特許 5696326 ＣＴコロノグラフィ検査用医薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5696326

(24)【登録日】2015年2月20日

(45)【発行日】2015年4月8日

(54)【発明の名称】ＣＴコロノグラフィ検査用医薬

(51)【国際特許分類】

   A61K 49/04 20060101AFI20150319BHJP

   A61B 6/03 20060101ALI20150319BHJP

   A61K 47/34 20060101ALI20150319BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20150319BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20150319BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20150319BHJP

【ＦＩ】

   A61K49/04 K

   A61B6/03 360Q

   A61B6/03 375

   A61K47/34

   A61K47/36

   A61K47/26

   A61K47/22

【請求項の数】13

【全頁数】17

(21)【出願番号】特願2010-232153(P2010-232153)

(22)【出願日】2010年10月15日

(65)【公開番号】特開2011-88891(P2011-88891A)

(43)【公開日】2011年5月6日

【審査請求日】2013年10月11日

(31)【優先権主張番号】61/254,367

(32)【優先日】2009年10月23日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/365,041

(32)【優先日】2010年7月16日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】000000066

【氏名又は名称】味の素株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】永田 浩一

(72)【発明者】

【氏名】元山 武彦

【審査官】 安居 拓哉

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００５−００２００６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００４／０８７２１８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表平０６−５０６２５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０７−３０９７８２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０６−１１６１７０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ４９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ポリエチレングリコール、クエン酸マグネシウム、アスコルビン酸及びアスコルビン酸ナトリウムから選ばれる１種以上の浸透圧調整剤、ヨード化合物、及びジメチルポリシロキサンを組み合わせてなるＣＴコロノグラフィ検査における病変の読み取り精度および読み取り効率の改善用医薬。

【請求項2】

ポリエチレングリコール、クエン酸マグネシウム、アスコルビン酸及びアスコルビン酸ナトリウムから選ばれる１種以上の浸透圧調整剤及びヨード化合物を含む消化管造影用組成物とジメチルポリシロキサンを組み合わせてなる請求項１に記載の病変の読み取り精度および読み取り効率の改善用医薬。

【請求項3】

消化管造影用組成物が、ポリエチレングリコール、クエン酸マグネシウム、アスコルビン酸及びアスコルビン酸ナトリウムから選ばれる１種以上の浸透圧調整剤を含む腸管洗浄用組成物とヨード化合物とを組み合わせたものである、請求項１または２に記載の病変の読み取り精度および読み取り効率の改善用医薬。

【請求項4】

消化管造影用組成物が、ヨード化合物含有量を１５ｍｇ／ｍＬ以上に調整した３５０〜４５０ｍＬの液状の製剤である請求項２又は３に記載の病変の読み取り精度および読み取り効率の改善用医薬。

【請求項5】

ヨード化合物含有量が１８〜１９ｍｇ／ｍＬに調整された請求項５に記載の病変の読み取り精度および読み取り効率の改善用医薬。

【請求項6】

浸透圧調整剤にソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、トレハロース、ラクチトール、ラクチュロース、マルチトール、パラチノース、ラフィノース、シュクロースおよびグリセリンからなる群から選ばれる少なくとも１種類の糖類が含まれる請求項１〜５のいずれか１項に記載の病変の読み取り精度および読み取り効率の改善用医薬。

【請求項7】

ヨード化合物含有量が１５〜９０ｍｇ／ｍＬである請求項１〜６のいずれか１項に記載
の病変の読み取り精度および読み取り効率の改善用医薬。

【請求項8】

浸透圧調整剤が、Ｎａ⁺が３０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ⁺が３〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃｌ^-
が２０〜７０ｍＥｑ／Ｌとなるように電解質を含む請求項１〜７のいずれか１項に記載の病変の読み取り精度および読み取り効率の改善用医薬。

【請求項9】

酸素及び炭酸ガス難透過性のプラスチック容器に収容された請求項１〜８のいずれか１項に記載の病変の読み取り精度および読み取り効率の改善用医薬。

【請求項10】

請求項１〜９のいずれか１項に記載のＣＴコロノグラフィ検査における病変の読み取り精度および読み取り効率の改善用医薬で処理された大腸のガス像とヨード造影像をＭＤＣＴ撮影によって構築し、両画像データを合成することを特徴とする画像処理方法。

【請求項11】

請求項１〜９のいずれか１項に記載のＣＴコロノグラフィ検査における病変の読み取り精度および読み取り効率の改善用医薬を用いてヨード造影像を構築することを特徴とするＣＴコロノグラフィにおけるヨード造影画像構築方法。

【請求項12】

大腸内に存在する液状残渣をヨード造影像として構築する請求項１１記載のＣＴコロノグラフィにおけるヨード造影画像構築方法。

【請求項13】

大腸のガス像とヨード造影像をＭＤＣＴ撮影によって構築し、両画像データを合成することを特徴とする画像処理方法において、請求項１〜９のいずれか１項に記載されたＣＴコロノグラフィ検査における病変の読み取り精度および読み取り効率の改善用医薬を使用する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＣＴコロノグラフィにおける、検査用医薬およびその使用方法に関する。

【背景技術】

【0002】

コンピュータ断層撮影（ＣＴ）による大腸検査（ＣＴコロノグラフィ）は、ヘリカルＣＴや多列検出器ＣＴの開発によって、一般化しつつある検査法である。多列検出器ＣＴ例えばＭＤＣＴ（Multi detector - row CT）を用いて大腸の３次元画像を良好に描出するためには腸管前処置における腸管内容物の排除が必要であり、便や液状残渣の存在が検査時間や病変の読影に大きく関与する。しかしながら、残便を少なくするために経口腸管洗浄剤を使用すると、液状残渣が多くなるという問題がある。

【0003】

このためＭＤＣＴ施行前に大腸内視鏡検査を施行して、液状残渣を吸引することが好ましい。大腸内視鏡検査は、コロノスコープと呼ばれる光ファイバーと内視鏡が一体となった可撓性のチューブを経肛門的に挿入し、スコープを通して可視的に大腸内腔を検査する方法である。大腸内視鏡検査は、医師がチューブを操作して、大腸内腔の腫瘍等の病変を検出するもので、患者によっては体内に挿入されたチューブを不快と感じ検査時間も長いことから、時に苦痛を訴える場合があり、患者の受容性（コンプライアンス）の観点から必ずしも良い評価が得られていない。

【0004】

例えば硫酸バリウム水懸濁液を造影剤とした場合において、消化管機能促進剤が消化管検査用Ｘ線造影剤の造影能を改善するとの知見に基づき、その使用が提案されている（特許文献１）。
また、ＣＴの前処置方法として簡便な方法が提案されているが、描出能を犠牲にしている点で精密な検査の前処置法としては問題が残る。

【0005】

近年、腸管洗浄に必要な時間と、腸管内の液体残渣の課題について議論されるようになっている。この具体的な課題としては、良好なＣＴコロノグラフィ検査を実施するためには腸管前処置による腸管内容物の排除が必要であり、残便や液状残渣の存在は病変の偽陰性や偽陽性につながり検査の精度に大きく関係する。

【0006】

この課題の解決のため、ＣＴコロノグラフィにおいて、経口腸管洗浄剤にヨード造影剤を配合した消化管造影用組成物を服用することで、ヨード造影剤により描写可能となった液体残渣部分の画像と、空気像（ガス像）を合成し大腸全体の走行と、病変部位の位置の確認が大腸がん検出とともに行う提案がされている（特許文献２）。特許文献２では、消化管造影剤を使用し、腸管内の残渣を造影剤で標識することによりＣＴ値を上げ、造影剤に標識されないポリープ病変と区別することでできるため、病変の偽陰性や偽陽性を大きく減少させ検査精度の向上に寄与する。

【0007】

しかし、この方法を用いた場合であっても、液状残渣は少ない方が望ましい。その理由は、読影が容易な3次元画像では腸管内残水部分はブラインドとなるため、ブラインド部分は２次元のＭＰＲ像（multiplanar reformation、多断面再構成像）で確認する必要があるからである。このため特許文献２の検査対応では、長い読影時間と診断技術、読影者の読影経験を要するという問題があった。

【0008】

なお、クエン酸モサプリドを服用することにより、ＣＴコロノグラフィにおいて描写不能な腸管内の残液を残液総量が少なくなるとの知見に基づき、消化管の残液に埋もれて抽出できない病変部位を減少させる目的で消化管機能促進剤を使用することが提案されてい
る（特許文献３）。
このようにＣＴコロノグラフィ検査について、既に各種の提案がなされているが、集団検診や人間ドック検査として利用するには腸管洗浄の前処置のみならず、画像の読影含めた検査システム全体を見直し、改善することが望まれている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】特開２００２−５３４９６号公報

【特許文献2】特開２００５−２００６号公報

【特許文献3】ＷＯ２００４−０８７２１８号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

かくして、本発明の目的は、ＣＴコロノグラフィによる大腸癌などの検査において、腸管洗浄後の大腸内腔にしばしば顕れる、腸管洗浄液の残水や腸液の液状残渣貯留部を少なくし、検査時間や患者への負担を少なくし、且つ高い描出能を維持できるＣＴコロノグラフィ検査用医薬を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明者らは、ＣＴコロノグラフィにおいて液状残渣の問題を巧みに解決し、描出能が優れ、かつ集団検診や人間ドックの検査システムとして多くの患者を短時間で検査可能なよう病院検査システムに組み込めるＣＴコロノグラフィ検査用医薬等を種々検討した結果、本発明を完成した。

【0012】

すなわち、本発明は、次の諸態様を含む。
１．浸透圧調整剤、ヨード化合物、及び消化管機能促進剤を組み合わせてなるＣＴコロノグラフィ検査用医薬。
２．さらにジメチルポリシロキサンを組み合わせてなる上記１のＣＴコロノグラフィ検査用医薬。
３．浸透圧調整剤及びヨード化合物を含む消化管造影用組成物と、消化管機能促進剤を含む消化管運動促進用組成物とを組み合わせてなる、上記１または２記載の検査用医薬。

【0013】

４．消化管造影用組成物が、浸透圧調整剤を含む腸管洗浄用組成物とヨード化合物とを組み合わせたものである、上記１〜３のいずれかに記載の検査用医薬。
５．浸透圧調整剤がポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ペクチン、アルブミンおよびカルボキシメチルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種類の膠質浸透圧調整剤および電解質または電解質と糖類である晶質浸透圧調整剤を含むものである上記１〜４のいずれかに記載の検査用医薬。
６．浸透圧調整剤に含まれる糖類がソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、トレハロース、ラクチトール、ラクチュロース、マルチトール、パラチノース、ラフィノース、シュクロースおよびグリセリンからなる群から選ばれる少なくとも１種類の糖類である上記５記載の検査用医薬。

【0014】

７．ヨード化合物含有量が１５〜９０ｍｇ／ｍＬである上記１〜６のいずれかに記載の検査用医薬。
８．浸透圧調整剤が、Ｎａ⁺が３０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ⁺が３〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃｌ^-が２０〜７０ｍＥｑ／Ｌとなるように電解質を含む上記１〜７のいずれかに記載の検査用医薬。
９．消化管機能促進剤が、クエン酸モサプリドである上記１〜８のいずれかに記載の検査
用医薬。

【0015】

１０．上記１〜９のいずれかに記載のＣＴコロノグラフィ検査用医薬で処理された大腸のガス像とヨード造影像をＭＤＣＴ撮影によって構築し、両画像データを合成することを特徴とする画像処理方法。

【0016】

１１．上記１〜９のいずれかに記載のＣＴコロノグラフィ検査用医薬を用いてヨード造影像を構築することを特徴とするＣＴコロノグラフィにおけるヨード造影画像構築方法。
１２．大腸内に存在する液状残渣をヨード造影像として構築する上記１１記載のＣＴコロノグラフィにおけるヨード造影画像構築方法。

【0017】

１３．大腸のガス像とヨード造影像をＭＤＣＴ撮影によって構築し、両画像データを合成することを特徴とする画像処理方法において、上記１〜９のいずれかに記載されたＣＴコロノグラフィ検査用医薬を使用する方法。

【0018】

本発明における、「検査用医薬」の使用形態としては、浸透圧調整剤、ヨード化合物、及び消化管機能促進剤を含有するＣＴコロノグラフィ検査用医薬組成物を使用する場合、浸透圧調整剤及びヨード化合物を含む消化管造影用組成物と消化管機能促進剤を含む消化管運動促進用組成物とを組み合わせて使用する場合、浸透圧調整剤を含む腸管洗浄用組成物とヨード化合物とを組み合わせた消化管造影用組成物と消化管機能促進剤を組み合わせて使用する場合、およびこれらの組成物にさらにジメチルポリシロキサンを組み合わせて使用する場合などがあり、これらの組成物や化合物は同時に投与しても、経時的に投与しても良い。

【発明の効果】

【0019】

本発明によれば、ＣＴコロノグラフィによる大腸ポリープや大腸がんなどの検査において、腸管洗浄後の大腸内腔に占める大量の腸管洗浄液や腸液の液体部分を著明に減少させることにより、患者への前処置時間の短縮および消化管造影用組成物の減量による負担の軽減を提供する。さらには診断医の技術・時間的負担の軽減の提供を可能とする。
また、腸管内に有泡性粘液が存在する場合でも、撮影した映像からの病変の読み取り精度および読み取り効率を改善することを可能とする。

【図面の簡単な説明】

【0020】

【図1】試験例１におけるＣＴコロノグラフィにおける液状残渣領域測定用のアキシャル像

【図2】試験例１におけるＣＴコロノグラフィにおける液状残渣領域測定用のサジタル像

【図3】ジメチルポリシロキサン未投与の大腸管腔内撮像例

【図4】ジメチルポリシロキサン投与の大腸管腔内撮像例

【図5】試験例２における体積計測した液状残渣領域例

【図6】試験例２における体積計測した液状残渣領域例

【発明を実施するための形態】

【0021】

以下、本発明を順次詳細に説明する。
本発明の検査用組成物に使用されるヨード（ヨウ素）化合物としては、有機ヨード化合物例えばベンゼン環の２、４および６位にヨードが結合したトリヨードベンゼン類を挙げることができる。具体的な化合物としては、アミドトリゾ酸（amidotrizoic acid、化学名3,5-diacetamino-2,4,6-triiodobenzoic acid）、アミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン、アミドトリゾ酸メグルミン、イオタラム酸ナトリウム、イオタラム酸メグルミン、イオトロクス酸メグルミン、イオトロラン、イオキサグル酸、イオキシラン、イオパミドー
ル、イオプロミド、イオヘキソール、イオベルソール、イオメプロールなどを挙げることができる。
これらを使用した具体的な製品としては、「オムニパーク^(R)」、「イオメロン^(R)」などの市販品が知られている。

【0022】

各ヨード化合物はそれぞれアナフィラキシー様反応等の副作用を呈する場合があり、アレルギー体質等患者背景により適宜選択することができる。

【0023】

特にアレルギー体質等の副作用発生のリスクが少ない患者には、アミドトリゾ酸ナトリウムメグルミンの使用がその製剤学的な安定性、コスト等の面から好ましい。

【0024】

アミドトリゾ酸ナトリウムメグルミンは、１００ｍＬ中、アミドトリゾ酸１〜７０ｇ、水酸化ナトリウム５〜７００ｍｇ及びメグルミン１〜２０ｇを配合する水溶液として調製することができ、膠質浸透圧調整剤等その他成分と配合されることが好ましい。より好ましくは、１００ｍＬ中、アミドトリゾ酸５５〜６５ｇ、水酸化ナトリウム６００〜６５０ｍｇ及びメグルミン１４〜１８ｇを配合する水溶液として調製された液剤が好ましい。

【0025】

本発明の検査用組成物に使用される浸透圧調整剤は、膠質浸透圧調整剤と電解質の混合、または膠質浸透圧調整剤と晶質浸透圧調整剤としての電解質と糖類の混合を挙げることができる。
膠質浸透圧調整剤としては、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ペクチン、カルボキシメチルセルロースなどを挙げることができる。これらの中では、ポリデキストロース、デキストラン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルランおよびペクチンから選ばれる高分子が、製剤的安定性等の面から特に好ましい。

【0026】

晶質浸透圧調整剤としては、電解質または電解質と糖類の混合物が用いられる。ＣＴコロノグラフィ特にスクリーニング検査において好ましい検査用組成物としては、製剤安定性や、服用の容易性等を含めた患者受容性が優れているとの理由から電解質と糖類の混合物を挙げることができる。

【0027】

電解質とは、溶液中で解離してイオンとなる物質を言い、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃａ⁺⁺、Ｍｇ⁺⁺、Ｃｌ^-、ＨＣＯ₃^-、ＳＯ₄^--、ＨＰＯ₄^--、有機酸基、有機塩基などを挙げることができる。より具体杓には、静脈投与される電解質輸液などに用いられる化合物と同様のものを挙げることができる。ナトリウムイオン源としては、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウムなどが、カリウムイオン源としては、塩化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウム、アスコルビン酸カリウムなどが、カルシウムイオン源としては、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウムなどが、マグネシウムイオン源としては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム、クエン酸マグネシウムなどが、リン酸イオン源としては、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウムなどが、塩素イオン源としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどが、また重炭酸イオン源としては、炭酸水素ナトリウムなどがそれぞれ例示される。有機酸基源としては、クエン酸、乳酸、アスコルビン酸などが例示される。これらの化合物は水和物の形態であってもよい。
市販されている晶質浸透圧調整剤の製品として、電解質としてクエン酸マグネシウムを含む「マグコロール^(R)Ｐ」やアスコルビン酸とアスコルビン酸ナトリウムを含む製品と
して「ＭＯＶＩＰＲＥＰ」などが挙げられる。

【0028】

電解質に混合する糖類には、糖のほか糖アルコールも含まれる。具体的な例として、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、トレハロース、ラクチトール、ラクチェロース、マルチトール、パラチノース、ラフィノース、シュクロース、グリセリンなどを挙げることができる。これらの中では、キシリトール、ソルビトール、ラクチュロース、ラクチトール、シュクロースおよびラフィノースが製剤安定性や、服用の容易性等を含めた患者受容性等の理由から特に好ましい。

【0029】

本発明の検査用医薬の有効成分である、上述の膠質浸透圧調整剤および／または晶質浸透圧調整剤は、生体内の血清電解質バランスと浸透圧の変動を最小限に抑えるために重要な成分である。浸透圧調整剤として、膠質浸透圧調整剤および晶質浸透圧調整剤は、それぞれ、単独でまたは両者を配合して用いる。その量は、腸管洗浄後ＣＴコロノグラフィの検査を受けるまでの時間や患者の検査前日の食事の内容等により調整する。
本発明の検査用医薬は、等張液投与でも高張液投与でも使用することができ、水に溶解したときの浸透圧としては、２００〜２０００Ｏｓｍ／Ｌの水溶液として使用できるが、２００〜５００ｍＯｓｍ／Ｌの水溶液として使用することが好ましい。より好ましくは、３２０〜３６０ｍＯｓｍ／Ｌの等張もしくは等張に近い浸透圧範囲に調整可能なように各成分の種類と配合量を選択するのがよい。

【0030】

本発明の検査用組成物において、消化管造影能を左右するヨード化合物含有量を１５ｍｇ／ｍＬ以上に調整することが腸管洗浄液の残水や腸液の液状残渣貯留部を描出するため好ましいが、より好ましくは１８〜８０ｍｇ／ｍＬに調整される。特に、ヨード含有量が１８〜１９ｍｇ／ｍＬに調整された３５０〜４５０ｍＬの液状の製剤は、腸管洗浄液の液状残渣貯留部を良好に描出し、また患者の造影剤服用の負担も少なく好ましい。

【0031】

膠質浸透圧調整剤の使用量は、例えば４００ｍＬの液状製剤中に２〜４０グラム、好ましくは１０〜３０グラムである。腸管から吸収される電解質量と腸管内に分泌される電解質量を相殺させて血清電解質バランスを維持するため、検査用組成物を水に溶解したとき、Ｎａ⁺：３０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ⁺：３〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃｌ^-：２０〜７０ｍＥｑ／Ｌ、そしてＨＣＯ₃^-：１０〜５０ｍＥｑ／Ｌとなるように電解質を添加するのが好ましい。水に溶解した消化管造影用の液剤の腸管での水分および電解質の吸収を抑制するためにマグネシウムイオン、硫酸イオンのような難吸収性イオンを添加することが好ましい。マグネシウムイオンの場合は、検査用組成物を水に溶解したとき、４０〜１２０ｍＥｑ／Ｌとなるよう調整することが好ましい。硫酸イオンの場合は、検査用組成物を水に溶解したとき、４０〜１２０ｍＥｑ／Ｌとなるよう調整することが好ましい。晶質浸透圧調整剤として糖類を用いる場合の使用量は、４００ｍＬの液剤中に２〜４０グラム、好ましくは５〜１０グラムである。

【0032】

また、ヨード化合物は非常に苦い。そこで、本発明の検査用組成物に矯味や矯臭手段を施すことが好ましく、例えば、サッカリンナトリウム等の甘味剤と、柑橘系の香料を添加することにより液状製剤の服用が容易となる。

【0033】

本発明の検査用組成物に有効成分として含有される膠質浸透圧調整剤および／または晶質晶質浸透圧調整剤は、各成分が混合可能なように粒子径を調整したうえで、気密性の容器に充填、密封包装して流通に置くことが好ましい。そして、包装物１個が、例えば４００ｍＬの液状製剤として服用されるよう内容量を調整するのが使用目的に適している。特に服用が容易で使用の便宜性を図るためには、包装物１個にヨード化合物とその他の成分が全て３５０〜４５０ｍＬに溶解して使用されるよう内容量を調整することが好ましい。

【0034】

本発明の検査用組成物に使用される消化管機能促進剤としては、セロトニン５−ＨＴ₄受容体刺激剤が挙げられる。セロトニン５−ＨＴ₄受容体刺激剤としては、クエン酸モサプリドを含む特公平３−５４９３７号公報「特許請求の範囲」第１項に記載の一般式で表されるベンズアミド誘導体、シサプリド、メトロクロプラミドなどを挙げることができる。これらの化合物のなかでは不整脈誘発等の副作用の少ない点でクエン酸モサプリドがもっとも好ましいと考えられる（(株)メディカルレビュー社１９９８年発行「モサプリドと消化管運動」）。クエン酸モサプリドは、５〜４０ｍｇ含有されることが好ましい。

【0035】

本発明の検査用組成物は、ＣＴコロノグラフィで検査される大腸が、浸透圧調整剤、ヨード化合物、及び消化管機能促進剤で最終的に処理される限り、どのような形態であってもよい。例えば、浸透圧調整剤、ヨード化合物、及び消化管機能促進剤を一つの製剤中に含有する形態でもよく、それぞれ個別の製剤を組み合わせた形態でもよい。浸透圧調整剤とヨード化合物を含有する消化管造影用組成物と、消化管機能促進剤を含む消化管運動促進用組成物を組み合わせてもよい。消化管造影用組成物は、浸透圧調整剤とヨード化合物を組み合わせてもよい。

【0036】

本発明の検査用組成物は、ＣＴコロノグラフィの前処置として行われる腸管洗浄剤投与に合わせて投与されることが好ましい。その際使用される腸管洗浄剤としては、ポリエチレングリコールと電解質との組合せの組成からなるもの（例えば、特開平１−１２５３１９号公報に開示の発明に係わる「ニフレック」（商品名）、味の素ファルマ社製）を挙げることができるが、この腸管洗浄剤を浸透圧調整剤として使用してもよい。

【0037】

一般に、ＣＴコロノグラフィ検査において、腸管内の有泡性粘液の存在が撮影した映像からの病変の読み取りを困難化することは、しばしば経験することである。本発明により液状残渣量を低減した場合にも、有泡性粘液が存在して、映像からの病変の読み取りが困難になる場合があるが、そのような場合には、さらにジメチルポリシロキサンを組み合わせてＣＴコロノグラフィ検査の前処置で使用することができる。これにより、有泡性粘液による泡に対してジメチルポリシロキサンが消泡作用を示し、撮影した映像からの病変の読み取り精度および読み取り効率を改善できる。

【0038】

ジメチルポリシロキサンは、従来は、胃腸菅内のガスに起因する腹部症状の改善、胃内視鏡検査時における胃内有泡性粘液の除去、腹部Ｘ線検査時の腸内ガスの駆除などに使用されていたが、ＣＴコロノグラフィ検査の前処置で使用されたことはない。しかも、ジメチルポリシロキサンの消泡作用は従来のジメチルポリシロキサンの役割とは相違し、その結果、撮影した映像からの病変の読み取り精度および読み取り効率を改善できたのは、予想外のことである。

【0039】

ＣＴコロノグラフィ検査の前処置に使用するジメチルポリシロキサンは、通常、成人に対して、１回３０〜１２０ｍｇ、好ましくは１回４０〜８０ｍｇの範囲であり、浸透圧調整剤、ヨード化合物、及び消化管機能促進剤に組み合わせて、同時にまたは経時的に経口投与される。本発明で使用できるジメチルポリシロキサンを含む製品としては、消化管内ガス駆除剤として市販されている「ガスコン^(R)」などが挙げられる。

【実施例】

【0040】

以下、試験例により本発明を更に詳細に説明する。
実施例１：検査用組成物
浸透圧調整剤、ヨード化合物、及び消化管機能促進剤を含む液状のＣＴコロノグラフィ検査用組成物を以下のよう調製する。
塩化ナトリウム２．９３ｇ、塩化カリウム１．４９ｇ、炭酸水素ナトリウム３．３７ｇ、無水硫酸ナトリウム１１．３７ｇ、ポリエチレングリコール１１８ｇ、アミドトリゾ酸
５９．７４ｇ、水酸化ナトリウム６２９ｍｇ、メグルミン１５．９２ｇ、エデト酸カルシウムニナトリウム１０ｍｇ、サッカリンナトリウム２００ｍｇ、クエン酸モサプリド２０ｍｇ及びオレンジ香料を水に溶解して２Ｌとし液状のＣＴコロノグラフィ検査用組成物を調製する。

【0041】

実施例２：消化管造影剤調製用キット
塩化ナトリウム２．９３ｇ、塩化カリウム１．４９ｇ、炭酸水素ナトリウム３．３７ｇ、無水硫酸ナトリウム１１．３７ｇ及びポリエチレングリコール１１８ｇの各粉末を混合し混合末とする。

【0042】

他方、クエン酸モサプリド１００ｍｇ、アミドトリゾ酸５９．７４ｇ、水酸化ナトリウム６２９ｍｇ、メグルミン１５．９２ｇ、エデト酸カルシウムニナトリウム１０ｍｇ、サッカリンナトリウム２００ｍｇ、及びオレンジ香料を水に溶解して１００ｍＬのアミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン及びクエン酸モサプリド配合液を調製する。

【0043】

４００ｍＬの水溶液が収容できる内容積を有する酸素及び炭酸ガス難透過性のプラスチック容器本体に前記混合末２７．４３ｇを充填し、容器本体のキャップ部に設けられた小室に前記アミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン液２０ｍＬを充填し破断可能なフィルムで密封する。この多室プラスチック容器には、本発明の消化管造影用の粉末成分と液状成分が分離収容されており、また水を充填できる充填口が具備されている。用時に充填口から所定量の水を充填し粉末成分を溶解した後、キャップ部を押圧することによりアミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン液が充填された密封フィルムを破断しアミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン及びクエン酸モサプリド配合液と粉末成分の溶解液が容器内で混合できるよう構成されている。

【0044】

実施例３：検査用組成物
クエン酸マグネシウム７５．６ｇ、クエン酸モサプリド４０ｍｇ、塩化ナトリウム２．９３ｇ、塩化カリウム１．４９ｇ、炭酸水素ナトリウム３．３７ｇ、無水硫酸ナトリウム１１．３７ｇ、アミドトリゾ酸５９．７４ｇ、水酸化ナトリウム６２９ｍｇ、メグルミン１５．９２ｇ、エデト酸カルシウムニナトリウム１０ｍｇ、サッカリンナトリウム２００ｍｇ、及びオレンジ香料を水に溶解し２Ｌとした。この溶液を４５００ｍＬの内容積を有する酸素及び炭酸ガス難透過性のプラスチック容器に充填密封し加熱殺菌する。

【0045】

実施例４：消泡性組成物
消泡性組成物としては、ジメチルポリシロキサン８０ｍｇを含有する市販の消化管内ガス駆除剤「ガスコン^(R)錠」（キッセイ薬品工業製）を用意した。

【0046】

試験例１：消化管機能促進剤による各大腸区分の液状残渣（％）の減少
（１）消化管運動機能改善剤を服用しない対照例のＣＴコロノグラフィ検査
ＣＴコロノグラフィ検査において、消化管運動機能改善剤が大腸内全域にわたり液状残渣の減少効果を有するか調べた。イレウス症状のない６７歳から８１歳の大腸がん検査が必要な高齢者７名について、経口腸管洗浄剤（商品名「ニフレック」味の素ファルマ社製）１３７．１６ｇを水に溶解して２Ｌとして、そのうち１６００ｍＬを約３時間かけて経口投与した後、水溶性ヨード造影剤（商品名「ガストログラフィン」シェーリング社製）を内服する。続いて経口腸管洗浄剤４００ｍＬを服用したら、最後にさらに水溶性ヨード造影剤を服用した。
なお、水溶性ヨード造影剤と腸管洗浄剤の双方を配合した４００ｍｌの調製液を服用しても良いが、調製液中のヨード含有量は１５ｍｇ／ｍｌ以上となるように調製するのが良い。
腸管洗浄剤及び水溶性ヨード造影剤すべてを服用してから、排泄液が透明になった時点
でＭＤＣＴ撮影を行なった。ＭＤＣＴはマルチスライスＣＴ装置（東芝メディカルズ社製）を使用した。３次元画像処理ソフトウエアーを用いて、３次元画像処理を行ない、経肛門的に炭酸ガス注入し撮像したデータから、ガス像と、ヨード造影像双方を構築し、両画像データを合成した。また、２次元像としてアキシャル像（図１）とサジタル像（図２）を構築し液状残渣領域を計測した。
液状残渣領域の測定は、大腸を盲腸・上行結腸(ＡＣ)、横行結腸(Ｔ)、下行結腸(Ｄ)、Ｓ状結腸(Ｓ)、直腸(Ｒ)の５つの区分に分類して行った。このうち、ＴとＳではアキシャル像（図１）で、それぞれの区分の面積が一番大きく表示される１スライスを選択し、ガスの領域および液状残渣部分の面積(mm²)を計測した。計測には２Ｄ計測ツールの多角形計測を使用した。ＡＣ, Ｄ, Ｒに対してはサジタル像（図２）で同様に液状残渣部分の面積を計測した。
なお、アキシャル像とサジタル像はそれぞれ任意の断面の観察が可能で腸管内の隆起性病変等の観察において重要な情報であり、精度高く両像が描写できることが診断において必須となる。

【0047】

（２）消化管運動機能改善剤を服用した場合のＣＴコロノグラフィ検査
イレウス症状のない６２歳から７４歳の大腸癌検査が必要な高齢者６名について、（１）における腸管洗浄剤１６００ｍｌの服用開始時にクエン酸モサプリド２０ｍｇ（商品名「ガスモチン」大日本住友製薬社製）を腸管洗浄液１８０ｍｌとともに服用し、同洗浄剤を引き続き約３時間をかけて服用した時点で（腸管洗浄剤の服用量は１６００ｍｌ）、水溶性ヨード造影剤を服用し、続いて残りの腸管洗浄液４００ｍｌ、水溶性ヨード造影剤の順に服用する。最後にクエン酸モサプリド２０ｍｇを少量の水で服用した。（１）と同様に排泄液が透明になった時点でＭＤＣＴ撮影を行ない液状残渣領域を計測した。

【0048】

撮像結果の比較
大腸内腔の液状残渣がしめる二次元画像領域の面積を指標として、消化管運動機能改善剤を服用した場合と服用しない場合で比較し、その結果を表１に示した。

【0049】

【表1】

【0050】

ＣＴコロノグラフィ検査において、水溶性のヨード造影剤と経口腸管洗浄剤を配合した
調製液を腸管洗浄の終了前に服用することで、液状残渣部位を撮像することができる。前記試験結果から、さらに消化管運動機能改善剤を配合した場合、消化管運動機能改善剤を使用しない場合に比べて、大腸の１０区分のうち７区分で著名な減少効果を得ることができた。
ガス像とヨード造影剤双方の合成画像は、進行癌を含めた大腸癌に対する腹腔鏡手術が急速に広まりつつある現状からは、同手術では病変を触って確認できないため、術前の部位診断に基くスコープや操作用かん子を挿入するために孔（ポート）の挿入位置、小開腹創の部位と長さ、腸切除の長さ、人口肛門の位置などを精度高く決める必要があり、大腸区分全体の描写精度の高い画像が有用となる。さらに、アキシャル像とサジタル像を精度高く描写することが可能となり、断面観察が容易となる。

【0051】

試験例２：消化管機能促進剤による大腸全領域の液状残渣体積総量（mm³）の減少
（１）消化管運動機能改善剤を服用しない対照例のＣＴコロノグラフィ検査
ＣＴコロノグラフィ検査において、消化管運動機能改善剤が大腸内全域にわたり液状残渣の減少効果を有するか、液状残渣の体積を画像上実際に計測することで調べた。イレウス症状のない６０歳から８１歳の大腸がん検査が必要な１０名について、経口腸管洗浄剤（商品名「ニフレック」味の素ファルマ社製）１３７．１６ｇを水に溶解して２Ｌとして、そのうち１６００ｍＬを約３時間かけて経口投与した後、水溶性ヨード造影剤（商品名「ガストログラフィン」シェーリング社製）を内服する。続いて経口腸管洗浄剤４００ｍＬを服用したら、最後にさらに水溶性ヨード造影剤を服用した。
なお、水溶性ヨード造影剤と腸管洗浄剤の双方を配合した４００ｍｌの調製液を服用しても良いが、調製液中のヨード含有量は１５ｍｇ／ｍｌ以上となるように調製するのが良い。
腸管洗浄剤及び水溶性ヨード造影剤すべてを服用してから、排泄液が透明になった時点でＭＤＣＴ撮影を行なった。ＭＤＣＴはマルチスライスＣＴ装置（東芝メディカルシステムズ社製）を使用した。経肛門的に炭酸ガス注入し撮像したデータにおいて、大腸内の液状残渣は水溶性ヨード造影剤により高いCT値で白く標識されている。大腸内の標識されている液状残渣領域は、診断における３次元読影の際にブラインドとなる領域である。大腸内のブラインドとなる領域のボリュームを体積計測ソフトウエアーにて計測した。体積計測ソフトウエアーは、大腸内の高いＣＴ値（２００HU〜４０９６HU）領域の例えば図５、図６のように白く標識されている大腸内残液部分を、ＣＴデータの全スライスにわたって体積を計測するように設定した。従来の残渣領域計測は、読影医が主観的に段階評価していたため精度が低かったが、造影剤で標識された領域を体積計測ソフトウエアーで計測することにより、客観的で精度の高い計測が可能となった。

【0052】

（２）消化管運動機能改善剤を服用した場合のＣＴコロノグラフィ検査
イレウス症状のない５５歳から８８歳の大腸がん検査が必要な１０名について、（１）における腸管洗浄剤１６００ｍｌの服用開始時にクエン酸モサプリド２０ｍｇ（商品名「ガスモチン」大日本住友製薬社製）を腸管洗浄液１８０ｍｌとともに服用し、同洗浄剤を引き続き約３時間をかけて服用した時点で（腸管洗浄剤の服用量は１６００ｍｌ）、水溶性ヨード造影剤を服用し、続いて残りの腸管洗浄液４００ｍｌ、水溶性ヨード造影剤の順に服用する。最後にクエン酸モサプリド２０ｍｇを少量の水で服用した。（１）と同様に排泄液が透明になった時点でＭＤＣＴ撮影を行ない、液状残渣領域を体積計測ソフトウエアーで計測した。

【0053】

撮像結果の比較
大腸内腔の液状残渣がしめる画像領域の体積を指標として、消化管運動機能改善剤を服用しない場合（表２）と服用した場合（表３）で比較検討した。これらについてWilcoxonの順位和検定を行ったところ両側Ｐ値が0.0185（＜0.05）で、統計学的に有意に残液が減少した。

【0054】

【表2】

【0055】

【表3】

【0056】

前記試験例２の結果から、消化管運動機能改善剤を配合した場合（平均約１４万mm³）は、消化管運動機能改善剤を使用しない場合（平均約２７．８万mm³）に比べて、大腸全域の液状残渣の総量が約半量となり著名な減少効果を得ることができた。
前記の試験例１及び試験例２の結果より、浸透圧調整剤を含む経口腸管洗浄液に、ヨード造影剤等の水溶性の消化管造影剤とさらに消化管運動機能改善剤を配合した前処置剤を服用することで、大腸区分全体にわたり有意に液状残渣量が少ないことが示され（試験例１）、さらに大腸内の液状残渣の総量を著しく減少させる効果が認められた（試験例２）
。
このように本願発明は、ＣＴコロノグラフィにおいて読影が容易な３次元画像領域を増加させることにより、これまでの長い読影時間と診断技術の習得、読影者の読影経験を要していた問題を解決するものである。

【0057】

試験例３：ジメチルポリシロキサンを用いた液状残渣の消泡
（１）試験例２の（２）と同様に、腸管洗浄剤１６００ｍｌの服用開始時にクエン酸モサプリド２０ｍｇ（商品名「ガスモチン」大日本住友製薬社製）を腸管洗浄液１８０ｍｌとともに服用し、同洗浄剤を引き続き約３時間をかけて服用した時点で（腸管洗浄剤の服用量は１６００ｍｌ）、水溶性ヨード造影剤を服用し、続いてジメチルポリシロキサン８０ｍｇを含有する市販の消化管内ガス駆除剤「ガスコン^(R)錠」（キッセイ薬品工業製）および残りの腸管洗浄液４００ｍｌ、水溶性ヨード造影剤の順に服用する。最後にクエン酸モサプリド２０ｍｇを少量の水で服用した。
試験例２の（２）と同様に排泄液が透明になった時点でＭＤＣＴ撮影を行なった。
試験例２の（２）の試験では有泡性粘液が存在した部位（大腸管腔内）の映像（図３）と、ジメチルポリシロキサンを投与したときの同じ部位（図４）の映像を比べると、前者では、大腸管腔内の液状残渣の有泡による波打ち状態が観察されるのに対して、後者では、泡が完全に消失し、大腸管腔内の液状残渣が無泡のため平坦になっていることが判る。これにより、病変の読み取り精度および読み取り効率を改善できることが明らかである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】