特許 5704789 耐アルコール性剤形

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5704789

(24)【登録日】2015年3月6日

(45)【発行日】2015年4月22日

(54)【発明の名称】耐アルコール性剤形

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/38 20060101AFI20150402BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20150402BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20150402BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20150402BHJP

   A61K 31/485 20060101ALI20150402BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20150402BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20150402BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20150402BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20150402BHJP

   A61P 25/36 20060101ALI20150402BHJP

【ＦＩ】

   A61K47/38

   A61K9/16

   A61K9/20

   A61K9/48

   A61K31/485

   A61K47/10

   A61K47/12

   A61K47/32

   A61P25/04

   A61P25/36

【請求項の数】29

【全頁数】54

(21)【出願番号】特願2007-552587(P2007-552587)

(86)(22)【出願日】2006年1月27日

(65)【公表番号】特表2008-528534(P2008-528534A)

(43)【公表日】2008年7月31日

(86)【国際出願番号】EP2006000727

(87)【国際公開番号】WO2006079550

(87)【国際公開日】20060803

【審査請求日】2008年9月2日

【審判番号】不服2012-25831(P2012-25831/J1)

【審判請求日】2012年12月27日

(31)【優先権主張番号】0501638.1

(32)【優先日】2005年1月28日

(33)【優先権主張国】GB

(31)【優先権主張番号】PCT/GB2005/050014

(32)【優先日】2005年2月11日

(33)【優先権主張国】GB

(31)【優先権主張番号】60/670,506

(32)【優先日】2005年4月12日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】60/730,339

(32)【優先日】2005年10月26日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】599108792

【氏名又は名称】ユーロ−セルティーク エス．エイ．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100110663

【弁理士】

【氏名又は名称】杉山 共永

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】マニオン，リチャード，オー．

(72)【発明者】

【氏名】マッケナ，ウィリアム，エイチ．

(72)【発明者】

【氏名】オドネル，エドワード，ピー．

(72)【発明者】

【氏名】ダナゲル，ヘレン，カスリーン

(72)【発明者】

【氏名】ヘイズ，ジェフリー，ジェラルド

(72)【発明者】

【氏名】モハマド，ハッサン

(72)【発明者】

【氏名】プラター，デレック，アラン

(72)【発明者】

【氏名】タンバー，ハルジット

(72)【発明者】

【氏名】ワルデン，マルコム

(72)【発明者】

【氏名】ホワイトナット，スティーブ

(72)【発明者】

【氏名】フライシャー，ウルフガング

(72)【発明者】

【氏名】アーン，ウド

(72)【発明者】

【氏名】シュピッツレー，クリスチャン

(72)【発明者】

【氏名】レウナー，クリスチャン

【合議体】

【審判長】 星野 紹英

【審判官】 冨永 保

【審判官】 新居田 知生

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００５−５０１０６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５００３６４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００４／０２６２６２（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 特表２００３−５２２１４４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００４／０６４８０７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００３／０８４５０４（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 特開平７−５３３６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平１０−５０８６０８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平１０−２５１１４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０００−５１０４８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５３４４６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００２−１９３８３５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５２２１９６（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

A61K9/00,47/00

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

オピオイド放出制御マトリックス製剤の製造における放出制御マトリックス材料としての、及び、オピオイド塩のアルコール抽出に対する耐性を持たせるための、エチルセルロースの使用であって、放出制御マトリックス材料として前記エチルセルロースを有する前記製剤が、アルコール抽出試験において、同じ処方だが、前記エチルセルロースの代わりに他のマトリックス材料を完全にまたは部分的に用いた製剤と比較して少ないオピオイド塩を放出し、
前記エチルセルロースが、前記マトリックス製剤の５重量％より多く２０重量％未満の量で使用され、
前記エチルセルロースが、少なくとも１つの可塑剤と併用され、またはＣ₁₂−Ｃ₃₆脂肪族アルコール及びＣ₁₂−Ｃ₃₆脂肪族酸から選択される第二の放出制御マトリックス材料と併用され、
前記アルコール抽出試験が、室温で４０％エタノール中における前記製剤の１５分間の振盪後に、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）と２０６ｍｍ波長でのＵＶ（紫外線）によって、溶解したオピオイドの量を測定するものである、前記使用。

【請求項2】

オピオイド塩放出制御マトリックス製剤の製造における放出制御マトリックス材料としての、及び、オピオイド塩のアルコール抽出に対する耐性を持たせるための、エチルセルロースの使用であって、前記製剤が、室温、４０％エタノール中で１５分振盪した後、オピオイド塩の３５％未満を放出し、
前記エチルセルロースが、前記マトリックス製剤の５重量％より多く２０重量％未満の量で使用され、
前記エチルセルロースが、少なくとも１つの可塑剤と併用され、またはＣ₁₂−Ｃ₃₆脂肪族アルコール及びＣ₁₂−Ｃ₃₆脂肪族酸から選択される第二の放出制御マトリックス材料と併用される、前記使用。

【請求項3】

前記オピオイド塩が、薬学的に許容される塩の形態での、オピオイド作動薬、オピオイド作動薬との組み合わせでのオピオイド拮抗薬（この組み合わせは、鎮痛効果をもたらす）、および混合型オピオイド作動薬／拮抗薬部分オピオイド作動薬またはこれらの混合物から選択される、請求項１または２に記載の使用。

【請求項4】

前記オピオイド塩が、薬学的に許容される塩の形態での、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロマイド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール；ならびに前記のものの任意の混合物から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。

【請求項5】

前記オピオイド塩が、オピオイド作動薬塩とオピオイド拮抗薬塩の組み合わせ（この組み合わせは、鎮痛効果をもたらす）であり、前記オピオイド拮抗薬が、薬学的に許容される塩の形態での、ナロキソン、ナルトレキソンおよびナロルフィンの群から選択される、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用。

【請求項6】

前記エチルセルロースが、前記マトリックス製剤の１０重量％以上２０重量％未満の量で使用される、請求項１から５のいずれか１項に記載の使用。

【請求項7】

前記エチルセルロースが、ポリメタクリレートポリマー、または中性水不溶性ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）コポリマーから選択される少なくとも１つの追加の放出制御マトリックス材料と併用され、当該コポリマーが、前記マトリックス製剤の５重量％〜６６重量％の重量で使用される、請求項１から６のいずれか１項に記載の使用。

【請求項8】

前記オピオイド塩が、塩酸オキシコドンまたは塩酸ヒドロモルホンである、請求項１から７のいずれか１項に記載の使用。

【請求項9】

少なくとも１つの結合剤が、前記マトリックス製剤に含まれる、請求項１から８のいずれか１項に記載の使用。

【請求項10】

前記結合剤がヒドロキシアルキルセルロースである、請求項９に記載の使用。

【請求項11】

前記エチルセルロースの量が、前記マトリックス製剤の５重量％より多く１５重量％未満である、請求項１から５のいずれか１項に記載の使用。

【請求項12】

前記第二の制御放出マトリックス材料が、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリン酸もしくはパルミチン酸またはこれらの混合物から選択される、請求項１から１１のいずれか１項に記載の使用。

【請求項13】

前記Ｃ₁₂−Ｃ₃₆脂肪族アルコールの量が、前記マトリックス製剤の少なくとも５重量％である、請求項１から１２のいずれか１項に記載の使用。

【請求項14】

前記Ｃ₁₂−Ｃ₃₆脂肪族アルコールの量が、前記マトリックス製剤の少なくとも１０重量％である、請求項１３に記載の使用。

【請求項15】

前記Ｃ₁₂−Ｃ₃₆脂肪族アルコールの量が、前記マトリックス製剤の少なくとも１５重量％である、請求項１３に記載の使用。

【請求項16】

前記Ｃ₁₂−Ｃ₃₆脂肪族アルコールの量が、前記マトリックス製剤の２０〜２５重量％である、請求項１３に記載の使用。

【請求項17】

前記オピオイド塩が、塩酸オキシコドンと塩酸ナロキソンの２：１の量比での混合物である、請求項１１から１６のいずれか１項に記載の使用。

【請求項18】

前記マトリックス製剤が、中性水不溶性ポリ（エチルアクリレート、メチルアクリレート）コポリマーを含まない、請求項９から１７のいずれか１項に記載の使用。

【請求項19】

前記マトリックス製剤が、ポリ（メタ）アクリレート トリメチルアンモニウムメチルアクリレートクロライドコポリマーを含まない、及び/又は、溶融押出プロセスで調製される、請求項１から１８のいずれか１項に記載の使用。

【請求項20】

前記放出制御マトリックス製剤が、室温で水中において１５分振盪した後、１５％未満のオピオイド塩を放出する、請求項１から１９のいずれか１項に記載の使用。

【請求項21】

前記放出制御マトリックス製剤が、５０℃で水中において５分放置し、その後、同温度で１５分振盪した後、２０％未満のオピオイド塩を放出する、請求項１から２０のいずれか１項に記載の使用。

【請求項22】

前記放出制御マトリックス製剤が、７５℃で５分放置し、その後、同温度で１５分振盪した後、２５％未満のオピオイド塩を放出する、請求項１から２１のいずれか１項に記載の使用。

【請求項23】

前記放出制御マトリックス製剤が、１００℃で５分放置し、その後、同温度で１５分振盪した後、３０％未満のオピオイド塩を放出する、請求項１から２２のいずれか１項に記載の使用。

【請求項24】

前記放出制御マトリックス製剤の５０℃、１２０分の振盪で放出されるオピオイド塩の重量％量の、前記放出制御マトリックス製剤の室温、１２０分の振盪で放出されるオピオイド塩の重量％量に対する比が、１．２以下である、請求項１から２３のいずれか１項に記載の使用。

【請求項25】

前記放出制御マトリックス製剤の７５℃、１５分の振盪で放出されるオピオイド塩の重量％量の、前記放出制御マトリックス製剤の室温、１５分の振盪で放出されるオピオイド鎮痛薬の重量％量に対する比が、１．２以下である、請求項１から２４のいずれか１項に記載の使用。

【請求項26】

前記放出制御マトリックス製剤の１００℃、１５分の振盪で放出されるオピオイド塩の重量％量の、前記放出制御マトリックス製剤の室温、１５分の振盪で放出されるオピオイド塩の重量％量に対する比が、１．３以下である、請求項１から２５のいずれか１項に記載の使用。

【請求項27】

前記放出制御マトリックス製剤の１００℃、１２０分の振盪で放出されるオピオイド塩の重量％量の、前記放出制御マトリックス製剤の室温、１２０分の振盪で放出されるオピオイド塩の重量％量に対する比が、２未満である、請求項１から２６のいずれか１項に記載の使用。

【請求項28】

前記放出制御マトリックス製剤が、乳鉢および乳棒で乳棒を２４回転させて磨砕し、９００ｍｌの水に３７℃で４５分間抽出した後、１２．５％未満のオピオイド塩を放出する、請求項１から２７のいずれか１項に記載の使用。

【請求項29】

前記放出制御マトリックス製剤が、２本のスプーンの間でまたはピルクラッシャーで粉砕し、スプーン上で沸騰するまで加熱した２ｍｌの水に抽出した後、２７．５％未満のオピオイド塩を放出する、請求項１から２８のいずれか１項に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２００５年１月２８日出願の英国特許出願第０５０１６３８．１号、２００５年２月１１日出願のＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０５００１４号、２００５年４月１３日出願の米国特許仮出願第６０／６７０，５０６号および２００５年１０月２６日出願の米国特許仮出願第６０／７３０，３３９号の恩典を請求するものである。

【0002】

本発明は、アルコール抽出に対して耐性の放出制御製剤、特に、アルコール抽出に対して耐性のオピオイド放出制御製剤に関する。

【背景技術】

【0003】

医薬製品は、時として、乱用の対象となる。例えば、特定のオピオイド作動薬用量は、経口投与された同じ用量と比較して、非経口投与されたときのほうが強いことがある。一部の製剤は、それらの中に含有されるオピオイド作動薬を不正使用に供するために改ざんされることがある。放出制御オピオイド作動薬製剤は、経口または非経口投与すると中に含有されるオピオイドが直ちに放出されるようにするために、薬物乱用者により粉砕されたり、溶媒（例えばエタノール）で抽出されたりすることがある。

【0004】

エタノールに暴露されたときにオピオイドの一部を遊離し得る放出制御オピオイド作動薬剤形は、患者がその剤形の使用およびその剤形とアルコールの同時使用についての指示を無視した場合、意図されるよりずっと速くその用量を患者にもたらす結果となることもある。

【0005】

Ｐｕｒｄｕｅ Ｐｈａｒｍａ Ｌ．Ｐ．は、１０、２０、４０および８０ｍｇの塩酸オキシコドンを含有する剤形の持続放出性オキシコドンを商品名ＯｘｙＣｏｎｔｉｎで、現在販売している。

【0006】

米国特許第５，２６６，３３１号、同第５，５０８，０４２号、同第５，５４９，９１２号および同第５，６５６，２９５号には、持続放出性オキシコドン製剤が開示されている。

【0007】

Ｐｕｒｄｕｅ Ｐｈａｒｍａ Ｌ．Ｐ．は、商品名パラドン（Palladone）（登録商標）の、１２、１６、２４および３２ｍｇの塩酸ヒドロモルホンを含有する剤形の持続放出性ヒドロモルホンのＮＤＡホルダーである。

【0008】

パラドン（登録商標）の開発中、インビトロ抽出および溶解試験は、この製剤のエタノールへの暴露が、ヒドロモルホンの放出を、水中での放出と比較して増加させることを示した。健常な被験者におけるその後の薬物動態試験は、エタノールとパラドン（登録商標）Ｃａｐｓｕｌｅの同時摂取が、その製剤からのヒドロモルホンの急速な放出および吸収を生じさせ得ることを示した。

【0009】

米国特許第５，９５８，４５２号、同第５，９６５，１６１号、同第５，９６８，５５１号、同第６，２９４，１９５号、同第６，３３５，０３３号、同第６，７０６，２８１号および同第６，７４３，４４２号には、持続放出性ヒドロモルホン製剤が開示されている。

【0010】

Ｍａｌｏｎｅｙらに付与された米国特許公開第２００３／０１１８６４１号および同第２００５／０１６３８５６号には、一般に入手可能な溶媒でのオピオイドの抽出に対して耐性であるといわれている疎水性マトリックスとイオン交換樹脂を併用するオピオイド製剤が記載されている。

【0011】

Ｈｉｒｓｈらに付与された米国特許公開第２００４／００５２７３１号には、薬物の不適当な投与の可能性を減少させるために使用することができるといわれている医薬組成物が記載されている。

【0012】

アルコールに暴露されたときに放出されるオピオイドが低減された、オピオイド作動薬を含む経口剤形が、当分野において必要とされ続けている。

【0013】

前述の特許、特許出願および優先権書類を含む、本明細書に引用するすべての参考文献は、それら全文、本明細書に参考として組み込まれる。

【発明の開示】

【発明が解決しようとする課題】

【0014】

本発明の一定の実施形態の目的は、不正使用のためにオピオイド鎮痛薬を遊離させることを目的とした、特にエタノール溶液での一般的な抽出方法に対して耐性である、オピオイド鎮痛薬を含む経口放出制御剤形を提供することである。

【0015】

本発明の一定の実施形態の目的は、アルコールと同時使用されたとき、オピオイド鎮痛薬の放出に対して耐性である、オピオイド鎮痛薬を含む経口放出制御剤形を提供することである。

【0016】

本発明の一定の実施形態の目的は、硬度が増した、粉砕されにくい、オピオイド鎮痛薬を含む経口放出制御剤形を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0017】

一定の実施形態において、本発明は、オピオイド鎮痛薬および放出制御材料を含む放出制御剤形であって、１００ｒｐｍ、３７℃でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（バスケット）装置を使用する、２０％エタノールを含有する５００ｍｌおよび／または９００ｍｌの人工胃液中でのその剤形の１時間のインビトロ溶解後に放出されるオピオイド鎮痛薬の量の、１００ｒｐｍ、３７℃でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（バスケット）装置を使用する、０％エタノールを含有する５００ｍｌおよび／または９００ｍｌの人工胃液中でのその剤形の１時間のインビトロ溶解後に放出されるオピオイド鎮痛薬の量に対する比が、２：１以下または約２：１未満、１．５：１以下または約１．５：１未満、あるいは１：１以下または約１：１未満である剤形に関する。一定のこうした実施形態において、この比の下限は、０．５：１または１：１である。

【0018】

一定の実施形態において、本発明は、オピオイド鎮痛薬および放出制御材料を含む放出制御剤形であって、１００ｒｐｍ、３７℃でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（バスケット）装置を使用する、３０％エタノールを含有する５００ｍｌおよび／または９００ｍｌの人工胃液中でのその剤形の１時間のインビトロ溶解後に放出されるオピオイド鎮痛薬の量の、１００ｒｐｍ、３７℃でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（バスケット）装置を使用する、０％エタノールを含有する５００ｍｌおよび／または９００ｍｌの人工胃液中でのその剤形の１時間のインビトロ溶解後に放出されるオピオイド鎮痛薬の量に対する比が、４：１以下または約４：１未満、３：１以下または約３：１未満、あるいは２：１以下または約２：１未満である剤形に関する。一定のこうした実施形態において、この比の下限は、０．５：１または１：１または１．７：１である。

【0019】

一定の実施形態において、本発明は、オピオイド鎮痛薬および放出制御材料を含む放出制御剤形であって、１００ｒｐｍ、３７℃でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（バスケット）装置を使用する、４０％エタノールを含有する５００ｍｌおよび／または９００ｍｌの人工胃液中でのその剤形の１時間のインビトロ溶解後に放出されるオピオイド鎮痛薬の量の、１００ｒｐｍ、３７℃でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（バスケット）装置を使用する、０％エタノールを含有する５００ｍｌおよび／または９００ｍｌの人工胃液中でのその剤形の１時間のインビトロ溶解後に放出されるオピオイド鎮痛薬の量に対する比が、５：１以下または約５：１未満、４：１以下または約４：１未満、あるいは３：１以下または約３：１未満である剤形に関する。一定のこうした実施形態において、この比の下限は、０．５：１または１：１または２．６：１である。

【0020】

一定の実施形態において、本発明は、放出制御材料中に分散されたヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む複数のマトリックスを含む放出制御剤形であって、１００ｒｐｍ、３７℃でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（バスケット）装置を使用する、２０％エタノールを含有する５００ｍｌおよび／または９００ｍｌの人工胃液中でのその剤形の１時間のインビトロ溶解後に放出されるヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩の量の、１００ｒｐｍ、３７℃でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（バスケット）装置を使用する、０％エタノールを含有する５００ｍｌおよび／または９００ｍｌの人工胃液中でのその剤形の１時間のインビトロ溶解後に放出されるヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩の量に対する比が、約２：１未満である剤形に関する。より詳細には、一定のこうした実施形態において、本発明は、アルキルセルロース中に分散されたヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む複数の押出マトリックスを含む放出制御剤形に関する。一定のこうした実施形態において、本発明は、エチルセルロース中に分散されたヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む複数の押出マトリックスを含む放出制御剤形に関する。一定のこうした実施形態において、本発明は、アルキルセルロース中に分散されたヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む複数の押出マトリックスを含み、前記アルキルセルロースが、前記マトリックスの少なくとも５０重量％（％ w/w）である、放出制御剤形に関する。一定のこうした実施形態において、本発明は、アルキルセルロース中に分散されたヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩から本質的に成る複数の押出マトリックスを含む放出制御剤形に関する。一定のこうした実施形態において、本発明は、アルキルセルロース中に分散されたヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩、任意の結合剤および任意の可塑剤から本質的に成る複数の押出マトリックスを含む放出制御剤形に関する。一定のこうした実施形態において、本発明は、アルキルセルロース中に分散されたヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩を含む複数の押出マトリックスを含み、それらのマトリックスが、アクリル系ポリマーを含まない、放出制御剤形に関する。

【0021】

一定の実施形態において、本発明は、放出制御材料中に分散されたオピオイド鎮痛薬の薬学的に許容される塩を含むマトリックスを含む放出制御剤形であって、１００ｒｐｍ、３７℃でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（バスケット）装置を使用する、２０％エタノールを含有する５００ｍｌおよび／または９００ｍｌの人工胃液中でのその剤形の１時間のインビトロ溶解後にその２５％未満のオピオイド塩が放出される剤形に関する。より詳細には、一定のこうした実施形態において、本発明は、放出制御材料中のオピオイド鎮痛薬の薬学的に許容される塩を含む複数のマトリックスを含む放出制御剤形に関する。一定のこうした実施形態において、本発明は、例えば、薬学的に許容される賦形剤中のオピオイド鎮痛薬の薬学的に許容される塩を含むマトリックスと、そのマトリックスの周りに配置された放出制御材料を含む層とを含む、放出制御剤形に関する。一定のこうした実施形態において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤中のオピオイド鎮痛薬の薬学的に許容される塩を含む複数のマトリックスと、それらのマトリックスの各々の周りに配置された放出制御材料を含む層とを含む、放出制御剤形に関する。

【0022】

一定の実施形態において、本発明は、オピオイドのアルコール抽出に対する耐性を持たせるためのオピオイド放出制御マトリックス製剤の製造における放出制御材料としての難透水性熱可塑性ポリマーまたは疎水性ポリマーの使用に関し、前記難透水性熱可塑性ポリマーまたは疎水性ポリマーを放出制御マトリックス材料として有する前記製剤は、アルコール抽出試験において、同じ処方だが、前記難透水性熱可塑性ポリマーまたは疎水性ポリマーの代わりに他のマトリックス材料を完全にまたは部分的に用いた製剤と比較して少ないオピオイドを放出する。

【0023】

一定の実施形態において、本発明は、アルコール抽出に対する耐性を持たせるためのオピオイド放出制御マトリックス製剤の製造における放出制御マトリックス材料としての難透水性熱可塑性ポリマーの使用に関し、この場合、前記製剤は、１分当たり揺動数５００〜６００にセットしたＳｔｕａｒｔ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｆｌａｓｋ Ｓｈａｋｅｒ Ｍｏｄｅｌ ＳＦ１を使用して、室温で４０％エタノール中で１５分振盪した後、オピオイドの３５％未満を放出する。一定のこうした実施形態において、前記製剤は、３０％未満のオピオイド塩、さらに好ましくは２５％未満のオピオイド塩、または１５〜２５％のオピオイド塩を放出する。

【0024】

一定の実施形態において、本発明は、アルコール抽出に対する耐性を持たせるためのオピオイド放出制御マトリックス製剤の製造における放出制御マトリックス材料としての疎水性材料ポリマーの使用に関し、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（バスケット）を使用して１００ｒｐｍ、３７℃で操作する、２０％エタノールを含有する５００ｍｌおよび／または９００ｍｌの人工胃液中での前記製剤を含む剤形の１時間のインビトロ溶解後、前記オピオイドの２５％未満が放出される。

【0025】

一定の実施形態において、本発明は、アルコール抽出に対する耐性を持たせるためのオピオイド放出制御マトリックス製剤の製造における放出制御マトリックス材料としての疎水性材料の使用に関し、１００ｒｐｍ、３７℃でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（バスケット）装置を使用する、２０％エタノールを含有する９００および／または５００ｍｌの人工胃液中での前記製剤を含む剤形の１時間のインビトロ溶解後に放出されるオピオイドの量の、１００ｒｐｍ、３７℃でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（バスケット）装置を使用する、０％エタノールを含有する９００および／または５００ｍｌの人工胃液中での前記製剤を含む剤形の１時間のインビトロ溶解後に放出されるオピオイドの量に対する比は、約２：１未満である。

【0026】

一定の実施形態において、本発明は、本明細書に開示するような剤形をその必要がある患者に投与することを含む、疼痛の治療方法に関する。

【0027】

一定の実施形態において、本発明は、本明細書に開示するような剤形の調製を含む、オピオイド作動薬の乱用を阻止する方法に関する。

【0028】

本明細書に開示する製剤は、長期間にわたって薬物を放出して、治療効果をもたらすためのものである。一定の実施形態において、本放出制御製剤は、少なくとも１２時間または２４時間 治療効果をもたらす。

【0029】

用語「放出制御」は、それがオピオイド作動薬に適用される場合、本発明のために、通常の（すなわち、即時放出）製剤の１回量より長時間の作用をもたらす速度での製剤からのオピオイドの放出と定義する。例えば、４〜２４時間の時間にわたって薬物を放出することができる放出制御経口製剤と比較して、即時放出経口剤形は、１時間の時間にわたって薬物を放出することができる。

【0030】

本発明のために、用語「オピオイド鎮痛薬」は、用語「オピオイド」と同義であり、ならびに１つの作動薬、または１つより多くのオピオイド作動薬の組み合わせを含み、混合型作動薬−拮抗薬；部分作動薬、およびオピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬の組み合わせ（この場合の組み合わせは、鎮痛効果をもたらす）；それらの立体異性体；それらのエーテルもしくはエステル；または前記のものの任意の混合物も含む。本発明の一定の実施形態に関して、用語「オピオイド作動薬」は、用語「オピオイド鎮痛薬」と同義であり、ならびに１つの作動薬、または１つより多くのオピオイド作動薬の組み合わせを含み、混合型作動薬−拮抗薬；部分作動薬；それらの立体異性体；それらのエーテルもしくはエステル；または前記のものの任意の混合物の使用も含む。

【0031】

本明細書に開示する本発明は、オピオイドの薬学的に許容される任意の塩の使用を包含するものとする。用語「オピオイド塩」は、オピオイドの薬学的に許容される塩を指す。オピオイドに言及する本発明の任意の実施形態は、オピオイド塩に言及するものでもある。

【0032】

薬学的に許容される塩としては、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など；無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など；有機酸塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など；スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；アミノ酸塩、例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0033】

本発明に従って使用されるオピオイドは、１つまたはそれ以上の不斉中心を有することがあり、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは他の立体異性体形を生じさせることがある。本発明は、すべてのこうした可能な形ならびにそれらのラセミおよび分割形、ならびにそれらの混合物の使用に包含するものとする。本明細書に記載の化合物が、オレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を有する場合、それは、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むと解釈する。すべての互変異性体も本発明に包含されると解釈する。

【0034】

一定の実施形態において、本明細書に開示する剤形の単数のマトリックスまたは複数のマトリックスは、アルキルセルロース中に分散されたオピオイド鎮痛薬と任意の結合剤と任意の可塑剤とから本質的に成る。

【0035】

一定の実施形態において、本明細書に開示する剤形は、アクリル系ポリマーを含まない。一定の実施形態において、本明細書に開示する剤形の単数のマトリックスまたは複数のマトリックスは、アクリル系ポリマーを含まない。

【0036】

本明細書で用いる場合、用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子のすべての異性体についての一般用語である。これは、エナンチオマー、および互いに鏡像でない、１つより多くのキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。

【0037】

用語「キラル中心」は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。

【0038】

用語「エナンチオマー」または「エナンチオマーの」は、その鏡像に重ね合わせることができない、従って光学活性である分子を指し、エナンチオマーは、一方の方向に偏光面を回転させ、その鏡像は、逆方向に偏光面を回転させる。

【0039】

用語「ラセミの」は、エナンチオマーの等しい部の混合物を指し、これは光学的に不活性である。

【0040】

用語「分割」は、分子の２つのエナンチオマー形の一方の分離または濃縮または枯渇を指す。

【0041】

用語「層」は、支持体（これは、それ自体、および例えばシールコートなどの１つまたはそれ以上の中間層を含む場合がある）の周りに配置された材料を意味し、これは、例えば塗料として塗布することができる。支持体の成層は、例えばスプレーコーティング、浸漬またはエンロービングをはじめとする当分野では公知の手順により行うことができる。

【0042】

用語「周りに配置される」は、粒子の周りに配置された層材料が、その物質とその粒子の間に１つまたは複数の中間層を伴い、または伴わず、その粒子の少なくとも一部を覆うことを意味する。一定の実施形態において、前記材料は、前記粒子の表面積の平均の少なくとも５０％を覆う。一定の他の実施形態において、前記材料は、前記粒子を完全に覆う。

【0043】

最も広い意味で、用語「アルコール抽出に対する耐性」は、エタノールを含む溶液に暴露されたとき、比較製剤より少ないオピオイドを放出する製剤の能力を指すが、それにもかわらず、本発明の特定の実施形態に関しては、「アルコール抽出に対する耐性」が、別にまたはさらに定義されることがある。本発明の意味の中でのアルコール抽出に対する耐性は、本明細書で説明するようなエタノールを含む溶液への製剤の暴露を含む様々な「アルコール試験」により試験し、定義することができる。

【0044】

用語「放出制御マトリックス製剤」は、放出制御材料およびオピオイドを含む組成物を指す。特に指示がない限り、用語「放出制御マトリックス製剤」は、無傷の形態の前記製剤を指す。

【0045】

用語「放出制御剤形」は、例えば「放出制御マトリックス製剤」の形態または本明細書で言及するような任意の他の放出制御形態のような放出制御形態のオピオイドを含む投与形態を指す。特に指示がない限り、用語「放出制御剤形」は、無傷の形態での前記剤形を指す。前記剤形は、例えば、圧縮された放出制御マトリックス製剤を含む錠剤または多粒子の形態の放出制御マトリックス製剤を含むカプセルであり得る。

【0046】

アルコール抽出に対する耐性は、例えば、２０％エタノールを含有する人工胃液（ＳＧＦ）にその製剤を暴露することにより試験することができる。「２０％エタノールを含有する９００ｍｌの人工胃液（ＳＧＦ）」を得るための一般的な手法は、８００ｍｌのＳＧＦを２１０ｍｌの９５％エタノール／水（これは、２００ｍｌ エタノールを提供する）と混合し、その混合物の９００ｍｌを取る手法である。９５％エタノールからの追加の１０ｍｌの水の影響は、９００ｍｌの混合物中のＳＧＦおよびエタノールの百分率の中で極めてわずかである。アルコール抽出に対する耐性は、４０％エタノールを含む水溶液を使用して試験することもできる。

【発明を実施するための最良の形態】

【0047】

薬物乱用者は、時として、発現を速めるように薬物製剤を操作することにより陶酔効果を達成しようとする。

【0048】

これを達成する最も初歩的な方法は、活性成分をより多く入手できるようにしようとして剤形を微粉末に粉砕する方法である。経口的乱用者は、材料をかみおよび／または飲み込み、経鼻的乱用者は、鼻で吸うために製剤を粉砕する。

【0049】

時には、非経口または静脈内用に改ざんするために、粉砕した材料を加熱しながら水に溶解し、濾過して注射用の注射器に入れる。

【0050】

上述の「直接的改ざん」法に加え、より決然とした乱用者は、製剤マトリックスから活性成分を完全に単離しようとして様々な種類の「キッチン・ケミストリー」を用いることもある。１つの方法は、一般に入手可能な媒体、例えば水またはエタノールおよびこれらの混合物への一段階抽出を含む。

【0051】

一定の実施形態において、本発明は、放出制御材料中のオピオイド鎮痛薬の薬学的に許容される塩を含むマトリックスを含む放出制御剤形であって、１００ｒｐｍ、３７℃でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（バスケット）装置を使用する、２０％エタノールを含有する５００ｍｌおよび／または９００ｍｌの人工胃液中でのその剤形の１時間のインビトロ溶解後に前記２５％未満のオピオイド塩または２０％未満のオピオイド塩を放出する剤形に関する。一定のこうした実施形態において、少なくとも５％または１０％ オピオイド鎮痛薬が、これらの溶解条件下で放出される。より詳細には、一定のこうした実施形態において、本発明は、放出制御材料中のオピオイド鎮痛薬の薬学的に許容される塩を含む複数のマトリックスを含む放出制御剤形に関する。一定のこうした実施形態において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤中のオピオイド鎮痛薬の薬学的に許容される塩を含むマトリックスと、そのマトリックスの周りに配置された放出制御材料を含む層とを含む、放出制御剤形に関する。一定のこうした実施形態において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤中のオピオイド鎮痛薬の薬学的に許容される塩を含む複数のマトリックスと、それらのマトリックスの各々の周りに配置された放出制御材料を含む層とを含む、放出制御剤形に関する。

【0052】

一定のこうした実施形態において、前記放出制御剤形は、ステアリルアルコール、セチルアルコールおよびセトステアリルアルコールから成る群より選択されるＣ₁₂−Ｃ₃₆脂肪族アルコールを１５（重量）％より多く含有しない、好ましくは２０（重量）％より多く含有しない放出制御マトリックス製剤を含む。

【0053】

一定の実施形態において、本発明は、オピオイド鎮痛薬および放出制御材料を含む放出制御剤形であって、１００ｒｐｍ、３７℃でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（バスケット）装置を使用する、２０％エタノールを含有する５００ｍｌおよび／または９００ｍｌの人工胃液中でのその剤形の１時間のインビトロ溶解後に放出されるオピオイド鎮痛薬の量の、１００ｒｐｍ、３７℃でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（バスケット）装置を使用する、０％エタノールを含有する５００ｍｌおよび／または９００ｍｌの人工胃液中でのその剤形の１時間のインビトロ溶解後に放出されるオピオイド鎮痛薬の量に対する比が、２：１以下または約２：１未満、１．５：１以下または約１．５：１未満、あるいは１：１以下または約１：１未満である剤形に関する。一定のこうした実施形態において、この比の下限は、０．５：１または１：１である。

【0054】

一定のこうした実施形態において、前記放出制御剤形は、ステアリルアルコール、セチルアルコールおよびセトステアリルアルコールから成る群より選択されるＣ₁₂−Ｃ₃₆脂肪族アルコールを１５（重量）％より多く含有しない、好ましくは２０（重量）％より多く含有しない放出制御マトリックス製剤を含む。

【0055】

一定の実施形態において、本発明は、アルコール抽出に対する耐性を持たせるためのオピオイド放出制御マトリックス製剤の製造における放出制御マトリックス材料としての難透水性熱可塑性ポリマーの使用に関し、この場合、前記製剤は、１分当たり揺動数５００〜６００にセットしたＳｔｕａｒｔ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｆｌａｓｋ Ｓｈａｋｅｒ Ｍｏｄｅｌ ＳＦ１を使用して、室温で４０％エタノール中で１５分振盪した後、オピオイドの３５％未満を放出する。一定のこうした実施形態において、前記製剤は、３０％未満のオピオイド塩、さらに好ましくは２５％未満のオピオイド塩、または１５〜２５％のオピオイド塩を放出する。

【0056】

一定の実施形態において、本発明は、アルコール抽出に対する耐性を持たせるためのオピオイド放出制御マトリックス製剤の製造における放出制御マトリックス材料としての疎水性材料ポリマーの使用に関し、この場合、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（バスケット）を使用して１００ｒｐｍ、３７℃で操作する、２０％エタノールを含有する５００ｍｌおよび／または９００ｍｌの人工胃液中での前記製剤を含む剤形の１時間のインビトロ溶解後、前記オピオイドの２５％未満が放出される。

【0057】

一定の実施形態において、本発明は、アルコール抽出に対する耐性を持たせるためのオピオイド放出制御マトリックス製剤の製造における放出制御マトリックス材料としての疎水性材料の使用に関し、この場合、１００ｒｐｍ、３７℃でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（バスケット）装置を使用する、２０％エタノールを含有する９００および／または５００ｍｌの人工胃液中での前記製剤を含む剤形の１時間のインビトロ溶解後に放出されるオピオイドの量の、１００ｒｐｍ、３７℃でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（バスケット）装置を使用する、０％エタノールを含有する９００および／または５００ｍｌの人工胃液中での前記製剤を含む剤形の１時間のインビトロ溶解後に放出されるオピオイドの量に対する比は、約２：１未満である。

【0058】

本明細書に開示するいずれの実施形態においても、本剤形は、オピオイド鎮痛薬および放出制御材料を含む１つのマトリックス；オピオイド鎮痛薬および放出制御材料を含む複数のマトリックス；オピオイド鎮痛薬および薬学的に許容される賦形剤を含む１つのマトリックスとそのマトリックスの周りに配置された放出制御材料を含む層；またはオピオイド鎮痛薬および薬学的に許容される賦形剤を含む複数のマトリックスとそれらのマトリックスの各々の周りに配置された放出制御材料を含む層、を含むことができる。この列挙に排他的な意味はない。

【0059】

一定の実施形態において、本剤形は、半透膜により包囲された浸透性コアの中にオピオイド鎮痛薬を含むことができる。この剤形は、投与されたときに浸透圧を利用してオピオイド鎮痛薬を送達するための任意の通路を有することができる。

【0060】

本発明の一定の実施形態において、本放出制御材料は、疎水性材料、好ましくはアルキルセルロース、最も好ましくはエチルセルロースを含む。本発明の一定の実施形態において、本放出制御材料は、難透水性熱可塑性ポリマー、好ましくはアルキルセルロース、最も好ましくはエチルセルロースを含む。

【0061】

本発明の一定の実施形態において、前記疎水性材料または前記難透水性熱可塑性ポリマーは、本明細書において説明するようなアルコール抽出に対する耐性を持たせるために使用される。以下に記載する実施形態は、アルコール抽出に対する耐性を持たせるための前記疎水性材料または前記難透水性熱可塑性ポリマーの使用についてのより詳細な説明を提供するものである。

【0062】

一定の実施形態において、エチルセルロースは、前記単数または複数のマトリックスの少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％または少なくとも６０％の重量で存在する。他の実施形態において、エチルセルロースは、前記単数または複数のマトリックスの多くとも７０％、多くとも８０％または多くとも９０％の重量で存在する。

【0063】

一定の実施形態において、本発明は、その放出制御マトリックス製剤の５〜６０（重量）％、好ましくは１０〜５０（重量）％、最も好ましくはその放出制御マトリックス製剤の２０〜４５（重量）％の量でのアルキルセルロース、好ましくはエチルセルロースの使用に関する。

【0064】

一定の実施形態において、本発明は、ポリメタクリレートポリマー、好ましくは中性水不溶性ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）コポリマーから選択される少なくとも１つの第二放出制御マトリックス材料とエチルセルロースの併用に関する。

【0065】

アルキルセルロースを含む一定の実施形態において、前記放出制御材料は、前記単数または複数のマトリックスの少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％または少なくとも２５％の重量でポリメタクリレートポリマーをさらに含む。他の実施形態において、前記ポリメタクリレートポリマーは、前記単数または複数のマトリックスの多くとも３０％、または多くとも３５％の重量で存在する。

【0066】

アルキルセルロース、好ましくはエチルセルロースを含む一定の実施形態において、前記放出制御マトリックス製剤は、その放出制御マトリックス製剤の５（重量）％〜６６（重量）％、好ましくは１５（重量）％〜５５（重量）％、さらに好ましくは２０〜４５（重量）％、最も好ましくは２５（重量）％〜４５（重量）％の量で、ポリメタクリレートポリマー、好ましくは中性水不溶性ポリ（エチルアクリレート、メチルアクリレート）コポリマーをさらに含む。

【0067】

１つの態様において、本放出制御医薬製剤は、溶融押出により得ることができるまたは入手でき、それらは、中性ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）コポリマーおよび活性成分を含むことができる。このポリマーのゴム様特性により、一般には弾力性があり、破壊することなく圧縮することができ、好ましくは弾性である多粒子が得られる。

【0068】

１つの好ましい形態において、これらの多粒子は、手によって、２つの堅い表面、例えばコインとテーブルの上面の間、または２本のスプーンの間で、破壊することなく圧縮することができる。これらの多粒子は、変形させることができるが、破壊したり、粉砕したりすることはできず、理想的には、ある程度、それらの元の形を再び取り戻すことができる。

【0069】

ゴムのような特性は、耐改ざん性を持たせることに役立つ。耐改ざん性は、乱用の対象となるオピオイド鎮痛薬または他の活性成分を含有する製品には特に重要である。本発明の好ましい多粒子の耐改ざん性は、水および／またはエタノール、例えば４０％エタノール中で投薬量の多粒子を振盪することにより、証明することができる。

【0070】

このように試験したとき、好ましい多粒子は、以下の活性物質放出特性のうちの少なくとも１つのを示すであろう：
水中、室温での１５分の振盪：活性物質の１５％未満、１０％未満の放出、好ましくは活性物質の７．５％未満の放出、さらに好ましくは活性物質の５％未満の放出、例えば活性成分の１．５〜４％の放出。
水中、５０℃での５分の放置、その後の同温度での１５分の振盪：活性物質の２０％未満の放出、好ましくは活性物質の１５％未満の放出、さらに好ましくは活性物質の１２％未満の放出、例えば活性成分の４〜１２％の放出。
７５℃で５分の放置、その後の同温度での１５分の振盪：活性物質の２５％未満の放出、好ましくは活性物質の２０％未満の放出、さらに好ましくは活性物質の１５％未満の放出、例えば活性物質の１０〜１５％の放出。
１００℃で５分の放置、その後の同温度での１５分の振盪：活性物質の３０％未満の放出、好ましくは活性物質の２５％未満の放出、さらに好ましくは活性物質の２０％未満の放出、例えば活性物質の１２〜２０％の放出。
４０％エタノール中、室温での１５の振盪：活性物質の３５％未満の放出、好ましくは活性物質の３０％未満の放出、さらに好ましくは活性物質の２５％未満の放出、例えば活性物質の１５〜２０％の放出。

【0071】

あるいは、本発明の好ましい多粒子の耐改ざん性は、乳鉢および乳棒で乳棒を２４回転させて投薬量の多粒子を磨砕し、その生成物を３７℃で４５分間、９００ｍｌの水に入れておくことにより、証明することができる。その後、抽出された活性物質の量を、ＨＰＬＣおよび例えば２１０ｎｍの波長での検出ＵＶによって判定することができる。

【0072】

この方法を用いて試験したとき、本発明の好ましい多粒子は、以下の活性成分放出特性を示す：１２．５％未満の放出物質、好ましくは活性物質の１０％未満の放出、さらに好ましくは活性物質の７．５％未満の放出、例えば活性物質の２〜７．５％の放出。

【0073】

さらなる方法において、本発明の好ましい多粒子の耐改ざん性は、２本のスプーン間で、またはピルクラッシャー、例えばＡｐｅｘ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓが販売しているＰｉｌｌ Ｐｕｌｖｅｒｉｚｅｒで投薬量の多粒子を粉砕し、その後、スプーンの上で沸騰するまで加熱した２ｍｌの水に抽出し、濾過することによって証明することができる。その後、抽出された活性物質の量を、ＨＰＬＣおよび例えば２１０ｎｍの波長でのＵＶによる検出によって判定することができる。

【0074】

この方法を用いて試験したとき、本発明の好ましい多粒子は、以下の活性物質放出特性を示すであろう：活性物質の２７．５％未満の放出、好ましくは活性物質の１５％未満の放出、さらに好ましくは活性物質の５％未満の放出、例えば活性物質の１〜５％の放出。

【0075】

こうした耐改ざん性を持たせるために、本発明は、医薬製剤を調製する際に中性ポリ（エチルアクリレート、メチルアクリレート）コポリマーを使用して、耐改ざん性をもたらすことを含むことができる。中性ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）コポリマーは、この製剤中に活性成分を組み込むできる。

【0076】

本発明の一定の実施形態において、本剤形は、前記単数または複数のマトリックスの少なくとも１％、少なくとも３％または少なくとも５％の重量で結合剤をさらに含む。他の実施形態において、前記結合剤は、前記単数または複数のマトリックスの多くとも７％または多くとも１０％の重量で存在する。一定の実施形態において、前記結合剤は、ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

【0077】

本発明の一定の実施形態において、本剤形は、前記単数または複数のマトリックスの少なくとも３％、少なくとも５％、少なくとも１５％または少なくとも２５％の重量で可塑剤をさらに含む。他の実施形態において、前記可塑剤は、前記単数または複数のマトリックスの多くとも３０％または多くとも４０％の重量で存在する。

【0078】

一定の実施形態において、前記可塑剤は、少なくとも８０℃の融点を有する。これは、その剤形に含有されているオピオイド鎮痛薬を遊離させようとして熱水にその剤形を溶解することを最小限にとどめるのに役立つ。一定の実施形態において、前記可塑剤は、硬化ヒマシ油である。

【0079】

熱水抽出試験は、次のように行うことができる：各薬物製品の１投薬単位を２つの別のガラスシンチレーションバイアルに入れ、バイアル１および２とラベルを貼る。１０ｍＬの抽出溶媒を各バイアルに添加する。指定されている場合には、指定温度（５０、７５または１００℃）にセットした水浴に５分間、それらのバイアルを入れる。両方のバイアルを実験室用リストアクションシェーカーに載せ、１５分後にバイアル１を１２０分後にバイアル２を除去する。室温でサンプルを直接そのシェーカーに載せる。

【0080】

一定のこうした実施形態において、被検放出制御製剤または剤形中のオピオイドの総量を基準にした５０℃、１２０分の振盪で放出されるオピオイド鎮痛薬の重量％量の、被検放出制御製剤または剤形中のオピオイドの総量を基準にした室温、１２０分の振盪で放出されるオピオイド鎮痛薬の重量％量に対する比は、１．２以下、好ましくは１以下または０．９以下である。

【0081】

一定のこうした実施形態において、被検放出制御製剤または剤形中のオピオイドの総量を基準にした７５℃、１５分の振盪で放出されるオピオイド鎮痛薬の重量％量の、被検放出制御製剤または剤形中のオピオイドの総量を基準にした室温、１５分の振盪で放出されるオピオイド鎮痛薬の重量％量に対する比は、１．２以下、好ましくは１以下または０．９以下である。

【0082】

一定のこうした実施形態において、被検放出制御製剤または剤形中のオピオイドの総量を基準にした１００℃、１５分の振盪で放出されるオピオイド鎮痛薬の重量％量の、被検放出制御製剤または剤形中のオピオイドの総量を基準にした室温、１５分の振盪で放出されるオピオイド鎮痛薬の重量％量に対する比は、１．３以下、好ましくは１．２以下または０．９以下である。

【0083】

一定のこうした実施形態において、被検放出制御製剤または剤形中のオピオイドの総量を基準にした１００℃、１２０分の振盪で放出されるオピオイド鎮痛薬の重量％量の、被検放出制御製剤または剤形中のオピオイドの総量を基準にした室温、１２０分の振盪で放出されるオピオイド鎮痛薬の重量％量に対する比は、２未満、好ましくは１．５以下または１以下または０．９以下である。

【0084】

一定の実施形態において、アルキルセルロース、好ましくはエチルセルロースの量は、その放出制御マトリックス製剤の２０（重量）％未満、好ましくは１５（重量）％未満、最も好ましくは１０（重量）％未満だが、５（重量）％より多い。

【0085】

より詳細には、こうした一定の実施形態において、好ましくは、アルキルセルロース、特にエチルセルロースは、粒子または水性アルキルセルロース分散体の形態で使用される。

【0086】

エチルセルロース粒子の場合、そのセチルセルロースは、好ましくは、８０％トルエンと２０％アルコールの溶媒を用いてＵｂｂｅｌｏｈｄｅ粘度計において２５℃で、５％溶液で測定したとき、３〜１１０ｃＰの範囲の粘度を有する。好ましくは、この粘度は、１８〜１１０ｃＰの範囲内であり、４１〜４９ｃＰの範囲での粘度が最も好ましい。適するエチルセルロースは、商品名Ｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ ４５でＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙにより供給されている。代替エチルセルロースは、Ｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ ７である。

【0087】

水性エチルセルロース分散体の場合、ジブチル／セバケート、水酸化アンモニウム、オレイン酸およびコロイド状無水シリカでのエチルセルロース ２０ｃＰの分散体が好ましく、これは、商品名Ｓｕｒｌｅａｓｅ（商標）Ｅ−７−７０５０で入手できる。

【0088】

一定の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの可塑剤または第二放出制御マトリックス材料（Ｃ₁₂−Ｃ₃₆脂肪族アルコールまたは対応する脂肪族系酸、好ましくは、ステアリルアルコール、セチルアルコールおよびセトステアリルアルコールならびに対応するステアリン酸およびパルミチン酸ならびにこれらの混合物から選択される）とのエチルセルロースの併用に関し、この場合、Ｃ₁₂−Ｃ₃₆脂肪族アルコールまたは脂肪酸の量は、その放出制御マトリックス製剤の、好ましくは少なくとも５（重量）％、さらに好ましくは少なくとも１０（重量）％、さらに好ましくは少なくとも１５（重量）％、最も好ましくは２０（重量）％〜２５（重量）％である。

【0089】

本発明のこうした一定の実施形態において、本剤形は、アルキル（エチル）セルロースおよび／または脂肪アルコールに加えて、充填剤および追加の物質、例えば造粒助剤、滑沢剤、染料、流動剤および可塑剤を含むことができる。

【0090】

ラクトース、グルコースまたはサッカロース、デンプンおよびそれらの加水分解物、微結晶性セルロース、セラトース（cellatose）、糖アルコール、例えばソルビトールまたはマンニトール、多価可溶性（polysoluble）カルシウム塩、例えばリン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウムまたは三カルシウムを充填剤として使用することができる。

【0091】

ポビドンを造粒助剤として使用することができる。

【0092】

高分散シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））、滑石、コーンスターチ、酸化マグネシウムおよびステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムを流動剤または滑沢剤として好適に使用することができる。

【0093】

ステアリン酸マグネシウムおよび／またはステアリン酸カルシウムを滑沢剤として好適に使用することができる。脂肪、例えば硬化ヒマシ油も好適に使用することができる。

【0094】

こうした一定の実施形態によると、エチルセルロース、ステアリルアルコール、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、充填剤としてラクトースおよび造粒助剤としてポビドンを含む製剤が、特に好ましい。

【0095】

本発明の一定のこうした実施形態において、本放出制御マトリックス製剤は、中性水不溶性ポリ（エチルアクリレート メチルアクリレート）コポリマーおよび／またはポリ（メタ）アクリレート トリメチルアンモニウムメチルアクリレートクロライドコポリマーを含まない。

【0096】

本発明の一定のこうした実施形態において、前記疎水性材料は、腸溶性ポリマーである。適する腸溶性ポリマーの例としては、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、セラック、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、および前述のものの任意の混合物が挙げられる。

【0097】

本発明の剤形は、米国特許第５，２６６，３３１号、同第５，９５８，４５２号および同第５，９６５，１６１号の教示に従って、押出または造粒により調製することができる。

【0098】

一定の実施形態、特に、上で説明した脂肪アルコールまたは脂肪酸（すなわち、Ｃ₁₂−Ｃ₃₆脂肪族アルコールまたは対応する脂肪族系酸）との組み合わせでアルキルセルロース、例えばエチルセルロースを含む実施形態において、本発明によると、押出法による医薬製剤またはその前段階の製造が特に有利である。１つの好ましい実施形態において、医薬製剤またはその前段階は、２つのスクリューを具備する同方向または異方向回転押出機での溶融押出により製造される。もう１つのこうした好ましい実施形態は、１つまたはそれ以上のスクリューを具備する押出機での押出しによる製造である。これらの押出機は、混練要素を具備することもある。

【0099】

押出しは、製薬技術の中でよく確立された製造プロセスでもあり、当業者には周知である。当業者は、押出プロセス中に様々なパラメータ、例えば、供給量、スクリュー速度、（利用可能である場合には）異なる押出ゾーンの加熱温度、含水率などを変えて、所望の特性の生成物を製造できることをよく知っている。

【0100】

上述のパラメータは、使用される押出機の特定のタイプに依存するであろう。押出し中、本発明の製剤が溶融する加熱ゾーンの温度は、特に異方向回転二軸スクリュー押出機（例えば、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｍｉｃｒｏ １８ ＧＧＬ）を使用する場合、４０〜１２０℃の間、または４０〜１６０℃の間、好ましくは５０〜１００℃の間、または好ましくは５０〜１３５℃の間、さらに好ましくは５０〜９０℃の間、さらにいっそう好ましくは５０〜７０℃の間、最も好ましくは５０〜６５℃の間であり得る。当業者は、すべての加熱ゾーンを加熱しなければならないとは限らないことをよく知っている。特に、成分を混合するフィーダーの後ろは、約２５℃に冷却する必要があり得る。スクリュー速度は、特に異方向回転二軸スクリュー押出機（例えば、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｍｉｃｒｏ １８ ＧＧＬ）を使用する場合、１分に１００〜５００回転（ｒｐｍ）の間、好ましくは１００〜２５０ｒｐｍの間、さらに好ましくは１００〜２００ｒｐｍの間で変えることができ、最も好ましくは約１５０ｒｐｍである。ノズルの幾何学的配置および直径は、必要に応じて選択することができる。一般に使用される押出機のノズルの直径は、典型的には１〜１０ｍｍの間、好ましくは２〜８ｍｍの間、最も好ましくは３〜５ｍｍの間である。本発明の製品の製造に使用することができる押出機のスクリューの長さ対直径比は、典型的には約４０：１である。

【0101】

一般に、加熱ゾーンの温度は、薬学的に活性な化合物を破壊し得る温度が発現しないように選択しなければならない。供給量およびスクリュー速度は、押出しにより製造される製品から、薬学的に活性な化合物が、持続的に、独立して、一様に放出されるように選択される。例えば、供給量を増加させる場合、その遅滞量を保障するために、それに応じてスクリュー速度を増加させなければはらない。

【0102】

上述のすべてのパラメータが、特定の製造条件（押出機のタイプ、スクリューの幾何学的配置、要素の数など）に依存すること、および押出しにより製造される製品が必要な放出の手立てとなるようにそれらのパラメータを合わせなければならないことは、当業者には公知である。

【0103】

こうした一定の実施形態によると、Ｃ₁₂−Ｃ₃₆脂肪族アルコールまたは脂肪族系酸溶は溶解し、エチルセルロースは、溶融押出プロセス中に前記Ｃ₁₂−Ｃ₃₆脂肪族アルコールまたは脂肪族系酸に溶解することができる。

【0104】

本発明において有用なオピオイド作動薬塩としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロマイド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、これらの薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物、前述のものの混合物などが挙げられるが、これらに限定されない。一定の実施形態において、本剤形中のオピオイド作動薬の量は、約７５ｎｇ〜７５０ｎｇであり得る。

【0105】

上で説明したオピオイド作動薬またはそれらの薬学的に許容される塩との併用に有用なオピオイド拮抗薬またはそれらの薬学的に許容される塩は、ナロキソン、ナルトレキソンおよびナロルフィンまたはこれらの薬学的に許容される塩である。オキシコドンＨＣｌとナロキソンＨＣｌの２：１の量比での併用が好ましい。

【0106】

一定の実施形態において、前記オピオイドは、コデイン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホンもしくはオキシモルホンまたはこれらの薬学的に許容される塩から選択される。

【0107】

一定の他の実施形態において、他の治療活性薬剤／活性物質を、オピオイドと併用でまたはオピオイドの代わりに、本発明に従って使用することができる。こうした治療活性薬剤の例としては、抗ヒスタミン剤（例えば、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンおよびｄ−マレイン酸クロルフェニラミン）、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、スリンダク）、制吐薬（例えば、メトクロプラミド、メチルナルトレキソン）、抗癲癇薬（例えば、フェニトイン、メプロバメートおよびニトラゼパム）、血管拡張剤（例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼムおよびニカルジピン）、鎮咳薬および去痰薬（例えば、リン酸コデイン）、抗喘息薬（例えば、テオフィリン）、制酸薬、鎮痙薬（例えば、アトロピン、スコポラミン）、抗糖尿病薬（例えば、インスリン）、利尿薬（例えば、エタクリン酸、ベンドロフルチアジド）、抗低血圧薬（例えば、プロプラノロール、クロニジン）、抗高血圧薬（例えば、クロニジン、メチルドパ）、気管支拡張薬（例えば、アルブテロール）、ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン）、抗痔薬、催眠薬、向精神薬、止痢薬、粘液溶解薬、鎮静剤、うっ血除去薬、緩下薬、ビタミン、興奮薬（フェニルプロパノールアミンなどの食欲抑制薬を含む）、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物が挙げられる。

【0108】

本発明は、例えばベンゾジアゼピン、バルビツレートまたはアンフェタミンなどの活性薬剤を利用する剤形にも関する。これらは、それぞれの拮抗薬と併用することができる。

【0109】

用語「ベンゾジアゼピン」は、ベンゾジアゼピン、および中枢神経系を抑制することができるベンゾジアゼピンの誘導体である薬物を指す。ベンゾジアゼピンとしては、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、メチルフェニデートならびに薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物ならびにこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。本発明において使用することができるベンゾジアゼピン拮抗薬としては、フルマゼニルならびに薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0110】

バルビツレートは、バルビツール酸（２，４，６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン）から誘導される催眠鎮静薬を指す。バルビツレートとしては、アモバルビタール、アプロバルボタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メフォバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールならびに薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物ならびにこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。本発明において使用することができるバルビツレート拮抗薬としては、アンフェタミンならびに薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0111】

興奮薬は、中枢神経系を刺激する薬物を指す。興奮薬としては、アンフェタミン類、例えばアンフェタミン、デキストロアンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メトアンフェタミン、メチルフェニデートならびに薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物ならびにこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。本発明において使用することができる興奮薬拮抗薬としては、本明細書において説明するような、ベンゾジアゼピンならびに薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0112】

一定の実施形態において、オピオイドは、例えば、２ｍｇ、４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、３２ｍｇ、４８ｍｇまたは６４ｍｇの塩酸ヒドロモルホンの量での塩酸ヒドロモルホンである。

【0113】

一定の実施形態において、オピオイドは、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇまたは１６０ｍｇの塩酸オキシコドンの量での塩酸オキシコドンである。一定の実施形態、特に、脂肪アルコールとの組み合わせでアルキルセルロース、例えばエチルセルロースを含む実施形態において、塩酸オキシコドンは、上記の量で、塩酸ナロキソンと、２：１の量比で併用される。

【0114】

さて、付随する実施例を参照しながら本発明をより完全に説明しよう。しかし、以下の説明は、単に実例となるものであり、いかなる点においても本発明の限定と解釈すべきでないことは理解しなければならない。

【実施例】

【0115】

実施例１
（比較例）

【0116】

実施例１は、認可を受けたパラドン（持続放出性塩酸ヒドロモルホン）製剤であり、以下の成分を含有する：
ヒドロモルホンＨＣｌ １２．０ｍｇ
ユートラジット（Eudragit） ＲＳＰＯ^* ７６．５ｍｇ
エチルセルロース ４．５ｍｇ
ステアリルアルコール ２７．０ｍｇ
＊（ポリ（メタ）アクリレートと５％塩化メタクリル酸トリメチルアンモニウム）

この製剤は、以下の手順により調製した：
１．ステアリルアルコールを磨砕する。
２．ヒドロモルホンＨＣｌ、エチルセルロース、ユートラジット ＲＳＰＯおよび磨砕されたステアリルアルコールを、Ｖ型ブレンダーを用いてブレンドする。
３．異方向回転スクリューおよび１ｍｍダイプレートを取り付けたＺＳＥ−２１８押出機を使用して（１）からそのブレンドを押し出す。ペレット製造機を使用して、それらのストランドを切断して、長さ約１ｍｍ、直径約１ｍｍの円筒形ペレットを調製する。

【0117】

実施例２
実施例２．１
実施例２．１の組成を以下にまとめる。

【0118】

【表a】

【0119】

サンプリング時の加工条件を以下にまとめる。

押出機：Ｌｉｓｔｒｉｔｚ ＺＳＥ ２７
スクリューの形状：異方向回転

【0120】

【表b】

【0121】

条件＃１
トルク（％）：２５
溶融圧（ｐｓｉ）：４８０
供給量（ｋｇ／時）：２．９
スクリュー速度（ｒｐｍ）：９０
ダイプレート穴径（ｍｍ）：１．０（８穴ダイプレート）

【0122】

条件＃２
トルク（％）：２５
溶融圧（ｐｓｉ）：５２０
供給量（ｋｇ／時）：４．２
スクリュー速度（ｒｐｍ）：９０
ダイプレート穴径（ｍｍ）：１．０（８穴ダイプレート）

【0123】

ヒドロモルホンＨＣｌ １２ｍｇの溶融押出多粒子を製造するための加工段階は、次の通りである：
１．篩い分け：エチルセルロース、ヒドロモルホンＨＣｌ、ヒドロキシプロピルセルロースおよびグリセリルパルミトステアレートを（この順に）＃２０ ＵＳメッシュの篩により篩い分けした。
２．ブレンド：段階１で篩い分けした材料を、増圧棒を備えた８ｑｔ．Ｖ型ブレンダーに装填し、１０分間、周囲温度でブレンドした。
３．押出し：段階２でブレンドした材料を、ダイスを取り付けた二軸スクリュー押出機に量り入れ、約１ｍｍのストランドに加工した。この押出機は、１５℃〜１２５℃の範囲のゾーン（バレル）温度で異方向回転にセットした。
４．冷却：それらのストランドをコンベヤーの上で、周囲温度で冷却した。
５．ペレット製造：冷却したストランドを、ペレット製造機を使用して長さ約１ｍｍのペレットに切断した。
６．篩い分け：それらのペレットを、＃１６ ＵＳメッシュの篩および＃２０ ＵＳメッシュの篩により篩い分けした。＃２０ ＵＳメッシュの篩上に残留したペレットを回収した。

実施例２．２

【0124】

実施例２．２は、１００ｒｐｍ、３７℃でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（バスケット）装置を使用して、現行のパラドン製剤および同濃度（１９重量％）のヒドロモルホンを含有する実施例２．１の製剤に対する人工胃液（実施例１では５００ｍｌ；実施例２．１では９００ｍｌ）中の様々な濃度のエタノールの影響を比較するものである。現行のパラドン製剤は、主放出速度制御賦形剤としてメタクリル酸アンモニウムを含有し、これに対して実施例２．１の製剤は、エチルセルロースを含有する。結果を以下にまとめる。

【0125】

【表c】

【0126】

データは、実施例２．１の製剤のほうが、エタノールの存在下で薬物の放出が増加しにくいことを示している。例えば、現行のパラドン製剤については、ＳＧＦ中２０％のエタノール濃度により、１時間に放出されるヒドロモルホンの量が、ＳＧＦに放出される量と比較して８倍になった。速度制限ポリマーとしてエチルセルロースを含有する実施例２．１の製剤については、同じエタノール濃度により、ヒドロモルホン放出量が約１．５倍増加する。

【0127】

実施例３
実施例３．１
実施例３．１の組成を以下にまとめる。

【0128】

【表d】

【0129】

サンプリング時の加工条件を以下にまとめる。

押出機：Ｌｉｓｔｒｉｔｚ ＺＳＥ ２７
スクリューの形状：異方向回転

【0130】

【表e】

【0131】

条件＃１（バレル温度 １００℃）
トルク（％）：４６
溶融圧（ｐｓｉ）：２０００
供給量（ｋｇ／時）：２．９
スクリュー速度（ｒｐｍ）：９０
ダイプレート穴径（ｍｍ）：１．０（８穴ダイプレート）

【0132】

条件＃２（バレル温度 １２５℃）
トルク（％）：２５
溶融圧（ｐｓｉ）：６９０
供給量（ｋｇ／時）：２．９
スクリュー速度（ｒｐｍ）：９０
ダイプレート穴径（ｍｍ）：１．０（８穴ダイプレート）

【0133】

ヒドロモルホンＨＣｌ １２ｍｇの溶融押出多粒子を製造するための加工段階は、次の通りである：
７．篩い分け：エチルセルロース、ヒドロモルホンＨＣｌ、ヒドロキシプロピルセルロースおよび硬化ヒマシ油を（この順に）＃２０ ＵＳメッシュの篩により篩い分けした。
８．ブレンド：段階１で篩い分けした材料を、増圧棒を備えた８ｑｔ．Ｖ型ブレンダーに装填し、１０分間、周囲温度でブレンドした。
９．押出し：段階２でブレンドした材料を、ダイスを取り付けた二軸スクリュー押出機に量り入れ、約１ｍｍのストランドに加工した。この押出機は、１５℃〜１２５℃の範囲のゾーン（バレル）温度で異方向回転にセットした。
１０．冷却：それらのストランドをコンベヤーの上で周囲温度で冷却した。
１１．ペレット製造：冷却したストランドを、ペレット製造機を使用して長さ約１ｍｍのペレットに切断した。
１２．篩い分け：それらのペレットを、＃１６ ＵＳメッシュの篩および＃２０ ＵＳメッシュの篩により篩い分けした。＃２０ ＵＳメッシュの篩上に残留したペレットを回収した。
試験−室温および高温での水への抽出
手順

実施例３．２

【0134】

実施例３．２は、熱水抽出に対する耐性を比較するものである。各薬物製品の１投薬単位を２つの別のガラスシンチレーションバイアルに入れ、バイアル１および２とラベルを貼る。１０ｍＬの抽出溶媒を各バイアルに添加する。指定されている場合には、指定温度（５０、７５または１００℃）にセットした水浴に５分間、それらのバイアルを入れる。両方のバイアルを実験室用リストアクションシェーカーに載せ、１５分後にバイアル１を２時間後にバイアル２を除去する。室温でサンプルを直接そのシェーカーに載せる。この実験の設定を以下に列挙する。

【0135】

【表f】

【0136】

この抽出試験の結果を以下に示す：

【0137】

【表g】

【0138】

実施例４
実施例４は、エチルセルロースおよびポリメタクリレートを含む製剤に関する。

実施例４．１（裏づけ無し(Prophetic)）

【0139】

実施例４．１では、次の製剤を調製することができる。この製剤は、次の成分の組合せから成る：薬物、エチルセルロース、ポリメタクリレートおよびヒドロキシプロピルセルロース。この製剤の一例を以下に示す。

【0140】

【表h】

【0141】

この製剤に用いることができる材料範囲は、他の放出制御剤、例えばメタクリル酸コポリマー（ユートラジット類）および他のセルロース系結合剤、例えばメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）またはヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ）を包含し得る。

【0142】

この製造プロセスは、標準的な／従来どおりの製薬プロセス：湿式造粒、乾燥、磨砕および圧縮を用いる。この造粒プロセスにより、典型的な造粒物（すなわち、それは易流動性粒状粉に似ている）が製造されるが、この造粒物を圧縮すると、顆粒が互いに融合して、耐改ざん性の堅い錠剤が作られる。この製造プロセスを以下に記載する。
ａ．エチルセルロース、ＡＰＩ（またはプラシーボ評価のためのスプレー乾燥ラクトース）およびヒドロキシプロピルセルロースを低／高剪断ミキサーで乾式混合する。
ｂ．混合中に、ポリメタクリレート（水性分散体）を添加し、造粒物が形成されるまでその低／高剪断ミキサーで混合し続ける。
ｃ．流動層乾燥機でその湿潤した造粒物を乾燥させる（またはオーブントレーで篩い分けし、乾燥させる）。
ｄ．要求されている要件を基に、その乾燥造粒物は、
・打錠機を使用して直接圧縮することができる。
・圧縮またはさらなるブレンド（例えば、滑沢剤、追加の結合剤）のために特定粒径画分が得られるように篩い分けすることができる。
・磨砕して粒径を減少させる（より均一な粒径プロフィール（粒径特性）を生じさせる）ことができ、それによって、直接圧縮することができる、または他の成分（例えば、滑沢剤、追加の結合剤）とブレンドすることができる、または圧縮もしくはさらなるブレンドのために特定粒径画分が得られるように篩い分けすることができる。
磨砕は、スクリーンミル（例えば、回転インペラまたは揺動バー）を使用して達成することができる。
ｅ．回転式打錠機で錠剤を目的重量に圧縮する。
エチルセルロースおよびポリメタクリレートを含むさらなる実施例４．２〜４．８を以下に示す。

実施例４．２

【0143】

実施例４．２の組成は、下記のものである。

【0144】

【表i】

【0145】

これらのヒドロモルホンＨＣｌ錠を製造するための加工段階は、次の通りである：
ｆ．エチルセルロース、ヒドロモルホンＨＣｌ、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを低／高剪断ミキサーで乾式混合する。
ｇ．混合中に、ポリメタクリレート（水性分散体）を添加し、造粒物が形成されるまでその低／高剪断ミキサーで混合し続ける。
ｈ．流動層乾燥機でその湿潤した造粒物を乾燥させる（またはオーブントレーで篩い分けし、乾燥させる）。
ｉ．乾燥した造粒物を、スクリーンミル（例えば、回転インペラまたは揺動バー）を使用して磨砕する。
ｊ．磨砕された造粒物を回転式打錠機で目的重量に圧縮する。

【0146】

１２ｍｇ用量を目標にして、錠剤を１２０ｍｇの重量に圧縮した。得られた錠剤の組成を以下に提供する。

【0147】

【表j】

【0148】

ＵＰＳ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２（パドル）を使用して、これらの錠剤を人工胃液中、人工腸液中、１１％エタノールおよび３５％エタノール中、インビトロで試験した。結果を以下に示す。

【0149】

【表k】

【0150】

実施例４．３〜４．５

【0151】

実施例４．３、４．４および４．５の組成を以下にまとめる。

【0152】

【表l】

【0153】

これらのヒドロモルホンＨＣｌ錠を製造するための加工段階は、次の通りである：
ａ．エチルセルロース、ヒドロモルホンＨＣｌおよびヒドロキシプロピルセルロースを低／高剪断ミキサーで乾式混合する。
ｂ．混合中に、ポリメタクリレート（水性分散体）を添加し、造粒物が形成されるまでその低／高剪断ミキサーで混合し続ける。
ｃ．流動層乾燥機でその湿潤した造粒物を乾燥させる（またはオーブントレーで篩い分けし、乾燥させる）。
ｄ．乾燥した造粒物を、スクリーンミル（例えば、回転インペラまたは揺動バー）を使用して磨砕する。
ｅ．磨砕された造粒物をシングルステーション打錠機で目的重量に圧縮する。
ｆ．それらの錠剤をオーブンで硬化させる。

【0154】

以下に示すように、１２ｍｇ用量を目標にして錠剤を１２０ｍｇの重量に圧縮した。

【0155】

【表m】

【0156】

５０ｒｐｍ、３７℃でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２（パドル）を使用して、これらの錠剤を９００ｍｌの人工胃液中、インビトロで試験して、薬物放出を評価した。薬物放出データは、２８０ｎｍの波長でＵＶ分光計フロースルーシステムを使用して収集した。結果を以下に示す。

【0157】

【表n】

【0158】

実施例４．６、４．７および４．８の組成を以下にまとめる。

【0159】

【表o】

【0160】

これらのオキシコドンＨＣｌ錠を製造するための加工段階は、次の通りである：
ａ．エチルセルロース、オキシコドンＨＣｌおよびヒドロキシプロピルセルロースを低／高剪断ミキサーで乾式混合する。
ｂ．混合中に、ポリメタクリレート（水性分散体）を添加し、造粒物が形成されるまでその低／高剪断ミキサーで混合し続ける。
ｃ．流動層乾燥機でその湿潤した造粒物を乾燥させる（またはオーブントレーで篩い分けし、乾燥させる）。
ｄ．乾燥した造粒物を、スクリーンミル（例えば、回転インペラまたは揺動バー）を使用して磨砕する。
ｅ．磨砕された造粒物をシングルステーション打錠機で目的重量に圧縮する。

【0161】

以下に示すように、１０ｍｇ用量を目標にして錠剤を１００ｍｇの重量に圧縮した。

【0162】

【表p】

【0163】

５０ｒｐｍ、３７℃でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２（パドル）を使用して、これらの錠剤を９００ｍｌの人工胃液中、インビトロで試験して、薬物放出を評価した。薬物放出データは、２３０ｎｍの波長でＵＶ分光計フロースルーシステムを使用して収集した。加えて、実施例４．８を４０％エタノール／ＳＧＦ中で試験して、薬物放出に対するエタノールの影響を評価した。結果を以下に示す。

【0164】

【表q】

【0165】

実施例５
実施例５の組成Ａ〜Ｆを以下にまとめる。

【0166】

【表r】

【0167】

サンプリング時の加工条件を以下にまとめる：

押出機：Ｌｉｓｔｒｉｔｚ ＺＳＥ ２７
スクリューの形状：異方向回転

【0168】

【表s】

【0169】

条件
供給量（ｋｇ／時）：４．２
スクリュー速度（ｒｐｍ）：９０
ダイプレート穴径（ｍｍ）：１．０（８穴ダイプレート）

【0170】

ヒドロモルホンＨＣｌ １２ｍｇの溶融押出多粒子を製造するための加工段階は、次の通りである：
１．篩い分け：エチルセルロース、ヒドロモルホンＨＣｌおよびヒドロキシプロピルセルロースを＃２０ ＵＳメッシュの篩により篩い分けした。
２．ブレンド：段階１で篩い分けした材料を、増圧棒を備えた８ｑｔ．Ｖ型ブレンダーに装填し、１０分間、周囲温度でブレンドした。
３．押出し：段階２でブレンドした材料を、ダイスを取り付けた二軸スクリュー押出機に量り入れ、約１ｍｍのストランドに加工した。この押出機は、１５℃〜１３５℃の範囲のゾーン（バレル）設定温度で異方向回転にセットした。
４．冷却：それらのストランドをコンベヤーの上で周囲温度で冷却した。
５．ペレット製造：冷却したストランドを、ペレット製造機を使用して長さ約１ｍｍのペレットに切断した。
６．篩い分け：それらのペレットを、＃１６ ＵＳメッシュの篩および＃２０ ＵＳメッシュの篩により篩い分けした。＃２０ ＵＳメッシュの篩上に残留したペレットを回収した。

【0171】

１００ｒｐｍ、３７℃でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉ（バスケット）装置を使用して、５００ｍｌ 人工胃液中の様々な濃度のエタノール中で製剤Ａ、ＣおよびＦをインビトロで試験して、薬物放出に対するエタノールの影響を判定した。結果を以下に示す。

【0172】

【表t】

【0173】

上の結果は、製剤Ａ、ＣおよびＦからのヒドロモルホンの放出が、２０％ ｖ／ｖを含む、２０％ ｖ／ｖまでのエタノール濃度では不変であったことを示している。これは、これらの条件下でヒドロモルホン放出が８倍増加した実施例１（現行のパラドン製剤）に対する進歩である。３０％ ｖ／ｖおよび４０％ ｖ／ｖ エタノールでは、製剤Ａ、ＣおよびＦについての放出が増加したが、ＳＧＦ中での放出と比較した増加は、実施例１（原稿のパラドン製剤）で得られたものより低かった。

【0174】

実施例６
１０ｍｇの塩酸オキシコドンおよび５ｍｇの塩酸ナロキソンを含む、オキシコドン／ナロキソン剤形

【0175】

【表u】

【0176】

実施例７
２０ｍｇの塩酸オキシコドンおよび１０ｍｇの塩酸ナロキソンを含む、オキシコドン／ナロキソン剤形

【0177】

【表v】

【0178】

実施例８
４０ｍｇの塩酸オキシコドンおよび２０ｍｇの塩酸ナロキソンを含む、オキシコドン／ナロキソン剤形

【0179】

【表w】

【0180】

【表x】

【0181】

上に記載した剤形を溶融押出により調製した。
塩酸オキシコドンおよび塩酸ナロキソンをポビドン、エチルセルロース、ステアリルアルコールおよびラクトースとブレンドし、そのブレンドを篩い分けして凝集塊を除去し、さらにブレンドする。そのブレンドを、熱スクリュー押出機を利用して溶融押出してストランドを形成し、それらを磨砕して顆粒を製造する。それらの顆粒をタルクおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドし、カプセル形の錠剤に圧縮し、その後、それらをフィルムコーティングする。

【0182】

実施例９
溶解試験

【0183】

例えばＵＰＳ ２３に記載されているようなＵＳＰ バスケット／１００ｒｐｍ／９００ｍｌ溶解媒体法に従って、溶解装置を組み立てた。３７．０±０．５℃にセットした浴温で、指定溶解媒体を各容器に移した。すべてのエタノール系媒体は、ペプシンを含有しないＵＳＰ人工胃液（ＳＧＦ）に適切な量のエタノールを移し入れることにより調製した（すなわち、１％エタノール媒体については８９１ｍＬのＳＧＦと９ｍＬのエタノール）。

【0184】

各容器に１個の錠剤を移し入れた。４つ（１０、３０、６０および１２０分）の時点で各容器からサンプルを抜き取った。ＨＰＬＣ試験法を用いて、サンプルおよび（対応する）標準物質をそのカラムに注入して、溶解したオキシコドンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌの量を判定した。

【0185】

１２の異なる濃度、０％、２％、４％、８％、１２％、１６％、２０％、２４％、２８％、３２％、３６％および４０％、のエタノールを試験した。

実施例９／実施例６の溶解結果

【0186】

【表y】

実施例９／実施例７の溶解結果

【0187】

【表z】

実施例９／実施例８の溶解結果

【0188】

【表A】

【0189】

実施例６〜８の溶解結果を図２および３に示す。図２は、実施例６（ＯＸ／Ｎ １０／５ ＰＲ）、実施例７（ＯＸ／Ｎ ２０／１０ ＰＲ）および実施例９（ＯＸ／Ｎ ２０／４０ ＰＲ）についての２時間後のオキシコドンの溶解（％）を示すものである。図３は、２時間後のナロキソンの対応する溶解（％）を示すものである。

【0190】

０％エタノールと２０％エタノールの間では、放出される活性物質の量は一様に減少し、一方、２０％エタノールと４０％エタノールの間では、放出は安定する。これは、実施例６〜８の３つすべての剤形に関する塩酸オキシコドンおよび塩酸ナロキソンについて観察することができる。

【0191】

実施例１０〜１３
実施例１０〜１３の組成を以下に示す。

【0192】

【表B】

【0193】

ペレットの形態の実施例１０〜１３の多粒子を調製するための手順は、おおよそ次の通りである：
段階１．オキシコドンを、Ｇｒａｌ １０ 高剪断ミキサーで、５分間、エチルセルロースおよび／またはユートラジット ＲＳ ＰＯ／ＲＬ ＰＯおよびステアリルアルコールとブレンドした。
段階２．蠕動ポンプを利用して、ユートラジット ＮＥ ４０Ｄ分散体を、そのＧｒａｌ １０ ミキシングボール内の段階１からのブレンドされた材料（実施例１２および１３については、２９℃に予熱した）にゆっくりと添加し、この間、混合／剪断を継続した。
段階３．顆粒形成が起こるまで、ユートラジット ＮＥ ４０Ｄの適用を継続した−すべてのユートラジット ＮＥ ４０Ｄを添加した。
段階４．そのミキシングボールの側面のかき取りを可能ならしめるために、ユートラジット ＮＥ ４０Ｄの適用を定期的に停止させた。
段階５．すべてのユートラジット ＮＥ ４０Ｄを添加した後、それらの湿潤した顆粒を従来の押出機により押出し、その後、流動層乾燥機において約４４℃で乾燥させた。
段階６．乾燥した顆粒を室温に冷却し、回収した。
段階７．その後、それらの顆粒を、１．０ｍｍ ダイプレートを取り付けたＬｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｍｉｃｒｏ １８押出機、コンベヤーそしてペレット製造機に制御された速度で供給し、熱ステーション（ゾーン）トルクおよび溶融圧は次の通りであった。

【0194】

【表C】

【0195】

供給量は、２．０〜２．６ｋｇ／時であり、スクリュー速度は、１００〜１４１ｒｐｍであった。押し出されたストランドをコンベヤーでダイヘッドから運び去り、円筒形の多粒子に切断した。

【0196】

仮説としては、別の切断手順を考えることができる。Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ押出機のダイヘッドのオリフィスから押出物が出てくる。それが圧力を受けてダイプレートのオリフィスから出てきて、まだ溶融している場合には、押し出された混合物を切断するために二枚刃のロータリーカッターを使用する。これらの刃は、ダイヘッドの表面を掃くように進んでオリフィスを通過する。それらは膨張し、冷却するので、切断された押出物粒子は、丸まった表面を形成する傾向がある。

【0197】

仮説としては、上記実施例ではＬｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｍｉｃｒｏ １８押出機を使用したが、加工のためにより高いトルクが求められる材料を取り扱うために、より大きな押出機、例えばＬｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｍｉｃｒｏ ２７が好ましい場合がある。

【0198】

実施例１４
実施例１０〜１３の多粒子を、それらの耐改ざん性の潜在能力を判定するために、次のように試験した：

【0199】

１）実施例１０〜１３の４００ｍｇの多粒子を、２本のスプーンの間で、またはピルクラッシャー、例えばＡｐｅｘ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓが販売しているＰｉｌｌ Ｐｕｌｖｅｒｉｚｅｒで粉砕し、その後、スプーンの上で沸騰するまで加熱した２ｍｌの水中で抽出し、濾過した。その後、抽出されたオキシコドンの量をＨＰＬＣ、および２１０ｎｍの波長でのＵＶによる検出によって判定した。それらを図４のグラフおよび以下に示す。

【0200】

【表D】

【0201】

２）実施例１０〜１３からの４００ｍｇの多粒子を、乳鉢および乳棒で乳棒を２４回転させて磨砕し、その生成物を３７℃で４５分間、９００ｍｌの水中に入れておいた。その後、溶解したオキシコドンの量を、上の１）において説明した方法により判定した。結果を図５のグラフおよび以下に説明する。

【0202】

【表E】

【0203】

３）抽出ａ）〜ｅ）の各々において、実施例１０〜１３のうちの１つからの４００ｍｇの多粒子を、それぞれ次のように試験した：それらの多粒子をガラスフラスコ中の指示された溶媒に入れ、その後、そのフラスコを（加熱が指示されている場合には）水浴で加熱した。その後、１分当たり揺動数５００〜６００にセットしたＳｔｕａｒｔ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｆｌａｓｋ Ｓｈａｋｅｒ Ｍｏｄｅｌ ＳＦ１を使用して、そのフラスコを、指示された時間、振盪に付した。抽出後、溶解したオキシコドンの量を、１）において用いた方法により判定した。
ａ）１０ｍｌの水中、室温で１５分の振盪；
ｂ）１０ｍｌの水中、５０℃で５分間の加熱、その後、１５分の振盪；
ｃ）１０ｍｌの水中、７５℃で５分間の加熱、その後、１５分の振盪；
ｄ）１０ｍｌの水中、１００℃で５分間の加熱、その後、１５分の振盪；
ｅ）１０ｍｌの４０％エタノール中、室温で１５分の振盪。

【0204】

試験結果を添付の図６の棒グラフおよび以下に示す。

【0205】

【表F】

【0206】

実施例１５〜２４
さらなる実施例１５〜２４を下の表１に示す。

実施例２５
アルコール抽出試験および溶解プロフィール（溶解特性）

【0207】

実施例１５〜２１のうちの１つからの４００ｍｇの多粒子を室温で１０ｍｌの４０％エタノールに入れ、１分当たり揺動数５００〜６００にセットしたＳｔｕａｒｔ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｆｌａｓｋ Ｓｈａｋｅｒ Ｍｏｄｅｌ ＳＦを使用して１５分間の振盪に付した。抽出後、溶解したオキシコドンの量を、ＨＰＬＣと２０６ｍｍ波長でのＵＶによる検出で判定した。それらの抽出結果を表２および図７に提示する。溶解プロフィールは、場合により４０％エタノールを含有する９００ｍｌのＳＧＦ中で、１００ｒｐｍ、３７℃でＰｈ．Ｅｕｒ．Ｂａｓｋｅｔ Ａｐｐａｒａｔｕｓを使用して、およびＨＰＬＣと２０６ｎｍ波長でのＵＶによる検出を用いて判定した。４０％エタノールを含有するＳＧＦ中での実施例１５〜２１の溶解結果を表３および図８に提示する。ＳＧＦ中での実施例１５〜２１の溶解プロフィールを表４に提供し、実施例１５〜２０のものも図９に提供する。実施例２２〜２４についての４０％エタノールを含有するＳＧＦ中およびＳＧＦ中での溶解結果を表５および６ならびに図１０および１１にそれぞれ提供する。

【0208】

【表1】

【0209】

【表2】

【0210】

【表3】

【0211】

【表4】

【0212】

【表5】

【0213】

【表6】

【図面の簡単な説明】

【0214】

【図1】実施例５の組成Ａ〜Ｆのインビトロ溶解の結果を示す図である。

【図2】実施例９のインビトロ溶解の結果を示す図である。

【図3】実施例９のインビトロ溶解の結果を示す図である。

【図4】実施例１４のピルクラッシャーまたはスプーンを使用する粉砕試験の結果を示す図である。

【図5】実施例１４の乳鉢及び乳棒を使用する粉砕試験の結果を示す図である。

【図6】実施例１４のアルコール抽出試験の結果を示す図である。

【図7】実施例２５において説明する実施例１５〜２１のアルコール抽出試験の結果を示す図である。

【図8】実施例２５において説明する実施例１５〜２１の４０％アルコールを含有する人工胃液中での溶解プロフィールを示す図である。

【図9】実施例２５において説明する実施例１５〜２０の人工胃液中での溶解プロフィールを示す図である。

【図10】実施例２５において説明する実施例２２〜２４の人工胃液４０％アルコール中での溶解プロフィールを示す図である。

【図11】実施例２５において説明する実施例２２〜２４の人工胃液中での溶解プロフィールを示す図である。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】