特許 5701758 ＨＤＭ２配位子としてのピロリジン−２−オン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5701758

(24)【登録日】2015年2月27日

(45)【発行日】2015年4月15日

(54)【発明の名称】ＨＤＭ２配位子としてのピロリジン−２−オン

(51)【国際特許分類】

   C07D 207/277 20060101AFI20150326BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20150326BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20150326BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20150326BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20150326BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20150326BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20150326BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20150326BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20150326BHJP

   A61K 31/4015 20060101ALI20150326BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20150326BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20150326BHJP

   C07D 487/10 20060101ALI20150326BHJP

   A61K 31/407 20060101ALI20150326BHJP

   A61K 31/7056 20060101ALI20150326BHJP

   C07H 15/26 20060101ALI20150326BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20150326BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20150326BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20150326BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20150326BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20150326BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150326BHJP

【ＦＩ】

   C07D207/277

   C07D401/14CSP

   C07D409/14

   A61K31/4439

   C07D403/04

   A61K31/5377

   C07D403/14

   A61K31/496

   A61K31/454

   A61K31/4015

   C07D401/12

   C07D409/12

   C07D487/10

   A61K31/407

   A61K31/7056

   C07H15/26

   A61K31/506

   A61K31/497

   A61K31/551

   A61P31/12

   A61P35/00

   A61P43/00 111

【請求項の数】10

【全頁数】144

(21)【出願番号】特願2011-526418(P2011-526418)

(86)(22)【出願日】2009年9月15日

(65)【公表番号】特表2012-502887(P2012-502887A)

(43)【公表日】2012年2月2日

(86)【国際出願番号】EP2009006670

(87)【国際公開番号】WO2010028862

(87)【国際公開日】20100318

【審査請求日】2012年6月18日

(31)【優先権主張番号】08016236.5

(32)【優先日】2008年9月15日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】61/096,964

(32)【優先日】2008年9月15日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】503385923

【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100076532

【弁理士】

【氏名又は名称】羽鳥 修

(74)【代理人】

【識別番号】100101292

【弁理士】

【氏名又は名称】松嶋 善之

(74)【代理人】

【識別番号】100112818

【弁理士】

【氏名又は名称】岩本 昭久

(74)【代理人】

【識別番号】100143856

【弁理士】

【氏名又は名称】中野 廣己

(72)【発明者】

【氏名】クリストフ ブルダック

(72)【発明者】

【氏名】セドリック カリンスキー

(72)【発明者】

【氏名】ゲンテル ロス

(72)【発明者】

【氏名】ルッツ ヴェーベル

(72)【発明者】

【氏名】ウラジミール カザック

【審査官】 小出 直也

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５４２６６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 大木道則ら，化学辞典，１９９５年，第１版第２刷，１１８２頁，「ピロリジン」，「２−ピロリドン」の項

【文献】 NG PUI YEE，SYNTHESIS OF DIVERSE LACTAM CARBOXAMIDES LEADING TO THE DISCOVERY 以下備考，ANGEWANDTE CHEMIE，２００７年，V46 N28，P5352-5355，OF A NEW TRANSCRIPTION-FACTOR INHIBITOR

【文献】 WEI JINGQIANG，DIASTEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF GAMMA-LACTAMS BY A ONE-POT,FOUR-COMPONENT REACTION，ORGANIC LETTERS，２００７年 ９月２７日，V9 N20，P4077-4080

【文献】 NG PUI YEE，CYCLOADDITION REACTIONS OF IMINES WITH 3-THIOSUCCINIC ANHYDRIDES: 以下備考，ORGANIC LETTERS，２００６年 ８月，V8 N18，P3999-4002，SYNTHESIS OF THE TRICYCLIC CORE OF MARTINELLIC ACID

【文献】 Bioconjugate Chemistry，２００８年 ３月 １日，19(3)，pp585-587

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２０１／００−５２１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＶはＣ＝Ｏであり；
Ｘは硫黄、酸素または式ＣＨ_２、ＳＯ_２の基または結合であり；
Ｙは式ＣＯＮＲ^６の基であり；
ｎは１であり；
Ｒ^１は、式−Ａ−Ａｒまたは−Ａ−Ｃｙの基であり、ここで、Ａは結合、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキルであるか、あるいはＡは式−ＣＨＲ^１ａの基であり、ここで、Ｒ^１ａはＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル基であり、Ｃｙは任意に置換されたＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基または３〜７個の環原子を含む任意に置換されたヘテロシクロアルキル基であり、Ａｒは任意に置換されたフェニル環または５または６個の環原子を含む任意に置換されたヘテロアリール環であり；
Ｒ^２は、水素原子であり；
Ｒ^３は、１もしくは２個の環並びにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個の複素原子を含む５〜１０個の環原子を有する任意に置換されたヘテロアリール残基であり；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、任意に置換されたフェニル環、任意に置換されたベンジル環、または５もしくは６個の環原子を有し、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個の複素原子を含む任意に置換されたヘテロアリール環であり；
Ｒ^５は、次の基：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；１〜６個の炭素原子並びにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の複素原子を含むヘテロアルキル；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基またはＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル基および５または６個の環原子並びにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の複素原子を含む任意に置換されたヘテロシクロアルキル基を含むヘテロアルキルシクロアルキル；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基またはＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル基および５または６個の環原子並びにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の複素原子を含む任意に置換されたヘテロアリール基を含むヘテロアラルキル；５または６個の環原子並びにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の複素原子を含む任意に置換されたヘテロアリール；５または６個の環原子並びにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の複素原子を含む任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ^６は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、または
Ｒ^５およびＲ^６は一緒になって、４、５、６または７個の環原子並びにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の複素原子を含む任意に置換されたヘテロシクロアルキル環の一部となり；
Ｒ^７は水素原子であり；
Ｒ^８は水素原子であり；
任意に置換されたという表現は、１、２、３またはそれ以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子に代えられている基；ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ_２、＝ＮＨ、Ｎ_３またはＮＯ_２基に代えられている基；またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１−Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキルまたはＣ_２−Ｃ_１１ヘテロアラルキル基で置換されている基；を指す。

【請求項2】

式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ^１は、式−Ａ−Ａｒまたは−Ａ−Ｃｙの基であり、ここで、Ａは結合、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキルであるか、あるいはＡは式−ＣＨＲ^１ａの基であり、ここで、Ｒ^１ａはＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル基であり、Ｃｙは任意に置換されたＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基または３〜７個の環原子を含む任意に置換されたヘテロシクロアルキル基であり、Ａｒは任意に置換されたフェニル環または５または６個の環原子を含む任意に置換されたヘテロアリール環であり；
Ｒ^２は、水素原子であり；
Ｒ^３は、１もしくは２個の環並びにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個の複素原子を含む５〜１０個の環原子を有する任意に置換されたヘテロアリール残基であり；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、任意に置換されたフェニル環、任意に置換されたベンジル環、または５もしくは６個の環原子を有し、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個の複素原子を含む任意に置換されたヘテロアリール環であり；
Ｒ^５は、次の基：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；１〜６個の炭素原子並びにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の複素原子を含むヘテロアルキル；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基またはＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル基および５または６個の環原子並びにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の複素原子を含む任意に置換されたヘテロシクロアルキル基を含むヘテロアルキルシクロアルキル；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基またはＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル基および５または６個の環原子並びにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の複素原子を含む任意に置換されたヘテロアリール基を含むヘテロアラルキル；５または６個の環原子並びにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の複素原子を含む任意に置換されたヘテロアリール；５または６個の環原子並びにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の複素原子を含む任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ^６は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、または
Ｒ^５およびＲ^６は一緒になって、４、５、６または７個の環原子並びにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の複素原子を含む任意に置換されたヘテロシクロアルキル環の一部となり；
任意に置換されたという表現は、１、２、３またはそれ以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子に代えられている基；ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ_２、＝ＮＨ、Ｎ_３またはＮＯ_２基に代えられている基；またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１−Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキルまたはＣ_２−Ｃ_１１ヘテロアラルキル基で置換されている基；を指す。

【請求項3】

Ａｒが任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジル残基である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物。

【請求項4】

Ｒ^３が次の構造を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物。

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、ＥはＮまたはＣＨであり、Ｒ^３ａはＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキルであり、Ｒ^３ｂはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３またはＣＦ_３であり、Ｒ^３ｃはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３またはＣＦ_３である）

【請求項5】

Ｒ^５およびＲ^６が一緒になって任意に置換されたピペラジンまたはピペリジン環の一部となる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物。

【請求項6】

薬学的に許容される担体と任意に組み合わせた、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される、水和物、溶媒和物または塩を含む医薬組成物。

【請求項7】

請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の癌用薬剤製造への使用。

【請求項8】

請求項６に記載の医薬組成物の癌用薬剤製造への使用。

【請求項9】

癌の治療に用いるための請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。

【請求項10】

癌の治療に用いるための請求項６に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、癌および／またはウイルス感染症治療のための治療薬として用いることができる新規な化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

ＭＤＭ２（ＨＤＭ２としても知られている）は重要な細胞信号伝達経路の調節およびこれへの影響に中心的な役割を果たす。ＨＤＭ２が細胞サイクル進行、細胞アポプトシス、増殖および生存をコントロールする一連の各種たんぱく質と互いに作用し合うことは知られている。

【0003】

特に、ＨＤＭ２は腫瘍サプレッサーたんぱく質ｐ５３に結合し、このたんぱく質のユビキチン化および分解を目標とし、ｐ５３の核からのサイトゾルへの転座そしてさらにプロテオソームへの転座を促進する。そのため、ＨＤＭ２は細胞サイクルおよびアポプトシスの調節に関与するｐ５３標的遺伝子の相互活性化を妨げる。ｐ５３たんぱく質は、成長停止またはアポプトシスの誘発により永続的に損なわれた細胞クローンの増殖を妨げ、その結果、細胞およびゲノムの完全性を守ることによって癌の発生を防ぐ、有力な細胞サイクル阻害剤である。

【0004】

ｐ５３並びにＨＤＭ２は癌と関連する：ヒトの腫瘍全体の約５０％には正常なｐ５３機能を損なうｐ５３遺伝子の突然変異または欠如がある。野生型ｐ５３での多くの癌では、ＨＤＭ２は過剰発現され、正常なｐ５３機能を無力にする（Ｍｏｍａｎｄ等，Ｎｕｃｌｅｉｄ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９９８，２６，３４５３−３４５９：非特許文献１参照）。

【0005】

ＨＤＭ２遺伝子はｐ５３感応性プロモーター部分を有し、核へ転座する高レベルのｐ５３がＨＤＭ２の発現を誘発する。ｐ５３によるＨＤＭ２の誘発は自動調節フィードバックループを形成し、低レベルのＨＤＭ２およびｐ５３で細胞を正常に増殖させるのを確実にする（ＶｏｕｓｄｅｎおよびＬｕ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ２００２，２，５９４−６０４：非特許文献２参照）。しかしながら、多くの癌では、ＨＤＭ２対ｐ５３のこの正常な比は変化し、誤調節される。

【0006】

野生型ｐ５３を有する細胞におけるＨＤＭ２とｐ５３との相互作用の阻害は、核におけるｐ５３レベルの増加につながるはずであり、細胞サイクルの停止および／またはアポプトシスを促進し、ｐ５３の腫瘍サプレッサーの役割を回復する。この戦略の実現可能性は、ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害に様々な高分子ツール（例えば、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド）を用いることによって示されてきた。

【0007】

ｐ５３の他に、多くのたんぱく質がＨＤＭ２と相互作用し、アフェクター（ＨＤＭ２作用を調節する）またはエフェクター（ＨＤＭ２によって調節される）を形成することが見出されている。全体的に約２０のＨＤＭ２と相互作用するたんぱく質が報告されている（ＧａｎｇｕｌｉおよびＷａｓｙｌｙｋ，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，ｖ．１，１０２７−１０３５：非特許文献３参照、Ｚｈｕ等，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００９，３５，３１６−３２６：非特許文献４参照）。それらの中で、ＨＤＭ２は腫瘍サプレッサーｐＲＢ並びにＥ２Ｆ−１に結合する（Ｙａｎｇ等，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９９，５，２２４２−２２５０：非特許文献５参照）。

【0008】

Ｅ２Ｆ−１は、Ｓ期進入を調節する転写ファクターであり、過剰発現時にいくつかの細胞タイプでアポプトシスを引き起こすことが示されている。ＨＤＭ２はｐ５３の保護された結合領域を通してＥ２Ｆに結合し、サイクリンＡのＥ２Ｆ依存性転写を活性化し、そしてＨＤＭ２小分子配位子またはアンタゴニストが、ｐ５３作用を回復する役割とは関係なく、細胞における抗腫瘍効果も有することを示唆している。

【0009】

ＨＤＭ２は哺乳動物のＮｕｍｂたんぱく質と試験管内および生体内で結びつくことができる。この結びつきは、ｐ５３結合にも関わる領域であるＨＤＭ２のＮ−末端ドメインを通して生じる。Ｎｕｍｂたんぱく質は細胞死の調節および様々な発現プロセス、とりわけ神経系に関わる。Ｎｕｍｂとの相互作用を通して、ＨＤＭ２は分化および生存のようなプロセスに影響を及ぼしうる。これはまた、ＨＤＭ２を過剰発現する腫瘍細胞の変化した性質の一因となりうる（Ｊｕｖｅｎ−Ｇｅｒｓｈｏｎ等，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９８，１８，３９７４−３９８２：非特許文献６参照）。

【0010】

同様に、ｐ５３とのＨＤＭ２相互作用を妨げる小分子は、ＨＤＭ２と、酸素正常または低酸素状態下での血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を誘導するたんぱく質である低酸素症誘導因子１α（ＨＩＦ−１α）との相互作用も妨げる。ＶＥＧＦは前脈管形成性であるので、小分子によるＨＤＭ２の阻害は癌転移および初期腫瘍への血管形成も妨げる（Ｇ．Ａ．ＬａＲｕｓｃｈ等，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７，６７，４５０−４５４：非特許文献７参照）。

【0011】

ＨＤＭ２がサイクリン依存性キナーゼ阻害剤であるｐ２１の調節に直接的な役割をもつことも証明されている。抗ＨＤＭ２アンチセンスオリゴヌクレオチドでのＨＤＭ２または短干渉ＲＮＡ標的ＨＤＭ２の阻害は、ｐ５３のないＰＣ３細胞のｐ２１たんぱく質レベルを著しく高くする。これに対して、ＨＤＭ２の過剰発現はｐ２１半減期を短くすることによってｐ２１レベルを減じ、効果はＨＤＭ２アンチセンス阻害によって逆になる。ＨＤＭ２はユビキチン化およびＨＤＭ２のＥ３リガーゼ機能とは関係なくｐ２１分解を促進する。それどころか、ＨＤＭ２はｐ２１のプロテアソームＣ８サブユニットとの結合を容易にすることによってｐ２１分解を促す。ｐ２１およびＨＤＭ２はＨＤＭ２たんぱく質の１８０−２９８アミノ酸領域を経て結合する（Ｚｈａｎｇ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４，２７９，１６０００−１６００６：非特許文献８参照）。

【0012】

突然変異したｐ５３またはＨＤＭ２の過剰発現以外に、正しいｐ５３機能へ影響を与え、癌を引き起こす機能不全ＨＤＭ２調節の証明もある。すなわち、Ｅ２Ｆが癌の成長の信号を送ると、Ｐ１４ＡＲＦがすばやく送られてＨＤＭ２を分解し、ｐ５３を解き放って癌細胞を殺す。特定の癌では、Ｐ１４ＡＲＦが欠けている（Ｍｏｕｌｅ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００４，１０１，１４０６３−６：非特許文献９参照）。Ｐ１４ＡＲＦはＨＤＭ２に結合し、ＨＤＭ２の急速な分解を促す。ＡＲＦ−仲介ＨＤＭ２分解はＨＤＭ２修飾および同時ｐ５３安定化および蓄積を伴う。

【0013】

小分子ＨＤＭ２阻害剤は機能性ｐ５３存在依存性老化も誘導し、ｐ５３欠乏細胞は完全に無感応である（Ａ．Ｅｆｅｙａｎ，Ａ．Ｏｒｔｅｇａ−Ｍｏｌｉｎａ，Ｓ．Ｖｅｌａｓｃｏ−Ｍｉｇｕｅｌ，Ｄ．Ｈｅｒｒａｎｚ，Ｌ．Ｔ．Ｖａｓｓｉｌｅｖ，Ｓｅｒｒａｎｏ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７，６７，７３５０−７３５７：非特許文献１０参照）。
治療としてＨＤＭ２を阻害する妥当性は、様々なｐ５３状態を有する複数のヒトの癌モデルにおいて著しい抗腫瘍活性を示すアンチセンスＨＤＭ２阻害剤によってまず証明された（Ｚｈａｎｇ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００３，１００，１１６３６−１１６４１：非特許文献１１参照）。

【0014】

従って、ＨＤＭ２たんぱく質相互作用の小分子アンタゴニストは、単一薬剤としてまたは広範囲な他の抗腫瘍療法と組み合わせて、癌治療に実行可能な対処法を提供しうる。

【0015】

ＨＤＭ２がウイルス感染に重要な役割を果たしている形跡も大きくなりつつある。第１に、ウイルスが正常なｐ５３信号伝達の変化にたよることが知られている（Ｏ´ｓｈｅａおよびＦｒｉｅｄ，Ｍ．Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ２００５：非特許文献１２参照、Ｍａｃｈｉｄａ等，Ｐｒｏｃ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００４，２３，１０１，４２６２−７：非特許文献１３参照）。

【0016】

第２に、ＨＤＭ２はウイルスたんぱく質と直接相互作用し、例えば、ＨＤＭ２は細胞形質転換においておよび細胞溶解性感染時において類人猿ウイルス４０の標的である（Ｈｅｎｎｉｎｇ等，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９７，７１，７６０９−７６１８：非特許文献１４参照）。さらに、ＨＤＭ２たんぱく質は、ｐ５３と同様に、ＳＶ４０−形質転換細胞中で代謝的に安定になる。これは、ＨＤＭ２がＳＶ４０によって特定的に標的にされることがＳＶ４０−感染および−形質転換細胞におけるｐ５３のＨＤＭ２指示プロテアソーマ分解を阻止し、それによってこれらの細胞におけるｐ５３の代謝安定化をもたらすということをねらう可能性を示唆している。トリマーＬＴ−ｐ５３−ＨＤＭ２複合体はＳＶ４０−形質転換細胞中で類人猿ウイルス４０の大腫瘍抗体（ＬＴ）と共に形成される。

【0017】

ヒト免疫不全ウイルスタイプ１（ＨＩＶ−１）は有効なトランスアクティベーター、Ｔａｔをコードする。ＨＤＭ２はＴａｔと相互作用し、その試験管内および生体内ユビキチン化を仲介する。さらに、ＨＤＭ２はＴａｔ仲介相互活性化の積極的な調節剤であり、Ｔａｔの転写性がユビキチン化によって刺激されることを示している（Ｂｒｅｓ等，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００３，５，７５４−６１：非特許文献１５参照）。

【0018】

ＨＤＭ２相互作用の小分子阻害剤は報告されており、試験管内モデルにおける前アポプトシス効果および癌の動物モデルにおける抗腫瘍効果を示す。例えば、ベンゾジアゼピンはＨＤＭ２阻害活性を得る化学的足場として用いられてきた（Ｇｒａｓｂｅｒｇｅｒ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，９０９−９１２：非特許文献１６参照、Ｐａｒｋｓ等，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００５，１５，７６５−７７０：非特許文献１７参照）。同様に、イミダゾリン（Ｖａｓｓｉｌｅｖ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４，３０３，８４４−８４８：非特許文献１８参照）、イソインドロン（Ｈａｒｄｃａｓｔｌｅ等，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００５，１５，１５１５−１５２０：非特許文献１９参照）、ノルボルナン（Ｚｈａｏ等，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００２，１８３，６９−７７：非特許文献２０参照）およびスルホンアミド（ＧａｌａｔｉｎおよびＡｂｒａｈａｍ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，４１６３−４１６５：非特許文献２１参照）は小分子ＨＤＭ２阻害剤として報告されている。

【0019】

ＨＤＭ２配位子が細胞保護効果を有することも報告されている。従って、ＨＤＭ２阻害剤は細胞保護を誘導する方法に用いることができ、そして化学治療薬の有害な効果に対する非標的細胞の保護に有用である。そのような効果を提供するＨＤＭ２阻害剤の量は、アポプトシス誘導に要する量の約１／５〜約１／１０倍である（Ｋｏｂｌｉｓｈ等，ＷＯ０３０９５６２５，ＭＥＴＨＯＤ ＦＯＲ ＣＹＴＯＰＲＯＴＥＣＴＩＯＮ ＴＨＲＯＵＧＨ ＨＤＭ２ ＡＮＤ ＨＤＭ２ ＩＮＨＩＢＩＴＩＯＮ，２００３−１１−２０：特許文献１参照）。

【0020】

ピロリジン−２−オンはウイルス感染症を治療するのに（米国特許第６５０９３５９号明細書，ＰＹＲＲＯＬＩＤＩＮ−２−ＯＮＥ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＡＮＤ ＴＨＥＩＲ ＵＳＥ ＡＳ ＮＥＵＲＡＭＩＮＩＤＡＳＥ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ，１９９９−０３−２５：特許文献２）、心臓血管疾患の治療のためのＸａ因子を阻害するのに（米国特許第７２２６９２９号明細書，Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−２−ｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｆａｃｔｏｒ Ｘａ， ２００６−０３−１７：特許文献３参照、Ｗａｔｓｏｎ等，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏｒａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−２−ｏｎｅ−Ｂａｓｅｄ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２００６，１６，３７８４−３７８８：非特許文献２２参照）有用な化合物として、糖尿病治療のための１１βＨＳＤ１の阻害剤として（国際公開第２００５／１０８３６０号，ＰＹＲＲＯＬＩＤＩＮ−２−ＯＮＥ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＡＮＤ ＰＩＰＥＲＩＤＩＮ−２−ＯＮＥ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＡＳ １１−ＢＥＴＡ ＨＹＤＲＯＸＹＳＴＥＲＯＩＤ ＤＥＨＹＤＲＯＧＥＮＡＳＥ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ，２００５−０４−２９：特許文献４参照）すでに報告されている。ピロリジン−２−オンは治療化合物、例えばロリプラム、抗うつ薬およびオキシラセタム、ピラセタムまたはネブラセタムの足場となるものであり、アルツハイマー病の認識増大薬である。これらの化合物は低毒性、良好な薬物速度性を有し、ピロリジン−２−オンの薬剤類に新規薬剤候補の興味深い足場を与える。

【0021】

ＭＤＭＸ（ＭＤＭ４またはＨＤＭＸとしても知られる）は、ｐ５３と物理学的に相互作用する能力に基づいて識別されたＭＤＭ２の類縁のものである。近年の遺伝子研究を含め増加する証明は、ＭＤＭＸがｐ５３の重要なネガティブな独立調節剤としても働くことを示唆している。ＭＤＭＸの異常な発現は腫瘍形成の一因となり、例えば神経膠腫、乳癌、網膜芽腫において、並びに広範囲な子宮頸癌および卵巣癌細胞において観察される。由来が様々な初期腫瘍におけるＭＤＭＸ発現のヒト腫瘍５００の体系分析（Ｄａｎｏｖｉ等，ＭＣＢ，２００４）は、乳癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、胃癌、精巣癌、喉頭癌、子宮癌、黒色腫および肉腫のようなＭＤＭＸ過剰発現を伴う広範囲なヒトの癌を明らかにした。

【0022】

従って、野生型ｐ５３を保持する腫瘍における「不活発な」ｐ５３活性を確実に活性化する特殊なＭＤＭＸアンタゴニストが医薬品として開発されるべきである。

【0023】

ＭＤＭＸはＭＤＭ２に対して非常に相同的であるが、ユビキチンリガーゼ能力をもたず、その発現レベルはｐ５３依存性ではない。ＭＤＭＸがＭＤＭ２よりもさらに強力なｐ５３転写活性を示し、両たんぱく質がｐ５３の不活性化に協力することが示された。従って、腫瘍細胞においてｐ５３を十分に活性化するには、ＭＤＭＸおよびＭＤＭ２に対して二重特異性を示す化合物がＭＤＭ２またはＭＤＭＸ特異的バインダー単独よりもすぐれている可能性がある。

【0024】

最適化ｐ５３ペプチドに結合したヒトＭＤＭＸたんぱく質の三次元構造はＫａｋｌｌｅｎ等（ＪＢＣ，２００９，２８４，８８１２−８８２１：非特許文献２３参照）によって解明されている。Ｐｏｐｏｗｉｃｚ等（Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ６：１９，２３８６−２３９２，２００７年１０月１日：非特許文献２４参照）によるｐ５３ペプチドに対するヒト化ゼブラフィッシュＭＤＭＸの結晶構造は、ｐ５３およびＭＤＭ相互作用の本質的特性がｐ５３／ＭＤＭＸ複合体に保存されていることおよび「ハイブリッド」ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ阻害剤が開発しうることを示している。従って、ｐ５３／ＭＤＭＸおよびｐ５３／ＭＤＭ２複合体の構造は、ＭＤＭＸおよびＭＤＭ２の両者がｐ５３に結合するために同じｐ５３結合モチーフおよび多くの同じ残基を利用することを示す。結合部位の全体的な形は疎水性ポケットの一般的な形および配列の点で似ているが、これらポケットの各深さの正確なサイズはいくらか異なる。従って、ＭＤＭＸにおいて、ｐ５３ペプチドが結合する疎水性の割れ目はＭＤＭ２におけるよりも少し柔軟であるようだ。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0025】

【特許文献1】国際公開第０３０９５６２５号

【特許文献2】米国特許第６５０９３５９号明細書

【特許文献3】米国特許第７２２６９２９号明細書

【特許文献4】国際公開第２００５／１０８３６０号

【非特許文献】

【0026】

【非特許文献1】Ｍｏｍａｎｄ等，Ｎｕｃｌｅｉｄ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９９８，２６，３４５３−３４５９

【非特許文献2】ＶｏｕｓｄｅｎおよびＬｕ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ２００２，２，５９４−６０４

【非特許文献3】ＧａｎｇｕｌｉおよびＷａｓｙｌｙｋ，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，ｖ．１，１０２７−１０３５；Ｚｈｕ等

【非特許文献4】Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００９，３５，３１６−３２６

【非特許文献5】Ｙａｎｇ等，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９９，５，２２４２−２２５０

【非特許文献6】Ｊｕｖｅｎ−Ｇｅｒｓｈｏｎ等，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９８，１８，３９７４−３９８２

【非特許文献7】Ｇ．Ａ．ＬａＲｕｓｃｈ等，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７，６７，４５０−４５４

【非特許文献8】Ｚｈａｎｇ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４，２７９，１６０００−１６００６

【非特許文献9】Ｍｏｕｌｅ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００４，１０１，１４０６３−６

【非特許文献10】Ａ．Ｅｆｅｙａｎ，Ａ．Ｏｒｔｅｇａ−Ｍｏｌｉｎａ，Ｓ．Ｖｅｌａｓｃｏ−Ｍｉｇｕｅｌ，Ｄ．Ｈｅｒｒａｎｚ，Ｌ．Ｔ．Ｖａｓｓｉｌｅｖ，Ｓｅｒｒａｎｏ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７，６７，７３５０−７３５７

【非特許文献11】Ｚｈａｎｇ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００３，１００，１１６３６−１１６４１

【非特許文献12】Ｏ´ｓｈｅａおよびＦｒｉｅｄ，Ｍ．Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ２００５

【非特許文献13】Ｍａｃｈｉｄａ等，Ｐｒｏｃ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００４，２３，１０１，４２６２−７

【非特許文献14】Ｈｅｎｎｉｎｇ等，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９７，７１，７６０９−７６１８

【非特許文献15】Ｂｒｅｓ等，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００３，５，７５４−６１

【非特許文献16】Ｇｒａｓｂｅｒｇｅｒ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，９０９−９１２

【非特許文献17】Ｐａｒｋｓ等，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００５，１５，７６５−７７０

【非特許文献18】Ｖａｓｓｉｌｅｖ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４，３０３，８４４−８４８

【非特許文献19】Ｈａｒｄｃａｓｔｌｅ等，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００５，１５，１５１５−１５２０

【非特許文献20】Ｚｈａｏ等，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００２，１８３，６９−７７

【非特許文献21】ＧａｌａｔｉｎおよびＡｂｒａｈａｍ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，４１６３−４１６５

【非特許文献22】Ｗａｔｓｏｎ等，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏｒａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−２−ｏｎｅ−Ｂａｓｅｄ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２００６，１６，３７８４−３７８８

【非特許文献23】Ｋａｋｌｌｅｎ等，ＪＢＣ，２００９，２８４，８８１２−８８２１

【非特許文献24】Ｐｏｐｏｗｉｃｚ等，Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ６：１９，２３８６−２３９２，２００７年１０月１日

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0027】

本発明の１つの態様では、ＨＤＭ２および／またはＭＤＭＸに結合する、そしてＨＤＭ２および／またはＭＤＭＸ仲介生物学的現象の阻害剤であり、そして特に癌および／またはウイルス感染症治療のための新規な治療薬として用いることができる、新規な小分子について記載する。

【課題を解決するための手段】

【0028】

本発明は式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（Ｉｆ）から選択される少なくとも１種の化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルを提供する。そのような化合物は、好ましくは、ＨＤＭ２および／またはＭＤＭＸたんぱく質に結合する配位子であり、アポプトシスを誘導し、増殖を阻害し、かつ癌の治療および予防において治療有用性を有する。この治療効果は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の１種以上の化合物を単独でまたは癌の治療または予防に使用される他の治療剤と組み合わせて用いることによって得ることができる。

【0029】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の１種以上の化合物は、例えば、細胞毒性癌治療薬または放射線療法の悪影響から癌でない細胞を保護することによって、癌を治療または予防するのにも用いることができる。そのような治療では、抗腫瘍剤または放射線療法のいずれかおよび細胞を保護する量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の少なくとも１種の化合物、並びに好ましくは１種以上の薬学的に許容される賦形剤が用いられる。好ましくは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物（ここでは、ＨＤＭ２および／またはＭＤＭＸ配位子とも称する）は抗腫瘍剤投与の前、同時にまたはその後に投与される。さらに、ＨＤＭ２および／またはＭＤＭＸ阻害剤は連続的にまたは一定間隔の繰り返しで投与してもよい。

【0030】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物から選択される化合物は、例えば、発作、心筋梗塞、虚血、多臓器不全、脊髄損傷、アルツハイマー病、虚血性現象による損傷、心臓弁変性疾患または細胞毒性剤による副作用の減少、例えばドキソルビシンまたはパクリタキセルに起因する脱毛または心臓毒性の治療法における治療剤として用いることができる。

【0031】

本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物から選択される化合物はさらに、特に公知の抗ウイルス性化合物を含む薬剤の組み合わせの形で、ウイルス感染症の治療に用いることができる。

【0032】

さらに、本発明は、放射線のような細胞毒性癌治療または細胞毒性抗腫瘍剤での患者の治療の前、同時にまたは後に施す、細胞を保護する量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、並びに１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。

【0033】

本発明は、好ましくはＨＤＭ２および／またはＭＤＭＸたんぱく質の小分子配位子であり、他のたんぱく質のＨＤＭ２および／またはＭＤＭＸへの結合を妨げるまたは減じる、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の１種以上の化合物を提供する。

【発明の効果】

【0034】

試験管内細胞に基づく分析では、本発明の１種以上の化合物はＨＤＭ２および／またはＭＤＭＸたんぱく質とｐ５３たんぱく質の相互作用を阻害する。そのような細胞に基づく分析では、そのような化合物はアポプトシス誘導および増殖阻害のような力学的活性を明らかに示す。癌細胞を式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の１種以上の化合物と共に培養すると、ｐ５３たんぱく質の蓄積、ｐ５３で調節されるｐ２１遺伝子の誘導、並びにＧ１およびＧ２段階での細胞サイクル停止をもたらし、試験管内で野生型ｐ５３細胞に対して有効な抗増殖活性を生じる。これに対して、これらの活性は同程度の化合物濃度でのｐ５３の欠けた癌細胞では観察されなかった。従って、ＨＤＭ２および／またはＭＤＭＸアンタゴニストの活性はその作用メカニズムにおそらく関連していると思われる。従って、これらの化合物は有効かつ選択的な抗癌剤である。

【発明を実施するための形態】

【0035】

本発明は、式（Ｉ）の１種以上の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくは水和物または薬学的に許容される配合物を提供する。

【0036】

【化1】

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式中、
ＶはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣＨ₂（特にＣ＝Ｏ）であり；
Ｘは硫黄、酸素または式ＣＨ₂、ＣＲ^4bＲ^4c、ＮＨ、ＮＲ^4b、ＳＯもしくはＳＯ₂の基または結合であり；
Ｙは式ＣＯＮＲ⁶、ＣＨ₂ＮＲ⁶、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＨ₂Ｏ、ＳＯ₂ＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＣＯ、ＮＲ⁶ＳＯ₂、ＮＲ^5aＣＯＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＣＯＯ、ＯＣＯＮＲ⁶、ＣＯＮＲ^5aＮＲ⁶、ＣＯＮＲ^5aＯＲ⁶、ＣＨ₂ＣＯＣＨ₂ＣＯＮＲ⁶、ＣＨ₂ＣＯＯ、ＣＯＣＲ^5aＲ⁶の基または結合であり；
ｎは１、２、３または０であり；

【0037】

Ｒ¹は、水素原子またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり；

【0038】

Ｒ²は、水素原子またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり；

【0039】

Ｒ³は、水素原子またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり；

【0040】

Ｒ⁴は、水素原子またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり；

【0041】

Ｒ^4bは、水素原子またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり；

【0042】

Ｒ^4cは、水素原子またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり；

【0043】

Ｒ⁵は、水素原子またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり；

【0044】

Ｒ^5aは、水素原子またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり；

【0045】

Ｒ⁶は、水素原子またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり；

【0046】

残基Ｒ⁷は互いに独立して、水素原子またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり；

【0047】

残基Ｒ⁸は互いに独立して、水素原子またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり；

【0048】

あるいは基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^4b、Ｒ^4c、Ｒ⁵、Ｒ^5a、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸の２つは一緒になって任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアリールアルキル環系の一部となる。

【0049】

アルキルという表現は、１〜２０個、好ましくは１〜１２個、特に１〜６個（例えば、１、２、３または４個）の炭素原子を含む飽和、直鎖もしくは枝分かれ炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２，２−ジメチルブチルまたはｎ−オクチル基を指す。

【0050】

アルケニルおよびアルキニルという表現は、２〜２０個、好ましくは２〜１２個、特に２〜６個（例えば、２、３または４個）の炭素原子を含む少なくとも部分的に不飽和の、直鎖もしくは枝分かれ炭化水素基、例えばエテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、アセチレニル、プロパルギル、イソプレニルまたはヘキシー２−エニル基を指す。好ましくは、アルケニル基は１または２個（特に好ましくは１つ）の二重結合を有し、アルキニル基は１または２個（特に好ましくは１つ）の三重結合を有する。

【0051】

さらに、用語アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１つ以上の水素原子がハロゲン原子（好ましくはＦまたはＣｌ）に代えられている基、例えば２，２，２−トリクロロエチルまたはトリフルオロメチル基を指す。

【0052】

ヘテロアルキルという表現は、１つ以上（１、２または３個）の炭素原子が酸素、窒素、リン、硼素、セレン、珪素または硫黄原子（好ましくは酸素、硫黄または窒素原子）に代えられているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を指す。ヘテロアルキルという表現はまた、カルボン酸をまたはカルボン酸から誘導される基、例えばアシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、カルボキシアルキルアミドまたはアルコキシカルボニルオキシを指す。

【0053】

好ましくは、ヘテロアルキル基は１〜１２個の炭素原子および１〜４個の酸素、窒素および硫黄（特に酸素および窒素）から選択される複素原子を含む。特に好ましくは、ヘテロアルキル基は１〜６個（例えば、１、２、３または４個）の炭素原子および１、２または３個（特に１または２個）の酸素、窒素および硫黄（特に酸素および窒素）から選択される複素原子を含む。用語Ｃ₁−Ｃ₆ヘテロアルキルは、１〜６個の炭素原子ならびに１、２または３個のＯ、Ｓおよび／またはＮ（特にＯおよび／またはＮ）から選択される複素原子を含むヘテロアルキル基を指す。用語Ｃ₁−Ｃ₄へテロアルキルは、１〜４個の炭素原子並びにＯ、Ｓおよび／またはＮ（特にＯおよび／またはＮ）から選択される１、２または３個の複素原子を含むヘテロアルキル基を指す。さらに、用語ヘテロアルキルは、１つ以上の水素原子がハロゲン原子（好ましくはＦまたはＣｌ）に代えられている基を指す。

【0054】

ヘテロアルキル基の例は、式：Ｒ^a−Ｏ−Ｙ^a−、Ｒ^a−Ｓ−Ｙ^a−、Ｒ^a−Ｎ（Ｒ^b）−Ｙ^a−、Ｒ^a−ＣＯ−Ｙ^a−、Ｒ^a−Ｏ−ＣＯ−Ｙ^a−、Ｒ^a−ＣＯ−Ｏ−Ｙ^a−、Ｒ^a−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^b）−Ｙ^a−、Ｒ^a−Ｎ（Ｒ^b）−ＣＯ−Ｙ^a−、Ｒ^a−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^b）−Ｙ^a−、Ｒ^a−Ｎ（Ｒ^b）−ＣＯ−Ｏ−Ｙ^a−、Ｒ^a−Ｎ（Ｒ^b）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^c）−Ｙ^a−、Ｒ^a−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｙ^a−、Ｒ^a−Ｎ（Ｒ^b）−Ｃ（＝ＮＲ^d）−Ｎ（Ｒ^c）−Ｙ^a−、Ｒ^a−ＣＳ−Ｙ^a−、Ｒ^a−Ｏ−ＣＳ−Ｙ^a−、Ｒ^a−ＣＳ−Ｏ−Ｙ^a−、Ｒ^a−ＣＳ−Ｎ（Ｒ^b）−Ｙ^a−、Ｒ^a−Ｎ（Ｒ^b）−ＣＳ−Ｙ^a−、Ｒ^a−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ^b）−Ｙ^a−、Ｒ^a−Ｎ（Ｒ^b）−ＣＳ−Ｏ−Ｙ^a−、Ｒ^a−Ｎ（Ｒ^b）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ^c）−Ｙ^a−、Ｒ^a−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−Ｙ^a−、Ｒ^a−Ｓ−ＣＯ−Ｙ^a−、Ｒ^a−ＣＯ−Ｓ−Ｙ^a−、Ｒ^a−Ｓ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^b）−Ｙ^a−、Ｒ^a−Ｎ（Ｒ^b）−ＣＯ−Ｓ−Ｙ^a−、Ｒ^a−Ｓ−ＣＯ−Ｏ−Ｙ^a−、Ｒ^a−Ｏ−ＣＯ−Ｓ−Ｙ^a−、Ｒ^a−Ｓ−ＣＯ−Ｓ−Ｙ^a−、Ｒ^a−Ｓ−ＣＳ−Ｙ^a−、Ｒ^a−ＣＳ−Ｓ−Ｙ^a−、Ｒ^a−Ｓ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ^b）−Ｙ^a−、Ｒ^a−Ｎ（Ｒ^b）−ＣＳ−Ｓ−Ｙ^a−、Ｒ^a−Ｓ−ＣＳ−Ｏ−Ｙ^a−、Ｒ^a−Ｏ−ＣＳ−Ｙ^a−の基であり、ここで、式中、Ｒ^aは水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆アルキニル基であり；Ｒ^bは水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆アルキニル基であり；Ｒ^cは水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆アルキニル基であり；Ｒ^dは水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆アルキニル基であり；Ｙ^aは直接結合、Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニレンまたはＣ₂−Ｃ₆アルキニレン基であり、各ヘテロアルキル基は少なくとも１つの炭素原子を含み、１つ以上の水素原子はフッ素または塩素原子に代えられていてもよい。

【0055】

ヘテロアルキル基の具体例は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、ｔ−ブチルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ−、−ＣＨ₂ＯＨ−、メトキシエチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−メトキシエチルもしくは２−エトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジイソプロピルアミノエチル、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、エノールエーテル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリルオキシ、アセチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピオニルオキシ、アセチルアミノもしくはプロピオニルアミノ、カルボキシメチル、カルボキシエチルもしくはカルボキシプロピル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルもしくはＮ−メチル−Ｎ−メチルカルバモイルである。ヘテロアルキル基のさらに別の例は、ニトリル、イソニトリル、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネートおよびアルキルニトリル基である。

【0056】

シクロアルキルという表現は、１つ以上（好ましくは１または２個）の環を含み、３〜１４個、好ましくは３〜１０個（特に３、４、５、６または７個）の環炭素原子を有する飽和または部分不飽和（例えば、シクロアルケニル基）環基を指す。シクロアルキルという表現はさらに、１つ以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子にまたはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ₂、＝ＮＨ、Ｎ₃またはＮＯ₂基に代えられている基、従って、例えば、シクロヘキサノン、２−シクロヘキセノンまたはシクロペンタノンのような環状ケトンを指す。シクロアルキル基の別の具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ［４，５］デカニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、デカリニル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、テトラリン、シクロペンチルシクロヘキシル、フルオロシクロヘキシルまたはシクロヘキサ−２−エニル基である。

【0057】

ヘテロシクロアルキルという表現は、１つ以上（１、２または３個）の環炭素原子が酸素、窒素、珪素、セレン、リンまたは硫黄原子（好ましくは酸素、硫黄または窒素原子）に代えられている上記定義どおりのシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、３〜１０個（特に３、４、５、６または７個）の環原子（好ましくはＣ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される）を含む１または２個の環を有する。ヘテロシクロアルキルという表現はさらに、１つ以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素に、またはＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ₂、＝ＮＨ、Ｎ₃またはＮＯ₂基に代えられている基を指す。例は、ピペリジル、プロリニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ウロトロピニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリルまたは２−ピラゾリニル基、並びにまたラクタム、ラクトン、環状イミドおよび環状無水物である。

【0058】

アルキルシクロアルキルという表現は、上記定義どおりのシクロアルキルとさらにアルキル、アルケニルまたはアルキニル基との両方を含む基、例えば、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキルおよびアルキニルシクロアルキル基を指す。アルキルシクロアルキル基は、３〜１０個（特に３、４、５、６または７個）の環炭素原子、および１または２〜６個の炭素原子を有する１つ以上のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基をもつ１または２個の環系を含むシクロアルキル基を含む。

【0059】

ヘテロアルキルシクロアルキルという表現は、１つ以上（１、２または３個）の炭素原子が酸素、窒素、珪素、セレン、リンまたは硫黄原子（好ましくは酸素、硫黄または窒素原子）に代えられている上記定義どおりのアルキルシクロアルキル基を指す。ヘテロアルキルシクロアルキル基は、３〜１０個（特に３、４、５、６または７個）の環原子、および１または２〜６個の炭素原子をもつ１または２個のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキル基を有する１または２個の環系を含む。そのような基の例は、アルキルへテロシクロアルキル、アルキルへテロシクロアルケニル、アルケニルへテロシクロアルキル、アルキニルへテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルへテロシクロアルキルおよびヘテロアルキルへテロシクロアルケニルであり、環状基は飽和またはモノ、ジもしくはトリ不飽和である。

【0060】

アリールという表現は、６〜１４個、好ましくは６〜１０個の環炭素原子を含む１つ以上の環を含む芳香族基を指す。アリールという表現はさらに、１つ以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素にまたはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ₂、Ｎ₃またはＮＯ₂基に代えられている基を指す。例はフェニル、ナフチル、ビフェニル、２−フルオロフェニル、アニリニル、３−ニトロフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル基である。

【0061】

ヘテロアリールという表現は、５〜１４個、好ましくは５〜１０個（特に５または６個）の環炭素原子を含む１つ以上の環を含み、そして１つ以上（１、２、３または４個）の酸素、窒素、リンまたは硫黄環原子（好ましくはＯ、ＳまたはＮ）を含む芳香族基を指す。ヘテロアリールという表現はさらに、１つ以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素にまたはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ₂、Ｎ₃またはＮＯ₂基に代えられている基を指す。例はピリジル（例えば、４−ピリジル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル）、フェニルピロリル（例えば、３−フェニルピロリル）、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、プリニル、カルバゾリル、アクリジニル、ピリミジル、２，３´−ビフリル、ピラゾリル（例えば、３−ピラゾリル）およびイソキノリニル基である。

【0062】

アラルキルという表現は、アリールとさらに上記定義どおりのアルキル、アルケニル、アルキニルおよび／またはシクロアルキル基との両者を含む基、例えば、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アルキルアリールシクロアルキルおよびアルキルアリールシクロアルケニル基を指す。アラルキルの具体例はトルエン、キシレン、メシチレン、スチレン、塩化ベンジル、ｏ−フルオロトルエン、１Ｈ−インデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、インダノン、フェニルシクロペンチル、クメン、シクロヘキシルフェニル、フルオレンおよびインダンである。アラルキル基は、好ましくは、６〜１０個の炭素原子を含む１または２個の芳香族環系（１または２個の環）および１または２〜６個の炭素原子を含む１または２個のアルキル、アルケニルおよび／またはアルキニル基および／または５または６個の環炭素原子を含むシクロアルキル基を含む。

【0063】

ヘテロアラルキルという表現は、１つ以上（１、２、３または４個）の炭素原子が酸素、窒素、珪素、セレン、リン、硼素または硫黄原子（好ましくは酸素、硫黄または窒素原子）に代えられている上記定義どおりのアラル基、すなわち、上記定義どおりのアリールまたはヘテロアリールそれぞれと、さらにアルキル、アルケニル、アルキニルおよび／またはヘテロアルキルおよび／またはシクロアルキルおよび／またはヘテロシクロアルキル基との両者を含有する基を指す。ヘテロアラルキル基は好ましくは、５または６〜１０個の環炭素原子を含む１または２個の芳香族環系（１または２個の環）および１または２〜６個の炭素原子を含む１または２個のアルキル、アルケニルおよび／またはアルキニル基および／または５または６個の環炭素原子を含むシクロアルキル基を含み、ここで、これらの炭素原子の１、２、３または４個は酸素、硫黄または窒素原子に代えられている。

【0064】

例はアリールへテロアルキル、アリールへテロシクロアルキル、アリールへテロシクロアルケニル、アリールアルキルへテロシクロアルキル、アリールアルケニルへテロシクロアルキル、アリールアルキニルへテロシクロアルキル、アリールアルキルへテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールへテロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロアリールへテロシクロアルキル、ヘテロアリールへテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルへテロシクロアルケニル、ヘテロアリールへテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールへテロアルキルシクロアルケニルおよびヘテロアリールヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基であり、環状基は飽和またはモノ−、ジ−もしくはトリ−不飽和である。具体例は、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイル、２−または３−エチルインドリル、４−メチルピリジノ、２−、３−または４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−、３−または４−カルボキシフェニルアルキル基である。

【0065】

上ですでに述べたように、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルはさらに、そのような基の１つ以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子にまたはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ₂、＝ＮＨ、Ｎ₃またはＮＯ₂基に代えられている基を指す。

【0066】

「任意に置換された」という表現は特に、１、２、３またはそれ以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子にまたはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ₂、＝ＮＨ、Ｎ₃またはＮＯ₂基に代えられている基を指す。この表現はさらに、１、２、３またはそれ以上の非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ヘテロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₉ヘテロシクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₁−Ｃ₉ヘテロアリール、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキルまたはＣ₂−Ｃ₁₁ヘテロアラルキル基で置換されている基を指す。

【0067】

好ましい置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＮまたはＣＦ₃である。
好ましくは、ここに記載の全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキル基は任意に置換されている。

【0068】

好ましいのは、基Ｒ⁵およびＲ⁶が一緒になって任意に置換されたヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル環系の一部となり、および／またはＲ²およびＲ³が一緒になって任意に置換されたシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル環系の一部となる式（Ｉ）の化合物である。

【0069】

好ましいのは、Ｘが硫黄、酸素、ＮＨ、ＣＨ₂、ＳＯ、ＳＯ₂、特に硫黄である式（Ｉ）の化合物である。
さらに好ましいのは、Ｙが式ＣＯＮＲ⁶の基である式（Ｉ）の化合物である。
さらに好ましいのは、ｎが０または１、特に１である式（Ｉ）の化合物である。
さらに好ましいのは、Ｒ⁷が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
その上さらに好ましいのは、Ｒ⁸が水素である、式（Ｉ）の化合物である。

【0070】

特に好ましいのは、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくは水和物または薬学的に許容される配合物である。

【0071】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ¹は、水素原子またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり；

【0072】

Ｒ²は、水素原子またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり；

【0073】

Ｒ³は、水素原子またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり；

【0074】

Ｒ⁴は、水素原子またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり；

【0075】

Ｒ⁵は、水素原子またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり；

【0076】

Ｒ⁶は、水素原子またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり；

【0077】

あるいは基Ｒ⁵およびＲ⁶は一緒になって任意に置換されたヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル環系の一部となり、および／またはＲ²およびＲ³は一緒になって任意に置換されたシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル環系の一部となる。

【0078】

さらに好ましいのは、Ｒ¹がシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基である、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。

【0079】

さらに好ましいのは、Ｒ¹がアリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基である、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。

【0080】

さらに好ましいのは式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であって、Ｒ¹が式−Ａ−Ａｒまたは−Ａ−Ｃｙ（特に−Ａ−Ａｒ）の基であり、ここで、Ａは結合、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル（特に、結合、ＣＨ₂またはＣＨ（ＣＨ₃））またはＣ₁−Ｃ₆ヘテロアルキル（例えば、ＣＨ（ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂））であるか、あるいはＡは式−ＣＨＲ^1aの基であり、ここで、Ｒ^1aはＣ₁−Ｃ₆ヘテロアルキル基であり、Ｃｙは任意に置換されたＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル基または３〜７個の環原子を含む任意に置換されたヘテロシクロアルキル基であり、Ａｒは任意に置換された（例えば、１、２または３個の置換基によって）フェニル環または５または６個の環原子（特に、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個の複素原子）を含む任意に置換された（例えば、１、２または３個の置換基によって）ヘテロアリール環であり、特に好ましくは、Ａｒは任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジル残基（例えば、４−ブロモベンジル残基）である化合物である。好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＣＦ₃である。

【0081】

さらに好ましいのは式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であって、Ｒ¹が式−Ａ−Ａｒの基であり、ここで、Ａは結合、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル（特に、結合、ＣＨ₂またはＣＨ（ＣＨ₃））であり、そしてＡｒは任意に置換された（例えば、１、２または３個の置換基によって）フェニル環または５または６個の環原子（特に、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個の複素原子）を含む任意に置換された（例えば、１、２または３個の置換基によって）ヘテロアリール環であり、特に好ましくは、Ａｒは任意に置換されたフェニル環または任意に置換されたピリジル残基（例えば、４−ブロモベンジル残基）である化合物である。
特に好ましくは、 Ｒ¹は、好ましくはＦ、ＣｌおよびＢｒから選択される１または２個のハロゲン原子で、任意に置換された、式−Ａ−フェニル（特に−ＣＨ₂−フェニル）の基であって、Ａは式−ＣＨＲ^1a−（Ｒ^1aはＣ₁−Ｃ₆ヘテロアルキル基（例えば、ＣＯＯＨ、ＣＨ₂ＣＯＯＨ））の基であるのが好ましい。

【0082】

Ｒ¹は、いずれも任意に置換されたシクロプロピルメチル、ピコリル、フェニルベンジルまたはフェノキシベンジルであるのがさらに好ましい。
さらに好ましいのは式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であって、Ｒ²が水素である化合物である。

【0083】

さらに好ましいのは式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であって、Ｒ³がいずれも任意に置換された（例えば、１、２または３個の置換基によって）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール（特にフェニル）、へテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル残基である。特に好ましくは、Ｒ³は任意に置換されたフェニル基、任意に置換されたベンジル基、または、１または２個の環並びにＯ、ＳおよびＮ（特にＮ）から選択される１、２、３または４個の複素原子を含む５〜１０個の環原子（特に２環で合計９個の環原子）を有する任意に置換されたヘテロアリール残基である。好ましい置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基（例えばＣＨ₃）およびＣ₁−Ｃ₆へテロアルキル基（例えばＣＨ₂ＳＯ₃^-、（ＣＨ₂）₅ＮＨ₂）である。

【0084】

さらに好ましいのは式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であって、Ｒ³が次の構造を有する化合物である：

【0085】

【化3】

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（式中、ＥはＮまたはＣＨであり、Ｒ^3aはＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₁−Ｃ₆ヘテロアルキル（特にＨまたはＣＨ₃）であり、Ｒ^3bはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃またはＣＦ₃であり、Ｒ^3cはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃またはＣＦ₃である（特に好ましくは、ＥはＣＨ、Ｒ^3aはＨ、Ｒ^3bはＣｌ、Ｒ^3cはＨである））。

【0086】

さらに好ましいのは式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であって、Ｒ³が、いずれも置換されていてもよい（例えば、１、２または３個の置換基によって）アリール（特にフェニル）、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル残基であり；特に好ましくは、Ｒ³が、１または２個の環並びにＯ、ＳおよびＮ（特にＮ）から選択される１、２、３または４個の複素原子を含む５〜１０個の環原子（特に２環で合計９個の環原子）を有する任意に置換されたヘテロ残基である。

【0087】

さらに好ましいのは式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であって、Ｒ³が次の構造を有する化合物である。

【0088】

【化4】

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（式中、ＥはＮまたはＣＨであり、Ｒ^3aはＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ^3bはＦ、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ^3cはＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである（特に好ましくは、ＥはＣＨ、Ｒ^3aはＨ、Ｒ^3bはＣｌ、Ｒ^3cはＨである））。

【0089】

さらに好ましくは、Ｒ²およびＲ³は一緒になって任意に置換されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアラルキル環の一部となる。その上さらに好ましくは、Ｒ²およびＲ³は一緒になって次の構造を有する基の一部となる：

【0090】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

【0091】

さらに好ましいのは式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であって、Ｒ⁴がＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、任意に置換されたフェニル環、任意に置換されたベンジル基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個の複素原子を含む５または６個の環原子を有する任意に置換されたヘテロアリール環（特にピリジル）である化合物である。特に好ましくは、Ｒ⁴は、好ましくはＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＯ₂、メチルまたはシアニドから選択される、１または２個の置換基で置換されたフェニル環（例えば、４−メチルフェニル）または非置換フェニル環である。その上さらに好ましくは、Ｒ⁴はフェニルまたは４−メチルフェニルである。

【0092】

さらに好ましいのは式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であって、Ｒ⁴がＣ₁−Ｃ₆アルキルまたは任意に置換されたフェニル環、または５または６個の環原子を有し、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個の複素原子を含む任意に置換されたヘテロアリール環である化合物である。特に好ましくは、Ｒ⁴は、好ましくはＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＯ₂、メチルまたはシアニドから選択される、１または２個の置換基で置換されたフェニル環（例えば、４−メチルフェニル）である。

【0093】

さらに好ましいのは式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であって、Ｒ⁵が、いずれも置換されていてもよい、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキルまたはヘテロアラルキル基である化合物である。

【0094】

さらに好ましいのは式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であって、Ｒ⁵が次の基から選択される化合物である：Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；１〜６個の炭素原子並びにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の複素原子を含むヘテロアルキル；Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基またはＣ₁−Ｃ₄ヘテロアルキル基、および５または６個の環原子並びにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の複素原子を含む任意に置換されたヘテロシクロアルキル基を含むヘテロアルキルシクロアルキル；Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基またはＣ₁−Ｃ₄ヘテロアルキル基、並びに５または６個の環原子そしてＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の複素原子を含む任意に置換されたヘテロアリール基を含むヘテロアラルキル；５または６個の環原子並びにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の複素原子を含む任意に置換されたヘテロアリール：５または６個の環原子並びにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の複素原子を含む任意に置換されたヘテロシクロアルキル。

【0095】

さらに好ましいのは、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキルまたはヘテロアラルキル基を通して、好ましくはＲ⁵を通して結合している、式（Ｉ）および／または（Ｉａ）の化合物の二量体である。

【0096】

さらに好ましいのは式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であって、Ｒ⁵がＣ₁−Ｃ₆アルキル；１〜６個の炭素原子並びにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の複素原子を含むヘテロアルキル；Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を含むヘテロアルキルシクロアルキルおよび５または６個の環原子並びにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の複素原子を含む任意に置換されたヘテロシクロアルキル基；Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を含むヘテロアラルキルおよび５または６個の環原子並びにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の複素原子を含む任意に置換されたヘテロアリール基である化合物である。

【0097】

さらに好ましいのは式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であって、Ｒ⁶が水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル、特に水素である化合物である。

【0098】

さらに好ましいのは、Ｒ⁵およびＲ⁶が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５、６または７個の環原子並びにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の複素原子を含む任意に置換された（例えば、１、２または３個の置換基によって）ヘテロシクロアルキル環を形成する化合物である。

【0099】

その上さらに好ましくは、Ｒ⁵およびＲ⁶は、これらが結合している窒素原子と一緒になって次の基を形成する：

【0100】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、ｍは０、１または２であり；ｏは０、１または２であり：ｍおよびｏの合計は好ましくは０〜３であり；ＱはＮ−Ｒ^6x、ＣＲ^6yＲ^6z、Ｃ＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ^6x、−ＮＲ^6x−ＣＯ−ＮＲ^6y、−ＳＯ₂−ＮＲ^6x−、−ＳＯ−ＮＲ^6x−または−Ｏ−ＣＯ−Ｒ^6x−であり、ここで、Ｒ^6x、Ｒ^6yおよびＲ^6zは互いに独立して、水素原子、ＯＨ、ＮＨ₂、ＳＨまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基である。

【0101】

好ましくは、ＱはＮ−ＣＯ−Ｒ^6a、ＮＲ^6bまたはＣＨＲ^6cであり、ここで、Ｒ^6aはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヘテロアルキル、ＮＨ₂、任意に置換されたフェニルまたは水素であり；Ｒ^6bは任意に置換されたフェニル、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個の複素原子を含む５または６個の環原子をもつ任意に置換されたへテロアリールであり；Ｒ^6cはＣ₁−Ｃ₆ヘテロアルキル、ＮＨ₂またはＯＨである。

【0102】

さらに好ましくは、ＱはＮ−ＣＯ−ＮＨＲ^6d、Ｎ−ＣＯＯＲ^6e、Ｎ−ＳＯ₂Ｒ^6f、Ｎ−ＳＯ₂ＮＨＲ^6g、Ｎ−ＮＨＣＯＲ^6h、ＣＨ−ＮＨ₂、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ−ＳＨ、ＣＨ−ＮＨ−ＣＯＲ⁶ⁱ、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＳＯ₂ＮＨ、ＯＣＯＮＨ、ＣＨ−ＣＯＯＨ、ＣＨ−ＣＯＯＲ^6j、ＣＨ−ＣＯＲ^6kまたはＣＨ−ＳＯ₂Ｒ^6lであり、ここで、Ｒ^6d、Ｒ^6e、Ｒ^6f、Ｒ^6g、Ｒ^6h、Ｒ⁶ⁱ、Ｒ^6j、Ｒ^6kおよびＲ^6lは互いに独立して、水素原子、ＯＨ、ＣＨ₂、ＳＨまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基、特に水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル基またはＣ₁−Ｃ₆ヘテロアルキル基である。

【0103】

好ましくは、Ｑは、Ｒ^6aが好ましくはＮＨ₂、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂のＮ−ＣＯ−Ｒ^6aである。

【0104】

さらに好ましくは、基Ｑは水素結合受容体（特に、孤立電子対を有する原子または基、例えば、フッ素、酸素または窒素のような陰性原子）を含む。

【0105】

さらに好ましくは、ｏは１であり、ｍは１である。
特に好ましくは、ｍは１、ｏは１、そしてＱはＮ−ＣＯ−Ｒ^6aである。Ｒ^6aは、好ましくは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル（例えば、ＣＨ₃またはＮＨＣＨ₂ＣＨ₃）である。

【0106】

特に好ましいのは、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であって、Ｒ⁵およびＲ⁶が一緒になって任意に置換された（例えば、＝Ｏのような１、２または３個の置換基で）ピペラジン環の一部となる化合物である。

【0107】

さらに好ましいのは、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であって、Ｒ⁵およびＲ⁶が一緒になって５または６個の環原子並びにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の複素原子を含む任意に置換された（例えば、１、２または３個の置換基で）ヘテロシクロアルキル環の一部となる化合物である。

【0108】

さらに好ましいのは、式（Ｉｃ）の化合物である。

【0109】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

Ｗが任意に置換されたフェニル環、または５または６環原子を有し、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個の複素原子を含む任意に置換されたへテロアリール基であり、Ｒ¹、Ｒ^3a、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｅ、Ｘ、Ｙおよびｎは上記定義どおりである化合物である。

【0110】

特に好ましいのは、式（Ｉｃ）の化合物であって、Ｗが任意に置換されたフェニル環（好ましくは、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される１、２または３個のハロゲン原子で置換されている）であり；Ｒ¹が任意に置換されたベンジル基（好ましくは、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される１、２または３個のハロゲン原子で置換されている）であり；ＸがＳであり；ＹがＣＯＮＲ⁶であり；ｎが１であり；Ｒ^3aが水素であり；Ｒ⁴が任意に置換されたフェニル基（好ましくは、、特にパラ位置において、メチル基で置換されたまたは置換されていない）であり；Ｒ⁷およびＲ⁸が水素であり；ＥがＣＨであり；Ｒ⁵およびＲ⁶が上記定義どおりであり；特に好ましくは、Ｒ⁵およびＲ⁶が一緒になって任意に置換されたピペラジン環（特に上記定義どおりの）の一部となる化合物である。

【0111】

さらに好ましいのは、式（Ｉｄ）の化合物である。

【0112】

【化8】

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式中、Ｒ¹、Ｒ^3a、Ｒ^3b、Ｒ^3c、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、ＥおよびＸは上記定義どおりである。

【0113】

特に好ましいのは、式（Ｉｄ）の化合物であって、Ｒ¹が任意に置換されたベンジル基（好ましくは、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される１、２または３個のハロゲン原子で置換されている）であり；ＸがＳであり；Ｒ^3aが水素であり；Ｒ^3bがＣｌであり；Ｒ^3cが水素であり；Ｒ⁴が任意に置換されたフェニル基（好ましくは、、特にパラ位置において、メチル基で置換されたまたは置換されていない）であり；ＥがＣＨであり；Ｒ⁵およびＲ⁶が上記定義どおりであり；特に好ましくは、Ｒ⁵およびＲ⁶が一緒になって任意に置換されたピペラジン環（特に上記定義どおりの）の一部となる化合物である。

【0114】

さらに好ましいのは、式（Ｉｅ）の化合物である。

【0115】

【化9】

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式中、Ｒ¹、Ｒ^3a、Ｒ^3b、Ｒ^3c、Ｒ⁴、Ｅ、Ｑ、ｍ、ｏおよびＸは上記定義どおりである。

【0116】

特に好ましいのは、式（Ｉｅ）の化合物であって、Ｒ¹が任意に置換されたベンジル基（好ましくは、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される１、２または３個のハロゲン原子で置換されている）であり；ＸがＳであり；Ｒ^3aが水素であり；Ｒ^3bがＣｌであり；Ｒ^3cが水素であり；Ｒ⁴が任意に置換されたフェニル基（好ましくは、特にパラ位置において、メチル基で置換されたまたは置換されていない）であり；ＥがＣＨであり；ＱがＮ−ＣＯ−Ｒ^6aであり、ここで、Ｒ^6aは好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルキル、ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂であり；ｍは０、１または２であり；ｏは０、１または２であり；ｍおよびｏの合計は、好ましくは０〜３の化合物である。特に好ましくは、ｍは１であり、ｏは１であり、そしてＱはＮ−ＣＯ−Ｒ^6aであり、ここで、Ｒ^6aは、好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル（例えば、ＣＨ₃またはＮＨＣＨ₂ＣＨ₃）である。

【0117】

さらに好ましいのは、式（Ｉｆ）の化合物である。

【0118】

【化10】

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式中、Ａ、Ａｒ、Ｒ^3a、Ｒ^3b、Ｒ^3c、Ｅ、Ｘ、Ｒ^4aおよびＲ^6aは上記定義どおりである。

【0119】

特に好ましいのは、式（Ｉｆ）の化合物であって、ＸがＳであり；Ｒ^3aが水素であり；、Ｒ^3bがＣｌであり；Ｒ^3cが水素またはメチル基であり；ＥがＣＨであり；ＡがＣＨ₂であり；ＡｒがＦ、ＣｌおよびＢｒから選択される１または２個のハロゲン原子で置換されているフェニルであり；そしてＲ^6aがＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル（例えば、ＣＨ₃またはＮＨＣＨ₂ＣＨ₃）である化合物である。

【0120】

本発明のさらに好ましい態様は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であって、
Ｒ¹が、いずれもＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メチルまたはシアニドで置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ²が水素であり；
Ｒ³が、いずれもＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メチルまたはシアニドで置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ⁴がアリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ⁵およびＲ⁶が、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ⁵およびＲ⁶が、１つのヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキルまたはヘテロアリールアルキル環系の一部であってもよく、
他の残基および基が上記定義どおりである
化合物に関する。

【0121】

本発明のさらに好ましい態様は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であって、
Ｒ¹が、いずれもＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メチルまたはシアニドで置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ²およびＲ³が一緒になって、いずれもＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メチルまたはシアニドで置換されていてもよい、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアルキルシクロアルキル環系、例えば、限定されないが、１，３−ジヒドロインドール、１，３−ジヒドロインドール−２−オン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール、テトラヒドロ−キノリン、テトラヒドロ−キノリン−２−オン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンであり；
Ｒ⁴がアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ⁵およびＲ⁶が、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ⁵およびＲ⁶が、１つのヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキルまたはヘテロアリールアルキル環系の一部であってもよく、
他の残基および基が上記定義どおりである

【0122】

化合物に関する。
本発明のさらに好ましい態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）または（Ｉｆ）の化合物であって、Ｒ³とＲ⁴基を有するスルファニル基（すなわち、Ｘを有する基）とがシス位置にある（特に、Ｒ²がＨであるとき）化合物に関する。
特に好ましい態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）または（Ｉｆ）の光学対掌的に純粋な化合物である。

【0123】

さらに好ましいのは次の化合物である：

【0124】

【化11】

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４−［１−（４−ブロモ−ベンジル）−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−オキソ−３−ｐ−トリルスルファニル−ピロリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミド、

【0125】

すなわち、次のジアステレオマー：

【0126】

【化12】

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【0127】

特に次のジアステレオマー：

【0128】

【化13】

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４−［１−（４−ブロモ−ベンジル）−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−オキソ−３−ｐ−トリルスルファニル−ピロリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミド。

【0129】

さらに好ましいのは次の化合物である：

【0130】

【化14】

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４−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−フェニルスルファニル−ピロリジン−２、

【0131】

すなわち、次のジアステレオマー：

【0132】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【0133】

特に次のジアステレオマー：

【0134】

【化16】

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【0135】

さらに好ましいのは次の化合物である：

【0136】

【化17】

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４−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−オキソ−３−フェニルスルファニル−ピロリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミド、

【0137】

すなわち、次のジアステレオマー：

【0138】

【化18】

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【0139】

特に次のジアステレオマー：

【0140】

【化19】

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【0141】

好ましくは、
１．Ｎｇ等，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，４６，５３５２−５３５５および
２．Ｎｇ等，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００６，Ｖ０ｌ．８，Ｎｏ．８，３９９９−４００２（およびそれらを裏づける情報）
に記載の化合物は本出願および／または特許の範囲から除く。

【0142】

さらに好ましくは、次の化合物の１種以上は本出願および／または特許の範囲から除く。

【0143】

【化20】

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【0144】

さらに好ましくは、次の化合物も本出願および／または特許の範囲から除く。

【0145】

【化21】

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上記式中、Ｒ³はｐ−Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂ＯＨ（またはＮｇ等，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，４６，５３５２−５３５５に記載のような固相に結合するその誘導体）であり、Ｒ¹は次の基から選択され：

【0146】

【化22】

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Ｒ⁴はｐ−Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₃であり、Ｒ⁵は次の基から選択さる：

【0147】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【0148】

これらの化合物は全てＮｇ等，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，４６，５３５２−５３５５に記載されている。
さらに好ましくは、Ｒ³がｐ−Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂ＯＨ（またはＮｇ等，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，４６，５３５２−５３５５に記載のような固相に結合するその誘導体）である式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は除く。

【0149】

さらに好ましくは、次に化合物も本出願および／または特許から除く（Ｘ＝Ｈ、Ｉ）：

【0150】

【化24】

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【0151】

本発明はさらに、ここで定義どおりの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物またはその薬学的に許容されるエステル、プロドラッグ、水和物、溶媒和物または塩を、任意に薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。

【0152】

本発明のさらに好ましい態様は、ここで定義どおりの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の１種以上の化合物またはその薬学的に許容されるエステル、プロドラッグ、水和物、溶媒和物または塩を、任意に薬学的に許容される担体と組み合わせて含み、さらに１種以上の他の抗腫瘍剤を含む医薬組成物であって、ここで、抗腫瘍剤が特に、１６−アザ−エポチロンＢ、アルデスロイキン、アミフォスチン、アラノーズ、ベバシズマブ、ブレオシン、ブレオマイシン、ＢＭＳ−１８４４７６、ボルテゾミブ、カルシトリオール、カルムスチン、カネルチニブ、カンフォスファミド、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セフィキシム、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、シクロスポリン、シスプラチン、クロドロネート、シクロホスファミド、シタラビン、デオキソルビシン、デソキシエポチロンＢ、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エダトレキセート、エファプロキシラール、ＥＫＢ−５６９、エピルビシン、エプラツズマブ、エルロチニブ、エトポシド、ＥＴ−１８−ＯＣＨ₃、エキサテカン、フルダラビン、フルオロウラシル、葉酸、ガラルビシン、ゲフィニチブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ジマテカン、グルホスファミド、ガラニセトロン、ホモハリングトニン、ヒアルロン酸、イバンドロネート、イブリツモマブ、イフォスファミド、イマチニブ、インテルフェロン アルファ−２ａ、インテルフェロン アルファ−２ｂ、イリノテカン、イソフラボン、イソトレチノイン、イキサベピロン、ケトコナゾール、ラパチニブ、レフルノミド、レノグラスチム、ロイコボリン、レキシドロナム、リネゾリド、ロメトレキソール、リュートテカン、ＭＥＮ１０７５５、メトトレキセート、マイトマイシン、ネリドロネート、ニメスリド、ニトログリセリン、０６−ベンジルグアニン、オメプラゾール、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、パツピロン、ペグフィルグラスチン、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペリフォシン、プレビトレキセド、ポリプレン酸、キヌプリスチン、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、レチン酸、リセドロアント、リツキシマブ、ロフェコキシブ、ルビテカン、Ｓ−９７８８、サバルビシン、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＮ−３８、ソラフェニブ、スベラニロヒドロキサム酸、ステント、タモキシフェン、タキソテレ、タザロテン、テガフル、テモゾールアミド、テスミリフェン、テトロドトキシン、タリドミド、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トラスツズマブ、トラスズツマブ、トレチノイン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンスクリスチン、ＺＤ−６４７４、ゾレドロネートまたはゾスキダールから選択される医薬組成物に関する。

【0153】

好ましい態様では、本発明の化合物は健康な細胞では化学保護および／または放射線保護活性を示すが、放射線および／または化学療法に対しては癌細胞を過敏化する。そのためこれらの治療の投薬量はよりうまく調節することができる。

【0154】

本発明のさらに好ましい態様は、ここで定義どおりの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の１種以上の化合物またはその薬学的に許容されるエステル、プロドラッグ、水和物、溶媒和物または塩を、任意に薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。医薬組成物は１種以上の抗ウイルス薬を含んでいてもよい。好ましくは、抗ウイルス薬は３ＴＣ、アバカビール、アデフォビール、ジピボキシル、アシクロビール、アムプレナビール、アマンタジン、アモキソビール、ＡＺＴ、クレブジン、デラビルジン、ｄ４Ｔ、エムトリシタビン、エンテカビール、ファムシクロビール、ガンシクロビール、インジナビール、ラミブジン、ネルフィナビール、ネビラピン、オセルタマビール、リマンタジン、リトナビール、サキナビール、セプトリン、テルビブジン、テノフォビール、バラシクロビール、バルトルシタビン、バロピシタビンまたはザナミビールから選択される。

【0155】

本発明の別の目的は、ここで定義したとおりの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物またはここで定義したとおりの医薬組成物を、癌および／またはウイルス感染症治療用薬剤の製造に提供することである。

【0156】

本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）から選択される化合物は、例えばＨＤＭ２および／またはＭＤＭＸ配位子であり、ＨＤＭ２および／またはＭＤＭＸに対して約１ｎＭ〜約１００μＭ、好ましくは約１ｎＭ〜約１０μＭ、特に約１μＭまでの結合親和力を示し、ｐ５３および他のたんぱく質の結合および細胞に基づく分析、特にここに記載の分析における増殖の阻害およびアポプトシスの誘導を妨げる。

【0157】

本発明の化合物は細胞増殖障害、特に腫瘍疾患の治療または抑制に有用である。これらの化合物および該化合物を含有する配合物は固形腫瘍、例えば、乳房、結腸、肺および前立腺腫瘍、並びに骨肉腫、急性骨髄性白血病、散在性子宮内膜癌、黒色腫、悪性黒色腫、軟組織肉腫、Ｂ−細胞慢性リンパ球白血病、胃癌、子宮頚癌、肝細胞癌および結腸直腸癌の治療または抑制に有用である。

【0158】

ここに記載の化合物はＨＤＭ２および／またはＭＤＭＸの過剰発現に関連する癌の治療または予防に有用である。
従って、本発明の化合物はＨＤＭ２および／またはＭＤＭＸに関連する次の癌の治療または予防に特に有用である：

【0159】

ＨＤＭ２はヒトの癌の７％において拡大する。遺伝子拡大は１９種類の腫瘍で観察され、軟組織腫瘍（２０％）、骨肉腫（１６％）および食道癌（１３％）で最大頻度が観察された。ｐ５３突然変異よりも高いＨＤＭ２拡大の発生率を示した腫瘍は軟組織腫瘍、睾丸胚芽癌および神経芽腫（Ｍｏｍａｎｄ等，ＮＡＲ，１９９８）であった。ＭＤＭ２プロモーター内で生じる自然発生的多形現象（ＳＮＰ３０９）は、ＭＤＭ２転写および翻訳の増加につながる。これらのヒトの腫瘍におけるＭＤＭ２拡大の全体的頻度は７％であった。それは血液学的悪影響に一般的な現象である。ＭＤＭ２阻害剤に敏感なｐ５３遺伝子の野生型による癌のリストを次に示す：Ｂ−細胞ＣＬＬ（慢性リンパ球白血病）（Ｃｏｌｌ−Ｍｕｌｅｒ等，Ｂｌｏｏｄ，２００６）、ＡＭＬ（Ｋｏｊｉｍａ等，Ｂｌｏｏｄ，２００５）、多発性骨髄腫（Ｓｈｒｕｈｍｅｒ等，Ｂｌｏｏｄ，２００５）、神経芽腫（Ｃａｔｔｅｌａｎｉ等，ＣＣＲ，２００８）、ホジキンリンパ腫（Ｄｒａｋｏｓ等，ＣＣＲ，２００７）、骨肉腫および前立腺癌（Ｖａｓｓｉｌｅｖ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４）、カポージ肉腫（Ｓａｒｅｋ，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃ． Ｉｎｖｅｓｔ．，２００７）、横紋筋肉腫（Ｍｉｙａｃｈｉ等，ＣＣＲ，２００９）、ＲＣＣ（腎細胞癌）（Ｒｏｂｅｒｔｓ等，ＣＲ，２００９）、扁平上皮細胞癌および食道癌（Ｃｅｓｃｏｎ等，ＣＣＲ，２００９）、皮膚黒色腫（Ｆｉｒｏｚ等，ＣＣＲ，２００９）、網膜芽腫（Ｌａｕｒｉｅ等，Ｎａｔｕｒｅ，２００６）。野生型ｐ５３遺伝子による膵臓癌が同様にＭＤＭ２阻害剤に敏感であることは証明されている（公表されている）。

【0160】

【表1】

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【0161】

ヒトＭＤＭＸ遺伝子は染色体領域ｌｑ３２に位置し、これはヒトの癌でしばしば拡大される。それは神経膠腫の４％（Ｒｉｅｍｅｎｓｃｈｎｅｉｄｅｒ， ＣＲ １９９９）および乳癌の５％（Ｄａｎｏｖｉ等，ＭＣＢ，２００４）で立証されている。近年、網膜芽腫の〜６０％（Ｌａｕｒｉｅ， Ｎａｔｕｒｅ ２００６）はＨＤＭＸ過剰発現を伴うことが分った。さらに、ＨＤＭＸ遺伝子は子宮頚および卵巣癌細胞系の大部分（Ｒａｍｏｓ，ＣＲ ２００１）で過剰発現していることが分った。様々な起源の初期腫瘍におけるＨＤＭＸ発現の体系的分析は、ＨＤＭＸ過剰発現を伴う広い範囲のヒトの癌を明らかにした。

【0162】

【表2】

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【0163】

本発明による化合物の治療に有効な量とは、病気の症状を予防、緩和または改善するのに、あるいは治療される患者の生存を延長するのに有効な化合物の量を意味する。治療に有効な量の決定は本技術分野における当業者がかかわるところである。
本発明の化合物の治療に有効な量すなわち投与量は広い範囲で変えることができ、本技術分野における当業者に公知の方法で決定しうる。そのような投与量は、各ケースにおける個々の要件、例えば投与される特定の化合物、投与ルート、治療される状態、並びに治療される患者に応じる。

【0164】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の十分に塩基性の化合物の薬理学的に許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような生理学的に許容される鉱酸の塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸およびサリチル酸のような有機酸の塩である。さらに、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の十分に酸性の化合物はアルカリもしくはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムもしくはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または有機塩基塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、水酸化コリン、メグルミン、ピペリジン、モルホリン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、リシンもしくはアルギニン塩を形成しうる。これらの塩はいずれも式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の塩の別例である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物は溶媒和、特に水和されていてもよい。ヒドラチ化／水和は製造工程中にまたは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の初期の水を含まない化合物の吸湿性の結果として生じるかもしれない。溶媒和物および／または水和物は例えば固体または液体の形で存在していてもよい。

【0165】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の特定の化合物が、互変異性体形（１つのみについて次の記載で詳述されるかもしれない）、様々な幾何学異性体（シス／トランス異性体、さらに一般には（Ｅ）および（Ｚ）異性体として通常示される）、または１つ以上のキラル炭素原子の結果として様々な光学異性体（これらはＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇまたはＲ／Ｓシステムの下で通常命名される）を有しうることは理解されるはずである。これら全ての互変異性体形、幾何学または光学異性体（並びにラセミ化合物および光学的対掌体）および多形態形は本発明に含まれる。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物は非対称Ｃ−原子を含みうるので、それらは非キラル化合物、ジアステレオマーの混合物、光学的対掌体の混合物または光学的に純粋な化合物として存在しうる。本発明は全ての純粋な光学的対掌体および全ての純粋なジアステレオマー、そしてまたそれらのどのような混合比の混合物も含む。

【0166】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、それらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物、並びに配合物および医薬組成物の治療における使用も本発明の範囲に入る。

【0167】

本発明による医薬組成物は、活性成分としての式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の少なくとも１種の化合物、および任意に、担体物質および／または補助薬を含む。

【0168】

本発明はまた、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、および生理学的条件下で切り離される少なくとも１種の薬理学的に許容される保護基、例えばここで定義されるようなアルコキシ−、アリールアルキルオキシ−、アシル−、アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル）、２−アルキル−、２−アリールもしくは２−アリールアルキル−オキシカルボニル−２−アルキリデンエチル基またはアシルオキシ基、例えばエトキシ、ベンジルオキシ、アセチルもしくはアセチルオキシ、または、特に式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物の場合、ヒドロキシ基（−ＯＨ）：スルフェート、ホスフェート（−ＯＰＯ₃または−ＯＣＨ₂ＯＰＯ₃）またはアミノ酸のエステルを有するものからなるプロドラッグに関する。特に好ましいのは、ヒドロキシ基を有する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物のプロドラッグである。

【0169】

上述のように、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、それらの溶媒和物、塩または配合物を含有する治療に有用な薬剤も本発明の範囲に入る。一般に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物は、単独でまたは他の治療薬と組み合わせて、本技術分野で公知のかつ許容される方法を用いることによって投与される。

【0170】

経口投与の場合、そのような治療に有用な薬剤は次の１つのルートで投与することができる：経口ルート（例えば錠剤、糖衣錠、被覆錠剤、ピル、半固体、ソフトまたはハードカプセル、例えばソフトおよびハードゼラチンカプセル、水性もしくは油性溶液、エマルジョン、懸濁液もしくはシロップ）；非経口ルート（血管内、筋肉内および皮下注射、例えば注射用溶液もしくは懸濁液）；直腸ルート（座薬）；吸入もしくは注入ルート（例えば粉末配合物として、微結晶としてまたはスプレー（液体エーロゾル）として）；経皮ルート（例えば活性成分を含有する膏薬のような経皮放出系（ＴＤＳ））；または鼻腔内ルート。そのような錠剤、ピル、半固体、被覆錠剤、糖衣錠およびハード、例えばゼラチン、カプセルの製造には、治療に有用な生成物は薬学的に不活性な無機または有機賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、グルコース、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、デンプンもしくはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはそれらの塩、乾燥スキムミルク等と混合しうる。ソフトカプセルの製造には、植物油、鉱油、動物油もしくは合成油、ワックス、脂肪、ポリオールのような賦形剤を用いうる。液体溶液、エマルジョンまたは懸濁液またはシロップの製造には、水、アルコール、食塩水、水性デキストロース、ポリオール、グリセリン、脂質、リン脂質、シクロデキストリン、鉱油、動物油もしくは合成油のような賦形剤を用いうる。特に好ましいのは脂質であり、より好ましいのは、好ましくはリン酸塩含有食塩水（ｐＨ＝７〜８、好ましくは４）中の、リン脂質である（好ましいのは天然由来のもの；特に好ましいのは粒子サイズが３００〜３５０ｎｍのもの）。座薬には、植物油、鉱油、動物油もしくは合成油、ワックス、脂肪、ポリオールのような賦形剤を用いうる。エーロゾル配合物には、この目的に適した圧縮ガス、例えば酸素、窒素および二酸化炭素を用いうる。薬学的に有用な薬剤は保存、安定化のための添加剤、例えばＵＶ安定剤、エマルジョン、甘味剤、芳香剤、浸透圧を変えるための塩、バッファー、被覆添加剤および酸化防止剤も含有しうる。

【0171】

一般に、体重約８０ｋｇ成人の経口または非経口投与の場合、１日量は約１０〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２０〜約１，０００ｍｇが適しているが、表示があるときは上限を越えてもよい。１日量は１回または分けて投与しうる。あるいは非経口投与の場合、連続注入してもまたは皮下注射してもよい。

【0172】

本発明の化合物は次の手順で製造することができる：

【0173】

【化25】

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【0174】

４−スルファニル−ピロリジン−２−オン足場の合成は、第１アミン（ＩＩ）、アルデヒドまたはケトン（ＩＩＩ）と無水マレイン酸（ＩＶ）およびチオールとの間の４成分反応（４ＣＲ）に基づく。反応はＪ．Ｗｅｉ，Ｊ．Ｔ．Ｓｈａｗ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９，４００７に従い、化学量論量の出発材料でトルエン中、還流させながら行うのが好ましい。得られる４−スルファニル−ピロリジン−２−オン（ＶＩ）は良好な収率でジアステレオマー混合物として形成される。一般に、２種のジアステレオマーは分離され、分取ＨＰＬＣ−クロマトグラフィーによって単離される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の最終４−スルファニル−ピロリジン−２−オンアミドは、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｌｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｌｙ，Ｔｈｅ ｐｒａｃｔｉｃ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，ｐ１０２，スプリンガー−フェルラーグ ベルリン ハイデルベルグ ニューヨーク（１９９４）に従って合成された式（ＶＩＩ）の相当するペンタフルオロフェニルエステルエステルのアミン（ＶＩＩＩ）を用いるアミノ分解により得られた。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）のこれらの化合物はさらに、酸からエステルもしくは塩への、アミンから塩への変換、または置換基Ｒ¹〜Ｒ⁶に見られるような保護基の切り離しによるような調整ができる。

【0175】

ｎが０である式（Ｉ）のさらなる化合物は次の文献に記載の手順に従って製造することができる：
１）Ｍ．Ｒ．Ｌｉｎｄｅｒ，Ｊ．Ｐｏｄｌｅｃｈ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００１，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．１２，１８４９−１８５１；
２）Ｊ．Ｐｏｄｌｅｃｈ，Ｍ．Ｒ．Ｌｉｎｄｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，５８７３−５８８３；
３）Ｊ．Ｃｅｓａｒ，Ｍ．Ｓｏｌｌｎｅｒ Ｄｏｌｅｎｃ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４２（２００１）７０９９−７１０２。
ここに記載の反応手順は、相当する光学対掌的に純粋な化合物を得るために、プロリン誘導触媒のようなキラル触媒（ｗｗｗ．ｏｒｇａｎｉｃ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．ｏｒｇ／Ｈｉｇｈｌｉｇｈｔｓ／２００７／２５Ｍａｒｃｈ．ｓｈｔｍに記載のような）の存在下でも行いうる

【実施例】

【0176】

本発明は次の実施例を包含する：

【0177】

実施例１
５−オキソ−３−スルファニル−ピロリジン−３−カルボキサミド（Ｉ）を合成する一般的な手順：
トルエン中の無水マレイン酸（ＩＶ、１mmol）、チオール（Ｖ、１mmol）、アルデヒドまたはケトン（ＩＩＩ、mmol）、およびアミン（ＩＩ、１mmol）を封管中で２４時間１５０℃に加熱した。室温に冷却した後、溶液を真空濃縮した。溶出液（酢酸エチル：メタノール＝９：１〜１：１）を用いるシリカゲル上での精製で式（ＶＩ）の化合物をジアステレオマー混合物として得た。その後、２種のジアステレオマーを分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離した。分取分離はＲＰポラリスＣ１８カラム（長さ：２５０mm、直径：２１ｍｍ；粒子サイズ：５μｍ）上でアセトニトリル−水溶出剤（＋０．１％ギ酸）を用いて通常行った。一般に、良好な分離はイソクラチック系（７０％アセトニトリル：３０％水）を用いることによって観察された（２種のシス／トランスジアステレオマーの保持時間は１〜２分の差があった）。
８ｍＬ酢酸エチル中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩ＥＤＣＩ（１．５mmol）の懸濁液へ、ペンタフルオロフェノール（３mmol）を０℃で加えた。

【0178】

１０分後、５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸ＶＩ（１mmol）を０℃で加え、そして反応混合物を１時間室温で攪拌した。溶媒が蒸発した後、粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって精製して相当する５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステルＶＩＩを無色油として得た。
２ｍＬ乾燥ＴＨＦ中の５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステルＶＩＩ（５mmol）の懸濁液へ、望ましいアミンＶＩＩＩ（５mmol）を室温で加えた。反応混合物を１時間室温で攪拌した。その後、２０ｍＬ塩化メチレンを加えた。得られた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液２０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空除去した。最後に、粗生成物を適当な溶出液を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して望ましい５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミドＩを白色固体として得た。

【0179】

実施例２
実施例１の一般的な手順に従って、次の化合物を製造した：
２．１ シス−２−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−５−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３４Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓ。分子量＝６２９．５９９。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６２９．１。単離収率３４．０８％。

【0180】

２．２ トランス−２−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−５−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３４Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓ。分子量＝６２９．５９９。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６２９．１。単離収率３．７８％。

【0181】

２．３ トランス−２−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−５−オキソ−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３３Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓ２。分子量＝６３４．６３８。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６５６．０。単離収率３．０４％。

【0182】

２．４ シス−２−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−５−オキソ−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３３Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓ２。分子量＝６３４．６３８。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６５６．０。単離収率２７．３４％。

【0183】

２．５ トランス−２−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−クロロフェニル）−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−５−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３３Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓ。分子量＝６１５．５７２。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６１５．１。単離収率２．７８％。

【0184】

２．６ シス−２−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−クロロフェニル）−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−５−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３３Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓ。分子量＝６１５．５７２。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６１５．２。単離収率２５．０６％。

【0185】

２．７ シス−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−５−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３３Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓ。分子量＝６１５．５７２。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６１５．２。単離収率１２．５０％。

【0186】

２．８ トランス−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−５−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３３Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓ。分子量＝６１５．５７２。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６１５．２。単離収率４．５６％。

【0187】

２．９ トランス−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソ−３−（フェニルスルファニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３３Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６３７．６１９。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６３７．２。単離収率７．３０％。

【0188】

２．１０ シス−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソ−３−（フェニルスルファニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３３Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６３７．６１９。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６３７．２。単離収率７．１８％。

【0189】

２．１１ トランス−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソ−３−（フェニルスルファニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３４Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６５１．６４６。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６５１．２。単離収率５．１８％。

【0190】

２．１２ シス−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソ−３−（フェニルスルファニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３４Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６５１．６４６。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６５１．２。単離収率７．７４％。

【0191】

２．１３ トランス−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソ−３−（フェニルスルファニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３３Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６３７．６１９。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６３７．２。単離収率２．８２％。

【0192】

２．１４ シス−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソ−３−（フェニルスルファニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３３Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６３７．６１９。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６３７．２。単離収率３．８１％。

【0193】

２．１５ トランス−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソ−３−（フェニルスルファニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３４Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６５１．６４６。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６５１．２。単離収率２．６５％。

【0194】

２．１６ シス−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソ−３−（フェニルスルファニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３４Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６５１．６４６。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６５１．２。単離収率１．３６％。

【0195】

２．１７ トランス−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３３Ｈ３３Ｃｌ３Ｎ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６７２．０６４。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６７１．１。単離収率６．６５％。

【0196】

２．１８ シス−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３３Ｈ３３Ｃｌ３Ｎ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６７２．０６４。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６７３．１。単離収率１９．０４％。

【0197】

２．１９ トランス−１−ベンジル−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソ−３−（フェニルスルファニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３３Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６０３．１７４。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６０３．０。単離収率４．３１％。

【0198】

２．２０ シス−１−ベンジル−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソ−３−（フェニルスルファニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３３Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６０３．１７４。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６０３．０。単離収率４．５９％。

【0199】

２．２１ トランス−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソ−３−（フェニルスルファニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３４Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６５１．６４６。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６５０．９。単離収率４．９１％。

【0200】

２．２２ シス−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソ−３−（フェニルスルファニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３４Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６５１．６４６。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６５１．０。単離収率４．８６％。

【0201】

２．２３ トランス−２−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３４Ｈ３６ＢｒＣｌＮ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６９６．０９７。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６９７．１。単離収率９．２７％。

【0202】

２．２４ シス−２−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３４Ｈ３６ＢｒＣｌＮ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６９６．０９７。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６９７．０。単離収率１１．１４％。

【0203】

２．２５ トランス−２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソ−３−（フェニルスルファニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３３Ｈ３４ＢｒＣｌＮ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６８２．０７。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６８２．９。単離収率３．７１％。

【0204】

２．２６ シス−２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソ−３−（フェニルスルファニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３３Ｈ３４ＢｒＣｌＮ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６８２．０７。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６８２．８。単離収率４．６５％。

【0205】

２．２７ シス−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソ−３−（フェニルスルファニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３２Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓ。分子量＝６３８．６０７。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６３８．０。単離収率３．７６％。

【0206】

２．２８ トランス−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソ−３−（フェニルスルファニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３２Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓ。分子量＝６３８．６０７。単離収率１．４６％。

【0207】

２．２９ トランス−４−｛［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−５−オキソ−３−（フェニルスルファニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン
分子式＝Ｃ３１Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６０７．５５。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６０７．２。単離収率４．４４％。

【0208】

２．３０ シス−４−｛［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−５−オキソ−３−（フェニルスルファニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン
分子式＝Ｃ３１Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６０７．５５。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６０７．２。単離収率４．０９％。

【0209】

２．３１ トランス−４−｛［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−５−オキソ−３−（フェニルスルファニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン
分子式＝Ｃ３１Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６０７．５５。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６０８．８。単離収率２．６２％。

【0210】

２．３２ シス−４−｛［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−５−オキソ−３−（フェニルスルファニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン
分子式＝Ｃ３１Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６０７．５５。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６０６．９。単離収率１．８９％。

【0211】

２．３３ トランス−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソ−３−（フェニルスルファニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３３Ｈ３４ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６２１．１６４。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６２１．０。単離収率２．９８％。

【0212】

２．３４ シス−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソ−３−（フェニルスルファニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３３Ｈ３４ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６２１．１６４。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６２１．０。単離収率４．７２％。

【0213】

２．３５ シス−４−｛［２−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−５−オキソピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン
分子式＝Ｃ３１Ｈ２８ＢｒＣｌＮ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６５２．００１。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６５１．３。単離収率８．００％。

【0214】

２．３６ シス−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３４Ｈ３６ＢｒＣｌＮ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６９６．０９７。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６９７．２。単離収率８．３９％。

【0215】

２．３７ トランス−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３４Ｈ３６ＢｒＣｌＮ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６９６．０９７。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６９７．１。単離収率３．４５％。

【0216】

２．３８ シス−２−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３４Ｈ３６Ｂｒ２Ｎ４Ｏ３Ｓ。分子量＝７４０．５４８。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝７４０．５。単離収率１０．００％。

【0217】

２．３９ シス−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３４Ｈ３５Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６６９．６３６。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６６９．１。単離収率１４．８５％。

【0218】

２．４０ トランス−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３４Ｈ３５Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６６９．６３６。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６６９．０。単離収率４．４８％。

【0219】

２．４１ シス−２−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３４Ｈ３５Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６６９．６３６。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６６９．１。単離収率４．８８％。

【0220】

２．４２ トランス−２−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３４Ｈ３５Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６６９．６３６。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６６９．１。単離収率１．０８％。

【0221】

２．４３ シス−５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−［（４−メチルフェニル）スルファニル］ピロリジン−２−オン
分子式＝Ｃ３３Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６３７．６１９。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６３７．０。単離収率７．６７％。

【0222】

２．４４ シス−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３３Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓ。分子量＝６５２．６３４。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６５２．０。単離収率６．０４％。

【0223】

２．４５ シス−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３４Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓ。分子量＝６５１．６４６。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６５１．１。単離収率７．９７％。

【0224】

２．４６ シス−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−［（４−メチルフェニル）スルファニル］ピロリジン−２−オン
分子式＝Ｃ３３Ｈ３４ＢｒＣｌＮ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６８２．０７。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６８３．０。単離収率５．３５％。

【0225】

２．４７ シス−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３０Ｈ２９ＢｒＣｌＮ３Ｏ３Ｓ。分子量＝６４２．９９１。観察された［Ｍ＋Ｎａ］⁺＝６６８．１。単離収率６．９２％。

【0226】

２．４８ シス−４−｛［１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−５−オキソピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン
分子式＝Ｃ３１Ｈ２８ＢｒＣｌＮ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６５２．００１。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６５３．１。観察された［Ｍ＋Ｎａ］⁺＝６７５．３。単離収率３．３９％。

【0227】

２．４９ シス−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３３Ｈ３４ＢｒＣｌＮ４Ｏ３Ｓ。分子量＝６８２．０７。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６８３．１。単離収率７．３０％。

【0228】

２．５０ シス−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）ブチル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３５Ｈ３８ＢｒＣｌＮ４Ｏ３Ｓ。分子量＝７１０．１２３。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝７１１．０。単離収率７．０８％。

【0229】

２．５０ シス−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３１Ｈ３１ＢｒＣｌＮ３Ｏ３Ｓ。分子量＝６４１．０１８。観察された［Ｍ＋Ｎａ］⁺＝６６４．２。単離収率７．３２％。

【0230】

２．５１ シス−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３３Ｈ３４ＢｒＣｌＮ４Ｏ２Ｓ。分子量＝６６６．０７１。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６６８．２。単離収率７．５１％。

【0231】

２．５２ シス−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［（４−エチルフェニル）スルファニル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３５Ｈ３８ＢｒＣｌＮ４Ｏ３Ｓ。分子量＝７１０．１２３。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝７１１．１。単離収率１７．１６％。

【0232】

２．５３ シス−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［（３，４−ジメチルフェニル）スルファニル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３５Ｈ３８ＢｒＣｌＮ４Ｏ３Ｓ。分子量＝７１０．１２３。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝７１１．０。単離収率９．７４％。

【0233】

２．５２ シス−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［（２，４−ジメチルフェニル）スルファニル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３５Ｈ３８ＢｒＣｌＮ４Ｏ３Ｓ。分子量＝７１０．１２３。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝７１１．０。単離収率６．３８％。

【0234】

２．５３ トランス−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−３−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３３Ｈ３３ＢｒＣｌＮ５Ｏ５Ｓ。分子量＝７２７．０６８。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝７２６．０。単離収率３．００％。

【0235】

２．５４ シス−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−３−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３３Ｈ３３ＢｒＣｌＮ５Ｏ５Ｓ。分子量＝７２７．０６８１。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝７２７．９。単離収率０．４１％。

【0236】

２．５５ シス−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３０Ｈ２９ＢｒＣｌＮ３Ｏ３Ｓ。分子量＝６２６．９９２。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６５０．６。単離収率８．２４％。

【0237】

２．５６ シス−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
分子式＝Ｃ３０Ｈ２９ＢｒＣｌＮ３Ｏ３Ｓ。分子量＝６２６．９９２。観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６５０．２。単離収率８．０４％。

【0238】

実施例３
１）４−［５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミド化合物の合成

【0239】

（シス）−４−［１−（４−ブロモ−ベンジル）−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−オキソ−３−ｐ−トリルスルファニル−ピロリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミド［ＰＸＮ７２７−ｄ１］の合成

【0240】

【化26】

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多成分反応（工程１）：
トルエン（５０ｍＬ）中の無水マレイン酸２（６mmol）、チオール４（６mmol）、アルデヒド３（６mmol）およびアミン１（６mmol）をディーン−スターク条件下で１５０℃に２４時間加熱した。室温に冷却した後、溶液を真空濃縮した。シリカゲル上での精製（酢酸エチル：メタノール＝９：１〜１：１）で５をジアステレオマー混合物（１．４８ｇ、４６％）として得た。

【0241】

文献：Ｊ．Ｗｅｉ，Ｊ．Ｔ．Ｓｈａｗ Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９，４０７７。
ジアステレオマー混合物の分離
上記反応順で２種類のジアステレオマーｄ１およびｄ２を５０：５０比で得た。これらを次の条件を用いて分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離した：
− カラムＲＰ ポラリス Ｃ１８（長さ：２５０ｍｍ、φ：２１ｍｍ、粒子サイズ：５μｍ）。
− 均一濃度溶出（７０％アセトニトリル：３０％水、０．１％ＨＣＯＯＨ）、２１mL／分、Ｒｔ＝７．６２分。
分離はメタノール／水混合物でも行うことができる。
真空中での溶液の濃縮で望ましい純粋なジアステレオマー６（シス、ｄ１）を薄黄色固体（５２８．９ｍｇ、３３．６％）として得た。
６の製造の全体収率：１５．４７％（シス−異性体ｄ１のＭＣＲおよび単離）

【0242】

ペンタフルオロフェニルエステル形成：
８ｍＬ酢酸エチル中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩ＥＤＣＩ（２６７ｍｇ、１．４mmol）の懸濁液へ、ペンタフルオロフェノール（５１２ｍｇ、２．８mmol）を０℃で加えた。１０分後、化合物６（５２８．９ｍｇ、０．９mmol）を０℃で加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒の蒸発の後、粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２→１：１）によって精製して相当するペンタフルオロフェニルエステル７を無色油（６３２．０ｍｇ、９２．５％）として得た。

【0243】

文献：
Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｔｈｅ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第２版、ｐ１０２、スプリンガー−フェルラーグ ハイデルベルク ニューヨーク（１９９４）。

【0244】

アミドカップリング：
１６ｍＬ乾燥ＴＨＦ中のペンタフルオロフェニルエステル７（１．３ｇ、１．８mmol）の懸濁液へピペラジン（７．２mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。その後、２０ｍＬ塩化メチレンを加えた。得られた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液２０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空除去した。最後に、粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１→１：１）によって精製して望ましいピペラジンアミド８を白色固体（９７７．８ｍｇ、８４．２０％）として得た。

【0245】

エチルイソシアネートとの反応：
１５ｍＬＴＨＦエキストラドライ中の化合物８（８４８．３ｍｇ、１．３mmol）の溶液へエチルイソシアネート（２８３．６ｍｇ、４mmol）を−３０℃で加えた。−３０℃で１時間攪拌した後、２０ｍＬ塩化メチレンを加えた。得られた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液２０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空除去した。最後に、粗生成物を酢酸エチル：メタノール １９：１を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製してＰＸＮ７２７−ｄ１を白色固体（８５３．４ｍｇ、９０．５％）として得た。

【0246】

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ），７．０９（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２９Ｈｚ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２９），３．１５−２．８０（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）．
ＩＲ：３３９７，３１７４，２９２３，１６７４，１６２５，１５３５，１４８７，１４０１，１３６１，１２４１，１１７４，１１１８，１００２，７９４．
ＭＳ（+ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７０９．９[Ｍ+Ｈ]，７３０．２[Ｍ+Ｎａ]．
全体収率（４つの分取工程およびジアステレオマー分離）：１０．９１％

【0247】

実施例４
２）メチレンＣＨ₂による硫黄Ｓ（基Ｘ）の入れ代え
（シス）４−［３−ベンジル−１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミド［ＰＸＮ７９０−ｄ１］の合成

【0248】

【化27】

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【0249】

無水アルファ−ベンジルコハク酸１０の合成

【0250】

【化28】

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【0251】

商業的に入手しうるアルファ−ベンジルコハク酸９（１ｇ、４，８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ無水トリフルオロ酢酸中で１時間還流した。その後、溶媒を真空除去した。粗残留物を冷ヘキサンで洗浄して無水アルファ−ベンジルコハク酸１０を白色固体（８５８．２ｍｇ、９３．９５％）として得た。

【0252】

多成分反応
トルエン（１６ｍＬ）中の無水アルファ−ベンジルコハク酸１０（８５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、アルデヒド３（１ｍｍｏｌ）およびアミン１１（１ｍｍｏｌ）を封管中で２４時間１５０℃に加熱した。室温に冷却した後、溶液を真空濃縮した。シリカゲル上での精製（酢酸エチル：メタノール＝９：１〜１：１）での精製でＭＣＲ−生成物１２をジアステレオマー混合物（２１０．３ｍｇ、９．２０％）として得た。

【0253】

ペンタフルオロフェノールエステルの形成
酢酸エチル５ｍＬ中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩ＥＤＣＩ（１１８．２mg、０．６７１mmol）の懸濁液へ、ペンタフルオロフェノール（２２７．１ｍｇ、１．２３mmol）を０℃で加えた。１０分後、５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸１２（２１０．３ｍｇ、０．４１１mmol）を０℃で加え、そして反応混合物を１時間室温で攪拌した。溶媒が蒸発した後、粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２→１：１）によって精製して相当する（シス）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル１３を無色油（７８．２ｍｇ、２８．９％）として得た。

【0254】

アミドカップリング
２ｍＬＴＨＦエキストラドライ中の（シス）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル１３（７８．２ｍｇ、０．１１５４mmol）の懸濁液へピペラジン（３９．８ｍｇ、０．４６１６mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で１０時間攪拌した。その後、２０ｍＬ塩化メチレンを加えた。得られた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液２０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空除去した。最後に、粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１→１：１）によって精製して望ましい（シス）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−２−オン１４を白色固体（３８．５ｍｇ、５７．５５％）として得た。

【0255】

エチルイソシアネートとの反応：
３ｍＬＴＨＦエキストラドライ中の化合物１４（３８．５ｍｇ、０．０６６mmol）の溶液へエチルイソシアネート（１４．２ｍｇ、０．１９９mmol）を−３０℃で加えた。−３０℃で１時間攪拌した後、２０ｍＬ塩化メチレンを加えた。得られた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液２０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空除去した。最後に、粗生成物を酢酸エチル：メタノール １９：１から結晶化してＰＸＮ７９０−ｄ１を白色固体（２６．９ｍｇ、６２．２４％）として得た。

【0256】

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５７（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．９５−６．８３（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．９７−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２４Ｈｚ），３．６３−３．５７（ｍ，５Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．６９−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ）．
ＩＲ：３０４３，３１６５，３０３３，２９６４，２９３０，１６７７，１６１５，１５３８，１４４９，１４０１，１２６２，１２４０，１２０７，１１１９，７９６，６９８．
ＭＳ（+ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５０．１[Ｍ+Ｈ]，６７２．１[Ｍ+Ｎａ]．
全体収率（４つの分取工程）：０．９３％

【0257】

実施例５
酸素Ｏによる硫黄Ｓ（基Ｘ）の入れ代え
（シス）４−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−オキソ−３−ｐ−トリルオキシ−ピロリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミド［ＰＸＮ７８９−ｄ１］の合成

【0258】

【化29】

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【0259】

オキソ−置換無水物の合成
オキソ−置換無水物は３工程合成により得た：

【0260】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【0261】

１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン１９（５．１９ｇ、３mmol）、ｐ−クレゾール２０（３．２４ｇ、３mmol）およびトリエチルアミン（３．０３ｇ、３mmol）を２０ｍＬトルエンエキストラドライに加え、１００℃で６時間加熱した。その後、混合物を０℃に冷却した。沈殿した固体を濾過し、冷トルエンおよびヘキサンで洗浄して化合物２１を紫色固体（２．８９５ｇ、３４．３０％）として得た。

【0262】

化合物２１の分析データ：
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３９９．８３ＭＨｚ）：２．２６（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．４６（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．４７（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４４−７．５３（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（+ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２[Ｍ+Ｈ]．

【0263】

化合物２１（６１０．３ｍｇ、２．１７mmol）を水性ＨＣｌ３７％：ＨＣＯＯＨ １：１の混合物３０ｍＬに溶解した。混合物を１１０℃で３時間加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、水性相をＤＣＭで３回洗浄し、次に、蒸発させた。得られた固体を冷エタノールで３回洗浄し、得られたエーテル相を蒸発させてコハク酸２２を白色固体として得た。最後に、コハク酸２２を１０ｍＬの無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）に溶解し、１００℃で６時間加熱した。次に、ＴＦＡＡを蒸発させ、得られた固体を冷ヘキサンで洗浄して相当する無水コハク酸１５を白色固体（１７０．４ｍｇ、９５．５６％）として得た。

【0264】

化合物１５の分析データ：
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３９９．４３ＭＨｚ）：２．２５（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，１Ｈ），５．５７−５．６１（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ）．
ＩＲ：３００１，２９２０，１８６５，１７８１，１６０８，１５０８，１３９６，１２１３，１１７８，１０８６，１０２１，９０３，８０６．
ＭＳ（+ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０７[Ｍ+Ｈ]．

【0265】

多成分反応
まず、アルデヒド３（６４６．６ｍｇ、３．６mmol）およびアミン（４７８．８ｍｇ、３mmol）を３ｍＬトリメチルオルトホルメート中で室温にて１０時間凝縮させた。次に、溶媒を真空除去し、残留物を２５ｍＬ ｏ−キシレンに溶解した。その後、無水コハク酸１５（８５０ｍｇ、４．５mmol）を加え、混合物を１５０℃に２４時間ディーン−スターク条件下で加熱した。室温に冷却した後、溶液を真空濃縮した。シリカゲル上での精製（酢酸エチル：メタノール＝９：１→１：１）でＭＣＲ−生成物をジアステレオマー混合物（３３．９ｍｇ、２．１１％）として得た。

【0266】

ペンタフルオロフェニルエステル形成
２ｍＬ酢酸エチル中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩ＥＤＣＩ（１８．５ｍｇ，０．０９６mmol）の懸濁液へ、ペンタフルオロフェノール（３５．６mg、０．１９３mmol）を０℃で加えた。１０分後、５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸１６（３３．９ｍｇ、０．０６４mmol）を０℃で加え、そして反応混合物を１時間室温で攪拌した。溶媒が蒸発した後、粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって精製して相当する５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル１７を無色油（４０．１ｍｇ、８９．８０％）として得た。

【0267】

アミドカップリング
２ｍＬＴＨＦエキストラドライ中の５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル１７（４０．１ｍｇ、０．０５７８mmol）の懸濁液へピペラジン（１９．９ｍｇ、０．２３１mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で１０時間攪拌した。その後、２０ｍＬ塩化メチレンを加えた。得られた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液２０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空除去した。最後に、粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１→１：１）によって精製して望ましい４−（ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−２−オン１８を白色固体（１２．２ｍｇ、４５．９１％）として得た。

【0268】

エチルイソシアネートとの反応
３ｍＬＴＨＦエキストラドライ中の化合物１８（１２．２ｍｇ、０．０２０４mmol）の溶液へエチルイソシアネート（４．４ｍｇ、０．０６１２mmol）を−３０℃で加えた。−３０℃で１時間攪拌した後、２０ｍＬ塩化メチレンを加えた。得られた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液２０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空除去した。最後に、粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール ９５：５）によって精製してＰＸＮ７８９−ｄ１を黄色固体（９．６ｍｇ、７０．６０％）として得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６６６．１［Ｍ＋Ｈ］
全体収率（４つの分取工程）：０．６１％

【0269】

さらなる実施例
上記手順の１つによって製造されたさらなる実施例：全ての生成物はラセミ化合物として得られ、試験した。細胞活性はｐ５３野生型卵巣奇形癌細胞（ＰＡ−１）で測定し、測定されたＩＣ₅₀をミクロモルで示す。ＣＣＡはＣｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ Ａｒｒｅｓｔ（細胞サイクル停止）の略である。

【0270】

【化31】

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【0271】

【化32】

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【0538】

【化299】

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【0539】

【化300】

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【0540】

【化301】

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【0541】

【化302】

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【0542】

ピロリジン−２−オン足場のさらなる変更は次の手順を用いることによって可能である：

【0543】

１）レドックス変形：

【化303】

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スキーム１

【0544】

ＮａＢＨ４の存在において、ＭＣＲ−生成物のカルボン酸官能基を相当するアルコールへ還元することが可能である（ＰＸＮ８１８−ｄ１参照）。単離されたアルコールは相当するエーテルへ（各種ハロゲンでのアルキル化）または相当するエステルへ（塩化アシルでのアシル化）さらに変えることができる（スキーム１）。

【0545】

さらに、得られたアルコールは相当するアルデヒドへ酸化することができる（Ｓｗｅｒｎ酸化）。あるいは、このアルデヒドはカルボン酸の選択的還元によって得ることもできる。アルデヒドは多数のさらなる化合物へ変えることができる。

【0546】

【化304】

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スキーム２

【0547】

スキーム２から分るように、アミンは還元性アミノ化プロセスにより入手しやすい。さらに、スキーム３に示すようにクネベネガル縮合も新規な置換ピロリジン−２−オンを得る変更を可能にする。

【0548】

【化305】

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スキーム３

【0549】

２）アミド変形
様々なアミドは各種アミンを用いてペンタフルオロフェニルエステルのアミノリシスによって合成された。スキーム４に示すように、他の求核性化合物もペンタフルオロフェニルエステルの活性炭素を攻撃して、新規なピロリジン−２−オン誘導体をもたらすのに適している。

【0550】

【化306】

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スキーム４

【0551】

３）アミドの還元

【0552】

【化307】

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ＰＸＮ７１７−ｄ１をＢＭＳ（ジメチルスルフィドボラン）で処理すると２種の化合物ＰＸＮ７２３−ｄ１およびＰＸＮ７２４−ｄ１の混合物が得られた。

【0553】

４）カルボン酸の同族体化（アルント−アイシュテルト反応）

【0554】

【化308】

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アルント−アイシュテルト同族体化反応の条件下で、望ましい生成物の形成がＨＰＬＣ−ＭＳ分析により観察された（ＰＸＮ８４５−ｄ１参照）。得られたカルボン酸は上記のようにさらに変えることができる。
置換された無水コハク酸を多成分反応において用いると、Ｒ⁷および／またはＲ⁸がＨ以外である式（Ｉ）の化合物を製造することができる（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９（２０），４０７７−４０８０参照）。

【0555】

【化309】

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【0556】

５）脱離

【0557】

【化310】

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【0558】

ＰＸＮ７３６−ｄ１を室温にて１．１当量の水素化ナトリウムで処理した。それによって、脱離生成物ＰＸＮ８４７−ｄ１が単離され、ＨＰＬＣ−ＭＳによって識別された。この生成物はさらなる変更に用いることができる（例えば、ミカエル付加）。

【0559】

６）ＸがＮである化合物の合成
これらの化合物は次のスキームに従って製造しうる：

【0560】

【化311】

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【0561】

さらに、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（Ｉｆ）の化合物は例えば次の文献に記載の手順に従って製造しうる：Ｓｙｎｌｅｔｔ，（１１），１８８３−１８８５，２００２；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，９（２０），４０７７−４０８０，２００７；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，８（１８），３９９９−４００２，２００６：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５０（３６），１０７０１−８，１９９４；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，（５），３８６−７，１９８７；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，（５），３８６−７，１９８７；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９（３５），５２１７−５２１９，２００８およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７３（１４），５５６６−５５６９，２００８。

【0562】

出発物質６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルブアルデヒドの合成
このビルスマイヤー反応はＨ．Ｇ．Ｏ．Ｂｅｃｋｅｒ，Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ，ｐｐ．３６４−３６５，Ｊｏｈａｎｎ Ａｍｂｒｏｓｉｕｓ Ｂａｒｔｈ Ｖｅｒｌａｇ，ハイデルベルグ−ライプチヒ（１９９６）に従って行った。温度計を備えた三口フラスコ中のＤＭＦ５ｍＬへ、１５〜２０℃の温度範囲で１．８ｍＬのＰＯＣＬ₃を滴加した。次に、ＤＭＦ２ｍＬ中の６−クロロ−１Ｈ−インドール１ｇ（６．６mmol）の溶液を２０〜３０℃の温度範囲で滴加した。反応混合物を３７℃で４５分間攪拌した。その後、反応混合物を水１０ｍＬ中の氷１５ｇの混合物へ攪拌しながら注いだ。１８ｍＬ中の３．４ｇＮａＯＨを２０〜３０℃の温度範囲で加えた。得られた混合物を次に５分間還流した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、１０ｍＬ冷水で洗浄した。エタノールからの結晶化で６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルブアルデヒドを白色固体（１．０４ｇ、８８％）として得た。

【0563】

増殖分析：
５０００ＰＡ−１またはＰＡ−１／Ｅ６を９６穴フラットボトムプレートの各穴に入れ、５％ＣＯ₂中で３７℃にて一晩培養した。平板培養細胞の成長は７．５μmolのＷＳＴ−１試薬（ドイツのロシュ・アプライド・サイエンシーズ社）を３つの対照穴に加え、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ２５０プレートリーダーでＯＤ₆₅₀およびＯＤ₄₅₀吸収度を測定することによって測定した。ＯＤ₆₅₀−ＯＤ₄₅₀値が０．５より上ならば、プレートの残りを式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（Ｉｆ）の化合物、他の薬理学的薬剤または溶媒対照での４８時間培養に用いた。この培養の後、ＷＳＴ−１試薬をプレートの穴に加え、ＯＤ₆₅₀−ＯＤ₄₅₀値を前のように計算した。３組の穴を各条件について分析し、標準偏差を判定した：全ての実験は少なくとも３回独立して行った。

【0564】

アポプトシスＡｎｎｅｘｉｎ ＶおよびＴｕｎｅｌ分析
Ａｎｎｅｘｉｎ ＶおよびＢｒｄＵ−合体レベルを製造業者の指示に従いグアバ・パーソナル・セル分析システム（ＰＣＡＳ、グアバ・テクノロジーズ社、カリフォルニア州ヘイワード）を用いてＧｕａｖａ ＮｅｘｉｎおよびＧｕａｖａ Ｔｕｎｅｌキットで測定した。１×１０⁶ＰＡ−１およびＰＡ−１／Ｅ６細胞を１０％ＦＢＳおよび様々な濃度の式（Ｉ）の化合物またはＤＭＳＯで補充したＢＭＥ媒質中で２４時間培養した。Ｎｕｔｌｉｎ−３、ラセミ（カルバイオケム、ロシュ）を１０μＭでポジティブ対照として施した。Ｇｕａｖａ Ｎｅｘｉｎ分析では、細胞をトリプシン化し、１０００ｒｐｍで５分間、４℃にて遠心分離することによって集めた。氷冷した１×Ｎｅｘｉｎバッファーで洗浄した後、細胞を同じバッファーに再懸濁し、暗所にて氷上で２０分間、Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ−ＰＥおよび７−アミノアクチノマイシンＤで標識付けし、ＰＣＡＳで分析した。製造業者のＧｕａｖａ Ｔｕｎｅｌ分析のプロトコルに従って、細胞を１％パラホルムアルデヒドに再懸濁し、氷上で６０分間培養し、氷冷ＰＢＳバッファー中で洗浄した。次に、細胞を氷冷７０％エタノール中に少なくとも１６時間−２０℃で固定した。培養後、細胞をＢｒｄＵ ＤＮＡラベリングミックスで６０分間３７℃にて標識付けし、１０００ｒｐｍで５分間の遠心分離により集めた。細胞を抗ＢｒｄＵ着色ミックスに再懸濁し、室温で４５分間暗所にて培養し、ＰＣＡＳで分析した。

【0565】

アポプトシス分析
温度に敏感なＨ１２９９クローンを６穴プレートに５０，０００細胞／穴の密度で接種した。Ｓａｏｓ２細胞を１×１０⁶細胞／１００−ｍｍプレートで平板培養した。細胞を３２℃にシフトし、温度シフト後に示された時間で採取した。対照細胞は３９℃で維持した。ＴＵＮＥＬおよびマルチカスペース（ｍｕｌｔｉ−ｃａｓｐａｓｅ）分析は、Ｇｕａｖａ ＴＵＮＥＬおよびマルチカスペース検出キットを用い、グアバ・パーソナル・サイトメーター（グアバ・テクノロジーズ社）を使用し、製造業者（グアバ・テクノロジーズ社）提供の使用説明書に従って、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（Ｉｆ）の化合物について行った。