特許 5694940 医療用途のための相分離した生体適合性ポリマー組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5694940

(24)【登録日】2015年2月13日

(45)【発行日】2015年4月1日

(54)【発明の名称】医療用途のための相分離した生体適合性ポリマー組成物

(51)【国際特許分類】

   A61L 31/00 20060101AFI20150312BHJP

   C08G 64/12 20060101ALI20150312BHJP

   A61F 2/82 20130101ALN20150312BHJP

【ＦＩ】

   A61L31/00 P

   C08G64/12

   !A61F2/82

【請求項の数】60

【全頁数】57

(21)【出願番号】特願2011-531242(P2011-531242)

(86)(22)【出願日】2009年10月11日

(65)【公表番号】特表2012-505058(P2012-505058A)

(43)【公表日】2012年3月1日

(86)【国際出願番号】US2009060301

(87)【国際公開番号】WO2010042917

(87)【国際公開日】20100415

【審査請求日】2012年8月21日

(31)【優先権主張番号】61/104,724

(32)【優先日】2008年10月11日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/104,728

(32)【優先日】2008年10月11日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】510144959

【氏名又は名称】ラトガース，ザ ステート ユニバーシティ オブ ニュー ジャージー

(74)【代理人】

【識別番号】110000671

【氏名又は名称】八田国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】ブランドム，ドン，ケイ．

(72)【発明者】

【氏名】ボリカル，ダルガダス

(72)【発明者】

【氏名】カバルノバ，リュボフ

(72)【発明者】

【氏名】マクグラス，ジェイムス，イー．

(72)【発明者】

【氏名】コーン，ヨアヒム

【審査官】 ▲高▼岡 裕美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５０９７２２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／０８２７３８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５０６７９１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／０１８５４４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０００−５０１１３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００１−５２２８２６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０８−５００３８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５１９１９４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｌ １５／００−３３／００

Ｃ０８Ｇ ６４／１２

Ａ６１Ｆ ２／８２

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

少なくとも第１ポリマー相および第２ポリマー相を含み；
前記第１ポリマー相は、第１湿潤ガラス転移温度および第１湿潤融点から選択される少なくとも１つの第１湿潤熱転移温度を有し、前記第１湿潤熱転移温度が少なくとも３８℃であり；
前記第１ポリマー相は、数（ｎ）の化学式（Ｉ）の第１繰り返し単位を含み：

【化1】

式中：
Ｘ¹およびＸ²はそれぞれ独立して、ハロゲン、ハロメチル、ハロメトキシ、メチル、メトキシ、チオメチル、ニトロ、スルホキシドおよびスルホニルからなる群から選択され；
ｙ¹およびｙ²はそれぞれＸ¹基およびＸ²基の数を表し、それぞれ独立して０または１〜４の整数であり；
ｑおよびｒはそれぞれ独立して０または１であり、この際ｑ＋ｒ＝１または２であり；
各Ａ¹は独立して

【化2】

からなる群から選択され；
各Ｒ³は独立してＣ₁−Ｃ₃₀のアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃₀のへテロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₃₀のアリール、Ｃ₆−Ｃ₃₀のアルキルアリール、およびＣ₂−Ｃ₃₀のヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒ⁴は独立してＨ、Ｃ₁−Ｃ₃₀のアルキルおよびＣ₁−Ｃ₃₀のへテロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ¹は独立して

【化3】

からなる群から選択され；ただし、Ｒ¹が

【化4】

のとき、Ｑ¹はＣＯＯＲ⁴であり、Ｒ¹が

【化5】

のとき、ｒ＝０であり；
Ｒ⁵は−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ¹−ＣＨＪ²−、−（ＣＨ₂）_a−、任意で環ハロゲン化された

【化6】

および任意で環ハロゲン化された

【化7】

からなる群から選択され；この際、Ｒ⁵が

【化8】

である場合、ｑ＝０であり；
Ｒ⁶は−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ¹−ＣＨＪ²−、−（ＣＨ₂）_a−、任意で環ハロゲン化された

【化9】

および任意で環ハロゲン化された

【化10】

からなる群から選択され；この際、Ｒ⁶が

【化11】

である場合、ｒ＝０であり；
各ａは独立して０または１〜８の整数であり；
Ｊ¹およびＪ²はそれぞれ独立してＢｒおよびＩからなる群から選択され；
各Ｚは独立してＯまたはＳであり；
Ｑ¹およびＱ⁴はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ₂−Ｒ⁴、ＣＯＯＲ⁴または６〜３０の炭素原子を含む結晶性基であり；
Ｑ²およびＱ³はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ₂−Ｒ⁴または６〜３０の炭素原子を含む結晶性基である；
前記第２ポリマー相は、第２湿潤ガラス転移温度および第２湿潤融点から選択される少なくとも１つの第２湿潤熱転移温度を有し、前記第２湿潤熱転移温度が３６℃以下であり、
前記第２ポリマー相は、数（ｍ）の化学式（ＩＩｄ）の第２繰り返し単位を含み；

【化12】

式中、Ｄ¹はＣ₁−Ｃ₂₄アルキレンであり、ｇおよびｈは、化学式（ＩＩｄ）の構造の分子量が２，０００〜４０，０００の範囲であるように選択され、
前記数（ｎ）および数（ｍ）は、（ａ）ポリマー組成物が少なくとも２５℃〜５０℃の温度範囲にわたって相分離する、（ｂ）ポリマー組成物をｐＨ７．４の０．１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に３７℃で２４時間浸漬した後に測定した水分含量が４．５％以下である；および（ｃ）ポリマー組成物中の前記第２ポリマー相の体積分率が、総体積に対して６％〜４０％である；となるように前記第１ポリマー相および前記第２ポリマー相の相対量を制御するために選択される、生体適合性ポリマー組成物。

【請求項2】

ポリマー組成物中の前記第２ポリマー相の体積分率が、総体積に対して７％〜３３％である、請求項１に記載のポリマー組成物。

【請求項3】

ポリマー組成物中の前記第２ポリマー相の体積分率が、総体積に対して７％〜２６％である、請求項１に記載のポリマー組成物。

【請求項4】

ポリマー組成物中の前記第２ポリマー相の体積分率が、総体積に対して７％〜２０％である、請求項１に記載のポリマー組成物。

【請求項5】

ポリマー組成物中の前記第２ポリマー相の体積分率が、総体積に対して７％〜１６％である、請求項１に記載のポリマー組成物。

【請求項6】

ポリマー組成物中の前記第２ポリマー相の体積分率が、総体積に対して９％〜１６％である、請求項１に記載のポリマー組成物。

【請求項7】

ポリマー組成物中の前記第２ポリマー相の体積分率が、総体積に対して９％〜１３％である、請求項１に記載のポリマー組成物。

【請求項8】

ポリマー組成物中の前記第２ポリマー相の体積分率が、総体積に対して１０％〜１３％である、請求項１に記載のポリマー組成物。

【請求項9】

ポリマー組成物中の前記第２ポリマー相の体積分率が、総体積に対して１０％〜１２％である、請求項１に記載のポリマー組成物。

【請求項10】

ポリマー組成物をｐＨ７．４の０．１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に３７℃で２４時間浸漬した後に測定した水分含量が３％以下である、請求項１〜９のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【請求項11】

前記数（ｎ）および数（ｍ）は、 （ｉ）幅０．２インチ、ゲージ長１．０インチおよび厚さ０．００４インチの大きさの引張試験試片を提供すること；（ｉｉ）前記引張試験試片をｐＨ７．４の０．１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で３７℃で７日間エージングすること；および（ｉｉｉ）エージングした引張試験試片を水に浸しながら３７℃で１０インチ／分の速度で引っ張ること；を含む引張試験条件下で試験したとき、ポリマー組成物の破断点伸びが３０％超であり、ヤング率が１３０ｋｓｉ超であり、降伏強度が４．０ｋｓｉ超であるように、ポリマー組成物の延性特性を制御するようにさらに選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【請求項12】

破断点伸びが５０％超である、請求項１１に記載のポリマー組成物。

【請求項13】

破断点伸びが７０％超である、請求項１１に記載のポリマー組成物。

【請求項14】

ヤング率が１８０ｋｓｉ超であり、降伏強度が６．４ｋｓｉ超である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【請求項15】

前記数（ｎ）および数（ｍ）は、（ｉ）幅５．０ｍｍ、ゲージ長１５ｍｍおよび厚さ０．１ｍｍの大きさの疲労試験試片を提供すること；（ｉｉ）前記疲労試験試片をｐＨ７．４の０．１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で３７℃で７日間エージングすること；および（ｉｉｉ）エージングした疲労試験試片を水に浸しながら３７℃で、単一周波数応力モードで、周波数１．２Ｈｚで、１０ＭＰａの応力下で振動変形させること；を含む疲労試験条件下で試験したとき、ポリマー組成物が少なくとも６０分間、元の状態のままであるように、ポリマー組成物の疲労特性を制御するようにさらに選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【請求項16】

少なくとも８０分間、元の状態のままである、請求項１５に記載のポリマー組成物。

【請求項17】

少なくとも１００分間、元の状態のままである、請求項１５に記載のポリマー組成物。

【請求項18】

ブロック共重合体を含み、前記ブロック共重合体は、少なくとも１ブロックの前記第１繰り返し単位および少なくとも１ブロックの前記第２繰り返し単位を含み、前記ブロック共重合体は、前記第１繰り返し単位の半分超が前記第１ポリマー相中に存在し、前記第２繰り返し単位の半分超が前記第２ポリマー相中に存在するように相分離される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【請求項19】

化学式（ＩＩａ）、化学式（ＩＩｂ）、化学式（ＩＩｃ）、および化学式（ＩＩｅ）からなる群から選択される化学式を有する第３繰り返し単位をさらに含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のポリマー組成物：

【化13】

式中、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁷、Ｘ⁸、Ｘ⁹、Ｘ¹⁰、Ｘ¹¹、Ｘ¹²およびＸ¹³はそれぞれ独立してＯ、ＳおよびＮＲ¹⁰からなる群から選択され、ここで、Ｒ¹⁰は水素および１〜３０の炭素原子を含むアルキル基から選択され；
Ａｒ¹およびＡｒ²は、任意でハロゲン、ハロメチル、ハロメトキシ、メチル、メトキシ、チオメチル、ニトロ、スルホキシド、およびスルホニルからなる群から独立して選択される１〜４の置換基で置換されたフェニル環であり；
Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ１〜１０の炭素原子を含み、独立して任意で置換されたアルキレン、任意で置換されたヘテロアルキレン、任意で置換されたアルケニレンおよび任意で置換されたヘテロアルケニレンからなる群から選択され；
化学式（ＩＩｅ）中のｇおよびｈはそれぞれ独立して１〜５００の整数であり；
ＤおよびＤ^２は２４までの炭素原子を有し、独立して任意で置換されたアルキレン、任意で置換されたヘテロアルキレン、任意で置換されたアルケニレン、および任意で置換されたヘテロアルケニレンからなる群から選択され、
前記第３繰り返し単位が化学式（ＩＩｅ）で表される構造を有する場合、前記第２繰り返し単位の変数ｇおよびｈは、前記第３繰り返し単位の変数ｇおよびｈと異なる。

【請求項20】

化学式（ＩＩｃ）または（ＩＩｅ）のＸ³−Ｄ^２−Ｘ⁴および化学式（ＩＩａ）のＸ⁸−Ｄ−Ｘ⁹はそれぞれ独立して、ヒドロキシエンドキャップポリ乳酸マクロマー、ヒドロキシエンドキャップポリグリコール酸マクロマー、ヒドロキシエンドキャップポリ（乳酸−コ−グリコール酸）マクロマー、ヒドロキシエンドキャップポリカプロラクトンマクロマー、ポリ（アルキレンジオール）マクロマー、ヒドロキシエンドキャップポリ（アルキレンオキシド）マクロマー、およびヒドロキシエンドキャップポリジオキサノンマクロマーから選択されるマクロマーから誘導される、請求項１９に記載のポリマー組成物。

【請求項21】

化学式（ＩＩｅ）中、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁷、Ｘ¹¹、Ｘ¹²およびＸ¹³はすべてＯであり；
Ｒ⁸およびＲ⁹はいずれも−（ＣＨ₂）₅−であり、Ｄ^２はＣ₁−Ｃ₂₄アルキレンである、請求項１９に記載のポリマー組成物。

【請求項22】

ｑ＝１であり、ｒ＝１であり；Ｘ¹はＩであり；ｙ¹＝２であり；ｙ^２＝０であり；Ｒ¹は

【化14】

であり；Ａ¹は

【化15】

であり；Ｒ⁵は−（ＣＨ₂ＣＨ₂）−であり；ＺはＯであり；Ｑ²はＨであり；Ｑ¹は−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃であり；Ｒ⁶は−ＣＨ₂−であり；化学式（ＩＩｄ）の第２繰り返し単位のｇおよびｈはそれぞれ独立してｇ＋ｈの和が１０〜１５になる整数である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【請求項23】

ｑ＝１であり、ｒ＝１であり；Ｘ¹はＩであり；ｙ¹＝２であり；ｙ^２＝０であり；Ｒ¹は

【化16】

であり；Ａ¹は

【化17】

であり；Ｒ⁵は−（ＣＨ₂ＣＨ₂）−であり；ＺはＯであり；Ｑ²はＨであり；Ｑ¹は−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃であり；Ｒ⁶は−ＣＨ₂−であり；化学式（ＩＩｄ）の第２繰り返し単位のｇおよびｈはそれぞれ独立してｇ＋ｈの和が１８〜２６になる整数である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【請求項24】

ｑ＝１であり、ｒ＝１であり；Ｘ¹はＩであり；ｙ¹＝２であり；ｙ^２＝０であり；Ｒ¹は

【化18】

であり；Ａ¹は

【化19】

であり；Ｒ⁵は−（ＣＨ₂ＣＨ₂）−であり；ＺはＯであり；Ｑ²はＨであり；Ｑ¹は−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃であり；Ｒ⁶は−ＣＨ₂−であり；化学式（ＩＩｄ）の第２繰り返し単位のｇおよびｈはそれぞれ独立してｇ＋ｈの和が３２〜３９になる整数である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【請求項25】

ｑ＝１であり、ｒ＝１であり；Ｘ¹はＩであり；ｙ¹＝２であり；ｙ^２＝０であり；Ｒ¹は

【化20】

であり；Ａ¹は

【化21】

であり；Ｒ⁵は−（ＣＨ₂ＣＨ₂）−であり；ＺはＯであり；Ｑ²はＨであり；Ｑ¹は−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃であり；Ｒ⁶は−ＣＨ₂−であり；化学式（ＩＩｄ）の第２繰り返し単位のｇおよびｈはそれぞれ独立してｇ＋ｈの和が３６〜５２になる整数である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【請求項26】

ｑ＝１であり、ｒ＝１であり；Ｘ¹はＩであり；ｙ¹＝２であり；ｙ^２＝０であり；Ｒ¹は

【化22】

であり；Ａ¹は

【化23】

であり；Ｒ⁵は−（ＣＨ₂ＣＨ₂）−であり；ＺはＯであり；Ｑ²はＨであり；Ｑ¹は−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃であり；Ｒ⁶は−ＣＨ₂−であり；化学式（ＩＩｄ）の第２繰り返し単位のｇおよびｈはそれぞれ独立してｇ＋ｈの和が７９〜９６になる整数である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【請求項27】

ｑ＝１であり、ｒ＝１であり；Ｘ¹はＩであり；ｙ¹＝２であり；ｙ^２＝０であり；Ｒ¹は

【化24】

であり；Ａ¹は

【化25】

であり；Ｒ⁵は−（ＣＨ₂ＣＨ₂）−であり；ＺはＯであり；Ｑ²はＨであり；Ｑ¹は−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃であり；Ｒ⁶は−ＣＨ₂−であり；化学式（ＩＩｄ）の第２繰り返し単位のｇおよびｈはそれぞれ独立してｇ＋ｈの和が１７０〜２００になる整数である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【請求項28】

ポリマー組成物中の前記第２ポリマー相の重量分率が、総重量に対して６％〜２０％である、請求項１９〜２７のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【請求項29】

ポリマー組成物中の前記第２ポリマー相の重量分率が、総重量に対して８％〜１８％である、請求項１９〜２７のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【請求項30】

ポリマー組成物中の前記第２ポリマー相の重量分率が、総重量に対して１０％〜１５％である、請求項１９〜２７のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【請求項31】

生体吸収性、生分解性、または両方である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【請求項32】

前記化学式（Ｉ）の第１繰り返し単位は、ポリマー組成物を本質的に放射線不透過性にするために十分なハロゲン原子を含むように選択される、請求項１〜３１のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【請求項33】

ｑ＝１であり；ｒ＝１であり；Ｑ¹がＣＯＯＲ⁴であり；Ｑ²、Ｑ³およびＱ⁴がすべてハロゲンである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【請求項34】

Ａ¹が

【化26】

である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【請求項35】

ｑ＝０である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【請求項36】

ｒ＝０である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【請求項37】

ポリマー組成物を放射線不透過性にするために有効な量の放射線不透過化剤をさらに含む、請求項１〜３６のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【請求項38】

生物活性化合物をさらに含む、請求項１〜３７のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【請求項39】

前記生物活性化合物は、前記第１繰り返し単位に共有結合される、請求項３８に記載のポリマー組成物。

【請求項40】

前記第１ポリマー相は、３７℃未満の温度で少なくとも部分的に結晶質である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【請求項41】

前記化学式（Ｉ）の第１繰り返し単位は、前記第１ポリマー相が、３７℃未満の温度で前記第１ポリマー相を少なくとも部分的に結晶質にするために十分な結晶性側鎖を含むように選択される、請求項１〜４０のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【請求項42】

請求項１〜４１のいずれか１項に記載のポリマー組成物を含む、医療装置。

【請求項43】

前記ポリマー組成物は、生物活性化合物をさらに含む、請求項４２に記載の医療装置。

【請求項44】

前記生物活性剤は、化学療法剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド性抗炎症剤、および創傷治癒剤からなる群から選択される、請求項４２または４３に記載の医療装置。

【請求項45】

ステントである、請求項４２、４３または４４に記載の医療装置。

【請求項46】

前記数（ｎ）および数（ｍ）は、（ｉ）幅５．０ｍｍ、ゲージ長１５ｍｍおよび厚さ０．１ｍｍの大きさの疲労試験試片を提供すること；（ｉｉ）前記疲労試験試片をｐＨ７．４の０．１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で３７℃で７日間エージングすること；および（ｉｉｉ）エージングした疲労試験試片を水に浸しながら３７℃で、単一周波数応力モードで、周波数１．２Ｈｚで、１０ＭＰａの応力下で振動変形させること；を含む疲労試験条件下で試験したとき、ポリマー組成物が少なくとも６０分間、元の状態のままであるように、ポリマー組成物の疲労特性を制御するようにさらに選択される、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の医療装置。

【請求項47】

請求項２２に記載のポリマー組成物を含む、医療装置。

【請求項48】

ポリマー組成物中の前記第２ポリマー相の体積分率が、総体積に対して７％〜３３％である、請求項４７に記載の医療装置。

【請求項49】

ステントである、請求項４７または４８に記載の医療装置。

【請求項50】

前記数（ｎ）および数（ｍ）は、（ｉ）幅５．０ｍｍ、ゲージ長１５ｍｍおよび厚さ０．１ｍｍの大きさの疲労試験試片を提供すること；（ｉｉ）前記疲労試験試片をｐＨ７．４の０．１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で３７℃で７日間エージングすること；および（ｉｉｉ）エージングした疲労試験試片を水に浸しながら３７℃で、単一周波数応力モードで、周波数１．２Ｈｚで、１０ＭＰａの応力下で振動変形させること；を含む疲労試験条件下で試験したとき、ポリマー組成物が少なくとも６０分間、元の状態のままであるように、ポリマー組成物の疲労特性を制御するようにさらに選択される、請求項４７、４８または４９に記載の医療装置。

【請求項51】

請求項２５に記載のポリマー組成物を含む、医療装置。

【請求項52】

ポリマー組成物中の前記第２ポリマー相の体積分率が、総体積に対して７％〜３３％である、請求項５１に記載の医療装置。

【請求項53】

ステントである、請求項５１に記載の医療装置。

【請求項54】

前記数（ｎ）および数（ｍ）は、（ｉ）幅５．０ｍｍ、ゲージ長１５ｍｍおよび厚さ０．１ｍｍの大きさの疲労試験試片を提供すること；（ｉｉ）前記疲労試験試片をｐＨ７．４の０．１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で３７℃で７日間エージングすること；および（ｉｉｉ）エージングした疲労試験試片を水に浸しながら３７℃で、単一周波数応力モードで、周波数１．２Ｈｚで、１０ＭＰａの応力下で振動変形させること；を含む疲労試験条件下で試験したとき、ポリマー組成物が少なくとも６０分間、元の状態のままであるように、ポリマー組成物の疲労特性を制御するようにさらに選択される、請求項５１、５２または５３に記載の医療装置。

【請求項55】

数（ｎ）の化学式（Ｉ）の第１繰り返し単位を含み：

【化27】

式中：
Ｘ¹およびＸ²はそれぞれ独立して、ハロゲン、ハロメチル、ハロメトキシ、メチル、メトキシ、チオメチル、ニトロ、スルホキシドおよびスルホニルからなる群から選択され；
ｙ¹およびｙ²はそれぞれＸ¹基およびＸ²基の数を表し、それぞれ独立して０または１〜４の整数であり；
ｑおよびｒはそれぞれ独立して０または１であり、この際ｑ＋ｒ＝１または２であり；
各Ａ¹は独立して

【化28】

からなる群から選択され；
各Ｒ³は独立してＣ₁−Ｃ₃₀のアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃₀のへテロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₃₀のアリール、Ｃ₆−Ｃ₃₀のアルキルアリール、およびＣ₂−Ｃ₃₀のヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒ⁴は独立してＨ、Ｃ₁−Ｃ₃₀のアルキルおよびＣ₁−Ｃ₃₀のへテロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ¹は独立して

【化29】

からなる群から選択され；ただし、Ｒ¹が

【化30】

のとき、Ｑ¹はＣＯＯＲ⁴であり、Ｒ¹が

【化31】

のとき、ｒ＝０であり；
Ｒ⁵は−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ¹−ＣＨＪ²−、−（ＣＨ₂）_a−、任意で環ハロゲン化された

【化32】

および任意で環ハロゲン化された

【化33】

からなる群から選択され；この際、Ｒ⁵が

【化34】

である場合、ｑ＝０であり；
Ｒ⁶は−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ¹−ＣＨＪ²−、−（ＣＨ₂）_a−、任意で環ハロゲン化された

【化35】

および任意で環ハロゲン化された

【化36】

からなる群から選択され；この際、Ｒ⁶が

【化37】

である場合、ｒ＝０であり；
各ａは独立して０または１〜８の整数であり；
Ｊ¹およびＪ²はそれぞれ独立してＢｒおよびＩからなる群から選択され；
各Ｚは独立してＯまたはＳであり；
Ｑ¹およびＱ⁴はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ₂−Ｒ⁴、ＣＯＯＲ⁴または６〜３０の炭素原子を含む結晶性基であり；
Ｑ²およびＱ³はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ₂−Ｒ⁴または６〜３０の炭素原子を含む結晶性基である；
数（ｍ）の化学式（ＩＩｄ）の第２ポリマー繰り返し単位を含み、

【化38】

式中、Ｄ¹はＣ₁−Ｃ₂₄アルキレンであり、ｇおよびｈは、化学式（ＩＩｄ）の構造の分子量が２，０００〜４０，０００の範囲であるように選択され、前記第２ポリマー繰り返し単位の数（ｍ）は、ポリマー組成物を第１および第２ポリマー相に相分離させるのに有効であり、この際、前記第２相は前記第２ポリマー繰り返し単位を含み；
ポリマー組成物をｐＨ７．４の０．１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に３７℃で２４時間浸漬した後に測定した水分含量が４．５％以下であり；第２ポリマー繰り返し単位および数値（ｎ）および（ｍ）は、（ｉ）幅５．０ｍｍ、ゲージ長１５ｍｍおよび厚さ０．１ｍｍの大きさの疲労試験試片を提供すること；（ｉｉ）前記疲労試験試片をｐＨ７．４の０．１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で３７℃で７日間エージングすること；および（ｉｉｉ）エージングした疲労試験試片を水に浸しながら３７℃で、単一周波数応力モードで、周波数１．２Ｈｚで、１０ＭＰａの応力下で振動変形させること；を含む疲労試験条件下で試験したとき、ポリマー組成物が少なくとも１５分間、元の状態のままであるように、ポリマー組成物の疲労特性を制御するように選択される、生体適合性ポリマー組成物。

【請求項56】

直鎖Ｃ₁−Ｃ₃₀ポリ（アルキレンジオール）および分岐Ｃ₁−Ｃ₃₀ポリ（アルキレンオキシド）からなる群から選択される第３ポリマー繰り返し単位をさらに含む、請求項５５に記載のポリマー組成物。

【請求項57】

前記第２ポリマー繰り返し単位の半分超が前記第２ポリマー相中に存在する、請求項５５または５６に記載のポリマー組成物。

【請求項58】

ブロック共重合体を含み、前記ブロック共重合体は少なくとも１ブロックの前記第１繰り返し単位および少なくとも１ブロックの前記第２繰り返し単位を含み、前記ブロック共重合体は、前記第２相が前記ポリマー組成物の第２繰り返し単位の半分超を含むように
相分離される、請求項５５〜５７のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【請求項59】

組成物のポリマーが、少なくとも１ブロックの前記第１繰り返し単位および少なくとも１ブロックの前記第２繰り返し単位を含むランダムブロック共重合体を含む、請求項５５〜５８のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【請求項60】

組成物のポリマーが、少なくとも１ブロックの前記第１繰り返し単位および少なくとも１ブロックの前記第２繰り返し単位を含むランダムブロック共重合体からなる、請求項５５〜５８のいずれか１項に記載のポリマー組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、いずれも２００８年１０月１１日に出願された米国特許仮出願第６１／１０４，７２４号および第６１／１０４，７２８号に対して米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく優先権を主張するものであり、双方の開示はすべての目的で全体として参照により本明細書中に組み込まれる。

【0002】

本出願はまた、「医療装置のための生体適合性ポリマー」と題した米国特許出願、ならびに米国特許仮出願第６１／２５０，５４５号、第６１／２５０，５４８号、および第６１／２５０，５５０号に関連し、これらはすべて本出願と同日に出願された。３つの出願すべての開示はすべての目的で全体として参照により本明細書中に組み込まれる。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
発明の分野
本発明は、新規な生分解性および／または生体吸収性ポリマーを含む、新しい種類の生体適合性ポリマーに関する。これらのポリマーは、特に制限されないが、Ｘ線不透過性に適合し、医療装置用途および制御放出治療製剤に有用である。

【0004】

従来技術の説明
急速に発展しているバイオエンジニアリングの分野では、物理的および機械的特性を広範囲に選択できる、異なる型のポリマーのさまざまなライブラリの要求が生まれている。特定のポリマー特性が開発下の特定の用途の要求に最適に合致しうるように、多くの異なる材料のライブラリが使用できることが望ましい。

【0005】

多様なバイオエンジニアリング用途に適したポリマーの例としては、米国特許第５，０９９，０６０号；第５，６６５，８３１号；第５，９１６，９９８号および第６，４７５，４７７号に記載のもの、ならびに米国特許公開第２００６／００２４２６６号および第２００６／００３４７６９に記載のポリマーが挙げられる。埋め込み型医療装置においては、例えば機械的な屈曲が繰り返されるような厳しい機械的条件下であっても、その完全性および性能特性を長期間維持することが望ましいと考えられる多数の用途がある。多くの型の生体吸収性および／または生分解性ポリマーが知られているが、これらは一般にこのような用途のために選択されていない。これは、これらが体内に一時的に存在するように設計されており、したがって物理的および機械的特性の所望の組み合わせを有さないためである。加えて、生体吸収および／または生分解は、互いに必ずしも線形に関連していない、予想できない方向に機械的特性を変化させる傾向がある。したがって、所望の機械的特性、例えば従来はこのようなポリマーの重要な設計基準ではなかったｈａｋａｉｚｉｎ性および／または疲労靭性を有する、生体適合性、生体吸収性および／または生分解性ポリマーが求められている。

【発明の概要】

【0006】

発明の概要
多様な実施形態によれば、相分離したポリマー組成物、このような組成物を含む医療装置、ならびにこのようなポリマー組成物および装置を用いた方法が提供される。

【0007】

一実施形態によれば少なくとも第１ポリマー相および第２ポリマー相を含み；
前記第１ポリマー相は、第１湿潤ガラス転移温度および第１湿潤融点から選択される少なくとも１つの第１湿潤熱転移温度を有し、前記第１湿潤熱転移温度が少なくとも３８℃であり；
前記第１ポリマー相は数（ｎ）の化学式（Ｉ）の第１繰り返し単位を含み：

【0008】

【化1】

【0009】

式中：
Ｘ¹およびＸ²はそれぞれ独立して、ハロゲン、ハロメチル、ハロメトキシ、メチル、メトキシ、チオメチル、ニトロ、スルホキシドおよびスルホニルからなる群から選択され；
ｙ¹およびｙ²はそれぞれＸ¹基およびＸ²基の数を表し、それぞれ独立して０または１〜４の整数であり；
ｑおよびｒはそれぞれ独立して０または１であり、この際、ｑ＋ｒ＝１または２であり；
各Ａ¹は独立して

【0010】

【化2】

【0011】

からなる群から選択され；
各Ｒ³は独立してＣ₁−Ｃ₃₀のアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃₀のへテロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₃₀のアリール、Ｃ₆−Ｃ₃₀のアルキルアリール、およびＣ₂−Ｃ₃₀のヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒ⁴は独立してＨ、Ｃ₁−Ｃ₃₀のアルキルおよびＣ₁−Ｃ₃₀のヘテロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ¹は独立して、

【0012】

【化3】

【0013】

からなる群から選択され；ただし、Ｒ¹が

【0014】

【化4】

【0015】

のとき、Ｑ¹はＣＯＯＲ⁴であり、Ｒ¹が

【0016】

【化5】

【0017】

のとき、ｒ＝０であり；
Ｒ⁵は−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ¹−ＣＨＪ²−、−（ＣＨ₂）_a−、任意で環ハロゲン化された

【0018】

【化6】

【0019】

；および任意で環ハロゲン化された

【0020】

【化7】

【0021】

（この場合ｑ＝０である）；からなる群から選択され；
Ｒ⁶は−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ¹−ＣＨＪ²−、−（ＣＨ₂）_a−、任意で任意で環ハロゲン化された

【0022】

【化8】

【0023】

；および任意で任意で環ハロゲン化された

【0024】

【化9】

【0025】

（この場合、ｒ＝０である）；からなる群から選択され；
各ａは独立して０または１〜８の整数であり；
Ｊ¹およびＪ²はそれぞれ独立してＢｒおよびＩからなる群から選択され；
各Ｚは独立してＯまたはＳであり；
Ｑ¹およびＱ⁴はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ₂−Ｒ⁴、ＣＯＯＲ⁴または約６〜約３０の炭素原子を含む結晶性基であり；
Ｑ²およびＱ³はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ₂−Ｒ⁴または約６〜約３０の炭素原子を含む結晶性基である；
前記第２ポリマー相は、第２湿潤ガラス転移温度および第２湿潤融点から選択される少なくとも１つの第２湿潤熱転移温度を有し、前記第２湿潤熱転移温度が３６℃以下であり、
前記第２ポリマー相は、数（ｍ）の第２繰り返し単位を含み；
前記数（ｎ）および数（ｍ）は、（ａ）ポリマー組成物が少なくとも約２５℃〜約５０℃の温度範囲にわたって相分離する、（ｂ）ポリマー組成物をｐＨ７．４の０．１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に３７℃で２４時間浸漬した後に測定した水分含量が４．５％以下である；および（ｃ）ポリマー組成物中の前記第２ポリマー相の体積分率が、総体積に対して約６％〜約４０％である；となるように前記第１ポリマー相および前記第２ポリマー相の相対量を制御するために選択される、生体適合性ポリマー組成物が提供される。

【0026】

他の実施形態によれば、前記第２繰り返し単位が化学式（ＩＩａ）、化学式（ＩＩｂ）、化学式（ＩＩｃ）および化学式（ＩＩｄ）からなる群から選択される化学式を有する、上記のポリマー組成物が提供される：

【0027】

【化10】

【0028】

式中、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁷、Ｘ⁸、Ｘ⁹、Ｘ¹⁰、Ｘ¹¹、Ｘ¹²およびＸ¹³はそれぞれ独立してＯ、ＳおよびＮＲ¹⁰からなる群から選択され、ここで、Ｒ¹⁰は水素および１〜３０の炭素原子を含むアルキル基から選択され；
Ａｒ¹およびＡｒ²は、任意でハロゲン、ハロメチル、ハロメトキシ、メチル、メトキシ、チオメチル、ニトロ、スルホキシド、およびスルホニルからなる群から独立して選択される１〜４の置換基で置換されたフェニル環であり；
Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ１〜１０の炭素原子を含み、独立して任意で置換されたアルキレン、任意で置換されたヘテロアルキレン、任意で置換されたアルケニレンおよび任意で置換されたヘテロアルケニレンからなる群から選択され；
化学式（ＩＩｄ）中のｇおよびｈはそれぞれ独立して約１〜約５００の整数であり；
ＤおよびＤ¹は２４までの炭素原子を有し、独立して任意で置換されたアルキレン、任意で置換されたヘテロアルキレン、任意で置換されたアルケニレン、および任意で置換されたヘテロアルケニレンからなる群から選択される；または、
化学式（ＩＩａ）中のＤ、Ｘ⁸およびＸ⁹はＨＸ⁸−Ｄ¹−Ｘ⁹Ｈがヒドロキシエンドキャップマクロマー、メルカプトエンドキャップマクロマー、またはアミノエンドキャップマクロマーを定義するように選択される；または、
化学式（ＩＩｅ）中のＤ¹、Ｘ³およびＸ⁴はＨＸ³−Ｄ¹−Ｘ⁴Ｈがヒドロキシエンドキャップマクロマー、メルカプトエンドキャップマクロマー、またはアミノエンドキャップマクロマーを定義するように選択される。

【0029】

他の実施形態によれば、本明細書中に記載のポリマーおよび／またはポリマー組成物を含む医療装置が提供される。例えば、一実施形態によれば、本明細書中に記載のポリマー組成物を含むステントが提供される。他の実施形態によれば、前記ステントを身体管腔内に留置することを含む、身体管腔を治療する方法が提供される。

【0030】

これらの、および他の実施形態は以下により詳細に記載される。

【図面の簡単な説明】

【0031】

【図1】図１は、動的機械分析（ＤＭＡ）によるポリマーの湿潤ガラス転移温度（Ｔｇ）の決定を表す。Ｔｇは、貯蔵弾性率Ｅ'の低下の開始前および後のそれぞれの接線の交点によって示される。

【発明を実施するための形態】

【0032】

好ましい実施形態の詳細な説明
本発明は、特に制限されないが破壊靭性および／または疲労靭性が強化され、Ｘ線不透過性に適合し、特に制限されないが医療装置用途および制御放出治療製剤に有用な、新しい種類の相分離したポリマー材料に関する。

【0033】

略語および命名
本明細書中、「マクロマー」、「マクロマー（性）の」の用語および同様の用語は当業者に公知の通常の意味を有し、したがって前記マクロマーが他のモノマーと共重合しうるように選択される末端基で官能基化されたオリゴマーおよびポリマー材料を指して用いられうる。広範な様々なマクロマーおよびこれらを作製する方法は当業者に公知である。好適なマクロマーの例としては、ヒドロキシエンドキャップポリ乳酸マクロマー、ヒドロキシエンドキャップポリグリコール酸マクロマー、ヒドロキシエンドキャップポリ（乳酸−コ−グリコール酸）マクロマー、ヒドロキシエンドキャップポリカプロラクトンマクロマー、ポリ（アルキレンジオール）マクロマー、ヒドロキシエンドキャップポリ（アルキレンオキシド）マクロマー、およびヒドロキシエンドキャップポリジオキサノンマクロマーが挙げられる。

【0034】

本明細書中、「靭性を有する」、「（靭性）強化された」、「靭性」の用語および同様の用語は、当業者に公知の通常の意味を有し、したがって静的または動的荷重（またはひずみ）下でのガラスまたは半結晶相中の亀裂伝播からの脆性破壊に対するポリマーの耐性を指して用いられうる。靭性（強化）ポリマーの例としては、破壊靭性ポリマーおよび疲労靭性ポリマーが挙げられる。好ましい強化ポリマー組成物は、強化相（例えばエラストマー相など）を含む複数の相を含み、この強化相は、前記ポリマー組成物を強化相がなく他の部分は同等であるポリマー組成物と比較して強化するために有効な量で存在する。前記強化相は他の相に共有結合していない不連続相であってもよく、または、前記ポリマー組成物は強化相を形成するように相分離するブロック共重合体を含んでもよい。

【0035】

本明細書中、「ポリマー」、「ポリマーの」の用語および同様の用語は当業者に公知の通常の意味を有し、したがって単独重合体、共重合体（例えば、ランダム共重合体、交互共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体）およびこれらの混合物を指して用いられうる。

【0036】

本明細書中、「分子量」の用語は当業者に公知の通常の意味を有し、したがって本明細書中で特定の分子量を有するポリマーに言及するとき、ダルトンの単位のポリマー分子量を指すものと理解されるであろう。末端基分析（例えば¹Ｈ−ＮＭＲによる）および高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ゲル浸透クロマトグラフィー、「ＧＰＣ」としても知られる）などの当業者に公知の多様な技術がポリマーの分子量を決定するために用いられうる。場合によっては、本明細書中でポリマーの分子量は、さらに「数平均」分子量（Ｍｎ）および／または「重量平均」分子量（Ｍｗ）の用語を用いて記載され、双方の用語は同様にダルトンの単位で表され、当業者に公知の通常の意味を有する。特定の技術によって決定されたポリマーの分子量の値が、異なる技術によって得られた値と対立する場合には、この対立を解決するために以下の手順が用いられる。¹Ｈ−ＮＭＲを用いた末端基分析によるポリマーの数平均分子量の測定を試みる。¹Ｈ−ＮＭＲによる数平均分子量が１０，０００より大きければ、ポリマーの分子量は、小角レーザー光散乱（ＬＡＬＬＳ）検出を用いてＧＰＣによって決定される。一方、¹Ｈ−ＮＭＲによる数平均分子量が１０，０００以下であれば、ポリマーの分子量は¹Ｈ−ＮＭＲを用いた末端基分析によって決定される。

【0037】

本明細書中、「相分離した」「相分離」の用語および同様の用語は当業者に公知の通常の意味を有し、したがって複数の相を含むポリマー材料、例えば、ガラス相およびエラストマー相を含むポリマー材料、結晶相およびエラストマー相を含むポリマー材料、半結晶相およびエラストマー相を含むポリマー材料、ガラス相、半結晶相およびエラストマー相を含むポリマー材料、などを指して用いられうる。相分離の存在は、例えば小角中性子散乱（ＳＡＮＳ）、小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）、透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）などのいくつかの認められた方法論のうちの１以上によって、および／または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、動的機械分析（ＤＭＡ）、誘電分析（ＤＥＡ）、および／または熱機械分析（ＴＭＡ）によるそれぞれの相に起因する複数の相転移の検出によって、決定されうる。任意の２以上の技術によって得られた結果が互いに対立する場合には、相分離はＳＡＸＳによって決定される。当業者であれば、相分離は、例えばマイクロ相分離、ナノ相分離などの多様なスケールで生じうること、および相分離は２つの異なるポリマーの間で、または同じポリマーの２つの相の間で生じうることを理解するであろう。例えば、いくつかの実施形態は相分離したブロック共重合体を対象にする。いくつかの実施形態においては、ポリマー組成物は特定の温度範囲、例えば、少なくとも約２５℃から約５０℃の温度範囲にわたって相分離していると言われる。これはポリマー組成物が示された温度範囲にわたって相分離したままであることを意味する。全範囲にわたる相分離は、前記範囲内の３つの代表的な温度、例えば、前記範囲の上限（例えば約５０℃）、前記範囲の下限（例えば約２５℃）および前記範囲の中間（例えば約３７℃）での相分離を確認することによって決定されうる。

【0038】

「体積分率」の用語は当業者に公知の通常の意味を有し、したがってポリマー組成物中に存在する２以上のポリマー成分、例えば２以上の相のそれぞれの量を意味して用いられうる。多くの場合において、体積分率は実験的に決定することが難しく、したがって本特許出願の目的のためには、体積分率は個々のポリマー成分のそれぞれの密度および質量に基づいて計算された値である。計算は、相の混合（存在する場合）について補正されておらず、特定の材料中の非晶質および結晶質領域の間の密度の差（存在する場合）について補正されていない。例えば、３成分ポリマー組成物の場合、ポリマー組成物の総体積Ｖ_Pは、以下のようにポリマー組成物の３成分の体積の和Ｖ₁＋Ｖ₂＋Ｖ₃として定義される：
Ｖ_P＝Ｖ₁＋Ｖ₂＋Ｖ₃
前記３成分の体積は、それぞれの質量および密度を用いて以下のように定義される：
Ｖ₁＝Ｍ₁／Ｄ₁、ここでＭ₁およびＤ₁はそれぞれ成分１の質量および密度である；
Ｖ₂＝Ｍ₂／Ｄ₂、ここでＭ₂およびＤ₂はそれぞれ成分２の質量および密度である；
Ｖ₃＝Ｍ₃／Ｄ₃、ここでＭ₃およびＤ₃はそれぞれ成分３の質量および密度である。

【0039】

したがって各成分の体積分率はこれらの成分の体積を総体積で除したものとして計算される：
第１成分の体積分率＝Ｖ₁／Ｖ_P
第２成分の体積分率＝Ｖ₂／Ｖ_P
第３成分の体積分率＝Ｖ₃／Ｖ_P。

【0040】

質量（例えばＭ₁、Ｍ₂およびＭ₃）は、作製された特定のポリマー組成物の配合組成の知見から決定され、密度（例えばＤ₁、Ｄ₂およびＤ₃）は、分離した状態で測定された個々の成分の密度に基づく。下記表１に、ホスゲンを用いてＩ₂ＤＴＥモノマー（「Ｉ₂ＤＴＥ」）を分子量約１０，０００のヒドロキシエンドキャップＰＣＬマクロマー（「ＰＣＬ１０ｋ」）および分子量約１２５０のヒドロキシエンドキャップＰＣＬマクロマー（「ＰＣＬ１．２５ｋ」）と共重合させることによって作製されたＩ₂ＤＴＥ−ＰＣＬ１０ｋ−ＰＣＬ１．２５ｋポリマー組成物についての計算例を示す。

【0041】

【表1】

【0042】

相分離した組成物における多様な相の体積分率は同様に決定されうる。体積分率の計算の目的には、化学式（Ｉ）の成分ではない成分が５，０００を超える分子量を有する場合、化学式（Ｉ）の成分は、化学式（Ｉ）の成分ではない成分から相分離されていると考えられる。化学式（Ｉ）の２つの成分が本質的に同一の化学組成を有するが分子量が異なる場合、両者は同一の（第１）相にあると考えられる。化学式（Ｉ）の成分ではない２つの成分（例えば、化学式（ＩＩ）の２成分）が本質的に同一の化学組成を有するが分子量が異なる場合、もし両者の分子量が５，０００より大きければ両者は同一の（第２）相にあると考えられる。しかしながら、ある成分が化学式（Ｉ）の成分ではなく、分子量が５，０００以下である場合は、その成分は第１相にあると考えられる。例えば、表１に示されるＩ₂ＤＴＥ−ＰＣＬ１０ｋ−ＰＣＬ１．２５ｋポリマー組成物は、２５℃〜５０℃の温度範囲にわたってＩ₂ＤＴＥ（第１）相およびＰＣＬ（第２）相の２相に相分離していると考えられる。ＰＣＬ１０ｋ成分は５，０００を超える分子量を有するため、Ｉ₂ＤＴＥ成分はＰＣＬ１０ｋ成分から相分離されていると考えられる。ＰＣＬ１．２５ｋ成分は分子量が５，０００未満であり、したがってＩ₂ＤＴＥ成分と同じ相にあると考えられる。したがって、表１に示されるＩ₂ＤＴＥ−ＰＣＬ１０ｋ−ＰＣＬ１．２５ｋポリマー組成物中のＩ₂ＤＴＥ相の体積分率は８９％（Ｉ₂ＤＴＥおよびＰＣＬ１．２５ｋの計算による体積分率の和）であると考えられ、ＰＣＬ相の体積分率は１１％（ＰＣＬ１０ｋの計算による体積分率）であると考えられる。

【0043】

「熱転移温度（ｔｈｅｒｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）」の用語は、当業者に公知の通常の意味を有し、したがって１次熱転移および２次熱転移の両方を意味して用いられうる。ポリマーまたはその相の１次熱転移は、本明細書中で「融点」または「Ｔｍ」と表され、ポリマーまたはその相の２次熱転移は、本明細書中で「ガラス転移温度」または「Ｔｇ」と表されうる。当業者であれば、ポリマー材料またはその相がいずれか、または両方の型の熱転移およびさらに高次の熱転移を示しうることを理解するであろう。熱転移温度はＤＳＣ、ＤＭＡ、ＤＥＡおよびＴＭＡなどの当業者に公知の方法によって決定されうる。ポリマー組成物中の特定の相の存在がＳＡＸＳなどの技術によって検出可能であるが、ポリマー組成物中のその相の量が相対的に小さい場合、その相の熱転移温度の測定は困難または不正確になりうる。このような場合、熱転移温度は前記測定技術（例えばＤＳＣ、ＤＭＡ、ＤＥＡおよび／またはＴＭＡ）をその相に存在する繰り返し単位から構成されるポリマーのバルク試料に適用することによって決定されうる。

【0044】

「湿潤」熱転移温度、例えば「湿潤」融点および「湿潤」ガラス転移温度などの用語は、ポリマーをｐＨ７．４の０．１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に３７℃で２４時間浸漬することによって、測定中濡れた状態にあるように前処理したポリマーの試料を用いて決定された、ポリマーまたはその相の熱転移温度を意味する。湿潤熱転移温度は当業者に公知の多様な技術を用いて測定されうる。任意の２以上の技術によって得られた結果が互いに対立する場合には、ＤＭＡが湿潤熱転移温度の決定に用いられる。ＤＭＡは、材料の粘弾性特性（貯蔵弾性率、損失弾性率、およびタンジェントデルタ）の変化を振動変形（応力またはひずみ）下での温度の関数としてモニターする。「降伏応力（σ）」、「弾性率（Ｅ）」および「破断点伸び（ε）」の用語は当業者に公知の通常の意味を有する。原理的には３つの粘弾性特性はすべてＴｇの決定に用いられうるが、本発明の目的のためには、Ｔｇおよび／またはＴｍは、転移の前後のそれぞれの接線の交点によって示される、貯蔵弾性率Ｅ'の低下の開始を測定することによって決定される。図１参照。湿潤Ｔｇおよび／またはＴｍは、フィルム試片試料を液体環境中で試験できるようにする浸漬（ｓｕｂｍｅｒｓｉｏｎ）クランプ装置を採用することによって、ＤＭＡを用いて測定されうる。熱圧縮ポリマーフィルムの薄い（０．１ｍｍ）試片を水中に沈め、多周波数ひずみモードで、一定の速度で加熱する。加熱しながら、材料を周波数範囲にわたって（または単一の周波数で）、一定の振幅（ひずみ）で変形（振動）させ、以下のＤＭＡ装置パラメータを用いて機械的特性を測定する：温度勾配：５℃〜８０℃の温度範囲にわたって２℃／分の速度で加熱；振幅２０μｍ；予備荷重＝０．０１Ｎ；周波数＝１．２Ｈｚ。

【0045】

試料が濡れているため、Ｅ'開始パラメータの出現は、水の凍結および蒸発による物理的な制限のため、約５℃〜約８０℃の範囲内でしか決定されない。湿潤転移が５℃〜８０℃の範囲に見出せない場合、大幅に広い温度範囲、例えば−１５０℃〜２００℃で他の解析が乾燥状態で行なわれ、新しいＴｇ解析が行なわれる。乾燥Ｔｇの情報を、湿潤転移がみられなかったことと組み合わせて、湿潤Ｔｇはこれによって、場合によって５℃未満または８０℃超であることが決定される。

【0046】

「放射線不透過性の」、「放射線−不透過性の」、「放射線不透過性」、「放射線−不透過性」、「放射線不透過化」の用語および同様の用語は、当業者に公知の通常の意味を有し、したがってポリマー組成物中に重原子が組み込まれ、医療用イメージング技術（例えばＸ線によって、および／または蛍光透視中に）を用いてより検出しやすくなったポリマー組成物を意味して用いられうる。このような組み込みは混合による；例えば、有効量のバリウム塩または錯体などの放射線不透過化添加剤の混合による、および／または有効量の重原子のポリマー組成物中の１以上のポリマーへの結合による。例えば、重原子を十分な量でポリマーに結合させると、ポリマーを多様な医療用イメージング技術によって有利により検出しやすくすることができる。本明細書中、「重原子」の用語は、原子番号が１７以上の原子を意味して用いられる。好ましい重原子は原子番号が３５以上であり、臭素、ヨウ素、ビスマス、金、白金、タンタル、タングステン、およびバリウムを含む。特定の形態においては、前記ポリマー組成物は本質的に放射線不透過性でありうる。本明細書中、「本質的に放射線不透過性」の用語は、十分な数の重原子が共有結合またはイオン結合によって結合し、放射線不透過性にしたポリマーを意味して用いられる。この意味は、当業者の理解と一致する。例えば、特に放射線不透過性ポリマー材料を記載する目的を含むすべての目的で参照により本明細書中に組み込まれる、米国特許公開第２００６／００２４２６６号を参照。

【0047】

「アルキル」、「アルキレン」の用語および同様の用語は、当業者に公知の通常の意味を有し、したがって、直鎖または分岐の完全に飽和した（二重結合または三重結合を有さない）炭化水素基を指して用いられうる。例えば一般式−Ｃ_nＨ_2n+1の末端アルキル基は、本明細書中で「アルキル」基と表され、例えば一般式−（ＣＨ₂）_n−の連結アルキル基は、本明細書中で「アルキレン」基と表されうる。アルキル基は、１〜５０の炭素原子を有しうる（本明細書中で記載される場合、「１〜５０」のような数値範囲は、与えられた範囲のそれぞれの整数を意味する；例えば「１〜５０の炭素原子」は、前記アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、５０個までの炭素原子を含んで構成されてもよいことを意味するが、本発明での定義は数値範囲の示されていない「アルキル」の用語の存在も包含する）。前記アルキル基は、１〜３０の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルであってもよい。前記アルキル基は、１〜５の炭素原子を有する低分子アルキルであってもよい。化合物のアルキル基は、「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」または同様の表記で表されうる。例えば、「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」はアルキル鎖に１〜４の炭素原子があることを意味する、すなわち、前記アルキル鎖はメチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基としては、いかようにも制限されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。

【0048】

前記アルキル基は置換されていても非置換であってもよい。置換されている場合、置換基はそれぞれ独立して、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、ならびにモノ−およびジ−置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護誘導体から選択される１以上の基である。

【0049】

「アルケニル」、「アルケニレン」の用語および同様の用語は、当業者に公知の通常の意味を有し、したがって直鎖または分岐の炭化水素鎖中に１以上の二重結合を有するアルキルまたはアルキレン基を指して用いられうる。アルケニル基は置換されていても非置換であってもよい。置換されている場合、特にことわりのない限り置換基はアルキル基の置換に関して上に開示された同様の基から選択されうる。

【0050】

「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルキレン」の用語および同様の用語は当業者に公知の通常の意味を有し、したがって本明細書中に記載のアルキル基またはアルキレン基であって、アルキル基またはアルキレン基の骨格中の１以上の炭素原子が窒素、硫黄、および／または酸素などのヘテロ原子に置き換えられたものを指して用いられうる。同様に、「ヘテロアルケニレン」の用語は、アルキル基またはアルキレン基の骨格中の１以上の炭素原子が窒素、硫黄、および／または酸素などのヘテロ原子に置き換えられた、アルケニル基またはアルケニレン基を指して用いられうる。

【0051】

「アリール」の用語は、当業者に公知の通常の意味を有し、したがって完全に非局在化されたπ電子系を有する炭素環式（すべて炭素）単環式または多環式芳香族環系を指して用いられうる。アリール基の例としては、特に制限されないが、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが挙げられる。前記アリール基の環は、５〜５０の炭素原子を有しうる。アリール基は置換されていても非置換であってもよい。置換される場合、置換基が特に示されていない限り、水素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、ならびにモノ−およびジ−置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護誘導体から独立して選択される１以上の基である置換基で置き換えられる。本明細書中、アルキルで置換されたアリール基は「アルキルアリール」と表されうる。

【0052】

「ヘテロアリール」の用語は、当業者に公知の通常の意味を有し、したがって１以上のヘテロ原子（すなわち炭素以外の元素であり、特に制限されないが窒素、酸素、および硫黄などが挙げられる）を含む、単環式または多環式芳香族環系（完全に非局在化されたπ電子系を有する環系）を指して用いられうる。前記ヘテロアリール基の環は５〜５０の原子を有しうる。前記ヘテロアリール基は置換されていても非置換であってもよい。ヘテロアリール環の例としては、特に制限されないが、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾ−チアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、およびトリアジンが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。置換される場合、水素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、ならびにモノ−およびジ−置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護誘導体から独立して選択される１以上の基である置換基で置き換えられる。

【0053】

「結晶性（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｂｌｅ）」の用語は当業者に公知の通常の意味を有する。すべての目的で、特に結晶性基を記載する目的で参照により本明細書中に組み込まれる米国特許公開第２００６００２４２６６号を参照。ポリマーの側鎖に結合した結晶性基を含むポリマーは、側鎖結晶性（ＳＣＣ）ポリマーまたは「くし状」ポリマーとして知られ、公知である。その開示が参照により本明細書中に組み込まれる、Ｎ．Ａ．Ｐｌａｔｅ ａｎｄ Ｖ．Ｐ．Ｓｈｉｂａｅｖ，Ｊ．Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉ：Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｒｅｖ．８：１１７−２５３（１９７４）を参照。一実施形態においては、本明細書中に記載のポリマーは結晶性側基を含み、したがってＳＣＣポリマーと考えられうる。ＳＣＣポリマーの結晶性側鎖は、好ましくは互いに結晶化し結晶質領域を形成するように選択され、例えば、−（ＣＨ₂）_x−および／または−（（ＣＨ₂）_y−Ｏ−）_x基を含みうることが理解されるであろう。前記側鎖は、好ましくは、結晶化を容易にするように直鎖である。結晶性側鎖に−（ＣＨ₂）_x−基を含むＳＣＣポリマーでは、ｘは好ましくは約６〜約３０であり、より好ましくは約２０〜約３０である。結晶性側鎖に−（（ＣＨ₂）_y−Ｏ−）_x基を含むＳＣＣポリマーでは、ｘは好ましくは約６〜約３０であり、ｙは好ましくは約１〜約８である。より好ましくは、ｘおよびｙは、（（ＣＨ₂）_y−Ｏ−）_x基が、約６〜約３０の炭素原子、さらにより好ましくは約２０〜約３０の炭素原子を有するように選択される。側鎖間の間隔ならびに側鎖の長さおよび型は、好ましくは、生成されるＳＣＣポリマーが所望の融点を与えるように選択される。側鎖間の間隔が増加するにしたがって、側鎖が結晶性になる傾向が減少する傾向にある。同様に、側鎖の柔軟性が増加するにしたがって、側鎖が結晶性になる傾向が減少する傾向にある。一方、側鎖の長さが増加するにしたがって、側鎖が結晶性になる傾向が増加する傾向にある。多くの場合において、結晶性側鎖の長さは、ＳＣＣポリマーの結晶性側鎖間の平均距離の約２倍〜約１０倍の範囲でありうる。

【0054】

基が「任意で置換された」と記載される場合、基は非置換であるか、または１以上の表示された置換基で置換されうる。同様に、基が「非置換または置換」と記載される場合、置換されていれば、置換基は１以上の表示された置換基から選択されうる。

【0055】

特にことわりのないかぎり、置換基が「任意で置換された」または「置換された」とみなされる場合、前記置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、ならびにモノ−およびジ−置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護誘導体からそれぞれ独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい基であることを意味する。同様に、「任意で環ハロゲン化された」の用語は、任意で１以上（例えば１、２、３、または４）のハロゲン置換基をアリールおよび／またはヘテロアリール環上に含む基を意味して用いられうる。上記の置換基の保護誘導体を形成しうる保護基は、当業者に公知であり、全体として参照により本明細書中に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９などの文献に記載されている。

【0056】

本明細書中に記載の１以上のキラル中心を有する任意の化合物は、絶対立体化学が明確に示されていない場合、各中心は独立してＲ−立体配置またはＳ−立体配置またはこれらの混合物でありうると理解される。したがって、本明細書中に与えられる化合物は光学異性体として純粋であってもよく、立体異性体の混合物であってもよい。加えて、ＥまたはＺとして定義されうる幾何異性体を生成する１以上の二重結合を有する任意の化合物において、各二重結合は独立してＥまたはＺまたはこれらの混合物でありうると理解される。同様に、すべての互変異性型（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍ）もまた含まれることを意図する。

【0057】

以下の略語は多様なヨウ素化された化合物を特定するために用いられる。ＴＥはチロシンエチルエステルを表し、ＤＡＴはデスアミノチロシンを表し、ＤＴＥはデスアミノチロシルチロシンエチルエステルを表す。ＤＴＥのホスゲン化によって得られるポリマーはポリ（ＤＴＥカーボネート）と表される。略語の前の「Ｉ」は、モノヨウ素化を示し（例えば、ＩＴＥはモノヨウ素化ＴＥを表す）、略語の前のＩ₂はジヨウ素化を示す（例えばＩ₂ＤＡＴはジヨウ素化ＤＡＴを表す）。ＤＴＥにおいて、Ｄの前の「Ｉ」はヨウ素がＤＡＴ上にあることを意味し、Ｄの後の「Ｉ」はヨウ素がチロシン環上にあることを意味する（例えばＤＩ₂ＴＥは２つのヨウ素原子をチロシン環上に有するＤＴＥを表す）。以下の概略図でこの命名をさらに説明する。

【0058】

【化11】

【0059】

本明細書中、任意の保護基、アミノ酸および他の化合物についての略語は特にことわりのない限り、一般的な用法、認識された略語、または生化学命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＰコミッション（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２−９４４（１９７２）を参照）に従う。

【0060】

ポリマー組成物および方法
一実施形態によれば、少なくとも第１ポリマー相および第２ポリマー相を含む、生体適合性ポリマー組成物が提供される。いくつかの実施形態においては、前記生体適合性ポリマー組成物は、生体吸収性、生分解性、または両方である。いくつかの実施形態においては前記ポリマー組成物は放射線不透過性であるが、他の実施形態においては放射線不透過性ではない。いくつかの放射線不透過性ポリマー組成物は、ポリマー組成物を放射線不透過性にするために有効な量の放射線不透過化剤を含む。他のポリマー組成物は本質的に放射線不透過性である；例えば、組成物を本質的に放射線不透過性にするために組成物中の１以上のポリマーに結合した十分なハロゲン原子を含む。いくつかの実施形態においては、ポリマー組成物は、１以上のポリマー成分のハロゲン化の組み合わせによって、および放射線不透過化剤の含有によって、放射線不透過性になる。いくつかの実施形態においては、前記ポリマー組成物は、前記ポリマー組成物中に分散されうる、および／または前記第１ポリマー相、前記第２ポリマー相、または両方に共有結合されうる、生物活性化合物（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）（例えば、薬剤）を含む。上記ポリマー組成物の多様な形態を以下により詳細に説明する。

【0061】

前記生体適合性ポリマー組成物の第１ポリマー相は、第１湿潤ガラス転移温度および第１湿潤融点から選択される少なくとも１つの第１湿潤熱転移温度を有し、前記第１湿潤熱転移温度は少なくとも３８℃である。他の実施形態おいては、前記第１湿潤熱転移温度は、少なくとも約４０℃、少なくとも約４５℃または少なくとも約５０℃である。いくつかの実施形態においては、前記第１ポリマー相は結晶質であり、他の実施形態においては半結晶質であり、他の実施形態においてはガラス質である。例えば、いくつかの実施形態においては、例えば前記第１ポリマー相が、前記第１ポリマー相を３７℃未満の温度で少なくとも部分的に結晶質にするために十分な結晶性側鎖を含むように、化学式（Ｉ）の第１繰り返し単位を選択することによって、前記第１ポリマー相は３７℃未満の温度で少なくとも部分的に結晶質である。

【0062】

前記第１ポリマー相は、数（ｎ）の上記化学式（Ｉ）の第１繰り返し単位を含む。化学式（Ｉ）中、Ｘ¹およびＸ²はそれぞれ独立してハロゲン、ハロメチル、ハロメトキシ、メチル、メトキシ、チオメチル、ニトロ、スルホキシドおよびスルホニルからなる群から選択される。変数ｙ¹およびｙ²は、それぞれ、Ｘ¹基およびＸ²基の数を示し、それぞれ独立して０または１〜４の整数である。いくつかの実施形態においては、化学式（Ｉ）の第１繰り返し単位は、ポリマー組成物を本質的に放射線不透過性にするために十分な重原子（例えば、ハロゲン原子）を含むように選択される。例えば、得られたポリマー材料を放射線不透過性にするように、Ｘ¹、Ｘ²、ｙ¹および／またはｙ²を選択するために通常の実験が用いられうる。

【0063】

化学式（Ｉ）中の変数ｑおよびｒは、それぞれ独立して０または１であり、この際、ｑ＋ｒ＝１または２である。化学式（Ｉ）中の各Ａ¹は独立して、

【0064】

【化12】

【0065】

からなる群から選択され、ここで、各Ｒ³は独立してＣ₁−Ｃ₃₀のアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃₀のへテロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₃₀のアリール、Ｃ₆−Ｃ₃₀のアルキルアリール、およびＣ₂−Ｃ₃₀のヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｒ⁴は独立してＨ、Ｃ₁−Ｃ₃₀のアルキルおよびＣ₁−Ｃ₃₀のヘテロアルキルからなる群から選択される。

【0066】

化学式（Ｉ）中の各Ｒ¹は独立して、

【0067】

【化13】

【0068】

からなる群から選択される。

【0069】

各Ｒ¹はまた下記化学式のイミノ含有ユニット：

【0070】

【化14】

【0071】

であってもよく、この場合Ｑ¹はＣＯＯＲ⁴である。

【0072】

各Ｒ¹はまた独立して下記化学式のプロリン系ユニット：

【0073】

【化15】

【0074】

であってもよく、この場合ｒ＝０である。

【0075】

上記構造中、各Ｒ⁵は−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ¹−ＣＨＪ²−、−（ＣＨ₂）_a−、および任意で環ハロゲン化された

【0076】

【化16】

【0077】

からなる群から選択される。上記構造中、各Ｒ⁵はまた、それぞれ独立して任意で環ハロゲン化された下記化学式のトリプトファン系ユニット：

【0078】

【化17】

【0079】

であってもよく、この場合、ｑ＝０である。

【0080】

上記構造中、各Ｒ⁶は−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ¹−ＣＨＪ²−、−（ＣＨ₂）_a−、および任意で環ハロゲン化された

【0081】

【化18】

【0082】

からなる群から選択される。上記構造中、各Ｒ⁶はまた、それぞれ独立して任意で環ハロゲン化された下記化学式のトリプトファン系ユニット：

【0083】

【化19】

【0084】

であってもよく、この場合、ｒ＝０である。

【0085】

上記構造中、各ａは独立して０または１〜８の整数であり；Ｊ¹およびＪ²はそれぞれ独立してＢｒおよびＩからなる群から選択され；各Ｚは独立してＯまたはＳである。

【0086】

上記構造中、Ｑ¹およびＱ⁴はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ₂−Ｒ⁴、ＣＯＯＲ⁴または約６〜約３０の炭素原子、好ましくは約２０〜約３０の炭素原子を含む結晶性基であり；Ｑ²およびＱ³はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ₂−Ｒ⁴または約６〜約３０の炭素原子、好ましくは約２０〜約３０の炭素原子を含む結晶性基である。多様な結晶性基の例およびその好ましいポリマー鎖に沿った間隔の議論は上述の通りである。

【0087】

化学式（Ｉ）で表される繰り返し単位の多様な実施形態においては、ｑ＝ｒ＝１であり；Ｑ¹はＣＯＯＲ⁴であり；Ｑ²、Ｑ³およびＱ⁴はすべてハロゲンである。いくつかの実施形態においては、ｑ＝０である。いくつかの実施形態においては、ｒ＝０である。いくつかの実施形態においては、Ａ¹はカルボニル結合：

【0088】

【化20】

【0089】

である。

【0090】

前記生体適合性ポリマー組成物の第２ポリマー相は、第２湿潤ガラス転移温度および第２湿潤融点から選択される少なくとも１つの第２湿潤熱転移温度を有する。前記第２湿潤熱転移温度は３６℃以下である。いくつかの実施形態においては、前記第２湿潤熱転移温度は、２５℃以下、２０℃以下、または５℃以下である。いくつかの実施形態においては、前記第２ポリマー相は結晶質であり、他の実施形態においては半結晶質であり、他の実施形態においてはガラス質である。多様な第２繰り返し単位を以下に詳細に記載する。

【0091】

上述のように、前記第１ポリマー相は数（ｎ）の化学式（Ｉ）の第１繰り返し単位を含み、前記第２ポリマー相は数（ｍ）の第２繰り返し単位を含む。数（ｎ）および数（ｍ）は、ポリマー組成物が、少なくとも約２５℃〜約５０℃の温度範囲にわたって、好ましくは約１０℃〜約７０℃の温度範囲にわたって相分離するように、前記第１ポリマー相および前記第２ポリマー相の相対量を制御するために選択される。

【0092】

当業者であれば、化学式（Ｉ）の多様な第１繰り返し単位は互いに同一である必要はなく、したがって数（ｎ）の化学式（Ｉ）の第１繰り返し単位は、互いに化学構造の異なる２以上の化学式（Ｉ）の繰り返し単位を含みうることが理解できるであろう。同様に、前記ポリマー組成物中の多様な第２繰り返し単位は互いに同一である必要はなく、したがって数（ｍ）の第２繰り返し単位は、互いに化学構造の異なる２以上の繰り返し単位を含みうる。例えば、一実施形態においては、ポリマー組成物は、化学式（ＩＩａ）、化学式（ＩＩｂ）、化学式（ＩＩｃ）、および化学式（ＩＩｄ）からなる群から選択される化学式を有する第２繰り返し単位を含む。このようなポリマーは、任意で、同様に化学式（ＩＩａ）、化学式（ＩＩｂ）、化学式（ＩＩｃ）、および化学式（ＩＩｄ）からなる群から選択される化学式を有し、前記第２繰り返し単位とは異なる第３繰り返し単位をさらに含みうる。

【0093】

いくつかの実施形態においては、前記第１ポリマー相は、前記第２ポリマー相に共有結合している。例えば、一実施形態においては、前記ポリマー組成物は、少なくとも第１ブロックおよび第２ブロックを含むブロック共重合体を含み、前記ブロック共重合体は、前記第１ブロックの約半分超が前記第１ポリマー相中に存在し、前記第２ブロックの約半分超が前記第２ポリマー相中に存在する。いくつかの実施形態においては、前記第１ポリマー相は前記第２ポリマー相に共有結合していない。例えば、一実施形態においては、前記第１ポリマー相は第１ポリマーを含み、前記第２ポリマー相は前記第１ポリマーと異なる第２ポリマーを含む。

【0094】

一実施形態においては、前記数（ｎ）および数（ｍ）は、ｐＨ７．４の０．１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に３７℃で２４時間浸漬した後、カールフィッシャー分析によって測定されたポリマー組成物の水分含量が、４．５％以下、好ましくは３．０％以下、より好ましくは２．０％以下になるように、前記第１ポリマー相および前記第２ポリマー相の相対量を制御するように選択される。

【0095】

一実施形態においては、前記数（ｎ）および数（ｍ）は、ポリマー組成物中の前記第２ポリマー相の体積分率が、総体積に対して約６％〜約４０％、例えば、約７％〜約３３％、約７％〜約２６％、約７％〜約２０％、約７％〜約２６％、約７％〜約１６％、約９％〜約１６％、約９％〜約１３％、約１０％〜約１３％または約１０％〜約１２％になるように、前記第１ポリマー相および前記第２ポリマー相の相対量を制御するように選択される。

【0096】

一実施形態においては、前記数（ｎ）および数（ｍ）は、ポリマー組成物中の前記第２ポリマー相の重量分率が、総重量に対して約６％〜約２０％、好ましくは約８％〜約１８％、好ましくは約１０％〜約１５％になるように、前記第１ポリマー相および前記第２ポリマー相の相対量を制御するように選択される。

【0097】

一実施形態においては、前記数（ｎ）および数（ｍ）は、ポリマー組成物の破断点伸びが３０％超、好ましくは５０％超、より好ましくは７０％超である；ヤング率が１３０ｋｓｉ超、好ましくは１８０ｋｓｉ超である；および／または降伏強度が４．０ｋｓｉ超、好ましくは６．４ｋｓｉ超であるように、ポリマー組成物の延性特性を制御するように選択される。前記延性特性は、ポリマー組成物が、（ｉ）幅０．２インチ、ゲージ長１．０インチおよび厚さ０．００４インチの大きさの引張試験試片を提供すること；（ｉｉ）前記引張試験試片をｐＨ７．４の０．１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に３７℃で７日間浸漬することによってエージングし、エージングした引張試験試片を得ること；および（ｉｉｉ）エージングした引張試験試片を水に浸しながら３７℃で１０インチ／分の速度で引っ張ること；を含む引張試験条件下で試験されるときに測定される。複数の引張試験試片（例えば、３−５）を試験し、結果を平均する。適切な引張試験条件のより詳細な説明を以下の実施例に記載する。

【0098】

一実施形態においては、前記数（ｎ）および数（ｍ）は、ポリマー組成物が少なくとも６０分間、好ましくは少なくとも８０分間、より好ましくは少なくとも１００分間、元の状態のままであるようにポリマー組成物の疲労特性を制御するように選択される。前記疲労特性は、ポリマー組成物が、（ｉ）幅５．０ｍｍ、ゲージ長１５ｍｍおよび厚さ０．１ｍｍの大きさの疲労試験試片を提供すること；（ｉｉ）前記疲労試験試片をｐＨ７．４の０．１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に３７℃で７日間浸漬することによってエージングし、エージングした疲労試験試片を得ること；および（ｉｉｉ）エージングした疲労試験試片を水に浸しながら３７℃で、単一周波数応力モードで、周波数１．２Ｈｚで、１０ＭＰａの応力下で振動変形させること；を含む疲労試験条件下で試験されるときに測定される。複数の疲労試験試片（例えば、３−５）を試験し、結果を平均する。適切な疲労試験条件のより詳細な説明を以下の実施例に記載する。

【0099】

前記ポリマー組成物の前記第２ポリマー相は、多様な第２繰り返し単位を含みうる。例えば、一実施形態においては、前記第２繰り返し単位は上記の化学式（ＩＩａ）、化学式（ＩＩｂ）、化学式（ＩＩｃ）、および化学式（ＩＩｄ）からなる群から選択される化学式を有し、これらは本明細書中でまとめて化学式（ＩＩ）とも表す。

【0100】

化学式（ＩＩ）中、変数Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁷、Ｘ⁸、Ｘ⁹、Ｘ¹⁰、Ｘ¹¹、Ｘ¹²およびＸ¹³はそれぞれ独立してＯ、ＳおよびＮＲ¹⁰からなる群から選択され、ここで、Ｒ¹⁰は水素および１〜３０の炭素原子を含むアルキル基から選択される。多様な実施形態においては、変数Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁷、Ｘ⁸、Ｘ⁹、Ｘ¹⁰、Ｘ¹¹、Ｘ¹²およびＸ¹³はすべてＯである。

【0101】

化学式（ＩＩｄ）中、変数Ａｒ¹およびＡｒ²は、任意でハロゲン、ハロメチル、ハロメトキシ、メチル、メトキシ、チオメチル、ニトロ、スルホキシド、およびスルホニルからなる群から独立して選択される１〜４の置換基で置換されたフェニル環である。一実施形態において、Ａｒ¹および／またはＡｒ²フェニル環は、ハロゲンおよび／またはハロメチルおよび／またはハロメトキシなどのハロゲン含有置換基で置換される。一実施形態において、Ａｒ¹および／またはＡｒ²フェニル環は、得られたポリマー組成物を放射線不透過性にするために有効な数のハロゲンおよび／またはハロゲン含有置換基で置換される。ポリマーを放射線不透過性にするための好ましいハロゲンとしては、臭素およびヨウ素が挙げられる。

【0102】

化学式（ＩＩ）中、変数Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ１〜１０の炭素原子を含み、独立して任意で置換されたアルキレン、任意で置換されたヘテロアルキレン、任意で置換されたアルケニレンおよび任意で置換されたヘテロアルケニレンからなる群から選択される。

【0103】

化学式（ＩＩｄ）の変数ｇおよびｈはそれぞれ独立して、約１〜約５００、好ましくは約５〜約１００の整数である。したがって、ｇ＋ｈの和は、約２〜約１０００でありうる。多様な実施形態において、ｇ＋ｈの和は、約３５超であり、好ましくは約４０超であり、さらにより好ましくは約５０超である。多様な実施形態において、ｇ＋ｈの和は、約１８〜約２６であり；約３２〜約３９である。

【0104】

多様な実施形態において、化学式（ＩＩｄ）の繰り返し単位は、下記化学式のヒドロキシエンドキャップポリカプロラクトン（ＰＣＬ）マクロマーの共重合によって得られる：

【0105】

【化21】

【0106】

多様な実施形態において、化学式（ＩＩｄ）および上記ヒドロキシエンドキャップポリカプロラクトン（ＰＣＬ）マクロマーのＤ¹はＣ₁−Ｃ₂₄アルキレン、例えば、−（ＣＨ₂）_t（ここでｔは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）である。多様な実施形態において、化学式（ＩＩｄ）の繰り返し単位のｇおよびｈは、上記ヒドロキシエンドキャップポリカプロラクトン（ＰＣＬ）マクロマーの分子量が約２，０００〜約４０，０００の範囲、例えば、約２，５００〜約３，５００；約４，０００〜約６，０００；約７，０００〜約９，０００；約８，０００〜約１２，０００；約１８，０００〜約２２，０００；または約３８，０００〜約４６，０００の範囲であるように選択される。

【0107】

本明細書中に記載のポリマーの実施形態は、多様な方法で、例えば、本明細書中に明確に教示したように、または本明細書中に提供した手引きの観点から当業者に公知の方法を適用することによって調製されうる。例えば、ブロック共重合体は化学式（Ｉａ）の第１モノマー：

【0108】

【化22】

【0109】

を、化学式ＨＸ⁸−Ｄ−Ｘ⁹Ｈ、化学式ＨＸ³−Ｄ¹−Ｘ⁴Ｈ、化学式

【0110】

【化23】

【0111】

および／または化学式

【0112】

【化24】

【0113】

の第２モノマーと反応させることによって調製されうる；
式中、上記第２モノマー構造の変数は、本明細書中に記載した対応するポリマーと同様に定義される。上述のように、Ｄ、Ｘ⁸およびＸ⁹は、ＨＸ⁸−Ｄ−Ｘ⁹Ｈがヒドロキシエンドキャップマクロマー、メルカプトエンドキャップマクロマー、またはアミノエンドキャップマクロマーを定義するように選択されうる。同様に、Ｄ¹、Ｘ³およびＸ⁴はＨＸ³−Ｄ¹−Ｘ⁴Ｈがヒドロキシエンドキャップマクロマー、メルカプトエンドキャップマクロマー、またはアミノエンドキャップマクロマーを定義するように選択されうる。例えば、ＨＸ³−Ｄ¹−Ｘ⁴ＨおよびＨＸ⁸−Ｄ−Ｘ⁹Ｈは、それぞれ独立して、ヒドロキシエンドキャップポリ乳酸マクロマー、ヒドロキシエンドキャップポリグリコール酸マクロマー、ヒドロキシエンドキャップポリ（乳酸−コ−グリコール酸）マクロマー、ヒドロキシエンドキャップポリカプロラクトンマクロマー、ポリ（アルキレンジオール）マクロマー、ヒドロキシエンドキャップポリ（アルキレンオキシド）マクロマーおよびヒドロキシエンドキャップポリジオキサノンマクロマーから選択されるマクロマーを表しうる。

【0114】

当業者であれば、適当な変数群を有する化学式（Ｉａ）のモノマーを選択することによって、得られるポリマーの第１繰り返し単位はチロシン誘導ジフェノール繰り返し単位であることが理解できるであろう。前記ジフェノールモノマーは、米国特許第５，５８７，５０７号および第５，６７０，６０２号（双方の開示は参照により本明細書中に組み込まれる）に開示された方法に従って、ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの存在下でのカルボジイミド媒介カップリング反応によって調製されうる。適切なカルボジイミドはそこに開示されている。好ましいカルボジイミドは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ−ＨＣｌ）である。粗モノマーは、はじめに５０％酢酸および水から、次いで２０：２０：１の比の酢酸エチル、ヘキサンおよびメタノールから、２回再結晶されうる。または、塩化メチレン：メタノールの１００：２混合物を移動相として採用して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーが用いられる。好ましいモノマーは、エチル、ブチル、ヘキシル、オクチル、およびベンジルエステルを含むデスアミノチロシル−チロシンエステル類である。

【0115】

特定の実施形態において、ヒドロキシエンドキャップポリカプロラクトンおよびポリ（エチレングリコール）などのいくつかのエンドキャップマクロマーは市販されている。ヒドロキシエンドキャップポリ（乳酸）のようなエンドキャップマクロマーが市販されていない場合、アルカンジオールを開始剤として用いて調製することができる。

【0116】

下記化学式のモノマー：

【0117】

【化25】

【0118】

は、１以上の下記化学式の化合物：

【0119】

【化26】

【0120】

約２モルを、化学式ＨＸ³−Ｄ¹−Ｘ⁴Ｈの化合物約１モルと反応させることによって調製されうる。式中、変数は上記と同様に定義される。

【0121】

当業者であれば、可変基の適切な選択によって、上述の化合物がデスアミノチロシルチロシン（ＤＡＴ）またはヒドロキシフェニルアルカン酸などのヒドロキシフェニル−アルカン酸であることが理解できるであろう。化学式ＨＸ³−Ｄ¹−Ｘ⁴Ｈの化合物がジオールである場合、これらの２つの化合物は、以下に一般的に示されるように酸触媒フィッシャーエステル化反応で反応しうる。

【0122】

【化27】

【0123】

この反応は可逆であるため、反応混合物から水を除去すると平衡が右にシフトする。水の除去は通常は共沸蒸留によって行われるが、他の公知の方法もまた採用されうる。共沸蒸留が望ましい場合、反応に用いる溶媒は、好ましくは、水と共沸混合物を形成するように注意して選択される。一般に、トルエン、ヘプタン、クロロホルム、テトラクロロエチレンなどの溶媒が好ましい。

【0124】

この反応の主な利点は、第１級または第２級アルコールは、酸触媒作用下でカルボン酸とエステルを生成するが、フェノール性ヒドロキシ基はこれらの条件下では非反応性であることである。したがって、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（ＤＡＴ）および３−（３，５−ジヨード−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸（Ｉ₂ＤＡＴ）などの特定の化合物のカルボン酸基は第１級または第２級アルコールと反応しうるが、フェノール基は元の状態のままである。上記の例は以下の通りである。

【0125】

【化28】

【0126】

上記のＸ基は上記のＤおよびＤ¹基の代表である。ＨＯ−Ｘ−ＯＨは、１，３−プロパンジオールなどのアルカンジオールまたは上述のヒドロキシエンドキャップマクロマーでありうる。

【0127】

ヨウ素または臭素で十分に置換された、十分な数の芳香族環を有するポリマーは、本質的に放射線不透過性である。第１ポリマー相および第２ポリマー相の両方における多様な芳香族環は、ヨウ素または臭素で置換されうる。例えば、任意の特定のポリマーの実施形態から独立して、化学式（Ｉ）の繰り返し単位の芳香族環は、少なくとも１つのヨウ素または臭素原子で、少なくとも１つ、好ましくは両方の環の位置で置換されうる。一実施形態においては、ポリマー組成物の化学式（Ｉ）の繰り返し単位の芳香族環の少なくとも５０％が２〜４のヨウ素または臭素原子で置換される。

【0128】

前記放射線不透過性モノマーは、米国特許第６，４７５，４７７号の開示、および米国特許公開第２００６００３４７６９号の開示（双方の開示は特にこのようなモノマーおよびこれらを作製する方法を記載する目的で参照により本明細書中に組み込まれる）に従って調製されうる。本明細書中に記載のヨウ素化および臭素化フェノールモノマーはまた、本明細書中に提供されるように、生体適合性ポリマー組成物の放射性不透過化、生体適合性、無毒の添加剤として採用されうる。

【0129】

第１モノマーがチロシン誘導ジフェノール化合物であり、第２モノマーがジヒドロキシモノマー（ジオールまたはヒドロキシエンドキャップマクロマーなど）である場合、これらのモノマーは重合してポリカーボネートを形成しうる。適当な工程、関連する触媒および溶媒は公知であり、Ｓｃｈｎｅｌｌ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅｓ（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９６４）に教示されており、その教示もまた参照により本明細書中に組み込まれる。Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁷、Ｘ⁸、Ｘ⁹、Ｘ¹⁰、Ｘ¹¹、Ｘ¹²およびＸ¹³はそれぞれ独立してＯ、ＳおよびＮＲ¹⁰から選択されるため、対応するモノマーのホスゲンとの反応はまたウレタン結合（−ＮＲ¹⁰−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ¹⁰−）、炭素−ジチオエート結合（−Ｓ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−）、カルバメート結合（−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ¹⁰−）、チオカーボネート結合（−Ｓ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−）およびチオカルバメート結合（−Ｓ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ¹⁰−）を生成する。本明細書中に開示されるポリカーボネートおよび他のホスゲン誘導ポリマーの調製に使用するために適した他の方法は米国特許第６，１２０，４９１号および第６，４７５，４７７号に開示されており、その開示は特にこのような方法を記載するために参照により本明細書中に組み込まれる。

【0130】

前記ポリカーボネートおよび他のホスゲン誘導ポリマーはまた、０．１Ｍのピリジンまたはトリエチルアミンを含む塩化メチレン中に前記モノマーを溶解させることによって調製されうる。約１０〜約２５ｗｔ％、好ましくは約２０ｗｔ％の濃度のホスゲンのトルエン溶液を一定の速度で、典型的には、約２時間かけてシリンジポンプまたは他の手段を用いて添加する。反応混合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および水とともに攪拌することによってクエンチし、その後ポリマーをイソプロパノールを用いて沈殿させることによって単離する。次いで、残存するピリジン（用いた場合）を、ＴＨＦポリマー溶液をＡＭＢＥＲＬＹＳＴ１５などの強酸性樹脂とともに攪拌することによって除去する。

【0131】

本明細書中に記載のポリマー組成物はまた、ポリエーテル類、ポリエステル類、ポリイミノカーボネート類、ポリホスホエステル類、およびポリホスファジン類を含む。当業者は、本明細書中に提供された指針によって情報を与えられた通常の実験を用いてこれらのポリマーを調製することができる。ポリエステル類、特にポリ（エステルアミド）類は、米国特許第５，２１６，１１５号に開示された工程によって調製することができ、その開示は特にこのような工程を記載する目的で参照により組み込まれる。ポリイミノカーボネート類は米国特許第４，９８０，４４９号に開示された工程によって調製することができ、その開示は特にこのような工程を記載する目的で参照により組み込まれる。ポリエーテル類は、米国特許第６，６０２，４９７号に開示された工程によって調製することができ、その開示は特にこのような工程を記載する目的で参照により組み込まれる。

【0132】

好ましいポリマーとしては、ペンダントを含まないカルボン酸基（Ｒ⁴＝Ｈ）が挙げられる。しかしながら、ペンダントを含まないカルボン酸基を有するポリマーを、遊離カルボン酸基とコモノマーとの交差反応を用いずに、対応するモノマーとペンダントを含まないカルボン酸基との重合によって調製することは難しい。したがって、ペンダントを含まないカルボン酸基を有するポリマーは、好ましくは対応するベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルエステルポリマー（Ｒ⁴はベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である）から調製される。

【0133】

ベンジルエステルポリマーは、米国特許第６，１２０，４９１号（その開示は、特にこのような方法を記載する目的で参照により本明細書中に組み込まれる）に開示されたパラジウム接触水素化分解法によって、ベンジル基の選択的除去を介して対応する遊離カルボン酸ポリマーに変換されうる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルポリマーは、米国特許公開第２００６００３４７６９号（同様に特にこのような方法を記載する目的で参照により本明細書中に組み込まれる）に開示された酸分解法によって、ｔｅｒｔ−ブチル基の選択的除去を介して対応する遊離カルボン酸ポリマーに変換されうる。ポリマー骨格の不安定性により過酷な加水分解技術の採用が阻まれる傾向にあるため、接触水素化分解または酸分解が好ましい。

【0134】

本明細書中に記載のポリマーの遊離カルボン酸ユニットのモル分率は、このようなポリマーから作製される装置の分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）を修正するように調整されうる。例えば、遊離カルボン酸の量のより少ないポリマーは、体内でより長い寿命を有する傾向がある。さらに、好ましいモル分率の範囲にわたってポリマー中の遊離カルボン酸の量を調整することによって、得られるポリマーは異なる装置の寿命を要求する多様な用途における使用に適しうる。一般に、遊離カルボン酸ユニットのモル分率が高いほど、体内での装置の寿命は短くなり、このような装置は、より短い寿命が望ましい、または要求される用途により適している。

【0135】

化学式Ｉａのジフェノールモノマーから誘導されるポリマーおよびモノマーの実施形態であって、Ｒ¹がイミノ含有構造：

【0136】

【化29】

【0137】

を有する形態は、本出願と同日に出願され、その開示が、特にこのような方法を記載する目的で本明細書中に参照により組み込まれる、米国特許仮出願第６１／２５０，５４５に開示されている方法によって調製されうる。より詳細には、アミド基、すなわち、アクリルアミノ基、およびアミドの窒素のアルファ位の炭素上に置換されたカルボキシレート基を有するポリマーおよびモノマーは、ホスゲンまたはトリホスゲンとピリジン中で反応し、イミノ基を生成する。ポリカーボネートの調製において、これはモノマーを過剰のホスゲンまたはトリホスゲンと反応させてイミノ基を生成する簡単な反応である。しかしながら、他のポリマーの調製のためには、イミノ基をあらかじめモノマー上に形成しなければならない。

【0138】

一例として、Ｉ₂ＤＴＥチオ−イミンの調製を以下の反応スキームに示す。

【0139】

【化30】

【0140】

医療用途
本明細書中に記載されるポリマー組成物の多様な実施形態、好ましくは組織適合性モノマーから誘導されるものは、有益な物理的および化学的特性を有する多様な有用な製品の製造に用いられうる。前記有用な製品は、前記ポリマーの分解温度がガラス転移温度または結晶溶融温度よりも高い場合、押出および射出成形などの通常のポリマー熱形成技術によって成形されうる。または、圧縮成形、射出成形、溶媒キャスティング、スピンキャスティング、湿式紡糸などの通常の非熱的技術が用いられうる。２以上の方法の組み合わせが用いられうる。前記ポリマーから調製される成形品は、とりわけ医療用インプラントの応用のための生体適合性、生分解性および／または生体吸収性の生体材料に有用である。

【0141】

一実施形態において、前記医療装置はステントである。ステントが多くの異なる型の形態を含みうることが考慮される。例えば、前記ステントは、拡張型ステントでありうる。他の実施形態において、前記ステントは、シートステント、ブレードステント、自己拡張型ステント、織布ステント、変形可能ステント、またはスライドアンドロックステントの形態を有するように構成されうる。ステント製造工程は、レーザー切断、エッチング、機械的切断、または他の方法によってポリマーの押し出しシートを切断するなどの二次元的製造方法および得られた切断部分をステントに組み立てること、または、固体形態から装置を製造する同様の三次元的製造方法をさらに含みうる。

【0142】

他の特定の実施形態において、前記ポリマーは、本明細書中に記載のポリマーまたは金属などの他の材料で作製される埋め込み型装置、特にステントの表面のコーティングに形成される。このようなコーティングは、ディッピング、スプレーコーティング、これらの組み合わせなどの技術によってステント上に形成されうる。さらに、ステントは、少なくとも１種の繊維材料、硬化性材料、積層材料および／または織布材料から形成されうる。前記医療装置はまた、塞栓治療に用いられるステントグラフトまたは装置でありうる。

【0143】

本明細書中に記載のポリマーが採用されうるステント製品および製造の詳細は、米国特許公開第２００６００３４７６９号（その開示は、特にこのようなステント製品および製造方法を記載する目的で参照により組み込まれる）に開示されている。ステントは、好ましくは本明細書中に記載の放射線不透過性ポリマーから製造され、装置の蛍光透視ポジショニングを可能にする。

【0144】

本明細書中に記載のポリマーの好ましい実施形態に関連する特性の非常に有益な組み合わせは、これらのポリマーが、ステントに加えて多様な吸収性医療装置、特に、好ましくは放射線不透過性、生体適合性であり多様な回数の生体吸収を有する埋め込み型医療装置の製造における使用に非常に適していることを意味する。例えば、前記ポリマーは、他の医療系、例えば、筋骨格または整形外科系（例えば、腱、靭帯、骨、骨格軟骨、平滑筋）；神経系（例えば、脊髄、脳、目、内耳）；呼吸器系（例えば、鼻腔および副鼻腔、気管、咽頭、肺）；生殖器系（例えば、男性または女性生殖器）；泌尿系（例えば、腎臓、膀胱、尿道、尿管）；消化器系（例えば、口腔、歯、唾液腺、咽頭、食道、胃、小腸、結腸）；外分泌機能（胆道、胆嚢、肝臓、虫垂、直腸−肛門管）；内分泌系（例えば、膵臓／膵島、下垂体、副甲状腺、甲状腺、副腎および松果体）；造血系（例えば、血液および骨髄、リンパ節、脾臓、胸腺、リンパ管）；ならびに、外皮系（例えば、皮膚、毛髪、爪、汗腺、皮脂腺）において使用するための、治療剤を含む、もしくは含まない吸収性埋め込み型装置；治療剤を含む、もしくは含まない装置の部品および／またはコーティングにおける使用に適する。

【0145】

したがって、本明細書中に記載されるポリマーは、創傷閉鎖装置、ヘルニア修復メッシュ、胃のラップバンド、薬剤運搬インプラント、心臓装置の埋め込みのためのエンベロープ、他の心臓血管用途の装置；胆管ステント、食道ステント、膣ステント、肺−気管／気管支ステントなどの非心臓血管ステントの製造に用いられうる。

【0146】

加えて、前記吸収性ポリマーは、埋め込み型の放射線不透過性ディスク、プラグ、および組織除去（例えば、癌組織の除去および器官除去における）の領域をトラックするために用いられる他の装置、ならびに創傷の閉鎖、組織を骨および／または軟骨に接着させること、出血停止（ホメオスタシス）、卵管結紮、外科接着防止などにおける使用に適したステープルおよびクリップの製造における使用に適する。出願人はまた、本明細書中に記載されるポリマーの好ましい実施形態は、医療装置、特に埋め込み型医療装置の多様なコーティングの製造における使用に適していることを認識した。

【0147】

さらに、いくつかの好ましい実施形態において、本発明のポリマーは、例えば、前十字靭帯（ＡＣＬ）、回旋筋腱板／回旋筋カップ、および他の骨格の変形の矯正、防止、再建ならびに修復を含む用途において使用される、放射線不透過性生分解性ねじ（締まりねじ）、放射線不透過性生分解性縫合糸アンカーなどを含む多様な吸収性整形外科用装置の作製に有利に使用されうる。

【0148】

本明細書中に記載されるポリマーの好ましい実施形態から有利に形成されうる他の装置としては、組織工学（ｔｉｓｓｕｅ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）において使用される装置が挙げられる。適当な吸収性装置の例としては、組織工学の足場およびグラフト（例えば血管グラフト、神経再生に用いられるグラフトまたはインプラントなど）が挙げられる。前記吸収性ポリマーはまた、内部創傷の閉鎖における使用に有効な多様な装置の形成に用いられうる。例えば、多様な外科手術、化粧品用途、および心創傷の閉鎖において使用される、生分解性吸収性の縫合糸、クリップ、ステープル、有刺またはメッシュの縫合糸、埋め込み型器官支持体などが形成されうる。

【0149】

歯科用途に有用な多様な装置が、本明細書中に記載の実施形態に従って有利に形成されうる。例えば、組織再生誘導のための装置、義歯装着者のための歯茎差し替え、および上顎の顔面の骨の再生のための装置は、放射線不透過性であることから、外科医または歯科医が簡単なＸ線イメージングによってこのようなインプラントの配置および連続的な機能を確かめることができるという利益が得られうる。

【0150】

本明細書中に記載されるポリマーの好ましい実施形態はまた、腫瘍および血管奇形、例えば、子宮筋腫、腫瘍（すなわち、化学塞栓術）、出血（例えば、出血を伴う外傷の間）および動静脈奇形、ろう管および動脈瘤の治療のための、血液供給の一時的なおよび治療上の制限または遮断のための、カテーテルまたはシリンジによって運搬される生体吸収性、本質的に放射線不透過性のポリマー塞栓治療製品の製造に有用である。本明細書中に記載されるポリマーが採用されうる塞栓治療製品および製造方法の詳細は、米国特許公開第２００５０１０６１１９Ａｌ号（その開示は、特にこのような製品および方法を記載する目的で参照により組み込まれる）に開示されている。塞栓治療の治療方法は、その全身よりも局所的な性質によるものであり、前記製品は、運搬および治療の蛍光透視モニタリングを可能にするように、好ましくは本明細書中に記載される放射線不透過性ポリマーから作製される。

【0151】

本明細書中に記載されるポリマーは、幅広い治療剤運搬装置の製造にさらに有用である。このような装置は、多様な治療剤；例えば、医薬品（すなわち、薬剤）および／または生物学的因子（上記で定義され、生体分子、遺伝物質および処理生体物質などを含む）を含む；を含む使用に適しうる。癌、血管内の問題、歯科的な問題、肥満、感染などの治療における治療剤運搬のための装置を含む、治療剤を身体に運搬することができるいくつもの輸送システムが作製されうる。

【0152】

ポリマー材料を含む医療装置は、意図する用途に応じて、１以上のさらなる成分、例えば、可塑剤、充填剤、結晶化核形成剤、保存料、安定剤、光活性化剤などを含みうる。例えば、一実施形態においては、医療装置は、少なくとも１つの治療剤および／または磁気共鳴増強剤の有効量を含む。好ましい治療剤の非制限的な例としては、化学療法剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド性抗炎症剤、および創傷治癒剤が挙げられる。治療剤はポリマー材料と共に投与されうる。好ましい実施形態においては、治療剤の少なくとも一部がポリマー材料中に含まれる。他の実施形態においては、治療剤の少なくとも一部が医療装置の表面上のコーティング中に含まれる。

【0153】

好ましい化学療法剤の非制限的な例としては、タキサン類、タキシニン類、タキソール類、パクリタキセル、ドキソルビシン、ｃｉｓ−プラチン、アドリアマイシン、およびブレオマイシンが挙げられる。好ましい非ステロイド性抗炎症化合物の非制限的な例としては、アスピリン、デキサメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、およびＣｏｘ−２阻害剤（例えば、Ｒｏｆｅｘｃｏｘｉｂ、ＣｅｌｅｃｏｘｉｂおよびＶａｌｄｅｃｏｘｉｂ）が挙げられる。好ましいステロイド性抗炎症化合物の非制限的な例としては、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾンが挙げられる。１以上の治療剤を含む混合物を用いてもよい。好ましい磁気共鳴増強剤の非制限的な例としては、炭酸ガドリニウム、酸化ガドリニウム、塩化ガドリニウムなどのガドリニウム塩およびこれらの混合物が挙げられる。

【0154】

前記医療装置中に存在するさらなる成分の量は、好ましくは、意図する用途に有効であるように選択される。例えば、治療剤は、好ましくは、前記医療装置が投与された、または埋め込まれた患者において所望の治療効果を達成するために有効な量で、前記医療装置中に存在する。このような量は通常の実験によって決定されうる。特定の実施形態においては、所望の治療効果は、生物学的応答である。一実施形態において、前記医療装置中の治療剤は、少なくとも１つの生物学的応答、好ましくは、血栓症、細胞接着、細胞増殖、炎症細胞の誘引、マトリックスタンパク質の沈着、血栓形成の阻害、細胞接着の阻害、細胞増殖の阻害、炎症細胞の阻害、およびマトリックスタンパク質の沈着の阻害からなる群から選択される生物学的応答を促進するように選択される。医療装置中の磁気共鳴増強剤の量は、好ましくは、放射線学的イメージングを容易にするために有効な量であり、通常の実験によって決定されうる。

【0155】

本明細書中、「医薬品（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）」の用語は、特定の生理的（代謝）応答を刺激する疾患の緩和、治療または予防を意図した物質を含む。本明細書中、「生物学的因子（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）」の用語は、生体系において構造的および／または機能的活性を有する任意の物質を含み、特に制限されないが、器官、組織または細胞ベースの誘導体、細胞、ウイルス、ベクター、天然、組み換え、および合成起源であり、任意の配列およびサイズの核酸（動物、植物、微生物、およびウイルス）、抗体、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ｃＤＮＡ、癌遺伝子、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、リポタンパク質、糖タンパク質、脂質、炭水化物、多糖、脂質、リポソーム、または、例えば受容体およびリガンドなどの他の細胞成分もしくは細胞小器官が挙げられる。さらに、本明細書中、「生物学的因子（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）」の用語は、人の疾患もしくは損傷の予防、治療、または治癒に適用可能な、ウイルス、血清、毒素、抗毒素、ワクチン、血液、血液成分、または誘導体、アレルギー産物または類似体産物、あるいはアルスフェナミンまたはその誘導体（または任意の三価の有機ヒ素化合物）を含む（公衆衛生法（４２Ｕ．Ｓ．Ｃ．２６２（ａ）のセクション３５１（ａ））。さらに、「生物学的因子」の用語は、１）「生体分子」；本明細書中で用いられる場合、天然もしくは組み換え生物、抗体、組織もしくは細胞株またはこのような分子の合成類似体から製造されるおよび精製される、生物活性ペプチド、タンパク質、炭水化物、ビタミン、脂質、または核酸を含む；２）「遺伝物質」；本明細書中で用いられる場合、核酸（デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはリボ核酸（ＲＮＡ））、遺伝要素、遺伝子、因子、対立遺伝子、オペロン、構造遺伝子、調節遺伝子、オペレーター遺伝子、遺伝子相補体、ゲノム、遺伝子コード、コドン、アンチコドン、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、トランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）、リボソーム染色体外遺伝要素、細胞質遺伝子、プラスミド、トランスポゾン、遺伝子突然変異、遺伝子配列、エクソン、イントロンを含む；および３）「処理生体物質」；本明細書中で用いられる場合、マニピュレーションを受けた細胞、組織または器官などを含む；を含みうる。前記治療剤はまた、ビタミンまたは無機物、または他の天然要素を含みうる。

【0156】

例えばステントなどの血管系に設置される装置では、治療剤の量は、好ましくは、再狭窄もしくは血栓症を阻害する、またはステント装着組織の他のいくつかの状態に影響を与える（例えば不安定プラークを治す、および／または破裂を防ぐ、または内皮形成を刺激する）のに十分な量である。本発明の好ましい実施形態によれば、前記薬剤は、抗増殖剤、抗炎症剤、抗マトリックスメタロプロテイナーゼ、脂質低下、コレステロール調節、抗血栓症および抗血小板剤からなる群から選択されうる。ステントのいくつかの好ましい実施形態においては、前記治療剤は、ポリマーと混合されるか、当業者に公知の他の手段によって混合されてステント中に含まれる。ステントの他の好ましい実施形態においては、前記治療剤は、ステント表面のポリマーコーティングから運搬される。他の好ましい変形において、前記治療剤はポリマーコーティングを用いずに運搬される。ステントの他の好ましい実施形態においては、前記治療剤は、前記ステントの少なくとも１つの部分または１つの表面から運搬される。前記治療剤は、ステントの少なくとも一部の、前記治療剤の運搬に用いられるポリマーまたは担体に化学的に結合されうる、および／または前記治療剤は、ステント本体の少なくとも一部を含むポリマーに化学的に結合されうる。好ましい実施形態においては、１以上の治療剤が運搬されうる。

【0157】

特定の実施形態において、本明細書中に記載の上記の任意の装置は治療剤運搬装置（その他の機能に加えて）としての使用に適しうる。生物学的にまたは医薬的に活性な薬剤および／または不活性な（受動的な）薬剤などの治療剤が、ポリマーマトリックス中に物理的に埋め込まれている、もしくは分散されている、または本明細書中に記載のポリマーと物理的に混合されている、制御された治療剤運搬システムが調製されうる。制御された治療剤運搬システムは、治療剤を生体吸収性ステント装置（本明細書中に記載のポリマーの少なくとも１つを含む）などの埋め込み型医療装置の表面に、これらのポリマーをコーティングとして用いることなく直接塗布することによって、または他のポリマーもしくは物質をコーティングに用いることによっても調製されうる。

【0158】

Ｒ⁴が水素である場合、本明細書中に記載のポリマーの実施形態のＣＯＯＲ⁴ペンダント基はまた、治療剤の共有結合によって誘導体化されうる。誘導体化されていない治療剤上に存在する部分に依存して、前記共有結合は、アミド結合またはエステル結合でありうる。典型的には、前記治療剤は、第１級もしくは第２級アミン、ヒドロキシ、ケトン、アルデヒド、またはカルボン酸基で誘導体化されうる。化学結合の手順は、米国特許第５，２１９，５６４号および第５，６６０，８２２号；Ｎａｔｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ．Ｃｏｎｇ．Ｃｈｅｍ．，４，５４−６２（１９９３）およびＮａｔｈａｎ，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．，２５，４４７６（１９９２）（これらのすべては特にこのような手順を記載する目的で参照により組み込まれる）に記載されている。

【0159】

前記治療剤は、始めにモノマーに共有結合し、次いでこれが重合するか、または重合が始めに行われ、その後治療剤の共有結合が行われる。加水分解に安定な複合体は、治療剤が複合体の形態で活性な場合に用いられる。加水分解性の複合体は、治療剤が複合体の形態で不活性な場合に用いられる。

【0160】

治療剤運搬化合物はまた、当業者に公知の通常の方法を用いて、運搬される治療剤を本明細書中に記載のポリマーと物理的に混合することによって形成されうる。この治療剤運搬実施形態においては、前記ポリマーが治療剤の共有結合のためのペンダント基を有することは本質的ではない。

【0161】

治療剤を含む本明細書中に記載されるポリマー組成物は、ポリマー複合体（ｐｏｌｙｍｅｒ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）の形態であってもポリマーと治療剤との物理的混合物であっても、局所的な運搬が求められる用途に、および全身への運搬が求められる状況においても適している。前記ポリマー複合体および物理的混合物は、本質的に従来の、当業者に公知の手順によって、必要とする患者の体内に埋め込まれうる。

【0162】

したがって、埋め込み型医療装置は、ポリマーがこれに物理的に混合された、またはこれに共有結合した治療剤を有する、本明細書中に記載の治療剤運搬システム（例えば薬剤溶出ステント）から作製される、またはこれでコートされることによって、治療剤を埋め込みの部位に運搬する働きもするように作製されうる。塞栓治療粒子もまた治療剤の運搬のために作製されうる。

【0163】

本明細書中に記載されるポリマーに共有結合しうる生物学的にまたは医薬的に活性な治療剤の例としては、アシクロビル、セフラジン、マルファレン、プロカイン、エフェドリン、アドリアマイシン、ダウノマイシン、プラムバジン、アトロピン、キニーネ、ジゴキシン、キニジン、生物活性ペプチド、クロリンｅ６、セフラジン、セファロチン、プロリンおよびｃｉｓ−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンなどのプロリン類似体、マルファレン、ペニシリンＶおよび他の抗生物質、アスピリンおよび他の非ステロイド性抗炎症剤、ニコチン酸、ケモデオキシコール酸、クロラムブシル、抗腫瘍および抗増殖剤（再狭窄を防ぐ抗増殖剤など）、エストロゲンなどのホルモンなどが挙げられる。本発明の目的のためには、生物活性化合物は、細胞接着メディエータ、生物活性リガンドなどを含むものとしてさらに定義される。

【0164】

本明細書中に記載される本発明はまた、本明細書中に記載されるポリマー−治療剤の組み合わせを含む多様な医薬的な投与形態を含む。前記組み合わせは、埋め込みのためのバルクマトリックスまたは通常の手段による投与のための微粒子であってよく、いずれの場合も投与形態は従来認識されているもの、例えば、錠剤、カプセル、経口用液体および溶液、液滴、非経口用溶液および懸濁液、エマルション、経口用パウダー、吸入可能溶液または粉末、エアロゾル、局所用溶液、懸濁液、エマルション、クリーム、ローション、軟膏、経皮用液などを含む。

【0165】

投与形態は、１以上の医薬的に（製薬上）許容される担体を含みうる。このような材料は、採用される投与量および濃度で受容者に対して無毒であり、希釈剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、封入材料、浸透促進剤、溶媒、軟化剤、増粘剤、分散剤、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩および他の有機酸塩などの緩衝液、アスコルビン酸などの抗酸化剤、防腐剤、ポリアルギニンなどの低分子量（約１０残基未満）ペプチド、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質、ポリ（ビニルピロリドン）などの他の親水性ポリマー、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはアルギニンなどのアミノ酸、単糖、二糖、およびセルロースまたはその誘導体、グルコース、マンノースまたはデキストリンなどの他の炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート剤、マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール、ナトリウムなどの対イオンおよび／またはトゥイーン、プルロニクスまたはＰＥＧなどの非イオン性界面活性剤などが挙げられる。

【0166】

本明細書中に記載されるポリマー組成物および物理的混合物に組み込まれる治療剤は、生理的に許容される担体、賦形剤、安定剤などの中に提供されてもよく、本明細書中に記載されるポリマー組成物に追加される持続放出または除放の製剤中に提供されてもよい。水分散液のための液体の担体および希釈剤もまたポリマー組成物および物理的混合物と共に用いるのに適する。

【0167】

治療を必要とする患者、典型的には哺乳類の患者は、本明細書中に記載されるポリマー−治療剤の組み合わせを用いて、最適な効果を与える投与量が投与されうる。投与量および投与方法は患者によって変化し、治療を受ける哺乳類の種類、性別、体重、食事、併用投薬、全体的な臨床状態、採用される特定の化合物、これらの化合物が採用される特定の使用などの因子、および医療分野における通常の知識を有する者が認識するであろう他の因子に依存するであろう。本明細書中に記載されるポリマー−治療剤の組み合わせは、治療剤の活性の保持、およびポリマーの完全性の維持に適した条件下で貯蔵されるように調製されうる。典型的には、常温または冷蔵温度での貯蔵に適する。

【0168】

選択される特定の化合物に依存して、経皮デリバリーは選択肢でありうる；薬剤の相対的に安定した運搬を提供し、これは状況次第で好ましい。経皮デリバリーは、典型的には、アルコールビヒクル、任意で界面活性剤などの浸透促進剤および他の任意の成分を含む溶液中での化合物の使用を含む。マトリックスおよびリザーバー型経皮デリバリーシステムは、適切な経皮システムの例である。経皮デリバリーは、投与形態が患者に対して治療剤の全身的投与量を運搬する点で通常の局所的治療と異なる。

【0169】

本明細書中に記載されるポリマー−薬剤製剤はまた、小型単ラメラ小胞、大型単ラメラ小胞、および多重ラメラ小胞などのリポソーム運搬システムの形態で投与されうる。リポソームは、本明細書中に記載の任意の適当な投与経路で用いられうる。例えば、リポソームは、経口、非経口、経皮または吸入を介して投与されうるように製剤されうる。したがって治療剤の毒性は、患部への選択的な運搬によって低減されうる。例えば、前記治療剤がリポソーム封入されており、静脈注射される場合、用いられるリポソームは、血管細胞によって取り込まれ、局所的に高い濃度の治療剤が血管壁の内部で時間とともに放出され、治療剤の作用の改善がもたらされる。リポソーム封入治療剤は、好ましくは非経口で、特には静脈注射によって投与される。

【0170】

リポソームは、治療剤の放出のための特定の部位に標的化されうる。これは、活性部位での治療剤の治療に有用な投与量を提供するためにしばしば必要な過剰の投与量を、そして結果として、より高い投与量に伴う毒性および副作用を未然に防ぐ。

【0171】

本明細書中に記載のポリマー中に組み込まれる治療剤は、望ましくは、その所望の標的への全身的な運搬を促進する薬剤を、運搬剤が上述の治療剤と同じ適格基準に合致するかぎり、さらに含みうる。運搬される活性な治療剤は、このように治療剤分子が結合する抗体、抗体フラグメント、成長因子、ホルモン、または他の標的部分とともに組み込まれうる。

【0172】

本明細書中に記載されるポリマー−治療剤の組み合わせはまた、バルブ、ステント、チューブ、プロテーゼなどの成形品に形成されうる。心臓血管ステントは、再狭窄を防ぐ治療剤と組み合わせられうる。埋め込み型医療装置は、感染を防ぐ治療剤と組み合わせられうる。

【0173】

治療上有効な投与量は、インビトロまたはインビボの方法によって決定されうる。それぞれの特定の薬剤について、必要な最適な投与量の個別の決定が行なわれうる。治療上有効な投与量の範囲は、投与経路、治療目的、および患者の状態によって当然影響されうる。多様な適切な投与経路において、吸収効率は、薬理学において公知の方法によって各薬剤について個々に決定されなければならない。したがって、最適な治療効果を得るために、治療者は必要に応じて投与量を調節し、投与経路を修正することが必要である。

【0174】

有効な投与量レベル、すなわち、所望の結果を達成するために必要な投与レベルの決定は、当業者の範囲内であろう。典型的には、化合物の適用は、より低い投与量レベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投与量レベルを増加させる。本明細書中に記載の製剤からの放出速度もまた、治療される状態に応じて有利なプロファイルを決定するために当業者の範囲内で変化される。

【0175】

典型的な投与量は、約０．００１ｍｇ／ｋ／ｇ〜約１，０００ｍｇ／ｋ／ｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋ／ｇ〜約１００ｍｇ／ｋ／ｇ、より好ましくは約０．１０ｍｇ／ｋ／ｇ〜約２０ｍｇ／ｋ／ｇの範囲でありうる。有利には、本明細書中に記載のポリマー−治療剤の組み合わせは一日数回で投与され、他の投薬計画もまた有用でありうる。

【0176】

本明細書中に記載の方法を実行する際、前記ポリマー−治療剤の組み合わせは単独で、または他の治療剤もしくは診断剤と組み合わせて用いられうる。本明細書中に記載のポリマー−治療剤の組み合わせは、インビボで、通常は人、羊、馬、牛、豚、犬、猫、ラット、およびマウスなどの霊長類などの哺乳類において、あるいはインビトロで利用されうる。

【0177】

本明細書中に記載される放射線不透過性生体吸収性ポリマーを治療剤運搬用途に用いる利点は、治療剤の放出および埋め込み型治療剤運搬システムの存在のモニタリングの容易さである。ポリマーマトリックスの放射線不透過性は、共有結合したハロゲン置換基によるものであるため、放射線不透過性のレベルは、埋め込み後任意の時間にインプラント部位に依然として存在する分解性治療剤運搬マトリックスの残量に直接的に関連する。好ましい実施形態においては、分解性治療剤運搬システムからの治療剤の放出速度は、ポリマーの吸収速度と関連付けられるであろう。このような好ましい実施形態においては、放射線不透過性の残りの程度の直接的、定量的な測定によって、主治医が埋め込み型治療剤運搬システムからの治療剤の放出のレベルをモニターする方法が提供されるであろう。

【0178】

後述する以下の非制限的な例を用いて本発明の特定の形態を説明する。特にことわりのない限り、部および百分率はすべてモル百分率であり、特にことわりのない限り、温度はすべて摂氏温度である。特にことわりのない限り、溶媒はすべてＨＰＬＣグレードであり、他の試薬はすべて分析グレードであり、市販のものをそのまま用いた。

【実施例】

【0179】

実施例
調製例１：Ｉ₂ＤＡＴマクロマー（１，５−ペンタンジオールのＩ₂ＤＡＴジエステル）
オーバーヘッドスターラーおよびディーン−スタークトラップを備えた５００ｍＬのフラスコに、１，５−ペンタンジオール（８．７５ｇ，８４ｍｍｏｌ）、Ｉ₂ＤＡＴ（７１ｇ，０．１７ｍｏｌ）、４−トルエンスルホン酸（１．６ｇ，８．４ｍｍｏｌ）およびヘプタン２００ｍＬを入れた。窒素導入アダプタをコンデンサの上部に取り付け、窒素雰囲気に維持した。このフラスコをマントルヒーターを用いて加熱した。回収した水を定期的に測定し、理論量の水が回収されるまで還流を続けた。試薬中に存在する水分により、予測よりも多くの水が回収されうる。水発生が停止すると反応が停止した。微量の遊離ヨウ素により、ヘプタンが桃色から紫色に変化した。反応混合物を攪拌しながら冷却した。粗生成物を濾過によって回収した。精製のために、粗生成物を１００ｍＬのアセトンに溶解させた。この溶液に、攪拌しながら５％ＮａＨＣＯ₃溶液４００ｍＬを添加し、生成物が結晶化するまで攪拌を継続した。マクロマー生成物を濾過によって回収し、５０ｍＬの５％ＮａＨＣＯ₃溶液で、次いで２×５０ｍＬのＤＩ水で洗浄した。マクロマー生成物を真空オーブンで乾燥させ、¹Ｈ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣによって特性を調べた。マクロマー生成物について¹Ｈ−ＮＭＲおよびＧＰＣによって特性を調べた。分子量（ＧＰＣ、ポリスチレン標準）は１０，０００であった。

【0180】

同様の手順を用いて、マクロマー性のヘキサンジオールおよびプロパンジオールのＩ₂ＤＡＴジエステルを調製した。

【0181】

調製例２：ヒドロキシ−エンドキャップＰＬＬＡマクロマー
１００ｍＬの丸底フラスコに、３つの試薬、１，３−プロパンジオール（１．０２ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）、Ｌ−ラクチド（３６．３ｇ，２５２ｍｍｏｌ）およびオクタン酸第一スズ（０．５ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコの内容物を攪拌し、真空下で乾燥させた。次いでこのフラスコを、温度を１３０〜１４０℃に維持したシリコンオイルバスに入れた。ラクチドが溶け始め、透明な液体が得られた。２時間後に観察すると、反応混合物は不透明（白色）であり、約１３０℃で依然として液体であった。この原料を２４時間反応させた。冷却すると白色固体が得られた。¹Ｈ−ＮＭＲから未反応の１，３−プロパンジオールがないことが示された。ＴＨＦを移動相として用いたＧＰＣ（ＧＰＣ、ポリスチレン標準）においてＭｎ＝３８００およびＭｗ＝７５００の二峰性のピークがみられた。

【0182】

調製例３：トリホスゲンを用いたＰＬＬＡ−ジオールの重合
２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｍｎ１５００のＰＬＬＡ−ジオール７．５０ｇ（０．００５ｍｏｌ）を添加した。このフラスコに塩化メチレン６０ｍＬおよびピリジン１．５３ｇ（０．０１９ｍｏｌ）をさらに添加し、オーバーヘッドスターラーで攪拌した。得られた透明な溶液に、トリホスゲン０．４２ｇ（ホスゲン０．００６当量）を塩化メチレン２ｍＬに溶解させた溶液をシリンジポンプを用いて２時間かけてゆっくりと添加した。１５分間攪拌した後、ＧＰＣによるＭＷは６０，０００であった。反応混合物を０．２ＭのＨＣｌで２回洗浄し、その後メタノールで沈殿させた。はじめに生成した粘性の油は１時間攪拌後固化して白色の結晶質固体となった。これを４０℃の真空オーブンで２４時間乾燥させた。

【0183】

調製例４：ポリ（ＰＨＭＣ２Ｋカーボネート）ジオール
オーバーヘッドスターラーを備えた１Ｌの４つ口フラスコに、ポリ（ヘキサメチレンカーボネート２０００）（ＰＨＭＣ２Ｋ）５３．４ｇ（２７ｍｍｏｌ）、塩化メチレン２００ｍＬおよびピリジン８．２３ｇ（０．１０４ｍｏｌ）を入れた。攪拌すると透明な溶液が得られた。２０ｍＬのサンプル瓶に、トリホスゲン２．３３ｇ（ホスゲン３．２当量）を塩化メチレン８ｍＬに溶解させ、シリンジポンプを用いて反応フラスコに２時間かけて添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、次いでＴＨＦ−水の９：１混合物２５０ｍＬでクエンチした。これをメタノール１５００ｍＬでオーバーヘッドスターラーを用いてビーカーに沈殿させた。１時間静置し、その後上澄みをデカンテーションで除いて捨てた。底部のにかわ状の沈殿をメタノール２００ｍＬで攪拌しながら洗浄した。次いで、これを２００ｍＬのＤＩ水で洗浄した。残留物をＰＴＦＥ皿に移し、真空下で２４時間５０℃で乾燥させた。ポリマー生成物は乾燥中ゲルになり、冷却すると硬化した。ＤＳＣにより融点が３１．５℃であることが示された。

【0184】

調製例５：ポリカプロラクトンジオール（ＰＣＬ−１３００）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、スズ（ＩＩ）２−エチルヘキソエート０．２８０ｇ（０．６９１ｍｍｏｌ）、１，３−プロパンジオール３．６４ｇ（０．０４７８ｍｏｌ）およびイプシロン−カプロラクトン５７．１ｇ（０．５００ｍｏｌ）を添加した。このフラスコを乾燥窒素でパージし、次いで窒素陽圧下に維持した。次いでこのフラスコを１５０℃に維持したオイルバスで８時間、マグネティックスターラーを用いて攪拌しながら加熱した。次いで、これを約４０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１２０ｍＬに溶解させた。溶液を２４０ｍＬのヘキサンを用いて沈殿させ、油性の沈殿を得た。この油性の沈殿を新しいヘキサンを用いて白色のろう状の固体が得られるまで攪拌した。¹Ｈ−ＮＭＲ分光を用いた末端基分析により、生成物の数平均分子量（Ｍｎ）が約１３００であることが示された。

【0185】

同様の手順を用いて、イプシロン−カプロラクトンに対する１，３−プロパンジオールのモル比を変化させて、約３０００、約５５００、約８４００、約１００００および約２００００の分子量（Ｍｎ）を有するＰＣＬ−ジオールを調製した。本明細書中、ＰＣＬ−ジオールは「ＰＣＬ」の表記の後に、そのおよその分子量をつけて、例えば、ＰＣＬ−１２５０、ＰＣＬ−３０００、ＰＣＬ−５５００、ＰＣＬ−８４００、ＰＣＬ−１００００、ＰＣＬ−２００００などのように表されうる。また、１，３−プロパンジオールに代えて、１，６−ヘキサンジオールを開始剤として用いて、約１２５０および約１０，０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するＰＣＬジオールを調製した。

【0186】

調製例６：Ｉ₂ＤＴＥ−ＰＣＬ１０ｋ−ＰＣＬ１．２５ｋポリマー
メカニカルスターラー、シリンジポンプおよび温度計を備えた１Ｌの４つ口丸底フラスコに、３，５−ジヨードデスアミノチロシルチロシンエチルエステル２０ｇ（Ｉ₂ＤＴＥ，８５重量％）、ＰＣＬ−１００００ １．８９ｇ（８重量％）およびＰＣＬ−１２５０ １．６５ｇ（７重量％）を添加した。ＰＣＬジオールは調製例５に記載した一般的な方法で調製した。次いで、このフラスコに塩化メチレン１３３ｍＬおよびピリジン２６．５ｍＬを添加した。得られた透明な溶液を攪拌しながら、これにトリホスゲン３．８ｇを塩化メチレン１２ｍＬに溶解させた溶液をシリンジポンプを用いて２〜３時間かけて添加した。添加が完了した後、反応混合物を１５分間攪拌した。得られた粘性溶液に水２００ｍＬを加えて攪拌し、層を分離させた。上層を分離して捨てた。下層を、１Ｌの実験室ブレンダー中で２−プロパノール２２０ｍＬを用いて沈殿させた。得られた油性の沈殿をブレンダー中で２−プロパノールを用いて繰り返しすりつぶすことによって固化させた。得られた粉末状のＩ₂ＤＴＥ−ＰＣＬ１０ｋ−ＰＣＬ１．２５ｋポリマー生成物を４０℃の真空オーブンで一定重量まで乾燥させた。

【0187】

Ｍｎ〜１０，０００のＰＣＬ−ジオールをＭｎ＝〜３，０００、〜５，５００、〜８，４００、〜２０，０００および〜４２，５００のＰＣＬ−ジオールで置き換えることによって、出発物質のＰＣＬジオールの分子量を変化させることによって、同様の手順を用いて多くの他のＩ₂ＤＴＥ−ＰＣＬ−ＰＣＬポリマーを調製した。表２に示すように、本明細書中、このようなＩ₂ＤＴＥ−ＰＣＬ−ＰＣＬポリマーは「Ｉ₂ＤＴＥ−ＰＣＬ−ＰＣＬ」の表記にＰＣＬジオールのおよその分子量を含めて表されうる。例えば、Ｉ₂ＤＴＥ、ＰＣＬ−１００００およびＰＣＬ−１２５０を用いて作製されたＩ₂ＤＴＥ−ＰＣＬ−ＰＣＬポリマーは、本明細書中Ｉ₂ＤＴＥ−ＰＣＬ１０ｋ−ＰＣＬ１．２５ｋと表されうる。

【0188】

調製例７：Ｉ₂ＤＴＥ−ＰＣＬ１０ｋ−ＰＣＬ１．２５ｋポリマー
Ｉ₂ＤＴＥ−ＰＣＬ１０ｋ−ＰＣＬ１．２５ｋポリマーは、反応混合物を４０〜６０ミクロンのフリットガラス漏斗を用いて濾過したことを除いては、Ｉ₂ＤＴＥ、ＰＣＬ−１００００およびＰＣＬ１２５０を用いて上述の調製例６と同様に調製した。濾液の沈殿およびさらなる作業を粒子制御環境で行なった。得られたＩ₂ＤＴＥ−ＰＣＬ１０ｋ−ＰＣＬ１．２５ｋポリマーは、粒子制御条件下で調製されていない対応するポリマーと比較して、改善された機械的特性を示すことがわかった。

【0189】

調製例８：Ｉ₂ＤＴＥ−ＰＨＭＣ１２ｋ
メカニカルスターラー、シリンジポンプおよび温度計を備えた１Ｌの４つ口丸底フラスコに、３，５−ジヨードデスアミノチロシルチロシンエチルエステル２０ｇ（Ｉ₂ＤＴＥ，８０重量％）およびポリ（ヘキサメチレンカーボネート）−ジオール（Ｍｎ＝１２，０００）（調製例４と同様の方法で調製した）５ｇ（２０重量％）を添加した。次いで、このフラスコに塩化メチレン１５０ｍＬおよびピリジン１０．３ｍＬを添加した。得られた透明な溶液を攪拌しながら、これにトリホスゲン４．４ｇを塩化メチレン１７ｍＬに溶解させた溶液をシリンジポンプを用いて２〜３時間かけて添加した。添加が完了した後、反応混合物を１５分間攪拌した。得られた粘性溶液を、ＴＨＦ１５ｍＬと水１．５ｍＬとの混合物を添加することによってクエンチした。１５分後、クエンチした反応混合物を、１Ｌの実験室ブレンダー中で２５０ｍＬの２−プロパノールを用いて沈殿させた。得られた油性の沈殿をブレンダー中で２−プロパノールを用いて繰り返しすりつぶすことによって固化させた。粉末の形態で得られた生成物を４０℃の真空オーブンで一定重量になるまで乾燥させた。得られたＩ₂ＤＴＥ−ＰＨＭＣ１２ｋポリマーはガラス転移温度が１２５℃であった。上述の「Ｉ₂ＤＴＥ−ＰＨＭＣ１２ｋ」の表記で示されるように、本明細書中でＰＨＭＣを含むポリマーは上記のＰＣＬを含むポリマーと同様に表される。

【0190】

調製例９：ＤＡＴマクロマー（「ＨＤＡＴ」、１，６−ヘキサンジオールのＤＡＴジエステル）
オーバーヘッドスターラー、ディーン−スタークトラップおよび温度計を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、１，６−ヘキサンジオール１１．８ｇ（０．１０ｍｏｌ）、ＤＡＴ３３．６ｇ（０．２０２ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１．９０ｇ（０．０１ｍｏｌ）およびヘプタン２００ｍＬを添加した。このフラスコを、オーバーヘッドスターラーで攪拌しながらマントルヒーターを用いて加熱した。ディーン−スタークトラップに約３．８ｍＬの水を回収し、水はこれ以上増加しなかった。加熱を停止し、反応混合物を室温まで冷却した。上澄みをデカンテーションによって除去し、フラスコの残留物を窒素流中で乾燥させた。灰白色の沈殿をアセトン１００ｍＬに溶解させ、５％ＮａＨＣＯ₃溶液で繰り返し洗浄することによって沈殿させた。次いで固形物を脱イオン水（ＤＩ）で洗浄し、濾過によって分離し、乾燥させた。生成物をジエチルエーテル（固形分に対して１０ｍＬ／ｇ）を用いた抽出によってさらに精製し、ＨＤＡＴマクロマー生成物を得た。

【0191】

調製例１０：ポリ（ＨＤＡＴカーボネート）−ジオールマクロマー
オーバーヘッドスターラーを備えた１Ｌの４つ口フラスコに、ＨＤＡＴ（調製例９に記載の方法で調製した）９．５ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）、塩化メチレン８０ｍＬおよびピリジン６．８ｇ（８６ｍｍｏｌ）を入れた。攪拌すると透明な溶液が生成した。２０ｍＬのサンプル瓶中でトリホスゲン２．３７ｇ（ホスゲン２４．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン８ｍＬに溶解させ、シリンジポンプを用いて反応フラスコに２時間かけて添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、次いで水１００ｍＬを加えて攪拌することによってクエンチした。これをＩＰＡ１３５ｍＬで、オーバーヘッドスターラーを用いてビーカー中に沈殿させた。油性の沈殿を数部分のＩＰＡで粉末にし、生成物を固形物として得た。残留物をＰＴＦＥ皿に移し真空下で２４時間、５０℃で乾燥させた。得られたポリ（ＨＤＡＴカーボネート）−ジオールマクロマーのＤＳＣから、Ｔｇが２．５℃であり、重量平均分子量（Ｍｗ）が約３８，０００、数平均分子量（Ｍｎ）が約１９，０００（ＧＰＣによるＭｗおよびＭｎ、ポリスチレン標準）であった。

【0192】

調製例１１：Ｉ₂ＤＴＥ−ＨＤＡＴ１２ｋポリマー
メカニカルスターラー、シリンジポンプおよび温度計を備えた１Ｌの４つ口丸底フラスコに、３，５−ジヨードデスアミノチロシルチロシンエチルエステル２０ｇ（Ｉ₂ＤＴＥ，９０重量％）、およびポリ（ＨＤＡＴカーボネート）−ジオール（Ｍｎ＝１９，０００）２．２２ｇ（１０重量％）を添加した。次いで、このフラスコに塩化メチレン１８０ｍＬおよびピリジン１０．２ｍＬを添加した。得られた透明な溶液を攪拌しながら、これにトリホスゲン３．８ｇを塩化メチレン１２ｍＬに溶解させた溶液をシリンジポンプを用いて２〜３時間かけて添加した。添加が完了した後、反応混合物を１５分間攪拌した。得られた粘性溶液を、ＴＨＦ１５ｍＬと水１．５ｍＬとの混合物を添加することによってクエンチした。１５分後、クエンチした反応混合物を、１Ｌの実験室ブレンダー中で２−プロパノール２５０ｍＬを用いて沈殿させた。得られた油性の沈殿を、ブレンダー中で２−プロパノールを用いて繰り返しすりつぶすことによって固化させた。粉末の形態で得られた生成物を４０℃の真空オーブンで一定重量になるまで乾燥させた。得られたｌ₂ＤＴＥ−ＨＤＡＴ１２ｋポリマーはガラス転移温度が１２９℃であった。

【0193】

調製例１２：プロパンジオールを可塑剤として用いたＩ₂ＤＴＥ−ＰＣＬ１０Ｋ
メカニカルスターラー、シリンジポンプおよび温度計を備えた１Ｌの４つ口丸底フラスコに、３，５−ジヨードデスアミノチロシルチロシンエチルエステル２０ｇ（Ｉ₂ＤＴＥ，８５重量％）、ＰＣＬ１０Ｋ １．８９ｇ（８重量％）およびプロパンジオール１．６５ｇ（７重量％）を添加した。次いで、このフラスコに塩化メチレン１３３ｍＬおよびピリジン１６．８ｍＬを添加した。得られた透明な溶液を攪拌しながら、これにトリホスゲン５．９ｇを塩化メチレン１８ｍＬに溶解させた溶液をシリンジポンプを用いて２〜３時間かけて添加した。添加が完了した後、反応混合物を１５分間攪拌した。得られた粘性溶液を、ＴＨＦ１５ｍＬと水１．５ｍＬとの混合物を添加することによってクエンチした。１５分後、クエンチした反応混合物を、１Ｌの実験室ブレンダー中で２−プロパノール２５０ｍＬを用いて沈殿させた。得られた油性の沈殿を、ブレンダー中で２−プロパノールを用いて繰り返しすりつぶすことによって固化させた。粉末の形態で得られた生成物を４０℃の真空オーブンで一定重量になるまで乾燥させた。得られたＩ₂ＤＴＥ−ＰＣＬ１０Ｋポリマーはガラス転移温度が９８℃であった。

【0194】

試験例１〜５：Ｉ₂ＤＴＥ／ＰＣＬ共重合体のＤＭＡ疲労試験
Ｉ₂ＤＴＥ／ＰＣＬ共重合体の疲労試験をＤＭＡを用いて以下のように行なった：０．００４±０．０００２インチの厚さのポリマーフィルムを、乾燥ポリマー粉末から圧縮成形によって調製した。フィルムを１インチ長さおよび０．２インチ幅の長方形の試片に切断し、ｐＨ７．４の０．１ＭのＰＢＳ中に３７℃で所定の時間（表２参照）設置した。浸漬後、まだ濡れている試料を疲労試験のためのＤＭＡ ＱＯ８００の浸漬フィルムクランプに挟んだ。疲労試験は、ＤＭＡ単一周波数応力モードで、浸漬した試料を特定の温度で等温保持し、選択された周波数で一定の応力で変形（振動）させて行なった。試験は、試験試料の破断まで、または試料の変形が浸漬ＤＭＡクランプで許容されるクランプ分離の全長に達するまで行なわれた。試験開始前に、試験試料に最小の力で予備荷重をかけた。以下のＤＭＡ試験パラメータを用いた：
予備荷重条件：予備荷重＝０．０１Ｎ，力追従１２５％；初期振幅＝１０ミクロン；３７℃での浸漬時間＝可変（表２参照）。

【0195】

試験条件：等温温度３７℃；周波数＝１．２Ｈｚ；応力＝１０ＭＰａ；掃引数：９９９９まで（または試料が破断されるまで、もしくはＤＭＡ浸漬クランプで許容される最大変形に達するまで）。

【0196】

表２に、ｐＨ７．４の０．１ＭのＰＢＳ中、３７℃で１週間、１か月、および３か月エージングした試料の破断までの時間（分）についての疲労試験の結果を示す。

【0197】

【表2】

【0198】

表２に示すＩ₂ＤＴＥ／ＰＣＬ共重合体は、Ｉ₂ＤＴＥ（「Ｉ₂ＤＴＥ」）、分子量が約１２５０であるＰＣＬマクロマー（「ＰＣＬ１．２５ｋ」）および分子量が約３，０００（「ＰＣＬ３ｋ」）〜約４２，５００（「ＰＣＬ４２．５ｋ」）である多様なＰＣＬマクロマーを共重合することによって調製した。これらの共重合体は、湿潤Ｔｇが３８℃超であるＩ₂ＤＴＥ成分および湿潤Ｔｇが３６℃未満であるＰＣＬ成分を含む。表２のデータは、得られたポリマー組成物の強度に対するＰＣＬの分子量の影響を表す。表２のデータから、疲労靭性（ＤＭＡ試験における破断までの時間についての破壊に対する耐性によって示される）はＰＣＬの分子量が３，０００から５，５００に増加するにしたがって増加し、ＰＣＬの分子量が１０，０００に増加すると、特に予測できない大きな疲労靭性の増加がみられることが示された。

【0199】

試験例６−２７：多様なポリマー組成物の降伏応力（σ）、弾性率（Ｅ）および破断点伸び（ε）のデータ
表３に示すＩ₂ＤＴＥ／ＰＣＬ共重合体の引張試験を、浸漬クランプを備えたＩｎｓｔｒｏｎ ３３４３を用いて、水中に浸漬した状態で、３７℃、変形速度１０インチ／分で行なった。Ｉ₂ＤＴＥ−ＰＴＭＯ２．９ｋおよびＩ₂ＤＴＥ−ＰＴＭＯ２．０ｋポリマーは、ＰＣＬジオールマクロマーまたはＰＨＭＣジオールマクロマーに代えて、表示された分子量のＰＴＭＯ（ポリテトラメチレンオキシドジオールマクロマー）を用いたことを除いては、それぞれ、上記Ｉ₂ＤＴＥ−ＰＣＬおよびＩ₂ＤＴＥ−ＰＨＭＣポリマーと同様の方法で調製した。同様に、Ｉ₂ＤＴＥ−ＰＣＬ１０Ｋ−ＰＥＧ２Ｋポリマーは、ＰＣＬジオールマクロマーの一部に代えて、表示された分子量のＰＥＧ（ポリエチレングリコールジオールマクロマー）を用いたことを除いては、上記Ｉ₂ＤＴＥ−ＰＣＬポリマーと同様の方法で作製した。試験に先立って、表３に示すように試料をＰＢＳ中、３７℃で所定の期間（０、１週間、および３か月）エージングした。

【0200】

【表3-1】

【0201】

【表3-2】

【0202】

【表3-3】

【0203】

【表3-4】

【0204】

表３のデータから、破断点伸び（ε）の値はポリマーのエージングの間に有意に変化するが、降伏応力（σ）および弾性率（Ｅ）はそれほど変化しないことがわかる。相対的に低い分子量のマクロマーから作製されたポリマーでは、相対的に高い分子量のマクロマーから作製されたポリマーよりも、エージングの間に破断点伸びがより大幅に低下する。例えば、Ｉ₂ＤＴＥ−ＰＣＬ１．２５ｋ（８９／１１ ｗ／ｗ％）ポリマーでは、１週間のエージング後、破断点伸びは約１／５に低下し、他の相対的に低い分子量のＰＣＬマクロマー（Ｉ₂ＤＴＥ−ＰＣＬ３ｋ−ＰＣＬ１．２５ｋ（８５／８／７ ｗ／ｗ％）およびＩ₂ＤＴＥ−ＰＣＬ５．５ｋ−ＰＣＬ１．２５ｋ（８５／８／７ ｗ／ｗ％））から作製された他のポリマーでは、１週間のエージング後、破断点伸びは約１／１０に低下した。一方、相対的に高い分子量を有するＰＣＬマクロマーから作製されたポリマーでは、エージング後の破断点伸びは相対的に高い値に維持された。例えば、Ｉ₂ＤＴＥ−ＰＣＬ１０ｋ−ＰＣＬ１．２５ｋ（８５／８／７ ｗ／ｗ％）ポリマーでは、３か月のエージング後であっても破断点伸びは依然として８０％であった。

【0205】

試験例２８−３９
ポリマーの水分含量を、カールフィッシャー（ＫＦ）電量滴定によって、市販のＫＦ電量滴定装置Ａｑｕａｓｔａｒ ＡＱＣ３４を用いて決定した。熱圧縮ポリマーフィルムをｐＨ７．４の０．１ＭのＰＢＳ中に３７℃で浸漬し、２４時間浸漬して平衡水分含量に到達させ、その後カールフィッシャー法による水分含量の決定の前にふき取って表面から過剰の水を除去した。各種ポリマーの水分含量の結果（総量に対する重量％）を表４に示す。

【0206】

【表4】

【0207】

表４に示すデータから、ＰＣＬ含量の増加に伴って平衡水分含量が減少する傾向がわずかにみられた。

【0208】

以下の実施例は、アミド基を有するモノマーおよびポリマーのアシル−イミノ基を有するモノマーおよびポリマーへの変換を示す。

【0209】

実施例４０：モノマーを過剰のトリホスゲンと反応させることによるアシル−イミン含有ポリカーボネートの調製
５００ｍＬの丸底フラスコに、デスアミノチロシルチロシンエチルエステル（ＤＴＥ）１５ｇ（０．０４２ｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸エチル（エンドキャッピング剤）０．０１１ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）、ピリジン１２．４５ｇ（０．１６ｍｏｌ）、および塩化メチレン１５０ｍＬを入れ、窒素雰囲気下で攪拌した。トリホスゲン（６．６５ｇ，ホスゲン０．０６７モル）を塩化メチレン３７ｍＬに溶解させ、この溶液をフラスコにシリンジポンプを用いて２時間かけて添加した。添加が完了した後、反応混合物を１７時間攪拌した。反応混合物を、４Ｌのブレンダー中で２−プロパノール１Ｌを用いて沈殿させた。得られたゲル状の生成物を、２−プロパノール０．５Ｌを用いて繰り返しすりつぶした。固体生成物を濾過によって分離し、脱イオン水を用いてすりつぶし、最後に真空オーブンで乾燥させた。¹Ｈ−ＮＭＲから、イミン（−Ｃ＝Ｎ−）のアミド（−ＣＨ−ＮＨ−）に対する比は２：１であることが示された。

【0210】

実施例４１：アシル−イミン含有ポリカーボネートの調製
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ポリ（ＤＴＥカーボネート）（ＰＤＴＥＣ；０．０２６ｍｏｌ 繰り返し単位）１０ｇ、ピリジン（２．５７ｇ，０．０２６ｍｏｌ）および塩化メチレン１００ｍＬを入れた。得られた溶液に、トリホスゲン（１．２９ｇ，ホスゲン０．０１３ｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍＬに溶解させた溶液を９０分間かけて攪拌しながら添加した。反応混合物を常温で２４時間攪拌し、その後ブレンダー中で２−プロパノール５００ｍＬで沈殿させた。得られた黄色のポリマーを２５０ｍＬの２−プロパノールで２回洗浄し、濾過によって分離し、４０℃の真空オーブンで乾燥させた。このポリマーを、¹Ｈ−ＮＭＲおよびゲル浸透クロマトグラフィーによって特性決定した。¹Ｈ−ＮＭＲから、−ＣＨ−ＮＨ−基の３０％が−Ｃ＝Ｎ−基に変換されたことがわかった。

【0211】

当業者であれば、本発明の精神を逸脱することなく多くのおよび多様な修正がなされうることが理解できるであろう。したがって、本明細書中に記載された本発明の多様な実施形態は、説明のためだけのものであって本発明の技術的範囲を制限しようとするものではないことは明確に理解されるべきである。

【図1】