【文献】
GUO, T.,Expert Opinion on Therapeutic Patents,2005年,15(11),p. 1555-1564
(58)【調査した分野】(Int.Cl.,DB名)
R4が、4位の窒素が(1−6C)アルキルカルボニルまたは(3−6C)シクロアルキルカルボニルで場合により置換されていてもよい1,4−ジアザシクロヘプチルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
R1が、ハロゲン、ニトロ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(1−6C)アルコキシ、(3−6C)シクロアルキルで場合により置換されていてもよいフェニルであるか、またはR1がチエニルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
FSH受容体を選択的に活性化させる低分子量ホルモン模倣物の必要性があることは明らかである。
【課題を解決するための手段】
【0011】
この目的のため、本発明は、ジヒドロベンゾインダゾール誘導体を提供する。
【0012】
より詳しくは、本発明は、式I
【化1】
【0013】
によるジヒドロベンゾインダゾール化合物を提供する。
【0014】
この式において、R基は以下の規定を有する。
【0015】
R1は、フェニルであり、該フェニルは、ハロゲン、ニトロ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(1−6C)アルコキシ、(2−5C)ヘテロアリール、(3−6C)シクロアルキルで場合により置換されていてもよく;または
R1は、(2−5C)ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはベンゾ基と場合により縮合していてもよく、および、該ヘテロアリールまたはベンゾ基がハロゲンもしくは(1−4C)アルキルで場合により置換されていてもよく;または
R1は、いずれも1つ以上のフッ素、(1−2C)アルキル基もしくは(1−3C)アルコキシ基で場合により置換されていてもよい(2−5C)ヘテロシクロアルキルまたは(2−5C)ヘテロシクロアルケニルである。
【0016】
R2は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−5C)ヘテロアリール、R5−カルボニルアミノ、R5−アミノカルボニルまたは(1−4C)アルキルスルホンアミノである。R2のアルキル基はすべて、1つ以上のヒドロキシル基またはフッ素で場合により置換されていてもよい。
【0017】
R3は、(1−6C)アルコキシまたはヒドロキシルである。
【0018】
R4は、(ジ)[(1−6C)アルキル]アミノであるか;またはR4は、1つ以上の(1−2C)アルキル基で場合により置換されていてもよいピロリジン−1−イルであるか;またはR4は、(1−6C)アルキルカルボニルもしくは(3−6C)シクロアルキルカルボニルで場合により置換されていてもよいジアザシクロヘプチルであるか;または
R4は、
【化2】
【0019】
である。
【0020】
R5は、いずれも1つ以上のヒドロキシル基もしくはハロゲンで場合により置換されていてもよい(2−5C)ヘテロアリールまたは(1−6C)アルキルであるか;または
R5は、(2−5C)ヘテロシクロアルキル(1−4C)アルキルであり、該ヘテロシクロアルキル基は、(1−4C)アルキルもしくは(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノ(1−4C)アルキルで場合により置換されていてもよい。
【0021】
R6は、(1−6C)アルキルである。
【0022】
本発明によるジヒドロベンゾインダゾール化合物は強力なFSH受容体活性化因子であり、これはアゴニストのような挙動を示すため天然FSHと同じ臨床目的に使用され得、また、合成によって調製され得る、改変された安定度特性が示されることがあり得る、および異なる方法で投与され得るという利点を有する。
【0023】
したがって、本発明のFSH受容体アゴニストは、受精能障害の処置、例えば、調節卵巣刺激およびIVF処置に使用され得る。
【0024】
用語(1−4C)アルキルは、本定義の範囲で用いる場合、1〜4個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基を意味し、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルである。
【0025】
用語(1−2C)アルキルは、本定義の範囲で用いる場合、1〜2個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、メチルまたはエチルである。
【0026】
用語(1−6C)アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルを意味する。(1−5C)アルキル基が好ましく、(1−4C)アルキルが最も好ましい。
【0027】
用語(2−6C)アルケニルは、エテニル、2−ブテニル、およびn−ペンテニルなどの、2〜6個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルケニル基を意味する。
【0028】
用語(2−6C)アルキニルは、エチニル、プロピニルおよびn−ペンチニルなどの、2〜6個の炭素原子を有する、分枝または非分枝のアルキニル基を意味する。
【0029】
用語(1−6C)アルコキシは、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、該アルキル部分は先に定義したものと同じ意味を有する。(1−3C)アルコキシ基が好ましい。
【0030】
用語(1−4C)アルコキシは、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、該アルキル部分は先に規定したものと同じ意味を有する。
【0031】
用語(1−3C)アルコキシは、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、該アルキル部分は先に規定したものと同じ意味を有する。
【0032】
用語(2−5C)ヘテロアリールは、2〜5個の炭素原子と、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する芳香族基(イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、チエニルまたはフリルなど)を意味する。好ましいヘテロアリール基はチエニル、チアゾリル、フリルおよびピリジニルである。(2−5C)ヘテロアリール基は、炭素原子または実現可能な場合は窒素を介して付加され得る。N−含有ヘテロアリール基は、対応するN−オキシド誘導体(適切な場合)を包含する。
【0033】
用語(1−4C)アルキルスルホンアミノは、アルキル基が1〜4個の炭素原子を含む(先に規定したものと同じ意味を有する)アルキルスルホンアミノ基を意味する。
【0034】
用語(ジ)[(1−6C)アルキル]アミノは、本明細書で用いる場合、各々1〜6個の炭素原子を含む(先に規定したものと同じ意味を有する)アルキル基で一置換または二置換のアミノ基を意味する。
【0035】
用語(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノは、本明細書で用いる場合、各々1〜4個の炭素原子を含む(先に規定したものと同じ意味を有する)アルキル基で一置換または二置換のアミノ基を意味する。
【0036】
用語(ジ)(1−4C)アルキルアミノ(1−4C)アルキルは、本明細書で用いる場合、各アルキル基が1〜4個の炭素原子を含み(先に定義したものと同じ意味を有する)、アミノ基を介して1〜4個の炭素原子を含むアルキル基(先に定義したものと同じ意味を有する)に連結された(ジ)アルキルアミノ基を意味する。
【0037】
用語(1−6C)アルキルカルボニルは、アルキル基が1〜6個の炭素原子(先に規定したものと同じ意味を有する)を含むアルキルカルボニル基を意味する。
【0038】
用語(3−6C)シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基(シクロプロピル、エチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなど)を意味する。
【0039】
用語(3−6C)シクロアルキルカルボニルは、シクロアルキル基が3〜6個の炭素原子(先に規定したものと同じ意味を有する)を含むシクロアルキルカルボニル基を意味する。
【0040】
用語(2−5C)ヘテロシクロアルキルは、2〜5個の炭素原子(好ましくは3〜5個の炭素原子)を有し、N、Oおよび/またはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基を意味し、これは、窒素(実現可能な場合)または炭素原子を介して付加され得る。好ましいヘテロ原子の数は1個または2個である。最も好ましいのは、アザシクロブチル、モルホリニル、ピラジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルおよびテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルである。好ましいヘテロ原子はNまたはOである。
【0041】
用語(2−5C)ヘテロシクロアルケニルは、2〜5個の炭素原子を有し、N、Oおよび/またはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルケニル基を意味し、これは、窒素(実現可能な場合)または炭素原子を介して付加され得る。好ましいヘテロ原子の数は1個または2個である。好ましいヘテロシクロアルキル基は、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルおよび3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イルである。
【0042】
用語(2−5C)ヘテロシクロアルキル(1−4C)アルキルは、ヘテロシクロアルキル基が2〜5個の炭素原子、好ましくは3〜5個の炭素原子を含み(先に定義したものと同じ意味を有する)、アルキル基が1〜4個の炭素原子を有する(先に定義したものと同じ意味を有する)、ヘテロシクロアルキルアルキル基を意味する。
【0043】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【0044】
用語「置換された」は、指定された原子上の1つ以上の水素が、表示した基の列挙からの選択肢で置き換えられていることを意味するが、その現状における該指定された原子の通常の原子価を越えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および/または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ、可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」により、有用な度合の純度までの反応混合物からの単離、および有効な治療用薬剤への製剤化において残存するのに充分に頑強である化合物を意図する。
【0045】
用語「場合により置換されている」は、指定された基、原子団または部分での置換が任意選択的であることを意味する。
【0046】
上記の定義において、多官能性基では結合点は最後の基である。
【0047】
薬学的に許容され得る塩という用語は、医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適しており、妥当な便益/リスク比に相応する塩を表す。薬学的に許容され得る塩は当該技術分野でよく知られている。該塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中に得てもよく、遊離塩基官能体を適当な鉱酸(塩酸、リン酸もしくは硫酸など)、または有機酸(例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸など)と反応させることにより別々に得てもよい。酸官能体は、有機または無機塩基(水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムなど)と反応させ得る。
【0048】
一態様において、本発明は、R2のアルキル基の置換基が1つ以上のヒドロキシルである式Iの化合物に関する。
【0049】
一態様において、本発明は、R2が(1−6C)アルコキシ、(2−5C)ヘテロアリール、R5−カルボニルアミノまたは(1−4C)アルキルスルホンアミノである式Iの化合物に関する。
【0050】
また、本発明は、R2が(1−4C)アルコキシである式Iの化合物に関する。
【0051】
別の態様では、本発明は、R3がメトキシである式Iの化合物に関する。
【0052】
また別の態様では、本発明は、R4が、4位の窒素が(1−6C)アルキルカルボニルまたは(3−6C)シクロアルキルカルボニルで場合により置換されていてもよい1,4−ジアザシクロヘプチルである式Iの化合物に関する。
【0053】
さらに別の態様では、本発明は、R4がジ[(1−6C)アルキル]アミノである式Iの化合物に関する。
【0054】
さらに別の態様では、本発明は、R1が、ハロゲン、ニトロ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(1−6C)アルコキシ、(2−5C)ヘテロアリール、(3−6C)シクロアルキルで場合により置換されていてもよいフェニルであるか、;または
R1が、場合によりベンゾ基と縮合している(2−5C)ヘテロアリールである、
式Iの化合物に関する。
【0055】
また、本発明は、R1が、ハロゲン、ニトロ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(1−6C)アルコキシもしくは(3−6C)シクロアルキルで場合により置換されていてもよいフェニルであるか、またはR1がチエニルである式Iの化合物に関する。
【0056】
また、本発明は、R5が(2−5C)ヘテロアリール、(2−5C)ヘテロシクロアルキル(1−4C)アルキルであり、該ヘテロシクロアルキル基が(1−4C)アルキルまたは(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノ(1−4C)アルキルで場合により置換されていてもよい式Iの化合物に関する。
【0057】
また、本発明は、本明細書において上記に規定した本発明の種々の態様におけるR1〜R6の具体的なあらゆる規定が、式Iのジヒドロベンゾインダゾール化合物の定義の範囲内の任意の組合せで存在する化合物に関する。
【0058】
別の態様では、本発明は、R5が(2−5C)ヘテロアリール、(2−5C)ヘテロシクロアルキル(1−4C)アルキルであり、該ヘテロシクロアルキル基が(1−4C)アルキルまたは(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノ(1−4C)アルキルで場合により置換されている式Iによる化合物に関する。
【0059】
本発明の化合物はすべて、10μM未満のEC
50を有する。
【0060】
別の態様では、本発明は、1μM未満のEC
50を有する式Iの化合物に関する。また別の態様では、本発明は、100nM以下のEC
50を有する式Iの化合物に関する。
【0061】
EC
50という用語は、化合物の最大に達成可能な効果と比べて最大の半分(50%)の刺激を誘起する試験化合物の濃度を意味する。pEC
50は、EC
50の負号付き対数(negative log)である。この値は、例えば、FSH受容体遺伝子でトランスフェクトし、cAMP応答エレメント/レポーター遺伝子の発現を指令するプロモーターでコトランスフェクトした細胞株において測定され得る。この測定には、MathIQ(バージョン2.0,ID Business Solutions Limited)などのソフトウェアプログラムが使用され得る。
【0062】
一般構造Iによる4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド誘導体(式中、置換基R1〜R6は先に規定のとおりである)は、化学文献で知られた一般的な方法によって得られ得る(R.W.Hamilton,J.Het.Chem.13,545(1976))。その後、このような方法は、カンナビノイドアンタゴニスト、抗炎症剤および抗増殖剤としての関連化合物の構築に適用されている(G.Murineddu,S.Ruiu,J−M.Mussinu,G.Loriga,G.E.Grella,M.A.M.Carai,P.Lazzari,L.Pani,G.A.Pinna,Bioorg.Med.Chem.13,3309(2005);J.M.Mussinu,S.Ruiu,A.C.Mule,A.Pau,M.A.M.Carai,G.Loriga,G.Murineddu,G.A.Pinna,Bioorg.Med.Chem.11,251(2003);Sanofi−Synthelabo WO200132663.;Searle & Co,US3940418,GB1382−773;Pharmacia Corp.WO2003024935;G.A.Pina,M.A.Pirisi,J−M.Mussinu,G.Murineddu,G.Loriga,A.Pau,G.E.Grella,Il Pharmaco 58,749(2003))。
【0063】
一般的に、IIIの型のテトラロン(スキームI参照)が出発物質として使用され、これとシュウ酸エステルを、当業者によく知られた適切な塩基性条件下で縮合させると、一般構造IVの2−オキソ−2−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸エチル(一般的には、エノラート形態で存在し、場合によっては、アルカリ金属塩として単離される)が得られる。IVを置換型アリールヒドラジンおよびヘテロアリールヒドラジンと適切な条件下で反応させると、4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボン酸エステル(VI)が得られる。これを、ケン化(VI→VII)し、アミンで処理すると(よく知られたアミド化条件下で)、目的の一般構造VIIIのアミドが得られる。
【0064】
スキームI
【化3】
【0065】
置換基R2〜R3は、出発物質IIIに既に存在しているものであってもよく、合成中、未変化のまま担持されてもよい。その場合、R2’〜R3’はR2〜R3と同じである。一般式I(またはVIII)の誘導体のフェニル部分の置換基R2〜R3を多様化するため、ハロゲン原子(優先的には、臭素およびヨウ素)が、合成の後期段階で種々の目的置換基(R2〜R3)に変換させるためのマスキング対象の官能性(R2’〜R3’)として供され得る(例えば、リチウム化の後、求電子性試薬との反応によってカルボキシレート、カルボキシアルデヒド(後続のウィティッヒ反応によるオレフィン、もしくは還元的アミノ化によるアミンの前駆物質として供される)またはヒドロキシメチル基(および誘導型エーテルおよびエステル)を生成させる)。
【0066】
あるいはまた、アリールハロゲン(R2’〜R3’)が、よく知られた有機金属反応において反応性基質として使用され得る(ウルマン、鈴木、スティル、園頭、ヘックおよびバックワルドプロトコルなどにより、新たな炭素炭素単結合、二重結合および三重結合、炭素窒素結合(アニリン誘導体)ならびにニトリルを作出する)(A.Suzuki,Chem.Comm.4759(2005);Bachら、Tetrahedron 61,2245(2005);Rossiら、Synthesis 2419(2004);MuciおよびBuchwald,Practical Palladium Catalysts for C−N and C−O bond formation,in Topics in current Chemistry−Cross−coupling Reactions,第219巻,N.Miyaura編,Springer Verlag,Heidelberg,131−209,(2002);Hartwig,Palladium−catalyzed Amination of Aryl Halides and Related Reactions,in Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis,第1巻,1051−1096(2002),E.Negishi編,J.Wiley & Sons:New York;Schlummerら、Advanced Synthesis and Catalysis 346(13−15),1599(2004);Transition Metals for Organic Synthesis,M.Beller,C.Bolm編,Wiley−VCH Verlag GmbH & Co,Weinheim,Germany)。これらは、さらに、さらなる官能性付与(モノ−およびジヒドロキシル化(アルケンから)、またはトリアゾールへの変換(アセチレンから;「クリックケミストリー」)およびテトラゾールへの変換(ニトリルから)など)のための基質として供され得る。
【0067】
例えば、求電子性試薬(BCl
3など)を用いたイソプロポキシエーテルの(R2’〜R3’での)選択的切断後、反応性のスルホン酸エステル(例えば、トリフラート)に変換することによるフェノール性OH基の脱マスキングにより、ハロゲン化アリール基を起点とする上記のプロトコルと同様に、ヘテロアリールボロン酸または有機スズ誘導体による複素環式構造の導入が可能になる。アリールハロゲン(R2’〜R3’内)をボロン酸に変換(リチウム化または遷移金属媒介性ホウ素化(boronation)のいずれかによって)した後、酸化することは、当業者によく知られた別の酸素官能性の導入手段を提供する。また、脱保護されたアルコキシエーテル(R2’〜R3’内)に由来するフェノール官能性も、ボロン酸と(ヘテロ)アリールハライドとのCu媒介性カップリングによるアリール−アリールエーテルおよびアリール−ヘテロアリールエーテルの形成に使用され得る。このような反応の意味および適用は、以下に概要を示す一部の選択した出典文献に充分に説明されている。
【0068】
フェノール性トリフラート(R2’〜R3’)は(臭化アリールについて記載される場合と同様(上記参照))、バックワルド−ハートウィグアミノ化反応として知られている方法において、カルバメート、カーボンアミド、イミンおよびシリルアミドのいずれかのパラジウム媒介性カップリングによるアミン官能性およびアミド官能性の導入(R2〜R3内)に使用され得る。あるいはまた、合成の初期段階で導入されるニトロ基(R2’〜R3’)により、アミン官能性およびアミド官能性が組み込まれた一般構造Iの目的分子の調製が可能になる。
【0069】
出発物質として使用されるテトラロン(III)は、市販のもの、または文献でよく知られた手順によって得られ得るもののいずれかである。一連のアリールヒドラジンおよびヘテロアリールヒドラジンは市販の物質であり、非常に特定されたものが必要な場合に限り、簡便な様式で得ることができる手順、例えば、ジアゾ化の後、ジアゾニウム塩の還元(J.Clayden,N.Greeves,S.Warren,P.Wothers in:Organic Chemistry,Oxford University Press,Oxford,2001)、無機還元体の低原子価の金属の塩(亜硫酸塩など)を使用し、アゾジカルボキシレートを用いた有機リチウム媒介性置換の後、脱カルボキシル化によるもの(Bayer Pharmaceutical Corporation,WO2007027842)、Boc保護ヒドラジンの有機金属媒介性カップリングによるもの(L.Jiang,X.Lu,H.Zhang,Y.Jiang,D.Ma,J.Org.Chem.74,4542(2009))、ヒドラジンを用いた直接的な反応性ハロゲンの置換によるもの(H.Beyer,S.Melde,Journal Prakt.Chem.24(1),91(1964))、あるいは芳香族およびヘテロ芳香族アミンの求電子性アミノ化によるもの(C.Galves,F.Garcia,J.Heterocyclic Chem.21,393(1984);E.Colvin,G.Kirby,A.Wilson,Tetrahedron Lett.23,3835(1982);Y.Shen,G.K.Friestad,J.Org.Chem.67,6236(2002)が文献に記載されている。
【0070】
本発明の化合物は、水和物または溶媒和物に形成され得る。電荷を有する化合物は、水とともに凍結乾燥させた場合、水和型の種を形成し、または適切な有機溶媒の溶液中で濃縮した場合、溶媒和型の種を形成することは当業者に知られている。本発明の化合物は、記載の化合物のプロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する。
【0071】
プロドラッグの論考は、T.HiguchiおよびV.Stella,Pro−drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series、ならびにBioreversible Carriers in Drug Design,(1987)Edward B.Roche編,American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressに示されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換され、式(I)の化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物を生成させる化合物(例えば、薬物前駆体)を意味する。この変換は、種々の機構によって(例えば、代謝的または化学的プロセスによって)、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。プロドラッグの使用の論考は、T.HiguchiおよびW.Stella,「Pro−drugs as Novel Delivery Systems,」A.C.S.Symposium Seriesの第14巻、ならびにBioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche編,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987に示されている。
【0072】
本発明の1種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに薬学的に許容され得る溶媒(例えば、水、エタノールなど)と溶媒和された形態で存在していることがあり得、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態の両方を包含することを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と1つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の度合のイオン結合および共有結合(例えば、水素結合)を伴う。一部の特定の場合では、溶媒和物は、例えば、1つ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込まれている場合、単離が可能なものである。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノーラート、メタノーラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がH
2Oである溶媒和物である。
【0073】
式Iの化合物は、塩を形成するものであり得、該塩も本発明の範囲に含まれる。本明細書における式Iの化合物に対する言及は、特に記載のない限り、その塩に対する言及も含むと理解されたい。用語「塩(1種類または複数種)」は、本明細書で用いる場合、無機および/または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機および/または有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。また、式Iの化合物が塩基性部分(限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなど)と、酸性部分(限定されないが、カルボン酸など)の両方を含む場合、両性イオン(「分子内塩」)が形成され得、本明細書で用いる用語「塩(1種類または複数種)」に包含される。薬学的に許容され得る(すなわち、無毒性の、生理学的に許容され得る)塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Iの化合物の塩は、例えば、式Iの化合物をある量(例えば、同等量)の酸または塩基と、媒体(例えば、塩が析出するもの、または水性媒体)中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成され得る。
【0074】
式Iの化合物は、不斉中心またはキラル中心を含むものであってもよく、したがって、異なる立体異性体形態で存在することがあり得る。式Iの化合物のあらゆる立体異性体形態ならびにその混合物(ラセミ混合物を含む)は、本発明の一部を構成することを意図する。また、本発明は、あらゆる幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式Iの化合物に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス形態とトランス形態の両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【0075】
ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な違いに基づいて、当業者によく知られた方法、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶などによって、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物(例えば、キラルなアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラルな補助剤)との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換(例えば、加水分解)することにより分離され得る。また、一部の式Iの化合物は、アトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であり得、本発明の一部とみなす。また、エナンチオマーは、キラルHPLCカラムの使用によっても分離され得る。
【0076】
また、式Iの化合物が異なる互変異性形態で存在し得ることがあり得、かかる形態はすべて、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、該化合物のケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる。
【0077】
本発明の化合物(該化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む)のあらゆる立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態(これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る)、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態などが、本発明の範囲内で想定される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、例えば、ラセミ化合物として、またはすべての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974 Recommendationsによって定義されるS配置またはR配置を有するものであり得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用されることを意図する。
【0078】
また、本発明は、本明細書に記載のものと同一であるが、1個以上の原子が、通常自然界に見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられていることが異なる、同位体標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体(それぞれ、
2H、
3H、
13C、
14C、
15N、
180、
170、
35S、
18Fおよび
36Clなど)が挙げられる。一部の特定の同位体標識された式(I)の化合物(例えば、
3H、
14C、
18Fおよび
11Cで標識したもの)は、化合物および/または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化(すなわち、
3H)および炭素−14(すなわち、
14C)同位体は、その調製の容易性および検出可能性のため特に好ましい。さらに、より重い同位体(ジューテリウム(すなわち、
2H)など)での置換によって代謝安定性が大きくなること(例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減)により、特定の治療上の利点が得られることがあり得、したがって、一部の状況において好ましい場合があり得る。同位体標識された式(I)の化合物は、一般的に、本明細書において以下に記載するスキームおよび/または実施例に開示されたものと同様の手順に従って、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬で置き換えることにより調製され得る。
【0079】
本発明のジヒドロベンゾインダゾール化合物は、FSH受容体を刺激することがわかった。ゴナドトロピンの受容体結合の測定方法、ならびに生物学的活性を測定するためのインビトロおよびインビボアッセイは、よく知られている。一般に、発現させた受容体を、試験対象化合物とともにインキュベートし、結合または機能的応答の刺激もしくは阻害を測定する。
【0080】
機能的応答を測定するため、FSH受容体遺伝子(好ましくは、ヒト受容体)をコードする単離DNAを適当な宿主細胞において発現させる。かかる細胞はチャイニーズハムスター卵巣細胞であり得るが、他の細胞も適当である。好ましくは、細胞は哺乳動物起源のものである(Jiaら,Mol.Endocrin.,5,759−776,(1991))。
【0081】
組換えFSH受容体を発現する細胞株の構築方法は、当該技術分野でよく知られている(Sambrookら,Molecular Cloning:a Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor)。受容体の発現は、所望のタンパク質をコードするDNAの発現によって行なわれる。部位特異的変異誘発、さらなる配列のライゲーション、PCR、および適当な発現系の構築のための手法はすべて、現時点において、当該技術分野でよく知られている。所望のタンパク質をコードするDNAの一部または全部は、好ましくは、ライゲーションを容易にするための制限部位が含まれるように、標準的な固相手法を用いて合成により構築され得る。含まれたコード配列の転写および翻訳のための好適な制御エレメントは、DNAコード配列に対して提供され得る。よく知られているように、現在、原核生物宿主(細菌など)および真核生物宿主(酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞など)などを含む多種多様な宿主と適合性のある発現系が入手可能である。
【0082】
次いで、該受容体を発現している細胞を試験化合物とともにインキュベートし、試験化合物の結合または機能的応答の刺激を観察する。
【0083】
あるいはまた、発現受容体を含む単離した細胞膜を用いて、試験化合物の結合を測定してもよい。
【0084】
結合の測定に、放射性または蛍光性の化合物を使用してもよい。かかる化合物もまた、本発明の一部である。
【0085】
また、別の方法では、競合結合アッセイが行なわれ得る。
【0086】
別のアッセイは、受容体媒介性cAMP蓄積の刺激を測定することによる、FSH受容体アゴニスト化合物のスクリーニングを伴うものである。したがって、かかる方法は、宿主細胞での該受容体の発現および試験化合物への該細胞の曝露を伴う。次いで、cAMPの量を測定する。cAMPレベルは、該受容体に結合したとき、試験化合物の刺激効果によって増大する。
【0087】
内在活性の測定には、ヒト組換えFSHが参照化合物として使用され得る。
【0088】
例えば、曝露細胞におけるcAMPレベルの直接測定に加え、FSH受容体をコードするDNAのトランスフェクションに加えて同様にレポーター遺伝子をコードする第2のDNA(その発現はcAMPレベルに応答する)でトランスフェクトされる細胞株を使用してもよい。かかるレポーター遺伝子は、cAMP誘導性であってもよく、新規なcAMP応答エレメントに連結されるような様式で構築されるものであってもよい。一般に、レポーター遺伝子の発現は、cAMPレベルが変更するように反応する任意の応答エレメントによって制御され得る。好適なレポーター遺伝子は、例えば、LacZ、アルカリホスファターゼ、蛍ルシフェラーゼおよび緑色蛍光タンパク質である。かかるトランス活性化アッセイの原理は当該技術分野でよく知られており、例えば、Stratowa,Ch.,Himmler,A.およびCzernilofsky,A.P.,Curr.Opin.Biotechnol,6,574−581(1995)に記載されている。
【0089】
また、本発明は、一般式Iを有するジヒドロベンゾインダゾール誘導体またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る助剤および場合により他の治療用薬剤との混合物の状態で含む医薬組成物に関する。助剤は、組成物のその他の成分と適合性があるが、そのレシピエントに対して有害でないという意味で「許容され得る」ものでなければならない。
【0090】
組成物としては、例えば、経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、経鼻、局所または経直腸投与などに適したもの(すべて、投与のための単位投薬形態)が挙げられる。
【0091】
経口投与では、活性成分は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤などの個別の単位として提示され得る。
【0092】
非経口投与では、本発明の医薬組成物は、単位用量容器または多回用量容器内にて、例えば、例えば、密封バイアルおよびアンプル内の所定量の注射用液にて提示され得、また、フリーズドライ(凍結乾燥)条件下で保存され得、使用前に滅菌液状担体(例えば、水)の添加のみが必要とされるものである。
【0093】
かかる薬学的に許容され得る助剤との混合は、例えば、標準的な参考文献、Gennaro,A.R.ら,Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版,Lippincott Williams & Wilkins,2000,特に、パート5:Pharmaceutical Manufacturing参照)に記載されており、活性薬剤は、固形投薬単位(丸剤、錠剤など)に圧縮され得るか、またはカプセル剤もしくは坐剤に加工され得る。薬学的に許容され得る液体により、活性薬剤は、液剤、懸濁剤、乳剤またはスプレー剤(例えば、経鼻スプレー剤)の形態の液状組成物(例えば、注射用調製物)として適用され得る。
【0094】
固形投薬単位の作製には、例えば、充填剤、着色剤、ポリマー型結合剤などの慣用的な添加剤の使用が想定される。一般に、活性化合物の機能を妨げない任意の薬学的に許容され得る添加剤が使用され得る。本発明の活性薬剤とともに固形組成物として投与され得る好適な担体としては、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、またはその混合物が挙げられ、適当な量で使用される。非経口投与では、プロピレングリコールまたはブチレングリコールなどの、薬学的に許容され得る分散化剤および/または湿潤剤を含有する水性懸濁液、等張性生理食塩水溶液および滅菌注射用液が使用され得る。
【0095】
さらに、本発明は、本明細書において上記の医薬組成物を、前記組成物に適したパッケージ材料との組合せで含むものであり、前記パッケージ材料としては、本明細書において上記の使用のための該組成物の使用のための使用説明書が挙げられる。
【0096】
また、医薬組成物に、さらなる治療活性薬剤、特に、同じレジメンで使用されるものを含めてもよい。かかる薬剤としては、限定されないが、他のゴナドトロピンアゴニストおよびGnRH調節因子が挙げられる。
【0097】
したがって、本発明はまた、少なくとも1種類のさらなる治療活性薬剤をさらに含む、本明細書において上述した医薬組成物を含む。
【0098】
活性成分またはその医薬組成物の投与の厳密な用量およびレジメンは、具体的な化合物、投与経路、ならびに医薬が投与される個々の被検体の年齢および体調によって異なり得る。
【0099】
一般に、非経口投与では、必要とされる投薬量は、吸収に対してより依存性である他の投与方法よりも少ない。しかしながら、ヒトに対する好適な投薬量は、0.05〜25mg/kg体重であり得る。所望の用量は、1回用量として、または1日の間、もしくは適切な間隔で投与される多数の分割用量として、または女性レシピエントの場合は、月経周期中、適切な毎日の間隔で投与される用量として提示され得る。投薬量ならびに投与レジメンは、女性レシピエントと男性レシピエントとで異なり得る。
【0100】
本発明による化合物は治療に使用され得る。該化合物は、天然FSHと同じ臨床目的で使用され得る。
【0101】
本発明のさらなる態様は、FSH受容体媒介性経路に応答性の障害の処置、好ましくは、受精能障害の処置に使用される医薬の製造のための、一般式Iを有するジヒドロベンゾインダゾール化合物の使用に属する。したがって、それを必要とする患者に、適当な量の本発明による化合物が投与され得る。
【0102】
また別の態様では、本発明は、不妊の処置に使用される医薬の製造のための、一般式Iを有するジヒドロベンゾインダゾール化合物の使用に属する。特に、該化合物は、排卵の誘導(OI)または調節卵巣刺激(COS)プロトコルに使用され得る。
【発明を実施するための形態】
【0103】
本発明を以下の実施例によって説明する。
【実施例】
【0104】
概論
本実施例において、以下の略号を用いる:DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、DMF=N,N−ジメチル−ホルムアミド、DME=1,2−ジメトキシエタン、THF=テトラヒドロフラン、Boc=t−ブトキシカルボニル、NMP=N−メチルピロリドン、TBTU=O−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N,N’−テトラブチルウロニウムテトラフルオロ−ボレート、ヘキサフルオロホスフェート、DMAP=4−(ジメチルアミノ)ピリジン。
【0105】
実施例に記載の最終生成物の名称は、Chem Draw Ultraプログラムを用いて作成した。マイクロ波反応は、オートサンプラーを備えたBiotage(型:Initiator)マイクロウェーブオーブンにおいて行なった。
【0106】
薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Merck TLCプレート(5×10cm)シリカゲル60 F
254において行なった。
【実施例1】
【0107】
【化4】
【0108】
N−tert−ブチル−1−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジメトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド1e
1−(4−(1−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジメトキシ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノン1f
(4−(シクロブタンカルボニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)(1−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジメトキシ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾル−3−イル)メタノン1g
1.47gの6,7−ジメトキシテトラロンと1.1mlのシュウ酸ジエチルを含む30mlのジエチルエーテルの溶液に、5分間で、0.8mlの1MのリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液を滴下した。この混合物を、さらに16時間撹拌した。リチウム塩の析出物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、2.2gの1bを黄色固形物として得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS−ESI:[M+H]
+ 261.22.
517mgの1bと300mgの4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩を含む13mlの酢酸の懸濁液を室温で数時間撹拌し、次いで、油浴中で80℃にて16時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、40mlの水に注入した。形成された固形物を濾過し、水とエタノールで洗浄し、真空乾燥させ(50℃)、480mgの1cを淡黄色固形物として得た。MS−ESI:[M+H]
+ 397.07.
NMR(CDCl
3)δ 1.44(t,3,CH
3)、2.95、3.07(2x t,4,2x CH
2)、342,3.88(2x s,6,2x OCH
3)、4.45(q,2,OCH
2)、6.25、6.85(2x s,2,2xAr−H)、7.21および7.54(2xm,4,Ar(F)−H).
500mgの1cを含む20mlのジオキサンの懸濁液を、4mlの4N NaOHと混合した。この混合物を80℃で16時間撹拌し、次いで約10mlの容量まで濃縮した。次いで、20mlの水を添加し、1N HClの添加によって溶液をpH2に酸性化した。析出した生成物を濾過し、乾燥させ、463mgの1dを得た。MS−ESI:[M+H]
+ 369.03.
98mgの1d、125mgのHATU、220μlのDiPEAおよび130μlのN,2−ジメチルプロパン−2−アミンを含む6mlのジクロロメタンの溶液を、終了(tlc)まで室温で撹拌した。有機層を5%クエン酸水溶液と水で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した(トルエン/酢酸エチルの勾配を使用)。これにより102mgの1eを得た。
【0109】
NMR(CDCl3)δ 1.54(s,9,tertC
4H
9)、2.86および2.92(2x m,4,2x CH
2)、3.11(s,3,NCH3)、3.43および3.88(2x s,6,2x OCH
3)、6.28および6.81(2x s,2,Ar−H)、7.20および7.52(2xm,4,Ar(F)H.).MS−ESI:[M+H]
+ 438.17.
【0110】
同様にして調製した:
1f:NMR(CDCl
3)δ 1.91および2.05(2x m,2,CH
2)、2.18(s,3,アセチル)3.45および3.90(2xs,6,2x OCH
3)、3.52−4.08(br.m,8,4x CH
2)、6.30および6.82(d + bs,2,Ar−H)、7.22および7.53(2x m,4,Ar(F)H).MS−ESI:[M+H]
+ 493.23.
1g:NMR(CDCl
3)δ 1.80−2.45(br m,8,4x CH
2)、3.30(m,1,CH)、3.40−4.02(br m,8,4x CH
2)3.46および3.90(2 x s,6,2x OCH
3)、6.30および6.82(2x 二重項 s,2,ArH,回転異性体)、7.21および7.51(2x m,4,Ar(F)H).MS−ESI:[M+H]
+533.28.
【実施例2】
【0111】
【化5】
【0112】
N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−1−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド2h
(4−(シクロブタンカルボニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)(8−イソプロポキシ−7−メトキシ−1−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾル−3−イル)メタノン2g
6−メトキシ−7−イソプロポキシ−1−テトラロンを、文献の指示(R.Beugelmans,J.Chastanet,H.Ginsbur,L.Quintero−Cortes,G.Roussi,J.Org.Chem.50,4933(1985)の変形法によって調製した。15gの6,7−ジメトキシテトラロン1aを含む200mlのジクロロメタンの懸濁液を、−78℃にて、19mlの三臭化ホウ素で処理した。冷却デバイスを外し、混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで400mlの氷水に注入した。続いて、10mlの2N HClと500mlの酢酸エチルを添加し、混合物を、さらに半時間撹拌した。有機層を分離し、飽和NaClで数回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、12gの2aをピンク色の固形物として得た。
【0113】
NMR(DMSO−d
6)δ 1.94(m,2,CH
2)、2.43(t,2,CH
2)、2.73(t,2,CH
2)、6.61および7.22(2x s,2,Ar−H).
11.5gの2aと9gのK
2CO
3を含む100mlのDMFの溶液を室温で15分間撹拌し、次いで、4mlのヨウ化メチルを添加した。撹拌を2時間継続した。反応混合物を600mlの水に注入し、6N HClの添加によって反応液をpH4に酸性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機抽出物を水で数回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した(溶離液としてトルエン/酢酸エチルの勾配を使用)。これにより6.5gの2bを得た;NMR(DMSO−d
6)δ 9.23(s,1,OH)、7.24および6.84(2x s,2,Ar−H)、3.83(s,3,OCH
3)、2.82(t,2,CH
2)、2.48(t,2,CH
2)、1.98(m,2,CH
2).
5.2gの2bと12gのK
2CO
3を含む30mlのDMFの混合物を10分間撹拌した。次いで、5mlの臭化イソプロピルを添加し、反応混合物を65℃で、さらに16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、200mlの水に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で2回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、6.2gの2cを得た。MS−ESI:[M+H]
+ 235.16.NMR δ(CDCl
3):δ 1.38(d,6,イソC
3H
7)、2.11(m,2,CH
2)、2.61(t,2,CH
2)、2.89(t,2,CH
2)、3.91(s,3,OCH
3)、4.62(m,1,CH)、6.67および7.53(2x s,2,Ar−H).
5.95gの2cと4.27gのシュウ酸ジエチルを含む95mlの乾燥ジエチルエーテルの溶液(N
2雰囲気下)を、29.2mlの1MのリチウムビストリメチルシリルアミドのTHF溶液で処理した。この混合物を1時間撹拌し、次いで、50mlの酢酸エチルを添加した後、100mlの1N HClを添加した。反応混合物を5分間撹拌し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。この抽出物を水で2回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、このようにして単離した物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した(溶離液としてトルエン/酢酸エチルの勾配を使用)。これにより7.65gの2dを得た。NMR(CDCl
3)δ 1.42(dおよびt,9,OCH
2CH
3およびイソC
3H
7)、2.83(m,2,CH
2)、2.97(t,2,CH
2)、3.92(s,3,OCH
3)、4.38(q,2,OC
2H
5)、4,63(m,1,CH)、6.69および7.51(2x s,2,Ar−H).
97mgの2d、144mgの2i、10mgのpTsOHおよび5mlの無水エタノールの混合物をマイクロ波反応器内で、100℃にて40分間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、20mlの5%NaHCO
3水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した(溶離液としてヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用)。これにより40mgの2eを得た;R
f(ヘプタン/酢酸エチル 3/2)0.40.NMR(CDCl
3):δ 1.18(d,6,イソC
3H
7)、1.42(t,3,CH
3)、2.92および3.08(2x m,4,2x CH
2)、4.02(m,1,CH)、4.43(q,2,OCH
2)、3.87(s,3,OCH
3)、6.41および6.81(2x s,2,Ar−H)、7.23,7.44および7.52(3x m,3,チオフェン−H).
2.2mlの濃アンモニアを、充分撹拌しながら、40mlのジエチルエーテルと18mlの漂白剤(4%の活性塩素)の混合物に0℃で添加することにより、クロラミンのエーテル溶液を調製した。15分間撹拌後、エーテル層をデカンテーションによって除去し、CaCl
2上で乾燥させ、およそ0.24Mのクロラミン溶液を得た。
【0114】
320mgの60%NaH(鉱油中の分散体)を含む5mlのDMFの懸濁液に、800mgの2jを添加した。この混合物を55℃で半時間撹拌し、次いで0℃まで冷却した。この混合物に、20mlの上記のクロラミンのジエチルエーテル溶液を滴下した。さらに半時間撹拌後、反応液を30mlの水で希釈し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(溶離液としてヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用)、680mgの2kを得た。
【0115】
400mgの2kを含む5mlの乾燥ジクロロメタンの溶液を、2mlの4N HCl含有ジオキサンで処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮し、290mgの2iを得た。R
f(CH
2Cl
2/メタノール 9/1)0.60(出発物質R
f 0.90)。NMR(CDCl
3)δ 1.55(s,9,tertC
4H
9)、4.43(bs,2,NH
2)、7.12,7.20および7.37(3x m,3,チオフェン−H)
85mgの2eを含む5mlのジオキサンの溶液と2mlの2N LiOH水溶液を混合し、マイクロ波反応器内で、150℃にて5分間加熱した。この混合物を20mlの水で1回希釈し、エーテルで洗浄し、水相を1N HClで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で2回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、75mgの酸2fを得た。R
f 0.30(ジクロロメタン/メタノール 9/1).
41mgの2f、30μlのN−メチル−N−tert−ブチル−アミン、100μlのDiPEAおよび45mgのTBTUと2mlのジクロロメタンの混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を10mlの0.5N HClに注入し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で1回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(溶離液としてトルエン/酢酸エチルの勾配を使用)、40mgの2hを得た。R
f 0.60(トルエン/酢酸エチル 3/2)
MS−ESI:[M+H]
+454.33
NMR(CDCl
3):δ 7.48,7.41および7.20(3x m,3,3−チエニル−H)、6.44および6.80(2x s,2,Ar−H)、4.04(m,1,CH)、.86(s,3,OCH
3)、3.11(s,3,CH
3N)、2.92および2.87(2xm,4,CH
2CH
2)、1.53(s,9,tertC
4H
9)、1.20(d,6,イソC
3H
7).
48mgのシクロブチル(1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン、32mgの2f、100μlのDiPEAおよび45mgのTBTUと3mlのジクロロメタンの混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を15mlの0.5N HClで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相C18シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した(溶離液としてアセトニトリル/水の勾配を使用)。これにより44mgの2gを得た;R
f 0.50(CH
2Cl
2/メタノール 9/1)。MS−ESI:[M+H]
+ 549.31.NMR(CDCl
3)δ 7.46(m,2,チオフェン−H)、7.22(m,1,チオフェン−H)、6.81(2x s,1,Ar−H回転異性体)、6.48(2x s,1,Ar−H,回転異性体)、4.04(m,1,イソC
3H
7)、3.48−4.0(m,8,4x CH
2)、3.86(s,3,OCH
3)、3.29(m,1,CHシクロブチル)、2.52(m,4,2
XCH
2)、2.36,2.18,2.00,1.86(4x m,8,4x CH
2)、1.20(d,6,イソC
3H
7).
【実施例3】
【0116】
【化6】
【0117】
1−(4−(1−(4−フルオロフェニル)−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノン3c
(4−(シクロブタンカルボニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)(1−(4−フルオロフェニル)−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾル−3−イル)メタノン3d
120mgの2dと58mgの4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩と3mlの無水エタノールの混合物を、マイクロウェーブオーブン内で155℃にて10分間加熱した。反応混合物を冷却し、析出物を濾過し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させ、95mgの3aを得た;R
f(ヘプタン/酢酸エチル 1/1)0.60(2dではR
f 0.65).
NMR(CDCl3):δ 7.53(m,2,Ar(F)H)、7,20(m,2,Ar(F)H)、6.81および6.21(2xs,2,Ar−H)、4.06(q,2,CH
2O)、3.90(m,1,CH イソC3H7)、3.88(s,3,OCH3)、3.10および2.93(2x t,4,CH
2CH
2)1.43(t,3,OCH
2CH
3)、1.14(d,6,イソC
3H
7).
MS−ESI:[M+H]
+425.21.
95mgの3aを含む0.5mlのエタノールの溶液と40mgのKOHを含む0.5mlの水を混合し、80℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、3mlの水で希釈し、0.5N HClでpH3に酸性化した。析出物を濾過し、水と冷メタノールで洗浄し、真空乾燥させ、65mgの3bを得た;MS−ESI:
[M+H]
+397.1.NMR(CDCl
3)δ 1.12(d,6,イソC
3H
7)、2.93および3.09(2x t,4,CH
2CH
2)、3.87(s,3,OCH
3)、3.93(m,1,CH イソC
3H
7)、7.56(m,2,Ar(F)H)、7,23(m,2,Ar(F)H)、6.83および6.27(2xs,2,Ar−H)、
37mgの3b、47mgのHATU、60μlのDiPEAおよび20mgの1−(1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノンと0.5mlのジクロロメタンの混合物を、室温で16時間撹拌した。反応液を3mlの0.5N HClで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を5%NaHCO
3水溶液で1回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。この粗製物質を逆相シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(アセトニトリル/水の勾配を使用)、23mgの3cを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 521,5.NMR(CDCl
3)δ 7.48(m,2,Ar(F)H)、7,19(m,2,Ar(F)H)、6.81(2xs,1,ArH−回転異性体,6.30(2xs,1,ArH回転異性体)、3.97(m,1,CH イソC
3H
7)、3.86(s,3,OCH
3)、3.52−4.04(m,8,CH
2 アゼピン)2.90−2.98(m,4,CH
2CH
2)、2.14(2x s,3,CH
3回転異性体)1.87および2.03(2xm,2,CH
2 アゼピン)、1.16(d,6,イソC
3H
7).
3cについて記載の様式と同様にして、37mgの3bと20mgのシクロブチル(1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノンから、42mgの3dを調製した;MS−ESI:[M+H]
+ 561,5.NMR(CDCl
3)δ 7.48(m,2,Ar(F)H)、7.20(m,2,Ar(F)H)、6.81(2xs,1,ArH−回転異性体,6.30(2xs,1,ArH回転異性体)、3.96(m,1,CH イソC
3H
7)、3.85(s,3,OCH
3)、3.45−4.00(m,8,CH
2 アゼピン)、3.29(m,1,シクロブチル−H)、2.86−3.00(m,4,CH
2CH
2)、2.14(2x s,3,CH
3回転異性体)1.80−2.40(m,6,CH
2シクロブチル))、1.16(d,6,イソC
3H
7).
【実施例4】
【0118】
【化7】
【0119】
1−(ベンゾ[d]チアゾル−2−イル)−N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド4d
1−(チアゾル−2−イル)−N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド4b
125mgの2dと48mgの2−ヒドラジノ−1,3−チアゾールを含む3mlの酢酸の溶液を100℃で16時間加熱した。この混合物を水に注入し、充分な固体のNaHCO
3の添加によって中和した。生成物を酢酸エチルで抽出し、この抽出物を乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行なった(溶離液としてヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用)。これにより、90mgの4aをオフホワイト色の固形物として得た。NMR(CDCl
3)δ 1.33(d,6,イソC
3H
7)、1.43(t,3,CH
3)、2.91および3.03(2x t,4,CH
2CH
2)、3.88(s,3,OCH
3)4.32(m,1,CH)、4.46(q,2,CH
2)6.89および7.40(2x s,2,Ar−H)、7.38および7.67(2x d,2,チアゾール−H).MS−ESI:[M+H]
+414.16.
84mgの4aおよび0.8mlの2N NaOH水溶液と4mlのエタノールの混合物を60℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、5mlの水を添加し、反応混合物を0.5N HClでpH3に酸性化した。析出物を濾過し、乾燥させ、83mgのカルボン酸を得た。MS−ESI:[M+H]
+ 414.16.NMR(DMSO−d
6)δ 1.21(d,6,イソC
3H
7)、2.88(m,4,CH
2CH
2)、3.80(s,3,OCH
3)、4.23(m,1,CH)、7.12および7.18(2x s,2,Ar−H)、7.80および7.88(2x d,2,チアゾール−H).
75mgの上記のカルボン酸、160μlのDiPEA、92mgのTBTU、0.2mlのDMFおよび2mlのジクロロメタンからなる混合物を室温で半時間撹拌した。次いで、30μlのN−メチル−tert−ブチルアミンを添加し、撹拌を16時間延長した。この混合物に10mlの水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し(溶離液としてヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用)、69mgの4bを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 455,3.NMR(DMSO d
6)δ 1.23,(d,6,イソC
3H
7)、1.47(s,9,tertC
4H
9)、2.64および2.85(2x m,4,CH
2CH
2)、3.33(s,3,NCH
3)、3.80(s,3,OCH
3)、4.10(m,1,CH)、7.12および7.61(2x s,2,Ar−H)、7.73および7.78(2x d,2,チアゾールH).
103mgの2dと58mgの2−ヒドラジノ−ベンゾチアゾールを含む2mlの酢酸の溶液を100℃で16時間加熱した。この混合物を水に注入し、充分な固体のNaHCO
3の添加によって中和した。生成物を二塩化メチレンで抽出し、この抽出物を乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行なった(溶離液としてトルエン/酢酸エチルの勾配を使用)。これにより、123mgの4cをオフホワイト色の固形物として得た;MS−ESI:[M+H]
+464.11.NMR(CDCl
3)δ 1.32(d,6,イソC
3H
7)、1.47(t,3,CH
3)、2.93および3.02(2x m,4,CH
2CH
2)、3.91(s,3,OCH
3)、4.44(m,1,CH)、4.47(q,2,OCH
2−)、6.85(s,1,Ar−H)7.89(s,1,Ar−H)7.42−7.55および7.90(2xm,4,チアゾール−H).
116mgの4cおよび1mlの2N NaOH水溶液と4mlのエタノールの混合物を60℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、5mlの水を添加し、反応混合物を0.5N HClでpH3に酸性化した。析出物を濾過し、乾燥させ、89mgのカルボン酸を得た。NMR(DMSO−d
6)δ 1.22(d,6,イソC
3H
7)、2.90(m,4,2x CH
2CH
2)、3.83(s,3,OCH
3)、4.41(m,1,CH)、7.04および7.94(2x m,2,Ar−H)7.50,7.58,7.83および8.17(4x m,4,チアゾール−H).
86mgの上記のカルボン酸、165μlのDiPEA、95mgのTBTU、0.2mlのDMFおよび2mlのジクロロメタンからなる混合物を室温で半時間撹拌した。次いで、30μlのN−メチル−N−tert−ブチルアミンを添加し、撹拌を16時間延長した。この混合物に10mlの水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し(溶離液としてヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用)、52mgの4dを得た;MS−ESI:[M+H]
+505.21.NMR(DMSO d
6)δ1.27(d,6,イソC
3H
7)、1.48(s,9,tertC
4H
9)、2.63および2.89(2xm,4,CH
2CH
2)、3.0(s,3,CH
3)、3.82(s,3,OCH
3)、4.47(m,1,CH)、7.07および8.12(2x s,2,Ar−H)、7.48,7.56,7.82および7.8.13(4x m,4,チアゾール−H).
【実施例5】
【0120】
【化8】
【0121】
N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−1−(チオフェン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド5b
ある量のO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンを、文献の指示:E.Colvin,G.Kirby,A.Wilsom,Tetrahedron Lett.23(37)、3835,(1982);D.Binder,G.Habison,C.Noe,Synthesis 487(1977)に従って調製した。
【0122】
360mgの60%NaH(鉱油中の分散体)を含む12mlのDMFの懸濁液に、1.2gのtert−ブチルN−(2−チエニル)カルバメート(5c)を添加した。この混合物を60℃で半時間加熱した。室温まで冷却した後、2.07gのO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンを含む10mlの乾燥DMFの溶液を添加し、撹拌を16時間延長した。反応混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(溶離液としてヘプタン/酢酸(actetate)エチルの勾配を使用)、1.22gの5を得た;MS−ESI:[M+H]
+ 215.20.NMR(CDCl
3)δ 1.58(s,9,tertC
4H
9)4.60(br.s,2,NH
2)、6.83(m,2,チエニル−H)、6.90(bm,1,チエニル−H).
208mgの5dを含む3mlの塩化メチレンの溶液に、3mlの4M HClのジオキサン溶液を添加した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣である147mgの5eを、さらに精製せずに次の工程で使用した。145mgの5eおよび290mgの2dと8mlの無水エタノールの混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を小容量になるまで濃縮し、10mlの水で希釈した。生成物をジクロロメタン中に抽出させた。有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、残留物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した(溶離液としてヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用)。精製物質をジエチルエーテルを用いて磨砕し、210mgの5aを得た;Mp145℃;MS−ESI:[M+H]
+ 413.17.NMR(CDCl
3)δ 1.19(d,6,イソC
3H
7)、1.42(t,3,CH
3)、2.92および3.07(2x m,4,2x CH2)、4.00(m,1,CH)、4.43(q,2,OCH
2)、3.86(s,3,OCH
3)、6.42および6.80(2x s,2,Ar−H)、7.08,7.12および7.38(3x m,3,チオフェン−H).
65mgのN−メチル−N−tert−ブチルアミンを含む1.5mlの乾燥THFの溶液に、370μlの2MのエチルマグネシウムクロリドのTHF溶液を添加した。この混合物を、75℃で4分の3時間加熱した。次いで、100mgの5aを含む1mlの乾燥THFの溶液を添加し、75℃での加熱を、さらに1時間継続した。反応混合物を冷却し、5mlの5%NH
4Cl水溶液に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥させ、濃縮し、粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(溶離液としてトルエン/酢酸エチルの勾配を使用)、15mgの5bを得た。MS−ESI:[M+H]
+ 454.4.NMR(DMSO−d
6)δ 1.07(d,6,イソC
3H
7)、1.47(s,9,tertC
4H
9)、2.68および2.88(2x m,4,CH
2CH
2)、3.00(s,3,NCH
3)、3.75(s,3,OCH
3)、3.95(m,1,CH)、6.36および7.00(2x s,2,Ar−H)、7.17,7.36および7.73(3x m,3,チオフェン−H).
【実施例6】
【0123】
【化9】
【0124】
N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−1−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド6b
104mgの2dおよび66mgの3−ヒドラジニルピリジン二塩酸塩と2.5mlの酢酸の混合物を100℃で3時間加熱した。この混合物を水に注入し、固体のNaHCO
3を分割して添加することによって中和した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(溶離液としてトルエン/酢酸エチルの勾配を使用)、110mgの6aを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 408.15.NMR(CDCl
3)δ 1.12(d,6,イソC
3H
7)、1.43(t,3,CH
3)、2.97および3.08(2x t,4,CH
2CH
2)、3.87(s,3,OCH
3)、3.93(m,1,CH)、4.47(q,2,CH
2)6.24および6.84(2x s,2,Ar−H)、7.48 7.92,8.74および8.85(4x m,4,ピリジン−H).
108mgの6aを含む4mlのエタノールの溶液を、75mgの水酸化リチウムを含む1mlの水の溶液と混合し、混合物を60℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、水と飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。生成物をジクロロメタン中に抽出させた。この抽出物を乾燥させ、濃縮し、56mgのカルボン酸を得た。MS−ESI:[M+H]
+ 380.12.NMR(DMSO−d
6)δ 1.10(d,6,イソC
3H
7)、2.90(m,4,CH
2CH
2)、3.78(s,3,OCH
3)、3.87(m,1,CH)、6.11および7.02(2x s,2,Ar−H)、7.64,8.12および8.74(3x m,4,ピリジン−H).
51mgのカルボン酸、110μlのDiPEA、66mgのTBTU、20μlのN−メチル−N−tert−ブチル−アミンと2mlのジクロロメタンおよび0.2mlのDMFの混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を5%NaHCO
3水溶液に注入し、ジクロロメタンで抽出し、この抽出物を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(溶離液としてトルエン/アセトンの勾配を使用)、32mgの6bを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 449.3.NMR(DMSO−d
6)δ 1.00(d,6,イソC
3H
7)、1.45(s,9,tertC
4H
9)、2.70および2.89(2x m,4,CH
2CH
2)、3.02(s,3,NCH
3)、3.78(s,3,OCH
3)、3.87(m,1,CH)、6.17および7.03(2x s,2,Ar−H)、7.63,8.03および8.76(3x m,4,ピリジン−H).
【実施例7】
【0125】
【化10】
【0126】
N−tert−ブチル−1−(3−シクロプロピルフェニル)−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド7cf
N−tert−ブチル−1−(3−シアノフェニル)−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド7ce
N−tert−ブチル−1−(3−エチルフェニル)−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド7cd
N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−1−(3−ビニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド7cc
N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−1−(3−(プロポ−1−エン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド7cb
1−(3−アリルフェニル)−N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド7ca
化合物7aは、2dおよび3−ブロモフェニルヒドラジンと酢酸から、4aについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製した;NMR(CDCl
3)δ 1.14(d,6,イソC
3H
7)、1.42(t,3,CH
3)、2.84および3.05(2x t,4,CH
2CH
2)、3.88(s,3,OCH
3)、3.96(m,1,CH)、4.45(q,2,CH
2)6.33および6.83(2x s,2,Ar−H)、7.38,7.50,7.62および7.74(4x m,4,BrPhe−H).
化合物7aを、4bについての実施例で記載の方法に従い、水性エタノール中でNaOHとともに加熱することによりカルボン酸にケン化した;NMR(DMSO−d
6)δ 1.03(d,6,イソC
3H
7)、2.90(m,4,2x CH
2CH
2)、3.77(s,3,OCH
3)、3.90(m,1,CH)、6.18および7.03(2x m,2,Ar−H)7.60,7.80,(2x m,4,BrPhe−H).このカルボン酸を、4dについて記載の方法に従い、N−メチル−N−tert−ブチル−アミンとの反応によってアミドに変換し、7bを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 526,3および528,3.NMR(DMSO−d
6)δ 1.03(d,6,イソC
3H
7)、1.45(s,9,tertC
4H
9)、2.69および2.88(2x m,4,CH
2CH
2)、3.01(s,3,NCH
3)、3.78(s,3,OCH
3)、3.93(m,1,CH)、6.23および7.03(2x s,2,Ar−H)、7.57および7.78(2x m,4,BrPheH).
25mgの7b、13mgのK
2CO
3、15mgの2−アリル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランおよび5mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと2mlの脱気90%ジメトキシエタン水溶液の混合物を、密封槽内にてN
2雰囲気下、90℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、10mlの5%NaHCO
3水溶液に注入し、ジクロロメタンで抽出した。この抽出物を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィー処理し(溶離液としてヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用)、3mgの7caを得た;
NMR(CDCl
3)δ 1.10(d,6,イソC
3H
7)、1.56(s,9,tertC
4H
9)、2.87および2.93(2x m,4,CH
2CH
2)、3.13(s,3,NCH
3)、3.43(d,2,CH
2)3.85(s,3,OCH
3)、3.88(m,1,CH)、5.10(m,2,アリル)、5.93(m,1,アリル)、6.28および6.80(2x s,2,Ar−H)、7.267−7.43(m,4,フェニル−H).
28mgの7b、13mgのK
2CO
3、14mgの4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−メタリル)−1,3,2−ジオキサボロランおよび5mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと2mlの脱気90%ジメトキシエタン水溶液の混合物を、7caについて記載のようにして密封槽内にてN
2雰囲気下、90℃で16時間加熱し、21mgの7cbを得た。NMR(CDCl
3)δ 1.09(d,6,イソC
3H
7)、1.56(s,9,tertC
4H
9)、2.87および2.93(2x m,4,CH
2CH
2)、3.13(s,3,NCH
3)、3.85(s,3,OCH
3)、3.86(m,1,CH)、5.12(m,1,メタリル)、5.37(m,1,メタリル)、6.32および6.80(2x s,2,Ar−H)、7.38−7.58(m,4,フェニル−H).
56mgの7b、25mgのK
2CO
3、25mgの4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−ビニル)−1,3,2−ジオキサボロランおよび10mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと3mlの脱気90%ジメトキシエタン水溶液の混合物を、7caについて記載のようにして密封槽内にてN
2雰囲気下、90℃で16時間加熱し、33mgの7ccを得た。NMR(CDCl
3)δ 1.09(d,6,イソC
3H
7)、1.56(s,9,tertC
4H
9)、2.88および2.93(2x m,4,CH
2CH
2)、3.14(s,3,NCH
3)、3.85(s,3,OCH
3)、3.88(m,1,CH)、5.31(d,1,ビニル)、5.78(d,1,ビニル)、5.71(dd,1,ビニル)、6.36および6.80(2x s,2,Ar−H)、7.38−7.58(m,4,フェニル−H).
16mgの7ccを含む2mlの無水エタノールの溶液を、H−Cube反応器(Thales Nanotechnology)内で10バールにて、10%Pd/C上で水素化した。反応終了後、混合物を濃縮し、15mgの7cdを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 476.17.NMR(DMSO−d
6)δ 0.98(dd,6,イソC
3H
7)、1.19(t,3,CH
3)、1.45(s,9,tertC
4H
9)、2.66(q,2,CH
2)、2.68および2.87(2x m,4,CH
2CH
2)、3.02(s,3,NCH
3)、3.75(s,3,OCH
3)、3.80(m,1,CH)、6.17および6.98(2x s,2,AR−H)、7.32,7.41および7.49(3x m,4,Phe).
40mgの7b、53mgのシアン化亜鉛および8mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと0.8mlのDMFの脱気の混合物を、N
2雰囲気下、マイクロウェーブオーブン内で150℃にて45分間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し(溶離液としてトルエン/酢酸エチルの勾配を使用)、24mgの7ceを得た;NMR(DMSO−d
6)δ 1.03(d,6,イソC
3H
7)、1.46(s,9,tertC
4H
9)、2.69および2.89(2x m,4,CH
2CH
2)、3.02(s,3,NCH
3)、3.78(s,3,OCH
3)、3.92(m,1,CH)、6.18および7.04(2x s,2,Ar−H)、7.78,7.9,8.03および8.12(4x m,4,CNPhe−H).
28mgの7b、11mgのシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム、60mgのK
3PO
4および6mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと1.5mlのトルエンおよび0.5mlの水の混合物を、N
2雰囲気下、16時間加熱した。反応混合物を冷却し、5%NaHCO
3水溶液で希釈し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した(溶離液としてヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用)。これにより8mgの7cfを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 488,4.NMR(DMSO−d
6)δ 0.70および0.98(2x m,4,シクロC
3H
5)、1.00(d,6,イソC
3H
7)、1.45(s,9,tertC
4H
9)、2.00(m,1,シクロC
3H
5)、2.70および2.88(m,4,CH
2CH
2)、3.02(s,3,NCH
3)、3.76(3,3,OCH
3)、3.82(m,1,CH)、6.18および6.99(2x s,2,Ar−H)、7.24および7.46(2x m,4,Phe).
【実施例8】
【0127】
【化11】
【0128】
N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−1−m−トリル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド8cd
N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−1−(3−メトキシフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド8cc
N−tert−ブチル−1−(3−フルオロフェニル)−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド8cb
N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−1−(3−ニトロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド8ca
4aについて記載の方法に従い、124mgの2dと77mgの3−ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩から、75mgの8aaを得た。NMR(CDCl
3)δ 1.09(d,6,イソC
3H
7)、1.43(t,3,CH
3)2.97および3.07(2x m,4,CH
2CH
2)、3.87(s,3,OCH
3)、3.92(m,1,CH)、4.47(q,2,CH
2)6.28および6.87(2x s,2,Ar−H)、7.70,7.94,8.33および8.47(4x m,4,NO
2Phe−H).
4aについて記載の方法に従い、124mgの2dと77mgの3−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩から、66mgの8abを得た。NMR(CDCl
3)δ 1.15(d,6,イソC
3H
7)、1.43(t,3,CH
3)2.93および3.06(2x m,4,CH
2CH
2)、3.88(s,3,OCH
3)、3.93(m,1,CH)、4.44(q,2,CH
2)6.32および6.82(2x s,2,Ar−H)、7.20,7.33および7.47(3x m,4,FPhe−H).
4aについて記載の方法に従い、119mgの2dと69mgの3−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩から、108mgの8acを得た。NMR(CDCl
3)δ 1.12(d,6,イソC
3H
7)、1.42(t,3,CH
3)2.94および3.08(2x m,4,CH
2CH
2)、3.82(s,3,OCH
3)、3.86(s,3,OCH
3)、3.90(m,1,CH)、4.45(q,2,CH2)6.32および6.80(2x s,2,Ar−H)、7.03,7.08および7.38(3x m,4,メトキシ−Phe−H).
4aについて記載の方法に従い、119mgの2dと62mgの3−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩から、129mgの8adを得た。NMR(CDCl
3)δ 1.10(d,6,イソC
3H
7)、1.42(t,3,CH
3)、2.39(s,3,CH
3)、2.94および3.08(2x m,4,CH
2CH
2)、3.86(s,3,OCH
3)、3.88(m,1,CH)、4.43(q,2,CH
2)6.31および6.80(2x s,2,Ar−H)、7.30および7.36(2x m,4,メチル−Phe−H).
4bについて記載の方法に従い、NaOHを用いた70mgの8aaのケン化により53mgのカルボン酸8baを得、これをN−メチル−N−tert−ブチルアミンと反応させ、35mgの8caを得た。MS−ESI:[M+H]
+ 493.4.
8ba:NMR(DMSO−d
6)δ 0.97(d,6,イソC
3H
7)、2.92(m,4,CH
2CH
2)、3.78(s,3,OCH
3)、3.90(m,1,CH)、6.20および7.08(2x m,2,Ar−H)7.88,8.08,8.38,8.42(4x m,4,NO
2Phe−H).
8ca:NMR(DMSO−d
6)δ 0.98(d,6,イソC
3H
7)、1.47(s,9,tertC
4H
9)、2.70および2.91(2x m,4,CH
2CH
2)、3.01(s,3,NCH
3)、3.79(s,3,OCH
3)、3.92(m,1,CH)、6.25および7.07(2x s,2,Ar−H)、7.96,8.05,8.33および8.38(4x m,4,NO
2Phe−H)
4bについて記載の方法に従い、NaOHを用いた110mgの8abのケン化により83mgのカルボン酸8bbを得、これをN−メチル−N−tert−ブチルアミンと反応させ、75mgの8cbを得た。MS−ESI:[M+H]
+ 466.4.
8bb:NMR(DMSO−d
6)δ 1.01(d,6,イソC
3H
7)、2.91(m,4,CH
2CH
2)、3.78(s,3,OCH
3)、3.87(m,1,CH)、6.18および7.02(2x m,2,Ar−H)7.40−7.53および7.64(2xm,4,FPhe−H).
8cb:NMR(DMSO−d
6)δ 1.02(d,6,イソC
3H
7)、1.45(s,9,tertC
4H
9)、2.68および2.88(2x m,4,CH
2CH
2)、3.02(s,3,NCH
3)、3.78(s,3,OCH
3)、3.90(m,1,CH)、6.22および7.02(2x s,2,Ar−H)、7.38−7.50および7.62(2x m,4,FPhe−H).
4bについて記載の方法に従い、NaOHを用いた104mgの8acのケン化により96mgのカルボン酸8bcを得、これをN−メチル−N−tert−ブチルアミンと反応させ、50mgの8ccを得た。MS−ESI:[M+H]
+ 478.4.
8bc:NMR(DMSO−d
6)δ 1.00(d,6,イソC
3H
7)、2.90(m,4,CH
2CH
2)、3.76および3.79(2x s,6,OCH
3)、3.82(m,1,CH)、6.18および7.00(2x m,2,Ar−H)7.08,7.18および7.50(3xm,4,CH
3O−Phe−H).
8cc:NMR(DMSO−d
6)δ 1.00(d,6,イソC
3H
7)、1.46(s,9,tertC
4H
9)、2.69および2.88(2x m,4,CH
2CH
2)、3.02(s,3,NCH
3)、3.76および3.78(2x s,3,OCH
3)、3.85(m,1,CH)、6.22および7.00(2x s,2,Ar−H)、7.07,7.13および7.49(3x m,4,OCH
3Phe−H).
4bについて記載の方法に従い、NaOHを用いた70mgの8adのケン化により53mgのカルボン酸8bdを得、これをN−メチル−N−tert−ブチルアミンと反応させ、35mgの8cdを得た。MS−ESI:[M+H]
+ 462.33.
8bd:NMR(DMSO−d
6)δ 1.00(d,6,イソC
3H
7)、2.38(s,3,CH
3)、2.91(m,4,CH
2CH
2)、3.75(s,3,OCH
3)、3.80(m,1,CH)、6.16および7.00(2x m,2,Ar−H)7.33,7.40,7.48,(3x m,4,CH
3Phe−H).
8cd:NMR(DMSO−d
6)δ 1.00(d,6,イソC
3H
7)、1.45(s,9,tertC
4H
9)、2.37(s,3,CH
3)、2.70および2.88(2x m,4,CH
2CH
2)、3.03(s,3,NCH
3)、3.76(s,3,OCH
3)、3.83(m,1,CH)、6.20および7.00(2x s,2,Ar−H)、7.32,7.38および7.47(3x m,4,CH
3Phe−H)
【実施例9】
【0129】
【化12】
【0130】
1−(2−ブロモフェニル)−N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド9ca
1−(2−(2−メチルビニル)−フェニル)−N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド9cb
N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−1−(2−ビニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド9cc
N−tert−ブチル−1−(2−(フラン−3−イル)フェニル)−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド9cd
化合物9aは、2gの2dおよび1.47gの2−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、4aについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、2.43gの9aを得た;NMR(CDCl
3)δ 1.08および1.12(2xd,6,イソC3H7)、1.42(t,3,CH
3)、2.95および3.11(3x m 4,CH
2CH
2)、3.85(s,3,OCH
3)、3.82(m,1,CH)、4.45(q,2,CH
2)6.09および6.80(2x s,2,Ar−H)、7.42,7.50,7.59および7.74(4x m,4,oBrPhe−H).MS−ESI:[M+H]
+ 485.04および487.04.
4bについて記載の方法に従い、NaOHを用いた2.43gの9aのケン化により2.2gのカルボン酸9bを得、これをN−メチル−N−tert−ブチルアミンと反応させ、2.34gの9caを得た。
【0131】
9b:NMR(CDCl
3)δ 1.10および1.08(2x d,6,イソ C
3H
7)、2.97および3.12(2x m,4,CH
2CH
2)、3.85(s,3,OCH
3)、3.82(m,1,CH)、6.08および6.81(2x m,2,Ar−H)7.45,7.53 7.57および7.78(4xm,4,oBr−Phe−H).MS−ESI:[M+H]
+ 457.10および459.09.
9ca:NMR(CDCl
3)δ 1.08および1.11(2x d,6,イソ C
3H
7)、1.53(s,9,tertC
4H
9)、2.88−3.00(m,4,CH
2CH
2)、3.14(s,3,NCH
3)、3.84(s,3,OCH
3)、3.82(m,1,CH)、6.08および6.80(2x s,2,Ar−H)、7.40,7.47,7.51および7.77(4x m,4,oBr−Phe−H).MS−ESI:[M+H]
+ 526.11および528.11.
25mgの9ca、13mgのK
2CO
3、7mgの4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−メチル−ビニル)−1,3,2−ジオキサボロランおよび5mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと3mlの脱気90%ジメトキシエタン水溶液の混合物を、7caについて記載のようにして密封槽内にてN
2雰囲気下、90℃で16時間加熱し、9mgの9cbを得た。MS−ESI:[M+H]
+ 488.4.NMR(CDCl
3)δ 1.05および1.07(2x d,6,イソC
3H
7)、1.53(s,9,tertC
4H
9)、1.69および1.61(2x d,3,CH
3)、2.90(bd,4,CH
2CH
2)、3.14(s,3,NCH
3)、3.82(s,3,OCH
3)、3.78(m,1,CH)、6.02および6.15(2x m,2,ビニル)、6.10および6.78(2x s,2,Ar−H)、7.32,7.43,7.65(3x m,4,フェニル−H).
25mgの9ca、13mgのK
2CO
3、10mgの4,4,5,5−テトラメチル−2−(ビニル)−1,3,2−ジオキサボロランおよび5mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと3mlの脱気90%ジメトキシエタン水溶液の混合物を、7caについて記載のようにして密封槽内にてN
2雰囲気下、90℃で16時間加熱し、10mgの9ccを得た。MS−ESI:[M+H]
+ 474.4.NMR(CDCl
3)δ 1.05および1.07(2x d,6,イソC
3H
7)、1.53(s,9,tertC
4H
9)、1.69および1.61(2x d,3,CH
3)、2.93(bd,4,CH
2CH
2)、3.14(s,3,NCH
3)、3.82(s,3,OCH
3)、3.78(m,1,CH)、5.20(d,1,ビニル)、5.65(d,1,ビニル)および6.33(dd,1,ビニル)、6.08および6.78(2x s,2,Ar−H)、7.40,750,7.73(3x m,4,フェニル−H).
25mgの9ca、13mgのK
2CO
3、10mgの4,4,5,5−テトラメチル−2−(3−フリル)−1,3,2−ジオキサボロランおよび5mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと3mlの脱気90%ジメトキシエタン水溶液の混合物を、7caについて記載のようにして密封槽内にてN
2雰囲気下、90℃で16時間加熱し、12mgの9cdを得た。MS−ESI:[M+H]
+ 514.4.NMR(CDCl
3)δ 1.05および1.10(2x d,6,イソC
3H
7)、1.52および1.54(2x s,9,tertC
4H
9)、2.80−3.00(bm,4,CH
2CH
2)、3.04(s,3,NCH
3)、3.81(s,3,OCH
3)、3.77(m,1,CH)、6.12および6.53(2x s,, 2,Ar−H)6.16および6.90および7.25(3x m,3,3−フリル−H)、7.40−7.65(m,4,フェニル−H).
【実施例10】
【0132】
【化13】
【0133】
N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−1−o−トリル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド10ca
N−tert−ブチル−1−(2−フルオロフェニル)−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド10cb
N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−1−(2−メトキシフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド10cc
化合物10aaは、100mgの2dおよび40mgの2−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、4aについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、100mgの10aaを得た;NMR(CDCl
3)δ 1.02および1.07(2xd,6,イソC
3H
7)、1.43(t,3,CH
3)、2.03(s,3,CH
3)、2.92および3.10(2x m 4,CH
2CH
2)、3.83(s,3,OCH
3)、3.75(m,1,CH)、4.44(q,2,CH
2)6.08および6.78(2x s,2,Ar−H)、7.30−7.45(m,4,oCH
3Phe−H).MS−ESI:[M+H]
+ 421.16.
化合物10abは、100mgの2dおよび41mgの2−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、4aについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、98mgの10abを得た;NMR(CDCl
3)δ 1.10(bd,6,イソC
3H
7)、1.42(t,3,CH
3)、2.96および3.18(2x m ,4,CH
2CH
2)、3.85(s,3,OCH
3)、3.88(m,1,CH)、4.45(q,2,CH
2)6.25および6.81(2x s,2,Ar−H)、7.26,7.33,7.52,7.60(4xm,4,oFPhe−H).MS−ESI:[M+H]
+425.21.
化合物10acは、100mgの2dおよび45mgの2−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、4aについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、35mgの10acを得た;NMR(CDCl
3)δ 1.08(dd,6,イソC
3H
7)、1.42(t,3,CH
3)、2.90−3.20(bm 4,CH
2CH
2)、3.69(s,3,OCH
3)、3.81(m,1,CH)、3.84(s,3,OCH
3)、4.43(q,2,CH
2)6.24および6.78(2x s,2,Ar−H)、7.05,7.09,7.46,7.50(4xm,4,oCH
3OPhe−H).MS−ESI:[M+H]
+ 437.25
4bについて記載の方法に従い、NaOHを用いた95mgの10aaのケン化により90mgのカルボン酸10baを得、これをN−メチル−N−tert−ブチルアミンと反応させ、25mgの10caを得た。
【0134】
10ba:NMR(CDCl
3)δ 1.06(2x d,6,イソC
3H
7)、2.04(s,3,CH
3)、2.94および3.12(2x m,4,CH
2CH
2)、3.83(s,3,OCH
3)、3.75(m,1,CH)、6.08および6.80(2x m,2,Ar−H)7.39,7.47(2xm,4,oCH
3Phe−H).MS−ESI:[M+H]
+ 393.20.
10ca:NMR(CDCl
3)δ 1.06(d,6,イソC
3H
7)、1.55(s,9,tertC
4H
9)、2.07(s,3,CH
3)、2.92(m,4,CH
2CH
2)、3.12(s,3,NCH
3)、3.82(s,3,OCH
3)、3.78(m,1,CH)、6.09および6.78(2x s,2,Ar−H)、7.30−7.45(4x m,4,CH
3Phe−H).MS−ESI:[M+H]
+ 462.40.
4bについて記載の方法に従い、NaOHを用いた97mgの10abのケン化により88mgのカルボン酸10bbを得、これをN−メチル−N−tert−ブチルアミンと反応させ、27mgの10cbを得た。
【0135】
10bb:NMR(CDCl
3)δ 1.10(bd,6,イソC
3H
7)、2.88−3.22(bm,4,CH
2CH
2)、3.84(s,3,OCH
3)、3.88(m,1,CH)、6.35および6.82(2x m,2,Ar−H)7.28,7.36 7.55および7.59(4xm,4,oFPhe−H).MS−ESI:[M+H]
+ 397.20.
10cb:NMR(CDCl
3)δ 1.10(bd,6,イソC
3H
7)、1.56(s,9,tertC
4H
9)、2.85−3.00(m,4,CH
2CH
2)、3.12(s,3,NCH
3)、3.83(s,3,OCH
3)、3.87(m,1,CH)、6.27および6.80(2x s,2,Ar−H)、7.22−7−32および7.45−7.58(2x m,4,oFPhe−H).MS−ESI:[M+H]
+ 466.28.
4bについて記載の方法に従い、NaOHを用いた35mgの10acのケン化により31mgのカルボン酸10bcを得、これをN−メチル−N−tert−ブチルアミンと反応させ、25mgの10ccを得た。
【0136】
10bc:NMR(CDCl
3)δ 1.09(2x d,6,イソC
3H
7)、2.90−3.20(bm,4,CH
2CH
2)、3.51(s,3,OCH
3)、3.84(s,3,OCH
3)、3.81(m,1,CH)、6.32および6.79(2x m,2,Ar−H)7.08,7.12,7.45および7.52(4xm,4,oCH3OPhe−H).MS−ESI:[M+H]
+ 409.21.
10cc:NMR(CDCl
3)δ 1.08(2xd,6,イソC
3H
7)、1.55(s,9,tertC
4H
9)、2.92(m,4,CH
2CH
2)、3.05(s,3,NCH
3)、3.68(s,3,OCH
3)、3.83(s,3,OCH
3)、3.82(m,1,CH)、6.23および6.78(2x s,2,Ar−H)、7.06および7.43(2x m,4,oCH
3OPhe−H).MS−ESI:[M+H]
+ 4.78.40.
【実施例11】
【0137】
【化14】
【0138】
N−tert−ブチル−1−(2−クロロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−8−(オキサゾル−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド11ga
N−tert−ブチル−1−(2−クロロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド11gb
5gの6−メトキシテトラロン(11a)と4.46mlのシュウ酸ジエチルを含む100mlの乾燥ジエチルエーテルの溶液に、窒素雰囲気下、0℃で、32.6mlの1Mのリチウムビストリメチルシリルアミドの溶液を滴下した。冷却デバイスを外し、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。形成された固形物を濾過し、乾燥エーテルで洗浄し、乾燥させ、7.6gの11bを得た。
【0139】
NMR(CDCl
3)δ 1.20(t,3,CH
3)、2.64および2.85(2x m,4,CH
2CH
2)、3.80(s,3,OCH
3)、4.11(q,2,CH
2)、6.53(s,1,Ar−H)、6.62(d,1,Ar−H)、7.88(d,1,Ar−H).
250mgの11b、110mgのo−Cl−フェニルヒドラジン塩酸塩および3mlの酢酸の混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、10mlの水で希釈し、冷却濃NH
4OH水溶液の添加によって中和した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(溶離液としてトルエン/酢酸エチルの勾配を使用)、180mgの11cを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 383.15.NMR(CDCl
3)δ 1.42(t,3,CH
3)、2.95−3.18(2bm ,4,CH
2CH
2)、3.78(s,3,OCH
3)、4.45(q,2,CH
2)6.25および6.45および6.50(AB,2,Ar−H)、6.83(d,1,Ar−H)7.42−7.58,(m,4,oClPhe−H).
75mgの11cを含む2.5mlの酢酸の溶液を、25μlの臭素を含む1mlの酢酸の溶液で処理した。3時間撹拌後、混合物を水に注入し、0.5mlの飽和Na
2SO
3水溶液で処理し、冷却濃NH
4OH水溶液の添加によって中和し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。この抽出物を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(トルエン/酢酸エチルの勾配を使用)、45mgの11dを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 461.07,463.05.NMR(CDCl
3)δ 1.43(t,3,CH
3)、3.01および3.22(2x m,4,CH
2CH
2)、3.90(s,3,OCH
3)、4.45(q,2,CH
2)、6.61および6.84(2xs,2,Ar−H)、7.45−7.60(m,4,oClPhe).
112mgの11dを含む3mlのエタノールの溶液と2mlの2N NaOHを混合し、混合物を60℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、冷1N HClで中和し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、100mgの本質的に純粋な物質11eを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 433.05および435.05.NMR(CDCl
3)δ 2.95−3.30(bm,4,CH
2CH
2)、3.90(s,3,OCH
3)、6.61および6.85(2xs,2,Ar−H)、7.50−7.65(m,4,oClPhe).
100mgの11e、200μlのDiPEA、120mgのTBTU、0.5mlのDMFおよび2mlのジクロロメタンからなる混合物を室温で0.5時間撹拌した。次いで、50μlのN−メチル−N−tert−ブチルアミンを添加し、撹拌を16時間延長した。この混合物に10mlの水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し(溶離液としてヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用)、65mgの11fを得た;MS−ESI:[M+H]
+502.30および504.30.NMR(CDCl
3)δ 1.53(s,9,tertC
4H
9)、2.97(m,4,CH
2CH
2)、3.14(s,3,NCH
3)、3.79(s,3,OCH
3)、6.61および6.83(2x s,2,Ar−H)、7.43−7.62(4x m,4,oCl−Phe−H).
21mgの11f、20μlの2−トリブチルスタンニルオキサゾールおよび4mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを含む2mlの脱気トルエンの溶液を、N
2雰囲気下、105℃で16時間加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、単離した物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(トルエン/酢酸エチルの勾配を使用)、4mgの11gaを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 491.23.NMR(CDCl
3)δ 1.54(s,9,tertC
4H
9)、3.00および3.07(2xm,4,CH
2CH
2)、3.17(s,3,NCH
3)、3.98(s,3,OCH
3)、6.97および7.50(2x s,2,Ar−H)、7.12および7.17(2x s,2,オキサゾール−H)、7.42−7.70(4x m,4,oClPhe−H).
21mgの11f、12mgのK
2CO
3、8mgのピリジン−3−ボロン酸および5mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと3mlの脱気90%ジメトキシエタン水溶液の混合物を、密封槽内にてN
2雰囲気下、90℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、5%K
2CO
3溶液で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(トルエン/酢酸エチルの勾配を使用)、12.9mgの11gbを得た;
MS−ESI:[M+H]
+ 501.3.NMR(CDCl
3)δ 1.53(s,9,tertC
4H
9)、2.95−3.07(bm,4,CH
2CH
2)、3.17(s,3,NCH
3)、3.83(s,3,OCH
3)、6.47および7.20(2x s,2,Ar−H)、7.20,,8.32,8.45(3x m,3,ピリジン−H)、7.42−7.70(5x m,4,oClPhe−H + ピリジン−H).
【実施例12】
【0140】
【化15】
【0141】
8−(2−(アゼチジン−1−イル)アセトアミド)−N−tert−ブチル−7−メトキシ−N−メチル−1−m−トリル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド12jd
N−tert−ブチル−8−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)−7−メトキシ−N−メチル−1−m−トリル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド12jc
N−tert−ブチル−7−メトキシ−N−メチル−8−(2−モルホリノアセトアミド)−1−m−トリル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド12jb
N−tert−ブチル−7−メトキシ−N−メチル−8−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド)−1−m−トリル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド12ja
500mgの11bと310mgのm−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩を含む5mlの酢酸の溶液を、表示した(例えば、11cで)ようにして処理し、530mgの12aを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 363.16.NMR(CDCl
3)δ 1.43(t,3,CH
3)、2.40(s,3,CH
3)、2.98および3.08(2x m,4,CH
2CH
2)、3.79(s,3,OCH
3)、4.44(q,2,CH
2)、6.52および6.70(AB,2,Ar−H)、6.85(d,1,Ar−H)7.26−7.38,(m,4,mCH
3Phe−H).
475mgの12aを含む20mlの酢酸の溶液を、11c〜11dの変換で表示したようにして臭素化し、538mgの12bを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 441,03および443,05.NMR(CDCl
3)δ 1.42(t,3,CH
3)、2.42(s,3,CH
3)、2.97および3.09(2x m,4,CH
2CH
2)、3.91(s,3,OCH
3)、4.44(q,2,CH
2)、6.85および6.91(2x s,2,Ar−H)、7.23−7.40,(m,4,mCH
3Phe−H).
カルボン酸12cは、11eへの11dの変換で例示したようにして、NaOHを用いたケン化によって得た。60mgの12bの変換により、37mgのカルボン酸12cを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 413.04および415.02.NMR(CDCl
3)δ 2.43(s,3,CH3)、2.98および3.10(2x m,4,CH
2CH
2)、3.92(s,3,OCH
3)、6.86および6.92(2x s,2,Ar−H)、7.27−7.43,(m,4,mCH
3Phe−H).
36mgの12cから33mgの12dへの変換は、11fについて記載の方法に従って行なった。MS−ESI:[M+H]
+ 482.12および484.11.NMR(CDCl
3)δ 1.52(s,9,tertC
4H
9)、2.43(s,3,CH
3)、2.90および3.06(2x m,4,CH
2CH
2)、3.05(s,3,NCH
3)、3.90(s,3,OCH
3)、6.84および6.94(2x s,2,Ar−H)、7.20−7.40(4x m,4,mCH
3Phe−H).
30μlの2−(トリブチルスタンニル)オキサゾールを用いた32mgの12dのスティルカップリングは、11geへの11fの変換について記載のようにして行ない、8mgの12eを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 471.19.NMR(CDCl
3)δ 1.53(s,9,tertC
4H
9)、2.40(s,3,CH
3)、2.95および3.07(2xm,4,CH
2CH
2)、3.17(s,3,NCH
3)、3.98(s,3,OCH
3)、6.98および7.52(2x s,2,Ar−H)、7.18および7.42(2x s,2,オキサゾール−H)、7.25−7.35(4x m,4,oCH3−Phe−H).
514mgの12d、323mgのアミノトリフェニルシラン、1.3mlの1Mのリチウム溶液ビストリメチルアミド(THF中)、30mgの2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルおよび30mgのトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムと25mlの乾燥脱気トルエンの混合物を、N
2雰囲気下、100℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、5%NH
4Cl水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(溶離液としてトルエン/酢酸エチルの勾配を使用)、145mgの12fを得た;
MS−ESI:[M+H]
+ 419.15.NMR(CDCl
3)δ 1.52(s,9,tertC
4H
9)、2.40(s,3,CH
3)、2.84および2.90(2x m,4,CH
2CH
2)、3.12(s,3,NCH
3)、3.87(s,3,OCH
3)、6.18および6.72(2x s,2,Ar−H)、7.20−7.35(4x m,4,mCH
3Phe−H).
4−オキサゾールカルボン酸、12μlのDiPEAおよび25mgのTBTUを含む1mlのジクロロメタンの溶液を15分間撹拌し、次いで21mgの12fを添加し、反応混合物を16時間撹拌した。次いで、水を添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(溶離液としてトルエンと酢酸エチルの勾配を使用)、15mgの12gを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 514.3.NMR(CDCl
3)δ 1.52(s,9,tertC
4H
9)、2.38(s,3,CH
3)、2.85および2.95(2x m,4,CH
2CH
2)、3.14(s,3,NCH
3)、3.97(s,3,OCH
3)、6.86,7.86,8.01および8.21,(4x s,4,ArH + オキサゾール−H)、7.20−7.40(4x m,4,mCH
3Phe−H)、9.08(bs,1,NH).
19mgの12fと10μlのトリエチルアミンを含む0.2mlのジクロロメタンの溶液に、5μlの塩化メタンスルホニルを含む0.1mlのジクロロメタンの溶液を添加した。反応混合物を5時間撹拌し、次いで、2mlの5%NaHCO
3水溶液を添加し、生成物をジクロロメタン中に抽出させた。この抽出物を乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した(溶離液としてヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用)。これにより9mgの12hを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 497.3.NMR(CDCl
3)δ 1.54(s,9,tertC
4H
9)、2.40(s,3,CH
3)、2.72(s,3,CH
3SO
2)、2.90および2.98(2x m,4,CH
2CH
2)、3.15(s,3,NCH
3)、3.88(s,3,OCH
3)、6.84,6.90,(2x s,2,Ar−H)、7.20−7.40(4x m,4,mCH
3Phe−H)、6.56(bs,1,NH).
145mgの12fと200μlのDiPEAを含む10mlのジクロロメタンの溶液に、50μlの臭化ブロモアセチルを含む1mlのジクロロメタンを滴下した。反応混合物を4時間撹拌し、次いで、10mlの飽和NaHCO
3水溶液に注入することによってクエンチした。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用)、95mgの12iを得た。NMR(CDCl
3)δ 1.52(s,9,tertC
4H
9)、2.40(s,3,CH
3)、2.88および2.95(2x m,4,CH
2CH
2)、3.14(s,3,NCH
3)、3.92(s,3,OCH
3)、4.05(s,2,CH
2)、6.84,7.88,(2x s,2,Ar−H)、7.25−7.40(4x m,4,mCH
3Phe−H)、8.70(bs,1,NH).
21mgの12i、20μlのDiPEAおよび20μlの1−メチルピペラジンと0.3mlのジクロロメタンの混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を2mlの5%NaHCO
3水溶液で希釈し、生成物をジクロロメタン中に抽出させた。この抽出物を水で数回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(トルエン/アセトンの勾配を使用)、5mgの12jaを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 559.3.NMR(CDCl
3)δ 1.53(s,9,tertC
4H
9)、2.30(s,3,NCH
3)、2.40(s,3,CH
3)、2.88および2.96(2x m,4,CH
2CH
2)、3.14(s,3,NCH
3)、3.91(s,3,OCH
3)、6.82,7.92,(2x s,2,Ar−H)、7.22−7.40(4x m,4,mCH
3Phe−H)、9.55(bs,1,NH).
12iから12jaへの変換について記載の様式と同様にして、19mgの12iを7.5mgの12jbに変換した;MS−ESI:[M+H]
+ 546.4.NMR(CDCl
3)δ 1.53(s,9,tertC
4H
9)、2.56(m,4,モルホリノ CH
2)、2.40(s,3,CH
3)、2.88および2.96(2x m,4,CH
2CH
2)、3.02(s,2,CH
2)、3.15(s,3,NCH
3)、3.74(m,4,CH
2 モルホリノ,3.91(s,3,OCH
3)、6.82,7.91,(2x s,2,Ar−H)、7.26−7.40(4x m,4,mCH
3Phe−H)、9.52(bs,1,NH).
12iから12jaへの変換について記載の様式と同様にして、19mgの12iを8mgの12jcに変換した;MS−ESI:[M+H]
+ 504.4.NMR(CDCl
3)δ 1.53(s,9,tertC
4H
9)、2.30(s,6,N,N−ジメチル)、2.39(s,3,CH
3)、2.87および2.95(2x m,4,CH
2CH
2)、2.95(s,2,CH
2)、3.15(s,3,NCH
3)、3.89(s,3,OCH
3)、6.82,7.90,(2x s,2,Ar−H)、7.26−7.40(4x m,4,mCH
3Phe−H)、9.30(bs,1,NH).
12iから12jaへの変換について記載の様式と同様にして、19mgの12iを6mgの12jdに変換した;MS−ESI:[M+H]
+ 516.4.NMR(CDCl
3)δ 1.53(s,9,tertC
4H
9)、2.31(m,2,アゼチジン CH
2)、2.40(s,3,CH
3)、2.88および2.95(2x m,4,CH
2CH
2)、3.10(s,2,CH
2)、3.13(s,3,NCH
3)、3.32(m,4,2x CH
2 アゼチジン)、3.92(s,3,OCH
3)、6.82,7.90,(2x s,2,Ar−H)、7.26−7.40(4x m,4,mCH
3Phe−H)、9.20(bs,1,NH).
【実施例13】
【0142】
【化16】
【0143】
N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−1−p−トリル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド13ca
N−tert−ブチル−1−(4−エチルフェニル)−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド13cb
N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−1−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド13cc
N−tert−ブチル−1−(4−フルオロフェニル)−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド13cd
N−tert−ブチル−1−(4−クロロフェニル)−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド13ce
N−tert−ブチル−1−(4−ブロモフェニル)−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド13cf
化合物13aaは、90mgの2dおよび48mgの4−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、4aについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、46mgの13aaを得た;NMR(CDCl
3)δ 1.10(d,6,イソC
3H
7)、1.42(t,3,CH
3)、2.43(s,3,CH
3)、2.93および3.08(2x t,4,CH
2CH
2)、3.86(s,3,OCH
3およびm,1,CH)、4.44(q,2,CH
2)6.24および6.80(2x s,2,Ar−H)、7.30および7.40(2x dd,4,CH
3Phe−H).
化合物13aaを、4bについての実施例で記載の方法に従い、水性エタノール中でNaOHとともに加熱することによりカルボン酸にケン化し、40mgの13baを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 393.11.NMR(DMSO−d
6)δ 0.99(d,6,イソC
3H
7)、2.42(s,3,CH
3)、2.90(m,4,2x CH
2CH
2)、3.73(s,3,OCH
3)、3.77(m,1,CH)、6.10および6.99(2x m,2,Ar−H)、7.40(bs,4,CH
3Phe−H).
このカルボン酸を、4dについて記載の方法に従い、N−メチル−N−tert−ブチルアミンとの反応によってアミドに変換し、22mgの13caを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 462.19.NMR(DMSO−d
6)δ 1.00(d,6,イソC
3H
7)、1.43(s,9,tertC
4H
9)、2.41(s,3,CH
3)2.70および2.86(2x m,4,CH
2CH
2)、3.02(s,3,NCH
3)、3.75(s,3,OCH
3)、3.80(m,1,CH)、6.13および7.00(2x s,2,Ar−H)、7.39(s,4,CH
3PheH).
化合物13abは、90mgの2dおよび51mgの4−エチルフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、4aについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、105mgの13abを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 435.21.NMR(CDCl
3)δ 1.10(d,6,イソC
3H
7)、1.27(t,3,CH
3)、1.42(t,3,CH
3)、2.72および2.93(2x t,4,CH
2CH
2)、3.07(q,2,CH
2)、3.84(s,3,OCH
3およびm,1,CH)、4.44(q,2,CH
2)6.28および6.80(2x s,2,Ar−H)、7.32および7.42(2x dd,4,C
2H
5Phe−H).
化合物13abを、4bについての実施例で記載の方法に従い、水性エタノール中でNaOHとともに加熱することによりカルボン酸にケン化し、92mgの13bbを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 407.11.NMR(DMSO−d
6)δ 0.98(d,6,イソC
3H
7)、1.23(t,3,C
2H
5)、2.72(q,2,CH
2)、2.90(m,4,2x CH
2CH
2)、3.75(s,3,OCH
3)、3.75(m,1,CH)、6.10および7.0(2x m,2,Ar−H)、7.43(bs,4,C
2H
5Phe−H).
このカルボン酸を、4dについて記載の方法に従い、N−メチル−N−tert−ブチルアミンとの反応によってアミドに変換し、97mgの13cbを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 476.18.NMR(DMSO−d
6)δ 1.00(d,6,イソC
3H
7)、1.22(t,3,CH
3)、1.43(s,9,tertC
4H
9)、2.70(m,4,CH
2およびCH
2CH
3)および2.86(m,2,CH
2)、3.02(s,3,NCH
3)、3.73(s,3,OCH
3)、3.78(m,1,CH)、6.15および6.99(2x s,2,Ar−H)、7.42(s,4,C
2H
5PheH).
化合物13acは、90mgの2dおよび53mgの4−メトキシルフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、4aについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、71mgの13acを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 437.18.NMR(CDCl
3)δ 1.12(d,6,イソC
3H
7)、1.42(t,3,CH
3)、2.92および3.07(2x t,4,CH
2CH
2)、3.85および3.87(2xs,6,2x OCH
3)、3.91(m,1,CH)、4.43(q,2,CH
2)6.28および6.80(2x s,2,Ar−H)、7.0および7.43(2x dd,4,CH
3OPhe−H).
化合物13acを、4bについての実施例で記載の方法に従い、水性エタノール中でNaOHとともに加熱することによりカルボン酸にケン化し、58mgの13bcを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 409.10.NMR(DMSO−d
6)δ 1.00(d,6,イソC
3H
7)、2.90(m,4,2x CH
2CH
2)、3.74および3.83(2xs,6,2x OCH
3)、3.83(m,1,CH)、6.11および6.98(2x s,2,Ar−H)、7.13および7.45(2x d,4,CH
3OPhe−H).
このカルボン酸を、4dについて記載の方法に従い、N−メチル−N−tert−ブチルアミンとの反応によってアミドに変換し、67mgの13ccを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 478,16.NMR(DMSO−d
6)δ 1.00(d,6,イソC
3H
7)、1.43(s,9,tertC
4H
9)、2.41(s,3,CH
3)、2.70および2.86(2x m,4,CH
2CH
2)、3.02(s,3,NCH
3)、3.75(s,3,OCH
3)、3.83(m,1,CH)、6.14および6.99(2x s,2,Ar−H)、7.12および7,42(2xd,4,CH
3OPheH).
化合物13adは、90mgの2dおよび50mgの4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、4aについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、98mgの13adを得た;NMR(CDCl
3)δ 1.12(d,6,イソC
3H
7)、1.42(t,3,CH
3)、2.92および3.07(2x t,4,CH
2CH
2)、3.87(s,3,OCH
3)、3.91(m,1,CH)、4.45(q,2,CH
2)6.25および6.82(2x s,2,Ar−H)、7.20および7.53(2x m,4,F−Phe−H).
化合物13adを、4bについての実施例で記載の方法に従い、水性エタノール中でNaOHとともに加熱することによりカルボン酸にケン化し、83mgの13bdを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 397.12.NMR(DMSO−d6)δ 1.02(d,6,イソC
3H
7)、2.90(m,4,2x CH
2CH
2)、3.76(s,3,OCH
3)、3.86(m,1,CH)、6.10および7.02(2x s,2,Ar−H)、7.46および7.62(2x m,4,FPhe−H).このカルボン酸を、4dについて記載の方法に従い、N−メチル−N−tert−ブチルアミンとの反応によってアミドに変換し、67mgの13cdを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 466,16.NMR(DMSO−d
6)δ 1.02(d,6,イソC
3H
7)、1.44(s,9,tertC
4H
9)、2.70および2.88(2x m,4,CH
2CH
2)、3.02(s,3,NCH
3)、3.76(s,3,OCH
3)、3.83(m,1,CH)、6.16および7.01(2x s,2,Ar−H)、7.42および7.58(2xm,4,FPheH).
化合物13aeは、90mgの2dおよび55mgの4−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、4aについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、88mgの13aeを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 441,11.NMR(CDCl
3)δ 1.13(d,6,イソC
3H
7)、1.43(t,3,CH
3)、2.91および3.04(2x t,4,CH
2CH
2)、3.87(s,3,OCH
3)、3.92( m,1,CH)、4.44(q,2,CH
2)6.23および6.82(2x s,2,Ar−H)、7.49(s,4,ClPhe−H).
化合物13aeを、4bについての実施例で記載の方法に従い、水性エタノール中でNaOHとともに加熱することによりカルボン酸にケン化し、85mgの13beを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 413.10.NMR(DMSO)δ 1.03(d,6,イソC
3H
7)、2.90(m,4,2x CH
2CH
2)、3.78(s,3,OCH
3)、3.87(m,1,CH)、6.11および7.12(2x s,2,Ar−H)、7.59および7.86(2x d,4,ClPhe−H).
このカルボン酸を、4dについて記載の方法に従い、N−メチル−N−tert−ブチルアミンとの反応によってアミドに変換し、73mgの13ceを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 482.12.NMR(DMSO−d
6)δ 1.03(d,6,イソC
3H
7)、1.44(s,9,tertC
4H
9)、2.69および2.87(2x m,4,CH
2CH
2)、3.01(s,3,NCH
3)、3.77(s,3,OCH
3)、3.90(m,1,CH)、6.17および7.02(2x s,2,Ar−H)、7.56および7.64(2xd,4,ClPheH).
化合物13afは、90mgの2dおよび67mgの4−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、4aについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、126mgの13afを得た;NMR(CDCl
3)δ 1.15(d,6,イソC
3H
7)、1.42(t,3,CH
3)、2.93および3.06(2x t,4,CH
2CH
2)、3.87(s,3,OCH
3)、3.92( m,1,CH)、4.44(q,2,CH
2)6.23および6.81(2x s,2,Ar−H)、7.43および7.64(2xd,4,BrPhe−H).
化合物13afを、4bについての実施例で記載の方法に従い、水性エタノール中でNaOHとともに加熱することによりカルボン酸にケン化し、117mgの13bfを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 456.99および459.01.NMR(DMSO−d
6)δ 1.02(d,6,イソC
3H
7)、2.90(m,4,2x CH
2CH
2)、3.76(s,3,OCH
3)、3.86(m,1,CH)、6.09および7.02(2x s,2,Ar−H)、7.52および7.81(2x d,4,BrPhe−H).
このカルボン酸を、4dについて記載の方法に従い、N−メチル−N−tert−ブチルアミンとの反応によってアミドに変換し、73mgの13cfを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 526.09および528.09.NMR(DMSO−d
6)δ 1.03(d,6,イソC
3H
7)、1.45(s,9,tertC
4H
9)、2.69および2.88(2x m,4,CH
2CH
2)、3.01(s,3,NCH
3)、3.76(s,3,OCH
3)、3.90(m,1,CH)、6.15および7.01(2x s,2,Ar−H)、7.50および7.79(2xd,4,BrPheH).
【実施例14】
【0144】
【化17】
【0145】
N−tert−ブチル−7,8−ジメトキシ−N−メチル−1−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド14c
(4−(シクロブタンカルボニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)(7,8−ジメトキシ−1−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾル−3−イル)メタノン14d
1−(4−(7,8−ジメトキシ−1−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−lH−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノン14e
285mgの2iおよび500mgの1bと15mlの無水エタノールの混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を小容量になるまで濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機物質を水で数回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用)、150mgの14aを得た;NMR(CDCl
3)δ 1.44(t,3,OC
2H
5)、2.93および3.08(2x m,4,CH
2CH
2)、3.51および3.90(2x s,6,2x OCH
3).
150mgの14aを含む7mlのジオキサンの溶液を2mlの2N NaOHと混合し、60℃で16時間撹拌した。この混合物を、濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで1回洗浄した。水相を1N HClで酸性化し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水で1回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、104mgのカルボン酸14bを得た;R
f(CH
2Cl
2/メタノール 9/1)0.50.
70mgの14b、90mgのHATU、165μlのDiPEAおよび100μlのN−メチル−N−tert−ブチルアミンを含む3mlのジクロロメタンの溶液を、室温で24時間撹拌した。10mlの5%クエン酸水溶液の添加によって反応液をクエンチした。生成物をジクロロメタンで抽出した。この抽出物を5%NaHCO
3水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した(溶離液としてトルエン/酢酸エチルの勾配を使用)。これにより67mgの14cを得た;MS−ESI:[M+H]
+ 426.4.NMR(CDCl
3)δ 1.53(s,9,tertC
4H
9)、2.86および2.93(2x m,4,CH
2CH
2)、3.11(s,3,CH
3N)、3.51および3.90(2x s,6,2x OCH
3)、6.42および6.81(2x s,2,Ar−H)、7.24,7.45および7.49(3xm,3,3−チエニル−H).
同様に、70mgの14bと90mgのシクロブチル(1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン(14dd)から、99mgの14dを得た;MS−ESI:MS−ESI:[M+H]
+ 521.4.NMR(CDCl
3)δ 7.47(m,2,チオフェン−H)、7.23(m,1,チオフェン−H)、6.81(2x s,1,ArH回転異性体)、6.46(2x s,1,Ar−H,回転異性体)、4.04(m,1,CH イソC
3H
7)、3.45−4.02(m,8,4x CH
2)、3.88および3.53(2xs,6,2x OCH
3)、3.30(m,1,CHシクロブチル)、2.88−3.00(bm,4,CH
2CH
2)、2.40−1.80(4x m,8,4xCH
2).
同様に、70mgの14bと90mgの1−(1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノン(14ee)から、113mgの14eを単離した;MS−ESI:[M+H]
+ 481.18.NMR(CDCl
3)δ 7.46(m,2,チオフェン−H)、7.24(m,1,チオフェン−H)、6.81(2x s,1,ArH回転異性体)、6.48(2x s,1,Ar−H,回転異性体)、3.53−4.10(m,8,4x CH
2)、3.89および3.52(2xs,6,2x OCH
3)、2.88−3.00(bm,4,CH
2CH
2)、2.10−1.88(bm,2,CH
2).2.15(2x s,3,CH
3回転異性体).
【実施例15】
【0146】
CHO細胞で発現させたヒトFSH受容体における化合物のアゴニスト活性
ヒトFSH受容体における化合物のアゴニスト活性を、ヒトFSH受容体で安定的にトランスフェクトし、cAMP応答エレメント(CRE)/蛍ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を指令するプロモーターでコトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞において測定した。化合物がGタンパク質共役型FSH受容体に結合すると、cAMPの増加がもたらされ、それにより、ルシフェラーゼレポーターのトランス活性化の増大が誘導される。細胞(7,500細胞/ウェル,384ウェルプレート)を、1μg/mlのウシインスリン、5μg/mlのヒトアポトランスフェリン、80U/mlのペニシリンGおよび80μg/mlのストレプトマイシンを補給したダルベッコ最少必須F12改変培地(Invitrogen)中で、試験化合物(0.0316nM〜10.0μMの濃度)とともに、二連で、加湿雰囲気(95%)中、5〜7%CO2および37℃でインキュベートした。DMSOの終濃度は1%とした。4時間のインキュベーション後、プレートを1時間、室温に調整した。次いで、Luclite(PerkinElmer)溶液をウェルに添加し、室温で少なくとも1時間、細胞を溶解させた。続いて、ルシフェラーゼ活性を発光計数器にて測定した。シグナルを、毎秒計数(cps)で表示する。化合物のEC
50(化合物の最大に達成可能な効果と比べて最大の半分(50%)のルシフェラーゼ刺激を誘起する試験化合物の濃度)および有効性値(組換えヒトFSHの最大効果に対するの割合としての試験化合物の最大効果)を、ソフトウェアプログラムMathIQ(バージョン2.0,ID Business Solutions Limited)を用いて求めた。化合物はすべて、5より大きいpEC
50(pEC
50は−logEC
50である)を示した。
【0147】
実施例1e、1f、4d、7ca、7cb、8ca、9cb、9cc、9cd、10ca、10cc、11ga、12g、12h、12ja、12jb、12jc、12jd、13ca、13cb、13cc、13cfおよび14eの化合物は、このアッセイで、5〜6のpEC
50(10〜1μMのEC
50)を示した。実施例1g、6b、7cc、7cd、7cf、8cb、8cc、8cd、9ca、10cb、13cd、13ceの化合物は、このアッセイで、6〜7のpEC
50(lμM〜100nMのEC
50)を示した。実施例2h、2g、3c、3d、5b、11gbの化合物は、このアッセイで、7より大きいpEC
50(100nMより低いEC
50)を示した。