特許 5695219 応答が改善された電気化学的分析における静電容量検出

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5695219

(24)【登録日】2015年2月13日

(45)【発行日】2015年4月1日

(54)【発明の名称】応答が改善された電気化学的分析における静電容量検出

(51)【国際特許分類】

   G01N 27/416 20060101AFI20150312BHJP

   G01N 27/26 20060101ALI20150312BHJP

【ＦＩ】

   G01N27/46 336B

   G01N27/26 391Z

   G01N27/46 338

【請求項の数】34

【全頁数】29

(21)【出願番号】特願2013-554933(P2013-554933)

(86)(22)【出願日】2011年8月11日

(65)【公表番号】特表2014-506676(P2014-506676A)

(43)【公表日】2014年3月17日

(86)【国際出願番号】GB2011001211

(87)【国際公開番号】WO2012114056

(87)【国際公開日】20120830

【審査請求日】2014年5月15日

(31)【優先権主張番号】PCT/GB2011/000267

(32)【優先日】2011年2月25日

(33)【優先権主張国】GB

(31)【優先権主張番号】13/034,281

(32)【優先日】2011年2月24日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】502328710

【氏名又は名称】ライフスキャン・スコットランド・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100106002

【弁理士】

【氏名又は名称】正林 真之

(74)【代理人】

【識別番号】100120891

【弁理士】

【氏名又は名称】林 一好

(72)【発明者】

【氏名】エルダー デイヴィッド

(72)【発明者】

【氏名】ディリーン ジョン ウィリアム

【審査官】 土岐 和雅

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００５−５１８５２７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００３−２４０７４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／１０４５１７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００３−１８５６１５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００３−２４７９６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５３６１３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００１−５２７２１５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５２４８２６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５９−１８７２７２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｇ０１Ｎ２７／００〜２７／４９

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

電気化学試験セルの中に配置され、対応するストリップコネクタを介してマイクロコントローラに連結される２つの電極を有する試験ストリップの電気化学的バイオセンサ試験セルの静電容量を決定する方法であって、
前記電気化学試験セル内に流体試料を堆積させる工程と、
所定周波数の振動信号を前記電気化学試験セルに印加する工程と、
前記電気化学試験セルからの出力信号と前記振動信号との間の位相角を決定する工程と、
前記電気化学試験セルからの出力信号の振幅を測定する工程と、
前記振動信号、前記位相角、及び前記試験セルと前記コネクタとの間の電気抵抗に基づいて、前記測定した振幅を前記電気化学試験セルの複素インピーダンスに変換する工程と、
前記電気化学試験セルの前記複素インピーダンス及び所定周波数に基づいて、前記電気化学試験セルの静電容量を得る工程と、
を含む方法。

【請求項2】

前記変換する工程が、
前記位相角から前記試験セルの全インピーダンスを確定する工程を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記確定する工程が、
前記全インピーダンス及び前記試験セルと前記コネクタの１つとの間の前記抵抗を用いて前記試験セルの抵抗を確立する工程を含む、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記確立する工程が、前記確定する工程及び確立する工程から前記複素インピーダンスを抽出する工程を含む、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記抽出する工程が、前記試験セルと前記コネクタとの間の前記抵抗なしで新しい位相角を算出する工程を含む、請求項２に記載の方法。

【請求項6】

前記算出する工程が、前記新しい位相角を容量性リアクタンスに変換する工程を含む、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記試験セルの前記静電容量が、任意の円周とその直径及び前記所定周波数との比の積によって前記容量性リアクタンスに関連付けられる、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記測定する工程が、
前記所定周波数の前記出力信号の１サイクル当たりの所定のサンプリング速度に基づいて、前記出力信号の測定のための第１のサンプリング時間間隔を確定する工程と、
前記第１のサンプリング時間間隔と異なる第２のサンプリング時間間隔で前記チャンバからの前記出力信号をサンプリングする工程であって、それにより、各々のサンプリングされた出力信号の大きさを、前記第１の時間間隔の代わりに前記第２のサンプリング時間間隔ごとに継続して測定する工程と、を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記第２のサンプリング時間間隔が、前記第１のサンプリング時間間隔に対する所定のオフセット時間に基づく、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記第１のサンプリング時間間隔が、前記出力信号の大きさの各階段状変化の間の時間幅を含む、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

前記オフセット時間が、前記第１のサンプリング時間間隔のパーセンテージを含む、請求項８に記載の方法。

【請求項12】

前記パーセンテージが、前記第１のサンプリング時間間隔の約５％〜約３０％の範囲を含む、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記確定する工程が、
所定周波数の信号の１つの波の時間幅を決定する工程と、
各波に関して前記時間幅を測定試料の数で分割し、時間幅を得る工程と、
前記第１のサンプリング時間間隔を前記時間幅と概ね等しくなるように設定する工程と、を含む、請求項８に記載の方法。

【請求項14】

前記確定する工程が、
前記出力信号の各階段状の変化の間の時間幅を決定するために出力信号を評価する工程と、
前記第１のサンプリング時間間隔を前記時間幅と概ね等しくなるように設定する工程と、を含む、請求項８に記載の方法。

【請求項15】

前記オフセット時間が、前記第１のサンプリング時間間隔のパーセンテージを含む、請求項１３又は１４に記載の方法。

【請求項16】

前記パーセンテージが、前記第１のサンプリング時間間隔の約５％〜約３０％の範囲を含む、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

試験セル内に配置され、かつ対応するコネクタに接続された少なくとも２つの電極を有する電気化学的試験ストリップの状態を評価するための方法であって、
電気化学試験セル内に流体試料を堆積させる工程と、
所定周波数の振動信号を前記電気化学試験セル内の流体試料に加える工程と、
前記電気化学試験セルからの出力信号の振幅を測定する工程と、
前記電気化学試験セルからの前記出力信号と前記振動信号との間の位相角を決定する工程と、
全インピーダンス及び前記試験セルと前記コネクタの１つとの間の所定の抵抗を用いて前記試験セルの抵抗を確立する工程と、
前記試験セルの前記抵抗及び前記試験セルのインピーダンスに基づき、前記電気化学試験セルの静電容量を定量化する工程と、
（ａ）前記試験セルの前記測定抵抗が抵抗範囲の外である、又は（ｂ）前記電気化学試験セルの前記定量化された静電容量が静電容量範囲の外である、の少なくとも一方であるときはいつでもエラーを通知する工程と、
を含む方法。

【請求項18】

前記抵抗範囲が約０オーム〜約１００，０００オームを含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記静電容量範囲が約４１０ナノファラッド〜約４５０ナノファラッドを含む、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記静電容量範囲が約５９０ナノファラッド〜約６３０ナノファラッドを含む、請求項１８に記載の方法。

【請求項21】

前記所定の抵抗が、約０オーム〜約２００オームの範囲から選択される値を含む、請求項１８に記載の方法。

【請求項22】

前記所定の抵抗が、約０オーム、約５０オーム、約１００オーム、約１５０オーム、約２００オームの値域から選択され、前記抵抗範囲が約０オーム〜約１００，０００オームを含み、前記静電容量範囲が約４１０ナノファラッド〜約６３０ナノファラッドを含む、請求項１８に記載の方法。

【請求項23】

前記確立する工程が、
前記位相角から前記試験セルの全インピーダンスを確定する工程と、
前記所定の抵抗を用いて前記試験セルの抵抗に到達する工程と、
を含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項24】

前記定量化する工程が、前記確定する工程及び到達する工程から前記複素インピーダンスを抽出する工程を含む、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記抽出する工程が、前記所定の抵抗なしで新しい位相角を算出する工程を含む、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記算出する工程が、前記新しい位相角を容量性リアクタンスに変化させる工程を含む、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記試験セルの前記静電容量が、円周とその直径及び前記所定周波数との比の積によって前記容量性リアクタンスに関連付けられる、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記所定の抵抗範囲が約０オーム〜約１２０，０００オームの範囲を含み、前記所定の静電容量範囲が約５００ナノファラッド〜約６５０ナノファラッドの範囲を含む、請求項１７又は２７に記載の方法。

【請求項29】

試験セル内に配置された対応する電極端部を有する少なくとも２つの電極と、
ストリップの電気抵抗がコネクタの少なくとも１つと前記電極との間に確立されるように、前記対応する少なくとも２つの電極に連結された少なくとも２つのコネクタと、を含む試験ストリップと、
前記試験ストリップの対応するコネクタに接続する少なくとも２つの端子を有するストリップポートコネクタに接続されるマイクロコントローラであって、前記少なくとも２つの電極を介して前記チャンバに振動信号を供給し、前記試験セルの位相角応答及び前記ストリップの電気抵抗に基づいて、前記試験セルからの静電容量性及び抵抗性応答を測定し、前記静電容量性及び抵抗性応答が前記試験セルの抵抗の範囲に関して試験セルの静電容量の範囲外である場合にはいつでも、試験ストリップを不良と指定するように構成されたマイクロコントローラと、
を含む電気化学的試験ストリップの状態を評価するシステム。

【請求項30】

前記抵抗範囲が約０オーム〜約１００，０００オームを含む、請求項２９に記載のシステム。

【請求項31】

前記静電容量範囲が約４１０ナノファラッド〜約４５０ナノファラッドを含む、請求項２９に記載のシステム。

【請求項32】

前記静電容量範囲が約５９０ナノファラッド〜約６３０ナノファラッドを含む、請求項２９に記載のシステム。

【請求項33】

前記所定の抵抗が約０オーム〜約２００オームの範囲から選択される値である、請求項２９に記載のシステム。

【請求項34】

前記所定の抵抗が、約０オーム〜約２００オームの任意の値から選択され、前記抵抗範囲が約０オーム〜約１００，０００オームを含み、前記静電容量範囲が約４１０ナノファラッド〜約６３０ナノファラッドを含む、請求項２９に記載のシステム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（優先権）
本出願は、２０１１年２月２４日出願の先に出願された第１３／０３４，２８１号（代理人整理番号ＤＤＩ−５１９６）及び２０１１年２月２５日出願の国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２０１１／０００２６７（代理人整理番号Ｐ０５６４７８ＷＯ）の一部継続出願として、米国特許法第１２０条に基づく優先権を主張し、該出願は共に２０１０年２月２５日出願の米国特許仮出願第６１／３０８，１６７号（代理人整理番号ＤＤＩ−５１９６）の優先権を主張するものであり、上記出願の全ては参照によりそれら全体が本出願の明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

生理液、例えば血液又は血液由来の製品中の分析物を検出することは、今日の社会にとっての重要性が高まる一方である。分析物検出アッセイは、臨床検査、家庭検査などを含めて、多様な用途に利用法が見出されるものであり、そのような検査の結果は、多様な病状の診断及び処置において主要な役割を果たしている。目的の分析物には、糖尿病の処置のためのグルコース、コレステロールなどが挙げられる。こうした分析物検出の重要性の高まりに応じて、臨床での使用と家庭での使用の両方に対応する多様な分析物検出の手順及びデバイスが開発されてきた。

【0003】

分析物検出に用いられる方法の１つの種類は電気化学的方法である。かかる方法では、水性液体試料が、２つの電極、例えば対極及び作用電極を含む電気化学セルの中の試料受容試験セルに入れられる。分析物をレドックス剤と反応させて、分析物濃度に対応する量の酸化可能（又は還元可能）物質を形成する。次いで、存在する酸化可能（又は還元可能）物質の量を電気化学的に推定して、初期試料中に存在する分析物の量と関連付ける。

【0004】

こうしたシステムは、様々なモードの無効化及び／又は誤差を受けやすい。例えば、温度の変動は、その方法の結果に影響を与え得る。このことは、家庭用途又は第三世界各国における場合によくあるように、特にその方法が制御されていない環境で行われる場合に関係がある。誤差は、試料サイズが正確な結果を得るのに十分でない場合にも生じ得る。測定試験電流は、試料で湿潤された作用電極の面積に比例するので、部分的に充填された試験ストリップは不正確な結果をもたらす可能性があり得る。したがって、部分的に充填された試験ストリップは、一定の状況下で、負にバイアスされたグルコース濃度をもたらす可能性がある。

【0005】

これらの問題のいくつかを軽減するために、バイオセンサ研究者は、試験チャンバの充填充足性を決定するために試験チャンバの静電容量を用いることに注意を向けるようになった。例は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、及び特許文献４に示されかつ説明されており、これらは全て参照により本明細書に組み込まれる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】米国特許第６，８５６，１２５号

【特許文献2】米国特許第６，８７２，２９８号

【特許文献3】米国特許第７，１９５，７０４号

【特許文献4】米国特許第７，１９９，５９４号

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本出願人らは、充填されたバイオセンサ試験ストリップを判定する際の平行ストリップの抵抗の効果が無視されて、特により低い並列抵抗に遭遇したときに、試験ストリップの静電容量の測定値が不正確に高くなると考える。本出願人の発明の例示的な実施形態は、この効果を考慮に入れると同時に、バイオセンサの電気化学試験セル内の抵抗を測定する必要性を不要にする。

【0008】

一態様では、試験ストリップの電気化学的バイオセンサの電気化学試験セルの静電容量を決定する方法が提供される。試験ストリップは、電気化学試験セル内に配置され、かつ対応するストリップコネクタを介してマイクロコントローラに連結された２つの電極を有する。上記方法は、電気化学試験セル内に流体試料を堆積させる工程と、所定周波数の振動信号を電気化学試験セルに印加する工程と、電気化学試験セルからの出力信号と振動信号との間の位相角を決定する工程と、電気化学試験セルからの出力信号の振幅を測定する工程と、振動信号、位相角、及び試験セルとコネクタとの間の電気抵抗に基づいて、測定した振幅を電気化学試験セルの複素インピーダンスに変換する工程と、電気化学試験セルの複素インピーダンス及び所定周波数に基づいて電気化学試験セルの静電容量を得る工程と、によって達成され得る。この態様の変形形態において、確定する工程はまた、全インピーダンス及び試験セルとコネクタの１つとの間の抵抗を用いて試験セルの抵抗を確立する工程を含み得る。別の変形形態では、確定する工程は、確定する工程及び確立工程からから複素インピーダンスを抽出する工程を含み得、該抽出する工程は、試験セルとコネクタとの間の抵抗なしで新しい位相角を算出する工程を含み得る。更なる変形形態では、算出する工程は、新しい位相角を容量性リアクタンスに変化させる工程を含み得、試験セルの静電容量は、任意の円周とその直径及び所定周波数との比の積によって容量性リアクタンスに関連付けられる。更に別の変形形態では、測定する工程は、所定周波数における出力信号の１サイクル当たりの所定のサンプリング速度に基づいて、出力信号の測定のための第１のサンプリング時間間隔を確定する工程と、各サンプリングされた出力信号の大きさを、第１のサンプリング時間間隔と異なる第２のサンプリング時間間隔でチャンバからの出力信号をサンプリングする工程であって、それにより、各々のサンプリングされた出力信号の大きさを、第１の時間間隔の代わりに第２のサンプリング時間間隔ごとに継続して測定する工程と、を含み、第２のサンプリング時間間隔は、第１のサンプリング時間間隔に対する所定のオフセット時間に基づくことができる。更なる変形形態では、第１のサンプリング時間間隔は、出力信号の大きさの各階段状の変化の間に時間幅を含み得る。別の変形形態では、オフセット時間は第１のサンプリング時間間隔のパーセンテージであってもよく、該パーセンテージは、第１のサンプリング時間間隔の約５％〜約３０％の範囲であってもよい。別の変形形態では、確定する工程が、所定周波数の信号の１つの波の期間を決定する工程と、各波に関して期間を測定試料の数で分割して時間幅を得る工程と、第１のサンプリング時間間隔を該時間幅と概ね等しくなるように設定する工程と、を含む。あるいは、確定する工程は、出力信号の各階段状の変化の間の時間幅を決定するために出力信号を評価する工程と、第１のサンプリング時間間隔を時間幅と概ね等しくなるように設定する工程と、を含み得、オフセット時間は、第１のサンプリング時間間隔のパーセンテージを含み得、該パーセンテージは、第１のサンプリング時間間隔の約５％〜約３０％の範囲を含み得る。

【0009】

更に別の態様では、電気化学的試験ストリップの状態を評価するための方法が提供される。試験ストリップは、試験セル内に配置され、かつ対応するコネクタに接続された少なくとも２つの電極を有する。上記方法は、電気化学試験セル内に流体試料を堆積させる工程と、所定周波数の振動信号を電気化学試験セル内の流体試料に加える工程と、電気化学試験セルからの出力信号の振幅を測定する工程と、電気化学試験セルからの出力信号と振動信号との間の位相角を決定する工程と、全インピーダンス及び試験セルとコネクタの１つとの間の抵抗を用いて試験セルの抵抗を確立する工程と、試験セルの抵抗及び試験セルのインピーダンスに基づき、電気化学試験セルの静電容量を定量化する工程と、（ａ）試験セルの測定抵抗が抵抗範囲の外である、又は（ｂ）電気化学試験セルの定量化された抵抗が静電容量範囲の外である、の少なくとも一方であるときはいつでもエラーを通知する工程と、によって達成され得る。この態様では、抵抗範囲は約０オーム〜約１００，０００オームであり得、静電容量範囲は約４１０ナノファラッド〜約４５０ナノファラッドであり得る。ある変形形態では、静電容量範囲は約５９０ナノファラッド〜約６３０ナノファラッドであり得る。この態様では、所定の抵抗は、約０オーム〜約２００オームから選択される値であり得る。あるいは、所定の抵抗は、約０オーム、約５０オーム、約１００オーム、約１５０オーム、約２００オームの値域から選択され得、抵抗範囲は約０オーム〜約１００，０００オームを含み、静電容量範囲は約４１０ナノファラッド〜約６３０ナノファラッドを含む。更にこの態様では、確立する工程は、位相角から試験セルの全インピーダンスを確定する工程と、所定の抵抗を用いて試験セルの抵抗に到達する工程と、を含み得る。この態様では、定量化する工程は、確定する工程及び到達する工程から複素インピーダンスを抽出する工程を含み得る。更に、抽出する工程は、所定の抵抗なしで新しい位相角を算出する工程を含み得る。算出する工程は、新しい位相角を容量性リアクタンスに変化させる工程を含み得る。試験セルの静電容量は、円周とその直径及び所定周波数との比の積によって容量性リアクタンスに関連付けられる。この態様では、所定の抵抗範囲は、約０オーム〜約１２０，０００オームの範囲を含み得、所定の静電容量範囲は、約５００ナノファラッド〜約６５０ナノファラッドの範囲を含む。

【0010】

更なる態様では、電気化学的試験ストリップの状態を評価するシステムが提供される。システムは、試験ストリップとマイクロコントローラとを含む。ストリップの電気抵抗が、コネクタの少なくとも一方と電極との間に本質的に確立されるように（即ち、仮定によって、又は複数の試料ストリップのそれぞれの多重測定の平均によって決定される）、試験ストリップは、試験セル内に配置された対応する電極端部を有する少なくとも２つの電極と、対応する少なくとも２つの電極に連結された少なくとも２つのコネクタとを備える。マイクロコントローラは、試験ストリップの対応するコネクタに接続する少なくとも２つの端子を有するストリップポートコネクタに接続され、該マイクロコントローラは、少なくとも２つの電極を介してチャンバに振動信号を供給し、試験セルの位相角応答及びストリップの電気抵抗に基づいて、試験セルからの静電容量性及び抵抗性応答を測定し、静電容量性及び抵抗性応答が試験セルの抵抗の範囲に関して試験セルの静電容量の範囲外である場合にはいつでも、試験ストリップを不良と指定するように構成される。この態様の変形形態では、抵抗範囲は約０オーム〜約１００，０００オームであり得、静電容量範囲は約４１０ナノファラッド〜約４５０ナノファラッドを含む。あるいは、静電容量範囲は、約５９０ナノファラッド〜約６３０ナノファラッドであり得る。この態様では、所定の抵抗は、約０オーム〜約２００オームの範囲から選択される値である。あるいは、所定の抵抗は、約０オームから約２００オームまでの任意の値から選択され、抵抗範囲は約０オーム〜約１００，０００オームを含み、静電容量範囲は約４１０ナノファラッド〜約６３０ナノファラッドを含む。

【0011】

これら及び他の実施形態、特徴並びに利点は、以下に述べる本発明の異なる例示的実施形態のより詳細な説明を、はじめに下記に簡単に述べる付属の図面とあわせて参照することによって当業者にとって明らかになるであろう。

【0012】

本明細書に援用する明細書の一部をなす添付図面は、現時点における本発明の好適な実施形態を示したものであって、上記に述べた一般的説明並びに下記に述べる詳細な説明とともに、本発明の特徴を説明する役割を果たすものである（同様の数字は同様の要素を表す）。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】分析物測定器と試験ストリップとを含む例示的な分析物測定システムを示す。

【図2】図１の測定器の例示的な回路基板の簡略化された概略図を示す。

【図3A】図１の試験ストリップの分解斜視図を示す。

【図3B】試験チャンバ６１の図式電気モデル、及び抵抗器−容量性モデルのフェーザ図を示す。

【図4】充填された試験ストリップの静電容量を測定するための構成要素の簡略図を示す。

【図5A】試験ストリップに印加される、時間経過に伴う電圧の印加を示す。

【図5B】時間経過に伴う試験ストリップからの電流出力応答の振幅を示す。

【図6A】領域６０２で示される電流出力のサンプリングを示す。

【図6B】図６Ａのサンプリングされたデータから直流成分が除去された時点の交流出力を示す。

【図6C】試験ストリップに印加される交流電圧と、試験ストリップからの交流出力との間の位相角を示す。

【図6D】試験ストリップに印加される交流電圧と、試験ストリップからの交流出力との間の位相角を示す。

【図6E】図６Ｃの印加電流のクロスオーバーポイントとの比較を目的として図６Ｄのクロスオーバーポイントを決定するための、サンプリングされたデータの補間を示す。

【図7A】試験ストリップのそれぞれの構成要素及び試験セルの静電容量からの様々な抵抗源を示すための、図３Ａのストリップの輪郭の上の電気モデルのオーバレイを示す。

【図7B】試験セル６１及び試験ストリップコネクタの抵抗のモデルの電気略図を示す。

【図7C】図７Ｂのモデルのフェーザ図を示す。

【図8A】図７Ｂの試験ストリップの参照モデルにおける試験セル抵抗及び試験セル静電容量に関する参照出力応答を示す。

【図8B】実際の試験ストリップにおける試験セル抵抗及び試験セル静電容量に関する実際の出力応答を示す。

【図9A】システムによってサンプリングされた出力振動信号を示し、該信号が、出力信号を区分的な又は階段状の信号として提供する６４の個別の電流試料によって生成されることを示している。

【図9B】参照振動出力信号９０２と比較した場合の実際にサンプリングされた振動信号９０４のオーバレイを示し、サンプリングされた信号はストリップ抵抗が高いストリップから得た。

【図9C】参照振動出力信号９０２と比較した場合の実際にサンプリングされた振動信号９０６のオーバレイを示し、サンプリングされた信号９０６は、図９Ｂのストリップ抵抗に比べてストリップ抵抗が低いストリップから得た。

【図9D】滑らかな出力信号９０２と比較した場合の、区分的な又は階段状の出力信号９０６における階段状の変化によって引き起こされるエラーを詳細に示す。

【図9E】滑らかな出力信号９０２と比較した場合の、区分的な又は階段状の出力信号９０６における階段状の変化によって引き起こされるエラーを詳細に示す。

【図9F】より正確な静電容量の測定を可能にする第２のサンプリング時間間隔を提供するために、第１のサンプリング時間間隔が時間オフセットによってどのように変更されるかをグラフで示す。

【図10】本明細書に記載される技術及び原理を用いる実施形態の応答曲線を示す。

【図11】静電容量を決定する方法の代表的なフローチャートを示す。

【発明を実施するための形態】

【0014】

以下の詳細な説明は、図面を参照しつつ読まれるべきもので、異なる図面中、同様の要素は同様の参照符号にて示してある。図面は必ずしも一定の縮尺を有さず、選択した実施形態を示したものであって、本発明の範囲を限定するものではない。詳細な説明は本発明の原理を限定するものではなく、あくまでも例として説明するものである。この説明文は、当業者による発明の製造及び使用を明確に可能ならしめるものであり、出願時における発明を実施するための最良の形態と考えられるものを含む、発明の複数の実施形態、適応例、変形例、代替例、並びに使用例を述べるものである。

【0015】

本明細書で任意の数値や数値の範囲について用いる「約」又は「およそ」という用語は、構成要素の部分又は構成要素の集合が、本明細書で述べるその所望の目的に沿って機能することを可能とするような適当な寸法の許容誤差を示すものである。更に、本明細書で用いる「患者」、「ホスト」、「ユーザー」、及び「被験者」という用語は任意のヒト又は動物患者を指し、システム又は方法をヒトにおける使用に限定することを目的としたものではないが、ヒト患者における本発明の使用は好ましい実施形態を代表するものである。本明細書で用いる「振動信号」は、それぞれ電流の極性又は交互方向を変更する、あるいは多方向的である電圧信号又は電流信号を含む。

【0016】

本発明のシステム及び方法は、多種多様な試料中の多種多様な分析物の測定で使用するのに好適であり、全血、血漿、血清、間質液、又はそれらの類縁体中の分析物の測定で使用するのに特に好適である。例示的な実施形態において、対向する電極を有する薄層セル設計及び速い（例えば、約５秒の分析時間）３つのパルス電気化学設計に基づくグルコース試験システムが必要とするのは、少量の試料（例えば、約０．４μＬ（マイクロリットル））であり、血液グルコース測定の改善された信頼性及び精度を提供することができる。反応セルでは、試料中のグルコースは、グルコースデヒドロゲナーゼを使用してグルコノラクトンに酸化することができ、電気化学的に活性である媒介物質は、酵素から作用電極に電子をシャトル輸送するために使用することができる。３つのパルスの電位波形を作用電極及び対電極に印加するために定電位を利用することができ、結果として、グルコース濃度を算出するために使用される試験電流遷移を生じる。更に、試験電流遷移から得られる追加的な情報は、サンプルマトリックス間の区別、及びヘマトクリット値、温度変化、電気化学的活性成分による血液サンプルの変動性の補正、並びに起こり得るシステムエラーの同定のために使用され得る。

【0017】

標記方法は、原理的には、離間した第一及び第二電極と試薬層とを有する任意のタイプの電気化学セルと共に使用することができる。例えば、電気化学セルは、試験ストリップの形状であることができる。一態様では、試験ストリップは、試料受容試験セル又は試薬層が位置決めされる領域を画定するために薄いスペーサにより分離された２つの対向する電極を含んでもよい。例えば、同一平面上の電極を有する試験ストリップなどの他の種類の試験ストリップを、本明細書に記載される方法と共に使用してもよいことを、当業者なら理解するであろう。

【0018】

図１は、糖尿病データ管理ユニット１０と、グルコース試験ストリップ８０の形態のバイオセンサとを含む糖尿病管理システムを示す。糖尿病データ管理ユニット（ＤＭＵ）は、分析物測定及び管理ユニット、グルコース測定器、測定器、及び分析物測定デバイスと呼ばれる場合もあることに留意されたい。一実施形態において、ＤＭＵは、インスリン送達デバイス、追加の分析物試験デバイス、及び薬物送達デバイスと組み合わされてもよい。ＤＭＵは、ケーブル又は好適な無線技術、例えば、ＧＳＭ（登録商標）、ＣＤＭＡ、ＢｌｕｅＴｏｏｔｈ（登録商標）、ＷｉＦｉ等を介して、コンピュータ２６又はサーバ７０に接続されてもよい。

【0019】

図１に戻って参照すると、グルコース測定器１０は、ハウジング１１、ユーザーインターフェースボタン（１６、１８、及び２０）、ディスプレイ１４、及びストリップポート開口２２を含むことができる。ユーザーインターフェースボタン（１６、１８及び２０）は、データの入力、メニューのナビゲーション、及びコマンドの実行を可能とするように構成することができる。ユーザーインターフェースボタン１８は、２方向トグルスイッチの形態であることができる。データには、検体濃度及び／又は患者の日常の生活習慣に関連した情報を表す値を挙げることができる。日常の生活習慣に関連した情報には、食物の摂取、薬の使用、健康診断の実施、並びに個々の一般的な健康状態及び運動レベルを挙げることができる。

【0020】

測定器１０の電子構成要素は、ハウジング１１内部の回路基板３４上に配置することができる。図２は、回路基板３４の上面上に配置された電子構成要素を（概略的な形で）示す。上面上の電子構成要素としては、ストリップポート開口３０８、マイクロコントローラ３８、不揮発性フラッシュメモリ３０６、データポート１３、リアルタイムクロック４２、及び複数のオペアンプ（４６〜４９）が挙げられる。底面上の電子構成要素としては、複数のアナログスイッチ、バックライトドライバ、及び電気的消却・プログラム可能型読取専用メモリ（ＥＥＰＲＯＭ、図示せず）が挙げられる。マイクロコントローラ３８は、ストリップポート開口３０８、不揮発性フラッシュメモリ３０６、データポート１３、リアルタイムクロック４２、複数のオペアンプ（４６〜４９）、複数のアナログスイッチ、バックライトドライバ、及びＥＥＰＲＯＭに電気的に接続され得る。

【0021】

図２に戻って参照すると、複数のオペアンプは、利得段オペアンプ（４６及び４７）、トランスインピーダンスオペアンプ４８、及びバイアスドライバオペアンプ４９を含み得る。複数のオペアンプは、ポテンシオスタット機能及び電流測定機能の一部を提供するように構成され得る。ポテンシオスタット機能とは、試験ストリップの少なくとも２つの電極間に試験電圧を加えることを指し得る。電流機能とは、加えられた試験電圧によって生じる試験電流を測定する工程を指し得る。電流測定は、電流電圧変換器によって行うことができる。マイクロコントローラ３８は、例えばＴｅｘａｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＭＳＰ ４３０などの混合シグナルマイクロプロセッサ（ＭＳＰ）の形態であってよい。ＭＳＰ ４３０は、ポテンシオスタット機能及び電流測定機能の一部を行うように構成することもできる。更に、ＭＳＰ ４３０はまた、揮発性及び不揮発性メモリを含むことができる。別の実施形態では、電子構成要素の多くは、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）の形態でマイクロコントローラと統合され得る。

【0022】

ストリップポートコネクタ３０８は、ストリップポート開口２２に近接して位置決めされ、かつ試験ストリップと電気的接続を形成するように構成されることができる。ディスプレイ１４は、測定された血糖値を報告し、生活習慣に関連した情報の入力を容易にするための、液晶ディスプレイの形態であってよい。ディスプレイ１４は、任意にバックライトを有してよい。データポート１３は、接続リード線に取り付けられた適当なコネクタを受容することにより、グルコース測定器１０をパーソナルコンピュータなどの外部装置に接続することができるようになっている。データポート１３は、例えば、シリアル、ＵＳＢ、又はパラレルポートなど、データ送信が可能な任意のポートであってもよい。

【0023】

リアルタイムクロック４２は、ユーザーが位置する地理的領域に関連する現在時刻を維持し、また時間を計測するように構成され得る。リアルタイムクロック４２は、クロック回路４５、クリスタル４４、及び超コンデンサ４３を含んでもよい。ＤＭＵは、例えば、電池などの電源に電気的に接続されるように構成され得る。超コンデンサ４３は、電力供給障害があった場合にリアルタイムクロック４２に電力供給するために、長時間電力供給するように構成され得る。したがって、電池が放電する又は交換されるときに、ユーザーがリアルタイムクロックを固有時間に再設定する必要がない。リアルタイムクロック４２を超コンデンサ４３と一緒に使用することによって、ユーザーがリアルタイムクロック４２を誤って再設定するかもしれないリスクを軽減することができる。

【0024】

図３Ａは例示的な試験ストリップ８０を示しており、そのストリップ８０は、遠位端８０から近位端８２まで延びかつ側縁部を有する細長い本体を含む。ここで示されるように、試験ストリップ８０はまた、第１の電極層６６ａと、絶縁層６６ｂと、第２の電極層６４ａと、絶縁層６４ｂと、２つの電極層６４ａ及び６６ａの間に挟まれたスペーサ６０とを含む。第１の電極層６６ａは、第１の電極６７ａと、第１の接続トラック７６と、第１の接触パッド４７とを含むことができ、図３Ａ及び図４に示されるように、第１の接続トラック７６は、第１の電極層６６ａを第１の接触パッド６７に電気的に接続する。第１の電極６７ａは、試薬層７２の直下にある第１の電極層６６ａの一部であることに留意されたい。同様に、第２の電極層６４ａは、第２の電極６７ｂと、第２の接続トラック７８と、第２の接触パッド７８とを含むことができ、図３及び図４に示されるように、第２の接続トラック７８は、第２の電極６７ｂを第２の接触パッド７８に電気的に接続する。第２の電極は、試薬層７２の上方にある第２の電極層６４ａの一部を含むことに留意されたい。

【0025】

図３Ａに示されるように、試料受容電気化学試験セル６１は、第１の電極６７ａ、第２の電極６７ｂ、及び試験ストリップ８０の遠位端８０の近くのスペーサ６０によって画定される第１の電極６７ａ及び第２の電極６７ｂは、それぞれ、試料受容電気化学試験セル６１の底部及び上部を画定することができる。スペーサ６０の切欠き領域６８は、試料受容電気化学試験セル６１の側壁を画定することができる一態様では、試料受容電気化学試験セル６１は、試料入口及び／又は通気口を提供するポート７０を含むことができる。例えば、ポートの１つは流体試料が入るのを可能にし、他のポートは空気が出るのを可能にし得る。１つの例示的な実施形態において、第１の電極層６６ａ及び第２の電極層６４ａは、それぞれ、スパッタされたパラジウム及びスパッタされた金から作製することができる。スペーサ６０として使用することができる好適な材料としては、例えば、プラスチック（例えば、ＰＥＴ、ＰＥＴＧ、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリスチレン）、シリコン、セラミック、ガラス、接着剤、及びこれらの組み合わせなどの様々な絶縁材料が挙げられる。一実施形態において、スペーサ６０は、ポリエステルのシートの両面にコーティングされた両面接着剤の形態であってもよく、その場合、接着剤は、感圧性接着剤又は加熱活性化接着剤であってもよい。

【0026】

図３Ａに戻って参照すると、第１の電極及び第２の電極の面積は、２つの側縁部及び切欠き領域６８によって画定され得る。この面積は、液体試料によって湿潤される電極層の表面として定義され得ることに留意されたい。一実施形態において、スペーサ６０の接着剤部分は、接着剤が第１の電極層６６Ａと結合を形成するように、試薬層に混ざる及び／又は部分的に溶解することができる。このような接着結合は、液体試料によって湿潤され得る電極層の一部分を画定するのを助け、更には媒介物質を電解酸化又は電解還元するのを助ける。

【0027】

第１の電極又は第２の電極のいずれかは、印加された試験電圧の大きさ及び／又は極性に応じて、作用電極の機能を実行することができる。作用電極は、還元された媒介物質の濃度に比例する限界試験電流を測定することができる。例えば、電流を制限する種が還元された媒介物質（例えば、フェロシアン化物）である場合、試験電圧が第２の電極に対する酸化還元媒介物質の電位より十分に低ければ、還元された媒介物質を第１の電極で酸化できる。かかる状況において、第１の電極は作用電極の機能を実行し、第２の電極は対電極／参照電極の機能を実行する。当業者は、対電極／参照電極を単に参照電極又は対電極として参照してもよいことに留意すべきである。制限酸化は、測定された酸化電流が、バルク溶液から作用電極表面へ拡散する還元された媒介物質の流量に比例するように、全ての還元された媒介物質が作用電極面で枯渇したときに生じる。バルク溶液という用語は、枯渇領域内に還元された媒介物質が存在しない、作用電極から十分に離れた溶液の一部を指す。試験ストリップ８０に関して特に明記しない限り、以下、測定器１０により印加された電位は全て、第２の電極に関して記述されるものであることに留意するべきである。同様に、試験電圧が酸化還元媒介物質の電位より十分に高い場合、その還元された媒介物質は、制限電流として第２の電極で酸化され得る。このような状況では、第２の電極は作用電極の機能を実行し、第１の電極は対電極／参照電極としての機能を実行する。例示的な試験ストリップ、ストリップの操作、及び試験測定器に関する詳細は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００９０３０１８９９号に見出される。

【0028】

図３Ａを参照すると、試験ストリップ８０は、１つ以上の作用電極と対電極とを含むことができる。試験ストリップ８０は、更に複数の電気的接触パッドを有することができ、その場合、各電極は少なくとも１つの電気的接触パッドと電気的に導通することができる。ストリップポートコネクタ３０８は、電気的接触パッドと電気的にインターフェースして、電極と電気的導通を形成するように構成され得る。試験ストリップ８０は、少なくとも１つの電極上に配置されている試薬層を含むことができる。試薬層は、酵素及び調節物質を含み得る。試薬層に使用するのに適した例示的な酵素としては、グルコースオキシダーゼ、グルコースデヒドロゲナーゼ（ピロロキノリンキノン補因子「ＰＱＱ」とともに）、及びグルコースデヒドロゲナーゼ（フラビンアデニンジヌクレオチド補因子「ＦＡＤ」とともに）が挙げられる。試薬層に使用するのに適した例示的な調節物質としては、フェリシアニドがあり、この場合では酸化型である。試薬層は、グルコースを酵素的副産物に物理的に変換させ、その過程でグルコース濃度に比例した所定量の還元型の調節物質（例、フェロシアニド）を生成するように構成することができる。この後、作用電極によって還元型調節物質の濃度を電流の形態で測定することができる。次いで、グルコース測定器１０は電流の大きさをグルコース濃度に変換することができる。好ましい試験ストリップの詳細は、米国特許第６１７９９７９号、同第６１９３８７３号、同第６２８４１２５号、同第６４１３４１０号、同第６４７５３７２号、同第６７１６５７７号、同第６７４９８８７号、同第６８６３８０１号、同第６８９０４２１号、同第７０４５０４６号、同第７２９１２５６号、同第７４９８１３２号に提供されており、当該特許の全ては、参照によりそれら全てが本明細書に組み込まれる。

【0029】

図４は、静電容量の測定のために使用される種々の機能的構成要素を概略的な形で示す。具体的には、構成要素はマイクロコントローラ３００を含む。マイクロコントローラ３００の好ましい実施形態は、Ｔｅｘａｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔから超低電力マイクロコントローラモデルＭＳＰ４３０として入手可能である。マイクロコントローラ（「ＭＣ」）３００は、ＤＡＣ出力及び内蔵Ａ−Ｄ変換器を備えていてもよい。ＭＣ ３００は、液晶ディスプレイ画面３０４に好適に接続されて、検査結果又は検査結果に関連したその他の情報の表示を提供する。メモリ３０６は、検査結果、感度電流、及び他の必要な情報又はデータを保存するために、ＭＣ ３００に電気的に接続される。試験ストリップは、試験測定のためにストリップポートコネクタ（「ＳＰＣ」）３０８を介して連結され得る。ＳＰＣ ３０８は、試験ストリップが、第１の接触パッド４７ａ、４７ｂ及び第２の接触パッド４３を介してＭＣ ３００とインターフェースをとるのを可能にする。図４に示されるように、第２の接触パッド４３を使用して、試験測定器に対する電気的接続を、Ｕ字形の切欠き部４５を介して確立することができる。ＳＰＣ ３０８には、電極コネクタ３０８ａ及び３０８ｃもまた備わっていてもよい。第１の接触パッド４７は、４７ａ及び４７ｂで表わされるプロングを含むことができる。１つの例示的な実施形態において、第１の電極コネクタ３０８ａ及び３０８ｃは、それぞれ、プロング４７ａ及び４７ｂに別々に接続される。第２の電極コネクタ３０８ｂは、第２の接触パッド４３に接続することができる。試験測定器１０は、試験ストリップ８０が試験測定器１０に電気的に接続されているか否かを判定するために、プロング４７ａと４７ｂとの間の抵抗又は電気的導通を測定することができる。

【0030】

図４を参照すると、ＳＰＣ ３０８はスイッチ３１０に接続される。スイッチ３１０はバイアスドライバ３１２に接続される。バイアスドライバ３１２には、ＤＡＣ信号３１２ａ、カレントドライブ３１２ｂ、及びスイッチ信号３１２ｃが供給される。ＭＣ ３００はＤＡＣ信号３１２ａを提供し、その信号は、０からＶｒｅｆ（例えば、約２．０４８Ｖ）の範囲のアナログ電圧を包含する。バイアスドライバ３１２は、定電圧又は定電流の２つのモードで動作することができる。カレントドライバライン３１２ｂは、バイアスドライバ３１２のモードを制御する。ライン３１２ｂを低く設定すると、バイアスドライバ３１２のオペアンプは電圧フォロワー増幅器になる。ＤＡＣ信号３１２ａ出力は、Ｖｒｅｆ／２ ＋／−４００ｍＶフルスケールにスケーリングされる。バイアスドライバのオペアンプは、この電圧をライン・ドライバ−ライン３１２ｄとしてＭＣ ３００に直接出力する。ライン３１２ｄの電圧は、Ｖｒｅｆ／２仮想接地に対して生成される。好適なバイアス（例えば、約２０ｍＶのバイアス）で駆動するために、ＤＡＣは（好適なスケーラを介して）約１．０４４Ｖで駆動する必要がある。約＋３００ｍＶのバイアスで駆動するために、ＤＡＣは、通常、約１．３２４Ｖを提供する必要があり、−３００ｍＶのバイアスでは、ＤＡＣは通常、約０．７２４Ｖを提供する必要がある。バイアスドライバ回路３１２はまた、１０９Ｈｚの正弦波を生成し、静電容量測定によって充填を検出するために使用される。

【0031】

一方、バイアスドライバ３１２に対するカレントドライブ信号３１２ａが高く保たれる場合、ＤＡＣ出力は、約０〜約６０ｍＶフルスケールにスケーリングされる。スイッチ信号３１２ｃも給電されて、試験ストリップを通る電流路をバイアスドライバ３１２の抵抗器を通って迂回させることができる。バイアスドライバ３１２のオペアンプは、抵抗器にわたる電圧降下が、スケーリングされたＤＡＣドライブと同じとなるように制御することを試み、この場合には約６００ｎＡの電流を生成する。この電流は、試験測定を開始するために、試料検出に使用される。

【0032】

バイアスドライバ３１２は、トランスインピーダンス増幅回路（「ＴＩＡ回路」）３１４にも接続される。ＴＩＡ回路３１４は、ストリップの電極層６６ａ（例えば、パラジウム）を通って電極層６４ａ（例えば、金）接点まで流れる電流を電圧に変換する。全体的な利得は、ＴＩＡ回路３１４の抵抗器によって制御される。ストリップ８０は高容量性負荷であるので、標準的な低オフセット増幅器は振動する傾向がある。このため、低価格のオペアンプがＴＩＡ回路３１４にユニティ・ゲイン・バッファとして提供され、全体のフィードバックループ内に組み込まれる。機能ブロックとして、回路３１４は、高い駆動能力及び低電圧オフセットの両方を備えたデュアルオペアンプシステムとしての機能を果たす。ＴＩＡ回路３１４はまた、仮想接地（又は仮想アース）を利用して、ＳＰＣ ３０８の電極層６４ａ（例えば、金）接点上に１．０２４Ｖのバイアスを生成する。回路３１４は、Ｖｒｅｆ増幅回路３１６にも接続される。この回路は、電流測定モードのとき、Ｖｒｅｆ／２（約１．０２４Ｖ）に設定された仮想接地レールを使用し、正電流及び負電流の両方を測定できるようにする。この電圧は利得増幅段３１８の全てに供給される。あらゆる回線負荷がこの電圧を「引き上げる」のを防止するため、ユニティ・ゲイン・バッファ増幅器をＶｒｅｆ増幅回路３１６内で使用してもよい。

【0033】

ＴＩＡ回路３１４からのストリップ電流信号３１４ａ及び電圧基準増幅器３１６からの仮想接地レール３１６ａ（^〜Ｖｒｅｆ／２）は、試験測定周期の種々の段階での必要性に応じてスケールアップされる。例示的な実施形態において、ＭＣ ３００には、試験ストリップから感知された増幅信号の４つの回線が備わっており、分析物アッセイ中の試験ストリップの測定周期の異なる段階での必要性に応じて感度電流の増幅は変化する。

【0034】

一実施形態において、試験測定器１０は、試験ストリップ８０の第１の接触パッド４７と第２の接触パッド４３との間に、試験電圧及び／又は電流を印加することができる。ストリップ８０が挿入されたことを試験測定器１０が認識した時点で、試験測定器１０のスイッチが入り、流体検出モードを開始する。一実施形態では、測定器は、ストリップ８０を流れる微小電流（例えば０．２〜１μＡ）を駆動することを試みる。試料が存在しない場合、抵抗は数メガオームを超えるので、電流を印加しようとするオペアンプの駆動電圧はレールに進む。試料が導入されると、抵抗は急激に低下し、駆動電圧がそれに続く。駆動電圧が所定の閾値未満に降下すると、試験手順が開始される。

【0035】

図５Ａは、電極間に印加される電圧を示す。時間ゼロは、試料が最初にストリップを充填し始めたことを試料検出方法が検出した時刻とする。図５Ａにおいて約１．３秒に示される正弦波成分は、図示の目的で正確なタイムスケールで描かれていないことに留意されたい。

【0036】

試料が試験ストリップチャンバ６１の中で検出された後、ストリップ電極間の電圧は、ミリボルトの大きさで好適な電圧まで増大されて、一定時間、即ち、約１秒維持され、より高い電圧まで増大されて一定時間保持され、次に正弦波電圧をＤＣ電圧の先端に一定時間印加し、次にＤＣ電圧が更なる時間印加され、その後負電圧に反転されて一定時間保持される。次に、この電圧はストリップから切断される。この一連の印加電圧は、図５Ｂに示されるもののような電流トランジェントを生成する。

【0037】

図５Ｂにおいて、約０から約１秒までの電流信号（及びその後の電流サンプル）は、エラーチェックのため、かつ対照溶液試料を血液試料と区別するために使用され得る。約１秒から約５秒までの信号を分析して、グルコース結果を得る。この期間の信号は、様々な誤差に関しても分析される。約１．３秒から１．４秒までの信号を使用して、センサが完全に試料で充填されているか否かを検出する。１．３秒から１．３２秒までの電流は、ここではトレース５００として示されており、約１５０マイクロ秒間隔でサンプリングされて、十分な量の生理液が試験ストリップのチャンバ６１を充填したか否かを判定する。

【0038】

十分な量かどうかをチェックする一実施形態では、静電容量測定を用いて、試験ストリップ８０のチャンバ６１の十分な分析物充填を推測する。静電容量の大きさは、試料流体で覆われた電極の面積に比例し得る。静電容量の大きさを測定した時点で、その値が閾値よりも大きく、したがって正確な測定のために十分な量の液体を試験ストリップが有する場合、グルコース濃度が出力され得る。しかしながら、その値が閾値以下である場合には、試験ストリップが有する液体の量が正確な測定のために不十分であることを示し、エラーメッセージが出力され得る。

【0039】

試料が試験ストリップチャンバ６１の中で検出された後、ストリップ電極間の電圧は、ミリボルトの大きさで好適な電圧まで増大されて、一定時間、例えば、約１秒維持された後、より高い電圧まで増大されて一定時間保持され、次に正弦波電圧をＤＣ電圧の先端に一定時間印加し、次にＤＣ電圧が更なる時間印加され、その後負電圧に反転されて一定時間保持される。次に、この電圧はストリップから切断される。この一連の印加電圧は、図５Ｂに示されるもののような電流トランジェントを生成する。

【0040】

静電容量を測定するための１つの方法では、定数成分と振動成分とを有する試験電圧が試験ストリップに印加される。そのような場合、得られる試験電流は、以下により詳細い記載されるように、静電容量値を決定するために数学的に処理され得る。

【0041】

本出願人らは、電極層を備えるバイオセンサの試験チャンバ６１は、図３Ｂに示されるような並列抵抗器及びコンデンサを有する回路の形態にモデリングされ得ると考える。

【0042】

図３Ｂのこのモデルにおいて、Ｒは、電流が遭遇する抵抗を表し、Ｃは、電極に電気的に結合された生理液と試薬との組み合わせから生じる静電容量を表す。チャンバの静電容量の測定を開始するために、チャンバの中に配置されたそれぞれの電極間に交流バイアス電圧を印加することができ、チャンバからの電流が測定される。チャンバ６１の充填物は、一般に静電容量のみの測定値であると考えられるので、例えば、Ｒなどのあらゆる寄生抵抗を、静電容量のあらゆる決定又は算出に含めるべきではない。したがって、電流を測定又は検知する上で、あらゆる寄生抵抗は、測定される出力信号に影響を与えると考えられる。しかしながら、本出願人は、上記でモデリングされたようなチャンバを通る抵抗の利用又は知識を必要とせずに静電容量を得るための技術を発見した。この技術を更に説明するために、この技術の根底にある数学的基礎の短い説明を提供する。

【0043】

キルヒホッフの法則によると、図３Ｂの回路を通る合計電流（ｉ_Ｔ）は、抵抗器（ｉ_Ｒ）及びコンデンサ（ｉ_Ｃ）を流れる電流のほぼ合計である。交流電圧Ｖ（ＲＭＳとして測定）が印加されると、抵抗器電流（ｉ_Ｒ）は次の式１で表わすことができる。

【数1】

【0044】

コンデンサの電流（ｉ_Ｃ）は次の式２で表わすことができる。

【数2】

式中、
ｊは、コンデンサ内の電流が電圧より約９０度進んでいることを示す虚数演算子であり、
ωは角周波数２πｆである（式中、ｆは、ヘルツ（Ｈｚ）単位で示した周波数である）。

【0045】

これら構成要素の概略は、図３Ｂのフェーザ図に示されている。フェーザ図において、Φは、出力と比べた場合の入力の位相角を表す。位相角Φは、次の三角関数によって決定される。

【数3】

【0046】

ピタゴラスの定理により、合計電流ｉ_Ｔの２乗は次の式４のように算出される。

【数4】

【0047】

等式４を整理して等式３を代入すると、次の等式が得られる。

【数5】

【0048】

コンデンサ電流ｉ_Ｃを解いて等式２と組み合わせる。

【数6】

【0049】

Ｃを再整理し、ωを展開すると、静電容量は次の式７になる。

【数7】

【0050】

等式７を単純化することにより次式となる。

【数8】

式中、
ｉ_Ｔは全電流を表し、
Φは位相角を表し、
ｆは加えた信号の周波数を表し、
Ｖは加えた信号の大きさを表す。

【0051】

等式８は抵抗器電流を参照しないことが分かる。その結果、システムが、周波数ｆ及び実効（「ＲＭＳ」）振幅Ｖの交流電圧を駆動し、かつ合計電流ｉ_ＴをＲＭＳ値及び位相角Φとして測定する場合、試験チャンバ６１の静電容量Ｃを、バイオセンサの試験チャンバの抵抗を測定する必要なく正確に算出することができる。バイオセンサのストリップの抵抗は測定が困難であり、５秒アッセイ時間にわたって変化するので、このことは大きな利点であると考えられる。抵抗は、所与の電気バイアス（電圧）でストリップを流れることができる電荷担体の数によって生じると考えられており、したがって反応依存性である。アッセイの１．３秒時点では、抵抗は１０ｋΩから１００ｋΩまでのいずれかとなることが見込まれる。したがって、バイオセンサチャンバの抵抗、又は更にはセンサ抵抗器などの測定回路の抵抗を決定する必要がないことにより、本出願人の発明は、試験ストリップ全体を改善することにより現況技術を進歩させた。

【0052】

等式８に基づいて静電容量Ｃを決定するための典型的な技術の実施は、図６Ａ、図６Ｂ、図６Ｃ、図６Ｄ、図６Ｅ、及び図７と関連付けて理解することができる。図５Ａ及び図７に示されるように、約１０９ＨｚのＡＣ試験電圧（±５０ｍＶピークトゥピーク）を、約１〜１．３秒の間に２周期、又は少なくとも１周期の間印加することができる。好ましい実施形態において、第１の周期は調整パルスとして用いることができ、第２の周期は、静電容量を測定するために用いることができる。交流試験電圧は、例えば、ピークが約５０ミリボルトの約１０９ヘルツの正弦波といった、好適な波形であることができる（図６Ｃ）。サンプリングは、例えば、図６Ａに示される１周期当たり約６４〜６５といったように、１周期当たり好適な任意の試料量であり得る。したがって、各試料は、約５．６度の例示的な正弦波を示す。

【0053】

図６Ａでは、システムは交流バイアスに直流電圧オフセットを加え、したがって、図６Ａで測定された試料は、直流オフセットも有することになり、これは、出願人らの技術の一例に従って合計電流ｉ_Ｔを測定するために、工程７０６及び７０８を介して除去されなければならない。

【0054】

この技術では、図６Ａにおいて６０２で表わされる６４〜６５個の試料全ての平均値が得られ、これは試料の交流成分のゼロ電流に対する閾値を提供する。これを得ることの利点は、試料にわたるノイズが平均されることである。各サンプリングポイントに関し、平均値が各サンプリングポイントから減算され、これにより、ここでは図６Ｂに示されるように交流成分を分離する結果となる。したがって、全ての負値のＲＭＳ値が取られて、全電流ｉ_Ｔのほぼ正確な大きさが得られる。正値のＲＭＳ値をとることもできるが、本出願人らは、正値は、サイクル全体の第１象限及び第４象限にわたって分割されるのでまとまりがなく、したがって負値が好ましいと考えることを指摘しておく。ＤＣオフセットを除去するために試料６０２を操作し終わった時点で、ここでは図６Ｂにおいて６０４で表わされるように、試料をプロットして時間経過に伴う電流の出力を示すことができる。

【0055】

位相角を決定するために、適切にプログラムされたシステム又はプロセッサ３００は、ここでは図６Ｃに示される振動入力電圧を振動出力電流と比較して、位相角を決定することができる。好ましい実施形態において、サンプリングされたデータ６０４を分析して、正電流と負電流のクロスオーバーポイントを判定する。サンプリングは離散的な数の試料に基づいているので、出力電流がゼロ電流ラインを超えるのが実質的にいつであるかを決定するために補間を用いることができる。ここで記載される実施形態では、位相角Φは、９０度未満及び約８７度である。精度を上げるために、この第２の補間点から約１８０度を減算して、別のクロスオーバーポイントで補間を行うことができる。これら２つの補間値は２〜３度以内でなければならず、精度を高めるために平均化されてもよい。

【0056】

位相角が得られたら、式８を用いて静電容量を算出することができる。試験ストリップ８０の静電容量を判定したら、２点較正を行って、静電容量値を、アナログ構成要素（例えば、抵抗器、コンデンサ、オペアンプ、スイッチ等）のあらゆる公差と無関係である値に正規化する。簡潔に述べると、並列抵抗が３０ｋの５５０ｎＦのコンデンサを測定入力にわたって設置し、静電容量を測定するように測定器に指示し、生成された値を記録する；並列抵抗が３０ｋの８００ｎＦのコンデンサを測定入力にわたって設置し、静電容量を測定するように測定器に指示し、生成された値を記録する、ことによって２点較正を行う。これら２点は、この特定のハードウェアインスタンス（設計ではない）の測定性能の利得及びオフセットの指標を提供する。次に、測定誤差から傾斜及びオフセットを算出し、測定器のメモリに保存する。ここで測定器が較正される。ストリップが挿入されて試料が提供されると、静電容量が測定され、保存された傾斜及びオフセットが適用されて測定値を補正する。

【0057】

デバイスの較正の完了後、試験チャンバ６１が試験流体で十分に充填されているか否かを判定するための評価が行われる。この評価は、良好に充填された試験ストリップの大きな試料から得た平均静電容量値の少なくとも６５％〜８５％である静電容量の大きさに基づくことができる。

【0058】

上述の技術的特徴は、その意図される用途にとって十分であると考えられるが、よりしっかりした静電容量の測定をより包括的なモデルによって行うことが可能である。そのため、本出願人らは、図３Ａの電極層を有するバイオセンサ試験ストリップ８０及び試験セル６１を、図７Ａの一連の抵抗器Ｒ_{Ｐｄｃｏｎｔａｃｔ}、Ｒ_{ＰｄＦｉｌｍ}、Ｒ_{ＡｕＣｏｎｔａｃｔ}、及びＲ_{ＡｕＦｉｌｍ}として表わすことができ、試験セル６１を、図７ＡのＲ_{Ｃｅｌｌ Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ}及びＣ_{ＤｏｕｂｌｅＬａｙｅｒ}を有する並列抵抗器−コンデンサ回路として表わすことができると考える。ストリップ８０の抵抗器及び試験セル６１の並列抵抗器−コンデンサは、図７Ｂに示されるように、バイオセンサの金及びパラジウム層のための直列抵抗器Ｒ_{ＳＴＲＩＰ}と、試験セル６１のための並列抵抗器Ｒ_Ｃｅｌｌ及びコンデンサＣ回路とを有する回路の形態でモデリングされ得る。図７Ｂのこのモデルでは、システムは、周波数ｆ及び二乗平均平方根（「ＲＭＳ」）振幅Ｖを有する交流電圧を駆動し、かつ全電流ｉ_ＴをＲＭＳ値及び位相角Φとして測定し、試験セル６１の静電容量Ｃは、ストリップの抵抗率Ｒ_{ＳＴＲＩＰ}及び測定回路によるあらゆる位相ずれを考慮する適切なオフセットで得ることができる。

【0059】

実測及び数学モデリングを用いることにより、Ｒ_{ＳＴＲＩＰ}の抵抗は、ＡｕとＰｄの接点の抵抗の変化に応じて約１２０オーム〜約１５０オーム（約１３５オームが一般的であり、好ましい実施形態で用いられる）の範囲であると決定された。約１５０オームの範囲内のＲ_{ＳＴＲＩＰ}の抵抗は、Ｒ_ＣＥＬＬ及びＣ_ＣＥＬＬのずっと大きなインピーダンスと比較すると無視できるほどであった。したがって、１０９ヘルツにおけるＲ_ｃｅｌｌの公称値が約３３キロオームであり、Ｃ_ｃｅｌｌが約６００ナノファラッドであると仮定すると、位相角は約８５．６度であった。しかしながら、Ｒ_{ＳＴＲＩＰ}（^〜１５０オーム）の抵抗がセルに加わると、測定される位相角は約８２．７度とあり、その差は約３．５度であった。小さいとはいえ、この差は静電容量の測定に有意な影響を値ると考えられる。更に、トランスインピーダンス段３１４（図４）は、このステージに関連する位相シフトを実質的に全く有さないので（位相シフトは約１０９Ｈｚにおいて約０．００７度である）、約１０９Ｈｚにおける利得段３１８（図４）は、名目上は約６．１度の位相シフトを示した。この追加の位相シフトは、Ｒ_{ｓｔｒｉｐ}及び図４の回路の様々な段による位相シフトを算出することによって、補償値Φ_ＣＯＭＰを導入することによってオフセットされ得る。補償値Φ_ＣＯＭＰを等式８に適用し、等式９でより正確な静電容量の測定値を得ることができる。

【数9】

【0060】

好ましい実施形態では、補償位相角Φ_ＣＯＭＰは、約３〜約２５度、好ましくは約１１度である。

【0061】

図７Ｂのモデリングされた回路は、電気化学試験セルの静電容量（Ｃ_ＣＥＬＬ）、電気化学試験セルの抵抗（Ｒ_ＣＥＬＬ）、及び図８Ａに示されるストリップ抵抗（Ｒ_{ＳＴＲＩＰ}）の関数として変化する電気化学試験セル６１の応答を予測する。図８Ａから分かるように、ストリップ抵抗を約０オームと仮定すると、電気化学試験セル６１の予測又は参照静電容量性応答（線７００で示される）は、約１２０キロオームから約２０キロオームまでの試験セル抵抗の範囲にわたって概ね線形（約４３５ナノファラッド）であり、約２０キロオームの時点で予測又は参照静電容量性応答は約４５０ナノファラッドまでほとんど急激に増加する。ストリップ抵抗器を約５０オームと仮定すると、電気化学試験セル６１の予測又は参照静電容量性応答７０２は、約１２０キロオームから約２０キロオームまでの電気化学試験セル６１の抵抗にわたって概ね線形であり、約２０キロオームの時点で予測又は参照静電容量性応答は非線形に増加するが、ストリップ抵抗が約０である静電容量性応答７００ほどでなはい。ストリップ抵抗を約１００オームと仮定すると、電気化学試験セル６１の予測又は参照静電容量性応答７０４は、約１２０キロオームから約２０キロオームまでの試験セル６１の抵抗にわたって概ね線形であり、約２０キロオームの時点で予測又は参照静電容量性応答はやや非線形で減少する。ストリップ抵抗を約１００オームと仮定すると、試験セル６１の予測又は参照静電容量性応答７０４は、約１２０キロオームから約２０キロオームまでの試験セル６１の抵抗にわたって概ね線形であり、約２０キロオームの時点で予測又は参照静電容量性応答は急激に減少する。Ｒ_{ＳＴＲＩＰ}値の全てのケースで、セルの静電容量は、Ｒ_ＣＥＬＬが約１００キロオームの場合には概ね共通の値に向かって収束し、約２０キロオームから約０オームまではＲ_{ＳＴＲＩＰ}値に応じて分岐する。

【0062】

その一方、図３Ａの代表的な試験ストリップから得られる図８Ｂにおける実際の容量性及び抵抗性応答は、図８Ａの参照容量性／抵抗性応答とは全く異なる。具体的には、静電容量性応答は、高い値のＲ_ＣＥＬＬにおいて共通の容量値に向かって収束しない。更に、実際のストリップの静電容量性応答は、図８Ｂの約０オームのＲ_ＣＥＬＬにおいて概ね共通の値である約５９０ナノファラッドに向かって収束することによって、Ｒ_ＣＥＬＬの抵抗の低い端において図８Ａの参照又は予測モデルと反対の挙動を呈した。

【0063】

異なるＲ_ＣＥＬＬの値におけるＣ_ＣＥＬＬの挙動の異常を更に調査した。交番信号がどのようにサンプリングされたかをもっとよく見てみると、本出願人らがかかる異常の理由であると考えるものが示された。具体的には、参照モデルは純正弦波を用いているのに対し、実際の波９００は、本明細書において図９Ａに示されるように、１つの波当たり６４の異なる電流サンプルを有して区分的に生成される。図９Ａの波９００は滑らかな線ではなくステップを含むので、Ｒ_{ＳＴＲＩＰ}に高度に依存するという結果になる測定回路の異なる応答を生成すると考えられる。

【0064】

Ｒ_{ＳＴＲＩＰ}を約２００オームに設定すると、純正弦波による励起による理論出力は、滑らかな連続した線９０２であるのに対し、ステップのある鋸歯状の線９０４は、例えば、図９Ａの区分的な信号９００などのステップ波信号を用いた出力であることが、図９Ｂからわかる。区分的な応答９０４を測定又はサンプリングするタイミングに依存して、振幅及び位相測定値は多少変化し得ることが分かる。図８Ａと図８Ｂとの間のこの異常をもたらすのは、電圧測定の不正確さに起因するストリップ抵抗Ｒ_{ＳＴＲＩＰ}に対する静電容量の感度である。Ｒ_{ＳＴＲＩＰ}が２００オームであるこの例では、位相差は、測定に深刻な影響を与えるのにはやや小さいことが分かる。

【0065】

しかしながら、Ｒ_{ＳＴＲＩＰ}が約０オームに設定される場合、位相差は有意であり得る。図９Ｃから分かるように、区分状応答９０６（反転した波整流を有するように見える）は、応答９０６がどこでサンプリングされるかに応じて、最大約２０％の出力差を提供することができる。この差は、より大きな静電容量の測定誤差を引き起こすので顕著であると考えられる。本出願人らは、セルの抵抗であるＲ_ＣＥＬＬが低減すると、区分的な波９００に起因する妨害の振幅も低減し、このことが、Ｒ_ＣＥＬＬが約５キロオームであるときに静電容量の測定が単一の容量値に収束する傾向の理由であると考えられることを指摘する。

【0066】

この影響を補償するため、区分的な波９０６の階段状の変化のあとの適切な時に、区分出力信号をサンプリングしなければならない。図９Ｄに示されるように、区分的な波９０６は、純粋波９０２と比較すると、波９０６の方向の変化の間に純粋波９０２から遅れる又は進む傾向がある。図９Ｄの拡大部分（図９Ｅに示されてる）を見ると、区分的な波９０６のピーク９０８と、区分的な波９０６がクロスオーバーポイント９１０において純粋波９０２と交差する位置との間に、時間差Δｔが存在することが分かる。

【0067】

異常の原因についてのこの発見から、本出願人らは、図９Ｆ及び表１を参照し、Ｃ_ＣＥＬＬ、Ｒ_{ＳＴＲＩＰ}、及びＲ_ＣＥＬＬの値域を用いて、この時間差Δｔを測定する実験を進めた。図９Ｆにおいて、参照符「ａ」は、区分的変化がステップするピーク９０８を示し、参照符「ｂ」は、利得増幅段３１４の出力が理論波形と一致する所望のサンプリング点を示す。測定は、正弦波の正及び負の相の両方の複数の点で行われた。全体の結果は表１に示されており、ストリップ及び測定器システムの変動の境界条件についての有用な手掛かりを提供する。

【0068】

表１から、様々な境界条件から平均値を算出して、代表的システムのための好ましいサンプリングタイミングを得ることができる。本出願人らは、オフセットタイミングは、波９０６のピークトゥピークからの階段状の変化の時間幅の約２０％であるべきだと考える。駆動周波数約１０９Ｈｚ及び波１周期当たり６４試料であるこの特定の例では、１４３マイクロ秒の階段状の変化の時間幅の２０％は約２８マイクロ秒である。しかしながら、駆動周波数、サンプリング速度、階段状変化の時間幅、並びに使用する測定器及びストリップシステムに応じて、５％〜４０％（又は約１７マイクロ秒〜約３８マイクロ秒）の他の値も機能することに留意すべきである。

【0069】

【表1】

【0070】

上記に基づき、本出願人らは、バイオセンサが、チャンバ内に配置されかつマイクロコントローラに連結された２つの電極を有し得る場合に、バイオセンサチャンバの静電容量を決定する方法を発見した。該方法は、バイオセンサチャンバの中に試料を堆積して試料の電気化学反応を開始した後、所定周波数の振動信号をチャンバに印加する工程と、所定周波数の出力信号の１周期当たりの所定のサンプリング速度に基づいて、出力信号の測定のための第１のサンプリング時間間隔を確定する工程と、第１のサンプリング時間間隔と異なる第２のサンプリング時間間隔でチャンバからの出力信号をサンプリングする工程であって、それにより、各々のサンプリングされた出力信号の大きさを、第１の時間間隔の代わりに第２のサンプリング時間間隔ごとに継続して測定する、工程と、サンプリングる工程からサンプリングされた出力信号に基づいて、チャンバからの出力信号と振動入力信号との間の位相角を決定する工程と、を含む。

【0071】

印加工程おいて、振動信号は交流電流（「ＡＣ」）信号（電圧若しくは電流の形態）又は多方向信号であってもよく、所定周波数は約１０９ヘルツであってもよい。確定工程において、第１のサンプリング時間間隔は、所定周波数及び信号の各周期毎に行われる試料測定の回数に基づいて得られる。一例として、図６Ａでは、入力信号の所定周波数は毎秒約１０９周期であり、これは出力信号の１周期が約０．００９秒であることを意味する。所望のサンプリング速度が毎秒Ｎ、例えば、６４個の試料である場合には、１つの波にかかる時間（０．００９秒）をＮ（又は６４）個の試料で分割することによって各試料（例えば、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３．．．Ｓｎ）が取り込まれ、サンプリング時間は約１４３マイクロ秒となる。言い換えると、出力応答６０２の大きさは１４３マイクロ秒ごとにサンプリングされ、この測定値は保存される。サンプリングステップにおいて、出力信号の大きさは、サンプリングされた出力応答の大きさが理論的連続出力信号（例えば、純正弦波出力）由来でないことを確実にするために、第１のサンプリング時間間隔と異なる第２のサンプリング時間間隔で測定される。第２のサンプリング時間間隔は、第１の時間間隔からの所定時間オフセット、又は第１のサンプリング時間間隔のパーセンテージであり得る。このパーセンテージは約５％〜約３０％であり得る。あるいは区分出力信号（例えば、図９Ｅの９０６）のピーク間の時間幅を用いて、第１のサンプリング時間間隔ＳＴ１を設定することができる。例えば、図９Ｅに示されるように、ピーク９０８からピーク９１２までの時間幅を用いて、第１のサンプリング時間幅ＳＴ１を設定することができ、又は信号９０６の１つの波における全てのピークのピーク間の長さの平均を用いて、第１のサンプリング時間幅を設定することができる。第２のサンプリング時間間隔ＳＴ２は、第１のサンプリング時間間隔ＳＴ１のパーセンテージ増加（又は波の方向によっては減少）であり得る。一実施形態では、パーセンテージは約５％から約３０％までの任意の値であり得、好ましくは約２０％であり得る。第２のサンプリング時間間隔が決定したら、出力信号９０６（図９Ｆ）の大きさを、一連の第２のサンプリング時間間隔ＳＴ２のそれぞれにおいて測定し、図９Ｆでは２つの後続の時間間隔ＳＴ２がＳＴ２（ａ）及びＳＴ２（ｂ）として示されており、出力信号の大きさは、９１０、９１２、９１４及びその他でサンプリングされる。サンプリングされた出力信号の大きさから、入力信号と出力信号との間の電圧位相角差を決定し、静電容量を先に記載の通りに測定することができる。このように、オフセットタイミングの本出願人の利用は、サンプリングされた出力信号の大きさの差を平坦化するサンプリング間隔を可能にし、それと同時に、より正確な測定目的のために、できるだけ連続的（非区分的）出力信号と一致する変更されたサンプリング時間間隔を可能にする。

【0072】

出力信号の時間幅の間の適切な時間に出力応答信号をサンプリングする問題に対する解決策が提供されたところで、本出願人らは、セル又はストリップの抵抗を考慮する必要なく等式（等式８又は等式９）を用いることは有利であるが、ストリップの抵抗Ｒ_{ＳＴＲＩＰ}を考慮した静電容量を決定するためには異なる技術が必要であることを認識した。ストリップ抵抗が、静電容量の決定において、本出願人らがこれまで認識していた以上に大きな役割を果たすのだとすると、ストリップ抵抗を考慮することの必要性は、本出願人らにとって特に明らかであった。

【0073】

そのため、本出願人らは、電気化学試験セルの出力信号の振幅を複素インピーダンス変換することにより、実際の試験ストリップからの出力信号応答が図８Ａの参照又は予測電気応答の出力信号応答と概ね一致するという点において、新規な技術的効果を更に発見した。具体的には、試験セルからの出力の振幅を、振動信号、位相角、及び試験セルとコネクタとの間の電気抵抗に基づいて変換し、電気化学試験セルの静電容量を、電気化学試験セルの複素インピーダンス及び所定周波数に基づいて導き出すことにより、実際の試験ストリップ（図１０）の応答が、図８Ａの予測モデルと概ね同様になるという技術的効果が得られる。

【0074】

したがって、本出願人らは、試験ストリップの電気化学的バイオセンサ試験セルの静電容量を決定するための新たな方法を発明し、該試験ストリップは、所定のストリップ抵抗値を有していてもよく、また、電気化学試験セルの中に配置され、かつストリップポートコネクタに連結された少なくとも２つの電極を備える。ストリップポートコネクタは、対応する電極用コネクタを含み得る。コネクタはマイクロコントローラに接続される。図１１を参照すると、この方法は、ステップ１１００において、電気化学試験セル内に流体試料を堆積させ、所定周波数の振動信号を電気化学試験セル１１０２に加え、ステップ１１０４において、電気化学試験セルからの出力信号と振動信号との間の位相角を決定し、ステップ１１１４において、電気化学試験セルからの出力信号の振幅を測定し、ステップ１１１６において、測定した振幅を、振動信号、位相角、及び試験セルとコネクタとの間の電気抵抗に基づいて電気化学試験セルの複素インピーダンスに変換し、ステップ１１１６８において、電気化学試験セルの複素インピーダンス及び所定周波数に基づいて電気化学試験セルの静電容量を得る、ことによって達成され得る。ステップ１１０８、１１１４、及び１１１６は、ステップ１１１８で静電容量の導出を可能にするために用いることができる一方、ステップ１１０６、１１０８、１１１０、及び１１１２は、試験セルによる出力応答の変更されたサンプリング時間を可能にするために用いることができ、本明細書において発見された異常を低減又は取り除くことが可能となる。図９Ａ〜図９Ｅに関連して上述したように、変更又は補正されたサンプリング時間間隔は、出力信号が理論上純粋な出力波信号に追従することになる時間において又は該時間近くで、システムが信号をサンプリングできるようにする。

【0075】

上で述べられた（図１１）この方法では、振動信号、位相角、及び試験セルとコネクタとの間の電気抵抗に基づいて、測定した振幅を電気化学試験セルの複素インピーダンスに変換するステップは、次のように行われることができる。電流フローの交互方向の例では、測定出力信号の複素インピーダンスへの変換は、インピーダンスと電圧と電流との間の既知の関係から等式１０によって得ることができる。

【数10】

式中、
Ｚはインピーダンスであり、
Ｖは印加電圧であり、
Ｉ_Ｔは全電流である。

【0076】

図５Ｃのフェーザ図の関係から、静電容量のリアクタンスＸは等式１１によって与えられる。

【数11】

式中、
Ｘはリアクタンスであり、
Φは、入力と出力との間の位相角であり、
Ｚは回路のインピーダンスである。

【0077】

図５Ｃのフェーザ図から、全抵抗又はＲ_{Ｔｏｔａｌ}で示されるストリップの抵抗は、等式１２によって与えられる。

【数12】

式中、
Ｒ_{ＴＯＴＡＬ}は試験ストリップの全抵抗であり、
Φは、入力と出力との間の位相角であり、
Ｚは回路のインピーダンスである。

【0078】

ストリップの全抵抗Ｒ_{ＴＯＴＡＬ}は、ストリップ抵抗Ｒ_{ｓｔｒｉｐ}及び試験セル抵抗Ｒ_ＣＥＬＬの和であること、又は、等式１３に示されるように、セルＲ_ｃｅｌｌの抵抗は、Ｒ_{ＴＯＴＡＬ}とＲ_{ＳＴＲＩＰ}との間の差であることは知られている。

【数13】

【0079】

試験ストリップの抵抗を全抵抗から減算して試験セルの抵抗が得られたので、ストリップ抵抗のこの減算を反映した新しいインピーダンス（「Ｚ_ＮＥＷ」）を、変換ステップの一部として等式１４．１で得ることができる。

【数14】

式中、
Ｚ_ＮＥＷは、Ｒ_{ＳＴＲＩＰ}の減算が反映されたインピーダンスであり、
Ｚは、全抵抗Ｒ_{ＴＯＴＡＬ}のインピーダンスであり、
Ｒ_ＣＥＬＬは、電気化学試験セルのみの抵抗である。

【0080】

新しいインピーダンスＺ_ＮＥＷが分かったことにより、セルの抵抗を考慮に入れた新しい位相角（「Φ_ＮＥＷ」）を新しいインピーダンスＺ_ＮＥＷによって得ることができ、ここでは等式１５で示されている。

【数15】

式中、
Φ_ＮＥＷは新しい位相角であり、
Ｚ_ＮＥＷは、Ｒ_{ＳＴＲＩＰ}の減算を反映したインピーダンスであり、
Ｒ_ＣＥＬＬ、電気化学試験セルのみの抵抗である。

【0081】

試験セルの抵抗を反映した新しい位相角及び新しいインピーダンスが分かったことにより、リアクタンスを等式１６で算出することができ、更に代入して等式１６．１となる。

【数16】

等式（１４）及び（１５）から等式（１６）に代入して等式１６．１となる。

【数17】

式中、
Ｘ_ＣＥＬＬは、ストリップ抵抗Ｒ_{ＳＴＲＩＰ}のない電気化学試験セルのリアクタンスである。

【0082】

試験セルのリアクタンス及び加えられた振動電圧の周波数が分かったことにより、等式（１７）における静電容量とリアクタンスとの間の既知の関係から試験セルの静電容量を得て、等式（１８）を与えることができ、等式１６．１の代入により、等式（１９）を用いて試験セルの静電容量を決定することができる。

【数18】

【0083】

この実施形態を実証するため、概ね本明細書に記載の通りの構成の電気化学試験セルを、異なる所定のストリップ抵抗Ｒ_{ＳＴＲＩＰ}を用いて評価し、結果を図１０にグラフで示した。図から分かるように、図１０における試験セルの応答（例えば、実際の静電容量及びセル抵抗）のプロットは、図８Ａに示される予測応答に非常に近いことを示している。特に、図１０に示されるように、所定のストリップ抵抗が約１００オームである応答曲線７０４”では、曲線７０４”は、約１００Ｋオームから約２０Ｋオームまでのセル抵抗に関しては約６２０ナノファラッドで概ね一定であり、約２０Ｋオームから約０オームまでのセル抵抗に関しては約６２５ナノファラッドまで増加する。ストリップ抵抗を約２００オームと仮定すると、試験セルの応答は（曲線７０６”）、約１００Ｋオームから約２０Ｋオームまではおよそ６１５ナノファラッドで概ね一定であり、約２０Ｋオームから約０オームまでのセル抵抗範囲にわたって、約６１５ナノファラッドから約６１０ナノファラッドへと減少する。ストリップ抵抗が約１５０オームと仮定すると、試験セルの応答は（曲線７０５）、約１００Ｋオームから約２０Ｋオームまではおよそ６１０ナノファラッドで概ね一定であり、約２０Ｋオームから約０オームまでのセル抵抗範囲にわたって、約６１０ナノファラッドから約６００ナノファラッドへと減少する。したがって、これらの結果は、試験セルの応答に関する本出願人らの発見を実証したと考える。

【0084】

上記に示した実施例から、電気化学試験セルの状態を評価する方法は、電気化学試験セル内に流体試料を堆積させ、所定周波数の振動信号を電気化学試験セル内の流体試料に加え、電気化学試験セルからの出力信号と振動信号との間の位相角を決定し、電気化学試験セルからの出力信号の振幅を測定し、電気化学試験セルの抵抗を測定し、電気化学試験セルの静電容量を定量化し、（ａ）測定抵抗が抵抗範囲の外である、又は（ｂ）定量化された抵抗が静電容量範囲の外である、の少なくとも一方又は両方であるときはいつでもエラーを通知する、ことによって達成され得る。一例として、抵抗範囲は、図８Ａに示されている約１００キロオーム〜約０オームであってもよく、静電容量範囲は約４１５ナノファラッド〜約４５０ナノファラッドであってもよい。好ましい実施形態では、抵抗範囲は約１００キロオーム〜約０オームであってもよく、セルの静電容量範囲は、約５９０ナノファラッド〜約６３０ナノファラッドであってもよく、それにより、測定した試験セル抵抗及び測定したセル静電容量（ストリップの事前設定されたストリップ抵抗は約５０オーム〜約２００オームの任意の値である）が、これら抵抗範囲及び静電容量範囲よりも高い場合はいつでも、試験ストリップはシステムの中で保管される、又はストリップエラーとしてユーザーに通知される。

【0085】

本明細書に記載される方法、並びに電気化学的試験ストリップ、ハードウエア、及び関連構成要素に基づき、電気化学的試験ストリップの状態を評価するシステムが提供される。具体的には、システムは、試験ストリップとマイクロコントローラとを含む。試験ストリップは、試験ストリップの試験セル内に配置された対応する電極端部を有する少なくとも２つの電極と、対応する少なくとも２つの電極に連結された少なくとも２つのコネクタとを備える。マイクロコントローラは、アナンシエータ（annuciator）、及び試験ストリップの対応するコネクタと接続する少なくとも２つの端子を有するストリップポートコネクタに接続される。応答が試験セルの抵抗の範囲に関して試験セルの静電容量の範囲外である場合にはいつでも、試験ストリップが不良であることがマイクロコントローラによって通知されるように、マイクロコントローラは、少なくとも２つの電極を介して振動信号をチャンバに供給し、試験セルからの容量性及び抵抗性応答を測定するように構成される。

【0086】

例示的な実施形態、方法、及びシステムが血糖ストリップに関して記載されてきたが、本明細書に記載される原理は、少なくとも２つの電極間に配置された試薬上の生理液を使用するあらゆる分析物測定ストリップにも同様に適用することができる。

【0087】

上述のように、本明細書に記載する様々なプロセスの工程を一般に実施するように、マイクロコントローラをプログラムすることができる。このマイクロコントローラは、例えば、グルコース測定器、インスリンペン、インスリンポンプ、サーバ、携帯電話、パーソナルコンピュータ、又は移動携帯型デバイスなどの特定のデバイスの一部であり得る。更に、本明細書に記載する様々な方法を用いて、例えば、Ｃ＋、Ｃ＋＋、若しくはＣ−Ｓｈａｒｐなどの、例えば、Ｃ又はＣの変形などの既製のソフトウェア開発ツールを用いて、ソフトウェアコードを生成することができる。しかしながら、これらの方法は、こうした方法をコードするための新しいソフトウェア言語の必要条件及び入手可能性に応じて、他のソフトウェア言語に変換することもできる。更に、本明細書に記載する様々な方法は、好適なソフトウェアコードに一旦変換されれば、好適なマイクロコントローラ又はコンピュータによって実行される際に、これらの方法において記載された工程をあらゆる他の必要な工程とともに実行するように動作する、任意のコンピュータ読み取り可能な記憶媒介物質として実施することができる。

【0088】

本発明を特定の変形例及び説明図に関して述べたが、当業者には本発明が上述された変形例又は図に限定されないことが認識されよう。更に、上述の方法及び工程が特定の順序で起こる特定の事象を示している場合、当業者には特定の工程の順序が変更可能であり、そうした変更は本発明の変形例に従うものである点が認識されよう。更に、こうした工程のうちのあるものは、上述のように順次行われるが、場合に応じて並行したプロセスで同時に行われてもよい。したがって、開示の趣旨及び請求項に見出される本発明の同等物の範囲内にある本発明の変形が存在する範囲では、本特許請求がこうした変形例をも包含することが意図されるところである。

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図6D】

【図6E】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図8A】

【図8B】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図9D】

【図9E】

【図9F】

【図10】

【図11】