．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【0671】
（実施例８１）
【0672】
【化384】
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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−２−メチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの合成。４−（７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニルアミン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（３４１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−２−メチル−シクロプロパンカルボン酸（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（６８６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で６時間攪拌した。標準的な後処理の後、その粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【0673】
上記で得られたカップリング生成物（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。１，４−シクロヘキサジエン（１７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。その混合物を、２時間加熱還流した。冷却後、その混合物を、セライトに通して濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。その溶媒を除去すると、粗製生成物（１３６ｍｇ）が得られ、これを、次の反応で使用した。
【0674】
この７−ヒドロキシキノリン（１３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、４−（３−クロロプロピル）モルホリン塩酸塩（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応混合物を、８０℃で５時間攪拌した。冷却後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。このＥｔＯＡｃ溶液を、ブラインで２回洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを除去し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製すると、’（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−２−メチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドが得られた。次いで、この生成物を、エチルエーテルに溶解し、そして１．５当量の１Ｎ ＨＣｌ／エーテルで処理した。濾過および凍結乾燥により、’（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−２−メチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドのＨＣｌ塩が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．４９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８−７．５（ｍ、６Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．１７−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．２、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【0675】
（実施例８２）
【0676】
【化385】
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（（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−２−メチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの合成）。４−（７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニルアミン（３２２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および２−メチル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸メチルエステル（１９５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２１１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。その攪拌を、室温で１２時間続けた。次いで、その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。減圧下で有機溶媒を除去し、そしてカラムクロマトグラフィーによってさらに精製すると、所望のカップリング生成物（１５３ｍｇ）が得られた。
【0677】
上記で得られた生成物（１５３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中で、２時間処理した。ＴＨＦを除去した。１０ｍＬのＨ２Ｏを、その混合物に添加した。この水溶液をエーテルで洗浄し、そして１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。次いで、その固体を濾過し、そして減圧下で乾燥した。
【0678】
その粗製カルボン酸（１１８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（１１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＤＩＥＡ（１７８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（３５８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、室温で一晩攪拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで２回洗浄した。ＥｔＯＡｃの除去およびカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物が得られた。
【0679】
上記で得られた生成物（６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。１，４−シクロヘキサジエン（８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。その混合物を、還流しながら２時間攪拌した。冷却後、その混合物を、セライトに通して濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。その溶媒を除去すると、粗製生成物（７０ｍｇ）が得られ、これを、次の反応で使用した。
【0680】
７−ヒドロキシキノリン（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、４−（３−クロロプロピル）モルホリン塩酸塩（６２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応混合物を、８０℃で５時間攪拌した。冷却後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。このＥｔＯＡｃ溶液を、ブラインで２回洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを除去し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、’（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−２−メチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドが得られた。次いで、この生成物を、エチルエーテルに溶解し、そして１．５当量の１Ｎ ＨＣｌ／エーテルで処理した。濾過および凍結乾燥により、’（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−２−メチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドのＨＣｌ塩が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．５４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．５０（ｍ、６Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、４．０５−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．１２（ｂｒ ｑ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【0681】
（実施例８３）
【0682】
【化386】
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（’（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジメチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの合成）。２，３−ｔｒａｎｓ−ジメチル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステルを、文献の手順（Ｏｈｉｓｈｉ、Ｊ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８０、６９０）に従って調製した。２，３−ｔｒａｎｓ−ジメチル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（６．７５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、３３ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加した。その混合物を、８５℃で５時間攪拌した。ＭｅＯＨを、減圧下で除去した；その残渣を、４０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。この水溶液を、２０ｍＬのエーテルで洗浄し、そして１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。濾過および減圧下での乾燥により、４．７２ｇ（８０％）の所望のカルボン酸が得られた。
【0683】
上記で調製されたアニリン（１．０８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびカルボン酸（５１８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（２．１１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．８ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩攪拌した。次いで、これを濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、このＥｔＯＡｃ溶液を、５％ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃの除去により、粗製カップリング生成物が得られ、これをＴＨＦ（１００ｍＬ）−Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７５ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）で、６０℃で１０時間処理することにより加水分解して、対応するカルボン酸にした。
【0684】
このカルボン酸（８５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（３５５ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（３．８９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．１ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩攪拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を、この反応物に添加すると、沈殿物が形成された。その固体を濾過し、水性飽和Ｎａ２ＣＯ３およびエーテルで洗浄した。カラムクロマトグラフィーによるさらなる精製により、５９６ｍｇ（６０％）の所望の生成物が得られた。脱ベンジル化を、標準的な手順に従って行った。
【0685】
この７−ヒドロキシキノリン（２６１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、４−（３−クロロプロピル）モルホリン塩酸塩（１９５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応混合物を、８０℃で４時間攪拌した。冷却後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。このＥｔＯＡｃ溶液を、ブラインで２回洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを除去し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、１２２ｍｇ（３７％）の’（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０６−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．３６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．１８−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．２４（ｍ、６Ｈ）。
【0686】
（実施例８４）
【0687】
【化387】
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（’Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−１−（フェニルメチル）アゼチジン−３，３−ジカルボキサミドの合成）。１−ベンジル−アゼチジン−３，３−ジカルボン酸を、文献の手順（Ｍｉｌｌｅｒ、Ｒ．Ａ．ら；Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．２００３、３３、３３４７）に従って調製した。４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（４．２ｍｍｏｌ、１当量）および４−フルオロアニリン（４．２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１２．６ｍｍｏｌ、３当量）および１−ベンジル−アゼチジン−３，３−ジカルボン酸（４．２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を充填した。その反応混合物を室温で攪拌し、そしてＬＣＭＳによってモニターした。この反応は、６時間で完了した。その反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして１０％ ＬｉＣｌ（３×）、ブライン（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で減少させた。この粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ中２％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、精製した。所望の生成物を含有する画分を、分取用ＨＰＬＣを使用してさらに精製し、’Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−１−（フェニルメチル）アゼチジン−３，３−ジカルボキサミド（３００ｍｇ、１２％収率）を、白色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．０（ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．１５（ｍ、９Ｈ）、３．９５（ｓ、６Ｈ）、３．７０（ｓ、４Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＰＯＳ）：６０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【0688】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−３，３−ジカルボキサミド。’Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−１−（フェニルメチル）アゼチジン−３，３−ジカルボキサミド（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、１０％ｍｍｏｌ、２６５ｍｇ）および酢酸（２ｍＬ）を充填した。その反応混合物を、Ｐａｒｒ水素付加器で、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下の水素化条件に１６時間供した。その反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した後に、この粗製生成物を、分取用ＨＰＬＣ（溶媒系：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＡｃ）を使用して精製し、Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−３，３−ジカルボキサミド（８２ｍｇ、３２％収率）を白色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４６（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、４Ｈ）、３．９５（ｓ、６Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ、酢酸塩）。ＬＣＭＳ（ＰＯＳ）：５１７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【0689】
（実施例８５）
【0690】
【化388】
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（Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（６−（メチルオキシ）−７−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］オキシ｝キノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）。シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドのＴＦＡ塩（約５００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の、ＣｌＣＨ２Ｈ２Ｃｌ（８ｍＬ）溶液に、３０％ホルムアルデヒド（４ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７５２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を一晩攪拌した。次いで、これを水性飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥用の塩を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、２１０ｍｇの粗製生成物を得た。その得られた残渣を、ＥｔＯＡｃに再溶解し、そしてあらゆる不溶性物質を濾過した。その濾液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２００μｌ）を添加し、そしてその混合物を、室温で１時間攪拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥させて、５０％水性ＡｃＣＮに溶解し、そして凍結乾燥して、’Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（６−（メチルオキシ）−７−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］オキシ｝キノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドのＨＣｌ塩（１１３ｍｇ、約２５％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．５１（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｂｒ． ｓ、１Ｈ）、１０．０４（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｔ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｄ、３Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋
６１７．３、実測値 ６１７．４。分析ＨＰＬＣ（８分の勾配）：９８％純粋、３．１１分。
【0691】
（実施例８６）
【0692】
【化389】
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（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−｛［７−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジメチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）。２，３−ジメチル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸 ［３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（２１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２ｍｌ）、（２−クロロ−エチル）−ジエチル−アミンＨＣｌ塩（７３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、混合し、そして８０℃で一晩加熱した。次いで、その反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、そして超音波処理した。その得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。次いで、この粗製生成物を、酢酸アンモニウム緩衝系を使用する分取用ＨＰＬＣによって精製し、そして凍結乾燥して、’（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−｛［７−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジメチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（３９ｍｇ、１６％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．１４（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、２Ｈ）、６．４１（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、４Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｍ、６Ｈ）。注記：ＮＭＲから判断すると、０．５当量のＡｃＯＨが存在した。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３３．３、実測値 ６３３．４。分析ＨＰＬＣ（２５分の勾配）：９６％純粋、１８．５２分。
【0693】
（実施例８７）
【0694】
【化390】
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（Ｎ−（４−｛［７−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−イル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）。２，２−ジメチル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（２０３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２ｍｌ）、（２−クロロ−エチル）−ジエチル−アミンＨＣｌ塩（７３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を混合し、そして８０℃で一晩加熱した。次いで、その反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、１００％ ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中１０％ ＭｅＯＨ、１％トリエチルアミン）によって精製し、次いで、５０％水性ＡｃＣＮに溶解し、そして凍結乾燥して、’Ｎ−（４−｛［７−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−イル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（７０ｍｇ、２９％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １０．２４（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｓ、６Ｈ）、１．００（ｔ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３４．３、実測値 ６３４．４．分析ＨＰＬＣ（２５分の勾配）：９４％純粋、２４．０８分。
【0695】
（実施例８８）
【0696】
【化391】
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（’Ｎ−［３−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド．（４−ニトロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成）。４−ニトロ−ベンジルアミンＨＣｌ塩（５．１９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１００ｍｌ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）中のＮａＯＨ（３．４ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｂｏｃ無水物（７．６ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、室温で攪拌した。３時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏ（３×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。その得られた残渣を、ヘキサンで粉砕し、その得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、（４−ニトロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．３４ｇ、９１％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５３．１、実測値 １９７．０（ｔ−ブチルがなくなっている）。
【0697】
（４−アミノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（４−ニトロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．３４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、鉄粉（６．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）、蟻酸アンモニウム（１３．０ｇ、２０６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（７５ｍｌ）、およびトルエン（７５ｍｌ）を混合し、そして加熱還流した。３時間後、その反応混合物を冷却し、そしてセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄した。その濾液を分液漏斗に移し、そして層分離した。その有機相を、Ｈ２Ｏ（１×）、飽和ＮａＣｌ（１×）でさらに洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、（４−アミノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０２ｇ、９０％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２３．１、実測値 １６７．１（ｔ−ブチルがなくなっている）。
【0698】
［３−（｛１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパン−カルボニル｝−アミノ）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（２５４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＡ（１０ｍｌ）、ＨＡＴＵ（７１４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３２５ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）を混合し、そして室温で攪拌した。２時間後、その反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてその得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏ、続いて飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、粗製［３−（｛１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０１ｍｇ、７９％収率）を得、これをさらに精製することなく、次の反応で使用した。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１３．３、実測値 ６１３．１。
【0699】
Ｎ−［３−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドＴＦＡ塩。［３−（｛１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中５０％のＴＦＡに溶解し、そして室温で攪拌した。２時間後、その反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその得られた残渣を、Ｅｔ２Ｏで粉砕した。その得られた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、’Ｎ−［３−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドを、そのＴＦＡ塩（５４ｍｇ、１００％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．２８（ｓ、１Ｈ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、３Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、６Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、４Ｈ）。注記：全てのピークは、非常に幅広であり、分解されない。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１３．２、実測値 ５１３．４。分析ＨＰＬＣ（２５分の勾配）：８８％純粋、１２．３９分。
【0700】
表３は、選択された本発明の化合物についての１Ｈ−ＮＭＲデータを含む。
【0701】
【化392】
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【0702】
【化393】
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【0703】
【化394】
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【0704】
【化395】
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【0705】
【化396】
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【0706】
【化397】
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【0707】
【化398】
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【0708】
【化399】
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【0709】
【化400】
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【0710】
【化401】
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【0711】
【化402】
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。
【0712】
（アッセイ）キナーゼアッセイを、γ−３３Ｐ ＡＴＰの、固定したミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）への組み込みの測定により行った。高い結合の白い３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）を、Ｔｒｉｓ緩衝化生理食塩水（ＴＢＳ；５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ８．０、１３８ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ）中２０μｇ／ｍｌ ＭＢＰを６０μｌ／ウェルで２４時間４℃でインキュベーションすることにより、ＭＢＰ（Ｓｉｇｍａ ＃Ｍ−１８９１）でコーティングした。プレートを、１００μｌ ＴＢＳで３回洗浄した。キナーゼ反応を、キナーゼ緩衝液（５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ ７．６、１５ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％ ウシγグロビン（Ｓｉｇｍａ ＃Ｉ−５５０６）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中で、総容量３４μｌで行った。化合物の希釈を、ＤＭＳＯで行い、アッセイウェルに最終ＤＭＳＯ濃度が１％になるように添加した。各データ点を二連で測定し、各個々の化合物の測定について少なくとも２回の２連のアッセイを行った。酵素を、例えば、最終濃度が１０ｎＭまたは２０ｎＭになるまで添加した。非標識ＡＴＰおよびγ−３３Ｐ ＡＴＰの混合物を添加して、反応を開始した（２×１０６ｃｐｍのγ−３３Ｐ ＡＴＰ／ウェル（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および代表的には、１０μＭまたは３０μＭいずれかの非標識ＡＴＰ）。その反応を、振盪しながら、室温で１時間行った。プレートを、ＴＢＳで７回洗浄し、続いて、５０μｌ／ウェルのシンチレーション液（Ｗａｌｌａｃ）を添加した。プレートを、Ｗａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘカウンターで読み出した。これは、このようなアッセイのフォーマットの１つであるにすぎず、当業者に既知であるように種々の他のフォーマットが、考えられる。
【0713】
上記のアッセイ手順を使用して、阻害についてのＩＣ５０および／または阻害定数Ｋｉを決定し得る。このＩＣ５０は、アッセイ条件下で酵素活性を５０％減少させるのに必要な化合物濃度として規定される。例示的な組成物は、例えば、約１００μＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、さらに、例えば、約１００ｎＭ未満、なおさらには、例えば、約１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。化合物についてのＫｉは、３つの仮定に基づいてＩＣ５０から決定し得る。第１に、だた１つの化合物分子が、その酵素に結合し、協同性はない。第２に、活性酵素および試験化合物の濃度は、既知である（すなわち、調製物中の不純物の量も不活性形態の量も重大ではない）。第３に、酵素−インヒビター複合体の酵素速度はゼロである。その速度（すなわち、化合物濃度）データは、以下の式に当てはめられる：
【0714】
【数1】
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ここでＶは、実測速度であり、Ｖｍａｘは、遊離酵素の速度であり、Ｉ０は、インヒビター濃度であり、Ｅ０は、酵素濃度であり、Ｋｄは、酵素−インヒビター複合体の解離定数である。
【0715】
（キナーゼ特異性アッセイ：）キナーゼ活性および化合物阻害を、上記の３つのアッセイフォーマットのうちの１つを用いて調査した。各アッセイについてのＡＴＰ濃度を選択して、各個々のキナーゼについてのミカエリス−メンテン定数（ＫＭ）に近くする。用量応答実験を、３８４ウェルプレートフォーマットで、１０種の異なるインヒビター濃度で行う。このデータを、以下の４つのパラメーターの等式に当てはめる：
Ｙ＝Ｍｉｎ＋（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）＾Ｈ）
ここでＹは、実測シグナルであり、Ｘは、インヒビター濃度であり、Ｍｉｎは、酵素がない（０％ 酵素活性）の場合のバックグラウンドシグナルであり、Ｍａｘは、インヒビターがない（１００％ 酵素活性）の場合のシグナルであり、ＩＣ５０は、５０％ 酵素阻害のインヒビター濃度であり、Ｈは、協同性を測定するための経験的ヒル傾きを表す。代表的には、Ｈは、協同に近い。
【0716】
（ｃ−Ｍｅｔアッセイ）ｃ−Ｍｅｔ生化学活性を、上記のように、ルシフェラーゼ結合化学発光キナーゼアッセイ（ＬＣＣＡ）フォーマットを用いて評価した。再び、キナーゼ活性を、そのキナーゼ反応の後に残っているＡＴＰ％として測定した。残っているＡＴＰを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン結合化学発光によって検出した。具体的には、その反応を、試験化合物と、１μＭ ＡＴＰ、１μＭ ポリ−ＥＹおよび１０ｎＭ ｃ−Ｍｅｔ（バキュロウイルスが発現したヒトｃ−ＭｅｔキナーゼドメインＰ９４８−Ｓ１３４３）とを、２０μＬ アッセイ緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０２％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１００ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＭｎＣｌ２）中で混合することによって開始した。その混合物を、周囲温度で２時間インキュベートし、その後、２０μＬ ルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスを添加し、化学発光シグナルを、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２ リーダーを用いて読み出した。このルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスは、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．８、８．５μｇ／ｍＬ シュウ酸（ｐＨ ７．８）、５（または５０）ｍＭ ＤＴＴ、０．４％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．２５ｍｇ／ｍＬ 補酵素Ａ、６３μＭ ＡＭＰ、２８μｇ／ｍＬ ルシフェリンおよび４０，０００ユニット光／ｍＬのルシフェラーゼからなる。
【0717】
（ＫＤＲアッセイ）ＫＤＲ生化学的活性を、ルシフェラーゼ結合化学発光キナーゼアッセイ（ＬＣＣＡ）フォーマットを用いて評価した。キナーゼ活性を、そのキナーゼ反応の後に残っているＡＴＰ％として測定した。残っているＡＴＰを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン結合化学発光によって検出した。具体的には、その反応を、試験化合物と、３μＭ ＡＴＰ、１．６μＭ ポリ−ＥＹおよび５ｎＭ ＫＤＲ（バキュロウイルスが発現したヒトＫＤＲキナーゼドメインＤ８０７−Ｖ１３５６）とを、２０μＬ アッセイ緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＤＴＴ、３ｍＭ ＭｎＣｌ２）中で混合することによって開始した。その混合物を、周囲温度で４時間インキュベートし、その後、２０μＬ ルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスを添加し、化学発光シグナルを、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２ リーダーを用いて読み出した。このルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスは、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．８、８．５μｇ／ｍＬ シュウ酸（ｐＨ ７．８）、５（または５０）ｍＭ ＤＴＴ、０．４％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．２５ｍｇ／ｍＬ 補酵素Ａ、６３μＭ ＡＭＰ、２８μｇ／ｍＬ ルシフェリンおよび４０，０００ユニット光／ｍＬのルシフェラーゼからなる。
【0718】
（ｆｌｔ−４アッセイ）ｆｌｔ−４についての生化学的活性を、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎチロシンキナーゼプロトコルを用いて行った。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）技術は、微粒子を使用する近接アッセイである。レーザー励起後のドナービーズに由来する一重項酸素は、生体分子相互作用によって、アクセプタービーズに対して近く（１００Å）にある場合、化学発光を生じる。Ｆｌｔ−４アッセイについては、ストレプトアビジンでコーティングしたドナービーズおよびＰＹ１００ 抗ホスホチロシン抗体でコーティングしたアクセプタービーズを使用した（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）。ビオチン化ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ） ４：１（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を、基質として使用した。基質のリン酸化を、ドナー／アクセプタービーズの添加によるドナー−アクセプタービーズ複合体形成の後の化学発光により、測定した。試験化合物、５μＭ ＡＴＰ、３ｎＭ ビオチン化ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）および１ｎＭ Ｆｌｔ−４（バキュロウイルスが発現したヒトＦｌｔ−４キナーゼドメインＤ７２５−Ｒ１２９８）を、白い、中程度の結合のマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）である３８４ウェル中の容量２０μＬ中に合わせた。反応混合物を、周囲温度で１時間インキュベートした。反応を、１０μＬの１５〜３０ｍｇ／ｍＬのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズ懸濁物（７５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ ７．４、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１２０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．３％ＢＳＡおよび０．０３％
Ｔｗｅｅｎ−２０を含む）の添加によってクエンチした。２〜１６時間の周囲温度でのインキュベーション後、プレートを、ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて読み取った。ＩＣ５０値は、放射線測定アッセイによって決定されるものと十分に相関する。
【0719】
（ｆｌｔ−３アッセイ）ｆｌｔ−３についての生化学的活性を、ルシフェラーゼ結合化学発光キナーゼアッセイ（ＬＣＣＡ）フォーマットを用いて評価した。キナーゼ活性を、そのキナーゼ反応の後に残っているＡＴＰ％として測定した。残っているＡＴＰを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン結合化学発光によって検出した。具体的には、その反応を、試験化合物と、５μＭ ＡＴＰ、３μＭ ポリ−ＥＹおよび５ｎＭ Ｆｌｔ−３（バキュロウイルスが発現したヒトＦｌｔ−３キナーゼドメインＲ５７１−Ｓ９９３）とを、２０μＬ アッセイ緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＭｎＣｌ２）中で混合することによって開始した。その混合物を、周囲温度で３時間インキュベートし、その後、２０μＬ ルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスを添加し、化学発光シグナルを、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２ リーダーを用いて読み出した。このルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスは、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．８、８．５μｇ／ｍＬ シュウ酸（ｐＨ ７．８）、５（または５０）ｍＭ ＤＴＴ、０．４％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．２５ｍｇ／ｍＬ 補酵素Ａ、６３μＭ ＡＭＰ、２８μｇ／ｍＬ ルシフェリンおよび４０，０００ユニット光／ｍＬのルシフェラーゼからなる。
【0720】
（ｃ−Ｋｉｔアッセイ）ｃ−Ｋｉｔ生化学的活性を、上記のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）技術を用いて評価した。試験化合物、ＡＴＰ、ビオチン化ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）およびｃ−Ｋｉｔキナーゼを、３８４ウェルの白い、中程度の結合にマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中、容量２０μＬ中で合わせた。反応混合物を、周囲温度で１時間インキュベートした。反応を、１０μＬの１５〜３０ｍｇ／ｍＬ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズ懸濁液（７５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ ７．４、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１２０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．３％ ＢＳＡおよび０．０３％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含む）を添加することによってクエンチした。周囲温度での１６時間のインキュベーションの後、プレートを、ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて読み出した。
【0721】
（構造活性関係性）表４は、選択された本発明の化合物についての構造活性関係性のデータを示す。阻害は、以下の記号を有するＩＣ５０として示される：Ａ＝５０ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｂ＝５０ｎＭより大きいが、５００ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｃ＝５００ｎＭより大きいが、５０００ｎＭ未満のＩＣ５０、およびＤ＝５，０００ｎＭより大きいＩＣ５０。キナゾリンまたはキノリンについての機能性に依存して、例示的な本発明の化合物は、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、およびｆｌｔ−４のいずれかに対する選択性を示す。表２〜３に列挙された酵素についての略語は、以下のように規定される：ｃ−Ｍｅｔとは、肝細胞増殖因子レセプターキナーゼをいう；ＫＤＲとは、キナーゼインサートドメインレセプターチロシンキナーゼをいう；ｆｌｔ−４は、ｆｍｓ−様チロシンキナーゼ−４（レセプターチロシンキナーゼのＦＬＫファミリーに代表的）；ｃ−Ｋｉｔは、幹細胞因子レセプターまたはスチールファクターレセプターともいわれる；ｆｌｔ−３（ｆｍｓ−様チロシンキナーゼ−３）。表中の空の欄は、データがないことのみを示す。
【0722】
【化403】
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【0723】
【化404】
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【0724】
【化405】
[この文献は図面を表示できません]
【0725】
【化406】
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【0726】
【化407】
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【0727】
【化408】
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【0728】
【化409】
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【0729】
【化410】
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【0730】
【化411】
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【0731】
【化412】
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【0732】
【化413】
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【0733】
【化414】
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【0734】
【化415】
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【0735】
【化416】
[この文献は図面を表示できません]
【0736】
【化417】
[この文献は図面を表示できません]
【0737】
【化418】
[この文献は図面を表示できません]
【0738】
【化419】
[この文献は図面を表示できません]
【0739】
【化420】
[この文献は図面を表示できません]
【0740】
【化421】
[この文献は図面を表示できません]
【0741】
【化422】
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【0742】
【化423】
[この文献は図面を表示できません]
【0743】
【化424】
[この文献は図面を表示できません]
【0744】
【化425】
[この文献は図面を表示できません]
【0745】
【化426】
[この文献は図面を表示できません]
【0746】
【化427】
[この文献は図面を表示できません]
【0747】
【化428】
[この文献は図面を表示できません]
【0748】
【化429】
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【0749】
本発明は、例えば、以下を提供する。（項目１）
式Ｉ
【化1】
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に従う、キナーゼ活性を調節するための化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグであって、ここで、Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ４、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；
Ａ１は、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｈ）−、および＝Ｃ（ＣＮ）−から選択され；
Ｚは、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｏ−、および−ＮＲ５−から選択され；
Ａｒは、式ＩＩの基または式ＩＩＩの基
【化2】
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のいずれかであり、ここで、Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；
ｑは、０〜４であり；
Ｇは、基−Ｂ−Ｌ−Ｔであり、ここで、
Ｂは存在しないか、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｌは存在しないか、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２アルキルＮ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１−２アルキルＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ０−４アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ３−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）−、および、少なくとも１つの窒素を含む、１〜３の環ヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された四〜六員環のヘテロシクリルから選択され；そして、
Ｔは、−Ｈ、−Ｒ１３、−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキルＱ、−ＯＣ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＯＱ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱ、−ＳＯ２Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＮ（Ｒ１３）Ｑ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱから選択され、ここで上述のＣ０−４アルキルのそれぞれは必要に応じて置換され；
Ｊは、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｏ−、および−ＮＲ１５−から選択され；
Ｒ３は、−ＨまたはＲ４であるか；
Ｒ４は、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級アリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキルから選択されるか；または、
Ｒ３およびＲ４は、該Ｒ３およびＲ４が結合する共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された五員〜七員のヘテロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された五員〜七員のヘテロシクリルは、必要に応じて、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される少なくとも１つのさらなる環ヘテロ原子を含み；
Ａ２およびＡ３は、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｒ２）−からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ５は、−Ｈまたは必要に応じて置換された低級アルキルであり；
Ｄは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−ＮＲ１５−から選択され；
Ｒ５０は、Ｒ３であるか、または式ＩＶ
【化3】
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に従うかのいずれかであり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、および必要に応じてＸ３は、架橋された飽和環系の原子を表し、該架橋された飽和環系はＸ１、Ｘ２、およびＸ３のうちのいずれかによって表される、４つまでの環ヘテロ原子を含み；
ここで、
それぞれのＸ１は、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−ＮＲ８−から独立して選択され；
それぞれのＸ２は独立して、必要に応じて置換された橋頭のメチンまたは橋頭の窒素であり；
それぞれのＸ３は、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−ＮＲ８−から独立して選択され；
Ｙは：
Ｄと、以下の１）または２）：
１）Ｘ２が橋頭の窒素である場合にＸ２を除いた、該架橋された飽和環系の任意の環原子、または
２）Ｒ６またはＲ７のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子のいずれかとの間の、必要に応じて置換された低級アルキレンリンカーであり；
ただしＤと、該架橋された飽和環系の任意の環ヘテロ原子との間、またはＲ６またはＲ７のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間に、少なくとも２つの炭素原子が存在するか；
またはＹは存在しないかのいずれかであり、Ｙが存在しない場合、Ｄが−ＳＯ２−でなければ、該架橋された飽和環系は、該架橋された飽和環系の環炭素を介して直接的にＤに結合され、Ｄが−ＳＯ２−である場合、該架橋された飽和環系は、該架橋された飽和環系の任意の環原子を介してＤに直接的に結合され；
ｍおよびｐは独立して１〜４であり；
ｎは０〜２であり、ｎ＝０である場合、該２つの橋頭のＸ２の間に１つの単結合が存在し；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級アリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、およびＹまたはＤのいずれかへの結合から独立して選択され；
またはＲ６およびＲ７は、一緒になる場合にオキソであるか；または
Ｒ６およびＲ７は、該Ｒ６およびＲ７が結合される共通の炭素原子と一緒になる場合、必要に応じて置換された三員〜七員のスピロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された三員〜七員のスピロシクリルは必要に応じて、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される、少なくとも１つのさらなる環ヘテロ原子を含み；
Ｒ８は、−Ｒ３、Ｙ、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ４、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され；
Ｒ１３は、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され、２つのＲ１３は、該２つのＲ１３が結合される原子と一緒になって、結合して、１〜４個の間のＲ６０で必要に応じて置換されたヘテロ脂環式を形成し得、該ヘテロ脂環式は４個までの環ヘテロ原子を有し得、そして該ヘテロ脂環式は、該ヘテロ脂環式に縮合されるアリールまたはヘテロアリールを有し得、この場合、該アリールまたはヘテロアリールは、さらなる１〜４個のＲ６０で必要に応じて置換され；
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＣＮ、−ＯＲ３、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリシクリルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロ脂環式から選択され；
Ｒ１５は基−Ｍ１−Ｍ２であり、ここでＭ１は存在しないか、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ０−４アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および、少なくとも１つの窒素を含む１〜３のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された四員〜六員のヘテロシクリル環状から選択され；そして
Ｍ２は、−Ｈ、−Ｃ０−６アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＱ、−ＯＣ０−４アルキルＱ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱ−、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱから選択され；そして
Ｑは五員〜十員の環系であり、必要に応じて０〜４個のＲ２０によって置換され；
Ｒ２０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；
Ｒ６０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたアリールアルキルから選択され；
２つのＲ６０は、非芳香族炭素に結合される場合、オキソであり得；
ただし、
１）Ａｒが式ＩＩに従う場合のみ、ＹがＣ１−６アルキレンであり；
Ｚが−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ１が、−ＯＨ基またはＣ１−４アルコキシ基で２位において必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が−Ｈまたはハロゲンであり；
ｎ＝０であり；そして、
該架橋された飽和環系の１つの架橋の原子Ｘ１は、該架橋された飽和環系の双方の橋頭の原子Ｘ２と結合されるときに以下：
ピロリジンまたはピペリジンのいずれかを表し、そして該ピロリジンまたは該ピペリジンのいずれかのＸ１またはＸ２のうちの任意の原子がＹに結合されれば、該架橋された飽和環系の他の架橋は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、および−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−の内のいずれになることもできないか；
または
２）Ａｒが式ＩＩに従う場合のみ、ＹがＣ１−６アルキレンであり；
Ｚが−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ１が、−ＯＨ基またはＣ１−４アルコキシ基で２位において必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が−Ｈまたはハロゲンであり；
ｎ＝０であり；そして、
該架橋された飽和環系の１つの架橋の原子Ｘ１は、該架橋された飽和環系の双方の橋頭の原子Ｘ２と結合されるときに以下：
ピペラジンまたは４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジンのいずれかを表し、そして該ピペラジンまたは該４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジンのいずれかの任意の原子Ｘ１またはＸ２がＹに結合されれば、該架橋された飽和環系の他の架橋は、該ピペラジンまたは該４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジンのいずれかの２位および３位を介して結合された場合にのみ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、および必要に応じて１つまたは２つのＣ１−２アルキル基によって置換された、該２つの上述の架橋のいずれの１つになることもできないか；または
３）Ａｒが式ＩＩに従う場合のみ、ＹがＣ１−６アルキレンであり；
Ｚが−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ１が、−ＯＨ基またはＣ１−４アルコキシ基で２位において必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が−Ｈまたはハロゲンであり；
ｎ＝０であり；そして、
該架橋された飽和環系の１つの架橋の原子Ｘ１は、該架橋された飽和環系の双方の橋頭の原子Ｘ２と結合されるときに以下：
ピペラジンを表し、そして該ピペラジンのＸ１またはＸ２のうちのいずれかの原子がＹに結合されれば、該架橋された飽和環系の他の架橋は、該ピペラジンの３位および４位を介して結合された場合にのみ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−になることができず、かつ該２つの上述の架橋のいずれかは、必要に応じて１つまたは２つのＣ１−２アルキル基によって置換され、そして該２つの上述の架橋のいずれかが、該ピペラジンの３位に結合された場合にのみ、上に示したように、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−の左手末端を介して結合されるか；または
４）Ａｒが式ＩＩに従う場合のみ、ＹがＣ１−６アルキレンであり；
Ｚが−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ１が、−ＯＨ基またはＣ１−４アルコキシ基で２位において必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が−Ｈまたはハロゲンであり；
ｎ＝０であり；そして、
該架橋された飽和環系の１つの架橋の原子Ｘ１は、該架橋された飽和環系の双方の橋頭の原子Ｘ２と結合されるときに以下：
２−オキソモルホリンを表し、該２−オキソモルホリンがその４位を介してＹに結合されれば、その上、該架橋された飽和環系の他の架橋は、該２−オキソモルホリンの５位および６位を介して結合された場合にのみ、−（ＣＨ２）ｇ−、−ＣＨ２ＷＣＨ２−、−ＣＨ２ＷＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＷＣＨ２−のいずれになることもできず、ここでＷは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−であり、ここでｇは２、３、または４であり、
そして、ただしＺが−Ｏ−である場合、Ａｒは式ＩＩに従い、そして、Ａｒに直接結合されるＧの部分は、以下：
【化4】
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から選択されれば：Ｒ５０は式ＩＶでなければならず；そして、
ただしＡｒがフェニレンまたは置換されたフェニレンであり、Ｚが−Ｓ（Ｏ）０−２−または−Ｏ−である場合、該Ａｒに直接結合されたＧの部分は、Ｒ７０が−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシルから選択される場合に
【化5】
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を含むことができない、化合物。
（項目２）
Ｚは、−Ｏ−または−ＮＲ５−である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
項目２に記載の化合物であって、ここで、Ｇは以下：
【化6】
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【化7】
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【化8】
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から選択され、ここで、Ｑ、Ｒ２０、およびＲ１３は上に定義される通りであり；
それぞれのＥは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−、および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択され；
Ｍは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−から選択され；
それぞれのＶは、独立して＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−のいずれかであり；
上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、独立して、必要に応じてＲ２５によって置換され；そして、
Ｒ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；
２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して三員〜七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得、単一の炭素上の２つのＲ２５はオキソであり得る、化合物。（項目４）
Ａｒは、以下の式ＩＩａ、式ＩＩｂ、および式ＩＩＩａ：
【化9】
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のうちの１つに従う、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｄは−Ｏ−であり、そしてＲ１は−ＯＲ３である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
−Ｏ−Ｒ５０およびＲ１は、式Ｉに従う前記キナゾリンまたはキノリンの６位および７位に交換可能に位置する、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキルである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ａ１は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−である、項目７に記載の化合物。
（項目９）
項目８に記載の化合物であり、ここでＧは以下：
【化10】
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から選択され、ここで、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３、ＥおよびＲ６０は上に定義される通りであり；上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、示された環におけるもの以外は、独立してＲ２５によって必要に応じて置換され；そして、
Ｒ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；
２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員〜七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得る、化合物。
（項目１０）
項目９に記載の化合物であって、ここでＱは以下：
【化11】
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から選択され、ここで、Ｒ２０は上に定義されており、そしてＰは、Ｐが縮合される芳香環の２つの共有される炭素を含む、五員〜七員の環であり、Ｐは必要に応じて１〜３のヘテロ原子を含む、化合物。
（項目１１）
項目１０に記載の化合物であって、ここでＡｒは式ＩＩａに従い、そしてＧは以下：
【化12】
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から選択され、ここで、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３、ＥおよびＲ６０は上に定義される通りであり、そして上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、示された環におけるもの以外は、独立してＲ２５によって必要に応じて置換され；そして、
Ｒ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；
２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員〜七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得る、化合物。
（項目１２）
項目１０に記載の化合物であって、ここでＡｒは式ＩＩｂに従い、そしてＧは以下：
【化13】
[この文献は図面を表示できません]
から選択され、ここで、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３、ＥおよびＲ６０は上に定義される通りであり、そして上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、環において示されたもの以外は、独立してＲ２５によって必要に応じて置換され；そして、
Ｒ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；
２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員〜七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得る、化合物。
（項目１３）
項目１２に記載の化合物であって、ここで、示される式の２つのカルボニルの間のメチレンは、必要に応じて置換された低級アルキル、または必要に応じて置換されたスピロ環のいずれかによって二置換される、化合物。
（項目１４）
Ｒ５０は、ヘテロ脂環式またはＣ１−６アルキル−ヘテロ脂環式である、項目１１または項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
少なくとも１つのＲ２は、ハロゲンである、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ５０は、式ＩＶに従う、項目１４に記載の化合物。
（項目１７）
項目１６に記載の化合物であって、ここで、式ＩＶに従う前記架橋された飽和環系は、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、［３．１．０］、［３．３．３］、［３．３．２］、［３．３．１］、［３．２．２］、［３．２．１］、［２．２．２］、および［２．２．１］からなる群より選択される幾何構造を有する、化合物。
（項目１８）
Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−から選択されるか、存在しない、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
項目１８に記載の化合物であって、ここでｎは０であり、そして式ＩＶに記載の架橋された飽和環系は、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、および［３．１．０］からなる群より選択される幾何構造を有する、化合物。
（項目２０）
前記架橋された飽和環系は、少なくとも１つの環窒素または少なくとも１つの環酸素を含む、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
前記架橋された飽和環系は、−ＮＲ８−を含み、ここで、Ｒ８は、−Ｈ、必要に応じて置換された低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択される、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
項目２０に記載の化合物であって、ここで前記架橋された飽和環系は式Ｖ：
【化14】
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であり、ここで、Ｕ１は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲ８−、−ＣＲ６Ｒ７−から選択されるか、存在せず；そして
ｅは、０または１である、化合物。
（項目２３）
Ｙは−ＣＨ２−である、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
項目２３に記載の化合物であって、ここでＵ１は−ＮＲ８−であり、ここでＲ８は−Ｈ、必要に応じて置換された低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択される、化合物。
（項目２５）
Ｕ１は−Ｏ−である、項目２３に記載の化合物。
（項目２６）
Ｕ１は存在しない、項目２３に記載の化合物。
（項目２７）
Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−から選択されるか、存在しない、項目２０に記載の化合物。
（項目２８）
項目２７に記載の化合物であって、ここで前記架橋された飽和環系は、式ＶＩ：
【化15】
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であり、
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立して−Ｈ、および−ＯＲ１２から選択されるか；または
Ｒ９は−Ｈおよび−ＯＲ１２から選択され、そしてＲ１０およびＲ１１は、一緒になる場合、必要に応じて置換されたアルキリデンまたはオキソのいずれかであり；
Ｒ１２は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換された低級アルキリジン、必要に応じて置換された低級アリールアルキリジン、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキリジン、必要に応じて置換された低級アルキリデン、必要に応じて置換された低級アルキリデンアリール、必要に応じて置換された低級アルキリデンへテロシクリル、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルキルアリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；
あるいは２つのＲ１２は、一緒になる場合、１）該２つのＲ１２がＲ１０とＲ１１から生ずる場合、対応するスピロ環式ケタール、または２）該２つのＲ１２が、Ｒ９と、Ｒ１０およびＲ１１のうちの１つから生ずる場合、対応する環式ケタールを形成する、化合物。
（項目２９）
項目２８に記載の化合物であって、ここでＲ１０およびＲ１１のうちの一方は−ＯＲ１２であり、ここでＲ１２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；そして
Ｒ９ならびに、Ｒ１０およびＲ１１の他方は、双方とも−Ｈである、化合物。
（項目３０）
Ｙは−ＣＨ２−であるか、または存在しないかのいずれかである、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ９は、少なくとも１つのフッ素置換を含むアルキル基である、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
前記架橋された飽和環系は、式ＶＩＩ：
【化16】
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である、項目２１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｙは、−ＣＨ２−であるか、または存在しないかのいずれかである、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ８は、メチルまたはエチルである、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
前記架橋された飽和環系は式ＶＩＩＩ：
【化17】
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である、項目２１に記載の化合物。
（項目３６）
Ｙは−ＣＨ２−である、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ８は、メチルまたはエチルである、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
項目２０に記載の化合物であって、ここで前記架橋された飽和環系は、式ＩＸ：
【化18】
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であり、ここで、Ｕ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲ８−、−ＣＲ６Ｒ７−から選択されるか、存在しない、化合物。
（項目３９）
式ＩＸのＲ３は、−Ｈおよび必要に応じて置換されたアルキルから選択される、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
Ｕ２は、−ＣＲ６Ｒ７−であるか、または存在しないかのいずれかである、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｕ２は、−ＣＨ２−であるか、または存在しないかのいずれかである、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
Ｙは−ＣＨ２−である、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
前記架橋された飽和環系は式Ｘ：
【化19】
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に従う、項目２１に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ８は、メチルまたはエチルである、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
表１から選択される、項目１に記載の化合物：
【化20】
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【化21】
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【化22】
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【化23】
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【化24】
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【化25】
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【化26】
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【化27】
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【化28】
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【化29】
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【化30】
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【化31】
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【化32】
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【化33】
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【化34】
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【化35】
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【化36】
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【化40】
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【化42】
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【化43】
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【化44】
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【化46】
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【化52】
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【化53】
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【化54】
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【化55】
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【化56】
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【化57】
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【化60】
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【化61】
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【化63】
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【化64】
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【化66】
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【化67】
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【化68】
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【化69】
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【化70】
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【化71】
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【化72】
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【化73】
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【化74】
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【化75】
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【化76】
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【化77】
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【化78】
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【化79】
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【化80】
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【化81】
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【化82】
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【化83】
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【化84】
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【化85】
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【化86】
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。（項目４６）
式Ａ−Ｂ−Ｃのキナーゼ活性を調節するための化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグであって、ここでＡは以下：
【化87】
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【化88】
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から選択され、Ｂは以下：
【化89】
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から選択され、そして、Ｃは以下：
【化90】
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【化91】
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から選択され、ここで、Ｒ２は−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；
ｑは０〜２であり；
それぞれのＲ３は独立して、−Ｈ、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
２つのＲ３は、該２つのＲ３が結合する窒素と一緒になって、四員〜七員のヘテロ脂環式を形成し、該四員〜七員のヘテロ脂環式は必要に応じて、１つのさらなるヘテロ原子を含み；
１つの該さらなるヘテロ原子が窒素である場合、該窒素は、−Ｈ、トリハロメチル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される群によって必要に応じて置換され；
それぞれのＲ３５は独立して、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；
２つのＲ３５は、該２つのＲ３５が結合する窒素と一緒になって、結合して、１〜４個のＲ６０によって必要に応じて置換されるヘテロ脂環式を形成し得、該ヘテロ脂環式は、さらなる環ヘテロ原子を有し得、そして該ヘテロ脂環式は、そこに縮合されたアリールを有し得、該アリールは、さらなる１〜４個のＲ６０によって必要に応じて置換され得；
Ａ１は＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｈ）−、および＝Ｃ（ＣＮ）−から選択され；
Ａ２は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−のいずれかであり；
Ｒ５は−Ｈまたは必要に応じて置換された低級アルキルであり；
Ｒ８は、Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して−Ｈおよび−ＯＲ１２から選択されるか；または
Ｒ９は−Ｈおよび−ＯＲ１２から選択され、そしてＲ１０およびＲ１１は、一緒になる場合、必要に応じて置換されたアルキリデンまたはオキソのいずれかであり；そして
Ｒ１２は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換された低級アルキリジン、必要に応じて置換された低級アリールアルキリジン、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキリジン、必要に応じて置換された低級アルキリデン、必要に応じて置換された低級アルキリデンアリール、必要に応じて置換された低級アルキリデンへテロシクリル、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルキルアリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；あるいは
２つのＲ１２は、一緒になる場合、１）該２つのＲ１２がＲ１０とＲ１１から生じる場合、対応するスピロ環式ケタール、または２）該２つのＲ１２がＲ９と、Ｒ１０およびＲ１１のうちの１つから生じる場合、対応する環式ケタールを形成し；
Ｅ１は−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５）−、および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択され；Ｑは五員〜十員の環系であって、必要に応じて０〜４のＲ２０によって置換されており；Ｒ２０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；
Ｒ６０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたアリールアルキルから選択され；
２つのＲ６０は、非芳香族炭素に結合される場合、オキソであり得；
上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてＲ２５によって置換され；
それぞれのＲ２５は独立して、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；
２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合する炭素と一緒になって、結合して、三員から七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得、単一の炭素上の２つのＲ２５はオキソであり得；
ただし、Ｂが以下：
【化92】
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から選択され、そしてＣが
【化93】
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を含み、そしてＣの残余の部分が
【化95】
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に直接結合された以下：
【化94】
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のうちの１つを含む場合、Ａは以下：
【化96】
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のうちの１つでなければならず、そしてただし、Ｃが
【化97】
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を含み、そしてＢが以下：
【化98】
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から選択される場合、
【化99】
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に直接結合された該Ｃの一部分は、Ｒ７０が−Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシルから選択される場合に、
【化100】
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を含み得ない、化合物。
（項目４７）
項目４６に記載の化合物であって、ここでＱは、フェニル、ナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル（ｉｎｄａｎｙｌ）、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロイソキノリル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキザゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、チエニル、ベンゾチエリイルおよびオキサジアゾリルから選択され；
それぞれは、１〜４個のＲ２０によって必要に応じて置換され；
ここで、それぞれのＲ２０は、独立して−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される、化合物。
（項目４８）
Ｂは以下：
【化101】
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のいずれかであり、ここでＡ１は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−のいずれかである、項目４７に記載の化合物。
（項目４９）
Ｂは、
【化102】
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である、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
Ｃは以下：
【化103】
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【化104】
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から選択され、ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ２０、Ｒ２５およびＲ６０は上に定義されるものである、項目４９に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ２は、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される、項目５０に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ２はハロゲンである、項目５１に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ２はフッ素または塩素のいずれかである、項目５２に記載の化合物。
（項目５４）
式ＸＩ：
【化105】
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に従う、キナーゼ活性を調節するための化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグであって、ここで、それぞれのＲ１は独立して、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｄ−Ｒ５０、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７０は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ４、および必要に応じて置換されたＣ１−５アルキルから選択され；
Ｑは＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｈ）−、および＝Ｃ（ＣＮ）−から選択され；
Ｚは−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｏ−、および−ＮＲ５−から選択され；
Ａｒは、五員または六員のアリーレン、あるいは１〜３個のヘテロ原子を含む五員または六員のヘテロアリーレンのいずれかであり；
Ｇは、必要に応じて置換されたシクロアルキル、または必要に応じて置換されたヘテロ脂環式のいずれかであり；
それぞれのＲ２は、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
それぞれのＲ３は独立して−ＨまたはＲ４であり；
それぞれのＲ４は独立して、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、該Ｒ３およびＲ４が結合される共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された五員〜七員のヘテロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された五員〜七員のヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される少なくとも１つのさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ５は−Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルであり；
それぞれのＤは独立して、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−ＮＲ５−から選択され；
それぞれのＲ５０は独立して、Ｒ３、または式ＸＩＩ：
【化106】
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に従うかのいずれかであり；
ここでＸ１、Ｘ２、および必要に応じてＸ３は、架橋された飽和環系の原子を表し、該架橋された飽和環系はＸ１、Ｘ２、およびＸ３のうちのいずれかによって表される、４つまでの環ヘテロ原子を含み；
ここで、
それぞれのＸ１は独立して、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−ＮＲ８−から選択され；
それぞれのＸ２は独立して、必要に応じて置換された橋頭のメチンまたは橋頭の窒素であり；
それぞれのＸ３は独立して、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−ＮＲ８−から選択され；
Ｙは：
Ｄと、以下の１）または２）のいずれか：
１）Ｘ２が橋頭の窒素である場合にＸ２を除いた、該架橋された飽和環系の任意の環原子、または
２）Ｒ６またはＲ７のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間の、必要に応じて置換された低級アルキレンリンカーであり；
ただしＤと、該架橋された飽和環系の任意の環ヘテロ原子との間、またはＤと、Ｒ６またはＲ７のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間に、少なくとも２つの炭素原子が存在するか；
またはＹは存在しないかのいずれかであり、Ｙが存在しない場合、Ｄが−ＳＯ２−でなければ、該架橋された飽和環系は、該架橋された飽和環系の環炭素を介して直接的にＤに結合され、Ｄが−ＳＯ２−である場合、該架橋された飽和環系は、該架橋された飽和環系の任意の環原子を介してＤに直接的に結合され；
ｍおよびｐはそれぞれ独立して１〜４であり；
ｎは０〜２であり、ｎ＝０である場合、該２つの橋頭のＸ２の間に単結合が存在し；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキル、およびＹまたはＤのいずれかへの結合から選択されるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、一緒になる場合、オキソであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、該Ｒ６およびＲ７が結合される共通の炭素と一緒になる場合、必要に応じて置換された三員から七員のスピロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された三員から七員のスピロシクリルは独立して、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ８は、−Ｒ３、Ｙ、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ４、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され；そして
それぞれのＲ３０は独立してハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１−５アルキルから選択される、化合物。
（項目５５）
Ｚは−Ｏ−または−ＮＲ５−のいずれかである、項目５４に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ１の少なくとも１つは−Ｄ−Ｒ５０である、項目５５に記載の化合物。
（項目５７）
Ｄが−Ｏ−であり、そして少なくとも１つの他のＲ１は−ＯＲ３である、項目５６に記載の化合物。
（項目５８）
式ＸＩＩＩａまたは式ＸＩＩＩｂ：
【化107】
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の、項目５７に記載の化合物であって、ここで、Ｑ１は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−のいずれかである、化合物。
（項目５９）
項目５８に記載の化合物であって、ここでＲ５０は、少なくとも１つの必要に応じて置換されたアミノによって必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルアミノ、必要に応じて置換されたＣ１−６ジアルキルアミノ、必要に応じて置換されたヘテロ脂環式、および式ＸＩＩの基から選択される、化合物。
（項目６０）
Ｒ３ａはＣ１−６アルキルである、項目５９に記載の化合物。
（項目６１）
Ｚは−Ｏ−である、項目６０に記載の化合物。
（項目６２）
項目６１に記載の化合物であって、ここで、Ｇは、シクロプロピル、アジラジン、シクロブチルおよびアゼチジンから選択され、それぞれ０〜４個のＲ３０で必要に応じて置換される、化合物。
（項目６３）
Ｑは＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−のいずれかである、項目６２に記載の化合物。
（項目６４）
Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびペルフルオロＣ１−６アルキルから選択される、項目６３に記載の化合物。
（項目６５）
項目６４に記載の化合物であって、ここで−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｒ４は以下：
【化108】
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から選択され、ここで、Ｊは、０〜５個のＲ２０によって必要に応じて置換された五員〜十員の環であり；
それぞれのＲ２０は独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
２つのＲ２０は、該２つのＲ２０が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式を形成し、該必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式は、Ｊに対してスピロ環を形成する（ｓｐｉｒｏ）か、Ｊに縮合するかのいずれかであり；
Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＨ２−、および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択され；それぞれのＲ６０は独立して、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、および必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルから選択され；
示された環におけるメチレン以外の、該上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてＲ２５によって置換され；そして
Ｒ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択されるか；または
２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員から七員の脂環式ヘテロ脂環式を形成し得；
Ｒ３ｂは、上に定義されたようなＲ３と等価であり；そして
Ｒ４およびＲ５は上に定義した通りである、化合物。
（項目６６）
式ＸＩＶａまたは式ＸＩＶｂ：
【化109】
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の、項目６５に記載の化合物。
（項目６７）
項目６６に記載の化合物であって、ここでＲ５０は、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアルキルアミノ、必要に応じて置換されたジアルキルアミノ、および必要に応じて置換されたヘテロ脂環式から選択される群によって、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルである、化合物。
（項目６８）
項目６７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５０の前記必要に応じて置換されたヘテロ脂環式の該ヘテロ脂環式部分は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１−オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、２−オキソ−モルホリン、ピロリジンおよびアゼピンからなる群から選択される、化合物。
（項目６９）
Ｒ５０は式ＸＩＩに従う、項目６７に記載の化合物。
（項目７０）
項目６９に記載の化合物であって、ここで式ＸＩＩに従う該架橋された飽和環系は、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、［３．１．０］、［３．３．３］、［３．３．２］、［３．３．１］、［３．２．２］、［３．２．１］、［２．２．２］、および［２．２．１］からなる群より選択される幾何構造を有する、化合物。
（項目７１）
Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−から選択されるか、存在しない、項目７０に記載の化合物。
（項目７２）
項目７１に記載の化合物であって、ここでｎは０であり、そして式ＸＩＩに従う前記架橋された飽和環系は［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、および［３．１．０］からなる群より選択される幾何構造を有する、化合物。
（項目７３）
前記架橋された飽和環系は、少なくとも１つの環窒素または少なくとも１つの環酸素を含む、項目７２に記載の化合物。
（項目７４）
項目７３に記載の化合物であって、ここで前記架橋された飽和環系は、−ＮＲ８−を含み、ここでＲ８は、−Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択される、化合物。
（項目７５）
項目７３に記載の化合物であって、ここで前記架橋された飽和環系は式ＸＶであり、
【化110】
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ここで、Ｕ１は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲ８−、−ＣＲ６Ｒ７−から選択されるか、存在せず；そして
ｅは０または１である、化合物。
（項目７６）
Ｙは−ＣＨ２−である、項目７５に記載の化合物。
（項目７７）
項目７６に記載の化合物であって、ここでＵ１は−ＮＲ８−であり、ここでＲ８は−Ｈ、必要に応じて置換された低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択される、化合物。
（項目７８）
Ｕ１は−Ｏ−である、項目７６に記載の化合物。
（項目７９）
Ｕ１は存在しない、項目７６に記載の化合物。
（項目８０）
Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−から選択されるか、存在しない、項目７１に記載の化合物。
（項目８１）
項目８０に記載の化合物であって、ここで前記架橋された飽和環系は、式ＸＶＩ：
【化111】
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であり、ここでＲ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈおよび−ＯＲ１２から選択されるか；
またはＲ９は−Ｈおよび−ＯＲ１２から選択され、そしてＲ１０およびＲ１１は、一緒になる場合、必要に応じて置換されたアルキリデンまたはオキソのいずれかであり；
Ｒ１２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換された低級アルキリジン、必要に応じて置換された低級アリールアルキリジン、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキリジン、必要に応じて置換された低級アルキリデン、必要に応じて置換された低級アルキリデンアリール、必要に応じて置換された低級アルキリデンへテロシクリル、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルキルアリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；あるいは
２つのＲ１２は、一緒になる場合、１）該２つのＲ１２がＲ１０とＲ１１から生じる場合、対応するスピロ環式ケタール、または２）該２つのＲ１２がＲ９と、Ｒ１０およびＲ１１のうちの１つから生じる場合、対応する環式ケタールを形成する、化合物。
（項目８２）
項目８１に記載の化合物であって、ここでＲ１０およびＲ１１の一方は−ＯＲ１２であり、ここでＲ１２は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；そして
Ｒ９と、Ｒ１０およびＲ１１の他方は、双方とも−Ｈである、化合物。
（項目８３）
Ｙは、−ＣＨ２−であるかまたは存在しないかのいずれかである、項目８２に記載の化合物。
（項目８４）
Ｒ９は、少なくとも１つのフッ素置換を含むアルキル基である、項目８１に記載の化合物。
（項目８５）
前記架橋された飽和環系は式ＸＶＩＩ：
【化112】
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である、項目７４に記載の化合物。
（項目８６）
Ｙは、−ＣＨ２−であるかまたは存在しないかのいずれかである、項目８５に記載の化合物。
（項目８７）
Ｒ８は、メチルまたはエチルである、項目８６に記載の化合物。
（項目８８）
Ｒ２の少なくとも１つはハロゲンである、項目８７に記載の化合物。
（項目８９）
上記架橋された飽和環系は式ＸＶＩＩＩ：
【化113】
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である、項目７４に記載の化合物。
（項目９０）
Ｙは−ＣＨ２−である、項目８９に記載の化合物。
（項目９１）
Ｒ８は、メチルまたはエチルである、項目９０に記載の化合物。
（項目９２）
項目７３に記載の化合物であって、ここで前記架橋された飽和環系は、式ＸＩＸ：
【化114】
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であり、ここで、Ｕ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲ８−、−ＣＲ６Ｒ７−から選択されるか、存在しない、化合物。
（項目９３）
式ＸＩＸのＲ３は、−Ｈおよび必要に応じて置換されたアルキルから選択される、項目９２に記載の化合物。
（項目９４）
Ｕ２は、−ＣＲ６Ｒ７−であるかまたは存在しないかのいずれかである、項目９３に記載の化合物。
（項目９５）
Ｕ２は−ＣＨ２−であるかまたは存在しないかのいずれかである、項目９４に記載の化合物。
（項目９６）
Ｙは−ＣＨ２−である、項目９５に記載の化合物。
（項目９７）
前記架橋された飽和環系は式ＸＸ：
【化115】
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に従う、項目７４に記載の化合物。（項目９８）
Ｒ８は、メチルまたはエチルである、項目９７に記載の化合物。
（項目９９）
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、およびハロゲンから選択される、項目６７〜項目９８のいずれかに記載の化合物。
（項目１００）
Ｒ２は、ペルフルオロＣ１−３アルキルおよびハロゲンから選択される、項目９９に記載の化合物。
（項目１０１）
項目６７〜項目９８のいずれかに記載の化合物であって、ここでＲ２０はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキル、および２つのＲ２０が結合される原子と一緒になった（該２つのＲ２０）、必要に応じて置換された三員〜六員のヘテロ脂環式から選択され、該必要に応じて置換された三員〜六員のヘテロ脂環式は、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂにあるようにフェニルに縮合される、化合物。
（項目１０２）
項目１０１に記載の化合物であって、ここでＲ２０は、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキル、および２つのＲ２０が結合された原子と一緒になった（該２つのＲ２０）、必要に応じて置換された五員〜六員のヘテロ脂環式から選択され、該必要に応じて置換された五員〜六員のヘテロ脂環式は、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂにあるようにフェニルに縮合される、化合物。
（項目１０３）
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、およびハロゲンから選択される、項目１０２に記載の化合物。
（項目１０４）
Ｒ２は、ペルフルオロＣ１−３アルキルおよびハロゲンから選択される、項目１０３に記載の化合物。
（項目１０５）
表２から選択される、項目５４に記載の化合物：
【化116】
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【化117】
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【化118】
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【化119】
[この文献は図面を表示できません]
【化120】
[この文献は図面を表示できません]
【化121】
[この文献は図面を表示できません]
【化122】
[この文献は図面を表示できません]
【化123】
[この文献は図面を表示できません]
【化124】
[この文献は図面を表示できません]
【化125】
[この文献は図面を表示できません]
【化126】
[この文献は図面を表示できません]
【化127】
[この文献は図面を表示できません]
【化128】
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【化129】
[この文献は図面を表示できません]
【化130】
[この文献は図面を表示できません]
【化131】
[この文献は図面を表示できません]
【化132】
[この文献は図面を表示できません]
【化133】
[この文献は図面を表示できません]
【化134】
[この文献は図面を表示できません]
【化135】
[この文献は図面を表示できません]
【化136】
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【化137】
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【化138】
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。
（項目１０６）
項目１〜項目１０５のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目１０７）
項目１〜項目１０６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的組成物の代謝産物。
（項目１０８）
キナーゼのインビボ活性を調節する方法であって、該方法は、有効量の項目１〜項目１０５のいずれかに記載の化合物または薬学的組成物を被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目１０９）
前記キナーゼのインビボ活性を調節することは、該キナーゼの阻害を包含する、項目１０８に記載の方法。
（項目１１０）
前記キナーゼは、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、およびｆｌｔ−４のうちの少なくとも１つである、項目１０８に記載の方法。
（項目１１１）
前記キナーゼはｃ−Ｍｅｔである、項目１１０に記載の方法。
（項目１１２）
制御されていない細胞活動、異常な細胞活動、および／または所望しない細胞活動に関連する疾患または障害を処置する方法であって、該方法は、その必要のある哺乳動物に、治療有効量の、項目１〜項目１０６のいずれか１つに記載の化合物または薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１１３）
キナーゼのモジュレーターについてスクリーニングする方法であって、該キナーゼはｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、およびｆｌｔ−４から選択され、該方法は、項目１〜項目１０５のいずれか１項に記載の化合物と、少なくとも１つの候補因子とを合わせる工程、および該キナーゼの活性に対する該候補因子の効果を決定する工程を包含する、方法。
（項目１１４）
細胞における増殖活性を阻害する方法であって、該方法は、１つの細胞または複数の細胞に、有効量の、項目１〜項目１０５のいずれかに記載の化合物を含む組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１１５）
式ＸＸＩの化合物：
【化139】
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を調製するプロセスであって、該プロセスは、式ＸＸＩＩの化合物と式ＸＸＩＩＩの化合物との反応を包含し、
【化140】
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ここで、それぞれのＲ１は独立して、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｄ−Ｒ５０および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７０は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｊは＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｈ）−、＝Ｃ（ハロゲン）−、および＝Ｃ（ＣＮ）−から選択され；Ｚは−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｏ−、および−ＮＲ５−から選択され；
それぞれのＲ５は独立して、−Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、および必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルから選択され；
Ａｒは、五員〜十員のアリーレン、または１〜３個のヘテロ原子を含む五員〜十員のヘテロアリーレンのいずれかであり；
Ｒ２は−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
それぞれのＲ３は独立して、−Ｈ、−Ｓｉ（Ｒ５）（Ｒ５）Ｒ５、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
２つのＲ３は、該２つのＲ３が結合される窒素と一緒になって、四員〜七員のヘテロ脂環式を形成し、該四員〜七員のヘテロ脂環式は、１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み；
１つの該さらなるヘテロ原子が窒素である場合、該窒素は、−Ｈ、トリハロメチル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される群によって必要に応じて置換され；
Ｂは存在しないか、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｌは存在しないか、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２アルキルＮ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１−２アルキルＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ０−４アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ３−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）−、および、１〜３個の環ヘテロ原子を含みかつ少なくとも１つの窒素を含む、必要に応じて置換された四〜六員環のヘテロシクリルから選択され；
Ｔは−Ｈ、−Ｒ１３、−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキルＱ、−ＯＣ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＯＱ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱ、−ＳＯ２Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＮ（Ｒ１３）Ｑ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱから選択され、ここでそれぞれの該上述のＣ０−４アルキルは必要に応じて置換されており；
Ｑは五員〜十員の環系であって、必要に応じて０〜４個のＲ２０によって置換されており；
それぞれのＲ２０は独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
２つのＲ２０は、該２つのＲ２０が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式を形成し、該必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式はＱに対してスピロ環を形成するか、またはＱに縮合されるかのいずれかであり；
Ｄは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−ＮＲ１５−から選択され；
Ｒ５０はＲ３であるか、または式ＸＸＩＶ：
【化141】
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に従うかのいずれかであり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、および必要に応じてＸ３は、架橋された飽和環系の原子を表し、該架橋された飽和環系は、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のいずれかによって表される４個までの環ヘテロ原子を含み；
ここで、
それぞれのＸ１は独立して、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−ＮＲ８−から選択され；
それぞれのＸ２は独立して、必要に応じて置換された橋頭のメチンまたは橋頭の窒素であり；
それぞれのＸ３は独立して、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−ＮＲ８−から選択され；
Ｙは、
Ｄと、以下の１）または２）のいずれか：
１）Ｘ２が橋頭の窒素である場合にＸ２を除いた、該架橋された飽和環系の任意の環原子、または
２）Ｒ６またはＲ７のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間の、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキレンリンカーであり；
ただしＤと、該架橋された飽和環系の任意の環ヘテロ原子との間、またはＲ６またはＲ７のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間に、少なくとも２つの炭素原子が存在するか； または
Ｙは存在しないかのいずれかであり、Ｙが存在しない場合、Ｄが−ＳＯ２−でなければ、該架橋された飽和環系は、該架橋された飽和環系の環炭素を介して直接的にＤに結合され、Ｄが−ＳＯ２−である場合、該架橋された飽和環系は、該架橋された飽和環系の任意の環原子を介してＤに直接的に結合され；
ｍおよびｐはそれぞれ独立して１〜４であり；
ｎは０〜２であり、ｎが０である場合、該２つの橋頭のＸ２の間に１つの単結合が存在し；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキル、およびＹまたはＤのいずれかへの結合から選択され；または、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になる場合オキソであり；または、
Ｒ６およびＲ７は、該Ｒ６およびＲ７が結合される共通の炭素と一緒になる場合、必要に応じて置換された三員から七員のスピロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された三員から七員のスピロシクリルはＮ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される少なくとも１つのさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ８は−Ｒ３、Ｙ、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され；
Ｒ１３は−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１−５アルキルから選択され；
２つのＲ１３は、該２つのＲ１３が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応じて１から４個のＲ６０で置換されたヘテロ脂環式を形成し得、該ヘテロ脂環式は４個までの環ヘテロ原子を含み、そして該ヘテロ脂環式は必要に応じて、それらに縮合されたアリールまたはヘテロアリールを含み、この場合、該アリールまたはヘテロアリールは必要に応じてさらなる１〜４個のＲ６０で置換され；
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＮ、−ＯＲ３、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロ脂環式Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルおよび必要に応じて置換されたヘテロ脂環式から選択され；
Ｒ１５は−Ｍ１−Ｍ２基であり、ここでＭ１は存在しないか、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ０−４アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および、１〜３個のヘテロ原子を含むが、少なくとも１つの窒素を含む、必要に応じて置換された四〜六員環のヘテロシクリルから選択され；そして
Ｍ２は−Ｈ、−Ｃ０−６アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＱ、−ＯＣ０−４アルキルＱ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱ−、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱから選択され；
Ｒ６０は−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１−５アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールＣ１−６アルキル、および必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルから選択され；
２つのＲ６０は、非芳香族炭素に結合される場合、オキソであり得；
Ｐ１は適切な脱離基であり；そして
Ｐ２は、−Ｈ、金属、および、ＸＸＩＩおよびＸＸＩＩＩと結合してＸＸＩを生成する場合、インサイチュで除かれる基から選択される、プロセス。
（項目１１６）
Ａｒはパラ−フェニレンであって、該パラ−フェニレンは、該フェニレンについて−Ｚ−および−Ｂ−Ｌ−Ｔの置換パターンによって定義される、項目１１５に記載のプロセス。
（項目１１７）
Ｚは、−Ｏ−または−ＮＲ５−のいずれかである、項目１１６に記載のプロセス。
（項目１１８）
項目１１７に記載のプロセスであって、ここで−Ｂ−Ｌ−Ｔは以下：
【化142】
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【化143】
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【化144】
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から選択され、ここで、Ｑ、Ｒ２０、およびＲ１３は上に定義される通りであり；
それぞれのＥは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２、および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択され；
Ｍは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−から選択され；
それぞれのＶは独立して、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−のいずれかであり；
上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてＲ２５によって置換され；そして
Ｒ２５はハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して、必要に応じて置換された三員から七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得；
単一の炭素上の２つのＲ２５はオキソであり得る、プロセス。
（項目１１９）
−Ｄ−Ｒ５０である１つのＲ１、および−ＯＲ３ａである別のＲ１が存在する、項目１１８に記載のプロセス。
（項目１２０）
Ｄは−Ｏ−である、項目１１９に記載のプロセス。
（項目１２１）
項目１２０に記載のプロセスであって、ここで−Ｏ−Ｒ５０および−ＯＲ３ａは交換できるように、式ＸＸＩに従うキナゾリンまたはキノリンの６位および７位に位置する、プロセス。
（項目１２２）
−ＯＲ３ａは−ＯＨ、−ＯＳｉ（Ｒ５）（Ｒ５）Ｒ５、および必要に応じて置換された−ＯＣ１−６アルキルから選択される、項目１２１に記載のプロセス。
（項目１２３）
Ｊは、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−である、項目１２２に記載のプロセス。
（項目１２４）
項目１２３に記載のプロセスであって、ここで−Ｂ−Ｌ−Ｔは、以下：
【化145】
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【化146】
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から選択され、ここで、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３、Ｅ、およびＲ６０は上に定義した通りであり；
示した環におけるもの以外の、上の式の任意のものにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてＲ２５によって置換され；そして
Ｒ２５はハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して三員から七員の必要に応じて置換された脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得る、プロセス。
（項目１２５）
項目１２４に記載のプロセスであって、ここでＱは以下の３つの式：
【化147】
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から選択され、ここでＲ２０は上に定義した通りであり、そしてＰは五員〜七員の環であって、該環は、Ｐが縮合される該芳香環の２つの共有される炭素を含み、Ｐは、必要に応じて１〜３個のヘテロ原子を含む、プロセス。
（項目１２６）
項目１２５に記載のプロセスであって、ここで−Ｂ−Ｌ−Ｔは式ＸＸＶまたは式ＸＸＶＩ：
【化148】
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のいずれかであり、ここでＲ２０は上に定義した通りであり；
Ｇは必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロ脂環式のいずれかであり；
それぞれのＲ３０は独立して、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択され；そして
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立して、−Ｈおよび必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択される、プロセス。
（項目１２７）
項目１２６に記載のプロセスであって、ここで、式ＸＸＩＩａの化合物は、式ＸＸＩＩＩａの化合物と結合して、式ＸＸＩａの化合物を生成し、
【化149】
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ここで−Ｂ−Ｌ−Ｔ、Ｚ、Ｊ、Ｒ５０、およびＲ２は上に定義した通りであり；
Ｒ７０は−Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、および−ＮＲ３Ｒ３から選択され；
ただしＺが、Ｒ５が−Ｈ、Ｃ１−３アルキル、およびアリールＣ１−３アルキルから選択される−Ｎ（Ｒ５）−である場合；
Ｐ１がハロゲン、必要に応じて置換されたアルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、必要に応じて置換されたアリールスルホネート、必要に応じて置換されたアルキルスルホネート、ホウ素を含む基、アジド、リンを含む基、および金属から選択され；そして
Ｐ２は−Ｈおよび金属から選択される、プロセス。
（項目１２８）
Ｐ２は、−Ｈ、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、銅、パラジウム、およびチタンから選択される、項目１２７に記載のプロセス。
（項目１２９）
Ｚは−Ｏ−である、項目１２８に記載のプロセス。
（項目１３０）
Ｐ１は、塩素、臭素、トルエンスルホネート、およびトリフルオロメタンスルホネートから選択される、項目１２９に記載のプロセス。
（項目１３１）
Ｒ７０は−Ｈである、項目１３０に記載のプロセス。
（項目１３２）
Ｊは＝Ｃ（Ｈ）−である、項目１３１に記載のプロセス。
（項目１３３）
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、およびハロゲンから選択される、項目１３２に記載のプロセス。
（項目１３４）
ＸＸＩＩａおよびＸＸＩＩＩａは、必要に応じて塩基と、必要に応じてマイクロ波放射によって一緒に熱せられて、ＸＸＩａを形成する、項目１３３に記載のプロセス。
（項目１３５）
前記塩基は、有機塩基、無機塩基、ならびに有機塩基と無機塩基との組み合わせから選択される、項目１３４に記載のプロセス。
（項目１３６）
前記塩基は、２，６−ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、および金属カルボネートから選択される、項目１３５に記載のプロセス。
（項目１３７）
ＸＸＩＩａおよびＸＸＩＩＩａは、前記塩基を含む溶媒中で、約４０℃〜約２００℃で、約１時間〜約２４時間、一緒に熱せられて、ＸＸＩａを形成する、項目１３６に記載のプロセス。
（項目１３８）
前記溶媒は有機溶媒である、項目１３７に記載のプロセス。
（項目１３９）
１モル当量のＸＸＩＩａが、約０．２５モル当量〜約４モル当量のＸＸＩＩＩａと合わせられる、項目１３８に記載のプロセス。
（項目１４０）
１モル当量のＸＸＩＩａが、１モル当量より多いが２モル当量より少ないＸＸＩＩＩａと合わせられる、項目１３９に記載のプロセス。
（項目１４１）
ＸＸＩＩａは、ＸＸＩＩＩａおよび前記塩基と、芳香族溶媒中で合わせられて混合物を形成し、そして該混合物は、約１００℃〜約２００℃で、約１時間〜約１０時間熱せられてＩａを形成する、項目１４０に記載のプロセス。
（項目１４２）
前記芳香族溶媒は、必要に応じて置換されたベンゼンである、項目１４１に記載のプロセス。
（項目１４３）
前記芳香族溶媒は、ブロモベンゼンである、項目１４２に記載のプロセス。
（項目１４４）
前記塩基は、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである、項目１４３に記載のプロセス。
（項目１４５）
前記混合物が熱せられて、約３時間〜約７時間還流される、項目１４４に記載のプロセス。
（項目１４６）
前記混合物が熱せられて、約４時間〜約６時間還流される、項目１４５に記載のプロセス。
（項目１４７）
ＸＸＩＩａがＸＸＩＩＩａおよび前記塩基と、非芳香族溶媒中で合わせられて混合物を形成し、該混合物が約４０℃〜約１００℃で約１時間〜約２０時間熱せられて、ＸＸＩａを形成する、項目１４０に記載のプロセス。
（項目１４８）
前記非芳香族溶媒は、アミド、およびエーテル、ニトリル、ハライド、エステル、アミン、およびケトンから選択される官能基を含む、項目１４７に記載のプロセス。
（項目１４９）
前記非芳香族溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである、項目１４８に記載のプロセス。
（項目１５０）
前記塩基は、炭酸カリウムである、項目１４９に記載のプロセス。
（項目１５１）
前記混合物は、約５０℃で、約１０時間〜約２０時間熱せられる、項目１５０に記載のプロセス。
（項目１５２）
前記芳香族溶媒は、必要に応じて置換されたピリジンである、項目１５１に記載のプロセス。
（項目１５３）
前記芳香族溶媒は、２，６−ルチジンである、項目１５２に記載のプロセス。
（項目１５４）
前記塩基は、２，６−ルチジンである、項目１５３に記載のプロセス。
（項目１５５）
前記混合物は、熱せられて、約３時間〜約７時間還流される、項目１５４に記載のプロセス。
（項目１５６）
前記混合物は、熱せられて、約４時間〜約６時間還流される、項目１５５に記載のプロセス。
（項目１５７）
１モル当量のＸＸＩＩＩａが、１モル当量より多いが２モル当量より少ないＸＸＩＩａと合わせられる、項目１３９に記載のプロセス。
（項目１５８）
ＸＸＩＩａが、ＸＸＩＩＩａおよび前記塩基と芳香族溶媒中で合わせられて混合物を形成し、該混合物が約１００℃〜約２００℃で、約１０時間〜約２０時間熱せられて、ＸＸＩａを形成する、項目１５７に記載のプロセス。
（項目１５９）
前記芳香族溶媒は、必要に応じて置換されたピリジンである、項目１５８に記載のプロセス。
（項目１６０）
前記芳香族溶媒は、２，６−ルチジンである、項目１５９に記載のプロセス。
（項目１６１）
前記塩基は、２，６−ルチジンである、項目１６０に記載のプロセス。
（項目１６２）
前記混合物は、約１５０℃〜約２００℃まで、約１５時間〜約２０時間熱せられる、項目１６１に記載のプロセス。
（項目１６３）
項目１３４〜項目１６２のいずれかに記載のプロセスであって、ここで式ＸＸＩＩｂの化合物は、式ＸＸＩＩａの化合物で置換され、式ＸＸＩｂの化合物または式ＸＸＩｃの化合物を生成するために、それぞれ式ＸＸＩＩＩｂの化合物または式ＸＸＩＩＩｃの化合物のいずれかが、式ＸＸＩＩＩａの化合物で置換され、
【化150】
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【化151】
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ここで、Ｊ、Ｒ５０、Ｒ２０およびＲ２は上に定義した通りである、プロセス。
（項目１６４）
Ｒ２は、存在する場合にはハロゲンである、項目１６３に記載のプロセス。
（項目１６５）
Ｒ２は、存在する場合にはフッ素である、項目１６４に記載のプロセス。
（項目１６６）
Ｒ２は、存在する場合には、Ｒ２が結合されるフェニレンの酸素にオルト位にある、２個までのフッ素である、項目１６５に記載のプロセス。
（項目１６７）
表１または表２のいずれかに収載された化合物の生成に用いられる、項目１１５に記載のプロセス。
（項目１６８）
前記化合物をその薬学的に受容可能な塩、水和物、またはプロドラッグに変換する工程をさらに包含する、項目１１５〜項目１６７のいずれかに記載のプロセス。