特許 5700741 体脂肪および脂肪細胞を減少させるための方法および組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5700741

(24)【登録日】2015年2月27日

(45)【発行日】2015年4月15日

(54)【発明の名称】体脂肪および脂肪細胞を減少させるための方法および組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/5575 20060101AFI20150326BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20150326BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20150326BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20150326BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20150326BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20150326BHJP

   A61K 8/69 20060101ALI20150326BHJP

   A61Q 19/06 20060101ALI20150326BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/5575

   A61K9/06

   A61K9/08

   A61K9/10

   A61K9/70 401

   A61P3/04

   A61K8/69

   A61Q19/06

【請求項の数】12

【全頁数】54

(21)【出願番号】特願2014-547567(P2014-547567)

(86)(22)【出願日】2012年12月19日

(65)【公表番号】特表2015-500350(P2015-500350A)

(43)【公表日】2015年1月5日

(86)【国際出願番号】US2012070581

(87)【国際公開番号】WO2013096429

(87)【国際公開日】20130627

【審査請求日】2014年10月31日

(31)【優先権主張番号】13/548,482

(32)【優先日】2012年7月13日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/577,332

(32)【優先日】2011年12月19日

(33)【優先権主張国】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】314005702

【氏名又は名称】トポカイン セラピューティックス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】カラヨグル， ムラット ブイ．

(72)【発明者】

【氏名】シンガー， マイケル エス．

【審査官】 ▲高▼岡 裕美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１４−５０３５６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／１１１８０６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／１００６５６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０２７０４０（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

身体の部分において脂肪を局部的に減少させるための医薬組成物であって、治療有効量の式（ＩＩ）：

【化24】

（式中、Ｒ_１は、水素またはＣ_１〜６アルキルである）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。

【請求項2】

Ｒ_１は、水素である、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

Ｒ_１は、Ｃ_１〜４アルキルである、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

前記化合物は、

【化31】

である、請求項３に記載の組成物。

【請求項5】

Ｒ_１は、エチルである、請求項３に記載の組成物。

【請求項6】

局所、皮下、皮内、または病変内送達に適している、請求項１に記載の組成物。

【請求項7】

０．００１％から１％（ｗ／ｗ）または（ｗ／ｖ）（両端を含む）の前記化合物を含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項8】

０．０１％から１％（ｗ／ｗ）または（ｗ／ｖ）（両端を含む）の前記化合物を含む、請求項７に記載の組成物。

【請求項9】

前記身体の部分が、腹部、胸部、乳房部、臀部、尻部、大腿部、下肢部、膝部、腕部、下顎部、頸部、または顔面部である、請求項１に記載の組成物。

【請求項10】

前記身体の部分が、顔面部である、請求項９に記載の組成物。

【請求項11】

クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、またはローション剤である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項12】

請求項１に記載の組成物を含む経皮パッチ。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本願は、米国特許法第１２０条の下、２０１２年７月１３日に出願された米国特許出願１３／５４８，４８２への優先権を主張し、かつ米国特許法第１１９条（ｅ）項の下、２０１１年１２月１９日に出願された米国仮特許出願６１／５７７，３３２への優先権を主張する。これらの各々は、本明細書中に参考として援用される。

【0002】

発明の分野
本発明は、被験体の身体における脂肪および／または脂肪細胞を減少させるための方法および組成物に関する。より具体的には、体脂肪は、被験体に、本明細書で記載されるとおりのタフルプロスト（これに限定されない）を含む化合物を局部的に投与することによって減少させ得る。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
過剰な体脂肪は、ヒトの疾患、身体障害、および美容上の障害の重要な原因である。多くの人々にとって、過剰な体脂肪は、社会心理学的困難および自己評価低下の源泉でもある。

【0004】

過剰な体脂肪は、びまん性であるか、または身体の特定の部分（単数または複数）に集中していることができる。これは、例えば、腹部、臀部、胸部、大腿部、腕部、および／または下顎上脂肪の目立った、望ましくない沈着を伴い得る。これはまた、例えば、女性での過剰な乳房組織、または男性での過剰な乳房組織（すなわち、女性化乳房）を伴い得る。このような体脂肪の局部的蓄積は、体質性要因、疾患、ホルモン状態から、または医薬品もしくは他の物質の副作用として起こり得る。疾患の非存在下でさえも、それでもなお過剰な脂肪を認め、それを正したいと望む個人に、美容上の配慮がされる。

【0005】

いくつかの医学的状態が、過剰な体脂肪の原因であると考えられる。例としては、薬物誘導性肥満症、甲状腺低下症、偽性副甲状腺機能低下症、視床下部性肥満症、多嚢胞性卵巣疾患、うつ病、過食症、プラーダー−ヴィリ症候群、バルデー−ビードル症候群、コーエン症候群、ダウン症候群、ターナー症候群、成長ホルモン欠乏症、成長ホルモン抵抗性、およびレプチン欠乏症または抵抗性が挙げられる。外観を損なう過剰な部位的脂肪沈着、例えば、過剰な頸背部脂肪は、ＨＩＶ脂肪異栄養症、クッシング症候群および偽クッシング症候群（すなわち、過剰な体脂肪の特徴的症候群および過剰な内因性または外因性コルチコステロイドレベルによる他の所見）、他の後天性脂肪異栄養症、家族性脂肪異栄養症、脂肪腫、脂肪腫症、およびマデルング病などの状態に見出すことができる。

【0006】

過剰な体脂肪をもたらすことが公知の医薬品としては、コルチゾールおよび類似体、他のコルチコステロイド、Ｍｅｇａｃｅ、スルホニル尿素、抗レトロウイルス、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、選択的セロトニン再吸収阻害薬、経口避妊薬、インスリン、リスペリドン、クロザピン、ならびにチアゾリジンジオンが挙げられる。

【0007】

妊娠または閉経などの生理的変化を含むホルモン状態の変化は、結果として被験体に過剰な体脂肪をもたらし得る。禁煙は、一般に体重増加および過剰な体脂肪をもたらす。外傷は、四肢の非可動または不使用によって過剰な体脂肪の蓄積に有利に働き得る。同様の問題が、例えば、損傷のために身動きが取れなくなっている被験体に影響を与え得る。一部の腫瘍、例えば、脂肪腫および脂肪肉腫は、体脂肪を減少させるために使用される方法に影響を受けやすいことがあり得る脂肪細胞の局部収集を特徴とする。脂肪腫症は、身体上の多発性脂肪腫の形成を特徴とする任意の状態、例えば、家族性多発性脂肪腫症、疼痛性脂肪蓄積症（ダーカム病）、骨盤脂肪腫症である。

【0008】

内在する病状の非存在下でさえも、個人は、体脂肪の限局性またはびまん性沈着についての美容上の懸念を有し得る。これらは、通常は体質性もしくは遺伝性要因、発育歴、年齢、性別、食事、アルコール摂取、または生活様式の他の要素に起因し得る。このような状況の個人は、一般に腹部、胸部、乳房部、臀部、尻部、大腿部、下肢部、膝部、腕部、下顎部、頸部、および／または顔面の部分での脂肪の量を減少させることを望む。場合によっては、脂肪は実際には過剰でないが、加齢に伴う眼窩脂肪脱または頬部脂肪体の下垂におけるように、位置がずれてしまっている。

【0009】

過剰な体脂肪を減少させまたは除去するためにいくつかの方法が開発されている。これらの方法を、抽出、代謝、または脂肪分解として分類することは役立つ。脂肪形成（例えば、脂肪吸引）または局部切除などの抽出法は、それにより脂肪が関心領域から物理的に除去される方法である。このような方法は、費用がかかるとともに、瘢痕、術後変形または退化、不快、感染、および他の有害反応を伴い得る。

【0010】

抽出法と対照的に、全身薬物療法、栄養補給剤、装置、および運動または他の身体処置を含む代謝法は、被験体が脂肪の正味の消失を受けるように、被験体の代謝（例えば、カロリー摂取、消費、または両方にかかわらず）を修正することを追求する。不利点は、これらの方法は、典型的には身体の特定の部位に向けることができないことである。別の欠点は、水、炭水化物、タンパク質、ビタミン、ミネラル、および他の栄養素の潜在的な付随する消失である。さらに、伝統的食生活の改善（ｄｉｅｔ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）は、食欲抑制剤として刺激薬を使用する被験体に望ましくない副作用、例えば、動悸、振戦、不眠、および／または過敏性を示し得る。健康的な価値にもかかわらず、食事および運動の伝統的な代謝法は、だれにでも実際的であるとは限らない。

【0011】

脂肪分解法は、脂肪細胞および／またはそれらの脂質内容物の分解を引き起こすことを目的とする。例えば、脂肪沈着は、冷温またはデオキシコレート（細胞膜を溶解し、局部壊死をもたらす可溶化剤）への曝露によって減少させ得る。これらの方法の欠点としては、脂肪組織と他の近くの組織との間の識別不良、皮下注射針または特別の機器を必要とする送達に対する障壁、ならびに壊死、炎症、および疼痛などの副作用を挙げることができる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

したがって、被験体の身体における脂肪を減少させるための、新規な組成物、および局部投与方法に対する必要性がある。

【課題を解決するための手段】

【0013】

発明の要旨
本発明は、タフルプロストが、体脂肪の減少のための局部投与にビマトプロストよりも有効であるという発見に基づく。タフルプロストの他のエステル、チオエステル、アミド、および遊離酸などの、タフルプロスト類似体も、体脂肪の減少のための局部投与にビマトプロストよりも有効であると予想される。

【0014】

したがって、一態様において、脂肪の減少を必要としている被験体における脂肪を減少させる方法であって、被験体に、式（Ｉ）：

【化1】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮誘導体（ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ ｅｎｒｉｃｈｅｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、もしくはプロドラッグを局部的に投与する工程を含み；
式中、Ｘは、
−ＯＲ_１（ここで、Ｒ_１は、水素、ヒドロキシル保護基、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたカルボシクリル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリールからなる群から選択される）；
−ＳＲ_２（ここで、Ｒ_２ 水素、チオール保護基、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたカルボシクリル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリールからなる群）；または
−ＮＲ_３Ｒ_４（ここで、Ｒ_３およびＲ_４は、水素、アミノ保護基、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたカルボシクリル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、もしくはＲ_３およびＲ_４は、連結されて、場合によって置換されたヘテロシクリル環を形成する）、
である、方法が提供される。

【0015】

ある種の実施形態において、Ｘが−ＯＲ_１である場合、式（ＩＩ）：

【化2】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが、本発明における使用のために提供される。ある種の実施形態において、Ｒ_１は水素である。ある種の実施形態において、Ｒ_１は、酸素保護基である。ある種の実施形態において、Ｒ_１は、場合によって置換されたアルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ_１は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。ある種の実施形態において、Ｒ_１は、イソプロピル（−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）である。

【0016】

ある種の実施形態において、Ｘが−ＳＲ_２である場合、式（ＩＩＩ）：

【化3】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが、本発明における使用のために提供される。ある種の実施形態において、Ｒ_２は水素である。ある種の実施形態において、Ｒ_２は、チオール保護基である。ある種の実施形態において、Ｒ_２は、場合によって置換されたアルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ_２は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。ある種の実施形態において、Ｒ_２は、イソプロピル（−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）である。

【0017】

ある種の実施形態において、Ｘが−ＮＲ_３Ｒ_４である場合、式（ＩＶ）：

【化4】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが、提供される。ある種の実施形態において、Ｒ_３は水素である。ある種の実施形態において、Ｒ_３は、窒素保護基である。ある種の実施形態において、Ｒ_３は、場合によって置換されたアルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ_３は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。ある種の実施形態において、Ｒ_３は、イソプロピル（−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）である。ある種の実施形態において、Ｒ_４は水素である。ある種の実施形態において、Ｒ_４は、窒素保護基である。ある種の実施形態において、Ｒ_４は、場合によって置換されたアルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ_３およびＲ_４は、連結されて、場合によって置換されたヘテロシクリル環を形成する。

【0018】

ある種の実施形態において、Ｒ_１が水素である場合、式（ＩＩ）の化合物は、本明細書でタフルプロスト遊離酸とも称される、化合物：

【化5】

またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、もしくは同位体濃縮誘導体である。

【0019】

ある種の実施形態において、Ｒ_１がイソプロピルである場合、式（ＩＩ）の化合物は、本明細書でタフルプロストとも称される、化合物：

【化6】

またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、もしくは同位体濃縮誘導体である。

【0020】

別の態様において、式（Ｖ）

【化7】

の化合物を、例えば、単独であるいは式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグと組み合わせて用いる方法が提供され；式中、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_７’、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｙ、およびｘは、本明細書で定義されるとおりである。

【0021】

ある種の実施形態において、上記方法のいずれかは、１種または複数の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、および／もしくは式（Ｖ）のさらなる化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、もしくは同位体濃縮誘導体を投与する工程をさらに含む。

【0022】

ある種の実施形態において、被験体は、肥満症、乳房上の過剰脂肪、下顎（ｃｈｉｎ）上の過剰脂肪、女性化乳房、薬物誘導性肥満症、甲状腺機能低下症、偽性副甲状腺機能低下症、視床下部性肥満症、多嚢胞性卵巣疾患、うつ病、過食症、分娩後肥満症、禁煙に伴う肥満症、プラーダー−ヴィリ症候群、バルデー−ビードル症候群、コーエン症候群、ダウン症候群、ターナー症候群、成長ホルモン欠乏症、成長ホルモン抵抗性、レプチン欠乏症または抵抗性、クッシング症候群、偽クッシング症候群、頸背部脂肪の肥大／頸背部脂肪肥大（「野牛肩」）、満月様顔貌、ＨＩＶ脂肪異栄養症、眼窩脂肪脱（ｏｒｂｉｔａｌ ｆａｔ ｐｒｏｌａｐｓｅ）、異常脂肪の加齢性下垂、他の後天性脂肪異栄養症、家族性脂肪異栄養症、脂肪腫、脂肪腫症およびマデルング病に罹っているか、または罹っているようにみえる。ある種の実施形態において、被験体は、肥満症、女性化乳房、ＨＩＶ脂肪異栄養症、脂肪腫、または下顎上の過剰脂肪に罹患しているか、または罹患する可能性が高い。

【0023】

ある種の実施形態において、投与の経路は、局所、皮下、皮内、および病変内からなる群から選択される。ある種の実施形態において、投与の経路は、局所である。ある種の実施形態において、投与の部位は、皮膚、目、または粘膜からなる群から選択される。ある種の実施形態において、投与の経路は、皮下、皮内、および病変内からなる群から選択される。ある種の実施形態において、投与は、腹部、胸部、乳房部、臀部（ｂｕｔｔｏｃｋ）、尻部（ｈｉｐ）、大腿部、下肢部、膝部、腕部、下顎部、頸部、および顔面部からなる群から選択される身体部分に対しての投与である。ある種の実施形態において、局所投与は、経皮投与である。

【0024】

他の態様において、例えば、体脂肪を減少させるための、治療有効量の１種または複数の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、および／もしくは式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、もしくは同位体濃縮誘導体、ならびに場合によって、１種または複数の添加剤を含む医薬組成物が提供される。ある種の実施形態において、組成物は、局所、皮下、皮内、または病変内送達に適している。ある種の実施形態において、組成物は、約０．０１％から約１０％（ｗ／ｗ）または（ｗ／ｖ）（両端を含む）の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、および／または式（Ｖ）の化合物を含む。ある種の実施形態において、添加剤は、Ｌｉｐｏｄｅｒｍ（登録商標）である。

【0025】

本発明の前述の態様および実施形態は、以下の詳細な説明、実施例、および特許請求の範囲の参照によってより十分に理解され得る。
定義
化学的定義

【0026】

具体的な官能基および化学用語の定義は、以下により詳細に記載される。化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、表紙裏に従って特定され、具体的な官能基は、一般にその中に記載されたとおりに定義される。さらに、有機化学の一般原理、ならびに具体的な官能性部分（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｍｏｉｅｔｙ）および反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、１９９９年；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００１年；Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８９年；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ、Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、１９８７年に記載されている。

【0027】

本明細書で記載されるとおりのある種の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがって、様々な異性体形態、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在することができる。本明細書で提供される化合物は、個別のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得るか、またはラセミ混合物および１種もしくは複数の立体異性体が濃縮された混合物を含めて、立体異性体の混合物の形態であり得る。ある種の実施形態において、本明細書で記載されるとおりの化合物は、エナンチオ純粋化合物である。ある種の他の実施形態において、立体異性体の混合物が提供される。

【0028】

さらに、本明細書で記載されるとおりのある種の化合物は、特に断りのない限り、シスもしくはトランス、またはＥもしくはＺ異性体のいずれかとして存在し得る１つまたは複数の二重結合を有してもよい。本発明は、実質的に他の異性体を含まない個々の異性体として、および代替として、様々な異性体の混合物、例えば、Ｅ／Ｚ異性体のラセミ混合物または１種のＥ／Ｚ異性体が濃縮された混合物としての化合物をさらに包含する。

【0029】

本明細書で同義的に使用される場合の「エナンチオマー的に濃縮された」、「エナンチオマー的に純粋の」および「非ラセミの」という用語は、１種のエナンチオマーの重量パーセントが、ラセミ組成物の対照混合物中のその１種のエナンチオマーの量よりも多い（例えば、重量で１：１より多い）組成物を指す。例えば、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー的に濃縮された調製は、（Ｒ）−エナンチオマーと比べて５０重量％を超える、より好ましくは少なくとも７５重量％の、さらにより好ましくは少なくとも８０重量％の（Ｓ）−エナンチオマーを有する化合物の調製を意味する。一部の実施形態において、濃縮は、８０重量％をはるかに超え、「実質的にエナンチオマー的に濃縮された」、「実質的にエナンチオマー的に純粋の」または「実質的に非ラセミの」調製を与えることができ、これは、他のエナンチオマーと比べて少なくとも８５重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％、さらにより好ましくは少なくとも９５重量％の１種のエナンチオマーを有する組成物の調製を指す。好ましい実施形態において、エナンチオマー的に濃縮された組成物は、その組成物のラセミ混合物よりも単位質量当たりの治療有用性に関してより高い効力を有する。エナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含めて、当業者に公知の方法によって混合物から単離することができ；または好ましいエナンチオマーは、不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１年）；Ｗｉｌｅｎ， Ｓ．Ｈ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３巻：２７２５頁（１９７７年）；Ｅｌｉｅｌ， Ｅ．Ｌ． Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２年）；およびＷｉｌｅｎ， Ｓ．Ｈ． Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編、Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ、ＩＮ １９７２年）を参照されたい。

【0030】

値の範囲が列挙される場合、それぞれの値およびその範囲内の部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ_１〜６アルキル」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_１〜６、Ｃ_１〜５、Ｃ_１〜４、Ｃ_１〜３、Ｃ_１〜２、Ｃ_２〜６、Ｃ_２〜５、Ｃ_２〜４、Ｃ_２〜３、Ｃ_３〜６、Ｃ_３〜５、Ｃ_３〜４、Ｃ_４〜６、Ｃ_４〜５、およびＣ_５〜６アルキルを包含することが意図される。

【0031】

本明細書で使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、「アルキル」は、１から２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状の飽和炭化水素基（「Ｃ_１〜２０アルキル」）のラジカルを指す。一部の実施形態において、アルキル基は、１から１０個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜１０アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１から６個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜６アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１から５個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜５アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１から４個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜４アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１から３個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜３アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１から２個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜２アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ_１アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、２から６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜６アルキル」）。Ｃ_１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ−プロピル（Ｃ_３）、イソプロピル（Ｃ_３）、ｎ−ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ_４）、イソ−ブチル（Ｃ_４）、ｎ−ペンチル（Ｃ_５）、３−ペンタニル（Ｃ_５）、アミル（Ｃ_５）、ネオペンチル（Ｃ_５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ_５）、第三級アミル（Ｃ_５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ_６）が挙げられる。特に断りのない限り、アルキル基のそれぞれの例は、独立して非置換である（「非置換アルキル」）か、または１個もしくは複数の置換基で置換されている（「置換アルキル」）。ある種の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ_１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ_３）である。ある種の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ_１〜６アルキルである。

【0032】

本明細書で使用される場合、本明細書で定義される「ペルハロアルキル」または「ハロ置換アルキル」は、水素原子のすべてが、それぞれ独立して置き換えられたハロゲン（例えば、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードから選択される）である、１から１０個の炭素原子を有するアルキル基を指す（「Ｃ_１〜１０ペルハロアルキル」）。一部の実施形態において、アルキル部分は、１から６個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜６ペルハロアルキル」）。一部の実施形態において、アルキル部分は、１から５個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜５ペルハロアルキル」）。一部の実施形態において、アルキル部分は、１から４個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜４ペルハロアルキル」）。一部の実施形態において、アルキル部分は、１から３個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜３ペルハロアルキル」）。一部の実施形態において、アルキル部分は、１から２個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜２ペルハロアルキル」）。一部の実施形態において、水素原子のすべてが、それぞれフルオロで置き換えられている。一部の実施形態において、水素原子のすべてが、それぞれクロロで置き換えられている。ペルハロアルキル基の例としては、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＦＣｌ_２、−ＣＦ_２Ｃｌなどが挙げられる。

【0033】

本明細書で使用される場合、「アルキルオキシ」は、本明細書で定義されるとおりの、酸素原子で置換された（ここで、結合点が酸素原子である）アルキル基を指す。ある種の実施形態において、アルキル基は、１から６個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜６アルキルオキシ」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１から４個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜４アルキルオキシ」）。Ｃ_１〜４アルキルオキシ基の例としては、メトキシ（Ｃ_１）、エトキシ（Ｃ_２）、プロポキシ（Ｃ_３）、イソプロポキシ（Ｃ_３）、ブトキシ（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ−ブトキシ（Ｃ_５）などが挙げられる。Ｃ_１〜６アルキルオキシ基の例としては、ペンチルオキシ（Ｃ_５）、イソペンチルオキシ（Ｃ_５）、ネオペンチルオキシ（Ｃ_５）、ヘキシルオキシ（Ｃ_６）などに加えて、前述のＣ_１〜４アルキルオキシ基が挙げられる。特に断りのない限り、アルキルオキシ基のアルキル部分のそれぞれの例は、独立して非置換である（「非置換アルキルオキシ」）、または１個もしくは複数の置換基で置換されている（「置換アルキルオキシ」）。ある種の実施形態において、アルキルオキシ基は、非置換Ｃ_１〜６アルキルオキシである。ある種の実施形態において、アルキルオキシ基は、置換Ｃ_１〜６アルキルオキシである。

【0034】

本明細書で使用される場合、「アルキルカルボキシ」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、本明細書で定義されるとおりのアルキル基である）の基を指す。ある種の実施形態において、アルキルカルボキシ基のアルキルは、１から６個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜６アルキルカルボキシ」）。一部の実施形態において、アルキルカルボキシ基のアルキルは、１から５個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜５アルキルカルボキシ」）。一部の実施形態において、アルキルカルボキシ基のアルキルは、１から４個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜４アルキルカルボキシ」）。一部の実施形態において、アルキルカルボキシ基のアルキルは、１から３個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜３アルキルカルボキシ」）。一部の実施形態において、アルキルカルボキシ基のアルキルは、１から２個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜２アルキルカルボキシ」）。特に断りのない限り、アルキルカルボキシ基のアルキルのそれぞれの場合は、独立して非置換である（「非置換アルキルカルボキシ」）、または１個もしくは複数の置換基で置換されている（「置換アルキルカルボキシ」）。ある種の実施形態において、アルキルカルボキシ基は、非置換Ｃ_１〜６アルキルカルボキシである。ある種の実施形態において、アルキルカルボキシ基は、置換Ｃ_１〜６アルキルカルボキシである。

【0035】

本明細書で使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、「アルケニル」は、２から２０個の炭素原子および１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐炭化水素基（「Ｃ_２〜２０アルケニル」）のラジカルを指す。一部の実施形態において、アルケニル基は、２から１０個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜１０アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２から６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜６アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２から５個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜５アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２から４個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜４アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２から３個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜３アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ_２アルケニル」）。１つまたは複数の炭素−炭素二重結合は、内部（例えば、２−ブテニルにおける）または末端（例えば、１−ブテニルにおける）であり得る。Ｃ_２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ_２）、１−プロペニル（Ｃ_３）、２−プロペニル（Ｃ_３）、１−ブテニル（Ｃ_４）、２−ブテニル（Ｃ_４）、ブタジエニル（Ｃ_４）などが挙げられる。Ｃ_２〜６アルケニル基の例としては、ペンテニル（Ｃ_５）、ペンタジエニル（Ｃ_５）、ヘキセニル（Ｃ_６）などに加えて、前述のＣ_２〜４アルケニル基が挙げられる。特に断りのない限り、アルケニル基のそれぞれの場合は、独立して非置換である（「非置換アルケニル」）、または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。ある種の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ_２〜６アルケニルである。ある種の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ_２〜６アルケニルである。

【0036】

本明細書で使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、「アルキニル」は、２から２０個の炭素原子および１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐炭化水素基（「Ｃ_２〜２０アルキニル」）のラジカルを指す。一部の実施形態において、アルキニル基は、２から１０個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜１０アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２から６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜６アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２から５個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜５アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２から４個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜４アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２から３個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜３アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ_２アルキニル」）。１つまたは複数の炭素−炭素三重結合は、内部（例えば、２−ブチニルにおける）または末端（例えば、１−ブチニルにおける）であり得る。Ｃ_２〜４アルキニル基の例としては、限定するものではないが、エチニル（Ｃ_２）、１−プロピニル（Ｃ_３）、２−プロペニル（Ｃ_３）、１−ブチニル（Ｃ_４）、２−ブチニル（Ｃ_４）などが挙げられる。Ｃ_２〜６アルケニル基の例としては、ペンチニル（Ｃ_５）、ヘキシニル（Ｃ_６）などに加えて、前述のＣ_２〜４アルキニル基が挙げられる。特に断りのない限り、アルキニル基のそれぞれの場合は、独立して非置換である（「非置換アルキニル」）、または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。ある種の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ_２〜６アルキニルである。ある種の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ_２〜６アルキニルである。

【0037】

本明細書で使用される場合、「飽和または不飽和非環式炭化水素」は、１から２０個の炭素原子および場合によって１つまたは複数の炭素−炭素二重または三重結合を有する、飽和または不飽和の直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す。ある種の実施形態において、炭化水素基は飽和である。一部の実施形態において、炭化水素基は不飽和であり、かつ１つまたは複数の炭素−炭素二重または三重結合を有する。一部の実施形態において、炭化水素基は、１〜１０個の炭素原子を有する。ある種の実施形態において、炭化水素基は、１〜５個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、炭化水素基は、１〜４個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、炭化水素基は、１〜３個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、炭化水素基は、１〜２個の炭素原子を有する。

【0038】

本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」は、非芳香族環系中に３から７個の環炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基（「Ｃ_３〜７カルボシクリル」）のラジカルを指す。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、３から６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３〜６カルボシクリル」）。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、３から６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３〜６カルボシクリル」）。例示的なＣ_３〜７カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ_３）、シクロプロペニル（Ｃ_３）、シクロブチル（Ｃ_４）、シクロブテニル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロペンテニル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）、シクロヘキセニル（Ｃ_６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ_６）、シクロヘプチル（Ｃ_７）、シクロヘプテニル（Ｃ_７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ_７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ_７）などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証するように、ある種の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例えば、二環系（「二環カルボシクリル」）などの縮合、架橋またはスピロ環系を有する）のいずれかであり、かつ飽和であり得るか、または１つもしくは複数の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたとおりのカルボシクリル環が、１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており（ここで、結合点がカルボシクリル環上にある）、このような場合、炭素の数は、炭素環式環系中の炭素の数を継続して指定する。特に断りのない限り、カルボシクリル基のそれぞれの場合は、独立して非置換である（「非置換カルボシクリル」）、または本明細書で記載されるとおりの１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある種の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ_３〜１０カルボシクリルである。ある種の実施形態において、カルボシクリル基は、置換Ｃ_３〜１０カルボシクリルである。

【0039】

一部の実施形態において、「カルボシクリル」は、３から７個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ_３〜７シクロアルキル」）。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、３から６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３〜６シクロアルキル」）。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、５から６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５〜６シクロアルキル」）。Ｃ_５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ_５）およびシクロヘキシル（Ｃ_５）が挙げられる。Ｃ_３〜６シクロアルキル基の例としては、前述のＣ_５〜６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ_３）およびシクロブチル（Ｃ_４）が挙げられる。Ｃ_３〜７シクロアルキルの例としては、シクロヘプチル（Ｃ_７）に加えて、前述のＣ_３〜６シクロアルキル基が挙げられる。特に断りのない限り、シクロアルキル基のそれぞれの場合は、独立して非置換である（「非置換シクロアルキル」）、または１個もしくは複数の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある種の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ_３〜７シクロアルキルである。ある種の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ_３〜７シクロアルキルである。

【0040】

本明細書で使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、「ヘテロシクリル」は、環炭素原子、ならびに１から４個の環ヘテロ原子（それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される）を有する３員から８員の非芳香族環系のラジカルを指す（「３〜８員ヘテロシクリル」）。１個または複数の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は、原子価が許容する場合、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、または多環式（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋またはスピロ環系）のいずれかであり得、かつ飽和であり得るかまたは１つもしくは複数の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。ヘテロシクリル多環式環系は、一方または両方の環に１個または複数のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上に定義されたとおりのヘテロシクリル環が、１個もしくは複数のカルボシクリル基と縮合している（ここで、結合点がカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上のいずれかにある）環系、または上に定義されたとおりのヘテロシクリル環が、１個もしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合している（ここで、結合点がヘテロシクリル環上にある）環系も含み、このような場合、環員の数は、ヘテロシクリル環系中の環員の数を継続して指定する。

【0041】

一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子、および１〜４個の環ヘテロ原子（それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される）を有する５〜８員非芳香族環系である（「５〜８員ヘテロシクリル」）。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子、および１〜４個の環ヘテロ原子（それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される）を有する５〜６員非芳香族環系である（「５〜６員ヘテロシクリル」）。一部の実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員のヘテロシクリルとしては、アジルジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリルとしては、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリルとしては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリルとしては、ジオキソラニル、オキサチオラニルおよびジチオラニルが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリルとしては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定するものではないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられるがこれらに限定されない。特に断りのない限り、ヘテロシクリルのそれぞれの場合は、独立して非置換である（「非置換ヘテロシクリル」）、または１個もしくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある種の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜８員ヘテロシクリルである。ある種の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３〜８員ヘテロシクリルである。

【0042】

本明細書で使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、「アリール」は、芳香族環系に与えられる６〜１０個の環炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の４ｎ＋２芳香族環系（「Ｃ_６〜１０アリール」）のラジカルを指す。一部の実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_６アリール」；例えば、フェニル）。一部の実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１０アリール」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。「アリール」は、上で定義されたとおりのアリール環が、１個または複数のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合している（ここで、結合のラジカルまたは点がアリール環上にある）環系も含み、このような場合、炭素原子の数は、アリール環系中の炭素原子の数を継続して指定する。特に断りのない限り、本明細書中で記載されるとおり、アリール基のそれぞれの場合は、独立して非置換である（「非置換アリール」）、または１個もしくは複数の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある種の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ_６〜１０アリールである。ある種の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ_６〜１０アリールである。

【0043】

本明細書で使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、「ヘテロアリール」は、芳香族環系に与えられる４〜１０個の環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１４員の単環式または多環式（例えば、二環式）４ｎ＋２芳香族環系のラジカルを指し、ここで、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１個または複数の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は、原子価が許容する場合、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環式環系は、一方または両方の環に１個または複数のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたとおりのヘテロアリール環が、１個または複数のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合している（ここで、結合点がヘテロアリール環上にある）環系を含み、このような場合、環員の数は、ヘテロアリール環系中の環員の数を継続して指定する。「ヘテロアリール」は、上に定義されたとおりのヘテロアリール環が、１個または複数のアリール基と縮合している（ここで、結合点がアリール環またはヘテロアリール環上のいずれかにある）環系も含み；このような場合、環員の数は、縮合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員の数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）の場合、結合点は、いずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば、５−インドリル）のいずれかの上にあることができる。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系に与えられる環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員芳香族環系であり、ここで、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系に与えられる環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員芳香族環系であり、ここで、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系に与えられる環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員芳香族環系であり、ここで、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。一部の実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリールとしては、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリールとしては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリールとしては、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリールとしては、テトラゾリルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリールとしては、ピリジニルが挙げられるがこれに限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリールとしては、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリールとしては、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリールとしては、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリールとしては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリールとしては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。特に断りのない限り、ヘテロアリール基のそれぞれの場合は、独立して非置換である（「非置換ヘテロアリール」）、または１個もしくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある種の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１０員ヘテロアリールである。ある種の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５〜１０員ヘテロアリールである。

【0044】

接尾辞「エン（−ｅｎｅ）」なしで称されるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、かつ本明細書で定義されるとおりの、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールのモノラジカルを表し、ここで、モノラジカルは、１つの結合（例えば、１つの単結合または二重結合）によって親分子または別の基に直接結合している。本明細書で定義されるとおりのモノラジカル基は、場合によって置換されていてもよい。接尾辞「エン（−ｅｎｅ）」とともに称される基、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレンおよびヘテロアリーレン基は、それぞれ、かつ本明細書で定義されるとおりの、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールのジラジカルを表し、ここで、ジラジカルは、２個の基の間（例えば、親分子と別の基の間）にあり、かつ２つの結合（例えば、単結合または二重結合）によって２個の基に直接結合している。ジラジカル基は、場合によって置換されていてもよい。

【0045】

本明細書で定義されるとおりの、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、場合によって置換されている（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「場合によって」という用語が先行するかしないかにかかわらず、「置換された」という用語は、基（例えば、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも１個の水素が、許容できる置換基、例えば、置換後に安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）、または他の反応などによる変換を自発的に受けない化合物をもたらす置換基で置き換えられていることを意味する。特に断りのない限り、「置換」基は、基の１つまたは複数の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造における２以上の位置が置換されている場合、置換基は、それぞれの位置で同じであるかまたは異なるかのいずれかである。

【0046】

本明細書で定義されるとおりの、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、場合によって置換されている（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「場合によって」という用語が先行するかしないかにかかわらず、「置換された」という用語は、基（例えば、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも１個の水素が、許容できる置換基、例えば、置換後に安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによる変換を自発的に受けない化合物をもたらす置換基で置き換えられていることを意味する。特に断りのない限り、「置換」基は、基の１つまたは複数の置換可能な位置（例えば、１位、２位、３位、４位、または５位）に置換基を有し、任意の所与の構造における１つより多い位置が置換されている場合、置換基は、それぞれの位置で同じであるかまたは異なるかのいずれかである。「置換された」という用語は、有機化合物の許容できる置換基のすべて（安定な化合物の形成をもたらす、本明細書で記載される置換基のいずれか）による置換を含むことが企図される。本発明は、安定な化合物に達するためにありとあらゆるこのような組合せを企図する。本発明において、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たし、かつ安定な部分の形成をもたらす、本明細書で記載されるとおりの任意の適切な置換基を有してもよい。

【0047】

例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ^ａａ、−ＯＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｎ（ＯＲ^ｃｃ）Ｒ^ｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲ^ａａ、−ＳＳＲ^ｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲ^ｃｃ）_２、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＯＣＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＮＲ^ｂｂＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＮＲ^ｂｂＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、−ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２ＯＲ^ａａ、−ＯＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、−ＯＳｉ（Ｒ^ａａ）_３ −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、−ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、−ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３、−ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_３、−Ｂ（Ｒ^ａａ）_２、−Ｂ（ＯＲ^ｃｃ）_２、−ＢＲ^ａａ（ＯＲ^ｃｃ）、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールが挙げられるがこれらに限定されず、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｄｄ基で独立して置換されているか；
または炭素原子上の２個のジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、＝ＮＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、＝ＮＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、＝ＮＮＲ^ｂｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、＝ＮＲ^ｂｂ、または＝ＮＯＲ^ｃｃで置き換えられており；
Ｒ^ａａのそれぞれの場合は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、または２個のＲ^ａａ基は、連結されて、３〜８員ヘテロシクリルもしくは５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｄｄ基で独立して置換されており；
Ｒ^ｂｂのそれぞれの場合は、水素、−ＯＨ、−ＯＲ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、−ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、−ＳＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｃｃ）_２、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、または２個のＲ^ｂｂ基は、連結されて、３〜８員ヘテロシクリルもしくは５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｄｄ基で独立して置換されており；
Ｒ^ｃｃのそれぞれの場合は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、または２個のＲ^ｃｃ基は、連結されて、３〜８員ヘテロシクリルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成し、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｄｄ基で独立して置換されており；
Ｒ^ｄｄのそれぞれの場合は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ^ｅｅ、−ＯＮ（Ｒ^ｆｆ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−Ｎ（ＯＲ^ｅｅ）Ｒ^ｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲ^ｅｅ、−ＳＳＲ^ｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、−ＮＲ^ｆｆＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、−ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｒ^ｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＮＲ^ｆｆＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＮＲ^ｆｆＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、−ＳＯ_２ＯＲ^ｅｅ、−ＯＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、−Ｓｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、−ＯＳｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｅｅ）_２、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｇｇ基で独立して置換されているか、または２個のジェミナルＲ^ｄｄ置換基は、連結されて、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；
Ｒ^ｅｅのそれぞれの場合は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｇｇ基で独立して置換されており；
Ｒ^ｆｆのそれぞれの場合は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択されるか、または２個のＲ^ｆｆ基は、連結されて、３〜８員ヘテロシクリルもしくは５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｇｇ基で独立して置換されており；ならびに
Ｒ^ｇｇのそれぞれの場合は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ_１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−Ｎ（ＯＣ_１〜６アルキル）（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ_１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＯＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ_１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２ＯＣ_１〜６アルキル、−ＯＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯＣ_１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ_１〜６アルキル）_３、−ＯＳｉ（Ｃ_１〜６アルキル）_３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ_１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ_１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１〜６アルキル）_２、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールであるか、または２個のジェミナルＲ^ｇｇ置換基は、連結されて、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成することができる。

【0048】

窒素原子は、原子価が許容する場合に置換されているかまたは非置換であることができ、かつ第一級、第二級、第三級、および第四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、−ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、−ＳＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｃｃ）_２、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールが挙げられるがこれらに限定されず、またはＮ原子に結合した２個のＲ^ｃｃ基は、連結されて、３〜８員ヘテロシクリルもしくは５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｄｄ基で独立して置換されており、かつＲ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、Ｒ^ｃｃおよびＲ^ｄｄは、上に定義されたとおりである。

【0049】

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、基−ＯＨを指す。拡張して、「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシ」という用語は、酸素原子が、例えば、−ＯＲ^ａａ、−ＯＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−ＯＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＯＳＯ_２Ｒ^ａａ、−ＯＳｉ（Ｒ^ａａ）_３、−ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_３、−ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、から選択された、水素以外の基で置換されているヒドロキシル基を指し、ここで、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、およびＲ^ｃｃは、本明細書で定義されるとおりである。

【0050】

本明細書で使用される場合、「チオール」または「チオ」という用語は、基−ＳＨを指す。拡張して、「置換チオール」または「置換チオ」という用語は、硫黄原子が、水素以外の基で置換されているチオール基を指し、−ＳＲ^ａａ、−Ｓ＝ＳＲ^ｃｃ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、および−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａから選択される基を含み、ここで、Ｒ^ａａおよびＲ^ｃｃは、本明細書で定義されるとおりである。

【0051】

本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、基−ＮＨ_２を指す。

【0052】

本明細書で使用される場合、「置換アミノ」という用語は、本明細書で定義されるとおりの、一置換、二置換、または三置換アミノ基を指す。

【0053】

本明細書で使用される場合、「一置換アミノ」という用語は、１個の水素、および水素以外の１個の基で置換されたアミノ基を指し、−ＮＨ（Ｒ^ｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＮＨＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^ａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２から選択される基を含み、ここで、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂおよびＲ^ｃｃは、本明細書で定義されるとおりであり、基−ＮＨ（Ｒ^ｂｂ）のＲ^ｂｂは、水素でない。

【0054】

本明細書で使用される場合、「二置換アミノ」という用語は、水素以外の２個の基で置換されたアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｎ^ｂｂＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＮＲ^ｂｂＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、−ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、および−ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２から選択される基を含み、ここで、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、およびＲ^ｃｃは、本明細書で定義されるとおりであるが、但し、親分子に直接結合した窒素原子は、水素で置換されていないことを条件とする。

【0055】

本明細書で使用される場合、「スルホニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、および−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ^ａａから選択される基を指し、ここで、Ｒ^ａａおよびＲ^ｂｂは、本明細書で定義されるとおりである。

【0056】

本明細書で使用される場合、「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａを指し、ここで、Ｒ^ａａは、本明細書で定義されるとおりである。

【0057】

本明細書で使用される場合、「カルボニル」という用語は、親分子に直接結合した炭素が、ｓｐ^２混成であり、かつ酸素、窒素または硫黄原子で置換されている基、例えば、ケトン（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ）、カルボン酸（−ＣＯ_２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２）、およびイミン（−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ）、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２）から選択される基を指し、ここで、Ｒ^ａａおよびＲ^ｂｂは、本明細書で定義されるとおりである。

【0058】

本明細書で使用される場合、「シリル」という用語は、基−Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３を指し、ここで、Ｒ^ａａは、本明細書で定義されるとおりである。

【0059】

本明細書で使用される場合、「ボロニル」という用語は、ボラン、ボロン酸、ボロン酸エステル、ボリン酸、およびボリン酸エステル、例えば、式−Ｂ（Ｒ^ａａ）_２、−Ｂ（ＯＲ^ｃｃ）_２、および−ＢＲ^ａａ（ＯＲ^ｃｃ）のボロニル基を指し、ここで、Ｒ^ａａおよびＲ^ｃｃは、本明細書で定義されるとおりである。

【0060】

本明細書で使用される場合、「ホスフィノ」という用語は、基−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３を指し、ここで、Ｒ^ｃｃは、本明細書で定義されるとおりである。例示的なホスフィノ基は、トリフェニルホスフィンである。

【0061】

本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。

【0062】

本明細書で使用される場合、「ニトロ」は、基−ＮＯ_２を指す。

【0063】

本明細書で使用される場合、「シアノ」は、基−ＣＮを指す。

【0064】

本明細書で使用される場合、「アジド」は、基−Ｎ_３を指す。

【0065】

本明細書で使用される場合、「オキソ」は、基＝Ｏを指す。

【0066】

窒素原子は、原子価が許容する場合、置換されるかまたは非置換であることができ、第一級、第二級、第三級、および第四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、−ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、−ＳＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｃｃ）_２、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるがこれらに限定されず、またはＮ原子に結合した２個のＲ^ｃｃ基は、連結されて、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲ^ｄｄ基で独立して置換されており、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、Ｒ^ｃｃおよびＲ^ｄｄは、上記で定義されるとおりである。

【0067】

ある種の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、「アミノ保護基」である。アミノ保護基としては、−ＯＨ、−ＯＲ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、−ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、−ＳＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、Ｃ_１〜１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基が挙げられるがこれらに限定されず、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５個のＲ^ｄｄ基で独立して置換されており、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、Ｒ^ｃｃおよびＲ^ｄｄは、本明細書で定義されるとおりである。アミノ保護基は、当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に記載されたものを含む。

【0068】

例えば、アミド基などのアミノ保護基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ）としては、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンアミド（ｎｉｔｒｏｃｉｎｎａｍｉｄｅ）、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミドおよびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられるがこれらに限定されない。

【0069】

カルバメート基などのアミノ保護基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ）としては、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート（ｉｓｏｂｏｒｙｎｌ ｃａｒｂａｍａｔｅ）、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートが挙げられるがこれらに限定されない。

【0070】

スルホンアミド基などのアミノ保護基（例えば、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａａ）としては、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられるがこれらに限定されない。

【0071】

他のアミノ保護基としては、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリン（ｐｙｒｏｏｌｉｎ）−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−またはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられるがこれらに限定されない。

【0072】

ある種の実施形態において、酸素原子上に存在する置換基は、「酸素保護基」である。酸素保護基としては、−Ｒ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、が挙げられるがこれらに限定されず、ここで、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、およびＲ^ｃｃは、本明細書で定義されるとおりである。酸素保護基は、当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に記載されたものを含む。

【0073】

例示的な酸素保護基としては、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、メチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、α−ナフトエート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ジメチルホスフィノチオイル、２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられるがこれらに限定されない。１，２−または１，３−ジオールを保護するために、保護基としては、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリジンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状カーボネート、環状ボロネート、エチルボロネート、およびフェニルボロネートが挙げられるがこれらに限定されない。

【0074】

ある種の実施形態において、硫黄原子上の存在する置換基は、硫黄保護基（チオール保護基とも称される）である。硫黄保護基としては、−Ｒ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、が挙げられるがこれらに限定されず、ここで、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、およびＲ^ｃｃは、本明細書で定義されるとおりである。硫黄保護基は、当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に記載されたものを含む。

【0075】

これらのおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例および特許請求の範囲においてより詳細に説明される。本発明は、置換基の上記の例示的なリストによって限定されることは決して意図されない。

【0076】

本明細書で使用される場合、「塩」、「許容される塩」、または「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒトおよび下等動物の組織と接触した使用に適しており、かつ妥当な利益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６巻：１〜１９頁に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を用いることによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ^＋（Ｃ_１〜４アルキル）_４の塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。

【0077】

本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、生物学的な条件（例えば、インビトロまたはインビボ酵素条件）下で加水分解、酸化、または別様に反応して、薬理学的に活性な化合物を与え得る化合物を意味する。特定の事例では、プロドラッグは、親化合物を上回って改善された物理的および／または送達特性を有する。プロドラッグは、典型的には親化合物に関連した、薬理学的、薬学的および／または薬物動態学的に基づく特性を増強するように設計される。プロドラッグの利点は、親化合物と比較して生理学的ｐＨにおける非経口投与のための増強された水溶解性などの、その物理的特性にあり得るか、またはプロドラッグは、消化管からの吸収を増強するか、またはプロドラッグは、長期貯蔵の薬剤安定性を増強し得る。
他の定義

【0078】

「疾患」、「障害」、および「状態」は、本明細書で同義的に使用される。

【0079】

本明細書で使用される場合、投与が企図される「個体」または「被験体」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児の被験体（例えば、子ども、青年）または成人の被験体（例えば、若い成人、中年の成人または高齢の成人）、他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）ならびに商業的に関連した哺乳動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌが挙げられるがこれらに限定されない。本発明の任意の態様および／または実施形態において、哺乳動物はヒトである。

【0080】

本明細書で使用される場合、「局部投与」または「局部的に投与する」または「局部効果」は、活性成分またはその活性代謝産物を、前記活性物質がその作用を発揮することが意図される身体、組織、または病変の部分への直接、または近接した投与／適用を意味する。これは、例えば、処置が必要とされる、皮膚の部分への局所投与、または組織もしくは病変部中への直接注射を含み得る。

【0081】

本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、化合物の「治療有効量」、「十分な量（ａｎ ａｍｏｕｎｔ ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ）」または「十分量（ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ ａｍｏｕｎｔ）」は、疾患、障害または状態を処置するために、または身体もしくは処置された組織に有意なマイナスのもしくは不利な副作用を引き起こすことなく、被験体の身体の特定のパラメータ（例えば、体脂肪）を減少もしくは低下させるために必要とされる化合物のレベル、量または濃度を意味する。「治療有効量」という用語は、全体的な治療を改善し、疾患もしくは状態の症状もしくは原因を減少させもしくは回避し、または別の治療的に活性な薬剤の治療効力を増強する量を包含し得る。

【0082】

本明細書で使用される場合、「減少させる（ｒｅｄｕｃｅ）」、「減少（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）」、「減少させる（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）」、「低下させる（ｌｏｗｅｒ）」、または「低下させる（ｌｏｗｅｒｉｎｇ）」という用語は、被験体の身体における物質（例えば、体脂肪、脂肪組織）の体積、大きさ、質量、容積（ｂｕｌｋ）、密度、量（ａｍｏｕｎｔ）、および／または分量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）を縮小する（ｄｉｍｉｎｉｓｈ）または少なくする（ｌｅｓｓｅｎ）ことを意味する。

【0083】

本明細書で使用される場合、「排除する（ｅｌｉｍｉｎａｔｅ）」という用語は、被験体の身体における物質（例えば、過剰な体脂肪、過剰な脂肪組織）の何らかの不要な、または望まれていない体積、大きさ、質量、容積、密度、量、および／または分量を完全に除去することを意味する。

【0084】

本明細書で使用される場合、「罹る（ｓｕｆｆｅｒ）」、「罹る（ｓｕｆｆｅｒｓ）」または「に罹っている（ｓｕｆｆｅｒｉｎｇ ｆｒｏｍ）」は、特定の疾患または状態と診断された被験体を指す。本明細書で使用される場合、「罹る恐れがある（ｌｉｋｅｌｙ ｔｏ ｓｕｆｆｅｒ）」は、医師により特定の疾患または状態と診断されていないが、素因（例えば、遺伝的および／または生理的素因）を有するか、または疾患もしくは状態の徴候もしくは症状を示す被験体を指す。

【0085】

本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、被験体が特定の疾患または状態に罹っている間に起こり、疾患もしくは状態の重症度を軽減するか、または疾患もしくは状態の進行を遅延させる（ｒｅｔａｒｄ）もしくは遅くさせる（ｓｌｏｗ）作用を企図する。

【0086】

本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、被験体が特定の疾患または状態に罹り始める前に起こり、疾患または状態の重症度を抑制または軽減する作用を企図する。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
脂肪の減少を必要としている被験体の身体における脂肪を減少させる方法であって、前記被験体に、式（Ｉ）：

【化15】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグを局部的に投与する工程を含み、
式中：
Ｘは、
−ＯＲ_１（式中、Ｒ_１は、水素、ヒドロキシル保護基、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたカルボシクリル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリールからなる群から選択される）；
−ＳＲ_２（式中Ｒ_２ 水素、チオール保護基、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたカルボシクリル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリールからなる群）；
−ＮＲ_３Ｒ_４（式中、Ｒ_３およびＲ_４は、水素、アミノ保護基、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたカルボシクリル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、もしくはＲ_３およびＲ_４は、連結されて、場合によって置換されたヘテロシクリル環を形成する）、
から選択される、方法。
（項目２）
前記化合物が、式（ＩＩ）：

【化16】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記化合物が、

【化17】

またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、もしくは同位体濃縮誘導体である、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記化合物が、

【化18】

またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、もしくは同位体濃縮誘導体である、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記化合物が、

【化19】

である、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記化合物が、式（ＩＩＩ）：

【化20】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグである、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記化合物が、式（ＩＶ）：

【化21】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグである、項目１に記載の方法。
（項目８）
脂肪の減少を必要としている被験体の身体における脂肪を減少させる方法であって、前記被験体に、式（Ｖ）：

【化22】

の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグを局部的に投与する工程を含み；
式中：
Ｘは、
−ＯＲ_１（式中、Ｒ_１は、水素、ヒドロキシル保護基、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたカルボシクリル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリールからなる群から選択される）；
−ＳＲ_２（式中、Ｒ_２ 水素、チオール保護基、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたカルボシクリル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリールからなる群）；または
−ＮＲ_３Ｒ_４（式中、Ｒ_３およびＲ_４は、水素、アミノ保護基、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたカルボシクリル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、もしくはＲ_３およびＲ_４は、連結されて、場合によって置換されたヘテロシクリル環を形成する）
であり；
Ｚは、＝Ｏであるか、または２個の水素原子を表し；
Ｒ_５およびＲ_６の一方は＝Ｏ、−ＯＨ、もしくは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ_８基であり、他方は−ＯＨもしくは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ_８であるか、またはＲ_５は、＝Ｏであり、Ｒ_６はＨであり、ここで、Ｒ_８は、１から約２０個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基または−（ＣＨ_２）_ｍＲ_９であり、ここで、ｍは、０〜１０であり、Ｒ_９は、３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル、６から１０個の炭素原子を有するアリール、または４から１０個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり；
Ｒ_７は、水素、ハロゲン、−ＯＨまたは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ_１０であり、ここで、Ｒ_１０は、１から約２０個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基または−（ＣＨ_２）_ｍＲ_１１であり、ここで、ｍは、０〜１０であり、Ｒ_１１は、３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル、６から１０個の炭素原子を有するアリール、または４から１０個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり；
Ｒ_７^’は、水素またはハロゲンであり；
Ｙは、アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボキシ、およびハロ置換アルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルラジカルは、１から６個の炭素原子を含み；
ｙは、０または１であり、ｘは、０または１であり、但し、ｘおよびｙは、両方ともが１であることはなく；
ｎは、０、または１から３（両端を含む）の整数である、方法。
（項目９）
前記被験体が、肥満症に罹患している、項目１または８に記載の方法。
（項目１０）
前記被験体が、女性化乳房に罹患している、請求個１または８に記載の方法。
（項目１１）
前記被験体が、ＨＩＶ脂肪異栄養症に罹患している、項目１または８に記載の方法。
（項目１２）
前記被験体が、脂肪腫に罹患している、項目１または８に記載の方法。
（項目１３）
前記被験体が、下顎上の過剰脂肪に罹患している、項目１または８に記載の方法。
（項目１４）
前記投与する工程の経路が、局所である、項目１または８に記載の方法。
（項目１５）
前記投与する工程の経路が、皮下、皮内、および病変内からなる群から選択される、項目１または８に記載の方法。
（項目１６）
前記投与が、腹部、胸部、乳房部、臀部、尻部、大腿部、下肢部、膝部、腕部、下顎部、頸部、および顔面部からなる群から選択される身体部分に対しての投与である、項目１または８に記載の方法。
（項目１７）
体脂肪を減少させるための医薬組成物であって、治療有効量の式（Ｉ）：

【化23】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグ；および場合によって１種または複数の薬学的に許容される添加剤を含み、
式中：
Ｘは、
−ＯＲ_１（式中、Ｒ_１は、水素、ヒドロキシル保護基、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたカルボシクリル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリールからなる群から選択される）；
−ＳＲ_２（式中、Ｒ_２ 水素、チオール保護基、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたカルボシクリル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリールからなる群）；
−ＮＲ_３Ｒ_４（式中、Ｒ_３およびＲ_４は、水素、アミノ保護基、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたカルボシクリル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、もしくはＲ_３およびＲ_４は、連結されて、場合によって置換されたヘテロシクリル環を形成する）、
から選択される、組成物。
（項目１８）
前記化合物が、式（ＩＩ）：

【化24】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグである、項目１７に記載の組成物。
（項目１９）
前記化合物が、

【化25】

またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、もしくは同位体濃縮誘導体である、項目１８に記載の組成物。
（項目２０）
前記化合物が、

【化26】

またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、もしくは同位体濃縮誘導体である、項目１８に記載の組成物。
（項目２１）
前記化合物が、

【化27】

である、項目２０に記載の組成物。
（項目２２）
前記化合物が、式（ＩＩＩ）：

【化28】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグである、項目１７に記載の組成物。
（項目２３）
前記化合物が、式（ＩＶ）：

【化29】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグである、項目１７に記載の組成物。
（項目２４）
体脂肪を減少させるための医薬組成物であって、治療有効量の式（Ｖ）：

【化30】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグを含み；
式中：
Ｘは、
−ＯＲ_１（式中、Ｒ_１は、水素、ヒドロキシル保護基、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたカルボシクリル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリールからなる群から選択される）；
−ＳＲ_２（式中、Ｒ_２ 水素、チオール保護基、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたカルボシクリル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリールからなる群）；または
−ＮＲ_３Ｒ_４（式中、Ｒ_３およびＲ_４は、水素、アミノ保護基、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたカルボシクリル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、もしくはＲ_３およびＲ_４は、連結されて、場合によって置換されたヘテロシクリル環を形成する）
であり；
Ｚは、＝Ｏであるか、または２個の水素原子を表し；
Ｒ_５およびＲ_６の一方は＝Ｏ、−ＯＨ、もしくは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ_８基であり、他方は−ＯＨもしくは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ_８であるか、またはＲ_５は、＝Ｏであり、Ｒ_６はＨであり、ここで、Ｒ_８は、１から約２０個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基または−（ＣＨ_２）_ｍＲ_９であり、ここで、ｍは、０〜１０であり、Ｒ_９は、３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル、６から１０個の炭素原子を有するアリール、または４から１０個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり；
Ｒ_７は、水素、ハロゲン、−ＯＨまたは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ_１０であり、ここで、Ｒ_１０は、１から約２０個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基または−（ＣＨ_２）_ｍＲ_１１であり、ここで、ｍは、０〜１０であり、Ｒ_１１は、３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル、６から１０個の炭素原子を有するアリール、または４から１０個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり；
Ｒ_７^’は、水素またはハロゲンであり；
Ｙは、アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボキシ、およびハロ置換アルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルラジカルは、１から６個の炭素原子を含み；
ｙは、０または１であり、ｘは、０または１であり、但し、ｘおよびｙは、両方ともが１であることはなく；
ｎは、０、または１から３（両端を含む）の整数である、
組成物。
（項目２５）
局所、皮下、皮内、または病変内送達に適している、項目１７または２４に記載の組成物。
（項目２６）
約０．０１％から約１０％（ｗ／ｗ）または（ｗ／ｖ）（両端を含む）の前記化合物を含む、項目１７または２４に記載の組成物。
（項目２７）
前記添加剤が、Ｌｉｐｏｄｅｒｍ（登録商標）である、項目１７または２４に記載の組成物。

【図面の簡単な説明】

【0087】

【図1】図１は、群１、群２、および群３のそれぞれからの、処理された皮膚および皮下脂肪の代表的組織学的切片を示す。ビヒクル（群１）と比較して、タフルプロスト（群３）は、脂肪厚さおよび脂肪細胞大きさの減少を伴った。ビマトプロスト（群２）は、これらの効果を示さなかった。

【発明を実施するための形態】

【0088】

発明の特定の実施形態の詳細な説明
アミドであるビマトプロストは、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）または局部（ｌｏｃａｌ）投与によって体脂肪を減少させるために使用され得ることが以前に開示されている。例えば、米国特許第７，６６，９１２号；米国特許出願公開第２０１０−０２３４４６６号；Ａｉｈａｒａら、Ｊｐｎ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２０１１年；５５巻：６００〜６０４頁；Ａｙｄｉｎら、Ｃｕｔａｎ Ｏｃｕｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ（２０１０年）２９巻：２１２〜２１６頁；Ｆｉｌｉｐｐｏｐｏｕｌｏｓら、Ｏｐｈｔｈａｌ Ｐｌａｓｔ Ｒｅｃｏｎｓｔｒ Ｓｕｒｇ（２００８年）２４巻：３０２〜３０７頁；Ｎａｋａｍｕｒａら、Ｏｐｔｏｍ Ｖｉｓ Ｓｃｉ（２０１１年）８８巻：１１４０〜１１４４頁；Ｐａｒｋら、Ｊｐｎ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ（２０１１年）５５巻：２２〜２７頁；Ｐｅｐｌｉｎｓｋｉら、Ｏｐｔｏｍ Ｖｉｓ Ｓｃｉ（２００４年）８１巻：５７４〜５７７頁；Ｔａｐｐｅｉｎｅｒら、Ｋｌｉｎ Ｍｏｎｂｌ Ａｕｇｅｎｈｅｉｌｋｄ（２００８年）２２５巻：４４３〜４４５頁；Ｙａｍら、Ｊ Ｏｃｕｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ（２００９年）２５巻：４７１〜４７２頁を参照されたい。最近、Ｃｈｏｉらは、初代細胞培養におけるヒト脂肪前駆細胞の分化を抑制するビマトプロスト、タフルプロスト、および関連化合物のインビトロ活性について記載した。Ｃｈｏｉら、Ｊ Ｏｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍ Ｔｈｅｒ（２０１２年）２８巻：１４６〜１５２頁を参照されたい。脂肪細胞分化についてのアッセイにおいて、ビマトプロストは、分化を対照の３０％まで減少させたが、一方タフロプロストは、それをわずかにより少なく、対照の４０％まで減少させた；統計的な差はなかった。同様に、ビマトプロストは、脂質生成遺伝子（ａｄｉｏｐｏｇｅｎｉｃ ｇｅｎｅｓ）ぺルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）、ＣＣＡＡＴ−エンハンサー−結合タンパク質α（Ｃ／ＥＢＰα）、およびリポタンパク質リパーゼの発現に対して、タフルプロストよりもわずかに大きい抑制を示したが；やはり、統計的な差はなかった。まとめると、文献は、ビマトプロストを体脂肪の減少のための局所投与について好ましい化合物として教示する。刊行物は、たとえタフルプロストがこのような活性を有することがあるとしても、それはせいぜいビマトプロストと同等であることをさらに示唆している。

【0089】

しかしながら、今や、タフルプロストが、体脂肪の減少のための局所投与についてビマトプロストよりも有効であることが発見された。本明細書で記載される場合、局部投与は、被験体の身体の特定の患部に向けることができ、例えば、ＨＩＶ脂肪異栄養症もしくはクッシング症候群の患者の頸背部脂肪パッド、または女性化乳房の男性の乳房への投与である。理論に拘束されることなく、本明細書で開示される化合物の投与に応じた脂肪の減少としては、脂肪細胞の数の減少、１個もしくは複数の脂肪細胞の体積の減少、１個もしくは複数の脂肪細胞の成熟の減少、および／または１個もしくは複数の脂肪細胞の脱分化が挙げられ得る。このような効果は、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン様受容体によって仲介することができ、本発明による化合物は、これらの受容体においてアゴニストとして作用することによって本明細書で開示されるとおりのそれらの効果を発揮することができる。

【0090】

したがって、一態様において、被験体、例えば、ヒトにおける体脂肪を全体で減少させまたは排除するための、式（Ｉ）：

【化8】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグを使用する方法が提供され；式中、Ｘは、
−ＯＲ_１、ここで、Ｒ_１は、水素、ヒドロキシル保護基、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたカルボシクリル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
−ＳＲ_２、ここで、Ｒ_２ 水素、チオール保護基、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたカルボシクリル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリールからなる群；または
−ＮＲ_３Ｒ_４、ここで、Ｒ_３およびＲ_４は、水素、アミノ保護基、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたカルボシクリル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、もしくはＲ_３およびＲ_４は、連結されて、場合によって置換されたヘテロシクリル環を形成する
である。

【0091】

一態様において、それを必要としている被験体の脂肪を減少させる方法であって、被験体に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグを局部的に投与する工程を含む方法が提供される。

【0092】

式（Ｉ）の化合物は、タフルプロスト（すなわち、Ｒ_１が−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、式（ＩＩ））、タフルプロスト遊離酸（すなわち、Ｒ_１がＨである、式（ＩＩ））、式（ＩＩ）の他のタフルプロストアルキルエステル、式（ＩＩＩ）のタフルプロストチオエステル、および式（ＩＶ）のタフルプロストアミドを包含する。式（Ｉ）の化合物は、プロスタグランジンＦＰ受容体アゴニストのクラスのメンバーである。例えば、Ｎａｋａｊｉｍａら、Ｂｉｏｌ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ（２００３年）２６巻：１６９１〜１６９５頁；Ｏｔａら、Ｂｒ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ（２００７年）９１巻：６７３〜６７６頁を参照されたい。このような薬剤は、緑内障の処置に対して眼圧を減少させるために目に伝統的に適用されてきた。

【0093】

ある種の実施形態において、Ｘが−ＯＲ_１である場合、式（ＩＩ）：

【化9】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供される。

【0094】

ある種の実施形態において、Ｘが−ＳＲ_２である場合、式（ＩＩＩ）：

【化10】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供される。

【0095】

ある種の実施形態において、Ｘが−ＮＲ_３Ｒ_４である場合、式（ＩＶ）：

【化11】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供される。

【0096】

ある種の実施形態において、Ｒ_１は、水素である。

【0097】

ある種の実施形態において、Ｒ_１は、酸素保護基である。

【0098】

ある種の実施形態において、Ｒ_１は、場合によって置換されたアルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ_１は、非置換Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ_１は、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ_１は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。ある種の実施形態において、Ｒ_１は、イソプロピル（−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）である。

【0099】

ある種の実施形態において、Ｒ_１は、場合によって置換されたアルケニルである。

【0100】

ある種の実施形態において、Ｒ_１は、場合によって置換されたアルキニルである。

【0101】

ある種の実施形態において、Ｒ_１は、場合によって置換されたカルボシクリルである。

【0102】

ある種の実施形態において、Ｒ_１は、場合によって置換されたヘテロシクリルである。

【0103】

ある種の実施形態において、Ｒ_１は、場合によって置換されたアリールである。

【0104】

ある種の実施形態において、Ｒ_１は、場合によって置換されたヘテロアリールである。

【0105】

ある種の実施形態において、Ｒ_１が水素である場合、式（ＩＩ）の化合物は、本明細書でタフルプロスト遊離酸とも称される、化合物：

【化12】

またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、もしくは同位体濃縮誘導体である。

【0106】

ある種の実施形態において、Ｒ_１がイソプロピルである場合、式（ＩＩ）の化合物は、本明細書でタフルプロストとも称される、化合物：

【化13】

またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、もしくは同位体濃縮誘導体である。

【0107】

ある種の実施形態において、Ｒ_２は、水素である。

【0108】

ある種の実施形態において、Ｒ_２は、チオール保護基である。

【0109】

ある種の実施形態において、Ｒ_２は、場合によって置換されたアルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ_２は、非置換Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ_２は、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ_２は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。ある種の実施形態において、Ｒ_２は、イソプロピル（−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）である。

【0110】

ある種の実施形態において、Ｒ_２は、場合によって置換されたアルケニルである。

【0111】

ある種の実施形態において、Ｒ_２は、場合によって置換されたアルキニルである。

【0112】

ある種の実施形態において、Ｒ_２は、場合によって置換されたカルボシクリルである。

【0113】

ある種の実施形態において、Ｒ_２は、場合によって置換されたヘテロシクリルである。

【0114】

ある種の実施形態において、Ｒ_２は、場合によって置換されたアリールである。

【0115】

ある種の実施形態において、Ｒ_２は、場合によって置換されたヘテロアリールである。

【0116】

ある種の実施形態において、Ｒ_３は、水素である。

【0117】

ある種の実施形態において、Ｒ_３は、アミノ保護基である。

【0118】

ある種の実施形態において、Ｒ_３は、場合によって置換されたアルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ_３は、非置換Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ_３は、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ_３は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。ある種の実施形態において、Ｒ_３は、イソプロピル（−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）である。

【0119】

ある種の実施形態において、Ｒ_３は、場合によって置換されたアルケニルである。

【0120】

ある種の実施形態において、Ｒ_３は、場合によって置換されたアルキニルである。

【0121】

ある種の実施形態において、Ｒ_３は、場合によって置換されたカルボシクリルである。

【0122】

ある種の実施形態において、Ｒ_３は、場合によって置換されたヘテロシクリルである。

【0123】

ある種の実施形態において、Ｒ_３は、場合によって置換されたアリールである。

【0124】

ある種の実施形態において、Ｒ_３は、場合によって置換されたヘテロアリールである。

【0125】

ある種の実施形態において、Ｒ_４は、水素である。

【0126】

ある種の実施形態において、Ｒ_４は、アミノ保護基である。

【0127】

ある種の実施形態において、Ｒ_４は、場合によって置換されたアルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ_４は、非置換Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ_４は、非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ_３は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。ある種の実施形態において、Ｒ_３は、イソプロピル（−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）である。

【0128】

ある種の実施形態において、Ｒ_４は、場合によって置換されたアルケニルである。

【0129】

ある種の実施形態において、Ｒ_４は、場合によって置換されたアルキニルである。

【0130】

ある種の実施形態において、Ｒ_４は、場合によって置換されたカルボシクリルである。

【0131】

ある種の実施形態において、Ｒ_４は、場合によって置換されたヘテロシクリルである。

【0132】

ある種の実施形態において、Ｒ_４は、場合によって置換されたアリールである。

【0133】

ある種の実施形態において、Ｒ_４は、場合によって置換されたヘテロアリールである。

【0134】

ある種の実施形態において、Ｒ_３およびＲ_４は、連結されて、場合によって置換されたヘテロシクリル環を形成する。

【0135】

別の態様において、被験体、例えば、ヒトにおける体脂肪を全体で減少させまたは排除するための、式（Ｖ）の化合物を、例えば、単独でまたは式（Ｉ）：

【化14】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグと組み合わせて使用する方法が提供され；
式中：
Ｘは、
−ＯＲ_１（ここで、Ｒ_１は、水素、ヒドロキシル保護基、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたカルボシクリル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリールからなる群から選択される）；
−ＳＲ_２（ここで、Ｒ_２ 水素、チオール保護基、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたカルボシクリル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリールからなる群）；または
−ＮＲ_３Ｒ_４（ここで、Ｒ_３およびＲ_４は、水素、アミノ保護基、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたカルボシクリル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、もしくはＲ_３およびＲ_４は、連結されて、場合によって置換されたヘテロシクリル環を形成する）
であり；
Ｚは、＝Ｏであるか、または２個の水素原子を表し；
Ｒ_５およびＲ_６の一方は＝Ｏ、−ＯＨ、もしくは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ_８基であり、他方は−ＯＨもしくは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ_８であるか、またはＲ_５は、＝Ｏであり、Ｒ_６はＨであり、ここで、Ｒ_８は、１から約２０個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基または−（ＣＨ_２）_ｍＲ_９であり、ここで、ｍは、０〜１０であり、Ｒ_９は、３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル、６から１０個の炭素原子を有するアリール、または４から１０個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり；
Ｒ_７は、水素、ハロゲン、−ＯＨまたは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ_１０であり、ここで、Ｒ_１０は、１から約２０個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基または−（ＣＨ_２）_ｍＲ_１１であり、ここで、ｍは、０〜１０であり、Ｒ_１１は、３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル、６から１０個の炭素原子を有するアリール、または４から１０個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり；
Ｒ_７^’は、水素またはハロゲンであり；
Ｙは、アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボキシ、およびハロ置換アルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルラジカルは、１から６個の炭素原子を含み；
ｙは、０または１であり、ｘは、０または１であり、但し、Ｘおよびｙは、両方ともが１であることはないことを条件とし；
ｎは、０、または１から３（両端を含む）の整数である。

【0136】

ある種の実施形態において、Ｒ_７およびＲ_７^’の少なくとも一方は、水素でない。ある種の実施形態において、Ｒ_７およびＲ_７^’は、両方ともハロゲンである。ある種の実施形態において、Ｒ_７およびＲ_７^’は、両方ともフッ素である。ある種の実施形態において、Ｒ_７およびＲ_７^’の少なくとも一方は、ハロゲンである。ある種の実施形態において、Ｒ_７およびＲ_７^’の少なくとも一方は、フッ素である。

【0137】

いずれの特定の理論によっても拘束されることなく、上記化合物の１種または複数は、プロドラッグとして存在し得ることが理解される。したがって、理論によって拘束されることなく、本発明は、例えば、遊離酸、例えば、タフルプロスト遊離酸が、本発明の目的において主要な薬理学的活性種に相当し得ること、および他の類似体（例えば、エステル、アミド）が、プロドラッグ、すなわち、身体における加水分解酵素（例えば、エステラーゼ、アミダーゼ）のための基質であることができ、それは次に、対応する遊離酸を生成することを想定する。前記加水分解酵素は動物体の異なる部分に様々な程度に存在している（または存在していない）ことができるので、所望の投与経路、および処置される場所、組織、または細胞型に応じて、本明細書で開示される様々な類似体を選択する機会が存在する。これらの想定された特性に基づいて、様々な類似体のうちで、処置される場所、組織、または細胞型の範囲内であまり活性でないプロドラッグから活性代謝産物に、より効率的に代謝される特定の類似体を選択することによって治療指数を高める機会が存在することがさらに理解される。本明細書で開示されるとおりの化合物は、エステルおよびアミドで置換されて、特定の化合物を、それぞれ、エステラーゼまたはアミダーゼのための基質にし得ることが理解される。
医薬組成物および製剤

【0138】

ある種の実施形態において、本発明は、本明細書で記載される、本発明方法のいずれかにおける使用のための、１種または複数の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）および／もしくは式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグ（「活性成分（複数可）」）、ならびに場合によって１種または複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物および製剤を提供する。ある種の実施形態において、組成物は、局所、皮下、皮内、または病変内送達に適している。

【0139】

薬学的に許容される添加剤としては、望まれる特定の剤形に合うように、あらゆる溶媒、賦形剤または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘安定剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などが挙げられる。医薬組成物薬剤の製剤および／または製造における全般的な検討は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．、１９８０年）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００５年）に見出すことができる。

【0140】

本明細書で記載される医薬組成物は、薬理学の技術分野で公知の任意の方法によって調製され得る。一般に、このよう調製方法は、活性成分を担体および／または１種もしくは複数の他の補助成分と結合させる工程、次いで、必要および／または望ましいならば、生成物を所望の単回または多回投与単位に成形および／または包装する工程を含む。

【0141】

医薬組成物は、単回単位用量、および／もしくは複数の単回単位用量としてバルクで、調製され、包装され、ならびに／または販売され得る。本明細書で使用される場合、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般に被験体に投与される活性成分の投与量、および／またはこのような投与量の都合のよい一部、例えば、このような投与量の半分もしくは三分の一に等しい。

【0142】

本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容される担体、および／または任意の追加の成分の相対量は、処置される被験体の特性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）、大きさ、および／または状態に依存して、さらには組成物が投与されるべき経路に依存して変わる。一例として、組成物は、０．００１％から１００％（ｗ／ｗ）または（ｗ／ｖ）の活性成分を含み得る。ある種の実施形態において、組成物は、約０．０１％から約９０％、約０．０１％から約８０％、約０．０１％から約７０％、約０．０１％から約６０％、約０．０１％から約５０％、約０．０１％から約４０％、約０．０１％から約３０％、約０．０１％から約２０％、約０．０１％から約１０％、約０．０１％から約５％、約０．０１％から約４％、約０．０１％から約３％、約０．０１％から約２％、約０．０１％から約１％、または約０．０１％から約０．０５％（ｗ／ｗ）または（ｗ／ｖ）（両端を含む）の活性成分を含む。ある種の実施形態において、組成物は、約０．００１％から約９０％、約０．００１％から約８０％、約０．００１％から約７０％、約０．００１％から約６０％、約０．００１％から約５０％、約０．００１％から約４０％、約０．００１％から約３０％、約０．００１％から約２０％、約０．００１％から約１０％、約０．００１％から約５％、約０．００１％から約４％、約０．００１％から約３％、約０．００１％から約２％、約０．００１％から約１％、または約０．００１％から約０．０５％（ｗ／ｗ）または（ｗ／ｖ）（両端を含む）の活性成分を含む。ある種の実施形態において、組成物は、約０．０１％から約１０％（ｗ／ｗ）または（ｗ／ｖ）（両端を含む）の活性成分を含む。ある種の実施形態において、組成物は、約０．０１％から約１％（ｗ／ｗ）または（ｗ／ｖ）（両端を含む）の活性成分を含む。ある種の実施形態において、組成物は、約０．００１％から約１０％（ｗ／ｗ）または（ｗ／ｖ）（両端を含む）の活性成分を含む。ある種の実施形態において、組成物は、約０．００１％から約１％（ｗ／ｗ）または（ｗ／ｖ）（両端を含む）の活性成分を含む）。

【0143】

提供される医薬組成物の製造に用いられる薬学的に許容される添加剤としては、不活性賦形剤、分散剤および／または造粒剤、表面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、滑沢剤、および／または油剤が挙げられる。ココアバターおよび坐剤ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などの添加剤も組成物中に存在していてもよい。

【0144】

例示的な賦形剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉砂糖など、およびこれらの組合せが挙げられる。

【0145】

例示的な造粒剤および／または分散剤としては、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレー、アルギン酸、グアーガム、柑橘パルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファデンプン（デンプン１５００）、微結晶デンプン、水溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物など、ならびにこれらの組合せが挙げられる。

【0146】

例示的な界面活性剤および／または乳化剤としては、脂質／天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド状クレー（例えば、ベントナイト［ケイ酸アルミニウム］およびＶｅｅｇｕｍ［ケイ酸アルミニウムマグネシウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレート、およびプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート［Ｔｗｅｅｎ２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ ６０］、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート［Ｔｗｅｅｎ８０］、ソルビタンモノパルミテート［Ｓｐａｎ４０］、ソルビタンモノステアレート［Ｓｐａｎ６０］、ソルビタントリステアレート［Ｓｐａｎ６５］、グルセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート［Ｓｐａｎ８０］、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート［Ｍｙｒｊ４５］、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびＳｏｌｕｔｏｌ）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［Ｂｒｉｊ３０］、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニックＦ６８、ポロキサマー１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、Ｌｉｐｏｄｅｒｍ（登録商標）など、および／またはこれらの組合せが挙げられる。ある種の実施形態において、添加剤は、Ｌｉｐｏｄｅｒｍ（登録商標）である。

【0147】

例示的な結合剤としては、デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（例えば、ショ糖、ブドウ糖、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイルランドゴケの抽出物、パンワールガム（ｐａｎｗａｒ ｇｕｍ）、ガティガム、イサポール殻（ｉｓａｐｏｌ ｈｕｓｋ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、およびカラマツアラビノガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、アルギンネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコールなど、ならびに／またはこれらの組合せが挙げられる。

【0148】

例示的な保存剤としては、酸化防止剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤が挙げられる。

【0149】

例示的な酸化防止剤としては、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート（ａｃｏｒｂｙｌ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。

【0150】

例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、その塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸と、その塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸と、その塩および水和物、リンゴ酸と、その塩および水和物、リン酸と、その塩および水和物、ならびに酒石酸と、その塩および水和物が挙げられる。例示的な抗菌性保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。

【0151】

例示的な抗真菌性保存剤としては、ブチルバラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる。

【0152】

例示的なアルコール保存剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。

【0153】

例示的な酸性保存剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げられる。

【0154】

他の保存剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロキシムメシレート（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅｄ）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ１１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ、およびＥｕｘｙｌが挙げられる。ある種の実施形態において、保存剤は酸化防止剤である。他の実施形態において、保存剤はキレート剤である。

【0155】

例示的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、リン酸水素カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化カルシウムホスフェート（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、リン酸一水素カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質を含まない水、等張性塩水、リンゲル液、エチルアルコールなど、およびこれらの組合せが挙げられる。

【0156】

例示的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、グリセリルベヘネート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｂｅｈａｎａｔｅ）、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど、およびこれらの組合せが挙げられる。

【0157】

例示的な油剤としては、アーモンド油、杏仁油、アボカド油、ババスー油、ベルガモット油、クロスグリ種子（ｂｌａｃｋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｅｅｄ）油、ルリジサ油、ケード油、カモミール油、キャノーラ油、キャラウェー油、カルナウバ油、ヒマシ油、シナモン油、ココアバター油、ココナッツ油、たら肝油、コーヒー油（ｃｏｆｆｅｅ）、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油（ｅｍｕ）、ユーカリ油、オオマツヨイグサ油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、グレープシード油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、クークーエーナッツ油、ラバンディン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ（ｌｉｔｓｅａ ｃｕｂｅｂａ）油、マカデミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ニクズク油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、桃仁油、ピーナッツ油、ケシ粒油、パンプキンシード油、菜種油、米糠油、ローズマリー油、紅花油、ビャクダン油、サザンカ（ｓａｓｑｕａｎａ油）、セイボリー油、シーバックソーン（ｓｅａ ｂｕｃｋｔｈｏｒｎ）油、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、大豆油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチベルソウ（ｖｅｔｉｖｅｒ）油、クルミ油、および麦芽油が挙げられる。例示的な油剤としては、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびこれらの組合せが挙げられる。

【0158】

粘膜および非経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒（例えば、炭酸エチル、酢酸エチル、安息香酸ベンジル、ジメチルホルムアミド）、ソルビタンの脂肪酸エステル、ポリソルベート、アルコールなどの可溶化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ベンジルアルコール、グリセロールおよびグリコール（例えば、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール））、油剤（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、シクロデキストリン、ポリマー類）、およびこれらの混合物を含んでもよい。不活性賦形剤の他に、粘膜投与のための組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤（ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、甘味剤、香味剤、および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。非経口投与のための、ある種の実施形態において、活性成分は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、アルコール、油剤、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびこれらの組合せなどの可溶化剤と混合される。

【0159】

注射可能な調製物、例えば、滅菌の注射可能な水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌の注射可能調製物は、非毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の、滅菌の注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒のうちには、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張食塩水がある。さらに、滅菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来通りに用いられる。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能な物質の調製において用いられる。

【0160】

注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通してろ過することによって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌の注射可能な媒体中に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。

【0161】

直腸または膣投与のための組成物は、通常、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解し、活性成分を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と活性成分を混合することによって調製され得る坐剤である。

【0162】

活性成分の局所および／または経皮投与のための剤形としては、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、および／またはパッチが挙げられてもよい。一般に、活性成分は、薬学的に許容される担体ならびに／または任意に必要とされる保存剤および／もしくは必要とされ得るような緩衝剤と滅菌条件下で混合される。さらに、本発明は、身体への活性成分の制御された送達を与える付加的利点をしばしば有する経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、例えば、活性成分を適当な媒体中に溶解および／または分散させることによって調製され得る。代替または追加として、速度は、速度制御膜を提供することによって、ならびに／またはポリマーマトリックスおよび／もしくはゲル中に活性成分を分散させることによって、制御され得る。

【0163】

本明細書で記載される皮内医薬組成物の送達で使用される適切な装置としては、米国特許第４，８８６，４９９号；同第５，１９０，５２１号；同第５，３２８，４８３号；同第５，５２７，２８８号；同第４，２７０，５３７号；同第５，０１５，２３５号；同第５，１４１，４９６号；および同第５，４１７，６６２号に記載されたものなどの短い針の装置が挙げられる。皮内組成物は、ＰＣＴ公開国際公開第９９／３４８５０号に記載されたものおよびその機能的均等物などの、皮膚への針の有効貫通長さを限定する装置によって投与され得る。液体ジェット注射器を介しておよび／または角質層を貫通し、真皮に到達するジェットを生じる針を介して、真皮に液体ワクチンを送達するジェット注射装置が適切である。ジェット注射装置は、例えば、米国特許第５，４８０，３８１号；同第５，５９９，３０２号；同第５，３３４，１４４号；同第５，９９３，４１２号；同第５，６４９，９１２号；同第５，５６９，１８９号；同第５，７０４，９１１号；同第５，３８３，８５１号；同第５，８９３，３９７号；同第５，４６６，２２０号；同第５，３３９，１６３号；同第５，３１２，３３５号；同第５，５０３，６２７号；同第５，０６４，４１３号；同第５，５２０，６３９号；同第４，５９６，５５６号；同第４，７９０，８２４号；同第４，９４１，８８０号；同第４，９４０，４６０号；ならびにＰＣＴ公開国際公開第９７／３７７０５号および国際公開第９７／１３５３７号に記載されている。圧縮ガスを使用して、真皮に皮膚の外層を通して粉末形態でワクチンを加速する衝撃的散剤／粒子送達装置（ｂａｌｌｉｓｔｉｃ ｐｏｗｄｅｒ／ｐａｒｔｉｃｌｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｄｅｖｉｃｅ）が、適切である。代替または追加として、従来の注射器は、皮内投与の古典的なマントー法で使用され得る。

【0164】

局所投与に適した製剤としては、リニメント剤、ローション剤などの液体および／または半液体調製物、クリーム剤、軟膏剤および／もしくはペースト剤などの水中油型および／もしくは油中水型エマルジョン、ならびに／または液剤および／もしくは懸濁剤が挙げられるがこれらに限定されない。局所投与可能な製剤は、例えば、約１％から約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでもよいが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度と同じ程度であることができる。局所投与のための製剤は、本明細書で記載される１種または複数の追加の成分をさらに含んでもよい。

【0165】

本発明の医薬組成物は、調製され、包装され、および／または眼投与に適した製剤で販売され得る。このような製剤は、例えば、水性または油性液体担体中に活性成分の０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／または懸濁液を含む点眼薬の形態であってもよい。このようなドロップ剤は、緩衝剤、塩、および／または本明細書で記載される１種もしくは複数の他の追加の成分をさらに含んでもよい。有用である他の眼科的に投与可能な製剤としては、微結晶形態でおよび／またはリポソーム調製物中に活性成分を含むものが挙げられる。点耳薬および／または点眼薬は、本発明の範囲内であると企図される。

【0166】

本明細書で提供される医薬組成物の説明は、主にヒトへの投与に適した医薬組成物に向けられているが、このような組成物は、一般にすべての種類の動物への投与に適することが当業者によって理解される。組成物を様々な動物への投与に適させるようにヒトへの投与に適した医薬組成物の変更は、十分に理解されており、当業者である獣医薬理学者は、通常の実験によってこのような変更を設計し、および／または行うことができる。医薬組成物の製剤および／または製造における全般的な検討は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００５年に見出すことができる。

【0167】

医薬パックおよび／またはキットが、本発明によってなおさらに包含される。提供される医薬パックおよび／またはキットは、提供される組成物および容器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、シリンジ、および／もしくはディスペンサー包装、または他の適切な容器）を含んでもよい。一部の実施形態において、提供されるキットは、被験体への投与の準備のための提供される組成物の希釈液または懸濁液のための適切な水性担体を含む第２の容器を場合によってさらに含んでもよい。一部の実施形態において、提供される製剤容器および溶媒容器の内容物は、合わさって、少なくとも１つの単位剤形を形成する。

【0168】

活性成分は、処置に有効な任意の量、および任意の局部投与経路を用いて投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢、および一般状態、感染の重症度、特定の組成物、その投与の様式、その活性の様式などに依存して、被験体ごとに変わる。

【0169】

活性成分は、典型的には投与の容易さおよび投与量の均一性のために単位剤形で製剤化される。しかしながら、本発明の組成物の毎日の合計の使用は、健全な医学判断の範囲内で主治医によって決定される。いずれかの特定の被験体のための具体的な治療有効用量レベルは、処置される状態および状態の重症度；用いられる特定の活性成分の活性；用いられる特定の組成物；被験体の年齢、体重、全般的健康状態、性別および食事；投与の時間、投与の経路、および用いられる特定の活性成分の排泄の速度；処置の継続時間；用いられる特定の活性成分と組み合わせてまたは同時に用いられる薬剤；ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。

【0170】

活性成分は、任意の適切な局部経路、非経口（例えば、脂肪腫におけるように、例えば、皮下、皮内、病変内）、および局所（例えば、経皮、経粘膜、眼）投与によって投与され得る。一般に、最も適切な投与経路は、活性成分の性質（例えば、それが投与される身体の部分におけるその安定性）、被験体の状態（例えば、被験体が皮下投与を許容し得るかどうか）などに依存する。

【0171】

治療有効量を達成するために必要とされる活性成分の正確な量は、例えば、被験体の種、年齢、および全般的状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物（複数可）の同一性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）、投与の様式などに依存して、被験体ごとに変わる。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日毎、１週間毎、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に送達され得る。ある種の実施形態において、所望の投与量は、複数回投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回、またはそれより多い投与）を用いて送達され得る。添付の実施例で実証されるように、被験体への毎日投与が所望の効果を達成するために妥当である（しかし必ずしも好ましくない）ことができる。毎日投与スケジュールが、ヒトの使用に都合がよいと考えられる。活性成分は、被験体によって彼自身または彼女自身に繰り返してかつ特別の機器または訓練なしに投与され得るが、医療専門家も被験体に活性成分を投与し得る。

【0172】

ある種の実施形態において、７０ｋｇの成人ヒトへ１日１回または複数回投与するための活性成分の治療有効量は、単位剤形当たり約０．００００１ｍｇから約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇから約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇから約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、約１ｍｇから約１００ｍｇ、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．００００１ｍｇから約０．０００１、約０．００００１ｍｇから約０．００１ｍｇ、約０．００００１ｍｇから約０．０１ｍｇ、約０．００００１ｍｇから約０．１ｍｇ、約０．００１ｍｇから約１ｍｇ、約０．０００１ｍｇから約１ｍｇ、または約０．０００１ｍｇから約０．０１ｍｇの活性成分を含んでもよい。治療有効量は、液体または半固体製剤中約０．００１％から約１０．０％（ｗ／ｖ）、または約０．０１％から約１０．０％（ｗ／ｖ）（両端を含む）の活性成分を含んでもよい。本明細書で記載されるとおりの用量範囲は、提供される医薬組成物の成人への投与のための指針を与える。例えば、子どもまたは青年に投与される量は、医師または当業者によって決定することができ、成人に投与される量よりも低いか、または同じであることができる。

【0173】

活性成分は、１種または複数の追加の治療的に活性な作用物質（「作用物質」または「活性な作用物質」）と組み合わせて投与され得ることも認められる。化合物または組成物は、１種または複数の追加の作用物質と同時に、それらの前に、またはそれらの後に投与され得る。一般に、活性成分およびそれぞれの追加の活性な作用物質は、その成分および作用物質のために決定された用量および／または時間スケジュールで投与される。この組合せで用いられる活性成分および活性な作用物質は、単一組成物中で一緒に投与され得るか、または異なる組成物中に別個に投与され得ることがさらに認められる。レジメンで用いる特定の組合せは、活性成分と活性な作用物質との適合性および／または達成されるべき所望の治療効果を考慮に入れる。一般に、組合せで用いられる追加の活性な作用物質は、それらが個々に用いられるレベルを超えないレベルで用いられることが期待される。一部の実施形態において、組合せで用いられるレベルは、個々に用いられるレベルより低い。

【0174】

活性成分は、その生物学的利用能を改善する、その代謝を低減および／もしくは変更する、その排泄を抑制する、ならびに／または身体内のその分布を変更する活性な作用物質と組み合わせて投与され得る。用いられる治療は、同一の障害に対して所望の効果を達成することができ（例えば、活性成分は、抗炎症剤および／または抗うつ剤などと組み合わせて投与され得る）、および／またはそれは、異なる効果（例えば、有害な副作用の制御）を達成し得ることも認められる。

【0175】

例示的な活性な作用物質としては、抗がん剤、抗菌剤、抗肥満剤、抗ウイルス剤、麻酔剤、抗凝固剤、ステロイド剤、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、免疫抑制剤、抗腫瘍剤、抗原、ワクチン、抗体、充血除去剤、鎮静剤、オピオイド、疼痛緩和剤、鎮痛剤、解熱剤、ホルモン、プロスタグランジン、黄体ホルモン剤、抗緑内障剤、眼科薬剤、抗コリン剤、抗うつ剤、抗精神病剤、睡眠剤、精神安定剤、抗痙攣剤／抗てんかん剤（例えば、Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ、Ｌｙｒｉｃａ、バルプロエート（例えば、Ｄｅｐａｃｏｎ）、および他の神経安定剤）、筋肉弛緩剤、鎮痙剤、筋肉収縮剤、チャネル遮断剤、縮瞳剤、抗分泌剤、抗血栓剤、抗凝固剤、抗コリン剤、β−アドレナリン遮断剤、利尿剤、心臓血管活性剤、血管新生剤、血管拡張剤、降圧剤、血管形成剤、細胞−細胞外マトリックス相互作用のモデュレータ（例えば、細胞増殖抑制剤および抗接着分子）、またはＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−受容体の相互作用の抑制剤／インターカレーターなどが挙げられるがこれらに限定されない。活性な作用物質としては、薬物化合物（例えば、連邦施行規則集（ＣＦＲ）で提供されるように食品医薬品局によって承認された化合物）などの有機小分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖、多糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミンおよび細胞が挙げられる。
体脂肪を減少させる方法

【0176】

ある種の実施形態において、本発明は、被験体の体脂肪を減少させる方法であって、それを必要としている被験体に、１種または複数の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、および／もしくは式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形体、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグを局部的に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0177】

脂肪減少は、体積、大きさ、質量、容積、密度、量、および／または分量の少なくとも１つによって測定される脂肪の減少を含み得る。本発明は、７５％より高いかまたはそれに等しく、７０％より高いかまたはそれに等しく、６０％より高いかまたはそれに等しく、５０％より高いかまたはそれに等しく、４０％より高いかまたはそれに等しく、３０％より高いかまたはそれに等しく、２５％より高いかまたはそれに等しく、２０％より高いかまたはそれに等しく、１５％より高いかまたはそれに等しく、１０％より高いかまたはそれに等しく、あるいは５％より高いかまたはそれに等しく脂肪を減少させることが期待される。例えば、脂肪減少は、脂肪細胞の量（例えば、脂肪細胞の数）の減少、脂肪細胞体積の減少、脂肪細胞成熟の減少、および／または脂肪細胞の脱分化も含み得る。

【0178】

ある種の実施形態において、体脂肪は、局部であり、例えば、腹部、胸部、乳房部、臀部、尻部、大腿部、下肢部、膝部、腕部、下顎部、頸部および／または顔面部に集中している。

【0179】

ある種の実施形態において、被験体は、肥満症、胸部上の過剰脂肪、下顎上の過剰脂肪、女性化乳房、薬物誘導性肥満症、甲状腺機能低下症、偽性副甲状腺機能低下症、視床下部性肥満症、多嚢胞性卵巣疾患、うつ病、過食症、分娩後肥満症、禁煙に伴う肥満症、プラーダー−ヴィリ症候群、バルデー−ビードル症候群、コーエン症候群、ダウン症候群、ターナー症候群、成長ホルモン欠乏症、成長ホルモン抵抗性、レプチン欠乏症または抵抗性、クッシング症候群、偽クッシング症候群、頸背部脂肪の肥大／頸背部脂肪肥大（「野牛肩」）、満月様顔貌、ＨＩＶ脂肪異栄養症、眼窩脂肪脱、異常脂肪の加齢性下垂、他の後天性脂肪異栄養症、家族性脂肪異栄養症、脂肪腫、脂肪腫症またはマデルング病に罹患しているか、または罹患する可能性が高い。ある種の実施形態において、被験体は、肥満症、女性化乳房、ＨＩＶ脂肪異栄養症、脂肪腫、または下顎上の過剰脂肪に罹患しているか、または罹患する可能性が高い。

【0180】

ある種の実施形態において、投与の経路は、局所、皮下、皮内、および病変内からなる群から選択される。ある種の実施形態において、投与の経路は、局所である。ある種の実施形態において、投与の部位は、皮膚、目、または粘膜からなる群から選択される。ある種の実施形態において、投与の経路は、皮下、皮内、および病変内からなる群から選択される。ある種の実施形態において、投与は、腹部、胸部、乳房部、臀部、尻部、大腿部、下肢部、膝部、腕部、下顎部、頸部、および顔面部からなる群から選択される身体部分に対してである。ある種の実施形態において、局所投与は、経皮投与である。

【0181】

ある種の実施形態において、被験体は、薬物（例えば、コルチゾールおよび類似体、コルチコステロイド、Ｍｅｇａｃｅ、スルホニル尿素、抗レトロウイルス、抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、選択的セロトニン再吸収阻害薬、経口避妊薬、インスリンまたはインスリンの一型、リスペリドン、クロザピン、ならびにチアゾリジンジオン）の副作用として過剰体脂肪を有する。

【0182】

ある種の実施形態において、被験体は、ホルモン状態の変化による（例えば、妊娠または閉経などの生理的変化の結果として）過剰体脂肪を有する。

【0183】

ある種の実施形態において、過剰体脂肪を有する被験体は、禁煙を経験している被験体であるか、または最近経験した被験体である。

【0184】

ある種の実施形態において、被験体は、例えば、加齢に伴う眼窩脂肪脱または頬部脂肪体（ｍａｌａｒ ｆａｔ ｐａｄ）の下垂による、美容上重大な体脂肪を有する。

【0185】

本発明のこの態様はまた、手術前、手術中、または手術後の期間に使用されるかどうかにかかわらず、様々な種類の外科手術のいずれかの補助として有用であり得る。本発明は、腹部、胸部、腫瘍学的、内分泌、神経学的、移植、および皮膚学的外科手術に先立つ使用をさらに企図し、それにより、外科性露出を改善することができ；ならびに整形外科手技に先立つまたはその後の使用をさらに企図し、それにより、外科性露出および術後回復を改善することができる。

【実施例】

【0186】

この説明を通して、組成物が、特定の成分を有する（ｈａｖｉｎｇ）、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、または方法が、特定のプロセス工程を有する（ｈａｖｉｎｇ）、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、本発明の組成物はまた、列挙された成分から本質的になってもよいか、またはなってもよいこと、および本発明の方法はまた、列挙された処理工程から本質的になってもよいか、またはなってもよいことが企図される。さらに、工程の順序または特定の行為を行う順序は、本発明が操作可能のままである限り、重要でないことを理解されたい。さらに、２以上の工程または行為が同時に行われてもよい。

【0187】

上述の説明に照らして、以下に提示される特定の限定されない実施例は、例証のためであり、本発明の範囲を限定することは決して意図されない。
（実施例１）

【0188】

無作為化対照試験を、（ｄｂ−／ｄｂ−）マウスについて行った。６週齢のマウスを、先を見越して群に無作為化し、以下の処置条件に割り当てた（群当たりｎ＝５の動物）。

【表1】

【0189】

試験の開始時に、各動物の右側腹上の毛を刈り込み、脱毛した。動物を同一状態に保ち、自由に食餌させた。動物の体重を毎日量った。処置の連続２１日後に、皮膚および隣接する脂肪の試料を、処置した側腹から得て、ホルマリンに固定し、組織学的検査のためにヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。

【0190】

表ＩＩは、２１日の試験の間の各群における体重変化を要約する。ビヒクルおよびビマトプロストで処置した動物は、基準体重の約２３〜２４％の体重増加を示したが、タフルプロストで処置した動物は、基準体重の約８％に相当する体重減少を示した。

【表2】

【0191】

図１は、群１、群２、および群３のそれぞれからの、処置した皮膚および皮下脂肪の代表的組織学的切片を示す。ビヒクル（群１）と比較して、タフルプロスト（群３）は、脂肪厚さおよび脂肪細胞大きさの減少を伴った。ビマトプロスト（群２）は、これらの効果を示さなかった。

【0192】

したがって、上述の実験は、タフルプロストの局部投与は、マウスの脂肪組織および脂肪細胞を抑制したこと、およびこれらの効果は、ビマトプロストの同じ用量の局部投与で見られるものより有意に大きいことを示す。
（実施例２）

【0193】

以下の実験は、局部投与されたタフルプロストが、ＨＩＶ脂肪異栄養症に罹っている、抗レトロウイルス療法にあるＨＩＶ−血清反応陽性患者の頸背部脂肪パッドの脂肪を減少させるかどうか試験するためのヒト被験体における無作為化二重盲検試験を説明する。

【0194】

ＨＩＶ脂肪異栄養症および背側頸部上の脂肪の異常蓄積を有する適格被験体（例えば、ｎ＝４０）を、無作為化二重盲検試験に参加させる。被験体を、１：１方式で無作為化して、適切な経皮ビヒクル中のタフルプロスト（例えば、０．０３％）、またはビヒクル単独のいずれかを受けさせる。ビヒクルは、例えば、Ｌｉｐｏｄｅｒｍ（登録商標）（ＰＣＣＡ、Ｈｏｕｓｔｏｎ、Ｔｅｘａｓ）である。単位用量注射器（例えば、注射器当たり０．５ｍｌ）を試験薬剤師により被験体に与え；注射器は、タフルプロストまたはビヒクルの存在に関して標識されていない。

【0195】

被験体に、注射器１本の内容物を、頸部の後ろの患部に１日１回適用するよう指示する。

【0196】

一連の超音波（ＵＳ）および／またはコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンを、試験の始め、次いで、月１回間隔で行う。処置は６ヶ月間継続する。

【0197】

時間経過とともに、例えば、処置３ヶ月後に、タフルプロストは、ビヒクル単独と比較して、一連のＵＳまたはＣＴにより測定して、頸背部脂肪の深さおよび／または断面積のより大きい減少を伴うと考えられる
（実施例３）

【0198】

以下の説明は、タフルプロストの局部投与の臨床適用が、機能的および／または美容上重大な局部脂肪沈着を減少させることを実証する。

【0199】

５６歳の女性客室乗務員が、尻部および大腿部上の顕著な脂肪沈着に悩まされており、これは、彼女の仕事を妨害し、自尊心を低下させている。彼女の医師は、食事療法および運動を推奨する。この婦人は、７ポンド減量するが、脂肪沈着の目立った減少はない。彼女は、形成外科医に診せるが、潜在的な副作用のために脂肪形成術を断る。

【0200】

形成外科医は、脂肪沈着に対する処置として臀部および大腿部へのタフルプロスト軟膏の毎日適用を処方する。例えば、数日から数か月の、一定の期間後、婦人の臀部および／または大腿部上の脂肪沈着は、減少している。
（実施例４）

【0201】

以下の説明は、タフルプロストの局部投与の臨床適用が、眼窩周囲脂肪脱を減少させることを実証する。

【0202】

６７歳の男性が、眼形成外科医の診療を受け、「目の下の袋（ｂａｇｓ ｕｎｄｅｒ ｍｙ ｅａｒｓ）」を訴える。検査は、両下側瞼上の眼窩周囲脂肪の退行脱出を明らかにする。眼形成外科医は、下側瞼にタフルプロスト軟膏を１日１回毎日適用することを処方する。例えば、２〜２６週の、一定の期間後に、目の下の眼窩脂肪沈着は、減少している。
（実施例５）

【0203】

以下の実験は、タフルプロスト軟膏が脱出眼窩脂肪を減少させるかどうかを試験するためのヒト被験体における無作為化対照試験を説明する。

【0204】

下側瞼に脱出眼窩脂肪を有する適格被験体（例えば、ｎ＝２０）を、無作為化二重盲検試験に参加させる。被験体を、５０％：５０％方式で無作為化して、右または左の下側瞼にタフルプロスト軟膏を受けさせ；対側眼は、プラセボ軟膏を受ける。被験体に、小量（約０．１ｍｌ）の対応する軟膏を目の下側瞼に１日１回適用するよう指示する。

【0205】

一連の臨床検査および写真、ならびに磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）スキャンを、試験の間定期的間隔で行う。処置は１２週間継続する。

【0206】

時間経過とともに、例えば、６から１２週後、タフルプロスト軟膏は、ビヒクル単独と比較して、眼窩脂肪の膨満（ｆｕｌｌｎｅｓｓ）、厚さ、および／または体積におけるより自覚的かつ客観的な減少を伴う。
他の実施形態

【0207】

本明細書で引用される特許、特許出願、および文献引例のすべては、参照により本明細書に組み込まれる。

【0208】

上述は、本発明の特定の限定されない実施形態の説明であった。当業者は、この説明に対する様々な変形および変更が、以下の特許請求の範囲に定義されるとおりの、本発明の精神または範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解する。

【図1】