特許 5698658 置換フェニル基を有する環状化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5698658

(24)【登録日】2015年2月20日

(45)【発行日】2015年4月8日

(54)【発明の名称】置換フェニル基を有する環状化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 217/14 20060101AFI20150319BHJP

   C07D 417/04 20060101ALI20150319BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20150319BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20150319BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20150319BHJP

   C07D 217/16 20060101ALI20150319BHJP

   A61K 31/472 20060101ALI20150319BHJP

   C07D 401/10 20060101ALI20150319BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20150319BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20150319BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20150319BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20150319BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20150319BHJP

   A61P 3/14 20060101ALI20150319BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20150319BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20150319BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20150319BHJP

   C07F 9/6561 20060101ALI20150319BHJP

【ＦＩ】

   C07D217/14CSP

   C07D417/04

   A61K31/4375

   A61K31/4725

   C07D405/12

   C07D217/16

   A61K31/472

   C07D401/10

   A61K31/5377

   A61K31/496

   C07D401/04

   A61K31/675

   A61K31/4545

   A61P3/14

   A61P19/10

   A61P19/08

   C07D471/04 113

   C07F9/6561 Z

【請求項の数】7

【全頁数】62

(21)【出願番号】特願2011-508333(P2011-508333)

(86)(22)【出願日】2010年3月29日

(86)【国際出願番号】JP2010055547

(87)【国際公開番号】WO2010116915

(87)【国際公開日】20101014

【審査請求日】2013年3月6日

(31)【優先権主張番号】特願2009-91671(P2009-91671)

(32)【優先日】2009年4月6日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】307010166

【氏名又は名称】第一三共株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100146581

【弁理士】

【氏名又は名称】石橋 公樹

(74)【代理人】

【識別番号】100113583

【弁理士】

【氏名又は名称】北野 範子

(74)【代理人】

【識別番号】100153039

【弁理士】

【氏名又は名称】今村 真有

(74)【代理人】

【識別番号】100160462

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 有希子

(74)【代理人】

【識別番号】100161160

【弁理士】

【氏名又は名称】竹元 利泰

(74)【代理人】

【識別番号】100164460

【弁理士】

【氏名又は名称】児玉 博宣

(74)【代理人】

【識別番号】100119622

【弁理士】

【氏名又は名称】金原 玲子

(72)【発明者】

【氏名】菅野 修

(72)【発明者】

【氏名】中島 勝義

(72)【発明者】

【氏名】青木 一真

(72)【発明者】

【氏名】田中 亮一

(72)【発明者】

【氏名】平野 慎平

(72)【発明者】

【氏名】大泉 喜代志

(72)【発明者】

【氏名】内藤 覚

【審査官】 田村 聖子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５０９１５１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ，Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の化合物群から選択される化合物又はその薬理上許容される塩。
８−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］イソキノリン−６−カルボキサミド、
８−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（２，４−ジフルオロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］イソキノリン−６−カルボキサミド、
８−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
４−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−８−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−８−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
４−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−フルオロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−ヒドロキシフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
８−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド

【請求項2】

薬理上許容される塩が塩酸塩である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。

【請求項3】

請求項１又は２に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。

【請求項4】

骨形成を促進するために用いられる、請求項３に記載された医薬組成物。

【請求項5】

骨代謝を改善するために用いられる、請求項３に記載された医薬組成物。

【請求項6】

骨代謝に関連する疾患を予防又は治療するために用いられる、請求項３に記載された医薬組成物。

【請求項7】

骨代謝に関連する疾患が、骨粗鬆症である、請求項６に記載された医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、骨代謝に関連する疾患、例えば、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、ページェット病などの予防又は治療のために有用な置換フェニル基を有する環状化合物又はその薬理上許容される塩に関する。

【背景技術】

【0002】

一般に、正常な骨代謝は、破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成が平衡状態にあり、恒常性が維持されている。この骨吸収と骨形成の平衡状態に偏りが生じた場合に、骨代謝に関連する疾病に罹患するものと考えられている。この疾患には、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、ページェット病などが含まれる。特に骨粗鬆症は、閉経後の女性や老人に多く、症状としては、腰痛等の疼痛及び骨折などがあり、特に老人の骨折は全身の衰弱や痴呆を起こすため重篤である。このような骨代謝に関連する疾患に対してはエストロゲン等のホルモン補充療法や破骨細胞の活動を抑制するビスホスホネート類及びカルシトニン類などの治療剤等が使用されている。
しかしながら、これらの治療剤の多くでは、骨吸収を抑制する作用等は報告されているものの、骨形成を促進させる作用を明確に示したものはない。特に老人性骨粗鬆症は骨代謝回転の低下による骨形成能の低下が主たる要因となっていることが報告されており（非特許文献１）、骨形成を促進させる薬剤が有効であると考えられている。

【0003】

そこで、高い臨床効果を有する経口投与可能な骨形成促進剤の開発が望まれている。
最近になって、アルカリホファターゼ誘導活性を有するベンゾチエピン誘導体（特許文献１、２）、Ｎ−キノリルアントラニル酸誘導体（特許文献３）、トリアゾロピリダジン誘導体（特許文献４）、チエノピリジン誘導体（特許文献５）が、骨形成促進や骨代謝に関連する疾患の治療に有用であることが報告されている。しかし、その臨床上の有用性は不明である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】ＵＳ６３４６５２１

【特許文献2】ＵＳ６６３２８０７

【特許文献3】特開平９−１８８６６５

【特許文献4】ＵＳ７１７３０３３

【特許文献5】特開２００７−１３１６１７

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】New Eng. J. Med. 314, 1976 (1986)

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

骨粗鬆症等の骨代謝に関連する疾患における疼痛及び骨折の危険を減少させるためには、骨量及び骨強度を増加させることが必要である。骨量及び骨強度を増加させる手段として効果が確実と考えられる骨芽細胞による骨形成を促進させること重要であると考えられる。したがって、本発明では、骨形成促進作用を示し、かつ安全性が高く経口投与が可能な新規な低分子化合物を提供することが課題である。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者らは、骨形成促進作用を有する治療薬の開発を目的に鋭意研究した結果、強い骨形成促進作用を示し、骨代謝に関連する疾患の予防若しくは治療薬になり得る本発明の優れた化合物を見出し、本発明を完成した。

【0008】

すなわち本発明は、
（１）一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩である。

【化1】

【0009】

［式中、各置換基は以下のように定義される。
Ｒ^１：置換基群αから選択される基
Ｒ^２：置換基群αから選択される基
（又は、Ｒ^１とＲ^２が、結合を形成して、置換基群βから選択される基で置換されていてもよい５−６員環複素環基を形成する。）
Ｒ^３：水素原子、又は、水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基
Ｚ：Ｚ：−ＣＨ＝、又は、−Ｎ＝
置換基群α：
水素原子、水酸基、ハロゲン基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルオキシ基、フェノキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、４−モルホリニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいピペリジニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいピペラジニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいビニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ基
置換基群β：
水酸基、ホルミル基、２−テトラヒドロピラニルオキシ基、３−テトラヒドロピラニルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、４−モルホリニル基、４−モルホリニルカルボニル基、４−モルホリニルカルボニルオキシ基、４−モルホリニルスルホニル基、４−ピペリジニル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルホスホン酸エステル基、２−テトラヒドロフラニル基、３−テトラヒドロフラニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよい４−テトラヒドロピラニルオキシ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよい４−ピペリジニルオキシ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよい１−ピペリジニルスルホニル基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいピペラジニル基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよい３−テトラヒドロフラニルオキシ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいフェノキシ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいピリジル基、
置換基群γ：
水酸基、カルボキシ基、ハロゲン基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、４−モルホリニルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基］

【0010】

また、本発明の好適な態様としては、以下の発明が挙げられる。
（２）
Ｒ^１が以下の置換基群から選択される基である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
水酸基、ハロゲン基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルオキシ基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいピペラジニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいビニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ基
（３）
Ｒ^１が以下の置換基群から選択される基である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
塩素基、フッ素基、水酸基、４−モルホリン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、プロパン−２−イルオキシ、２−ヒドロキシエトキシ、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、ジフルオロメトキシ、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ
（４）
Ｒ^２が、水素原子、塩素基又はフッ素基である、（１）−（３）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（５）
Ｒ^１とＲ^２が、結合を形成して、ピロリル基である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（６）
Ｒ^３が、水素原子、メチル基又はエチル基である、（１）−（５）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（７）
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉ−ａ）である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。

【0011】

【化2】

［式中、各置換基は以下のように定義される。
Ｒ^２：置換基群αから選択される基
Ｒ^３：水素原子、又は、水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基
Ｚ：−ＣＨ＝、又は、−Ｎ＝
Ｒ^４：置換基群δから選択される基
置換基群α：
水素原子、水酸基、ハロゲン基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルオキシ基、フェノキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、４−モルホリニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいピペリジニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいピペラジニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいビニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ基
置換基群β：
水酸基、ホルミル基、２−テトラヒドロピラニルオキシ基、３−テトラヒドロピラニルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、４−モルホリニル基、４−モルホリニルカルボニル基、４−モルホリニルカルボニルオキシ基、４−モルホリニルスルホニル基、４−ピペリジニル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルホスホン酸エステル基、２−テトラヒドロフラニル基、３−テトラヒドロフラニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいアルキル基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいアルコキシ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよい４−テトラヒドロピラニルオキシ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよい４−ピペリジニルオキシ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよい１−ピペリジニルスルホニル基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいピペラジニル基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよい３−テトラヒドロフラニルオキシ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいフェノキシ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいピリジル基、
置換基群γ：
水酸基、カルボキシ基、ハロゲン基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、４−モルホリニルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基
置換基群δ：
ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、フェニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基］

【0012】

（８）
Ｒ^２が、水素原子、塩素基又はフッ素基である、（７）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（９）
Ｒ^３が、水素原子、メチル基又はエチル基である、（７）又は（８）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（１０）
Ｒ^４が、以下の置換基群から選択される基である、（７）−（９）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基
（１１）
Ｒ^４が、以下の置換基群から選択される基である、（７）−（９）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、２−ヒドロキシエチル基、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エチル基、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル基

【0013】

（１２）
一般式（Ｉ）を有する化合物が以下の化合物群から選択される化合物である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
８−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］イソキノリン−６−カルボキサミド、
８−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（２，４−ジフルオロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］イソキノリン−６−カルボキサミド、
８−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
４−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−８−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−８−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
４−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−フルオロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−ヒドロキシフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
８−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド

【0014】

（１３）
薬理上許容される塩が塩酸塩である、（１２）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（１４）
（１）−（１３）から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１５）
骨形成を促進するために用いられる、（１４）に記載された医薬組成物。
（１６）
骨代謝を改善するために用いられる、（１４）に記載された医薬組成物。
（１７）
骨代謝に関連する疾患を予防又は治療するために用いられる、（１４）に記載された医薬組成物。
（１８）
骨代謝に関連する疾患が、骨粗鬆症である、（１７）に記載された医薬組成物。
（１９）
哺乳動物に（１４）に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする骨代謝の改善方法。
（２０）
哺乳動物に（１４）に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨代謝に関連する疾患の予防方法又は治療方法。
（２１）
哺乳動物に（１４）に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨粗鬆症の予防方法又は治療方法。

【発明の効果】

【0015】

本発明の化合物は、毒性が低く、良好な体内動態を示し、骨形成を促進させる作用を有しており、骨吸収能に比して骨形成能が低下したことに伴う代謝性骨疾患の予防若しくは治療に有用である。このような代謝性骨疾患としては、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、更に全身性の骨代謝パラメーターに影響を与えるページェット病が挙げられる。特に骨形成能が低下した老人性骨粗鬆症に有用である。また、本発明の骨形成促進剤は、整形外科領域の骨折、骨欠損及び変形性関節症などの骨疾患の治癒促進、及び歯科領域における歯周病治療や人工歯根の安定等にも応用が期待できる。

【発明を実施するための形態】

【0016】

以下に本発明ついて詳細に説明する。

【0017】

本明細書中、化合物の標記に用いられる置換基等の用語の意味は以下の通りである。
ハロゲン基：
フッ素基、塩素基又は臭素基
Ｃ１−Ｃ６アルキル基：
炭素数１−６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔ−ブチル基
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基：
上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基にカルボニル基が結合した基であり、好適には、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基又はブチルカルボニル基
Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基：
上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基にスルホニル基が結合した基であり、好適には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基又はブチルスルホニル基であり、更に好適には、メチルスルホニル基又はエチルスルホニル基
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基：
上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基に酸素原子が結合した基であり、好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基又はｔ−ブトキシ基
Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基：
上記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基にカルボニル基が結合した基であり、好適には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基又はｔ−ブトキシカルボニル基
Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基：
アミノ基に上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基が一つ結合した基であり、好適には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基又はブチルアミノ基
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基：
上記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基にカルボニルアミノ基が結合した基であり、好適には、メトキシカルボニルアミノ基又はエトキシカルボニルアミノ基
Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基：
上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基にスルホニルアミノ基が結合した基であり、好適には、メチルスルホニルアミノ基又はエチルスルホニルアミノ基

【0018】

ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基：
上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基にハロゲン基が置換した基であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、フルオロプロピル基、ジフルオロプロピル基、トリフルオロプロピル基、フルオロブチル基、ジフルオロブチル基、トリフルオロブチル基、フルオロペンチル基、ジフルオロペンチル基、トリフルオロペンチル基、フルオロヘキシル基、ジフルオロヘキシル基、トリフルオロヘキシル基、ペンタフルオロエチル基、ヘキサフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、クロロエチル基、ジクロロエチル基、トリクロロエチル基、クロロプロピル基、ジクロロプロピル基又はトリクロロプロピル基
ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基：
上記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基にハロゲン原子が置換した基であり、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フルオロエトキシ基、ジフルオロエトキシ基、トリフルオロエトキシ基、フルオロプロポキシ基、ジフルオロプロポキシ基、トリフルオロプロポキシ基、フルオロブトキシ基、ジフルオロブトキシ基、トリフルオロブトキシ基、フルオロペンチルオキシ基、ジフルオロペンチルオキシ基、トリフルオロペンチルオキシ基、フルオロヘキシルオキシ基、ジフルオロヘキシルオキシ基、トリフルオロヘキシルオキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、ヘキサフルオロプロポキシ基、ノナフルオロブトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、クロロエトキシ基、ジクロロエトキシ基、トリクロロエトキシ基、クロロプロポキシ基、ジクロロプロポキシ基又はトリクロロプロポキシ基

【0019】

Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基：
炭素数３−６個の環状アルキル基であり、好適には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基
Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ基：
上記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基に酸素原子が結合した基であり、好適には、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基
Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基：
上記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基に上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基が結合した基であり、好適には、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、エトキシピロピル基又はプロポキシプロピル基
Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ基：
上記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基に上記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基が結合した基であり、好適には、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシメトキシ基、エトキシエトキシ基、エトキシプロポキシ基又はプロポキシプロポキシ基
ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基：
上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基が二つアミノ基に結合した基であり、好適には、ジメチルアミノ基
ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基：
上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基が二つアミノカルボニル基に結合した基であり、好適には、ジメチルアミノカルボニル基
ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルオキシ基：
上記Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基に酸素原子が結合した基であり、好適には、ジメチルアミノカルボニルオキシ基
ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル基：
上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基が二つアミノスルホニル基に結合した基であり、好適には、ジメチルアミノスルホニル基
ジＣ１−Ｃ６アルキルホスホン酸エステル基：
上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基がホスホン酸に結合した基であり、好適には、ジエチルホスホン酸エステル

【0020】

５−６員環複素環基：
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、１、４−ジアゼパニル基、ピロリル基、チアゾイル基、ピリジル基、テトラヒドロピリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリル基又はデカヒドロイソキノリル基

【0021】

一般式（Ｉ）を有する化合物として、好適な置換基は、
Ｒ^１：
水酸基、ハロゲン基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルオキシ基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいピペラジニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいビニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基又は
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ基
Ｒ^２：
水素原子又はハロゲン基
Ｒ^３：水素原子、メチル基又はエチル基
Ｚ：−ＣＨ＝、又は、−Ｎ＝
さらに好適には、
Ｒ^１：
塩素基、フッ素基、水酸基、４−モルホリン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、プロパン−２−イルオキシ、２−ヒドロキシエトキシ、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、ジフルオロメトキシ又は２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ
Ｒ^２：水素原子、塩素基又はフッ素基
Ｒ^３：水素原子
Ｚ：−ＣＨ＝、又は、−Ｎ＝

【0022】

また、一般式（Ｉ）を有する化合物として、好適には、一般式（Ｉａ）を有する化合物であり、
一般式（Ｉａ）を有する化合物として、好適な置換基は、
Ｒ^２：水素原子又はハロゲン基
Ｒ^３：水素原子、メチル基又はエチル
Ｚ：−ＣＨ＝、又は、−Ｎ＝
Ｒ^４：
ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、又は、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基
さらに好適には、
Ｒ^２：水素原子、塩素基又はフッ素基
Ｒ^３：水素原子
Ｚ：−ＣＨ＝、又は、−Ｎ＝
Ｒ^４：
Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、２−ヒドロキシエチル基、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エチル基又は２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル基

【0023】

さらに、一般式（Ｉ）を有する化合物として、好適には、実施例に記載の化合物であり、特に好適には、以下に挙げる化合物である。
８−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］イソキノリン−６−カルボキサミド、
８−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（２，４−ジフルオロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］イソキノリン−６−カルボキサミド、
８−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
４−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−８−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−８−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
４−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−フルオロフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
８−（４−ヒドロキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−ヒドロキシフェニル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
８−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド

【0024】

「置換されていてもよい」とは、無置換又は１乃至３の置換である。
「治療する」とは、病気又は症状を治癒させることである。
「その薬理上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。本発明の化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
本発明の化合物の薬理上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。

【0025】

本発明の化合物の薬理上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。

【0026】

本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。

【0027】

本発明の化合物、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これらの異性体の混合物は、公知の分割手段により分離することができる。
本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、本発明の化合物の１又は２以上の原子を同位元素（例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^３５Ｓ等）で置換した化合物も含まれる。

【0028】

また、本発明には、本発明の化合物の、いわゆる、プロドラッグも包含される。プロドラッグとは、加水分解により、若しくは、生理学的条件下で、本発明の化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換し得る基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med.、第5巻、2157-2161ページ、1985年や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻、分子設計163−198ページに記載の基である。当該プロドラッグとして、より具体的には、本発明の化合物に、アミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、本発明の化合物に、水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。また、本発明の化合物に、カルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル エステル化、フェニル エステル化、カルボキシメチル エステル化、ジメチルアミノメチル エステル化、ピバロイルオキシメチル エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。

【0029】

（製造方法）
本発明の化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の製造方法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.、1989年等に記載された方法がある。
その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。
このような官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えば、T.W. Greene及びP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の保護基があり、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法によれば、当該置換基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、本発明の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様に、原料ないし中間体の段階で特定の基を導入し、あるいは得られた本発明の化合物を用いて、反応を行うことで製造できる。反応は、通常のエステル化、アミド化、脱水、水素添加等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下に本発明の化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。

【0030】

【化3】

上記表中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＺは、上記と同意義を示し、Ｌは、カルボキシ基の保護基を示す。

【0031】

上記製造方法（Ａ）は、おもに（Ａ−１）工程：パラジウム触媒を用いたカップリング反応と、（Ａ−２）工程：アミド化反応の工程からなる製造方法である。
上記製造方法（Ｂ）は、おもに（Ｂ−１）工程：フェノール化反応と、（Ｂ−２）工程：フェニルエーテル化反応と、（Ｂ−３）工程：アミド化反応からなる製造方法である。
上記製造方法（Ｃ）は、おもに（Ｃ−１）工程：パラジウム触媒を用いたカップリング反応と、（Ｃ−２）工程：アミド化反応の工程からなる製造方法である。

【0032】

（Ａ−１）工程
本工程は、いわゆる鈴木カップリングと呼ばれるパラジウム触媒を用いたカップリング反応であり、化合物（ＩＩ−ｎ）から化合物（ＩＩＩ−ｎ）を製造する工程である。本反応は、パラジウム触媒、リガンド、塩基、溶媒の存在下加熱することによって行われる。本カップリング反応は、例えば、Tetrahedron Letters, 32, 20, 1991, 2273-2276、Tetrahedron, 49, 43, 1993, 9713-9720、Synthesis, 18, 2007, 2853-2861、Angewandte Chemie, International Edition, 46, 17, 2007, 3135-3138、Journal of the American Chemical Society, 116, 15, 1994, 6985-6986、Heterocycles, 26, 10, 1987, 2711-2716、Synthetic Communications, 30, 19, 2000, 3501-3510、Tetrahedron Letters, 42, 37, 2001, 6523-6526、Tetrahedron Letters, 42, 33, 2001, 5659-5662、Journal of Organic Chemistry, 68, 24, 2003, 9412-9415、Journal of Organic Chemistry, 68, 20, 2003, 7733-7741、Journal of Organic Chemistry, 70, 6, 2005, 2191-2194、Synlett, 13, 2005, 2057-2061、European Journal of Organic Chemistry, 8, 2006, 1917-1925、Organic Letters, 8, 16, 2006, 3605-3608、Journal of Organic Chemistry, 71, 10, 2006, 3816-3821、Chemistry A European Journal, 12, 19, 2006, 5142-5148、Organic Letters, 5, 6, 2003, 815-818、Journal of Organic Chemistry, 73, 4, 2008, 1429-1434等に記載の方法に準じて行うことができる。

【0033】

（Ａ−２）工程
本工程は、化合物（ＩＩＩ−ｎ）をアミド化反応により、化合物（Ｉ−ｎ）に変換する工程である。本アミド化反応は、例えば、Chem. Rev., 1948, 45, 203、J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1888、Org. Biol. Chem., 1962, 84, 4457、J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 875、J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 7090等に記載の方法に準じて行うことができる。
（Ｂ−１）工程
本工程は、（Ａ−１）工程又は（Ｃ−１）工程によって製造された化合物（ＩＩＩ−ｎ）又は（ＩＩＩ−ｃ）を化合物（ＩＩ−ａ）に変換する工程である。化合物（ＩＩＩ−ｎ）又は（ＩＩＩ−ｃ）では、フェノール性水酸基が保護基で保護されているが、本工程は、その保護基を脱保護する工程である。フェノール性水酸基の脱保護の方法は、例えば、T.W. Greene及びP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の方法に準じて行うことができる。
（Ｂ−２）工程
本工程は、いわゆる光延反応と呼ばれる縮合反応であり、化合物（ＩＩ−ａ）を化合物（ＩＩＩ−ａ）に変換し、フェニルエーテルを形成する工程である。
（Ｂ−３）工程
本工程は、化合物（ＩＩＩ−ａ）をアミド化反応により、化合物（Ｉ−ａ）に変換する工程である。本アミド化工程は、（Ａ−２）工程と同様に、エステル基から直接アミド基に変換する方法、又は、エステル基を加水分解した後にアミンと縮合反応を行いアミド化する方法がある。
（Ｃ−１）工程
本工程は、いわゆる鈴木カップリングと呼ばれるパラジウム触媒を用いたカップリング反応であり、化合物（ＩＩ−ｃ）から化合物（ＩＩＩ−ｃ）を製造する工程である。本工程は、（Ａ−１）工程と同様に行うことができる。
（Ｃ−２）工程
本工程は、化合物（ＩＩＩ−ｃ）をアミド化反応により、化合物（Ｉ−ｃ）に変換する工程である。本アミド化反応は、（Ｂ−３）工程と同様に行うことができる。

【0034】

上記の方法で製造された本発明の化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
また、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。

【0035】

本発明の化合物は、毒性が低く、良好な体内動態を示し、優れた骨形成促進作用を有することから、骨粗鬆症、骨ページェット病、変形性関節症等の骨代謝に関連する疾患の予防又は治療（特に治療）のために用いることができることから有用である。

【0036】

本発明の化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物（特にヒト）に投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。

【0037】

本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適当な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって製造できる。
経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。

【0038】

非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。

【0039】

一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与する薬剤の種類や投与量等によって異なるが、通常、一般式（Ｉ）を有する化合物の換算量で、成人一人（体重約６０ｋｇとして）一回につき０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲で、全身的又は局所的に、月一回から数回、週一回から数回一日一回から数回、経口又は非経口投与されるか、或いは一日１時間〜２４時間の範囲で静脈内に持続投与されるのが好ましい。

【0040】

本発明の医薬組成物には、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じ、その他の有効成分を併用して用いることができる。
本発明には、本発明化合物又はその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする前記疾患の防止方法及び／又は治療方法も含まれる。
さらに、本発明には、前記医薬組成物を製造するための本発明化合物、その薬理上許容される塩の使用も含まれる。

【0041】

（製剤例１） 散剤
本発明の化合物 ５ｇ、乳糖 ８９５ｇおよびトウモロコシデンプン １００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤を得ることができる。
（製剤例２） 顆粒剤
本発明の化合物５ｇ、乳糖 ８６５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 ３００ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
（製剤例３） 錠剤
本発明の化合物５ｇ、乳糖 ９０ｇ、トウモロコシデンプン ３４ｇ、結晶セルロース ２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム １ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。

【0042】

（試験例）
（試験例１） 骨芽細胞分化試験
マウス骨髄由来のストローマ細胞であるST2細胞（入手先：理化学研究所）を用いた。
本試験において、非働化した牛胎児血清（入手先：Hyclone社、FBS）を10％(v/v)、Penicillin - Streptomycin,Liquid（入手先：GIBCO BRL Cat.No.15140-122）を1%(v/v)となるように混合したα-MEM培地（入手先：GIBCO BRL Cat.No.10370-021）（以下10％-FBS-αMEMと略す）を用いた。本試験での培養はすべてCO2インキュベータ内（37℃、95％湿度、5％CO2）で行った。

【0043】

上記の細胞を0.25 %トリプシン溶液（入手先：GIBCO BRL Cat.No.15050-065）2 mLで剥離させ、10％-FBS-αMEM 10 mLを加え細胞を分散させた後、遠心分離により（25℃,800rpm, 5分間）細胞を回収した。回収した細胞を10％-FBS-αMEMを用いて、4万 cells/mLの細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を96穴マイクロプレート（Falcon社）に、4,000個/wellになるように100μLずつ各ウェルに分注し、24時間培養した。下記のコントロール群を除くウェルには、化合物を終濃度0.01、0.03、0.1、0.3 μg/mlになるように分注した。
コントロール群のウェルには最終濃度0.1％(v/v)のDMSOを分注した。4日間培養後、各群に対してアルカリホスファターゼ（ALP）活性の測定を行った。

【0044】

ALP活性の測定は、以下のように行った。即ち、培養プレートの各ウェルの培地を全量除去した後、Dulbecco’sリン酸バッファー（入手先：GIBCO BRL Cat.No.14190-144）100μLで分注し除去することにより、各wellを洗浄した。10 mM MgCl2、2％(v/v)TritonX-100（Sigma社）を含む細胞溶解液を作製し、細胞溶解液を50 μL/wellで分注し室温で5分、撹拌した。50 mMジエタノールアミン（和光純薬 Cat.No.099-03112）、20 mM p-ニトロフェニルホスファイト（和光純薬Cat.No.147-02343）を含むALP基質溶液を作成し、ALP基質溶液を50 μL/well分注し、室温で10分間放置後、マイクロプレートリーダー（Bio-rad社）を用いて吸光度を測定した。各プレートのコントロール群の測定値を100 %とした際の、被験化合物添加群のアルカリホスファターゼ活性増加率（％）を算出し、骨芽細胞の分化度として評価した。

【0045】

本試験において、実施例1-105、107-109, 111-118の化合物は、0.03μg/mLで、200%以上のアルカリホスファターゼ活性増加率を示した。
（試験例２） 破骨細胞形成抑制試験
18日齢ICRマウスを日本SLCより購入し、以下の実験に供する。マウスを頚椎脱臼死させ、左右大腿骨及び脛骨を摘出する。摘出した大腿骨及び脛骨の周囲の組織を除去した後、はさみで細かくミンスする。ミンスした大腿骨及び脛骨に15％-FBS-αMEM 10 mLを加え1分間攪拌後、上清を採取し、セルストレーナー（Becton Dickinson社）で濾過する。15％-FBS-αMEMを用いて、50万 cells/mLの細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を96穴マイクロプレート（Falcon社）に、5万個/wellになるように100μLずつ各ウェルに分注し、24時間培養する。各ウェルは終濃度20 nMの活性型ビタミンD3(Sigma社、Cat.No.D1530)を分注する。下記のコントロール群を除くウェルには、化合物を終濃度0.01、0.03、0.1、0.3μg/mlになるように分注する。コントロール群のウェルには最終濃度0.1％(v/v)のDMSOを分注する。5日間培養後、各群に対して酒石酸抵抗性酸性フォスファタ-ゼ（TRAP）活性の測定を行う。

【0046】

TRAP活性の測定は、以下のように行う。即ち、培養プレートの各ウェルの培地を全量除去した後、Dulbecco’sリン酸バッファー（GIBCO BRL Cat.No.14190-144）100μLで分注し除去することにより、各wellを洗浄する。アセトン・エタノール混合液（１：１）で1分間保定後、保定液を除去し、Lewkocyte acid phosphataseキット（Sigma社、Cat.No.387-A）を用い37度で30分間染色する。染色液を除去後、10％sodium dodecylsulfate（和光純薬 Cat.No.191-07145）100μLを分注し5分間撹拌後、マイクロプレートリーダー（Bio-rad社）を用いて吸光度を測定する。各プレートのコントロール群の測定値を100 %とした際の、被験化合物添加群のTRAP活性低下率（％）を算出し、破骨細胞形成抑制活性として評価する。

【0047】

（試験例３） 骨密度への影響
８-12週齢雌性F344ラットをチャ-ルスリバーより購入し以下の実験に用いた。ソムノペンチル（共立製薬株式会社） 40 mg/kgで腹腔内投与して麻酔した後、卵巣摘出又は偽手術を施した。手術翌日より0.5％methyl cellulose溶液(和光純薬 Cat.No.133-14255)に懸濁した被験化合物を一日一回、週6日経口投与した。投与6週後、ソムノペンチル麻酔下腹部大動脈より全採血して安楽死させ、左右大腿骨を摘出した。

【0048】

摘出した大腿骨は、軟部組織を除去した後、DXA装置DCS-600R（アロカ株式会社）を用いて骨密度測定した。骨密度は、大腿骨全体、並びに、全体を三等分して近位端、骨幹部及び遠位端部分に分けて評価した。

【0049】

本試験において、実施例９、３３、３６、１１８の化合物は３mg/kg以下で有意に骨密度を増加させた。
（試験例４） 骨折治癒への影響
12週齢雌性F344ラットをチャ-ルスリバーより購入し以下の実験に用いる。ソムノペンチル麻酔下Liらの方法（J.Bone Miner.Res 1999,14:969-979）に準じ骨折術を行う。手術翌日より0.5％methyl cellulose溶液(和光純薬 Cat.No.133-14255)に懸濁した被験化合物を一日一回、週6日経口投与した。投与６週後、ソムノペンチル麻酔下腹部大動脈より全採血して安楽死させ、大腿骨を摘出する。
摘出した大腿骨は、軟部組織を除去した後、骨強度測定装置MZ-500D（株式会社マルト-）を用いて測定する。3点曲げ試験を行い最大荷重で評価する。

【実施例】

【0050】

＜実施例１＞
８−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド

【化4】

（１ａ）エチル ８−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレート
エチル ８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレート（９．８９ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２．４７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４．６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）に対して２−[４−(メトキシメトキシ)−３−メチルフェニル]−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２．９ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶かしながら加え、さらに水（２．５３ｍＬ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、９０℃で1時間撹拌し、冷却後、エタノール（３００ｍＬ）、濃硫酸（３２ｍＬ）を加え、９０℃で４５分間撹拌した。
冷却後、反応液を飽和重曹水と酢酸エチルの懸濁液にゆっくり加え、析出した固体をろ取し乾燥させ、標記目的化合物（８．４２ｇ、収率７７％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.08-7.13 (1H, m), 7.52-7.55 (1H, m), 7.85 (1H, dd, J= 13.1, 2.1 Hz), 8.28 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.92 (1H, s), 9.48 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 313 (M+H)⁺
（１ｂ）８−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
実施例１（１ａ）で合成したエチル ８−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を７Ｍアンモニア メタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解し、８０℃で３時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却後、析出した固体をろ取して、標記目的化合物（５１ｍｇ、収率５６％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.12 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.48-7.53 (1H, m), 7.65 (1H, br s), 7.69 (1H, dd, J = 12.8, 2.1 Hz), 7.99 (1H, br s), 8.29 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.87 (1H, s), 9.47 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 284 (M+H)⁺

【0051】

＜実施例２＞
８−(３−フルオロ−４−｛２−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド

【化5】

（２ａ）エチル ８−[３−フルオロ−４−(２−{２−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)フェニル]−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレート
実施例1(1a)で合成したエチル ８−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）と２−{２−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エトキシ]エトキシ}エタノール（３３８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をトルエン（３．０ｍＬ）に溶解させ、そこへシアノメチレントリブチルホスホラン（３４８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液を加え、窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、７５：２５−３０：７０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（３５３ｍｇ、収率７０％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.48 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.49-1.65 (2H, m), 1.69-1.76 (2H, m), 1.79-1.88 (2H, m), 3.47-3.53 (1H, m), 3.60-3.66 (1H, m), 3.70-3.75 (4H, m), 3.77-3.80 (2H, m), 3.85-3.91 (2H, m), 3.94-3.97 (2H, m), 4.29-4.32 (2H, m), 4.49 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.63-4.66 (1H, m), 7.15 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.60-7.63 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J = 12.8, 2.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.93 (1H, s), 9.32 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 529 (M+H)⁺
（２ｂ）８−[３−フルオロ−４−(２−{２−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)フェニル]−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
実施例２（２ａ）で合成された、エチル ８−[３−フルオロ−４−(２−{２−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)フェニル]−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレート（３５３ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（1ａ）と同様の方法を用いて標記目的化合物の粗生成物を得て、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
（２ｃ）８−(３−フルオロ−４−｛２−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
実施例２（２ｂ）で合成された、８−[３−フルオロ−４−(２−{２−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)フェニル]−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミドをメタノール（７．０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。
反応液に飽和重曹水を加え中和を行い、そのまま減圧下濃縮した。残渣にクロロホルムと水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過を行い、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３０：７０−０：１００、Ｖ／Ｖ、酢酸エチル：メタノール、１００：０−９０：１０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１１０ｍｇ、収率４０％（２工程））を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 3.42-3.46 (2H, m), 3.47-3.52 (2H, m), 3.55-3.59 (2H, m), 3.62-3.66 (2H, m), 3.80-3.84 (2H, m), 4.26-4.30 (2H, m), 4.60 (1H, t, J= 5.5 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.61-7.64 (1H, m), 7.66 (1H, br s), 7.78 (1H, dd, J = 12.8, 1.8 Hz), 8.01 (1H, br s), 8.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.88 (1H, s), 9.49 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 416 (M+H)⁺

【0052】

＜実施例３＞
４−{２−[４−(２−カルバモイル−１，６−ナフチリジン−８−イル)−２−フルオロフェノキシ]エトキシ}安息香酸塩酸塩

【化6】

実施例１（１ａ）で合成したエチル ８−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレートと参考例９で合成したtert−ブチル ４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾエートから、実施例２（２ａ）, （２ｂ）と同様の方法を用いて合成したtert−ブチル ４−{２−[４−(２−カルバモイル−１，６−ナフチリジン−８−イル)−２−フルオロフェノキシ]エトキシ}ベンゾエート（１７４ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（８．０ｍＬ）を０℃で加え、終夜撹拌した。
反応液を減圧下濃縮し、残渣にメタノールを加えて懸濁させ、ろ取した。得られた固体を乾燥し、標記目的化合物（１１６ｍｇ、収率７０％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 4.47-4.55 (4H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.64-7.68 (2H, m), 7.69 (1H, br s), 7.81 (1H, dd, J = 12.6，2.1 Hz), 7.92 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.03 (1H, br s), 8.33 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.91 (1H, s), 9.55 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 448 (M+H)⁺

【0053】

＜実施例４＞
４−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イソキノリン−6−カルボキサミド

【化7】

（４ａ）２−（トリメチルシリル）エチル｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イソキノリン−6−カルボキシレート
２−（トリメチルシリル）エチル４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝イソキノリン−6−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解させ、参考例２で合成した４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エトキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（６３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９−ジメチルキサンテン（２１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で４時間撹拌後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−５０：５０、Ｖ／Ｖ)を用いて精製し、標記目的化合物（３０７ｍｇ、収率５２％)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.07 (9H, s), 1.13 (2H, t, J = 8.4 Hz), 1.63-1.73 (2H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 3.44-3.52 (2H, m), 3.61-3.69 (1H, m), 3.91 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.96-4.02 (2H, m), 4.24 (2H, t, J= 5.0 Hz), 4.46 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.11 (3H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.55 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.29 (1H, s).
（４ｂ）４−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イソキノリン−6−カルボキサミド
実施例４（４ａ）で合成した２−（トリメチルシリル）エチル［４−（２−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ）フェニル］イソキノリン−6−カルボキシレート（３０５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させ、１Ｍテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液（１．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、塩化アンモニウム（６６０ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（５９０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１水和物（４７０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１ｍｌ、１５．１ｍｍｏｌ）を加え室温にて終夜撹拌後、水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を集め飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１００：０−９５：５、Ｖ／Ｖ)を用いて精製し、メタノール−酢酸エチル−ヘキサンで再結晶を行い標記目的化合物（１０８ｍｇ、収率４５％)を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.37-1.50 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.34-3.42 (2H, m), 3.56-3.65 (1H, m), 3.79-3.87 (4H, m), 4.18-4.24 (2H, m), 7.17 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, br s), 8.11 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.23 (1H, br s), 8.28 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.38 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.38 (1H, s).
MS(FAB) m/z 393(M+H)⁺

【0054】

＜実施例５＞
４−(４−メトキシフェニル)イソキノリン−６−カルボキサミド

【化8】

窒素雰囲気下、塩化アンモニウム（１３３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をトルエン（２．０ｍＬ）に懸濁させ、そこへトリメチルアルミニウム（２．０Ｍ トルエン溶液、１．１３ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温まで昇温後、１時間撹拌した。２−(トリメチルシリル)エチル ４−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}イソキノリン−６−カルボキシレートより実施例４（４ａ）と同様な方法により合成された２−(トリメチルシリル)エチル ４−(４−メトキシフェニル)イソキノリン−６−カルボキシレート（１７２ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）をトルエン（２．０ｍＬ）に溶かしながら反応液へ加え、５０℃で３時間３０分撹拌した。
０℃まで冷却後、硫酸ナトリウム十水和物を加え室温で撹拌し、析出した固体をろ過により除去した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−９０：１０、Ｖ／Ｖ、酢酸エチル：メタノール、１００：０−９８：２、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（５１ｍｇ、収率４０％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 3.87 (3H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, br s), 8.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.23 (1H, br s), 8.28 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.38 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.37 (1H, s).
MS(EI) m/z: 278 (M)⁺

【0055】

＜実施例６＞
４−［４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］イソキノリン−６−カルボキサミド

【化9】

（６ａ）２−(トリメチルシリル)エチル ４−［４−（１−アセチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）フェニル］イソキノリン−６−カルボキシレート
２−(トリメチルシリル)エチル ４−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}イソキノリン−６−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、参考例１０で合成した１−アセチル−４−[４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]ピペリジン−４−オール（９８３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４（４ａ）と同様の方法により標記目的化合物（９３１ｍｇ、収率１００％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.06 (9H, s), 1.11-1.15 (2H, m), 1.86-1.98 (2H, m), 1.92 (1H, s), 2.03-2.18 (2H, m), 2.18 (3H, s), 3.12-3.20 (1H, m), 3.63-3.72 (1H, m), 3.76-3.83 (1H, m), 4.43-4.48 (2H, m), 4.63-4.70 (1H, m), 7.53 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, s), 8.64 (1H, s), 9.32 (1H, s).
（６ｂ）４−［４−（１−アセチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）フェニル］イソキノリン−６−カルボキサミド
実施例６（６ａ）で合成した２−(トリメチルシリル)エチル ４−［４−（１−アセチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）フェニル］イソキノリン−６−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４（４ｂ）と同様の方法により標記目的化合物（３３１ｍｇ、収率６９％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.65-1.73 (2H, m), 1.77-1.86 (1H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 2.02 (1H, s), 2.89-2.97 (1H, m), 3.41-3.48 (1H, m), 3.68-3.74 (1H, m), 4.30-4.36 (1H, m), 5.26 (1H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.22 (1H, br s), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.34 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.36 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 390 (M+H)⁺

（６ｃ）４−［４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］イソキノリン−６−カルボキサミド
実施例６（６ｂ）で製造したエチル ４−［４−（１−アセチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）フェニル］イソキノリン−６−カルボキサミド（２０９ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（３．００ｍＬ）を加え、５０℃で２４時間撹拌した。
冷却後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１００：０−９５：５、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１５６ｍｇ、収率７８％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.07 (1.32H, s), 2.11 (1.68H, s), 2.53-2.58 (0.88H, m), 2.64-2.68 (1.12H, m), 3.66-3.70 (1.12H, m), 3.69-3.73 (0.88H, m), 4.13-4.16 (1.12H, m), 4.19-4.22 (0.88H, m), 6.32-6.36 (1H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (1H, br s), 7.66 (1.12H, d, J= 8.3 Hz), 7.68 (0.88H, d, J = 8.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.25 (1H, br s), 8.30 (1H, d, J= 8.7 Hz), 8.38 (1H, s), 8.52 (1H, s), 9.41 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 372 (M+H)⁺

【0056】

＜実施例７＞
４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−6−カルボキサミド 塩酸塩

【化10】

（７ａ）４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−6−カルボキサミド
２−（トリメチルシリル）エチル ４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝イソキノリン−6−カルボキシレート（６．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、及び４−クロロフェニルボロン酸（３．３０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）から実施例８（８ａ）と同様な方法により２−（トリメチルシリル）エチル ４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−6−カルボキシレート（３．９０ｇ、収率７１％)を得た。さらに本化合物（３．９０ｇ、９．９ｍｍｏｌ)を用い、実施例４（４ｂ）と同様の方法により標記目的化合物（１．９６ｇ、収率７０％)を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.63 (1H, br s), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (1H, br s), 8.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.31 (1H, s), 8.51 (1H, s), 9.43 (1H, s).
MS(EI) m/z 282(M^+・)
（７ｂ）４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−6−カルボキサミド 塩酸塩
実施例７（７ａ）で合成した４−（４−クロロフェニル）イソキノリン−6−カルボキサミド（１．９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍｌ）に溶解させ、４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分撹拌後、減圧下濃縮した。ジエチルエーテルで共沸後、メタノール−ジエチルエーテルで再結晶を行い標記目的化合物（２ｇ、収率９３％)を得た
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, br s), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.37 (1H, s)，8.37 (1H, br s), 8.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.63 (1H, s), 9.69 (1H, s).
MS(EI) m/z 282(M^+・)

【0057】

＜実施例８＞
４−｛４−[ホルミル(メチル)アミノ]フェニル｝イソキノリン−６−カルボキサミド

【化11】

（８ａ）２−(トリメチルシリル)エチル ４−｛４−[（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ]フェニル｝イソキノリン−６−カルボキシレート
２−(トリメチルシリル)エチル ４−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}イソキノリン−６−カルボキシレート（１．５０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．４６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、tert−ブチル メチル[４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]カーバメート（１．７８ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、および[１，１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体（２９１ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、９０℃で1時間撹拌した。
冷却後、反応液を減圧下濃縮し、固体をろ過した後、ジクロロメタンで洗浄した。得られた有機層を再度減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−８０：２０、Ｖ／Ｖ）および中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−５０：５０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１．２８ｇ、収率７５％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.04 (9H, s), 1.09-1.13 (2H, m), 1.50 (9H, s), 3.35 (3H, s), 4.41-4.46 (2H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.54 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.29 (1H, s).

【0058】

（８ｂ）tert−ブチル [４−（６−カルバモイルイソキノリン−４−イル）フェニル]メチルカーバメート
実施例８（８ａ）で合成した２−(トリメチルシリル)エチル ４−｛４−[（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ]フェニル｝イソキノリン−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、テトラn−ブチルアンモニウムフルオリド／１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．３６ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を1時間撹拌後、さらにテトラn−ブチルアンモニウムフルオリド／１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０，５２３ｍＬ、０．６７９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．７５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４２ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５５９ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（１．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮し、クロロホルムと水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、６０：４０−０：１００、Ｖ／Ｖ、酢酸エチル：メタノール、１００：０−９５：５、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２０２ｍｇ、収率５１％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.49 (9H, s), 3.36 (3H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (1H, br s), 8.15 (1H, d, J= 8.3 Hz), 8.29 (2H, br s), 8.33 (2H, d, J= 8.3 Hz), 8.42 (1H, s), 8.54 (1H, s), 9.44 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 378 (M+H)⁺
（８ｃ）４−[４−(メチルアミノ)フェニル]イソキノリン−６−カルボキサミド
実施例８（８ｂ）で合成したtert−ブチル [４−（６−カルバモイルイソキノリン−４−イル）フェニル]メチルカーバメート（１５１ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．５ｍＬ）に懸濁させ、そこへ０℃でトリフルオロ酢酸（０．５３ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。
反応液を０℃まで冷却し、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。集めた有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、５０：５０−０：１００、Ｖ／Ｖ、酢酸エチル：メタノール、１００：０−９５：５、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１０２ｍｇ、収率９２％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 2.75 (3H, d, J = 5.1 Hz), 5.97 (1H, q, J = 5.1 Hz), 6.72 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H, br s), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (1H, br s), 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.42 (1H, s), 8.45 (1H, s), 9.28 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 278 (M+H)⁺

【0059】

（８ｄ）４−｛４−[ホルミル(メチル)アミノ]フェニル｝イソキノリン−６−カルボキサミド
実施例８（８ｃ）で合成した４−[４−(メチルアミノ)フェニル]イソキノリン−６−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）にギ酸（０．５ｍＬ）を加え、そこへ０℃で無水酢酸（０．１５ｍＬ）を加えて、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、５０：５０−０：１００、Ｖ／Ｖ、酢酸エチル：メタノール、１００：０−９８：２、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（３６ｍｇ、収率１００％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 3.32 (3H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.27 (1H, br s), 8.31 (1H, d, J= 8.7 Hz), 8.38 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.72 (1H, s), 9.42 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 306 (M+H)⁺

【0060】

＜実施例９＞
８−｛４−[２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ]フェニル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド

【化12】

（９ａ）エチル ８−｛４−[２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ]フェニル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシラート
８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸（４４７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び参考例２で合成した４−｛２−[４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）フェノキシ]エトキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（８００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（１ａ）と同様の方法により標記目的化合物（４５０ｍｇ、収率６０％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.61-1.72 (2H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 3.44-3.50 (2H, m), 3.60-3.68 (1H, m), 3.89 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.94-4.02 (2H, m), 4.23 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.92 (1H, s), 9.29 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 423 (M+H)⁺.
（９ｂ）８−｛４−[２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ]フェニル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
実施例９（９ａ）で合成したエチル ８−｛４−[２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ]フェニル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシラート（３４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（１ｂ）と同様の方法により標記目的化合物（３１８ｍｇ、収率９９％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.36-1.48 (2H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 3.27-3.39 (2H, m), 3.54-3.63 (1H, m), 3.77-3.85 (4H, m), 4.16-4.21 (2H, m), 7.13 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.59 (1H, br s), 7.78 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.00 (1H, br s), 8.29 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.84 (1H, s), 9.45 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 394 (M+H)⁺.

【0061】

＜実施例１０＞
Ｎ−メチル−８−｛４−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)エトキシ]フェニル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド

【化13】

実施例９（９ａ）の合成過程で生じる中間体Ｎ−メチル−８−｛４−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)エトキシ]フェニル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸（２８１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、そこへメチルアミン塩酸塩（４７８ｍｇ、７．１３ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６８１ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、４０：６０−０：１００、Ｖ/Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（３０ｍｇ、収率１０％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.39-1.49 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.90 (3H, d, J= 4.9 Hz), 3.32-3.40 (2H, m), 3.56-3.65 (1H, m), 3.79-3.86 (4H, m), 4.18-4.23 (2H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.14 (1H, br s), 8.29 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.84 (1H, s), 9.45 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 408 (M+H)⁺.

【0062】

＜実施例１１＞
Ｎ−エチル−８−｛４−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)エトキシ]フェニル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド

【化14】

実施例９（９ａ）の合成過程で生じるＮ−メチル−８−｛４−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)エトキシ]フェニル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びエチルアミン塩酸塩（６１６ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０と同様の方法により標記目的化合物（１００ｍｇ、収率３１％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38-1.56 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 3.33-3.47 (4H, m), 3.56-3.66 (1H, m), 3.79-3.91 (4H, m), 4.20 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.08-8.18 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.83 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.86 (1H, s), 9.46 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 422 (M+H)⁺.

【0063】

＜実施例１２＞
４−（６−カルバモイルイソキノリン−４−イル）フェニル ジメチルカルバメート

【化15】

（１２ａ）２−（トリメチルシリル）エチル ４−｛４−[（ジメチルカルバモイル）オキシ]フェニル｝イソキノリン−６−カルボキシラート
２−（トリメチルシリル）エチル ４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝イソキノリン−6−カルボキシレートより実施例８（８ａ）と同様の方法で合成した２−トリメチルシリル)エチル ４−(４−ヒドロキシフェニル)イソキノリン−６−カルボキシラート（２３４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．５ｍL）に溶解し、そこへトリエチルアミン（１７８μL、１．２８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル クロリド（８８μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−５０：５０、Ｖ/Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２６０ｍｇ、収率９３％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.07 (9H, s), 1.09-1.18 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.17 (3H, s), 4.42-4.51 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 6.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 6.5 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.56 (1H, s), 8.65 (1H, s), 9.31 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 437 (M+H)⁺.

【0064】

（１２ｂ）４−（６−カルバモイルイソキノリン−４−イル）フェニル ジメチルカーバメート
実施例１２（１２ａ）で製造した２−（トリメチルシリル）エチル ４−｛４−[（ジメチルカルバモイル）オキシ]フェニル｝イソキノリン−６−カルボキシラート（２５５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４（４ｂ）と同様な方法により標記目的化合物（１４９ｍｇ、収率７６％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 2.95 (3H, s), 3.09 (3H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, br s), 8.11 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.24 (1H, br s), 8.29 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.35 (1H, s), 8.50 (1H, s), 9.40 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 336 (M+H)⁺.

【0065】

＜実施例１３＞
４−｛４−[（１Ｅ）−３−(ジメチルアミノ)−３−オキソプロペン−１−イル]フェニル｝イソキノリン−６−カルボサミド

【化16】

（１３ａ）２−(トリメチルシリル)エチル ４−(４−ホルミルフェニル)イソキノリン−６−カルボキシラート
２−（トリメチルシリル）エチル ４−｛[（トリフルオロメチル）スルホニル]オキシ｝イソキノリン−６−カルボキシラート（６００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及び４−ホルミルフェニルボロン酸（３２０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例８（８ａ）と同様な方法により標記目的化合物（４２７ｍｇ、収率７９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.06 (9H, s), 1.08-1.15 (2H, m), 4.43-4.50 (2H, m), 7.72 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.09 (2H, d, J= 7.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.57 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.37 (1H, s), 10.16 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 378 (M+H)⁺.

【0066】

（１３ｂ）２−(トリメチルシリル)エチル ４−｛４−[（１Ｅ）−３−(ジメチルアミノ)−３−オキソプロペン−１−イル]フェニル｝イソキノリン−６−カルボキシラート
ジエチル [２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル]ホスホナート（１３３ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、０℃にて５５％水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え１０分間撹拌後、そこへ実施例１３（１３ａ）で合成した２−(トリメチルシリル)エチル ４−(４−ホルミルフェニル)イソキノリン−６−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−３５：６５、Ｖ/Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１６８ｍｇ、収率９５％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.05 (9H, s), 1.09-1.16 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.23 (3H, s), 4.40-4.52 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 15.4 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.58 (1H, s), 8.64 (1H, s), 9.33 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 447 (M+H)⁺.
（１３ｃ）４−｛４−[（１Ｅ）−３−(ジメチルアミノ)−３−オキソプロペン−１−イル]フェニル｝イソキノリン−６−カルボサミド
実施例１３（１３ｂ）で製造した２−(トリメチルシリル)エチル ４−｛４−[（１Ｅ）−３−(ジメチルアミノ)−３−オキソプロペン−１−イル]フェニル｝イソキノリン−６−カルボキシラート（１６５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４（４ｂ）と同様な方法により標記目的化合物（１０４ｍｇ、収率８１％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 2.95 (3H, s), 3.19 (3H, s), 7.33 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.62 (3H, d, J = 8.1 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.24 (1H, br s), 8.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.37 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.41 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 346 (M+H)⁺.

【0067】

＜実施例１４＞
４−｛４−[（１Ｅ）−３−(モルホリン−４−イル−３−オキソプロペン−１−イル]フェニル｝イソキノリン−６−カルボサミド

【化17】

（１４ａ）２−(トリメチルシリル)エチル ４−｛４[（１Ｅ）−３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロペン−１−イル]フェニル｝イソキノリン−６−カルボキシラート
実施例１３（１３ａ）で製造した２−(トリメチルシリル)エチル ４−(４−ホルミルフェニル)イソキノリン−６−カルボキシラート（１２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びジエチル [２−（モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ホスホナート（１３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３（１３ｂ）と同様な方法により標記目的化合物（１５５ｍｇ、収率９９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.06 (9H, s), 1.12 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.66-3.85 (8H, m), 4.46 (2H, t, J= 8.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 15.4 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.57 (1H, s), 8.63 (1H, s), 9.33 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 489 (M+H)⁺.
（１４ｂ）４−｛４−[（１Ｅ）−３−(モルホリン−４−イル−３−オキソプロペン−１−イル]フェニル｝イソキノリン−６−カルボサミド
実施例１４（１４ａ）で製造した２−(トリメチルシリル)エチル ４−｛４[（１Ｅ）−３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロペン−１−イル]フェニル｝イソキノリン−６−カルボキシラート（１５５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４（４ｂ）と同様な方法により標記目的化合物（９４ｍｇ、収率７６％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 3.30-3.46 (2H, m), 3.55-3.68 (4H, m), 3.70-3.84 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 15.1 Hz), 7.57-7.69 (4H, m), 7.93 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.23 (1H, br s), 8.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.36 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.41 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 388 (M+H)⁺.

【0068】

＜実施例１５＞
４−[４−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）フェニル]イソキノリン−６−カルボキサミド

【化18】

（１５ａ）２−（トリメチルシリル）エチル ４−[４−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）フェニル]イソキノリン−６−カルボキシラート
２−（トリメチルシリル）エチル ４−｛[（トリフルオロメチル）スルホニル]オキシ｝イソキノリン−６−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、および４−（２−カルボキシエチル）フェニルボロン酸（２０７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を用い、実施例８（８ａ）と同様な方法によりカルボン酸中間体を得、本中間体を単離することなく実施例１０と同様な方法により標記目的化合物（１９９ｍｇ、収率５７％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.07 (9H, s), 1.10-1.16 (2H, m), 2.71-2.74 (2H, m), 3.11 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.47 (2H, t, J= 4.8 Hz), 3.62 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.66-3.69 (4H, m), 4.44-4.48 (2H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43-7.48 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.54 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.31 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 491 (M+H)⁺.
（１５ｂ）４−[４−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）フェニル]イソキノリン−６−カルボキサミド
実施例１５（１５ａ）で製造した２−（トリメチルシリル）エチル ４−[４−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）フェニル]イソキノリン−６−カルボキシラート（１９５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４（４ｂ）と同様な方法により標記目的化合物（５０ｍｇ、収率３３％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 2.74 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.43-3.49 (4H, m), 3.49-3.59 (4H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.61 (1H, br s), 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.22 (1H, br s), 8.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.36 (1H, s), 8.46 (1H, s), 9.38 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 438 (M+H)⁺.

【0069】

＜実施例１６＞
４− [４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル]イソキノリン−６−カルボキサミド

【化19】

（１６ａ）２−(トリメチルシリル)エチル ４−{４−[４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル]フェニル}イソキノリン−６−カルボキシレート
２−(トリメチルシリル)エチル ４−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}イソキノリン−６−カルボキシレート（１．００ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、およびtert−ブチル−４−[４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]ピペラジン−１−カルボキシレート（９９８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４（４ａ）と同様な方法により標記目的化合物（１．０１ｇ、収率７９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.05 (9H, s), 1.12 (2H, t, J = 8.4 Hz), 1.49 (9H, s), 3.20-3.29 (4H, m), 3.59-3.66 (4H, m), 4.44 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (1H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, s), 8.69 (1H, s), 9.26 (1H, s).
（１６ｂ）２−(トリメチルシリル)エチル ４− [４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル]イソキノリン−６−カルボキシレート
実施例１６（１６ａ）で合成した２−(トリメチルシリル)エチル ４−{４−[４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル]フェニル}イソキノリン−６−カルボキシレート（１０３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍL）を加え、３時間室温で撹拌した。濃縮後、ジクロロメタン（２０ｍL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍL）で中和した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をピリジン（５ｍL）に溶解し、無水酢酸（０．５ｍL）を加え、室温で終夜撹拌した。濃縮後、ジクロロメタン（２０ｍL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍL）で中和後、ジクロロメタン（２０ｍL）で抽出を行い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧下溶媒を留去後、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）にて精製を行い、標記目的化合物（５４ｍｇ、収率５８％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.10 (9H, s), 1.17 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.21 (3H, s), 3.30-3.38 (4H, m), 3.70-3.74 (2H, m), 3.86-3.89 (2H, m), 4.49 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.58 (1H, s), 8.74 (1H, s), 9.31 (1H, s).
（１６ｃ）４− [４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル]イソキノリン−６−カルボキサミド
実施例１６（１６ｂ）で合成した２−(トリメチルシリル)エチル ４− [４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル]イソキノリン−６−カルボキシレート（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用い、実施例４（４ｂ）と同様な方法により標記目的化合物（３８ｍｇ、収率９０％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ: 2.16 (3H, s), 3.23-3.34 (4H, m), 3.64-3.70 (2H, m), 3.78-3.85 (2H, m), 5.70 (1H, br s), 6.12 (1H, br s), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.39 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.26 (1H, s).

【0070】

＜参考例１＞
２−［３−フルオロ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン

【化20】

（１ａ）４−ブロモ−２−フルオロ−１−（メトキシメトキシ）ベンゼン
４−ブロモ−２−フルオロフェノール（３０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）をアセトン（３００ｍｌ）に溶解させ、クロロメチルメチルエーテル（１８ｍｌ、２３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３ｇ、２３５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。不溶物をろ過により除去し、濾過物をアセトンで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−８５：１５、Ｖ／Ｖ)を用いて精製し、標記目的化合物（３６．５ｇ、収率８２％)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.51 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.05-7.10 (1H, m), 7.16-7.20 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m).

【0071】

（１ｂ）２−［３−フルオロ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
実施例（８ａ）で合成した４−ブロモ−２−フルオロ−１−（メトキシメトキシ）ベンゼン（２０ｇ、８５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２００ｍｌ）に溶解させ、ビス（ピナコレート）ジボロン（２８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体（７．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２５ｇ、２５５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。室温に戻し、水、酢酸エチルを加えセライトを用いて不溶物を取り除き、濾過物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を分液し、有機層を水、ついで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−８０：２０、Ｖ／Ｖ)を用いて精製し、標記目的化合物（１５．８ｇ、収率６６％)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (12H, s), 3.51 (3H, s), 5.24 (2H, s), 7.15-7.20 (1H, m), 7.49-7.50 (1H, m), 7.51-7.53 (1H, m).

【0072】

＜参考例２＞
４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ]エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン

【化21】

（２ａ) ２−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エトキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１０．０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０．０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、６０％水素化ナトリウム、油性（２．９８ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下３時間、さらに室温で１７時間撹拌した。酢酸エチルを加え、過剰量の水素化ナトリウムを１Ｍ塩酸で中和し、さらに水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−７０：３０、Ｖ／Ｖ)を用いて精製し、標記目的化合物（１３．３ｇ、収率８４％)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (12H, s), 1.47-1.68 (2H, m), 1.69-1.79 (2H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 3.48-3.57 (1H, m), 3.79-3.85 (1H, m), 3.87-3.93 (1H, m), 4.01-4.10 (1H, m), 4.15-4.22 (2H, m), 4.71 (1H, t, J = 3.5 Hz), 6.92 (2H, dt, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.74 (2H, dt, J = 8.8, 2.1 Hz).
（２ｂ） ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エタノール
参考例２（２ａ）で合成した２−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エトキシ}テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１３．０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（２ｃ）と同様な方法により標記目的化合物（９．４５ｇ、収率９６％)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (12H, s), 3.97 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.11 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.91 (2H, dt, J = 8.8, 2.1 Hz), 7.75 (2H, dt, J = 8.8, 2.1 Hz).
（２ｃ）２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル ベンゼンスルホネート
実施例２（２ｂ）で合成した２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エタノール（４．４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解させ、氷冷下トリエチルアミン（４．６ｍｌ、３３．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、塩化トシル（４．８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温に戻しさらに2時間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−７０：３０、Ｖ／Ｖ)を用いて精製し、標記目的化合物（６．１ｇ、収率８８％)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (12H, s), 2.44 (3H, s), 4.16 (2H, t, J= 4.7 Hz), 4.37 (2H, t, J = 4.7 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz).
（２ｄ）４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エトキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
テトラヒドロピラン−４−オール（３．７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、及び参考例２（２ｃ）で合成した２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル ベンゼンスルホネート（６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２（２ａ）と同様な方法により標記目的化合物（３．４ｇ、収率６８％)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (12H, s), 1.57-1.68 (2H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 3.40-3.48 (2H, m), 3.55-3.63 (1H, m), 3.83 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.92-3.99 (2H, m), 4.15 (2H, t, J= 5.0 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz).

【0073】

＜参考例３＞
ジエチル {[４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ]メチル}ホスホネート

【化22】

（３a）（ジエトキシホスホリル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート
パラホルムアルデヒド（１３７ｍｇ）をトルエン（７９．５μＬ）に溶かし、そこへトリエチルアミン（５２μＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）とジエチルホスファイト（４６６μＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を窒素雰囲気下、約９０℃で４時間撹拌後、１２５℃で１時間撹拌した。０℃に冷却後、トリエチルアミン（７０７μＬ、５．０７ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホニルクロリド（６２５ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を室温で終夜撹拌した後、不要物をろ過して除去した。
得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に減圧下溶媒を留去することにより標記目的化合物（５５１ｍｇ、収率４７％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.32 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.46 (3H, s), 4.11-4.19 (4H, m), 4.18 (2H, d, J = 10.1 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz).
（3ｂ）ジエチル {[４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ]メチル}ホスホネート
４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノール（３１３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および（ジエトキシホスホリル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（５５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）用いて、参考例２（２ａ）と同様な方法により標記目的化合物（１２１ｍｇ、収率２３％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (12H, s), 1.36 (6H, t, J = 7.1 Hz), 4.20-4.27 (4H, m), 4.30 (2H, d, J= 10.5 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.3 Hz).

【0074】

＜参考例４＞
１−[４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ]プロパン−２−オール

【化23】

(4ａ)１−[４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ]アセトン
４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノール（７７０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７２５ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）をアセトン（８．０ｍＬ）に溶解させ、そこへクロロアセトン（０．３４４ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６５℃で終夜撹拌した。
反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣にジクロロメタンと水を加え、ジクロロメタンで抽出を行い、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過後、有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−７０：３０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（５３０ｍｇ、収率５５％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (12H, s), 2.28 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.76 (2H, d, J= 8.7 Hz).
MS(ESI) m/z: 277 (M+H)⁺
(4ｂ)１−[４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ]プロパン−２−オール
参考例４（４ａ）で合成した１−[４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ]アセトン（５３０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をエタノール（５．３ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（９４ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その後室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−７０：３０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（４８３ｍｇ、収率９１％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.29 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.33 (12H, s), 2.33 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 9.2, 7.8 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 9.2, 3.2 Hz), 4.16-4.25 (1H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz).

【0075】

＜参考例５＞
３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)プロパン−１−オール

【化24】

(５ａ)４−[３−(ベンジルオキシ)プロポキシ]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
テトラヒドロ−４−ピラノール（０．６９３ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）と[(３−ブロモプロポキシ)メチル]ベンゼン（１．９３ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を用い、参考例２（２ａ）と同様な方法により標記目的化合物（４３７ｍｇ、収率２４％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.51-1.60 (2H, m), 1.85-1.91 (4H, m), 3.39-3.47 (3H, m), 3.55-3.60 (4H, m), 3.90-3.95 (2H, m), 4.51 (2H, s), 7.26-7.37 (5H, m).
MS(ESI) m/z: 251 (M+H)⁺
(５ｂ) ３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)プロパン−１−オール
参考例５(５ａ)で合成した４−[３−(ベンジルオキシ)プロポキシ]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４３６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をエタノール（１．７ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、１０％水酸化パラジウム−炭素（４４ｍｇ）を加えた。水素置換を行い、４５℃で１時間撹拌した。
冷却後、反応液をセライトによりろ過した後、得られた有機層を減圧下濃縮し、標記目的化合物（２７９ｍｇ、収率１００％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.54-1.63 (2H, m), 1.82-1.94 (4H, m), 2.43 (1H, t, J= 5.5 Hz), 3.42-3.54 (3H, m), 3.67 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.79 (2H, q, J= 5.5 Hz), 3.90-3.96 (2H, m).

【0076】

＜参考例６＞
３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)プロパン−１−オール

【化25】

(６ａ)２−[２−(ベンジルオキシ)エトキシ]エチル ４−メチルベンゼンスルホネート
２−[−(ベンジルオキシ)エトキシ]エタノール（１０．０ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）を用い、参考例２(２ｃ)と同様の方法により標記目的化合物（１８．７ｇ、収率９７％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.43 (3H, s), 3.54-3.58 (2H, m), 3.59-3.63 (2H, m), 3.70 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.17 (2H, t, J= 4.8 Hz), 4.53 (2H, s), 7.26-7.36 (7H, m), 7.79 (2H, d, J = 7.8 Hz).
(６ｂ)４−｛２−[２−(ベンジルオキシ)エトキシ]エトキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
テトラヒドロ−４−ピラノール（０．７８４ｍＬ、８．２３ｍｍｏｌ）、及び参考例６(６ａ)で合成した２−[２−(ベンジルオキシ)エトキシ]エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１．９２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を用い、参考例２（２ａ）と同様な方法により標記目的化合物（１．３１ｇ、収率８５％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.55-1.64 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 3.38-3.45 (2H, m), 3.48-3.55 (1H, m), 3.62-3.71 (8H, m), 3.91-3.96 (2H, m), 4.57 (2H, s), 7.26-7.36 (5H, m).
(６ｃ) ２−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)エトキシ]エタノール
参考例６(６ｂ)で合成した４−｛２−[２−(ベンジルオキシ)エトキシ]エトキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．３１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を用い、参考例５（５ｂ）と同様な方法により標記目的化合物（８８９ｍｇ、収率１００％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.56-1.66 (2H, m), 1.89-1.95 (2H, m), 2.50 (1H, br s), 3.40-3.47 (2H, m), 3.50-3.57 (1H, m), 3.62-3.67 (4H, m), 3.68-3.72 (2H, m), 3.72-3.76 (2H, m), 3.92-3.98 (2H, m).
MS(FAB) m/z: 191 (M+H)⁺

【0077】

＜参考例７＞
tert−ブチル ４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾエート

【化26】

(７ａ)tert−ブチル ４−ヒドロキシベンゾエート
４−ヒドロキシ安息香酸（１０．０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（３５４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）をtert−ブチルアルコール（２００ｍＬ）に溶解させ、そこへ１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（１５．３ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、終夜撹拌した。
反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルとヘキサンを加えてデカンテーションした。再度減圧下で濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−７０：３０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（５．４８ｇ、収率３９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.59 (9H, s), 6.18 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 193 (M-H)^-
(７ｂ)tert−ブチル ４−[２−(ベンジルオキシ)エトキシ]ベンゾエート
参考例７(７ａ)で合成したtert−ブチル ４−ヒドロキシベンゾエート（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、及び[(３−ブロモエトキシ)メチル]ベンゼン（２．４４ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を用い、参考例２（２ａ）と同様な方法により、標記目的化合物（２．４９ｇ、収率７４％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.58 (9H, s), 3.84 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.19 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.64 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.38 (5H, m), 7.93 (2H, d, J= 8.7 Hz).
MS(ESI) m/z: 351 (M+Na)⁺
(７ｃ) tert−ブチル ４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾエート
参考例７(７ｂ)で合成したtert−ブチル ４−[２−(ベンジルオキシ)エトキシ]ベンゾエート（２．４９ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を参考例５（５ｂ）と同様な方法により、標記目的化合物（１．８１ｇ、収率１００％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.58 (9H, s), 2.00 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.97-4.02 (2H, m), 4.13 (2H, t, J= 4.4 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.94 (2H, d, J = 9.2 Hz).
MS(FAB) m/z: 239 (M+H)⁺

【0078】

＜参考例８＞
４−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

【化27】

ジメチルアミン塩酸塩（１．１４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２０．０ｍＬ）に懸濁させ、そこへ窒素雰囲気下、０℃で２．０Ｍトリメチルアルミニウム／ヘプタン溶液（６．２５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温した。室温で３０分撹拌後、メチル ４−(２−ヒドロキシエトキシ)ベンゾエート（９８１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で２時間撹拌した。
反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加えて撹拌し、析出した固体をろ過により除去した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（８３５ｍｇ、収率８０％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.12 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.06 (6H, br s), 3.96-4.00 (2H, m), 4.10 (2H, t, J= 4.6 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.7 Hz).
MS(FAB) m/z: 210 (M+H)⁺

【0079】

＜参考例９＞
２−[４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェノキシ]エタノール

【化28】

モルホリン（１．２５ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）とメチル ４−(２−ヒドロキシエトキシ)ベンゾエート（１．００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を用い、参考例８と同様の方法を用いて標記目的化合物（３４５ｍｇ、収率２７％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.00 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.54-3.77 (8H, m), 3.96-4.01 (2H, m), 4.11 (2H, t, J= 4.6 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 252 (M+H)⁺

【0080】

＜参考例１０＞
１−アセチル−４−[４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]ピペリジン−４−オール

【化29】

（１０ａ）１−アセチル−４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−オール
４−(４−ブロモフェニル)ピペリジン−４−オール（２．００ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０．０ｍＬ）に溶解させ、そこへトリエチルアミン（２．７２ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに０℃でアセチルクロリド（０．８３３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。
反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、５０：５０−０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１．８５ｇ、収率８０％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.59 (1H, s), 1.68-1.79 (2H, m), 1.84-2.01 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.99-3.07 (1H, m), 3.51-3.59 (1H, m), 3.66-3.72 (1H, m), 4.53-4.59 (1H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.6 Hz).
（１０ｂ）１−アセチル−４−[４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]ピペリジン−４−オール
１−アセチル−４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−オール（１．７４ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１（１ｂ）と同様の方法により標記目的化合物（１．８０ｇ、収率８９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (12H), 1.58 (1H, s), 1.70-1.80 (2H, m), 1.90-2.04 (2H, m), 2.10 (3H, s), 3.01-3.09 (1H, m), 3.53-3.61 (1H, m), 3.65-3.72 (1H, m), 4.52-4.58 (1H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.4 Hz).

【0081】

＜参考例１１＞
２−[４−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル]−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン

【化30】

４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（６０９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールモノイソプロピルエーテル（４３２ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（２ａ）と同様な方法により標記目的化合物（１００ｍｇ、収率３１％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.19 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.33 (12H, s), 3.65-3.71 (1H, m), 3.78 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.13 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz).
MS (FAB) m/z: 307 (M+H)⁺.

【0082】

＜参考例１２＞
２−｛２−[３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−２−イル）フェノキシ]エトキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン

【化31】

（１２ａ）２−[２−｛４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ｝エトキシ]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
４−ブロモ−３−フルオロフェノール（５．００ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（２ａ）と同様な方法により標記目的化合物（７．１０ｇ、収率８５％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.47-1.92 (6H, m), 3.48-3.59 (1H, m), 3.76-3.95 (2H, m), 4.01-4.18 (3H, m), 4.69 (1H, t, J = 3.5 Hz), 6.61-6.79 (2H, m), 1.46 (1H, t, J = 8.4 Hz).
MS (FAB) m/z: 320 (M+H)⁺.
（１２ｂ）２−｛２−[３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−２−イル）フェノキシ]エトキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
参考例１２（１２ａ）で製造した２−[２−｛４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ｝エトキシ]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１.５９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１（１ｂ）と同様な方法により標記目的化合物（１．１８ｍｇ、収率６４％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (12H, s), 1.49-1.67 (4H, m), 1.69-1.89 (2H, m), 3.49 (1H, s), 3.77-3.85 (1H, m), 3.85-3.92 (1H, m), 4.02-4.07 (1H, m), 4.11-4.21 (2H, m), 4.70 (1H, t, J = 3.5 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 11.2, 2.2 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz).
MS (FAB) m/z: 367 (M+H)⁺.

【0083】

＜参考例１３＞
２−｛[４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキシル]オキシ｝エタノール

【化32】

（１３ａ）４−（｛４−[２−（ベンジルオキシ）エトキシ]シクロヘキシル｝カルボニル）モルホリン
モルホリン（２．４５ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）、及びエチル ４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート（１．６１ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様な方法によりアルコール中間体を得た。本中間体を単離することなく、参考例２（２ａ）と同様な方法により２−（ベンジルオキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホナート（４．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記目的化合物（１．９６ｇ、収率５６％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.52 (3H, m), 1.75-2.06 (3H, m), 2.11-2.50 (2H, m), 3.25-3.74 (14H, m), 4.57-4.60 (2H, m), 7.25-7.37 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 348 (M+H)⁺.
（１３ｂ）２−｛[４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキシル]オキシ｝エタノール
参考例１３（１３ａ）で合成した４−（｛４−[２−（ベンジルオキシ）エトキシ]シクロヘキシル｝カルボニル）モルホリン（１．９６ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５（５ｂ）と同様な方法により標記目的化合物（１．４５ｇ、収率９９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.53 (3H, m), 1.56-1.61 (1H, m), 1.77-2.05 (4H, m), 2.11-2.21 (1H, m), 2.39-2.51 (1H, m), 3.47-3.54 (3H, m), 3.58-3.76 (10H, m).
MS (FAB) m/z: 258 (M+H)⁺.

【0084】

＜参考例１４＞
４−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド

【化33】

（１４ａ）４−[２−（ベンジルオキシ）エトキシ]−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
エチル ４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート（１．６１ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（２.２８ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３（１３ａ）と同様な方法により標記目的化合物（１.４３ｇ、収率４７％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21-1.32 (1H, m), 1.37-1.64 (3H, m), 1.79-1.81 (1H, m), 1.87-2.06 (2H, m), 2.10-2.18 (1H, m), 2.42-2.55 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.26-3.68 (5H, m), 4.58-4.59 (2H, m), 7.27-7.37 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 306 (M+H)⁺.
（１４b）４−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
参考例１４（１４ａ）で製造した４−[２−（ベンジルオキシ）エトキシ]−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（１．４２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５（５ｂ）と同様な方法により標記目的化合物（９９６ｍｇ、収率９９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21-1.63 (4H, m), 1.80-2.16 (5H, m), 2.44-2.57 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.28-3.60 (3H, m), 3.71-3.72 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 216 (M+H)⁺.

【0085】

＜参考例１５＞
４−(２−ヒドロキシエトキシ)−Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド

【化34】

（１５ａ）１，４，９−トリオキサスピロ[５．５]ウンデカン−５−オン
１，４，８−トリオキサスピロ[４．５]デカン（２．７５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、そこへトリメチルシアニド（４．８ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化亜鉛（６０９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、１１０℃で３時間加熱した。反応溶液を室温に冷却後、濃塩酸を用いて酸性とし減圧下濃縮した。残渣にジクロロメタンを加えて撹拌し、固体をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮して、標記目的化合物（２．７１ｇ、収率８２％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.79-1.87 (2H, m), 2.18-2.29 (2H, m), 3.69-3.78 (2H, m), 3.80-3.88 (2H, m), 3.89-3.96 (2H, m), 4.44-4.51 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 173 (M+H)⁺.
（１５ｂ）４−(２−ヒドロキシエトキシ)−Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
参考例１５（１５ａ）で製造した１，４，９−トリオキサスピロ[５．５]ウンデカン−５−オンおよびジメチルアミン塩酸塩（６５９ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様な方法により標記目的化合物（６３０ｍｇ、収率９９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.86-1.97 (3H, m), 2.11-2.23 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.74-3.81 (6H, m).
MS (FAB) m/z: 218 (M+H)⁺.

【0086】

＜参考例１６＞
４−｛[４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]アセチル｝モルホリン

【化35】

４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル酢酸（７８６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１．３ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例４（４ｂ）のアミド化工程と同様な方法により標記目的化合物（３４６ｍｇ、収率３５％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25-1.41 (14H, m), 1.47-1.64 (2H, m), 3.33 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.56 (2H, t, J= 5.5 Hz), 3.75 (2H, s), 7.26 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.0 Hz).
MS (FAB) m/z: 332 (M+H)⁺.

【0087】

＜参考例１７＞
２−｛［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝エタノール

【化36】

（１７ａ）ベンジル ４−[２−（テトラヒドロ−２H−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ]ピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル ４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（１．５０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、および２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２H−ピラン（１．９２ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を用い、参考例２（２ａ）と同様な方法により標記目的化合物（１．２ｇ、収率５２％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ: 1.41-1.66 (6H, m), 1.66-1.91 (4H, m), 3.14-3.28 (2H, m), 3.44-3.67 (5H, m), 3.72-3.93 (4H, m), 4.61-4.67 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.27-7.43 (5H, m).
（１７ｂ）４−[２−（テトラヒドロ−２H−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ]ピペリジン
（１７ａ）で合成したベンジル ４−[２−（テトラヒドロ−２H−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ]ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を用い参考例５（５ｂ）と同様な方法により標記目的化合物（５７８ｍｇ、収率８０％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ: 1.37-1.66 (7H, m), 1.68-1.98 (4H, m), 2.55-2.66 (2H, m), 3.05-3.13 (2H, m), 3.35-3.47 (1H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 3.57-3.74 (3H, m), 3.79-3.96 (2H, m), 4.60-4.73 (1H, m).
（１７ｃ）１−（メチルスルホニル）−４−[２−（テトラヒドロ−２H−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ]ピペリジン
（１７ｂ）で合成した４−[２−（テトラヒドロ−２H−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ]ピペリジン（５６１ｍｇ、２．５４ｍｍｌ）、及びメタンスルホニルクロライド（３７５μL、３．０６ｍｍｏｌ）を用い、参考例２（２ｃ）と同様な方法を用により標記目的化合物（６１８mg、収率８３％）を得た。
（１７ｄ）２−｛［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝エタノール
（１７ｃ）で合成した１−（メチルスルホニル）−４−[２−（テトラヒドロ−２H−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ]ピペリジン（６１０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を用い、参考例２（２ｂ）と同様な方法により標記目的化合物（３５７ｍｇ、収率８１％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ: 1.74-1.86 (2H, m), 1.90-1.99 (3H, m), 2.79 (3H, s), 3.14-3.22 (2H, m), 3.34-3.42 (2H, m), 3.53-3.61 (3H, m), 3.71-3.78 (2H, m).
＜参考例１８＞
ｔｒａｎｓ−４−(２−ヒドロキシエトキシ)テトラヒドロフラン−３−オール

【化37】

（１８ａ）ｔｒａｎｓ−４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］テトラヒドロフラン−３−オール
２−ベンジルオキシエタノール（７．０７ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）と３，４−エポキシテトラヒドロフラン（１．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、室温にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．０８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−０：１００、Ｖ/Ｖ）を用いて精製し標記目的化合物（２．２８ｇ、収率８２％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.61-3.65 (2H, m), 3.69-3.77 (4H, m), 3.93-3.96 (1H, m),3.97 (1H, dd, J = 10.1, 4.6 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 10.1, 4.6 Hz), 4.30-4.34 (1H, m), 4.57 (2H, s), 7.27-7.38 (5H, m).
MS (EI⁺) m/z: 239 (M+H)⁺
（１８ｂ）ｔｒａｎｓ−４−(２−ヒドロキシエトキシ)テトラヒドロフラン−３−オール
（１８ａ）で合成したｔｒａｎｓ−４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］テトラヒドロフラン−３−オール（２．２０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）、エチルビニルエーテル（３．３３ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）、ピリジニウムパラトルエンスルホネート（２３１ｍｇ、０．９２ｍｍｌ）をジクロロメタン（２２ｍｌ）に溶解し室温にて１時間攪拌した。トリエチルアミン（１８７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−０：１００、Ｖ/Ｖ）を用いて精製しｔｒａｎｓ−３−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−４−（エトキシメトキシ）テトラヒドロフラン（２．８８ｇ、収率１００％）を得た。本化合物（１．５５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム−炭素（１５５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１時間攪拌した。減圧下濃縮し標記目的化合物（７２５ｍｇ、収率９８％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.59-3.68 (2H, m), 3.72-3.76 (3H, m), 3.76-3.81 (1H, m), 3.93-3.97 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 10.1, 4.3 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 10.1, 4.3 Hz), 4.32-4.36 (1H, m).
MS (EI⁺) m/z: 149 (M+H)⁺

【0088】

以下に、上記実施例１−１６の製造方法に準じて製造した実施例化合物の構造式と物理化学的データを記す。

【0089】

「ＥｘＮｏ．」は、実施例番号を示し、「ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ」は、実施例化合物の構造式を示し、「ＭＥＴＨＯＤ」は、上記一般的製造方法のうち実施例に使用される製造方法を示し、「ＤＡＴＡ」は、実施例化合物の物理化学的データを示す。

【表1】

【0090】

【表2】

【0091】

【表3】

【0092】

【表4】

【0093】

【表5】

【0094】

【表6】

【0095】

【表7】

【0096】

【表8】

【0097】

【表9】

【0098】

【表10】

【0099】

【表11】

【0100】

【表12】

【0101】

【表13】

【0102】

【表14】

【0103】

【表15】

【0104】

【表16】

【0105】

【表17】