特許 5706282 弁付き管腔形状組織形成用基材、管腔形状組織形成用基材、膜状組織形成用基材、弁付き管腔形状組織の生産方法、管腔形状組織の生産方法、及び膜状組織の生産方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5706282

(24)【登録日】2015年3月6日

(45)【発行日】2015年4月22日

(54)【発明の名称】弁付き管腔形状組織形成用基材、管腔形状組織形成用基材、膜状組織形成用基材、弁付き管腔形状組織の生産方法、管腔形状組織の生産方法、及び膜状組織の生産方法

(51)【国際特許分類】

   A61F 2/06 20130101AFI20150402BHJP

   A61F 2/04 20130101ALI20150402BHJP

【ＦＩ】

   A61F2/06

   A61F2/04

【請求項の数】16

【全頁数】35

(21)【出願番号】特願2011-197657(P2011-197657)

(22)【出願日】2011年9月9日

(65)【公開番号】特開2013-56127(P2013-56127A)

(43)【公開日】2013年3月28日

【審査請求日】2014年9月4日

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】390010744

【氏名又は名称】新幹工業株式会社

(73)【特許権者】

【識別番号】510094724

【氏名又は名称】独立行政法人国立循環器病研究センター

(74)【代理人】

【識別番号】100077780

【弁理士】

【氏名又は名称】大島 泰甫

(74)【代理人】

【識別番号】100106024

【弁理士】

【氏名又は名称】稗苗 秀三

(74)【代理人】

【識別番号】100167841

【弁理士】

【氏名又は名称】小羽根 孝康

(74)【代理人】

【識別番号】100168376

【弁理士】

【氏名又は名称】藤原 清隆

(72)【発明者】

【氏名】中山 泰秀

(72)【発明者】

【氏名】大家 智憲

【審査官】 熊谷 健治

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５３９５４４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５３９４３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５２４１１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１０−０８８６２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００７−０３７７６４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１１−０２５００２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｆ ２／０６

Ａ６１Ｆ ２／２４

Ａ６１Ｌ ２７／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

生体組織材料の存在する環境下におくことにより、その表面に膜状の組織体を形成し、該組織体を剥離して弁付き管腔形状組織を形成するための基材であって、
基材本体と、該基材本体の周囲に形成される組織体を撮影する撮影手段と、該撮影手段が撮影した画像を前記環境の外部に送信する送信手段とを備え、
前記基材本体は、血管の上流側管状部を形成する第１柱状体と、血管の下流側管状部を形成する第２柱状体と、上流側管状部と下流側管状部の間にあって血管壁が半径外方向に膨出する膨大部、及びその内部において半径方向内側に突出して血流方向に開閉可能な弁葉を形成するための複数の膨出体とを備え、
前記膨出体は、その本体の外周面が膨大部形成面となり、前記膨出体本体と第１柱状体及び／又は第２柱状体との間に設けられた隙間が弁葉形成部となることを特徴とする弁付き管腔形状組織形成用基材。

【請求項2】

前記撮影手段が前記基材本体に収容され、該基材本体のうちの少なくとも撮影手段を収容する部位が透視可能な素材から形成されたことを特徴とする請求項１に記載の弁付き管腔形状組織形成用基材。

【請求項3】

前記基材本体は、少なくとも撮影手段を収容する部位が透光性のシリコーン樹脂から形成されたことを特徴とする請求項２に記載の弁付き管腔形状組織形成用基材。

【請求項4】

前記撮影手段が前記弁葉形成部を撮影可能な位置に設けられたことを特徴とする請求項１、２又は３に記載の弁付き管腔形状組織形成用基材。

【請求項5】

前記撮影手段が第１柱状体側の端部に設けられたことを特徴とする請求項４に記載の弁付き管腔形状組織形成用基材。

【請求項6】

前記弁付き管腔形状組織として弁付き人工血管を形成することを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の弁付き管腔形状組織形成用基材。

【請求項7】

生体組織材料の存在する環境下におくことにより、その表面に膜状の組織体を形成し、該組織体を剥離して管腔形状組織を形成するための基材であって、
柱状の基材本体と、該基材本体の周囲に形成される組織体を撮影する撮影手段と、該撮影手段が撮影した画像を前記環境の外部に送信する送信手段とを備えたことを特徴とする管腔形状組織形成用基材。

【請求項8】

前記撮影手段が前記基材本体に収容され、該基材本体のうちの少なくとも撮影手段を収容する部位が透視可能な素材から形成されたことを特徴とする請求項７に記載の管腔形状組織形成用基材。

【請求項9】

前記基材本体は、少なくとも撮影手段を収容する部位が透光性のシリコーン樹脂から形成されたことを特徴とする請求項８に記載の管腔形状組織形成用基材。

【請求項10】

前記管腔形状組織として人工血管を形成することを特徴とする請求項７〜９のいずれかに記載の管腔形状組織形成用基材。

【請求項11】

生体組織材料の存在する環境下におくことにより、その表面に膜状の組織体を形成し、該組織体を剥離して膜状組織を形成するための基材であって、
板状の基材本体と、該基材本体の周囲に形成される組織体を撮影する撮影手段と、該撮影手段が撮影した画像を前記環境の外部に送信する送信手段とを備えたことを特徴とする膜状組織形成用基材。

【請求項12】

前記撮影手段が前記基材本体に収容され、該基材本体のうちの少なくとも撮影手段を収容する部位が透視可能な素材から形成されたことを特徴とする請求項１１に記載の膜状組織形成用基材。

【請求項13】

前記基材本体は、少なくとも撮影手段を収容する部位が透光性のシリコーン樹脂から形成されたことを特徴とする請求項１２に記載の膜状組織形成用基材。

【請求項14】

請求項１〜６のいずれかに記載の弁付き管腔形状組織形成用基材を、人体を除く生体組織材料の存在する環境下におく設置工程と、前記弁付き管腔形状組織形成用基材の周囲に膜状の組織体を形成しつつ該組織体の形成状態を前記撮影手段及び送信手段によって観察する観察工程と、前記環境下から組織体で被覆された前記弁付き管腔形状組織形成用基材を取り出す取り出し工程と、前記組織体から前記弁付き管腔形状組織形成用基材を取り出す分離工程とからなり、
前記分離工程は、前記第１柱状体及び第２柱状体を前記膨出体から上下に分解して、前記組織体の内腔より取り出した後、複数の前記膨出体を前記内腔から取り出すことを特徴とする弁付き管腔形状組織の生産方法。

【請求項15】

請求項７〜１０のいずれかに記載の管腔形状組織形成用基材を、人体を除く生体組織材料の存在する環境下におく設置工程と、前記管腔形状組織形成用基材の周囲に膜状の組織体を形成しつつ該組織体の形成状態を前記撮影手段及び送信手段によって観察する観察工程と、前記環境下から組織体で被覆された前記管腔形状組織形成用基材を取り出す取り出し工程と、前記組織体から前記管腔形状組織形成用基材を取り出す分離工程と、を備えたことを特徴とする管腔形状組織の生産方法。

【請求項16】

請求項１１〜１３のいずれかに記載の膜状組織形成用基材を、人体を除く生体組織材料の存在する環境下におく設置工程と、前記膜状組織形成用基材の周囲に膜状の組織体を形成しつつ該組織体の形成状態を前記撮影手段及び送信手段によって観察する観察工程と、前記環境下から組織体で被覆された前記膜状組織形成用基材を取り出す取り出し工程と、前記組織体から前記膜状組織形成用基材を取り出す分離工程と、を備えたことを特徴とする膜状組織の生産方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、生体組織材料の存在する環境下に配して使用する弁付き管腔形状組織形成用基材、管腔形状組織形成用基材、及び膜状組織形成用基材、さらに、それらを用いた弁付き管腔形状組織の生産方法、管腔形状組織の生産方法、及び膜状組織の生産方法に関するものである。

【背景技術】

【0002】

病気や事故で失われた細胞、組織、器官を、人工素材や細胞により再び蘇らせる再生医療の研究が数多くなされている。通常、身体には自己防衛機能があり、体内の浅い位置にトゲ等の異物が侵入した場合には体外へ押し出そうとするが、体内の深い位置に異物が侵入した場合にはその周りに繊維芽細胞が集まってきて、主に繊維芽細胞とコラーゲンからなる結合組織体のカプセルを形成し異物を覆うことにより、体内において隔離することが知られている。このような後者の自己防衛反応を利用して、生体内において生細胞を用いた管状の生体由来組織を形成する方法が複数報告されている（特許文献１〜３参照）。

【0003】

特許文献１（特開２００７−３１２８２１）には、棒状構造体の表面に螺旋状溝を形成し、この棒状構造体を生体内に埋入することにより、棒状構造体の表面に膜状の結合組織体を形成し、結合組織体の機械的強度を増加させる点が開示されている。

【0004】

特許文献２（特開２００８−２３７８９６）には、棒状構造部材の外周に沿って外郭部材を螺旋形に形成し、これを生体に埋入して、棒状構造部材の外縁に結合組織体を形成する点が開示されている。結合組織体が外郭部材と棒状構造部材の表面との間に侵入し、結合組織体の内面形状が棒状構造部材の表面と同様の平滑面に形成される。結合組織体が、外郭部材を包埋する厚さに形成される。

【0005】

特許文献３（特開２０１０−０９４４７６）には、棒状構造部材の表面に外郭部材を形成し、これを結合組織形成用基材とする点が開示されている。この基材を生体内に埋入することにより、基材表面に膜状の組織体を形成する。その際、外郭部材の材料として、生体適合性に優れるが組織体やその構成成分に侵襲されにくい材料を使用することにより、外郭部材は組織体と癒着し結合組織体の機械的強度が増加されるとともに外郭部材の内面に組織体やその構成成分が露出しない人工血管が得られる。

【0006】

また、上記特許文献１〜３の人工血管よりも構造が複雑化した、例えば大動脈の大動脈洞（バルサルバ洞）のように、血管壁が半径外方向に膨出した膨大部と、その血流方向上流側の内部において半径方向内側に突出して血流方向に開閉する複数の弁葉と、を有する血管の生産も求められている。膨大部は、弁が開く際には血液の逃げ道となり、閉じた時には血液の溜まり場として機能し、弁の開閉を行いやすくすると共に血液の逆流を防ぐ働きをしている。

【0007】

このような膨大部及び弁を備えた弁付き人工血管の作成について、特許文献４に開示されている。特許文献４は、生体適合性ブロックコポリマーを含む人工心臓弁及び血管構造のためのスキャフォールドに関するものである。すなわち、複数のモデルパーツからなるバルブモデル上に、エレクトロスピニグ法によりファイバーを堆積させてメッシュ構造を構築する。そこからモデルパーツを離型することにより、バルブモデルのスキャフォールドが完成する。このスキャフォールドは、ポリマー繊維によって形成されたメッシュ様の構造を有する。スキャフォールド上で細胞（内皮細胞や筋線維芽細胞）を培養すると、メッシュ構造が足場となり、その内部で細胞が成長する。このようにして、弁付き人工血管を形成することができる。

【0008】

また、非特許文献１には、スキャフォールドを用いた弁付き人工血管の作成について開示されている。スキャフォールド（高分子のスポンジ材の型）を作り、そこで細胞培養することにより、弁付き人工血管を形成することができる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】特開２００７−３１２８２１号公報

【特許文献2】特開２００８−２３７８９６号公報

【特許文献3】特開２０１０−０９４４７６号公報

【特許文献4】特表２００９−５３９４３９号公報

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】Ａｎｔｉａ Ｍｏｌ，ＰｈＤら著、「Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ Ｈｕｍａｎ Ｔｉｓｓｕｅ−Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｈｅａｒｔ Ｖａｌｖｅｓ」、２００６年７月４日発行、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、Ｉ−１５２〜１５８

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

ところで、例えば体内に各種の基材を埋入して、その表面に膜状の結合組織体を形成する場合、体内への基材の埋入及び取り出しを不用意に繰り返すことはできないため、体内で結合組織体が十分かつ確実に形成された状態で基材を取り出す必要がある。

【0012】

しかしながら、例えば身体の外部から基材の表面を視認して結合組織体が十分に形成されていることを確認するのは容易ではなく、体内から基材を取り出す時期の判断が難しくなりやすい。

【0013】

本発明は、生体組織が形成される様子を外部から観察することのできる弁付き管腔形状組織形成用基材、管腔形状組織形成用基材、及び膜状組織形成用基材、さらに、それらを用いた弁付き管腔形状組織の生産方法、管腔形状組織の生産方法、及び膜状組織の生産方法の提供を目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0014】

上記目的を達成するために、本発明に用いる生体組織形成観察装置は、生体組織材料の存在する環境下に配して使用するものであり、前記環境下で形成される組織体を撮影する撮影手段と、この撮影手段が撮影した画像を前記環境の外部に送信する送信手段とを備えたものである。

【0015】

上記構成によれば、撮影手段で撮影した画像を送信手段で前記環境の外部に送信することができるので、例えば皮膚の下や培養環境下で組織が再生する様子や血管が新生する様子など、生体組織材料の存在する環境下において組織体が形成される過程をリアルタイムで画像観察することができる。この画像観察により、例えば組織の再生や血管の新生が十分かつ確実であるか否かを確認して、次の工程に進むか否かを的確に判断することができる。

【0016】

ここで、「生体組織材料」とは、所望の生体由来組織を形成するうえで必要な物質のことであり、例えば、線維芽細胞、平滑筋細胞、内皮細胞、幹細胞、ＥＳ細胞、ｉＰＳ細胞等の動物細胞、各種たんぱく質類（コラーゲン、エラスチン）、ヒアルロン酸等の糖類、その他、細胞成長因子、サイトカイン等の生体内に存在する各種の生理活性物質が挙げられる。この「生体組織材料」には、ヒト、イヌ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ等の哺乳類動物、鳥類、魚類、その他の動物に由来するもの、又はこれと同等の人工材料が含まれる。

【0017】

また、「生体組織材料の存在する環境下」とは、動物（ヒト、イヌ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ等の哺乳類動物、鳥類、魚類、その他の動物）の生体内（例えば、四肢部、腰部、背部又は腹部などの皮下、もしくは腹腔内への埋入）、又は、動物の生体外において、生体組織材料を含有する人工環境内を表す。また、動物へ埋入の方法をとる場合には低侵襲な方法で行うことと、動物愛護の精神を尊重し、十分な麻酔下で最小限の切開術で行うことが好ましい。

【0018】

また、上記の生体組織形成観察装置は、環境の外部からのオン／オフ操作によって断続使用可能とするのが好適である。この構成によれば、例えば電池の寿命が連続使用で８時間程度であったとしても、断続使用することによって電池の消耗を抑えることができ、例えば組織体が形成されるのに十分な期間として、１〜２ヵ月程度の使用を可能とすることもできる。さらに、環境の外部からのオン／オフ操作としては、音波や赤外線によるオン／オフ操作など、どのようなものであってもよいが、磁気によるオン／オフ操作は、生体組織形成観察装置を皮膚の下に埋入する場合であっても、確実にオン／オフ操作することができるので好適である。

【0019】

撮影手段としては、可視光を照射する光源と、組織体が反射する可視光を受信して画像化するカメラと、を備えたものを採用することができ、また、可視光に代えて、Ｘ線や赤外線、超音波を利用して組織体を撮影したり、組織体に紫外線などの励起光を照射して蛍光観察したりすることもできる。

【0020】

また、生体組織が形成されるのを観察するだけでなく、生体組織の組織反応など、生体組織が変化するのを観察することもできる。すなわち、生体組織の存在する環境下に配して使用する生体組織変化観察装置であって、前記生体組織を撮影する撮影手段と、該撮影手段が撮影した画像を前記環境の外部に送信する送信手段とを備えたことを特徴とする生体組織変化観察装置を提供することもできる。

【0021】

この生体組織変化観察装置は、上記の生体組織形成観察装置と同様、環境の外部からのオン／オフ操作によって断続使用可能とするのが好適であり、また、環境の外部からのオン／オフ操作として、磁気によるオン／オフ操作が好適である。なお、環境の外部からのオン／オフ操作は、音波や赤外線によるオン／オフ操作など、どのようなものであってもよいのは勿論である。

【0022】

また、本発明は、生体組織材料の存在する環境下におくことにより、その表面に膜状の組織体を形成し、該組織体を剥離して管腔形状組織を形成するための基材であって、柱状の基材本体と、該基材本体の周囲に形成される組織体を撮影する撮影手段と、該撮影手段が撮影した画像を前記環境の外部に送信する送信手段とを備えたことを特徴とする管腔形状組織形成用基材を提供する。

【0023】

上記構成によれば、皮膚の下や培養環境下などの生体組織材料の存在する環境下に基材を配して、その表面に膜状の組織体を形成し、この組織体を基材から剥離して管腔形状組織とすることができる。しかも、上記の生体組織形成観察装置と同様の撮影手段及び送信手段を備えるので、前記環境から基材を取り出す前に、その表面に膜状の組織体が十分かつ確実に形成されていることを確認することができ、基材を取り出す時期を的確に判断することができる。

【0024】

また、上記の管腔形状組織形成用基材は、撮影手段を基材本体に収容し、この基材本体のうちの少なくとも撮影手段を収容する部位を透視可能な素材から形成するのがよい。この構成によれば、撮影手段を収容する部位を透視可能な素材から形成するので、撮影手段を基材本体に収容して保護しつつ、基材本体の内側から基材の表面に形成される組織体を観察することができる。

【0025】

さらに、基材本体のうち、少なくとも撮影手段を収容する部位を透光性のシリコーン樹脂から形成するのがよい。この構成によれば、透光性のシリコーン樹脂を通して基材本体の内側から基材の表面に形成される組織体を観察することができ、しかも、シリコーン樹脂が弾性を有するので、その表面に形成される組織体の膜を厚くすることができ、安定した生体組織を形成することができる。なお、シリコーン樹脂に代えて、透光性のアクリル樹脂などの素材を採用してもよい。

【0026】

管腔形状組織形成用基材で形成する管腔形状組織としては、人工血管を例示することができるが、人工血管に限定されるものではなく、リンパ管、気管、胆管、腸管、尿道管、尿管、卵管等を形成するのに採用することもできる。

【0027】

また、本発明は、生体組織材料の存在する環境下におくことにより、その表面に膜状の組織体を形成し、該組織体を剥離して弁付き管腔形状組織を形成するための基材であって、基材本体と、該基材本体の周囲に形成される組織体を撮影する撮影手段と、該撮影手段が撮影した画像を前記環境の外部に送信する送信手段とを備え、前記基材本体は、血管の上流側管状部を形成する第１柱状体と、血管の下流側管状部を形成する第２柱状体と、上流側管状部と下流側管状部の間にあって血管壁が半径外方向に膨出する膨大部、及びその内部において半径方向内側に突出して血流方向に開閉可能な弁葉を形成するための複数の膨出体とを備え、前記膨出体は、その本体の外周面が膨大部形成面となり、前記膨出体本体と第１柱状体及び／又は第２柱状体との間に設けられた隙間が弁葉形成部となることを特徴とする弁付き管腔形状組織形成用基材を提供する。

【0028】

上記構成によれば、上記の管腔形状組織形成用基材と同様、皮膚の下や培養環境下などの生体組織材料の存在する環境下に基材を配して、その表面に形成された膜状の組織体を弁付き管腔形状組織とすることができ、しかも、前記環境から基材を取り出す前に、その表面に膜状の組織体が十分かつ確実に形成されていることを確認することができる。

【0029】

この弁付き管腔形状組織形成用基材は、膨出体が第１柱状体及び第２柱上体の表面から飛び出した構造であり、この膨出体の外周面が膨大部形成面となり、膨出体と第１柱状体及び／又は第２柱状体との間に設けられた隙間（弁葉形成部）で弁葉を形成することができる。弁葉形成部で１つの完成した弁葉を形成することができるので、切断作業を行わずとも弁葉を完成することができる。このように形成された弁付き管腔形状組織は、生体組織から構成される膨大部及び弁を有するものであり、大動脈洞（バルサルバ洞）、肺動脈洞、頚動脈洞、上錐体動脈洞、横静脈洞、下垂体静脈洞等の膨大部及び弁を有する血管に適用可能である。

【0030】

また、上記の管腔形状組織形成用基材と同様、撮影手段を基材本体に収容し、この基材本体のうちの少なくとも撮影手段を収容する部位を透視可能な素材から形成するのがよく、さらに、基材本体のうち、少なくとも撮影手段を収容する部位を透光性のシリコーン樹脂から形成するのがよい。

【0031】

さらに、撮影手段を、弁葉形成部を撮影可能な位置に設けるのがよい。この構成によれば、比較的に組織体が形成されにくい弁葉形成部を観察することができるので、弁葉形成部に組織体が形成されていることを確認するだけで、膨出体の外側を観察することなく、膨出体の外側にも組織体が形成されているものと判断することができる。つまり、弁葉形成部に組織体が形成されるには、組織体が成長しながら弁葉形成部に侵入する必要があるため、弁葉形成部には、生体組織材料に直に接する膨出体の外側よりも、組織体が比較的に形成されにくく、弁葉形成部に組織体が形成されていれば、膨出体の外側にも組織体が形成されているものと判断することができる。また、弁葉形成部を撮影可能な位置に撮影手段を設けるには、例えば、撮影手段を第１柱状体側の端部に設ければよい。

【0032】

なお、全方向を撮影可能なよう撮影手段を設けた構成も採用可能であるのは勿論である。さらに、弁付き管腔形状組織形成用基材で形成する弁付き管腔形状組織として、心臓弁、静脈弁等として用いる弁付き人工血管を例示できるが、これに限定されるものでないことは勿論である。

【0033】

また、本発明は、生体組織材料の存在する環境下におくことにより、その表面に膜状の組織体を形成し、該組織体を剥離して膜状組織を形成するための基材であって、板状の基材本体と、該基材本体の周囲に形成される組織体を撮影する撮影手段と、該撮影手段が撮影した画像を前記環境の外部に送信する送信手段とを備えたことを特徴とする膜状組織形成用基材を提供する。

【0034】

上記構成によれば、上記の管腔形状組織形成用基材と同様、皮膚の下や培養環境下などの生体組織材料の存在する環境下に基材を配して、その表面に形成された膜状の組織体を膜状組織とすることができ、しかも、前記環境から基材を取り出す前に、その表面に膜状の組織体が十分かつ確実に形成されていることを確認することができる。この膜状組織形成用基材で形成する膜状組織は、表層を覆うあるいは膜状で機能する平面状の組織であり、心膜、硬膜、角膜、皮膚、心膜等を例示できるが、これに限定されるものでないことは勿論である。

【0035】

また、上記の管腔形状組織形成用基材と同様、撮影手段を基材本体に収容し、この基材本体のうちの少なくとも撮影手段を収容する部位を透視可能な素材から形成するのがよく、さらに、基材本体のうち、少なくとも撮影手段を収容する部位を透光性のシリコーン樹脂から形成するのがよい。

【0036】

また、上記の生体組織形成観察装置を生体組織材料の存在する環境下におく設置工程と、前記環境下で生体組織を形成しつつ該生体組織の形成状態を前記生体組織形成観察装置によって観察する観察工程と、前記環境下から生体組織形成観察装置を取り出す取り出し工程と、を備えたことを特徴とする生体組織の形成方法を提供する。さらに、その観察工程において、前記環境の外部から生体組織形成観察装置をオン／オフ操作して生体組織の形成状態を断続的に観察するのがよい。

【0037】

また、本発明は、上記の管腔形状組織形成用基材を生体組織材料の存在する環境下におく設置工程と、前記管腔形状組織形成用基材の周囲に膜状の組織体を形成しつつ該組織体の形成状態を前記撮影手段及び送信手段によって観察する観察工程と、前記環境下から組織体で被覆された前記管腔形状組織形成用基材を取り出す取り出し工程と、前記組織体から前記管腔形状組織形成用基材を取り出す分離工程と、を備えたことを特徴とする管腔形状組織の生産方法を提供する。なお、本発明において、移植対象者に対して、自家移植、同種移植、異種移植のいずれでもよいが、拒絶反応を避ける観点からなるべく自家移植か同種移植が好ましい。また、異種移植の場合には、拒絶反応を避けるため公知の脱細胞化処理などの免疫源除去処理を施すのが好ましい。

【0038】

また、本発明は、上記の弁付き管腔形状組織形成用基材を生体組織材料の存在する環境下におく設置工程と、前記弁付き管腔形状組織形成用基材の周囲に膜状の組織体を形成しつつ該組織体の形成状態を前記撮影手段及び送信手段によって観察する観察工程と、前記環境下から組織体で被覆された前記弁付き管腔形状組織形成用基材を取り出す取り出し工程と、前記組織体から前記弁付き管腔形状組織形成用基材を取り出す分離工程とからなり、前記分離工程は、前記第１柱状体及び第２柱状体を前記膨出体から上下に分解して、前記組織体の内腔より取り出した後、複数の前記膨出体を前記内腔から取り出すことを特徴とする弁付き管腔形状組織の生産方法を提供する。

【0039】

また、本発明は、上記の膜状組織形成用基材を生体組織材料の存在する環境下におく設置工程と、前記膜状組織形成用基材の周囲に膜状の組織体を形成しつつ該組織体の形成状態を前記撮影手段及び送信手段によって観察する観察工程と、前記環境下から組織体で被覆された前記膜状組織形成用基材を取り出す取り出し工程と、前記組織体から前記膜状組織形成用基材を取り出す分離工程と、を備えたことを特徴とする膜状組織の生産方法を提供する。

【発明の効果】

【0040】

上記のとおり、本発明によると、撮影手段で撮影した画像を送信手段で外部に送信することができるので、生体組織が形成される様子を外部から観察することができる。これにより、例えば体内に各種基材を埋入して結合組織体を形成する場合、体内への基材の埋入及び取り出しを不用意に繰り返すことなく、基材の表面に結合組織体が十分に形成されていることを外部から確認して、体内から基材を取り出す時期を的確に判断することができる。

【図面の簡単な説明】

【0041】

【図1】本発明に係る弁付き人工血管形成用基材の斜視図

【図2】生体組織形成観察装置の模式図

【図3】弁付き人工血管形成用基材の従断面図

【図4】図３のＡ−Ａ断面図

【図5】膨出体の正面図

【図6】膨出体の背面図

【図7】膨出体の平面図

【図8】膨出体の底面図

【図9】膨出体の左側面図

【図10】図５のＢ−Ｂ断面図

【図11】弁付き人工血管形成用基材の組み立て工程を示す図

【図12】弁付き人工血管形成用基材が組織体で被覆された状態の縦断面図

【図13】弁付き人工血管の主要部を示す端面図であって、（ａ）は弁が開いた状態を示し、（ｂ）は弁が閉じた状態を示す

【図14】図１２のＣ−Ｃ断面図

【図15】弁付き人工血管の一部切断斜視図

【図16】図１５のＤ−Ｄ断面図

【図17】生体組織形成観察装置が送信した弁付き人工血管形成用基材の画像を示す図

【図18】生体組織形成観察装置が送信した画像であり、組織体が形成される様子を示す写真

【図19】本発明の別の実施形態にかかる弁付き人工血管形成用基材の縦断面図

【図20】本発明のさらに別の実施形態にかかる弁付き人工血管形成用基材の縦断面図

【図21】本発明のさらに別の実施形態にかかる弁付き人工血管形成用基材の縦断面図

【図22】本発明のさらに別の実施形態にかかる弁付き人工血管形成用基材の縦断面図

【図23】本発明のさらに別の実施形態にかかる弁付き人工血管形成用基材の縦断面図

【図24】本発明のさらに別の実施形態にかかる弁付き人工血管形成用基材の分解斜視図

【図25】本発明のさらに別の実施形態にかかる弁付き人工血管形成用基材の縦断面図

【図26】本発明のさらに別の実施形態にかかる弁付き人工血管形成用基材の斜視図

【発明を実施するための形態】

【0042】

以下、本発明に係る弁付き管腔形状組織形成用基材、管腔形状組織形成用基材、膜状組織形成用基材、弁付き管腔形状組織の生産方法、管腔形状組織の生産方法、及び膜状組織の生産方法を実施するための形態について、図面を用いて説明する。

【0043】

図１〜図１０に示すように、弁付き管腔形状組織形成用基材としての弁付き人工血管形成用基材１は、例えば生体内などの生体組織材料の存在する環境下におくことにより、その表面に膜状の組織体２を形成し、この組織体２を剥離して弁付き人工血管３を形成するためのものであり、基材本体４と、この基材本体４の周囲に形成される組織体２の画像を前記環境の外部に送信する生体組織形成観察装置５とを備えている。

【0044】

基材本体４は、人工血管３の血流方向上流側部分である上流側管状部６を形成する第１柱状体７と、人工血管３の血流方向下流側部分である下流側管状部８を形成する第２柱状体９と、上流側管状部６と下流側管状部８の間にあって血管壁が半径外方向に膨出する膨大部１０、及びその内部において半径方向内側に突出して血流方向に開閉可能な弁葉１１を形成するための複数の膨出体１２と、膨出体１２を第１柱状体７および第２柱状体９に着脱自在に係止する係止手段１３と、第１柱状体７、第２柱状体９及び膨出体１２を一体的に固定する固定手段１４と、を備え、その膨出体１２の膨出体本体１５の外周面が膨大部形成面１６とされ、膨出体本体１５と第１柱状体７との間に設けられた隙間が弁葉形成部１７とされる。

【0045】

生体組織形成観察装置５は、基材本体４の周囲に形成される組織体２を撮影する撮影手段１８と、撮影手段１８が撮影した動画や写真などの画像を前記環境の外部に送信する送信手段１９とを備え、透視可能な透光性の例えばシリコーン樹脂から形成された第１柱状体７の端部に埋設される。これにより、弁葉形成部１７に侵入するよう形成される組織体２を撮影及び確認することができ、さらに、より組織体２が形成されやすい膨大部形成面１６に組織体２が形成されていることの判断をもすることができる。

【0046】

なお、生体組織形成観察装置５を第１柱状体７の端部に埋設するには、第１柱状体７を成形する型内に生体組織形成観察装置５を配置しておき、型内にシリコーン樹脂などを供給して第１柱状体７を成形すればよい。

【0047】

図２に示すように、生体組織形成観察装置５は、例えば周知のカプセル内視鏡として用いられているものと同じものを用いることができ、磁気による前記環境の外部からのオン／オフ操作によって断続使用可能とされる。これにより、例えば電池の寿命が８時間であったとしても、生体組織２が十分に形成されるのに要する期間として、例えば１〜２ヵ月程度の使用が可能とされる。

【0048】

この生体組織形成観察装置５は、レンズ２０、ＬＥＤ２１及び高解像度ＣＣＤ２２を有して組織体２を撮影するための撮影手段１８と、外部から操作可能な磁気スイッチ２３と、電気を供給する小型電池２４と、無線送信装置２５及び無線アンテナ２６を有する送信手段１９とを備え、これらが収納容器２７に収納されている。収納容器２７の前部に透明な素材からなる窓部２８が設けられ、撮影手段１８が、そのＬＥＤ２１で組織体２に例えば可視光を照射して、収納容器２７の内部から組織体２を撮影することができるようになっている。撮影手段１８の撮影した画像は、信号化されて送信手段１９で外部に送信され、この信号を外部で受信して外部で画像観察するようになっている。なお、小型電池２４を設ける代わりに、受信部で電力を受信するようにしてもよい。

【0049】

基材本体４の材料は、生体に埋入した際に大きく変形することが無い強度（硬度）を有しており、化学的安定性があり、滅菌などの負荷に耐性があり、生体を刺激する溶出物が無いまたは少ない樹脂が好ましく、例えばシリコーン樹脂、アクリル樹脂等が挙げられるがこれに限定されるものではない。なお、弾性の高いシリコーン樹脂等の弾性体を用いると、その表面に形成される組織体２の厚みが厚くなる傾向がある。したがって、基材本体４の全て、または、少なくとも組織体２と接触する第１柱状体７、第２柱状体９及び膨出体１２の表面をシリコーン樹脂等の弾性体から構成するのが好ましい。

【0050】

また、基材本体４の表面粗さ（Ｒａ）は、０．１〜５０μｍとされる。基材本体４の表面粗さ（Ｒａ）が９０μｍのとき、その基材本体４の表面に形成される組織体２の厚みは４０．９±１０．５μｍ、基材本体４の表面粗さ（Ｒａ）が５０μｍのとき、その基材本体４の表面に形成される組織体２の厚みは１２４．４±１７．４μｍ、基材本体４の表面粗さ（Ｒａ）が２０μｍのとき、その基材本体４の表面に形成される組織体２の厚みは１５７．４±３９．５μｍとなった。したがって、基材本体４の表面粗さ（Ｒａ）を５０μｍ以下とすれば、その基材本体４の表面に形成される組織体２の厚みが十分に厚いものとなり好ましい。組織体２の厚みが厚ければ、形成される人工血管３の自立性が高まり、生体内の血管との吻合操作が行いやすい。本実施形態においては、基材本体４の表面粗さ（Ｒａ）を２０μｍとした。

【0051】

第１柱状体７は、シリコーン樹脂製、第２柱状体９は、アクリル樹脂製の円柱状に形成され、それぞれ外径２０ｍｍ、全長約３０ｍｍとされる。また、第１柱状体７の下流側の端面中心部には、直径１０ｍｍ程度の貫通軸２９が形成され、第２柱状体９の中心部分に形成された直径１０ｍｍ程度の貫通孔３０を貫通するようになっている。

【0052】

第１柱状体７及び第２柱状体９は、半径外方向に突出する部材がなく、その外周面が弁付き人工血管３の管状部の内腔面を形成する。第２柱状体９の表面には軸方向に延びる浅い細溝３１が複数形成されている。細溝３１により組織体２を引き抜くときに空気が入るため、抜きやすくなる。なお、第１柱状体７及び第２柱状体９の外径により血管３の太さが決定されるため、目的の太さによってその直径を変更可能である。

【0053】

第１柱状体７の貫通軸２９の基端部には、膨出体１２を係止するための係止リング３２が外嵌され、この係止リング３２及び第２柱状体９のそれぞれの合わせ面側の端面に、軸方向に凹んだ凹部３３ａ、３３ｂが複数形成される。凹部３３ａ、３３ｂは、弁葉１１の数に合わせて本実施形態においては３つずつ形成され、第１柱状体７及び第２柱状体９の間で対応する位置に形成される。また、凹部３３ａ、３３ｂは、半径内方向側が幅広に形成された係止溝３４を有する。

【0054】

膨出体１２は、アクリル樹脂製であり、図５〜図１０に示すように、膨出体本体１５と、膨出体本体１５から半径方向内側に張り出した係止部３５とから構成される。膨出体１２は、弁葉１１の数に合わせて本実施形態においては３つ設けられる。係止部３５は、膨出体本体１５よりも半径内側方向に飛び出すようにして張り出しており、これが係止リング３２の凹部３３ａと第２柱状体９の凹部３３ｂとを重ね合わせた部分に係止されることにより、膨出体本体１５が第１柱状体７、係止リング３２及び第２柱状体９の表面から飛び出した状態となる。

【0055】

係止部３５は、図１１に示すように、係止リング３２の凹部３３ａと第２柱状体９の凹部３３ｂとを重ね合わせた部分の形状と相補的な形状に形成される。したがって、膨出体１２が第１柱状体７、係止リング３２及び第２柱状体９に対して周方向及び軸方向に位置ずれするのを規制する。また、係止部３５は、その半径内側の先端がフランジ状に拡大した幅広部３６を備えており、この幅広部３６が凹部３３ａ、３３ｂの係止溝３４に嵌まることにより、膨出体１２が第１柱状体７及び第２柱状体９に対して半径方向に位置ずれするのを規制する。

【0056】

膨出体本体１５は、図４に示すように、第１柱状体７及び第２柱状体９の側方へ膨出するような湾曲面を有しており、この湾曲した外周面が膨大部１０の内腔面を形作る膨大部形成面１６となる。膨出体本体１５は、図５及び図６に示すように、その上流側縁がＵ字状に湾曲して形成される。３つの膨出体本体１５は、図４に示すように、周方向にわたって連続するように設けられる。また、膨出体本体１５は、係止部３５の下縁（上流側縁）よりも上側（血流方向下流側）の部位１５ａが係止リング３２及び第２柱状体９と密着可能とされる。この構造によって、係止リング３２と第２柱状体９との間の隙間を覆い隠すことができ、隙間への組織体２の余分な侵入を防止できる。なお、図２６に示すように、膨出体本体１５で第１柱状体７と係止リング３２と第２柱状体９との境界を周方向にわたって覆うようにしてもよい。この構造によると、第１柱状体７、係止リング３２及び第２柱状体９の隙間を全て覆い隠すことができる。

【0057】

また、図３、図６、図１０及び図１２に示すように、膨出体本体１５の上側の部位１５ａは係止リング３２及び第２柱状体９と密着しているが、その下部（上流側）が薄肉となるように段落ちしており、この段落ち部分３７と第１柱状体７との間に設けられた隙間が弁葉形成部１７となる。図１３（ａ）、（ｂ）に示すように、この弁葉形成部１７に形成された組織体２は半径外内方向へ往復動することにより、弁葉１１として機能することができる。

【0058】

また、図６に示すように、段落ち部分３７の下流側縁３７ａは、弁葉１１の下流側縁（先端形状）を形作る。その段落ち部分３７の下流側縁３７ａは弁葉下流側へ向かって尖った形状に形成されているため、弁葉１１の先端も尖った角形状となる。弁葉形成部１７の半径方向の厚みは、０．３〜１．０ｍｍ、より好ましくは０．３〜０．８ｍｍとするのが好ましい。

【0059】

弁葉１１は、膨出体本体１５の下縁（上流側縁）と第１柱状体７との隙間から侵入する組織体２によって形成されるが、厚みのある弁葉１１をより短期間に形成するために、図１９に示すように、膨出体本体１５に半径方向に貫通した侵入孔３８を形成してもよい。侵入孔３８によって、膨出体本体１５の半径方向外側面と弁葉形成部１７とを連通させることができるので、組織体２を弁葉形成部１７の側に侵入させやすくなる。侵入孔３８の数は単数でもよいが、複数形成した方が組織体２を弁葉形成部１７へ侵入させやすいので好ましい。なお、侵入孔３８を設けた場合は、基材本体４の表面に形成された組織体２から膨出体１２を抜き出す際には、侵入孔３８の少なくとも片側で組織体２を切断する必要がある。また、侵入孔３８の口径は０．５〜１．０ｍｍとすることが望ましい。０．５ｍｍよりも小さいと細胞の侵入が困難となり、１．０ｍｍよりも大きいと組織体２を切断するのが困難になるためである。

【0060】

また、弁葉形成部１７（すなわち、膨出体本体１５の内面と、これに対応する第１柱状体７の表面の形状）は円弧状に形成され、半径外内方向へ往復動させやすい弁葉１１を形成するようになっている。

【0061】

係止手段１３は、上記係止リング３２及び第２柱状体９の軸方向端面に形成されて軸方向に凹んだ凹部３３ａ、３３ｂと、上記膨出体１２の係止部３５とから構成され、図１１に示すように、係止部３５を係止リング３２の凹部３３ａと第２柱状体９の凹部３３ｂとを重ね合わせた部分に収納しながら、係止リング３２及び第２柱状体９で軸方向上下から挟みこんで係止することにより、膨出体１２を第１柱状体７、係止リング３２及び第２柱状体９に着脱自在に係止する。なお、係止手段１３の構成は、膨出体１２が第１柱状体７及び第２柱状体９に対して半径方向、周方向及び軸方向のいずれの方向にも位置ずれするのを規制する構造であれば、上記形態に限定されるものではない。

【0062】

固定手段１４は、第１柱状体７の上記の貫通軸２９と、第２柱状体９の上記の貫通孔３０と、貫通孔３０を貫通する貫通軸２９の先端に螺合されて膨出体１２の係止部３５、第１柱状体７、係止リング３２及び第２柱状体９を一体的に固定するナット３９と、を備えている。このように、固定手段１４にて、第１柱状体７、係止リング３２、第２柱状体９及び膨出体１２を完全に固定することにより、それぞれの合わせ面や、貫通孔３０内に組織体２が形成されないですむ。

【0063】

次に、上記のような弁付き人工血管形成用基材１を用いて弁付き人工血管３を生産する方法について説明する。この生産方法は、弁付き人工血管形成用基材１を生体組織材料の存在する環境下におく「設置工程」と、弁付き人工血管形成用基材１の周囲に膜状の組織体２を形成しつつ組織体２の形成状態を生体組織形成観察装置５の撮影手段１８及び送信手段１９によって観察する「観察工程」と、前記環境下から組織体２で被覆された弁付き人工血管形成用基材１を取り出す「取り出し工程」と、組織体２から弁付き人工血管形成用基材１を取り出す「分離工程」とからなる。

【0064】

＜設置工程＞
まず、弁付き人工血管形成用基材１を生体組織材料の存在する環境下へ置く。生体組織材料の存在する環境下とは、動物の生体内（例えば、皮下や腹腔内への埋入）、又は、動物の生体外において生体組織材料が浮遊する溶液中等の人工環境内が挙げられる。生体組織材料としては、ヒト、イヌ、ウシ、ブタ、ヤギ、ウサギ、ヒツジなどの他の哺乳類動物由来のものや、鳥類、魚類、その他の動物由来のもの、又は人工材料を用いることもできる。

【0065】

弁付き人工血管形成用基材１を動物に埋入する場合には、十分な麻酔下で最小限の切開術で行い、埋入後は傷口を縫合する。弁付き人工血管形成用基材１の埋入部位としては例えば、結合組織形成用基材１を受け入れる容積を有する腹腔内、あるいは四肢部、賢部又は背部、腹部などの皮下が好ましい。また、埋入には低侵襲な方法で行うことと動物愛護の精神を尊重し、十分な麻酔下で最小限の切開術で行うことが好ましい。

【0066】

また、弁付き人工血管形成用基材１を生体組織材料の存在する環境下へ置く場合には、種々の培養条件を整えてクリーンな環境下で公知の方法に従って細胞培養を行えばよい。

【0067】

＜観察工程＞
設置工程の後、弁付き人工血管形成用基材１の周囲に膜状の組織体２が形成される過程をリアルタイムで観察して、「取り出し工程」に移行するか否かを判断する観察工程を行う。この観察工程においては、組織体２が形成されるまでの長時間の観察を可能とするよう、前記環境の外部から生体組織形成観察装置５を磁気によってオン／オフ操作して生体組織２の形成状態を断続的に観察する。

【0068】

図１７に示すように、生体組織形成観察装置５が撮影した画像は、第１柱状体７の内部から、その透視可能な素材を通して見た膨出体１２の内面側（弁葉形成部１７）を示している。

【0069】

図１８（ａ）に示すように、弁付き人工血管形成用基材１を設置した当初は弁葉形成部１７に空洞が存在している。その後、図１８（ａ）〜（ｊ）に示すように、弁葉形成部１７の空洞に組織体２が徐々に侵入していき、やがて、図１８（ｊ）に示すように、弁葉形成部１７に弁葉１１が形成される。さらに、弁葉形成部１７に組織体２が十分に侵入して弁葉１１が形成された状態では、組織体２の形成されやすい膨大部形成面１６にも組織体２が形成されている。

【0070】

＜取り出し工程＞
所定時間の観察工程を経て、組織体２が十分に形成されているのを確認した後、弁付き人工血管形成用基材１を生体組織材料の存在する環境下から取り出す取り出し工程を行う。生体組織材料の存在する環境下から取り出された弁付き人工血管形成用基材１は、全体を生体組織による膜に覆われている。組織体２は、繊維芽細胞とコラーゲンなどの細胞外マトリックスで構成され、組織体２は弁付き人工血管形成用基材１の外周表面に癒着しているが、人工血管形成用基材１の内側には侵入していない。

【0071】

＜分離工程＞
分離工程においては、一端側の生体組織を取り除き、貫通軸２９の先端からナット３９を外す。そして、他端側の生体組織を取り除いた後、貫通孔３０から貫通軸２９を抜き出すようにして、第１柱状体７及び係止リング３２と、第２柱状体９とを膨出体１２から軸方向上下に分解して、それぞれを組織体２の内腔の上下端から抜き出す。

【0072】

次に、３つの膨出体１２を抜き出す。膨出体１２は、弁葉形成部１７と膨大部１０との間のポケットに収納されている状態となっている。この膨出体１２を下流側へ抜き出すことにより、生体組織から構成される弁付き人工血管３を生産することができる。剥離された組織体２の内面は、基材本体４の表面に接しているので平滑になる。

【0073】

弁付き人工血管３は、図１４〜図１６に示すように、膨出体１２の外周面の膨大部形成面１６によって、半径外方向に向かってこぶ状に膨出した膨大部１０が形成される。そして、膨大部１０の内部において上流側部分に、ポケット状の構造が形成されることにより、そのポケット片が弁葉１１となる。なお、図１６において、２点鎖線は弁葉が閉じた状態を示す仮想線である。

【0074】

３枚の弁葉１１が膨らんでその下流側（開放側）の端部が互いに近づいた状態が弁の閉じた状態であり（図１６の仮想線部分）、３枚の弁葉１１がしぼんでその下流側の端部が互いに離れていき、膨大部１０の壁面に近づいた状態が弁の全開した状態（図１６の実線部分）となる。

【0075】

また、弁葉１１の厚みが０．３〜１．０ｍｍである。生体における弁葉１１の厚みは約０．２ｍｍであるので、通常であれば弁葉形成部１７の厚みは生体と同じ０．２ｍｍとすればよいのであるが、厚み０．２ｍｍの弁葉１１を有する弁付き人工血管３を体内へ移植すると、安定するまでの間、血流によって０．２ｍｍよりも薄くなって破けてしまい、弁としての機能を損なってしまう。そこで、弁葉形成部１７の厚みを０．３〜１．０ｍｍとすることにより、移植後に弁葉１１が薄くなっても最終的に約０．２ｍｍで落ち着くので、弁の働きを持続させることができる。

【0076】

また、第１柱状体７を例えばシリコーン樹脂製とする場合、その周りに形成される組織体２、特に弁葉１１が厚く形成される。また、基材本体４の表面粗さ（Ｒａ）が５０μｍ以下とされているので、基材本体４の表面に形成される組織体２が厚く形成される。したがって、組織体２は自立して管形状を維持することができることから、弁付き人工血管３として生体と縫合する時に吻合部位が開口した状態で、吻合操作を行いやすい。

【0077】

以上の説明のとおり、人工血管形成用基材１と組織体２との分離は、第１柱状体７及び係止リング３２と、第２柱状体９とを膨出体１２から上下に分解して、組織体２の内腔より取り出した後、複数の膨出体１２を内腔から取り出すことにより、簡単に行うことができる。分解して取り出すことができるので、組織体２を傷つけないですむ。また、形成された弁付き人工血管３は、弁葉形成部１７で１つの完成した弁葉１１を形成することができるので、切断作業を行わずとも弁葉１１を完成することができる。

【0078】

生産された人工血管形成用基材１を異種移植する場合には、移植後の拒絶反応を防ぐため、脱細胞処理、脱水処理、固定処理などの免疫源除去処理を施すのが好ましい。脱細胞処理としては、超音波処理や界面活性剤処理、コラゲナーゼなどの酵素処理によって細胞外マトリックスを溶出させて洗浄する等の方法があり、脱水処理の方法としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の水溶性有機溶媒で洗浄する方法があり、固定処理する方法としては、グルタアルデヒドやホルムアルデヒドなどのアルデヒド化合物で処理する方法がある。

【0079】

なお、本発明は、上記の実施の形態に限定されるものではなく、本発明の範囲内において、適宜変更を加えることができる。例えば、第１柱状体７の貫通軸２９の先端にナット３９を螺合する代わりに、図２０に示すように、第１柱状体７の貫通軸２９を第２柱状体９の貫通孔３０に螺合するようにしてもよい。また、図２１に示すように、第２柱状体９に形成した貫通軸４０を第１柱状体７の嵌合凹部４１に螺合するようにしてもよい。

【0080】

また、図２２に示すように、第１柱状体７及び第２柱状体９のうちの一方に磁性体４２を設け、第１柱状体及び第２柱状体のうちの他方に被磁性体４３を設けるようにしてもよい。磁性体４２と被磁性体４３とが吸着することにより、第１柱状体７、第２柱状体９及び膨出体１２を一体的に固定することができる。このとき、磁性体４２及び被磁性体４３をそれぞれ第１柱状体７及び第２柱状体９の端面に設けてもよいが、磁性体４２を第１柱状体７（又は第２柱状体９）から突出する突部４４の先端に設け、被磁性体４３を第２柱状体９（又は第１柱状体７）に形成した嵌合凹部４５の底に設ければ、第１柱状体７の突部４４を第２柱状体９の嵌合凹部４５に挿入することにより、その固定をより強固なものとすることができる。

【0081】

さらにまた、図２３に示すように、第１柱状体７（又は第２柱状体９）に配置された先端が折曲した係合爪４６と、第２柱状体９（第１柱状体７）に形成された係合穴４７とを設けるようにしてもよい。係合穴４７は止め構造４８を有しており、第１柱状体７の係合爪４６を第２柱状体９の係合穴４７に挿入した後、第１柱状体７を軸周りに回転させることにより、係合爪４６の先端の折曲部分が係合穴４７の止め構造４８に引掛かけ、第１柱状体７を第２柱状体９に係脱自在に係合させることができる。

【0082】

また、図２３に示すように、第２柱状体９の内部に設けられた薬剤収容用の空洞部４９と、空洞部４９の開口を開閉自在とする蓋５０と、空洞部４９から半径外方向に延び各柱状体７、９の外面へ開口する浸出路５１とを設ける構成としてもよい。空洞部４９の開口から薬剤を入れた後、蓋５０を閉めた状態で弁付き人工血管形成用基材１を生体組織材料が存在する環境下へ置くと、空洞部４９内の薬剤を浸出路５１を通して基材本体４の外部へ浸み出させることができる。浸出路５１の口径は０．５ｍｍ以下とすることが望ましい。０．５ｍｍ以下とすると、浸出路５１へ細胞が侵入しにくい。

【0083】

薬剤の種類としては、組織体２の形成を促進させるもの、たとえば、内皮細胞増殖促進剤（血管新生因子ＨＦＧ、ＶＥＧＦ、ｂＦＧＦなど）が挙げられるが、これに限定されるものではない。

【0084】

また、図２４に示すように、第１柱状体７及び第２柱状体９に互いに噛み合う回り止め５２ａ、５２ｂを形成するようにしてもよい。また、上記実施形態では、凹部３３ａ、３３ｂを係止リング３２及び第２柱状体９に設けたが、いずれか一方に設けてもよく、係止リング３２を設けることなく、第１柱状体７に凹部３３ａを設けるようにしてもよい。

【0085】

また、図２５に示すように、１又は複数の膨出体本体１５の外面に接続される第３の柱状体５３を設けてもよい。第３の柱状体５３は、膨出体本体１５の外面に着脱可能に設けられるのがよい。例えば膨出体本体１５に形成した孔に雌ネジを切り、第３の柱状体５３の先端に雄ネジを形成することにより、ネジ止めによって着脱可能に設ければよい。第３の柱状体５３を膨出体本体１５の外面に設けることにより、第３の柱状体５３の外周面が膨大部１０から分岐する血管内腔の形成面となる。

【0086】

また、図２６に示すように、貫通軸２９の先端にナット３９を螺合する代わりに、貫通軸２９の先端に形成した挿入孔にロックピン５４を挿入して、膨出体１２の係止部３５、第１柱状体７、係止リング３２及び第２柱状体９を一体的に固定するようにしてもよい。また、基材本体４の表面に凹凸や外郭部材を設けて、生体由来組織の機械的強度をさらに向上させてもよい。

【0087】

また、組織体を撮影する撮影手段と、撮影手段が撮影した画像を外部に送信する送信手段とを有する生体組織形成観察装置を備えていれば、弁付き人工血管形成用基材１に限らず、膨大部及び弁のない人工血管を形成するための人工血管形成用基材や、膜状組織を形成するための膜状組織形成用基材も採用可能である。膜状組織は、表層を覆うあるいは膜状で機能する平面状の組織であり、この膜状組織を形成するには、管腔形状組織を形成するための柱状の基材に代えて、板状の基材を採用すればよい。

【0088】

さらに、人工血管を形成することなく、単に、体内や培養環境下で組織が再生又は変化する過程をリアルタイムで観察して確認するための生体組織形成観察装置又は生体組織変化観察装置として用いることもでき、血管を含む管状組織や、膜状組織等の結合組織を形成するための基材に適用することもできる。形成された生体由来組織は、管状組織、膜状組織及び弁状組織を含む結合組織となる。管状組織としては、血管、リンパ管、気管、胆管、腸管、尿道管、尿管、卵管等が挙げられる。膜状組織としては、心膜、硬膜、角膜、皮膚、心膜等が挙げられ、表層を覆うあるいは膜状で機能する平面状の組織である。弁状組織としては、心臓弁、静脈弁等が挙げられる。

【0089】

また、撮影手段１８は、ＬＥＤ２１で可視光を照射して高解像度ＣＣＤ２２で組織体２を撮影するものに限らず、Ｘ線や赤外線を利用して組織体を撮影するものであってもよく、この場合、可視光ＬＥＤ２１に代えて、Ｘ線源又は赤外ＬＥＤを設けると共に、これらの光に対応するカメラを設ければよい。また、可視光ＬＥＤ２１の代わりに紫外線ＬＥＤやパルス光源を設けて組織体２に励起光を照射し、組織体２を蛍光観察するようにしてもよい。また、超音波を発信及び受信することにより、超音波画像として組織体２を観察するようにしてもよく、超音波を利用して観察することにより、組織体２の厚さや密度をも把握することができるので好適である。

【符号の説明】

【0090】

１ 弁付き人工血管形成用基材
２ 組織体
３ 弁付き人工血管
４ 基材本体
５ 生体組織形成観察装置
６ 上流側管状部
７ 第１柱状体
８ 下流側管状部
９ 第２柱状体
１０ 膨大部
１１ 弁葉
１２ 膨出体
１３ 係止手段
１４ 固定手段
１５ 膨出体本体
１６ 膨大部形成面
１７ 弁葉形成部
１８ 撮影手段
１９ 送信手段
２９ 貫通軸
３０ 貫通孔
３２ 係止リング
３３ａ、３３ｂ 凹部
３５ 係止部
３９ ナット

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】