特許 5697800 複素環置換ピリミジン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5697800

(24)【登録日】2015年2月20日

(45)【発行日】2015年4月8日

(54)【発明の名称】複素環置換ピリミジン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 403/04 20060101AFI20150319BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150319BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20150319BHJP

   A61P 15/10 20060101ALI20150319BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20150319BHJP

   C07D 498/08 20060101ALI20150319BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20150319BHJP

   A61K 31/5386 20060101ALI20150319BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20150319BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20150319BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20150319BHJP

【ＦＩ】

   C07D403/04CSP

   A61P43/00 111

   A61P13/02

   A61P15/10

   C07D403/14

   C07D498/08

   A61K31/506

   A61K31/5386

   A61K31/5377

   C07D401/04

   C07D401/14

【請求項の数】15

【全頁数】65

(21)【出願番号】特願2014-520496(P2014-520496)

(86)(22)【出願日】2012年7月19日

(65)【公表番号】特表2014-522859(P2014-522859A)

(43)【公表日】2014年9月8日

(86)【国際出願番号】CN2012000973

(87)【国際公開番号】WO2013010382

(87)【国際公開日】20130124

【審査請求日】2014年3月19日

(31)【優先権主張番号】201110204862.2

(32)【優先日】2011年7月21日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201110380109.9

(32)【優先日】2011年11月25日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】512202749

【氏名又は名称】シュエンジュウ・ファーマ・カンパニー・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100110423

【弁理士】

【氏名又は名称】曾我 道治

(74)【代理人】

【識別番号】100111648

【弁理士】

【氏名又は名称】梶並 順

(74)【代理人】

【識別番号】100122437

【弁理士】

【氏名又は名称】大宅 一宏

(74)【代理人】

【識別番号】100161115

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 智史

(72)【発明者】

【氏名】ウー、ヨーンチエン

(72)【発明者】

【氏名】ワン、アイチェン

【審査官】 小川 由美

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００２−０１２５８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第０１／８３４６０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第０１／２７１０５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００４−５２３５５８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５０８３３８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ，Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）

【化1】

（式中、
Ｒ^１は６員若しくは７員の含窒素ヘテロ縮合環基、７員〜１２員の含窒素ヘテロスピロ環基又は７員〜１２員の含窒素ヘテロ架橋環基を表し、各々がＮを介してピリミジン環に結合し、非置換であるか、又は１個〜４個の置換基で置換され、
前記置換基はハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル又はＣ_１〜６アルコキシカルボニルから選択され、
Ｒ^２は水素原子、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル又はＣ_１〜６アルコキシを表し、
Ｒ^３及びＲ^４は各々独立して水素原子若しくは−Ｍ−Ｒ^７を表し、
Ｍは単結合、若しくは非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換されたＣ_１〜６アルキリデンを表し、
Ｒ^７は非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換された、アダマンチル以外の環式基を表し、、又は、
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子とともに非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換された５員〜７員の含窒素ヘテロ環基を形成し、
前記置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、オキソ、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル若しくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）ホスフィノから選択され、
Ｒ^５は水素原子又は−Ｑ−Ｒ^８を表し、
Ｑは単結合、又は非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換されたＣ_１〜６アルキリデンを表し、
Ｒ^８は６員〜１４員のアリール、５員〜７員のヘテロ単環式基又は６員〜１４員の縮合環基を表し、各々が非置換であるか、又は１個〜４個の置換基で置換され、
前記置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル、カルボキシルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜８アルコキシ、ハロ化Ｃ_１〜８アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、スルホニルアミノ又はＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノから選択される）によって表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。

【請求項2】

Ｒ^２が水素原子、ヒドロキシ又はメチルを表し、Ｒ^４が水素原子を表す、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。

【請求項3】

Ｒ^５が−Ｑ−Ｒ^８を表し、
Ｑが非置換の又は１個〜３個の置換基で置換されたＣ_１〜６アルキリデンから選択され、
Ｒ^８が６員〜１４員のアリール、５員〜７員のヘテロ単環式基又は６員〜１４員の縮合環基から選択され、各々が非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
前記置換基がハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル、カルボキシルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜８アルコキシ、ハロ化Ｃ_１〜８アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、スルホニルアミノ又はＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノから選択される、請求項２に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。

【請求項4】

Ｒ^１が６員若しくは７員の含窒素ヘテロ縮合環基、７員〜１０員の含窒素ヘテロスピロ環基又は７員若しくは８員の含窒素ヘテロ架橋環基から選択され、各々がＮを介してピリミジン環に結合し、非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
前記置換基がハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル又はＣ_１〜６アルコキシから選択され、
Ｒ^３が−Ｍ−Ｒ^７から選択され、
Ｍが単結合、若しくは非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換されたＣ_１〜６アルキリデンを表し、
Ｒ^７がフェニル、５員〜７員のヘテロ単環式基、４員〜７員のシクロアルキル、６員〜１４員の縮合環基、７員〜１０員のスピロ環基若しくは、アダマンチル以外の７員〜１０員の架橋環基から選択され、各々が非置換であるか、若しくは１個〜３個の置換基で置換され、又は、
Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合する窒素原子とともに非置換の若しくは置換された５員〜６員の含窒素ヘテロ環基を形成し、
前記置換基がハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、オキソ、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル若しくはＣ_１〜６アルコキシから選択され、
Ｒ^５が−Ｑ−Ｒ^８を表し、
Ｑが非置換の若しくは１個〜２個の置換基で置換されたメチリデン、又は非置換の若しくは１個〜３個の置換基で置換されたエチリデンから選択され、
Ｒ^８がフェニル、５員〜７員のヘテロ単環式基又は６員〜１４員の縮合環基から選択され、各々が非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
前記置換基がＣ_１〜３アルキル、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ又はカルボキシメチルから選択される、請求項３に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。

【請求項5】

Ｒ^１が６員若しくは７員の含窒素ヘテロ縮合環基、７員〜１０員の含窒素ヘテロスピロ環基又は７員若しくは８員の含窒素ヘテロ架橋環基から選択され、各々がＮを介してピリミジン環に結合し、非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
前記置換基がハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル又はＣ_１〜６アルコキシから選択され、
Ｒ^２が水素原子、ヒドロキシ又はメチルを表し、
Ｒ^４が水素原子から選択され、
Ｒ^３が−Ｍ−Ｒ^７から選択され、
Ｍが単結合、若しくは非置換の若しくは１個〜２個の置換基で置換されたＣ_１〜６アルキリデンを表し、
Ｒ^７がフェニル、５員〜７員のヘテロ単環式基、４員〜７員のシクロアルキル、８員〜１０員の縮合環基若しくは７員〜１０員のスピロ環基から選択され、各々が非置換であるか、若しくは１個〜３個の置換基で置換され、又は、
Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合する窒素原子とともに非置換の若しくは置換された５員〜６員の含窒素ヘテロ環基を形成し、
前記置換基がハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、オキソ、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル若しくはＣ_１〜６アルコキシから選択され、
Ｒ^５が−Ｑ−Ｒ^８を表し、
Ｑが非置換の又は１個〜２個の置換基で置換されたメチリデン又はエチリデンから選択され、
Ｒ^８がフェニル、５員〜７員のヘテロ単環式基又は８員〜１０員の縮合環基から選択され、各々が非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
前記置換基がＣ_１〜３アルキル、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ又はカルボキシメチルから選択される、請求項４に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。

【請求項6】

Ｒ^１が

【化2】

からなる群から選択され、
Ｒ^２が水素原子から選択され、
Ｒ^４が水素原子から選択され、
Ｒ^３が

【化3】

からなる群から選択されるか、又は、
Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合する窒素原子とともに

【化4】

を形成し、
Ｒ^５が

【化5】

からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。

【請求項7】

Ｒ^１が

【化6】

からなる群から選択され、
Ｒ^２が水素原子から選択され、
Ｒ^３が

【化7】

からなる群から選択され、
Ｒ^４が水素原子から選択され、
Ｒ^５が

【化8】

からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。

【請求項8】

Ｒ^１が

【化9】

からなる群から選択され、
Ｒ^２が水素原子から選択され、
Ｒ^３が

【化10】

からなる群から選択され、
Ｒ^４が水素原子から選択され、
Ｒ^５が

【化11】

からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。

【請求項9】

Ｒ^１が

【化12】

からなる群から選択され、
Ｒ^２が水素原子から選択され、
Ｒ^３が

【化13】

からなる群から選択され、
Ｒ^４が水素原子から選択され、
Ｒ^５が

【化14】

からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。

【請求項10】

【化15】

から選択される、請求項９に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。

【請求項11】

請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩又は立体異性体を含有する医薬製剤であって、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする前記医薬製剤。

【請求項12】

ｃＧＭＰシグナル伝達を増進する薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩又は立体異性体の使用。

【請求項13】

性機能不全疾患及び下部尿路症状を伴う疾患の治療又は予防用の薬剤の製造における、請求項１２に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体の使用。

【請求項14】

性機能不全疾患の治療又は予防用の薬剤の製造における、請求項１３に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体の使用。

【請求項15】

ＰＤＥ−５活性を阻害する薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は製薬技術の分野に関し、具体的には複素環置換ピリミジン化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体、これらの化合物を調製する方法、及びｃＧＭＰシグナル伝達を増進する薬剤の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ｃＧＭＰ（サイクリックグアノシン−３’，５’−一リン酸、サイクリックＧＭＰ）は環状ヌクレオチドであり、動物及び植物の細胞に存在し、細胞反応に広く関与する二次メッセンジャーであり、ＰＤＥ−５（ホスホジエステラーゼ−５）によって加水分解されることができる。ＰＤＥ−５が阻害されると、ｃＧＭＰのレベルが増加し、血管平滑筋拡張等の多くの生理学的効果が生じる。したがって、ＰＤＥ−５阻害剤をｃＧＭＰシグナル伝達障害に起因する疾患に用いることができる。これらの疾患としては、とりわけ高血圧、心不全、肺高血圧、勃起不全、前立腺肥大及び女性性機能不全などが挙げられる。

【0003】

勃起不全（Erectile dysfunction、ＥＤ）は成人男性において最も一般的な性機能不全であり、継続的に陰茎の勃起を達成又は維持して性生活を楽しむことができない疾患を指す。ＥＤには器質性ＥＤ、心因性ＥＤ及び混合性ＥＤが含まれる。ＥＤは命に関わる疾患ではないが、生活の質及び配偶者の愛情に強い影響を与える。

【0004】

ＥＤの治療には多くの療法があるが、主として末梢薬物療法、中枢薬物療法及び遺伝子療法の３つの群が含まれる。末梢薬物療法は、主としてホスホジエステラーゼ−５阻害剤（例えばシルデナフィル）の投与、並びにパパベリン、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性剤、Ｒｈｏキナーゼアゴニスト及び局所アルプロスタジルの投与を指す。中枢薬物療法は、ドーパミン受容体作動薬、αアドレナリン受容体拮抗薬、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）受容体作動薬、オキシトシン及びオキシトシン受容体作動薬等の薬物を用いる療法を指す。遺伝子療法では、イオンチャネルが海綿体平滑筋の緊張の調節に重要な物的基礎であるということに基づき、ｈＳｌｏ遺伝子を発現するプラスミドベクターｈＭａｘｉ−Ｋ（ｐＶＡＸ−ｈＳＬＯ）を海綿体に注入する。このプラスミドは海綿体平滑筋で発現され、より多くのカリウムチャネルを生成して、海綿体の弛緩をもたらす。

【0005】

現在、ＥＤには多くの療法があるが、中でもホスホジエステラーゼ−５（ＰＤＥ−５）阻害剤（シルデナフィル（バイアグラ）が代表的なものである）が、ＥＤの治療の第一選択薬であり、最も患者に人気のある療法である。現時点では、市販されているＰＥＤ−５阻害剤として、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル等、及び臨床試験の第ＩＩＩ相にあるアバナフィルが挙げられる。これらの薬物は経口投与され、使用に容易で、速くに効果を奏し、治療効果が明確である。それらの中、シルデナフィル及びタダラフィルは、それぞれPfizer及びEli Lilly Companyの最も利益の高い製品である。したがって、これらの薬物は市場で有望である。

【0006】

【化1】

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

ＰＤＥ−５阻害剤の臨床応用では、幾つかの潜在的な安全性の問題が徐々に現れ、中でもシルデナフィル及びバルデナフィルはＰＤＥ−５を阻害するが、同時にＰＤＥ−６を或る程度阻害する。ＰＤＥ−６は網膜機能に影響を与えるため、これら２つの薬物はヒトの視覚に影響を与える可能性があり、より多くのレポートがシルデナフィルについて報告されている。タダラフィルはＰＤＥ−６に対してより良好な選択性を有するが、ＰＤＥ−１１に対しても或る程度の阻害効果を有する。ＰＤＥ−１１の臨床薬理効果は未知であるが、潜在的なリスクがある。タダラフィルが下背部痛を引き起こすことが報告されている文献があるが、下背部痛とＰＤＥ−１１との関連性はまだ実証されていない。加えて、タダラフィルはヒトの体内で約１６時間という過度に長い半減期を有し、他の薬物との相互作用を容易にもたらし得る。例えば、硝酸薬とタダラフィルとを併用する場合、血圧が過度に低下することにより、生命の危険が生じる可能性がある。

【0008】

アバナフィルは第二世代のＰＤＥ−５阻害剤に属し、ＰＤＥ−６に対して良好な選択性を有し、ＰＤＥ−６／ＰＤＥ−５の比率は約１２０であり、かつＰＤＥ−１１を阻害せず、臨床治療の安全性が確保される。しかしながら、この薬物はｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素活性が低く、その臨床投与量は非常に高く（５０ｍｇ、１００ｍｇ及び２００ｍｇ）、シルデナフィル、バルデナフィル及びタダラフィルの臨床投与量よりも高く、また患者の臨床治療に対して安全性リスクをもたらす。加えて、投与量の増加に伴い、治療コストも増加するため、アバナフィルは少なくとも薬剤経済学の観点から更に改善する必要がある。

【0009】

疫学の観点から、多くの高齢の男性ＥＤ患者は、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、例えば良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、過活動膀胱（ＯＡＢ）等の他の泌尿生殖器疾患も有する。これらの疾患は高齢患者に多大な苦痛を与え、彼らの生活に深刻な影響を与える。病理分析から、ＥＤ及びＬＵＴＳが同じ病因を有し、どちらも平滑筋収縮又は平滑筋増殖に関連することが示される。このため、ＰＤＥ−５阻害剤を病因の同じＬＵＴＳの治療に使用することもできる。現時点では、市販のバルデナフィル及びタダラフィルの両方がＬＵＴＳの治療の臨床試験に使用され、明白な治療効果が得られている。アバナフィルは、ヒトの体内で約１．２時間という短い半減期を有する。その短い半減期のために、アバナフィルは勃起不全の治療にしか使用することができず、ＢＰＨ、ＯＡＢ等の疾患の治療に好適ではない。したがって、高齢患者の生活の質の改善（ＥＤ及びＬＵＴＳの治療）にとって、より強力な薬理活性、より高い安全性及び好適な（比較的長いが過度に長くはない）半減期を有するＰＤＥ−５阻害剤を開発することは依然として非常に重要な意味を有する。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明は、高い安全性及び強力な活性を有するＰＤＥ−５阻害剤を提供し、特定の技術的解決策は、下記一般式（Ｉ）

【0011】

【化2】

【0012】

（式中、
Ｒ^１は６員若しくは７員の含窒素ヘテロ縮合環基、７員〜１２員の含窒素ヘテロスピロ環基又は７員〜１２員の含窒素ヘテロ架橋環基を表し、各々がＮを介してピリミジン環に結合し、非置換であるか、又は１個〜４個の置換基で置換され、
前記置換基はハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル又はＣ_１〜６アルコキシカルボニルから選択され、
Ｒ^２は水素原子、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル又はＣ_１〜６アルコキシを表し、
Ｒ^３及びＲ^４は各々独立して水素原子若しくは−Ｍ−Ｒ^７を表し、
Ｍは単結合、若しくは非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換されたＣ_１〜６アルキリデンを表し、
Ｒ^７は非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換された、アダマンチル以外の環式基を表し、又は、
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子とともに非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換された５員〜７員の含窒素ヘテロ環基を形成し、
前記置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、オキソ、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル若しくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）ホスフィノから選択され、
Ｒ^５は水素原子又は−Ｑ−Ｒ^８を表し、
Ｑは単結合、又は非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換されたＣ_１〜６アルキリデンを表し、
Ｒ^８は６員〜１４員のアリール、５員〜７員のヘテロ単環式基又は６員〜１４員の縮合環基を表し、各々が非置換であるか、又は１個〜４個の置換基で置換され、
前記置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル、カルボキシルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜８アルコキシ、ハロ化Ｃ_１〜８アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、スルホニルアミノ又はＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノから選択される）によって表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体に関する。

【0013】

一般式（Ｉ）において、Ｒ^１は例えば６員若しくは７員の含窒素ヘテロ縮合環基、７員〜１０員の含窒素ヘテロスピロ環基又は７員若しくは８員の含窒素ヘテロ架橋環基を表し、各々がＮを介してピリミジン環に結合し、非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
上記置換基はハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル又はＣ_１〜６アルコキシから選択され、
また、Ｒ^１は、例えば以下の群：

【0014】

【化3】

【0015】

の基であり、
また、Ｒ^１は、例えば以下の群：

【0016】

【化4】

【0017】

の基であり、
また、Ｒ^１は、例えば以下の群：

【0018】

【化5】

【0019】

の基であり、
また、Ｒ^１は、例えば以下の群：

【0020】

【化6】

【0021】

の基である。

【0022】

一般式（Ｉ）において、Ｒ^２が、例えば、水素原子、ヒドロキシ又はメチルを表し、また例えば水素原子である。

【0023】

一般式（Ｉ）において、Ｒ^３は例えば−Ｍ−Ｒ^７であり、
Ｍは単結合、若しくは非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換されたＣ_１〜６アルキリデンを表し、
Ｒ^７はフェニル、５員〜７員のヘテロ単環式基、４員〜７員のシクロアルキル、６員〜１４員の縮合環基、７員〜１０員のスピロ環基若しくは、アダマンチル以外の７員〜１０員の架橋環基から選択され、各々が非置換であるか、若しくは１個〜３個の置換基で置換され、又は、
Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合する窒素原子とともに、非置換の若しくは置換された５員〜６員の含窒素ヘテロ環基を形成し、
上記置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、オキソ、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル若しくはＣ_１〜６アルコキシから選択され；
Ｒ^３は例えば−Ｍ−Ｒ^７であり、
Ｍは単結合、若しくは非置換の若しくは１個〜２個の置換基で置換されたＣ_１〜６アルキリデン）を表し、
Ｒ^７はフェニル、５員〜７員のヘテロ単環式基、４員〜７員のシクロアルキル、８員〜１０員の縮合環基、７員〜１０員のスピロ環基若しくは、アダマンチル以外の７員〜１０員の架橋環基から選択され、各々が非置換であるか、若しくは１個〜３個の置換基で置換され、又は、
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子とともに、非置換の若しくは置換された５員〜６員の含窒素ヘテロ環基を形成し、
上記置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、オキソ、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル若しくはＣ_１〜６アルコキシから選択され；
Ｒ^３は例えば

【0024】

【化7】

【0025】

からなる群の基であり、又は、
Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合する窒素原子とともに

【0026】

【化8】

【0027】

を形成し；
Ｒ^３は例えば

【0028】

【化9】

【0029】

からなる群の基であり；
Ｒ^３は例えば

【0030】

【化10】

【0031】

からなる群の基であり；
Ｒ^３は例えば

【0032】

【化11】

【0033】

からなる群の基である。

【0034】

一般式（Ｉ）において、Ｒ^４は例えば水素原子である。

【0035】

一般式（Ｉ）において、Ｒ^５は例えば−Ｑ−Ｒ^８であり、
Ｑは非置換の又は１個〜３個の置換基で置換されたＣ_１〜６アルキリデンから選択され、
Ｒ^８は６員〜１４員のアリール、５員〜７員のヘテロ単環式基又は６員〜１４員の縮合環基から選択され、各々が非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
上記置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル、カルボキシルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜８アルコキシ、ハロ化Ｃ_１〜８アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、スルホニルアミノ又はＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノから選択され；
Ｒ^５は例えば−Ｑ−Ｒ^８であり、
Ｑは非置換の若しくは１個〜２個の置換基で置換されたメチリデン、又は非置換の若しくは１個〜３個の置換基で置換されたエチリデンから選択され、
Ｒ^８はフェニル、５員〜７員のヘテロ単環式基又は６員〜１４員の縮合環基から選択され、各々が非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
上記置換基はＣ_１〜３アルキル、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ又はカルボキシメチルから選択され；
Ｒ^５は例えば−Ｑ−Ｒ^８であり、
Ｑは非置換の又は１個〜２個の置換基で置換されたメチリデン又はエチリデンから選択され、
Ｒ^８はフェニル、５員〜７員のヘテロ単環式基又は８員〜１０員の縮合環基から選択され、各々が非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
上記置換基はＣ_１〜３アルキル、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ又はカルボキシメチルから選択され；
Ｒ^５は例えば

【0036】

【化12】

【0037】

からなる群の基であり；
Ｒ^５は例えば

【0038】

【化13】

【0039】

からなる群の基であり；
Ｒ^５は例えば

【0040】

【化14】

【0041】

である。

【0042】

本発明による化合物は例えば、
Ｒ^１は６員若しくは７員の含窒素ヘテロ縮合環基、７員〜１２員の含窒素ヘテロスピロ環基又は７員〜１２員の含窒素ヘテロ架橋環基を表し、各々がＮを介してピリミジン環に結合し、非置換であるか、又は１個〜４個の置換基で置換され、
前記置換基はハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル又はＣ_１〜６アルコキシカルボニルから選択され、
Ｒ^２は水素原子、ヒドロキシ又はメチルを表し、
Ｒ^３は水素原子若しくは−Ｍ−Ｒ^７を表し、
Ｍは単結合、若しくは非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換されたＣ_１〜６アルキリデンを表し、
Ｒ^７は非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換された、アダマンチル以外の環式基を表し、、又は、
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子とともに非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換された５員〜７員の含窒素ヘテロ環基を形成し、
前記置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、オキソ、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル若しくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）ホスフィノから選択され、
Ｒ^４は水素原子を表し、
Ｒ^５は水素原子又は−Ｑ−Ｒ^８を表し、
Ｑは単結合、又は非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換されたＣ_１〜６アルキリデンを表し、
Ｒ^８は６員〜１４員のアリール、５員〜７員のヘテロ単環式基又は６員〜１４員の縮合環基を表し、各々が非置換であるか、又は１個〜４個の置換基で置換され、
前記置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル、カルボキシルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜８アルコキシ、ハロ化Ｃ_１〜８アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、スルホニルアミノ又はＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノから選択される、
一般式（Ｉ）の化合物である。

【0043】

本発明による化合物は例えば、
Ｒ^１は６員若しくは７員の含窒素ヘテロ縮合環基、７員〜１２員の含窒素ヘテロスピロ環基又は７員〜１２員の含窒素ヘテロ架橋環基を表し、各々がＮを介してピリミジン環に結合し、非置換であるか、又は１個〜４個の置換基で置換され、
前記置換基はハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル又はＣ_１〜６アルコキシカルボニルから選択され、
Ｒ^２は水素原子、ヒドロキシ又はメチルを表し、
Ｒ^３は水素原子若しくは−Ｍ−Ｒ^７を表し、
Ｍは単結合、若しくは非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換されたＣ_１〜６アルキリデンを表し、
Ｒ^７は非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換された、アダマンチル以外の環式基を表し、、又は、
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子とともに非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換された５員〜７員の含窒素ヘテロ環基を形成し、
前記置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、オキソ、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル若しくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）ホスフィノから選択され、
Ｒ^４は水素原子を表し、
Ｒ^５は−Ｑ−Ｒ^８を表し、
Ｑは非置換の又は１個〜３個の置換基で置換されたＣ_１〜６アルキリデンから選択され、
Ｒ^８は６員〜１４員のアリール、５員〜７員のヘテロ単環式基又は６員〜１４員の縮合環基から選択され、各々が非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
前記置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル、カルボキシルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜８アルコキシ、ハロ化Ｃ_１〜８アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、スルホニルアミノ又はＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノから選択される、
一般式（Ｉ）の化合物である。

【0044】

本発明による化合物は例えば、
Ｒ^１が６員若しくは７員の含窒素ヘテロ縮合環基、７員〜１０員の含窒素ヘテロスピロ環基又は７員若しくは８員の含窒素ヘテロ架橋環基から選択され、各々がＮを介してピリミジン環に結合し、非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
上記置換基がハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル又はＣ_１〜６アルコキシから選択され、
Ｒ^２が水素原子、ヒドロキシ又はメチルを表し、
Ｒ^３が−Ｍ−Ｒ^７から選択され、
Ｍが単結合、若しくは非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換されたＣ_１〜６アルキリデンを表し、
Ｒ^７がフェニル、５員〜７員のヘテロ単環式基、４員〜７員のシクロアルキル、６員〜１４員の縮合環基、７員〜１０員のスピロ環基若しくは、アダマンチル以外の７員〜１０員の架橋環基から選択され、各々が非置換であるか、若しくは１個〜３個の置換基で置換され、又は、
Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合する窒素原子とともに、非置換の若しくは置換された５員〜６員の含窒素ヘテロ環基を形成し、
上記置換基がハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、オキソ、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル若しくはＣ_１〜６アルコキシから選択され、
Ｒ^４が水素原子を表し、
Ｒ^５が−Ｑ−Ｒ^８を表し、
Ｑが非置換の若しくは１個〜２個の置換基で置換されたメチリデン、又は非置換の若しくは１個〜３個の置換基で置換されたエチリデンから選択され、
Ｒ^８がフェニル、５員〜７員のヘテロ単環式基又は６員〜１４員の縮合環基から選択され、各々が非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
上記置換基がＣ_１〜３アルキル、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ又はカルボキシメチルから選択される、
一般式（Ｉ）の化合物である。

【0045】

本発明による化合物は例えば、
Ｒ^１が６員若しくは７員の含窒素ヘテロ縮合環基、７員〜１０員の含窒素ヘテロスピロ環基又は７員若しくは８員の含窒素ヘテロ架橋環基から選択され、各々がＮを介してピリミジン環に結合し、非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
上記置換基がハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル又はＣ_１〜６アルコキシから選択され、
Ｒ^２が水素原子、ヒドロキシ又はメチルを表し、
Ｒ^３が−Ｍ−Ｒ^７から選択され、
Ｍが単結合、若しくは非置換の若しくは１個〜２個の置換基で置換されたＣ_１〜６アルキリデンを表し、
Ｒ^７がフェニル、５員〜７員のヘテロ単環式基、４員〜７員のシクロアルキル、８員〜１０員の縮合環基若しくは７員〜１０員のスピロ環基から選択され、各々が非置換であるか、若しくは１個〜３個の置換基で置換され、又は、
Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合する窒素原子とともに、非置換の若しくは置換された５員〜６員の含窒素ヘテロ環基を形成し、
上記置換基がハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、オキソ、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、ハロ化Ｃ_１〜６アルキル若しくはＣ_１〜６アルコキシから選択され、
Ｒ^４が水素原子を表し、
Ｒ^５が−Ｑ−Ｒ^８を表し、
Ｑが非置換の又は１個〜２個の置換基で置換されたメチリデン又はエチリデンから選択され、
Ｒ^８がフェニル、５員〜７員のヘテロ単環式基又は８員〜１０員の縮合環基から選択され、各々が非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
上記置換基がＣ_１〜３アルキル、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ又はカルボキシメチルから選択される、
一般式（Ｉ）の化合物である。

【0046】

本発明による化合物は例えば、
Ｒ^１が

【0047】

【化15】

【0048】

からなる群から選択され、
Ｒ^２が水素原子から選択され、
Ｒ^４が水素原子から選択され、
Ｒ^３が

【0049】

【化16】

【0050】

からなる群から選択されるか、又は、
Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合する窒素原子とともに

【0051】

【化17】

【0052】

を形成し、
Ｒ^５が

【0053】

【化18】

【0054】

からなる群から選択される、
一般式（Ｉ）の化合物である。

【0055】

本発明による化合物は例えば、
Ｒ^１が

【0056】

【化19】

【0057】

からなる群から選択され、
Ｒ^２が水素原子から選択され、
Ｒ^３が

【0058】

【化20】

【0059】

からなる群から選択され、
Ｒ^４が水素原子から選択され、
Ｒ^５が

【0060】

【化21】

【0061】

からなる群から選択される、
一般式（Ｉ）の化合物である。

【0062】

本発明による化合物は例えば、
Ｒ^１が

【0063】

【化22】

【0064】

からなる群から選択され、
Ｒ^２が水素原子から選択され、
Ｒ^３が

【0065】

【化23】

【0066】

からなる群から選択され、
Ｒ^４が水素原子から選択され、
Ｒ^５が

【0067】

【化24】

【0068】

からなる群から選択される、
一般式（Ｉ）の化合物である。

【0069】

本発明による化合物は例えば、
Ｒ^１が

【0070】

【化25】

【0071】

からなる群から選択され、
Ｒ^２が水素原子から選択され、
Ｒ^３が

【0072】

【化26】

【0073】

からなる群から選択され、
Ｒ^４が水素原子から選択され、
Ｒ^５が

【0074】

【化27】

【0075】

からなる群から選択される、
一般式（Ｉ）の化合物である。

【0076】

本発明では、「ハロ化」という用語は、「ハロゲン原子」で置換されていることを指し、「ハロゲン原子」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を指す。

【0077】

本発明では、「Ｃ_１〜６アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１，２−ジメチルプロピル等の原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキルを指す。例えば、Ｃ_１〜３アルキルである。本発明では、「Ｃ_１〜３アルキル」という用語は、炭素原子数１〜３の上記の例を指す。

【0078】

本発明では、「Ｃ_１〜６アルキリデン」という用語は、１つの水素原子を取り除くことによって上記のアルキルから得られる直鎖又は分岐アルカンを指し、−（ＣＨ_２）_ｔ−（ｔは１〜６の整数である）、例えばメチリデン（−ＣＨ_２−）、エチリデン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピリデン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）等が挙げられる。

【0079】

本発明では、「Ｃ_１〜６アルコキシ」という用語は、「Ｃ_１〜６アルキル」が酸素原子を介して別の構造に結合した基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキソキシ等を指す。

【0080】

本発明では、Ｒ^１は６員若しくは７員の含窒素ヘテロ縮合環基、７員〜１２員の含窒素ヘテロスピロ環基、又は７員〜１２員の含窒素ヘテロ架橋環基を表し、
「６員若しくは７員の含窒素ヘテロ縮合環基」は、６個若しくは７個の環原子を含有し（少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含有し、更に他のヘテロ原子を含有していてもよい）、２つ以上の環状構造同士が隣接した２つの原子を共有して結合することによって構成する６員若しくは７員の飽和した又は部分的に飽和した含窒素縮合環基を指し、具体例としては、任意の置換可能な水素原子が置換された

【0081】

【化28】

【0082】

等の環状構造が挙げられるが、これらに限定されない。

【0083】

「７員〜１２員の含窒素ヘテロスピロ環基」という用語は、７個〜１２個の環原子を含有（少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含有し、更に他のヘテロ原子を含有していてもよい）、少なくとも２つの環が１つの原子を共有するスピロ環構造を指し、飽和した７員〜１２員の含窒素スピロ環基及び部分的に飽和した７員〜１２員の含窒素ヘテロスピロ環基を含む。

【0084】

飽和した７員〜１２員の含窒素ヘテロスピロ環基は、当該スピロ環の全ての環が飽和環式基であるスピロ環基を指し、その例としては、任意の置換可能な水素原子が置換された

【0085】

【化29】

【0086】

等の環状構造、例えば飽和した７員〜１０員の含窒素ヘテロスピロ環基が挙げられるが、これらに限定されない。

【0087】

部分的に飽和した７員〜１２員の含窒素ヘテロスピロ環基は、スピロ環の少なくとも１つの環が不飽和環式基であるスピロ環基を指し、その例としては、任意の置換可能な水素原子が置換された

【0088】

【化30】

【0089】

等の環状構造、例えば部分的に飽和した７員〜１０員の含窒素ヘテロスピロ環基が挙げられるが、これらに限定されない。

【0090】

「７員〜１２員の含窒素ヘテロ架橋環基」は、７個〜１２個の環原子を含有し（少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含有し、更に他のヘテロ原子を含有していてもよい）、任意の２つの環が互いに直接結合していない２つの原子を共有する環状構造を指し、７員〜１２員の飽和した架橋環、７員〜１２員の部分的に飽和した架橋環が含まれる。

【0091】

飽和した７員〜１２員の含窒素ヘテロ架橋環基は、架橋環の全ての環が飽和した環式環基、例えば飽和した７員若しくは８員の含窒素ヘテロ架橋環基であることを指し、具体例としては、任意の置換可能な水素原子が置換された

【0092】

【化31】

【0093】

等の環状構造が挙げられるが、これらに限定されない。

【0094】

部分的に飽和した７員〜１２員の含窒素架橋環基は、架橋環の少なくとも１つの環が不飽和環式環基、例えば７員若しくは８員の部分的に不飽和の架橋環であることを指し、具体例としては、任意の置換可能な水素原子が置換された

【0095】

【化32】

【0096】

等の環状構造が挙げられるが、これらに限定されない。

【0097】

本発明では、Ｒ^７で表される「環式基」はフェニル、５員〜７員のヘテロ単環式基、４員〜７員のシクロアルキル、６員〜１４員の縮合環基、７員〜１０員のスピロ環基又は７員〜１０員の架橋環基を含み、
「５員〜７員のヘテロ単環式基」は、窒素、酸素又は硫黄等のヘテロ原子を含有する飽和した、部分的に飽和した及び不飽和の含窒素５員〜７員の環式基を含む。

【0098】

「飽和した５員〜７員のヘテロ単環式基」の具体例としては、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキソ−アザシクロヘプチル、２−オキソ−ピペラジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0099】

「部分的に飽和した５員〜７員のヘテロ単環式基」の具体例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラゾリル等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0100】

「不飽和の５員〜７員のヘテロ単環式基」の具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0101】

「４員〜７員のシクロアルキル」という用語は、４員〜７員のモノシクロアルキルを指し、例としてはシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0102】

「６員〜１４員の縮合環基」という用語は、２つ以上の環状構造が隣接した２つの原子を共有する原子数６〜１４の縮合環構造を指し、６員〜１４員の飽和した縮合環基、６員〜１４員の部分的に飽和した縮合環基、６員〜１４員の不飽和の縮合ヘテロ環基、６員〜１４員の部分的に飽和した縮合ヘテロ環基、６員〜１４員の飽和した縮合ヘテロ環基が含まれる。例えば、８員〜１０員の縮合環基である。６員〜１４員の飽和した縮合環基とは、縮合環基が完全に飽和した炭素環であることを指し、その例としては、ジシクロ［３．１．０］ヘキシル、ジシクロ［４．１．０］ヘプチル、ジシクロ［２．２．０］ヘキシル、ジシクロ［３．２．０］ヘプチル、ジシクロ［４．２．０］オクチル、オクタヒドロシクロペンタジエニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、デカヒドロナフタレニル、テトラデカヒドロフェナントリルが挙げられるが、これらに限定されない。６員〜１４員の部分的に飽和した縮合環基とは、縮合環の少なくとも１つの環が部分的に飽和した炭素環であることを指し、その例としては、ジシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−エニル、ジシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−エニル、ジシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−エニル、ジシクロ［４．２．０］オクタン−３−エニル、１，２，３，３ａ−テトラヒドロシクロペンタジエニル、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニル、１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロナフタレニル、１，２，４ａ，５，６，８ａ−ヘキサヒドロナフタレニル、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロナフタレニルが挙げられるが、これらに限定されない。６員〜１４員の不飽和縮合ヘテロ環基とは、縮合環の全ての環が不飽和環、例えばフェニルと３員〜８員の不飽和ヘテロ単環式基との縮合、３員〜８員の不飽和ヘテロ単環式基と３員〜８員の不飽和ヘテロ単環式基との縮合によって形成される構造であることを指し、その具体例としては、ベンゾフリル、ベンゾイソフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、アクリジニル、フェナントリジニル、ベンゾピリダジニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フェナジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、又は任意の置換可能な水素原子が置換された

【0103】

【化33】

【0104】

等の環状構造が挙げられるが、これらに限定されない。６員〜１４員の部分的に飽和した縮合ヘテロ環基とは、少なくとも１つの部分的に飽和した環を含有する縮合環構造、例えばフェニルと３員〜８員の部分的に飽和したヘテロ単環式基との縮合によって形成される構造、３員〜８員の部分的に飽和したヘテロ単環式基と３員〜８員の部分的に飽和したヘテロ単環式基との縮合によって形成される構造を指し、具体例としては、１，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ［ｄ］［１．３］ジオキソリル、イソインドリニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、又は任意の置換可能な水素原子が置換された

【0105】

【化34】

【0106】

等の環状構造が挙げられるが、これらに限定されない。６員〜１４員の飽和した縮合ヘテロ環基とは、縮合環の全ての環が飽和環、例えば３員〜８員の飽和したヘテロ単環式基と３員〜８員の飽和したヘテロ単環式基との縮合によって形成される構造であることを指し、その具体例としては、シクロブタノテトラヒドロピロリル、シクロペンタノテトラヒドロピロリル、アザシクロブタノイミダゾリジニル、又は任意の置換可能な水素原子が置換された

【0107】

【化35】

【0108】

等の環状構造が挙げられるが、これらに限定されない。

【0109】

「８員〜１０員の縮合環基」は、原子数８〜１０の上記の縮合環構造を指し、その具体例としては、任意の置換可能な水素原子が置換された

【0110】

【化36】

【0111】

等の環状構造が挙げられるが、これらに限定されない。

【0112】

「７員〜１０員のスピロ環基」は、少なくとも２つの環が１つの原子を共有して、７個〜１０個の環原子を含有する（ヘテロ原子を含んでいてもよい）スピロ環構造を形成するスピロ環構造を指し、その具体例としては、任意の置換可能な水素原子が置換された

【0113】

【化37】

【0114】

等の環状構造が挙げられるが、これらに限定されない。

【0115】

「７員〜１０員の架橋環基」は、任意の２つの環が直接結合していない２つの原子を共有して、７個〜１０個の環原子を含有する（ヘテロ原子を含んでいてもよい）環状構造を形成する環状構造を指し、その具体例としては、任意の置換可能な水素原子が置換された

【0116】

【化38】

【0117】

等の環状構造が挙げられるが、これらに限定されず、アダマンチルを含まない。

【0118】

本発明では、Ｒ^３及びＲ^４と、それらが結合する窒素原子と形成される置換の又は非置換の「５員〜７員の含窒素ヘテロ環基」は、部分的に飽和した及び不飽和の５員〜７員の含窒素ヘテロ環基を含む。

【0119】

「飽和した５員〜７員の含窒素ヘテロ環基」の具体例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルが挙げられるが、これらに限定されず、「部分的に飽和した５員〜７員の含窒素ヘテロ環基」の具体例としては、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロオキサジニルが挙げられるが、これらに限定されず、「不飽和の５員〜７員の含窒素ヘテロ環基」の具体例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0120】

本発明では、Ｒ^８は「６員〜１４員のアリール」、「５員〜７員のヘテロ単環式基」又は「６員〜１４員の縮合環基」を表し、
ここで、「６員〜１４員のアリール」は、全ての環原子が炭素原子である環式芳香族基、例えばフェニル、ナフチル等を指し、
「５員〜７員のヘテロ単環式基」は、窒素、酸素及び硫黄等のヘテロ原子を含有する５員〜７員の飽和した、部分的に飽和した又は不飽和の構造を指す。

【0121】

「飽和した５員〜７員のヘテロ単環式基」の具体例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、アザシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されず、「部分的に飽和した５員〜７員のヘテロ単環式基」の具体例としては、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロオキサジニルが挙げられるが、これらに限定されず、「不飽和の５員〜７員のヘテロ単環式基」の具体例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、アゼピニル等が挙げられるが、これらに限定されず、
ここで、「６員〜１４員の縮合環基」は上に規定されたとおりである。

【0122】

本発明では、「オキソ」という用語は

【0123】

【化39】

【0124】

を指す。

【0125】

本発明では、ヘテロ環基は１つ又は複数のヘテロ原子を含有する環式基を指し、「ヘテロ原子」の例としては、Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ_２が挙げられるが、これらに限定されない。

【0126】

本発明の化合物としては、以下のものが挙げられる。

【0127】

【表1】

【0128】

上記の本発明の化合物は、以下のスキームに示すような方法又は当業者に既知の他の方法によって合成することができるが、以下の方法に限定されない。

【0129】

便宜上、多くの化学化合物を、以下のものを含むが、これらに限定されない当該技術分野で既知の頭字語を用いて表す：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＨＡＴＵ：２−（７−アゾベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート、ｍ−ＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸。

【0130】

反応スキーム：

【0131】

【化40】

【0132】

反応工程：
工程１：出発物質２をＴＨＦに溶解し、ＮａＨを氷浴下で添加し、０．５時間の反応の後、出発物質１のＴＨＦ溶液に添加し、反応が完了するまで撹拌し、その後、水を添加し、抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮して中間体１を得る。
工程２：対応する中間体をＴＨＦと水との混合物に溶解し、ＮａＯＨを添加し、反応が完了するまで撹拌し、その後、溶媒を除去し、酸性となるように調整し、濾過して固体を得て、真空下で乾燥させて対応する生成物を得る。
工程３：対応する中間体をＤＣＭに溶解し、ｍ−ＣＰＢＡを添加し、室温で反応を完了させた後、水を添加してクエンチさせ、抽出し、乾燥させ、濃縮して対応する生成物を得る。
工程４：対応する中間体、出発物質３、ＨＡＴＵをＤＣＭ又はＴＨＦに溶解し、ＤＩＥＡ又はトリエチルアミンを滴加し、反応が完了するまで室温で撹拌し、その後、水を添加し、抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離に供して対応する生成物を得る。
工程５：対応する中間体をＴＨＦに溶解し、出発物質４を添加し、ＤＩＥＡを添加し、室温又は反応が終わるまで加熱下で反応を行い、その後、水を添加し、抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離して生成物を得る。

【0133】

ここで、出発物質２はＲ^５ＯＨであり、出発物質３はＲ^３Ｒ^４ＮＨであり、出発物質４はＲ^１Ｈであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は上に規定されたとおりである。

【0134】

臨床的には、本発明の式（Ｉ）の化合物は、遊離形態又は薬学的に許容可能な塩の形態で使用することができる。本発明の式（Ｉ）の化合物はアルカリ性であり、無機酸又は有機酸と酸性塩を形成することができる。本発明では、薬学的に許容可能な塩とは、１つ又は複数の有機酸又は無機酸と形成される塩を指し、有機酸としては、酒石酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、エタン二酸、シュウ酸、コハク酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マレイン酸、アルギニン、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されず、無機酸としては塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸及び硝酸が挙げられるが、これらに限定されない。

【0135】

本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、キラル分子のために光学異性体形態で存在し得る。このため、本発明はこれらの光学異性体及びその混合物を更に含む。

【0136】

本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は二重結合又は小環構造を有し、該二重結合又は環の原子間の結合の自由回転は制限されているため、シス／トランス異性体とも呼ばれる、異なる空間的配置の立体異性体が存在する。このため、本発明はシス／トランス異性体及びその混合物を更に含む。

【0137】

本発明は、配座異性体とも呼ばれる、単結合の回転のために炭素原子に結合する原子又は原子団の空間的配置を変化させることによって生成する立体異性体及びその混合物を更に含む。

【0138】

本発明の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩又は立体異性体は、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体とともに医薬組成物を形成することができる。「薬学的に許容可能な担体」とは、非毒性の不活性な固体、半固体又は液体のフィラー、希釈剤、封入材料、又は賦形剤、結合剤、増湿剤、崩壊剤、増粘剤等の任意のタイプの添加剤等を指す。

【0139】

医薬組成物を加工して、従来の臨床用の医薬製剤を形成することができ、治療を必要とする患者に一般的な臨床投与経路によって投与することができる。投与経路としては、腸内投与、非経口注射及び局所投与が挙げられる。腸内投与には経口投与、舌下投与（舌下錠、舌下スプレー、膜）及び直腸投与（坐剤、浣腸剤）が含まれる。非経口注射には静脈注射、筋肉注射、皮下注射が含まれる。局所投与には粘膜、皮膚及び眼への局所投与（膜、軟膏、点眼薬）が含まれる。

【0140】

経口投与については、医薬組成物を加工して錠剤、カプセル剤、丸薬、顆粒剤等の従来の固形製剤、又は経口溶液、経口懸濁液、シロップ等の経口液体製剤を形成することができる。経口製剤の加工の際には、好適な充填剤、結合剤、崩壊剤又は潤滑剤を添加することができる。一般に使用される充填剤としては、デンプン、粉糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム二水塩、デキストリン、微結晶性セルロース、ラクトース、アルファ化デンプン、マンニトールが挙げられ、一般に使用される結合剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＰＶＰ−Ｋ３０、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプンスラリー、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン化デンプンが挙げられ、一般に使用される崩壊剤としては、乾燥デンプン、架橋ポリピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられ、一般に使用される潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、ドデシル硫酸ナトリウム、超微細シリカ粉末が挙げられる。

【0141】

非経口の注射については、医薬組成物を加工して注射剤を形成することができる。注射剤とは、身体に注射する薬物を含む溶液、エマルション又は懸濁液、及び臨床に使用する前に希釈して溶液又は懸濁液を形成する粉末又は濃縮液の形態の滅菌製剤を指す。注射剤には注射液、注射用滅菌粉末、注射用濃縮液が含まれる。注射剤を調製する場合、当該技術分野の従来の調製方法を用いることができ、水性溶媒又は非水溶媒を使用することができる。最も一般的な水性溶媒は注射用水である。０．９％塩化ナトリウム溶液又は他の好適な水溶液を使用することもできる。一般的な非水溶媒には注射用大豆油等の植物油が含まれ、他の溶媒としては、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールの水溶液が挙げられる。注射剤を調製する場合、添加剤を添加しなくてもよく、又は浸透圧調節剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、充填剤、酸化防止剤、静菌剤、乳化剤、懸濁助剤等の好適な添加剤を薬物の特性に応じて添加してもよい。一般的な浸透圧調節剤には塩化ナトリウム、グルコース、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、ソルビトール、好ましくは塩化ナトリウム又はグルコースが含まれ、一般的なｐＨ調節剤には酢酸−酢酸ナトリウム、乳酸、クエン酸−クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム−炭酸ナトリウムが含まれ、一般的な可溶化剤にはポリソルベート８０、プロピレングリコール、レシチン、ポリオキシエチル化ヒマシ油が含まれ、一般的な充填剤にはラクトース、マンニトール、ソルビトール、デキストランが含まれ、一般的な酸化防止剤には亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムが含まれ、一般的な静菌剤にはフェノール、クレゾール、トリクロロブタノールが含まれる。

【0142】

本発明の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩又は立体異性体は、ＰＤＥ−５（ホスホジエステラーゼ−５）を阻害するより良好な活性を有し、ｃＧＭＰシグナル伝達機能不全に起因する性機能不全及び下部尿路症状等の疾患の予防又は治療用の薬剤の製造に使用することができる。したがって、本発明は更に、ｃＧＭＰシグナル伝達を増進する薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩又は立体異性体の使用を保護しようとするものである。

【0143】

本発明による治療方法は、患者に上記の疾患の治療又は予防用の治療的に有効な量の本発明の化合物（又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体）を投与することを含み、その投与量及び期間は所要の効果を達成するのに十分であるものとする。本発明では、「治療的に有効な量」は患者の症状を緩和するのに十分な化合物の量を指す。

【0144】

本発明の化合物の投与量は、合理的な医学的判断に基づき医師によって決定される。任意の特定の患者に対する具体的な投与量は、障害の種類及び重症度、使用される本発明の化合物の活性、患者の年齢、体重及び健康状態、性別及び食生活、投与回数、投与経路、使用される本発明の化合物の排出率、治療過程、本発明の化合物と組み合わせて使用される薬物を含む様々な要因、並びに医療分野及び医薬分野で既知の類似の要因によって決定する必要がある。

【0145】

本発明の化合物の総１日投与量は例えば、単回投与又は分割投与によって患者に投与する場合、０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）又は０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜２５ｍｇ／ｋｇ（体重）であり得る。一実施形態では、本発明による治療計画は、この療法を必要とする患者に、１日当たり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明の１つ又は複数の化合物を単回投与又は分割投与によって投与することを含む。別の実施形態では、治療計画は、この療法を必要とする患者に、１日当たり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の１つ又は複数の化合物を単回投与又は分割投与によって投与することを含む。

【0146】

本発明の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩又は立体異性体は、１つ又は複数の第２の治療活性剤と医薬組成物を形成することができ、治療活性剤は血管拡張剤、プロスタグランジンＥ１、プロスタサイクリン、α−アドレナリン受容体遮断薬、混合α、β−遮断薬、α−遮断薬（例えばアルフゾシン）、５α−還元酵素阻害剤、α２−アドレナリン受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、ＮＥＰ阻害剤、中枢ドーパミン剤、血管作動性腸管ペプチド、カルシウムチャネル遮断薬、チアジン、エンドセリン受容体作動薬（例えばボセンタン）、アンドロゲン（例えばテストステロン）、プロピオニル−Ｌ−カルニチン、プロスタサイクリン類似体（例えばベラプロスト、イロプロスト）、５−ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤（トラゾドン）、又はそれらの混合物から選択される。

【0147】

本発明の化合物の有益な効果を、以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ薬理活性試験によって更に説明するが、本発明の化合物が以下の有益な効果しか有しないことを意味しているわけではない。

【0148】

実験１：本発明の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ薬理活性
試験対象のサンプル：幾つかの本発明の化合物（表１を参照されたい、自製、化学名及び構造は上に述べた通りである）；アバナフィル（市販、構造は上に述べた通りである）。

【0149】

実験方法：酵素アッセイ
キャリパー移動度シフト（Caliper Mobility-Shift）ＰＤＥ−５Ａアッセイ：
試験対象のサンプルを正確に秤量し、ＤＭＳＯを添加することによって溶解し、十分に混合して１０ｍＭ溶液を形成した。上記の母液をＤＭＳＯで０．５ｍＭに希釈した後、３．１６２の勾配倍率で希釈し、合計１１の濃度を得た。

【0150】

２０μｌの基質（１０μＭ ＦＬ−ｃＧＭＰ）を９６ウェルプレートに添加し、これに１μｌの化合物のＤＭＳＯ溶液又は化合物を含まないＤＭＳＯ溶液を添加し、続いて２９μｌの１．３８ｎｇ／μｌ ＰＤＥ−５Ａ酵素緩衝液（１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．００２％Ｂｒｉｊ−３５）を添加した。化合物の最大最終濃度は１０μＭであった。３０℃で１時間インキュベートした後、２０μｌの７０μＭ ＥＤＴＡを添加して反応を終了させた。基質と生成物とを分離し、電気泳動によって分析した。変換率をCaliperのＲｅｖｉｅｗｅｒソフトウェアによって算出し、阻害率を以下の式によって算出し、Ｐｒｉｓｍ ５．０を用いて阻害率からＩＣ_５０を算出した。
阻害率＝［変換率（ＺＰＥ）−変換率（サンプル）］×１００／［変換率（ＺＰＥ）−変換率（ＨＰＥ）］
注記：ＨＰＥ：酵素を添加しないブランク対照；ＺＰＥ：化合物を添加しないブランク対照。

【0151】

実験結果及び結論：

【0152】

【表2】

【0153】

結論：表１は、本発明の化合物がＰＤＥ−５Ａに対してより良好な阻害活性を有することを示す。

【0154】

実験２：半減期の決定
１．実験設計

【0155】

【表3】

【0156】

２．試験対象のサンプル
対照薬物としてのアバナフィル及び本発明の化合物（自製）を、好適な溶媒に溶解した。

【0157】

３．デバイス
機器：ＡＰＩ４０００ ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ
クロマトグラフィーカラム：AgilentのＸＤＢ Ｃ_１８（２．１×５０ｍｍ、５μｍ）

【0158】

４．採血
ラットにおける採血：動物を固定し、各時点の１０分前に尾部を水浴で温め、約１００μｌの血液を尾静脈から採取し、ヘパリンナトリウムの入った抗凝固管に採取した血液サンプルを入れた。血液サンプルを４℃及び８０００ｒｐｍで６分間遠心分離し、血漿サンプルを得た。この場合、血漿サンプルは採血の３０分後に調製するものとする。血漿は−８０℃の冷凍室で保管した。

【0159】

５．実験方法
（１）試験対象のサンプルを冷凍室（−８０℃）から取り出し、室温で溶かした後、５分間旋回に供した；
（２）２０μｌのサンプルを正確に１．５ｍｌ容の遠心分離管に移した；
（３）２００μｌの内部標準液を添加した；
（４）５分間の旋回後、５分間の遠心分離（１２０００ｒｐｍ）を行った；
（５）１００μｌの上清を正確に取り、１００μｌの水を添加し、５分間の旋回に供し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。

【0160】

６．データ処理の方法
試験対象のサンプル（血漿サンプル）の濃度は、ＡＢ ＳＣＩＥＸのＡｎａｌｙｓｔ１．５．１（Shanghai Aibocaisi Analytical Instruments Trading Co., Ltd.）の出力結果であった。平均値、標準偏差及び変数係数等のパラメータを、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌによって算出した（パラメータがＡｎａｌｙｓｔ １．５．１によって直接与えられる場合には算出しなかった）。ＰＫパラメータを、PharsightのＰｈｏｅｎｉｘ ６．１ソフトウェアを用いて算出した。

【0161】

７．実験結果及び結論

【0162】

【表4】

【0163】

結論：アバナフィルと比較する場合、ラット体内に、ＩＶ方法及びＰＯ方法によって測定される本発明の化合物の半減期の値は、アバナフィルの半減期の値よりも長く、その薬理活性は長時間維持され得るため、ＥＤの治療だけでなく、ＢＰＨ／ＯＡＢ等の下部尿路症状疾患の治療にも使用することができ、臨床応用における有望な使用が示される。

【0164】

実験３：ｉｎ ｖｉｖｏ薬理活性の測定（静脈注射）
試験対象のサンプル：本発明の一部の化合物（表３、表４、表５、表６を参照されたい、自製、化学名及び構造は上に述べた通りである）；アバナフィル（市販、構造は上に述べた通りである）。

【0165】

実験方法：
ニュージーランドウサギを環境に適合させ、ウサギを実験前に毎日捕捉し、ウサギが繰り返し捕捉操作に慣れた後、投与及び刺激を開始した。動物を体重によって無作為に分け、試験対象のサンプルを別個に溶媒に溶解し（表３群：アバナフィル及び化合物１９を５％ＤＭＳＯ＋３０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ＋６５％注射用水に別個に溶解した；表４群、表５群：アバナフィル、化合物１４、化合物１７及び化合物７を４５％ＤＭＡ＋２０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ＋３５％注射用水に別個に溶解した；表６群：アバナフィル及び化合物１５を３０％ＤＭＦ＋５０％ＰＥＧ−４００＋２０％注射用水に別個に溶解した）、対応する試験対象のサンプルを、これらの群の耳縁静脈を介して注射した。表３、表４、表５、表６の群は全て用量１０ｍｇ／ｋｇ、投与容量２ｍｌ／ｋｇであり、０．２ｍｇ／ｋｇのニトロプルシドナトリウムを投与の５分後に投与容量０．５ｍｌ／ｋｇで静脈注射した。

【0166】

ウサギの陰茎長を、投与前並びに投与の５分後、１０分後、１５分後、３０分後、５０分後、６０分後、９０分後及び１２０分後にデジタルノギスによって別個に測定した。各測定の間、陰茎とノギスとの接触を避けるものとする。

【0167】

【表5】

【0168】

【表6】

【0169】

【表7】

【0170】

【表8】

【0171】

結論：表３、表４、表５、表６から、本発明の化合物がニュージーランドウサギにおいて陰茎の勃起を促進することができ、アバナフィルよりも良好な効果を有することが示された。

【実施例】

【0172】

上記の本発明の内容を以下の実施例によって更に説明する。しかしながら、上記の本発明の主題の範囲は以下の実施例に限定されず、上記の本発明の内容に基づく全ての技術的解決法は本発明の範囲内にある。

【0173】

実施例１：Ｎ−ベンジル−２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１）の調製

【0174】

【化41】

【0175】

（１）エチル４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）ピリミジン−５−カルボキシレートの調製

【0176】

【化42】

【0177】

３−クロロ−４−メトキシベンジルアルコール（２０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのＤＭＦに溶解し、ＮａＨ（７．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を氷水浴下で添加した。１時間の反応の後、エチル４−クロロ−２−（メチルメルカプト）ピリミジン−５−カルボキシレート（２７ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、反応を３時間継続した。３００ｍＬの水を添加し、酢酸エチルによる抽出を行い、有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）を用いて分離して、エチル４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）ピリミジン−５−カルボキシレートを白色の固体として得た（５．０ｇ、１２％）。

【0178】

（２）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）ピリミジン−５−カルボン酸の調製

【0179】

【化43】

【0180】

エチル４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）ピリミジン−５−カルボキシレート（３．０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（６５２ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水及び５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、室温で５時間反応させた。希塩酸を添加してｐＨを６に調整し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）による抽出を行い、抽出物を乾燥させ、濃縮して白色の固体を得て、この生成物を精製することなく直接次の反応に使用した。

【0181】

（３）Ｎ−ベンジル−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製

【0182】

【化44】

【0183】

４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）ピリミジン−５−カルボン酸（２．２ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１．０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．９５ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、３．３６ｍＬ、１９．４１ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で８時間反応させた。反応溶液に１００ｍＬの水を添加した後、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）を用いて固体を分離して、白色の固体であるＮ−ベンジル−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）ピリミジン−５−カルボキサミドを得た（６００ｍｇ、収率２２％）。

【0184】

（４）Ｎ−ベンジル−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製

【0185】

【化45】

【0186】

Ｎ−ベンジル−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）ピリミジン−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸、４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間反応させ、反応が完了した後に水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ、回転乾燥して黄色の固体を得て、この生成物を精製することなく直接次の反応に使用した。

【0187】

（５）Ｎ−ベンジル−２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製

【0188】

【化46】

【0189】

Ｎ−ベンジル−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、トリエチルアミン（６７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で８時間反応させた。水を添加した後、ジクロロメタンによる抽出を行い、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行い、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８０：１）による分離を行って、白色の固体を得た（２６ｍｇ、収率２５％）。
分子式：Ｃ_２５Ｈ_２５ＣｌＮ_４Ｏ_３、分子量：４６４．９、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４６４．９（Ｍ＋１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．１５〜７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、５．３１（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｄ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｍ，１Ｈ）、０．２２（ｓ，１Ｈ）。

【0190】

実施例２：Ｎ−ベンジル−２−（３−オキサ−８−アザジシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物２）の調製

【0191】

【化47】

【0192】

Ｎ−ベンジル−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び３−オキサ−８−アザジシクロ［３．２．１］オクタン（７６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、トリエチルアミン（６８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で８時間反応させた。水を添加した後、ジクロロメタンによる抽出を行い、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行い、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５０：１）による分離を行って、白色の固体を得た（４１ｍｇ、収率１８％）。
分子式：Ｃ_２６Ｈ_２７ＣｌＮ_４Ｏ_４、分子量：４９５．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４９５．２（Ｍ＋１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．１８〜７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、５．３５（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｄ，２Ｈ）、４．６０（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、７．７５２（ｍ，４Ｈ）、２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）。

【0193】

実施例３：２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物３）の調製

【0194】

【化48】

【0195】

（１）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製

【0196】

【化49】

【0197】

４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）ピリミジン−５−カルボン酸（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＨＡＴＵ（４０５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びピリミジン−２−イルメチルアミン（１１５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を氷水浴下で添加し、室温で一晩反応させ、反応溶液に１００ｍＬの水を添加した後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥した後、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）を用いて固体を分離して、白色の固体である４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを得た（６０ｍｇ、収率１６％）。

【0198】

（２）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製

【0199】

【化50】

【0200】

４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（１１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間反応させ、反応が完了した後に水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ、回転乾燥して黄色の固体を得て（２５０ｍｇ、収率９７％）、この生成物を精製することなく直接次の反応に使用した。

【0201】

（３）２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製

【0202】

【化51】

【0203】

４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＤＣＭに溶解し、３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（７１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を氷水浴下で添加し、室温で一晩反応させた。水を添加した後、ジクロロメタンによる抽出を行い、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行い、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）によって分離を行って、白色の固体を得た（５０ｍｇ、収率１９％）。
分子式：Ｃ_２３Ｈ_２３ＣｌＮ_６Ｏ_３、分子量：４６６．９、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４６６．９（Ｍ＋１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，２Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、５．５０（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｄ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、０．７８（ｍ，１Ｈ）、０．２４（ｓ，１Ｈ）。

【0204】

実施例４：２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物４）の調製

【0205】

【化52】

【0206】

（１）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製

【0207】

【化53】

【0208】

４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）ピリミジン−５−カルボン酸（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びピリジン−２−イルメチルアミン（１１５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、トリエチルアミン（１４１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を滴加し、ＨＡＴＵ（４０５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を氷水浴下で添加し、室温で４時間反応させ、反応溶液に１００ｍＬの水を添加した後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥した後、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を用いて固体を分離して、白色の固体である４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを得た（１８０ｍｇ、収率４８％）。

【0209】

（２）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製

【0210】

【化54】

【0211】

４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間反応させ、反応後に水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ、回転乾燥して黄色の固体を得て、この生成物を精製することなく直接次の反応に使用した。

【0212】

（３）２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製

【0213】

【化55】

【0214】

上記の生成物４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド及び３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（４８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、トリエチルアミン（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を氷水浴下で添加し、室温で４時間反応させた。水を添加した後、ジクロロメタンによる抽出を行い、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行い、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）による分離を行って、白色の固体を得た（３５ｍｇ、収率１９％）。
分子式：Ｃ_２４Ｈ_２４ＣｌＮ_５Ｏ_３、分子量：４６５．９、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４６６．０（Ｍ＋１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｔ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、５．４８（ｍ，２Ｈ）、４．７１（ｄ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｍ，１Ｈ）、０．２４（ｍ，１Ｈ）。

【0215】

実施例５：２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−Ｎ−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物５）の調製

【0216】

【化56】

【0217】

（１）エチル４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボキシレートの調製

【0218】

【化57】

【0219】

手順は実施例１の（４）と同じであり、生成物を精製することなく直接次の反応に使用した。

【0220】

（２）エチル２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボキシレートの調製

【0221】

【化58】

【0222】

手順は実施例１の（５）と同じであった（収率７７％）。

【0223】

（３）２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸の調製

【0224】

【化59】

【0225】

手順は実施例１の（２）と同じであった（収率５４％）。

【0226】

（４）２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製

【0227】

【化60】

【0228】

手順は実施例１の（３）と同じであった（収率１６％）。
分子式：Ｃ_２４Ｈ_２５ＣｌＮ_６Ｏ_３、分子量：４８１．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４８１．０（Ｍ＋１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、５．４３（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｄ，２Ｈ）、３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｍ，１Ｈ）、０．２４（ｍ，１Ｈ）。

【0229】

実施例６：２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物６）の調製

【0230】

【化61】

【0231】

（１）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製

【0232】

【化62】

【0233】

４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）ピリミジン−５−カルボン酸（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルアミン（１６５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＤＩＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を滴加し、ＨＡＴＵ（４０１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を氷水浴下で添加し、室温で４時間反応させ、反応溶液に１００ｍＬの水を添加した後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥し、シリカゲル分離（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）によって固体を分離して、白色の固体である４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−５−カルボキサミドを得た（２０６ｍｇ、収率５２％）。

【0234】

（２）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製

【0235】

【化63】

【0236】

４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−５−カルボキサミド（２０６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間反応させ、反応が完了した後に反応溶液を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ、回転乾燥して黄色の固体を得て、生成物を精製することなく直接次の反応に使用した。

【0237】

（３）２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製

【0238】

【化64】

【0239】

４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−５−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（７７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、トリエチルアミン（１３０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を氷水浴下で添加し、室温で４時間反応させた。水を添加した後、ジクロロメタンによる抽出を行い、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行い、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）による分離を行って、白色の固体を得た（４８ｍｇ、収率２３％）。
分子式：Ｃ_２５Ｈ_２４ＣｌＦＮ_４Ｏ_３、分子量：４８２．９、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４８３．０（Ｍ＋１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．１１〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、５．３２（ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｄ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｍ，１Ｈ）、０．２５（ｍ，１Ｈ）。

【0240】

実施例７：２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物７）の調製

【0241】

【化65】

【0242】

手順は実施例１の（３）と同じであった（収率３６％）。
分子式：Ｃ_２４Ｈ_２９ＣｌＮ_４Ｏ_４、分子量：４７３．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４７３．２（Ｍ＋１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、５．３８（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｓ，１Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｍ，１Ｈ）、０．２５（ｍ，１Ｈ）。

【0243】

実施例８：４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−２−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物８）の調製

【0244】

【化66】

【0245】

（１）エチル４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの調製

【0246】

【化67】

【0247】

手順は実施例１の（５）と同じであった（収率８２％）。

【0248】

（２）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の調製

【0249】

【化68】

【0250】

手順は実施例１の（２）と同じであった（収率６７％）。

【0251】

（３）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−２−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製

【0252】

【化69】

【0253】

手順は実施例１の（３）と同じであった（収率３２％）。
分子式：Ｃ_２５Ｈ_２７ＣｌＮ_６Ｏ_３、分子量：４９５．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４９５．２（Ｍ＋１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：９．００（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，２Ｈ）、８．６０（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、４．８８（ｄ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｔ，４Ｈ）、０．４２（ｓ，４Ｈ）。

【0254】

実施例９：４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物９）の調製

【0255】

【化70】

【0256】

手順は実施例１の（３）と同じであった（収率４９％）。
分子式：Ｃ_２６Ｈ_２８ＣｌＮ_５Ｏ_３、分子量：４９４．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４９４．２（Ｍ＋１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｔ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｄ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｔ，４Ｈ）、０．４１（ｓ，４Ｈ）。

【0257】

実施例１０：Ｎ−ベンジル−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１０）の調製

【0258】

【化71】

【0259】

手順は実施例１の（３）と同じであった（収率２１％）。
分子式：Ｃ_２７Ｈ_２９ＣｌＮ_４Ｏ_３、分子量：４９３．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４９３．２（Ｍ＋１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：９．００（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｄ，２Ｈ）、３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｔ，４Ｈ）、０．４１（ｓ，４Ｈ）。

【0260】

実施例１１：４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（２−モルホリニルエチル）−２−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１１）の調製

【0261】

【化72】

【0262】

手順は実施例１の（３）と同じであった（収率２２％）。
分子式：Ｃ_２６Ｈ_３４ＣｌＮ_５Ｏ_４、分子量：５１６．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５１６．３（Ｍ＋１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｔ，４Ｈ）、０．４０（ｓ，４Ｈ）。

【0263】

実施例１２：４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１２）の調製

【0264】

【化73】

【0265】

手順は実施例１の（３）と同じであった（収率２３％）。
分子式：Ｃ_２６Ｈ_３３ＣｌＮ_４Ｏ_４、分子量：５０１．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５０１．３（Ｍ＋１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．９３（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，８Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，８Ｈ）、０．３９（ｓ，４Ｈ）。

【0266】

実施例１３：２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−モルホリニルエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１３）の調製

【0267】

【化74】

【0268】

手順は実施例１の（３）と同じであった（収率３３％）。
分子式：Ｃ_２４Ｈ_３０ＣｌＮ_５Ｏ_４、分子量：４８８．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４８８．２（Ｍ＋１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、５．４３（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，６Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，２Ｈ）、２．４２（ｍ，４Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、０．７８（ｍ，１Ｈ）、０．２０（ｍ，１Ｈ）。

【0269】

実施例１４：Ｎ−ベンジル−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）−ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１４）の調製

【0270】

【化75】

【0271】

手順は実施例２と同じであった（収率１９％）。
分子式：Ｃ_２６Ｈ_２７ＣｌＮ_４Ｏ_３、分子量：４７９．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４７９．２（Ｍ＋１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、５．３１（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｄ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，６Ｈ）、０．５３（ｍ，２Ｈ）。

【0272】

実施例１５：Ｎ−ベンジル−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１５）の調製

【0273】

【化76】

【0274】

手順は実施例２と同じであった（収率４０％）。
分子式：Ｃ_２６Ｈ_２７ＣｌＮ_４Ｏ_３、分子量：４７９．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４７９．２（Ｍ＋１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、５．４３（ｄ，２Ｈ）、４．４４（ｄ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｄ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、０．６２（ｔ，４Ｈ）。

【0275】

実施例１６：２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルエトキシ）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１６）の調製

【0276】

【化77】

【0277】

（１）エチル４−（３−クロロ−４−メトキシフェニルエトキシ）−２−（メチルメルカプト）ピリミジン−５−カルボキシレートの調製

【0278】

【化78】

【0279】

手順は実施例１の（１）と同じであった（収率７１％）。

【0280】

（２）エチル４−（３−クロロ−４−メトキシフェニルエトキシ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボキシレートの調製

【0281】

【化79】

【0282】

手順は実施例１の（４）と同じであり、生成物を精製することなく直接次の反応に使用した。

【0283】

（３）エチル２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルエトキシ）ピリミジン−５−カルボキシレートの調製

【0284】

【化80】

【0285】

手順は実施例１の（５）と同じであった（収率６９％）。

【0286】

（４）２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルエトキシ）ピリミジン−５−カルボン酸の調製

【0287】

【化81】

【0288】

手順は実施例１の（２）と同じであった（収率７１％）。

【0289】

（５）２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルエトキシ）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］ピリミジン−５−カルボキサミドの調製

【0290】

【化82】

【0291】

手順は実施例１の（３）と同じであった（収率５６％）。
分子式：Ｃ_２５Ｈ_３１ＣｌＮ_４Ｏ_４、分子量：４８７．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４８７．２（Ｍ＋１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．９１（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、４．７１（ｔ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，３Ｈ）、３．０５（ｔ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，３Ｈ）、１．００（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｍ，１Ｈ）、０．２１（ｍ，１Ｈ）。

【0292】

実施例１７：４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１７）の調製

【0293】

【化83】

【0294】

（１）エチル４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの調製

【0295】

【化84】

【0296】

手順は実施例１の（５）と同じであった（収率７２％）。

【0297】

（２）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の調製

【0298】

【化85】

【0299】

手順は実施例１の（２）と同じであった（収率９５％）。

【0300】

（３）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製

【0301】

【化86】

【0302】

手順は実施例１の（３）と同じであった（収率４３％）。
分子式：Ｃ_２６Ｈ_２６ＣｌＦＮ_４Ｏ_３、分子量：４９７．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４９７．２（Ｍ＋１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．９９（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｄ，２Ｈ）、４．４９（ｄ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｄ，２Ｈ）、１．９２（ｔ，２Ｈ）、０．６５（ｓ，４Ｈ）。

【0303】

実施例１８：４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１８）の調製

【0304】

【化87】

【0305】

手順は実施例１の（３）と同じであった（収率４７％）。
分子式：Ｃ_２４Ｈ_２５ＣｌＮ_６Ｏ_３、分子量：４８１．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４８１．２（Ｍ＋１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：９．０２（ｄ，１Ｈ）、８．６０（ｍ，２Ｈ）、８．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）、６．９１（ｔ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，２Ｈ）、４．８８（ｄ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｄ，２Ｈ）、１．９３（ｔ，２Ｈ）、０．６７（ｍ，４Ｈ）。

【0306】

実施例１９：４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１９）の調製

【0307】

【化88】

【0308】

手順は実施例１の（３）と同じであった（収率４５％）。
分子式：Ｃ_２５Ｈ_３１ＣｌＮ_４Ｏ_４、分子量：４８７．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４８７．２（Ｍ＋１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．９５（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、５．３７（ｄ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．９４（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｍ，３Ｈ）１．１４（ｍ，２Ｈ）、０．６５（ｍ，４Ｈ）。

【0309】

実施例２０：４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−（４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物２０）の調製

【0310】

【化89】

【0311】

（１）エチル４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの調製

【0312】

【化90】

【0313】

手順は実施例１の（５）と同じであった（収率７６％）。

【0314】

（２）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の調製

【0315】

【化91】

【0316】

手順は実施例１の（２）と同じであった（収率９１％）。

【0317】

（３）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−（４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製

【0318】

【化92】

【0319】

手順は実施例１の（３）と同じであった（収率５３％）。
分子式：Ｃ_２５Ｈ_３１ＣｌＮ_４Ｏ_４、分子量：４８７．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４８７．３（Ｍ＋１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、５．２６（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｍ，３Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，６Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．５５（ｓ，２Ｈ）。

【0320】

実施例２１：４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物２１）の調製

【0321】

【化93】

【0322】

手順は実施例１の（３）と同じであった（収率４４％）。
分子式：Ｃ_２７Ｈ_２８ＣｌＦＮ_４Ｏ_３、分子量：５１１．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５１１．２（Ｍ＋１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｄ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｔ，４Ｈ）、０．４０（ｓ，４Ｈ）。

【0323】

本願に引用される全ての文献の内容は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。他に規定のない限り、本明細書中の全ての技術用語及び科学用語は当該技術分野で知られる一般的な意味を有する。

【0324】

当業者は、従来の実験的手段によって本発明の実施形態の多くの均等物を理解又は決定し、これらの均等物は添付の特許請求の範囲内に含まれる。