特許 5698985 ５位置換アザインドール誘導体，それを含む医薬組成物，中間化合物及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5698985

(24)【登録日】2015年2月20日

(45)【発行日】2015年4月8日

(54)【発明の名称】５位置換アザインドール誘導体，それを含む医薬組成物，中間化合物及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/08 20060101AFI20150319BHJP

   C07D 209/10 20060101ALI20150319BHJP

   C07D 209/12 20060101ALI20150319BHJP

   C07D 209/18 20060101ALI20150319BHJP

   C07D 209/42 20060101ALI20150319BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20150319BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20150319BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20150319BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20150319BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20150319BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150319BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20150319BHJP

   A61P 9/10 20060101ALN20150319BHJP

   A61P 19/02 20060101ALN20150319BHJP

   A61P 29/00 20060101ALN20150319BHJP

   A61P 25/00 20060101ALN20150319BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20150319BHJP

【ＦＩ】

   C07D209/08CSP

   C07D209/10

   C07D209/12

   C07D209/18

   C07D209/42

   C07D401/04

   C07D471/04 104Z

   A61K31/404

   A61K31/437

   A61K31/4439

   A61P43/00 111

   !C07B61/00 300

   !A61P9/10 101

   !A61P19/02

   !A61P29/00

   !A61P25/00

   !A61P35/00

【請求項の数】34

【全頁数】51

(21)【出願番号】特願2010-540098(P2010-540098)

(86)(22)【出願日】2008年12月16日

(65)【公表番号】特表2011-507929(P2011-507929A)

(43)【公表日】2011年3月10日

(86)【国際出願番号】EP2008067622

(87)【国際公開番号】WO2009083436

(87)【国際公開日】20090709

【審査請求日】2011年10月18日

(31)【優先権主張番号】07425830.2

(32)【優先日】2007年12月28日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】592160973

【氏名又は名称】アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニ

【氏名又は名称原語表記】ＡＺＩＥＮＤＥ ＣＨＩＭＩＣＨＥ ＲＩＵＮＩＴＥ ＡＮＧＥＬＩＮＩ ＦＲＡＮＣＥＳＣＯ Ａ．Ｃ．Ｒ．Ａ．Ｆ．ＳＯＣＩＥＴＡ ＰＥＲ ＡＺＩＯＮＩ

(74)【代理人】

【識別番号】100147485

【弁理士】

【氏名又は名称】杉村 憲司

(74)【代理人】

【識別番号】100119530

【弁理士】

【氏名又は名称】冨田 和幸

(74)【代理人】

【識別番号】100165951

【弁理士】

【氏名又は名称】吉田 憲悟

(72)【発明者】

【氏名】マリア アレッサンドラ アリシ

(72)【発明者】

【氏名】グイド フルロッティ

(72)【発明者】

【氏名】ニコラ カッツォーラ

(72)【発明者】

【氏名】カテリーナ マウゲリ

(72)【発明者】

【氏名】パトリッツィア ドラゴーネ

(72)【発明者】

【氏名】バーバラ ガロファロ

(72)【発明者】

【氏名】イザベラ コレッタ

(72)【発明者】

【氏名】ジョルジーナ マンガーノ

(72)【発明者】

【氏名】ベアトリス ガッローネ

【審査官】 鳥居 福代

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００２−５２２４３２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５０２８４４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００２／０４６１５３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開昭５３−０４０７６５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５０８３４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００７／０２４４１５９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０４２８１６（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２０９／０８

Ｃ０７Ｄ ２０９／１０

Ｃ０７Ｄ ２０９／１２

Ｃ０７Ｄ ２０９／１８

Ｃ０７Ｄ ２０９／４２

Ｃ０７Ｄ ４０１／０４

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ａ６１Ｋ ３１／３３−３３／４４

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

次式（Ｉ）：

【化1】

（式中のＸはハロゲン原子，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基，トリフルオロメチル基，ニトロ基，アミノ基，シアノ基，ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ基，フェニル基又は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルフェニル基であり，
Ｙ及びＺは同一でも異なってもよく，水素又はハロゲン原子，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基，トリフルオロメチル基，ニトロ基，アミノ基，ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ基，フェニル基，ＣＯＯＨ基，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル−ＣＯＯＨ基，（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルケニル−ＣＯＯＨ基、Ｒが直鎖又は分岐（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基又はヒドロキシアルキル基であるＣＯＯＲ基，ＣＯＮＨ_２基，ＳＯ_２ＣＨ_３基，ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３基又はＮＨＳＯ_２ＣＨ_３基であり，
Ｇ_１，Ｇ_２及びＧ_３は同一でも異なってもよく，窒素原子又はＣＨ基であり，
Ｒ１は１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル基，（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルＯＲ^Ｉ基，（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ基，（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ基，（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^Ｉ基，（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^ＩＩ基，（ＣＨ_２）_ｎＯＣＯＲ^Ｉ基，ＳＯ_２Ｒ^Ｉ基，（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ＩＩＳＯ_２Ｒ^Ｉ基，（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｒ^Ｉ基であり，ここでｎは１〜６の整数，Ｒ^Ｉは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基又は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルＯＨ基，Ｒ^ＩＩ及びＲ^ＩＩＩは同一でも異なってもよく、水素原子又は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基であり，
Ｗはσ結合，（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基，Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基，Ｃ（Ｏ）ＮＨ基，（ＣＨ_２）_ｐＣＯ（ＣＨ_２）_ｑ基又は（ＣＨ_２）_ｐＣ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_ｑ基であり、ここでｐ及びｑは同一でも異なってもよく、０〜３の整数であり
Ｒ２は，Ｌ−Ｍ基で表わされ、同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニル基，ピリジン基又は（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル基であり、ここでＬはσ結合，（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基，（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基，Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基，Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基，Ｍは水素又はハロゲン原子，ＯＨ基，ＣＦ_３基，ＮＯ_２基，ＣＮ基，ＣＯＯＲ^ＩＩ基，ＳＯ_２ＮＨＲ^ＩＩ基，ＣＨ_２ＣＯＮＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ基，ＮＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ基，ＳＯ_２Ｒ^ＩＶ基，ＮＨＳＯ_２Ｒ^ＩＶ基，ＰＯＲ^ＩＶＲ^Ｖ基又はＯＰＯＲ^ＩＶＲ^Ｖ基であり，Ｒ^ＩＩ及びＲ^ＩＩＩは同一でも異なってもよく，上述したものと同じ意味を有し、Ｒ^ＩＶ及びＲ^Ｖは同一でも異なってもよく，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基であり，
但しＧ_１，Ｇ_２及びＧ_３がすべてＣＨ基であり，Ｒ１は１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基又は（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル基であり，Ｗはσ結合であり，且つ，２位及び３位の炭素原子間の結合が二重結合である場合，
Ｒ２はハロゲン，任意にヒドロキシ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，トリフルオロメチル基、ニトロ基，アミノ基，ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ基，ＣＯＯＨ基，ＣＯＯＲ^ＩＩ基，ＳＯ_２ＣＨ_３基，ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３基，ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３基，ＰＯＲ^ＩＶＲ^Ｖ基，ＯＰＯＲ^ＩＶＲ^Ｖ基，（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＨ基及び（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル−ＣＯＯＨ基から選択され，同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニル基又はピリジン基でなく，また
Ｇ_１がＮ，Ｇ_２及びＧ_３がＣＨ基である場合，Ｒ２はＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基及びＯ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基で表わされる１つのＬ−Ｍ基で置換された２価の芳香族基ではない）の５位置換アザインドール誘導体，又は，その生理学的に許容し得る付加塩，立体異性体，鏡像異性体，水和物，溶媒和化合物若しくは多形相。

【請求項2】

前記Ｘを臭素，塩素，フッ素，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基，トリフロロメチル基，ニトロ基，シアノ基及び（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ基から選択する請求項１に記載のアザインドール誘導体。

【請求項3】

前記Ｘを臭素，塩素，トリフロロメチル基及びニトロ基から選択する請求項１に記載のアザインドール誘導体。

【請求項4】

前記Ｙ及びＺが同一でも異なってもよく，水素，臭素，塩素，フッ素，ニトロ基，ＣＯＯＨ基，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基，トリフロロメチル基及び（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ基から選択される請求項１に記載のアザインドール誘導体。

【請求項5】

前記Ｙ及びＺが同一でも異なってもよく，水素，臭素，塩素，トリフロロメチル基，ニトロ基，ＣＯＯＨ基，メチル基，エチル基，メトキシ基及びエトキシ基から選択される請求項１に記載のアザインドール誘導体。

【請求項6】

前記Ｒ１を１〜３個ヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルＯＲ^Ｉ基，（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ基，（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ基，（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^Ｉ基，（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^ＩＩ基，（ＣＨ_２）_ｎＯＣＯＲ^Ｉ基，ＳＯ_２Ｒ^Ｉ基，（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ＩＩＳＯ_２Ｒ^Ｉ基及び（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｒ^Ｉ基から選択し、ここでｎが１〜４の整数，Ｒ^Ｉが（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基又は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルＯＨ基，Ｒ^ＩＩ及びＲ^ＩＩＩが同一でも異なってもよく，水素原子又は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基である請求項１に記載のアザインドール誘導体。

【請求項7】

前記Ｒ１を１〜３個ヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルＯＲ^Ｉ基，（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ基，（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^Ｉ基，（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^ＩＩ基，（ＣＨ_２）_ｎＯＣＯＲ^Ｉ基，ＳＯ_２Ｒ^Ｉ基，（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ＩＩＳＯ_２Ｒ^Ｉ基及び（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｒ^Ｉ基から選択し、ここでｎが１〜３の整数，Ｒ^ＩがＣＨ_３基，Ｃ_２Ｈ_５基，ＣＨ_２ＯＨ基又はＣ_２Ｈ_４ＯＨ基，Ｒ^ＩＩ及びＲ^ＩＩＩが同一でも異なってもよく，水素原子，ＣＨ_３基又はＣ_２Ｈ_５基である請求項１に記載のアザインドール誘導体。

【請求項8】

前記Ｗをσ結合，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基，（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル基，Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基，Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルケニル基，Ｃ（Ｏ）ＮＨ基，（ＣＨ_２）_ｐＣＯ（ＣＨ_２）_ｑ基又は（ＣＨ_２）_ｐＣ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_ｑ基から選択し、ここでｐ及びｑが同一でも異なってもよく、１〜３の整数である請求項１に記載のアザインドール誘導体。

【請求項9】

前記Ｗをσ結合，ＣＨ_２基，Ｃ_２Ｈ_４基，ＣＨ＝ＣＨ基，ＯＣＨ_２基，ＯＣ_２Ｈ_４基，ＯＣＨ＝ＣＨ基，Ｃ（Ｏ）ＮＨ基，（ＣＨ_２）_ｐＣＯ（ＣＨ_２）_ｑ基又は（ＣＨ_２）_ｐＣ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_ｑ基から選択し、ここでｐ及びｑが同一でも異なってもよく、１〜２の整数である請求項１に記載のアザインドール誘導体。

【請求項10】

前記Ｒ２をＬ−Ｍ基で表わされ、同一でも異なってもよい１〜２個の置換基で任意に置換されるフェニル基，ピリジン基又は（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル基から選択し、ここでＬがσ結合，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基，（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル基，（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル基，Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基，Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル基，Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル基であり，Ｍが水素又はハロゲン原子，ＣＦ_３基，ＣＮ基，ＣＯＯＲ^ＩＩ基，ＳＯ_２ＮＨＲ^ＩＩ基，ＣＨ_２ＣＯＮＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ基，ＮＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ基，ＳＯ_２Ｒ^ＩＶ基，ＮＨＳＯ_２Ｒ^ＩＶ基，ＰＯＲ^ＩＶＲ^Ｖ基又はＯＰＯＲ^ＩＶＲ^Ｖ基であり，Ｒ^ＩＩ及びＲ^ＩＩＩが同一でも異なってもよく、水素原子又は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基であり，Ｒ^ＩＶ及びＲ^Ｖが同一でも異なってもよく，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基である請求項１に記載のアザインドール誘導体。

【請求項11】

前記Ｒ２を１個のＬ−Ｍ基で表わされる置換基で任意に置換されるフェニル基，ピリジン基又は（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル基から選択し、ここでＬがσ結合，ＣＨ_２基，Ｃ_２Ｈ_４基，ＣＨ＝ＣＨ基，Ｃ≡Ｃ基，ＯＣＨ_２基，ＯＣ_２Ｈ_４基，ＯＣＨ＝ＣＨ基，ＯＣ≡Ｃ基，であり，Ｍが水素又はハロゲン原子，ＣＦ_３基，ＣＮ基，ＣＯＯＲ^ＩＩ基，ＳＯ_２ＮＨＲ^ＩＩ基，ＣＨ_２ＣＯＮＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ基，ＮＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ基，ＳＯ_２Ｒ^ＩＶ基，ＮＨＳＯ_２Ｒ^ＩＶ基，ＰＯＲ^ＩＶＲ^Ｖ基又はＯＰＯＲ^ＩＶＲ^Ｖ基であり，Ｒ^ＩＩ及びＲ^ＩＩＩが同一でも異なってもよく、水素原子，ＣＨ_３基又はＣ_２Ｈ_５基であり，Ｒ^ＩＶ及びＲ^Ｖが同一でも異なってもよく，ＣＨ_３基又はＣ_２Ｈ_５基である請求項１に記載のアザインドール誘導体。

【請求項12】

前記Ｗがσ結合，ＣＨ_２基又はＣ_２Ｈ_４基であり，前記Ｒ２がＢｒ，Ｃｌ及びＦ原子並びにＣＨ_３基，Ｃ_２Ｈ_５基，ＯＣＨ_３基，ＯＣ_２Ｈ_５基，ＣＮ基，ＣＨ_２ＣＮ基，ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２基から選択され，同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニル基である請求項１に記載のアザインドール誘導体。

【請求項13】

前記Ｗがσ結合，ＣＨ_２基又はＣ_２Ｈ_４基であり，前記Ｒ２がＢｒ，Ｃｌ及びＦ原子並びにＣＨ_３基，Ｃ_２Ｈ_５基，ＯＣＨ_３基，ＯＣ_２Ｈ_５基，ＣＮ基，ＣＨ_２ＣＮ基，ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２基から選択され，同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるピリジン基である請求項１に記載のアザインドール誘導体。

【請求項14】

前記Ｗがσ結合，ＣＨ_２基又はＣ_２Ｈ_４基であり，前記Ｒ２がＢｒ，Ｃｌ及びＦ原子並びにＣＨ_３基，Ｃ_２Ｈ_５基，ＯＣＨ_３基，ＯＣ_２Ｈ_５基，ＣＮ基，ＣＨ_２ＣＮ基及びＣＨ_２ＣＯＮＨ_２基から選択され，同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるシクロヘキシル基である請求項１に記載のアザインドール誘導体。

【請求項15】

次式（Ｉ）：

【化2】

（式中のＸはハロゲン原子，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基，トリフルオロメチル基，ニトロ基，アミノ基，シアノ基，ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ基，フェニル基又は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルフェニル基であり，
Ｙ及びＺは同一でも異なってもよく，水素又はハロゲン原子，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基，トリフルオロメチル基，ニトロ基，アミノ基，ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ基，フェニル基，ＣＯＯＨ基，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル−ＣＯＯＨ基，（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルケニル−ＣＯＯＨ基、Ｒが直鎖又は分岐（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基又はヒドロキシアルキル基であるＣＯＯＲ基，ＣＯＮＨ_２基，ＳＯ_２ＣＨ_３基，ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３基又はＮＨＳＯ_２ＣＨ_３基であり，
Ｇ_１，Ｇ_２及びＧ_３は同一でも異なってもよく，窒素原子又はＣＨ基であり，
Ｒ１は１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル基，（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルＯＲ^Ｉ基，（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ基，（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ基，（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^Ｉ基，（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^ＩＩ基，（ＣＨ_２）_ｎＯＣＯＲ^Ｉ基，ＳＯ_２Ｒ^Ｉ基，（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ＩＩＳＯ_２Ｒ^Ｉ基，（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｒ^Ｉ基であり，ここでｎは１〜６の整数，Ｒ^Ｉは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基又は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルＯＨ基，Ｒ^ＩＩ及びＲ^ＩＩＩは同一でも異なってもよく、水素原子又は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基であり，
Ｗはσ結合，（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基，Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基，Ｃ（Ｏ）ＮＨ基，（ＣＨ_２）_ｐＣＯ（ＣＨ_２）_ｑ基又は（ＣＨ_２）_ｐＣ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_ｑ基であり、ここでｐ及びｑは同一でも異なってもよく、０〜３の整数であり
Ｒ２は，Ｌ−Ｍ基で表わされ、同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニル基，ピリジン基又は（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル基であり、ここでＬはσ結合，（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基，（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基，Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基，Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基，Ｍは水素又はハロゲン原子，ＯＨ基，ＣＦ_３基，ＮＯ_２基，ＣＮ基，ＣＯＯＲ^ＩＩ基，ＳＯ_２ＮＨＲ^ＩＩ基，ＣＨ_２ＣＯＮＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ基，ＮＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ基，ＳＯ_２Ｒ^ＩＶ基，ＮＨＳＯ_２Ｒ^ＩＶ基，ＰＯＲ^ＩＶＲ^Ｖ基又はＯＰＯＲ^ＩＶＲ^Ｖ基であり，Ｒ^ＩＩ及びＲ^ＩＩＩは同一でも異なってもよく，上述したものと同じ意味を有し、Ｒ^ＩＶ及びＲ^Ｖは同一でも異なってもよく，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基であり，
但しＧ_１，Ｇ_２及びＧ_３がすべてＣＨ基であり，Ｒ１は１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基又は（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル基であり，Ｗはσ結合であり，且つ，２位及び３位の炭素原子間の結合が二重結合である場合，
Ｒ２はハロゲン，任意にヒドロキシ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，トリフルオロメチル基、ニトロ基，アミノ基，ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ基，ＣＯＯＨ基，ＣＯＯＲ^ＩＩ基，ＳＯ_２ＣＨ_３基，ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３基，ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３基，ＰＯＲ^ＩＶＲ^Ｖ基，ＯＰＯＲ^ＩＶＲ^Ｖ基，（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＨ基及び（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル−ＣＯＯＨ基から選択され，同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニル基又はピリジン基でなく，また
Ｇ_１がＮ，Ｇ_２及びＧ_３がＣＨ基である場合，Ｒ２はＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基及びＯ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基で表わされる１つのＬ−Ｍ基で置換された２価の芳香族基ではない）の５位置換アザインドール誘導体，又は，その生理学的に許容し得る付加塩，立体異性体，鏡像異性体，水和物，溶媒和化合物若しくは多形相を製造するに当たり，
ａ）次式（ＩＩ）：

【化3】

（式中のＸ，Ｙ及びＺは上述したものと同じ意味を有し、Ｑはハロゲン原子又はヒドロキシ基である）の化合物と次式（ＩＩＩ）：

【化4】

（式中のＧ_１，Ｇ_２，Ｇ_３，Ｒ１，Ｗ及びＲ２は上述したものと同じ意味を有する）の化合物を反応させて次式（Ｉ）：

【化5】

（式中のＸ，Ｙ，Ｚ，Ｇ_１，Ｇ_２，Ｇ_３，Ｒ１，Ｒ２及びＷは上述したものと同じ意味を有する）の化合物を付与し，
ｂ）所要に応じて工程（ａ）の式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容し得る付加塩を形成することを特徴とする製造方法。

【請求項16】

前記工程（ａ）を、ＱがＣｌである式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアミンとを適当な酸受容体の存在下で反応させることによって行う請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記工程（ａ）を、ＱがＯＨである式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアミンとを適当なカップリング剤の存在下で反応させることによって行う請求項１５に記載の方法。

【請求項18】

前記工程（ａ）を、調製用樹脂に結合した式（ＩＩＩ）の化合物を含む固相中で行う請求項１５に記載の方法。

【請求項19】

前記調製用樹脂がアルデヒド系樹脂である請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記式（Ｉ）の化合物を前記樹脂から除去するための開裂工程を更に備える請求項１８又は１９に記載の方法。

【請求項21】

前記開裂工程を，トリフルオロ酢酸での処理により行う請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

２位及び３位間の二重結合を単結合に変える還元工程を更に備える請求項１５に記載の方法。

【請求項23】

前記還元工程を，強酸の存在下還元性元素での処理により行う請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記Ｒ１基が（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^ＩＩ基で、Ｒ^ＩＩがアルキル基である場合，対応する酸を得るための加水分解工程を更に備える請求項１５に記載の方法。

【請求項25】

前記加水分解工程を強塩基の存在下で行う請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

次式（ＩＩＩ）：

【化6】

（式中のＧ_１，Ｇ_２及びＧ_３は同一でも異なってもよく，窒素原子又はＣＨ基であり，
Ｒ１は１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル基，（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルＯＲ^Ｉ基，（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ基，（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^Ｉ基，（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^ＩＩ基，（ＣＨ_２）_ｎＯＣＯＲ^Ｉ基，ＳＯ_２Ｒ^Ｉ基，（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ＩＩＳＯ_２Ｒ^Ｉ，（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｒ^Ｉ基であり、ここでｎは１〜６の整数，Ｒ^Ｉは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基又は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルＯＨ基，Ｒ^ＩＩ及びＲ^ＩＩＩは同一でも異なってもよく、水素原子又は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基であり，
Ｗはσ結合，（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基，Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基，（ＣＨ_２）_ｐＣＯ（ＣＨ_２）_ｑ基又は（ＣＨ_２）_ｐＣ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_ｑ基であり、ここでｐ及びｑは同一でも異なってもよく、０〜３の整数であり，
Ｒ２は，Ｌ−Ｍ基で表わされ、同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニル基又はピリジン基であり、ここでＬはσ結合，（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基，（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基，Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基，Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基であり，Ｍは水素又はハロゲン原子，ＯＨ基，ＣＦ_３基，ＮＯ_２基，ＣＯＯＲ^ＩＩ基，ＳＯ_２ＮＨＲ^ＩＩ基，ＣＨ_２ＣＯＮＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ基，ＮＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ基，ＳＯ_２Ｒ^ＩＶ基，ＮＨＳＯ_２Ｒ^ＩＶ基，ＰＯＲ^ＩＶＲ^Ｖ基又はＯＰＯＲ^ＩＶＲ^Ｖ基であり，Ｒ^ＩＩ及びＲ^ＩＩＩは同一でも異なってもよく，上述したものと同じ意味を有し、Ｒ^ＩＶ及びＲ^Ｖは同一でも異なってもよく、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基であり，
但しＧ_１，Ｇ_２及びＧ_３がすべてＣＨ基であり，Ｒ１は１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基又は（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル基であり，Ｗはσ結合であり，且つ，２位及び３位の炭素原子間の結合は二重結合である場合，
Ｒ２はハロゲン，ヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，トリフルオロメチル基，ニトロ基，アミノ基，ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ基，ＣＯＯＨ基，ＣＯＯＲ^ＩＩ基，ＳＯ_２ＣＨ_３基，ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３基，ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３基，ＰＯＲ^ＩＶＲ^Ｖ基，ＯＰＯＲ^ＩＶＲ^Ｖ基，（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＨ基及び（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル−ＣＯＯＨ基から選択され，同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル基又はピリジン基でなく，また
Ｇ_１がＮで，Ｇ_２及びＧ_３がＣＨ基である場合，Ｒ２はＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基及びＯ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基で表わされる１つのＬ−Ｍ基で置換された２価の芳香族基ではない）の中間化合物。

【請求項27】

前記Ｒ１が請求項６又は７で定義されたものである請求項２６に記載の中間化合物。

【請求項28】

前記Ｗをσ結合，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基，（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル基，Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基，Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルケニル基，（ＣＨ_２）_ｐＣＯ（ＣＨ_２）_ｑ基又は（ＣＨ_２）_ｐＣ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_ｑ基から選択し、ここでｐ及びｑは同一でも異なってもよく、１〜３の整数である請求項２６に記載の中間化合物。

【請求項29】

前記Ｗをσ結合，ＣＨ_２基，Ｃ_２Ｈ_４基，ＣＨ＝ＣＨ基，ＯＣＨ_２基，ＯＣ_２Ｈ_４基，ＯＣＨ＝ＣＨ基，（ＣＨ_２）_ｐＣＯ（ＣＨ_２）_ｑ基又は（ＣＨ_２）_ｐＣ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_ｑ基から選択し、ここでｐ及びｑが同一でも異なってもよく、１〜２の整数である請求項２６に記載の中間化合物。

【請求項30】

前記Ｒ２をＬ−Ｍ基で表わされ、同一でも異なってもよい１〜２個の置換基で任意に置換されるフェニル基又はピリジン基から選択し、ここでＬがσ結合，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基，（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル基，（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル基，Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基，Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル基，Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル基であり，Ｍが水素又はハロゲン原子，ＣＦ_３基，ＣＯＯＲ^ＩＩ基，ＳＯ_２ＮＨＲ^ＩＩ基，ＣＨ_２ＣＯＮＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ基，ＮＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ基，ＳＯ_２Ｒ^ＩＶ基，ＮＨＳＯ_２Ｒ^ＩＶ基，ＰＯＲ^ＩＶＲ^Ｖ基又はＯＰＯＲ^ＩＶＲ^Ｖ基であり，Ｒ^ＩＩ及びＲ^ＩＩＩが同一でも異なってもよく、水素原子又は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基であり，Ｒ^ＩＶ及びＲ^Ｖが同一でも異なってもよく，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基である請求項２６に記載の中間化合物。

【請求項31】

前記Ｒ２を１個のＬ−Ｍ基で表わされる置換基で任意に置換されるフェニル基又はピリジン基から選択し、ここでＬがσ結合，ＣＨ_２基，Ｃ_２Ｈ_４基，ＣＨ＝ＣＨ基，Ｃ≡Ｃ基，ＯＣＨ_２基，ＯＣ_２Ｈ_４基，ＯＣＨ＝ＣＨ基，ＯＣ≡Ｃ基，であり，Ｍが水素又はハロゲン原子，ＣＦ_３基，ＣＯＯＲ^ＩＩ基，ＳＯ_２ＮＨＲ^ＩＩ基，ＣＨ_２ＣＯＮＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ基，ＮＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ基，ＳＯ_２Ｒ^ＩＶ基，ＮＨＳＯ_２Ｒ^ＩＶ基，ＰＯＲ^ＩＶＲ^Ｖ基又はＯＰＯＲ^ＩＶＲ^Ｖ基であり，Ｒ^ＩＩ及びＲ^ＩＩＩが同一でも異なってもよく、水素原子，ＣＨ_３基又はＣ_２Ｈ_５基であり，Ｒ^ＩＶ及びＲ^Ｖが同一でも異なってもよく，ＣＨ_３基又はＣ_２Ｈ_５基である請求項２６に記載の中間化合物。

【請求項32】

前記Ｗがσ結合，ＣＨ_２基又はＣ_２Ｈ_４基であり，前記Ｒ２がＢｒ，Ｃｌ及びＦ原子並びにＣＨ_３基，Ｃ_２Ｈ_５基，ＯＣＨ_３基，ＯＣ_２Ｈ_５基，ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２基から選択され，同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニル基である請求項２６に記載の中間化合物。

【請求項33】

前記Ｗがσ結合，ＣＨ_２基又はＣ_２Ｈ_４基であり，前記Ｒ２がＢｒ，Ｃｌ及びＦ原子並びにＣＨ_３基，Ｃ_２Ｈ_５基，ＯＣＨ_３基，ＯＣ_２Ｈ_５基，ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２基から選択され，同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるピリジン基である請求項２６に記載の中間化合物。

【請求項34】

有効量の次式（Ｉ）：

【化7】

（式中のＸはハロゲン原子，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基，トリフルオロメチル基，ニトロ基，アミノ基，シアノ基，ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ基，フェニル基又は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルフェニル基であり，
Ｙ及びＺは同一でも異なってもよく，水素又はハロゲン原子，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基，トリフルオロメチル基，ニトロ基，アミノ基，ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ基，フェニル基，ＣＯＯＨ基，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル−ＣＯＯＨ基，（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルケニル−ＣＯＯＨ基、Ｒが直鎖又は分岐（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基又はヒドロキシアルキル基であるＣＯＯＲ基，ＣＯＮＨ_２基，ＳＯ_２ＣＨ_３基，ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３基又はＮＨＳＯ_２ＣＨ_３基であり，
Ｇ_１，Ｇ_２及びＧ_３は同一でも異なってもよく，窒素原子又はＣＨ基であり，
Ｒ１は１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル基，（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルＯＲ^Ｉ基，（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ基，（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ基，（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^Ｉ基，（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^ＩＩ基，（ＣＨ_２）_ｎＯＣＯＲ^Ｉ基，ＳＯ_２Ｒ^Ｉ基，（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ＩＩＳＯ_２Ｒ^Ｉ基，（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｒ^Ｉ基であり，ここでｎは１〜６の整数，Ｒ^Ｉは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基又は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルＯＨ基，Ｒ^ＩＩ及びＲ^ＩＩＩは同一でも異なってもよく、水素原子又は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基であり，
Ｗはσ結合，（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基，Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基，Ｃ（Ｏ）ＮＨ基，（ＣＨ_２）_ｐＣＯ（ＣＨ_２）_ｑ基又は（ＣＨ_２）_ｐＣ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_ｑ基であり、ここでｐ及びｑは同一でも異なってもよく、０〜３の整数であり
Ｒ２は，Ｌ−Ｍ基で表わされ、同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニル基，ピリジン基又は（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル基であり、ここでＬはσ結合，（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基，（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基，Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基，Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基，Ｍは水素又はハロゲン原子，ＯＨ基，ＣＦ_３基，ＮＯ_２基，ＣＮ基，ＣＯＯＲ^ＩＩ基，ＳＯ_２ＮＨＲ^ＩＩ基，ＣＨ_２ＣＯＮＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ基，ＮＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ基，ＳＯ_２Ｒ^ＩＶ基，ＮＨＳＯ_２Ｒ^ＩＶ基，ＰＯＲ^ＩＶＲ^Ｖ基又はＯＰＯＲ^ＩＶＲ^Ｖ基であり，Ｒ^ＩＩ及びＲ^ＩＩＩは同一でも異なってもよく，上述したものと同じ意味を有し、Ｒ^ＩＶ及びＲ^Ｖは同一でも異なってもよく，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基であり，
但しＧ_１，Ｇ_２及びＧ_３がすべてＣＨ基であり，Ｒ１は１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基又は（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル基であり，Ｗはσ結合であり，且つ，２位及び３位の炭素原子間の結合が二重結合である場合，
Ｒ２はハロゲン，任意にヒドロキシ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，トリフルオロメチル基、ニトロ基，アミノ基，ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ基，ＣＯＯＨ基，ＣＯＯＲ^ＩＩ基，ＳＯ_２ＣＨ_３基，ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３基，ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３基，ＰＯＲ^ＩＶＲ^Ｖ基，ＯＰＯＲ^ＩＶＲ^Ｖ基，（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＨ基及び（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル−ＣＯＯＨ基から選択され，同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニル基又はピリジン基でなく，また
Ｇ_１がＮ，Ｇ_２及びＧ_３がＣＨ基である場合，Ｒ２はＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基，Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基及びＯ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基で表わされる１つのＬ−Ｍ基で置換された２価の芳香族基ではない）の５位置換アザインドール誘導体，又は，その生理学的に許容し得る付加塩，立体異性体，鏡像異性体，水和物，溶媒和化合物若しくは多形相と、少なくとも１種の薬学的に許容し得る不活性成分とを含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は，５位置換アザインドール誘導体，それを含む医薬組成物，中間化合物及びその製造方法に関する。

【0002】

特に，本発明は，ｍＰＧＥＳ−１に対して阻害活性を有する５位置換アザインドール誘導体に関する。

【背景技術】

【0003】

プロスタグランジン（ＰＧ）は，細胞外空隙で合成，放出され，次いで血漿，尿及び他の生体液中に放出される酸素化脂肪酸であることが既知である。

【0004】

これらは重要な生体調節因子で，また細胞内反応及び細胞間情報伝達を調節する炎症メディエーターでもある。

【0005】

プロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）は，腎機能，血管恒常性，骨リモデリング，発熱誘発，胃腸機能及び妊娠を調節する重要な生理的役割を有する。かかる生理的機能に加えて，ＰＧＥ₂プロスタグランジンは，急性炎症（痛覚過敏，血管拡張及び血管からの体液分泌を誘発する。Vane J. R. and Botting R. M. 1997「抗炎症薬及びその作用機序」Inflamm. Res. 47(2):p.78）及び慢性炎症の潜在的メディエーターとして挙動する。特に，ＰＧＥ₂プロスタグランジンは，関節炎症性病状において豊富である。また，ＰＧＥ₂プロスタグランジンは，疼痛に重要な役割を果たし，潜在的な発熱因子でもある（Ayoub S. S. et al., 2004「プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素１遺伝子由来タンパク質によるマウスにおけるアセトアミノフェン誘発性低体温症の調節」PNAS 101:11165-11169; Ivanov A. et al. 2002「発熱におけるＰＧＥ₂プロスタグランジン合成酵素：示差的な転写制御」Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 283: R1104-R1117）。

【0006】

ＰＧＥ₂プロスタグランジンの合成に関与する酵素はプロスタグランジンＥ合成酵素（ＰＧＥＳ）であり，シクロオキシゲナーゼの作用によってアラキドン酸から形成したエンドペルオキシドＰＧＨ₂をＰＧＥ₂に変換する。ＰＧＥＳの活性は，多様な細胞において細胞質画分及び膜結合で共に見出されている。

【0007】

３つの酵素形態が同定されており（Kudo I. et al. 2005「プロスタグランジンＥ合成酵素，プロスタグランジンＥ2生合成用の終末酵素」Journal of Biochemistry and Molecular Biology 38, 633-638），この中でミクロソームＰＧＥＳ−１（ｍＰＧＥＳ−１）がその活性の必須補酵素としてグルタチオンを要する膜結合酵素である。

【0008】

ｍＰＧＥＳ−１の発現は，ＩＬ−１β又はＬＰＳのような炎症促進性刺激によって誘
発される（Proc. natl. Acad. Sci. 96，7220，1999）。これは小胞体上及び核膜上でＣ
ＯＸ−２とともに共在する（Lazarus M. et al. 2002「マウスミクロソームのプロスタグラジンＥ合成酵素１の生化学的特性評価及びその腹腔マクロファージにおけるシクロオキシゲナーゼ−２との共在」Arch. Biochem. Biophys. 397:336； Murakami M. et al. 2000「シクロオキシゲナーゼ−２と協力して作用する誘導可能な膜結合プロスタグラジンＥ₂合成酵素によるプロスタグラジンＥ₂生合成の調節」J. Biol. Chem. 275:32783； Yamagata K. et al. 2001「内毒素誘発性発熱期におけるラットの脳の内皮細胞でのミクロソーム型プロスタグラジンＥ合成酵素とシクロオキシゲナーゼ−２との共発現」J. Neurosci. 15;21(8):2669-77）。二つの酵素（ＣＯＸ−２及びｍＰＧＥＳ−１）は機能的な関連性と共発現を有するが，その誘発速度はいくつかの細胞系において相違するため，異なった調節誘発機序を示す（J. Immunol. 167:469,2001）。

【0009】

酵素ＣＯＸ−２を阻害する薬剤は，関節炎のような慢性炎症病態における炎症及び疼痛を緩和するのに有効であることが示されているが，長期使用によってサイトカイン類、例えばＴＮＦαやＩＬ−βの過剰産生に起因する組織損傷を誘発することがある（Stichtenoth D.O. 2001「初期リウマチの滑膜細胞内において，ミクロソームプロスタグラジンＥ合成酵素が炎症促進性サイトカイン及びグルココルチコイドによって調節される」J. Immunol. 167:469，J.Immunol.167:469）。加えて，これら薬剤の長期使用は心血管性の副作用を伴う。これは，多数の選択性ＣＯＸ−２阻害剤が市場から撤退し，かかる薬剤全種について適用見直しに至る。

【0010】

最近の研究取組みは，炎症及び疼痛治療に活性な薬剤を開発する目的のためにｍＰＧＥＳ−１阻害剤を研究することによるＣＯＸ−２阻害剤の副作用克服に絞られている（B. Samuelsson et al.「膜結合型プロスタグランジンＥ合成酵素１：新規の治療学的標的」Pharmacol. Rev. 59:207-224, 2007）。

【0011】

さらに，多数の研究でＰＧＥ₂プロスタグランジンが血管形成，細胞増殖及び細胞転移機能に関与する発がん促進因子であることが実証されている（L. R. Howe「炎症と乳がん。シクロオキシゲナーゼ／プロスタグランジンのシグナル伝達と乳がん」Breast cancer research 2007,9:210； Castellone M. D. et al. 2005「プロスタグランジンＥ₂が，新規なGs‐アキシン‐カテニンを介して大腸がん成長を促進する」Science 310, 1504-1510； Mehrotra S. et al. 2006「乳がんにおけるミクロソームプロスタグランジンＥ₂：治療のための有望な標的」J. Pathol. 208(3):356-63； Nakano et al. 2006「グリオーマ細胞によるマクロファージプロスタグランジンＥ₂合成の誘発」J. Neurosurgery 104(4),574-582）。また，ＦＡＮＳ及びＣＯＸ−２選択的阻害剤が，ＰＧＥ₂を阻害することによって，結腸直腸癌，食道癌，乳癌，肺癌及び膀胱癌を含む各種腫瘍を阻害することも見出されている。ＣＯＸ−２から誘導したＰＧＥ₂プロスタグランジンは，実際のレセプターに結合し、細胞増殖，転移，断片化及び血管形成を制御するためのシグナルを活性化することによって腫瘍の成長を誘発する（Wang D. et al. 2006「プロスタグランジンと癌」Gut. 55(1):115-22； Han C. et al. 2006「プロスタグランジンＥ₂レセプターＥＰ１がＥＧＦＲ／ＭＥＴレセプターチロシンキナーゼをトランス活性化し，ヒト肝細胞癌内で侵襲性を亢進する」Journal of Cellular Physiology 207:261-270）。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

ｍＰＧＥＳ−１に対する選択的阻害活性を有する５位置換アザインドール誘導体が見出された。「アザインドール誘導体」という用語は，後述する式（Ｉ）内の化合物を表わすもので，インドール環で表わされる基本的核が任意に窒素原子で置換される４位，６位及び７位に一つ以上の炭素原子を有し、また２位及び３位に炭素原子間の単結合又は二重結合を有することができる。

【課題を解決するための手段】

【0013】

第一の態様において，本発明は，次式（Ｉ）

【化1】

（式中のＸはハロゲン原子，（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基，トリフルオロメチル基,ニトロ基，アミノ基，シアノ基，ジ（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ基，フェニル基又は（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルフェニル基であり，
Ｙ及びＺは同一でも異なってもよく，水素又はハロゲン原子，（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基，トリフルオロメチル基，ニトロ基，アミノ基，ジ（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ基，フェニル基，ＣＯＯＨ基，（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルＣＯＯＨ基，（Ｃ₂〜Ｃ₃）アルケニルＣＯＯＨ基，Ｒが直鎖又は分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基又はヒドロキシアルキル基であるＣＯＯＲ基，ＣＯＮＨ₂基，ＳＯ₂ＣＨ₃基，ＳＯ₂ＮＨＣＨ₃基又はＮＨＳＯ₂ＣＨ₃基であり，
Ｇ₁，Ｇ₂及びＧ₃は同一でも異なってもよく，窒素原子又はＣＨ基であり，
Ｒ1は任意に１〜３個のヒドロキシ基で置換される（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基，（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル基，（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルＯＲ^I基，（ＣＨ₂）_nＮＲ^IIＲ^III基，（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ^IIＲ^III基，（ＣＨ₂）_nＣＯＲ^I基，（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ^II基，（ＣＨ₂）_nＯＣＯＲ^I基，ＳＯ₂Ｒ^I基，（ＣＨ₂）_nＮＲ^IIＳＯ₂Ｒ^I基，又は（ＣＨ₂）_nＳＯ₂Ｒ^I基であり，ここでｎは１〜６の整数，Ｒ^Iは（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基又は（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルＯＨ基，Ｒ^II及びＲ^IIIは同一でも異なってもよく、水素原子又は（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基であり，
Ｗはσ結合，（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基，（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基，Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基，Ｏ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基，Ｃ（Ｏ）ＮＨ基，（ＣＨ₂）_pＣＯ（ＣＨ₂）_q基又は（ＣＨ₂）_pＣ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_q基であり、ここでｐ及びｑは同一でも異なってもよく、０〜３の整数であり，
Ｒ2はＬ−Ｍ基で表わされ、同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニル基，ピリジン基又は（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル基であり、ここでＬはσ結合，（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基，（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基，（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル基，Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基，Ｏ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基，又はＯ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル基であり，Ｍは水素又はハロゲン原子，ＯＨ基，ＣＦ₃基，ＮＯ₂基，ＣＮ基，ＣＯＯＲ^II基，ＳＯ₂ＮＨＲ^II基，ＣＨ₂ＣＯＮＲ^IIＲ^III基，ＮＲ^IIＲ^III基，ＳＯ₂Ｒ^IV基，ＮＨＳＯ₂Ｒ^IV基，ＰＯＲ^IVＲ^V基又はＯＰＯＲ^IVＲ^V基であり，Ｒ^II及びＲ^IIIは同一でも異なってもよく，上記と同一の意味を有し、Ｒ^IV及びＲ^Vは同一でも異なってもよく，（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基であり，
但しＧ₁，Ｇ₂及びＧ₃がすべてＣＨ基である場合，Ｒ1は任意に１〜３個の置換基で置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基又は（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル基であり，Ｗはσ結合であり，２位及び３位の炭素原子間の結合は二重結合であり，
Ｒ2はハロゲン，任意にヒドロキシ基で置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基，トリフルオロメチル基,ニトロ基，アミノ基，ジ（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ基，ＣＯＯＨ基，ＣＯＯＲ^II基，ＳＯ₂ＣＨ₃基，ＳＯ₂ＮＨＣＨ₃基，ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃基，ＰＯＲ^IVＲ^V基，ＯＰＯＲ^IVＲ^V基，（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＣＯＯＨ基及び（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル−ＣＯＯＨ基から選択された同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル基又はピリジン基でなく，また
Ｇ₁がＮで，Ｇ₂及びＧ₃がＣＨ基である場合，Ｒ2はＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基，Ｏ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基及びＯ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル基で表わされる１つのＬ−Ｍ基で置換された２価の芳香族基ではない）であらわされる５位置換アザインドール誘導体，並びにその生理学的に許容し得る付加塩，立体異性体，鏡像異性体，水和物，溶媒和化合物及び多形相に関する。

【0014】

２及び３位の炭素原子間の点線は、かかる結合が単結合又は二重結合でありうることを意味する。式（Ｉ）の化合物中に存在しうる種々のアルキル基鎖は直鎖又は分岐鎖とすることができる。

【0015】

特定の置換基を持つ場合，本発明の式（Ｉ）の化合物は不斉炭素を含むことができ，その結果立体異性体及び鏡像異性体の形態であってもよい。かかる置換基の典型例としては，２−ブタノール基，２−メチルブチル基，２−ブテン酸基，２−メチルプロパン酸基及び１，２−ペンタンジオール基が挙げられる。

【0016】

ハロゲンは臭素，塩素又はフッ素であることが好ましい。

【0017】

好適なＸは，ハロゲン，（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基，トリフロロメチル基，ニトロ基，シアノ基及び（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ基である。特に好適なＸは，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，トリフロロメチル基及びニトロ基である。

【0018】

好適なＹ及びＺは，Ｈ，ハロゲン，ニトロ基，ＣＯＯＨ基，（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基，トリフロロメチル基及び（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ基である。特に好適なＸは，Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，トリフロロメチル基，ニトロ基，ＣＯＯＨ基，メチル基，エチル基，メトキシ基及びエトキシ基である。

【0019】

好適なＲ1は，１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基，（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルＯＲ^I基，（ＣＨ₂）_nＮＲ^IIＲ^III基，（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ^IIＲ^III基，（ＣＨ₂）_nＣＯＲ^I基，（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ^II基，（ＣＨ₂）_nＯＣＯＲ^I基，ＳＯ₂Ｒ^I基，（ＣＨ₂）_nＮＲ^IIＳＯ₂Ｒ^I基及び（ＣＨ₂）_nＳＯ₂Ｒ^I基であり、ここでｎは１〜４の整数，Ｒ^Iは（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基又は（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルＯＨ基，Ｒ^II及びＲ^IIIは同一でも異なってもよく、水素原子又は（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基である。

【0020】

特に好適なＲ1は，１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基，（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルＯＲ^I基，（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ^IIＲ^III基，（ＣＨ₂）_nＣＯＲ^I基，（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ^II基，（ＣＨ₂）_nＯＣＯＲ^I基，ＳＯ₂Ｒ^I基，（ＣＨ₂）_nＮＲ^IIＳＯ₂Ｒ^I基及び（ＣＨ₂）_nＳＯ₂Ｒ^I基であり、ここでｎは１〜３の整数，Ｒ^IはＣＨ₃基，Ｃ₂Ｈ₅基，ＣＨ₂ＯＨ基又はＣ₂Ｈ₄ＯＨ基，Ｒ^II及びＲ^IIIは同一でも異なってもよく，水素原子，ＣＨ₃基又はＣ₂Ｈ₅基である。

【0021】

好適なＷは，σ結合，（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基，（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルケニル基，Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基，Ｏ（Ｃ₂〜Ｃ₃）アルケニル基，Ｃ（Ｏ）ＮＨ基，（ＣＨ₂）_pＣＯ（ＣＨ₂）_q基又は（ＣＨ₂）_pＣ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_q基であり、ここでｐ及びｑは同一でも異なってもよく、１〜３の整数である。

【0022】

特に好適なＷは，σ結合，ＣＨ₂基，Ｃ₂Ｈ₄基，ＣＨ＝ＣＨ基，ＯＣＨ₂基，ＯＣ₂Ｈ₄基，ＯＣＨ＝ＣＨ基，Ｃ（Ｏ）ＮＨ基，（ＣＨ₂）_pＣＯ（ＣＨ₂）_q基又は（ＣＨ₂）_pＣ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_q基であり、ここでｐ及びｑは同一でも異なってもよく、１〜２の整数である。

【0023】

好適なＲ2は，Ｌ−Ｍ基で表わされる１〜２個の置換基で任意に置換されるフェニル基，ピリジン基又は（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル基であり、ここでＬはσ結合，（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基，（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルケニル基，（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキニル基，Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基，Ｏ（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルケニル基，Ｏ（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキニル基であり，Ｍは水素又はハロゲン原子，ＣＦ₃基，ＣＮ基，ＣＯＯＲ^II基，ＳＯ₂ＮＨＲ^II基，ＣＨ₂ＣＯＮＲ^IIＲ^III基，ＮＲ^IIＲ^III基，ＳＯ₂Ｒ^IV基，ＮＨＳＯ₂Ｒ^IV基，ＰＯＲ^IVＲ^V基又はＯＰＯＲ^IVＲ^V基であり，Ｒ^II及びＲ^IIIは同一でも異なってもよく，水素原子又は（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基であり，Ｒ^IV及びＲ^Vは同一でも異なってもよく，（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基である。

【0024】

特に好適なＲ2は，Ｌ−Ｍ基で表わされる１個の置換基で任意に置換されるフェニル基，ピリジン基又は（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル基であり、ここでＬはσ結合，ＣＨ₂基，Ｃ₂Ｈ₄基，ＣＨ＝ＣＨ基，Ｃ≡Ｃ基，ＯＣＨ₂基，ＯＣ₂Ｈ₄基，ＯＣＨ＝ＣＨ基，ＯＣ≡Ｃ基，であり，Ｍは水素又はハロゲン原子，ＣＦ₃基，ＣＮ基，ＣＯＯＲ^II基，ＳＯ₂ＮＨＲ^II基，ＣＨ₂ＣＯＮＲ^IIＲ^III基，ＮＲ^IIＲ^III基，ＳＯ₂Ｒ^IV基，ＮＨＳＯ₂Ｒ^IV基，ＰＯＲ^IVＲ^V基又はＯＰＯＲ^IVＲ^V基であり，Ｒ^II及びＲ^IIIは同一でも異なってもよく，水素原子，ＣＨ₃基又はＣ₂Ｈ₅基であり，Ｒ^IV及びＲ^Vは同一でも異なってもよく，ＣＨ₃基又はＣ₂Ｈ₅基である。

【0025】

第一の特に好適なＷ−Ｒ2は，Ｗがσ結合，ＣＨ₂基又はＣ₂Ｈ₄基であり，Ｒ2が同一でも異なってもよく、Ｂｒ，Ｃｌ及びＦ原子並びにＣＨ₃基，Ｃ₂Ｈ₅基，ＯＣＨ₃基，ＯＣ₂Ｈ₅基，ＣＮ基，ＣＨ₂ＣＮ基，ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂基から選択された１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル基である。

【0026】

第二の特に好適なＷ−Ｒ2は，Ｗがσ結合，ＣＨ₂基又はＣ₂Ｈ₄基であり，Ｒ2が同一でも異なってもよく、Ｃｌ及びＦ原子並びにＣＨ₃基，Ｃ₂Ｈ₅基，ＯＣＨ₃基，ＯＣ₂Ｈ₅基，ＣＮ基，ＣＨ₂ＣＮ基，ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂基から選択された１〜３個の置換基で任意に置換されたピリジン基である。

【0027】

第三の特に好適なＷ−Ｒ2は，Ｗがσ結合，ＣＨ₂基又はＣ₂Ｈ₄基であり，Ｒ2が同一でも異なってもよく、Ｂｒ，Ｃｌ及びＦ原子並びにＣＨ₃基，Ｃ₂Ｈ₅基，ＯＣＨ₃基，ＯＣ₂Ｈ₅基，ＣＮ基，ＣＨ₂ＣＮ基，ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂基から選択された１〜３個の置換基で任意に置換されたシクロヘキシル基である。

【0028】

置換基の性質に応じて，式（Ｉ）の化合物は，生理学的に許容し得る有機酸又は塩基若しくは無機酸又は塩基との付加塩を形成してもよい。

【0029】

生理学的に許容し得る無機酸の典型例としては，塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸及び硝酸が挙げられる。

【0030】

適当な生理学的に許容し得る有機酸の典型例としては，酢酸，アスコルビン酸，安息香酸，クエン酸，フマル酸，乳酸，マレイン酸，メタンスルホン酸，シュウ酸，パラトルエンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，コハク酸，タンニン酸及び酒石酸が挙げられる。

【0031】

適当な生理学的に許容し得る無機塩基の典型例としては，アンモニア，カルシウム，マグネシウム，ナトリウム及びカリウムが挙げられる。

【0032】

適当な生理学的に許容し得る有機塩基の典型例としては，アルギニン，ベタイン，カフェイン，コリン，Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン，ジエチルアミン，２−ジエチルアミノエタノール，２−ジメチルアミノエタノール，エタノールアミン，エチレンジアミン，Ｎ−エチルモルフォリン，Ｎ−エチルピペリジン，Ｎ−メチルグルカミン，グルカミン，グルコサミン，ヒスチジン，Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン，Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン，イソプロピルアミン，リジン，メチルグルカミン，モルフォリン，ピペラジン，ピペリジン，テオブロミン，トリエチルアミン，トリメチルアミン，トリプロピルアミン及びトロメタミンが挙げられる。

【0033】

第二の態様において，本発明は，次式（Ｉ）

【化2】

（式中のＸ，Ｙ，Ｚ，Ｇ₁，Ｇ₂，Ｇ₃，Ｗ，Ｒ1及びＲ2は上述したものと尾奈姿勢未を有する）の５位置換アザインドール誘導体，並びにその生理学的に許容し得る付加塩，立体異性体，鏡像異性体，水和物，溶媒和化合物及び多形相を製造する方法に関するもので，
ａ）次式（ＩＩ）

【化3】

（式中のＸ，Ｙ及びＺは上述したものと同じ意味を有し、Ｑはハロゲン原子又はヒドロキシ基である）の化合物と次式（ＩＩＩ）

【化4】

（式中のＧ₁，Ｇ₂，Ｇ₃，Ｒ1，Ｗ及びＲ2は上述したものと同じ意味を有する）の化合物を反応させさせて次式（Ｉ）

【化5】

（式中のＸ，Ｙ，Ｚ，Ｇ₁，Ｇ₂，Ｇ₃，Ｒ1，Ｒ2及びＷは上述したものと同じ意味を有する）の化合物を付与し，
ｂ）所要に応じて工程（ａ）の式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容し得る付加塩を形成する。

【0034】

第一の実施形態によれば，ＱがＣｌである式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）のアミンと適当な酸受容体の存在下標準的な方法に従って反応させることによって上述の工程（ａ）を実施する。

【0035】

第二の実施形態によれば，ＱがＯＨである式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）のアミンと適当なカップリング剤の存在下標準的な方法に従って反応させることによって上述の工程（ａ）を実施する。

【0036】

さらに，工程（ａ）の反応はまた，Polymer Laboratories社製のＰＬ−ＦＭＰ樹脂のような調製樹脂に式（ＩＩＩ）の化合物を予備結合することにより固相中で実施することができる。この場合，生成した式（Ｉ）の化合物を樹脂から除去する開裂工程を工程（ａ）の後で行う。かかる開裂工程は，例えばトリフルオロ酢酸での処理のような従来技術によって行う。

【0037】

式（Ｉ）の化合物が２位及び３位に炭素原子間の単結合を有することを目的とする場合，還元工程を工程（ａ）の後で実施する。かかる還元工程は，例えば強酸の存在下スズでの処理のような従来技術に従って実施する。

【0038】

Ｒ1基が（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ^II基で表わされ、Ｒ^IIがアルキル基である場合，Ｒ^IIが水素原子である対応する酸を例えばＮａＯＨのような強塩基の存在下標準的な方法に従った加水分解によって得ることができる。

【0039】

式（ＩＩＩ）の中間化合物は新規である。

【0040】

第三の態様において，本発明はまた，次式（ＩＩＩ）

【化6】

（式中のＧ₁，Ｇ₂及びＧ₃は同一でも異なってもよく，窒素原子又はＣＨ基であり，
Ｒ1は１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基，（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル基，（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルＯＲ^I基，（ＣＨ₂）_nＮＲ^IIＲ^III基，（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ^IIＲ^III基，（ＣＨ₂）_nＣＯＲ^I基，（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ^II基，（ＣＨ₂）_nＯＣＯＲ^I基，ＳＯ₂Ｒ^I基，（ＣＨ₂）_nＮＲ^IIＳＯ₂Ｒ^I基，（ＣＨ₂）_nＳＯ₂Ｒ^I基であり、ここでｎは１〜６の整数，Ｒ^Iは（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基又は（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルＯＨ基，Ｒ^II及びＲ^IIIは同一でも異なってもよく、水素原子又は（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基であり，
Ｗはσ結合，（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基，（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基，Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基，Ｏ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基，Ｃ（Ｏ）ＮＨ基，（ＣＨ₂）_pＣＯ（ＣＨ₂）_q基又は（ＣＨ₂）_pＣ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_q基であり、ここでｐ及びｑは同一でも異なってもよく、０〜３の整数であり，
Ｒ2は，Ｌ−Ｍ基で表わされ、同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で置換されるフェニル基，ピリジン基又は（Ｃ₄〜Ｃ₇）シクロアルキル基であり、ここでＬはσ結合，（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基，（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基，（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル基，Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基，Ｏ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基，Ｏ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル基であり，Ｍは水素又はハロゲン原子，ＯＨ基，ＣＦ₃基，ＮＯ₂基，ＣＮ基，ＣＯＯＲ^II基，ＳＯ₂ＮＨＲ^II基，ＣＨ₂ＣＯＮＲ^IIＲ^III基，ＮＲ^IIＲ^III基，ＳＯ₂Ｒ^IV基，ＮＨＳＯ₂Ｒ^IV基，ＰＯＲ^IVＲ^V基又はＯＰＯＲ^IVＲ^V基であり，Ｒ^II及びＲ^IIIは同一でも異なってもよく，上述したものと同じ意味を有し、Ｒ^IV及びＲ^Vは同一でも異なってもよく、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基であり，
但しＧ₁，Ｇ₂及びＧ₃がすべてＣＨ基である場合，Ｒ1は１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基又は（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル基であり，Ｗはσ結合であり，２位及び３位の炭素原子間の結合は二重結合であり，
Ｒ2はハロゲン，ヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基，トリフルオロメチル基，ニトロ基，アミノ基，ジ（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ基，ＣＯＯＨ基，ＣＯＯＲ^II基，ＳＯ₂ＣＨ₃基，ＳＯ₂ＮＨＣＨ₃基，ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃基，ＰＯＲ^IVＲ^V基，ＯＰＯＲ^IVＲ^V基，（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＣＯＯＨ基及び（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル−ＣＯＯＨ基から選択され，同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル基又はピリジン基でなく，また
Ｇ₁がＮで，Ｇ₂及びＧ₃がＣＨ基である場合，Ｒ2はＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基，Ｏ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基及びＯ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル基で表わされる１つのＬ−Ｍ基で置換された２価の芳香族基ではない）の化合物に関する。

【0041】

好適なＲ1は，１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基，（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルＯＲ^I基，（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ^IIＲ^III基，（ＣＨ₂）_nＣＯＲ^I基，（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ^II基，（ＣＨ₂）_nＯＣＯＲ^I基，ＳＯ₂Ｒ^I基，（ＣＨ₂）_nＮＲ^IIＳＯ₂Ｒ^I基及び（ＣＨ₂）_nＳＯ₂Ｒ^I基であり、ここでｎが１〜４の整数，Ｒ^Iが（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基又は（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルＯＨ基，Ｒ^II及びＲ^IIIが同一でも異なってもよく，水素原子又は（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基である。

【0042】

特に好適なＲ1は，１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基，（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルＯＲ^I基，（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ^IIＲ^III基，（ＣＨ₂）_nＣＯＲ^I基，（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ^II基，（ＣＨ₂）_nＯＣＯＲ^I基，ＳＯ₂Ｒ^I基，（ＣＨ₂）_nＮＲ^IIＳＯ₂Ｒ^I基及び（ＣＨ₂）_nＳＯ₂Ｒ^I基であり、ここでｎが１〜３の整数，Ｒ^IがＣＨ₃基，Ｃ₂Ｈ₅基，ＣＨ₂ＯＨ基又はＣ₂Ｈ₄ＯＨ基，Ｒ^II及びＲ^IIIが同一でも異なってもよく，水素原子，ＣＨ₃基又はＣ₂Ｈ₅基である。

【0043】

好適なＷは，σ結合，（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基，（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルケニル基，Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基，Ｏ（Ｃ₂〜Ｃ₃）アルケニル基，Ｃ（Ｏ）ＮＨ基，（ＣＨ₂）_pＣＯ（ＣＨ₂）_q基又は（ＣＨ₂）_pＣ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_q基であり、ここでｐ及びｑは同一でも異なってもよく、０〜３の整数である。

【0044】

特に好適なＷは，σ結合，ＣＨ₂基，Ｃ₂Ｈ₄基，ＣＨ＝ＣＨ基，ＯＣＨ₂基，ＯＣ₂Ｈ₄基，ＯＣＨ＝ＣＨ基，Ｃ（Ｏ）ＮＨ基，（ＣＨ₂）_pＣＯ（ＣＨ₂）_q基又は（ＣＨ₂）_pＣ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_q基であり、ここでｐ及びｑは同一でも異なってもよく、１〜２の整数である。

【0045】

好適なＲ2は，Ｌ−Ｍ基で表わされ、同一でも異なってもよい１〜２個の置換基で任意に置換されるフェニル基，ピリジン基又は（Ｃ₄〜Ｃ₇）シクロアルキル基であり，ここでＬはσ結合，（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基，（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルケニル基，（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキニル基，Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基，Ｏ（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルケニル基，Ｏ（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキニル基であり，Ｍは水素又はハロゲン原子，ＣＦ₃基，ＣＮ基，ＣＯＯＲ^II基，ＳＯ₂ＮＨＲ^II基，ＣＨ₂ＣＯＮＲ^IIＲ^III基，ＮＲ^IIＲ^III基，ＳＯ₂Ｒ^IV基，ＮＨＳＯ₂Ｒ^IV基，ＰＯＲ^IVＲ^V基又はＯＰＯＲ^IVＲ^V基であり，Ｒ^II及びＲ^IIIは同一でも異なってもよく，水素原子又は（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基であり，Ｒ^IV及びＲ^Vは同一でも異なってもよく，（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基である。

【0046】

特に好適なＲ2は，Ｌ−Ｍ基で表わされる１個の置換基で任意に置換されるフェニル基，ピリジン基又は（Ｃ₄〜Ｃ₇）シクロアルキル基であり、ここでＬはσ結合，ＣＨ₂基，Ｃ₂Ｈ₄基，ＣＨ＝ＣＨ基，Ｃ≡Ｃ基，ＯＣＨ₂基，ＯＣ₂Ｈ₄基，ＯＣＨ＝ＣＨ基，ＯＣ≡Ｃ基，であり，Ｍは水素又はハロゲン原子，ＣＦ₃基，ＣＮ基，ＣＯＯＲ^II基，ＳＯ₂ＮＨＲ^II基，ＣＨ₂ＣＯＮＲ^IIＲ^III基，ＮＲ^IIＲ^III基，ＳＯ₂Ｒ^IV基，ＮＨＳＯ₂Ｒ^IV基，ＰＯＲ^IVＲ^V基又はＯＰＯＲ^IVＲ^V基であり，Ｒ^II及びＲ^IIIは同一でも異なってもよく，水素原子，ＣＨ₃基又はＣ₂Ｈ₅基であり，Ｒ^IV及びＲ^Vは同一でも異なってもよく，ＣＨ₃基又はＣ₂Ｈ₅基である。

【0047】

第一の特に好適なＷ−Ｒ2は，Ｗがσ結合，ＣＨ₂基又はＣ₂Ｈ₄基であり，Ｒ2がＢｒ，Ｃｌ及びＦ原子並びにＣＨ₃基，Ｃ₂Ｈ₅基，ＯＣＨ₃基，ＯＣ₂Ｈ₅基，ＣＮ基，ＣＨ₂ＣＮ基，ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂基から選択され，同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニル基である。

【0048】

第二の特に好適なＷ−Ｒ2は，Ｗがσ結合，ＣＨ₂基又はＣ₂Ｈ₄基であり，Ｒ2がＢｒ，Ｃｌ及びＦ原子並びにＣＨ₃基，Ｃ₂Ｈ₅基，ＯＣＨ₃基，ＯＣ₂Ｈ₅基，ＣＮ基，ＣＨ₂ＣＮ基，ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂基から選択され，同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるピリジン基である。

【0049】

第三の特に好適なＷ−Ｒ2は，Ｗがσ結合，ＣＨ₂基又はＣ₂Ｈ₄基であり，Ｒ2がＢｒ，Ｃｌ及びＦ原子並びにＣＨ₃基，Ｃ₂Ｈ₅基，ＯＣＨ₃基，ＯＣ₂Ｈ₅基，ＣＮ基，ＣＨ₂ＣＮ基及びＣＨ₂ＣＯＮＨ₂基から選択され，同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるシクロヘキシル基である。

【0050】

本発明に係わる式（Ｉ）の化合物の生物学的特性に関する研究は，ｍＰＧＥＳ−１を阻害する予想外の選択特性と，炎症性疼痛における顕著な抗侵害活性を有することを立証した。

【0051】

第四の態様において，本発明は，有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその生理学的に許容し得る付加塩，立体異性体，鏡像異性体，水和物，溶媒和化合物又は多形相と，少なくとも１種の薬学的に許容し得る不活性成分とを含む医薬組成物に関する。

【0052】

本明細書及び請求の範囲において，「有効量」なる用語は，少なくとも一種の特定疾患の症状又はパラメーターにおいて相当な改善をもたらす量を言う。

【0053】

本発明に係わる医薬組成物は，例えば炎症過程，疼痛，腫瘍，神経変性疾患及びアテローム硬化症のようなプロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）の産生を伴う疾患の治療又は予防に用いる。

【0054】

本発明に係わる医薬組成物は，関節炎のような慢性的な炎症性病態における疼痛，又は腫瘍，特に結腸直腸癌，食道癌，乳癌，肺癌及び膀胱癌の治療に用いるのが有利である。

【0055】

本発明の医薬組成物は，有効量の式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物若しくはその生理学的に許容し得る付加塩，立体異性体，鏡像異性体，水和物，溶媒和物又は多形相と，少なくとも一種の薬学的に許容し得る不活性成分とを含む適切な投与形態に調製するのが好ましい。

【0056】

適切な投与形態の例は，経口投与用の錠剤，カプセル，被覆錠剤，顆粒，溶液及びシロップ；局所投与用のクリーム，軟膏及び防腐性硬膏；直腸内投与用の座薬及び注射若しくはエアロゾル投与又は点眼投与用の滅菌溶液が挙げられる。

【0057】

該投与形態はまた，他の従来の成分、例えば保存剤，安定剤，界面活性剤，緩衝液，浸透圧調節用塩，乳化剤，甘味料，着色料，香味料等を含んでもよい。

【0058】

特定の治療に必要な場合，本発明の医薬組成物が同時投与が有益な他の薬理学的に活性な成分を含んでもよい。

【0059】

本発明の医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物若しくはその生理学的に許容し得る付加塩，立体異性体，鏡像異性体，水和物，溶媒和化合物及び多形相と，少なくとも一種の薬学的に許容し得る不活性成分との量は，既知の要因、例えば治療すべき疾病の種類，疾病の重症度，患者の体重，投与形態，選択した投与経路，連日投与回数及び選択した式（Ｉ）の化合物の効能に応じて広範囲に変えてもよい。しかしながら，当業者は，容易かつ日常的に最適な量を決定し得る。

【0060】

本発明の医薬組成物における式（Ｉ）の化合物若しくはその生理学的に許容し得る付加塩，立体異性体，鏡像異性体，水和物，溶媒和化合物及び多形相と，少なくとも一種の薬学的に許容し得る不活性成分との量は，一般に０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日，より好適には０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与レベルを付与するようなものである。

【0061】

本発明の医薬組成物は、上記有効量を本発明医薬組成物の複数回投与量の投与によって与えてもよいので，式（Ｉ）の化合物を必ずしも全量で含む必要はないこと明らかである。

【0062】

本発明の医薬組成物の投与形態は、混合，顆粒化，圧縮，溶解，滅菌等を含む製薬化学者に周知の技術に従って調製することができる。

【0063】

以下の実施例は，本発明を制限することなく，更なる説明を供するものである。

【実施例】

【0064】

実施例１
中間化合物の調製
ａ）１−エチル−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
２−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロピロリジン（1.2g，5.5mmol）の無水ＴＦＨ（23ml）溶液に，ＰｄＣｌ₂（52mg，0.29mmol），１，１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン（Ｄ−ｔＢＰＦ，0.17g，0.39mmol），ジイソプロピルアミン（0.81g，8.0mmol）及びＣｕＩ（22mg，0.11mmol）を撹拌しながら添加した。該混合物に４‐エチニルトルエン（1.0ml，7.9mmol）を２．２５時間にわたって滴下した。このようにして得た混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で真空濾過し，残留物をＥｔＯＡｃで数回洗浄した。

【0065】

溶媒を蒸発後，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ₂Ｏ／ｎ−ヘキサン，Ｅｔ₂Ｏ ３０％→６０％）によって精製して，５−ニトロ−３−（フェニルエチニル）ピリジン−２−アミンを黄色固体として得た。
¹H-NMR(CDCl₃): 8.93(d, J=2.7Hz, 1H); 8.36(d, J=2.7Hz, 1H); 7.42(AA'BB'システムのAA', 2H); 7.19(AA'BB'システムのBB', 2H); 5.85(bs, 2H); 2.39 (s, 3H).

【0066】

カリウムtert-ブトキシド（0.41g, 3.7mmol）の無水ＤＭＦ（5ml）懸濁液に，室温で撹拌しながら５−ニトロ−３−（フェニルエチニル）ピリジン−２−アミン（0.70g, 2.8mmol)のＤＭＦ(25ml)溶液を滴下した。１．５日後，ヨードエタン(0.38 ml, 4.7mmol)を添加し、全体を更に１．５日間攪拌した。その後，反応物にＨ₂Ｏ(50ml)及びＥｔＯＡｃ(100ml)を添加した。混合物を分液漏斗中に注入し，有機層を分離し，水相をＥｔＯＡｃ(50ml)で徹底的に抽出し、有機層を一緒にし、ブライン(2×100ml)で洗浄した。有機溶媒を減圧下蒸発により除去し，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ₂Ｏ／ｎ−ヘキサン，Ｅｔ₂Ｏ１０％→２０％）によって精製して，１−エチル−２−（４−メチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た。
¹H-NMR(CDCl₃): 9.21(d, J=2.7Hz, 1H); 8.71(d, J=2.7Hz, 1H); 7.40(AA'BB'システムのAA', 2H); 7.32(AA'BB'システムのBB', 2H); 6.60 (s, 1H); 4.41 (q, J=7.2Hz, 2H); 2.45(s, 3H); 1.31(t, J=7.2Hz, 3H)

【0067】

１−エチル−２−（４−メチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン(0.36 g, 1.3mmol)のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（無水）＝４：７混合物(110 ml)の溶液を１０％Ｐｄ（Ｃ）(110mg)の存在下Ｈ₂雰囲気中で２時間水素化した。残留物をセライトで真空濾過して触媒を除去し，溶媒を蒸発させて粗製の１−エチル−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを得，これを更なる精製なしに使用した。
¹H-NMR(CDCl₃): 7.91(d, J=3.0Hz, 1H); 7.39(AA'BB'システムのAA', 2H); 7.32-7.18(m, 3H); 6.25(s, 1H); 4.30(q, J=7.5Hz, 2H); 3.32 (bs, 2H); 2.41(s, 3H); 1.27(t, J=7.5Hz, 3H).

【0068】

ｂ）１−イソプロピル−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
ヨードエタンの代わりに臭化イソプロピルを用いた以外は，上記実施例１ａ）に記載した方法を用いた。

【0069】

１−イソプロピル−２−（４−メチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
¹H-NMR(CDCl₃): 9.18 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 8.67 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 7.34 (AA’BB'システム, 4H); 6.52 (s, 1 H); 4.70 (ept., J=6.9Hz, 1 H); 2.45 (s, 3H); 1.70 (d, J=6.9 Hz, 6H)

【0070】

１−イソプロピル−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
¹H-NMR(CDCl₃): 7.85(d, J=1.4Hz, 1H); 7.27(AA'BB'システムのAA',2H); 7.16-7.05(m, 3H); 6.11(s, 1H); 4.56(ept., J=7.0Hz, 1H); 3.85(bs, 2H); 2.33(s, 3H), 1.59(d, J=7.0Hz, 6H).

【0071】

ｃ）１−（２−メトキシエチル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
ヨードエタンの代わりに臭化２−メトキシエチルを用いた以外は，上記実施例１ａ）に記載した方法を用いた。

【0072】

１−（２−メトキシエチル）−２−（４−メチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
¹H-NMR(CDCl₃): 9.21(d, J=2.4Hz, 1H); 8.71(d, J=2.4Hz, 1H); 7.49(AA'BB'システムのAA', 2H); 7.32(AA'BB'システムのBB', 2H); 6.62(s, 1H); 4.54(t, J=5.6Hz, 2H); 3.70(t, J=5.6 Hz, 2H); 3.19(s, 3H); 2.45(s, 3H).

【0073】

１−（２−メトキシエチル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
¹H-NMR(CDCl₃): 7.89(d, J=2.7Hz, 1H); 7.46(AA'BB'システムのAA', 2H); 7.25(AA'BB'システムのBB', 2H); 7.19(d, J=2.4Hz, 1H); 6.27 (s, 1H); 4.42 (t, J=6.0Hz, 2H); 3.68 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.40(bs, 1H); 3.17(s, 3H); 2.40(s, 3H).

【0074】

ｄ）１−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
４‐エチニルトルエンの代わりに１‐エチニル−４−フルオロベンゼンを用いた以外は，上記実施例１ａ）に記載した方法を用いた。

【0075】

３−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−５−ニトロピリジン−２−アミン
¹H-NMR(CDCl₃/CD₃OD): 8.78(d, J= 2.3Hz, 1H); 8.24(d, J=2.3Hz, 1H); 7.43(m, 2H); 6.97 (m, 2H), 2.05(s, 3H).

【0076】

１−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
¹H-NMR(CDCl₃): 9.30(d, J= 2.5Hz, 1H); 8.80(d, J= 2.5Hz, 1H); 7.60(m, 2H); 7.30(m, 2H); 6.70(s, 1H); 4.48(q, J=7.6Hz, 2H); 1.39(t, J=7.6Hz 3H)

【0077】

１−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
¹H-NMR(CDCl₃): 7.90(d, J=2.4Hz, 1H); 7.42(m, 2H); 7.25-7.05(m, 3H), 6.21(s, 1H); 4.24 (q, J=7.2Hz, 2H); 3.50(bs, 2H);1.22(t, J=7.2Hz, 3H)

【0078】

ｅ）２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
４‐エチニルトルエン及びヨードエタンの代わりに１‐エチニル−４−フルオロベンゼン及び臭化２−メトキシエチルをそれぞれ用いた以外は，上記実施例１ａ）に記載した方法を用いた。

【0079】

２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
¹H-NMR(CDCl₃): 9.23(d, J=2.6Hz, 1H); 8.74(d, J=2.6Hz, 1H);7.90-7.20(2m, 5 H); 6.64 (s, 1H); 4.51(t, J=5.6Hz, 2H); 3.75(t, J=5.6Hz, 2H); 3.20(s, 3H);

【0080】

２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
¹H-NMR(CDCl₃): 8.00(d, J=2.2Hz, 1H); 7.63(m, 2H); 7.40-7.10(m, 3H), 6.34(s, 1H); 4.47 (t, J=5.8Hz, 2H); 3.80(t, J=5.8Hz, 4H); 3.25(s, 3H).

【0081】

ｆ）エチル ４−（５−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタノエート
２−フェニル−５−ニトロインドール（J. Org. Chem. (1966)31(1)65-9に記載のように調製した）(1.5g; 6.3mmol)のＣＨ₃ＣＮ(50ml)の溶液に，Ｋ₂ＣＯ₃(1.7g; 12.6mmol)を添加した。このようにして得た混合物に，エチル４−ブロモブタノエート(3.3 g; 16mmol)を滴下し，生成した混合物を撹拌下１２０℃で１８時間加熱した。冷却後，混合物を水(500ml)中に注入し，粗製生成物を濾過し，真空乾燥してエチル４−（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタノエートを得，これを更なる精製なしに以下の反応に使用した。
¹H-NMR(DMSO-d₆): 1.08(t, J=7.16Hz, 3H); 1.80(quin, J=7.23Hz, 2H); 2.15(t, J=7.00Hz, 2H); 3.91(q, J=7.02Hz1 2H); 4.34(t, J=7.31Hz, 2H); 6.84(s, 1H); 7.47-7.62(m, 5H); 7.80(d, J=9.06Hz, 1H); 8.08(dd, J=9.21 , 2.19Hz, 1H); 8.59(d, J=2.34Hz, 1H).

【0082】

１０％Ｐｄ／Ｃ(67mg, 0.06mmol)の９５％エタノール（50ml）の懸濁液に４−（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタノエート(2.2 g; 6mmol)の９５％エタノール（100ml）の溶液(0.1g; 0.1mmol)を添加し，生成した混合部をＰａｒｒ社製の水素化装置(Ｈ₂, 30psi)中で４時間水素化した。

【0083】

残留物をセライトで真空濾過して触媒を除去し，溶媒を蒸発させて粗製のエチル４−（５−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタノエートを得，これを更なる精製なしに使用した。
¹H-NMR(DMSO-d₆): 1.09(t, J=7.16Hz, 3H); 1.78(quin, J=7.16Hz, 2H); 2.09(t, J=7.16Hz, 2H); 3.92(q, J=7.21Hz, 2H); 4.20(t, J=7.31Hz, 2H); 6.44(s, 1H); 6.87(dd, J=8.62, 2.19Hz, 1H); 7.14(d, J=2.05Hz, 1H); 7.35-7.59(m, 6H); 8.08(br. s., 2H).

【0084】

ｇ）エチル ３−（５−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエート
エチル４−ブロモブタノエートの代わりにエチル３−ブロモプロパノエートを用いた以外は，上記実施例１ｆ）に記載した方法を用いた。

【0085】

エチル ３−（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエート
¹H-NMR(DMSO-d₆): 1.02(t, J=7.02Hz, 3H); 2.61(t, J=7.31Hz, 2H); 3.88(q, J=7.02Hz, 2H); 4.57(t, J=7.16Hz, 2H); 6.83(s, 1H); 7.46-7.65(m, 5H); 7.80(d, J=9.06Hz, 1H); 8.08(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.57(d, J=2.34Hz, 1H).

【0086】

エチル３−（５−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエート
¹H-NMR(DMSO-d₆): 1.05(t, J=7.16Hz, 3H); 2.54(br. s., J=7.50, 7.50Hz, 2H); 3.90(q, J=7.02Hz, 2H); 4.36(t, J=7.31Hz, 2H); 4.55(br. s., 2H); 6.24 (s, 1H); 6.57(dd, J=8.62, 2.19Hz, 1H); 6.70(d, J=2.05Hz, 1H); 7.21(d, J=8.77Hz, 1H); 7.34-7.55(m, 5H).

【0087】

ｈ）エチル（５−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート
エチル４−ブロモブタノエトの代わりにエチル２−ブロモアセテートを用いた以外は，上記実施例１ｆ）に記載した方法を用いた。

【0088】

エチル（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート
¹H-NMR(DMSO-d₆): 1.11(t, J=7.02Hz, 3H); 4.09(q, J=7.02Hz, 2H); 5.15(s, 2H); 6.90(d, J=0.58Hz, 1H); 7.46-7.60(m, 5H); 7.73(d, J=9.35Hz, 1H); 8.08(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.60(d, J=2.34Hz, 1H).

【0089】

エチル（５−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート
¹H-NMR(CDCl₃): 1.23(t, J=7.16Hz, 3H); 2.97(br. s., 2H); 4.20(q, J=7.02Hz, 2H); 4.74 (s, 2 H); 6.45(s, 1H); 6.79(dd, J=8.77, 2.05Hz, 1H); 7.06(s, 1H); 7.08(d, J=5.85Hz, 1H); 7.34-7.52(m, 5H).

【0090】

ｉ）１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン
エチ４−ブロモブタノエートの代わりに２−クロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタナミン塩酸塩を用いた以外は，上記実施例１ｆ）に記載した方法を用いた。

【0091】

Ｎ，Ｎ’−ジメチル−２−（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）エタナミン
¹H-NMR(DMSO-d₆): 1.98(s, 6H); 2.41(t, J=6.87Hz, 2H); 4.36(t, J=6.87Hz, 2H); 6.81(s, 1H); 7.45 - 7.65(m, 5H); 7.77(d, J=9.06Hz, 1H); 8.07(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.56(d, J=2.34Hz, 1H).

【0092】

１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン
¹H-NMR(DMSO-d₆): 2.00(s, 6H); 2.38(t, J=7.31Hz, 2H); 4.13(t, J=7.31Hz, 2H); 4.52(br. s., 2H); 6.23(s, 1H); 6.57(dd, J=8.62, 2.19Hz, 1H); 6.69(d, J=1.75Hz, 1H); 7.19(d, J=8.48Hz, 1H); 7.35-7.58(m, 5H).

【0093】

ｌ）１−（２−メトキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン
エチル４−ブロモブタノエートの代わりに１−ブロモ−２−メトキシエタンを用いた以外は，上記実施例１ｆ）に記載した方法を用いた。

【0094】

１−（２−メトキシエチル）−５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール
¹H-NMR(DMSO-d₆): 3.04(s, 3H); 3.53(t, J=5.41Hz, 2H); 4.44(t, J=5.41Hz, 2H); 6.83(s, 1H); 7.46-7.66(m, 5H); 7.79(d, J=9.06Hz, 1H); 8.06(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.57 (d, J=2.34Hz, 1H).

【0095】

１−（２−メトキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン

【0096】

ｌ）４−（５−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン−２−オン
エチル４−ブロモブタノエートの代わりに４−クロロブタン−２−オンを用いた以外は，上記実施例１ｆ）に記載した方法を用いた。

【0097】

４−（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン−２−オン
¹H-NMR(DMSO-d₆): 2.00(s, 3H); 2.85(t, J=7.50Hz, 2H); 4.45(t, J=7.50Hz, 2H); 6.83(d, J=0.58Hz, 1H); 7.47-7.62(m, 5H); 7.79(d, J=9.35Hz, 1H); 8.07(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.58(d, J=2.34Hz, 1H).

【0098】

４−（５−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン−２−オン
¹H-NMR(DMSO-d₆): 1.98(s, 3H); 2.77(t, J=7.68Hz, 2H); 4.25(t, J=7.68Hz, 2H); 4.52(br. s., 2 H); 6.24(s, 1H); 6.57(dd, J=8.64, 2.06Hz, 1H); 6.69(d, J=1.92Hz, 1H); 7.20(d, J=8.51Hz, 1H); 7.32-7.63(m, 5H).

【0099】

ｍ）２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン
５−ニトロインドール(3.5g; 21.6mmol)のＤＭＦ(100ml)溶液にＣｓ₂ＣＯ₃(13.9g; 42.6mmol)を添加した。このようにして得た混合物を室温で１時間撹拌し，その後１−ブロモ−２−メトキシエタン(5.9g; 42.6mmol)を滴下した。生成した混合物を撹拌下１２０℃で４時間加熱した。冷却後，混合物を水(500ml)中に注入し，粗製生成物を濾過し，真空乾燥して１−（２−メトキシエチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドールを得，これを更なる精製なしに以下の反応に使用した。
¹H-NMR(DMSO-d₆): 3.21(s, 3H); 3.68(t, J=5.26Hz, 2H); 4.43(t, J=5.26Hz, 2H); 6.75(dd, J=3.22, 0.58Hz, 1H); 7.62(d, J=3.22Hz, 1H); 7.70(d, J=9.35Hz, 1H); 8.02(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.56(d, J=2.34Hz, 1H).

【0100】

１４０℃で一夜真空乾燥したセシウムアセテート(7.3g; 38mmol)を含む不活性雰囲気下のＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ，10ml)懸濁液に酢酸パラジウム(0.22g; 0.98mmol)，トリフェニルホスフィン(1g; 3.8mmol)，１−（２−メトキシエチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(4.2g; 19.1mmol)及び１−ヨード−４−フルオロベンゼン(4.7g; 21mmol)を添加した。

【0101】

反応混合物を不活性雰囲気下１４０℃で１８時間撹拌した。その後，混合物を室温まで冷却し，ジクロロメタン(100ml)を添加し，このようにして得た混合物をセライトで真空濾過した。

【0102】

有機溶液を分液漏斗中に移し，Ｈ₂Ｏ(2×100ml)で洗浄し，Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。

【0103】

有機溶媒を減圧下蒸発により除去し，残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，ｎ−ヘキサン１００％→６０％）によって精製して２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(0.9g)を得，これを更なる精製なしに用いた。
¹H-NMR(DMSO-d₆): 3.05(s, 3H); 3.53(t, J=5.33Hz, 2H); 4.41(t, J=5.41Hz, 2H); 6.83(s, 1H); 7.32-7.44(m, 2H); 7.62-7.73(m, 2H); 7.79(d, J=9.21Hz, 1H); 8.06(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.57(d, J=2.34Hz, 1H).

【0104】

２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(0.9g; 2.9mmol)を無水エタノール(100ml)に含む懸濁液に塩化第一スズ二水和物(3.3g; 14.6mmol)を添加した。反応混合物を７５℃で４８時間撹拌した。その後，混合物を室温まで冷却し，溶媒を減圧下部分的に蒸発させ，氷水(100ml)中に注入した。ＮａＨＣＯ₃（飽和溶液）を添加してｐＨ８とし，混合物を２０分間撹拌した。溶液を分液漏斗中に移し，エチルアセテート(2×50ml)で抽出した。有機相を一緒にし，生成した有機相をＨ₂Ｏ(2×100ml)で洗浄し，Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。

【0105】

有機溶媒を減圧下蒸発により除去し，残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，ｎ−ヘキサン１００％→６０％）によって精製して２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）１Ｈ−インドール−５−アミン(0.7g)を得，これを更なる精製なしに用いた。
¹H-NMR(DMSO-d₆): 3.07(s, 3H); 3.51(t, J=5.70Hz, 2H); 4.18(t, J=5.85Hz, 2H); 4.53(br. s., 2 H); 6.22(s, 1H); 6.56(dd, J=8.62, 2.19Hz, 1H); 6.69(d, J=1.46Hz, 1H); 7.22(d, J=8.77Hz, 1H); 7.30(t, J=8.92Hz, 2H); 7.59(dd, J=9.06, 5.55Hz, 2H).

【0106】

ｎ）３−（５−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピルアセテート
エチル３−（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエート（実施例１ｇに記載のように調製した）(2.1g; 6.2mmol)のＴＨＦ(20ml)溶液に硼水素化ナトリウム(0.98g, 24.8mmol)と無水ＥｔＯＨ(25ml)を添加し，反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その後，水(5ml)と２ＮのＨＣｌを添加してｐＨを６とした。この溶液を分液漏斗に移し，エチルアセテート(2×50ml)で抽出した。有機相を一緒にし，Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下蒸発により除去し，残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，ｎ−ヘキサン１００％→７０％）によって精製して３−（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−オール(1.5g)を得，これを更なる精製なしに用いた。
¹H-NMR(CDCl₃): 1.81-1.93(m, J=6.58, 6.58, 6.43, 6.14Hz, 2H); 3.36(t, J=5.70Hz, 2H); 3.50(br. s., 1H); 4.38(t, J=7.02Hz, 2H); 6.69(s, 1H); 7.28-7.61(m, 6H); 8.06(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.55(d, J=2.05Hz, 1H).

【0107】

エチル３−（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−オール(2.2g; 7.4mmol)及びトリエチルアミン(1.24ml; 8.9mmol)をＣＨ₂Ｃｌ₂ (20ml)に含む溶液に塩化アセチル(0.6ml; 8.9mmol)を滴下し，反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後，水(20ml)とＮａ₂ＨＣＯ₃（飽和溶液）を添加してｐＨを７とした。二相溶液を分液漏斗に移し，ＣＨ₂Ｃｌ₂(2×100ml)で抽出した。有機相を一緒にし，ブライン(2×100ml)で洗浄し，Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下蒸発により除去して３−（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピルアセテート(1.5g)を得，これを更なる精製なしに用いた。
¹H-NMR(DMSO-d₆): 1.79(s, 3H); 1.86(qd, J=6.63, 6.43Hz, 2H); 3.75(t, J=5.99Hz, 2H); 4.41(t, J=7.16Hz, 2H); 6.85(s, 1H); 7.47-7.64(m, 5H); 7.79(d, J=9.06Hz, 1H); 8.08(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.59(d, J=2.05Hz, 1H).

【0108】

１０％Ｐｄ／Ｃ(87 mg, 0.08mmol)の９５°エタノール（100ml）の懸濁液に３−（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピルアセテート(2.76g; 8mmol)の９５°エタノール（200ml）の溶液(0.1g; 0.1mmol)を添加し，混合物をＰａｒｒ社製の水素化装置(Ｈ₂, 30psi)中で４時間水素化した。

【0109】

残留物をセライトで真空濾過して触媒を除去し，溶媒を蒸発させて粗製の３−（５−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピルアセテートを得，これを更なる精製なしに使用した。

【0110】

ｏ）２−（５−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）エチルアセテート
３−（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエートの代わりにエチル（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（実施例１ｎ）に記載のように調製した）を用いた以外は，上記実施例１ｎ）に記載した方法を用いた。

【0111】

２−（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール
¹H-NMR(DMSO-d₆): 3.63(t, J=5.85Hz, 2H); 4.32(t, J=5.85Hz, 2H); 6.46(br. s., 1H); 6.83 (s, 1H); 7.43-7.71(m, 5H); 7.77(d, J=9.06Hz, 1H); 8.06(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.57(d, J=2.34Hz, 1H).

【0112】

エチル２−（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート
¹H-NMR(DMSO-d₆): 1.70(s, 3H); 4.16(t, J=5.26Hz, 2H); 4.57(t, J=5.26Hz, 2H); 6.83(s, 1H); 7.35-7.70(m, 5H); 7.81(d, J=9.35Hz, 1H); 8.09(dd, J=9.35, 2.34Hz, 1H); 8.58(d, J=2.34Hz, 1H).

【0113】

ｐ）２−シクロヘキシル−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
２−ヨード−４−ニトロアニリン(25g; 95mmol)及びトリエチルアミン(43ml; 312mmol)をＣＨ₂Ｃｌ₂(250ml)に含む溶液にメタンスルホニルクロリド(36g; 312mmol)を含む溶液を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し，その後ＮＨ₄Ｃｌ（飽和溶液）(250ml)を添加した。二相溶液を分液漏斗に移し，有機相を分離し，Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し，溶媒を減圧下蒸発により除去した。残留物をＥｔＯＨ(200ml)中に懸濁させ，撹拌下黄色固体が沈殿するまで加熱した。粗生成物を濾過し，ＥｔＯＨ(750ml)で洗浄し，真空乾燥してＮ−（２−ヨード−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド(32g)を得，これを更なる精製なしに以下の反応に使用した。
¹H-NMR(DMSO-d₆): 3.68(s, 6H); 7.93(d, J=8.77Hz, 1H); 8.29(dd, J=8.48, 2.34Hz, 1H); 8.73(d, J=2.63Hz, 1H).

【0114】

Ｎ−（２−ヨード−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド(31g; 75mmol)をＥｔＯＨ(230ml)に含む混合物に水(115ml)及びＬｉＯＨ(9g; 375mmol)を添加した。反応混合物を２時間還流し，その後室温まで冷却し，溶媒を減圧下を蒸発させた。ＮＨ₄Ｃｌ（飽和溶液，250ml)を添加し，黄色固体が沈殿するまで混合物を撹拌した。粗生成物を濾過し，真空乾燥してＮ−（２−ヨード−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド(24g)を得，これを更なる精製なしに以下の反応に使用した。
¹H-NMR(DMSO-d₆): 3.01(s, 3H); 7.41(d, J=9.06Hz, 1H); 8.10(dd, J=9.21 , 2.78Hz, 1H); 8.53(d, J=2.92Hz, 1H); 9.55(br. s., 0H).

【0115】

Ｎ−（２−ヨード−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド(13.5g; 39.5mmol)，トリエチルアミン(17.9ml; 129mmol)及びエチニルシクロヘキサンをＤＭＦ(60ml)に含む混合物にＣｕＩ(1.5g; 7.9mmol)及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）[Cl₂(PPh₃)₂Pd](2.77g; 3.95mmol)を添加した。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却後，ＥｔＯＡｃ(100ml)を添加し，無機沈殿を濾別し，溶液を分液漏斗に移し，ＮａＨＣＯ₃（飽和溶液，3×200ml）及び水(2×150ml)で洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し，溶媒を減圧下蒸発により除去した。このようにして得た粗生成物を結晶化（イソプロピルエーテル）して２−シクロヘキシル−１−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(11.7g)を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆): 1.14-1.53(m, 5H); 1.62-1.93(m, 3H); 2.02-2.20(m, 2H); 3.08-3.27(m, 1H); 3.46(s, 3H); 6.87(s, 1H); 8.09(d, J=9.10Hz, 1H); 8.17(dd, J=9.10, 2.05Hz, 1H); 8.52(d, J=2.05Hz, 1H).

【0116】

２−シクロヘキシル−１−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(5.8g; 18mmol)を含むＴＨＦ(50ml)の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(ＴＨＦ１Ｍ溶液，18ml; 18mmol)を滴下した。反応混合物を１８時間還流し，その後室温まで冷却した。水(50ml)とＥｔＯＡｃ(50ml)を添加し，二相溶液を分液漏斗に移し，有機相を分離し，Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し，溶媒を減圧下蒸発により除去した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，ｎ−ヘキサン１００％→８０％）によって精製して２−シクロヘキシル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(3.2g) を得，これを更なる精製なしに用いた。
¹H-NMR(DMSO-d₆): 1.12-1.58(m, 5H); 1.64-1.87(m, 3H); 1.95-2.12(m, 2H); 2.67-2.85(m, 1H); 6.41(d, J=1.98Hz, 1H); 7.43(d, J=8.92Hz, 1H); 7.92(dd, J=8.92, 2.31Hz, 1H); 8.43(d, J=2.31Hz, 1H); 11.66(br. s., 1H).

【0117】

２−シクロヘキシル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(5g; 20.5mmol)のＤＭＦ(100ml)溶液に水酸化ナトリウム（５０％懸濁液）(1g, 20.5mmol)を添加し，混合物を３０分間撹拌し，その後ヨウ化エチル(2.5ml; 30.8mmol)のＤＭＦ(10ml)液を滴下し，生成した混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ₃（飽和溶液，100ml）中に注入し，３０分間撹拌した。固体を真空濾過して２−シクロヘキシル−１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(4.8g)を得，これを更なる精製なしに用いた。
¹H-NMR(DMSO-d₆): 1.16-1.56(m, 5H); 1.29(t, J=7.09Hz, 3H); 1.67-1.89(m, 3H); 1.90-2.05(m, 2H); 2.69-2.86(m, 1H); 4.28(q, J=7.16Hz, 2H); 6.52(s, 1H); 7.62(d, J=9.06Hz, 1H); 7.96(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.45(d, J=2.34Hz, 1H).

【0118】

１０％Ｐｄ／Ｃ(380mg, 0.36mmol)の９５°エタノール（50ml）の懸濁液に２−シクロヘキシル−１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(4.8g; 18mmol)の９５°エタノール（100ml）の溶液を添加し，混合物をＰａｒｒ社製の水素化装置(Ｈ₂, 30psi)中で４時間水素化した。残留物をセライトで真空濾過して触媒を除去し，溶媒を蒸発させて粗製の２−シクロヘキシル−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−アミン(4g)を得，これを更なる精製なしに使用した。
モノアイソトピック質量＝２４２．１８，ＧＣ／ＭＳ(Ｍ)⁺ ｍ／ｚ＝２４２

【0119】

ｑ）２−フェネチル−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
２−ヨード−４−ニトロアニリン(1.02g, 3.86mmol)のジクロロメタン(10ml)の溶液にトリメチルアミン(1.77ml, 12.7mmol)を撹拌下添加した。この混合物に氷浴中でメタンスルホニルクロリド(0.98ml, 12.7mmol)のジクロロメタン(2ml)の溶液を極めて緩徐に滴下した。このようにして得た混合物を室温で一晩撹拌した。翌日，反応混合物をＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液で中和した。有機相を分離し，溶媒の蒸発後，残留物をエタノールで洗浄し，濾過してＮ−（２−ヨード−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−メタンスルホンアミドを黄色固体として得た。

【0120】

Ｎ−（２−ヨード−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−メタンスルホンアミド
¹H-NMR(DMSO-d₆): 8.73(d, J=2.6Hz, 1H); 8.29(dd, J=8.8,2.6Hz, 1H); 7.93(d, J=8.8Hz, 1H); 3.68(s, 6H).

【0121】

Ｎ−（２−ヨード−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−メタンスルホンアミド(0.75g, 1.78mmol)溶液にＬｉＯＨ(0.21 mg, 8.9mmol)の２／１のエタノール／水(18ml)混合物の液を添加した。反応混合物を２時間還流した。室温で冷却した後，反応混合物をＨ₂Ｏ，ＮＨ₄Ｃｌ及び２ＮのＨＣｌによって中和し，その後エタノールを除去し，水性相をエチルアセテート(3×20ml)で抽出した。有機溶媒を減圧下蒸発により除去してＮ−（２−ヨード−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドを更なる精製なしに得た。

【0122】

Ｎ−（２−ヨード−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド
¹H-NMR(DMSO-d₆): 9.53(br. s., 1H); 8.59(d, J=2.2Hz, 1H); 8.19(dd, J=8.8, 2.7, 1H); 7.55(d, J=8.8, 1H); 3.14(s, 3H).

【0123】

予めオーブン中で少なくとも４８時間保持したＣｕＩ(0.06g, 0.34mmol)と，ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.2g, 0.17mmol)と，トリエチルアミン(1.1ml, 7.82mmol)及び４−フェニル−１−ブチン(0.44g, 3.4mmol)を窒素雰囲気下に保持したＮ−（２−ヨード−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド(0.6g, 1.7mmol)の無水ＤＭＦ(20ml)の溶液に添加した。反応混合物を一晩撹拌した。翌朝冷却後，反応混合物をＨ₂Ｏ及び氷水(200ml)に注入し，数時間撹拌した。濾過後，茶色の固体を回収し、エチルアセテート／ヘキサン１：１，次いでｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＨ９：１で再結晶した。残留物を濾過して１−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−２−（２−フェネチル）−１Ｈ−インドールを得た。

【0124】

１−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−２−（２−フェネチル）−１Ｈ−インドール
¹H-NMR(DMSO-d₆): 8.53(d, J=2.0Hz,1H); 8.18(dd, J=8.4, 2.5, 1H); 8.10(d, 1H); 7.29 (m, 5H); 6.91(s, 1H); 3.52(s, 3H); 3.29(m, 2H); 3.05(m, 2H).

【0125】

１−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−２−（２−フェネチル）−１Ｈ−インドール(0.25g, 0.95mmol)のＴＨＦ(5ml)の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(ＴＢＡＦ， 0.37ml, 1.29mmol)を添加した。反応混合物を一晩還流した。翌朝冷却後，反応混合物をＨ₂Ｏに注入し，一晩中撹拌した。濾過後，固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，ｎ−ヘキサン９０％→８０％）によって精製して２−フェネチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た。

【0126】

２−フェネチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
¹H-NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 11.76(br. s., 1H), 8.42(d, J=2.31Hz, 1H), 7.93(dd, J=2.31 , 8.92Hz, 1H), 7.45(d, J=8.92Hz, 1H), 7.11-7.34(m, 5H), 6.45(s, 1H), 2.97-3.15(m, 4H)

【0127】

２−フェネチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(0.16g, 0.6mmol)のＤＭＦ(30ml)の溶液にＮａＨ(0.5g, 2.02mmol)の６０％分散液を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。次いで，ヨウ化エチル(0.15ml, 1.9mmol)を添加し，反応混合物を室温で一晩攪拌した。翌朝，混合物をＨ₂Ｏに注入し，一晩中撹拌して沈殿を得，これを濾過して２−フェネチル−１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た。

【0128】

２−フェネチル−１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
¹H-NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 8.46(d, J=2.05Hz, 1H), 7.97(dd, J=2.34, 9.06Hz, 1H), 7.62(d, J=9.06Hz, 1H), 7.13-7.40(m, 5H), 6.58(s, 1H), 4.26(q, J=7.31Hz, 2H), 2.99-3.18(m, 4H), 1.25(t, J=7.20Hz, 3H)

【0129】

２−フェネチル−１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(0.17g, 0.57mmol)のＴＨＦ(50ml)の溶液にＳｎＣｌ₂(1.2g, 6.3mmol)を添加した。混合物を７０℃で一晩撹拌した。冷却後，混合物をＨ₂Ｏに注入し，ＮａＨＣＯ₃で中和し，エチルアセテート(3×50ml)で抽出した。溶媒を減圧下蒸発させた後，ＣＨＣｌ₃を溶出剤として用いたクロマトグラフィーカラム上で固体を精製して２−フェネチル−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−アミンを得た。

【0130】

２−フェネチル−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
¹H-NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 7.25-7.37(m, 4H), 7.15-7.25(m, 1H), 7.11(d, J=8.48Hz, 1H), 6.72(d, J=2.05Hz, 1H), 6.53(dd, J=2.19, 8.62Hz, 1H), 6.02(s, 1H), 5.46(br. s., 2H), 4.05(q, J=7.11Hz, 2H), 2.81-3.15(m, 4H), 1.18(t, J=7.16Hz, 3H)

【0131】

ｒ）２−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
４−フェニル−１−ブチンの代わりに３−フェニル−１−プロピン(0.16g, 1.4mmol)を用いることにより中間化合物ｑ）に記載したと同様の手順で中間化合物ｒ）を調製した。

【0132】

２−ベンジル−（メタンスルホニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
¹H-NMR(DMSO-d₆): 8.54(d, J=2,3Hz, 1H); 8.17(m, 1H); 8.08(m,1H); 7.35(m, 5H); 6.53(s, 1H); 4.37(s, 2H); 3.37(s, 3H).

【0133】

２−ベンジル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
¹H-NMR(DMSO-d₆): 11.74(bs, 1H); 8.44(d, J=2.3Hz, 2H); 7.92(dd, J=8.9, 2.3Hz, 1H); 7.44(d, J=8.9, 1H); 7.32(m, 4H); 7.24(m, 1H); 6.44(s, 1H); 4.12(s, 2H).

【0134】

２−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−インドール
¹H-NMR(DMSO-d₆): 8.48(d, J=2.3Hz, 1H); 7.98(dd, J=9.1 , 2.3Hz, 1H); 7.60(d, J=9.1Hz, 1H); 7.30(m, 5H); 6.43(s, 1H); 4.22(m, 4H); 1.09(t, J=7.2Hz, 3H).

【0135】

２−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
¹H-NMR(DMSO-d₆): 7.22(m, 5H); 7.04(d, J=8.5Hz, 1H); 6.84(d, J=2.3Hz, 1H); 6.59(dd, J=8.5, 2.3Hz, 1H); 6.05(s, 1H); 4.05(s, 2H); 3.94(q, J=7.2Hz, 2H); 3.22(bs, 2H); 1.10(t, J=7.2Hz, 3H).

【0136】

ｓ）５−アミノ−１−（３−トリイソプロピルシラニロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸フェニルアミド
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン溶液にＮ₂Ｈ₄・Ｈ₂Ｏ(25ml)を滴下した。混合物を先ず室温で３時間攪拌し，その後１時間還流した。冷却後，生成した沈殿を濾過し，Ｈ₂Ｏで洗浄して４−ニトロフェニルヒドラジンを得，これを更なる精製なしに次の反応に用いた。

【0137】

４−ニトロフェニルヒドラジン：Ｍ／ｚ (APCI⁺) １５４(MH⁺)
４−ニトロフェニルヒドラジン(15g, 23mmol)及び２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(12g, 100mmol)の水(150ml)中懸濁液を室温で６時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し，洗浄して２−［（４−ニトロフェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステルを得た。
¹H-NMR(300MHz, DMSO-d₆): 10.45(s, 1H); 8.21-8.15(m, 2H); 7.42-7.36(m, 2H); 4.28-4.15(m, 2H); 2.15(s, 3H); 1.36-1.22(m, 3H).

【0138】

２−［（４−ニトロフェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステル(6g, 23mmol)のトルエン(70ml)の溶液にポリりん酸(PPA, 50g)を添加した。混合物を３時間還流し，その後０〜１０℃に冷却し，ｐＨ８〜９になるまでＮＨ₄Ｃｌを添加した。混合物をエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）で抽出し，次いで溶媒を減圧下蒸発により除去した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，８０／２０）によって精製し，ＣＨ₂Ｃｌ₂で結晶化して５−ニトロ−１Ｈ−インドール−カルボン酸エチルエステルを得た。

【0139】

５−ニトロ−１Ｈ−インドール−カルボン酸エチルエステル
¹H-NMR(300MHz, DMSO-d₆): 12.55(s, 1H); 8.73 (s, 1H); 8.14(d, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.45(s, 1H); 4.45-4.32(m, 2H); 1.43-1.30(m, 3H).

【0140】

５−ニトロ−１−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル(2g, 8.85mmol)の無水アセトニトリル(50ml)の溶液に無水Ｋ₂ＣＯ₃(2.36g; 17.1mmol)，１８−クラウンー６(1.14g, 4.28mmol)及び３−臭化トリイソプロピルシラニロキシプロピル(3.78g, 12.82mmol)を添加した。混合物を８０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下蒸発させた後，水を添加し，生成した混合物をジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧下蒸発させた後，固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５０／１０）によって精製して５−ニトロ−１−（トリイソプロピルシラニロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル：Ｍ／ｚ (APCI⁺)４４９(MH⁺)を得た。

【0141】

５−ニトロ−１−（トリイソプロピルシラニロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸のエチルエステル(2.76g, 6.2mmol)を５％ＫＯＨのＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ１／１(80ml)溶液に溶解し，室温で１６時間撹拌した。その後，エタノールを蒸発させ，ｐＨ５になるまで１ＮのＨＣｌを溶液に添加した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下蒸発させた後，固体をｎ−ヘキサン／ジクロロメタン１０／１液で洗浄し，濾過して５−ニトロ−１−（トリイソプロピルシラニロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得た。

【0142】

５−ニトロ−１−（トリイソプロピルシラニロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸：Ｍ／ｚ (APCI⁺)４２１(MH⁺)

【0143】

５−ニトロ−１−（トリイソプロピルシラニロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(0.448g, 1.065mmol)，Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)(0.478 g, 1.49mmol)及びトリエチルアミン(0.22ml, 1.59mmol)の無水アクリロニトリル(14ml)中の混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物にアニリン(0.109g, 1.175mmol)を添加した。混合物を５０〜５５℃で約３時間静置し，その後Ｈ₂Ｏで希釈し，エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。溶媒を減圧下蒸発させた後，得られた固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５０／１０）によって精製して５−ニトロ−１−（トリイソプロピルシラニロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸フェニルアミド：Ｍ／ｚ (APCI⁺)４９６(MH⁺)を得た。

【0144】

５−ニトロ−１−（トリイソプロピルシラニロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸フェニルアミド(0.323g, 0.65mmol)のＭｅＯＨ（100ml）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを触媒量添加し，混合物を２９ｐｓｉで１２時間水素化した。溶液をセライト（登録商標）で濾過し，濾液を減圧下蒸発させて更なる精製なしに使用する固体を得た。

【0145】

５−アミノ−１−（トリイソプロピルシラニロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸フェニルアミド：Ｍ／ｚ(APCI⁺)４６６(MH⁺)

【0146】

実施例２
本発明の化合物の調製
ａ）調製方法の第一変形例

【化7】

【0147】

５−アミノ（アザ）インドール（ＩＩＩ）(2mmol)のジクロロメタン(10ml)の溶液にトリエチルアミン(2.2mmol)を添加し，次にアシルクロライド（ＩＩ）(2.2mmol)のジクロロメタン(10ml)の溶液を滴下した。添加が完了すると，混合物を室温で２０時間撹拌した。その後，水(50ml)を添加し，有機相を分取し，Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下蒸発させた。得られた粗生成物を精製してＸ，Ｙ，Ｚ，Ｇ₁，Ｇ₂，Ｇ₃，Ｒ1，Ｗ及びＲ2が上述したものと同じ意味を有する式（Ｉ）の化合物を得た。

【0148】

ｂ）調製方法の第二変形例

【化8】

【0149】

５−アミノ（アザ）インドール（ＩＩＩ）(0.9mmol)の懸濁液にアンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）Ａ２１樹脂(0.9g)のジクロロメタン(3ml)溶液及びアシルクロライド（ＩＩ）(0.28mmol)のジクロロメタン(3ml)溶液を添加した。混合物を２０時間撹拌した。その後，アンバーリストＡ２１樹脂を濾過により除去し，ジクロロメタン(5ml)で洗浄した。有機相を一緒にし，ジメチルホルムアミド(1ml)で希釈し，アンバーリスト１５樹脂(0.9g)と共に５時間撹拌した。この処理を２回繰返した。アンバーリスト１５樹脂を濾過により除去し，溶液を遠心分離下蒸発させてＸ，Ｙ，Ｚ，Ｇ₁，Ｇ₂，Ｇ₃，Ｒ1，Ｗ及びＲ2が上述したものと同じ意味を有する式（Ｉ）の化合物を得た。

【0150】

ｃ）調製方法の第三変形例

【化9】

【0151】

不活性雰囲気下安息香酸（ＩＩ）(0.67mmol)及び５−アミノ（アザ）インドール（ＩＩＩ）(0.45mmol)をジクロロメタン(8ml)及びジメチルホルムアミド(0.8ml)に溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌した後，ＰＳ−カルボジイミド樹脂(0.73g)を添加した。

【0152】

反応混合物を２０時間撹拌後，樹脂を濾過により除去し，ジクロロメタン(2×5ml)で洗浄した。溶液を遠心分離下蒸発させてＸ，Ｙ，Ｚ，Ｇ₁，Ｇ₂，Ｇ₃，Ｒ1，Ｗ及びＲ2が上述したものと同じ意味を有する式（Ｉ）の化合物を得た。

【0153】

ｄ）調製方法の第四変形例

【化10】

【0154】

０℃で撹拌しながら，安息香酸（ＩＩ）(10mmol)のジメチルホルムアミド(40ml)の溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）(10mmol)及びジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）(10mmol)を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し，５−アミノ（アザ）インドール（ＩＩＩ）(9mmol)のジメチルホルムアミド(20ml)の溶液を添加した。

【0155】

混合物を０℃で更に３０分間，次いで室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し，ｐＨ２になるまで２Ｎ塩酸を添加し，生成した沈殿を濾別し，精製してＸ，Ｙ，Ｚ，Ｇ₁，Ｇ₂，Ｇ₃，Ｒ1，Ｗ及びＲ2が上述したものと同じ意味を有する式（Ｉ）の化合物を得た。

【0156】

ｅ）調製方法の第五変形例

【化11】

【0157】

一晩１４０℃で真空乾燥した酢酸セシウム(6.02mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）(3ml)の懸濁液に不活性雰囲気下酢酸パラジウム（0.017mmol)，トリフェニルホスフィン（0.067mmol)，５−アミノ（アザ）インドール（ＩＶ）（3.35mmol)及びヨウ化アリール（Ｖ）（3.68mmol)を添加した。

【0158】

反応混合物を不活性雰囲気下１４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し，ジクロロメタン(50ml)を添加し，生成した混合物をセライトで真空濾過した。濾過した有機溶液を分離漏斗に移した。有機相をＨ₂Ｏ(2×50ml)で洗浄し，Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し，減圧下蒸発させた。

【0159】

残留物を精製してＸ，Ｙ，Ｚ，Ｇ₁，Ｇ₂，Ｇ₃，Ｒ1，Ｗ及びＲ2が上述したものと同じ意味を有する式（Ｉ）の化合物を得た。

【0160】

ｆ）ＰＬ−ＦＭＰ樹脂を用いる固相調製例
調製用樹脂を用いることによる固相調製の例は，上述のＧ₁，Ｇ₂，Ｇ₃がＣＨ基，Ｒ1がＳＯ₂Ｒ^I，Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｗ，Ｒ2及びＲ^Iが上述したものと同じ意味を有する本発明の化合物の特定例を付与する。加えて，以下の例は，本発明方法の出発化合物Ｂ1を調製する工程１及び２を含む。なぜなら，中間体Ａ1は調製用樹脂からの分離なしにその場で調製されるからである。

【0161】

【化12】

【0162】

工程（１）：１５ｇのＰＬ−ＦＭＰ樹脂(0.9mmol/g)の１％ＡｃＯＨ入りＤＭＦ(300ml)溶液を室温で２時間撹拌した。その後，Ｎ−（４−アミノ−２−ヨードフェニル）アルキルスルホンアミド(54mmol)及び１１．５ｇのトリアセトキシ硼水素化ナトリウム(54mmol)を添加した。ＰＬ−ＦＭＰ樹脂（英国のPolymer Laboratories社製）は，還元性アミノ化を介したアミン結合に適するアルデヒド系樹脂である。混合物を室温で２４時間撹拌し，その後樹脂を濾過し，ＤＭＦ(3×150mmol)，体積比１／１のＤＭＦ／ＭｅＯＨ (3×150mmol)，ＭｅＯＨ(3×150mmol)，体積比１／１のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ(3×100mmol)，ＣＨ₂Ｃｌ₂(3×100mmol)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥して１８．３ｇの樹脂（Ａ1）を得，これを更なる精製なしに用いた。

【0163】

工程（２）：１．１７２ｇの樹脂（Ａ1）(0.8mmol,理論値)をＤＭＦ(10ml)，Ｂ2アルキン(5mmol)，ＣｕＩ(32mg,0.17mmol)，５８ｍｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）［Ｃｌ₂（ＰＰｈ₃）₂Ｐｄ］及び２ｍｌのトリエチルアミン(22mmol)混合物に添加した。

【0164】

反応を室温まで冷却することにより停止させた。樹脂を濾過し，ＤＭＦ(3×10mmol)，体積比９５／５のＤＭＦ／Ｈ₂Ｏ(3×10mmol)，Ｏ体積比８０／２０のＤＭＦ／Ｈ₂(3×10mmol)，体積比５０／５０のＤＭＦ／Ｈ₂Ｏ(3×10mmol)，ＤＭＦ (3×10mmol)，体積比５０／５０のＤＭＦ／ＭｅＯＨ(3×10mmol)，ＭｅＯＨ (3×10mmol)，体積比５０／５０のＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂(3×10mmol)及びＣＨ₂Ｃｌ₂(3×10mmol)で洗浄した。このようにして得た樹脂Ｂ1を更なる精製なしに使用した。

【0165】

工程（３）：１．３８ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ，8.0mmol）及びアクリルクロライド(6.5mmol)（Ｃ2）をレジン（Ｂ1）のＣＨ₂Ｃｌ₂(10mmol)の懸濁液に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し，その後樹脂を濾過し，ＣＨ₂Ｃｌ₂ (3×10mmol)，体積比１／１のＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＤＭＦ(3×10mmol)，ＤＭＦ (3×10mmol)，体積比９／１のＤＭＦ／Ｈ₂Ｏ(3×10mmol)，ＤＭＦ (3×10mmol)，体積比１／１のＤＭＦ／ＭｅＯＨ(3×10mmol)，ＭｅＯＨ (3×10mmol)，体積比１／１のＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＭｅＯＨ(3×10mmol)，ＣＨ₂Ｃｌ₂(3×10mmol)で洗浄した。このようにして得た樹脂Ｃ1を更なる精製なしに使用した。

【0166】

工程（４）：樹脂（Ｃ1）をトリエチルシラン(0.15ml)の体積比１／１のＴＦＡ／ＤＣＭの溶液(15ml)に添加し，室温で１５分間撹拌した。樹脂を濾過し，トリエチルシラン(0.15ml)の体積比１／１のＴＦＡ／ＤＣＭの溶液(5ml)で洗浄した。溶液を真空蒸発させて粗製生成物を得，これを分取ＨＰＬＣで精製してＸ，Ｙ，Ｚ，Ｇ₁，Ｇ₂，Ｇ₃，Ｒ1，Ｗ及びＲ2が上述したものと同じ意味を有する化合物（Ｉ）を得た。

【0167】

ｇ）２−３位の二重結合を還元する例

【化13】

【0168】

５−アミノ（アザ）インドール誘導体(1mmol)をＥｔＯＨ(3ml)及び濃ＨＣｌ(1.5ml)の溶液に溶解した。その後，スズ(5ml)を添加し，混合物を６時間還流した。混合物を濾過し，溶液を２０％ＫＯＨ溶液(5ml)中に注入し，Ｅｔ₂Ｏ(3×10ml)で抽出した。有機相をセライトで濾過し，Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶液を減圧下蒸発させた。得られた粗生成物を精製してＸ，Ｙ，Ｚ，Ｇ₁，Ｇ₂，Ｇ₃，Ｒ1，Ｗ及びＲ2が上述したものと同じ意味を有し、Ｗがアミド結合，Ｒ2がフェニル基である化合物（Ｉ’）を得た。

【0169】

ｈ）対応するエステルから酸を調製する例

【化14】

【0170】

（アザ）インドールエステル誘導体(0.32mmol)を体積比１／１のＴＨＦ／ＥｔＯＨ(3ml)に溶解し，その後１ＮのＮａＯＨ溶液(1.2ml)を添加し，混合物を室温で３時間撹拌した。

【0171】

有機溶媒を真空下除去し，１ＮのＨＣｌ溶液を酸の沈殿まで添加した。生成物を濾過し，水で洗浄し，真空乾燥してＸ，Ｙ，Ｚ，Ｇ₁，Ｇ₂，Ｇ₃，ｎ，Ｗ及びＲ2が上述したものと同じ意味を有し、Ｗがアミド結合，Ｒ2がフェニル基である式（Ｉ）の化合物を得た。

【0172】

ｉ）調製方法の第六変形例

【化15】

【0173】

不活性雰囲気下安息香酸（ＩＩ）(0.74mmol)，ＴＢＴＵ(0.86mmol)及びトリエチルアミン(0.98mmol)を無水アセトニトリル(3ml)に溶解した。混合物を室温で３０分間撹拌した後，化合物（Ｖ）(0.61mmol)の無水アセトニトリル(3ml)の溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し，その後Ｈ₂Ｏで希釈し，エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。溶媒を減圧下蒸発させた後，生成した固体(0.16mmol)をＭｅＯＨ(15ml)に溶解した。この溶液に２ＮのＨＣｌ(2.5ml)を添加し，混合物を室温で３時間静置した。次いで、溶媒を減圧下蒸発させ，残留物をＤＣＭに溶解し，ＮａＨＣＯ₃飽和溶液で洗浄した。有機溶媒の蒸発後，残留物を精製してＹ，Ｚ，Ｇ₁，Ｇ₂及びＧ₃，が上述したものと同じ意味を有し、Ｗがアミド結合，Ｒ2がフェニル基である化合物（Ｉ）を得た。

【0174】

以下の表１に示す本発明の化合物を調製した。表１において、下記の略記号は以下の意味で用いる。
精製Ａ＝結晶化，
精製Ｂ＝シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー，
精製Ｃ＝分取ＨＰＬＣ（X Bridge prep. C18; 5μm, 3O×150mm），
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル，
Ｈｅｘ＝ヘキサン，
ＭｅＯＨ＝メタノール，
ＥｔＯＨ＝エタノール，
ＣＨ₃ＣＮ＝アセトニトリル，
Ｈ₂Ｏ＝水，
ＨＣＯＯＨ＝ギ酸，
ｉＰｒＯＨ＝イソプロパノール，
Ｐｒ₂Ｏ＝プロピルエーテル。

【0175】

【表1-1】

【0176】

【表1-2】

【0177】

【表1-3】

【0178】

【表1-4】

【0179】

【表1-5】

【0180】

【表1-6】

【0181】

【表1-7】

【0182】

【表1-8】

【0183】

【表1-9】

【0184】

【表1-10】

【0185】

実施例３
管内生物学的活性
ＰＧＥ₂の産生及びＰＧＦ_2αの産生に対する選択性に関する試験化合物の阻害能は，実施試験により評価できる。例えばＩＬ−１βのような炎症促進性サイトカインによる刺激に特に敏感で，かかる刺激に応じてＰＧＥ₂とＰＧＦ_2αという２種のプロスタノイドの産生及び放出に特に活性であるヒト肺腺癌培養細胞株Ａ５４９を用いた（Thoren S. Jakobsson P-J,2000）。

【0186】

細胞株をＩＬ−１β(10ng/ml)で刺激し，同時に３７℃でＣＯ₂濃度５％の培養器内で５％ウシ胎児血清及びＬ−グルタミン（最終濃度4mM）で強化された適切な培地（DMEM−ダルベッコ変性イーグル培地）において試験化合物で２２時間処置した。

【0187】

培養終期に，上澄中に産生，放出されたＰＧＥ₂及びＰＧＦ_2αの量をＥＩＡキット（米国のCayman Chemicals社製市販品）を用いて分析した。

【0188】

比較に用いた化合物は１０ｎＭ濃度のインドメタシン(Sigma-Aldrich社製)であり，ＰＧＥ₂及びＰＧＦ_2αの両者を同等に阻害する非ステロイド系抗炎症性薬剤である。

【0189】

１０μＭ濃度でＰＧＥ₂及びＰＧＦ_2α産生の阻害百分率として表された結果を表２に示す。ここで「ｉａ」（不活性）は２０％未満の阻害活性を示す。

【0190】

【表2】

【0191】

例証のため，表３に本発明の数々の化合物のｐＩＣ₅₀値を照合する。ここで，ｐＩＣ₅₀はＩＣ₅₀の負の対数を表わし，換言すれば同一化合物で刺激されるが処置されない細胞に対し５０％だけＰＧＥ₂又はＰＧＦ_2αの産生を阻害する化合物濃度を示す。

【0192】

表３中，「ｎｄ」は確定不能を意味する。

【0193】

【表3】

【0194】

実施例４
生体内生物学的活性
マウスの酢酸誘発伸長モデル（Stock J.L. et al.，J Clin. Inv，2001，107:p325-331）において試験化合物を評価した。本試験により，本発明化合物の炎症痛モデルにおける抗侵害受容活性を評価することができる。

【0195】

体重２５〜３０ｇのメスＣＤ−１マウスを試験に用いた。かかる動物をメチルセルロース（ＭＴＣ）中に懸濁した試験化合物（０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ）で腹腔内処置した。対照動物を同じ経路を介し媒体単体（ＭＴＣ）で処置した。

【0196】

処置後３０分，炎症痛を誘発させ，侵害受容性応答に対する試験化合物の効果を検査するために，該動物に酢酸（0.7v/v生理溶液，16μl/体重g）を腹腔内注射した。

【0197】

酢酸投与の直後及びその後２０分間，侵害受容活性応答の評価用パラメーターを表す伸長回数を測定した。

【0198】

表４に記すように，本発明の化合物は，投与量に依存した態様で，ＭＴＣのみで処置した動物と比べ，酢酸投与の後２０分において伸長回数の低減を誘発した。

【0199】

【表4】

【0200】

実施例５
ＰＧＥＳアイソフォーム間の選択性
炎症促進性刺激が存在しない基本条件でＰＧＥ₂産出に関与する酵素アイソフォーム（ｃＰＧＥＳ）を優先的に発現するヒトリンパ腫培養細胞株Ｕ−９３７における実施試験によって，本発明の化合物のＰＧＥ₂産出阻害能力を評価することができる。この酵素型は，炎症促進性刺激後のＡ５４９細胞（ｍＰＧＥＳ−１）中で主に発現するものとは相違する。

【0201】

本細胞モデルにおけるＰＧＥ₂に対する阻害活性の欠如は，炎症性刺激の存在下ＰＧＥ₂産出に関与する酵素型と比較した化合物の選択性を確実にする。

【0202】

ＰＧＥ₂の産出阻害百分率で表わした結果を表５に示す。ここで「ｉａ」（不活性）は２０％未満の阻害活性を示す。参照化合物として濃度１０ｎＭのインドメタシンを用いた。

【0203】

本発明の化合物は，主にｃＰＧＥＳの作用によってＰＧＥ₂産出を顕著に阻害しないことを見出した。

【0204】

【表5】