特許 5694765 グルタミン酸作動性シナプス反応を増強するための二置換アミド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5694765

(24)【登録日】2015年2月13日

(45)【発行日】2015年4月1日

(54)【発明の名称】グルタミン酸作動性シナプス反応を増強するための二置換アミド

(51)【国際特許分類】

   C07D 271/12 20060101AFI20150312BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20150312BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20150312BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20150312BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20150312BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20150312BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20150312BHJP

   A61P 11/16 20060101ALI20150312BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20150312BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20150312BHJP

【ＦＩ】

   C07D271/12CSP

   C07D413/12

   A61K31/4245

   A61K31/4439

   A61K31/454

   A61K31/5377

   A61P11/00

   A61P11/16

   A61P25/16

   A61P25/28

【請求項の数】33

【全頁数】71

(21)【出願番号】特願2010-508435(P2010-508435)

(86)(22)【出願日】2008年5月16日

(65)【公表番号】特表2010-527359(P2010-527359A)

(43)【公表日】2010年8月12日

(86)【国際出願番号】US2008006271

(87)【国際公開番号】WO2008143963

(87)【国際公開日】20081127

【審査請求日】2011年5月13日

(31)【優先権主張番号】60/930,633

(32)【優先日】2007年5月17日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】60/958,069

(32)【優先日】2007年7月2日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500195208

【氏名又は名称】コーテックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100123788

【弁理士】

【氏名又は名称】宮崎 昭夫

(74)【代理人】

【識別番号】100127454

【弁理士】

【氏名又は名称】緒方 雅昭

(72)【発明者】

【氏名】ストリート， レスリー

(72)【発明者】

【氏名】ミュラー， ルドルフ

(72)【発明者】

【氏名】リー， スティーブン

【審査官】 春日 淳一

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００５／０００７９３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５０７５２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／０４９５３２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００７−２９１０８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５１９１２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０９−５０４７８７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ，Ａ６１Ｋ，Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

次の式Ｉに従う化合物であって、

【化1】

式中、Ｗは酸素であり、
Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して−ＣＲであり、
式中、Ｒは、Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^１、−ＳＲ^１、−ＮＲ^１_２、非置換若しくは置換のＣ_１−Ｃ_６分岐状若しくは非分岐状アルキルであり、
式中、Ｒ^１は、Ｈ、非置換若しくは置換のＣ_１−Ｃ_６分岐状若しくは非分岐状アルキルであり、
ＦはＯ又はＳであり、
Ａは、非置換若しくは置換のＣ_１−Ｃ_６分岐状若しくは非分岐状アルキル、非置換若しくは置換のＣ_２−Ｃ_６分岐状若しくは非分岐状アルケニル、非置換若しくは置換のＣ_２−Ｃ_６分岐状若しくは非分岐状アルキニル、非置換若しくは置換のＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、非置換若しくは置換のＣ_３−Ｃ_７アルキルシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール若しくは複素環、非置換若しくは置換のアルキルアリール、非置換若しくは置換のアルキル複素環であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、又は６であり、

【化2】

は、非置換若しくは置換のＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル又は非置換若しくは置換のＣ_４−Ｃ_７アザシクロアルキルであり、該Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｂとして、−Ｃ＝、Ｃ−Ｒ^ａ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ_２を有していてもよく、該Ｃ_４−Ｃ_７アザシクロアルキルはＢとしてＮを有し、
Ｒ^ａは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、シアノ、又は任意にＤとＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基を形成する非置換若しくは置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、
Ｄは、ＢがＯ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ若しくはＳＯ_２である場合は存在せず、又は存在するときは、Ｂが−Ｃ＝、Ｃ−Ｒ^ａ若しくはＮである場合にＢと結合し、かつ、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ^ｂ、任意にＲ^ａとＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基を形成する非置換若しくは置換のＣ_１−Ｃ_６分岐状若しくは非分岐状アルキル、非置換若しくは置換のＣ_２−Ｃ_７カルボキシアルキル、非置換若しくは置換のＣ_１−Ｃ_７スルフォニルアルキル、あるいはＢがＣ−Ｒ^ａである場合、Ｒ^ａ及びＤはＢと任意に＝Ｎ−Ｒ^ｃ又は＝Ｎ−ＯＲ^ｃ基を形成し、式中、Ｒ^ｃはＨ又は非置換若しくは置換Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基であり、
Ｒ^ｂは、Ｈ、分岐状若しくは非分岐状である非置換若しくは置換のＣ_１−Ｃ_７アルキル基、非置換若しくは置換のＣ_２−Ｃ_７アシル基である、化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物。

【請求項2】

次の式ＩＩに従う化合物であって、

【化3】

式中、Ａは、非置換若しくは置換のＣ_１−Ｃ_６分岐状若しくは非分岐状アルキル、非置換若しくは置換のＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり、
ｎは、０、１、又は２であり、
Ｂは、Ｃ−Ｒ^ａ、Ｃ＝Ｏ、又はＯであり、
Ｒ^ａは、Ｈ、ＯＨ、アルキル又はＦであり、
Ｄは、存在しないか、Ｒ^ａがＨ若しくはアルキルである場合はＨ若しくはＯＨであり、
又はＲ^ａがＦである場合はＦである、請求項１に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物。

【請求項3】

次の式ＩＩＩに従う化合物であって、

【化4】

式中、Ａは、非置換若しくは置換のＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｂは、Ｃ−Ｒ^ａ、Ｏ又はＣ＝Ｏであり、
Ｒ^ａは、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ又はアルキルであり、
Ｄは、存在しないか（ＢがＯ又はＣ＝Ｏである場合）、Ｒ^ａがＨ若しくはアルキルである場合はＨ若しくはＯＨであり、又はＲ^ａがＦである場合はＦである、請求項１に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物。

【請求項4】

次の式ＩＶに従う化合物であって、

【化5】

式中、Ａは、非置換若しくは置換のＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
ｎは、０、１又は２である、請求項１に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物。

【請求項5】

次の式Ｖに従う化合物であって、

【化6】

式中、Ａは、非置換若しくは置換のＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、又はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ又はＯＲ^３であり、
Ｒ^３は、Ｈ、非置換若しくは置換のＣ_１−Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物。

【請求項6】

次の式ＶＩに従う化合物であって、

【化7】

式中、Ａは、非置換若しくは置換のＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒは、Ｈ、又はＣ_１−Ｃ_４アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物。

【請求項7】

次の式ＶＩＩに従う化合物であって、

【化8】

式中、Ｂは、Ｃ−Ｒ^ａ、Ｏ又はＣ＝Ｏであり、
Ｒ^ａは、Ｈ、Ｆ，−ＯＨ又はアルキルであり、
Ｄは、存在しないか（ＢがＯ又はＣ＝Ｏである場合）、Ｒ^ａがＨ若しくはアルキルである場合はＨ若しくはＯＨであり、Ｒ^ａがＦである場合はＦである、請求項１に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物。

【請求項8】

次の式ＶＩＩＩに従う化合物であって、

【化9】

式中、Ｂは、Ｃ−Ｒ^ａ、Ｏ又はＣ＝Ｏであり、
Ｒ^ａは、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ又はアルキルであり、
Ｄは、存在しないか（ＢがＯ又はＣ＝Ｏである場合）、Ｒ^ａがＨ若しくはアルキルである場合はＨ若しくはＯＨであり、Ｒ^ａがＦである場合はＦである、請求項１に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物。

【請求項9】

次の式ＩＸに従う化合物であって、

【化10】

式中、Ａは、非置換若しくは置換のＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１は、Ｈ、又はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、又は非置換若しくは置換のＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３は、Ｈ、又は非置換若しくは置換のＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^４は、Ｈ、又は非置換若しくは置換のＣ_１−Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物。

【請求項10】

前記式Ｉの化合物が、
Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−シアノシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロへキシル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、及び
Ｎ−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド
から選択される１種の化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物。

【請求項11】

前記式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩が、
ｔｒａｎｓ−４−［（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）（メチル）アミノ］シクロへキシルＮ，Ｎ−ジメチルグリシン酸塩酸塩、
ｔｒａｎｓ−４−［（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）（メチル）アミノ］シクロへキシルＬ−アラニン酸塩酸塩、
ｔｒａｎｓ−４−［（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）（メチル）アミノ］シクロへキシルＬ−バリン酸塩酸塩、
ｔｒａｎｓ−４−［（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）（メチル）アミノ］−１−メチルシクロへキシルＮ，Ｎ−ジメチルグリシン酸塩酸塩、
ｔｒａｎｓ−４−［（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）（メチル）アミノ］−１−メチルシクロへキシルグリシン酸塩酸塩、及び
ｔｒａｎｓ−４−［（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）（メチル）アミノ］シクロへキシルグリシン酸塩酸塩、
から選択される１種の塩酸塩である、請求項１に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物。

【請求項12】

Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（４−４−ジメチルシクロへキシル−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−スピロ［２．５］オクト−６−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−シクロへキシル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−シクロペンチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−シクロブチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｃｉｓ−４−シアノシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−Ｄ３−メチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−エチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（シクロへキシルメチル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート、
Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（メチルスルホニル］ピペリジン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−［４−（ヒドロキシイミノ）シクロへキシル］−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−［４−（メトキシイミノ）シクロへキシル］−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（４−４−ジフルオロシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（４−フルオロシクロへキシ−３−エン−１−イル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−４−エチルシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−エチルシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｃｉｓ−４−エチニル−４−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｃｉｓ−４−ブタ−３−エン−１−イル−４−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ブタ−３−エン−１−イル−４−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−Ｄ３−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボチオアミド、
Ｎ−（４−ｃｉｓ−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）シクロへキシル］−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−アジドシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−オキソシクロへキシル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロへキシル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソシクロへキシル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロへキシル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−２−（４−モルフォリニル）エチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４−モルフォリニル）エチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボチオアミド、及び
Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
から選択される１種の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物。

【請求項13】

Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド。

【請求項14】

Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド。

【請求項15】

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−シアノシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド。

【請求項16】

Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド。

【請求項17】

Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロへキシル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド。

【請求項18】

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド。

【請求項19】

Ｎ−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド。

【請求項20】

ｔｒａｎｓ−４−［（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）（メチル）アミノ］シクロへキシルＮ，Ｎ−ジメチルグリシン酸塩酸塩。

【請求項21】

薬理学的に許容可能なキャリア、添加剤又は賦形剤と組み合わせて、有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物を含む医薬組成物。

【請求項22】

前記化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物が前記医薬組成物の０．５重量％〜７５重量％を構成し、前記キャリア、添加剤又は賦形剤が前記医薬組成物の２５重量％〜９５．５重量％を構成する、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

低グルタミン酸作動性状態、又は興奮性シナプスの数若しくは強度、あるいはＡＭＰＡ受容体の数における欠乏を患って、記憶障害または認知機能障害の症状を有する哺乳類対象の治療に使用する薬剤の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物の使用。

【請求項24】

統合失調症の治療に使用する薬剤の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物の使用。

【請求項25】

パーキンソン病の治療に使用する薬剤の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物の使用。

【請求項26】

ＡＤＨＤの治療に使用する薬剤の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物の使用。

【請求項27】

レット症候群の治療に使用する薬剤の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物の使用。

【請求項28】

認知障害の治療に使用する薬剤の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物の使用。

【請求項29】

呼吸抑制の治療に使用する薬剤の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物の使用。

【請求項30】

アヘン剤又はオピオイド鎮痛剤と組み合わせて呼吸抑制の治療に使用する薬剤の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物の使用。

【請求項31】

呼吸関連睡眠障害又は睡眠時無呼吸の治療に使用する薬剤の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物の使用。

【請求項32】

脆弱性Ｘ症候群の治療に使用する薬剤の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物の使用。

【請求項33】

アルツハイマー病の治療に使用する薬剤の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、様々な挙動に関与する脳ネットワークにおけるシナプスでの受容体機能の強化を含む、脳不全の防止及び治療において使用するための化合物、医薬組成物、及び方法に関する。これらの脳ネットワークは、呼吸のような基本的な機能、記憶及び認知のようなより複雑な機能に関与する。異なる脳領域間のニューロンの活動の不均衡は、記憶障害、パーキンソン病、統合失調症、注意欠陥及び情動又は気分障害、呼吸抑制、並びに神経栄養因子の欠乏が関係する障害などの精神及び神経障害を含む多くの障害をもたらす可能性がある。特定の態様においては、本発明は、こうした状態の治療に有用な化合物、及びこうした治療のためにこれらの化合物を使用する方法に関する。

【0002】

（関連出願）
本発明は、共に本出願と同一表題の米国仮出願６０／９３０，６３３（２００７年５月１７日出願）、及び米国仮出願６０／９５８，０６９（２００７年７月２日出願）の優先権の利益を主張し、これらの出願はそれぞれ、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0003】

哺乳類の前脳の多くの部位におけるシナプスでのグルタミン酸の放出は、２種類のシナプス後イオンチャンネル型グルタミン酸受容体を刺激する。これらの種類は、通常、ＡＭＰＡ及びＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体である。ＡＭＰＡ受容体は、電位非依存性高速興奮性シナプス後電流（高速ＥＰＳＣ）を媒介し、一方で、ＮＭＤＡ受容体は、電位依存性低速興奮性電流を生み出す。海馬又は皮質の薄片で行われる研究は、ＡＭＰＡ受容体媒介高速ＥＰＳＣが、一般に、ほとんどのグルタミン酸作動性シナプスにおいてはるかに優勢な主要要素であり、ＡＭＰＡ受容体の活性化が、通常、ＮＭＤＡ受容体活性化の必要条件であることを示唆する。ＡＭＰＡ受容体は、中枢神経系の至るところに発現する。これらの受容体は、非特許文献１で報告されるように、新皮質の表層、海馬の主要な各シナプス区域、及び線条体複合体において高濃度で見られる。動物及び人間における研究は、これらの構造が、複雑な知覚−運動プロセスを体系化し、高次挙動への基礎を提供することを示唆する。したがって、ＡＭＰＡ受容体は、多数の認識活動に関与するそれらの脳ネットワークにおいて伝達を媒介する。加えて、ＡＭＰＡ受容体は、呼吸の制御に関与する吸気運動を調節する脳領域で発現する（非特許文献２）。

【0004】

上記の理由のために、ＡＭＰＡ受容体の機能を調節して強化する薬剤は、オピオイド及びアヘン剤のような薬剤又は他の手段によって誘発される、知的能力及び呼吸抑制の好転に著しい利益を上げることができた。またこうした薬剤は、記憶の符号化も促進するはずである。非特許文献３において報告されるような実験的研究は、ＡＭＰＡ受容体媒介シナプス反応（単数又は複数）の大きさの増大が、長期増強（ＬＴＰ）の誘導を強化することを示唆する。ＬＴＰは、学習の間に脳で生じることが知られている種類の反復性生理的活性に続く、シナプス接合の強度の安定した増大である。

【0005】

グルタミン酸受容体のＡＭＰＡ亜型の機能を強化する化合物は、いくつものパラダイムで測定されるように、ＬＴＰの誘導及び学習タスクの獲得を促進する。例えば、非特許文献４〜１６及び特許文献１を参照。ＬＴＰが記憶の基礎であることを示すかなり多数の証拠が存在する。例えば、非特許文献１７において報告されるように、ＬＴＰを遮る化合物は、動物における記憶形成を妨げる。また、人間における学習を混乱させる特定の薬剤は、ＬＴＰの安定化に反対に作用する。単純な作業を学ぶことは、高周波刺激によって生成されたＬＴＰを遮断する海馬においてＬＴＰを誘発し（非特許文献１８）、ＬＴＰを維持する作用が空間記憶を持続する（非特許文献１９）。学習の分野において非常に重要なのは、ポジティブＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体の調節因子による生体治療が、中年動物における基底樹状突起のＬＴＰの安定を復元させることの発見である（非特許文献２０）。

【0006】

ＡＭＰＡ受容体の機能を強化する薬剤は、鎮痛反応を無効にすることなく、オピオイド及びバルビツール酸が誘発する呼吸抑制を効果的に無効にすることができる（非特許文献２１）。したがって、これらの薬剤は、オピオイドが誘発する呼吸抑制を防止又は無効にする際に、並びに鎮静剤使用及び睡眠時無呼吸を含む他の形態の呼吸抑制を軽減するために、有用である可能性がある。興奮性シナプス伝達は、神経栄養因子が特定の脳領域内で増大する主要経路を提供する。このように、調節因子によるＡＭＰＡ受容体機能の増強作用は、神経栄養因子、特に脳由来神経栄養因子、すなわちＢＤＮＦのレベルを上昇させることが見出された。例えば、非特許文献２２、特許文献２、非特許文献２３及び非特許文献２４を参照。他の研究は、ＢＤＮＦレベルを、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症、脆弱性Ｘ症候群、及びレット症候群（ＲＴＴ）のようないくつかの神経障害に関連付けた。例えば、非特許文献２５〜２８を参照。したがって、ＡＭＰＡ受容体増強剤は、他の神経系疾患と同様に、グルタミン酸作動性不均衡又は神経栄養因子の欠陥の結果であるこれらの神経系疾患の治療に有用である可能性がある。

【0007】

ＡＭＰＡ受容体を選択的に助長する化合物の試作品が、非特許文献２９に記載された。これらの著者は、向知性薬剤アニラセタム（Ｎ−アニソイル−２−ピロリジノン）が、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、カイニン酸（ＫＡ）、又はＮＭＤＡ受容体による反応に影響を及ぼすことなく、アフリカツメガエル卵母細胞で発現される脳ＡＭＰＡ受容体によって媒介される電流を上昇させることを見出した。海馬の薄片へのアニラセタムの注入は、静止膜特性を変えることなく高速シナプス電位の大きさを実質的に増やすことも示された。その後、アニラセタムが、海馬のいくつかの部位でシナプス反応を増大すること、及びそれがＮＭＤＡ受容体の媒介能力に影響を及ぼさないことが確認された（非特許文献３０、及び非特許文献３１）。

【0008】

アニラセタムは、極めて速やかな発現及び流出を有することが分かっている。そして、明らかな持続的影響がなく繰り返し用いることができる。これらは行動に関連した薬剤にとって望ましい特徴である。しかし、アニラセタムは、いくつかの欠点を示す。アニラセタムの末梢投与は、簡単に脳受容体には影響しない。薬剤は、高濃度（およそ１０００μＭ）のみで効き目があり、薬剤の約８０％が、人間では末梢投与後にアニソイル−ＧＡＢＡに変わる（非特許文献３２）。代謝物質であるアニソイル−ＧＡＢＡは、アニラセタムよりシナプス活性が少ないことが分かっている。これらの問題に加えて、アニラセタムは、脳における多くの他の神経伝達物質及び標的酵素に推定される効果を及ぼし、それはいずれの主張された薬剤の治療効果の作用をも不確実にする。例えば、非特許文献３３〜３８を参照。

【0009】

アニラセタムに特有の低い効力と固有の不安定性を示さない、ある種類のＡＭＰＡ受容体調整化合物が述べられている（特許文献１）。「アンパーキン」（登録商標）と呼ばれるこれらの化合物は、置換ベンズアミドであり、例えば、６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）キノキサリン（ＣＸ５１６；アンパレックス（Ampalex）（登録商標））である。通常、それらはアニラセタムよりも化学的に安定であり、改善された生体への利用性を示す。ＣＸ５１６は、記憶障害、統合失調症、及び鬱病の治療に有効な薬剤を見つけるために用いられる動物試験において活性である。３つの別々の臨床試験において、ＣＸ５１６は、人の記憶の様々な状態を改善する有効性について証拠を示した（非特許文献１２〜１４）。

【0010】

アンパカインの別の種類、ベンズオキサジンでは、認知強化を生じさせる可能性を評価する生体外及び生体内モデルにおいて、非常に高い活性を有することが発見された（特許文献３）。置換ベンズオキサジンは、柔軟ベンズアミド、ＣＸ５１６とは異なる受容体調節特性を持つ、強固ベンズアミド類似体である。

【0011】

特定の置換２，１，３−ベンゾキサジアゾール化合物は、特許文献４及び特許文献５で先に開示された化合物よりも、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、及び認知の動物モデルにおいて、著しく、驚くほど効果があることが見い出された。この新しい種類のＮ，Ｎ−二置換アミド（Ｉ）は、ＡＭＰＡ媒介グルタミン酸作動性シナプス反応を増大するために、著しい活性を示す。

【0012】

【化1】

【先行技術文献】

【特許文献】

【0013】

【特許文献1】米国特許第５，７４７，４９２号：リンチ（Lynch）及びロジャス（Rogers）

【特許文献2】米国特許第６，０３０，９６８号；ガル（Gall）ら

【特許文献3】米国特許第５，７３６，５４３号：ロジャス（Rogers）及びリンチ（Lynch）

【特許文献4】米国特許出願２００２／００５５５０８

【特許文献5】米国特許出願２００２／００９９０５０

【非特許文献】

【0014】

【非特許文献1】脳研究（Brain Research）３２４：１６０−１６４頁（１９８４年）、モナハン（Monaghan）ら

【非特許文献2】神経化学ジャーナル（Journal of Neurochemistry）、７４：１３３５−１３４５頁（２０００年）、パールマン（Paarmann）ら

【非特許文献3】脳研究（Brain Research）５９８：１７３−１８４頁（１９９２年）、アライ（Arai）及びリンチ（Lynch）

【非特許文献4】シナプス １５：３２６−３２９頁（１９９３年）、グランガー（Granger）ら

【非特許文献5】ＰＮＡＳ ９１：７７７−７８１頁（１９９４年）、シュタウプ（Staubli）ら

【非特許文献6】脳研究（Brain Research）６３８：３４３−３４６頁（１９９４年）、アライ（Arai）ら

【非特許文献7】ＰＮＡＳ ９１：１１１５８−１１１６２頁（１９９４年）、シュタウプ（Staubli）ら

【非特許文献8】神経科学論文（Neurosci. Let.）１８６：１５３−１５６頁（１９９５年）、ショル（Shors）ら

【非特許文献9】神経科学ジャーナル（Journal of Neurochemistry）１５：８０２３−８０３０頁（１９９５年）、ラーソン（Larson）ら

【非特許文献10】シナプス ２２：３３２−３３７頁（１９９６年）、グランガー（Granger）ら

【非特許文献11】ＪＰＥＴ２７８：６２７−６３８頁（１９９６年）、アライ（Arai）ら

【非特許文献12】国際臨床精神薬理学（International clinical psychopharmacology）１１：１３−１９頁（１９９６年）、リンチ（Lynch）ら

【非特許文献13】実験的神経学（Experimental Neurology）１４５：８９−９２頁（１９９７年）、リンチ（Lynch）ら

【非特許文献14】実験的神経学（Experimental Neurology）１４６：５５３−５５９頁（１９９７年）、イングバル（Ingvar）ら

【非特許文献15】神経科学ジャーナル（Journal of Neuroscience）１８：２７４８−２７６３頁（１９９８年）、ハンプソン（Hampson）ら

【非特許文献16】プロス生物学（PLoS Biology）３（９）：１−１４頁（２００６年）、ポリーノ（Porrino）ら

【非特許文献17】神経科学（Neuroscience）４９：１−６頁（１９９２年）、デル・セロ（del Cerro）及びリンチ（Lynch）

【非特許文献18】サイエンス（Science）３１３：１０９３−１０９７頁（２００６年）、ホイットロック（Whitlock）ら・

【非特許文献19】サイエンス（Science）３１３：１１４１−１１４４頁（２００６年）、パスタルコバ（Pastalkova）ら

【非特許文献20】神経生理学ジャーナル（Journal of neurophysiology）９６：６７７−６８５頁（２００６年）、レックス（Rex）ら

【非特許文献21】アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピレートリー・アンド・クリティカル・ケア・メディスン（American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine）１７４：１３８４−１３９１頁（２００６年）、レン（Ren）ら

【非特許文献22】神経科学ジャーナル（J. Neurosci.）２０：８−２１頁（２０００年）、ローターボーン（Lauterborn）ら

【非特許文献23】ＪＰＥＴ ３０７：２９７−３０５頁（２００３年）、ローターボーン（Lauterborn）ら

【非特許文献24】神経薬理学（Neuropharmacology）４３：１−１０頁（２００２年）、マクオウィック（Mackowiak）ら

【非特許文献25】ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur. J. Pharmacol.）４８６：１６３−１７４頁（２００４年）、オニール（O'Neill）ら

【非特許文献26】精神医学（MoI. Psychiatry）１０：９３９−９４３頁（２００５年）、ケント（Kent）ら

【非特許文献27】ジャーナル・オブ・チャイルド・ニューロロジー（J. Child Neurol.）１８：６９３−６９７頁（２００３年）、リイコネン（Riikonen）ら

【非特許文献28】ニューロン（Neuron）４９：３４１−３４８頁（２００６年）、チャング（Chang）ら

【非特許文献29】生理学ジャーナル（J.Physiol.）４２４、５３３−５４３頁（１９９０年）

【非特許文献30】精神生物学（Psychobiology）１８：３７７−３８１頁（１９９０年）、（シュタウプ（Staubli））ら

【非特許文献31】海馬 １：３７３−３８０頁（１９９１年）、シャオ（Xiao）ら

【非特許文献32】ジャーナル・オブ・クロマトグラフ（J. Chromatogr.）５３０：３９７−４０６頁（１９９０年）、グエンジ（Guenzi）及びサネッティ（Zanetti）

【非特許文献33】ファーマコロジー・バイオケミストリー・アンド・ビヘイビアー（Pharmacology Biochemistry and Behavior）４７：２１９−２２５頁（１９９４年）、ヒモリ（Himori）ら

【非特許文献34】神経化学ジャーナル（Journal of Neurochemistry）６１：６８３−６８９頁（１９９３年）、ピーチ（Pizzi）ら

【非特許文献35】ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur. J. Pharmacol.）３８０：８１−８９頁（１９９９年）、ナカムラ（Nakamura）及びシラネ（Shirane）

【非特許文献36】ファーマコロジー・バイオケミストリー・アンド・ビヘイビアー（Pharmacology Biochemistry and Behavior）２７：４９１−４９５頁（１９８７年）、スピグノリ（Spignoli）及びペペウ（Pepeu）

【非特許文献37】神経薬理学（Neuropharmacology）２６：１５７３−１５７９頁（１９８７年）、ホール（Hall）及びボン・ボイトランダー（Von Voigtlander）

【非特許文献38】ジャーナル・オブ・ファーマコバイオダイナミック（J. Pharmacobiodyn.）１０：７３０−７３５頁（１９８７年）、ヨシモト（Yoshimoto）ら

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0015】

本発明は、１つの態様では、構造Ｉに示される化合物、及び以下の「発明を実施するための形態」のＩＩ節に記載される化合物を含む。この種類の化合物の投与は、ＡＭＰＡ媒介グルタミン酸作動性シナプス反応を増大すること、及びｄ−アンフェタミン刺激運動試験における齧歯類の挙動を著しく改善することが見出された。この挙動試験は、統合失調症及びＡＤＨＤを治療する神経弛緩薬の有効性の評価において、有用であることを証明した。この化合物は、生体内でグルタミン酸作動性シナプス反応を増大させることにおいて、先に説明された化合物よりも、著しく、驚くほど効果がある。この活性は、先行技術の組成物と比較して著しく低い濃度の本化合物を利用する、医薬品及び治療方法などの対応する使用方法に転化される。加えて、本発明の化合物は、先に説明された化合物と比較して薬物速度論的特性の改善を示し、良好な経口の生物学的利用能を有する。

【0016】

ＡＭＰＡ受容体媒介反応を増大させる本発明の化合物の能力により、化合物は様々な用途に有用である。これらは、グルタミン酸受容体に依存する挙動の学習を促進すること、ＡＭＰＡ受容体又はこの受容体を利用するシナプスの数又は能力が低減した状態を治療すること、小区域間での不均衡を回復させ又は神経栄養因子のレベルを上昇させるために興奮性シナプス活性を増大することを含む。

【0017】

別の態様において、本発明は、低グルタミン酸作動性状態、又は興奮性シナプスの数若しくは強度の不足あるいはＡＭＰＡ受容体の数の不足を患っており、記憶又は他の認知機能が損なわれている哺乳類の対象を治療する方法を含む。こうした状態は、皮質／線条体の不均衡も引き起こし、統合失調症又は統合失調症様作用をもたらす可能性がある。

【0018】

別の態様において、本発明は、呼吸抑制を有する対象における呼吸抑制を低減又は抑える方法を含む。この方法は、呼吸抑制を低減又は抑えるのに十分な量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。本発明の一実施形態では、対象は人間であり、別の実施形態では、対象は哺乳類である。さらに、特許請求の範囲は、オピオイド鎮痛剤と組み合わせてある量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、呼吸抑制を低減又は抑える方法である。こうしたオピオイドの例としては、アルフェンタニル及びフェンタニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0019】

別の態様において、本発明は、睡眠時無呼吸を有する対象において呼吸関連睡眠障害又は睡眠時無呼吸を低減又は抑制する方法を含む。この方法は、呼吸関連睡眠障害を低減又は抑制するのに十分な量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。

【0020】

これらの方法に従い、こうした対象を、薬理学的に許容可能なキャリア中で、構造Ｉに示されるような、そして以下の「発明を実施するための形態」のＩＩ節に記載されるような有効量の化合物で治療する。本発明のこれらの及び他の目的並びに特徴は、以下の「発明を実施するための形態」を添付の図面と併せて読むことで、より十分に明らかになるであろう。

【発明を実施するための形態】

【0021】

Ｉ．定義
以下の用語は、別途示されない限り、次の意味を有する。本発明を記載するために使用される特に定義されない他の用語は、当業者による使用での文脈の範囲内において、それらの用語に与えられる意味と同じ意味を有する。

【0022】

用語「アルキル」は、本明細書において、炭素及び水素を含有する完全飽和の一価ラジカルを指すのに使用され、直鎖状、分岐状又は環状であってもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘプチル、イソプロピル、２−メチルプロピルである。

【0023】

記号

【化2】

は、アルキレン基を記載するために使用され、二線間の結合はメチレン（ＣＨ₂）基を表し、ｎは０〜７の整数である。ｎ＝０の整数は、メチレン基が存在しないことを示すのに使用される。

【0024】

本明細書において、用語「シクロアルキル」は、環内に８個以下の炭素及び水素を含有する完全飽和の一価ラジカルを指すのに使用される。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。文脈での使用により、用語「シクロアルキル」は、ヘテロ原子Ｂ基（複素環）を含有するシクロアルキル基を指すこともある。

【0025】

本明細書において使用する用語「ビシクロアルキル」とは、二環に１０個以下の炭素及び水素を含有する完全飽和の一価ラジカルを指す。ビシクロアルキル基の例は、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．３］ノニル、及びビシクロ［３．２．１］オクチルである。

【0026】

本明細書において使用する用語「アザビシクロアルキル」とは、二環に１０個以下の炭素及び水素並びに１個の窒素原子を含有する完全飽和の一価ラジカルを指す。アザビシクロアルキル基の例としては、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、及び１−アザビシクロ［３．２．１］オクチルが挙げられる。

【0027】

本明細書において使用する用語「アルケニル」とは、１つ又は２つの不飽和部分を含有する、炭素及び水素を含有する一価ラジカルを指すのに使用され、直鎖状、分岐状又は環状であってもよい。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−ブテニル、ｎ−ヘプテニル、イソプロペニル、シクロペンテニル、シクロペンテニルエチル及びシクロヘキセニルが挙げられる。

【0028】

他の関連する置換基（例えば、カルボニルアルキル、スルホニルアルキル）の中で、「置換アルキル」基（シクロアルキル及びビシクロアルキル基を包含する）、「置換アルケニル」基、及び「置換アルキニル」基に関する用語「置換」とは、３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキルを含む１〜８個の炭素原子を含有するアルキル、アリール、置換アリール、アシル、ハロゲン（すなわち、アルキルハロ、例えばＣＦ₃）、アミド、チオアミド、シアノ、ニトロ、アルキニル、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシロキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、チオ、チオエーテル、飽和及び不飽和環状炭化水素、複素環等、又は本明細書で別に記載されるもの（以下の用語「置換」を参照）などの、Ｈの置換基として使用される１つ以上の官能基（置換基に依存して１〜８個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜７個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、３〜８個の炭素原子等を含有する）を指す。

【0029】

用語「アリール」とは、単一環（例えばフェニル）又は複数の縮合環（例えばナフチル）を有する置換又は非置換一価芳香族ラジカルを指す。他の例としては、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、フリル、ピロロリル、ピリジル、チエニル、及びインドリルなどの環内に１つ以上の窒素、酸素又は硫黄原子を有する複素環芳香族環基が挙げられる。したがって、用語「アリール」は、本文中において使用されるように、用語「ヘテロアリール」を包含する。

【0030】

本明細書において、用語「置換アリール、置換芳香族、置換ヘテロアリール、又は置換ヘテロ芳香族」において使用されるような用語「置換」は、１つ以上の置換基が存在してよいことを意味し、前記置換基は原子及び基から選択され、存在する場合、これは化合物がＡＭＰＡ受容体機能の増強剤として機能するのを妨げない。置換芳香族又はヘテロ芳香族基に存在してよい置換基の例としては、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₇）アシル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール及びヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミド（任意に１つ又は２つのＣ₁−Ｃ₇アルキル基で置換される）、チオアミド（任意に１つ又は２つのＣ₁−Ｃ₇アルキル基で置換される）、アジド、（Ｃ₂−Ｃ₇）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルハロ（例えば、ＣＦ₃）、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、（Ｃ₂−Ｃ₈）アルコキシアルキル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル及びジアルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₇）アシルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₇）アシロキシ、アリールオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₇）アリールオキシアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₇）カルボキシアルキル、カルボキシアミド、チオ、（Ｃ₁−Ｃ₇）チオエーテル、飽和及び不飽和（Ｃ₃−Ｃ₈）環状炭化水素、（Ｃ₃−Ｃ₈）複素環等のような基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で開示される各置換基は、それら自体が置換されていてもよい。

【0031】

「複素環」又は「複素環の」とは、１つ以上の炭素原子が、窒素、酸素又は硫黄のような１つ以上のヘテロ原子（６個以下、４個以下、１、２又は３個の原子）で置換された炭素環を指す。複素環の例としては、ピペリジン、ピロロリジン、モルフォリン、チオモルフォリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、２−ピロロリジノン、σ−バレロラクタム、σ−バレロラクタム及び２−ケトピペラジンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0032】

「置換複素環」とは、本明細書には記載されない低級アルキル、アシル、アリール、シアノ、ハロゲン、アミド、チオアミド、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシロキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、チオ、チオエーテル、飽和及び不飽和環状炭化水素、複素環等のような、１つ以上の官能基を含有する前述された複素環を指す。

【0033】

本明細書で使用される用語「化合物」は、本明細書に開示される特定の化学物質を指す。文脈でのその使用の範囲内において、通常この用語は１つの化合物を指すが、場合によっては、開示された化合物の立体異性体及び／又は光学異性体（エナンチオピュアな化合物、鏡像異性的に強化された化合物、及びラセミ混合物を含む）も指す。

【0034】

用語「有効量」とは、意図した結果を生じるために、例えば、ＡＭＰＡ受容体活性を増大させることによってグルタミン酸作動性シナプス反応を増大するために、その意図した用途の中で使用される選択された式Ｉの化合物の量を指す。使用される正確な量は、選択された特定の化合物とその意図した用途、対象の年齢及び重量、その使用期間を包めた投与経路等によって変化するが、ありふれた実験で簡単に決定されるであろう。状態又は病状の治療の場合、有効量は、特定の状態又は病状を効果的に治療するために使用される量である。

【0035】

用語「薬学的に許容可能なキャリア」は、投与される対象に容認し難いほど有毒でないキャリア又は賦形剤を指す。薬学的に許容可能な賦形剤は、Ｅ．Ｗ．マーチン（E.W. Martin）により、「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」に詳細に記載されている。

【0036】

本発明において意図されるアミン化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、リン酸塩等の無機アニオン、又は酢酸塩、マロン酸塩、ピルビン酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、ケイ皮酸塩、トシル酸塩等の有機アニオンを対イオンとして有するアンモニウム塩である。

【0037】

用語「患者」又は「対象」は、動物、通常は人間を含む哺乳類動物を表すために本明細書を通して使用され、それに対して、本発明に従う化合物若しくは組成物での治療又は使用が提供される。特定の動物（特に、人間の対象又は患者など）に特有であるそれらの状態又は病状の治療又は使用に対しては、患者又は対象の用語は、その特定の動物を指す。

【0038】

用語「感覚運動問題」は、運動及び行動を含む直接の適した身体的応答を導くように５つの既知の感覚から得られる外部の情報を集積することができないことから起こる、患者又は対象における問題を表すのに使用される。

【0039】

用語「認知的作業」又は「認知機能」は、患者又は対象による思考又は認識を含んだ試み又は過程を表すのに使用される。全ての人間の脳組織のおよそ７５％を占める頭頂葉、側頭葉及び前頭葉の連合皮質の多様な機能は、感覚入力と運動出力の間の情報処理の多くに関与する。連合皮質の多様な機能は、認知と呼ばれることが多く、それは文字通り私たちが外界を知るようになる過程を意味する。特定の刺激に選択的に注意を向けること、これに関連した刺激特徴を認識して識別すること、並びに反応を計画及び経験することは、認知に関与する人間の脳によって達成される一部の過程又は能力である。

【0040】

用語「脳ネットワーク」は、神経細胞のシナプス活性を通して互いに通信する脳の異なる解剖領域を表すのに使用される。

【0041】

用語「ＡＭＰＡ受容体」は、いくつかの膜で見つかるタンパク質の集合体を指し、これは、ＮＭＤＡでなく、グルタミン酸塩又はＡＭＰＡ（ＤＬ−α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）と結合して、正イオンが膜を横切ることを可能にする。

【0042】

用語「興奮性シナプス」は、１つの細胞による化学伝達物質の放出が、他の細胞の外部膜の脱分極を引き起こす、細胞−細胞間結合を表すのに使用される。興奮性シナプスは、閾値電位より正である逆転電位を有するシナプス後ニューロンを表し、その結果、こうしたシナプスにおいて、神経伝達物質は、興奮性シナプス後電位が起こるであろう可能性を上昇させる（ニューロンは発火して活動電位を生じるであろう）。逆転電位及び閾値電位は、シナプス後の興奮及び抑制を決定する。シナプス後電位（「ＰＳＰ」）での逆転電位が活動電位の閾値より正であるならば、伝達物質の影響は興奮性であり、興奮性シナプス後電位（「ＥＰＳＰ」）及びニューロンによる活動電位の発火を生じる。シナプス後電位での逆転電位が活動電位の閾値より負であるならば、伝達物質は抑制性であり、抑制性シナプス後電位（ＩＰＳＰ）を生じることがあり、したがってシナプスが活動電位を発火するであろう可能性が減る。シナプス後作用での一般的な法則は、逆転電位が閾値より正であるならば、興奮が起こり、逆転電位が閾値より負であるならば、抑制が起こる。例えば、デイル・パーベス（Dale Purves）編集、神経科学（NEUROSCIENCE）、７章、シナウア・アソシエイツ社（Sinauer Associates Inc.）、マサチューセッツ州、サンダーランド（Sunderland）、１９９７年を参照。

【0043】

用語「運動作業」は、患者又は対象によってなされる運動又は行動に関係する試みを表すために使用される。

【0044】

用語「知覚作業」は、感覚入力に注意を傾ける患者又は対象による行為を表すために使用される。

【0045】

用語「シナプス反応」は、密接関係にある細胞による化学伝達物質の放出の結果としての、別の細胞での生物物理学反応を表すのに使用される。

【0046】

用語「低グルタミン酸作動性状態」は、グルタミン酸塩（又は関連のある興奮性アミノ酸）によって媒介される伝達が正常レベル未満に低減される状況又は状態を表すために使用される。伝達は、グルタミン酸塩の放出、シナプス後受容体への結合、及びそれらの受容体に不可欠なチャネルの開口から成る。最終的に低グルタミン酸作動性状態は、興奮性シナプス後電流を低減する。それは、上記３つの伝達の段階のいずれにも起因し得る。低グルタミン酸作動性状態とみなされる、本発明に従う化合物、組成物及び方法を使用して治療され得る状態又は病状としては、例えば、記憶喪失、認知症、鬱病、注意障害、性機能障害、パーキンソン病を含む運動障害、統合失調症又は統合失調症様挙動、記憶及び学習障害、呼吸抑制及び睡眠時無呼吸であり、記憶及び学習障害は老化、精神的外傷、脳卒中及び神経変性障害による障害を含み、神経変性障害としては、薬剤誘発状態、神経毒剤、アルツハイマー病及び老化に関連するようなものなどである。これらの状態は、当業者によって容易に認知及び診断される。

【0047】

用語「皮質−線条体の不均衡」は、相互に連結した皮質とその下の線条体の複合体のニューロン活性のバランスが、通常見られるものから外れる状態を表すのに使用される。「活性」は、電気的記録又は分子生物学的手法によって評価できる。不均衡は、２つの構造に対してこれらの測定を適用することにより、又は機能（行動又は生理学的）基準により、規定され得る。

【0048】

用語「情動障害」又は「気分障害」は、悲しみ若しくは高揚感が過度に激しく、これらが、ストレスの多い生活上の出来事での予期される影響を超えて続く状態、又は内因的に起こる状態を示す。本明細書においては、用語「情動障害」は、例えば、精神障害診断統計便覧（Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorder）、第４版（ＤＳＭ ＩＶ）、３１７−３９１頁に記載される全ての種類の気分障害を含む。

【0049】

用語「統合失調症」は、妄想及び幻覚のような思考過程における障害、他の人々及び外界からの個人の関心の大きな消退、並びに自分の中でのそれの封鎖（引きこもり）を特徴とする一般的な種類の精神病の状態を表すのに使用される。統合失調症は、現在、単独でなくむしろ精神障害のグループとみなされ、反応統合失調症と過程統合失調症とで区別される。本明細書においては、用語「統合失調症」又は「統合失調症の」は、外来統合失調症、緊張型統合失調症、破瓜型統合失調症、潜在統合失調症、過程統合失調症、偽神経症性統合失調症、反応統合失調症、単純型統合失調症、及び統合失調症と類似しているがそれ自体が統合失調症と必ずしも診断されるわけではない関連した精神病的障害を含むあらゆる種類の統合失調症を包括する。統合失調症及び他の精神病的障害は、例えば、精神障害診断統計便覧（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）、第４版（ＤＳＭ ＩＶ）節２９３．８１，２９３．８２，２９５．１０，２９５．２０，２９５．３０，２９５．４０，２９５．６０，２９５．７０，２９５．９０，２９７．１，２９７．３，２９８．８において確立されるガイドラインを使用して診断される。

【0050】

用語「脳機能」は、外部刺激及び内部誘因過程の把握、統合、選別及び応答の組み合わされた作業を表すのに使用される。

【0051】

用語「損なわれている」は、通常に満たない程度で働いている機能を表すのに使用される。損なわれている機能は、機能がかろうじて実行されるか、事実上存在しないか、又は通常よりも著しく劣る方法で働いているように、著しく影響され得る。損なわれている機能はまた、最適でないこともある。機能の障害は、患者ごとに及び治療される状態で、重症度が異なるであろう。

【0052】

本明細書において、用語「呼吸抑制」は、減少した呼吸頻度並びに頭蓋及び脊髄運動ニューロンへの減少した吸気運動を特徴とする様々な状態を指す。具体的には、呼吸抑制は、活動を引き起こす呼吸リズムと関連する延髄ニューラルネットワークが、血液中の二酸化炭素分圧（ＰＣＯ₂）レベルの増加（又は酸素分圧（ＰＯ₂）レベルの減少）に応答せず、引き続き肺の筋肉組織を制御する運動ニューロンを不十分な活性にする状態を指す。

【0053】

本明細書において、用語「睡眠時無呼吸」とは、呼吸関連睡眠障害を指し、中枢性及び閉塞性の２種類がある。中枢性睡眠時無呼吸は、通常、血液酸素飽和の減少を伴う、睡眠中の全ての呼吸努力の停止を引き起こす神経学的状態と定義され、呼吸を制御する脳幹中枢が活動停止すると、呼吸努力及び呼吸がなくなる。人は、自動呼吸反射によって睡眠から目覚め、結局、ごくわずかな睡眠しかとらないことになる可能性がある。閉塞性睡眠時無呼吸は、上気道の閉塞及び／又は潰れに起因する睡眠中の呼吸の反復的な中断を特徴とし、その後、呼吸するために目覚める。呼吸努力は、無呼吸の発作の間、続く。

【0054】

本明細書において、用語「プロドラッグ」は、元の形態において薬理学的に不活性であるが、人間又は動物血漿において迅速に代謝され薬理学的に活性な形態になる、代謝的に不安定な誘導体を指す。本明細書において適用できるプロドラッグの例としては、ヒドロキシル含有部分のエステル誘導体又はアミン含有部分のアミド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。こうしたエステル又はアミドとしては、置換又は非置換天然又は非天然アミノ酸から形成されるものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0055】

用語「同時投与」又は「併用療法」は、本明細書での他の箇所に記載されるような病状又は状態を治療するために、有効量の少なくとも２つの活性化合物が同時に使用される療法を記載するために使用される。用語「同時投与」は、好ましくは、２つの活性化合物を同時に患者に投与することを含むが、有効量の個々の化合物が患者に同時に存在したとても、化合物を同時に患者に投与することは必要でない。

【0056】

ＩＩ．本発明の化合物
１つの態様において、本発明は、ＡＭＰＡ受容体機能を強化する特性を有する化合物を対象とする。これらは、下の構造Ｉを有する化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは多形体である。

【0057】

【化3】

式中、Ｗは酸素、硫黄又はＣＨ＝ＣＨであり、
Ｘ、Ｙ及びＺは、−Ｎ、又は−ＣＲからなる群から独立して選択され、
式中、Ｒは、Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＯＲ¹、−ＳＲ¹、−ＮＲ¹₂、非置換若しくは置換のＣ₁−Ｃ₆分岐状若しくは非分岐状アルキルであり、
式中、Ｒ¹は、Ｈ、非置換若しくは置換のＣ₁−Ｃ₆分岐状若しくは非分岐状アルキルであり、
Ｆは、Ｏ又はＳであり、
Ａは、Ｈ、又は非置換若しくは置換のＣ₁−Ｃ₆分岐状若しくは非分岐状アルキル、非置換若しくは置換のＣ₂−Ｃ₆分岐状若しくは非分岐状アルケニル、非置換若しくは置換のＣ₂−Ｃ₆分岐状若しくは非分岐状アルキニル、非置換若しくは置換のＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、非置換若しくは置換のＣ₃−Ｃ₇アルキルシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール若しくは複素環、非置換若しくは置換のアルキルアリール、非置換若しくは置換のアルキル複素環であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、又は６であり、

【化4】

は、非置換若しくは置換のＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、非置換若しくは置換の−Ｃ₄−Ｃ₇アザシクロアルキル、非置換若しくは置換のＣ₇−Ｃ₁₀ビシクロアルキル、非置換若しくは置換のＣ₇−Ｃ₁₀アザビシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール又は非置換若しくは置換の複素環であり、
Ｂは、−Ｃ＝、Ｃ−Ｒ^a、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ₂であり、
Ｒ^aは、Ｈ、ハロゲン（好ましくはＦ）、ＯＨ、Ｏ−アルキル、シアノ、又は任意にＤとＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル基を形成する非置換若しくは置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり、
Ｄは、ＢがＯ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ若しくはＳＯ₂である場合は存在せず、又は存在するときは、Ｂが−Ｃ＝、−Ｃ−Ｒ^a若しくはＮである場合にＢと結合し、Ｈ、ハロゲン（好ましくはＦ）、ＯＲ^b、任意にＲ^aとＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル基を形成する非置換若しくは置換のＣ₁−Ｃ₆分岐状若しくは非分岐状アルキル、非置換若しくは置換のＣ₂−Ｃ₆分岐状若しくは非分岐状アルケニル、非置換若しくは置換のＣ₂−Ｃ₆分岐状若しくは非分岐状アルキニル、非置換若しくは置換のＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、非置換若しくは置換のＣ₂−Ｃ₇カルボキシアルキル、非置換若しくは置換のカルボキシアリール、非置換若しくは置換のカルボキシへテロアリール、非置換若しくは置換のＣ₁−Ｃ₇スルフォニルアルキル、非置換若しくは置換のスルフォニルアリール、非置換若しくは置換のスルフォニルヘテロアリールであり、Ｂが−Ｃ−Ｒ^aである場合、Ｒ^a及びＤはＢと任意に＝Ｎ−Ｒ^c又は＝Ｎ−ＯＲ^c基を形成し、式中、Ｒ^cはＨ又は非置換若しくは置換Ｃ₁−Ｃ₇アルキル基であり、
Ｒ^bは、Ｈ、分岐状若しくは非分岐状である非置換若しくは置換のＣ₁−Ｃ₇アルキル基、非置換若しくは置換のＣ₂−Ｃ₇アシル基である。

【0058】

好ましい実施形態は、以下の式ＩＩの化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を包含する。

【0059】

【化5】

式中、Ａは、非置換若しくは置換のＣ₁−Ｃ₆分岐状若しくは非分岐状アルキル、非置換若しくは置換のＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルであり、
ｎは、０、１、２、又は３であり、
Ｂは、Ｃ−Ｒ^a、Ｏ又はＣ＝Ｏであり、
Ｒ^aは、Ｈ、Ｆ、ＯＨ又はアルキルであり、
Ｄは、存在しないか（ＢがＯである場合）、Ｒ^aがＨ若しくはアルキルである場合はＨ若しくはＯＨであり、又はＲ^aがＦである場合はＦである。

【0060】

好ましい実施形態は、以下の式ＩＩＩの化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を包含する。

【0061】

【化6】

式中、Ａは、非置換若しくは置換のＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、
Ｂは、Ｃ−Ｒ^a、Ｏ又はＣ＝Ｏであり、
Ｒ^aは、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ又はアルキルであり、
Ｄは、存在しないか（ＢがＯである場合）、Ｒ^aがＨ若しくはアルキルである場合はＨ若しくはＯＨであり、又はＲ^aがＦである場合はＦである。

【0062】

更なる好ましい実施形態は、以下の式ＩＶの化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を包含する。

【0063】

【化7】

式中、Ａは、非置換若しくは置換のＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、
ｎは、０、１又は２である。

【0064】

更なる好ましい実施形態は、以下の式Ｖの化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を包含する。

【0065】

【化8】

式中、Ａは、非置換若しくは置換のＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、
Ｒ¹は、Ｈ、Ｆ、又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、
Ｒ²は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、非置換若しくは置換の複素環、又はＯＲ³であり、
Ｒ³は、Ｈ、非置換若しくは置換のＣ₁−Ｃ₆アルキルである。

【0066】

更なる好ましい実施形態は、以下の式ＶＩの化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を包含する。

【0067】

【化9】

式中、Ａは、非置換若しくは置換のＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、
Ｒは、Ｈ、又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである。

【0068】

また更なる好ましい実施形態は、以下の式ＶＩＩの化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を包含する。

【0069】

【化10】

式中、Ｂは、Ｃ−Ｒ^a、Ｏ又はＣ＝Ｏであり、
Ｒ^aは、Ｈ、Ｆ，−ＯＨ又はアルキルであり、
Ｄは、存在しないか（ＢがＯである場合）、Ｒ^aがＨ若しくはアルキルである場合はＨ若しくはＯＨであり、Ｒ^aがＦである場合はＦである。

【0070】

また更なる好ましい実施形態では、以下の式ＶＩＩＩの化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体が包含される。

【0071】

【化11】

式中、Ｂは、Ｃ−Ｒ^a、Ｏ又はＣ＝Ｏであり、
Ｒ^aは、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ又はアルキルであり、
Ｄは、存在しないか（ＢがＯである場合）、Ｒ^aがＨ若しくはアルキルである場合はＨ若しくはＯＨであり、Ｒ^aがＦである場合はＦである。

【0072】

また更なる好ましい実施形態は、以下の式ＩＸの化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を包含する。

【0073】

【化12】

式中、Ａは、非置換若しくは置換のＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、
Ｒ¹は、Ｈ、又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、
Ｒ²は、Ｈ、又は非置換若しくは置換のＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、
Ｒ³は、Ｈ、又は非置換若しくは置換のＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、
Ｒ⁴は、Ｈ、又は非置換若しくは置換のＣ₁−Ｃ₆アルキルである。

【0074】

更なる態様においては、本発明は、次から選択される式Ｉ〜ＩＸの化合物を提供する。
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（４−４−ジメチルシクロへキシル−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−スピロ［２．５］オクト−６−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−シクロへキシル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−シクロペンチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−シクロブチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｃｉｓ−４−シアノシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−シアノシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−Ｄ₃−メチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−エチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（シクロへキシルメチル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート、
Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド塩酸塩、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（メチルスルホニル］ピペリジン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾチアジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルキノキサリン−６−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロへキシル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−［４−（ヒドロキシイミノ）シクロへキシル］−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−［４−（メトキシイミノ）シクロへキシル］−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（４−フルオロシクロへキシ−３−エン−１−イル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−４−エチルシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−エチルシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｃｉｓ−４−エチニル−４−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｃｉｓ−４−ブタ−３−エン−１−イル−４−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ブタ−３−エン−１−イル−４−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−Ｄ₃−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボチオアミド、
Ｎ−（４−ｃｉｓ−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）シクロへキシル］−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−アジドシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−オキソシクロへキシル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロへキシル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソシクロへキシル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロへキシル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
ｔｒａｎｓ−４−［（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）（メチル）アミノ］シクロへキシルＮ，Ｎ−ジメチルグリシン酸塩酸塩、
ｔｒａｎｓ−４−［（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）（メチル）アミノ］シクロへキシルＬ−アラニン酸塩酸塩、
Ｎ−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
ｔｒａｎｓ−４−［（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）（メチル）アミノ］シクロへキシルグリシン酸塩酸塩、
Ｎ−２−（４−モルフォリニル）エチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４−モルフォリニル）エチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド塩酸塩、
Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボチオアミド、
ｔｒａｎｓ−４−［（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）（メチル）アミノ］シクロへキシル Ｌ−バリン酸塩酸塩、
ｔｒａｎｓ−４−［（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）（メチル）アミノ］−１−メチルシクロへキシル Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン酸塩酸塩、
Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド、
ｔｒａｎｓ−４−［（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）（メチル）アミノ］−１−メチルシクロへキシルグリシン酸塩酸塩。

【0075】

ＩＩＩ．合成
本発明の化合物の合成は、好ましくは、次のスキームにより実行される。当技術に存在する手順により類推された代わりの合成もまた、使用されることができる。
スキームでは、Ｎ−メチルアミン４（Ａ＝Ｍｅ）を製造するために用いられる工程Ａ及びＢは、標準条件を使用して行われ、例えば、アミン１を好適な有機溶媒、例えばジクロロメタンに溶解し、塩基（例えば、ＮＥｔ₃又は水中ＮａＨＣＯ₃）を添加し、次にジクロロメタンなどの有機溶媒中のベンジルオキシ塩化カルボニル（Ｃｂｚ−Ｃｌ）の溶液を添加し、これによりベンジルカルバメート２が形成される（工程Ａ）。次に、カルバメート２を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な有機溶媒中の例えば水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ₄）で還元し、アミン４を得る（Ａ＝Ｍｅ、工程Ｂ）。アミン４は、あるいは工程Ｃに示すように、標準条件、例えばエタノールなどの適当な溶媒中のＰｄ／Ｃを使用して、アミン（ＡＮＨ₂）の存在下において、ケトン３の還元的アミノ化によって調製されてもよい。酸塩化物８ａは、４−アミノ−３−ニトロ安息香酸５から出発して合成され、第一に、水酸化カリウムの存在下で、エタノール中の次亜塩素酸ナトリウムを使用して酸化して中間体６を得て（工程Ｄ）、続いて、工程Ｅに示すように、例えばエタノールなどの好適な溶媒中の亜リン酸トリエチル（Ｐ（ＯＥｔ）₃）で６を還元して、ベンゾフラザンカルボン酸７を得る。そのカルボン酸７は、工程Ｆにおいて、トルエン中にて塩化チオニルで還流することによって、酸塩化物８ａに変形された。ベンゾフラザンカルボン酸７は、標準アミドカップリング条件、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中での１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−リン酸塩（ＨＢＴＵ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及びトリエチルアミンを用い、それぞれアミン１及び４を使用して、アミド９ａ及び１０ａに変形され得る（工程Ｇ）。あるいは、酸塩化物８ａは、塩基、例えば、溶媒としてのジクロロメタン中のトリエチルアミン、又は水及びジクロロメタン中の含水炭酸水素ナトリウムの存在下で、それぞれアミン１及び４との標準カップリング条件を使用してアミド９ａ及び１０ａに変形し得る（工程Ｈ）。ベンゾチアジアゾールアミド９ｂ及び１０ｂは、塩基、例えば、溶媒としてのジクロロメタン中のトリエチルアミン、又は水及びジクロロメタン中の含水炭酸水素ナトリウムの存在下で、それぞれアミン１及び４との標準カップリング条件を使用して、市販のベンゾチアジアゾール酸塩化物８ｂから調製される（工程Ｈ）。キノキサリン−６−カルボン酸塩化物８ｃは、標準的な手順を用いて、市販の３，４−ジアミノ安息香酸とグリオキサルとの縮合、続いてトルエン中の塩化チオニル及び触媒量のＤＭＦでの還流によって調製される。８ｃは、先に記載した標準的な手順を使用してアミン１及び４とのカップリング反応によってアミド９ｃ及び１０ｃに変形された（工程Ｈ）。あるいは、アミド１０ａ−ｃは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中の適切な塩基、例えば水素化ナトリウムでの脱プロトン、続いて、１０ａ−ｃを与えるためのアルキル化剤（ＲＸ）での処理により、アミド９ａ−ｃから調製され得る（工程Ｉ）。チオアミド１１は、例えば、１０と、好適な溶媒、例えばトルエン中の亜リン酸五酸化物との反応により、標準的な手順を使用してアミド１０から調製され得る（工程Ｊ）。

【0076】

ＩＶ．治療方法
本発明の態様に従うと、低グルタミン酸作動性状態、興奮性シナプスの数若しくは強度あるいはＡＭＰＡ受容体の数の不足を患う哺乳類対象の治療方法が提供される。こうした対象においては、記憶若しくは他の認識機能が損なわれている可能性があり、又は皮質／線条体不均衡が生じる可能性があり、これらは記憶喪失、痴呆、鬱病、注意障害、性的不全、運動障害、統合失調症若しくは統合失調症様挙動をもたらす。本発明にしたがって治療できる記憶障害及び学習障害としては、例えば、老化、精神的外傷、脳卒中及び神経変性障害から起こる障害が挙げられる。神経変性障害の例としては、薬剤誘発状態、神経毒剤、アルツハイマー病、及び老化に関連するものが挙げられるが、これらに限定されない。これらの状態は、当業者によって容易に認識及び診断され、有効量の本発明の１つ以上の化合物を患者に投与することによって治療される。

【0077】

【化13】

【0078】

別の態様において、本発明は、呼吸抑制を低減又は抑えるのに十分な量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、こうした状態を有する対象における呼吸抑制を低減又は抑える方法を提供する。本発明の更なる態様においては、アヘン剤と組み合わせて、ある量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、呼吸抑制を低減又は抑える方法を提供する。こうしたアヘン剤の例としては、アルフェンタニル及びフェンタニルが挙げられるが、これらに限定されない。更なる態様においては、本発明は、呼吸関連睡眠障害を低減又は抑えるのに十分な量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、睡眠時無呼吸を有する対象における呼吸関連睡眠障害又は睡眠時無呼吸を低減又は抑える方法を提供する。

【0079】

本発明においては、治療方法は、薬学的に許容できるキャリア中で、有効量の下の式Ｉを有する化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ若しくは多形体を、薬学的に許容できるキャリア、添加剤又は賦形剤と任意に組み合わせて、治療が必要な対象に投与することを含む。

【0080】

【化14】

式中、Ｗは酸素、硫黄又はＣＨ＝ＣＨであり、
Ｘ、Ｙ及びＺは、−Ｎ、又は−ＣＲからなる群から独立して選択され、
式中、Ｒは、Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＯＲ¹、−ＳＲ¹、−ＮＲ¹₂、非置換若しくは置換のＣ₁−Ｃ₆分岐状若しくは非分岐状アルキルであり、
式中、Ｒ¹は、Ｈ、非置換若しくは置換のＣ₁−Ｃ₆分岐状若しくは非分岐状アルキルであり、
Ｆは、Ｏ又はＳであり、
Ａは、Ｈ、又は非置換若しくは置換のＣ₁−Ｃ₆分岐状若しくは非分岐状アルキル、非置換若しくは置換のＣ₂−Ｃ₆分岐状若しくは非分岐状アルケニル、非置換若しくは置換のＣ₂−Ｃ₆分岐状若しくは非分岐状アルキニル、非置換若しくは置換のＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、非置換若しくは置換のＣ₃−Ｃ₇アルキルシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール若しくは複素環、非置換若しくは置換のアルキルアリール、非置換若しくは置換のアルキル複素環であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、又は６であり、

【化15】

は、非置換若しくは置換のＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、非置換若しくは置換の−Ｃ₄−Ｃ₇アザシクロアルキル、非置換若しくは置換のＣ₇−Ｃ₁₀ビシクロアルキル、非置換若しくは置換のＣ₇−Ｃ₁₀アザビシクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール或いは非置換若しくは置換の複素環であり、
Ｂは、−Ｃ＝、Ｃ−Ｒ^a、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ₂であり、
Ｒ^aは、Ｈ、ハロゲン（好ましくはＦ）、ＯＨ、Ｏ−アルキル、シアノ、又は任意にＤとＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル基を形成する非置換若しくは置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり、
Ｄは、ＢがＯ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ若しくはＳＯ₂である場合は存在せず、又は存在するときは、Ｂが−Ｃ＝、−Ｃ−Ｒ^a若しくはＮである場合にＢと結合し、Ｈ、ハロゲン（好ましくはＦ）、ＯＲ^b、任意にＲ^aとＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル基を形成する非置換若しくは置換のＣ₁−Ｃ₆分岐状若しくは非分岐状アルキル、非置換若しくは置換のＣ₂−Ｃ₆分岐状若しくは非分岐状アルケニル、非置換若しくは置換のＣ₂−Ｃ₆分岐状若しくは非分岐状アルキニル、非置換若しくは置換のＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、非置換若しくは置換のＣ₂−Ｃ₇カルボキシアルキル、非置換若しくは置換のカルボキシアリール、非置換若しくは置換のカルボキシへテロアリール、非置換若しくは置換のＣ₁−Ｃ₇スルフォニルアルキル、非置換若しくは置換のスルフォニルアリール、非置換若しくは置換のスルフォニルヘテロアリールであり、Ｂが−Ｃ−Ｒ^aである場合、Ｒ^a及びＤはＢと任意に＝Ｎ−Ｒ^c又は＝Ｎ−ＯＲ^c基を形成し、式中、Ｒ^cはＨ又は非置換若しくは置換Ｃ₁−Ｃ₇アルキル基であり、
Ｒ^bは、Ｈ、分岐状若しくは非分岐状である非置換若しくは置換のＣ₁−Ｃ₇アルキル基、非置換若しくは置換のＣ₂−Ｃ₇アシル基である。

【0081】

本発明においては、治療方法は、薬学的に許容できるキャリア中で、有効量の先に明示されたような式ＩＩ〜ＩＸを有する化合物を、治療が必要な対象に投与することを含む。

【0082】

本発明の化合物は、本化合物によって示される薬物動態の増強の少なくとも一部に起因して、大抵の場合、生物学的利用能の増大を示す。したがって、本化合物は、様々な剤形、特に経口投薬形態で、医薬組成物に好ましいように形成されることができる。

【0083】

上記のように、本発明の方法による対象の治療は、ＡＭＰＡ受容体活性を増大するのに有用であるので、ＡＭＰＡ受容体に依存する挙動の学習を促進するため、並びにＡＭＰＡ受容体又はこれらの受容体を利用するシナプスの数及び効率が低減する記憶障害などの状態を治療するために使用され得る。この方法は、興奮性シナプス活性を増大して、上記のようにそれ自体が統合失調症若しくは統合失調症様挙動又は他の挙動に現れる脳亜領域間の不均衡を回復させるためにも有用であり得る。この方法に従って投与される化合物は、下記の生体内試験に示されるように、ＡＭＰＡ受容体活性の増大において、前述の化合物よりも効果的であることが見出された。

【0084】

Ｖ．生物活性
Ａ．生体内のＡＭＰＡ受容体機能の強化
ＡＭＰＡ受容体により媒介されるシナプス応答は、本明細書の化合物を使用して、本発明の方法により増大する。
本発明の化合物の電気生理学的効果を、以下の手順に従って、麻酔動物にて生体内で試験した。動物は、ハミルトン注射器ポンプを使用して投与されるフェノバルビタールによって麻酔下に維持される。刺激電極及び記録電極を、それぞれ海馬の有孔質路及び歯状回に挿入する。一旦、電極が埋め込まれたら、刺激電極に１分間当たり３回送達される一様の単相パルス（１００μｓパルス持続時間）を使用して、誘発反応の安定した基準値を導く。安定した基準値が得られるまで（約２０−３０分間）フィールドＥＰＳＰを監視し、その後、試験化合物の溶液を腹腔内に注入し、誘発電場電位を記録する。薬剤投与後のおよそ２時間、又はフィールドＥＰＳＰの振幅が基準値に戻るまで、誘発電位を記録した。後者の例では、点滴投与もまた、その試験化合物の適切な投与と一緒に行われることが一般的である。本発明の化合物を、上記の生体内電気生理学試験にて分析した。代表的な試験化合物のデータを表１の１列に示す。本発明の化合物は、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与後のラット歯状回におけるフィールドＥＰＳＰの振幅の増大に関し、５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．においてフィールドＥＰＳＰの振幅を９％増大したＣＸ５１６（１−（キノキサリン−６−イルカルボニル）ピペリジン；米国特許第５，７７３，４３４号、米国特許出願２００２／００５５５０８）よりも著しく活性である。

【0085】

【表1】

【0086】

Ｂ．行動試験：ｄ−アンフェタミン刺激運動の抑制
ｄ−アンフェタミン刺激運動活性を抑制する本発明の化合物の能力を、次の手順に従って試験した。体重２５〜３０ｇｍの雄ＣＤ１マウスを実験室に入れ、少なくとも３０分間順応させた。各マウスを、動物の活動を自動的に監視する赤外線配列を持つ試験筐体に入れた。マウスを試験筐体で２０分間慣らした後、ホームケージに戻した。マウスに、ｄ−アンフェタミン注入（２ｍｐｋ）の５分前に、適当な賦形剤中の試験化合物を腹腔内投与した。ｄ−アンフェタミン注入の１０分後、マウスの自発運動を合計１５分間試験した。データをコンピュータで収集し、「任意運動ユニット」として表した。全てのデータを、試験化合物で治療される群を賦形剤対照群と比較することによって分析した。試験化合物のデータを、表１の２列に示す。示されるデータは、マウスにおける２ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミンの急性投与によって誘発される多動性の抑制％である。試験される化合物は、統計的に著しいｄ−アンフェタミン刺激運動の抑制を生じた。

【0087】

ＶＩ．投与、用量、及び剤形
上記のように、本発明の化合物及び方法は、ＡＭＰＡ受容体に媒介されるグルタミン酸作動性シナプス反応を増大させ、低グルタミン酸作動性状態の治療に有用である。これらは、興奮性シナプスの数若しくは強度あるいはＡＭＰＡ受容体の数の不足によってもたらされる、記憶又は他の認識機能の障害のような状態の治療にも有用である。これらはまた、皮質／線条体不均衡から生じる統合失調症又は統合失調症様挙動の治療において、及びＡＭＰＡ受容体に依存する挙動の学習の促進においても使用できる。

【0088】

本化合物、医薬組成物及び方法で治療される対象においては、記憶喪失、痴呆、鬱病、注意障害、性的不全、運動障害、統合失調症若しくは統合失調症様挙動をもたらす、記憶若しくは他の認識機能が損なわれている可能性があり、又は皮質／線条体不均衡が起こっている可能性がある。本発明に従って治療可能な記憶障害及び学習障害は、老化、精神的外傷、脳卒中及び神経変性障害から生じる障害を含む。神経変性障害の例としては、薬剤誘発状態、神経毒剤、アルツハイマー病、及び老化に関連したものを含むが、これらに限定されない。これらの状態は、当技術者により容易に認識及び診断され、有効量の１つ以上の本発明の化合物を患者に投与することによって治療される。

【0089】

一般に、化合物の投与の用量及び経路は、標準薬務に従って、対象の大きさ及び状態に従って決定されるであろう。採用される投与レベルは広く異なり得り、当技術者により容易に決定され得る。一般的に、グラム量までのミリグラムの量が採用される。該組成物は、例えば、経口的に、経皮的に、周囲神経的に又は非経口的に、すなわち静脈内、皮下、腹腔内、又は筋肉内注射によって、とりわけ口腔、直腸、経皮投与を包含する様々な経路で対象に投与されてよい。本発明の方法の治療が意図される対象は、人間、ペット、家畜動物、実験動物等の動物、特に哺乳類である。

【0090】

本発明の化合物を含有する製剤は、固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体の剤形の形をとることができ、例えば、錠剤、カプセル、粉末、持続放出性製剤、溶液、懸濁液、乳液、坐薬、クリーム、軟膏、ローション、エアゾール、パッチ等であり、好ましくは正確な用量の単純な投与に適した単位剤形である。

【0091】

本発明の医薬組成物は、有効量の本発明の１つ以上の化合物を含み、一般的には従来の医薬キャリア又は賦形剤を包含し、さらに他の薬剤、キャリア、助剤、添加物等を包含できる。好ましくは、組成物は、約０．５〜７５重量％又はそれ以上が本発明の化合物（単数又は複数）であり、残りは、適した医薬賦形剤から原則的になる。経口投与用のこうした賦形剤としては、医薬品等級のマンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、ブドウ糖、ゼラチン、ショ糖、炭酸マグネシウム等が挙げられる。必要に応じて、組成物は、湿潤剤、乳化剤、又は緩衝剤のような少量の非中毒性補助物質を含有してもよい。

【0092】

液体組成物は、例えば、水性食塩水、水性デキストロース、グリセロール又はエタノールのようなキャリア中に、化合物（約０．５重量％〜約２０重量％又はそれ以上）及び任意の補助薬を溶解又は分散させ、溶液又は懸濁液を形成することにより調製できる。経口液体製剤で使用するために、組成物は、溶液、懸濁液、乳液又はシロップとして調製されることができ、水又は生理食塩水への水和に適した液体状態又は乾燥形態で供給される。

【0093】

組成物が、経口投与のための固体製剤の形態で用いられる場合、製剤は、錠剤、顆粒、粉末、カプセル等にできる。錠剤製剤において、組成物は、一般的に添加剤と共に形成される。添加剤は、例えば、糖類又はセルロース製剤のような賦形剤、澱粉ペースト又はメチルセルロースのような結合剤、増量剤、崩壊剤、及び調合薬剤の製造において一般的に使用される他の添加剤である。

【0094】

非経口投与のための注入可能な組成物は、一般的に、滅菌生理食塩水溶液のような適切な点滴溶液中に化合物を含有する。また組成物は、脂質又はリン脂質中、リポソーム型懸濁液中、又は水性乳液中の懸濁液として形成されてもよい。

【0095】

こうした剤形の調製方法は、既知であり又は当技術者に明らかであろう。例えば、レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical science）（１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．，１９８５年）を参照。投与される組成物は、対象においてＡＭＰＡ受容体の電流を効果的に増大するための薬学的な有効量で、選択された化合物の量を含有する。

【0096】

以下の実施例において実例を示すが、これらは決して本発明を限定することを意図しない。特に明記しない限り、全ての温度は摂氏温度で与えられる。特に明記しない限り、全てのＮＭＲスペクトルは、¹Ｈ ＮＭＲスペクトルであり、内部標準としてテトラメチルシランを用いて、溶媒としての重水素化クロロホルム又は重水素化ＤＭＳＯで得られた。実施例化合物の全ての名前は、エーシーディー・ラブズ（ACD Labs）によるコンピュータ・ソフトウェア・ケミスケッチ（ChemSketch）で提供されるような、ＩＵＰＡＣ命名法に従う。

【0097】

Ｉ．化学的方法
中間体１
［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボン酸

【0098】

【化16】

【0099】

機械的攪拌機、還流冷却器、温度計及び窒素入口を備えた３Ｌの反応装置において、ＫＯＨ（７２．４６ｇ）をエタノール（２５０ｍｌ）及び水（２５０ｍｌ）に溶解した。４−アミノ−３−ニトロ安息香酸（１００ｇ）を添加し、オレンジ色の懸濁液を３０分以内に６５〜７０℃に加熱した。得られた懸濁液を同じ温度で４５分間攪拌し、３０分以内に０℃±５℃に冷却した。市販の次亜塩素酸ナトリウムの（１３％ Ｗ／Ｗ）溶液（４４８．９３ｇ）を０℃±５℃で１．５時間以内に滴下した。反応混合物を同じ温度で２時間攪拌し、ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃ １００／アセトン ２／酢酸 １）で管理した。水（３５０ｍｌ）を０℃±５℃で１５分以内に添加し、細かい黄色の懸濁液を得た。次に反応混合物を６Ｎ ＨＣｌ溶液（２３９ｍｌ）で０．５＜ｐＨ＜１に達するまで酸性化した。塩化ナトリウム（５８．４４ｇ）を添加し、得られた懸濁液を窒素下において０℃±５℃で１．５時間攪拌した。濾過により固体を収集し、３×４００ｍｌの水で洗浄し、乾燥し（４０℃、３０ミリバール、１２時間）、８３．６ｇの［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボン酸Ｎ−オキシド（収率８８．８％）を得た。

【0100】

機械的攪拌機、温度計、添加漏斗、還流冷却器及び窒素入口を備えた２Ｌの反応装置において、［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボン酸Ｎ−オキシド（８０ｇ）を無水エタノール（８００ｍｌ）に溶解した。この溶液に亜リン酸トリエチル（１１４．０５ｇ）を７０℃±２℃にて１０分以内で添加した。得られた混合物を加熱し、還流し（７６〜７８℃）、２時間維持した。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃ １００／アセトン ２／酢酸 １）で反応を監視し、反応の完了を確認した。溶媒を真空下（３０ミリバール、４０℃）で除去し、黒色油（１８０ｇ）を得た。水（４００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（４００及び１６０ｍｌ）で抽出した。有機相を、ＮａＯＨを含有する水８５０ｍｌ（９．５＜ｐＨ＜１０）で抽出した。水相を分離し、酢酸エチル（３×２４０ｍｌ）で抽出した。水相を５℃±２℃で１＜ｐＨ＜２に酸性化し（７８ｍｌ ６Ｎ ＨＣｌ）、黄色生成物の結晶を得て、これを濾過、乾燥し（４０℃、３０ミリバール、１２時間）、６５．５６ｇ（収率９０％）の［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボン酸を得た。ｍｐ＝１６０−１６１℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．８（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）；７．８７ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）。

【0101】

中間体２
［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボニルクロライド

【0102】

【化17】

【0103】

機械的攪拌機、温度計、添加漏斗、還流冷却器及び窒素入口を備えた５００ｍｌの反応装置において、［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボン酸（２８ｇ）をトルエン（２４５ｍｌ）に懸濁させた。この懸濁液に塩化チオニル（３９．４ｇ）及びＤＭＦ（０．３５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を加熱し、還流し、３時間維持した。ショートパスカラム（short pass column）を差し込み、トルエンを蒸留し（大気圧、１２４ｍｌ）、過剰な試薬を除去した。冷却後、残りのトルエンを蒸留し、濃厚油を得た。この油を蒸留し（９０℃、２ｍｍＨｇ）、不純物を除去し、生成物を結晶化した（収率７９．８％）。ｍｐ：５５−５８℃。

【0104】

実施例１
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0105】

【化18】

【0106】

エタノール４０ｍｌ中のシクロへプタノン（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（エタノール中３３％溶液２．５ｍｌ）を添加し、２２０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、混合物を５０ｐｓｉで一晩水素化した。固体を濾過して取り除き、混合物を真空下で濃縮し、淡黄色油を得た。この材料及び１．２ｍｌのトリエチルアミンを１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボニルクロライド（７３０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。混合物を２時間攪拌後、有機相を１Ｎ ＨＣｌ及び濃ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後真空下で濃縮し、エーテル（４０５ｍｇ、３７％）との粉砕後、白色固体を得た。Ｍｐ：８０−８１℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃、ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９３（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ）；４．７５−４．６０及び３．７０−３．５５（ｍ＋ｍ、１Ｈ）；３．０１及び２．８７（ｓ＋ｓ、３Ｈ）；２．００−１．２０ｐｐｍ（ｍ、１２Ｈ）。

【0107】

実施例２
Ｎ−（４−４−ジメチルシクロヘプチル−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0108】

【化19】

【0109】

メチルアミン塩酸塩（１０ｇ）及び水酸化ナトリウムペレット（１８ｇ）の混合物を加熱することにより生成されたメチルアミンを、４０ｍｌのメタノール及び２０ｍｌのＴＨＦ中の４−４−ジメチルシクロヘキサノン（１．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に濃縮して入れた（ドライアイストラップ）。１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を添加し、混合物を室温で一晩水素化した。固体を濾過して取り除き、混合物を真空下で濃縮した。この物質及びトリエチルアミン（２ｍｌ）をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し、クロロホルム（４０ｍｌ）中の［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−塩化カルボニル（９００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でゆっくり添加した。混合物を１時間攪拌後、有機相を１Ｎ ＨＣｌ及び濃ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーを使用してクロロホルム／酢酸エチル／へキサン（１０：２０：７０）により溶出して精製し、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）／へキサン（３８ｍｇ）からの結晶化後、白色固体を得た。Ｍｐ＝１４３−５℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．８１（ｓｂ，１Ｈ）；７．４５−７．３６（ｍ，１Ｈ）；４．５２−４．３５及び３．４５−３．３０（ｍ＋ｍ，１Ｈ）；３．０４及び２．８９（ｓ＋ｓ，３Ｈ）及び１．９５−０．８０ｐｐｍ（ｍ，１４Ｈ）。

【0110】

実施例３
Ｎ−メチル−Ｎ−スピロ［２．５］オクト−６−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0111】

【化20】

【0112】

ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のベンジル−スピロ［２．５］オクト−６−イルカルバメート（１．１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ₄（１．０ｇ）に室温でゆっくり添加し、混合物を２時間攪拌した。次に、混合物を氷／水で冷却し、へキサン（３５ｍｌ）を添加した後、水（４ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１ｇ）の溶液を注意深く添加した。セリットを添加し、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。クロロホルム（６０ｍｌ）中のトリエチルアミン（２ｍｌ）の溶液を残留物に添加し、続いてクロロホルム（１０ｍｌ）中の［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−塩化カルボニル（７０４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１時間攪拌後、有機相を１Ｎ 硫酸及び濃ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、水相をクロロホルム（１００ｍｌ）で再抽出し、組み合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／へキサン（３０：７０）で溶出し、ジクロロメタン／ＭＴＢＥからの結晶化後、白色固体を得た（４１０ｍｇ、収率３７％）。Ｍｐ＝１０７−１０９℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．４７−７．３５（ｍ，１Ｈ）；４．６６−４．５０及び３．５５−３．４０（ｍ＋ｍ，１Ｈ）；３．０５及び２．９１（ｓ＋ｓ，３Ｈ）；２．１０−１．５５及び０．９９−０．８６（ｍ，８Ｈ）及び０．４０−０．２０ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。

【0113】

実施例４
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0114】

【化21】

【0115】

５０ｍｌのジクロロメタン中のシクロへキシルアミン（４ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３ｍｌ）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（２．４ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を１Ｎ ＨＣｌ及び濃ＮａＨＣＯ₃溶液で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、２．８５ｇの白色固体を得た。固体をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ₄（１．０９ｇ）にゆっくり添加し、混合物を７０℃で１時間加熱した。次に、混合物を氷／水浴で冷却し、へキサン（４０ｍｌ）を添加し、続いて１０ｍｌの水中の水酸化ナトリウム（５ｇ）の溶液を注意深く添加した。セリットを添加し、混合物を濾過し、続いて真空下で濃縮した。トリエチルアミン（３ｍｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）中の得られた残留物の溶液に、［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−塩化カルボニル（１．０９５ｇ、６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を１時間攪拌後、有機相を１Ｎ ＨＣｌ及び濃ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して白色固体（１．４５ｇ）を得た。物質をシリカゲルクロマトグラフィーによりクロロホルム／酢酸エチル（４：１）で溶出し、白色固体を得た（４０６ｍｇ、収率２６％）。Ｍｐ＝１３４−５℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ⁺＝２６０；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，２ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．４５−７．３６（ｍ，１Ｈ）−４．６−４．４５及び３．５−３．３（ｍ＋ｍ，３Ｈ）；３．０１及び２．８７（ｓ＋ｓ，１Ｈ）；１．９５−１．００ｐｐｍ（ｍ，１０Ｈ）。

【0116】

実施例５
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0117】

【化22】

【0118】

実施例２に記載の手順を使用して、シクロペンタノン及び［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキニルクロライドから、表題の化合物を調製した。Ｍｐ＝１１０−１１１℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ⁺＝２４６；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，２ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）；５．１−４．９及び４．１５−３．９５（ｍ＋ｍ，１Ｈ）；２．９９５（ｓ，３Ｈ）；２．１−１．４０ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）。

【0119】

実施例６
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0120】

【化23】

【0121】

実施例４に記載の手順を使用して、シクロブチルアミン及び［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキニルクロライドから、表題の化合物を調製した。Ｍｐ＝５１−２℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ⁺＝２３２；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，２ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；５．１−４．９及び４．３５−４．１５（ｍ＋ｍ，１Ｈ）；３．１１０（ｓ，３Ｈ）；２．４０−１．４０ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）。

【0122】

実施例７
Ｎ−シクロヘキシル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0123】

【化24】

【0124】

ジクロロメタン（２０ｍｌ）中シクロへキシルアミン（１ｍｌ）及びトリエチルアミン（１．７ｍｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボニルクロライド（７３０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１時間攪拌後、有機相を１Ｎ ＨＣｌ及び濃ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をエーテルと粉末化し、白色固体を得た（２６５ｍｇ、収率＝２７％）。Ｍｐ＝１７２−１７３℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．０９（“ｓ”，ＮＨ，１Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，１Ｈ）及び２．０９−１．１８ｐｐｍ（ｍ，１０Ｈ）。

【0125】

実施例８
Ｎ−シクロペンチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0126】

【化25】

【0127】

実施例７に記載の手順を使用して、シクロペンチルアミンからこの化合物を調製した。Ｍｐ：１６９−１７０℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．１７−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０及び０．６Ｈｚ）；７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０及び０．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．２５（“ｓ”，ＮＨ，１Ｈ），４．５０−４．３５（ｍ，１Ｈ）及び２．１６−１．４５ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）。

【0128】

実施例９
Ｎ−シクロブチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0129】

【化26】

【0130】

実施例７に記載の手順を使用して、シクロブチルアミンから表題の化合物を調製した。Ｍｐ：１７５−１７６℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．２０−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０及び０．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．０及び０．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．４６（“ｓ”，ＮＨ，１Ｈ），４．７０−４．５０（ｍ，１Ｈ）及び２．５０−１．６０ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）。

【0131】

実施例１０及び実施例１１
Ｎ−（シス−４−シアノシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド及びＮ−（トランス−４−シアノシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0132】

【化27】

【0133】

ｔ−ブチルメチル（４−オキソシクロへキシル）カルバメート（４．５４ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びトルエンスルフォニルメチルイソシアニド（５．０７ｇ、２６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．１６ｇ、４６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を２０℃に温め、３時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて乾燥し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／へキサン（６６：３４）で溶出して、１．４３ｇのｔ−ブチルメチル（４−シアノシクロへキシル）カルバメートを得た。

【0134】

ｔ−ブチルメチル（４−シアノシクロへキシル）カルバメート（７１０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加した。２時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３ｍｌ）溶液に再溶解し、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びＮＥｔ₃（２ｍｌ）を残留物に添加し、続いてジクロロメタン（１０ｍｌ）中の［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−塩化カルボニル（５４８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１時間攪拌後、有機相を１Ｎ ＨＣｌ及び濃ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。物質をシリカゲルカラムにより酢酸エチル／クロロホルム（１：１）で溶出して精製し、白色固体として１７０ｍｇのＮ−（ｃｉｓ−４−シアノシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド及び極性が低い異性体を得た。Ｍｐ＝２２２−２２３℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．６５−４．５０及び３．５５−３．４０及び３．１５−２．８０（ｍ，５Ｈ）及び２．２０−１．３０ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）。

【0135】

ジエチルエーテルからの結晶化後、極性が高いＮ−（ｔｒａｎｓ−４−シアノシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドを白色固体として得た（１８０ｍｇ）。Ｍｐ＝１８０−１８１℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．６０−４．４５及び３．６０−３．４０及び３．０５−２．８０（ｍ，５Ｈ）及び２．５０−１．４０ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）。

【0136】

実施例１２
Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0137】

【化28】

【0138】

メチルアミン塩酸塩（１０ｇ）及び水酸化ナトリウムペレット（１８ｇ）の混合物を加熱することにより生成されたメチルアミンを濃縮して（ドライアイストラップ）、メタノール（５０ｍｌ）中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に入れた。１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で７時間水素化した。固体を濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮した。残留物をクロロホルム（７０ｍｌ）及びトリエチルアミン（２ｍｌ）に溶解し、クロロホルム（１０ｍｌ）中の［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−塩化カルボニル（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を３０分間攪拌後、有機相を１００ｍｌの水及び硫酸（→ｐＨ２）で抽出し、水相をクロロホルム（１００ｍｌ）で再抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／へキサン（７５：２５）及びクロロホルム／アセトン（８５：１５）で溶出して精製し、酢酸エチルからの結晶化後、白色固体として表題の生成物を得た。Ｍｐ＝１６０−２℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ⁺＝２６２；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，２ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；４．９０−４．７０及び４．２０−３．１０（ｍ＋ｍ，５Ｈ）；２．９２７（ｓ，３Ｈ）；２．１−１．５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。

【0139】

実施例１３
Ｎ−Ｄ₃−メチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0140】

【化29】

【0141】

実施例１２に記載の手順を使用して、Ｄ₃−メチルアミン及びテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンからこの化合物を調製した。Ｍｐ＝１６５−１６６℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，２ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；４．９０−４．７０及び４．２０−３．１０（ｍ＋ｍ，５Ｈ）及び２．１−１．５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。

【0142】

実施例１４
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0143】

【化30】

【0144】

エタノール（１００ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（５．５６ｇ）、酢酸ナトリウム（６．５６ｇ）及びテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。固体を濾過して取り除き、溶媒を蒸発させた。得られた物質を１００ｍｌの乾燥ＴＨＦに懸濁し、デカンテーションした。ＬｉＡｌＨ₄（６．０７ｇ）をゆっくり添加し、混合物を１時間還流した。冷却した混合物を１０％水酸化ナトリウム溶液で急冷し、セリットを添加し、固体を濾過して取り除いた。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）及びトリエチルアミン（１ｍｌ）に再溶解した。この混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）中の［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−塩化カルボニル（３６５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加し、室温で０．５時間攪拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）及びＮａＨＣＯ₃（１００ｍｌ）溶液で洗浄し、水溶物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で再抽出した。組み合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して白色固体（４１０ｍｇ）を得た。Ｍｐ＝２０４−２０５℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．２０−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３及び１．２Ｈｚ）；７．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３及び１．２Ｈｚ）；６．２５−６．１０（ｍ，ＮＨ，１Ｈ）；４．３３−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．００（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０３（ｍ，２Ｈ）及び１．６９−１．５８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。

【0145】

実施例１５
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0146】

【化31】

【0147】

実施例７に記載の手順を使用して、３−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩及び［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボニルクロライドからＮ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドを調製した。Ｍｐ＝２０４−２０５℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．２４−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０及び０．９Ｈｚ）；７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０及び１．２Ｈｚ）；６．７０−６．６０（ｍ，ＮＨ，１Ｈ）；４．２４−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．６０（ｍ，４Ｈ）及び１．９７−１．６１ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。

【0148】

実施例１６
Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0149】

【化32】

【0150】

Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド（３７１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２１６ｍｇ、９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、続いてヨウ化メチル（１．０ｍｌ）を添加し、混合物を２０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、ジクロロメタン（３０ｍｌ）を添加し、有機相を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）及びＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。水溶物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で再抽出し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、ジエチルエーテルとの粉砕後、表題の化合物を白色固体として得た（１８６ｍｇ）。Ｍｐ：１３４−１３５℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；４．７０−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓｂ，３Ｈ）及び２．１０−１．５０ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。

【0151】

実施例１７
Ｎ−エチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0152】

【化33】

【0153】

メタノール（６０ｍｌ）中のテトラヒドロ−４−ピラン−４−オン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルアミン塩酸塩（８１５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、１ｍｌのＮＥｔ₃、及びＣ上の１０％Ｐｄ（３５０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で一晩（１８時間）水素化した。固体を濾過し、メタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をクロロホルム（７０ｍｌ）及びＮＥｔ₃（２ｍｌ）に溶解し、クロロホルム（１０ｍｌ）中の［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−塩化カルボニル（６００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。０．５時間攪拌後、混合物を水（１００ｍｌ）とＨ₂ＳＯ₄（→ｐＨ２）とＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）とで洗浄した。水溶物をクロロホルム（１００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮して油を得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／へキサン（７５：２５）及びクロロホルム／アセトン（８５：１５）で溶出して、ジエチルエーテルからの結晶化後、白色固体を得た（４７０ｍｇ）。Ｍｐ＝１０２−４℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ⁺＝２７６；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，２ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；４．７５−４．４５及び４．１５−３．９０及び３．７５−３．０５（ｍ＋ｍ＋ｍ，７Ｈ）；２．０４−１．０５ｐｐｍ（ｍ，７Ｈ）。

【0154】

実施例１８
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0155】

【化34】

【0156】

実施例１７に記載の手順を使用して、塩酸エチルアミン及びシクロへキサノンから表題の化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィー後、生成物は白色固体として分離された。Ｍｐ＝５１−２℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ⁺＝２７４；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，２ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；４−４−４．３及び３．５５−３．２（ｍ＋ｍ，３Ｈ）；１．９５−０．９５ｐｐｍ（ｍ，１３Ｈ）。

【0157】

実施例１９
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0158】

【化35】

【0159】

実施例４に記載の方法を使用して、シクロへキシル−４−メチルアミンから表題の化合物を調製し、白色固体として分離した。Ｍｐ＝７１−２℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ⁺＝２７４；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，２ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９４−７．７８（ｍ，２Ｈ）；７．４８−７．３８（ｍ，１Ｈ）；３．４３＋３．１６（ｄ＋ｄ，２Ｈ）；３．１０及び３．０１（ｓ＋ｓ，３Ｈ）；１．９０−１．５５及び１．４７−０．９５及び０．７３−０．５７ｐｐｍ（ｍ＋ｍ＋ｍ，ＨＨ）。

【0160】

実施例２０
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0161】

【化36】

【0162】

前記手順に従って、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン及び［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボニルクロライドから調製した。Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドを白色固体として分離した。Ｍｐ＝１０５−１０６℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ⁺＝２６８；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，２ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９６−７．８６（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）；７．４３−７．３０（ｍ，５Ｈ）；７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ）；４．７８＋４．５６（ｓ＋ｓ，２Ｈ）；３．１１及び２．９４ｐｐｍ（ｓ＋ｓ，３Ｈ）。

【0163】

実施例２１
Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0164】

【化37】

【0165】

実施例７及び１６の調製にて記載されたように、テトラヒドロフラン−２−メチルアミンと［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−塩化カルボニルとの反応生成物のＮ−メチル化により調製された。Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドを淡黄色油として分離した。ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ⁺＝２６２；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，２ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９４−７．８５（ｍ，２Ｈ）；７．５１−７．４４（ｍ，１Ｈ）；４．３１−３．２２（ｍ，５Ｈ）；３．１８及び３．１４（ｓ＋ｓ，３Ｈ）；２．１８−１．２５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。

【0166】

実施例２２
Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0167】

【化38】

【0168】

実施例４に記載された実験手順を使用して、３−アミノピリジンから調製した。Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドを黄色油として分離した。ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ⁺＝２５５；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；７．７４（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４及び２．１Ｈｚ）；７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４及び４．８Ｈｚ）；３．５６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。

【0169】

実施例２３
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0170】

【化39】

【0171】

実施例７に記載された手順を使用して、Ｎ−メチルアニリン及び［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−塩化カルボニルから調製した。Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドを黄色油として分離した。
ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ⁺＝２５４；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．７４（ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）；７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）；７．２９−７．０９（ｍ，５Ｈ）；３．５４ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。

【0172】

実施例２４
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0173】

【化40】

【0174】

実施例１７に記載された手順を使用して、テトラヒドロ−４H−ピラン−４−オン及びシクロプロピルアミンから、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドを調製し、白色固体として分離した。Ｍｐ＝１０８−１０９℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ⁺＝２８８；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．０及び１．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．２及び１．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．２及び１．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５０−４．３９（ｍ，１Ｈ）；４．１１−４．０６（ｍ，２Ｈ）；３．５８−３．４９（ｍ，２Ｈ）；２．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ）；２．２８−２．１２（ｍ，２Ｈ）；１．９０−１．８５（ｍ，２Ｈ）；０．７５−０．５３ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。

【0175】

実施例２５
Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0176】

【化41】

【0177】

実施例１７に記載された手順を使用して、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン及び２，２，２−トリフルオロエチルアミンから表題の化合物を調製し、白色固体として分離した。Ｍｐ＝１３４−１３５℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ⁺＝３３０；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．２及び１．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１−７．８５（ｍ，１Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ−９．２及び１．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２０−３．８５（ｍ，５Ｈ）；３．３５−３．１５（ｍ，２Ｈ）；２．０２−１．６５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。

【0178】

実施例２６
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート

【0179】

【化42】

【0180】

メチルアミン（１０ｇのメチルアミン塩酸塩と１８ｇの水酸化ナトリウムとの混合物を加熱することにより生成）を、メタノール（３０ｍｌ）及びＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＢｏｃ−４−ピペリドン（３．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液中に濃縮した。１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１８時間水素化した。固体を濾過して取り除き、メタノール（２０ｍｌ）とで洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をクロロホルム（５０ｍｌ）及びＮＥｔ₃（４ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−塩化カルボニル（２．１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。混合物を１時間攪拌後、有機相を水（１００ｍｌ）とＨ₂ＳＯ₄（→ｐＨ２）とＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）とで洗浄した。水溶物をクロロホルム（１００ｍｌ）で抽出し、有機物を組み合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮して油を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／へキサン（４０：６０）→（６０：４０）で溶出して精製し、ＭＴＢＥ／へキサンからの結晶化後、白色固体を得た（３．１４ｇ）。Ｍｐ＝９８−１００℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ⁺＝３６１；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９３（ｄ，Ｊ−９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．８０−３．４０（ｍ，５Ｈ）；３．１０−２．８５（ｍ，３Ｈ）；１．９０−１．６０（ｍ，４Ｈ）；１．４７ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。

【0181】

実施例２７
Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド塩酸塩

【0182】

【化43】

【0183】

ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）（メチル）アミノ）］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をクロロホルム（３０ｍｌ）、エタノール（３０ｍｌ）及び濃ＨＣｌ（１ｍｌ）に溶解した。混合物を真空下で濃縮して固体を得て、これをクロロホルム、エタノール、及びＴＨＦの混合物で洗浄し、オフホワイトの固体を得た（９２０ｍｇ）。Ｍｐ＞２６０℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０４−８．７８（ｍ，２Ｈ）；８．２０−８．０５（ｍ，２Ｈ）；７．６２−７．５２（ｍ，１Ｈ）；４．７０−４．５０及び３．８８−３．７２（ｍ，１Ｈ）；３．３０−２．７０（ｍ，７Ｈ）及び２．２０−１．８０ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。

【0184】

実施例２８
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0185】

【化44】

【0186】

実施例１６に記載されたように、Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドのＮ−メチル化により調製し、酢酸エチル／ジクロロメタンからの結晶化後、ベージュ色の固体として分離した。Ｍｐ＞２６０℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ⁺＝２７５．２；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ）；６．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．７０−６．５７及び２．９０−２．７０（ｍ，１Ｈ）；３．７０−１．９５ｐｐｍ（ｍ，１４Ｈ）。

【0187】

実施例２９
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４イル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0188】

【化45】

【0189】

Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド塩酸塩（０．５８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍｌ）に懸濁し、無水酢酸（２ｍｌ）及びトリエチルアミン（４ｍｌ）を添加した。１時間攪拌後、混合物を水（１００ｍｌ）とＨ₂ＳＯ₄（→ｐＨ２）とＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）とで洗浄した。水溶物をクロロホルム（２×１００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／クロロホルム／メタノール（５０：４５：５）で溶出して精製し、酢酸エチル／ＭＴＢＥ／へキサンからの結晶化により、白色固体を得た（４７０ｍｇ）。Ｍｐ＝１７３−１７５℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．９０−４．７０及び４．０５−３．８０（ｍ，５Ｈ）；２．８９（ｓｂ，３Ｈ）；２．１３（ｓｂ，３Ｈ），１．９５−１．６０ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。

【0190】

実施例３０
Ｎ−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0191】

【化46】

【0192】

Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド塩酸塩（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍｌ）に懸濁し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）及びトリエチルアミン（６ｍｌ）を添加した。ギ酸（１ｍｌ）及び無水酢酸（１ｍｌ）の混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後、懸濁液にゆっくり添加した。混合物を１時間攪拌後、水（１００ｍｌ）とＨ₂ＳＯ₄（→ｐＨ２）とＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）とで洗浄した。水溶物をクロロホルム（２×１００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／クロロホルム／メタノール（５０：４５：５）で溶出して精製し、白色固体を得た（３４１ｍｇ）。Ｍｐ＝１６３−１６５℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．９０−４．４５及び３．８５−２．６０（ｍ，５Ｈ）；２．８８（ｓｂ，３Ｈ）；及び１．９５−１．６０ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。

【0193】

実施例３１
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（メチルスルホニルピペリジン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0194】

【化47】

【0195】

Ｎ−メチルＮ−ピペリジン−４−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド塩酸塩（０．３８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（７０ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（２ｍｌ）を添加した。クロロホルム（１０ｍｌ）中の塩化メタンスルホニル（０．１４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を２０℃で２時間攪拌した。混合物を水（５０ｍｌ）とＨ₂ＳＯ₄（→ｐＨ２）とＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）とで洗浄し、水溶物をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で再抽出した。組み合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムによりジクロロメタン／ＴＨＦ（８５：１５）で溶出して精製し、ＭＴＢＥ／へキサンからの結晶化後、白色結晶性生成物を得た（２０４ｍｇ）。Ｍｐ＝１７７−１７９℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．７５−４．４６及び４．１０−３．９０及び３．１０−２．４０（ｍ，５Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）及び２．１０−１．７０ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。

【0196】

実施例３２
Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾチアジアゾール−５−カルボキシアミド

【0197】

【化48】

【0198】

Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、［２，１，３］−ベンゾチアジアゾール−５−カルボン酸（０．２３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２ｇ：１．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）及びＥＤＣＩ（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で１８時間攪拌後、真空下で濃縮した。クロロホルム（１００ｍｌ）を添加し、混合物を水（１００ｍｌ）とＨ₂ＳＯ₄（→ｐＨ２）とＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）とで洗浄した。水溶物をクロロホルム（１００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムによりクロロホルム／ＴＨＦ（９０：１０）で溶出して精製し、放置して結晶化された油として生成物を得た。Ｍｐ＝１０６−１０８℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．９２−４．７５及び４．１５−３．１０（ｍ，５Ｈ）；３．１０−２．８０（ｍ，３Ｈ）及び２．０５−１．５０ｐｐｍ（ｓ，４Ｈ）。

【0199】

実施例３３
Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0200】

【化49】

【0201】

テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オン（１．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、エタノール中のメチルアミン（３．３ｍｌの３３％溶液）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＬｉＢＨ₄（０．３４ｇ）の懸濁液を添加し、１８時間攪拌し、室温まで温めた。水（１ｍｌ）を添加した後、蒸発させ、残留物をクロロホルム（２０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（２ｍｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却して、クロロホルム（１５ｍｌ）中の［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−塩化カルボニル（１．２８ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。混合物を０．５時間攪拌した後、水（１００ｍｌ）とＨＣｌ（→ｐＨ２）とＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）とで洗浄した。水溶物をクロロホルム（１００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、ジエチルエーテルとの粉砕後、白色固体を得た（１．６ｇ）。Ｍｐ＝１５５−１５６℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３（ｓｂ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．６０−４．４５及び３．５０−３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．１０−２．４０（ｍ，７Ｈ）及び２．２０−１．８５ｐｐｍ（ｓ，４Ｈ）。

【0202】

実施例３４
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0203】

【化50】

【0204】

Ｎ−メチルＮ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド（０．８３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）に溶解した。水（３０ｍｌ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０．７１ｇ）の溶液を添加し、混合物を一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりクロロホルム／ＴＨＦ／メタノール（６０：２０：２０）で溶出して精製し、２つのスルホン異性体を得た。極性の低い異性体を白色固体として分離した（０．３５ｇ）。Ｍｐ−１７２−１７３℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｓｂ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．８０−４．６５及び３．７０−３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．０（ｓ，３Ｈ），３．３０−１．６０ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）。極性の高い異性体を、極性の低い異性体との２：１混合物として分離した（０．４５ｇ）。Ｍｐ＝１４５−１４６℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９６−７．８５（ｍ，２Ｈ）；７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ）；４．８０−４．６５及び３．７０−３．４０（ｍ，１Ｈ）；３．０（ｓ，３Ｈ），３．３０−１．７０ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）。

【0205】

実施例３５
Ｎ−メチル−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0206】

【化51】

【0207】

Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４０ｍｌ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（０．９３ｇ）を添加して、１時間攪拌した。混合物をＮａ₂ＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させ、残留物をジクロロメタン／ジエチルエーテルから結晶化し、白色固体を得た（４４ｍｇ）。Ｍｐ＝２３８−２３９℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｓｂ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．９０−４．７０（ｍ，１Ｈ）；３．３５−３．１０（ｍ，４Ｈ）；２．９７（ｓ，３Ｈ）；２．６０−２．１０ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。

【0208】

実施例３６
Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルキノキサリン−６−カルボキシアミド

【0209】

【化52】

【0210】

ＤＭＦ（６ｍｌ）及びジクロロメタン（６ｍｌ）中のキノキサリン−６−カルボン酸（０．７ｇ、４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．７ｇ、６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＡＰ（０．４９ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．５４ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ₃（１．６ｍｌ）及びＥＤＣＩ（１．２６ｇ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌後、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムによりクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン（９５：５：０．５）で溶出して精製し、油を得て（１．５ｇ）、ジクロロメタン／ジエチルエーテルとの粉砕により、ベージュ色の固体を形成した。Ｍｐ＝１３０−１３１℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ⁺＝２７２；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．９１（ｓ，２Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．９５−３．５０（ｍ，５Ｈ）；３．０７及び２．９１（ｓ＋ｓ，３Ｈ）；２．０２−１．６５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。

【0211】

実施例３７
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0212】

【化53】

【0213】

１−４−シクロへキサンジオンモノ−エチレンケタール（３．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１．３５ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．４２ｇ）をメタノール（８０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加し、混合物を室温にて５０ｐｓｉで２時間水素化した。固体を濾過して取り除き、メタノール（４０ｍｌ）で洗浄し、混合物を真空下で濃縮した。生成物をクロロホルム（７５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（４ｍｌ）を添加し、続いて、クロロホルム（１５ｍｌ）中の［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−塩化カルボニル（２．７４ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。混合物を１時間攪拌後、水（１００ｍｌ）とＨＣｌ（→ｐＨ２）とＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）とで洗浄した。水溶物をクロロホルム（１００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、黄色固体として生成物を得た（４．２ｇ）。この物質をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ ＨＣｌ（４０ｍｌ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残りの水溶物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、水（１００ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、ベージュ色の固体（３．５ｇ）を得て、これをジクロロメタン／ジエチルエーテルから結晶化させ、白色固体を得た。Ｍｐ＝１８３−１８４℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ⁺＝２７４；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｍ，１Ｈ）；７．４０（“ｄ”，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．１０−４．９５及び４．１０−３．９０（ｍ，１Ｈ）；２．９３（“ｓ”，３Ｈ）；２．７０−１．９５ｐｐｍ（ｓ，８Ｈ）。

【0214】

実施例３８
Ｎ−［４−（ヒドロキシイミノ）シクロへキシル］−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0215】

【化54】

【0216】

Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロへキシル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド（０．４１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６３ｇ）及びトリエチルアミン（１．６ｍｌ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、シリカゲル上の残留物をクロマトグラフィーによりクロロホルム／酢酸エチル（３：２）で溶出し、白色固体を得た（０．３７ｇ）。Ｍｐ＝１９７−１９８℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．４９（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｍ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．９０−４．７０及び３．８０−３．３５（ｍ，１Ｈ）；２．９９及び２．８８（ｓ＋ｓ，３Ｈ）；２．８０−１．５０ｐｐｍ（ｓ，８Ｈ）。

【0217】

実施例３９
Ｎ−［４−（メトキシイミノ）シクロへキシル］−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0218】

【化55】

【0219】

Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロへキシル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド（０．４１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、メトキシルアミン塩酸塩（０．７５ｇ）及びトリエチルアミン（１．６ｍｌ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによりクロロホルム／酢酸エチル（３：２）で溶出し、白色固体を得た（０．３２ｇ）。Ｍｐ＝１６７−１６８℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｍ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．８５−４．７０及び３．８０−３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；２．９９及び２．８８（ｓ＋ｓ，３Ｈ）；２．６０−１．６０ｐｐｍ（ｓ，８Ｈ）。

【0220】

実施例４０及び実施例４１
Ｎ−（４−４−ジフルオロシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド及びＮ−（４−フルオロシクロへキシル−３−エン−１−イル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0221】

【化56】

【0222】

Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロへキシル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド、「ＤＡＳＴ」（１．８ｍｌ、２．４当量）をゆっくり添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。溶液をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、ｐＨ９に達するまでＮａＨＣＯ₃溶液をゆっくり添加した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりへキサン／酢酸エチル（６５：３５）で溶出し、エーテルとの粉砕後、白色固体としてＮ−（４−４−ジフルオロシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド（０．３２ｇ）を得た。Ｍｐ＝１３７−１３８℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ⁺＝２９６；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ−９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．７５−４．６０及び３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．０１及び２．９１（ｓ＋ｓ，３Ｈ）；２．３０−１．６０ｐｐｍ（ｓ，８Ｈ）。

【0223】

ジエチルエーテルとの粉砕後、第二生成物を、白色固体のＮ−（４−フルオロシクロへキサ−３−エン−１−イル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド（０．１ｇ）として分離した。Ｍｐ＝１１７−１１８℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ⁺＝２７６；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．３０−５．００（ｍ，１Ｈ）；４．９０−４．７０及び３．８０−３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．０２及び２．９２（ｓ＋ｓ，３Ｈ）；２．６０−１．８０ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）。

【0224】

実施例４２
Ｎ−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0225】

【化57】

【0226】

クロロホルム（１０ｍｌ）中のｔｒａｎｓ−４−アミノシクロへキサノール塩酸塩（０．４６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボン酸（０．３３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６ｍｌ）を添加した。１０分間攪拌後、ＤＭＦ（３ｍｌ）中のＥＤＣＩ（１．２６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／クロロホルム（３：１）で溶出して精製し、酢酸エチルとの粉砕後、白色固体を得た（０．４ｇ）。Ｍｐ＝２４２−２４３℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋ＣＤＣｌ₃）δ８．４１−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ−９．３及び１．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（“ｓ”，ＮＨ，１Ｈ），４．００−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，２Ｈ）；２．１５−１．９５（ｍ，４Ｈ）；１．５５−１．３５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。

【0227】

実施例４３
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0228】

【化58】

【0229】

実施例４２に記載された方法を使用して、ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロへキサノールから調製した。生成物を白色固体として分離した。Ｍｐ＝２０８−２０９℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋ＣＤＣｌ₃）δ８．１８−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．６及び０．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．１０（“ｓ”，ＮＨ，１Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．５０（ｍ，８Ｈ）；１．２９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。

【0230】

実施例４４及び実施例４５
Ｎ−（４−ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド及びＮ−（４−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0231】

【化59】

【0232】

メタノール（１００ｍｌ）中の１，４−シクロへキサンジオンモノ−エチレンケタール（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（２．１６ｇ、３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．７ｍｌ）の混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加し、混合物を室温で（５０ｐｓｉ）２時間水素化した。固体を濾過して取り除き、メタノール（４０ｍｌ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をメタノール（１０ｍｌ）、ＴＨＦ（５０ｍｌ）及び２Ｎ ＨＣｌ（６５ｍｌ）に溶解し、１８時間攪拌した。水酸化ナトリウム溶液（濃（concn））をｐＨ１０まで添加し、水溶物をジクロロメタン（５×１００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、４−Ｎ−メチルアミノシクロヘキサノン（４．９７ｇ）を得た。この物質をジクロロメタン（８０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（８．３８ｇ）の溶液にゆっくり添加し、混合物を２時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／へキサン（３０：７０）で溶出し、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル−（４−シクロヘキサノン）カルバミン酸メチルを得た（６．１４ｇ）。−７０℃の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の先行のケトン（０．９１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。混合物を２Ｎ ＮＨ₄Ｃｌ溶液に注ぎ入れ、クエン酸を使用してｐＨを７に調整した。水溶物をジクロロメタン（５×１００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発して油（１ｇ）を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／へキサン（１：１）で溶出し、無色油及び極性のより低い異性体としてｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）カルバミン酸メチル（０．４２ｇ）を、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）カルバミン酸メチル（０．４ｇ）を得た。ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）カルバミン酸メチル（０．４２ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を添加し、３時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）及び濃ＨＣｌ（１ｍｌ）に溶解した。溶媒を蒸発させ、物質を高真空下で一晩乾燥させた。残留物をＤＭＦ（５ｍｌ）及びクロロホルム（３ｍｌ）に溶解し、［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボン酸（０．２８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４ｍｌ）を添加した。０．１時間後、ＥＤＣＩ（１．０７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、４５℃で２時間攪拌後、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／クロロホルム（３：１）で溶出し、ジエチルエーテルとの粉砕後、白色固体としてＮ−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドを得た（０．３４ｇ）。Ｍｐ＝１５４−１５５℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓｂ，１Ｈ）；７．４６−７．３７（ｍ，１Ｈ）；４．６０−４．４５及び３．５０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０５及び２．９１（ｓ＋ｓ，３Ｈ）；２．１０−１．００（ｍ，８Ｈ）及び１．２９及び１．１６ｐｐｍ（ｓ＋ｓ，３Ｈ）。

【0233】

上記手順を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）カルバミン酸メチルからＮ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドを調製し、白色固体として分離した。Ｍｐ＝１７５−１７６℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．６０−４．４５及び３．６０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０２及び２．９０（ｓ＋ｓ，３Ｈ）；１．９０−１．２０（ｍ，８Ｈ）及び１．３１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。

【0234】

実施例４６及び実施例４７
Ｎ−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−４−エチルシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド及びＮ−（４−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−エチルシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0235】

【化60】

【0236】

実施例４４及び４５に記載された方法を用い、臭化エチルマグネシウムを使用してこれらの化合物を調製した。Ｎ−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−４−エチルシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドを白色固体として分離した。Ｍｐ＝１４５−１４６℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓｂ，１Ｈ）；７．４６−７．３７（ｍ，１Ｈ）；４．６０−４．４５及び３．５０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０５及び２．９１（ｓ＋ｓ，３Ｈ）及び２．１０−０．８０ｐｐｍ（ｍ，１３Ｈ）。

【0237】

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−エチルシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドを白色固体として分離した。Ｍｐ＝１１０−１１１℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．６０−４．４５及び３．６０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．００及び２．８９（ｓ＋ｓ，３Ｈ）及び１．９５−０．９０ｐｐｍ（ｍ，１３Ｈ）。

【0238】

実施例４８
Ｎ−（ｃｉｓ−４−エチニル−４−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0239】

【化61】

【0240】

実施例４４及び４５に記載の方法をを用い、臭化エチニルマグネシウムを使用して調製し、白色固体として分離した。Ｍｐ＝１６０−１６１℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓｂ，１Ｈ）；７．４６−７．３６（ｍ，１Ｈ）；４．６５−４．５０及び３．６０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０３及び２．９０（ｓ＋ｓ，３Ｈ）；２．６０（ｓ，１Ｈ）及び２．３０−１．３５ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）。

【0241】

実施例４９及び実施例５０
Ｎ−（ｃｉｓ−４−ブタ−３−エン−１−イル−４−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド及びＮ−（ｔｒａｎｓ−４−ブタ−３−エン−１−イル−４−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0242】

【化62】

【0243】

実施例４４及び４５に記載の方法をを用い、ブタ−３−エン−１−イル臭化マグネシウムを使用して、表題の化合物を調製した。
Ｎ−（ｃｉｓ−４−ブタ−３−エン−１−イル−４−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドを白色固体として分離した。Ｍｐ＝１４３−１４４℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，１Ｈ）；７．４６−７．３７（ｍ，１Ｈ）；５．９５−５．７０（ｍ，１Ｈ）；５．１５−４．９０（ｍ，２Ｈ）；４．６０−４．４５及び３．５０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０５及び２．９１（ｓ＋ｓ，３Ｈ）及び２．６０−１．１０ｐｐｍ（ｍ，１２Ｈ）。

【0244】

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ブタ−３−エン−１−イル−４−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドを白色固体として分離した。Ｍｐ＝１４５−１４６℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．９５−５．８０（ｍ，１Ｈ）；５．１２−４．９８（ｍ，２Ｈ）；４．６０−４．４５及び３．６０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０１及び２．９０（ｓ＋ｓ，３Ｈ）及び２．２５−１．２０ｐｐｍ（ｍ，１２Ｈ）。

【0245】

実施例５１
Ｎ−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0246】

【化63】

【0247】

ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロへキサノール塩酸塩（６０．６ｇ、０．４０ｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ₃（１４０ｇ）を水（７００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル（５００ｍｌ）を添加し、機械的攪拌機を使用して混合物を急速に攪拌し、酢酸エチル（２００ｍｌ）中のクロロギ酸エチル（４８ｍｌ）の溶液をゆっくり添加した。混合物を一晩攪拌し、その後、酢酸エチル（１ｌ）及び水（５００ｍｌ）を添加し、沈殿物を溶解した。水溶物を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機相を２Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を蒸発させ、白色固体（７３．７ｇ）を得た。この物質を乾燥ＴＨＦ（６００ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ（６００ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ₄（２９．６ｇ）の懸濁液に溶液をゆっくり（〜１時間）添加した。２０℃で一晩攪拌後、混合物を氷浴で冷却し、水（５０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（７７ｇ）の溶液をゆっくり添加した。１時間後、いくらかのセリットを添加し、混合物を濾過して、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で蒸発させ、白色固体としてｔｒａｎｓ−４−メチルアミノシクロへキサノールを得た（４５．９ｇ）。

【0248】

ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノシクロへキサノール（３７．１ｇ、０．２８ｍｏｌ）、［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボン酸（４２．７ｇ、０．２６ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３２ｇ、０．２６ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１ｇ、０．０８ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５４ｍｌ）をジクロロメタン（７５０ｍｌ）に溶解し、１５分後、ＥＤＣＩ（１０Oｇ、０．５２ｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間還流した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ（５００ｍｌ）及びＮａＨＣＯ₃溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、その後、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／クロロホルム（３：１）を溶出液として使用してシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルとの粉砕後、白色固体（３７ｇ）として表題の生成物を得た。Ｍｐ＝１７０−１７１℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ⁺＝２７６；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．６０−４．４０及び３．７０−３．４０（ｍ，２Ｈ）；２．９９及び２．８７（ｓ＋ｓ，３Ｈ）；２．２０−１．０５ｐｐｍ（ｓ，８Ｈ）。

【0249】

実施例５２
Ｎ−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−Ｄ₃−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0250】

【化64】

【0251】

ＬｉＡｌＨ₄をＬｉＡｌＤ₄に代えて、実施例５１に記載の手順を使用して、表題の化合物を調製した。Ｍｐ＝１７０−１７１℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．６０−４．４０及び３．７０−３．４０（ｍ，２Ｈ）及び２．２０−１．０５ｐｐｍ（ｓ，８Ｈ）。

【0252】

実施例５３
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0253】

【化65】

【0254】

ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド（０．５５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．１２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（１．１ｍｌ）を添加し、混合物を４０℃で２時間攪拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／クロロホルム（３：１）で溶出し、白色固体を得た（０．４２ｇ）。Ｍｐ＝１４３−１４４℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．６０−４．４０及び３．６０−３．００（ｍ，２Ｈ）；３．３７及び３．２９（ｓ＋ｓ，３Ｈ）；２．９９及び２．８８（ｓ＋ｓ，３Ｈ）；２．３０−０．９５ｐｐｍ（ｓ，８Ｈ）。

【0255】

実施例５４
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0256】

【化66】

【0257】

トルエン（４０ｍｌ）中でＮ−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド（０．９１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び五硫化リン（１．４２ｇ）を３時間還流した。混合物を冷却し、シリカゲルの２ｃｍ層を通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテルと共に粉砕し、黄色固体を得た（０．１１ｇ）。Ｍｐ＝１３７−１３８℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．８９−７．８３（ｍ，１Ｈ）；７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ）；５．５０−５．４０及び３．９０−３．７５及び３．５０−３．００（ｍ，２Ｈ）；３．４４及び３．３８（ｓ＋ｓ，３Ｈ）；３．２７及び３．０４（ｓ＋ｓ，３Ｈ）；２．３０−０．９５ｐｐｍ（ｓ，８Ｈ）。

【0258】

実施例５５
Ｎ−（４−ｃｉｓ−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0259】

【化67】

【0260】

Ｎ−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド（１．２６ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（１．５０ｇ、９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．３６ｇ、９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解した。ＴＨＦ（３ｍｌ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、１．８２ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、混合物を一晩攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、水溶物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／へキサン（３：１→１：１）を溶出液として使用してシリカゲルカラムで精製し、白色固体として４−ニトロ安息香酸エステルを得た（１．４ｇ）。この物質を無水メタノール（１５０ｍｌ）に懸濁し、無水メタノール（５０ｍｌ）中のナトリウム（０．４ｇ）の溶液を添加した。２０℃で１時間攪拌後、混合物を濃ＨＣｌで酸性化し、シリカゲル（１０ｇ）上で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりクロロホルム／ＴＨＦ／メタノール（８０：１７：３）で溶出し、ジクロロメタン／ＭＴＢＥからの結晶化後、白色固体を得た（０．６７ｇ）。Ｍｐ＝１７７−１７９℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ⁺＝２７６；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．６５−４．４８及び４．１７−３．９２及び３．５５−３．３７（ｍ，２Ｈ）；３．０５及び２．９１（ｓ＋ｓ，３Ｈ）；２．２２−１．２５ｐｐｍ（ｓ，８Ｈ）。

【0261】

実施例５６
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）シクロへキシル］−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0262】

【化68】

【0263】

Ｎ−（４−ｃｉｓ−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（０．１４ｇ、２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．５２ｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＤＩＡＤ（０．４０ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、混合物を３時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発させ、残留物を、酢酸エチル／へキサン／クロロホルム（３５：５０：１５）を溶出液として使用してシリカゲルカラム上で精製し、続いてクロマトグラフィーによりトルエン／アセトン（８０：２０）で溶出し、ジクロロメタン／ＭＴＢＥ／へキサンからの結晶化後、白色結晶性生成物を得た（０．０６ｇ）。Ｍｐ＝１７２−１７５℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ８．４９（ｓｂ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．８５−４．６０及び３．７５−３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．１０−２．９０（ｍ，３Ｈ）；２．５０−１．８０ｐｐｍ（ｓ，８Ｈ）。

【0264】

実施例５７
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−アジドシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0265】

【化69】

【0266】

ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＮ−（４−ｃｉｓ−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド（０．５５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２．２ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の冷却した溶液（−２５℃）に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＤＩＡＤ（２．０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、混合物を−２５℃で２時間、及び２０℃で３時間攪拌した。水（４０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／へキサン／クロロホルム（２：１：１）で溶出し、ジエチルエーテルとの粉砕後、白色固体として生成物を得た（０．２９ｇ）。Ｍｐ＝１４９−１５０℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．６０−４．４０及び３．６０−３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．９９及び２．８８（ｓ＋ｓ，３Ｈ）；２．２０−１．１０ｐｐｍ（ｓ，８Ｈ）。

【0267】

実施例５８
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0268】

【化70】

【0269】

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−アジドシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド（０．１８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍｌ）に溶解し、Ｐｈ₃Ｐ（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。濃アンモニア溶液（６ｍｌ）をゆっくり添加し、２０℃で２時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上でクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン（９０：１０：１）で溶出して精製し、ジエチルエーテルとの粉砕後、白色固体を得た（０．０６７ｇ）。Ｍｐ＝１４５−１４６℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．６０−４．５０及び３．５５−３．３５及び２．８０−２．５５（ｍ，２Ｈ）；３．００及び２．８８（ｓ＋ｓ，３Ｈ）；２．１０−０．９０ｐｐｍ（ｓ，８Ｈ）。

【0270】

実施例５９及び実施例６０
Ｎ−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド及びＮ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0271】

【化71】

【0272】

実施例５１に記載された手順を使用して、ベンジル（３−オキソシクロへキシル）カルバメートから表題の化合物を調製した。ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−異性体を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／クロロホルム（３：１）で溶出して分離した。
Ｌｅｓｓ ｐｏｌａｒ ｉｓｏｍｅｒ，ｍｐ＝１５９−１６Ｏ℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．９５−４．８０及び４．３７−３．９５（ｍ，２Ｈ）；２．９９及び２．８７（ｓ＋ｓ，３Ｈ）；２．２０−１．２５ｐｐｍ（ｓ，８Ｈ）。Ｍｏｒｅ ｐｏｌａｒ ｉｓｏｍｅｒ，ｍｐ＝１３１−１３２℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．６５−４．５０及び３．９０−３．３７（ｍ，２Ｈ）；３．０２及び２．８９（ｓ＋ｓ，３Ｈ）；２．２０−１．００ｐｐｍ（ｓ，８Ｈ）。

【0273】

実施例６１
Ｎ−メチル−Ｎ−［３−オキソシクロへキシル］−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0274】

【化72】

【0275】

Ｎ−（３−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド（０．３８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ＰＣＣ（３ｇ）を添加し、混合物を２０℃で３時間攪拌した。溶媒をシリカゲル上で蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／クロロホルム（３：１）で溶出し、ジエチルエーテルとの粉砕後、白色固体として生成物を得た（０．１９ｇ）。Ｍｐ＝１６４−１６５℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．９０−４．６７及び４．００−３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．００（ｓｂ，３Ｈ）；２．７１−１．３０ｐｐｍ（ｓ，８Ｈ）。

【0276】

実施例６２
Ｎ−メチル−Ｎ−［３，３−ジフルオロシクロへキシル］−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0277】

【化73】

【0278】

実施例４０の調製で記載された方法を使用して調製した。Ｍｐ＝１１９−１２０℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．８０−４．６０及び３．８５−３．７０（ｍ，１Ｈ）；２．９４（ｓｂ，３Ｈ）；２．４０−１．２５ｐｐｍ（ｓ，８Ｈ）。

【0279】

実施例６３
Ｎ−（２−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0280】

【化74】

【0281】

実施例５１に記載された手順を使用して、ベンジル（２−オキソシクロへキシル）カルバメートから調製した。１つの異性体のみが観察された。Ｍｐ＝１４８−１４９℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９２−７．８６（ｍ，２Ｈ）；７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ）；４．５０−４．３８及び３．７５−３．３５（ｍ，２Ｈ）；３．０５及び２．９４（ｓ＋ｓ，３Ｈ）；２．４２−１．００ｐｐｍ（ｓ，８Ｈ）。

【0282】

実施例６４
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソシクロへキシル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0283】

【化75】

【0284】

実施例６１に記載の方法を使用して、Ｎ−（２−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドから調製した。Ｍｐ＝１４４−１４５℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９４−７．７４（ｍ，２Ｈ）；７．５３−７．３０（ｍ，１Ｈ）；５．３０−５．２０及び４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ）；３．０４及び２．９４（ｓ＋ｓ，３Ｈ）；２．６２−１．５０ｐｐｍ（ｓ，８Ｈ）。

【0285】

実施例６５
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロへキシル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0286】

【化76】

【0287】

実施例４０の調製に記載された方法を使用して調製した。Ｍｐ＝１０１−１０２℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９５−７．７７（ｍ，２Ｈ）；７．４８（ｍ １Ｈ）；５．１０−４．９０及び３．８０−３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．１７及び３．０３（ｓ＋ｓ，３Ｈ）；２．３０−１．１０ｐｐｍ（ｓ，８Ｈ）。

【0288】

実施例６６及び実施例６７
Ｎ−（２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド及びＮ−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0289】

【化77】

【0290】

ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の３−アミノペンタン−１−５−ジオール（２．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）（ＨｅＩｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ １９６４年、４７（５）、２１４５−２１５３頁）及びトリエチルアミン（４ｍｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボン酸クロライド（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっくり添加し、混合物を１時間攪拌した。メタノール（３０ｍｌ）及び４Ｎ 炭酸カリウム溶液（２０ｍｌ）の混合物を添加し、３時間攪拌した。混合物をシリカゲル上で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／クロロホルム／メタノール（６０：３０：１０）で溶出して精製した。ジクロロメタン／酢酸エチル／ジエチルエーテルからの結晶化後、白色固体としてＮ−（１，５−ジヒドロキシペンタン−３−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドを得た（Ｍｐ：８７−８８℃）。Ｎ−（１，５−ジヒドロキシペンタン−３−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍｌ）に懸濁し、４５℃に温め、ペルヨージナン（periodinane）（デス・マーチン試薬（Dess Martin reagent）；１．６ｇ）を添加し、１時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル上で蒸発させ、クロマトグラフィーにより酢酸エチル／クロロホルム（６０：４０）で溶出して精製し、ジエチルエーテルとの粉砕後、白色固体及び２つの成分の中の極性の小さい方としてＮ−（２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド（０．１２ｇ）を得た（Ｒｆ：０．５５）。Ｍｐ＝９１−９２℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．２２（ｓ，１Ｈ）；７．９６−７．８１（ｍ，２Ｈ）；７．１０−７．００及び６．４０−６．０５（ｍ，２Ｈ）；４．６５−４．４０（ｍ，１Ｈ）；４．１５−３．７０（ｍ，２Ｈ）及び２．１５−０．６０ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。

【0291】

極性が大きい成分（Ｒｆ：０．４５；０．０３５ｇ）を、Ｎ−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドとして特定した。Ｍｐ＝１５７−１５８℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．４２−８．３６（ｍ，１Ｈ）；７．９５−７．８６（ｍ，２Ｈ）；７．７４−７．６６（ｍ，１Ｈ）；４．７７−４．３６（ｍ，３Ｈ）；３．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．２及び１７．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．５及び１７．７Ｈｚ，１Ｈ）及び２．３８−２．０７ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。

【0292】

実施例６８
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0293】

【化78】

【0294】

５−６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をエタノール中のメチルアミンの３３％溶液３ｍｌに溶解し、５５℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール（２０ｍｌ）及び濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）に溶解し、混合物を９５℃で２．５時間加熱した。混合物を蒸発させて乾燥し、残留物をＴＨＦ（２０ｍｌ）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）及びトリエチルアミン（３ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボン酸塩化物（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０．７５時間攪拌後、混合物を１Ｎ ＨＣｌ及び濃ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／へキサン／ジクロロメタン（７０：２０：１０）を使用してシリカゲルカラムで精製し、ジクロロメタン／メタノールからの結晶化後、白色固体としてＮ−メチル−Ｎ−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドを得た（０．２１ｇ）。Ｍｐ＝１６９−１７１℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．１０−４．４０（ｍ，３Ｈ）；３．０１（ｓ，３Ｈ）；３．００−２．７４（ｍ，２Ｈ）及び２．６０−２．１０ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）。

【0295】

実施例６９
Ｎ−（２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0296】

【化79】

【0297】

クロロホルム（２０ｍｌ）中のＮ−（１，５−ジヒドロキシペンタン−３−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド（実施例６６参照；０．９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水酢酸の溶液（３ｍｌ）及びピリジン（３ｍｌ）を室温にて滴下して、混合物を２時間攪拌した。クロロホルム（５０ｍｌ）を添加し、混合物を１Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／クロロホルム（３：２）で溶出し、淡黄色固体としてＮ−（１，５−ジアセトキシペンタン−３−イル）−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドを得た。

【0298】

ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の先行のジアセテート（２．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．４９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で０．２５時間攪拌した。ヨウ化メチル（１．０ｍｌ）を添加し、混合物を６０℃で０．５時間加熱し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、淡茶色油としてＮ−（１，５−ジアセトキシペンタン−３−イル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドを得た。

【0299】

メタノール（１０ｍｌ）中のＮ−（１，５−ジアセトキシペンタン−３−イル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド（１．３７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍｌの３Ｎ 炭酸カリウム溶液を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。メタノールを真空下で蒸発させ、残留物をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／クロロホルム／メタノール（１：１：８％）で溶出し、ジエチルエーテルとの粉砕後、淡黄色固体としてジオールを得た（０．４２ｇ）。Ｍｐ＝９０−９１℃。

【0300】

実施例６６及び６７に記載されるように、Ｎ−（１，５−ジヒドロキシペンタン−３−イル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドをペルヨージナン（periodinane）と反応させて、淡黄色固体としてＮ−（２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドを得た。Ｍｐ＝＜９０℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；６．４０−６．０５（ｍ，１Ｈ）；５．２０−４．７５（ｍ，１Ｈ）；４．２０−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．１０−２．８０（ｍ，３Ｈ），及び２．２５−１．５０ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。

【0301】

実施例７０
ｔｒａｎｓ−４−［（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）（メチル）アミノ］シクロへキシルＮ，Ｎ−ジメチルグリシン酸塩酸塩

【0302】

【化80】

【0303】

ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮ−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド（０．５５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．５２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２４４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１．１５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、クロロホルム（１００ｍｌ）を溶解した残留物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／クロロホルム／メタノール（１：１：１０％）で溶出し、白色固体として得た。ｍｐ＝１７４−１７５℃。生成物をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌに溶解し、その後、蒸発させて乾燥し、塩酸塩を得た。Ｍｐ＝２５２−２５３℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，２−ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ８．０３−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３４（ｍ，０．５Ｈ），４．１０及び４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，０．５Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，９Ｈ），及び２．２２−１．２０ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）。

【0304】

実施例７１
ｔｒａｎｓ−４−［（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）（メチル）アミノ］シクロへキシルＬ−アラニン酸塩酸塩

【0305】

【化81】

【0306】

クロロホルム（２０ｍｌ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（０．３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（０．３２ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１．５時間攪拌した。Ｎ−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド（０．５５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。水（５０ｍｌ）及び硫酸（→ｐＨ２）を添加し、ジクロロメタン（２×７０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物を重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ₄）、蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／へキサン（７０：３０）で溶出し、発泡体として生成物を得た（０．５５ｇ）。この物質をクロロホルム（２０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍｌ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、クロロホルム（３０ｍｌ）及びジオキサン（３ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。溶媒を蒸発させ、無色油として表題の化合物を得て、これを放置して凝固させ、低融点固体を得た（０．５９ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，２−ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ８．０３−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３４（ｍ，０．５Ｈ），４．２０−４．１０及び４．１０−４．００（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．４４（ｍ，０．５Ｈ），３．０１及び２．９０（ｓ，３Ｈ），及び２．２０−１．２０（ｍ，８Ｈ），１．５５及び１．４５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0307】

実施例７２
Ｎ−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0308】

【化82】

【0309】

中間体２及び（Ｒ）−（＋）−テトラヒドロ−３−フリルアミンｐ−トルエンスルホン酸から、実施例１の調製に記載されたのと同様の手法で調製した。表題の化合物を白色固体として分離し、続いて、ジエチルエーテル／酢酸エチルから再結晶化した。Ｍｐ＝１５７−１５８℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．２及び９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．２及び９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６０−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．８０（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）。

【0310】

実施例７３
Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0311】

【化83】

【0312】

実施例１６に記載された方法を使用して、Ｎ−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドから調製した。表題の化合物を淡黄色油として分離した。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５−５．２５（ｍ，０．５Ｈ），４．５６−４．３０（ｍ，０．５Ｈ），４．１８−３．５（ｍ，４Ｈ），３．１６−２．９０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．５２−１．９０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。

【0313】

実施例７４
ｔｒａｎｓ−４−［（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）（メチル）アミノ］シクロへキシルグリシン酸塩酸塩

【0314】

【化84】

【0315】

実施例７１に記載のように、Ｎ−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドから表題の化合物を調製し、オフホワイトの固体として分離した。Ｍｐ＝２４５−２４６℃（ｄｅｃ），¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３７及び３．６０−３．４４（ｍ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），３．９２及び３．８２（ｓ，ｔｏｔａｌ ２Ｈ），３．０２及び２．９２（ｓ，ｔｏｔａｌ ３Ｈ），２．０３−１．２０ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）。

【0316】

実施例７５
Ｎ−２−（４−モルフォリニル）エチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0317】

【化85】

【0318】

実施例１に記載された方法を使用して、中間体１及び４−（２−アミノエチル）モルフォリンから調製し、白色結晶性固体として分離した。Ｍｐ＝１４５−１４８℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ−＝１．２及び９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．５１ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。

【0319】

実施例７６
Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４−モルフォリニル）エチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド塩酸塩

【0320】

【化86】

【0321】

実施例１６に記載の方法を使用して、Ｎ−２−（４−モルフォリニル）エチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドから調製した。塩酸塩をオフホワイトの固体として分離した。Ｍｐ＝２１０−２１２℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．００−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。

【0322】

実施例７７
Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0323】

【化87】

【0324】

実施例５４に記載の手順を使用して、Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドから表題の化合物を調製し、黄色固体として分離した。Ｍｐ＝１７４−１７５℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．８９及び７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．２及び９．３Ｈｚ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６及び７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び９．３Ｈｚ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），５．７８−５．６４（ｍ，０．５Ｈ），４．２０−３．０４（ｍ，２．５Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４８及び３．０８（ｓ，ｔｏｔａｌ ３Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．５４ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。

【0325】

実施例７８
ｔｒａｎｓ−４−［（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）（メチル）アミノ］シクロへキシルＬ−バリン酸塩酸塩

【0326】

【化88】

【0327】

実施例７１に記載されたように、Ｎ−（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミドから表題の化合物を調製し、白色固体として分離した。Ｍｐ＝２５７−２５８℃（ｄｅｃ），¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ８．０６−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３５及び３．６０−３．４６（ｍ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），４．００及び３．８９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），３．０２及び２．９１（ｓ，ｔｏｔａｌ ３Ｈ），２．４３−１．６２（ｍ，８Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１０−０．９２ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）。

【0328】

実施例７９
ｔｒａｎｓ−４−［（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）（メチル）アミノ］−１−メチルシクロへキシルＮ，Ｎ−ジメチルグリシン酸塩酸塩

【0329】

【化89】

【0330】

クロロホルム（１０ｍｌ）中のＮ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド（０．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジメチルアニリン（０．４４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、次に塩化クロロアセチル（０．２３ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ及び重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／クロロホルム（５：２）で溶出し、クロロアセチル付加物を得た。ジメチルアミン（３ｍｌのメタノール中３３％溶液）をクロロホルム（１５ｍｌ）中の先行の生成物（０．２７５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を蒸発させ、残留物をクロロホルムと水との間で分配し、有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／クロロホルム／メタノール（１：１．５：７％）で溶出して精製した。クロロホルム中の生成物の溶液にジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌの混合物を添加することにより、塩酸塩を調製した。溶媒を真空下で除去し、生成物をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化し、オフホワイトの固体として表題の化合物（０．１３ｇ）を得た。Ｍｐ＝２０１−２０２℃，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，２−ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３７及び３．６３−３．５０（ｂｏｔｈ ｍ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），４．０９及び４．００（ｂｏｔｈ ｓ，ｔｏｔａｌ ２Ｈ），３．０５，３．００，２．９５及び２．９１（ａｌｌ ｓ，ｔｏｔａｌ ９Ｈ），２．４０−１．５６（ｍ，８Ｈ），１．６９及び１．６３ｐｐｍ（ｂｏｔｈ ｓ，ｔｏｔａｌ ３Ｈ）。

【0331】

実施例８０
Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド

【0332】

【化90】

【0333】

ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のメチルアミン（メチルアミン塩酸塩と水酸化ナトリウムペレットの混合物を加熱することにより生成）の溶液にメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（５ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をボンベ反応炉にて一晩１１０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ₄（４．６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、濃ＮａＯＨ溶液を添加し、ＴＨＦを蒸発させた。クロロホルム（１００ｍｌ）を残留物に添加し、得られた固体を濾過して除去し、濾液を真空下で濃縮し、淡茶色油としてＮ−メチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルアミンを得た。先行のアミン（１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（４ｍｌ）及び［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−塩化カルボニル（１．７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液としてゆっくり添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／クロロホルム（３：１）で溶出して精製し、淡茶色油として表題の化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，２−ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１３及び３．０５（ｂｏｔｈ ｓ，ｔｏｔａｌ ３Ｈ），２．１８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．４０ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。

【0334】

実施例８１
ｔｒａｎｓ−４−［（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）（メチル）アミノ］−１−メチルシクロへキシルグリシン酸塩酸塩

【0335】

【化91】

【0336】

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−Ｎ−メチル−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボキシアミド（０．４９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に懸濁し、ジメチルアニリン（０．３ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で０．１時間加熱し、臭化ブロムアセチル（０．２ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を添加して、７０℃で３時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、クロロホルム（５０ｍｌ）を添加し、水（５０ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／クロロホルム（１：１）で溶出して精製し、白色固体としてブロモアセチル誘導体を得た（０．６３ｇ、７６％；Ｍｐ＝１３３−１３４℃）。

【0337】

ＤＭＦ（８ｍｌ）中の先行の臭化アセチル（０．６１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．５９ｇ、９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で３時間加熱した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物をクロロホルムと水との間で分配した。クロロホルム抽出物を１Ｎ ＨＣｌ及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、所望のアジドを得た。この物質（０．５６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、ピリジン（５ｍｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．６３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で０．５時間攪拌し、濃水酸化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）を添加して室温で２時間攪拌した。ピリジンを真空下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／へキサン（１：１）、続いてクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン（９０：１０：３）で溶出して精製し、黄色固体としてｔｒａｎｓ−４−［（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）（メチル）アミノ］−１−メチルシクロへキシルグリシン酸を得た（０．４２ｇ）。前記のように塩酸塩を調製し、白色固体として分離した。Ｍｐ＝１８８−１８９℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，２−ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３７及び３．６３−３．５０（ｂｏｔｈ ｍ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），３．８４及び３．７１（ｂｏｔｈ ｓ，ｔｏｔａｌ ２Ｈ），３．０３及び２．９３（ｂｏｔｈ ｓ，ｔｏｔａｌ ３Ｈ），２．４０−１．５６（ｍ，８Ｈ），１．６６及び１．５９ｐｐｍ（ｂｏｔｈ ｓ，ｔｏｔａｌ ３Ｈ）。

【0338】

ＩＩ．生物学的方法
実施例８２
生体内電気生理学
次の手順に従って、本発明の化合物の電気生理学的効果を、麻酔動物の生体内で試験した。
動物を、ハミルトン注射器ポンプを使用して投与されるフェノバルビタールにより麻酔下に維持する。刺激電極及び記録電極を海馬の有孔質路及び歯状回にそれぞれ挿入する。一旦、電極が埋め込まれたら、刺激電極に１分間当たり３回送達される一様の単相パルス（１００μｓパルス持続時間）を使用して、誘発反応の安定した基準値を導く。安定した基準値が得られるまで（約２０−３０分間）、フィールドＥＰＳＰを監視した後、試験化合物の溶液を腹膜内に注入し、誘発電場電位を記録する。薬剤投与後およそ２時間、又はフィールドＥＰＳＰの振幅が基準値に戻るまで、誘発電位を記録する。後者の例では、点滴投与もまた、その試験化合物の適切な投与と一緒に行われることが一般的である。

【0339】

実施例８３
ｄ−アンフェタミン刺激運動の抑制
体重２５〜３０ｇｍの雄ＣＤ１マウスを実験室に入れ、少なくとも３０分間順応させた。各マウスを、動物の活動を自動的に監視する赤外線ビーム配列付の試験筐体に入れた。マウスを２０分間試験筐体で慣らした後、ホームゲージに返した。ｄ−アンフェタミン注入の５分前に、適当な賦形剤中の試験化合物をマウスの腹膜内に投与した。ｄ−アンフェタミン注入の１０分後、マウスの自発運動を合計１５分間試験した。データをコンピュータで収集し、「任意運動ユニット」として表した。全てのデータを、試験化合物で治療される群を賦形剤対照群と比較することによって分析した。統計分析をＡＮＯＶＡにより実行し、続いてダネットのｔ−検定を行った。０．０５未満のＰは著しく異なると考えられた。

【0340】

本発明は、特定の方法及び実施形態に関して記載されたが、本発明を逸脱せずに様々な変更がされる可能性があることは明らかであろう。